Khóa luận tốt nghiệp đại học ngành Dược học: Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sưc tích cực, bệnh viện Lão Khoa Trung ương

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

HÀ MỸ HẰNG

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM

TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC

BỆNH VIỆN LÃO KHOA TRUNG ƯƠNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội - 2020

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

HÀ MỸ HẰNG

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM

TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC

BỆNH VIỆN LÃO KHOA TRUNG ƯƠNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Khóa: QH.2015.Y

Người hướng dẫn 1: PGS.TS. DƯƠNG THỊ LY HƯƠNG

Người hướng dẫn 2: ThS.DS. PHAN VIỆT SINH

Hà Nội - 2020

LỜI CẢM ƠN

Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến hai người Thầy:

PGS.TS. Dương Thị Ly Hương – Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội và

ThS.DS. Phan Việt Sinh – Phó Giám đốc Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, là những

người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, dành nhiều thời gian giúp đỡ và dìu

dắt tôi, tạo điều kiện thuận lợi để tôi có thể nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này.

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.DS. Lê Thu Giang – Khoa Dược Bệnh viện

Lão Khoa Trung Ương là người chị đã luôn hướng dẫn, động viên, và giúp đỡ tôi từ

những ngày đầu tiên thực hiện đề tài và đồng hành cùng tôi trong suốt quá trình

nghiên cứu.

Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến các anh chị trong Khoa Dược – Bệnh viện Lão

Khoa Trung Ương, các anh chị Phòng Kế hoạch tổng hợp – Bệnh viện Lão Khoa

Trung Ương, đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện nghiên cứu.

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các thầy cô trong Khoa Y Dược đã dạy dỗ,

trang bị kiến thức cho tôi trong suốt 5 năm theo học tại Khoa.

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới những người thân trong gia đình, những người bạn thân thiết của tôi đã luôn động viên tôi, là nguồn động lực

cho tôi hoàn thành khóa luận này và tiếp tục phấn đấu trong học tập và nghiên cứu.

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 09 tháng 06 năm 2020

Sinh viên

Hà Mỹ Hằng

MỤC LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................. 3

1.1. TỔNG QUAN VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC: ...... 3

1.1.1. Định nghĩa và vai trò của đánh giá sử dụng thuốc: ............................... 3

1.1.2. Mục đích của nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc:................................ 3

1.1.3. Quy trình đánh giá sử dụng thuốc: ......................................................... 4

1.1.4. DDD trong đánh giá sử dụng thuốc: ....................................................... 6

1.1.5. Vai trò của dược sĩ lâm sàng trong công tác đánh giá sử dụng thuốc: . 6

1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ IMIPENEM : ................................................................. 7

1.2.1. Lịch sử ra đời và phát triển: ................................................................... 7

1.2.2. Cấu trúc, mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng hóa học: ................. 8

1.2.3. Cơ chế tác dụng ....................................................................................... 9

1.2.4. Cơ chế đề kháng: ..................................................................................... 9

1.2.6. Tác dụng không mong muốn: ............................................................... 12

1.2.7. Đặc điểm dược động học: ...................................................................... 12

1.2.8. Đặc điểm dược lực học: ......................................................................... 14

1.2.9. Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học PK/PD (tối ưu hóa

sử dụng carbapenem) ...................................................................................... 14

1.3. Vai trò của kháng sinh nhóm carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện ......................................................................... 16

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................ 19

2.1. Đối tượng nghiên cứu: ........................................................................ 19

2.2. Phương pháp nghiên cứu: .................................................................. 19

2.2.1. Mục tiêu 1: ....................................................................................... 19

2.2.2. Mục tiêu 2: ....................................................................................... 20

2.3. Phương pháp xử lí số liệu: ........................................................................ 23

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 24

3.1. Khảo sát cơ cấu sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem thông qua mức độ

tiêu thụ tại bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, giai đoạn 2016 – 2019. ............. 24

3.1.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên toàn viện giai đoạn

2016 – 2019: ..................................................................................................... 24

3.1.2. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tại các khoa lâm sàng

năm 2019: ........................................................................................................ 26

3.2. Đánh giá tính phù hợp sử dụng kháng sinh imipenem tại Khoa Hồi sức tích

cực, Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương: ............................................................. 28

3.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: .................................................. 28

3.2.2. Đặc điềm vi khuẩn phân lập và tình hình đề kháng trong mẫu nghiên

cứu: .................................................................................................................. 30

3.2.3. Đặc điểm sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin: ............................ 33

3.2.4. Đánh giá sử dụng imipenem/cilastatin theo bộ tiêu chí đã xây dựng: 39

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................... 45

4.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh imipenem/cilastatin tại bệnh viện Lão Khoa

Trung Ương giai đoạn 2016-2019: ................................................................. 45

4.2. Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích

cực, bệnh viện Lão Khoa Trung Ương: ......................................................... 46

4.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: ............................................ 46

4.2.2. Tình hình vi sinh: ............................................................................ 47

4.2.3. Đặc điểm sử dụng imipenem/cilastatin: .......................................... 49

4.3. Phương pháp nghiên cứu: ........................................................................ 53

4.4. Xây dựng bộ tiêu chí: ............................................................................... 53

4.5. Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu

(Therapeutic drug monitoring – TDM):........................................................... 56

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................................. 58

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt Ý nghĩa

%fT>MIC Tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự do ở trên nồng

độ ức chế tối thiểu so với khoảng cách đưa liều

Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury) AKI

Tăng thanh thải thận (Augumented renal clearance) ARC

Diện tích dưới đường cong (Area under the curve) AUC

Hội lồng ngực Hoa Kỳ (American Thoracic Society) ATS

Bệnh nhân BN

Vi sinh VS

Độ thanh thải creatinin (Clearance creatinin) Clcr

Liều xác định trong ngày (Defined daily dose) DDD

DHP–1 Enzyme dehydropeptidase I

Đánh giá sử dụng thuốc (Drug usage evaluation) DUE

Men beta-lactam phổ rộng ESBL

Hồi sức tích cực HSTC

Kháng sinh đồ KSĐ

Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of IDSA

America)

Imipenem/cilastatin IMP

Vi khuẩn đa kháng thuốc MDR

Nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn MIC

Dược động học/dược lực học PK/PD

Protein gắn penicillin (Penicillin binding protein) PBP

Khả năng đạt đích (Proportion of target attainment) PTA

Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong TDM

máu (Therapeutic drug monitoring)

Vd Thể tích phân bố

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Bảng tóm tắt các thông số dược động học của imipenem sau tiêm

truyền tĩnh mạch

Bảng 1.2. Khả năng diệt khuẩn hậu kháng sinh của kháng sinh nhóm

carbapenem.

Bảng 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu.

Bảng 3.2. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân khi mới nhập viện

Bảng 3.3. Đặc điểm vi khuẩn phân lập của nghiên cứu

Bảng 3.4. Tỷ lệ đề kháng kháng sinh imipenem/cilastatin của 3 vi khuẩn được

phân lập nhiều nhất trong nghiên cứu

Bảng 3.5. Lý do chỉ định kháng sinh imipenem/cilastatin

Bảng 3.6. Các loại chỉ định imipenem/cilastatin trong nghiên cứu

Bảng 3.7. Vị trí của imipenem

Bảng 3.8. Các loại phác đồ kháng sinh được sử dụng

Bảng 3.9. Phối hợp imipenem/cilastatin trong phác đồ ban đầu

Bảng 3.10. Phối hợp imipenem/cilastatin trong phác đồ thay thế

Bảng 3.11. Chế độ liều và liều dùng trong ngày của imipenem/cilastatin

Bảng 3.12. Chế độ liều nạp

Bảng 3.13. Đường dùng của imipenem/cilastatin

Bảng 3.14. Thời gian truyền thuốc kháng sinh imipenem/cilastatin

Bảng 3.15. Đánh giá tính phù hợp của bệnh nhân có KSĐ

Bảng 3.16. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân trong này đầu sử dung

imipenem/cilastatin

Bảng 3.17. Hiệu chỉnh liều

Bảng 3.18. Hiệu chỉnh liều theo khuyến cáo

Bảng 3.19. Đánh giá tính hiệu quả theo tính phù hợp của chỉ định

Bảng 3.20. Thay đổi ở người cao tuổi ảnh hưởng đến quá trình nhiễm khuẩn

Bảng 3.21. Các chỉ định trên các tài liệu được lựa chọn để xây dựng bộ tiêu chí

đánh giá chỉ định

Bảng 3.22. Bảng tóm tắt những thay đổi dược động học trên bệnh nhân nặng

điều trị HSTC

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Cấu trúc chung của nhóm carbapenem và penicillin

Hình 1.2. Cấu trúc của kháng sinh imipenem

Hình 2.1. Phân loại chỉ định theo KSĐ và xét nghiệm VS

Hình 3.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên toàn viện trong

giai đoạn 2016-2019

Hình 3.2. Mức độ tiêu thụ của từng kháng sinh trong nhóm carbapenem trong

toàn viện trong giai đoạn 2016-2019

Hình 3.3. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tại từng Khoa lâm

sàng năm 2019

Hình 3.4. Mức độ tiêu thụ của các kháng sinh trong nhóm carbapenem tại từng

Khoa lâm sàng trong năm 2019

Hình 3.5. Đánh giá tính phù hợp của bệnh nhân không có KSĐ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, thực trạng kháng kháng sinh do sử dụng kháng sinh không hợp lý

trong cộng đồng cũng như trong bệnh viện ngày càng gia tăng, trở thành vấn đề đáng

báo động mang tính toàn cầu, đặc biệt đối với những nước đang phát triển. Trong

tương lai các quốc gia có thể đối mặt với khả năng không có thuốc để điều trị hiệu

quả các bệnh truyền nhiễm nếu không có các biện pháp can thiệp [9].

Ở Việt Nam, hầu hết các cơ sở khám, chữa bệnh phải đối mặt với tốc độ lan

rộng của các vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh. Việc sử dụng kháng sinh

không hợp lý cùng với tình trạng kháng thuốc làm gia tăng các gánh nặng, làm giảm

hiệu quả điều trị của kháng sinh, kéo dài thời gian nằm viện, từ đó tăng chi phí điều

trị, ảnh hưởng đến sự phát triển chung của xã hội [4]. Nhiều biện pháp can thiệp được

đưa ra, trong đó đánh giá sử dụng thuốc (DUE) là một trong những can thiệp giúp

đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, nâng cao chất lượng sử dụng thuốc, hiệu quả điều trị

cho bệnh nhân, hạn chế sự kháng thuốc của vi khuẩn. DUE đã và đang được tiến hành

thường xuyên và có hệ thống ở nhiều nước trên thế giới [61].

Các kháng sinh carbapenem, trong đó có imipenem, là những kháng sinh có

phổ rộng, chống lại được cả vi khuẩn gram dương, gram âm hiếu khí và kị khí, được

coi là kháng sinh dự trữ để chống lại các vi khuẩn đa kháng đặc biệt là các vi khuẩn

gram âm đa kháng tiết ESBL [20]. Chính vì vậy, carbapenem nói chung và imipenem nói riêng hiện nay có vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn phức tạp, đặc biệt

là tại các đơn vị Hồi sức tích cực (HSTC) [24]. Tuy nhiên, việc sử dụng rộng rãi nhóm

kháng sinh carbapenem làm gia tăng nguy cơ vi khuẩn đề kháng với nhóm kháng sinh

này. Bối cảnh này đòi hỏi phải có một chiến lược sử dụng kháng sinh, bao gồm lựa

chọn, sử dụng kháng sinh.

Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương là bệnh viện chuyên khoa hàng đầu về Lão khoa, là tuyến cao nhất trong hệ thống thăm khám, điều trị và chăm sóc sức khỏe cho người cao tuổi tại Việt Nam. Số liệu khảo sát sơ bộ cho thấy tỷ lệ dùng kháng sinh imipenem cao nhất tại khoa Hồi sức tích cực. Đặc biệt, trong môi trường HSTC, các bác sĩ lâm sàng đang phải đối mặt với nhiều vi khuẩn đa kháng cao hơn các đơn vị điều trị khác. Các bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC thường là quần thể dễ nhiễm

khuẩn, đặc biệt là những nhiễm khuẩn nặng và các chủng vi khuẩn đa kháng do tình trạng bệnh nặng, suy giảm miễn dịch và các biện pháp điều trị can thiệp [66].

1

Với mong muốn cung cấp bức tranh ban đầu về tình hình sử dụng kháng sinh

imipenem tại Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương và bước đầu đánh giá tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích cực, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu: “Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sưc

tích cực, bệnh viện Lão Khoa Trung ương” với hai mục tiêu chính sau:

1. Khảo sát cơ cấu sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại bệnh viện Lão

Khoa Trung Ương giai đoạn 2016-2019

2. Đánh giá tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi

sức tích cực, bênh viện Lão Khoa Trung Ương.

Nghiên cứu hy vọng góp phần nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinh

imipenem trong điều trị nói chung và ở khoa HSTC nói riêng, đồng thời là tiền đề

cho những nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc sau này.

2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1. TỔNG QUAN VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC:

1.1.1. Định nghĩa và vai trò của đánh giá sử dụng thuốc:

Định nghĩa : Đánh giá sử dụng thuốc (Drug usage evaluation - DUE) là hoạt

động đánh giá sử dụng thuốc thường xuyên, liên tục, có hệ thống, dựa trên các tiêu

chí giúp đảm bảo thuốc được sử dụng phù hợp (ở mức từng cá thể bệnh nhân). DUE

được coi là đồng nghĩa với thuật ngữ xem xét sử dụng thuốc (drug use review – DUR)

[15], [30].

Một DUE có thể áp dụng cho một thuốc, một nhóm điều trị, một bệnh cụ thể, hay một quy trình sử dụng thuốc, và được xây dựng để đánh giá quá trình thực tế

trong kê đơn, cấp phát hoặc dùng thuốc (chỉ định, liều dùng, tương tác thuốc,…) trên

từng bệnh nhân cụ thể. Nếu việc điều trị cho thấy không thích hợp, cần có những can

thiệp để điều trị thuốc được tối ưu, đem lại hiệu quả điều trị tốt nhất cho người bệnh.

DUE có thể áp dụng cho các hệ thống thực hành khác nhau: bao gồm bệnh viện, tổ

chức y tế, hay trong cộng đồng [15].

DUE là một thành phần thiết yếu của các đơn vị thực hành dược lâm sàng,

đảm bảo chất lượng và các chương trình quản lí . Mục đích của DUE là đảm bảo chất

lượng sử dụng thuốc, cải thiện chất lượng và chi phí – hiệu quả sử dụng thuốc, từ đó

nâng cao chất lượng chăm sóc người bệnh [30].

1.1.2. Mục đích của nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc:

Mục tiêu chung của DUE là nâng cao chất lượng, chi phí-hiệu quả dùng thuốc,

từ đó cải thiện hiệu quả điều trị, chăm sóc bệnh nhân [30].

Các mục tiêu cụ thể gồm:

- Xây dựng hướng dẫn, bộ tiêu chí sử dụng thuốc hợp lý

- Đánh giá hiệu quả của điều trị bằng thuốc

- Nâng cao tính trách nhiệm trong quá trình sử dụng thuốc

- Kiểm soát chi phí thuốc

3

- Ngăn chặn các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc, ví dụ phản ứng có hại

của thuốc, thất bại điều trị, quá liều, không đủ liều, sai cách dùng,…

- Phát hiện ra những vấn đề, tăng cường giáo dục và cung cấp các thông tin

cho bệnh nhân, nhân viên y tế,…

1.1.3. Quy trình đánh giá sử dụng thuốc:

Đánh giá sử dụng thuốc là một vòng tuần hoàn lặp lại, gồm hai giai đoạn [30]:

Giai đoạn 1: là giai đoạn điều tra, nghiên cứu: tính toán và xác định lượng

thuốc dùng, xác định vấn đề dùng thuốc, những sai sót trong sử dụng thuốc và tính

toán các ảnh hưởng của việc can thiệp.

Giai đoạn 2: là giai đoạn can thiệp: giải quyết các vấn đề của việc sử dụng

thuốc, xây dựng các phương án, kế hoạch giải quyết và triển khai các hoạt động cụ

thể nhằm cải thiện chất lượng sử dụng thuốc.

Các bước cụ thể của quy trình đánh giá sử dụng thuốc:

Giai đoạn điều tra, nghiên cứu:

Bước 1: Xác định mục tiêu nghiên cứu: thuốc nào, hoặc tình trạng bệnh lý nào

nằm trong quy trình DUE. Đối tượng của đánh giá sử dụng thuốc có thể là một thuốc

cụ thể nào đó, cũng có thể là một nhóm thuốc điều trị, hoặc một thành phần trong quy

trình lâm sàng.

Bước 2: Xây dựng đội ngũ những người cùng tham gia vào quá trình đánh giá

sử dụng thuốc

Đội ngũ tham gia quá trình đánh giá sử dụng thuốc cần nhiều thành phần: điều

phối viên thử nghiệm lâm sàng, trưởng khoa dược; dược sĩ lâm sàng; điều dưỡng,…

Bước 3: Thiết kế nghiên cứu

Đối tượng, mục tiêu, phương pháp của nghiên cứu phụ thuộc vào bản chất của từng dự án. Đánh giá có thể là định lượng hoặc định tính, hoặc kết hợp cả hai phương pháp. Đánh giá có thể được tiến hành hồi cứu hoặc tiến cứu, cắt ngang.

Bước 4: Thông qua, chấp thuận nghiên cứu

Bước 5: Xây dựng các chỉ tiêu đánh giá và các phương pháp tính toán, phân

tích.

4

Bộ tiêu chí sử dụng nên dựa trên phác đồ điều trị chuẩn của bệnh viện (giả

định các phác đồ này được xây dựng đúng). Nếu không có phác đồ điều trị chuẩn, các tiêu chí có thể dựa trên các hướng dẫn ở cấp quốc gia, các sách y văn, hoặc các

chuyên gia. Đáng tin cậy nhất là các thông tin y học dựa trên bằng chứng đã được

công bố từ các nguồn tham khảo tin cậy [15].

Bộ tiêu chí gồm các thành phần:

- Chỉ định hợp lý, không có chống chỉ định

- Lựa chọn: thuốc phù hợp với tình trạng bệnh lý

- Liều: liều dùng cụ thể, khoảng cách giữa các liều, thời gian dùng thuốc, điều

chỉnh liều hợp lý.

- Cách dùng thuốc

- Không có tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, không có tương kỵ

- Theo dõi/ghi nhận tác dụng không mong muốn.

- Đánh giá hiệu quả điều trị.

- Báo cáo sai sót trong sử dụng thuốc.

- Theo dõi nồng độ thuốc (nếu cần)

- Giáo dục người bệnh: hướng dẫn người bệnh về thuốc và bệnh

Bước 6: Thu thập dữ liệu

Bước 7: Đánh giá và phân tích kết quả

Bước 8: Báo cáo và phản hồi

Giai đoạn can thiệp:

Bước 9: Thiết kế và triển khai các chiến lược can thiệp

Các can thiệp đa yếu tố nên được sử dụng vì quyết định kê đơn chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, các can thiệp phải đơn giản nhất, hướng vào vấn đề cụ thể khi kê đơn. Phương pháp can thiệp có thể là: thay đổi quy trình dùng thuốc, ban hành các hướng dẫn điều trị và triển khai các hoạt động đào tạo, giáo dục.

Đào tạo, hướng dẫn: Hướng dẫn lại, ban hành các hướng dẫn, cung cấp thêm

các bản tin, kiến thức, giám sát kê đơn.

5

Thay đổi quy trình kê đơn, …

Các chiến lược kết hợp

Bước 10: Đánh giá lại và xem xét lại các vấn đề còn tồn tại.

1.1.4. DDD trong đánh giá sử dụng thuốc:

Đơn vị quốc tế trong nghiên cứu sử dụng thuốc là liều xác định trong ngày

(defined daily dose – DDD) [30].

