TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 478 - THÁNG 5 - SỐ 1 - 2019
115
pháp giảng dạy thực hành kỹ năng giao tiếp
trong môi trường mô phỏng để rèn luyện kỹ
năng giao tiếp cho sinh viên.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bùi Văn Hồng. Dạy học tích hợp trong giáo dục
nghề nghiệp theo lí thuyết học tập trải nghiệm của
David A. Kolb. Tạp chí Khoa học, Trường Đại học
Sư phạm Hà Nội, 60(6), 2015, 79-88.
2. Jeffries P. R . A framework for designing,
implementing, and evaluating simulations used as
teaching strategies in nursing. Nurs Educ Perspect,
26(2),2005, 96-103.
3. Kava Bruce R. et al. Communication Skills
Assessment Using Human Avatars: Piloting a
Virtual World Objective Structured Clinical
Examination. Urology practice, 4, 2017, 76-84.
4. Kluge M. A and Glick L. Teaching therapeutic
communication VIA camera cues and clues: the
video inter-active (VIA) method. J Nurs Educ,
45(11), 2006, 463-468.
5. Laurence B. et al. Adaptation of the
Communication Skills Attitude Scale (CSAS) to
dental students. J Dent Educ, 76(12), 2012, 29-38.
6. Millwater Teresa L. (2015). Effects of human
patient simulation on communication skills among
nursing students, the degree of Doctor of Nursing
Practice, Northern Kentucky University.
7. Reyhani Tayebe et al. The Effect of Training on
Communication Skills of Child’s Nurse through
Role-playing. International Journal of Pediantrics,
3(5), 2015, 971-979.
8. Rosenstein A.H and O'Daniel M. A survey of
the impact of disruptive behaviors and
communication defects on patient safety. Jt Comm
J Qual Patient Saf, 34(8), 2008, 464-471.
KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
TRẦM CẢM TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
Nguyễn Như Hồ1,2, Nguyễn Ngọc Khôi1,
Võ Thị Tường Vi1, Bùi Thị Hương Quỳnh1,3
TÓM TẮT31
Trầm cảm là một rối loạn tâm thần thường gặp và
có thể ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống của
bệnh nhân. Để kiểm soát bệnh, điều trị bằng thuốc là
cách tiếp cận chính. Tuy nhiên, việc lựa chọn thuốc
ban đầu cũng như các tác dụng không mong muốn
của thuốc có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.
Mục tiêu của nghiên cứu là nhằm khảo sát tình hình
sử dụng thuốc điều trị trầm cảm và đánh giá hiệu quả
của việc điều trị. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cắt
ngang, mô tả trên 343 bệnh nhân được chẩn đoán
trầm cảm điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Tâm thần,
Tp Hồ Chí Minh. Nhóm thuốc/thuốc thường được kê
đơn ban đầu nhất là SSRI (78,9%) và mirtazapin
(10,7%). Sau 1 thời gian dùng thuốc, phác đồ được
điều chỉnh trên 15% bệnh nhân tái khám sau 1 tháng,
tương tự sau 3 tháng dùng thuốc. Đa số bệnh nhân
được kê đơn thuốc khởi đầu hợp lý (95,6%) với liều
lượng hợp lý (97,6%) và cách dùng hợp lý (57,8%).
Điểm số HAM-D17 dùng để đánh giá mức độ tiến triển
các triệu chứng lâm sàng giảm có ý nghĩa thống kê
sau 3 tháng điều trị (4.0 ± 2.8) (p<0,05). Các triệu
chứng lâm sàng đều giảm có ý nghĩa thống kê
(p<0,05), cao nhất là trên rối loạn giấc ngủ, rối loạn
vận động, khí sắc. Tác dụng không mong muốn
thường gặp nhất khi dùng thuốc trị trầm cảm là đau
1Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
2Bệnh viện Nguyn Trãi, Thành phố Hồ Chí Minh
3Bệnh viện Thống Nhất, Thành phố Hồ Chí Minh
Chịu trách nhiệm chính: Bùi Thị Hương Quỳnh
Email: bthquynh@ump.edu.vn
Ngày nhận bài: 5.2.2019
Ngày phản biện khoa học: 3.4.2019
Ngày duyệt bài: 12.4.2019
đầu (19,8%), bồn chồn (18,6%), buồn nôn (7,2%) và
khô miệng (7,2%).
