BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

KIỀU MAI ANH

NGHIÊN CỨU CAN THIỆP VIỆC SỬ DỤNG OLANZAPIN TRONG ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT NHẰM ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ, AN TOÀN TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƢƠNG I

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

KIỀU MAI ANH

NGHIÊN CỨU CAN THIỆP VIỆC SỬ DỤNG OLANZAPIN TRONG ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT NHẰM ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ, AN TOÀN TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƢƠNG I

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH DƢỢC LÝ - DƢỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ : 62720405

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Thành Hải TS. Nguyễn Hữu Chiến

HÀ NỘI, NĂM 2023

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số

liệu và kết quả nêu trong luận án là trung thực, chƣa từng đƣợc công bố bởi bất

kỳ tác giả hoặc ở bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả luận án

Kiều Mai Anh

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận án này, ngoài sự nỗ lực của bản thân, tôi đã nhận đƣợc rất nhiều sự giúp đỡ từ phía các thầy cô, đồng nghiệp, gia đình và bạn bè. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng gửi lời cám ơn chân thành nhất tới:

PGS.TS. Nguyễn Thành Hải – Giảng viên cao cấp, bộ môn Dƣợc lâm sàng, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, và TS. Nguyễn Hữu Chiến - nguyên Phó giám đốc Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1. Là những ngƣời Thầy đã trực tiếp hƣớng dẫn, tận tình dìu dắt, chỉ bảo, trang bị cho tôi những kiến thức khoa học quý giá và luôn động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án.

Ban Giám hiệu Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, Khoa Dƣợc lý – Dƣợc lâm sàng, Phòng Quản lý Đào tạo - Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã quan tâm tạo điều kiện, cho tôi đƣợc học tập và nghiên cứu. Cùng các Thầy Cô giáo ở Bộ môn Dƣợc lý, Bộ môn Dƣợc lâm sàng, và các bộ môn trong trƣờng đã giảng dạy, nghiên cứu và truyền trao cho tôi những kiến thức cơ bản và chuyên sâu trong suốt quá trình bản thân đƣợc học ở các bậc học.

Ban Giám đốc Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1, PGS.TS.Nguyễn Đức Hƣng - Giám đốc bệnh viện, Phòng quản lý khoa học, Khoa Dƣợc và các Phòng chức năng đã luôn động viên tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập. Cùng các Khoa lâm sàng, cận lâm sàng, các bác sĩ và điều dƣỡng đã luôn nhiệt tình hợp tác tạo điều kiện cho chúng tôi thực hiện nghiên cứu.

Viện Khoa học và Công nghệ Quân sự, TS. Nguyễn Chí Thành, TS. Phạm Thu Hƣơng, Ths. Trƣơng Thị Thu Hằng, KS. Nguyễn Đức Vƣợng đã nhiệt tình hỗ trợ và trao đổi học thuật với nhóm nghiên cứu về các giải pháp công nghệ viết phần mềm CDS-OLAI trong thời gian nghiên cứu.

Ban Giám hiệu Trƣờng Đại học Y khoa Vinh, Khoa Dƣợc và các Khoa Phòng, cùng các đồng nghiệp và sinh viên đã tạo điều kiện cao nhất để tôi đƣợc học tập và nghiên cứu.

Đặc biệt, DSCKII. Nguyễn Thị Thanh Tuyền; ThS. Trần Phƣơng Thảo, DS. Nguyễn Mai Hƣơng, DS. Vũ Việt Hà, DS. Nguyễn Hữu Tuấn, DS. Cấn Khánh Linh, SV. Ông Thị An Trinh – là sinh viên khóa K66, K67, K68, K69, K72, K73;

anh chị em nghiên cứu sinh các khóa, và các em sinh viên đã đồng hành cùng tôi trong thời gian học tập vừa qua.

Nhân dịp này cho phép tôi đƣợc gửi lời cám ơn sâu sắc tới những ngƣời Thầy Cô trong cuộc đời đã yêu thƣơng và dạy dỗ tôi, mà cho đến giờ, có ngƣời tôi đƣợc gặp lại có ngƣời tôi chƣa có dịp gặp để nói lời cảm ơn hay thể hiện lòng biết ơn chân thành của mình.

Trong quá trình học tập nghiên cứu hay trong cuộc sống, những lúc phải đối diện với những thuận lợi và khó khăn, với những lựa chọn đúng và sai. Những lúc nhƣ vậy, chúng tôi đều cảm nhận đƣợc phép mầu của những điều thiện. Chúng tôi càng cảm nhận và trân quý hơn bao giờ hết tình yêu thƣơng, sự sẻ chia, thông cảm và động viên của tất cả mọi ngƣời dành cho nghiên cứu viên. Mỗi khi lắng lòng cảm nhận, chúng con càng biết ơn sâu sắc tới những truyền thống đạo lý cao đẹp của đất nƣớc mà Cha ông ta ngàn đời đã tạo dựng, và những ân nghĩa thiêng liêng trong cuộc đời này mà chúng con đã đƣợc may mắn nhận đƣợc, giúp chúng con hiểu và nhận ra lỗi mình, bổ sung sửa chữa để có thể đi qua các nghịch cảnh.

Cuối cùng, cho phép con đƣợc bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và thân thƣơng nhất tới Gia đình, các bậc Bố mẹ, chồng và các con yêu thƣơng, cùng anh em, huynh đệ, bạn bè, đã luôn luôn động viên và là chỗ dựa tinh thần quý báu để bản thân vƣợt qua những khó khăn vất vả trong cuộc sống.

Khi một nhiệm vụ đƣợc hoàn thành là chất chứa biết bao ân nghĩa trong cuộc đời, bao công sức, vất vả và sự giúp đỡ của rất nhiều ngƣời đƣợc kết tinh lại. Đối với luận án này, bản thân tôi /con chỉ là ngƣời may mắn đƣợc kết nối. Những nhiệm vụ mới vẫn còn chờ đón mỗi chúng ta, và chúng em/chúng con vẫn luôn cần sự dẫn dắt chỉ bảo tiếp tục từ Thầy cô, Bố mẹ, các Bậc Thâm Ân, cũng nhƣ sự tiếp sức động viên của tất cả mọi ngƣời.

Xin đƣợc Kính chúc hạnh phúc, may mắn, thành công, thiện lành luôn ở bên

tất cả !

Hà Nội, ngày tháng năm 2023

NCS. Kiều Mai Anh

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1

Chƣơng 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 3 1.1. Bệnh tâm thần phân liệt ............................................................................. 3 1.1.1. Một số khái niệm về bệnh tâm thần phân liệt .......................................... 3 1.1.2. Tình hình bệnh tâm thần phân liệt trên thế giới và tại Việt Nam ............. 4 1.1.3. Chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt .......................................................... 4 1.1.4. Điều trị bệnh tâm thần phân liệt ............................................................... 6 1.2. Tổng quan về sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt ... 11 1.2.1. Olanzapin ................................................................................................ 11

1.2.2. Hiệu quả của olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt ...................... 19 1.2.3. Tổng quan về độ an toàn olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt .... 25

1.3. Quản lý sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt nhằm

đảm bảo hiệu quả an toàn thông qua giải pháp công nghệ ................... 34 1.3.1. Hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng ................................................. 34 1.3.2. Nghiên cứu về quản lý bệnh nhân tâm thần phân liệt có tích hợp hệ

thống hỗ trợ quyết định lâm sàng .......................................................... 40

1.4. Vài nét về Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1 và hoạt động dƣợc

lâm sàng tại bệnh viện .............................................................................. 44 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 46