Theo trung tâm hợp tác WHO về thống kê thuốc (WHO Collaborating Centre

for Drug Statistics Methodology), DDD được định nghĩa là: “liều trung bình duy trì

hàng ngày cho một thuốc với chỉ định chính dành cho người lớn”. DDD giúp chuyển

đổi, chuẩn hóa các số liệu về số lượng sản phẩm hiện có như hộp, viên, ống tiêm, chai

thành ước lượng thô về khối lượng thuốc được dùng trong điều trị ví dụ liều dùng

hàng ngày [15], [30], [67].

DDD là đơn vị đo lường mang tính ước lượng, dựa trên những thông tin có

sẵn về liều dùng khuyến cáo của nhà sản xuất, của các chuyên gia và các thử nghiệm

lâm sàng đã công bố cũng như thực tế sử dụng thuốc tại một số quốc gia có chọn lọc.

DDD là đơn vị đo lường độc lập với giá thành và dạng trình bày thuốc, vì vậy có thể

dùng để định hướng lượng thuốc tiêu thụ và so sánh giữa nhóm dân cư và hệ thống

chăm sóc sức khỏe [67]

Để nghiên cứu sử dụng thuốc của một vùng hay một khu dân cư, thường dùng

DDD/1000 dân cư mỗi ngày. DDD/1000 dân cư mỗi ngày có thể cung cấp một cái

nhìn ước tính về tỉ lệ dân số nghiên cứu được điều trị mỗi ngày với một thuốc hoặc

một nhóm thuốc. DDD/100 ngày nằm viện dùng để đánh giá tình hình sử dụng thuốc

cho nhóm bệnh nhân nội trú [30]. Một ngày trên một giường được hiểu là người đó

bị giới hạn hoạt động tại giường và trải qua đêm tại bệnh viện. Những trường hợp bệnh nhân làm thủ tục và phẫu thuật buổi sáng, sau đó cho xuất viện buổi chiều đôi khi được đưa vào một ngày hoặc loại trừ. DDD/100 ngày nằm viện cho phép so sánh sử dụng thuốc, từ đó có các điều chỉnh phù hợp, giữa các cơ sở, dịch vụ y tế. Là một chỉ số hữu ích để giám sát sử dụng thuốc, là một phần của chương trình DUE [30]

1.1.5. Vai trò của dược sĩ lâm sàng trong công tác đánh giá sử dụng thuốc:

Dược sĩ lâm sàng với chuyên môn và sứ mệnh của mình, đóng vai trò quan

trọng trong công tác đánh giá sử dụng thuốc [15], [30], [61].

6

- Đưa ra mục tiêu đánh giá sử dụng thuốc, lập kế hoạch thực hiện để đạt được

những mục tiêu đó.

- Phát triển chương trình, giám sát và phối hợp các bước thực hiện.

- Tổ chức các buổi tập huấn, giới thiệu chương trình đánh giá sử dụng thuốc

cả mặt lý thuyết và thực hành cho nhân viên trong bệnh viện.

- Tham gia vào việc xây dựng và kiểm định các tiêu chuẩn đánh giá, hướng

dẫn sử dụng, thiết kế nghiên cứu và các tài liệu đào tạo khác trong bệnh viện.

- Tham gia vào việc phát triển các công cụ thu thập, phân tích, dữ liệu.

- Ghi chép các kết quả đầu ra của chương trình đánh giá: hiệu quả đạt được,

chi phí tiết kiệm được,…

- Tham gia như là một thành viên trong hội đồng thuốc và điều trị: đảm bảo chất lượng sử dụng thuốc trên toàn viện nói chung và trên đối tượng trong chương

trình đánh giá sử dụng thuốc.

- Trình bày các kết quả của chương trình đánh giá sử dụng thuốc tại các hội

nghị, hội thảo,…

Đánh giá sử dụng kháng sinh là một trong hai chiến lược chính của chương

trình quản lý kháng sinh bệnh viện. Có nhiều phương pháp khác nhau để đánh giá

định tính hoặc định lượng việc sử dụng kháng sinh nhưng nhìn chung có thể phân

làm hai nhóm: đánh giá định tính và đánh giá định lượng.

1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ IMIPENEM :

1.2.1. Lịch sử ra đời và phát triển:

Năm 1976, kháng sinh đầu tiên của nhóm kháng sinh carbapenem được các nhà khoa học phát hiện và phân lập từ xạ khuẩn Streptomyces cattleya và đặt tên là thienamycin. Tuy nhiên, thienamycin có đặc tính không bền về mặt hóa học cũng như chuyển hóa, dễ bị thủy phân do xảy ra phản ứng amin phân nên không được sử dụng trong lâm sàng [53]. Sau đó nhiều kháng sinh nhóm carbapenem được nghiên cứu và phát triển như: imipenem-cilastatin, meropenem, ertapenem, doripenem, biapenem, panipenem/betamipron[33]

Imipenem là carbapenem thế hệ 1 được cấp phép lưu hành vào năm 1985 bởi

cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) [55].

7

1.2.2. Cấu trúc, mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng hóa học:

Carbapenem là kháng sinh nhóm beta-lactam bán tổng hợp. So với các kháng sinh nhóm penicillin, cấu trúc phân tử của carbapenem có sự thay thế nguyên tử lưu

huỳnh thành nguyên tử Carbon ở vị trí số 1 và nối đôi giữa C2-C3 tại cấu trúc vòng

5 cạnh. Bên cạnh đó, cấu trúc của carbapenem khác với kháng sinh nhóm penicillin

và cephalosporin ở nhóm liên kết với vòng beta-lactam là nhóm ethylhydroxyl trong

khi ở penicillin và cephalosporin là nhóm acylamino. Hydro tại carbon số 6 của nhóm

carbapenem ở dạng cấu hình –trans trong khi ở penicillin và cephalosporin là –cis.

Điều này giúp cho carbapenem bền vững với các beta-lactamase [58], [70].

Hình 1. Cấu trúc chung của nhóm carbapenem và nhóm penicillin

Hình 2. Cấu trúc của kháng sinh imipenem

Tên khoa học: (5R,6S)-3-[[2-(Formimidoylamino)ethyl]thio]-6-[(R)-1-

hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid

monohydrate.

Kháng sinh imipenem bị thủy phân tại ống thận bởi enzyme DHP-1, do đó cần phối hợp với cilastatin là chất ức chế DHP-1. Các kháng sinh carbapenem thế hệ sau như: meropenem, ertapenem, biapenem và doripenem bền vững với sự thủy phân của

DHP-1 do có nhóm thế 1-beta methyl. Meropenem có hoạt tính chống lại các vi khuẩn gram âm bao gồm P. aeruginosa mạnh hơn imipenem do meropenem có nhóm thế

pyrrolidinyl ở vị trí thứ 2 [71].

8

1.2.3. Cơ chế tác dụng

Giống như các kháng sinh trong nhóm beta-lactam khác, imipenem hoạt động theo cơ chế gắn kết vào các protein liên kết penicllin (penicillin-binding proteins-

PBPs) ở cả vi khuẩn gram âm và gram dương, từ đó ức chế giai đoạn cuối của sự tổng

hợp peptidoglycan (một thành phần chính của vách tế bào vi khuẩn) dẫn đến vi khuẩn

không có vách tế bào che chở và bị tiêu diệt [43], [58], [71].

PBPs là các enzyme (ví dụ: transglycolases, transpeptidases, và

carboxypeptidases) xúc tác sự hình thành peptidoglycan ở vách tế bào của vi khuẩn.

Có nhiều loại PBPs và mỗi carbapenem đều có ái lực khác nhau trên từng loại dẫn

đến hiệu lực kháng khuẩn khác nhau giữa các carbapenem [41], [45], [50], [68], [70].

Imipenem gắn tốt hơn vào PBP2, tiếp đến là PBP1a và PBP1b, và có ái lực yếu với

PBP3; trong khi meropenem và ertapenem lại gắn tốt nhất vàp PBP2, tiếp đến là

PBP3, tuy nhiên hai kháng sinh này cũng có ái lực mạnh với PBP1a và PBP1b [50],

[70], [71]. Ở vi khuẩn gram âm, các carbapenem thể hiện tác dụng kháng khuẩn chủ

yếu bằng việc gắn kết với PBPs 1a, 1b, và 2 hơn là PBPs 3- mục tiêu chính của

aminopenicillin và cephalosporin [58], [71].

Ở vi khuẩn Escherichia coli, imipenem ức chế hoạt tính liên kết chéo các chuỗi

amino acid của PBPs 1a, 1b và 2; ức chế hoạt tính D-alanine carboxypeptidase của

PBP-4 và PBP-5. Đồng thời nó cũng gây ra sự ức chế mạnh tác dụng transglycosylase

của BBP-1a [63]

Carbapenem có khả năng thấm tốt qua màng và bền vững với beta-lactamase

so với các kháng sinh khác. Vì vậy, thuốc có phổ kháng khuẩn rộng và không bị

kháng chéo với các thuốc khác trong nhóm beta-lactam [32], [52].

1.2.4. Cơ chế đề kháng:

Carbapenem được biết đến với khả năng có tác dụng lên các vi khuẩn gram âm có sự đề kháng với các beta-lactam khác (ví dụ như Cephalosporin thế hệ 3) bởi hoạt tính ổn định của các kháng sinh này với hầu hết beta-lactamase kể cả AmpC beta-lactamase và beta-lactamase phổ mở rộng (ESBLs). Tuy nhiên, đã có nhiều báo cáo về khả năng đề kháng của vi khuẩn với nhóm kháng sinh carbapenem với các cơ chế: thay đổi cấu trúc không gian của protein đích (PBP); thay đổi tính thấm tại màng

vi khuẩn; tiết ra các beta- lactamase có khả năng thủy phân carbapenem; bơm tống kháng sinh [71]. Đông Nam Á và Nam Á được coi là khu vực có tỷ lệ vi khuẩn gam 9

ân đề kháng kháng sinh cao nhất thế giới. Trong đó, Việt Nam với tỷ lệ nhiễm

Acintobacter baumannii kháng carbapenem từ 40-50%, K. pneumoniae trở thành một trong các quốc gia có mức đề kháng cao [39]. Theo nghiên cứu của tác giả Đoàn Mai

Phương, vi khuẩn gram âm kháng thuốc đã xuất hiện trên cả nước. Vi khuẩn

Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa có tỷ lệ đề kháng cao nhất, có

những nơi đề kháng tới trên 90% [14]

Các beta-lactam nói chung và carbapenem nói riêng đều có ái lực kém với PBP

2a ở tụ cầu khuẩn kháng methicilin (MRSA) và PBP 4, 5 ở E.feacium dẫn đến sự

kháng kháng sinh của những vi khuẩn này [70].

Tổng hợp carbapenemases:

Là cơ chế đề kháng kháng sinh carbapenem quan trọng nhất. Các

carbapenemase có thể thủy phân nhanh chóng các kháng sinh nhóm carbapenem.

Một số loại beta-lactamase cụ thể có thể thủy phân carbapenem nhanh chóng.

Bao gồm: nhóm B mellato-beta-lactamase thuộc về IMP, VIM, và SMP, và enzym

nhóm A của SME, NMC/IMI; KPC và một số enzym nhóm D [71]. Imipenem bị thủy

phân bởi betalactamase sản xuất bởi Bacteroides fragilis. Imipenem cũng bị thủy

phân bởi một số beta-lactamase của chủng Pseudomonas maltophilia tuy nhiên sự đề

kháng của chúng cũng có thể liên quan đến cơ chế khác do ái lực thấp của các enzyme

với thuốc [64].

Carbapenemases lớp A (ví dụ: KPC-1, KPC-2, KPC-3) đã được chứng minh

có vai trò quan trọng trong cơ chế đề kháng carbapenem. Theo một nghiên cứu tại 10

bệnh viện ở Brooklyn, NY, tất cả 96 Klebsiella sản xuất enzyme carbapenemase KPC

đều kháng carbapenem, và chỉ một vài trong số chúng là còn nhạy với cephalosporin

và flouroquinolone.

Thay đổi phân tử đích (PBP):

. Một số báo cáo khác trên các chủng vi khuẩn gram dương như Staphylococcus epidermidis, Staphylococci kháng methicillin, Enterococci, và một số chủng Listeria monocytogenes cho thấy khả năng đề kháng imipenem của chúng thông qua việc thay đổi PBP. Ở một số vi khuẩn gram âm khác như : Proteus

mirabilis, Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter Baumannii cũng cho thấy cơ

chế đề kháng liên quan đến thay đổi cấu trúc PBP [64].

10

Giảm tính thấm của kháng sinh

Các kênh protein nằm trên màng ngoài của vi khuẩn gram âm đóng vai trò quan trọng trong việc đưa các kháng sinh nhóm carbapenem đến được đích tác dụng,

các kênh này được gọi là porin. Do đó sự thay đổi của các porin này cũng ảnh hưởng

đến khả năng đề kháng carbepenem của vi khuẩn. Các thay đổi về porin được biết

đến như: giảm biểu hiện của porin ở bên ngoài; làm hẹp porin; làm cấu trúc porin

phức tạp hơn, tích điện để hạn chế tính thấm của kháng sinh. Theo đó, cơ chế đề

kháng chủ yếu của carbapenem là việc porin bị làm hẹp [71].

Ở chủng Pseudomonas aeruginosa, sự đề kháng với imipenem được giải thích

bởi sự thiếu hụt porin OprD kết hợp với sự sản xuất AmpC β-lactamase. Sự thiếu hụt

porin ở Klebsiella cúng có liên quan đến sự đề kháng carbapenem [63]

Kích hoạt bơm tống kháng sinh:

Acinetobacter baumannii có cơ chế để kháng imipenem thông qua các bơm

protein: AdeABC , AdeIJK và AbeM. Các protein này hoạt động liên thông với nhau

tống thuốc từ bào tương, vị trí cận màng bào tương ra môi trường ngoại bào [38].

1.2.5. Phổ tác dụng

Imipenem là kháng sinh phổ rộng, có tác dụng trên cả các vi khuẩn gram âm,

gram dương, hiếu khí, và kị khí, và bền vững với các vi khuẩn sinh beta-lactamase.

Imipenem không có tác dụng trên vi khuẩn Enterococcus faecium, Mycoplasma,

Chlamydia, Legionella, Clostridium difficile, Stenotrophomonas maltophilia và

MRSA, Burkholderia cepacia, staphylococci kháng oxacillin hoặc trực khuẩn gây

bệnh bạch hầu JK. Phổ tác dụng bao gồm [49], [71]:

- Vi khuẩn gram âm: bao gồm H. influenza và N.gonorrhoeae sinh beta-

lactamase, vi khuẩn nội bào và P. aeruginosa

- Vi khuẩn kị khí: bao gồm B. fragillis

- Vi khuẩn gram dương: bao gồm Enterococcus faecalis và Listeria [49]

Imipenem và doripenem có hoạt tính trên vi khuẩn gram dương hiếu khí mạnh hơn với ertapenem và meropenem. Ngược lại, meropenem có hoạt tính trên vi khuẩn

gram âm mạnh hơn imipenem. Ertapenem có hoạt tính kém hơn so với carbapenem

khác trên P. aeruginosa và Acinetobacter spp.

11

Các kháng sinh thuộc nhóm carbapenem đặc biệt ổn định với nhiều enzyme

beta-lactamase bao gồm cả AmpC beta-lactamase và ESBL. Do vậy, chúng có tác dụng tốt trên nhiều vi khuẩn, bao gồm các vi khuẩn gram âm đã đề kháng với

cephalosporin thế hệ 3.

1.2.6. Tác dụng không mong muốn:

Imipenem có một hồ sơ an toàn sau hơn 29 năm nghiên cứu và 20 năm đưa

vào sử dụng trong lâm sàng, với hơn 26 triệu người bệnh được chỉ định trên hơn 100

quốc gia [63]. Rất hiếm gặp các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng, yêu cầu

phải dừng sử dụng thuốc. Các tác dụng không mong muốn phổ biến nhất được báo

cáo với imipenem/cilastatin bao gồm: kích ứng tại chỗ tại chỗ tiêm, tiêu chảy, phát

ban, buồn nôn, nôn và viêm ngứa. Những tác dụng phụ này được coi là nhẹ đến trung

bình, dẫn đến ngừng điều trị ở 1,4% bệnh nhân được điều trị bằng meropenem và

1,8% bệnh nhân được điều trị bằng imipenem/cilastatin [69].

Giống như các beta-lactam khác, imipenem/cilastatin có thể ảnh hưởng đến

các xét nghiệm hóa sinh, bao gồm tăng nhẹ đến trung bình men gan như alanine

aminotransferase, phosphatase kiềm và lactate dehydrogenase. Ngoài ra, imipenem

và meropenem đã được báo cáo là nguyên nhân làm tăng creatinine huyết thanh và

urê huyết thanh (trong <1% bênh nhân). Đối với meropenem và imipenem/cilastatin,

những thay đổi về huyết học do thuốc thường gặp nhất là tăng tiểu cầu và tăng bạch

cầu ái toan (trong <2% bệnh nhân). Không có sự khác biệt đáng kể được quan sát

trong kết quả của các xét nghiệm giữa meropenem và imipenem/cilastatin [70], [69].

1.2.7. Đặc điểm dược động học:

Ø Hấp thu:

Imipenem/cilastatin không hấp thu qua đường uống nên được sử dụng qua đường tiêm truyền tĩnh mạch và tiêm bắp [6], [58]. Ở các tình nguyện viên khỏe mạnh, khi sử dụng imipenem với liều 500mg và 1000mg với đường tiêm truyền tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) tương ứng là 30-35 mg/l và 60-70 mg/l. Sau từ 4 – 6 giờ, nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm xuống còn 0.5 mg/l (với liều 500mg) và 2.0 mg/l (với liều 1000mg). Diện tích dưới đường cong (AUC) lần lượt là 42,4 mg.h/L và 186 mg.h/L [27]

Ø Phân bố:

12

Imipenem khuyếch tán tốt vào trong nhiều mô và tổ chức cơ thể như mô màng

phổi, dịch khớp, mô xương... với nồng độ phân bố tại các vị trí này đều trên MIC của hầu hết các vi khuẩn hiếu khí. Thuốc qua được nhau thai và thấm qua dịch não tủy ở

mức độ trung bình [57], [69]. Khả năng liên kết với protein huyết tương của imipenem

là 20%.

Ø Chuyển hóa:

Imipenem bị thủy phân bởi enzyme dehydropeptidase (DHP-1) tại ống thận.

Sau khi bị thủy phân, imipenem mất tác dụng và hình thành dẫn chất gây độc với

thận. Vì vậy, imipenem phải được kết hợp với cilastatin (tỷ lệ 1:1 theo khối lượng)

để ức chế enzyme DHP-1 [55]. Meropenem được chuyển hóa bằng cách thủy phân

vòng beta-lactam tạo ra chất chuyển hóa không hoạt động vi sinh. Theo nghiên cứu

in vitro, meropenem bền hơn với men DHP-I của con người so với imipenem nên

không phải sử dụng chất ức chế enzym DHP-I trong chế phẩm thuốc [58].

Ø Thải trừ:

Thời gian bán thải của imipenem khoảng 1 giờ ở trong huyết tương, ở bệnh nhân

suy giảm chức năng thận thời gian bán thải có thể tăng lên 2-3h. Khi sử dụng kèm

với cilastatin, khoảng 70% lượng kháng sinh imipenem được phát hiện trong nước

tiểu trong vòng 10 giờ ở dạng còn hoạt tính. Chỉ 1% liều dùng imipenem bài tiết vào

mật và thải trừ qua phân [40].

