Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ: Khảo sát tình hình sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

LÊ THÙY LINH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Hà Nội – 2017

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

LÊ THÙY LINH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE

TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Khóa: QH. 2012. Y Người hướng dẫn: 1. TS.DS. CẨN TUYẾT NGA

2. PGS. TS. LÊ THỊ LUYẾN

Hà Nội – 2017

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới hai người thầy: PGS. Lê Thị Luyến - Bộ môn Liên chuyên khoa, Khoa Y-Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội và TS. Cẩn Tuyết Nga – Phó Trưởng khoa Dược, Bệnh viện

Bạch Mai, đã trực tiếp hướng dẫn, tạo điều kiện và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt

quá trình học tập, thu thập số liệu, nghiên cứu để hoàn thành khoá luận tốt nghiệp.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo bộ môn Dược Lâm Sàng, khoa Y- Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá

trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ,

công nhân viên đang công tác tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu, Khoa

Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai đặc biệt là TS. Phạm Cẩm

Phương đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình thu thập số

liệu.

Cuối cùng, với tình cảm yêu thương và kính trọng sâu sắc, tôi xin bày tỏ lòng

biết ơn tới gia đình và bạn bè đã luôn cổ vũ, động viên tôi trong suốt quá trình học

tập, nghiên cứu và hoàn thành khoá luận. Lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất, tôi xin gửi tặng Bố Mẹ đã sinh thành và đồng hành cùng tôi trên mọi chặng đường.

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 09 tháng 6 năm 2017

Sinh viên

Lê Thuỳ Linh

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Kí hiệu Diễn giải

5 Fluorouracil 5-FU

American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thư Mỹ) AJCC

Area under the curve (Diện tích dưới đường cong) AUC

Bệnh nhân BN

Body Surface Area (Diện tích bề mặt cơ thể) BSA

Carcino-Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thư biểu mô phôi) CEA

Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính) CT

CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn phân

độ các biến bất lợi)

European Medicines Agency (Cơ quan Dược phẩm châu Âu) EMA

Familial Adenomatous Polyposis (Đa polyp có tính gia đình) FAP

FDA

Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ )

Familial Juvenile polyposis (Đa polyp ở người trẻ) FJP

Hemoglobin (Lượng huyết sắc tố) HGB

HNPCC Heriditary nonpolyposis colorectal cancer (UT ĐTT không do polyp)

Magnetic resonance imaging (Cộng hưởng từ) MRI

NCCN

National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư Quốc Gia)

NICE

The National Institute for Health and Care Excellence (Viện Y tế Quốc gia về chất lượng điều trị)

Neurophil count (Số lượng bạch cầu trung tính) Neut

Positron Emission Tomography (Chụp positron cắt lớp) PET

Platelet Count (Số lượng PLT) PLT

Proton Pump Inhibitor (Thuốc ức chế bơm proton) PPT

Red Blood Cell Count (Số lượng hồng cầu) RBC

SPECT

Single Photon Emission Computed Tomography (Máy chụp cắt lớp đơn photon)

TDKMM Tác dụng không mong muốn

Truyền tĩnh mạch TTM

UICC

Union for International Cancer Control (Hiệp hội Phòng chống ung thư quốc tế)

Ung thư UT

UTĐT Ung thư đại tràng

UT ĐTT Ung thư đại trực tràng

Ung thư trực tràng UTTT

WBC White Blood Cell (Bạch cầu)

WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

DANH MỤC CÁC BẢNG

STT Kí hiệu Tên bảng

Bảng 2.1 Phân loại các chỉ số theo tiêu chuẩn độc tính CTCAE 1

v4.03

Bảng 2.2 Hiệu chỉnh liều Capecitabine 2

Bảng 3.1 Mô tả đặc điểm phân bố bệnh nhân theo khoảng tuổi và 3

giới tính

Bảng 3.2 Phân loại giai đoạn bệnh 4

Bảng 3.3 Phân loại bệnh nhân theo tình trạng di căn 5

Bảng 3.4 Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số huyết học 6

Bảng 3.5 Phân loại bệnh nhân theo chức năng thận 7

Bảng 3.6 Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số transaminase 8

Bảng 3.7 Phác đồ điều trị đã sử dụng trước thời điểm nghiên cứu 9

Bảng 3.8 Số đợt điều trị bằng Capecitabine 10

Bảng 3.9 Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine 11

Bảng 3.10 Liều dùng ban đầu của BN 12

Bảng 3.11 Mức độ giảm các tế bào máu và lượng Hemoglobin 13

Bảng 3.12 Mức độ tăng các chỉ số transaminase 14

Bảng 3.13 Mức độ tăng các chỉ số ure và creatinin 15

Bảng 3.14 Biểu hiện lâm sàng của TDKMM 16

Bảng 3.15 Các biện pháp điều chỉnh điều trị 17

Bảng 3.16 Các thuốc dùng phối hợp với Capecitabine 18

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

STT Kí hiệu Tên hình

1 Hình 1.1 Cơ chế hình thành 5-Fu của Capecitabine

2 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu

3 Hình 3.1 Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng theo vị trí

4 Hình 3.2 Các phương pháp điều trị đã áp dụng

5 Hình 3.3 Phân bố các phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh

6 Hình 3.4 Các khoảng diện tích da của bệnh nhân

7 Hình 3.5 Phân bố liều ban đầu của bệnh nhân theo các phác đồ điều

trị

8 Hình 3.6 Phân bố liều dùng Capecitabine thực tế so với liều lý

thuyết

9 Hình 3.7 Đánh giá nồng độ CEA sau 3 đợt điều trị hoá chất trên các

phác đồ điều trị

10 Hình 3.8 Đánh giá nồng độ CEA sau 3 đợt điều trị hoá chất trên các

khoảng phân bố liều dùng thực tế so với liều lý thuyết

11 Hình 3.9 Các tên thương mại của Capecitabine được chỉ định

12 Hình 3.10 Theo dõi chỉ số huyết học và sinh hoá của bệnh nhân

trước mỗi đợt điều trị

MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 3

1.1 Tổng quan về ung thƣ đại trực tràng ................................................................ 3

1.1.1 Dịch tễ học trên thế giới và Việt Nam ................................................................... 3

1.1.2 Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh ............................................................ 3

1.1.3 Chẩn đoán ................................................................................................................. 4

1.1.4 Phân loại giai đoạn .................................................................................................. 5

1.1.5 Điều trị ...................................................................................................................... 7

1.2 Tổng quan về Capecitabine ................................................................................ 8

1.2.1 Cơ chế tác dụng của Capecitabine ........................................................................ 8

1.2.2 Đặc điểm dược động học ........................................................................................ 9

1.2.3 Chỉ định .................................................................................................................. 10

1.2.4 Chống chỉ định........................................................................................................ 10

1.2.5 Liều lượng và cách dùng trong điều trị ung thư đại trực tràng ......................... 10

1.2.6 Một số TDKMM thường gặp, cảnh báo & thận trọng khi sử dụng ................. 10

1.2.7 Tương tác thuốc ..................................................................................................... 11

1.2.8 Một số nghiên cứu nổi bật về Capecitabine ....................................................... 13

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG & PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................... 15

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ....................................................................................... 15

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .............................................................................................. 15

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................................ 15

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................. 15

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................... 15

2.2.2. Cách chọn mẫu ...................................................................................................... 15

2.2.3. Sơ đồ nghiên cứu ................................................................................................... 16

2.3. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................ 16

2.3.1. Đặc điểm BN của mẫu nghiên cứu ...................................................................... 16

2.3.2. Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc Capecitabine .......................................... 17

2.3.3. Đánh giá tác dụng không mong muốn và cách xử trí ....................................... 17

2.4. Một số quy định dùng trong nghiên cứu ........................................................ 17

2.4.1. Các công thức tính toán ........................................................................................ 17

2.4.2. Phân loại độc tính của hóa trị liệu trong điều trị UT ........................................ 18

2.4.3. So sánh liều dùng .................................................................................................. 19

2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu ............................................................................... 21

2.6. Đạo đức nghiên cứu.......................................................................................... 21

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.............................................................. 22

3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng trong mẫu nghiên

cứu ............................................................................................................................ 22

3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giói tính................................................................................... 22

3.1.2. Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng ..................................................... 22

3.1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị ..................... 23

3.1.4. Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu ................................................... 26

3.2. Tình hình sử dụng Capecitabine ..................................................................... 27

3.2.1. Số đợt điều trị bằng Capecitabine ....................................................................... 27

3.2.2. Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine ............................................................ 28

3.2.3. Phân bố phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh .................................................. 28

3.2.4. Liều dùng ................................................................................................................ 29

3.2.5. Đánh giá sơ bộ đáp ứng với hoá trị liệu ............................................................. 32

3.2.6. Tên thương mại của Capecitabine được chỉ định ............................................. 33

3.3. Tác dụng không mong muốn của hóa chất và cách xử trí............................ 33

3.3.1. Tác dụng không mong muốn biểu hiện cận lâm sàng ....................................... 33

3.3.2. Các biểu hiện lâm sàng của tác dụng không mong muốn ................................. 35

3.3.3. Xử trí TDKMM ...................................................................................................... 36

CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ...................................................................................... 39

4.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu............................... 39

4.1.1. Sự phân bố tuổi và giới tính ................................................................................. 39

4.1.2. Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng ...................................................... 39

4.1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị ..................... 40

4.1.4. Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu ................................................... 41

4.2 Tình hình sử dụng Capecitabine ...................................................................... 42

4.2.1. Số đợt điều trị bằng Capecitabine ....................................................................... 42

4.2.2. Capecitabine nằm trong các phác đồ điều trị .................................................... 42

4.2.3. Sự liên quan giữa phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh ....................................... 43

4.2.4. Liều dùng ................................................................................................................ 44

4.2.5. Đánh giá sơ bộ đáp ứng với hoá trị liệu ............................................................. 46

4.2.6. Tên thương mại của Capecitabine được dùng trong điều trị ............................ 47

4.3. Tác dụng không mong muốn và cách xử trí .................................................. 47

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 50

1.Kết luận ................................................................................................................. 50

1.1. Tình hình sử dụng Capecitabine ............................................................................. 50

1.2. Tác dụng không mong muốn và cách xử trí .......................................................... 50

2. Kiến nghị .............................................................................................................. 50

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại trực tràng là một loại ung thư khá phổ biến và có xu hướng tăng

lên ở các nước đang phát triển, tỷ lệ đứng hàng thứ hai sau ung thư phổi. Tại Mỹ,

đây là loại ung thư phổ biến thứ ba và cũng là nguyên nhân đứng thứ ba gây tử vong

do ung thư ở cả nam và nữ giới. Năm 2016, ước tính tại Mỹ có khoảng 134.490 người mới mắc ung thư đại trực tràng và 49.190 người chết vì loại ung thư này [49].

Ở Việt Nam, ung thư đại trực tràng nằm trong các loại ung thư hay gặp, đứng vị trí

thứ 5, sau ung thư phổi, dạ dày, gan và ung thư vú nữ [9].

Ngày nay, y học càng hiện đại nên ung thư đại trực tràng có thể được chẩn đoán sớm hơn thông qua các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, nội soi, siêu âm, chụp cắt

lớp,… Tuy nhiên do thói quen không thường xuyên khám sức khỏe định kỳ nên đa

số người Việt Nam mắc bệnh khi đã vào giai đoạn muộn.

Điều trị ung thư đại trực tràng khi bệnh còn ở giai đoạn sớm thì phẫu thuật là

lựa chọn chủ yếu. Phẫu thuật cũng chiếm vai trò quan trọng trong điều trị ung thư

đại trực tràng giai đoạn muộn, giúp làm giảm thể tích u, lấy bỏ di căn, chống chảy

máu và đảm bảo lưu thông tiêu hóa. Tuy nhiên dù bệnh nhân phẫu thuật triệt căn

vẫn có nhiều nguy cơ đối mặt với bệnh tái phát. Sự ra đời của hóa trị liệu ngày càng

phát huy vai trò trong việc ngăn chặn bệnh tái phát, di căn hoặc kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân. Hóa trị ung thư chủ yếu là nhóm thuốc gây độc tế bào, bên

cạnh tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư nó cũng gây ra những tác dụng không mong

muốn trên tế bào lành. Bệnh nhân khi điều trị hóa chất cũng gặp phải nhiều tác dụng

không mong muốn của thuốc, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống.

Capecitabine là thuốc viên đầu tiên sử dụng cho điều trị ung thư đại trực

tràng di căn, được FDA phê duyệt để điều trị ung thư đại trực tràng từ năm 2005. So

với phương pháp điều trị bằng thuốc tiêm qua tĩnh mạch vẫn áp dụng, Capecitabine

giúp cho việc điều trị không bị gián đoạn và bệnh nhân ít bị nhập viện hơn. Bên

cạnh hiệu quả điều trị đã được chứng minh, Capecitabine cũng có một số tác dụng không mong muốn nhất định.

Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai là một trong những trung tâm hàng đầu cả nước về vấn đề chẩn đoán và điều trị ung thư, tại đây

số lượng bệnh nhân được chẩn đoán ung thư đại trực tràng chiếm số lượng lớn đồng thời, số lượng bệnh nhân được chỉ định sử dụng Capecitabine để điều trị ung thư đại trực tràng cũng chiếm tỷ lệ khá cao.

Vì vậy, với mong muốn có cái nhìn khái quát về những vấn đề liên quan đến việc sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học

hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát

tình hình sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai ” với 2 mục tiêu:

1. Khảo sát tình hình sử dụng về liều dùng, cách dùng, hiệu quả điều trị của

Capecitabine trong các phác đồ điều trị cho bệnh nhân ung thư đại trực

tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai . 2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của các phác đồ có chứa Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai .

Chúng tôi mong rằng kết quả của đề tài sẽ góp phần phát hiện các vấn đề liên

quan đến điều trị Capecitabine của bệnh nhân ung thư đại trực tràng, góp phần nâng

cao chất lượng điều trị tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch

Mai.

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về ung thƣ đại trực tràng

1.1.1 Dịch tễ học trên thế giới và Việt Nam

Ung thư đang tạo thành một gánh nặng rất lớn đối với xã hội, kể cả với các

nước phát triển và đang phát triển. Sự phát triển của ung thư đang gia tăng do sự phát triển, lão hóa dân số cũng như tỷ lệ ngày một tăng của các yếu tố nguy cơ như

hút thuốc lá, béo phì, ít vận động gắn liền với đô thị hóa và phát triển kinh tế.

Theo GLOBOCAN 2012, UT ĐTT là loại ung thư phổ biến thứ ba ở nam

giới (746.000 trường hợp, chiếm 10%) và thứ hai ở phụ nữ (614.000 trường hợp, chiếm 9,2%), trong đó gần như 55% xảy ra ở các nước đang phát triển. Tuy nhiên tỷ

lệ mắc UT ĐTT cũng gia tăng nhanh chóng ở một số khu vực có nguy cơ thấp trước

đó, bao gồm cả Tây Bạn Nha và một số quốc gia trong khu vực Đông Nam Á và

Đông Âu. Điều này phản ánh một tỷ lệ gia tăng các yếu tố nguy cơ UT ĐTT, trong

đó có chế độ ăn uống không lành mạnh, béo phì và hút thuốc [51]. Năm 2016, ước

tính tại Mỹ có khoảng 134.490 người mới mắc UT ĐTT và 49.190 người chết vì

loại ung thư này [41].

Tại Việt Nam, UT ĐTT cũng là loại ung thư đứng hàng thứ 4 ở nam giới và

hàng thứ 6 ở nữ giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tương ứng là 11,5/100.000 và

9/100.000. Tại thành phố Hồ Chí Minh, theo kết quả ghi nhận ung thư quần thể năm 2007-2011, UT ĐTT đứng hàng thứ ba ở nam với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là

16,2/100.000; ở nữ giới đứng hàng thứ tư với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là

8,8/100.000 [12]. Có sự gia tăng về tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở cả hai giới, phản

ánh mối liên hệ giữa UT ĐTT với chế độ ăn ở một thành phố công nghiệp đang phát

triển.

1.1.2 Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh 1.1.2.1 Yếu tố di truyền

Khởi đầu của quá trình ung thư là sự đột biến hoạt hóa các gen sinh ung thư (oncogenes) và sự đột biến bất hoạt các gen kháng ung thư (tumor suppressor genes) [2, 10]. Gen K-ras là một trong những gen sinh ung thư được tìm thấy trong

gần 60% BN UT ĐTT tái phát [12]. Các gen kháng UT ĐTT gồm: gen APC, gen DCC, gen TP53…[6, 10]

Trên 10% UT ĐTT có liên quan đến các yếu tố di truyền gồm các loại:

- Đa polyp có tính gia đình (FAP: Family Adenomatous Polyposis): liên

quan đến sự đột biến gen APC [2, 4, 13].

- UT ĐTT không do polyp (HNPCC: Henriditary nonpolyposis colorectal)

[4, 13].

- Ngoài ra còn có hội chứng đa polyp ở người trẻ (FJP), Lynch, Gardner,

Turcot, Peutz-Jegher [16], bệnh Cowden, Hội chứng Ruvalcaba-Myhre-Smith [1]… 1.1.2.2 Yếu tố môi trường

- Chế độ ăn uống mất cân đối: Giàu chất béo, thịt động vật, ít chất xơ, vitamin. Các vi chất dinh dưỡng sẽ tăng nguy cơ UT ĐTT do làm tăng acid mật,

các chất làm ức chế quá trình biệt hóa tế bào niêm mạc ruột, đồng thời làm giảm tác

dụng của chất xơ trong việc gắn, cố định, bài tiết các chất gây ung thư ra ngoài theo

phân [4, 17].

- Thuốc lá, rượu: Làm tăng nguy cơ UT ĐTT [17].

- Yếu tố nguy cơ khác: bệnh viêm đường ruột, bệnh viêm đại trực tràng chảy

máu, bệnh Crohn, tiền sử gia đình…[4, 13, 16]

1.1.3 Chẩn đoán 1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

- Triệu chứng cơ năng:

Trong UT ĐTT, triệu chứng xuất hiện đầu tiên là đại tiện phân có máu hoặc

nhày máu. Biểu hiện khác là chảy máu hậu môn, máu chảy ra một cách tự nhiên hay

khi đi đại tiện. Khi bệnh tiến triển ở giai đoạn muộn hơn, thường thể hiện hội chứng

trực tràng và hội chứng rối loạn tiêu hóa: đi đại tiện nhiều lần trong ngày, không ra

phân mà chỉ ra chất nhày, hoặc phân có lẫn máu [5, 13].

Hội chứng táo bón bán tắc ruột, tắc ruột thường gặp ở UT đại tràng trái [10,

13].

Đau bụng với cơn đau quặn bụng, đau bụng kèm theo mót đại tiện, đại tiện

giả thường xuất hiện khi khối u đã có kích thước lớn [13]. - Triệu chứng thực thể:

+ Khám bụng: ở giai đoạn muộn có thể sờ, chạm những khối u vùng hố chậu

trái. Khi u to, chít hẹp sẽ gây bán tắc ruột hoặc tắc ruột [4, 33].