Từ khóa:
thuốc chống trầm cảm, điểm số HAM-
D17, hiệu quả, tác dụng bất lợi
SUMMARY
INVESTIGATION OF MEDICATION USE AND
TREATMENT- RELATED EFFICACY AND
ADVERSE EFFECTS IN PATIENTS WITH
DEPRESSION AT PSYCHIATRIC HOSPITAL,
HO CHI MINH CITY
Depression is a common psychiatric disorder,
which can have significant impact on patients’ quality
of life. Pharmacological treatment is the primary
approach to manage the disease. However, the need
to initiate certain type of medication with proper
dosage accordingly to patient condition and the
occurrence adverse effects are the obstacles to
treatment effectiveness. We aim to study the
characteristics of drug use for depression in a tertiary
hospital. The efficacy by Hamilton scores and
prevalence of adverse reactions are also evaluated.
We conducted a cross-sectional study in 343
depressive patients visiting outpatient deparment at
Psychiatric Hospital, Ho Chi Minh City. Most patients
were prescribed SSRI (78.9%) or mirtazapine (10.7%)
as their primary antidepressant. Drug regimens
changed in 15% patients resisting the hospital after 1
month and similar rate in patients revisiting after 3
months. A high percentage of patients were
prescribed initial treament appropriately (95.6%), with
proper posology (97.6%) or time of drug
administration (57.8%). Regarding efficacy, Ham-D17
scores were reduced substantially after 3 months of
treatment (4.0 ± 2.8) (p<0.05). Symptoms including
vietnam medical journal n01 - MAY - 2019
116
sleep disorders, motor dysfunction were significant
improved (p<0.05). The most common adverse effects
during antidepressant use were headache (19.8%),
anxiety (18.6%), nausea (7.2%) and dry mouth (7.2%).
Keywords:
antidepressant, HAM-D17, drug
efficacy, adverse effects.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Trầm cảm là một nhóm bệnh lý rối loạn tâm
thần rất phổ biến, có thể ảnh hưởng đến mọi lứa
tuổi và với mọi tầng lớp, văn hóa, nghề nghiệp
khác nhau, trong các điều kiện kinh tế xã hội
khác nhau [3]. Đây là một trong những nguyên
nhân chính gây nên sự khiếm khuyết về mặt tinh
thần, dẫn đến sự suy giảm khả năng thực hiện
các hoạt động và sinh hoạt hằng ngày, gây tổn
hại cho cá nhân, gia đình và xã hội như tăng tỷ
lệ tự tử, số tai nạn, mất việc làm và tăng chi phí
bảo hiểm xã hội. Việc điều trị trầm cảm đòi hỏi
tốn khá nhiều chi phí, thời gian, kết hợp sử dụng
các liệu pháp khác nhau như liệu pháp tâm lý,
liệu pháp điều trị bằng thuốc, liệu pháp sốc điện
[5]. Trên thực tế lâm sàng, các thuốc chống
trầm cảm với nhiều cơ chế khác nhau cho hiệu
quả cao trong điều trị nhưng bên cạnh đó cũng
có nhiều tác dụng phụ xảy ra do cách lựa chọn
thuốc, sử dụng thuốc, thời gian dùng thuốc chưa
phù hợp. Tương tác thuốc có thể xảy ra trong
quá trình phối hợp các thuốc khác nhau trong
điều trị cũng gây ảnh hưởng đến việc sử dụng
thuốc và hiệu quả điều trị.
Bệnh viện tâm thần thành phố Hồ Chí Minh là
bệnh viện chuyên khoa đầu ngành về tâm thần
tại thành phố, là nơi tập trung tư vấn và điều trị
các bệnh lý về tâm thần cho người dân tại thành
phố Hồ Chí Minh và các tỉnh lân cận phía nam.