Bảng 1.1. Bảng tóm tắt các thông số dược động học của imipenem sau tiêm

truyền tĩnh mạch [71]

Thông số Imipenem

Vd (L/kg) 0.25 L/kg

Cmax (µg/mL) liều 500mg 30-35

Cmax (µg/mL) liều 1000mg 60-70

T1/2 1h

% gắn protein huyết tương 20%

% thải trừ tại thận 60-70%

% thải trừ qua phân 1%

13

1.2.8. Đặc điểm dược lực học:

Khả năng kháng khuẩn của một kháng sinh thường được đánh giá thông qua

nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Thông thường, khả năng diệt khuẩn của penicillin và

cephelosporin thường tăng rất ít khi tăng liều vượt quá MIC.

Không giống như các beta-lactam khác, kháng sinh nhóm carbapenem nói

chung và kháng sinh imipenem nói riêng cho thấy khả năng diệt khuẩn hậu kháng

sinh (Post-antibiotic effect - PAE). PAE của carbapenem có thể kéo dài vài giờ, phụ

thuộc nồng độ thuốc ban đầu và loại vi khuẩn [53], [59].

Bảng 1.2. Khả năng diệt khuẩn hậu kháng sinh của kháng sinh nhóm

carbapenem [71]

Vi khuẩn Nồng độ Tác dụng hậu kháng sinh (PAE)

E. coli 2 giờ Nồng độ imipenem gấp

4 lần MIC P. aeruginosa 4 giờ

E. coli 4 giờ Meropenem P. aeruginosa 5 giờ

Bên cạnh đó, khác với các penicillin và cephalosporin kháng khuẩn với tốc độ

tỷ lệ thuận với tốc độ tăng trưởng của vi khuẩn, các carbapenem hoạt động không bị

giới hạn bởi tốc độ phân chia của vi khuẩn.

1.2.9. Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học PK/PD (tối ưu hóa sử dụng carbapenem)

Bên cạnh lựa chọn kháng sinh phù hợp, việc sử dụng đúng liều tùy theo độ nhạy cảm vi sinh, mức độ nặng của nhiễm khuẩn, đặc điểm của người bệnh đóng vai trò quan trọng. Sự kết hợp giữa PK và PD giúp hiểu rõ sự thay đổi tác dụng diệt khuẩn của kháng sinh theo thời gian, là cơ sở trong việc tối ưu hóa chế độ liều [56]. Hướng dẫn điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi có liên quan đến thở máy của IDSA/ATS 2016 khuyến cáo sử dụng kháng sinh nên được tối ưu hóa dựa trên nguyên tắc PK/PD của thuốc [42].

14

Dược lực học và dược động học đóng vai trò quan trọng trong việc xác định

liều sử dụng của kháng sinh. Mặc dù nồng độ ức chế tối thiểu (MIC – minimum inhibitory concentration) phản ánh độ nhạy cảm vi sinh đối với một kháng sinh,

nhưng MIC không cung cấp thông tin liều dùng.

Tương tự như các beta-lactam khác, carbapenem nói chung và imipenem nói

riêng là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian, do vậy hoạt tính diệt khuẩn của

carbapenem phụ thuộc vào khoảng thời gian mà nồng độ thuốc tự do trong máu lớn

hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Thông số mô tả tốt nhất khả năng diệt khuẩn cho

nhóm kháng sinh này là (%fT>MIC), đó là tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc

trong máu ở dạng tự do duy trì lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu so với khoảng cách

đưa liều. Với carbapenem, mục tiêu cần đạt được là duy trì %fT>MIC trên 20% với

tác dụng kìm khuẩn và %fT>MIC trên 40% để đạt được tác dụng diệt khuẩn [44], [47].

Do đó, kéo dài thời gian truyền để tối ưu hóa liều dùng của kháng sinh nhóm

carbapenem. Truyền liên tục suốt 24 giờ để tối ưu sử dụng kháng sinh beta-lactam đã

được đánh giá. Tuy nhiên, imipenem/cilastatin và meropenem trong các chế phẩm

cho tiêm truyền tĩnh mạch là muối chloride 0.9% hoặc dextrose 5% sẽ không bền

vững về mặt hóa học, giảm tác dụng ở nhiệt độ thường sau khoảng 4 giờ. Do đó, để

tối ưu hóa hiệu quả sử dụng của kháng sinh carbapenem, truyền dài meropenem 3 giờ

đã được đánh giá để tăng % f T>MIC. Phương pháp mô phỏng Monte Carlo đã được

sử dụng để so sánh xác suất đạt được mục tiêu PK/PD (PTA) trong lâm sàng khi

truyền 30 phút và truyền kéo dài 3 tiếng. Nghiên cứu của Dandekar và cộng sự cũng

kết luận rằng phương pháp truyền tĩnh mạch dài 3 giờ có thể tối ưu dược lực của

meropenem[29]. Nghiên cứu của Lois S. Lee và cộng sự đánh giá hiệu quả của liệu

pháp truyền dài imipenem/cilastatin với việc tối ưu PTA, dùng mô hình dược động

học 2 ngăn, trên 18 người khỏe mạnh, kết quả cho thấy, kéo dài thời gian truyền từ 30 phút đến 3 giờ cải thiện đáng kể PTA của imipenem/cilastatin và meropenem. Nghiên cứu của Lee L.S chỉ ra rằng các truyền dài các kháng sinh nhóm carbapenem cải thiện được xác suất đạt được mục tiêu PTA chống lại nhiều vi khuẩn, đặc biệt là với vi khuẩn Acinetobacter spp và P. aeruginosa hơn là truyền ngắn. Hai vi khuẩn này lại là hai vi khuẩn có giá trị MIC cao và đang gia tăng tình trạng kháng thuốc [47]. Việc kéo dài thời gian truyền có thể cho phép dùng liều nhỏ hơn, mà vẫn đạt được hiệu quả điều trị, từ đó có thể giảm được các tác dụng phụ phụ thuộc liều (dose-

dependent side effects) của những thuốc này và chi phí điều trị [47].

15

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bệnh viện Johns Hopkins 2015 đã khuyến

cáo sử dụng meropenem với mức liều tối đa 2g mỗi 8 giờ và truyền dài trong 3 giờ để điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn sinh carbapenemase. Theo “The Sanford

guide” khuyến cáo truyền dài meropenem trong 3 giờ [23]. Theo Hội dược lý và điều

trị của Pháp (French Society of Pharmacology and Therapeutics – SFPT) và Hội gây

mê hồi sức Pháp (French Society of Anaesthesia and Intensive Care Medicine)

khuyến cáo truyền dài hoặc truyền liên tục các kháng sinh beta-lactam đối với các

nhiễm khuẩn do vi khuẩn có MIC cao, ở những bệnh nhân hồi sức tích cực [36].

Theo “Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở

máy” của Hội hô hấp Việt Nam, Hội hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam (2017),

sử dụng imipenem trong điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở

máy dùng liều nạp, truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút để đảm bảo thuốc phân bố tới

các mô nhanh, từ liều thứ hai trở đi truyền tĩnh mạch trong 3 giờ [8].

1.3. Vai trò của kháng sinh nhóm carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện

Trong nhiễm khuẩn nặng thì sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn là nguyên

nhân chính gây ra thất bại điều trị [46], [60]. Một số đánh giá trên những bệnh nhân

này đã chứng minh rằng điều trị kháng sinh ban đầu không đủ mạnh có liên quan đến

việc gia tăng nguy cơ tử vong. Vào giữa những năm 1990, các nghiên cứu lâm sàng

đã chứng minh rằng phác đồ điều trị kháng sinh ban đầu không bao phủ được các

mầm bệnh là nguyên nhân có liên quan đến sự gia tăng tử vong ở những bệnh nhân ở

khoa hồi sức tích cực [24]. Hơn nữa, khi có kết quả vi sinh, việc chuyển từ phác đồ

điều trị ban đầu không thích hợp sang phác đồ thích hợp cũng không làm giảm đáng

kể nguy cơ tử vong. Chính vì vậy, lựa chọn phác đồ kháng sinh ban đầu theo kinh

nghiệm phải bao phủ được các vi khuẩn có khả năng là tác nhân gây bệnh là yếu tố quan trọng, nâng cao hiệu quả điều trị, đặc biệt ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng ở bệnh viện và nhiễm khuẩn nặng mắc phải ở cộng đồng [24], [28], [21].

Carbapenem là kháng sinh có phổ rộng, được ưu tiên lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm đa kháng, vi khuẩn gram âm sinh beta-lactamase phổ rộng (ESBL), các nhiễm khuẩn nặng và trong trường hợp sốt giảm bạch cầu trung tính.

16

Nhiểu nghiên cứu đã báo cáo rằng điều trị theo kinh nghiệm ban đầu với carbapenem

trên những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm vi khuẩn tiết ESBL làm giảm tỉ lệ tử vong ở những bệnh nhân này [21].

Tương tự như các kháng sinh carbapenem khác, imipenem có phổ tác dụng

chống lại các vi khuẩn rất rộng, rất quan trọng trong việc điều trị các nhiễm khuẩn do

đồng nhiễm nhiều vi khuẩn, nhiễm cả vi khuẩn kị khí và ưa khí. Kháng sinh imipenem

là một trong những lựa chọn điều trị kinh nghiệm ban đầu quan trọng. Các hướng dẫn

điều trị trên thế giới đều khuyến cáo imipenem là lựa chọn ban đầu cho các nhiễm

khuẩn nặng, đặc biệt là viêm phổi liên quan đến thở máy (ventilator-associated

pneumonia, VAP) và viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, do chăm sóc y tế (hospital-

and healthcare-acquired pneumonia, HAP), nhiễm trùng ổ bụng và sốt giảm bạch

cầu trung tính. Imipenem được chỉ định điểu trị nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm khuẩn

đường hô hấp dưới, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, phụ khoa, nhiễm khuẩn da và mô

mềm, nhiễm khuẩn huyết, shock nhiễm khuẩn và viêm nội tâm mạc. Ngoài ra, trong

các trường hợp có nghi ngờ nhiễm nhiều chủng vi khuẩn, vi khuẩn đa kháng thì

imipenem cũng là một liệu pháp điều trị kinh nghiệm thích hợp trong phác đồ phối

hợp nhiều thuốc kháng sinh [63].

Trong phối hợp kháng sinh, carbapenem vẫn được coi là trung tâm của các

phác đồ phối hợp. Carbapenem phối hợp với các thuốc aminoglycosides, cefepime,

polymyxins và/ hoặc rifampin trong điều trị vi khuẩn gram âm đa kháng và vi khuẩn

toàn kháng [21]. Cụ thể, phối hợp carbapenem và colistin sử dụng khi kháng sinh đã

bị vi khuẩn đề kháng thông qua cơ chế làm giảm tính thấm qua màng. Colistin có khả

năng phá vỡ bề mặt màng tế bào của vi khuẩn, do đó làm tăng tính thấm của

carbapenem [34]. Theo hướng dẫn của Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ/Hội lồng ngực Hoa

Kỳ (IDSA/ATS) 2016 khuyến cáo có thể phối hợp imipenem hoặc meropenem trong phác đồ 3 kháng sinh để điều trị viêm phổi bệnh viện hoặc viêm phổi liên quan đến thở máy có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng [42]. Carbapenem nằm trong phác đồ ba kháng sinh để điều trị viêm phổi bệnh viện hoặc viêm phổi liên quan đến thở máy có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng.

Kháng sinh carbapenem là kháng sinh dự trữ quan trọng, là kháng sinh thuộc

danh mục kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng tại bệnh viện, ban hành kèm

theo quyết định số 722/QĐ-BYT của Bộ Y tế, ngày 04 tháng 3 năm 2016: “Về việc

ban hành tài liệu Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện”. 17

Trước thực trạng vi khuẩn đề kháng với kháng sinh carbapenem ngày càng

nghiêm trọng, việc sử dụng thích hợp các kháng sinh này là cần thiết. Một số biện pháp được đề xuất nhằm giảm thiểu nguy cơ kháng carbapenem bao gồm [48], [21], [63]:

- Sử dụng kháng sinh thận trọng dựa theo các hướng dẫn.

- Điều trị kháng sinh ban đầu nên được đánh giá lại và xem xét điều chỉnh khi

đã có kết quả vi sinh

- Tránh lạm dụng kháng sinh carbapenem trong trường hợp không cần thiết, xem xét các biện pháp điều trị xuống thang, rút ngắn thời gian điều trị.

- Tối ưu hóa liều dùng, cách dùng dựa trên dược động học/dược lực học của thuốc (truyền tĩnh mạch kéo dài, liều nạp, giám sát điều trị thông qua theo

dõi nồng độ thuốc trong máu)

- Sử dụng kháng sinh dựa trên xét nghiệm vi sinh và độ nhạy cảm của vi khuẩn

- Sử dụng kháng sinh dựa trên đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân và hiệu quả

tác động trên vi khuẩn.

- Sử dụng các kháng sinh carbapenem mới với hiệu quả vi sinh nổi trội hơn so với các kháng sinh carbapenem khác như doripenem trong trường hợp nghi

ngờ vi khuẩn đã kháng lại các kháng sinh carbapenem kinh điển khác [37].

18

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu:

2.1.1. Mục tiêu 1:

Cơ sở dữ liệu lưu tại Khoa Dược về sử dụng kháng sinh carbapenem và công suất

giường bệnh, số giường tại các Khoa lâm sàng, toàn viện trong giai đoạn 2016-2019.

2.1.2. Mục tiêu 2:

Tiêu chuẩn lựa chọn: Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa HSTC,

Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương có chỉ định dùng imipenem/cilastatin từ ngày

01/01/2019 đến 31/12/2019.

Tiêu chuẩn loại trừ: Hồ sơ bệnh án của những bệnh nhân không tiếp cận được trong

quá trình thu thập thông tin.

2.2. Phương pháp nghiên cứu:

2.2.1. Mục tiêu 1:

Ø Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu, dựa trên số liều

DDD/100 ngày nằm viện của các kháng sinh trong nhóm carbapenem của các Khoa

lâm sàng và toàn viện theo từng năm trong giai đoạn 2016-2019.

Ø Thu thập dữ liệu:

- Số liệu tiêu thụ của các kháng sinh nhóm carbapenem của toàn viện và của

các Khoa lâm sàng trong giai đoạn 2016-2019

- Số liệu thống kê về công suất giường bệnh và số giường của các Khoa lâm

sàng và toàn viện trong giai đoạn 2016-2019

Ø Các chỉ tiêu khảo sát và đánh giá

Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trong giai đoạn 2016-2019:

- Số liều DDD/100 ngày nằm viện của mỗi kháng sinh trong nhóm carbapenem

trên toàn viện tính theo từng năm trong giai đoạn 2016 - 2019.

- Số liều DDD/100 ngày nằm viện của mỗi kháng sinh trong nhóm carbapenem

tại các Khoa lâm sàng trên toàn viện năm 2019.

19

- Số liều DDD/100 ngày nằm viện của nhóm carbapenem trong toàn viện theo

từng năm trong giai đoạn 2016 – 2019.

- Số liều DDD/100 ngày nằm viện của nhóm carbapenem tại mỗi Khoa lâm

sàng trên toàn viện năm 2019

- Giá trị DDD của kháng sinh được tham khảo từ cơ sở dữ liệu của trung tâm Hợp tác về Phương pháp thống kê dược, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO

Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology – WHOCC) [67]

0ổ23 4ố 3678 4ử :ụ23 × =>>

ngày nằm viện =

DDD/100 ngày nằm viện được tính theo công thức [31]

??? × @ABả23 DAờF 3F72 23AFê2 HứJ K Hô23 4JấD 3Fườ23 Oệ2A K 4ố 3Fườ23 Oệ2A

𝐷𝐷𝐷 100⁄

2.2.2. Mục tiêu 2:

Ø Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu hồi cứu mô tả hồ sơ bệnh án nội trú của các bệnh nhân thỏa mãn

tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ.

Ø Thu thập dữ liệu:

Từ phần mềm quản lí bệnh viện, trích xuất danh sách bệnh nhân tại Khoa

HSTC có chỉ định imipenem/cilastatin trong khoảng thời gian nghiên cứu. Từ mã

bệnh án của mỗi bệnh nhân, xác định mã lưu trữ hồ sơ và tiến hành tìm kiếm bệnh án

tương ứng tại phòng Kế hoạch tổng hợp. Thông tin trong bệnh án được lấy theo mẫu

phiếu thu thập thông tin bệnh án để khảo sát tiêu chí đã định trước. Các bệnh án không

tiếp cận được sẽ loại khỏi nghiên cứu.

Ø Các chỉ tiêu khảo sát và đánh giá:

• Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu:

- Tuổi, giới tính, cân nặng, thời gian nằm viện trung bình, thời gian sử dụng

kháng sinh, thời gian sử dụng imipenem, tình trạng khi ra viện.

- Số bệnh mắc kèm, thủ thuật.

- Đặc điểm chức năng thận: chức năng thận của bệnh nhân được đánh giá thông qua hệ số thanh thải creatinine (Clcr), hệ số này được tính toán thông qua nồng độ creatinine trong huyết thanh theo công thức Cockroft và Gault:

20

(=Q>RSTổU) W XâZ ZặZ\

>,^=^ W _‘a (

bcde ) f

CLcr = x 0,85 (với nữ) (ml/phút)

• Đặc điểm vi khuẩn phân lập trong mẫu nghiên cứu:

- Tỷ lệ các loại bệnh phẩm được xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn trong mẫu

nghiên cứu.

- Tỷ lệ các loại vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu.

- Độ nhạy cảm của vi khuẩn phân lập được với kháng sinh imipenem/cilastatin.

- Mức độ đa kháng kháng sinh của ba vi khuẩn phổ biến nhất trong nghiên cứu: căn cứ theo tiêu chuẩn Magiorakos và cộng sự (phụ lục 6), gồm 3 mức

độ [51]:

+ Đa kháng: không nhạy cảm với ít nhất một kháng sinh trong ít nhất 3

nhóm kháng sinh (Multidrug resistant – MDR)

+ Vi khuẩn kháng mở rộng: Chỉ còn nhạy với một hoặc hai nhóm kháng

sinh (Extensively drug resistant – XDR)

+ Vi khuẩn toàn kháng: Không nhạy cảm với tất cả các nhóm kháng sinh

(Pandrug resistant – PDR)

• Đặc điểm sử dụng kháng sinh impenem/cilastatin:

- Lý do sử dụng kháng sinh (chỉ định):

+ Chẩn đoán nhiễm khuẩn trước khi sử dụng kháng sinh: khi bệnh án có

ghi rõ nhiễm khuẩn, viêm, hoại tử, áp xe,… trước khi sử dụng kháng

sinh.

+ Có dấu hiệu nhiễm khuẩn trước khi sử dụng kháng sinh nếu trước hoặc tại ngày sử dụng kháng sinh có số lượng bạch cầu > 10´109 và/hoặc bạch cầu hạt trung tính >85% và/ hoặc có sốt >38 độ, và/hoặc CRP > 5 mg/L.

+ Các bệnh án còn lại được xếp vào nhóm không có dấu hiệu nhiễm

khuẩn.

21

- Vị trí của thuốc trong phác đồ: phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế.

+ Phác đồ đầu tiên: Imipenem/cilastatin (đơn độc hoặc phối hợp) là kháng

sinh đầu tiên bệnh nhân được sử dụng khi vào viện.

+ Phác đồ thay thế: Bệnh nhân sử dụng imipenem/cilastatin (đơn độc hoặc

phối hợp) thay thế cho các phác đồ trước đó.

- Các loại phác đồ kháng sinh được sử dụng: đơn trị liệu hoặc phối hợp hai thuốc hay ba thuốc, các kiểu phối hợp với imipenem trong phác đồ ban đầu

và phác đồ thay thế.

- Chế độ liều dùng, đường dùng, cách dùng (thời gian truyền)

• Đánh giá tính phù hợp trong sử dụng imipenem/cilastatin:

- Phù hợp về chỉ định: đánh giá theo thời điểm dùng thuốc so với thời điểm có

kết quả vi sinh và kết quả KSĐ.