2.1. Mục tiêu 1: Phân tích tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị

TTPL tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 ........................................... 47 2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu ............................................................................. 47 2.1.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ........................................................................ 47 2.1.3. Nội dung nghiên cứu .............................................................................. 49 2.1.4. Xử lý số liệu nghiên cứu cho mục tiêu 1 ................................................ 50

2.2. Mục tiêu 2: Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin ............................................................................................ 51 2.2.1. Xây dựng hƣớng dẫn sử dụng olanzapin trên bệnh nhân TTPL sử

dụng olanzapin....................................................................................... 51

2.2.2. Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết

định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin ......... 52

2.3. Mục tiêu 3: Phân tích các can thiệp dược lâm sàng trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin thông qua phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng ........... 56 2.3.1. Đối tƣợng nghiên cứu ............................................................................. 56 2.3.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ........................................................................ 56 2.3.3. Nội dung nghiên cứu .............................................................................. 59 2.3.4. Xử lý số liệu nghiên cứu ........................................................................ 60 2.4.Các quy ƣớc và đánh giá chỉ tiêu nghiên cứu .......................................... 60 2.4.1. Các quy ƣớc chính trong nghiên cứu ..................................................... 60 2.4.2. Một số định nghĩa và quy ƣớc khác ....................................................... 64 2.5. Đạo đức nghiên cứu .................................................................................. 66 Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 67

3.1. Phân tích tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần

phân liệt tại Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1 .................................... 67 3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân sử dụng olanzapin trong mẫu nghiên cứu ............ 67 3.1.2. Phân tích hiệu quả đáp ứng trên bệnh nhân TTPL có sử dụng

olanzapin ................................................................................................ 70

3.1.3. Phân tích độ an toàn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt có sử dụng

olanzapin ................................................................................................ 75

3.2. Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin .................................................................................................... 85 3.2.1. Xây dựng hƣớng dẫn sử dụng olanzapin cho điều trị bệnh nhân

TTPL ...................................................................................................... 85

3.2.2. Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ quyết định

lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin .................. 86

3.3. Phân tích các can thiệp dƣợc lâm sàng trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân iệt sử dụng olanzapin thông qua phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng ............................... 97 3.3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ......................... 98 3.3.2. Phân tích các can thiệp dƣợc lâm sàng trên bệnh nhân TTPL sử

dụng olanzapin thông qua phần mềm CDS-OLAI® ............................ 101

3.3.3. Độ hài lòng của bác sỹ điều trị về tính năng của phần mềm CDS-

OLAI® .................................................................................................. 105

Chƣơng 4. BÀN LUẬN ............................................................................... 107

4.1. Tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt tại

Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1 ........................................................ 107 4.1.1. Đặc điểm bệnh nhân sử dụng olanzapin trong mẫu nghiên cứu .......... 107

4.1.2. Phân tích hiệu quả đáp ứng trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin . 112

4.1.3. Phân tích độ an toàn trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin............ 116

4.2. Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp các hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin .................................................................................................. 127

4.2.1. Xây dựng hƣớng dẫn sử dụng olanzapin tại bệnh viện ........................ 127

4.2.2. Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ quyết định

lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin ................ 129

4.3. Phân tích các can thiệp dƣợc lâm sàng trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin thông qua phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng ................................. 133 4.3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ....................... 133

4.3.2. Phân tích các can thiệp dƣợc lâm sàng trên bệnh nhân TTPL sử

dụng olanzapin thông qua phần mềm CDS-OLAI® ............................ 134

4.3.3. Độ hài lòng của bác sỹ điều trị về các tính năng của phần mềm

CDS-OLAI® ........................................................................................ 139 4.4. Ƣu điểm và hạn chế của nghiên cứu ..................................................... 139 4.4.1. Ƣu điểm của nghiên cứu ...................................................................... 139

4.4.2. Hạn chế của nghiên cứu ....................................................................... 140 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................... 142

1. Kết luận ................................................................................................. 142 1.1. Phân tích tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt

tại Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1 ................................................ 142

1.2. Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp các hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin .............................................................................................. 143

1.3. Phân tích can thiệp dƣợc lâm sàng trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin thông qua phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng ........................................ 143 2. Kiến nghị ................................................................................................ 144

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN

LUẬN ÁN

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Chữ tắt Tên tiếng Anh

ADR Adverse drug reaction

ADE Adverse drug event

AE Adverse event

AGNP

Tên tiếng Việt Tác dụng không mong muốn Biến cố bất lợi liên quan đến thuốc Biến cố bất lợi Hội dƣợc lý tâm thần kinh quốc tế

Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie

AI Artificial Intelligence

ALAT Alanin aminotransaminase Trí tuệ nhân tạo Enzym ALAT (GPT)

APA

API

American Psychological Asociation Hiệp hội tâm thần Hoa Kỳ Application Programming Interface Giao diện lập trình ứng dụng Aspartate aminotransaminase Enzym ASAT (GOT) ASAT

ATK Antipsychotics

ATK-1 First generation antipsychotics An thần kinh An thần kinh thế hệ 1

ATK-2 Second generation antipsychotics ‐ An thần kinh thế hệ 2

BA Medical record

BN Patients

BMI Body Mass Index

BPRS Brief Psychiatric Rating Scale

BSLS Clinical physician

Clinical physician

BSĐT CART Classification And Regression Tree

CDSS Clinical Dicision Support System

CGI Clinical Global Impression

Bệnh án Bệnh nhân Chỉ số khối cơ thể Thang Đánh giá Tâm thần ngắn/rút gọn Bác sĩ lâm sàng Bác sĩ điều trị Cây phân loại và hồi quy Hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng Thang đánh giá Tâm thần chung

CHO Cholesterol Cholesterol

COMT Catechol-O-methyltransferase

CTC Antidepressants

CKS Mood stabilizer

CRLTT enzym tham gia quá trình giáng hóa chất có cấu trúc chứa catechol Chống trầm cảm Chỉnh khí sắc Chống rối loạn tâm thần

CYP1A2 Cytochrome P4501A2

CYP2A6 Cytochrome P4502A6

CYP2C9 Cytochrome P4502C9

CYP2C19 Cytochrome P4502C19 Enzym trong hệ Cytochrome P450

CYP3A4 Cytochrome P4503A4

CYP2D6 Cytochrome P4502D6

DALYs The disability-adjusted life years

DSLS Pharmacy clinical

DT Decision Tree

Nurses

ĐD ECG Electrocardiogram

EU European

EHR Electric Health Record

EMA European Medicines Agency

EMR Electronic medical records

FGAs First generation antipsychotics

HATT Systolic blood pressure

HATTr Diastolic blood pressure

HCCH Metabolism syndrome

Guideline

HDĐT HIS Hospital Information System

Classification of ICD – 10 Số năm sống đƣợc điều chỉnh theo mức độ tàn tật Dƣợc sĩ lâm sàng Cây quyết định Điều dƣỡng Điện tâm đồ Châu Âu Hồ sơ sức khỏe điện tử Cơ quan quản lý Dƣợc phẩm Châu Âu Bệnh án điện tử An thần kinh thế hệ I Huyết áp tâm thu Huyết áp tâm trƣơng Hội chứng chuyển hóa Hƣớng dần điều trị Phần mềm quản lý bệnh viện Phân loại quốc tế về bệnh

International Diseases

IM Intramuscular Tiêm bắp

LD Doses

ML Mechane learning

N Number of patients

N Number of descriptions

NICE

National Institute for Health and Care Excellence

OLZ Olanzapine Liều dùng Học máy Số bệnh nhân Số đơn thuốc Viện sức khỏe Tâm thần Quốc gia Anh Olanzapin

OR Odds ratio

RR Risk ratio

RF Random Forest

ROM Read-only Memory

PANSS

Positive and Negative Syndrome Scale

SGAs Second generation antipsychotics

SIGN Intercollegiate Guidelines

Scottish Network

SWG Substantial weight gain

TTPL Schizophrenia

TTTWI National Psychiatric Hospital No 1

TB ± ĐLC Mean ± SD TV (TPV) Median (IQR)