Do đó đề tài được thực hiện nhằm khảo sát việc
điều trị trầm cảm, hiệu quả điều trị trầm cảm
hiện nay tại bệnh viện, góp phần cùng với lâm
sàng nâng cao hiệu quả điều trị,
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đi tưng nghiên cu: Bệnh nhân (BN)
trầm cảm đến khám và điều trị ngoại trú tại khoa
khám bệnh, Bệnh viện Tâm thần Thành phố Hồ Chí
Minh từ tháng 3/2018 đến tháng 6/2018.
Tiêu chuẩn chọn mẫu:
Bệnh nhân có chẩn đoán
trầm cảm theo ICD - 10 (Mã bệnh F32 và F33)
Tiêu chuẩn loại trừ:
Phụ nữ đang trong giai
đoạn có thai và cho con bú.
Cỡ mẫu:
Chọn mẫu thuận tiện tất cả các BN
thoả mãn tiêu chuẩn.
2.2. Phương pháp nghiên cu: Thiết kế
nghiên cứu cắt ngang mô tả.
- Phỏng vấn BN để thu thập thông tin. Các
thông tin sẽ được tổng hợp để tóm tắt đặc điểm
của nhóm đối tượng được khảo sát.
- Chỉ định và chống chỉ định được xác định
dựa vào Dược thư quốc gia Việt Nam, BNF,
AHFS: điều trị trầm cảm, suy nhược trầm cảm,
rối loạn sắc khí. Việc kê toa được xem là hợp lý
khi có ít nhất một trong các chỉ định nêu trên.
- Liều dùng, đường dùng, khoảng cách giữa
các liều được xác định dựa vào Dược thư quốc
gia Việt Nam, BNF, AHFS.
- Khảo sát sự tương tác thuốc bằng công cụ
Interactions checker trên trang www.drugs.com
và công cụ Drug interaction checker trên trang
www.medscape.com.
- Đánh giá hiệu quả điều trị trầm cảm sử
dụng thang đánh giá Hamilton (HAM-D17): đo
tại thời điểm khám lần đầu (T0) và tái khám lần
tiếp theo sau 3 tháng (T3).
- Khảo sát tác dụng không mong muốn của
thuốc điều trị trầm cảm bằng cách phỏng vấn BN
khi tái khám và điền vào phiếu thu thập thông tin.
2.3. Phương pháp xử lý s liệu: Dữ liệu
được xử lý thống kê bằng phần mềm SPSS 20.0.
Số liệu được trình bày dưới dạng tần số, tỷ lệ %
với biến phân loại; trung bình độ lệch chuẩn
hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị) đối với biến
liên tục. Thống kê so sánh hiệu quả điều trị
trước và sau khi dùng thuốc bằng phép kiểm
paired t-test (phân phối chuẩn) hoặc Related-
samples Wilcoxon signed rank test (phân phối
không chuẩn). Các so sánh có ý nghĩa thống kê
nếu p < 0,05.
2.4. Vấn đề y đc: Nghiên cứu đã được
thông qua hội đồng đạo đức, Bệnh viện Tâm
thần Thành phố Hồ Chí Minh. Mọi thông tin của
đối tượng nghiên cứu được mã hoá, giữ bí mật
và chỉ phục vụ cho mục đích nghiên cứu.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Trong thời gian nghiên cứu, có 343 BN tham
gia điều trị trầm cảm. Đa số BN thuộc lứa tuổi
trung niên (tuổi trung bình 43,7 ± 15,7), tỷ lệ
nữ/nam là 2,2/1. BN trầm cảm làm nghề tự do,
chủ yếu là kinh doanh, buôn bán chiếm tỷ lệ cao
nhất (26,2%), tiếp theo là nông dân (18,1%),
công nhân (14,9%), nội trợ (12,5%), hưu trí
(10,5%). Phần lớn là BN đã kết hôn (61,2%).
Mẫu nghiên cứu có 330 BN (96,2%) ở giai
đoạn trầm cảm và 13 BN (3,8%) rối loạn trầm
cảm tái din. Tỷ lệ BN có bệnh lý mắc kèm trong
nghiên cứu khá ít (27,7%), thường gặp nhất là
bệnh tăng huyết áp (13,7%), viêm dạ dày
(9,3%), đái tháo đường (7,9%).