- Đối với những trường hợp dùng imipenem có làm KSĐ, chỉ định chỉ được đánh giá là phù hợp khi kết quả KSĐ trả về là vi khuẩn chỉ còn nhạy với

kháng sinh imipenem, không còn nhạy cảm với kháng sinh phổ hẹp khác.

- Đối với những trường hợp không làm KSĐ. Chúng tôi lại chia ra thành có

làm vi sinh để xác định vi khuẩn và không làm xét nghiệm vi sinh.

Không làm vi sinh: tiến hành đánh giá theo bộ tiêu chí về chỉ định ở phụ lục 2.

Gồm 2 mức độ:

+ Phù hợp: chỉ định nằm trong bộ tiêu chí chỉ định.

+ Không phù hợp: Chỉ định không nằm trong bộ tiêu chí.

Có làm vi sinh: tiến hành đánh giá gồm 2 mức độ sau:

+ Phù hợp: Kết quả vi sinh trả về vi khuẩn phân lập được nằm trong phổ

tác dụng của imipenem.

+ Không phù hợp: Kết quả vi sinh trả về vi khuẩn phân lập được không

nằm trong phổ tác dụng của imipenem.

- Phù hợp về liều dùng: tiến hành đánh giá dựa trên phụ lục:

- Đánh giá tính hiệu quả của việc sử dụng imipenem/cilastatin.

22

+ Hiệu quả: không còn tình trạng nhiễm khuẩn, bệnh nhân có kết quả công thức bạch cầu vể bình thường, và/hoặc CRP, và/hoặc procalcitonin

về bình thường

+ Không hiệu quả: tình trạng nhiễm khuẩn của bệnh nhân không thay đổi

hoặc nặng hơn.

+ Không rõ: các trường hợp gia đình bệnh nhân xin về hoặc chuyển viện

nhưng chưa đánh giá được kết quả điều trị.

Nghiên cứu tiến hành đánh giá tính phù hợp trong sử dụng imipenem/cilastatin

tại khoa HSTC, bệnh viện Lão Khoa Trung Ương dựa trên các tài liệu sau: [5], [6],

[12], [23].

+ Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018.

+ Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc Tienam của nhà sản xuất MSD đã được

Cục quản lý dược phê duyệt.

+ Hướng dẫn sử dụng kháng sinh Bộ Y tế năm 2015 ban hành kèm theo

quyết định 708/QĐ-BYT ngày 2/3/2015 của Bộ Y tế.

+ The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy 2010

2.3. Phương pháp xử lí số liệu:

Sử dụng phần mềm Excel 2010 và SPSS trong quản lý, thống kê và phân tích

số liệu. Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ

lệch chuẩn. Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị,

khoảng tứ phân vị. Các biến định tính được mô tả theo số lượng và tỷ lệ %.

23

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Khảo sát cơ cấu sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem thông qua mức độ

tiêu thụ tại bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, giai đoạn 2016 – 2019.

3.1.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên toàn viện giai đoạn

2016 – 2019:

+ Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên toàn viện trong giai đoạn 2016

5

4.5

4

3.5

3

2.5

Carbepenem

2

n ệ i v m ằ n y à g n 0 0 1 / D D D u ề

1.5

i l

ố S

1

0.5

0

2016

2017

2018

2019

– 2019 thông qua liều DDD/100 ngày nằm viện.

Hình 3.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên toàn viện trong

giai đoạn 2016 – 2019

Nhận xét: Số liều DDD/100 ngày nằm viện của kháng sinh nhóm carbapenem tăng

dần trong 3 năm từ năm 2016 đến năm 2018, năm 2019 số liều DDD/100 ngày của kháng sinh nhóm carbapenem có giảm nhẹ so với năm 2018.

24

+ Mức độ tiêu thụ của từng kháng sinh trong nhóm carbapenem của toàn viện trong

12.0

10.0

8.0

6.0

n ệ i v m ằ n y à g n 0 0 1 / D D D u ề

i l

ố S

4.0

2.0

0.0

Năm 2016

Năm 2017

Năm 2018

Năm 2019

Imipenem/cilastatin

Meropenem

Ertapenem

giai đoạn 2016 – 2019

Hình 3.2. Mức độ tiêu thụ của từng kháng sinh trong nhóm carbapenem của toàn viện trong giai đoạn 2016 – 2019

Nhận xét: Số liều DDD/100 ngày nằm viện của imipenem/cilastatin luôn tăng dần trong 4 năm, meropenem cũng tăng dần từ năm 2016 đến năm 2018, và sau đó giảm trong năm 2019. Riêng năm 2018, số liều DDD/100 ngày nằm viện của meropenem

25

cao hơn của imipenem ( 5,77 so với 5,50). Số liều DDD/100 ngày nằm viện của ertapenem giảm dần từ năm 2016 đến năm 2018, sau đó có tăng vào năm 2019.

3.1.2. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tại các khoa lâm sàng năm

2019:

14

12

10

8

6

n ệ i v m ằ n y à g n 0 0 1 / D D D u ề

i l

ố S

4

2

0

PHCN

Hồi sức tích cực

Tim mạch – hô hấp

Nội chung Sức khỏe tâm thần

Thần kinh Alzheimer

Cấp cứu và đột quỵ

Tim mạch can thiệp – ngoại

Nội tiết- Cơ xương khớp

Ung bướu- Điều trị giảm nhẹ

+ Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tại từng khoa lâm sàng năm 2019

Hình 3.3: Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tại từng khoa lâm sàng

năm 2019

Nhận xét: Nhóm kháng sinh carbapenem được sử dụng nhiều nhất ở hai khoa Hồi sức tích cực với số liều DDD/100 ngày nằm viện là 11,44 và khoa Cấp cứu và đột quỵ với liều DDD/100 ngày nằm viện là 10,83. Đây là hai khoa có lượng tiêu thụ vượt trên 10 DDD/100 ngày nằm viện. Sau hai khoa này là khoa Nội chung, Ung

bướu – điều trị giảm nhẹ và Tim mạch – can thiệp ngoại. So với số liều DDD/100

ngày nằm viện của toàn bệnh viện năm 2019, số liều DDD/100 ngày nằm viện của khoa HSTC gấp khoảng 2,7 lần.

26

+ Mức độ tiêu thụ của từng kháng sinh trong nhóm carbapenem ở từng Khoa lâm

35.0

30.0

25.0

20.0

15.0

n ệ i v m ằ n y à g n 0 0 1 / D D D u ề

10.0

i l

ố S

5.0

0.0

PH C N

Tim m ạch can thiệp – ngoại Cấp cứu và đột quỵ Hồi sức tích cực Tim m ạch – hô hấp

U ng b ư ớ u- Điều trị giả m nhẹ N ội tiết- C ơ xư ơ ng kh ớ p Thần kinh Alzheim er Sức khỏe tâ m thần N ội chung

Imipenem/cilastatin

Meropenem

Ertapenem

sàng trong năm 2019

Hình 3.4: Mức độ tiêu thụ của các kháng sinh trong nhóm carbapenem của từng

khoa lâm sàng trong năm 2019 tính theo liều DDD/100 ngày nằm viện.

Nhận xét: Khoa HSTC là khoa có số liều DDD/100 ngày nằm viện cao nhất trong các khoa lâm sàng năm 2019, cao gấp 2,7 lần số liều DDD/100 ngày của toàn viện. Trong đó, imipenem/cilastatin là kháng sinh có liều DDD/100 ngày nằm viện

cao nhất ở khoa HSTC. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin tại khoa HSTC năm 2019.

27

3.2. Đánh giá tính phù hợp sử dụng kháng sinh imipenem tại Khoa Hồi sức tích

cực, Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương:

Thống kê các thông tin thu được từ 160 bệnh án của các bệnh nhân tại Khoa

Hồi sức tích cực của Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, chúng tôi thu được kết quả

như sau:

3.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu:

+ Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng sau:

Bảng 3.1 : Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu.

Đặc điểm Giá trị

Tuổi, trung vị (khoảng tứ phân vị) 76 (66 – 85)

Cân nặng, trung vị (khoảng tứ phân vị) 55 (48 - 60)

Nam, n (%) 109 (68,13%)

Thời gian điều trị trong viện (ngày), trung vị (khoảng tứ 19 (11 – 37,25) phân vị)

Bệnh nhân thở máy và mở khí quản, đặt nội khí quản 130 (81,25)

Đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, n(%) 38 (23,75)

Chọc dịch não tủy, dịch màng phổi, n (%) 9 (5,625)

Thời gian điều trị kháng sinh, ngày, trung vị (khoảng tứ 16 (10 – 22) phân vị)

Thời gian sử dụng imipenem/cilastatin, ngày, trung vị, 11 (5 - 14) khoảng tứ phân vị.

Tình trạng ra viện:

Khỏi bệnh, n (%) 4 (2,5)

Đỡ, n (%) 53 (33,12)

Không đỡ, n (%) 57 (35,62)

Nặng hơn, n (%) 25 (15,63)

Tử vong, không rõ n (%) 21 (13,13)

28

Đặc điểm Giá trị, n (%)

Số bệnh mắc kèm:

1 bệnh mắc kèm 26 (16,25)

2 bệnh mắc kèm 47 (29,38)

3 bệnh mắc kèm 49 (30,63)

4 bệnh mắc kèm 15 (9,38)

>4 bệnh mắc kèm 14 (8,75)

Không có bệnh mắc kèm 9 (5,61)

Thời gian bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC khá dài, trung vị là 19 ngày. Tỷ lệ

bệnh nhân có thở máy và mở khí quản lên đến 81,25%. Tỷ lệ bệnh nhân dùng các thủ

thuật khác cũng khá cao, 23,75% bệnh nhân có đặt Catheter tĩnh mạch trung tâm. Tỷ

lệ bệnh nhân đỡ, khỏi là 33,62%; không đỡ, nặng hơn là 51,25%. Tỷ lệ bệnh nhân có

từ 3 bệnh mắc kèm trở lên chiếm 48,76%, chỉ có 5,61% bệnh nhân không có bệnh

mắc kèm.

+ Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân khi mới nhập viện trong mẫu

nghiên cứu:

Bảng 3.2. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân khi mới nhập viện

Nhóm bệnh nhân Mức độ suy thận

Clcr (mL/phút) Giá trị n, (%)

Nhóm I

Chức năng thận bình thường

71

28 (25,45)

Nhóm II

Chức năng thận bình thường

61-70

9 (8,19)

Suy thận độ I

41-60

28 (25,45)

Nhóm III

Suy thận độ II

21-40

28 (25,45)

Nhóm IV

Suy thận độ IIIa

11-20

10 (9,09)

Suy thận độ IIIb

6-10

6 (5,46)

Nhóm V

Suy thận độ IIIb

5

1 (0,92)

Suy thận độ IV

4

0

29

Nhận xét: Chúng tôi đánh giá chức năng thận của bệnh nhân khi mới nhập

viện ở những bệnh nhân có giá trị creatinine ngày đầu nhập viện và cân nặng. Trong tổng số 160 bệnh nhân, có 110 bệnh nhân có đủ hai giá trị đó. Kết quả cho thấy có

33,64% bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Bệnh nhân suy thận độ I và độ II

chiếm đa số (50,9%). Điều này đáng lưu ý để tiếp tục theo dõi độ thanh thải creatinine

ở bệnh nhân để điều chỉnh liều sử dụng thuốc nói chung và imipenem nói riêng.

3.2.2. Đặc điềm vi khuẩn phân lập và tình hình đề kháng trong mẫu nghiên cứu:

127 bệnh nhân (79,37%) trong mẫu nghiên cứu có chỉ định nuôi cấy vi khuẩn.

Trong tổng số 393 bệnh phẩm được nuôi cấy có 123 chủng vi khuẩn được phân lập.

Kết quả phân lập được ở các bệnh phẩm trong mẫu nghiên cứu được thể hiện ở bảng

sau:

Bảng 3.3. Đặc điểm vi khuẩn phân lập của mẫu nghiên cứu

Nội dung Giá trị n, (%)

Có chỉ định nuôi cấy 127 (79,37)

Các loại bệnh phẩm, n (%) 393

Đờm 253 (64,38)

Máu 76 (19,34)

Nước tiểu 46 (11,70)

Dịch não tủy 12 (3,05)

Dịch màng phổi 5 (1,27)

Mủ sinh dục 1 (0,26)

160 (40,71) Số bệnh phẩm dương tính với vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu

123 Số chủng vi khuẩn được phân lập trong mẫu nghiên cứu

Staphylococcus aureus 5 (4,06) Gram

dương Enterococcus spp 3 (2,44)

30

Acinetobacter baumannii 54 (43,92)

Pseudomonas aeruginosa 18 (14.63)

Klebsiella pneumoniae 18 (14,63 )

Escherichia coli 5 (4,06)

Burkholderia cepacia 1 (0,81)

Chryseobacterium indologenes 1 (0,81)

Serratia marcescens 3 (2,44) Gram âm

Stenotrophomonas maltophilia 3 (2,44)

Enterobacter cloacae 2 (1,64)

Elizabethkingia menninggosepticum 3 (2,44)

Enterobacter aerogenes 5 (4,06)

Proteus mirabilis 1 (0,81)

Salmonela 1 (0,81)

Nhận xét: Loại bệnh phẩm được chỉ định để làm xét nghiệm vi sinh phổ biến

nhất là đờm (64,38%), sau đó là máu (19,34%). Trong 393 bệnh phẩm được nuôi cấy

(đờm, máu, nước tiểu, dịch não tủy, dịch màng phổi, mủ sinh dục) có 123 chủng vi

khuẩn được phân lập trong mẫu nghiên cứu.

Từ kết quả phân lập vi khuẩn cho thấy, tần suất gặp vi khuẩn gram âm chiếm

ưu thế (93,5%). Vi khuẩn Acinetobacter baumannii là tác nhân gây nhiễm khuẩn hay

gặp nhất (43,92%), tiếp đến là Pseudomonas aeruginosa (14,63) và Klebsiella

Chryseobacterium indologenes cepacia (0,81),

pneumoniae (14,63), Escherichia coli (4,06) và Enterobacter aerogenes (4,06). Hầu hết các chủng vi khuẩn này nằm trong phổ tác dụng của imipenem. Các chủng Burkholderia (0,81), Stenotrophomonas maltophilia (2,44), đây là những gram âm nằm ngoài phổ tác dụng của imipenem.

+ Độ nhạy cảm của vi khuẩn phân lập được với kháng sinh

imipenem/cilastatin:

31

Trong số 123 chủng vi khuẩn đươc phân lập, 94 xét nghiệm kháng sinh đồ đã

được thực hiện. Tỷ lệ kháng imipenem thu được như sau: kháng imipenem là 67 (71,28%), nhạy với imipenem là 20 (21,28%), không rõ 7 (7,45%).

Chúng tôi tiến hành phân tích độ nhạy cảm của 3 vi khuẩn gây nhiễm khuẩn

thường gặp nhất trong nghiên cứu, đó là Acinetobacter baumannii, Klebsiella

pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa với kháng sinh imipenem. Kết quả thu được

như sau:

Bảng 3.4. Tỷ lệ đề kháng kháng sinh imipenem/cilastatin của ba vi khuẩn

được phân lập nhiều nhất trong nghiên cứu

Số vi khuẩn được Tỷ lệ kháng với Vi khuẩn làm KSĐ imipenem (n,%)

Acinetobacter baumannii 39 38 (97,44)

Klebsiella pneumoniae 16 10 (62,50%)

Pseudomonas aeruginosa 14 9 (64,29%)

Nhận xét: Kết quả kháng sinh đồ cho thấy tỷ lệ kháng imipenem của các chủng vi khuẩn khá cao (71,28%). Vi khuẩn Acinetobacter baumannii là vi khuẩn được phân

lập nhiều nhất trong nghiên cứu, tỷ lệ đề kháng của vi khuẩn này với imipenem rất cao (97,44%). Klebsiella pneumoniae và Pseudomonas aeruginosa cũng kháng

imipenem với tỷ lệ khá cao (lần lượt là 62,50% và 64,29%). Đây thực sự là tình trạng

đáng báo động đối với các bác sĩ điều trị trong lâm sàng khi mà kháng sinh được coi

là vũ khí tiêu diệt vi khuẩn “để dành” cũng đã bị kháng với tỷ lệ cao.

+ Phân loại mức độ đa kháng kháng sinh của ba vi khuẩn phổ biến nhất trong

nghiên cứu:

Trong 39 chủng vi khuẩn Acinetobacter baumannii được làm KSĐ, vi khuẩn Acinetobacter baumannii đa kháng mở rộng chiếm 71,80 % (30/39), đa kháng chiếm 20,51% (8/39), toàn kháng chiếm 2,56 %(1/39).

Trong 16 chủng vi khuẩn Klebsiella pneumoniae được làm KSĐ, vi khuẩn đa

kháng chiếm 50% (8/16) và đa kháng mở rộng chiếm 50% (8/16)

32

Trong 14 chủng vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa được làm KSĐ, vi khuẩn

đa kháng chiếm 21,42% (3/14), đa kháng mở rộng chiếm 42,85 % (6/14), toàn kháng chiếm 21,42% (3/14).

3.2.3. Đặc điểm sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin:

+Lý do chỉ định kháng sinh imipenem:

Khảo sát các lý do chỉ định kháng sinh imipenem trong mẫu nghiên cứu, chúng

tôi thu được kết quả như sau:

Bảng 3.5. Lý do chỉ định kháng sinh imipenem/cilastatin

Lý do Giá trị, n (%)

Chẩn đoán nhiễm khuẩn 158 (98,75)

2 (1,25) Không có chẩn đoán nhiễm khuẩn nhưng có dấu hiệu nhiễm khuẩn

Không có dấu hiệu nhiễm khuẩn 0 (0)

Tổng: 160 (100)

Nhận xét: Imipenem được sử dụng cho 98,75% các trường hợp có chẩn đoán

nhiễm khuẩn; chỉ 1,25% trường hợp chỉ định imipenem khi không có chẩn đoán

nhiễm khuẩn nhưng có dấu hiệu nhiễm khuẩn.

+ Chỉ định imipenem trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn:

Các loại chỉ định của imipenem trong mẫu nghiên cứu được nêu trong bảng dưới

đây:

33

Bảng 3.6. Các loại chỉ định của imipenem trong mẫu nghiên cứu:

Số lượng, n (%) Chỉ định

Viêm phổi bệnh viện, viêm phổi liên quan đến 123 (58,57)

thở máy

Shock nhiễm khuẩn 29 (13,81)

COPD bội nhiễm 15 (7,14)

Viêm phổi mắc phải cộng đồng 8 (3,80)

Nhiễm khuẩn da và mô mềm do đái tháo 2 (0,95)

đường

14 (6,67) Nhiễm khuẩn huyết

1 (0,48) Viêm phúc mạc

1 (0,48) Viêm tụy

14 (6,67) Nhiễm khuẩn tiết niệu

2 (0,95) Viêm túi mật

1 (0,48) Chỉ định khác

100% Tổng: 210

Nhận xét: Trong các bệnh được chỉ định bằng imipenem thì viêm phổi bệnh

viện, viêm phổi liên quan đến thở máy là bệnh nhiễm khuẩn chiếm tỷ lệ nhiều nhất

(58,57%). Viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy đều là những

nhiễm khuẩn ưu tiên khi chỉ định kháng sinh carbapenem. Tiếp đó là shock nhiễm

khuẩn và nhiễm khuẩn huyết (chiếm 20,48%) và COPD bội nhiễm (7,14%), nhiễm

khuẩn tiết niệu (6,67%). Các nhiễm khuẩn này đều là các bệnh nhiễm khuẩn nặng.

34

+ Vị trí của imipenem trong lựa chọn kháng sinh:

Vị trí của imipenem trong liệu trình điều trị bằng kháng sinh được mô tả trong

bảng sau:

Bảng 3.7. Vị trí của imipenem

Vị trí của imipenem Giá trị, n (%)

Phác đồ ban đầu 58 (36,25)

Phác đồ thay thế 102 (63,75)

Tổng: 160 (100%)

Nhận xét: Imipenem chủ yếu được chỉ định trong phác đồ thay thế (63,75%),

để thay thế các kháng sinh đã dùng trước vì tình trạng của bệnh nhân trở nên nặng

hơn, hoặc không cải thiện. Điều này cho thấy một thực trạng đáng báo động trong

việc sử dụng kháng sinh tràn lan dẫn đến ngày càng phải sử dụng nhiều kháng sinh

phổ rộng trong điều trị.

