Luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:293

Thêm vào BST

Báo xấu

14
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Dược học "Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng" trình bày việc xây dựng được công thức và quy trình bào chế pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng ở quy mô 2 kg pellet nhân / mẻ bao; Đánh giá khả năng vận chuyển và hấp thu in vivo pellet mesaalmin giải phóng tại đại tràng trên chó

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN CAO THẮNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2022
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN CAO THẮNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa PGS.TS. Trịnh Văn Lẩu HÀ NỘI, NĂM 2022
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực, chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào. Tác giả Nguyễn Cao Thắng
LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa và PGS.TS. Trịnh Văn Lẩu là những người Thầy nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án này. Tôi xin cảm ơn sự quan tâm đặc biệt, sự hướng dẫn và những góp ý quý báu của GS.TS. Phạm Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Trần Linh, PGS.TS. Nguyễn Thạch Tùng và ThS. Nguyễn Cảnh Hưng giành cho tôi trong quá trình nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn ban giám đốc Công ty cổ phần dược Bình Định (Bidiphar) đã giúp đỡ tôi trong quá trình công tác, học tập và thực hiện luận án. Tôi cũng xin cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng sau đại học - Trường Đại học Dược Hà Nội đã quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trường. Cảm ơn các em sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số nội dung của luận án. Cuối cùng, xin cảm ơn Gia đình, vợ, các con và đồng nghiệp đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt những năm qua. Nguyễn Cao Thắng
MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ ……………………………………………………….………….. 1 1. CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................... 3 1.1. MESALAMIN ..................................................................................................... 3 1.1.1. Công thức hóa học ............................................................................................ 3 1.1.2. Tính chất hóa lý ................................................................................................. 3 1.1.3. Các phương pháp định lượng mesalamin.......................................................... 4 1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng ............................................................................... 4 1.1.5. Chỉ định ............................................................................................................. 6 1.1.6. Chống chỉ định .................................................................................................. 6 1.1.7. Tác dụng không mong muốn ............................................................................ 6 1.1.8. Tương tác thuốc ................................................................................................ 7 1.1.9. Dạng thuốc và hàm lượng ................................................................................. 7 1.2. THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG ...................................................... 8 1.2.1. Mục đích của dạng thuốc giải phóng tại đại tràng ............................................ 8 1.2.2. Đặc điểm sinh lý của đường tiêu hóa liên quan tới giải phóng và hấp thu của thuốc ............................................................................................................................ 9 1.2.2.1. Đặc điểm sinh lý của đại tràng ................................................................... 9 1.2.2.2. Đặc điểm sinh lý của đại tràng ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất.. 10 1.2.2.3. Sự hấp thu thuốc ở đại tràng ..................................................................... 12 1.2.3. Các phương pháp sử dụng trong bào chế thuốc giải phóng tại đại tràng ........ 13 1.2.3.1. Hệ bào chế phụ thuộc pH đường tiêu hóa................................................. 13 1.2.3.2. Hệ phụ thuộc thời gian .............................................................................. 15