+ Thăm đại, trực tràng: Là thăm khám đầu tiên khi nghi ngờ ung thư đại trực

tràng, có thể phát hiện đến 70% UT trực tràng ở đoạn thấp và giữa [5, 45].

- Triệu chứng toàn thân:

+ Thiếu máu: bệnh nhân bị mất máu do chảy máu trực tràng kéo dài, da

xanh, niêm mạc nhợt, xét nghiệm thấy giảm hồng cầu, huyết sắc tố…

+ Gầy sút: bệnh nhân có thể gầy sút 5-10kg trong vòng 2-4 tháng.

+ Suy nhược: bệnh tiến triển lâu làm suy mòn [13, 33].

1.1.3.2 Cận lâm sàng

- Chẩn đoán bằng nội soi: Nội soi đại trực tràng cho hình ảnh trực tiếp: tổn thương

dạng sùi, loét, thâm nhiễm cứng hoặc dạng polyp. Kết hợp sinh thiết chẩn đoán mô

bệnh học qua nội soi [4].

+ Soi trực tràng ống cứng [13, 33]. + Soi đại tràng bằng ống soi mềm [13]. + Nội soi đại tràng [4, 33].

- Chẩn đoán bằng hình ảnh [9]

+ Chụp đại tràng có thuốc cản quang: hình ảnh hẹp lòng đại trực tràng, giãn

quai ruột trên u.

+ Chụp cắt lớp vi tính (CT) hoặc cộng hưởng từ (MRI) bụng: đánh giá u đại

trực tràng, sự xâm lấn xung quanh, phát hiện di căn hạch và các cơ quan khác trong

ổ bụng.

+ Siêu âm ổ bụng giúp phát hiện u đại tràng, tổn thương di căn gan, di căn

hạch.

+ Xạ hình xương với Tc99m-MDP bằng máy Gamma camera, SPECT giúp

chẩn đoán sớm di căn xương.

+ Chụp PET, PET/CT: quét toàn thân giúp phát hiện sớm, chính xác u

nguyên phát và di căn hạch, di căn các tạng trong ổ bụng, di căn xương cũng như

các nơi khác trên toàn cơ thể.

- Chất chỉ điểm khối u: CEA

CEA là kháng nguyên ung thư biểu mô phôi – một trong những chất chỉ

điểm chính của UT ĐTT. Những nghiên cứu cho thấy hàm lượng CEA trong huyết thanh người bình thường có giới hạn cao nhất là 5 ng/ml. Trong UT ĐTT có sự

tương quan giữa hàm lượng CEA đo được và giai đoạn bệnh. CEA có giá trị trong

đánh giá hiệu quả điều trị bệnh. Ứng dụng lớn nhất của CEA là để theo dõi tái phát, di căn sau điều trị. Tỷ lệ CEA tăng cao biểu hiện tái phát hoặc di căn.

Tuy nhiên, CEA cũng tăng trong một số trường hợp khác (bệnh lý gan mật

tụy, hút thuốc lá …). Nhưng ngay cả khi ít có giá trị chẩn đoán, CEA cũng nên được xét nghiệm cho tất cả các BN bị UT ĐTT, để làm cơ sở cho việc theo dõi và

đánh giá tiên lượng sau này [2].

1.1.4 Phân loại giai đoạn

Có nhiều cách phân loại UT ĐTT, cổ điển nhất là phân loại của Dukes, được

áp dụng phổ biến trong những năm của thập niên 30.

Phân loại theo TNM của Hiệp hội ung thư Mỹ (ẠJCC) và Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế (UICC) là phổ biến hiện nay vì có thể áp dụng với nhiều loại

ung thư và cụ thể hơn các hệ thống phân loại trước.

Phân loại T,N,M trong UT ĐTT theo AJCC7 – 2010 [22]

T: U nguyên phát

T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát Tx: U nguyên phát không thể đánh giá được Tis: Ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc

T1: Khối u xâm lấn tới lớp dưới niêm mạc T2: Khối u xâm lấn tới lớp áo cơ

T3: Khối u xâm lấn qua lớp cơ tới lớp dưới thanh mạc

T4: U xâm lấn qua thanh mạc đến tổ chức xung quang đại trực tràng T4a: U xâm lấn qua phúc mạc tạng

T4b: U xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các tổ chức, tạng lân cận

N: Hạch vùng

N0: Chưa di căn hạch vùng Nx: Hạch vùng không thể đánh giá được N1: Di căn 1-3 hạch vùng N1a: Di căn 1 hạch

N1b: Di căn 2-3 hạch

N1c: Chất lắng đọng của u ở lớp dưới thanh mạc, mạc treo ruột, mô quanh

đại trực tràng (không phải phúc mạc) mà không di căn hạch vùng

N2: Di căn từ 4-8 hạch vùng trở lên N2a: Di căn 4-6 hạch vùng N2b: Di căn từ 7 hạch trở lên

M: Di căn xa

M0: Không có di căn xa M1: Có di căn xa

M1a: Di căn ở 1 cơ quan hoặc 1 vị trí M1b: Di căn hơn 1 cơ quan hoặc hơn 1 vị trí hoặc di căn phúc mạc

1.1.5 Điều trị 1.1.5.1 Nguyên tắc chung

Có nhiều phương pháp điều trị UT ĐTT nhưng tuân theo 2 nguyên tắc cơ

bản sau:

- Phối hợp trong điều trị: Ung thư là bệnh lý của tế bào và tổ chức, sự đáp

ứng với các phương pháp điều trị khác nhau, mỗi phương pháp thường chỉ giải quyết được một vấn đề trong một giai đoạn nhất định. Hơn nữa, bệnh nhân thường chỉ đến viện khi UT ở giai đoạn muộn, vì vậy việc phối hợp các phương pháp điều trị là chỉ định thường quy và bắt buộc. Tuy nhiên, việc phối hợp như thế nào, trình

tự ra sao lại phụ thuộc vào từng trường hợp cụ thể [3]. Các phương pháp điều trị UT

được chia làm 4 loại chính: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu và điều trị đích [26].

- Xác định rõ mục tiêu điều trị: điều trị triệt căn hay tạm thời [3].

1.1.5.2 Phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp điều trị cơ bản trong điều trị UT ĐTT. Nguyên

tắc phẫu thuật là lấy hết tổ chức ung thư, vét hạch vùng, đảm bảo lưu thông đường

tiêu hoá [9].

1.1.5.3 Xạ trị

Xạ trị được chỉ định trong các trường hợp UT ĐTT trung bình và đoạn thấp,

khi tổn thương chiếm trên ½ chu vi hoặc dính và xâm lấn tổ chức xung quanh. Xạ trị gồm xạ trị triệt căn và xạ trị tạm thời [10].

1.1.5.4 Hóa trị

- Hóa trị trong điều trị UT ĐTT là liệu pháp điều trị toàn thân gồm:

+ Hoá trị tân bổ trợ trước mổ.

+ Hoá trị bổ trợ sau mổ.

+ Hoá trợ triệu chứng khi bệnh đã ở giai đoạn muộn [13].

- Một số phác đồ hoá trị UT ĐTT (Phụ lục 2) [8, 9]. - Lựa chọn phác đồ tiêu chuẩn theo hướng dẫn của NCCN (v1.2107) (Phụ lục 3) [39].

1.1.5.5 Điều trị đích

Bệnh nhân UT ĐTT di căn có thể được điều trị bằng các phác đồ hoá chất thể đơn dòng như: Bevacizumab, Cetuximab, kết hợp với các kháng

Panitumumab,…

1.2 Tổng quan về Capecitabine

1.2.1 Cơ chế tác dụng của Capecitabine

Capecitabine là dẫn xuất fluoropyrimidine carbamate được điều chế để dùng

đường uống, là thuốc độc tế bào được hoạt hóa bởi khối u và chọn lọc trên khối u.

Capecitabine không phải là chất độc tế bào trên in vitro. Tuy nhiên, trên in

vivo, thuốc được biến đổi thành chất gốc gây độc tế bào là 5-FU thông qua 3 phản ứng enzyme liên tục. Sau đó, 5-FU sẽ được chuyển hóa tiếp.

Sự hình thành 5-FU tại khối u nhờ xúc tác một cách tối ưu của yếu tố tạo

mạch liên quan tới khối u là thymidine photphorylase (dThdPase), nhờ đó làm giảm

tối đa mức độ của mô lành với 5-FU trong cơ thể.

Hình 1.1 Cơ chế hình thành 5-FU của Capecitabine

Sự biến đổi sinh học tuần tự của men từ Capecitabin thành 5-FU dẫn tới

nồng độ 5-FU cao hơn trong mô khối u. Sau khi cho bệnh nhân bị ung thư đại trực

tràng (N=8) uống Capecitabine, tỷ số nồng độ của 5-FU ở khối u so với các mô gần

kề là 3,2 (dao động từ 0,9 đến 8,0). Tỷ số nồng độ ở khối u so với huyết tương là

21,4 (dao động từ 3,9 đến 51,9); trong khi đó tỷ số ở các mô khỏe mạnh so với

huyết tương là 8,9 (dao động từ 3,0 đến 25,8). Hoạt tính của thymedine

phosphorylase cao hơn gấp 4 lần ở khối u đại trực tràng so với mô bình thường

bênh cạnh [24, 31, 54].

Các tế bào bình thường và các tế bào khối u chuyển hóa 5-FU thành 5- fluoro-2-deoxyuridine monophosphate (FdUMP) và 5-fluoroudine triphosphate (FUTP). Những chất chuyển hóa này sẽ làm tổn thương tế bào bằng 2 cơ chế. Đầu tiên, FdUMP và đồng yếu tố folate N5-10-methylenetetrahydrofolate gắn với thymidine synthase (TS) tạo nên một phức hợp gồm ba yếu tố đồng hóa trị. Sự gắn kết này sẽ ức chế sự hình thành thymidylate từ uracil. Thymidylate là một tiền chất

cần thiết của thymidine triphosphat, một chất cần thiết cho sự tổng hợp DNA, vì

vậy sự thiếu hụt chất này có thể ức chế sự phân chia tế bào. Thứ hai, các men sao chép nhân có thể kết hợp một cách nhầm lẫn FUTP thay vì uridine triphosphate

(UTP) trong quá trình tổng hợp RNA. Lỗi chuyển hóa này có thể ảnh hưởng đến sự

tổng hợp RNA và protein [24, 32].

1.2.2 Đặc điểm dược động học

Hấp thu: Sau khi uống, Capecitabine được hấp thu nhanh chóng và rộng

khắp, sau đó được chuyển hóa mạnh thành chất chuyển hóa 5’-DFCR và 5’-DFUR.

Dùng cùng với thức ăn làm giảm tỷ lệ hấp thu Capecitabine, nhưng chỉ ảnh hưởng rất ít tới diện tích dưới đường cong (AUC) của 5’-DFUR và chất chuyển hóa tiếp theo của nó là 5-FU. Với liều 1250mg/ vào ngày thứ 14 sau khi ăn, nồng độ đỉnh

huyết tương (Cmax thính bằng g/ml) cho Capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU

và FBAL tương ứng là 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 và 5,46. Thời gian để đạt tới nồng độ

đỉnh huyết tương (Tmax tính bằng giờ) tương ứng là 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 và 3,34.

Giá trị AUC(0→∞) tính bằng g x h/ml tương ứng là 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 và 36,3.

Phân bố: Capecitabine gắn kết với protein huyết tương. Các nghiên cứu

huyết tương trên in vitro đã chứng minh rằng tỷ lệ gắn kết với protein của

capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR và 5-FU lần lượt là 54%, 10%, 62%, và 10%, chủ

yếu gắn với albumin.

Chuyển hóa: Capecitabine được chuyển hóa lần đầu tiên qua gan bởi men

carboxylesterase thành 5’-DFCR, chất này sau đó dược chuyển thành 5’-DFUR bởi

cytidine deaminase, là men tập trung chủ yếu ở gan và mô khối u.

Sự hình thành 5-FU xảy ra chủ yếu tại vị trí khối u bởi yếu tố tạo mạch liên

quan đến khối u là dThdPase, do đó làm giảm tối đa mức độ của mô lành với 5-FU

trong cơ thể.

AUC huyết tương của 5-FU thấp hơn 6 đến 22 lần nồng độ sau khi truyền tĩnh mạch nhanh 5-FU (liều 600mg/m2). Các chất chuyển hóa của Capecitabine chỉ trở nên có độc tính sau khi chuyển thành 5-FU và các chất đồng hóa của 5-FU.[20]

Thải trừ: Thời gian bán thải (tính bằng giờ) của Capecitabine, 5’-DFCR, 5’-

DFUR, 5-FU và FBAL lần lượt là 0,85;1,11; 0,66; 0,76 và 3,23. Dược động học của Capecitabine được đánh giá trên khoảng liều là 502-3514mg/ /ngày. Các thông số của Capecitabine được đo ở ngày đầu tiên và ngày thứ 14 là như nhau. AUC của 5- FU là 30%-35% cao hơn vào ngày 14, nhưng không tăng lên sau đó (ngày 22). Tại

liều điều trị, dược động học của Capecitabine và các chất chuyển hóa của nó tỷ lệ với liều, trừ 5-FU.

Sau khi uống, các chất chuyển hóa của Capecitabine được tìm thấy chủ yếu trong nước tiểu. Sự bài tiết trong phân rất ít (2,6%). Chất chuyển hóa chính có trong

nước tiểu là FBAL, chiếm 57% liều dùng. Khoảng 3% liều dùng được đào thải

trong nước tiểu dưới dạng thuốc không đổi [24, 15, 43].

1.2.3 Chỉ định

Capecitabine được chỉ định cho các trường hợp sau:

- Điều trị UT ĐTT: Điều trị hỗ trợ cho các trường hợp BN ung thư đại tràng

sau phẫu thuật; điều trị ung thư đại trực tràng di căn.

- Điều trị ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau thất bại với hóa trị liệu

độc tế bào.

- Điều trị ung thư dạ dày tiến triển, phối hợp cùng với hợp chất platin… [24]

1.2.4 Chống chỉ định

- Người mẫn cảm với Capecitabine, 5-FU hoặc bất cứ thành phần nào của

thuốc.

- BN thiếu enzyme DPD (dihydropyrimidine dehydrogenase). - BN suy thận có hệ số thanh thải dưới 30 ml/phút, suy gan nặng.

- BN giảm Tiểu cầu, bạch cầu trung tính, bạch cầu lympho nặng.

- Phụ nữ mang thai và cho con bú.

- Phụ nữ đang trong thời kỳ có khả năng sinh đẻ cần được khuyên là tránh

mang thai trong khi điều trị bằng Capecitabine.

1.2.5 Liều lượng và cách dùng trong điều trị ung thư đại trực tràng

Nên uống Capecitabine với nước trong vòng 30 phút sau khi ăn. Liều

Capecitabine được tính theo diện tích bề mặt cơ thể. Thuốc chuẩn bị trước để đảm

bảo đủ nước và chống nôn phù hợp theo thông tin sản phẩm

- Đơn trị: Liều đơn trị được khuyến cáo của Capecitabine là 1250mg/ dùng 2 lần mỗi ngày (sáng và tối; tương đương với 2500mg/ tổng liều mỗi ngày) trong 14 ngày sau đó là 7 ngày nghỉ thuốc - Điều trị kết hợp:

Trong trường hợp điều trị phối hợp, liều khuyến cáo của Capecitabine là 800 tới 1000mg/ dùng 2 lần mỗi ngày trong 2 tuần sau đó 7 ngày nghỉ thuốc, hoặc 625mg/ 2 lần mỗi ngày khi điều trị liên tục. Các sinh phẩm khi điều trị kết hợp với Capecitabine không làm ảnh hưởng tới liều khởi đầu của Capecitabine [24].

1.2.6 Một số TDKMM thường gặp, cảnh báo & thận trọng khi sử dụng - TDKMM đã được báo cáo [24]:

+ Rối loạn ở hệ tiêu hóa: khô miệng, đầy bụng, các tác dụng ngoại ý có liên

quan đến viêm/loét niêm mạc như viêm thực quản, dạ dày, viêm tá tràng, viêm đại tràng, chảy máu dạ dày. Capecitabine có thể gây tiêu chảy, đôi khi nặng. Bệnh nhân

bị tiêu chảy nặng nên được theo dõi cẩn thận và nếu bị mất nước, nên bù nước và

diện giải.

+ Rối loạn về tim mạch: phù chi dưới, đau ngực do tim bao gồm đau thắt ngực, bệnh cơ tim, thiếu máu cục bộ/nhồi máu cơ tim, suy tim, đột tử, nhịp tim nhanh, loạn nhĩ bao gồm rung nhĩ và ngoại tâm thu thất.

+ Rối loạn về thần kinh: rối loạn vị giác, mất ngủ, nhầm lẫn, bệnh não và các

dấu hiệu về tiểu não như thất điều tiểu não, loạn vận ngôn, giảm thăng bằng, phối

hợp bất thường.

+ Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Các phản ứng phụ liên quan tới suy

tủy, tổn thương hệ miễn dịch, và/hoặc thủng niêm mạc, như các nhiễm trùng tại chỗ

và nhiễm trùng toàn thân có thể gây tử vong (bao gồm các nguyên nhân do vi

khuẩn, vi rút, nấm) và nhiễm khuẩn.

+ Rối loạn về máu và bạch huyết: thiếu máu, suy tủy, giảm ba dòng huyết

cầu.

+ Rối loạn về da và tổ chức dưới da: ngứa, tróc da khu trú, nám da, các rối

loạn móng, các phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, hội chứng xuất hiện các tác dụng

phụ giống như xạ trị. Một vài trường hợp phản ứng da nghiêm trọng trong quá trình

sử dung Capecitabine như là hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử nhiễm độc

thượng bì (TEN) đã được báo cáo, trong đó có một vài trường hợp tử vong.

Capecitabine có thể gây ra hội chứng bàn tay – bàn chân (rối loạn cảm giác đỏ da

lòng bàn tay – bàn chân hoặc gây ban đỏ đầu chi do hóa trị liệu) là độc tính da.

+ Rối lạo toàn thân và tình trạng bản thân: đau chân, đau ngực (không do

tim).

+ Mắt: kích thích mắt.

+ Hô hấp: khó thở, ho. + Cơ xương: đau lưng, đau cơ, đau khớp.

1.2.7 Tương tác thuốc

- Thuốc chống đông máu Coumarin Đã ghi nhận các thông số thay đổi và/hoặc chảy máu ở những BN dùng

Capecitabine cùng với các thuốc chống đông dẫn xuất coumarin như warfarin và

phenprocoumon. Những tác dụng phụ này xảy ra trong vài ngày và kéo dài tới vài tháng sau khi điều trị Capecitabine và trong một số ít trường hợp, trong một tháng

sau khi ngừng Capecitabine. Trong một nghiên cứu tương tác lâm sàng, sau khi

dùng warfarin liều đơn 20mg, việc điều trị Capecitabine làm tăng AUC của S- warfarin khoảng 57% và giá trị INR tăng 91%. Những BN dùng các thuốc chống

đông dẫn xuất của coumarin cùng với Capecitabine nên được theo dõi cẩn thận về

những thay đổi các thông số đông máu của họ (PT hoặc INR) và phải điều chỉnh

liều thuốc chống đông cho phù hợp. - Cơ chất của CYP2C9 Không có các nghiên cứu tương tác thuốc với thuốc chính thức được tiến hành với Capecitabine và các thuốc khác được biết là chuyển hóa bởi CYP2C9. Nên

theo dõi cẩn thận khi Capecitabine dùng cùng những thuốc này.