+ Phác đồ kháng sinh được sử dụng:

Bảng 3.8. Các loại phác đồ kháng sinh được sử dụng

Phác đồ kháng sinh Giá trị, n(%)

Phác đồ đơn độc 21 (13,12)

Phác đồ phối hợp 2 kháng sinh 123 (76,88)

Phác đồ phối hợp 3 kháng sinh 16 (10)

Tổng: 160 (100)

Nhận xét: Phác đồ phối hợp hai kháng sinh được chỉ định nhiều nhất

(76,88%), sau đó là phác đồ đơn độc (13,12)

Chúng tôi tiếp tục đi sâu vào phân tích các phác đồ phối hợp trong phác đồ

ban đầu và phác đồ thay thế. Kết quả được thể hiện trong các bảng sau:

35

+ Số lượng kháng sinh và các kiểu phối hợp với imipenem trong phác đồ ban

đầu được trình bày như sau:

Bảng 3.9. Phối hợp imipenem trong phác đồ ban đầu:

Giá trị, n (%) Phác đồ

8 (12,70) Đơn độc (8)

19 (30,16) Levofloxacin

13 (20,63) Ciprofloxacin

5 (7,94) Moxifloxacin Phối hợp 2 kháng sinh

(40) 1 (1,58) Amikacin

1 (1,58) Vancomycin

1 (1,58) Tobramycin

Levofloxacin +Amikacin 2 (6,35)

Vancomycin + metronidazol 2 (4,76)

Phối hợp 3 kháng sinh Levofloxacin + vancomycin 3 (1,58) (10 bệnh nhân được dùng Levofloxacin + colistin 1 (6,35) phác đồ phối hợp 3 thuốc)

Metronidazol + ciprofloxacin 1 (1,58)

Cefoperazon + ciprofloxacin 1 (3,17)

Tổng: 58

Nhận xét: Trong phác đồ ban đầu, tỷ lệ phác đồ phối hợp imipenem với một kháng

sinh khác là cao nhất, chiếm 63,51%. Phác đồ được phối hợp nhiều nhất là giữa imipenem/cilastatin với quinolon (levofloxacin, ciprofloxacin, moxifloxacin).

36

+ Phối hợp imipenem trong phác đồ thay thế:

Bảng 3.10. Phối hợp imipenem trong phác đồ thay thế

Phác đồ Giá trị, n (%)

Đơn độc (13) 13 (11,61)

39 (34,82) Levofloxacin

13 (11,61) Ciprofloxacin

3 (2,68) Moxifloxacin Phối hợp 2 kháng sinh

3 (2,68) Vancomycin (tổng 83 bệnh nhân được

dùng phác đồ phối hợp 2 1 (0,89) Linezolide

thuốc) 19 (17,16) Amikacin

3 (2,68) Colistin

2 (1,78) Fosfomycin

Phối hợp 3 kháng sinh Levofloxacin + metronidazol 4 (3,57)

(tổng có 6 bệnh nhân được Vancomycin +Clindamycin 3 (2,68)

Ciprofloxacin + Vancomycin 3 (2,68) dùng phác đồ phối hợp 3 thuốc)

Amikacin +Linezolide 2 (1,78)

Colistin + Levofloxacin 1 (0,89)

Ciprofloxacin + Amikacin 1 (0.89)

Tổng: 102

Nhận xét: Trong phác đồ thay thế, imipenem cũng được chỉ định chủ yếu là phác đồ phối hợp 2 kháng sinh (chiếm 81,37%), cao hơn so với phác đồ ban đầu. Các kháng sinh quinolon (levofloxacin, ciprofloxacin, moxiifloxacin chiếm 49,11%) và kháng sinh nhóm aminoglycosides (chiếm 17,16%) là các kháng sinh được dùng phối hợp nhiều nhất.

Tỷ lệ sử dụng phối hợp 3 kháng sinh (imipenem và hai kháng sinh khác) trong

phác đồ thay thế là 14,82% thấp hơn so với tỷ lệ ở phác đồ đầu tiên (23,81%).

37

+ Liều dùng, đường dùng và chế độ liều, thời gian truyền thuốc của kháng

sinh imipenem:

Liều dùng và khoảng cách đưa liều:

Kết quả khảo sát chế độ liều của imipenem/cilastatin trong ngày như sau:

Bảng 3.11. Chế độ liều và liều dùng trong ngày của imipenem/cilastatin

Liều dùng/lần Liều/ngày (g) Giá trị n, %

126 (77,77) 0,5q6h 2

13 (8,02) 0,5q12h 1

12 (7,41) 0,5q8h 1,5

1 (0,62) 0,5q24h 0,5

8 (4,94) 0,25q6h 1

0 (0) 0,25q8h 0,75

1 (0,62) 0,25q12h 0,5

1 (0,62) 1q6h 4

Ghi chú: AqBh: A gam mỗi B giờ

Nhận xét: Liều dùng imipenem/cilastatin phổ biến trong nghiên cứu là

2g/ngày (chiếm 77,77%) với khoảng cách đưa liều là 0,5 gam mỗi 6 giờ.

Liều nạp:

Bảng 3.12. Chế độ liều nạp trong mẫu nghiên cứu

Liều nạp Giá trị, n (%)

1g trong 30 phút 8 (5) Có liều nạp 1g trong 60 phút 9 (5,625)

Không dùng liều nạp 143 (89,375)

Nhận xét: Có 17 (10,625%) bệnh nhân được chỉ định dùng liều nạp, trong đó

có 8 bệnh nhân (5%) dùng liều nạp tiêm truyền tĩnh mạch 1 gam imipenem trong 30

phút, 9 (5,625%) bệnh nhân được dùng liều nạp truyền tĩnh mạch 1 gam imipenem trong 60 phút.

38

+ Đường dùng:

Bảng 3.13. Đường dùng của imipenem/cilastatin

Đường dùng Giá trị, n (%)

Tiêm bắp 0 (0)

Tiêm truyền tĩnh mạch 160 (100)

Nhận xét: 100% bệnh nhân được dùng thuốc bằng đường dùng tiêm truyền

tĩnh mạch.

+ Thời gian truyền thuốc:

Khảo sát thời gian truyền thuốc của mẫu nghiên cứu thu được kết quả cụ thể

như sau:

Bảng 3.14. Thời gian truyền thuốc kháng sinh imipenem/cilastatin

Giá trị, n (%) Thời gian

3 (1,95) 60 phút

31 (19,38) 120 phút

4 ( 2,5) 180 phút

114 (71,25) 200 phút

2 (1,25) >200 phút

6 (3,75) Không rõ

Nhận xét: Có 94,3% bệnh nhân dùng imipenem/cilastatin được truyền dài với

thời gian từ 120 – 200 phút, chỉ có 1,95% bệnh nhân được chỉ định tiêm truyền tĩnh

mạch trong 60 phút. Việc kéo dài thời gian truyền từ 120 – 200 phút sẽ tối ưu hóa được PK/PD, kéo dài được khoảng thời gian %fT>MIC.

3.2.4. Đánh giá sử dụng imipenem/cilastatin theo bộ tiêu chí đã xây dựng:

+ Đánh giá tính phù hợp về chỉ định:

Chúng tôi tiến hành đánh giá tính phù hợp của chỉ định kháng sinh

imipenem/cilastatin ở các bệnh án theo bộ tiêu chí đã xây dựng:

39

Đánh giá tính phù hợp về chỉ định ở các bệnh án có kết quả nuôi cấy vi khuẩn

và kháng sinh đồ:

Bảng 3.15. Đánh giá tính phù hợp về chỉ định ở BN có KSĐ

Không Thời điểm bắt Số lượng bệnh Phù phù đầu dùng Không rõ nhân, n (%) hợp hợp kháng sinh

Dừng thuốc: Trước khi có 11 kết quả KSĐ 12 (29,27) 0 (0) 1 (0,83) (91,67) Có KSĐ (41) Tiếp tục dùng

57 (35,625) 6 (20,68) 23 (79,32) 29 (70,73)

Sau khi có 13 3 16 kết quả KSĐ (81,25) (18,75)

Nhận xét: Có 57 bệnh nhân trong 160 bệnh nhân của nghiên cứu (35,625%)

được làm KSĐ. Có 41 bệnh nhân được chỉ định dùng imipenem/cilastatin trước khi

có kết quả KSĐ, có 12 (12/41) bệnh nhân được chỉ định dừng thuốc sau khi nhận

được kết quả KSĐ. Trong 12 bệnh nhân này, có 11 bệnh nhân có kết quả KSĐ trả về

là đã kháng imipenem, và 1 bệnh nhân (1/12) làm KSĐ không có imipenem nên đánh

giá là không rõ.

29 bệnh nhân tiếp tục được chỉ định dùng imipenem sau khi đã biết kết quả KSĐ, trong đó chỉ có 6 (6/29) bệnh nhân có kết quả trả về là vi khuẩn còn nhạy với imipenem, 23 (23/29) bệnh nhân còn lại dù có kết quả KSĐ kháng imipenem vẫn tiếp tục được chỉ định dùng.

Có 16 bệnh nhân được chỉ định dùng kháng sinh imipenem khi đã có bằng chứng chứng minh về độ nhạy cảm của vi khuẩn đối với kháng sinh. Trong đó có 13

bệnh nhân có kết quả vi khuẩn nhạy cảm với imipenem và không còn nhạy cảm với

kháng sinh phổ hẹp hơn nào khác. Ba bệnh nhân (3/16) tiếp tục được điều trị với

imipenem mặc dù kết quả trả về đã kháng imipenem.

40

Đối với 103 bệnh nhân còn lại không được làm kháng sinh đồ. Chúng tôi tiến

hành đánh giá tính phù hợp dựa, kết quả thu được như sau:

103 không làm KSĐ

72 BN làm xét 31 BN không làm xét nghiệm VS nghiệm VS

Phù hợp Không phù

(29/31) hợp (2/31) 16 BN có vi

khuẩn phân 56 BN không

lập nằm có vị khuẩn

trong phổ phân lập nằm

tác dụng của trong phổ-

IMP – phù Không phù

hợp(16/72) hợp (56/72)

Hình 3.5. Đánh giá tính phù hợp chỉ định của BN không có KSĐ

Nhận xét: Trong 72 bệnh nhân có làm xét nghiệm vi sinh thì chỉ có 16 bệnh nhân có kết quả trả về phân lập được vi khuẩn nằm trong phổ tác dụng của imipenem.

+ Đánh giá chế độ liều:

Chúng tôi khảo sát đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân dựa vào độ thanh thải creatinine (Clcr). Trong số 160 bệnh án khảo sát có 110 bệnh án (68,75%) có đầy đủ cả cân nặng và giá trị creatinine ngày đầu sử dụng imipenem/cilastatin. Vì vậy

chúng tôi chỉ tiến hành đánh giá chức năng thận ở những trường hợp này.

41

Kết quả khảo sát đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân theo giới hạn hiệu

chỉnh liều của imipenem/cilastatin, làm căn cứ để hiệu chỉnh liều như sau:

Bảng 3.16. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân trong ngày đầu sử

dụng imipenem/cilastatin

Giá trị Clcr Nhóm bệnh nhân Mức độ suy thận (mL/phút) n, %

Nhóm I Chức năng thận bình thường 71 31 (28,18)

Chức năng thận bình thường 61-70 15 (13,63) Nhóm II Suy thận độ I 41-60 18 (16,37)

Nhóm III Suy thận độ II 21-40 25 (22,73)

Suy thận độ IIIa 11-20 12 (10,91) Nhóm IV Suy thận độ IIIb 6-10 6 (5,45)

Suy thận độ IIIb 5 3 (2,73) Nhóm V Suy thận độ IV 4 0

Tổng: 110 (100)

Nhận xét: Trong 110 bệnh nhân này, về chức năng thận, chỉ có 46 bệnh nhân

41,81% có chức năng thận bình thường. Phần lớn các bệnh nhân ở mức suy thận độ

II và độ I. Có 3 bệnh nhân (2,73%) ở mức độ suy thận nặng (giai đoạn IIIb và IV).

+ Đánh giá hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân theo khuyến cáo

Theo hướng dẫn điều chỉnh liều, những bệnh nhân có CLcr ≤ 70 mL/phút và/hoặc cân nặng <70kg cần phải hiệu chỉnh liều. Từ bảng trên, có 79 bệnh nhân (71,81%) có CLcr ≤ 70 mL/phút. Chúng tôi tiếp tục tiến hành phân tích theo bảng hiệu chỉnh liều đã xây dựng ở phụ lục 4 và 5, kết quả thu được được thể hiện ở bảng sau:

42

Bảng 3.17. Hiệu chỉnh liều

Hiệu chỉnh liều dùng Giá trị, n (%)

Cần hiệu chỉnh liều dùng 107 (66,875)

Không cần hiệu chỉnh liều dùng 1 (0,625)

Không rõ 52 (32,5)

Nhận xét: Trong số 160 bệnh nhân nghiên cứu, có tới 107 bệnh nhân (chiếm

tới 66,875%) bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều, 52 bệnh nhân (32,5%) thiếu các dữ liệu

về cân nặng và/hoặc Clcr nên không thể đánh giá được.

Theo bộ tiêu chí đã được xây dựng, liều dùng của bệnh nhân được xác định

căn cứ trên mức độ nặng của nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, bộ tiêu chí chưa xây dựng

được tiêu chí để phân loại mức độ nhiễm khuẩn của bệnh nhân, do đó chúng tôi chỉ

tiến hành đánh giá sự phù hợp về chế độ liều imipenem trên những bệnh nhân có mức

độ nhiễm khuẩn được ghi rõ trong bệnh án bởi các bác sĩ điều trị. Với các trường hợp

không xác định được mức độ nặng của nhiễm khuẩn để từ đó xác định được liều dùng

trong 24 giờ phù hợp, chúng tôi không tiến hành đánh giá. Tiến hành đánh giá đối với

những bệnh nhân có đầy đủ dữ liệu cả về cân nặng, Clcr và mức độ nặng của nhiễm khuẩn thu được kết quả như sau:

Bảng 3.18. Hiệu chỉnh liều theo khuyến cáo

Khuyến cáo Giá trị, n (%)

Phù hợp khuyến cáo 53 (64,63)

Cao hơn khuyến cáo 9 (10,98)

Thấp hơn khuyến cáo 20 (24,39)

Tổng số: 82 (100)

Nhận xét: Có 82 bệnh nhân có đủ dữ liệu có thể đánh giá về liều dùng, trong đó có 53 bệnh nhân (64,63%) có liều phù hợp với khuyến cáo, 9 bệnh nhân (10,98%) có liều cao hơn khuyến cáo, 20 bệnh nhân có liều thấp hơn khuyến cáo (24,39%).

43

+ Đánh giá hiệu quả điều trị:

Chúng tôi chỉ tiến hành đánh giá hiệu quả theo tính phù hợp chỉ định ở những

bệnh nhân được chỉ định dùng imipenem từ 3 ngày trở lên. Hiệu quả điều trị của

imipenem được thể hiện ở bảng sau:

+ Chỉ định dùng imipenem trước khi có kết quả kháng sinh đồ, quyết định dừng

thuốc sau khi có kết quả kháng sinh đồ (Trước khi có kết quả KSĐ-dừng thuốc)

+ Chỉ định dùng imipenem trước khi có kết quả kháng sinh đồ, quyết định tiếp

tục dùng thuốc sau khi có kết quả KSĐ (Trước khi có kết quả KSĐ-tiếp tục dùng)

+ Chỉ định sau khi có bằng chứng vi sinh và kháng sinh đồ.

+ Chỉ định kinh nghiệm, không có kết quả kháng sinh đồ. (kinh nghiệm-không

có KSĐ)

Bảng 3.19. Đánh giá hiệu quả theo tính phù hợp của chỉ định

Chỉ định

Tính

phù

Hiệu quả

Không hiệu

Không rõ

hợp

quả

Có

Trước khi có kết

Phù hợp (0)

0

0

0

KSĐ

quả KSĐ-dừng

Không phù

4

8

0

thuốc (12)

hợp (12)

Trước khi có kết

Phù hợp (6)

3

2

1

quả KSĐ-tiếp tục

Không phù

8

12

3

dùng (29)

hợp (23)

Phù hợp (13) 8

5

0

Sau khi có kết quả KSĐ (16)

1

2

0

Không phù hợp (3)

Kinh nghiệm

hợp

18

15

12

Không có KSĐ

Phù (45)

(103)

15

30

13

Không phù hợp (58)

44

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

4.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh imipenem/cilastatin tại bệnh viện Lão Khoa

Trung Ương giai đoạn 2016-2019:

Kháng sinh nhóm carbapenem là kháng sinh dự trữ trong điều trị nhiễm khuẩn

gram âm đa kháng. Tuy nhiên, tỷ lệ vi khuẩn kháng carbapenem ngày càng gia tăng.

Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương là tuyến cuối trong hệ thống thăm khám, điều trị

và chăm sóc sức khỏe cho người cao tuổi ở Việt Nam. Kháng sinh carbapenem ngày

càng được sử dụng nhiều ở bệnh viện do các kháng sinh đã được sử dụng ở tuyến

dưới không đem lại hiệu quả điều trị. Phân tích tình hình tiêu thụ của cả nhóm

carbapenem, cho thấy năm 2016, giá trị DDD/100 ngày nằm viện của kháng sinh

carbapenem của toàn viện chỉ trên 3 liều, tăng gần gấp 1,5 lần vào năm 2018 (4,51 so

với 3,13), năm 2019 có sự giảm nhẹ so với năm 2018.

Về cơ cấu sử dụng, trong giai đoạn 2016-2019, DDD/100 ngày nằm viện của

imipenem/cilastatin luôn tăng qua các năm. Năm 2016, DDD/100 ngày nằm viện của

imipenem là 3,43 liều, tăng dần qua các năm và đến năm 2019 tăng gần gấp đôi (6,48

so với 3,43). Imipenem là hoạt chất được sử dụng nhiều nhất trong toàn bệnh viện,

sau đó là meropenem. Năm 2018, số liều DDD/100 ngày nằm viện trên toàn viện của

meropenem còn cao hơn số liều của imipenem. Đến năm 2019, số liều DDD/100 ngày

nằm viện của meropenem giảm so với năm 2018 (từ 5,77 liều xuống 3,17 liều). Trong

khi đó, theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Tuyến tại Bệnh viện Bạch Mai, meropenem

lại là hoạt chất được sử dụng nhiều nhất [17]. Meropenem là kháng sinh có phổ kháng

khuẩn tương tự như imipenem. Cả hai thuốc đều được dùng để điều trị nhiễm khuẩn

bệnh viện nặng và nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn đa kháng. Imipenem có hiệu quả

chống lại các chủng vi khuẩn gram dương hơn meropenem, ngược lại meropenem tiêu diệt vi khuẩn gram âm hiệu quả hơn imipenem, đặc biệt đối với P. aeruginosa. Bên cạnh đó, meropenem ít có nguy cơ gây động kinh hơn imipenem, và meropenem là kháng sinh carbapenem duy nhất được chấp thuận điều trị viêm màng não. Các tổng quan hệ thống và phân tích gộp cho thấy meropenem có thể có hiệu quả và an toàn hơn imipenem, khả năng đề kháng thấp hơn.