1.2.3.3. Hệ giải phóng nhờ vi sinh vật đại tràng .................................................... 16 1.3. ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO CỦA THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG..................................................................................................................... 17 1.3.1. Đánh giá giải phóng in vitro ............................................................................17 1.3.2. Đánh giá in vivo............................................................................................... 20 1.3.2.1. Đánh giá in vivo thuốc trong đường tiêu hóa bằng phương pháp hình ảnh ................................................................................................................................ 20 1.3.2.2. Đánh giá sự hấp thu dược chất in vivo ..................................................... 20 1.4. PELLET ............................................................................................................26 1.4.1. Khái niệm ........................................................................................................26 1.4.2. Thành phần pellet ............................................................................................ 26 1.4.3. Phương pháp bào chế pellet ............................................................................29 1.4.4. Thiết bị bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu .......................................30 1.4.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu ..30 1.4.6. Kỹ thuật bào chế pellet giải phóng tại đại tràng ............................................31 1.4.7. Một số nghiên cứu pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng ....................... 34 2. CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................................................... 37 2.1. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ............37 2.1.1. Nguyên liệu .....................................................................................................37 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ .......................................................................................... 39 2.1.2.1. Thiết bị bào chế ......................................................................................... 39 2.1.2.2. Thiết bị và dụng cụ đánh giá .....................................................................40 2.1.3. Động vật thí nghiệm ........................................................................................ 41 2.1.4. Địa điểm nghiên cứu ....................................................................................... 41 2.1.5. Nội dung nghiên cứu ....................................................................................... 41 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................................................41 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu tiền công thức ......................................................... 41 2.2.1.1. Nghiên cứu tính chất dược chất ................................................................ 41
2.2.1.2. Nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược................................................ 43 2.2.2. Phương pháp bào chế ...................................................................................... 43 2.2.2.1. Bào chế pellet nhân mesalamin ................................................................. 43 2.2.2.2. Bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng .................................. 44 2.2.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức màng bao pellet giải phóng tại đại tràng ..................................................................................................... 45 2.2.4. Phương pháp đánh giá ..................................................................................... 46 2.2.4.1. Thẩm định các phương pháp định lượng mesalamin ................................ 46 2.2.4.2. Đánh giá nghiên cứu tiền công thức ......................................................... 57 2.2.4.3. Đánh giá pellet nhân ................................................................................. 58 2.2.4.4. Đánh giá pellet bao ................................................................................... 60 2.2.4.5. Đánh giá viên nang cứng chứa pellet bao ................................................ 62 2.2.5. Phương pháp đánh giá in vivo trên chó ........................................................... 63 2.2.5.1. Đánh giá sự dịch chuyển pellet in vivo trên chó bằng phương pháp hình ảnh X-quang ........................................................................................................... 63 2.2.5.2. Đánh giá hấp thu in vivo trên chó ............................................................. 63 2.2.6. Xử lý số liệu .................................................................................................... 64 2.2.7. Dự đoán hấp thu mesalamin trong đường tiêu hóa chó từ viên nang chứa pellet mesalamin bao bằng phần mềm GastroPlusTM................................................ 65 3. CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................. 66 3.1. KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG MESALAMIN ......................................................................................................... 66 3.1.1. Kết quả thẩm định phương pháp quang phổ tử ngoại UV-VIS ...................... 66 3.1.2. Kết quả thẩm định phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao .......................... 69 3.1.2.1. Độ đặc hiệu ............................................................................................... 69 3.1.2.2. Tính phù hợp của hệ thống ........................................................................ 70 3.1.2.3. Tính tuyến tính ........................................................................................... 70 3.1.2.4. Độ đúng ..................................................................................................... 71 3.1.2.5. Khoảng xác định ........................................................................................ 71