- Phenytoin

Nồng độ huyết tương của phenytoin tăng được ghi nhận trong khi dùng

Capecitabine cùng với phenytoin. Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc với thuốc

chính thức nào được tiến hành với phenytoin, nhưng cơ chế tương tác thuốc được

cho là Capecitabine ức chế hệ thống isoenzyme CYP2C9. Những BN dùng

phenytoin với Capecitabine nên được theo dõi cẩn thận vì nồng độ huyết tương của

phenytoin tăng.

- Thuốc kháng acid

Tác động của hydroxide nhôm và thuốc kháng acid có chứa magnesium

hydroxide làm nồng độ huyết tương của Capecitabine và một chất chuyển hóa

(5’DFCR) tăng ít; không thấy tác động lên ba chất chuyển hóa chính (5’DFUR, 5-

FU và FBAL).

- Leucovorin (folonic acid)

Leocovorin có tác động lên dược lực học của Capecitabine và có thể làm

tăng độc tính của Capecitabine.

- Sorivudine và các thuốc tương tự

Sorivudine ức chế dihydropyridine dehydrogenase. Tương tác này dẫn tới

tăng độc tính của dihydropyridine dehydrogenase, có thể nguy hiểm đến tính mạng. Vì vậy không nên dùng Capecitabine với sorivudine hoặc các thuốc tương tự có liên quan về hóa học như brivudine. Cần đợi ít nhất 4 tuần sau khi kết thúc điều trị với

sorivudine hoặc các thuốc tương tự cao về mặt hóa học trước khi bắt đầu điều trị với Capecitabine.

1.2.8 Một số nghiên cứu nổi bật về Capecitabine 1.2.8.1 Nghiên cứu trong nước

Tại Việt Nam, cho đến thời điểm này, có rất ít nghiên cứu về việc sử dụng

Capecitabine trong bệnh ung thư đại trực tràng. Nổi bật trong số đó là nghiên cứu

của Phạm Cẩm Phương: “Đánh giá hiệu quả của xạ trị kết hợp Capecitabine trước

mổ trong ung thư trực tràng thấp tiến triển tại chỗ” và nghiên cứu của Võ Văn Kha: “Đánh giá kết quả bổ trợ phác đồ XELOX trong ung thư biểu mô tuyến đại tràng giai đoạn II, III”.

Nghiên cứu của Phạm Cẩm Phương khẳng định được vai trò và hiệu quả của

xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ trong bệnh ung thư đại tràng thấp tiến triển tại

chỗ (T3, T4). Tỷ lệ đáp ứng cơ năng 100%; đáp ứng sau điều trị 90,8%; đáp ứng

hoàn toàn 9,2%; tỷ lệ hạ thấp giai đoạn bệnh 46,0%; thể tích khối u so với chu vi

trực tràng giảm sau điều trị; khối u chiếm toàn bộ chu vi trực tràng giảm từ 52,9%

trước điều trị xuống 16,1% sau điều trị; 2,3% BN không sờ thấy khối u sau điều trị.

91,4% BN có nồng độ CEA giảm hơn so với trước điều trị. Kết quả nghiên cứu cho

thấy độc tính trên hệ tạo huyết và gan, thận của phác đồ xạ trị kết hợp Capecitabine

trước mổ có độc tính ít, chủ yếu ở độ 1, 2 [14].

Nghiên cứu của Võ Văn Kha về phác đồ XELOX có 79,4% BN bị ảnh

hưởng bởi các độc tính, các độc tính thường ở mức độ nhẹ, chỉ có 16,9% độc tính ở

mức độ 3, độc tính trên da niêm chủ yếu ở độ 1, hội chứng bàn tay bàn chân 17,7%

chủ yếu ở độ 1 và phần lớn hồi phục sau khi ngưng điều trị [15].

1.2.8.2 Các nghiên cứu nước ngoài

- Đơn trị Capecitabine

Số liệu từ một thử nghiệm lâm sàng pha III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối

chứng trên những bệnh nhân bị UT ĐT giai đoạn III (Dukes) ủng hộ cho việc sử dụng Xeloda (Capecitabine) cho sự điều trị hỗ trợ trên những BN bị UT ĐT (nghiên

cứu XACT: M66001). Trong thử nghiệm này, 1987 BN được lựa chọn ngẫu nhiên để điều trị với Xeloda (1250 mg/ hai lần mỗi ngày trong hai tuần, sau đó là một tuần nghỉ thuốc và được dùng liệu trình 3 tuần như vậy trong 24 tuần) hoặc 5-FU và leucovorin (phác đồ điều trị Mayo: dùng 20 mg/ leucovorin tiêm tĩnh mạch sau đó là 425 mg/ 5-FU truyền tĩnh mạch nhanh, từ ngày 1 đến ngày thứ 5, mỗi 28 ngày trong 24 tuần). Xeloda ít nhất tương đương với 5-FU/LV đường tĩnh mạch ở tỷ lệ sống thêm không bệnh (p=0,0001, khoảng giới hạn không kém hơn 1,2). Trên tất cả số người được lựa chọn ngẫu nhiên, thử nghiệm cho sự khác biệt giữa Xeloda

và 5-FU/LV ở sống thêm không bệnh, và sống sót chung cho thấy tỷ số nguy cơ

tương ứng lần lượt là 0,88 (khoảng tin cậy 95% 0,75-1,01; p=0,068) và 0,86 (khoảng tin cậy 95% 0,74-1,01; p=0,060), và 0,87 (khoảng tin cậy 95% 0,75-1;

p=0,057). Trung vị thời gian theo dõi tại thời điểm phân tích là 6,9 năm [50].

-Đa trị chứa Capecitabine:

Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng (N16967) đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng pha III hỗ trợ dùng Xeloda kết hợp với oxaliplatin trong điều trị bước 2 UT ĐTT di căn. Trong thử nghiệm này , 672 BN UT ĐTT di căn đã điều trị trước đó với irinotecan trong điều trị kết hợp với fluoropyrimidine như điều trị bước một

được chọn ngẫu nhiên điều trị với XELOX hoặc FOLFOX-4. Chế độ điều trị của

XELOX và FOLFOX-4 (ngoại trừ việc thêm placebo hoặc bevacizumab). Phác đồ

XELOX cho thấy sự không thua kém so với FOLFOX-4 về chỉ số Sống bệnh không

tiến triển trong nhóm tuân thủ điều trị và nhóm tuân thủ chặt chẽ điều trị. Kết quả

cũng cho thấy XELOX tương đương với FOLFOX-4 về chỉ số sống sót chung.

Trung vị thời gian theo dõi của phân tích chính của nhóm tuân thủ chặt chẽ là 2,1

năm [19, 48, 53].

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG & PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành trên 77 BN lựa chọn từ các bệnh án ngoại trú được

chẩn đoán UT ĐTT và được điều trị bằng Capecitabine tại Trung tâm Y học hạt

nhân và ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng 1/2015

đến tháng 11/2016, thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ như sau:

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn

- BN được chẩn đoán xác định UT ĐTT.

- BN có Chỉ định dùng Capecitabine. - BN có ít nhất 3 đợt sử dụng Capecitabine tại Trung tâm Y học hạt nhân và

Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ

BN mắc thêm bệnh UT khác ngoài UT ĐTT.

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 77 bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn

và tiêu chuẩn loại trừ, gồm 38 bệnh án năm 2015 và 39 bệnh án năm 2016 của 77

BN được thu nhận vào nghiên cứu.

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu không can thiệp với các bệnh án thỏa mãn tiêu

chuẩn lựa chọn, loại trừ.

2.2.2. Cách chọn mẫu

Thu thập thông tin, số liệu từ bệnh án của BN UT ĐTT được chỉ định sử dụng

Capecitabine được lưu trữ tại phòng lưu trữ bệnh án tại Trung tâm Y học hạt nhân

và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

BN điều trị ngoại trú vào viện được lập 1 bệnh án ngoại trú. Bệnh án này sẽ theo dõi quá trình điều trị của BN trong 1 năm. Mỗi bệnh án có thể theo dõi 1 hay nhiều đợt điều trị hóa chất của BN. Bệnh án ngoại trú của BN UT ĐTT lưu trữ tại

phòng lưu trữ bệnh án được mã hóa bằng mã bệnh án 1521 với các BN năm 2015 và 1621 với các BN năm 2016.

Các thông tin thu được từ bệnh án được ghi nhận vào phiếu thu thập thông tin

(Phụ lục 1).

2.2.3. Sơ đồ nghiên cứu

Lựa chọn bệnh án của bệnh nhân UT ĐTT thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

Thu thập thông tin

- Đánh giá TDKMM

Phân tích tình hình sử dụng Capecitabine theo các chỉ tiêu nghiên cứu - Cách xử trí trong quá trình điều trị

Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu

2.3. Nội dung nghiên cứu

2.3.1. Đặc điểm BN của mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm về độ tuổi, giới tính

- Phân loại BN theo:

+ Theo vị trí ung thư.

+ Giai đoạn bệnh

- Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của BN trước điều trị

+ Tình trạng di căn

+ Chức năng thận: Qua độ thanh thải creatinin. + Các chỉ số huyết học + Các chỉ số chức năng gan.

-Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu

+ Các phương pháp điều trị UT ĐTT đã áp dụng. + Các phác đồ BN đã được sử dụng trước thời điểm nghiên cứu.

2.3.2. Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc Capecitabine - Khảo sát số đợt điều trị bằng Capecitabine của các BN. - Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine.

- Phân bố phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh.

- Phân tích đặc điểm sử dụng Capecitabine về liều dùng

+ Khảo sát về diện tích bề mặt cơ thể. + Khảo sát liều khởi đầu của các BN. + So sánh liều Capecitabine thực tế và liều lý thuyết: Tiêu chí để phân tích

liều dùng của thuốc Capecitabine được trình bày ở mục 2.4).

- Đánh giá sơ bộ đáp ứng với hoá trị liệu: Dựa vào CEA sau 3 đợt điều trị bằng

Capecitabine.

- Các tên thương mại của Capecitabine được chỉ định trong điều trị

2.3.3. Đánh giá tác dụng không mong muốn và cách xử trí

- TDKMM trên cận lâm sàng

+ TDKMM trên hệ tạo máu: đánh giá các chỉ số bạch cầu, bạch cầu trung tính,

hemoglobin, tiểu cầu.

+ TDKMM trên gan: qua 2 chỉ số transaminase SGOT và SGPT.

+ TDKMM trên hệ thận, tiết niệu: Dựa vào chỉ số Creatinin và ure.

- Biểu hiện lâm sàng của TDKMM

+ Biểu hiện trên đường tiêu hoá: BN có bị buồn nôn; ợ hơi, ợ chua; loét miệng,

họng; đau thượng vị; táo bón; tiêu chảy hay không.

+ Biểu hiện trên da: BN có bị ngứa da, sạm da hay không.

+ Biểu hiện trên thần kinh ngoại vi: BN có bị tê đầuchi hay tê tay chân không.

- Cách xử trí

+Xử trí bằng hiệu chỉnh liều

+Sử dụng các thuốc phối hợp

2.4. Một số quy định dùng trong nghiên cứu

2.4.1. Các công thức tính toán

- Diện tích bề mặt da được tính theo công thức Mosteller: [18]

Diện tích da (m2) = ((cân nặng (kg) x chiều cao (m))/3600)1/2 - Độ thanh thải Creatinine được tính theo công thức Cockcroft – Gault:

Clcr= 1,23 × [(140 – tuổi) × cân nặng (kg)]/ nồng độ Creatinine (mol/L)

Trong công thức này nồng độ creatinine trong huyết thanh được tính theo

đơn vị mol/L, độ thanh thải creatinin có đơn vị ml/phút.

Nếu là nữ thì lấy trị số trên nhân 0,85

2.4.2. Phân loại độc tính của hóa trị liệu trong điều trị UT

- Mức độ độc tính trên từng cơ quan được phân loại theo tiêu chuẩn độc tính

trên các cơ quan CTCAE v4.03 [27].

Bảng 2.1. Phân loại các chỉ số theo tiêu chuẩn độc tính CTCAE v4.03 [27]

Độc tính Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Độ 5

Huyết học

Giảm HGB

Hemoglobin 100g/L – 80g/L 80g/L, chỉ doạ tính

định truyền mạng;

máu chỉnh định

can thiệp cấp

Giảm Bạch SLBC

cầu – 3,0G/L - 2,0G/L - 1,0G/L 1,0G/L

Giảm Bạch BC trung tính BC trung BC trung BC trung -

cầu trung tính

1,5G/L 1,0G/L 0,5G/L 0,5G/L

Giảm Tiểu cầu TC

75G/L 50G/L 25G/L 25G/L

Gan

Tăng SGOT > ULN – 3,0 > 3,0 – 5,0 > 5,0 – 20,0 > 20 x ULN -

x ULN x ULN x ULN

Tăng SGPT > 20 x ULN -

> ULN – 3,0 x ULN > 3,0 – 5,0 x ULN > 5,0 – 20,0 x ULN

Chức năng thận

Tăng creatinin > ULN – 1,5 > 1,5 – 3,0 > 3,0 – 6,0 > 6,0 x -

x ULN x ULN x ULN ULN

Trong mục phân loại độc tính chung trên hệ tạo máu, độ độc tính quy ước là

độ độc tính cao nhất trên hệ tạo máu. Độc tính của 1 đợt điều trị cũng là độc tính cao nhất xuất hiện.

2.4.3. So sánh liều dùng

Liều lý thuyết của đợt điều trị đầu tiên được tính dựa trên diện tích da và chức năng thận của BN. Liều dùng phù hợp với diện tích da của BN là liều dùng

trong khoảng 85-105% liều lý thuyết. Liều dùng phù hợp với chức năng thận là liều

sau khi đã hiệu chỉnh dựa vào độ thanh thải Creatinine của BN.

Liều lý thuyết của các đợt điều trị tiếp theo được xét đến diện tích da, chức

năng thận và mức độ độc tính. Liều lý thuyết là liều đã được hiệu chỉnh dựa trên tất cả các yếu tố trên. Sau đó liều thực tế sẽ được so sánh với liều lý thuyết để được mức độ sai khác dựa trên công thức sau:

% chênh lệch = [(liều thực tế - liều lý thuyết) / liều thực tế] × 100%

Việc tính liều lý thuyết được chúng tôi xem xét trên từng bệnh án và tính ra

liều hiệu chỉnh trước khi đưa vào phần mềm xử lý số liệu.

Bảng 2.2 trình bày cách hiệu chỉnh liều Capecitabine

Bảng 2.2. Hiệu chỉnh liều Capecitabine (EMA) [24]

Mức độ độc tính Liều thay đổi trong cùng 1 chu Liều thay đổi ở

kỳ chu kỳ tiếp theo

(% liều ban đầu)

Độ 1 Duy trì liều ban đầu

Xuất hiện lần đầu Ngừng cho đến khi phục hồi về 100%

Độ 2 mức độ 0-1 Xuất hiện lần 2 75%

Xuất hiện lần 3 50%

Xuất hiện lần 4 Ngừng điều trị vĩnh viễn

Độ 3 Xuất hiện lần đầu Ngừng cho đến khi phục hồi về 75%

mức độ 0-1 Xuất hiện lần 2 50%

Xuất hiện lần 3 Ngừng điều trị vĩnh viễn

Độ 4 Xuất hiện lần đầu Ngừng điều trị vĩnh viễn hoặc 50%

nếu bác sĩ cho rằng

Xuất hiện lần 2

Độc tính trên huyết học

BC trung tính < 1,5 G/L và/hoặc Tiểu cầu <100 G/L

Không điều trị Capecitabine

Xét nghiệm đột xuất trong một chu trình điều trị, BC Tạm ngưng điều trị

trung tính<1,0 G/L hay Tiểu cầu <75 G/L Capecitabine

Theo chức năng gan

Men gan (SGOT, SGPT) Nên ngưng điều trị Capecitabine.

>2,5N

Điều trị có thể tiếp tục khi men gan (SGOT,SGPT) ≤2,5N

Theo chức năng thận

Clcr<30 ml/phút Không điều trị Capecitabine

30≤Clcr<50 ml/phút Giảm liều còn 75% liều ban đầu

Clcr≥50 ml/phút Không cần giảm liều

Hiệu chỉnh liều theo diện tích bề mặt cơ thể

BSA (m2) Liều 100% Số lƣợng viên Liều giảm Liều giảm

150 mg 500 mg

75% 950 mg/m2 1150 50% 625 mg/m2 800 1250 mg/m2 1500 ≤1,26 3 -

1650 1,27-1,38 3 1 1300 800

1800 1,39-1,52 3 2 1450 950

2000 1,53-1,66 4 - 1500 1000

2150 1,67-1,78 4 1 1650 1000

2300 1,79-1,92 4 2 1800 1150

2500 1,93-2,06 5 - 1950 1300

2650 2,07-2,18 5 1 2000 1300

2800 ≥2,19 5 2 2150 1450

BSA (m2) Liều 100% Số lƣợng viên Liều giảm Liều giảm

150 mg 500 mg

1000 mg/m2 1150 ≤1,26 2 1 75% 750 mg/m2 800 50% 500 mg/m2 600

1300 1,27-1,38 2 2 1000 600

1450 1,39-1,52 2 3 1100 750

1600 1,53-1,66 2 4 1200 800

1750 1,67-1,78 2 5 1300 800

1800 3 2 1400 900

2000 4 - 1500 1000

2150 4 1 1600 1050

2300 4 2 1750 1100 1,79-1,92 1,93-2,06 2,07-2,18 ≥2,19

2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu

Các số liệu thu thập được từ bệnh án và phỏng vấn bệnh nhân được điền vào mẫu phiếu thu thập thông tin (phụ lục 1), sau đó được nhập vào phần mềm

Microsoft Excel 2010 và cuối cùng được chuyển sang phần mềm SPSS version 20.0

để xử lý, dùng các phương pháp thống kê mô tả.

2.6. Đạo đức nghiên cứu

- Nghiên cứu được tiến hành dưới sự chấp thuận của Ban giám đốc và Trung

tâm y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai.

- Về khía cạnh đạo đức, nghiên cứu chỉ nhằm mục đích áp dụng nghiên cứu

hồi cứu các thông tin điều trị lưu trên bệnh án của BN, không ảnh hưởng đến sức

khỏe hay phác đồ điều trị của BN.

- Việc thu thập thông tin được sự chấp thuận của đối tượng nghiên cứu, danh

sách BN không nêu tên, giữ kín các thông tin cá nhân của BN.

- Các dữ liệu thu thập được trong nghiên cứu được ghi chép, phân tích, xử lý

toàn vẹn, chính xác, tin cậy và khoa học.

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng trong mẫu nghiên cứu

3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giói tính

Những thông tin chung về độ tuổi và giới tính của 77 BN UT ĐTT trong mẫu

nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.1.