Ertapenem là kháng sinh được sử dụng ít nhất trong các thuốc của nhóm carbapenem. Ertapenem là một carbapenem thế hệ mới với phổ kháng khuẩn hẹp hơn

45

so với imipenem và meropenem. Ertapenem có tác động trên Enterobacteriaceae và

các vi khuẩn yếm khí nhưng kém hơn so với các carbapenem khác trên P.aeruginosa, A. baumannii. Chính vì vậy, ertapenem được chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn nặng

mắc phải tại cộng đồng, không nên dùng như là thuốc đầu tay trong điều trị kinh

nghiệm các nhiễm khuẩn bệnh viện. Ưu điểm chính của ertapenem so với các

carbapenem khác là thời gian bán hủy kéo dài chính vì vậy không cần dùng nhiều lần

trong ngày [55].

Bên cạnh đó, nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận lượng tiêu thụ kháng sinh

carbapenem nằm tập trung chủ yếu ở hai khoa là Hồi sức tích cực, Cấp cứu và đột

quỵ với liều DDD/100 ngày nằm viện lần lượt là 11.44 và 10.82, sau đó lần lượt là

hai khoa Nội chung và Khoa Tim mạch và Can thiệp ngoại. Đặc biệt, khoa Hồi sức

tích cực có liều DDD/100 ngày nằm viện của kháng sinh carbapenem cao gấp gần 3

lần toàn viện. Đây là đơn vị điều trị các bệnh nhân nặng, nhiễm trùng phức tạp, với

nhiều bệnh nền mắc kèm nên việc sử dụng carbapenem chiếm tỷ trọng lớn không khó

lý giải.

Tại Khoa Hồi sức tích cực, imipenem là kháng sinh có liều DDD/100 ngày

nằm viện cao nhất (17.45), tiếp đó là meropenem (11.07).

Một số nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra mối tương quan giữa sự gia tăng tiêu

thụ kháng sinh và gia tăng đề kháng kháng sinh [22]. Việc giảm sử dụng kháng sinh

có thể hạn chế tỷ lệ đề kháng của vi khuẩn.

4.2. Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Lão Khoa Trung Ương:

4.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu:

Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, độ tuổi trung bình của người bệnh là 75,5 tuổi . Điều này là do đặc thù của Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, đây là bệnh viện tuyến cao nhất điều trị cho người cao tuổi. Đặc điểm này là một lưu ý quan trọng khi xây dựng DUE đối với các thuốc nói chung và đối với imipenem nói riêng.

Với đối tượng người cao tuổi, đã trải qua một thời gian dài sinh sống, đã có nhiều lần bị nhiễm khuẩn, nên cũng đã nhiều lần phải dùng kháng sinh. Nếu nay phải

dùng lại kháng sinh thì có nhiều loại đã giảm hoặc mất tác dụng, có loại còn gây biến

chứng. Thuốc vào cơ thể già có tác dụng rất khác so với khi đưa vào một cơ thể trẻ,

46

mà đa số các thuốc được tiến hành thử nghiệm lâm sàng trên đối tượng người tình

nguyện trẻ [3]. Các đặc điểm nhiễm khuẩn của người cao tuổi và ảnh hưởng của nó đến quá trình nhiễm khuẩn được thể hiện dưới bảng sau:

Bảng 3.20: Thay đổi ở người cao tuổi ảnh hưởng đến quá trình nhiễm khuẩn

Những thay đổi ở người cao tuổi Ảnh hưởng

Suy giảm hệ thống miễn dịch Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn

Suy giảm dung tích phổi, chức năng phổi Ảnh hưởng bất lợi đến quá

trình nhiễm khuẩn đường hô Sự thoái hóa sụn và xương làm giảm sự toàn vẹn

hấp của lồng ngực

Triệu chứng nhiễm khuẩn cấp tính không đặc hiệu Khó chẩn đoán

Tăng nguy cơ gặp biến chứng Nhiều bệnh đồng mắc mãn tính và tử vong

Các bệnh nhân trong nghiên cứu này có đặc điểm đặc trưng của bệnh nhân điều

trị tại Khoa HSTC. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân có các yếu tố

nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng rất cao. Có tới 81,25% bệnh nhân được chỉ định

làm các thủ thuật đặt nội khí quản, mở khí quản, thở máy. Đây là các thủ thuật có

nguy cơ mắc phải nhiễm khuẩn bệnh viện cao. Bên cạnh đó, đối tượng nghiên cứu có

tỷ lệ mắc các bệnh mắc kèm rất cao, có tới 48,76 % bệnh nhân có từ 3 bệnh mắc kèm

trở lên. Với những đặc điểm và lưu ý này là những yếu tố quan trọng khi xây dựng

DUE đối với các thuốc nói chung và đối với imipenem nói riêng.

4.2.2. Tình hình vi sinh:

Kết quả nghiên cứu cho thấy tình hình nhiễm khuẩn do 3 loại vi khuẩn gram âm đa kháng và tỷ lệ đề kháng của các vi khuẩn này ở khoa HSTC đều ở mức đáng báo động. Ba loại trực khuẩn gram âm gây nhiễm khuẩn bệnh viện phân lập được nhiều nhất tại khoa HSTC, bệnh viện Lão Khoa Trung Ương là A.baumanii (43,92%), P.aeruginosa, và K. pneumoniae. Trong đó, A. baumanii chiếm số lượng nhiều nhất (43,92%), sau đó là P.aeruginosa và K. pneumoniae. Kết quả này cũng tương tự với nghiên cứu của Nguyễn Thị Tuyến tại bệnh viện Bạch Mai, nghiên cứu cho thấy tại

hai đơn vị HSTC và Trung Tâm Hô hấp, vi khuẩn A.baumanii chiếm số lượng lớn

nhất, sau đó là K. pneumoniae và P.aeruginosa [17]. Khảo sát trên 15 bệnh viện của

47

Nguyễn Văn Kính và cộng sự cũng cho thấy các căn nguyên nhiễm khuẩn thường

gặp tại các bệnh viện tuyến trung ương là nhóm vi khuẩn gram âm gồm A.baumanii (khoảng 12%), P.aeruginosa (khoảng 11%), K.pneumoniae (khoảng 15%), E.coli

(khoảng 20%) [13]. Các loại vi khuẩn này là nguyên nhân gây ra nhiễm khuẩn bệnh

viện như viêm phổi bệnh viện, viêm phổi liên quan đến thở máy, nhiễm khuẩn huyết,

shock nhiễm khuẩn. Theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hồng Thủy và cộng sự, tỉ lệ

viêm phổi bệnh viện tại bệnh viện Bạch Mai phần lớn là do vi khuẩn Acinetobacter spp

(42%) và Pseudomonas spp (24%) [19]. Theo kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thanh

Bảo và cộng sự, trong nghiên cứu đa trung tâm năm 2010 tại các bệnh viện lớn trong

thành phố Hồ Chí Minh như Bệnh viện Chợ Rẫy, Nhân dân Gia Định, Thống Nhất,

Bệnh viện 175 và Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, với tổng số 785 chủng,

tỉ lệ viêm phổi bệnh viện do vi khuẩn gram âm chiếm đa số với 87,4% và trong đó

cao nhất là Klebsiella spp (32,99%), tiếp đó là Acinetobacter spp (25,99%),

Pseudomonas spp (12,48%). Tuy nhiên, tại mỗi trung tâm, tỉ lệ cũng khác nhau giữa

các bệnh viện, Klebsiella spp chiếm vị trí hàng đầu gây viêm phổi bệnh viện tại bệnh

viện Nhân dân Gia Định, Thống Nhất nhưng đứng hàng thứ hai sau Acinetobacter

spp tại bệnh viện Chợ Rẫy và bệnh viện 175 [2].

Vi khuẩn phổ biến nhất trong nghiên cứu của chúng tôi là Acinetobater

baumannnii có tỷ lệ đề kháng với imipenem rất cao (97,44%). Năm 2018, tại Khoa

HSTC, bệnh viện Bạch Mai, tỷ lệ nhạy cảm của vi khuẩn Acinetobacter baumannii chỉ

còn 5% đối với imipenem và meropenem, tỷ lệ nhạy cảm của Klebsiella pneumoniae

và Pseudomonas aeruginosa với ertapenem, imipenem và meropenem tương ứng chỉ

dao động khoảng 30% [17]. Việc gia tăng đề kháng làm cho việc lựa chọn kháng sinh

phù hợp gặp nhiều khó khăn. Theo nghiên cứu của tác giả Lý Ngọc Kính và cộng sự,

nhận thấy tại các Khoa Hồi sức tích cực trong cả nước tỷ lệ dùng kháng sinh không thích hợp là 74% và tăng lên 86% nếu do tác nhân là Acinetobacter spp [10]

Các nhiễm khuẩn bệnh viện thường do các vi khuẩn đa kháng (multidrug- resistant, MDR), vi khuẩn kháng thuốc mở rộng (extensively drug-resistant, XDR) và thậm chí là vi khuẩn toàn kháng (pandrug-resistant, PDR), giảm hiệu quả điều trị, gánh nặng kinh tế. Kiểm soát nhiễm khuẩn và các chương trình quản lý kháng sinh là những chiến lược chủ yếu để hạn chế tình trạng kháng thuốc. Trong đó, các hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn bằng kháng sinh tạo thành yếu tố cốt lõi của chương trình

quản lý kháng sinh. Tuy nhiên các hướng dẫn thực hành lâm sàng chủ yếu được ban

48

hành ở cấp quốc gia, quốc tế. Mà dữ liệu vi sinh, tình hình đề kháng ở mỗi bệnh viện,

khu vực, địa phương, và quốc gia là khác nhau. Chính vì vậy, việc giám sát kịp thời tình hình vi sinh và mức độ đề kháng của vi khuẩn ở mỗi bệnh viện, địa phương là

vô cùng quan trọng. Từ đó, có thể phát triển các hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn phù

hợp với tình hình vi sinh của mỗi bệnh viện [48].

4.2.3. Đặc điểm sử dụng imipenem/cilastatin:

Lựa chọn kháng sinh thích hợp cả về chỉ định và liều dùng ngay từ đầu có ý

nghĩa quan trọng trong việc giảm các thất bại trong điều trị, giảm chi phí, nâng cao

hiệu quả, giảm tỉ lệ tử vong, nhất là đối với các bệnh nhân điều trị tại khoa HSTC.

Điều này đặc biệt quan trọng trong bối cảnh gia tăng tình trạng kháng kháng sinh của

vi khuẩn trong vài năm trở lại đây. Carbapenem với phổ rộng, có thể coi là kháng

sinh thích hợp trong lựa chọn đầu tay trong chống nhiễm khuẩn nặng ở các bệnh nhân

điều trị tại Khoa HSTC [24], [62].

Chế độ liều:

Chế độ liều của imipenem/cilastatin của nghiên cứu nhiều nhất là 0,5g mỗi 6 giờ,

2g một ngày. Nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2018, liều dùng phổ biến của

imipenem cũng là 0,5g mỗi 6 giờ [17]. Chế độ này khác với kết quả nghiên cứu của tác

giả Nguyễn Thanh Hiền tại Khoa HSTC, Bệnh viện Việt Đức và nghiên cứu của tác

giả Đinh Đức Thành tại Bệnh viện Đa Khoa tỉnh Phú Thọ, hai nghiên cứu này có chế

độ liều sử dụng nhiều nhất là 0,5g mỗi 8 giờ [7], [18]. Điều này có thể do đối tượng

trong nghiên cứu của chúng tôi là những trường hợp nặng điều trị tại Khoa HSTC.

Về cách dùng:

Kết quả nghiên cứu cho thấy 100% bệnh nhân được chỉ định tiêm truyền tĩnh

mạch, không có bệnh nhân nào được chỉ định tiêm bắp.

Theo hướng dẫn trong tờ Hướng dẫn sử dụng thuốc của nhà sản xuất đã được Cục Quản lý Dược cấp phép thì với liều ≤ 500mg phải truyền tĩnh mạch trong 20-30 phút. Mỗi liều lớn hơn 500mg phải được truyền trong 40-60 phút. Tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng và theo nghiên cứu của các tác giả Nguyễn Đạt Anh, Nguyễn Hồng Thủy tại Bệnh viện Bạch Mai và các nghiên cứu đã trình bày trên phần tổng quan thì

việc truyền dài sẽ tối ưu được PK/PD của imipenem/cilastatin [1], [19].

49

Phác đồ phối hợp kháng sinh:

Do Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương là tuyến cuối trong chăm sóc sức khỏe người cao tuổi, khoa Hồi sức tích cực lại có đặc điểm bệnh nhân rất nặng, từ tuyến

trước chuyển đến nên imipenem có tỷ lệ phối hợp kháng sinh rất cao, tỷ lệ dùng đơn

độc chỉ chiếm 13,125%.

Carbapenem được dùng chủ yếu trong phác đồ phối hợp với một kháng sinh

khác (76,88%). Kháng sinh được phối hợp nhiều nhất với imipenem trong phác đồ

hai thuốc ở phác đồ ban đầu là kháng sinh thuộc nhóm quinolon. Phác đồ phối hợp

giữa imipenem và quinolon được khuyến cáo sử dụng nhằm ngăn ngừa sự đề kháng

của Pseudomonas spp, ngay cả với những chủng đã thiếu nhạy cảm với cả một hoặc

hai loại thuốc kết hợp trên [62].

Liều dùng:

Liều của imipenem được khuyến cáo từ 1g đến 4g mỗi ngày. Liều dùng của

imipenem phụ thuộc vào mức độ nặng của nhiễm khuẩn, cân nặng và Clcr của bệnh

nhân. Vì vậy, để có một liều dùng phù hợp đối với từng bệnh nhân, thì việc ghi đầy

đủ cân nặng và làm xét nghiệm xác định giá trị creatinine là việc cần thiết. Tuy nhiên,

qua nghiên cứu của chúng tôi, chỉ có 111 bệnh nhân có cân nặng, và 107 bệnh nhân

có giá trị creatinine ngày đầu sử dụng imipenem. Đây cũng là thực trạng của nhiều

bệnh viện khác. Trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hiền Lương tỷ lệ bệnh nhân

có cân nặng chỉ có 3% [11] .

Carbapenem được thải trừ chủ yếu qua thận nên khi chỉ định cần chú ý đến chức

năng thận của người bệnh để hiệu chỉnh liều phù hợp. Theo khuyến cáo của nhà sản

xuất những bệnh nhân có CLcr ≤ 70ml/phút và/hoặc trọng lượng cơ thể < 70 kg cần

phải được hiệu chỉnh liều.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 107 bệnh nhân (chiếm 66,875%) bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều, 52 bệnh nhân (chiếm 32,5%) bệnh nhân không có đủ dữ liệu đề đánh giá do thiếu cân nặng và/hoặc giá trị creatinine ngày đầu sử dụng kháng sinh imipenem. Như vậy, có thể thấy tỷ lệ bệnh nhân cần được hiệu chỉnh liều dùng là khá cao, đây là một lưu ý cho những nhà lâm sàng để chỉ định liều phù hợp cho từng bệnh nhân theo chức năng thận và mức độ nhiễm khuẩn của họ để đạt được an toàn và hiệu

quả khi dùng thuốc.

50

Trong số 82 bệnh nhân xác định được mức độ nặng của nhiễm khuẩn, cân nặng,

và độ thanh thải creatinine Clcr; chúng tôi tiến hành đánh giá liều hiệu chỉnh so với liều khuyến cáo của nhà sản xuất. Kết quả cho thấy, tỷ lệ phù hợp với khuyến cáo là

64,63 %, thấp hơn khuyến cáo là 24,39%, tỷ lệ cao hơn khuyến cáo là 10,98%. Như

vậy, tỷ lệ liều dùng không phù hợp khá cao. Tuy nhiên, do hạn chế của nghiên cứu,

chưa xây dựng được tiêu chuẩn đánh giá mức độ nặng cho bệnh nhân, nên việc xác

định mức độ nặng của nhiễm khuẩn hoàn toàn phụ thuộc vào những đánh giá trên

bệnh án của bác sĩ.

Liều nạp:

Trong nghiên cứu, có 17 bệnh nhân (17/160) được chỉ định dùng liều nạp. Có

hai chế độ liều nạp được dùng trong nghiên cứu: tiêm truyền tĩnh mạch 1g

imipenem/cilastatin trong 30 phút; tiêm truyền tĩnh mạch 1g imipenem/cilastatin

trong 60 phút. Trong các tài liệu Dược thư Quốc gia Việt Nam và tờ Hướng dẫn sử

dụng thuốc của nhà sản xuất không đề cập đến chế độ liều nạp của imipenem. Theo

“Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện viêm phổi thở máy” của Hội

hô hấp Việt Nam, Hội hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam (2017), sử dụng

imipenem trong điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy

dùng liều nạp, truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút để đảm bảo nồng độ thuốc phân bố

tới các mô nhanh.

Thời điểm dùng thuốc và khoảng cách đưa liều:

Trong nghiên cứu của chúng tôi, 100% bệnh án của bệnh nhân có ghi rõ thời

điểm dùng thuốc và khoảng cách đưa liều. Điều này tạo điều kiện thuận lợi cho điều

dưỡng thực hiện chính xác y lệnh, đảm bảo khoảng cách đưa liều, từ đó nâng cao hiệu

quả điều trị. Mặt khác, imipenem là một kháng sinh phụ thuộc thời gian nên khoảng

cách đưa liều có vai trò quan trọng để đảm bảo duy trì nồng độ thuốc trong máu cần thiết để ức chế vi khuẩn.

Vị trí của imipenem:

Với tỷ lệ 63,75% bệnh nhân trong nghiên cứu được chỉ định imipenem trong phác đồ thay thế. Tỷ lệ này cao hơn nghiên cứu của tác giả Đinh Đức Thành tại Bệnh viện Đa Khoa tỉnh Phú Thọ (54,5%).

51

Chỉ định theo kinh nghiệm:

Chỉ có 10% chỉ định dùng imipenem khi đã có kết quả kháng sinh đồ. Còn lại 90% bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi được chỉ định dùng imipenem khi

chưa có kết quả kháng sinh đồ. Imipenem là kháng sinh phổ rộng, là kháng sinh lựa

chọn đầu tay để điều trị các nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt đối với các bệnh nhân nặng

điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực. Theo “Quy trình kê đơn kháng sinh cần phê duyệt”

ban hành kèm theo quyết định số 772/QĐ-BYT ngày 04 tháng 3 năm 2016 của bộ y

tế, imipenem thuộc danh mục kháng sinh thường để chỉ định dùng trong những trường

hợp nặng, đe dọa tới tính mạng người bệnh; chỉ được chỉ định khi các kết quả kháng

sinh đồ cho thấy vi khuẩn đa kháng với các thuốc khác và không còn lựa chọn nào

khác. Một trong những yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng sinh imipenem là phải có

hội chẩn. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tất cả các bệnh nhân sử dụng imipenem

theo điều trị kinh nghiệm đều có hội chẩn.

Chỉ định khi đã có bằng chứng về vi khuẩn và kháng sinh đồ:

Trong nghiên cứu, chỉ có 16 bệnh nhân được chỉ định dùng kháng sinh imipenem

khi đã có kháng sinh đồ với imipenem. Trong 16 bệnh nhân này có 13 bệnh nhân có

kết quả là nhạy với imipenem và không còn nhạy với kháng sinh phổ hẹp hơn, chỉ định

hoàn toàn phù hợp. 3 bệnh nhân còn lại dù đã có kết quả phân lập vi khuẩn kháng với

imipenem nhưng vẫn được bác sĩ chỉ đinh với hợp với kháng sinh colistin và

ciprofloxacin. Tác dụng hiệp đồng imipenem/colistin trên MDR A.baumanii, thử

nghiệm trên 59 chủng A.baumanii đa kháng với imipenem MIC ≥ 8 mg/L. Kết hợp

imipenem và colistin làm tăng độ nhạy của imipenem từ 0% lên đến 74,6%

Tính hiệu quả:

Do đặc thù của mẫu nghiên cứu, các đối tượng nghiên cứu đều là những người cao tuổi, có nhiều bệnh mắc kèm, tình trạng bệnh lý nặng, được chỉ định nhiều thủ thuật, trong đó có các thủ thuật là những nguy cơ cao gây viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy. Mặt khác, qua phân tích đa biến trong nghiên cứu các yếu tố nguy cơ tử vong trên bệnh nhân viêm phổi nặng, tác giả Đỗ Đình Tuấn và cộng sự nhận thấy tuổi >75, suy hô hấp, cần thở máy, sốc nhiễm trùng và xuất hiện biến chứng trong thời gian nằm viện là những yếu tố nguy cơ gây tử vong hàng đầu [16]. Chính vì

vậy, đánh giá hiệu quả điều trị kháng sinh imiepenem trong nghiên cứu của chúng tôi chưa thực sự khách quan, còn nhiều yếu tố ảnh hưởng.