3.1.2.6. Độ chính xác .............................................................................................. 72 3.1.3. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng mesalamin trong huyết tương chó bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ ...................................................................72 3.1.3.1. Độ đặc hiệu – chọn lọc ..............................................................................72 3.1.3.2. Đường chuẩn và khoảng tuyến tính........................................................... 73 3.1.3.3. Giới hạn định lượng dưới (LLOQ) ............................................................ 74 3.1.3.4. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp ..............................................75 3.1.3.5. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp khi pha loãng ....................... 76 3.1.3.6. Tỷ lệ thu hồi của phương pháp ..................................................................76 3.1.3.7. Nghiên cứu độ ổn định của mẫu phân tích ................................................ 78 3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC ...........................................79 3.2.1. Nghiên cứu tính chất dược chất.......................................................................79 3.2.1.1. Kết quả nghiên cứu ổn định của mesalamin trong các điều kiện khác nhau ................................................................................................................................ 79 3.2.1.2. Kết quả nghiên cứu ổn định của mesalamin trong môi trường có tác nhân oxi và tác nhân chống oxi hóa như dinatri edetat, natri metabisulfit, vitamin C. .80 3.2.2. Kết quả nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược .........................................81 3.3. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG ..................................................................................... 82 3.3.1. Xây dựng công thức pellet nhân bằng phương pháp đùn - tạo cầu ................. 82 3.3.2. Xây dựng công thức pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng ............... 83 3.3.2.1. Nghiên cứu màng bao chỉ chứa zein trong pellet bao giải phóng tại đại tràng........................................................................................................................ 83 3.3.2.2. Nghiên cứu phối hợp zein với các tá dược kiểm soát giải phóng khác trong thành phần lớp bao ....................................................................................... 84 3.3.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của điều kiện thử hòa tan đến khả năng kiểm soát giải phóng ............................................................................................................... 88 3.3.2.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ bao film ...........................................89 3.3.2.5. Nghiên cứu cải thiện khả năng kiểm soát giải phóng ở điều kiện 2 của pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng....................................................... 90
3.4. TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC MÀNG BAO PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG ..................................................................................... 95 3.4.1. Thiết kế thử nghiệm tối ưu hóa ....................................................................... 95 3.4.2. Xác định công thức màng bao pellet tối ưu .................................................... 99 3.5. NGHIÊN CỨU NÂNG CẤP QUY TRÌNH BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUY MÔ 2 KG PELLET NHÂN / MẺ BAO .................................................................................................. 101 3.5.1. Mô tả quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng .............. 101 3.5.1.1. Công thức ................................................................................................ 101 3.5.1.2. Tóm tắt quy trình bào chế........................................................................ 102 3.5.2. Kiểm soát quy trình bào chế viên mesalamin giải phóng tại đại tràng ......... 104 3.5.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định trong quy trình bào chế .................. 104 3.5.2.2. Lựa chọn các thông số kiểm soát ............................................................ 106 3.5.2.3. Quá trình lấy mẫu.................................................................................... 107 3.5.2.4. Kết quả thẩm định ................................................................................... 