Bảng 3.1: Mô tả đặc điểm phân bố bệnh nhân theo khoảng tuổi và giới tính

Đặc điểm N Tỷ lệ %

≤ 40 4 5,2 Tuổi

41 -50 5 6,5

51 – 60 25 32,5

61 – 70 26 33,8

>70 17 22,1

Nam 64,0 ± 12,4 Tuổi trung

bình Nữ 61,1 ± 11,3

Mẫu nghiên cứu 62,4 ± 11,8

Nam 34 44,2 Giới

Nữ 43 55,8

Tổng số 77 100,0

Độ tuổi trung bình trong nghiên cứu là 62,4 ± 11,8. Độ tuổi BN tập trung

trong khoảng 51-70 (66,3%), 68 BN (88,4%) nằm trong độ tuổi lớn hơn 50.

Tuổi trung bình của nam lớn hơn tuổi trung bình của nữ, khác biệt không

có ý nghĩa thống kê.

Số BN nữ gấp 1,26 lần số BN nam.

3.1.2. Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng 3.1.2.1. Phân loại theo vị trí khối u

Hình 3.1 ghi nhận vị trí ung thư của BN trong mẫu nghiên cứu theo chẩn

đoán trên bệnh án.

38%

Ung thư đại tràng

Ung thư trực tràng

62%

Hình 3.1: Phân loại bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng theo vị trí

Trong mẫu nghiên cứu, ung thư đại tràng chiếm tỷ lệ cao hơn với 48 BN

(62,3%), gấp 1,7 lần so với ung thư trực tràng.

3.1.2.2. Phân loại theo giai đoạn bệnh

Bảng 3.2: Phân loại giai đoạn bệnh

Phân loại n Tỷ lệ %

19 24,7

17 22,1

TNM Chưa di căn Di căn hạch vùng Có di căn xa 29 37,7

Không rõ 12 15,6

Tổng 77 100,0

Giai đoạn I 4 5,2

Giai đoạn II 8 10,4

Giai đoạn Giai đoạn III 30 39,0

Giai đoạn IV 30 39,0

Không rõ 5 6,5

Tổng 77 100,0

Đa số BN ở giai đoạn III và IV với 60 BN (78,0%) trong đó số BN ở giai

đoạn III và giai đoạn IV bằng nhau.

3.1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị 3.1.3.1. Tình trạng di căn

Khảo sát tình trạng di căn của bệnh nhân ung thư đại trực tràng được trong

nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.3.

Bảng 3.3: Phân loại bệnh nhân theo tình trạng di căn

Phân loại theo tình trạng di căn Tỷ lệ (%) n

Chưa di căn 40 51,9

Gan 12 15,6

Một vị trí Phổi 7 9,1

Khác 4 5,2

Đã di căn Gan, phổi Nhiều vị trí 2 2,6

Gan, xương 1 1,3

Chưa rõ di căn cơ quan nào 3 3,9

Không xác định 8 10,4

Tổng 77 100,0

Trong khảo sát, có 29 BN (37,7%) có tình trạng ung thư đã di căn. Trong đó,

có 3 BN (3,9%) không được ghi rõ cơ quan di căn trong bệnh án; 23 BN (29,9%) đã

di căn 1 vị trí; 3 BN (3,9%) di căn nhiều vị trí.

Gan là cơ quan di căn nhiều nhất, với 15 BN (19,5%) đã di căn gan; sau đó

đến phổi, xương, não.

3.1.3.2. Các chỉ số huyết học

Các chỉ số huyết học quyết định hướng điều trị (bắt đầu điều trị hóa chất hay

chưa), đồng thời giúp định hướng theo dõi BN trong quá trình điều trị để điều chỉnh

các chỉ số và hiệu chỉnh liều cho phù hợp. Bảng 3.4 mô tả số lượng các chỉ số huyết

học của 77 BN trước khi được điều trị bằng Capecitabine.

Bảng 3.4: Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số huyết học

Số lƣợng các tế bào máu và lƣợng Hemoglobine Các chỉ số

huyết học N= 77 (100%)

Cao n (%) Thấp n (%) Bình thƣờng n (%)

Không đƣợc đánh giá n (%)

4 (5,2) 5 (6,5) 66 (85,7) 2 (2,6) Bạch cầu

2 (2,6) 5 (6,5) 70 (90,9) 0 (0,0) BC trung tính

3 (3,9) 5 (6,5) 49 (63,6) 20 (26,0) Hồng cầu

2 (1,3) 5 (6,5) 49 (63,6) 21 (27,3) Hemoglobin

0 (0,0) 5 (6,5) 65 (84,4) 7 (9,1) Tiểu cầu

Số BN có các chỉ số huyết học bình thường chiếm tỷ lệ 63,6 – 90,9%.

Có 5 BN (6,5%) không được đánh giá các chỉ số huyết học trước khi sử dụng

Capecitabine.

Tất cả các BN có chỉ số huyết học thấp đều ở độ 1 trong thang chia độ theo

tiêu chuẩn CTCAE v4.03.

3.1.3.3. Chức năng thận

Bảng 3.5 thể hiện chức năng thận của BN theo các lưu ý đặc biệt khi theo dõi

BN trước khi sử dụng thuốc.

Bảng 3.5: Phân loại bệnh nhân theo chức năng thận

Độ thanh thải Creatinin Tỷ lệ n

< 30 ml/phút 1,3 1

30-50 ml/phút 18,2 14

> 50 ml/phút 68,8 53

Không xác định được 11,7 9

Tổng số 100,0 77

Trong số 77 BN, có 9 BN (11,7%) không xác định được độ thanh thải

creatinin là do không có đầy đủ các số liệu về tuổi, cân nặng trong bệnh án hoặc

BN không được đánh giá chỉ số creatinin trước khi điều trị bằng Capecitabine.

Đa số các BN có độ thanh thải creaatinin > 30ml/phút. Tuy nhiên vẫn có

1 BN có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút trước khi sử dụng Capecitabine.

3.1.3.4. Các chỉ số transaminase

Các chỉ số transaminase ban đầu cũng quyết định hướng điều trị (bắt đầu điều

trị hóa chất hay chưa), đồng thời giúp định hướng theo dõi BN trong quá trình điều

trị để điều chỉnh các chỉ số. Bảng 3.6 mô tả số lượng các chỉ số transaminase của

77 BN trước khi sử dụng thuốc.

Bảng 3.6: Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số transaminase

Các chỉ số Trị số transaminase; N= 77 (100%)

tranminase

Cao n (%) Bình thƣờng n (%) Không đƣợc đánh giá n (%)

18 (23,4) 54 (70,1) 5 (6,5) SGOT

15 (19,5) 57 (74,0) 5 (6,5) SGPT

Trước điều trị, số BN có trị số transaminase cao hơn giới hạn bình thường

Có 5 BN (6,5%) không được đánh giá các chỉ số transaminase trước khi sử chiếm 19,5 – 23,4%.

dụng Capecitabine.

Tất cả các BN có chỉ số transaminase cao đều ở độ 1 trong thang chia độ

theo tiêu chuẩn CTCAE v4.03.

3.1.4. Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu 3.1.4.1. Các phương pháp điều trị đã áp dụng

Trong điều trị UT ĐTT, các phương pháp điều trị có thể được kết hợp với

nhau nhằm mục đích nâng cao hiệu quả điều trị bệnh. Hình 3.2 mô tả các phương

4% 1%

Phẫu thuật đơn thuần

Hóa trị đơn thuần

Phẫu thuật + Hoá trị

Phẫu thuật + Xạ trị+ Hoá trị

Chưa sử dụng phương pháp nào

82%

pháp điều trị UT ĐTT đã sử dụng trước khi sử dụng Capecitabine của 77 BN.

Hình 3.2: Các phƣơng pháp điều trị đã áp dụng Số BN đã được phẫu thuật và hoá trị chiếm tỷ lệ cao nhất với 63 BN

(81,8%).

Tính riêng từng phương pháp, có 72 BN (93,5%) đã được phẫu thuật và

70 BN (90,9%) đã được sử dụng hoá trị liệu trước thời điểm nghiên cứu.

Chỉ có 1 BN (1,3%) chưa được sử dụng một phương pháp điều trị nào khác trước khi được điều trị bằng Capecitabine (bệnh nhân 78 tuổi, đã ở giai đoạn IV, di căn gan).

3.1.4.2. Các phác đồ điều trị hoá chất đã được sử dụng

Tỷ lệ BN đã sử dụng các phác đồ hoá trị trước thời điểm nghiên cứu được

trình bày ở bảng 3.7 (Thành phần của các phác đồ được ghi rõ trong Phụ lục 2)

Bảng 3.7: Phác đồ hoá trị liệu đã sử dụng trƣớc thời điểm nghiên cứu

Phác đồ hoá trị liệu Số BN Tỷ lệ

(N=77) (%)

Đã sử dụng FOLFOX4 (Leucovorin+ Oxaliplain+5-Fu) 28 36,4

hoá trị liệu FOLFIRI (Irinotecan+ Leucovorin+5-Fu) 3 3,9

IROX (Leucovorin+Oxaliplatin) 1 1,3

XELOX (Capecitabine+Oxaliplatin) 8 10,4

Khác 12 15,6

Không ghi rõ trong BA 23 29,9

Chưa sử dụng hoá trị liệu 9 11,7

Tổng 77 100,0

Trong tổng số 68 BN đã sử dụng hóa chất trước khi được nghiên cứu trong

bệnh án, có 28 BN (36,4%) đã được điều trị bằng phác đồ FOLFOX4, chiếm tỷ lệ

cao nhất.

3.2. Tình hình sử dụng Capecitabine

3.2.1. Số đợt điều trị bằng Capecitabine

Khảo sát được tiến hành trên 77 bệnh án ngoại trú. Mỗi bệnh án có lưu thông

tin 1 hay nhiều đợt điều trị Capecitabine của 1 BN trong 1 năm. Bệnh án có số đợt

điều trị bằng Capecitabine thấp nhất là 3 đợt và có 13 bệnh án chỉ có 3 đợt điều trị.

Bệnh án có số đợt điều trị bằng Capecitabine cao nhất là 15 đợt và có 3 bệnh án

được thống kê với 15 đợt điều trị. Bảng 3.8 thể hiện số đợt điều trị của 77 BN trong

mẫu nghiên cứu.

Bảng 3.8: Số đợt điều trị bằng Capecitabine

Loại ung thƣ đại trực tràng Số đợt điều trị

3 – 5 25 32,5 12 15,6 37 48,1 6 – 8 15 19,5 4 5,2 19 24,7 > 9 8 10,4 13 16,9 21 27,3 Số BN Tỷ lệ (%) Số BN Tỷ lệ (%) N = 77 100,0 Đại tràng (n = 48) Trực tràng (n = 29) Tổng Tỷ lệ (%)

Trong số 77 BN, có 37 BN (48,1%) sử dụng từ 3 đến 5 đợt hóa chất, chiếm tỷ

lệ cao nhất.

Tuy số BN ung thư trực tràng ít hơn (chiếm 38% tổng số BN) nhưng số BN

ung thư trực tràng được điều trị từ 9 đợt Capecitabine trở lên cao hơn, với 13 BN (16,9%). Trong khi số BN ung thư đại tràng được điều trị từ 9 đợt Capecitabine trở

lên chỉ có 8 BN (10,4%).

Với tổng số 529 đợt điều trị cho 77 BN, trung bình mỗi BN điều trị 7 đợt hoá

chất Capecitabine trong bệnh án.

3.2.2. Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine

Capecitabine sử dụng trong các phác đồ: đơn hoá trị và đa hoá trị XELOX (gồm Capecitabine và Oxaliplatin). BN có di căn thường được điều trị bằng hoá trị

kết hợp với kháng thể đơn dòng. Bảng 3.9 thể hiện các phác đồ điều trị hoá chất cho

77 BN vào điều trị trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.9: Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine

Tần suất BN sử Tần suất sử dụng

Phác đồ điều trị dụng trong các đợt điều trị

Số Tỷ lệ (%) Số lƣợng Tỷ lệ (%)

lƣợng

Capecitabine + Oxaliplatin 9,1 31 5,9 7

(XELOX)

Capecitabine đơn thuần 62 80,5 468 88,5

Capecitabine + Bevacizumab 7 9,1 23 4,3

Capecitabine + Cetuximab 2 2,6 7 1,3

Tổng số 77 100,0 529 100,0

Đa phần BN trong nghiên cứu chỉ được sử dụng các phác đồ đơn hoá trị

(92,2%) để điều trị UT ĐTT, gồm phác đồ Capecitabine đơn hoá trị đơn thuần và

phác đồ Capecitabine kết hợp với kháng thể đơn dòng (Bevacizumab/Cetuximab).

Chỉ có 7 BN (9,1%) được sử dụng phác đồ đa hoá trị XELOX. Trong nghiên

cứu không có sự kết hợp giữa phác đồ XELOX và kháng thể đơn dòng.

Có 1 BN (1,3%) được điều trị bằng cả 2 phác đồ: Capecitabine đơn thuần và

XELOX (BN điều trị năm 2015, ở giai đoạn III, BN được điều trị với 4 đợt XELOX trước rồi chuyển qua phác đồ Capecitabine đơn hoá trị trong 3 đợt).

3.2.3. Phân bố phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh

Việc xác định giai đoạn bệnh giúp lựa chọn phác đồ hóa trị sử dụng cho BN.

Capecitabine + Bevacizumab/Cetuximab

XELOX

Capecitabine đơn thuần

Số BN

Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn III Giai đoạn IV Không rõ

Phân bố phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh của 77 BN được thể hiện ở hình 3.3.

Hình 3.3: Phân bố phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh

Phác đồ Capecitabine đơn hoá trị được sử dụng nhiều nhất ở tất cả các giai

đoạn bệnh giai đoạn I với 3 BN (3,9%), giai đoạn II với 8 BN (10,4%), giai đoạn

III với 28 BN (36,4%) và giai đoạn IV với 20 BN (26,0%).

9 BN (11,7%) được sử dụng Capecitabine đơn hoá trị kết hợp với kháng

thể đơn dòng (Bevacizumab/Cetuximab) đều thuộc giai đoạn IV.

Phác đồ XELOX không được dùng cho BN giai đoạn II.

3.2.4. Liều dùng 3.2.4.1. Diện tích bề mặt cơ thể

Thuốc sử dụng trong điều trị ung thư được tính liều theo diện tích da, do đó

yêu cầu của mỗi đợt điều trị là phải theo dõi cân nặng, chiều cao để tính toán diện

tích da, từ đó tính liều dùng thuốc cho bệnh nhân.

Trong số 77 BN trong nghiên cứu, có 21 BN không được tính điện tích da

trong bệnh án nghiên cứu. Trong số 21 BN không được tính diện tích da, chúng tôi có thể tính diện tích da của 17 BN theo công thức Dubois (phần 2.4) còn 4 BN không tính đươc diện tích da do thiếu thông tin về chiều cao và cân nặng của BN

trong bệnh án. Hình 3.4 thể hiện các khoảng diện tích da của các BN.

≤ 1,26

1% 0% 5%

10%

1,27 - 1,38

10%

1,39 - 1,52

1,53 - 1,66

25%

1,67 - 1,78

49%

1,79 - 1,92

≥ 1,93

Hình 3.4: Các khoảng diện tích da của BN

Số BN có diện tích da nằm trong khoảng 1,53 – 1,66 m2 là lớn nhất, chiếm

gần một nửa (49%) tổng số BN tính được diện tích da.

Không có BN nào có diện tích da từ 1,93 m2 trở lên.

3.2.4.2. Liều ban đầu

Phân bố liều Capecitabine ban đầu điều trị cho 77 BN UT ĐTT theo các

Số BN

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

XELOX

Capecitabine + Bevacizumab

Capecitabine + Cetuximab

Capecitabine đơn thuần

1250 mg/m2

1000 mg/m2

Khác

Không có thông tin về liều

phác đồ điều trị thể hiện trong hình 3.5

Hình 3.5: Phân bố liều ban đầu của bệnh nhân theo các phác đồ điều trị

Các BN sử dụng phác đồ Capecitabine đơn hoá trị có hoặc không kết hợp với kháng thể đơn dòng (Bevacizumab/Cetuximab) đa số được điều trị liều khởi đầu 1250 mg/m2 (66,1%).

Các BN được điều trị bằng phác đồ XELOX, được chỉ định nhiều hơn

với mức liều 1000 mg/ m2 (57,1%).

Số BN không có thông tin về liều điều trị là 15 BN (19,5%), do đó không

thể tính được tỷ lệ liều thực tế so với liều lý thuyết.

Thuốc sử dụng trong điều trị UT ĐTT được tính liều theo diện tích da. Hơn nữa, việc cân nhắc liều dùng ban đầu còn phụ thuộc vào chức năng thận

của BN. Bảng 3.10 thể hiện tỷ lệ liều ban đầu của các BN phù hợp hay không

phù hợp trên cơ sở diện tích da và chức năng thận.

Bảng 3.10: Liều dùng ban đầu của bệnh nhân UT ĐTT

Cơ sở tính liều

Không xác Phù hợp

định đƣợc

14 (18,2) 52 (67,5)

Theo diện tích da Liều ban đầu (N=77) Không phù hợp 7 (9,1) 4 (23,4)

43 (46,8) 12 (15,6) 13 (16,9)

Theo chức năng thận 9 (5,2)

Có được tính Không tính được Có tính được Không tính được

3.2.4.3. So sánh liều Capecitabine thực tế với lý thuyết

Trong tổng số 422 đợt điều trị của 61 BN được tính diện tích bề mặt cơ thể

và ghi rõ liều điều trị trong BA, chúng tôi so sánh liều dùng thực tế và liều dùng lý

thuyết của BN. Liều lý thuyết được chúng tôi tính dựa trên diện tích da, phác đồ

điều trị và hiệu chỉnh liều theo độc tính và chức năng thận. Quy tắc hiệu chỉnh liều

theo độc tính được trình bày chi tiết trong phần 2.4. Hình 3.6 tổng kết đặc điểm về

18%

< 85%

85 - 105%

> 105%

79%

liều dùng Capecitabine của 61 BN.

Hình 3.6: Phân bố liều dùng Capecitabine thực tế so với liều lý thuyết

Tỷ lệ số đợt điều trị dùng liều nhỏ hơn 85% liều lý thuyết chiếm tỷ lệ cao

nhất với 332 đợt (78, 7%).

Tỷ lệ số đợt được điều trị với liều cao hơn 105% liều lý thuyết chiếm tỷ lệ

nhỏ với 14 đợt (3,3%).

3.2.5. Đánh giá sơ bộ đáp ứng với hoá trị liệu

Trong số 529 đợt điều trị của 77 BN trong mẫu nghiên cứu, có 430 đợt điều

trị (81,3%) BN được đánh giá CEA. Hình 3.7 khảo sát sự thay đổi của nồng độ

Số BN

CEA tăng

CEA giảm

CEA không đổi

XELOX

Capecitabine +Bevacizumab

1 Capecitabine +Cetuximab

Capecitabine đơn thuần

CEA sau 3 đợt điều trị hoá chất trên các phác đồ điều trị.