52

4.3. Phương pháp nghiên cứu:

Có 3 hướng để thiết kế nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc: hồi cứu, tiến cứu,

và cắt ngang. Với hướng hồi cứu, người nghiên cứu thu thập các dữ liệu có sẵn, tốn

ít thời gian và công sức, nhưng có thể gặp trường hợp thiếu các thông tin cần thiết

cho nghiên cứu, ví dụ: lý do sử dụng thuốc, lý do thay thế, hay dừng thuốc, các xét

nghiệm cận lâm sàng,…từ đó gây khó khăn cho việc đánh giá hiệu quả điều trị, hiệu

chỉnh liều cho bệnh nhân.

Về hướng nghiên cứu tiến cứu, nghiên cứu sẽ trực tiếp quan sát được quá trình

sử dụng thuốc của bệnh nhân, chủ động lấy được thông tin, nghiên cứu viên có thể

theo được sát sao tình hình sử dụng thuốc, diễn biến lâm sàng,… giúp không bỏ sót

các thông tin cần thiết.

Ở nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng phương pháp nghiên cứu hồi cứu không

can thiệp để khảo sát và đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin

tại khoa Hồi sức tích cực. Đây là giai đoạn thứ nhất “điều tra, nghiên cứu” trong quy

trình đánh giá sử dụng thuốc ở phần tổng quan ở trên.

Do khả năng tiến hành nghiên cứu giai đoạn 2 “giai đoạn can thiệp” có hạn,

nên nghiên cứu chưa thực hiện được giai đoạn 2. Vì vậy, chúng tôi đề xuất các nghiên

cứu tiếp theo thực hiện giai đoạn 2 trên trên tiền đề nghiên cứu này.

4.4. Xây dựng bộ tiêu chí:

Bộ tiêu chí đánh giá sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Lão Khoa Trung Ương được xây dựng nhằm đánh giá các tiêu chí cơ bản: chỉ định, cách dùng, liều dùng dựa trên các tài liệu là Dược thư Quốc gia Việt Nam, tờ hướng dẫn sử dụng thuốc của nhà sản xuất, Hướng dẫn sử dụng kháng sinh Bộ y tế năm 2015, ban hành kèm theo quyết định số 708 /QĐ-BYT ngày 2/3/2015 của Bộ Y tế, The Sanford guide to antimicrobial therapy 2010. Các tài liệu này được chọn dựa trên căn cứ đây là những tài liệu tra cứu về kháng sinh được đưa ra trong thông tư 31/2012/TT-BYT ngày 20/12/2012 của Bộ Y tế hướng dẫn hoạt động dược lâm

53

sàng trong bệnh viện. Ngoài ra, cách dùng thuốc được cập nhật theo các hướng dẫn

và nghiên cứu mới nhất.

Thông tin từ các tài liệu trên có một vài sự khác nhau. Hai tài liệu Hướng dẫn

sử dụng thuốc của nhà sản xuất thuốc và Dược thư Quốc gia Việt Nam có sự thống

nhất cao. Tuy nhiên chỉ định nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc và sốt, giảm bạch

cầu hạt trung tính chỉ có trong Hướng dẫn sử dụng thuốc của nhà sản xuất, không có

trong Dược thư Quốc gia Việt Nam.

Bảng 3.21. Các chỉ định trên các tài liệu được chọn để xây dựng tiêu chí

chỉ định

Dược HDSD Tờ Chỉ định thư KS Bộ Sanford HDSD VN y tế

Viêm phổi nặng mắc phải tại x x x x cộng đồng

Viêm phổi bệnh viện nguy cơ

mắc vi khuẩn kháng kháng x x x x

sinh, ESBL (+)

Nhiễm Đợt cấp mức độ nặng và nguy

khuẩn kịch bệnh phổi tắc nghẽn mạn x x x

đường hô tính

hấp dưới Giãn phế quản, nếu nghi ngờ x x x nhiễm khuẩn bệnh viện

x x x x

Tràng mủ màng phổi do nghi ngờ vị khuẩn mắc phải ở bệnh viện, khi chưa có kết quả kháng sinh đồ

x Viêm tụy cấp x x Nhiễm khuẩn

54

trong ổ Nhiễm khuẩn túi mật, đường x x x bụng mật

Áp xe Áp xe Áp xe tụy, áp xe gan gan gan

Áp xe ổ bụng, viêm phúc mạc x x x x

Viêm màng ối, xảy thai nhiễm x x x Nhiễm khuẩn khuẩn phụ Viêm niêm mạc tử cung, tĩnh khoa x x x mạch vùng chậu

Nhiễm trùng mô tế bào sâu x x x Nhiễm

khuẩn da Nhiễm khuẩn nặng trong đái x x x và mô mềm tháo đường

Nhiễm khuẩn huyết x x x

Viêm nội tâm mạc x x

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu x x x x Viêm thận, bể thận cấp

Nhiễm khuẩn khớp và xương x x

Sốt, giảm bạch cầu hạt trung tính x x x

Nhiễm khuẩn sau mổ ở dạ dày – ruột hoặc x x đường sinh dục nữ

Hiện nay có rất nhiều tài liệu hướng dẫn sử dụng kháng sinh và không có sự thống nhất giữa các tài liệu đó. Bên cạnh đó, mô hình bệnh tật, đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm vi sinh và tình hình đề đề kháng kháng sinh ở mỗi bệnh viện là khác nhau. Vì vậy, mỗi bệnh viện cần xây dựng cho mình một tiêu chí riêng và phù hợp với tình hình thực tế của viện.

Do khả năng tiến hành nghiên cứu có hạn, bộ tiêu chí đã xây dựng ở nghiên cứu này chưa bám sát được tình hình sử dụng thực tế của khoa, chưa xin được ý kiến

55

của các bác sỹ điều trị tại khoa Hồi sức tích cực. Bộ tiêu chí chưa được thẩm định bởi

Hội đồng thuốc và điều trị của bệnh viện, mới là bước đầu nghiên cứu xây dựng bộ tiêu chuẩn DUE. Vì vậy, kiến nghị thực hiện các nghiên cứu tiếp theo, dựa trên bộ

tiêu chí đã xây dựng, và tiến hành xin ý kiến của các bác sĩ, dược sĩ lâm sàng, và hội

đồng thuốc và điều trị của bệnh viện để có giá trị pháp lý cho việc đánh giá, phù hợp

với nguyên tắc thực hiện quy trình DUE.

4.5. Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic drug monitoring – TDM):

Imipenem là kháng sinh có hoạt phổ rộng và giữ vai trò cốt lõi trong phác đồ

điều trị vi khuẩn đa kháng hiện nay[24]. Tuy nhiên, vai trò của các kháng sinh nhóm

carbapenem ngày càng bị đe dọa trước tình trạng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của

vi khuẩn gây bệnh có xu hướng ngày càng gia tăng.

Xác định liều kháng sinh hợp lý ở những bệnh nhân nặng, hồi sức tích cực là

một việc rất phức tạp và khó khăn cho các bác sĩ, dược sĩ. Bệnh nhân ở khoa hồi sức

tích cực với đặc điểm thường bị nhiễm khuẩn nặng và nhiều bệnh mắc kèm, cùng với

đó là sự giảm nhạy cảm của vi khuẩn với các kháng sinh, dược động học không dự

đoán được. Mà liều kháng sinh nói chung và beta-lactam nói riêng được nghiên cứu

trên các đối tượng tình nguyện khỏe mạnh hoặc những bệnh nhân không phải điều trị

tích cực.Tình trạng bệnh lý trên các bệnh nhân nặng nằm khoa HSTC có tác động rất

lớn đến dược động học của các kháng sinh thân nước như imipenem/cilastatin, dẫn

đến giảm hiệu quả điều trị [35], [65].

Chính vì vậy, việc tối ưu cách sử dụng kháng sinh kháng sinh

imipenem/cilastatin thông qua giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc

trong máu (TDM) hoặc áp dụng các chế độ dùng thuốc mới dựa trên dược động

học/dược lực học (PK/PD). TDM là một can thiệp hữu ích, có thể có giá trị trong việc tối ưu hóa nồng độ beta – lactam ở trên bệnh nhân nặng nằm khoa HSTC và do đó cải thiện được các kết quả lâm sàng, giảm sự đề kháng kháng sinh [54]. Ở nước ta, chưa có nghiên cứu nào nghiên cứu giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) của imipenem thực hiện riêng trên đối tượng là bệnh nhân người cao tuổi Hồi sức tích cực.

56

Bảng 3.22. Bảng tóm tắt những thay đổi dược động học trên bệnh nhân

nặng điều trị hồi sức tích cực [25], [26]

Quá Thay đổi trên bệnh nhân nặng Thay đổi thông số dược động học trình

Giảm tưới máu tới các tổ chức Hấp Giảm thời gian đạt nồng độ đỉnh và dưới da và đường tiêu hóa do sốc thu AUC hoặc dùng các thuốc vận mạch

Tăng thể tích phân bố, giảm nồng độ Hồi sức bù dịch đỉnh của kháng sinh

Phân Giảm albumin huyết tương Tăng nồng độ thuốc tự do bố

Giảm nồng độ tự do ở các mô ngoại Giảm tưới máu do sốc vi

Ức chế/cảm ứng enzyme do tình

trạng nặng của bênh nhân hoặc do Tăng/ hoặc giảm chuyển hóa Chuyển thuốc hóa Giảm cấp tính lưu lượng máu qua Giảm chuyển hóa gan

Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury – AKI) Giảm thanh thải với các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận

Thải trừ Tăng thanh thải thận ( Augmented renal clearance – ARC) Tăng thanh thải với các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận

Giảm hoặc tăng thải trừ Điều trị thay thế thận (Renal replacement therapy – RRT)

57

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

Kết luận:

Qua phân tích tình hình tiêu thụ kháng sinh imipenem và đánh giá tình hình

sử dụng kháng sinh imipenem tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Lão Khoa Trung

Ương, chúng tôi rút ra một số kết luận chính như sau:

1. Tình hình tiêu thụ nhóm kháng sinh carbapenem tại bệnh viện Lão

Khoa Trung Ương giai đoạn 2016-2019:

- Imipenem là hoạt chất được sử dụng nhiều nhất trong các hoạt chất nhóm

carbapenem.

- Khoa HSTC có số liều DDD/100 ngày nằm viện của kháng sinh imipenem

cao nhất trong các khoa lâm sàng trong toàn viện năm 2019

- Carbapenem gần như được sử dụng trong tất cả các khoa phòng của bệnh

viện.

2. Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại Khoa Hồi sức tích

cực, Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương:

- Vi khuẩn phân lập được trong nghiên cứu chủ yếu là vi khuẩn gram âm.

- 71,28% vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu đã đề kháng với

imipenem/cilastatin.

- Tại thời điểm bắt đầu sử dụng, 90% trường hợp được chỉ định imipenem theo

kinh nghiệm.

- Imipenem chủ yếu nằm trong phác đồ thay thế (63,75%), chủ yếu phối hợp

với kháng sinh nhóm quinolon. Cách dùng chủ yếu của imipenem là 0,5g mỗi

6 giờ, tỉ lệ truyền dài imipenem là 94,38%

- Tỷ lệ bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều cao

Kiến nghị:

Imipenem là một trong những kháng sinh dự trữ cuối cùng do vậy cần xây dựng những chiến lược và kế hoạch hành động để bảo tồn kháng sinh này.

- Cần tổng kết thường xuyên tình hình vi sinh và độ nhạy của vi khuẩn với các loại kháng sinh nói chung và imipenem nói riêng, đặc biệt là các vi khuẩn

58

gram âm đa kháng. Trên cơ sở đó xây dựng dữ liệu vi sinh cho từng Khoa

lâm sàng và toàn viện, là cơ sở để lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm phù hợp.

- Bệnh nhân trước khi điều trị bằng kháng sinh phải được xét nghiệm tìm vi

khuẩn và làm kháng sinh đồ.

- Tăng cường xác định giá trị MIC của kháng sinh imipenem.

- Xây dựng hướng dẫn điều trị phù hợp với tình hình vi sinh của viện, được

thông qua bởi hội đồng thuốc và điều trị của bệnh viện.

- Tiếp tục hoàn thiện bộ tiêu chí, tiến hành trình hội đồng thuốc và điều trị để

thực hiện tiếp giai đoạn 2: “giai đoạn can thiệp”của nghiên cứu.

- Cần ghi đầy đủ cân nặng, làm xét nghiệm creatinine, trên cơ sở đó làm căn cứ hiệu chỉnh liều cho phù hợp với chức năng thận của từng bệnh nhân.

- Xây dựng các bộ tiêu chí để đánh giá mức độ nặng của nhiễm khuẩn, làm cơ

sở để lựa chọn liều dùng phù hợp.

- Do đặc điểm tình trạng nặng của bệnh nhân ở Khoa HSTC, chúng tôi đề xuất thực hiện các nghiên cứu giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc

trong máu.

59

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tài liệu Tiếng Việt

[1] Nguyễn Đạt Anh (2009), "Làm thế nào để tối ưu hóa hiệu quả của carbapenem trong chiến lược điều trị mới", Tạp chí y học lâm sàng. 38, pp. 22-26.

[2] Nguyễn Thanh Bảo et al. (2012), "Chọn lựa kháng sinh ban đầu trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện tại một số bệnh viện thành phố Hồ Chí Minh", pp. 8.

[3] Bộ y tế et al. (2013), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, Nhà xuất bản y

học.

[4] Bộ y tế (2013), Kế hoạch hành động quốc gia về chống kháng thuốc. [5] Bộ y tế (2015), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, ngày truy cập. [6] Bộ y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, pp. 800-802. [7] Nguyễn Thanh Hiền (2012), Đánh giá việc sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồ sức tích cực, Bệnh viện Việt Đức, Trường Đại học Dược Hà Nội.

[8] Hội hô hấp Việt Nam h. h. s. c. c. v. c. đ. V. N. (2017), Khuyến cáo chẩn

đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện viêm phổi thở máy.

[9] Nguyễn Văn Kính (2010), "Phân tích thực trạng: Sử dụng kháng sinh và

kháng kháng sinh ở Việt Nam".

[10] Lý Ngọc Kính (2010), "Tìm hiểu thực trạng sử dụng kháng sinh trong nhiễm khuẩn bệnh viện tại các đơn vị điều trị tích cực ở một số cơ sở khám, chữa bệnh.".

[11] Nguyễn Thị Hiền Lương (2012), Nghiên cứu đánh giá sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Việt Đức giai đoạn 2009-2011, Trường Đại học Dược Hà Nội.

[12] Merck Sharp &Dohme Corp Tienam I.V (Imipenem và cilastatin natri,

MSD), Tờ hướng dẫn sử dụng.

[13] GARP Việt Nam (2009), Báo cáo sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện Việt Nam năm 2008-2009, Dự án hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh GARP Việt Nam và đơn vị Nghiên cứu Lâm sàng Đại học Oxford.

[14] Đoàn Mai Phương, "Cập nhật tình hình kháng kháng sinh tại Việt Nam". [15] Tổ chức y tế thế giới (2006), Hội đồng thuốc và điều trị. Cẩm nang

hướng dẫn thực hành.

[16] Đỗ Đình Tuấn (2007), "Các yếu tố nguy cơ tử vong trên bệnh nhân viêm

phổi nặng tại khoa Phổi, Bệnh viện Chợ Rẫy".

[17] Nguyễn Thị Tuyến (2018), Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh

carbapenem tại Bệnh viện Bạch Mai, Trường Đại học Dược Hà Nội.

[18] Đinh Đức Thành (2013), Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, Trường Đại học Dược Hà Nội.

[19] Nguyễn Thị Hồng Thủy (2010), Sử dụng chỉ số dược động học/dược lực học để đánh giá hiệu quả điều trị của kháng sinh imipenem trên bệnh nhân lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục tại khoa Hồi sức tích cực- Bệnh viện Bạch Mai, Trường Đại học Dược Hà Nội.

[20] Trường Đại học Dược Hà Nội (2001), Dược lý học, Nhà xuất bản Y học,

Bộ môn Dược lý

[21] Rahal J. J. (2008), "The role of carbapenems in initial therapy for serious

Gram-negative infections", Crit Care. 12 Suppl 4, pp. S5.

[22] Mascarello M. et al.

(2017), "Correlation between antibiotic consumption and resistance of bloodstream bacteria in a University Hospital in North Eastern Italy, 2008–2014". 45 (4), pp. 459-467. [23] Gilbert D. et al. (2010), "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy

2010. Sperryville, VA: Antimicrobial Therapy".

[24] Baughman R. P. (2009), "The use of carbapenems in the treatment of

serious infections", J Intensive Care Med. 24 (4), pp. 230-241.

[25] Boucher B. A. et al. (2006), "Pharmacokinetic changes in critical

illness". 22 (2), pp. 255-271.

[26] Clarke W. et al. (2016), Clinical challenges in therapeutic drug special populations, physiological conditions and

monitoring: pharmacogenomics, Elsevier.

[27] Clissold S. P. et al. (1987), "Imipenem/cilastatin". 33 (3), pp. 183-241. [28] Dalhoff K. et al. (2013), "Adult patients with nosocomial pneumonia: epidemiology, diagnosis, and treatment", Dtsch Arztebl Int. 110 (38), pp. 634-640.

[29] Dandekar P. K. et al. (2003), "Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and

2 g every 8 hours as a 3-hour infusion". 23 (8), pp. 988-991.

[30] Doherty P. et al. (2004), "SHPA standards of practice for drug use evaluation in Australian hospitals: SHPA Committee of Specialty Practice in Drug Use Evaluation". 34 (3), pp. 220-223.

[31] Dukes M. N. G. et al. (1993), Drug utilization studies: methods and uses,

World Health Organization. Regional Office for Europe.

[32] Eggleston M. et al. (1986), "Clinical Pharmacology of Antibiotics:

Review of Imipenem". 7 (6), pp. 333-338.

[33] El-Gamal M. I. et al. (2017), "Recent updates of carbapenem

antibiotics", Eur J Med Chem. 131, pp. 185-195.

[34] Falagas M. E. et al. (2005), "Colistin: the revival of polymyxins for the management of multidrug-resistant gram-negative bacterial infections", Clin Infect Dis. 40 (9), pp. 1333-1341.

[35] Gonçalves-Pereira J. et al. (2011), "Antibiotics in critically ill patients: a systematic review of the pharmacokinetics of β-lactams". 15 (5), pp. R206.

[36] Guilhaumou R. et al. (2019), "Optimization of the treatment with beta- lactam antibiotics in critically ill patients-guidelines from the French Society of Pharmacology and Therapeutics (Societe Francaise de Pharmacologie et Therapeutique-SFPT) and the French Society of (Societe Francaise Intensive Care Medicine Anaesthesia and d'Anesthesie et Reanimation-SFAR)", Crit Care. 23 (1), pp. 104. [37] Giamarellou H. et al. (2009), "Multidrug-resistant Gram-negative infections: what are the treatment options?", Drugs. 69 (14), pp. 1879- 1901.

[38] Hou P. F. et al. (2012), "Study of the correlation of imipenem resistance with efflux pumps AdeABC, AdeIJK, AdeDE and AbeM in clinical isolates of Acinetobacter baumannii". 58 (2), pp. 152-158.