Min-Max

TDKMM Adverse effects

TDP Side effects

TTT Interactions

UGT diphosphat glucuronosyl chuyển hóa

Uridine transferase

WHO World Health Organization Tỷ số odd Tỷ số nguy cơ Rừng ngẫu nhiên Bộ nhớ tạm Thang triệu chứng dƣơng tính và âm tính An thần kinh thế hệ II Mạng lƣới Các hƣớng dẫn các Trƣờng Đại học Xcốt-len Yếu tố dự đoán tăng cân đáng kể Tâm thần phân liệt Tâm thần Trung ƣơng 1 Trung bình ± Độ lệch chuẩn Trung vị (Tứ phân vị) Giá trị nhỏ nhất - lớn nhất Tác dụng không mong muốn Tác dụng phụ Tƣơng tác thuốc Enzym glucuronide của thuốc Tổ chức y tế thế giới

DANH MỤC BẢNG, BIỂU

3 Bảng 1.1. Các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt

7 Bảng 1.2. Liều dùng thuốc an thần kinh cho đợt cấp của bệnh TTPL

10 Bảng 1.3. Liều dùng và xác định liều thuốc an thần kinh thế hệ 2

17

Bảng 1.4. Một số tƣơng tác thuốc nghiêm trọng của olanzapin trong điều trị TTPL

20 Bảng 1.5. So sánh 2 thang đánh giá tâm thần BPRS và PANSS

21 Bảng 1.6. Đặc điểm chung các nghiên cứu

22 Bảng 1.7. Hiệu quả của các chế độ liều olanzapin qua các thử nghiệm

31 Bảng 1.8. Độ an toàn của các chế độ liều olanzapin qua các nghiên cứu

41 Bảng 1.9. Một số nghiên cứu tại Việt Nam về tƣơng tác thuốc dựa trên CDSS

52 Bảng 2.1. Cơ sở dữ liệu xây dựng Hƣớng dẫn sử dụng olanzapine

64 Bảng 2.2. Một số định nghĩa và quy ƣớc khác trong nghiên cứu

67 Bảng 3.1. Đặc điểm nhân trắc và tiền sử của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

68 Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh TTPL của mẫu nghiên cứu

68 Bảng 3.3. Chỉ số cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

69 Bảng 3.4. Đặc điểm sử dụng olanzapin trong mẫu nghiên cứu

71 Bảng 3.5. Giảm điểm BPRS so với ban đầu theo độ dài đợt điều trị của bệnh nhân Bảng 3.6. Phân tích hồi qui đa biến yếu tố ảnh hƣởng đến giảm điểm BPRS

74 Bảng 3.7. So sánh các thông số của hai mô hình cây quyết định

75 Bảng 3.8a. Tỷ lệ HCCH ban đầu và trong quá trình điều trị

76 Bảng 3.8b. Tỷ lệ HCCH trong quá trình điều trị theo giả định sai số

76 Bảng 3.9. Biện pháp xử trí HCCH ban đầu

Bảng 3.10. So sánh đặc điểm bệnh nhân giữa hai nhóm có và không có HCCH 77

Bảng 3.11. Kết quả phân tích đơn biến yếu tố ảnh hƣởng có ý nghĩa tới HCCH 79

80

Bảng 3.12. Đặc điểm chọn biến của các mô hình cây quyết định dự đoán HCCH

82 Bảng 3.13. Biến cố bất lợi trên tim mạch trong mẫu nghiên cứu

83 Bảng 3.14. Tƣơng tác giữa olanzapin và các thuốc trong điều trị TTPL

84 Bảng 3.15. Độ an toàn khác trên bệnh nhân TTPL điều trị olanzapin

85

86

88 Bảng 3.16. Kết quả lấy ý kiến cho dự thảo Hƣớng dẫn sử dụng thuốc olanzapin trong điều trị TTPL Bảng 3.17. Đặc điểm và yêu cầu các thông tin theo dõi hiệu quả và độ an toàn trên bênh nhân TTPL sử dụng olanzapin Bảng 3.18. Mô tả các module tính năng của phần mềm xây dựng

90 Bảng 3.19. Đặc điểm chức năng lƣu thông tin ban đầu của phần mềm

91 Bảng 3.20. Đặc điểm chức năng lƣu thông tin theo dõi sử dụng thuốc

91 Bảng 3.21. Đặc điểm chức năng lƣu thông tin diễn biến lâm sàng

93 Bảng 3.22. Module quản lý thông tin diễn biến cận lâm sàng

95 Bảng 3.23. Module theo dõi diễn biến triệu chứng lâm sàng TTPL

98 Bảng 3.24. Đặc điểm bệnh nhân TTPL trong mẫu nghiên cứu can thiệp

99 Bảng 3.25. Đặc điểm chỉ số cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu can thiệp

100 Bảng 3.26. Đặc điểm sử dụng olanzapin trong nghiên cứu can thiệp

101

Bảng 3.27. Tỷ lệ các hỗ trợ dự đoán và cảnh báo an toàn từ phần mềm CDS- OLAI®

103

Bảng 3.28. Tỷ lệ các can thiệp đƣợc thực hiện sau khi có kết quả từ phần mềm CDS-OLAI® hỗ trợ

104 Bảng 3.29. Tỷ lệ các can thiệp đƣợc bác sĩ thực hiện ra quyết định lâm sàng

105 Bảng 3.30. Tỷ lệ các can thiệp đƣợc bác sĩ thực hiện lên kế hoạch giám sát

106 Bảng 3.31. Mức độ hài lòng về bộ ứng dụng hỗ trợ cho các tính năng

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

35

39

Hình 1.1. Sơ đồ mô hình CDSS dựa trên kiến thức và không dựa trên kiến thức Hình 1.2. Sơ đồ các bƣớc xây dựng cây quyết định

46 Hình 2.1. Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn nghiên cứu

48 Hình 2.2. Qui trình thu dung và thu thập thông tin bệnh nhân nghiên cứu

58 Hình 2.3. Quy trình nghiên cứu trên bệnh nhân thử nghiệm can thiệp

71 Hình 3.1. Ảnh hƣởng của các yếu tố lên giảm điểm BPRS sau điều trị

73 Hình 3.2. Biểu đồ mô hình cây quyết định trong dự đoán hiệu quả đáp ứng

74

81

89 Hình 3.3. Ma trận nhầm lẫn của mô hình cây quyết định dự đoán hiệu quả đáp ứng Hình 3.4. Biểu đồ mô hình cây quyết định và thông số đánh giá của một số mô hình trong dự đoán xuất hiện hội chứng chuyển hóa Hình 3.5. Sơ đồ kiến trúc tổng thẻ các chức năng của phần mềm