Hình 3.7: Đánh giá nồng độ CEA sau 3 đợt điều trị hoá chất trên các phác đồ

điều trị

Hình 3.8 khảo sát sự thay đổi của nồng độ CEA sau 3 đợt điều trị hoá chất

Số BN

CEA tăng

CEA giảm

< 85%

85 -105%

> 105%

trên sự phân bố liều dùng Capecitabine thực tế so với liều lý thuyết.

Hình 3.8: Đánh giá nồng độ CEA sau 3 đợt điều trị hoá chất trên các

khoảng phân bố liều dùng thực tế so với liều lý thuyết

3.2.6. Tên thương mại của Capecitabine được chỉ định

Từ 1/2015 đến 11/2016, tất cả các BN trong nghiên cứu đều được điều trị Capecitabine với 100% hàm lượng 500 mg. Trong khoảng thời gian này, chúng tôi

đã thống kê được các tên thương mại của Capecitabine được sử dụng trong mẫu

nghiên cứu. Hình 3.8 thể hiện các tên thương mại của Capecitabine được chỉ định

461

Số đợt

500

400

300

200

100

Xeloda Xalvobin Capetero Capecine Capesi

cùng với số đợt được kê trong bệnh án điều trị.

Hình 3.9: Các tên thƣơng mại của Capecitabine đƣợc chỉ định

Biệt dược Xeloda được sử dụng phổ biến và nhiều nhất với 461 đợt chỉ định

(87,1% số đợt kê Capecitabine) cho các BN trong mẫu

Biệt dược được dùng nhiều thứ 2 là Xalvobin với 59 đợt kê đơn (11,2%) và

chỉ được chỉ định trong năm 2016.

Các biệt dược Capecine, Capsi và Capetero được kê với số đợt rất ít, lần lượt

là 1 đợt (0,2%), 4 đợt (0,8%), 4 đợt (0,8%). Trong đó, Capecine và Capesi chỉ được

chỉ định năm 2015 và Capetero được chỉ định năm 2016.

3.3. Tác dụng không mong muốn của hóa chất và cách xử trí

3.3.1. Tác dụng không mong muốn biểu hiện cận lâm sàng 3.3.1.1. TDKMM trên hệ tạo máu

Khảo sát trên 77 BN trong mẫu nghiên cứu, trong quá trình sử dụng Capecitabine của các BN, có tất cả 380 đợt xét nghiệm huyết học đã được thực hiện kể từ sau khi BN sử dụng đợt Capecitabine đầu tiên. Bảng 3.11 tổng hợp tần suất

xuất hiện các tác dụng không mong muốn trên hệ tạo máu, bao gồm mức độ giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, mức độ giảm hemoglobin và mức độ giảm tiểu cầu theo tiêu chuẩn đánh giá của CTCAE v4.03

Bảng 3.11: Mức độ giảm các tế bào máu và lƣợng Hemoglobin

Độ 1 Độ 2 Độ 3 - 4

Chỉ số Số đợt Tỷ lệ (%) Số đợt Tỷ lệ (%) Số đợt Tỷ lệ (%)

2 16 4,2 0,5 0 0,0 Bạch cầu

1 12 3,2 0,3 0 0,0 Bạch cầu

trung tính

1 106 27,9 0,3 0 0,0 Hemoglobin

0 29 7,6 0,0 0 0,0 Tiểu cầu

Các TDKMM trên huyết học xuất hiện đa số ở độ 1, các chỉ số huyết học độ

2 nằm trong 3 đợt điều trị (0,8%) của 3 BN trong đó có 1 đợt điều trị xuất hiện cả giảm bạch cầu và bạch cầu trung tính độ 2.

Hạ hemoglobin xuất hiện với tỷ lệ cao nhất với 107 đợt với 106 đợt (27,9%)

hạ hemoglobin độ 1 và 1 đợt (0,3%) hạ hemoglobin độ 2 .

3.3.1.2. TDKMM trên gan

Theo khảo sát, có 380 đợt xét nghiệm sinh hoá trong đó có các chỉ số

transaminase được đánh giá kể từ sau khi BN sử dụng đợt Capecitabine đầu tiên. Bảng 3.12 cho thấy các TDKMM của hoá chất trên gan thông qua 2 chỉ số

transaminase.

Bảng 3.12: Mức độ tăng các chỉ số transaminase

Độ 1 Độ 2 Độ 3 - 4

Chỉ số Số đợt Tỷ lệ (%) Số đợt Tỷ lệ (%) Số đợt Tỷ lệ (%)

105 27,6 2 0,5 0 0,0 Tăng SGOT

103 27,1 3 0,8 0 0,0 Tăng SGPT

Các TDKMM trên gan chủ yếu ở độ 1, số đợt có TDKMM độ 1 lớn hơn ¼

tổng số đợt được xét nghiệm sinh hoá.

Không có đợt điều trị nào có chỉ số tăng men gan độ 3 và độ 4. TDKMM độ 2 trên gan xuất hiện trên 4 đợt điều trị ở 4 BN trong đó có 1 đợt

điều trị xuất hiện cả tăng SGOT độ 2 và tăng SGPT độ 2.

3.3.1.3. TDKMM trên hệ thận, tiết niệu

Bảng 3.13 thể hiện các TDKMM trên hệ thận, tiết niệu thông qua chỉ số creatinin và ure của BN trong các đợt điều trị. Các chỉ số ure và creatinin được đo

trong 380 đợt xét nghiệm sinh hoá kể từ sau khi BN sử dụng đợt Capecitabine đầu

tiên.

Bảng 3.13: Mức độ tăng các chỉ số Ure và Creatinin

Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4

Chỉ số Số Tỷ lệ Số Tỷ lệ Số Tỷ lệ Số Tỷ lệ

đợt (%) đợt (%) đợt (%) đợt (%)

47 12,4 1 0,3 1 0,3 0 0,0 Creatinin

29 7,6 1 0,3 0 0,0 0 0,0 Ure

Số đợt có chỉ số creatinin tăng cao hơn so với số đợt chỉ số ure tăng. Không

có đợt xét nghiệm nào cho chỉ số creatinin tăng lên độ 4 hay ure tăng độ 3 và độ 4.

Ba đợt: tăng creatinin độ 2, tăng creatinin độ 3 và tăng ure độ 2 thuộc 2 đợt

xét nghiệm của cùng 1 bệnh nhân 66 tuổi năm 2015.

3.3.2. Các biểu hiện lâm sàng của tác dụng không mong muốn

Bảng 3.15 thể hiện các TDKMM trên lâm sàng được chúng tôi thống kê

trong 452 đợt điều trị (bắt đầu từ đợt điều trị thứ hai của mỗi BN).

Bảng 3.14: Biểu hiện lâm sàng của TDKMM

Tác dụng KMM trên lâm sàng Số đợt (N=452) Tỷ lệ (%)

Ợ hơi, ợ chua 9 2,0

Biểu hiện trên đƣờng tiêu hoá Buồn nôn, nôn 3 0,7

Tiêu chảy 7 1,5

Táo bón 6 1,3

Đau thượng vị 2 0,4

Loét miệng, họng 1 0,2

Ngứa da 32 7,1 Biểu hiện trên da

Sạm da 75 16,6

Tê đầu chi 39 8,6

Biểu hiện thần kinh ngoại vi Tê tay chân 7 1,5

Hội chứng bàn tay - bàn chân (Hand-foot syndrome) xuất hiện với tỷ lệ nhiều

nhất, trên 39 BN (50,6%).

Không có trường hợp nào shock phản vệ trong các đợt sử dụng hoá chất.

Ợ hơi, ợ chua là tác dụng không mong muốn hay gặp nhất trên đường tiêu

hoá (2,0%).

3.3.3. Xử trí TDKMM 3.3.3.1. Xử trí TDKMM bằng hiệu chỉnh liều

Trước mỗi đợt điều trị, BN cần được theo dõi các chỉ số huyết học và sinh hoá. Khi gặp độc tính độ 1 có thể tiếp tục điều trị. Khi gặp độc tính từ độ 2 trở lên,

BN cần được dừng điều trị để cải thiện các chỉ số trước. . Hình 3.9 thể hiện số đợt

điều trị có chỉ số huyết học và/hoặc sinh hoá độ 2 và độ 3 xuất hiện trong các phác

đồ điều trị và bảng 3.15 thể hiện việc điều chỉnh các chỉ số trước mỗi đợt điều trị

Số đợt

5 4 3 2 1 0

XELOX

Capecitabine +Bevacizumab

Capecitabine +Cetuximab

Capecitabine đơn thuần

Độ 2 Độ 3

cho BN.

Hình 3.10: Theo dõi chỉ số huyết học và sinh hoá của BN trƣớc mỗi đợt điều trị

Bảng 3.15: Các biện pháp điều chỉnh điều trị

Số đợt (N=380) Tỷ lệ (%)

2,1 8

Về lý thuyết cần dừng điều trị

1,1 4

Trên thực tế đã dừng điều trị

0,0 0

Về lý thuyết cần hiệu chỉnh liều

0,0 0

Trên thực tế đã đƣợc điều chỉnh liều

Các BN gặp TDKMM trên huyết học và sinh hoá từ độ 2 trở lên cần được

dừng điều trị để điều chỉnh các chỉ số huyết học trở về độ 1 hoặc bình thường rồi mới điều trị tiếp. Trên thực tế có 8 đợt điều trị (2,1%) ở mức độ 2 và độ 3 cần dừng

điều trị để điều chỉnh các chỉ số nhưng chỉ có 4 đợt điều trị (1,1%) được dừng.

Đợt xét nghiệm có độc tính độ 3 cần được hiệu chỉnh liều ở đợt điều trị tiếp

theo nhưng đó cũng chính là đợt xét nghiệm cuối cùng trong bệnh án của BN nên không có đợt điều trị nào cần hiệu chỉnh liều.

3.3.5.2. Xử trí TDKMM bằng thuốc phối hợp

Ung thư là một bệnh hệ thống và việc dùng hoá trị độc với tế bào cũng ảnh

hưởng rất lớn đến sức khoẻ của người bệnh. Vì vậy, việc sử dụng các thuốc hỗ trợ

là không thể thiếu để cải thiện thể trạng và hạn chế TDKMM của hoá trị. Bảng 3.16

tổng kết các thuốc dùng kèm trong điều trị hoá chất của 77 BN trong mẫu nghiên

cứu.

Bảng 3.16. Các thuốc dùng phối hợp với Capecitabine

STT Nhóm thuốc Biệt dƣợc (Hoạt chất) Số đợt Tỷ lệ

(N=529) (%)

Corticoid Medrol (Methyl prednisolon) 1 0,2 1

đường uống

Chống nôn Ondem (Ondansetron) 13 2,5 2

Trị tiêu chảy Valcotil (Loperamid), Smecta, Lacbio 39 7,4 3

Pro, Enterogermina, Bailuzym,

Debridat (Trimebutine)

Trị táo bón Forlax, Duphalac, Sorbitol 7 1,3 4

Điều trị giảm Peg Crafeel 15 2,8 5

bạch cầu

91 17,2 6

Điều trị triệu chứng đau thượng vị

Nexium Mups (esomeprazol), Gastropulgit, Ovac (omeprazol), Kagasdine (Omeprazol), Rantax (Ranitidine)

13 2,5 7

Aerius (Desloratadine), Telfast (Fexofenadine)

Điều trị các triệu chứng ngứa

8 Thuốc an Seduxen (Diazepam), Diazepam, 24 4,5

thần Amitriptylin

9 Bổ gan, điều Diệp hạ châu Vạn Xuân, Vihacaps, 123 23,3

trị rối loạn Philorpa S, Hepaur, Qyliver,

chức năng Meyerbinyl, Euformin, Pevitax

gan

10 Tăng cường Cycloferon, Hepatymo (Tenofovir), 13 2,5

miễn dịch Incycferon

11 Vitamin và Enpovid AD, Magnesium B6, 406 76,7

khoáng chất

Ferlatum 800mg, Bidivit AD, Kalium Choratum 500mg, Panagin 10ml,

Canci sandoz, Briozcal, 3B, B1+B6,

vitamin E, Tadryferon B9

12 Chống huỷ Pamisol (Disodium pamidronate), 21 4,0

xương, ngăn Zometa (Acid zoledronic),

ngừa di căn Sunzobone (Acid zoledronic),

xương Zogenex (Acid zoledronic) , Zoldria

(Acid zoledronic)

Đa số các đợt điều trị (406 đợt chiếm 76,7%) đều được dùng các loại

vitamin như vitamin B1, B6, 3B, E đặc biệt là các vitamin A, D được sử dụng khá

nhiều với các biệt dược hay được kê như Bidivit AD, Enpovid AD và các sản phẩm

bổ sung khoáng chất như Calci, Sắt đường uống khi sử dụng Capecitabine.

123 đợt điều trị (23,3%) được bổ sung các thuốc bổ gan, điều chỉnh chức

năng gan vì sử dụng hoá trị ung thư đường uống ảnh hưởng rất nhiều đến chức năng

gan của BN.

91 đợt điều trị (17,2%) được kê các thuốc PPI, ức chế thụ cảm thể H2 hay

antacid để ngăn ngừa hay điều trị các triệu chứng đau thượng vị; ợ hơi, ợ chua.

24 đợt điều trị (4,5%) được kê các thuốc an thần do đa phần BN UT ĐTT vào điều trị đã cao tuổi, thường mệt mỏi, mất ngủ, tâm trạng không tốt hoặc BN quá đau đớn.

Thuốc chống nôn đường uống cũng được kê kèm với Capecitabine trong 13 đợt điều trị (2,5%) do BN vừa trải qua những đợt truyền hoá chất và có TDKMM là buồn nôn. Không có tương tác được tìm thấy giữa các thuốc trên và Capecitabine.

CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN

4.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

4.1.1. Sự phân bố tuổi và giới tính

Theo thống kê của các nghiên cứu dịch tễ UT ĐTT trên thế giới từ năm 2014

đến năm 2016, có đến 90% trường hợp mới và 93% số ca tử vong xảy ra ở độ tuổi

50 và trên 50 [17]. Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, độ tuổi trung bình là 62,4 ± 11,8 và có đến 88,3% số BN mắc bệnh có độ tuổi trên 50. Độ tuổi BN tập trung

trong khoảng 51-70 (66,8%). Tuổi là một trong những yếu tố quan trọng xác định

nguy cơ mắc bệnh UT, mối quan hệ giữa độ tuổi và tỷ lệ mới mắc thể hiện hậu quả

tích luỹ của quá trình tiếp xúc với các tác nhân sinh UT, dù không phải tất cả các

loại UT đều phù hợp với mô hình này [3].

Sự khác biệt về giới tính giữa các loại UT có thể do tính mẫn cảm mà cơ chế

đến nay vẫn chưa giải thích được [3]. Theo thống kê ở Mỹ năm 2003-2007, tỷ lệ gặp khối u trực tràng cao hơn ở nam (31%) so với nữ (24%). Cũng theo thống kê

này, tỷ lệ UT ĐTT ở nam gấp 1,17 lần ở nữ [17]. Một nghiên cứu gần đây của Lại

Thị Ngọc Anh có tỷ lệ nam/nữ là 1,23 [7]. Tuy nhiên, trong khảo sát này, kết quả

thu được của chúng tôi lại có tỷ lệ BN nữ cao gấp 1,26 lần số BN nam. Tỷ lệ này

khác tỷ lệ của các nghiên cứu khác do địa điểm nghiên cứu, cũng như cách chọn

mẫu, cỡ mẫu khác nhau.

4.1.2. Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng 4.1.2.1. Phân loại theo vị trí

Khi so sánh về vị trí UT, tại Mỹ ung thư đại tràng chiếm tỷ lệ cao (72%) gấp

2,6 lần so với ung thư trực tràng [17]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, số BN ung

thư đại tràng gấp 1,7 lần với ung thư trực tràng. Như vậy , tỷ lệ mắc ung thư đại

tràng cao hơn so với ung thư trực tràng là khá tương đồng ở 2 mẫu nghiên cứu, tỷ lệ

này cũng phù hợp với các nghiên cứu khác.

4.1.2.2. Phân loại theo giai đoạn bệnh

Đa số các BN trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi phát hiện UT ở giai đoạn

muộn, trong đó 60 BN (77,9%) điều trị UT ở giai đoạn III hoặc IV. Chỉ có 4 BN (5,2%) điều trị UT ở giai đoạn I. Điều này cho thấy BN chưa có thói quen đi khám để sàng lọc, phát hiện sớm UT. Sàng lọc để phát hiện UT ở giai đoạn sớm có thể làm giảm tỷ lệ tử vong một cách đáng kể.

Việc chẩn đoán đúng giai đoạn đóng một vai trò vô cùng quan trọng trong

việc quyết định lựa chọn phương pháp điều trị ban đầu trong đó có việc quyết định phẫu thuật, lựa chọn phương pháp phẫu thật hay lựa chọn các phác đồ điều trị hoá

chất hay xạ trị. Tuy nhiên, còn có 5 BN (6,5%) chúng tôi không thu được kết quả

chẩn đoán giai đoạn bệnh trong BA. Điều này có thể giải thích do BN đã được chẩn

đoán giai đoạn bệnh, phẫu thuật hoặc theo dõi tại trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, bệnh viện Bạch Mai trước đó và không được lưu chẩn đoán giai đoạn bệnh trong các lần nhập viện tiếp theo.

4.1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị 4.1.3.1. Tình trạng di căn

Gan là cơ quan di căn phổ biến nhất trong UT ĐTT vì di căn của UT ĐTT

thường theo đường tĩnh mạch cửa đến gan. Theo nghiên cứu lớn của nhóm tác giả

Peeters M. và cộng sự trên 1186 BN UT ĐTT cho thấy tỷ lệ di căn gan là 84,39%,

trong đó di căn gan đơn độc là 16,8% [41]. Theo nhóm tác giả Kim J.H và cộng sự,

tỷ lệ di căn gan là trên 50% số trường hợp di căn [29]. Trong nghiên cứu của chúng

tôi, có 29 BN (37,7%) đã có di căn, trong đó gan là cơ quan di căn phổ biến nhất với

15 BN (19,5%) đã di căn gan trong đó có 12 BN (15,6%) di căn gan đơn độc; sau

đó là tỷ lệ di căn tới phổi (11,7%) và các cơ quan khác như xương, não, buồng

trứng.

4.1.3.2. Các chỉ số huyết học, chức năng gan, chức năng thận

Trong việc điều trị và theo dõi điều trị hoá chất, việc theo dõi chức năng thận

và huyết học, men gan của các BN trước và trong quá trình điều trị là rất quan trọng

[11]. Điều này đặc biệt ý nghĩa trong việc lựa chọn thuốc, hiệu chỉnh liều hoá

chất,quyết định dừng hay điều trị hoá chất cho BN [3]. Trong bệnh án nghiên cứu,

các BN không được đo hay tính độ thanh thải creatinin. Chúng tôi tính độ thanh thải creatinin qua chỉ số creatinin, số tuổi và cân nặng của BN. Capecitabine chống chỉ định với những BN có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút và được hiệu chỉnh liều còn 75% với những BN có độ thanh thải 30-50 ml/phút. Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, có 68 BN (88,3%) có thể tính được độ thanh thải creatinin và 72 BN

(93,5%) được theo dõi chỉ số huyết học, sinh hoá trước khi bắt đầu điều trị. Có 1 BN có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút vẫn được tiếp tục điều trị.