Việc sử dụng thuốc điều trị trầm cảm
Các thuốc chống trầm cảm được kê toa gồm 9
thuốc thuộc 4 nhóm: nhóm thuốc ức chế tái thu
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 478 - THÁNG 5 - SỐ 1 - 2019
117
hồi serotonin có chọn lọc (SSRI) gồm citalopram,
escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin,
sertralin; thuốc ức chế tái hấp thu serotonin và
norepinephrin (SNRI) là venlafaxin; thuốc đối
kháng α2-adrenegic là mirtazapin; và thuốc chống
trầm cảm 3 vòng (TCA) là amitriptylin. SSRI được
sử dụng nhiều nhất (78,9%), trong đó sertralin và
fluoxetine là 2 thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất (lần lượt
là 34,4% và 22,8%).
Sự thay đổi thuốc bao gồm thay thuốc khác
hoặc kết hợp thêm thuốc và thời điểm thay đổi
thuốc được thể hiện trong hình 1.
Trong số BN đến khám lần đầu, tỷ lệ BN sử
dụng kết hợp với thuốc an thần kinh là cao nhất.
Trong nhóm thuốc an thần kinh, olanzapin được
sử dụng nhiều nhất (56,0%), tiếp đến là
quetiapin (23,6%). Tỷ lệ BN sử dụng thuốc bình
thần trong nghiên cứu là 30,61%, trong đó chủ
yếu là zopiclon là thuốc bình thần thế hệ mới
(30,03%).
Hình 1. Thay đổi thuc chng trầm cảm
trên BN nghiên cu
Biến cố bất lợi được trình bày trong hình 2.
Biến cố hay gặp nhất là biến cố trên thần kinh,
ức chế tái hấp thu serotonin và trên cholinergic.
Các biến cố chủ yếu ở mức độ nhẹ, không có
biến cố nào ở mức độ trầm trọng.
Hình 2. Tỷ lệ biến c bất li của nhóm BN
tái khám sau 1 tháng
Có 12 cặp tương tác ở mức độ nặng giữa các
thuốc chống trầm cảm, trong đó phối hợp giữa
paroxetin và amitriptylin, sertralin và amitriptylin,
citalopram và venlafaxine, trazodon và sertralin,
trazodon và fluoxetin được khuyến cáo tránh sử
dụng. Tương tác giữa thuốc chống trầm cảm và
thuốc khác gặp nhiều nhất là giữa fluoxetin và
olanzapin (18,9%)
Tính phù hp trong sử dụng thuc và
hiệu quả điều trị thông qua mc độ thuyên
giảm điểm theo thang điểm HAM-D17:
Đánh giá dựa trên khuyến cáo của Hội Tâm thần
Hoa Kỳ năm 2010 về điều trị cho BN trầm cảm
[3]. Đa số BN được lựa chọn thuốc ban đầu phù
hợp (95,6% BN) với mức liều phù hợp (97,7%),
thời điểm dùng thuốc phù hợp (57,8%). Việc
thay đổi thuốc điều trị sau 1 tháng phù hợp trên
95,5% BN.
Điểm Ham-D17 có sự thuyên giảm có ý nghĩa
thống kê tại thời điểm đánh giá. Điểm thuyên
giảm trên 77 BN tái khám sau 3 tháng điều trị là
4,0 ± 2,8. Tỷ lệ thuyên giảm điểm HAM-D17 trên
toàn bộ triệu chứng sau 3 tháng điều trị là 60,4 ±
13,1%. Biểu hiện rõ nhất là mức thuyên giảm trên
rối loạn giấc ngủ cải thiện 74,3 ± 18,4%, giảm rối
loạn vận động 70,4 ± 23,6%. khí sắc là 61,2 ±
30,0%. Tỷ lệ đáp ứng với điều trị giảm điểm
HAM-D17 ≥50% sau 3 tháng là khá cao (84,4%).