90 Hình 3.6. Sơ đồ kiến trúc hệ thống của phần mềm xây dựng

92 Hình 3.7. Giao diện thông tin theo dõi diễn biến lâm sàng, cận lâm sàng

94 Hình 3.8. Đặc điểm chức năng lƣu thông tin biến cố của phần mềm

95 Hình 3.9. Biểu đồ thay đổi điểm BPRS theo tuần điều trị

96 Hình 3.10. Giao diện module dự đoán đáp ứng lâm sàng điều trị

97 Hình 3.11. Giao diện của tính năng dự đoán HCCH

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tâm thần phân liệt (TTPL) là một trong những bệnh loạn thần nặng trong các rối loạn tâm thần. Bệnh có xu hƣớng tiến triển mạn tính, cần đƣợc theo dõi điều trị lâu dài, nguy cơ tái phát cao, thƣờng để lại hậu quả nặng nề cho bệnh nhân, gia đình và gánh nặng cho xã hội [33]. Olanzapin là thuốc an thần kinh thế hệ 2 đƣợc sử dụng phổ biến trong điều trị bệnh nhân TTPL (chiếm từ 47,2% đến 64,6%) [29], có phổ tác dụng rộng trên cả triệu chứng dƣơng tính và âm tính của tâm thần phân liệt. Thuốc đã đƣợc chứng minh có hiệu quả cải thiện các triệu chứng của bệnh TTPL, với độ dung nạp cao và ít gây tác dụng trên hệ ngoại tháp nhƣ các thuốc an thần kinh cổ điển trƣớc đây [2], [143]. Tuy nhiên ngƣời bệnh sử dụng olanzapin vẫn phải đối diện với các tác dụng phụ đặc trƣng, mà phổ biến là hội chứng chuyển hóa [20], [22], tăng cân [70], hay kéo dài khoảng QTc đơn thuần [117] hoặc do hậu quả tƣơng tác thuốc bất lợi [139]. Tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin chiếm khoảng 32,5% (95% CI = 30,1%–35,0%) [89], [136]. Hội chứng chuyển hóa (HCCH) là yếu tố nguy cơ cho các bệnh tim mạch và có thể có nguy cơ dẫn đến tử vong trên bệnh nhân TTPL. Năm 2021, Sneller và cộng sự đã nghiên cứu các yếu tố dự đoán HCCH trên bệnh nhân TTPL, từ đó có thể dự đoán khả năng xuất hiện HCCH trên bệnh nhân TTPL [190], giúp bác sĩ cân nhắc đƣa ra quyết định việc ngừng thuốc hoặc đƣa ra biện pháp xử trí phù hợp cho bệnh nhân. Olanzapin hiện đang đƣợc Hội dƣợc lý tâm thần kinh quốc tế (AGNP) khuyến cáo cần giám sát toàn diện để đạt đƣợc hiệu quả đáp ứng và an toàn khi sử dụng thuốc [109].

1

Để đảm bảo sử dụng olanzapin có hiệu quả, an toàn và tăng cƣờng sự phối hợp tích cực giữa các bác sĩ điều trị và dƣợc sĩ lâm sàng, có nhiều cách tiếp cận khác nhau nhằm giảm thiểu các vấn đề liên quan đến thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị. Một trong số đó là sử dụng hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng (Clinical Decision Support System – CDSS) đã đƣợc quy định trong thông tƣ 54/2017/TT- BYT của Bộ Y tế ngày 29/12/2017 [6]. CDSS đã đƣợc nhiều bệnh viện trên thế giới sử dụng tích hợp trực tiếp vào phần mềm quản lý bệnh viện (HIS) để đƣa các cảnh báo liên quan đến hiệu quả và an toàn thuốc nhƣ: tƣơng tác thuốc bất lợi, quá liều khuyến cáo, chỉnh liều trên từng đối tƣợng bệnh nhân, dị ứng hay thông báo thông tin thuốc cập nhật cho các bác sĩ ngay tại thời điểm khi kê đơn, từ đó góp phần đƣa ra các quyết định lâm sàng liên quan đến sử dụng thuốc tối ƣu cho bệnh nhân [16].

Các nghiên cứu về quản lý và ứng dụng giải pháp công nghệ trong điều trị trên bệnh nhân tâm thần cho thấy lợi ích trong việc cải thiện chăm sóc và phòng tránh các nguy cơ tim mạch hay nâng cao chất lƣợng kê đơn thông qua hoạt động giám sát (audit) - phản hồi (feedback) theo thời gian thực (real-time) cho các bác sĩ ngay trên phần mềm kê đơn [180]. Chẳng hạn một số nghiên cứu ở bệnh nhân mắc tâm thần nặng đã ứng dụng CDSS trong việc hỗ trợ ra quyết định lâm sàng nhằm cải thiện nguy cơ về bệnh tim mạch [60], [180]. Tại Việt Nam, nghiên cứu về CDSS cũng đã bắt đầu đƣợc triển khai tại một số bệnh viện khi tích hợp vào phần mềm HIS hoặc bệnh án điện tử (EMR) cho kết quả chấp nhận cao trong cảnh báo thuốc (tƣơng tác thuốc-thuốc, tƣơng tác thuốc-bệnh, liều tối đa khuyến cáo, trùng lặp thuốc, các chống chỉ định thuốc...) [16], [25]. Nhƣ vậy có thể thấy tiềm năng của phƣơng pháp này giúp giảm bớt khối lƣợng công việc cho dƣợc sĩ bệnh viện cũng nhƣ giúp bác sĩ điều trị sử dụng thuốc một cách tối ƣu nhất trên lâm sàng trong bối cảnh nhân lực y tế rất mỏng tại các bệnh viện Việt Nam.

Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1, là bệnh viện hạng 1 tuyến Trung ƣơng chuyên quản lý và điều trị bệnh nhân tâm thần, trong đó có bệnh nhân TTPL. Hoạt động dƣợc lâm sàng đƣợc triển khai còn khá khiêm tốn với 2 dƣợc sĩ thực hiện các hoạt động nhƣ đánh giá sử dụng thuốc, theo dõi tác dụng không mong muốn và hỏi tình trạng bệnh nhân qua bác sĩ điều trị. Bệnh viện đã có phần mềm kê đơn điện tử nhƣng chức năng chính là quản lý thanh toán viện phí, chƣa có các công cụ hỗ trợ ra quyết định lâm sàng nào đƣợc xây dựng hay áp dụng tại bệnh viện. Vì vậy, Ban giám đốc bệnh viện, bác sĩ điều trị rất ủng hộ việc nghiên cứu mô hình quản lý điều trị cho bệnh nhân tâm thần có tích hợp nhiều giải pháp công nghệ thông minh, hỗ trợ các bác sĩ trong điều trị ra quyết định lâm sàng tốt nhất, nâng cao chất lƣợng điều trị và triển khai hƣớng chuyển đổi số y tế tại bệnh viện phù hợp với chủ trƣơng của Ngành Y tế.

Từ những thực tế trên, nhóm nghiên cứu tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu can thiệp việc sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt nhằm đảm bảo hiệu quả, an toàn tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1” với mục tiêu:

1- Phân tích tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt tại

Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1

2- Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm

sàng áp dụng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin

2

3- Phân tích các can thiệp dược lâm sàng trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin thông qua phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng.

Chƣơng 1. TỔNG QUAN

1.1. BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT 1.1.1. Một số khái niệm về bệnh tâm thần phân liệt

Tâm thần phân liệt là một bệnh loạn thần nặng tiến triển từ từ, có khuynh hƣớng mạn tính, căn nguyên hiện nay chƣa rõ, làm cho ngƣời bệnh dần dần tách ra khỏi cuộc sống bên ngoài, thu dần vào thế giới bên trong, làm cho tình cảm trở nên khô lạnh dần, khả năng học tập ngày càng trở nên sút kém, có những hành vi, ý nghĩ kỳ dị, khó hiểu [22] [30].