4.1.4. Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu 4.1.4.1. Các phương pháp điều trị UT ĐTT đã áp dụng

Đặc điểm của tổ chức UT là phát triển xâm lấn rất mạnh vào tổ chức xung

quanh và di căn xa, do vậy việc điều trị cũng phải kết hợp nhiều phương pháp như

phẫu thuật, xạ trị có tác dụng kiểm soát tại chỗ, hoá chất vừa có tác dụng tại chỗ, lại

có khả năng kiểm soát sự di căn xa.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, đa số BN đều đã được phẫu thuật (72 BN chiếm tỷ lệ 93,5%). Trong mẫu nghiên cứu, có 5 BN (6,5%) không được phẫu thuật trước khi sử dụng hoá chất. Tất cả 5 BN chưa được phẫu thuật trước khi sử dụng

Capecitabine này đều ở giai đoạn IV và có di căn. Đây là những BN có u xâm lấn

nhiều vào các tạng xung quanh và đã di căn nên không thể tiến hành phẫu thuật.

Phương pháp hoá trị kết hợp với phẫu thuật chiếm tỷ lệ cao nhất trong các

phương pháp điều trị đã áp dụng cho các BN trong nghiên cứu của chúng tôi (63

BN chiếm 81,8%). Điều này có thể giải thích do đối với bênh UT ĐTT thì phương

pháp điều trị ban đầu là cắt bỏ đoạn đại tràng, trực tràng cùng với u nguyên phát,

phối hợp với vét hạch mạc treo và hạch vùng, tính riêng phẫu thuật có thể cứu sống

được khoảng 45 – 50% BN UT ĐTT [42]. Tuy nhiên đối với bệnh UT ĐTT, BN

không có nguy cơ tử vong do khối u đã được cắt bỏ mà có nguy cơ tử vong do tái

phát và do sự phát triển của các tế bào UT chưa được cắt bỏ toàn bộ. Giai đoạn I có

tiên lượng tốt và hiện tại không có bằng chứng ủng hộ sử dụng hoá chất ở giai đoạn

này. Tuy nhiên, 04 BN giai đoạn I trong nghiên cứu của chúng tôi đều đã được

phẫu thuật và sử dụng hoá chất. Các giai đoạn sau, theo báo cáo của một tổng quan

hệ thống của 12 thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát thì so với phẫu thuật đơn

thuần, sử dụng hoá trị bổ trợ sau phẫu thuật giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ sống còn

không bệnh trong 5 năm và giảm nguy cơ tái phát. Với UT ĐTT giai đoạn muộn, tác dụng của hoá trị bổ trợ càng được thể hiện rõ hơn [40][46]. Vì những vai trò

quan trọng nêu trên mà phương pháp phối hợp hoá trị và phẫu thuật chiếm tỷ lệ cao

nhất trong các phương pháp điều trị đã áp dụng.

Theo NCCN thì việc kết hợp cả 3 phương pháp phẫu thuật, hoá trị, xạ trị được khuyến cáo cho các BN mắc ung thư trực tràng giai đoạn II, III [35]. Trong

nghiên cứu của chúng tôi, có 3 BN (3,9%) đã được sử dụng các phương pháp phẫu thuật, hoá trị, xạ trị trước khi được điều trị bằng Capecitabine. Cả 3 BN trên đều

mắc ung thư trực tràng giai đoạn III .

4.1.4.2. Các phác đồ điều trị đã được sử dụng

Trong nghiên của chúng tôi, trong số 68 BN (81,8%) đã được điều trị bằng hoá chất trước khi được nghiên cứu trong BA, có 23 BN (29,9%) không được ghi

rõ phác đồ hoá trị liệu đã sử dụng trong bệnh án. Trong 45 BN (58,4%) được ghi rõ

phác đồ hoá trị đã được điều trị trước đó thì có đến 28 BN (36,4%) đã được điều trị

bằng phác đồ FOLFOX 4, chiếm tỷ lệ nhiều nhất. Kết quả này cũng phù hợp với nhiều nghiên cứu trên thế giới. Đa số các nghiên cứu đều ủng hộ việc sử dụng phác đồ FOLFOX 4 như là hoá trị liệu sau mổ. Theo khuyến cáo của NCCN, từ giai đoạn II có nguy cơ cao trở đi, việc sử dụng hoá chất bổ trợ là cần thiết, trong đó việc sử

dụng FOLFOX là phù hợp [35]. Phác đồ chứa 5-FU thường được kê sau cắt bỏ ung

thư trực tràng giai đoạn II và ung thư đại tràng giai đoạn III. Trong số 28 BN đã

điều trị phác đồ FOXFOX4, có 2 BN chưa được phẫu thật và tất cả 29 BN này đều

ở giai đoạn II trở lên. Tuy nhiên, theo một nghiên cứu của Hennig cùng cộng sự

được đưa ra năm 2008, việc chuyển từ phác đồ chứa 5-FU sang Capecitabine sẽ gây

ra những độc tính tăng rõ rệt [28]. Trong số 4 BN giai đoạn I, có 2 BN sử dụng các

phác đồ có chứa Capecitabine (Capecitabine đơn trị và XELOX), 2 BN còn lại

không được ghi rõ phác đồ đã điều trị trong bệnh án.

4.2 Tình hình sử dụng Capecitabine

4.2.1. Số đợt điều trị bằng Capecitabine

Nghiên cứu của chúng tôi được tiến hành trên 77 bệnh án ngoại trú trong 2

năm 2015 và 2016. Theo tiêu chuẩn lựa chọn, chúng tôi chỉ lựa chọn những bệnh án

có từ 3 đợt điều trị bằng Capecitabine trở lên. Có đến 13 BN (16,9%) chỉ điều trị 3

đợt Capecitabine trong đó có 7 BN (9,1%) năm 2016 và 6 BN (7,8%) năm 2015.

Được điều trị với số đợt Capecitabine nhiều nhất là 15 đợt ở 3 BN (2,7%) trong đó

có 2 BN năm 2016 và 1 BN năm 2015. Chiếm tỷ lệ nhiều nhất là sử dụng 3-5 đợt

Capecitabine với 37 BN (48,1%). Tuy số lượng BN ung thư trực tràng ít hơn số lượng BN ung thư đại tràng nhưng số BN ung thư trực tràng điều trị từ 9 đợt hoá chất trở lên lại cao hơn với 13 BN (16,9%) so với 8 BN (10,4%) ung thư đại tràng điều trị từ 9 đợt hoá chất trở lên.

4.2.2. Capecitabine nằm trong các phác đồ điều trị

Capecitabine có thể nằm trong phác đồ đơn hoá trị hoặc phác đồ đa hoá trị. Có 2 phác đồ đa hoá trị chứa Capecitabine là XELOX (Capecitabine và Oxaliplatin)

và XELIRI (Capecitabine và Irinotecan) [8]. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng

tôi, phác đồ đa hoá trị chứa Capecitabine được dùng cho các BN chỉ có XELOX. Số

lượng các BN được kê phác đồ đơn hoá trị chiếm đa số với 71 BN (92,2%). Có 7 BN (9,1%) được điều trị bằng phác đồ XELOX trong đó có đến 6 BN (7,8%) năm

2016. 07 BN này đều đã được điều trị hoá trị liệu trước thời điểm nghiên cứu, trong

đó có 5 BN đã được sử dụng phác đồ XELOX và 2 BN không được ghi rõ phác đồ

đã điều trị trong bệnh án.

BN có di căn thường được điều trị bằng hoá trị kết hợp với kháng thể đơn dòng để làm tăng tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm không bệnh và sống còn toàn bộ [8]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 2 kháng thể đơn dòng được dùng kết

hợp với Capecitabine là Bevacizumab và Cetuximab. Hai kháng thể dơn dòng này

thuộc 2 nhóm khác nhau: Bevacizumab là thuốc ức chế sinh mạch (anti-VEGF) và

Cetuximab là thuốc ức chế yếu tố tăng trưởng biểu mô (anti-EGFR) [8]. Trong

nghiên cứu của chúng tôi, không có phác đồ XELOX nào được kết hợp với kháng

thể đơn dòng. Trong số 9 BN (11,7%) sử dụng phác đồ đơn hoá trị được điều trị kết

hợp với kháng thể đơn dòng thì có đến 7 BN (9,1%) được kết hợp với

Bevacizumab. Có thể giải thích điều này là do Cetuximab chỉ dùng trong các trường

hợp UT ĐTT không có đột biến gen Kras [8]. Một thử nghiệm nhãn hiệu mở, ngẫu

nhiên pha III đã đánh giá sự kết hợp của Bevacizumab và Capecitabine so với

Capecitabine đơn thuần ở những BN cao tuổi bị UT ĐTT di căn đưa ra kết quả tỷ lệ

sống sót không có tiến triển lâu hơn đáng kể với Bevacizumab và Capecitabine so

với chỉ dùng Capecitabine một mình [26]. Có nhiều nghiên cứu đã đưa ra sự so sánh

giữa việc kết hợp phác đồ điều trị UT ĐTT với Bevacizumab và Cetuximab. Trong

đó, năm 2009, thử nghiệm của Tol J. thử nghiệm so sánh phác đồ XELOX khi phối

hợp cùng một trong 2 kháng thể đơn dòng đã đưa ra kết quả: Tỉ lệ sống sót trung

bình không phát triển và điểm số chất lượng cuộc sống cao hơn ở nhóm kết hợp với Bevacizumab; những BN được điều trị ở nhóm Cetuximab có nhiều tác dụng phụ

cấp 3 hoặc 4, có liên quan đến tác dụng phụ có hại của Cetuximab; BN điều trị

Cetuximab có đột biến Kras đã làm giảm đáng kể sự sống còn không tiến triển so với những BN điều trị Cetuximab không có đột biến gen Kras hoặc những BN bị đột biến gen Kras ở nhóm kết hợp Bevacizumab [50].

4.2.3. Sự liên quan giữa phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh

Phác đồ Capecitabine đơn chất được sử dụng với tỷ lệ cao nhất ở tất cả các giai đoạn bệnh: giai đoạn I với 3 BN (3,9%), giai đoạn II với 8 BN (10,4%), giai

đoạn III với 28 BN (36,4%) và giai đoạn IV với 20 BN (26,0%). Từ cơ sở dữ liệu

ACCENT, đối với những BN già yếu > 70 tuổi UT ĐTT giai đoạn II hoặc III, việc

sử dụng Oxaliplatin kết hợp 5-FU không làm tăng thêm lợi ích so với việc sử dụng Capecitabine đơn trị liệu [29]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, toàn bộ các BN>70

tuổi, 17 BN (22,1%), đều được điều trị bằng phác đồ Capecitabine đơn hoá trị. Điều

này là phù hợp với dữ liệu ACCENT. Hơn nữa, Capecitabine thải trừ tốt hơn đối

với người già [42].

9 BN (11,7%) được sử dụng Capecitabine đơn chất kết hợp với kháng thể đơn dòng đều thuộc giai đoạn IV đã di căn. Điều này phù hợp với các khuyến cáo đã có. Việc phối hợp các kháng thể đơn dòng như Bevacizumab và Cetuximab với

phác đồ hoá trị đã được khuyến cáo trong guideline của NICE [38]. Tuy nhiên, theo

một thử nghiệm pha II trên 50 BN có tuổi trung bình 75,9 mắc UT ĐTT di căn, việc

kết hợp Capecitabine Và Bevacizumab ở những BN cao tuổi bị UT ĐTT di căn này

giúp BN có thời gian sống ít hơn so với việc dùng phác đồ FOLFOX kết hợp với

Bevacizumab [38].

Theo NICE, Capecitabine và Oxaliplatin được khuyến cáo kết hợp cho BN

giai đoạn III sau phẫu thuật hoặc UT ĐTT đã di căn [37]. Trong số 7 BN (9,1%) BN

được điều trị bằng phác đồ đa hoá trị XELOX có 2 BN (2,6%) không được ghi rõ

giai đoạn bệnh trong bệnh án, 4 BN (3,6%) giai đoạn III và 1 BN (1,3%) giai đoạn I

và 1 BN (1,3%) giai đoạn IV. Theo NCCN, XELOX cải thiện tỷ lệ sống không bệnh

hơn 3 năm so với 5-FU/Leucovorin ở BN UT ĐTT giai đoạn III [35].

4.2.4. Liều dùng

Một trong những đặc trưng nổi bật của hoá chất điều trị UT là khoảng điều

trị rất hẹp, độc tính cao, liên quan tới giới hạn liều nên tất cả các thuốc cần phải tính

liều chính xác qua diện tích da bề mặt cơ thể. Dubolis là công thức tính diện tích bề

mặt cơ thể được khuyến cáo sử dụng tại nhiều quốc gia trên thế giới [30]. Tuy nhiên tại trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai, các bác sĩ sử dụng

công thức Mosteller để tính diện tích da cho BN với ưu điểm công thức đơn giản, từ đó tính ra liều lý thuyết cho BN.

Các BN sử dụng phác đồ Capecitabine đơn hoá trị có hoặc không kết hợp với kháng thể đơn dòng (Bevacizumab/Cetuximab) đa số được điều trị liều khởi đầu 1250 mg/m2. Điều này phù hợp với liều dùng mà EMA đưa ra 1250 mg/m2 một lần, 2 lần 1 ngày. Các BN sử dụng phác đồ đa hoá trị XELOX được chỉ định nhiều hơn với mức liều 1000 mg/m2 (4 BN – 5,2%) và 3 BN được chỉ định mức 1250 mg/m2 của Capecitabine. Điều này là phù hợp với phác đồ XELOX tác giả Mai Trọng

Khoa đưa ra, trong phác đồ XELOX, Capecitabine có mức liều 1000 - 1250 mg/m2 [8]. Tuy nhiên, thử nghiệm lâm sàng phase I của Diaz-Rubio cùng cộng sự năm 2002 đã đưa ra mức liều Capecitabine khuyến cáo trong phác đồ XELOX là 1000 mg/m2 [54]. Theo thông tin thuốc của EMA đưa ra, liều Capecitabine trong phác đồ đa hoá trị trị trong khoảng 800-1000 mg/m2 [24]

Việc theo dõi chức năng thận có ý nghĩa do Capecitabin và Oxaliplatin chống chỉ định với những BN có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút và phải giảm liều 25% ở những BN có sử dụng Capecitabine mức liều 1250 mg/m2 khi độ thanh thải creatinin 30-50 ml/phút [30]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các BN chưa

được tính độ thanh thải creatinin trong bệnh án điều trị. Chúng tôi đã tính được chỉ

số creatinin cho 68 BN đã ghi rõ độ tuổi, cân nặng, chỉ số creatinin trước khi điều trị

phác đồ có chứa Capecitabine. 9 BN chúng tôi không tính được độ thanh thải

creatinin là do bệnh án của BN không ghi chiều cao, cân nặng hoặc BN không được

xét nghiệm sinh hoá trước đợt điều trị. Trong những BN tính được độ thanh thải, có

1 BN 86 tuổi năm 2015 có độ thanh thải creatinin <30 ml/phút nhưng vẫn được điều trị với phác đồ Capecitabine đơn hoá trị 1250 mg/m2. Điều này là trái với hướng dẫn sử dụng và sẽ gây hại cho BN nhiều hơn hiệu quả điều trị. Có 14 BN (18,2%)

có độ thanh thải creatinin nằm trong khoảng 30-50 ml/phút. 14 BN này đều được kê

và điều trị bằng phác đồ đơn hoá trị với 10 BN (13,0%) được kê phác đồ 1250 mg/m2 nghĩa là không được giảm liều, 1 BN (1,3%) với phác đồ 625mg/m2 và 3 BN (3,9%) không được ghi rõ phác đồ điều trị trong BA.

Liều và liệu trình hoá chất có ảnh hưởng chủ yếu đến kết quả điều trị. Mặt

trái của thuốc chống ung thư là độc tính của chúng, đặc biệt tiêu diệt cả các tế bào

đang phân chia nhanh của cơ thể. Nếu tăng liều điều trị sẽ tăng khả năng diệt tế bào

ung thư nhưng nếu vượt quá mức liều “tốt nhất” thì không những không cải thiện được kết quả điều trị mà còn gây hậu quả trái ngược. Trên lâm sàng, liều thuốc

được lựa chọn là liều tối đa có thể gây độc cho tế bào UT nhưng có thể hồi phục

cho tế bào lành ở đa số BN. Các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng đều cho thấy việc sử dụng hoá chất liều thấp liên tục không hiệu quả bằng điều trị liều cao ngắt quãng với thời gian thích hợp cho các tổ chức lành hồi phục. Khi điều trị liều thấp,

nồng độ thuốc sẽ không sẽ không đủ cao để thâm nhập vào trong khối u dẫn tới hiện tượng kháng thuốc. Hơn nữa việc điều trị như vậy sẽ không lợi dụng được sự khác

nhau về động học khối u và các tổ chức lành phân chia nhanh [9]. Với liều thực tế chiếm từ 85-105% liều lý thuyết vẫn đảm bảo được hiệu quả điều trị và hạn chế độc tính, với liều giảm dưới còn dưới 85% liều lý thuyết độc tính giảm nhưng hiệu quả

điều trị cũng giảm. Với liều từ 105% liều lý thuyết trở lên, độc tính sẽ tăng mà hiệu

quả điều trị không tăng. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ BN dùng liều trong khoảng 85 -105% liều lý thuyết không cao, chỉ có 76 đợt (18% tổng số đợt tính

được liều dùng thực tế và liều dùng lý thuyết). Tỷ lệ cao các đợt điều trị có liều

dùng thực tế < 85% liều dùng lý thuyết với 332 đợt (79%). Có thể do BN điều trị

UT ĐTT ở trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu ở Bệnh viện Bạch Mai đa số là những BN cao tuổi, sức khoẻ yếu nên được giảm liều để tránh các tác dụng phụ nguy hiểm.

Capecitabine được dùng với khoảng liều rộng. Khi so sánh liều dùng thực tế

thường không trùng với liều lý thuyết . Có thể giải thích là do ở Trung tâm Y học

hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai chỉ có thuốc hàm lượng Capecitabine

500mg. Hiện nay, ở Việt Nam đã có viên thuốc có hàm lượng Capecitabine 150mg

với số đăng ký là VN-9317-05. Hơn nữa, trong hướng dẫn sử dụng của

Capecitabine, việc sử dụng 2 hàm lượng kết hợp để điều trị là cần thiết cho việc

dùng liều đúng cho BN [23].

4.2.5. Đánh giá sơ bộ đáp ứng với hoá trị liệu

Trong quá trình điều trị, việc đánh giá đáp ứng với hoá trị liệu rất quan trọng

trong việc xem xét điều trị tiếp tục. Việc theo dõi CEA được khuyến khích sử dụng

nhờ tính chất đơn giản, nhanh chóng và kinh tế, bởi vậy xét nghiệm CEA quan

trọng trong đánh giá đáp ứng điều trị, theo dõi di căn và tái phát cho bệnh nhân UT

ĐTT. Tuy nhiên trong theo dõi tái phát UT ĐTT, CEA chỉ cho độ nhạy khoảng 80%

và độ đặc hiệu khoảng 70% [34]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, đánh giá CEA

được thực hiện thường quy với tỷ lệ tương đối cao (81,3%).