109 3.5.2.5. Kiểm soát tính lặp lại của quy trình sản xuất dựa trên kết quả kiểm nghiệm thành phẩm .............................................................................................. 113 3.5.2.6. Đánh giá kết quả: .................................................................................... 114 3.6. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NANG CHỨA PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG .... 114 3.6.1. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở ......................................................... 114 3.6.2. Đánh giá độ ổn định ...................................................................................... 116 3.6.2.1. Theo dõi tính chất .................................................................................... 116 3.6.2.2. Theo dõi hàm lượng................................................................................. 116 3.6.2.3. Theo dõi độ hòa tan ................................................................................. 117 3.6.2.4. Tuổi thọ dự đoán bằng phương pháp ngoại suy theo phần mềm Minitab 17 .......................................................................................................................... 119 3.7. SỰ DỊCH CHUYỂN PELLET IN VIVO TRONG ĐƯỜNG TIÊU HÓA CHÓ BẰNG CHỤP X-QUANG ........................................................................... 122
3.8. NGHIÊN CỨU SỰ HẤP THU DƯỢC CHẤT TRÊN CHÓ THÍ NGHIỆM .................................................................................................................................125 4. CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ................................................................................... 132 4.1. NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG ..........................................................................................................132 4.1.1. Nghiên cứu tiền công thức ............................................................................132 4.1.2. Nghiên cứu bào chế pellet nhân mesalamin ..................................................132 4.1.2.1. Phương pháp bào chế pellet nhân ...........................................................132 4.1.2.2. Biện pháp tăng tốc độ hòa tan của mesalamin sau thời gian Tlag ...........133 4.1.3. Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng..............134 4.1.3.1. Phương pháp bao pellet mesalamin ........................................................134 4.1.3.2. Công thức màng bao ...............................................................................135 4.1.3.3. Nghiên cứu tối ưu hóa màng bao ............................................................139 4.2. NÂNG CẤP QUY MÔ ....................................................................................140 4.3. TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH ....................................................142 4.3.1. Tiêu chuẩn cơ sở viên mesalamin giải phóng tại đại tràng ...........................142 4.3.2. Độ ổn định pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng ..................................142 4.4. ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO .............................................................143 4.4.1. Đánh giá độ hòa tan in vitro ..........................................................................143 4.4.2. Đánh giá sự dịch chuyển thuốc in vivo trong đường tiêu hóa chó ................144 4.4.3. Đánh giá sự hấp thu thuốc in vivo trên chó ...................................................145 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ………………………………... 150 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ………………………………………………….… 151 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1. MỘT SỐ DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG MESALAMIN PHỤ LỤC 2. MỘT SỐ DỮ LIỆU XÂY DỰNG VÀ TỐI ƯU CÔNG THỨC
PHỤ LỤC 3. MỘT SỐ DỮ LIỆU VỀ NÂNG CẤP QUY MÔ BÀO CHẾ VÀ DỰ ĐOÁN TUỔI THỌ PHỤ LỤC 4. DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG PHỤ LỤC 5. MỘT SỐ DỮ LIỆU ĐÁNH GIÁ IN VIVO
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the curve) BCS Hệ thống phân loại sinh học bào chế (Biopharmaceutics classification system) DĐVN Dược điển Việt Nam DST Natri starch glycolat EC Ethyl celulose EP Dược điển châu âu (European Pharmacopoeia) FDA Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm (Food Drug Administration) GPKD Giải phóng kéo dài HL Hàm lượng HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chromatography) HQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ cao (High quality control) HSHQ Hệ số hồi quy IS Chuẩn nội diazepam KL Khối lượng kl/tt Khối lượng/thể tích KSGP Kiểm soát giải phóng LC-MS Sắc ký lỏng ghép nối khối phổ (Liquid chromatography – mass spectrometry) LLOQ Giới hạn định lượng dưới (Lower limit of quantification) LQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ thấp (Low quality control) MES Mesalamin MS Khối phổ (Mass spectrometry) PVP K30 Povidon K30 RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation) SD Độ lệch chuẩn
SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscope) STT Số thứ tự TB Trung bình TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEC Triethyl citrate TLVB Tỷ lệ viên bao Tmax Thời gian đạt nồng độ tối đa USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) Vđ Vừa đủ
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Một số chế phẩm của mesalamin trên thị trường....................................... 7 Bảng 1.2. Một số mô hình thử hòa tan áp dụng cho hệ giải phóng tại đại tràng ..... 17 Bảng 1.3. Một số phương pháp định lượng mesalamin trong huyết tương ............. 22 Bảng 2.1. Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu .......................... 37 Bảng 2.2. Các thiết bị bào chế .................................................................................. 39 Bảng 2.3. Các thiết bị và dụng cụ đánh giá .............................................................. 40 Bảng 2.4. Thành phần pellet nhân tính cho lượng pellet chứa 500 mg mesalamin . 43 Bảng 2.5. Thành phần dịch bao film pellet .............................................................. 44 Bảng 2.6. Thành phần dịch bao trong các công thức tối ưu ..................................... 45 Bảng 2.7. Chương trình chạy gradient dung môi pha động ..................................... 52 Bảng 2.8. Các thông số của detector khối phổ để định lượng mesalamin và diazepam ................................................................................................................... 52 Bảng 2.9. Chuẩn bị mẫu kiểm chứng QC ................................................................ 53 Bảng 2.10. Điều kiện bảo quản và thời gian kiểm tra độ ổn định ............................ 62 Bảng 3.1. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống (n=6) .................................. 67 Bảng 3.2. Kết quả khảo sát độ đúng ......................................................................... 68 Bảng 3.3. Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp .................................... 69 Bảng 3.4. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống ............................................ 70 Bảng 3.5. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp ............................................ 71 Bảng 3.6. Độ lặp lại và độ chính xác trung gian ..................................................... 72 Bảng 3.7. Cách pha dãy chuẩn nồng độ từ 50 – 30000 ng/ml ................................. 73 Bảng 3.8. Độ đúng của các mẫu chuẩn .................................................................... 74 Bảng 3.9. Kết quả xác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ) ............................... 74 Bảng 3.10. Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại trong ngày và khác ngày (n=6) ... 75 Bảng 3.11. Cách chuẩn bị mẫu khảo sát độ đúng – độ chính xác khi pha loãng (AC) .................................................................................................................................. 76 Bảng 3.12. Kết quả độ đúng, độ chính xác của phương pháp khi pha loãng (n=6) . 76 Bảng 3.13. Kết quả khảo sát tỷ lệ thu hồi của MES và IS (n=6) ............................. 77 Bảng 3.14. Kết quả đánh giá sự ảnh hưởng của nền mẫu (n=6) .............................. 77
Bảng 3.15. Kết quả đánh giá độ nhiễm chéo ............................................................78 Bảng 3.16. Độ ổn định của MES huyết tương trong các điều kiện khác nhau (n=6) ...................................................................................................................................78 Bảng 3.17. Công thức nghiên cứu sự phân hủy mesalamin trong nước, UV, nhiệt độ, pH ..............................................................................................................................79 Bảng 3.18. Ảnh hưởng của nước, UV, nhiệt độ, pH tới sự phân hủy mesalamin ....79 Bảng 3.19. Công thức nghiên cứu sự phân hủy mesalamin trong môi trường có tác nhân oxi hóa và tác nhân chống oxi hóa ...................................................................80 Bảng 3.20. Kết quả phân tích sự phân hủy dược chất trong các môi trường (n=2) ..80 Bảng 3.21. Các mẫu nghiên cứu tương tác dược chất, tá dược ................................81 Bảng 3.22. Kết quả nghiên cứu tương tác dược chất-tá dược ...................................81 Bảng 3.23. Công thức khảo sát ảnh hưởng của lượng nước đến khả năng tạo cầu của pellet nhân (Tính cho lượng pellet có chứa 500mg mesalamin) ...............................82 Bảng 3.24. Công thức dịch bao chỉ chứa zein cho 50 g mẻ pellet nhân mesalamin .84 Bảng 3.25. Công thức dịch bao khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược KSGP kết hợp với zein cho 50 g mẻ pellet nhân mesalamin ............................................................85 Bảng 3.26. Công thức dịch bao cho 50g mẻ pellet nhân mesalamin ........................86 Bảng 3.27. Thành phần pellet nhân có tỷ lệ tá dược khác