Về dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng, bệnh TTPL có hai nhóm triệu chứng chủ

yếu là nhóm các triệu chứng dƣơng tính và nhóm các triệu chứng âm tính. Bảng 1.1. Các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt [202]

Triệu chứng Các dấu hiệu nhận biết

Dƣơng tính

Âm tính

Ảo giác: thƣờng gặp nhất là ảo thanh nhƣ đe dọa, ra lệnh, bình phẩm, đối thoại, ảo thanh giả (nghe thấy tiếng nói phát ra từ một bộ phận nào đó của cơ thể…); ảo thị, ảo vị… Hoang tƣởng cho rằng có ngƣời làm hại, theo dõi, kiểm tra, chi phối các hoạt động của mình hay hoang tƣởng kỳ quái … Suy nghĩ và lời nói không liên quan, tƣ duy ngắt quãng, thêm từ khi nói, tƣ duy vang thành tiếng … Kích động: hung hăng, hiếu chiến, gây gổ, tấn công, đập phá … Hành vi vô tổ chức, hội chứng căng trƣơng lực… Thiếu động lực, vô cảm (dửng dƣng khô lạnh) Thu hẹp cảm xúc, cảm xúc cùn mòn, khô lạnh Xa lánh xã hội, giảm tính năng động, giảm khả năng ra quyết định Tƣ duy nghèo nàn, cứng nhắc, học tập sút kém Suy nghĩ giảm sút, kỳ dị, khó hiểu Khí sắc hằn học, thiếu hòa hợp, khó thâm nhập Suy giảm nhận thức xã hội, suy giảm chức năng lao động Suy giảm trí nhớ, giảm khả năng chăm sóc vệ sinh cá nhân

Về thể bệnh, theo tiêu chuẩn của ICD – 10F, tâm thần phân liệt gồm các

thể nhƣ sau [4]:

3

- F20.0: Tâm thần phân liệt thể paranoid - F20.1: Tâm thần phân liệt thể thanh xuân - F20.2: Tâm thần phân liệt thể căng trƣơng lực

- F20.3: Tâm thần phân liệt thể không biệt định - F20.4: Tâm thần phân liệt thể trầm cảm sau phân liệt - F20.5: Tâm thần phân liệt thể di chứng - F20.6: Tâm thần phân liệt thể đơn thuần - F20.8: Các thể tâm thần phân liệt khác - F20.9: Tâm thần phân liệt không xác định.

1.1.2. Tình hình bệnh tâm thần phân liệt trên thế giới và tại Việt Nam

Trong báo cáo “gánh nặng bệnh tật toàn cầu” năm 2004 của Tổ chức Y tế Thế giới, khi đánh giá bằng công cụ DALYs (the disability-adjusted life years), bệnh tâm thần phân liệt là nguyên nhân thứ sáu gây tàn tật ở các nƣớc đang phát triển [207]. Ƣớc tính có khoảng 2 triệu ngƣời Mỹ bị bệnh, còn trên thế giới có khoảng 2 triệu trƣờng hợp mới mắc trong mỗi năm [122].

Theo số liệu thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, số bệnh nhân TTPL chiếm tỷ lệ 0,5 – 1,5% dân số [5]. Theo Alvarez E (2006), tỷ lệ mới mắc của bệnh TTPL là từ 1,1 – 7/10.000 dân [43], Kaplan H.I và Sadock B.J (1994) là 2,5 – 5/10.000 dân [125]. Trong nhóm cộng đồng dân cƣ nghèo, tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở các nƣớc phát triển nhƣng tỷ lệ mới mắc tƣơng đƣơng nhau ở các tầng lớp xã hội, kể cả các nƣớc phát triển cũng nhƣ đang phát triển [173].

Tại Việt Nam, theo thống kê bệnh TTPL là bệnh phổ biến, chiếm 0,47% dân số. Bệnh mắc phần lớn trong độ tuổi từ 15 – 35 (48% khởi phát ở lứa tuổi 20 -29), nam sớm hơn nữ, tỉ lệ tái phát rất cao (95 – 98%) [5], [20], [22]. 1.1.3. Chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt

Hiện nay có hai trƣờng phái lớn trong chẩn đoán TTPL là Tổ chức Y tế thế giới (tiêu chuẩn ICD-10) [32], [209] và Hội Tâm thần học Mỹ (tiêu chuẩn DMS-5) [201]. Về cơ bản tiêu chuẩn chẩn đoán của hai tổ chức này là giống nhau, nhƣng cũng có một số điểm khác biệt về thời gian. Ở Việt Nam hiện nay đang áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của Tổ chức Y tế thế giới, gồm các tiêu chuẩn sau:

4

Tiêu chuẩn về triệu chứng học [209] Theo ICD – 10 chẩn đoán bệnh TTPL phải dựa vào 9 nhóm triệu chứng dƣới đây. Theo đó, bệnh nhân đƣợc chẩn đoán bệnh nhân TTPL khi có ít nhất một triệu chứng rất rõ rệt (nếu triệu chứng ít rõ ràng thƣờng phải hai triệu chứng hay nhiều

hơn) thuộc nhóm các triệu chứng liệt kê từ (1) đến (4) ở trên hoặc có ít nhất là hai trong các nhóm triệu chứng liệt kê từ (5) đến (9).

(1) Tƣ duy vang thành tiếng, bị áp đặt hay bị đánh cắp và tƣ duy bị phát

thanh.

(2) Các hoang tƣởng bị kiểm tra, bị chi phối hay bị động, có liên quan rõ rệt với vận động thân thể hay các chi hoặc có liên quan với những ý nghĩ, hành vi hay cảm giác đặc biệt, tri giác hoang tƣởng.

(3) Các ảo thanh tự thân về hành vi của bệnh nhân hoặc các loại ảo thanh

khác xuất phát từ một bộ phận nào đó của thân thể.

(4) Các loại hoang tƣởng dai dẳng khác không thích hợp về mặt văn hóa và hoàn toàn không thể có đƣợc nhƣ tính đồng nhất về tôn giáo hay chính trị hoặc những khả năng và quyền lực siêu nhân (ví dụ: có khả năng điều khiển thời tiết, hoặc đang tiếp xúc với những ngƣời của thế giới khác).

(5) Ảo giác dai dẳng bất cứ loại nào, có khi kèm theo hoang tƣởng thoáng qua hay chƣa hoàn chỉnh, không có nội dung cảm xúc rõ ràng hoặc làm theo ý tƣởng quá dai dẳng hoặc xuất hiện hàng ngày trong nhiều tuần hay nhiều tháng.

(6) Tƣ duy gián đoạn hay thêm từ khi nói, đƣa đến tƣ duy không liên quan,

lời nói không thích hợp hay ngôn ngữ bịa đặt.

(7) Tác phong căng trƣơng lực nhƣ kích động, giữ nguyên dáng, uốn sáp,

phủ định, không nói hay sững sờ.

(8) Các triệu chứng âm tính nhƣ vô cảm rõ rệt, ngôn ngữ nghèo nàn, các đáp ứng cảm xúc cùn mòn hay không thích hợp thƣờng đƣa đến cách ly xã hội hay giảm sút hiệu suất lao động xã hội, phải rõ ràng là các triệu chứng trên không do trầm cảm hay do thuốc an thần kinh gây ra.

(9) Biến đổi thƣờng xuyên và có ý nghĩa về chất lƣợng toàn diện của tập tính cá nhân biểu hiện nhƣ là mất thích thú, thiếu mục đích, lƣời nhác, thái độ mê mải suy nghĩ về bản thân và cách ly xã hội. Tiêu chuẩn về thời gian Các triệu chứng ở trên phải tồn tại rõ ràng trong phần lớn khoảng thời gian ít

nhất một tháng [30], [209]. Tiêu chuẩn loại trừ Không chẩn đoán bệnh TTPL nếu có triệu chứng trầm cảm hay hƣng cảm

5

mở rộng, tổn thƣơng thực thể, động kinh hay trạng thái nhiễm độc chất ma túy.