Theo phác đồ điều trị, các phác đồ Capecitabine đơn trị liệu kết hợp với

kháng thể đơn dòng có tỷ lệ BN có nồng độ CEA giảm xuống sau 3 đợt điều trị lớn hơn 50% tổng số BN dùng phác đồ này. Trong khi phác đồ Capecitabine đơn trị liệu

đơn thuần và phác đồ XELOX lại có số BN có nồng độ CEA giảm xuống sau 3 đợt điều trị chiếm lần lượt 35% và 33% tổng số BN dùng 2 phác đồ này

Với các BN có liều dùng nằm trong khoảng 85-105% liều lý thuyết, số BN có nồng độ CEA giảm xuống sau 3 đợt hoá trị liệu chiếm 67% tổng số BN nằm

trong khoảng liều này. Trong khi đó, tỷ lệ này là 33% và 50% ở 2 khoảng liều <85% liều lý thuyết và >105% liều lý thuyết.

4.2.6. Tên thương mại của Capecitabine được dùng trong điều trị

Kể từ khi được ra đời vào năm 2001, Xeloda đã trở thành một biệt dược phổ biến và nổi tiếng nhất của Capecitabine. Trong nghiên cứu của chúng tôi, biệt dược

Xeloda cũng được sử dụng phổ biến nhất với 461 đợt chỉ định (87,1% số đợt kê

Capecitabine). Tên thương mại dùng nhiều thứ hai là Xalvobin nhưng theo nghiên

cứu, chỉ đến năm 2016 mới được đưa vào kê đơn cho BN với 59 đợt kê đơn (11,2%). Ngoài ra, trong nghiên cứu này, chúng tôi còn thấy sự xuất hiện với một tỷ lệ nhỏ của các tên thương mại khác: Capecine với 1 đợt kê đơn (0,2%), Capsi với 4 đợt kê đơn (0,8%) và Capetero với 4 đợt kê đơn (0,8%).Trong đó, Capecine và

Capesi chỉ được kê năm 2015 và Capetero chỉ được kê năm 2016.

4.3. Tác dụng không mong muốn và cách xử trí

Tác dụng không mong muốn là vấn đề thường gặp trong điều trị hoá chất nói

chung, nhất là điều trị hoá chất cho BN ở giai đoạn muộn thì vấn đề này càng phổ

biến và nghiêm trọng hơn nếu không phát hiện và xử trí kịp thời, tác dụng phụ cũng

là nguyên nhân khiến việc điều trị hoá chất phải trì hoãn làm giảm kết quả điều trị,

giảm chất lượng cuộc sống BN, đôi khi còn ảnh hưởng đến chất lượng người bệnh.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, các TDKMM trên huyết học đa số ở độ 1,

không có chỉ số huyết học độ 3 và độ 4. Có 3 đợt (0,8%) xuất hiện các chỉ số huyết

học độ 2 của 3 BN. Lượng huyết sắt tố là yếu tố thể hiện rõ nhất tình trạng thiếu

máu, đặc biệt là tình trạng thiếu máu do nguyên nhân mạn tính. Trong nghiên cứu,

hạ hemoglobin xuất hiện với tỷ lệ cao 106 đợt (27,9%) hạ hemoglobin độ 1 và 1 đợt

(0,3%) hạ hemoglobin độ 2.

Các TDKMM trên gan chủ yếu ở độ 1, xuất hiện với một tỷ lệ tương đối cao,

số đợt có TDKMM độ 1 lớn hơn ¼ tổng số đợt được xét nghiệm sinh hoá. Xuất hiện

4 đợt có tăng các chỉ số transaminase độ 2 ở 4 BN trong đó có 1 đợt điều trị xuất hiện đồng thời tăng SGOT độ 2 và tăng SGPT độ 2.

Các TDKMM trên hệ thận-tiết niệu được đánh giá thông qua chỉ số creatinin và ure. Xét nghiệm creatinin đáng tin cậy hơn xét nghiệm ure vì nó ít chịu ảnh hưởng bởi chế độ ăn uống của BN. Xuất hiện 2 đợt có tăng các chỉ số creatinin và ure độ 2 trở lên đều của 1 BN 66 tuổi điều trị năm 2015, trong đó, 1 đợt xuất hiện cả

tăng creatinin độ 3 và tăng ure độ 2.

Trong cùng một đợt điều trị, nếu xuất hiện nhiều TDKMM cận lâm sàng thì

độc tính đợt điều trị được tính là độ độc tính cao nhất.

Theo hướng dẫn sử dụng của Capecitabine, các BN có độc tính độ 1 vẫn có

thể được tiếp tục điều trị và không cần giảm liều. Các BN có độc tính độ 2 trở đi phải được ngừng điều trị cho đến khi hồi phục về mức độ 0-1 và giảm liều theo qui

định ở những lần dùng tiếp theo [51]. Trên thực tế,có 8 đợt điều trị (2,1%) cần dừng

điều trị để điều chỉnh các chỉ số về mức độ 0-1 nhưng chỉ có 4 đợt điều trị được

dừng. Trong các đợt điều trị gặp độc tính từ độ 2 trở lên không có đợt nào cần được hiệu chỉnh liều ở đợt điều trị sau vì chúng đều là những đợt đầu tiên gặp độc tính độ 2 trên bệnh nhân hoặc là đợt xét nghiệm cuối cùng trong bệnh án.

Trong các đợt điều trị, ợ hơi, ợ chua và tiêu chảy là 2 TDKMM hay gặp nhất

trên đường tiêu hoá, chiếm tỷ lệ lần lượt 2,1% và 1,5% trên tổng số đợt. Tỷ lệ buồn

nôn thấp (0,6%), nhưng đa phần đều do truyền hoá chất dùng kết hợp với

Capecitabineb hoặc do phác đồ truyền hoá chất mà bệnh nhân được điều trị trước

khi được điều trị bằng Capecitabine. Capecitabine cũng gây buồn nôn hoặc nôn

nhưng ít hơn các phác đồ truyền hoá chất khác.

TDKMM của Hội chứng bàn tay - bàn chân (Hand-foot Syndrome) xuất hiện

với tỷ lệ cao, trên 39 BN (50,6%). TDKMM nổi bật của Capecitabine khác với các

hoá chất truyền điều trị UT ĐTT đường truyền khác là Hội chứng bàn tay – bàn

chân. Hội chứng bàn tay – bàn chân độ 1 được xác định bởi tê, rối loạn cảm giác, dị

cảm, kiến bò hoặc ban đỏ ở tay hoặc chân hoặc không cảm thấy thoải mái nhưng

không ảnh hưởng đến các hoạt động bình thường. Độ 2 được xác định là ban đỏ

hoặc sưng tay hoặc chân, ảnh hưởng đến các hoạt động bình thường. Độ 3 được xác

định là sự tróc vảy da, loét mụn nước, gây đau cho BN [47]. Kết quả đánh giá về

TDKMM của Capecitabine hoàn toàn phù hợp với các đánh giá TDKMM trong lâm

sàng khi thử nghiệm thuốc, các Hội chứng bàn tay – bàn chân xảy ra ở 60% BN

[47]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các TDKMM thuộc Hội chứng bàn tay – bàn chân chủ yếu xuất hiện ở độ 1 (tê đầu chi, bàn tay, bàn chân, sạm da). Ngoài việc

ngưng dùng thuốc và giảm liều sau đó ở những BN có Hội chứng bàn tay – bàn

chân độ 2 hoặc 3, khuyến cáo sử dụng thêm các chất làm mềm tại chỗ dạng bôi như kem dưỡng ẩm,… hoặc liệu pháp pyridoxine đường uống có thể cải thiện các biểu hiện của hội chứng bàn tay – bàn chân ở BN dùng Capecitabine.

Nghiên cứu của chúng tôi không thấy sự liên quan giữa việc dùng liều >105% liều lý thuyết, các bệnh nhân dùng liều không phù hợp với chức năng thận

hay BN không được dừng điều trị khi độc tính ở mức độ 2, 3 với các TDKMM của BN, không thấy ghi tác dụng không mong muốn gì trong bệnh án của những BN này.

Đa số BN trong các đợt điều trị được sử dụng thuốc phối hợp để cải thiện thể

trạng, hạn chế và xử trí các TDKMM của hoá chất. Một số BN gặp tác dụng không mong muốn nhẹ độ 1 như tiêu chảy, táo bón, tăng men gan,… không được sử dụng

thuốc điều trị triệu chứng do tác dụng phụ nhẹ sẽ mất dần sau khi truyền hoá chất

dùng phối hợp với Capecitabine một vài ngày.

Do phương pháp lấy số liệu là hồi cứu trên các bệnh án điều trị ngoại trú nên thông tin thu thập được về các TDKMM trên lâm sàng của BN phụ thuộc vào ghi chép của bác sĩ trong hồ sơ bệnh án nên các TDKMM trên lâm sàng vẫn còn chưa đầy đủ và chính xác về mức độ biểu hiện.

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

1.Kết luận

Qua khảo sát 529 đợt điều trị của 77 bệnh nhân UT ĐTT điều trị tại Trung

tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2015 đến hết

tháng 11/2016, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:

1.1. Tình hình sử dụng Capecitabine

- Đa số BN được chỉ định dùng phác đồ đơn hoá trị Capecitabine (đơn thuần hoặc có kết hợp kháng thể đơn dòng): 92,2%; 9,1% BN được sử dụng phác đồ đa hoá trị.

- 15,6% BN không được hiệu chỉnh liều phù hợp với chức năng thận, 9,1%

BN được tính liều ban đầu không phù hợp theo diện tích da.

- Số đợt điều trị dùng liều nhỏ hơn 85% liều lý thuyết chiếm tỷ lệ cao nhất

(79,2%), ngoài ra chỉ có 79 đợt điều trị (17,3%) dùng liều trong khoảng 85-105%.

1.2. Tác dụng không mong muốn và cách xử trí

- Các TDKMM xuất hiện đa số ở độ 1; 07 đợt điều trị (1,8% ) xuất hiện các

TDKMM độ 2; 1 đợt (0,3%) xuất hiện các TDKMM độ 3 đã được ngưng điều trị

- Hạ hemoglobin xuất hiện với tỷ lệ cao nhất với 107 đợt điều trị (28,1%),

trong đó có 1 đợt (0,3%) hạ hemoglobin độ 2 .

- Hội chứng bàn tay – bàn chân là TDKMM hay gặp nhất, xuất hiện với tỷ lệ

cao (50,6% số BN). Ợ hơi, ợ chua và tiêu chảy là 2 TDKMM gặp nhiều nhất trên

đường tiêu hoá, chiếm lần lượt 2,0% và 1,5% trên tổng số đợt điều trị.

- Xử trí TDKMM bằng ngưng điều trị, hiệu chỉnh liều, điều trị triệu chứng và

dùng các thuốc bổ trợ. Số đợt có TDKMM cần tạm ngưng điều trị là 8 đợt (2,1%)

nhưng chỉ có 4 đợt (1,1%) được ngưng điều trị.

2. Kiến nghị

- Cần ghi chép và lưu trữ thông tin đầy đủ hơn về giải phẫu bệnh, chẩn đoán các giai đoạn bệnh trước và sau mỗi đợt điều trị, tình trạng của bệnh nhân trước

điều trị, ghi nhận các tác dụng không mong muốn trong quá trình sử dụng thuốc điều trị ung thư trong bệnh án ngoại trú.

- Trước mỗi đợt điều trị, cần tính diện tích da, chỉ định các xét nghiệm về

huyết học và chức năng gan, thận, đánh giá độ thanh thải thận của bệnh nhân để tính liều điều trị hoặc hiệu chỉnh liều phù hợp.

- Đánh giá về chỉ số chỉ điểm u CEA cần được tiến hành định kỳ nhằm đánh

giá đáp ứng điều trị của bệnh nhân ung thư đại trực tràng.

- Bệnh viện nên có thêm Capecitabine hàm lượng 150mg trong danh mục

thuốc để có thể điều chỉnh liều phù hợp cho BN.

- Bệnh viện nên thiết kế một bản theo dõi TDKMM phát cho mỗi BN trong

mỗi đợt điều trị để BN có thể tự ghi lại hoặc đánh dấu những TDKMM xảy ra trong quá trình sử dụng Capecitabine cùng với thời điểm xuất hiện.

- Bệnh viện nên xem xét sử dụng bệnh án điện tử để lưu trữ thông tin BN.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt

1. Bộ môn Ngoại (2007), Ngoại khoa lâm sàng, Trường đại học Y khoa Phạm Ngọc

Thạch.

2. Bộ môn Ung bướu, Trường Đại học Y dược Huế (2010), Giáo trình ung thư học,

Nhà xuất bản Y học.

3. Bộ Y tế (2009), Ung thư học đại cương, Nhà xuất bản giáo dục Việt Nam.

4. Bộ Y tế (2012), Giới thiệu một số bệnh ung thư thường gặp, Nhà xuất bản Y học,

82-93.

5. Bộ Y tế Bệnh viện K (2001), Hướng dẫn thực hành, chẩn đoán, điều trị ung thư,

Nhà xuất bản Y học, 203-216.

6. Hoàng Gia Lợi (2005), Bài giảng ung thư Đại trực tràng, Bộ môn Nội tiêu hoá

Học viện Quân Y.

7. Lại Thị Ngọc Anh (2015), Phân tích tình hình sử dụng hoá chất trong điều trị

ung thư đại trực tràng tại bệnh viện đa khoa trung ương Thái Nguyên, Luận văn

thạc sĩ dược học, Đại học Dược Hà Nội.

8. Mai Trọng Khoa (2014), Hoá chất trong điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y

học, 128-138.

9. Mai Trọng Khoa (2014), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung thư,

Nhà xuất bản Y học, 14-16, 89-95.

10. Mai Trọng Khoa, Nguyễn Xuân Cử (2012), Một số tiến bộ về kỹ thuật xạ trị ung

thư và ứng dụng trong lâm sàng, Nhà xuất bản Y học, 29-35,367-371.

11. Nguyễn Bá Đức (2003), Hoá chất điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học,

87-381.

12. Nguyễn Chấn Hùng, sự và cộng (2013), “Xuất độ ung thư thành phố Hồ Chí Minh: kết quả từ ghi nhận ung thư quần thể 2007 – 2011”, Tạp chí ung thư học VIệt

Nam, tập 4, 19-27.

13. Nguyễn Văn Hiếu (2010), Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y

học, 269-283.

14. Phạm Cẩm Phương (2013), Đánh giá hiệu quả xạ trị kết hợp Capecitabine trước

mổ trong ung thư trực tràng thấp tiến triển tại chỗ, Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y

Hà Nội.

15. Võ Văn Kha (2017), Đánh giá kết quả hoá trị bổ trợ phác đồ XELOX trong ung

thư biểu mô thuyến đại tràng giai đoạn II, III, Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Hà

Nội.

Tiếng Anh

16. Abraham J, Gulley James L., Allegra Carmen J (2005), Bethesda Handbook of Clinical Oncology, 2nd Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 107-122.

17. American Cancer Society (2011), Colorectal Cancer Facts & Figures 2011 - 2013, 1-5.

18. Verbraecken J, Van de Heyning P., De Backer W., Van Gaal L (2006), "Body surface area in normal-weight, overweight, and obese adults. A comparison study", Metabolism, 55(4).

19. Cassidy J, Clarke S, Dia-Rubio E (2011), “XELOX vs FOLFOX-4 as first-line

therapy for metastatic colorectal cancer: NO16966 updated results”, Br J Cancer,

105(1), 58-64.

20. Cunningham D, Istvan Lang, Eugenio Marcuello, et al (2013), “Bevacizumab

plus Capecitabine versus Capecitabine alone in elderly patients with previously

untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3

trial”, The Lancet Oncology, 14(11), 1077-1085.

21. Diaz-Rubio E, Evans T R, et al (2002), “Capecitabine (Xeloda) in combination with oxaliplatin: a phase I, dose-escalation study in patients with advanced or metastic solid tumors”, Ann Oncol, 13(4), 558-65.

22. Edge S B, Compton C C, “The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of the TNM”, Ann Surg Oncol, 17(6), 1471-4.

23. Electonic Medicines Compendium, Capecitabine 150mg and 500mg Film-coat Tablets, http://www.medicines.org.uk/emc/, 05/22/2017.

24. European Medicines Agency (2016), Xeloda – Summary of product

characteristic, European public assessment reports.

25. Farkouh A, Werner Scheithauer, Philipp Buchner, et al (2014), “Clinica;

Pharmacokinetics of Capecitabine and its Metabolies in Combination with

Monoclonal Antibody Bevacizumab”, Anticancer research, 34(7), 3669-73.

26. Harrinson T R, et al (2008), “Chapter 87. Gastrointestinal Tract Cancer”,

Harinson’s principle of internal medicine, Seventeenth Edittion, The McGraw Hill

Companies.

27. Health US Department of Service Human (2011), National Cancer Institute.

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Verson 4.0,

Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14,2010).

28. Hennig M, Jay D. Naik, Sarah Brown, et al (2008), “Severe Sequence-Specific Toxicity when Capecitabine is given after Fluorouracil and Leucovorin”, Journal of Clinical Oncology, 26(20), 3411-3417.

29. Kim Jae Huyn, Park Seun Ja, Park Moo In, et al (2014), “FOLFIRI as second-

line Chemotherapy after Failure of FOLFOX4 in Advanced Colorectal Cancer: A

Korean Single-center Experience”, The Korean Journal of Gastroenterology, 63(1),

18-24.

30. Kouno J B, Katsumata Noriyuki, Mukai Hirofumi, et al (2003),

“Standardization of the body surface area (BSA) formula to calculate the dose ò

anticancer agents in Japan”, Jpn J Clin Oncol, 33(6), 203-13.

31. Laurent P R (2002), “New drugs for colorectal cancer – mechanisms of action”,

Experimental and Clinical Pharmacology, 25(5), 108-10.

32. Lonneke T, Eleonora L Swart, Chiristel CLM Boons, et al (2012), “The use of capecitabine in daily practice: a study on adherence and patients’ experiences”,

Patient Prefer Adherence, 6, 741-748.

33. Merchant N B, Parikh Alexander A, Schmidt Carl R, Beauchamp R Daniel (2007), “Cancer of the colon, rectum and anus”, Texbook of Surgical Oncology,

165-187.

34. Michael J D (2001), “Carcinoembryonic Antigen as a Marker for Colorectal Cancer: Is It Clinically Useful?”, Clinical Chemistry, 47:4.

35. National Comprehensive Cancer Network, NCCN Clinical Practice Guidelines

in Oncology: Colon cancer. 2016,NCCN.org.

36. Nadine J. McCleary, Jeffrey A. Meyerhardt, et al (2009), “Impact of Age on the

Eficacy of Newer Adjuvant Therapies in Patients with stage II/III Colon Cancer: Findings from the ACCENT Database”, American Society of Clinical Oncology,

31(10).