IV. BÀN LUẬN
Nghiên cứu tại bệnh viện tâm thần thành phố
Hồ Chí Minh cho thấy xu hướng sử dụng thuốc
chống trầm cảm nghiêng về SSRI và mirtazapin,
SNRI, thấp nhất là thuốc chống trầm cảm ba
vòng. Theo hướng dẫn điều trị của Hội Tâm thần
Hoa Kỳ năm 2010, với hầu hết BN, lựa chọn tối
ưu ban đầu là SSRI, SNRI, mirtazapin hoặc
bupropion [3]. Hiện nay nhóm thuốc SSRI cũng
là nhóm thuốc chống trầm cảm được kê đơn
rộng rãi nhất trên toàn thế giới. Như vậy, việc
lựa chọn thuốc chống trầm cảm tại bệnh viện
tâm thần thành phố Hồ Chí Minh là phù hợp với
xu hướng chung hiện nay trên thế giới.
Trong điều trị rối loạn trầm cảm, BN còn được
kê đơn các thuốc hỗ trợ điều trị các triệu chứng
tâm thần khác. Olanzapin và quetiapin được sử
dụng nhiều do là thuốc an thần kinh thế hệ mới
(thế hệ 2), được chứng minh hiệu quả khi kết
hợp với thuốc chống trầm cảm, có nguy cơ gây
triệu chứng ngoại tháp và rối loạn vận động thấp
[3]. Sulpirid là an thần kinh thế hệ 1 nhưng cũng
được sử dụng với tỷ lệ cao (10,5%) do sulpirid là
một trong những thuốc an thần kinh ít gây tác
dụng phụ ngoại tháp nhất so với các thuốc cổ
điển khác, giá thành rẻ nên phù hợp với túi tiền
người dân và mức chi trả của bảo hiểm y tế [1].
vietnam medical journal n01 - MAY - 2019
118
Mất ngủ và lo âu là hai triệu chứng thường gặp ở
các BN trầm cảm. Do tác dụng của thuốc trị trầm
cảm thường xuất hiện chậm (sau 2-4 tuần), do
đó thường nên kết hợp 1 thuốc bình thần để cải
thiện sớm các triệu chứng [4]. Tỷ lệ BN sử dụng
thuốc bình thần trong nghiên cứu là 30,61%,
trong đó chủ yếu là zopiclon là thuốc bình thần
thế hệ mới (30,03%).
Tại Bệnh viện Tâm thần Thành phố Hồ Chí
Minh, đa số lựa chọn thuốc khởi trì phù hợp với
khuyến cáo được đưa ra. Lựa chọn thuốc không
phù hợp chủ yếu là không được kê đơn thuốc
chống trầm cảm khi cần thiết, chủ yếu ở nhóm
mới mắc trầm cảm nhẹ. Thay vào đó, các BN
này được kê thuốc phối hợp các thuốc an thần
kinh, bình thần, chỉnh khí sắc. Điều này có thể
do kinh nghiệm điều trị của bác sĩ khi thăm
khám nhận thấy BN ở mức độ nhẹ chưa cần phải
sử dụng thuốc điều trị trầm cảm mà chỉ cần sử
dụng các thuốc hỗ trợ cho BN là đủ. Đa số được
kê đơn với mức liều phù hợp (97,6%), chỉ vài
trường hợp kê đơn ở mức liều thấp hơn mức liều
được khuyến cáo. Có 111 trường hợp BN được
sử dụng thuốc 2 lần/ngày so với khuyến cáo sử
dụng thuốc 1 lần/ngày.
Hầu hết các thay đổi điều trị về liều và về
thuốc ghi nhận được trong thời gian nghiên cứu là
phù hợp. Mặc dù có nhiều thành tựu mới, nhưng
các nghiên cứu chỉ ra chỉ có 60-70% BN trầm cảm
đáp ứng với phác đồ đơn trị liệu ban đầu. Sau 2
tuần không có đáp ứng có thể cân nhắc tăng liều,
nếu vẫn không hiệu quả có thể đổi thuốc [8]. Sau
1 tháng có 15% và sau 3 tháng có 18,5% BN đổi
thuốc điều trị ban đầu. Trên nhóm BN tái khám
sau 1 tháng điều trị, có 21 BN được chuyển qua
thuốc điều trị trầm cảm khác và sự thay đổi thuốc
được thực hiện vào ngày tiếp theo sau khi ngưng
thuốc cũ. Việc không có thời gian chờ để cơ thể
thải trừ hoàn toàn thuốc cũ có thể dẫn đến chồng
liều, làm tăng nồng độ và độc tính của thuốc sử
dụng [2,7].