1.1.4. Điều trị bệnh tâm thần phân liệt 1.1.4.1. Nguyên tắc điều trị

Bệnh TTPL là bệnh nặng, cần điều trị lâu dài, toàn diện, kết hợp nhiều liệu pháp trong điều trị [30]. Sau khi điều trị tại bệnh viện, cần tiếp tục điều trị củng cố ngoại trú. Liệu pháp điều trị chủ yếu là hóa dƣợc kết hợp với tái thích ứng xã hội. 1.1.4.2. Mục tiêu điều trị

Mục tiêu cuối cùng là tình trạng bệnh ổn định và bệnh nhân sống không phải lệ thuộc, có cuộc sống độc lập bình thƣờng. Điều này đòi hỏi phải lên một kế hoạch điều trị tổng thể để đảm bảo điều trị toàn diện cho bệnh nhân [30]. 1.1.4.3. Tổng quan về hướng dẫn điều trị bệnh TTPL Năm 2020, Bộ Y tế ban hành Hƣớng dẫn điều trị một số bệnh rối loạn tâm thần thƣờng gặp, tuy nhiên chƣa hƣớng dẫn cụ thể về lựa chọn thuốc cho điều trị TTPL. Theo một số hƣớng dẫn điều trị TTPL trên thế giới (Mỹ, Anh, Scotlen) [50], [160], [187] và y văn về điều trị TTPL (Pharmacotherapy 10) [124], điều trị TTPL chia thành nhiều giai đoạn tùy theo mức độ bệnh, mỗi giai đoạn có chiến lƣợc điều trị khác nhau.

 Đợt loạn thần đầu tiên Theo hƣớng dẫn điều trị của SIGN 2013 [187]: + Bắt đầu điều trị bằng một thuốc an thần kinh cho đợt loạn thần đầu tiên và kéo dài ít nhất hai tuần trừ khi có hiện tƣợng không dung nạp. Việc đánh giá liều và hiệu quả đáp ứng phải đƣợc thực hiện khi mới dùng thuốc.

+ Nếu có đáp ứng kém với thuốc, cần kiểm tra lại tuân thủ điều trị và lạm dụng

thuốc trƣớc khi kết luận chắc chắn là thuốc đáp ứng kém.

+ Nếu không có đáp ứng với thuốc sau 4 tuần mặc dù đã tối ƣu hóa liều, cần

xem xét thay thuốc.

+ Nếu đã có đáp ứng một phần, cần đánh giá lại sau 8 tuần. + Sau đợt cấp tính đầu tiên thoái lui, cần điều trị duy trì bằng thuốc an thần kinh

trong vòng ít nhất 18 tháng.

6

Hầu hết các khuyến cáo đều cho rằng trên bệnh nhân mới mắc thƣờng bắt đầu bằng liều thấp hơn và phải giám sát thận trọng mức độ nhạy cảm với tác dụng không mong muốn của thuốc [3], [46], [193]. Liều dùng phải đƣợc hiệu chỉnh thận trọng trên từng bệnh nhân và sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả. Liều nên đƣợc tăng dần và chia thành nhiều lần trong ngày khi bắt đầu điều trị để giảm thiểu tác

dụng không mong muốn [3]. Theo SIGN 2013 bắt đầu bằng liều thấp nhất có hiệu quả của thuốc an thần kinh theo từng cá thể bệnh nhân ở giai đoạn đầu của TTPL.

 Đợt cấp tính và tái phát Theo hƣớng dẫn điều trị của SIGN 2013 [187]: + Với các bệnh nhân đang ở giai đoạn cấp tính và tái phát TTPL, nên xem xét sử dụng olanzapin, amisulprid và risperidon nhƣ là lựa chọn ƣu tiên; chlorpromazin và các thuốc an thần kinh điển hình có hiệu lực thấp khác là các thuốc thay thế phù hợp. Việc chọn thuốc phải phụ thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân với các thuốc an thần kinh trƣớc đó và sự dung nạp với các tác dụng không mong muốn của thuốc.

+ Về liều dùng của thuốc an thần kinh cho giai đoạn này, tuy hƣớng dẫn SIGN không đề cập, nhƣng hƣớng dẫn của Canada năm 2005 [66] cho rằng olanzapin tiêm bắp liều 2,5-10 mg/ngày cho hiệu quả nhƣ haloperidol đơn trị, liều đƣờng uống phổ biến là 10 mg trừ một số trƣờng hợp đặc biệt, còn hƣớng dẫn của Hiệp hội Tâm thần Hoa Kỳ (APA) năm 2010 [50] có đƣa ra liều của các thuốc cụ thể nhƣ bảng 1.2 dƣới đây:

Bảng 1.2. Liều dùng thuốc an thần kinh cho đợt cấp của bệnh TTPL [50]

T1/2 (giờ)

Thuốc an thần kinh

Liều khuyến cáo (mg/ngày)

Liều tƣơng đƣơng chlorpromazin (mg/ngày)

300-1000 5-20 150-400 16-64 300-800 15-50 5-20 30-100 30-100 15-50

100 2 50 10 100 5 2 10 10 5

6 33 36 10 24 24 21 4 24 34

An thần kinh thế hệ 1 Chlorpromazin Fluphenazin Mesoridazin Perphenazin Thioridazin Trifluoperazin Haloperidol Loxapin Molindon Thiothixen An thần kinh thế hệ 2 Aripiprazol Clozapin Olanzapin Quetiapin Risperidon Ziprasidon

10-30 150-600 10-30 300-800 2-8 120-200

75 12 33 6 24 7

7

+ Sau khi bắt đầu một thuốc an thần kinh cho đợt cấp, cần dùng thuốc kéo dài ít

nhất hai tuần trừ khi có hiện tƣợng không dung nạp thuốc.

+ Nếu bệnh nhân đã có đáp ứng một phần, cần đánh giá lại sau 8 tuần. Hƣớng dẫn điều trị của APA 2010 [50] và Pharmacotherapy 10 [123] cũng cho rằng, việc lựa chọn thuốc cho bệnh nhân cấp tính phụ thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân với các thuốc an thần kinh điều trị trƣớc đó, các tác dụng không mong muốn của thuốc và bệnh mắc kèm của bệnh nhân.

Về thuốc ƣu tiên lựa chọn cho từng trƣờng hợp cụ thể của một đợt cấp, APA 2010 đƣa ra khuyến cáo thêm rằng: thuốc an thần kinh không điển hình là lựa chọn đầu tiên (first-line) cho giai đoạn cấp tính của TTPL bao gồm cả trƣờng hợp điều trị mới, chủ yếu là do các thuốc này giảm đƣợc nguy cơ tác dụng phụ trên ngoại tháp và loạn động muộn; nhóm an thần kinh điển hình có thể xem là thuốc first-line với bệnh nhân đã đáp ứng tốt trƣớc đây hoặc ƣa dùng loại thuốc an thần kinh cổ điển [50]. Trong khi Pharmacotherapy 10 khuyến cáo có thể chọn bất kì một thuốc an thần kinh nào, trừ clozapin [123].

 Giai đoạn thoái lui Theo hƣớng dẫn điều trị của SIGN 2013 [187]: + Bệnh nhân ở giai đoạn thoái lui cần đƣợc điều trị duy trì bằng một thuốc an

thần kinh ít nhất 2 năm.

+ Thƣờng nên điều trị duy trì bằng thuốc đã dùng trong đợt cấp gần nhất. + Nên xem xét olanzapin hay risperidon nhƣ là các thuốc ƣu tiên lựa chọn. Về liều: SIGN 2013 đƣa ra dẫn chứng về hiệu quả an toàn và khuyến cáo: bệnh nhân cần điều trị duy trì bằng một thuốc an thần kinh ở liều thấp đến trung bình tƣơng đƣơng khoảng 300-400 mg chlorpromazin, hoặc 4-6 mg risperidon.

Hƣớng dẫn điều trị của APA 2010 và Pharmacotherapy 10 không đƣa ra khuyến

cáo về các thuốc ƣu tiên lựa chọn trong giai đoạn này [50], [123].