37. National Institute of Health and Clinical Excellence (2006), “Capecitabine and

Oxaliplatin in the adjuvant treatment of stage III (Dukes’C) colon cancer”, NICE

technology appraisal guidance, Published date: 26 April 2006.

38. National Institute of Health and Clinical Excellence (2007), “Bevacizumab and Cetuximab for the treatment of metastatic colorectal cancer”, NICE technology appraisal guidance, Published date: 24 January 2007.

39. Network National Comprehensive Cancer (2017), NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon cancer, Version 1.2017.

40. Patrick M B, Marwan Fakih (2014), “The emerging role of neoadjuvant

chemotherapy for rectal cancer”, J Gastrointest Oncol, 5(5), 362-373.

colorectal cancer”, Journal of

41. Peeters M, Price Timothy Jay, Cervantes Andres, et al (2010), “Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFORI alone as second-line treatment in patients clinical Oncology, with metastatic JCO.2009.27.6055.

42. Quidde J, Arnold D, Stein A (2012), “Clinical management of localized colon cancer with capecitabine”, Clinical Medicine Insights: Oncology, 6, 73.

43. Reigner B, Blesch K, Weidekamm E (2001), “Clinical pharmacokinetics of capecitabine”, Clin Pharmacokinetics, 40(2), 85-104.

44. Roche Laboratories, Product Information. Xeloda (Capecitabine), Nutley, NJ.

45. Rogalla C K, Matthias Taupitz (2007), “Local staging of rectal cancer: the

curent role of MRI”, European Rasiology 17, 379-389.

46. Saltz L B (2010), “Adjuvant therapy for colon cancer”, Surg Oncol Clin N Am, 19(4), 819-27.

47. Saif M W, Katirtzoqlou N A, Syriqos K N (2008), “Capecitabine: an overview of the side effects and theirmanagement”, Anticancer Drugs, 19(5), 447-64.

48. Shioiwa T, Fukuda T, Tsutani K (2009), “Cost-effectiveness analysis of XELOX for metastatic colorectal cancer based on the NO16966 and NO169967 trials”, Br I Cancer, 101(1), 12-8.

49. Siegel R L, Miller K D, Jemal A (2016), “Cancer statistics, 2016”, CA Cancer J Clin, 66(1), 7-30.

50. Tol J, Koopman M, Cats A, et al (2009), “Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer”, N Eng J Med, 360(6), 563-72.

51. Torre L A, Bray F, Siegel R L, et al. (2015), “Global cancer statistics, 2012”, CA Cancer J Clin, 65(2), 87-108.

52. Twelves C J (2006), “Xeloda in Adjuvant Colon Cancer Therapy (X-ACT) trial: overview of efficacy, safety,and cost-effectiveness”, Clin Colorectal Cancer, 6(4), 278-87.

53. Tyagi P, Grothey A (2006), “Commentary on phase III trial of bevacizumab plus XELOX or FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NO16966 trial”, Clin Colorectal Cancer, 6(4), 261-4.

54. Walko C M, Lindley C (2005), “Capecitabine: a review”, Clin Ther, 27(1), 33- 44.

PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

Thuộc đề tài “Khảo sát tình hình sử dụng Capecitabine trong điều trị UT ĐTT tại

TT Y học hạt nhân & ung bướu – BV Bạch Mai”

Mã số bệnh nhân: ……………………….Mã bệnh án: …………………………..

A.Thông tin bệnh nhân

1. Họ tên BN: ……………………………… Tuổi: ………… Giới: …………

Ngày vào viện: ………………………………Ngày ra viện: ………………….

Chiều cao:…………Cân nặng:……………Diện tích bề mặt cơ thể:……………

2. Chẩn đoán ung thư

 Trực tràng  Đại tràng

3. Chẩn đoán UT ĐTT lần đầu hay tái phát UT ĐTT

 Lần đầu  Tái phát

4. Giai đoạn ………………… (T……….N………M……...)

5. Cơ quan di căn: .....................................................................................................

6. Thời điểm phát hiện bệnh ung thư: .......................................................................

7. Các phương pháp điều trị đã sử dụng

 Phẫu thuật  Xạ trị

 Hoá trị - Phác đồ ……………………….  Sinh học

 PP khác ………………………………...

8. Bệnh mắc kèm:……………………………………………………………………..

9. Các yếu tố nguy cơ:

(1) Di truyền (2) Chế độ ăn uống (4) Khác (3) Rượu, bia 

mất cân đối Thuốc lá 

11. Triệu chứng cơ năng:

(1) Đại tiện phân máu (2) Đại tiện nhiều lần/ngày (3) Táo bón tắc ruột 

bán tắc ruột 

(5) Đại tiện chỉ ra chất (4) Chảy máu hậu môn (6) Cơn đau quặn bụng

nhày

(8) (7) Đại tiện giả (9)

12. Triệu chứng thực thể:

(1) Khám bụng (2) Thăm đại, trực tràng (3)

………………… ……………………..

13. Kết quả xét nghiệm máu và men gan, miễn dịch

Trước khi Sau 1 chu Loại XN Chỉ số Sau 2 chu kỳ Sau 3 chu kỳ

dùng hóa chất kỳ

Huyết học WBC (G/l)

BC trung tính

(G/l) RBC (T/l)

HGB (G/l)

PLT (G/l)

Men gan SGOT (U/L)

SGPT (U/L)

Creatinin Thận

(mol/l)

Miễn dịch CEA (ng/ml)

B. Đặc điểm sử dụng thuốc Capecitabine

1. Phác đồ điều trị

Tên phác đồ: ......................................................

 Đơn hóa trị  Đa hóa trị

Diện tích bề mặt da (m2): …………..

Chu kỳ 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Liều dùng Capecitabine(/m2)

Biệt dược

Hàm lượng (mg)

Liều tính cho BN

(mg) Liều dùng thực tế

cho BN (mg)

2. Các thuốc dùng phối hợp

Tương tác với hoá STT Biệt dược Hoạt chất Tác dụng dược lý

chất

C. TDKMM và xử trí

Mức độ TDKMM theo CTCAE v4.03

Mức độ

TDKMM Xử trí Sau 1 CK Sau 2 CK Sau 3 CK

(1)Tăng huyết áp

(2)Mệt mỏi

(3)Giảm cân

(4)Phát ban

(5)Rụng tóc

(6)Hội chứng tay – chân

(7)Ngứa

(8)Ban đỏ

(9)Khô da

(10)Tróc da

(11)Bong da

(12)Tiêu chảy

(13)Buồn nôn

(14)Chán ăn

(15)Nôn

(16)Táo bón

(17)Khó tiêu

(18)Chảy máu mọi vị trí

(19)Đau đầu

(20)Rối loạn cảm giác

(21)Giảm lympho bào

(22)Giảm bạch cầu

(23)Thiếu máu

(24)Giảm PLT

PHỤ LỤC 2: MỘT SỐ PHÁC ĐỒ HOÁ TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG [8] [9]

1. Phác đồ FuFa của Mayo Clinic: - Lecovorin: 20 mg/m2/ngày, truyền TM,ngày 1-5 - 5 Fu: 425 mg/m2/ngày, truyền TM, ngày 1-5.

2. Phác đồ của Roswell Park: - Leucovorin: 600 mg/m2, truyền TM, ngày 1, tuần 1-6 - 5 Fu: 500 mg/m2, truyền TM, ngày 1, tuần 1-6. Nhắc lại mỗi đợt sau 2 tuần nghỉ. 5 Fu dùng sau Leucovorin 1 giờ.

3. Phác đồ ILF: - Irinotecan 125 mg/m2, truyền TM ngày 1 - Leucovorin 20 mg/m2, truyền TM ngày 1 - 5 Fu: 500 mg/m2, truyền TM ngày 1 Dùng hàng tuần x 4 tuần, nghỉ 2 tuần sau đó nhắc lại.

4. Phác đồ Irinotecan đơn thuần: Irinotecan 350 mg/m2, truyền TM trong 30 phút, ngày 1. Chu kỳ 21 ngày.

5. Phác đồ Oxaliplatin đơn thuần: Oxaliplatin 130 mg/m2, truyền TM trong 2 giờ, ngày 1. Chu kỳ 21 ngày.

6. Phác đồ FOLFOX4: - Oxaliplatin 85 mg/m2, truyền TM, ngày 1 - Leucovorin 200 mg/m2, truyền TM ngày 1,2 - 5 Fu 400 mg/m2, tiêm TM ngày 1,2 - 5 Fu 600 mg/m2, truyền TM trong 22 giờ ngày 1,2 Nhắc lại sau mỗi 2 tuần.

7. Phác đồ FOLFOX6: - Oxaliplatin 100 mg/m2, truyền TM, ngày 1 - Leucovorin 200 mg/m2, truyền TM ngày 1,2 - 5 Fu 400 mg/m2, tiêm TM ngày 1,2 - 5 Fu 600 mg/m2, truyền TM trong 22 giờ ngày 1,2 Nhắc lại sau mỗi 2 tuần.

8. Phác đồ mFOLFOX6: - Oxaliplatin 85 mg/m2, truyền TM, ngày 1 - Leucovorin 350 mg/m2, truyền TM ngày 1

- 5 Fu 400 mg/m2, tiêm TM ngày 1; sau đó 5 Fu 2,4 g/m2 truyền TM trong 46 giờ liên tục. Nhắc lại sau mỗi 2 tuần.

9. Phác đồ FOLFOX7: - Oxaliplatin 130 mg/m2, truyền TM, ngày 1 - Leucovorin 400 mg/m2, truyền TM ngày 1 - 5 Fu 2,4 g/m2 truyền TM trong 46 giờ liên tục. Nhắc lại sau mỗi 2 tuần.

10. Phác đồ FOLFOXIRI: - Irinotecan 165 mg/m2, truyền TM ngày 1 - Oxaliplatin 85 mg/m2, truyền TM ngày 1 - Leucovorin 200 mg/m2, truyền TM ngày 1 - 5 Fu 3200 mg/m2, truyền TM trong 48 giờ Lặp lại sau mỗi 2 tuần.

11. Phác đồ Oxaliplatin – Capecitabine (XELOX hay CapeOx): - Oxaliplatin 130 mg/m2, truyền TM ngày 1 - Capecitabine 1000-1250 mg/m2, uống 2 lần/ngày x 14 ngày. Chu kỳ 3 tuần.

12. Phác đồ FOLFIRI: - Irinotecan 180 mg/m2, truyền TM ngày 1 - Leucovorin 200 mg/m2, truyền TM ngày 1,2 - 5 Fu 400 mg/m2, truyền TM ngày 1,2 - 5 Fu 600 mg/m2, truyền TM ngày 1,2. Chu kỳ 2 tuần.

13. Phác đồ Irinotecan – Capecitabine (XELIRI): - Irinotecan 240-250 mg/m2, truyền TM trong 90 phút ngày 1 - Capecitabine 1000 mg/m2 uống, 2 lần/ ngày từ ngày 2-8 Chu kỳ 3 tuần. 14. Phác đồ IROX: - Oxaliplatin 85 mg/m2, truyền TM trên 2 giờ. - Irinotecan 200 mg/m2, truyền TM trong 30-90 phút. Chu kỳ 3 tuần.

PHỤ LỤC 3: LỰA CHỌN PHÁC ĐỒ TIÊU CHUẨN THEO GUIDELINE CỦA NCCN 2017 [52]

Giai đoạn bệnh Điều trị hóa trị bổ trợ Theo dõi

Giai đoạn T1, N0, M0 Không điều trị hoá trị Soi đại tràng trong 1 năm:

bổ trợ

- Nếu có khối u tiến triển, lặp lại trong 1 năm - Nếu không có khối u tiến triển, lặp lại trong 3 năm Giai đoạn T2, N0, M0 Không điều trị hoá trị

bổ trợ

Giai đoạn T3, N0, M0: Cân nhắc Capecitabine - Theo dõi bệnh sử và lâm sàng mỗi 3-6 tháng trong vòng 2 năm, sau đó

Không có tính năng có hoặc 5-Fu/lecovorin theo dõi mỗi 6 tháng trong vòng 5 năm.

nguy cơ cao - Theo dõi CEA mỗi 3-6 tháng trong vòng 2 năm, sau đó là mỗi 6 tháng

Giai đoạn T3, N0, M0 Capecitabine hoặc 5-

trong vòng 5 năm. - CT ngực/bụng/xương chậu hàng năm trong vòng 5 năm với BN có nguy với nguy cơ tái phát Fu/Leucovorin hoặc

cơ tái phát cao. cao hoặc T4, N0, M0 FOLFOX hoặc

- Soi đại tràng trong 1 năm nếu ko có soi đại tràng tiền phẫu thuật, soi XELOX hoặc FLOX

trong 3-6 tháng nếu có u tuyến tiến triển (lặp lại trong 1 năm), nếu không Giai đoạn T1-3, N1-2, FOLFOX hoặc

có u tuyến tiến triển (lặp lại trong 3 năm sau đó là mỗi 5 năm) - PET-CT không được khuyến cáo làm định kỳ. M0 hoặc T4, N1-2, M0

XELOX Các lựa chọn khác bao gồm: FLOX hoặc Capecitabine hoặc 5- Fu/Leucovorin

T bất kỳ, N bất kỳ, M1

Di căn gan hoặc phổi, có thể cắt được: Nếu BN ở giai đoạn IV

Cắt bỏ đại tràng và phần gan hoặc phổi bị di căn HOẶC cần: - Theo dõi bệnh sử và

Điều trị tân bổ trợ (trong 2-3 tháng): FOLFIRI hoặc FOLFOX hoặc XELOX ± Bevacizumab hoặc lâm sàng mỗi 3-6 tháng

± Panitumumab hoặc ± Cetucimab ( với gen KRAS không bị đột biến) trong 2 năm, sau đó

(Cân nhắc độ dài của phác đồ điều trị) mỗi 6 tháng trong vòng

HOẶC 5 năm

CẮt bỏ ruột kết và phần gan hoặc phổi bị di căn, sau đó dùng hoá trị bổ trợ (trong 2-3 tháng): - Theo dõi CEA mỗi 3-

FOLFIRI hoặc FOLFOX hoặc XELOX ± Bevacizumab hoặc FOLFIRI hoặc FOLFOX ± 6 tháng x 2 năm, sau

Panitumumab hoặc FOLFIRI ± Cetucimab (với gen KRAS không đột biến). đó mỗi 6 tháng x 3-5

(cân nhắc độ dài đợt điều trị) năm

- CT ngực/bụng/xương Di căn gan hoặc phổi không thể cắt được:

chậu mỗi 3-6 tháng x 2 - Phác đồ FOLFIRI hoặc FOLFOX hoặc XELOX ± Bevacizumab hoặc FOLFIRI hoặc FOLFOX

năm sau đó mỗi 6-12 ± Panitumumab hoặc FOLFIRI ± Cetuximab (với gen KRAS không bị đột biến)

tháng trong vòng 5 - Cân nhắc cắt đại tràng nếu có nguy cơ chảy máu cao

Di căn không thể cắt được

- Với BN dã điều trị FOLFOX/XELOX < 12 tháng: FOLFIRI ± Bevacizumab hoặc FOLFIRI ±

ziv-aflibercept hoặc Irinotecan ± Bevacizumab hoặc Irinotecan ± ziv-aflibercept hoặc FOLFIRI ± (Cetuximab hoặc Panitumumab) (với gen KRAS không đột biến) + Irinotecan - Với BN đã điều trị FOLFOX/XELOX > 12 tháng hoặc điều trị bằng 5-Fu/LV hoặc Capecitabine:

năm. - Soi đại tràng trong 1 năm nếu không có soi đại tràng tiền phẫu thuật: nếu có u tuyến tiến triển (lặp lại trong Điều trị khởi đầu

Điều trị sau giai đoạn đầu tiên Điều trị sau giai đoạn thứ hai Điều trị sau giai đoạn thứ ba

1 năm), nếu không có u tuyến tiến triển (lặp lại Regorafinib

trong 3 năm sau đó là mỗi 5 năm)

FOLFOX ± Bevacizumab hoặc XELOX ± Bevacizumab hoặc FOLFIRI ± Bevacizumab hoặc FOLFIRI ± ziv- aflibercept hoặc (Cetuximab hoặc Panitumumab) + Irinotecan hoặc Regorafenib

FOLFOX ± Irinotecan ± ziv-

Cetuximab hay aflibercept hoặc

Panitumumab (với gen FOLFIRI ± Cetuximab

KRAS không đột biến) hay Panitumumab (với

gen KRAS không đột

biến) + Irinotecan

FOLFIRI ± FOLFOX ± (Cetuximab hoặc Regorafinib

Bevacizumab hoặc Bevacizumab hoặc Panitumumab) +

FOLFIRI ± Cetuximab XELOX ± Irinotecan hoặc

hay Panitumumab ( Bevacizumab hoặc Regorafenib

với gen KRAS không Cetuximab hay

đột biến) Panitumumab (với gen

KRAS không đột biến)

+ Irinotecan;

Ghi chú: + 5-Fu: 5-Fluorouracil + FOLFOX: Calciumfolinat + 5-Fu + Oxaliplatin + FLOX: 5-Fu + Oxaliplatin + FLOX: 5-Fu + Oxaliplatin + FOLFIRI: Calciumfolinat + 5-Fu + Irinotecan

+ XELOX: Capecitabine + Oxaliplatin

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ: Khảo sát tình hình sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Hà Nội – 2017

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

LÊ THÙY LINH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE

TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Khóa: QH. 2012. Y Người hướng dẫn: 1. TS.DS. CẨN TUYẾT NGA

2. PGS. TS. LÊ THỊ LUYẾN

Hà Nội – 2017

MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1

Có thể bạn quan tâm

Tài liêu mới

Giới thiệu

Về chúng tôi

Việc làm

Quảng cáo

Liên hệ

Chính sách

Thoả thuận sử dụng

Chính sách bảo mật

Chính sách hoàn tiền

DMCA

Hỗ trợ

Hướng dẫn sử dụng

Đăng ký tài khoản VIP

093 303 0098

support@tailieu.vn

Phương thức thanh toán

Theo dõi chúng tôi

Facebook

Youtube

TikTok

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ: Khảo sát tình hình sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Hà Nội – 2017

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

LÊ THÙY LINH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE

TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Khóa: QH. 2012. Y Người hướng dẫn: 1. TS.DS. CẨN TUYẾT NGA

2. PGS. TS. LÊ THỊ LUYẾN

Hà Nội – 2017

MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1

Có thể bạn quan tâm

Tài liêu mới

AI tóm tắt

Giới thiệu tài liệu

Đối tượng sử dụng

Từ khoá chính

Nội dung tóm tắt

Giới thiệu

Về chúng tôi

Việc làm

Quảng cáo

Liên hệ

Chính sách

Thoả thuận sử dụng

Chính sách bảo mật

Chính sách hoàn tiền

DMCA

Hỗ trợ

Hướng dẫn sử dụng

Đăng ký tài khoản VIP

093 303 0098

support@tailieu.vn

Phương thức thanh toán

Theo dõi chúng tôi

Facebook

Youtube

TikTok