[39] Hsu L.-Y. et al. (2017), "Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii

and Enterobacteriaceae in south and southeast Asia". 30 (1), pp. 1-22.

[40] Jaruratanasirikul S. et al. (2005), "Pharmacokinetics of imipenem in healthy volunteers following administration by 2 h or 0.5 h infusion", J Antimicrob Chemother. 56 (6), pp. 1163-1165.

[41] Jones R. N. et al. (2004), "Activities of doripenem (S-4661) against drug-

resistant clinical pathogens". 48 (8), pp. 3136-3140.

[42] Kalil A. C. et al. (2016), "Management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: 2016 clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society". 63 (5), pp. e61-e111.

[43] Keating G. M. et al. (2005), "Ertapenem". 65 (15), pp. 2151-2178. [44] Kim A. et al. (2009), "Probability of pharmacodynamic target attainment with standard and prolonged-infusion antibiotic regimens for empiric therapy in adults with hospital-acquired pneumonia". 31 (11), pp. 2765- 2778.

[45] Kobayashi R. et al. (2005), "In vitro activity of tebipenem, a new oral carbapenem antibiotic, against penicillin-nonsusceptible Streptococcus pneumoniae". 49 (3), pp. 889-894.

[46] Lee S. Y. et al. (2006), "Impact of extended-spectrum beta-lactamase- producing Escherichia coli and Klebsiella species on clinical outcomes

and hospital costs: a matched cohort study", Infect Control Hosp Epidemiol. 27 (11), pp. 1226-1232.

[47] Lee L. S. et al. (2010), "Comparison of 30-min and 3-h infusion regimens for imipenem/cilastatin and for meropenem evaluated by Monte Carlo simulation", Diagn Microbiol Infect Dis. 68 (3), pp. 251-258.

[48] Lee C. R. et al. (2013), "Strategies to minimize antibiotic resistance", Int

J Environ Res Public Health. 10 (9), pp. 4274-4305.

[49] Letourneau A. R. et al. (2016), "Combination beta-lactamase inhibitors,

carbapenems, and monobactams".

[50] Livermore D. M. et al. (2003), "Properties and potential of ertapenem".

52 (3), pp. 331-344.

[51] Magiorakos A. P. et al. (2012), "Multidrug-resistant, extensively drug- resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance". 18 (3), pp. 268- 281.

[52] McBride W. J. H. (2010), Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and

Practice of Infectious Diseases 7th edition, CSIRO.

[53] Mouton J. W. et al. (2000), "Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: clinical implications", Clin Pharmacokinet. 39 (3), pp. 185-201.

[54] Muller A. E. et al. (2018), "Therapeutic drug monitoring of beta-lactams and other antibiotics in the intensive care unit: which agents, which patients and which infections?". 78 (4), pp. 439-451.

[55] Nicolau D. P. (2008), "Carbapenems: a potent class of antibiotics",

Expert Opin Pharmacother. 9 (1), pp. 23-37.

[56] Nightingale C. H. et al. (2007), Antimicrobial pharmacodynamics in

theory and clinical practice, CRC Press.

[57] Nilsson-Ehle I. et al. (1991), "Pharmacokinetics of meropenem compared to imipenem-cilastatin in young, healthy males". 10 (2), pp. 85-88.

[58] Norrby S. R. (1995), "Carbapenems", Med Clin North Am. 79 (4), pp.

745-759.

[59] Odenholt I. et al. (1998), "In vitro pharmacodynamic studies of L- 749,345 in comparison with imipenem and ceftriaxone against gram- positive and gram-negative bacteria", Antimicrob Agents Chemother. 42 (9), pp. 2365-2370.

[60] Paterson D. L. et al. (2004), "Antibiotic therapy for Klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of production of extended- spectrum beta-lactamases", Clin Infect Dis. 39 (1), pp. 31-37.

[61] Phillips M. et al. (1996), "ASHP guidelines on medication-use evaluation. American Society of Health-system Pharmacists". 53 (16), pp. 1953-1955.

[62] Rahal J. J. (2008), "The role of carbapenems in initial therapy for serious

Gram-negative infections". 12 (4), pp. S5.

[63] Rodloff A. C. et al. (2006), "Two decades of imipenem therapy", J

Antimicrob Chemother. 58 (5), pp. 916-929.

[64] Snow E. K. (2008), AHFS Drug Information 2008, American Society of

Health-System Pharmacists.

[65] Udy A. A. et al. (2018), Antibiotic Pharmacokinetic/Pharmacodynamic

Considerations in the Critically Ill, Springer.

[66] Vincent J.-L. et al. (2016), "Advances in antibiotic therapy in the

critically ill". 20 (1), pp. 133.

[67] WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. [68] Yang Y. et al. (1995), "Biochemical comparison of imipenem, meropenem and biapenem: permeability, binding to penicillin-binding proteins, and stability to hydrolysis by β-lactamases". 35 (1), pp. 75-84. [69] Zhanel G. G. et al. (1998), "Imipenem and meropenem: Comparison of in vitro activity, pharmacokinetics, clinical trials and adverse effects". 9 (4), pp. 215-228.

[70] Zhanel G. G. et al. (2005), "Ertapenem: review of a new carbapenem". 3

(1), pp. 23-39.

[71] Zhanel G. G. et al. (2007), "Comparative review of the carbapenems",

Drugs. 67 (7), pp. 1027-1052.

PHỤ LỤC

PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN

PHỤ LỤC 2: BẢNG TIÊU CHÍ VỀ CHỈ ĐỊNH

PHỤ LỤC 3: TIÊU CHÍ CÁCH DÙNG

PHỤ LỤC 4: BẢNG LIỀU DÙNG Ở NGƯỜI LỚN CÓ CHỨC NĂNG THẬN BÌNH

THƯỜNG VÀ THỂ TRỌNG ≥ 70KG

PHỤ LỤC 5:ĐIỀU CHỈNH LIỀU TIÊM TRUYỀN TĨNH MẠCH CHO NGƯỜI

LỚN SUY THẬN VÀ/HOẶC THỂ TRỌNG <70KG

PHỤ LỤC 6: BẢNG KHÁNG SINH ĐỂ PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ ĐA KHÁNG

PHỤ LỤC 1

PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN

Mã BA: Mã lưu trữ:

Khoa:

I.Đặc điểm bệnh nhân

Họ và tên : Tuổi:

Cân nặng :

Giới tính: 1. Nữ 2. Nam

Thời gian nằm viện: ……..../…….../…............. đến ……/……/……… (…….ngày)

Tiến hành thủ thuật/phẩu thuật: 1. Có 2. Không

Tên phẫu thuật / thủ thuật Ngày tiến hành

Kết quả điều trị:

4. Nặng hơn 1. Khỏi bệnh

5. Tử vong 2. Đỡ

3. Không đỡ

Biến chứng: 1. Có 2. Không

II.Bệnh lý nhiễm khuẩn

Chẩn đoán:

Khi vào viện: …………………………………………….

Khi ra viện:……………………………………………………

Bệnh nhiễm khuẩn:………………………………………………

Bệnh mắc kèm:

III.Các xét nghiệm

Ngày

Công thức máu

WBC

Neu %

Xét nghiệm sinh

hóa

Creatinin

Procalcitonin

CRP

Các xét nghiệm khác

Ngày / Tên xét Kết quả

nghiệm

Giám sát nhiệt độ:

Xét nghiệm vi khuẩn và kháng sinh đồ

Ngày trả kết quả: Ngày lấy mẫu:

Bệnh phẩm:

1. Đờm, dịch hút rửa phế quản 2. Phân □ Dịch ổ bụng

4. Máu □ Dịch dẫn lưu 3. Nước tiểu

6. Dịch nãõ tủy □ Khác:……………. 5. Mủ

7. Khác:…..

Kết quả vi sinh:

Chủng vi khuẩn làm kháng sinh đồ:

Kháng sinh S I R Kháng sinh S I R

P Penicillin ETP Ertapenem

AM Ampicillin IPM Imipenem

AM Amo/a.clavuan MEM Meropenem

ic C

Ampi/sulbacta CM Clindamycin SA

m M

C Chloramphenico Ticarcillin/a.cl TC

l avuanic C

E Erythromycin TZP Piperacillin/taz

obactam

TE Tetracyclin Aztreonam AT

M

MNO Minocyclin VA Vancomycin

NOR Nofloxacin Oxl Oxacilin

CIP Ciprofloxacin Cefoxitin FO

X

LVX Levofloxacin CF Cefalothin

GM Gentamycin Cefuroxim CX

M

CA Ceftazdim TM Tobramycin

Z

CT Cefotaxim AN Amikacin

X

CR Ceftriaxon NET Netilmicin

O

CFP Cefoperazon SXT Co-trimoxazol

SCF Cefoperazon/S CS Colistin

ulbactam

MTR Metronidazole FEP Cefepim

Hội chẩn: 1. Có 2. Không

IV.Các yếu tố nguy cơ gây nhiễm

□1.Thủ thuật xâm lấn □4.Đặt thiết bị NT

□2.Can thiệp ngoại khoa □5. Khác:…………………

□3. Giảm bạch cầu/BCTT

V.Phác đồ điều trị kháng sinh

1. Các phác đồ điều trị

a. Phác đồ 1: ……………………………………………

b. Phác đồ 2: ……………………………………………..

c. Phác đồ 3: ……………………………………………….

2. Vị trí của carbapenem

1. Lựa chọn ban đầu □

2. Lựa chọn thay thế □ Lần:…..

3. Lý do lựa chọn ban đầu

□ 1.Có chẩn đoán ban đầu là nhiễm khuẩn □3. Dự phòng nhiễm khuẩn

□2.Không có chẩn đoán nhưng có dấu hiệu □4. Không rõ

nhiễm khuẩn □5. Khác:………..

4. Lý do thay thế phác đồ

Từ phác đồ 1 sang 2

□1.Bệnh nặng lên/ không cải □4.Có kết quả xét nghiệm vi khuẩn/KSĐ

thiện □5.Không rõ

□2.Bệnh tiến triển tốt hơn □6.Khác……………….

□3. Hết thuốc

Từ phác đồ 2 sang 3

□1.Bệnh nặng lên/ không cải □4.Có kết quả xét nghiệm vi khuẩn/KSĐ

thiện □5.Không rõ

□2.Bệnh tiến triển tốt hơn □6.Khác……………….

□3. Hết thuốc

VI.Sử dụng imipenem/cilastatin:

Ngày bắt đầu: Ngày kết thúc:

Tổng số ngày:

Cách

dùng Triệu Liều Số lần Đường KS dùng Ngày (dung chứng dùng/lần dùng/ngày dùng kèm dịch pha,

nồng độ)

VII.Biến cố trong quá trình sử dụng liên quan đến thuốc

Ghi Biến cố Ngày bắt đầu/ Xử trí Kết quả

chú kết thúc

VII. Ghi chú:

………………………………………………………….............................................

PHỤ LỤC 2: BẢNG TIÊU CHÍ VỀ CHỈ ĐỊNH

Chỉ định

Viêm phổi bệnh viện/Viêm phổi liên quan đến

thở máy, viêm phổi bệnh viện nguy cơ mắc vi

khuẩn kháng kháng sinh, ESBL(+)

Viêm phổi nặng tại cộng đồng (mức độ nặng

điểm CURB65 >3)

Viêm phổi nặng tại cộng đồng, có nguy cơ

nhiễm trực khuẩn gram âm, Pseudomonas sp:

+Tiền sử có bệnh phổi mạn tính, thường xuyên

phải điều trị ngoại trú hoặc phải nhập viện ít

nhất 1 lần trong 3 tháng cuối. Nhiễm khuẩn đường hô hấp +Hội chứng Cushing do dùng thuốc kháng dưới viêm kéo dài hoặc suy giảm miễn dịch.

+Phải nằm tại giường trên 72 giờ (hoặc có

nguy cơ cao viêm phổi hít).

+Vừa mới điều trị kháng sinh trong tháng trước

vì một bệnh lý nhiễm khuẩn khác

Tràn mủ màng phổi, giãn phế quản nghi ngờ

nhiễm vi khuẩn bệnh viện:

Đợt cấp mức độ nặng bệnh phổi tắc nghẽn mãn

tính

Viêm tụy cấp nặng Nhiễm khuẩn ổ bụng

Nhiễm trùng đường mật,túi mật nặng

Viêm phúc mạc

Áp xe gan

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu

Nhiễm khuẩn huyết gram âm

Viêm màng ối, xảy thai nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn phụ khoa Viêm tử cung, tĩnh mạch vùng chậu

Nhiễm khuẩn khớp và xương

Nhiễm trùng mô tế bào sâu Nhiễm khuẩn da và mô mềm Nhiễm khuẩn nặng trong đái tháo đường

Viêm nội tâm mạc

Nhiễm khuẩn sau mổ ở dạ dày – ruột hoặc đường sinh dục nữ

Sốt, giảm bạch cầu hạt trung tính

PHỤ LỤC 3: BỘ TIÊU CHÍ CÁCH DÙNG

Đường dùng Cách dùng

Tiêm bắp + Áp dụng đối với dạng hỗn dịch

+Trong các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình

+Pha trong thuốc tiêm lidocain hydroclorid 1%

(không có epinephrin), tiêm trong vòng 1 giờ sau khi

pha

Tiêm truyền tĩnh mạch + Tốc độ truyền tùy thuộc vào liều, mỗi liều ≤500mg,

truyền tĩnh mạch trong 20-30 phút

+ Liều >500mg, truyền tĩnh mạch trong 40 – 60 phút

PHỤ LỤC 4: BẢNG LIỀU DÙNG Ở NGƯỜI LỚN CÓ CHỨC NĂNG THẬN

BÌNH THƯỜNG VÀ THỂ TRỌNG ≥70 KG

Mức độ nặng của nhiễm Liều (mg của Khoảng cách Tổng liều

imipenem) giữa các liều trong ngày khuẩn

Nhẹ 250 mg 6 giờ 1 g

500 8 giờ 1.5g Trung bình 1000 12 giờ 2 g

Nặng – vi khuẩn hoàn toàn nhạy 500 mg 6 giờ 2 g cảm

Nặng và/ hoặc đe dọa tính mạng

– do vi khuẩn ít nhạy cảm hơn 1000 mg 8 giờ 3 g

(chủ yếu một số chủng P. 1000 mg 6 giờ 4g

aeruginosa)

PHỤ LỤC 5: ĐIỀU CHỈNH LIỀU TIÊM TRUYỀN TĨNH MẠCH CHO

Và thể trọng (kg)

Tổng liều: 1,0 g/ngày

là

Và độ thanh lọc creatinin (mL/min/1,73 m2) là:

≥71

41-70

21-40

6-20

NGƯỜI LỚN SUY THẬN VÀ/ HOẶC THỂ TRỌNG < 70KG

Thì giảm liều(mg) xuống

250q6

250q8

250q12

250q12

≥70

250q8

125q6

250q12

125q12

60

125q6

125q6

125q8

125q12

50

125q6

125q6

125q12

125q12

40

125q8

125q8

125q12

125q12

30

Và thể trọng (kg)

Tổng liều: 1,5ngày

là

Và độ thanh lọc creatinin (mL/min/1,73 m2) là:

≥71

41-70

21-40

6-20

Thì giảm liều(mg) xuống

500q8

250q6

250q8

250q12

≥70

250q6

250q8

250q8

250q12

60

250q6

250q8

250q12

250q12

50

250q8

125q6

125q8

125q12

40

125q6

125q8

125q12

125q12

30

Và thể trọng (kg)

Tổng liều: 2,0 g/ngày

là

Và độ thanh lọc creatinin (mL/min/1,73 m2) là:

≥71

41-70

21-40

6-20

Thì giảm liều(mg) xuống

500q6

500q8

250q6

250q12

≥70

500q8

250q6

250q8

250q12

60

250q6

250q6

250q8

250q12

50

250q6

250q8

250q12

250q12

40

250q8

125q6

125q8

125q12

30

Và thể trọng (kg)

Tổng liều: 3,0 g/ngày

là

Và độ thanh lọc creatinin (mL/min/1,73 m2) là:

≥71

41-70

21-40

6-20

Thì giảm liều(mg) xuống

1000q8

500q6

500q8

500q12

≥70

750q8

500q8

500q8

500q12

60

500q6

500q8

250q6

250q12

50

500q8

250q6

250q8

250q12

40

250q6

250q8

250q8

250q12

30

Và thể trọng (kg)

Tổng liều: 4,0 g/ngày

là

Và độ thanh lọc creatinin (mL/min/1,73 m2) là:

≥71

41-70

21-40

6-20

Thì giảm liều(mg) xuống

1000q6

750q8

500q6

500q12

≥70

1000q8

750q8

500q8

500q12

60

750q8

500q8

250q6

250q12

50

500q6

500q8

250q6

250q12

40

500q8

250q6

250q8

250q12

30

PHỤ LỤC 6: BẢNG KHÁNG SINH ĐỂ PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ ĐA KHÁNG CỦA

VI KHUẨN

Bảng các nhóm kháng sinh và kháng sinh cụ thể được sử dụng để xác định lọai

Nhóm kháng sinh

Kháng sinh cụ thể

Nhóm kháng sinh

Kháng sinh cụ thể

Gentamicin

Cefoxitin

Cephamycin

Amikacin

Cefotetan

Aminoglycosid

Tobramycin

Fluoroquinolon

Ciprofloxacin

Neltimicin

ức chế con đường

Sulfamethoxazol/

trao đổi folate

trimethoprim

Cephalosporin

Ceftarolin

Glycycyclin

Tigecyclin

kháng MRSA

Piperacillin-

Monobactam

Aztreonam

Penicillin kháng

tazobactam

TKMX+ chất ức

Ticarcillin- acid

Penicillins

Ampicillin

chế β-lactamas

clavulanic

Ertapenem

Penicillins+ chất ức

Amoxicillin- acid

chế β-lactamase

clavulanic

Imipenem

Ampicillin-

Carbapenem

sulbactam

Meropenem

Phenicol

Chloramphenicol

Doripenem

Acid phosphonic

Fosmycin

Cefazolin

polymyxin

Colistin

Cephalosporin phổ

hẹp; C1G và C2G

Cefuroxime

Cefotaxim

Ceftriaxone

Cephalosporin phổ

rộng; C3G và C4G

Ceftazidum

Cefepim

K.pneumoniae kháng thuốc

Bảng các nhóm kháng sinh và kháng sinh cụ thể được sử dụng để xác định lọai

Acinetobacter baumannii kháng thuốc

Nhóm kháng sinh Antimicrobial agent Test nhạy cảm

Aminoglycoside Imipenem

Meropenem

Doripenem

fluoroquinolone Ciprofloxacin

Levofloxacin

penicillin+ chất ức chế β- Piperacillin-

lactamase tazobactam

Ticarcillin-clavulanic

acid

Cefotaxime Cephalosporin phổ rộng

Ceftriaxone

Ceftazidime

Cefepime

Thuốc ức chế con đường Trimethoprim-

chuyển hóa Folate sulphamethoxazole

Penicillin+ chất ức chế β- Ampicillin-sulbactam

lactamase

Colistin Polymyxin

Polymyxin B

Tetracycline Tetracycline

Doxycycline

Minocycline

Bảng các nhóm kháng sinh và kháng sinh cụ thể được sử dụng để xác định lọai

Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc

Test nhạy cảm Nhóm kháng sinh Kháng sinh

Aminoglycoside Gentamicin

Tobramycin

Amikacin

Netilmicin

carbapenem Imipenem

Meropenem

Doripenem

Antipseudomonal Ceftazidime

cephalosporin Cefepime

Antipseudomonal Ciprofloxacin

fluoroquinolone Levofloxacin

Antipseudomonal penicillin+ Ticarcillin-clavulanic

chất ức chế β-lactamase acid

Piperacillin-

tazobactam

Monobactam Aztreonam

Phosphonic acid Fosfomycin

Polymyxin Colistin

Polymyxin B