 Tâm thần phân liệt kháng trị Các hƣớng dẫn của SIGN 2013, APA 2010 và Pharmacotherapy 10 đều đồng thuận trong việc khuyến cáo nên lựa chọn clozapin cho các bệnh nhân TTPL kháng trị, bệnh nhân TTPL trƣớc đó không đáp ứng với hai thuốc an thần kinh, trong đó có một thuốc là an thần kinh không điển hình [50], [124], [187].

Hƣớng dẫn điều trị SIGN 2013 khuyến cáo thêm: + Khi bệnh nhân không đáp ứng điều trị, nên tiến hành chẩn đoán và đánh giá

8

bệnh mắc kèm lại.

+ Nếu bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với clozapin đơn trị liệu, nên kết hợp clozapin và một thuốc an thần kinh không điển hình khác và điều trị kéo dài ít nhất 10 tuần, hoặc kết hợp lamotrigin [187].

+ Quyết định đổi thuốc hay thay thuốc nên tính đến sự mất ổn định và các biến cố có thể xảy ra, liều thuốc nên đƣợc tăng dần từ thấp nhất đến liều duy trì hiệu quả. + Chỉ định liều cao nên cân nhắc sau giai đoạn không đáp ứng đầy đủ với đơn trị liệu và phối hợp, bao gồm thất bại với một giai đoạn đơn trị clozapin. Tuy nhiên thông tin này chỉ ở mức độ bằng chứng loại D.

+ Nếu không đáp ứng đầy đủ với clozapin đơn trị liệu, nên kết hợp clozapin và một thuốc an thần kinh không điển hình khác và điều trị kéo dài ít nhất 10 tuần [187].

 Tâm thần phân liệt kém đáp ứng

Tâm thần phân liệt kém đáp ứng (đáp ứng không đầy đủ) là khi bệnh nhân đƣợc điều trị một liều thuốc an thần kinh với liều nhất định, trong thời gian từ 2 đến 6 tuần và không cho hiệu quả. Thời gian của giai đoạn này khác nhau vì một số lý do. Thứ nhất, mặc dù bệnh nhân cải thiện rất nhanh trong hai tuần đầu, họ vẫn có thể tiếp tục cải thiện trong vài tuần hoặc thậm chí nhiều tháng sau với liều cùng mức liều [35]; thứ hai, những bằng chứng gần đây cho thấy nếu bệnh nhân chỉ đáp ứng tối thiểu đối với thuốc an thần kinh trong 2 tuần đầu thì không chắc là ngƣời đó sẽ có đáp ứng tốt [129]. Khuyến cáo PORT năm 2009 cho rằng các thử nghiệm điều trị TTPL nên kéo dài từ 2 đến 6 tuần.

Giải pháp điều trị đƣợc đề xuất đối với bệnh nhân bị TTPL kém đáp ứng

[123]:

 Hiệu chỉnh liều:

Trong trƣờng hợp không đáp ứng hoặc đáp ứng một phần, liều thuốc an thần kinh có thể tăng dần lên tới liều cao nhất đƣợc khuyến cáo. Nếu đƣợc dùng, các chế độ liều cao cần lƣu ý về thời gian điều trị, và lên kế hoạch đánh giá lại trong vòng 3 tháng. Không nên tiếp tục dùng liều cao trừ khi có bằng chứng hoặc kết quả cải thiện bệnh đƣợc rõ ràng [160]. Một số nghiên cứu về liều thuốc an thần kinh trên khuyến cáo chƣa tìm thấy hiệu quả cao hơn so với liều tối đa đƣợc khuyến cáo [86], [130].

9

Giảm liều có thể hữu ích ở những trƣờng hợp xuất hiện tác dụng phụ nhƣ: bồn chồn, hội chứng parkinson, ngấm thuốc, mất ngủ, hoặc gây nhầm lẫn với các dấu hiệu của điều trị thiếu hiệu quả nhƣ kích động hoặc các triệu chứng âm tính.

Về chế độ liều cụ thể, hƣớng dẫn điều trị TTPL của Canada năm 2005 [66] đƣa ra chế độ liều chi tiết cho một số thuốc an thần kinh thế hệ 2 đƣợc trình bày trong bảng 1.3:

Thuốc Liều khởi đầu, mg a Liều mục tiêu thông thƣờng, mg Liều tối đa, mg b

Risperidon 2,0-6,0 8,0 0,5 – 1,0

Olanzapin 20,0 10,0 – 20,0 5,0 – 10,0

Quetiapin 600,0 100,0 800,0

Clozapin 300,0-600,0 900,0 12,5 – 25,0

a: khuyến cáo cho người lớn, không gồm người già b: thông tin từ hãng dược và nhà chuyên môn

Bảng 1.3. Liều dùng và xác định liều thuốc an thần kinh thế hệ 2 [66] Khoảng liều hiệu chỉnh, mg ↑ 0,5 – 1,0 mỗi 3-4 ngày, tới ↑ 1,0 hàng ngày ↑ 2,5 – 5,0 mỗi 3-4 ngày, tới ↑ 5,0 hàng ngày ↑100,0 hàng ngày ↑ 12,5-25,0 vào ngày thứ 2, ↑ tới 25,0-50,0 hàng ngày

 Thay đổi thuốc:

10

Chuyển thuốc an thần kinh có thể cho lợi ích tốt hơn khi bệnh nhân đáp ứng kém hoặc có liên quan đến các tác dụng không mong muốn. Chẳng hạn trong một nghiên cứu lớn về hiệu quả thuốc an thần kinh trong điều trị TTPL tại Mỹ (thử nghiệm lâm sàng CATIE), bệnh nhân TTPL bị tăng cân trong giai đoạn đầu của điều trị thƣờng giảm cân khi họ đƣợc chuyển sang ziprasidon, là thuốc không liên quan đến tăng cân [194]. Theo hƣớng dẫn Maudsley [86], nên hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân TTPL mới mắc dựa vào đáp ứng và độ an toàn mỗi 2 đến 3 tuần cho một mức liều, nếu không hiệu quả có thể thay đổi mức liều hoặc đổi thuốc. Nếu thấy có đáp ứng cần duy trì ít nhất 4 tuần điều trị. Với bệnh nhân TTPL tuân thủ điều trị nhƣng vẫn tái phát hay cần thuốc điều trị cấp, nên đổi sang thuốc an thần kinh khác phù hợp hơn và theo dõi 6 tuần. Nếu điều trị này không hiệu quả thì đổi sang clozapin. Đối với bệnh nhân TTPL tái phát hoặc đợt cấp nghi ngờ do không tuân thủ điều trị, thì cần điều tra lý do không tuân thủ, nếu là do độ dung nạp kém thì cần đổi sang thuốc an thần kinh khác có tác dụng không mong muốn khả quan hơn. Nếu do nguyên nhân khác nhƣ quên dùng hay thiếu chăm sóc phù hợp thì cân nhắc chuyển dạng thuốc tác dụng kéo dài [86]. Có hai chiến lƣợc đổi thuốc cơ bản [120], [127]:

- Với các bệnh nhân ổn định: giảm dần liều thuốc hiện tại đồng thời tăng dần liều thuốc thay thế tới liều mục tiêu, tiến hành qua ba đến bốn bƣớc trong vòng vài ngày đến vài tuần.

- Với các bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao: thuốc hiện tại đƣợc duy trì ở liều đầy đủ trong khi tăng dần liều thuốc thay thế. Khi thuốc thứ hai đã đạt đến liều mục tiêu, thuốc đầu tiên đƣợc giảm dần tới ngừng hẳn. Trong hầu hết các trƣờng hợp, sự thay đổi này đƣợc tiến hành trong một đến hai tuần.