Trên nhóm 77 BN tái khám sau 3 tháng điều
trị, toàn bộ các triệu chứng của rối loạn trầm cảm
có sự cải thiện rõ rệt với điểm HAM-D17 đánh giá
triệu chứng chung giảm 4,0 ± 2,8 và có ý nghĩa
thống kê (p<0,05). Biểu hiện rõ nhất là mức
thuyên giảm trên rối loạn giấc ngủ sau 3 tháng
điều trị là 74,3 ± 18,4%. Rối loạn giấc ngủ là triệu
chứng hay gặp nhất trên BN rối loạn trầm cảm.
Đánh giá sự cải thiện rối loạn giấc ngủ sau khi sử
dụng thuốc chống trầm cảm có ý nghĩa rất lớn
trên BN. Trên mẫu nghiên cứu của Kenedy nào
năm 2008 trên 300 BN trầm cảm, tỷ lệ rối loạn
giấc ngủ tại thời điểm ban đầu của giấc ngủ
chiếm 62%, giữa chiếm 71% và cuối chiếm 55%
theo thang đánh giá HAM-D17 [6]. Ngoài ra, có tỷ
lệ cao BN cải thiện khí sắc (61,2 ± 30,0%), giảm
rối loạn vận động (70,4 ± 23,6%).
Bệnh nhân được coi là đáp ứng với điều trị
khi tỷ lệ thuyên giảm điểm HAM-D17 là ≥50%.
Sau 3 tháng tỷ lệ đáp ứng với điều trị là 84,4%,
tăng lên so với sau 1 tháng điều trị (26%).Điều
này phản ánh hiệu quả và mức độ đáp ứng thực
tế trong điều trị trên lâm sàng, cũng như tầm
quan trọng của thời gian duy trì điều trị trong
việc cải thiện bệnh trên BN.
V. KẾT LUẬN
Tình hình sử dụng thuốc trong điều trị trầm
cảm trong nghiên cứu của chúng tôi là phù hợp
với các khuyến cáo hiện hành với việc sử dụng
đầu tay của các thuốc SSRI. Hiệu quả điều trị
nhìn chung là tốt, với mức độ đáp ứng cao,
không có các biến cố bất lợi nghiêm trọng nào
xảy ra trên lâm sàng.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Tô Thanh Phương (2002), “Phối hợp thuốc
chống trầm cảm và chống loạn thần trong điều trị
trầm cảm”, Bệnh viện tâm thần Trung ương và Viện
Sức khỏe tâm thần, Nội san tâm thần học, 1, tr.5-7.
2. Al-Harbi KS (2012), “Treatment-resistant
depression: therapeutic trends, challenges, and
future directions”, Patient Preference and
Adherence 2012, 6, pp. 369–388.
3. American Psychiatric Association (APA)
(2010), Practice Guideline for the Treatment of
Patients With Major Depressive Disorder.
4. Cleare A, Pariante CM, et al. (2015),
"Evidence-based guidelines for treating depressive
disorders with antidepressants: a revision of the
2008 British Association for Psychopharmacology
guidelines", Journal of Psychopharmacology, 29(5),
pp. 459-525.
5. Health National Collaborating Centre for
Mental (2010), "Depression: the treatment and
management of depression in adults (updated
edition)", British Psychological Society.
6. Kenedy SH. (2008), “Core symptoms of major
depressive disorder:relevance to diagnosis and
treatment”, Dialogues in Clinical Neuroscience,
10(3), pp 271277.
7. Psychotropic Expert Group (2013),
"Antidepressant-free intervals recommended when
changing from one antidepressant to another",
Therapeutic Guidelines: psychotropic. Version 7.
Melbourne: Therapeutic Guidelines Limited.
8. Daniel Souery, M.D, Ph.D, Georgle I.
Papakostas, M.D., and Madhukar H., Trivedi,
M.D. (2006), “Treatment- Resistant Depression”,
J Clin Psychiatry, 4, pp. 6-22.