nhau (Tính cho lượng pellet có chứa 500mg mesalamin) .............................................................................90 Bảng 3.28. Công thức dịch bao kết hợp EC với zein và Eudragit S100 cho 240g pellet nhân mesalamin ...............................................................................................92 Bảng 3.29. Kết quả khảo sát bề dày màng bao CT16, CT19, CT20 .........................94 Bảng 3.30. Khoảng thiết kế của biến đầu vào ...........................................................95 Bảng 3.31. Yêu cầu của biến đầu ra ..........................................................................95 Bảng 3.32. Giá trị T10 và T80 của các công thức thí nghiệm .....................................96 Bảng 3.33. Phân tích phương sai ANOVA cho T10 ..................................................97 Bảng 3.34. Phân tích phương sai ANOVA cho T80 ..................................................97 Bảng 3.35. Phân tích hệ số hồi quy của T10 ..............................................................98 Bảng 3.36. Phân tích hệ số hồi quy của T80 ..............................................................98
Bảng 3.37. Công thức màng bao tối ưu cho 240 g pellet nhân bằng phần mềm MODDE 12.0 ......................................................................................................... 100 Bảng 3.38. So sánh kết quả T10, T80 mô hình dự đoán và số liệu thực nghiệm ..... 101 Bảng 3.39. Công thức cho mẻ 2,2 kg pellet nhân .................................................. 101 Bảng 3.40. Công thức dịch bao cho mẻ 2,0 kg pellet nhân / mẻ bao ..................... 102 Bảng 3.41. Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình bào chế .. 104 Bảng 3.42. Các thông số trọng yếu cần kiểm soát ................................................. 106 Bảng 3.43. Quá trình lấy mẫu kiểm soát ................................................................ 107 Bảng 3.44. Kết quả kiểm soát ................................................................................ 109 Bảng 3.45. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm ....................................................... 113 Bảng 3.46. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của pellet nhân .................................... 114 Bảng 3.47. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của pellet bao ...................................... 115 Bảng 3.48. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nang mesalamin 125 mg GPTĐT 115 Bảng 3.49. Hàm lượng (%) của 3 lô viên mesalamin giải phóng tại đại tràng ở điều kiện dài hạn sau 12 tháng (n = 6) ........................................................................... 116 Bảng 3.50. Hàm lượng (%) của 3 lô viên mesalamin giải phóng tại đại tràng ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau 6 tháng (n = 6) ................................................................. 117 Bảng 3.51. % dược chất giải phóng của 3 lô viên mesalamin giải phóng tại đại tràng được bảo quản ở điều kiện thực sau 12 tháng (n = 6) ............................................ 117 Bảng 3.52. % dược chất giải phóng của 3 lô viên mesalamin giải phóng tại đại tràng được bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau 6 tháng (n = 6) ............................. 119 Bảng 3.53. Giá trị thông số dược động học thực tế và dự đoán bằng GastroPlusTM của pellet nhân ........................................................................................................ 128 Bảng 3.54. Thông số dược động học thực tế và dự đoán bằng GastroPlusTM của pellet mesalamin GPTĐT ....................................................................................... 130
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Công thức cấu tạo của mesalamin ...............................................................3 Hình 1.2. Phân loại máy tầng sôi ..............................................................................32 Hình 1.3. Cơ chế hình thành màng bao film .............................................................33 Hình 3.1. Phổ hấp thụ của (a) mẫu trắng, (b) mẫu chuẩn, thử, placebo trong môi trường pH 1,2 ............................................................................................................66 Hình 3.2. Phổ hấp thụ của (a) mẫu trắng, (b) mẫu chuẩn, thử, placebo trong môi trường pH 6,8 ............................................................................................................66 Hình 3.3. Phổ hấp thụ của (a) mẫu trắng, (b) mẫu chuẩn, thử, placebo trong môi trường pH 7,4 ............................................................................................................66 Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ mesalamin trong môi trường (a) pH 1,2; (b) pH 6,8 và (c) pH 7,4 .............................................68 Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ mesalamin và diện tích pic ...................................................................................................................................71 Hình 3.6. (a) sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng; (b) sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng có pha chuẩn MES ở nồng độ LLOQ (50 ng/ml) và IS ............................................72 Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn mối quan hệ giữa tỷ lệ diện tích pic MES/IS với nồng độ MES trong huyết tương (ng/ml) ................................................................................73 Hình 3.8. % dược chất giải phóng từ pellet nhân sử dụng CT3 (n = 6) ....................83 Hình 3.9. Kết quả thử hòa tan pellet bao film chứa zein (n = 6) ..............................84 Hình 3.10. Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu pellet bào chế theo công thức màng bao chứa zein kết hợp với một polyme kiểm soát giải phóng khác (n = 6) ..............85 Hình 3.11. Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu pellet sử dụng chất hóa dẻo khác nhau (n = 6) ...............................................................................................................87 Hình 3.12. Kết quả thử độ hòa tan của pellet bào chế theo CT11 ở điều kiện thử hòa tan 2 (n = 6) ...............................................................................................................88 Hình 3.13. Hình ảnh SEM của (a) mặt cắt pellet bao, (b) bề mặt pellet bao, (c) bề mặt pellet bao ở 60 oC ...............................................................................................89 Hình 3.14. Hình ảnh SEM của (a’) bề mặt pellet bao, (b’) bề mặt pellet bao, (c’) mặt cắt pellet bao ở 30 oC ................................................................................................89
Hình 3.15. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thành phần tá dược đến khả năng giải phóng dược chất của pellet nhân (n = 6) .................................................................. 90 Hình 3.16. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của zein, Eudragit S100 và ethyl cellulose trong thành phần màng bao đến T10 (n = 6) ............................................................. 92 Hình 3.17. Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu pellet bào chế với bề dày màng bao khác nhau (n = 6) ...................................................................................................... 94 Hình 3.18. (a) Ảnh hưởng của biến đầu vào đến T10, (b) Ảnh hưởng của biến đầu vào đến T80 ............................................................................................................... 99 Hình 3.19. Không gian thiết kế tối ưu .................................................................... 100 Hình 3.20. % mesalamin giải phóng của công thức tối ưu (n = 3) ........................ 100 Hình 3.21. Sơ đồ quy trình pha chế ........................................................................ 102 Hình 3.22. Vị trí lấy mẫu kiểm soát quy trình sản xuất các công đoạn (a) trộn bột khô, ướt, (b) đùn-vo, (c) sấy-chọn pellet và ủ pellet sau bao và (d) bao film ........ 109 Hình 3.23. Ước lượng tuổi thọ với mức chất lượng hàm lượng 90 – 110 % ......... 120 Hình 3.24. Ước lượng tuổi thọ với mức chất lượng độ hòa tan sau 2 giờ ở pH 1,2 ................................................................................................................................ 120 Hình 3.25. Ước lượng tuổi thọ với mức chất lượng độ hòa tan sau 2 giờ ............. 121 Hình 3.26. Ước lượng tuổi thọ với mức chất lượng độ hòa tan sau 6 giờ trong môi trường pH 6,8 ở điều kiện 30 ºC, độ ẩm 75 % ....................................................... 121 Hình 3.27. Hình ảnh X-quang của chó 1 ở thời điểm (a) sau 2 giờ 20 ở vị trí nằm ngửa, (b) sau 2 giờ 20 ở vị trí nằm nghiêng, (c) sau 4 giờ ở vị trí nằm ngửa, (d) sau 4 giờ ở vị trí nằm nghiêng,(e) sau 7 giờ ở vị trí nằm ngửa, (f) sau 9 giờ ở vị trí nằm ngửa, (g) sau 9 giờ ở vị trí nằm nghiêng, (h) sau 11 giờ 30 ở vị trí nằm ngửa và (i) sau 11 giờ 30 ở vị trí nằm nghiêng ......................................................................... 124 Hình 3.28. Nồng độ mesalamin trong huyết tương khi cho chó uống pellet nhân và pellet GPTĐT chứa khoảng 500 mg mesalamin (n = 5) ........................................ 127 Hình 3.29. Đồ thị nồng độ thuốc trong huyết tương thực tế và dự đoán theo mô hình dược động học sinh lý của pellet nhân ................................................................... 128 Hình 3.30. Tỷ lệ thuốc hấp thu ở các đoạn khác nhau của đường tiêu hoá của pellet nhân ........................................................................................................................ 129
Hình 3.31. Đồ thị nồng độ thuốc trong huyết tương thực tế và dự đoán theo mô hình sinh lý của pellet GPTĐT ........................................................................................130 Hình 3.32. Tỷ lệ thuốc hấp thu ở các đoạn khác nhau của đường tiêu hoá của pellet GPTĐT ....................................................................................................................131