 Ngừng thuốc

Việc ngừng sử dụng thuốc an thần kinh nhìn chung đƣợc chấp nhận tốt, ngoại trừ clozapin. Do phản ứng cholinergic và các rối loạn vận động đã đƣợc báo cáo với clozapin, việc giảm liều clozapin nên đƣợc thực hiện chậm hơn trong một đến hai tuần [188], [192]. Chlorpromazin và thioridazin cũng có thể gây phản ứng cholinergic và nên giảm liều các thuốc này dần trong vòng một tuần hoặc lâu hơn.

 Phối hợp thêm thuốc an thần kinh:

Thầy thuốc thƣờng kê đơn thêm một thuốc an thần kinh thứ hai khi bệnh nhân đáp ứng không tốt đối với một thuốc đơn độc. Có ít bằng chứng thực nghiệm ủng hộ hiệu quả của liệu pháp kết hợp [100], hoặc kết quả từ các nghiên cứu vẫn chƣa thống nhất. Chẳng hạn nhƣ trong việc phối hợp clozapin với thuốc an thần kinh khác, một số thử nghiệm ngẫu nhiên chỉ ra rằng có thể có lợi ích, bên cạnh đó một phân tích meta lại cho thấy bằng chứng chƣa đủ thuyết phục [52].

Mặc dù vậy, việc phối hợp thuốc an thần kinh là cách làm khá phổ biến và dƣờng nhƣ thói quen này tƣơng đối khó thay đổi. Theo hƣớng dẫn Maudsley năm 2018 thì yêu cầu tối thiểu khi bệnh nhân đƣợc kê đơn thuốc an thần kinh phối hợp là cần đƣợc theo dõi một cách có hệ thống đối với các tác dụng phụ (bao gồm cả điện tâm đồ) và nên ghi chép cẩn thận bất kỳ tác dụng cải thiện nào trên các triệu chứng của bệnh TTPL [86]. Ngoài ra, một số kết hợp thuốc an thần kinh, nhƣ kết hợp với aripiprazol cho thấy khả năng dung nạp rõ nhƣng không có hiệu quả [86].

1.2. TỔNG QUAN VỀ SỬ DỤNG OLANZAPIN TRONG ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT 1.2.1. Olanzapin 1.2.1.1. Tác dụng dược lực và cơ chế

11

Olanzapin là thuốc an thần kinh không điển hình (thế hệ thứ 2) và là dẫn chất của dibenzodiazepin. Thuốc có nhiều đặc tính dƣợc lực khác với các thuốc chống loạn thần điển hình nhƣ ít gây hội chứng ngoại tháp, ít làm tăng tiết prolactin, ít gây

loạn vận động muộn khi điều trị kéo dài đồng thời có hiệu quả trên cả các biểu hiện dƣơng tính, âm tính của bệnh tâm thần phân liệt [3].

Tác dụng chống loạn thần của olanzapin có cơ chế phức tạp và còn chƣa đƣợc làm sáng tỏ hoàn toàn. Cơ chế này có liên quan đến tính đối kháng của thuốc ở các thụ thể serotonin typ 2 (5-HT2A, 5-HT2C), typ 3 (5-HT3), typ 6 (5-HT6) và dopamin ở hệ thần kinh trung ƣơng. Olanzapin có tác dụng ức chế và làm giảm đáp ứng (điều hòa âm tính) đối với thụ thể 5-HT2A, liên quan đến tác dụng chống hƣng cảm của thuốc. Ngoài ra, olanzapin còn làm ổn định tính khí do một phần ức chế thụ thể D2 của dopamin. Olanzapin dùng tiêm bắp để điều trị cơn kích động hoặc rối loạn hành vi trong TTPL và tâm thần hƣng cảm ở ngƣời lớn một phần do tác dụng an thần, làm dịu hơn là chỉ do tác dụng gây ngủ.

Olanzapin còn có tác dụng đối kháng với các thụ thể muscarin (M1, M2, M3, M4 và M5). Tác dụng kháng cholinergic của thuốc một mặt giải thích việc giảm nguy cơ xuất hiện hội chứng ngoại tháp, mặt khác lại liên quan đến một số tác dụng không mong muốn khác của olanzapin. Olanzapin cũng có tác dụng đối kháng thụ thể H1 của histamin và thụ thể alpha-1 adrenergic. Tác dụng này liên quan đến khả năng gây ngủ gà, hạ huyết áp tƣ thế khi sử dụng olanzapin [34]. 1.2.1.2. Dược động học

Olanzapin có dƣợc động học khá phức tạp: hấp thu khoảng 85% qua đƣờng uống, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng trong vòng 5 đến 8 giờ, 40% mất tác dụng bởi chuyển hóa lần đầu qua gan; có nhiều enzym tham gia chuyển hóa thuộc hệ cytochrom P450 [3].

Khoảng 93% olanzapin gắn kết với protein huyết tƣơng khi nồng độ từ 7 đến 1000 ng/mL, olanzapin gắn kết chủ yếu với albumin và a1-acid-glycoprotein. Nồng độ olanzapin trong huyết tƣơng là tuyến tính và tỷ lệ với liều dùng trong các thử nghiệm nghiên cứu có liều dùng từ 1 đến 20 mg.

12

Olanzapin đƣợc chuyển hóa tại gan qua cơ chế liên hợp và oxy hóa. Chất chuyển hóa lƣu thông chính là 10-N-glucuronid, và không qua đƣợc hàng rào máu não. Thuốc có thời gian bán thải dài. Ở phụ nữ so với nam giới, thời gian bán thải trung bình là kéo dài (36,7 so với 32,3 giờ), độ thanh thải giảm đi (18,9 so với 27,3 L/giờ). Tuy nhiên, độ an toàn của olanzapin (5-20 mg) tƣơng đƣơng nhau ở những bệnh nhân nữ (n=467) và nam (n=869). Không có sự khác nhau đáng kể về thời gian bán thải trung bình (37,7 so với 32,4) hoặc độ thanh thải (21,2 so với 25,0

L/giờ) của olanzapin giữa ngƣời suy thận (độ thanh thải creatinin <10 mL/phút) với ngƣời khỏe mạnh. Khoảng 57% olanzapin đánh dấu bằng chất phóng xạ đƣợc thải qua nƣớc tiểu, chủ yếu dƣới dạng các chất chuyển hóa [34]. 1.2.1.3. Chỉ định Olanzapin dùng để điều trị tấn công và điều trị duy trì bệnh TTPL, cũng nhƣ các bệnh loạn thần có những biểu hiện rõ rệt của các triệu chứng dƣơng tính (ví dụ: hoang tƣởng, ảo giác...), các triệu chứng âm tính (ví dụ: cảm xúc cùn mòn, lãnh đạm, ngôn ngữ nghèo nàn...). Olanzapin cũng có hiệu quả đối với các triệu chứng của cảm xúc thứ phát thƣờng đi kèm với bệnh TTPL và các rối loạn tƣơng tự [34]. Vị trí olanzapin trong các hướng dẫn điều trị Theo tổng hợp các hƣớng dẫn điều trị ở trên (mục 1.1.6.3.), có thể thấy olanzapin là một trong những thuốc đƣợc lựa chọn đầu tiên (first line) trong điều trị TTPL (SIGN 2013) [187], nhƣng cũng có thể là lựa chọn thứ 2 sau thất bại với điều trị ban đầu bằng thuốc an thần kinh khác [86]. Sau khi thất bại với một liệu trình đầy đủ ít nhất 6 tuần với liều khuyến cáo thì mới có thể kết luận kém đáp ứng với olanzapin. Trong trƣờng hợp kém đáp ứng với 2 thuốc an thần kinh trở lên, có thể thử nghiệm chế độ liều olanzapin ngoài khuyến cáo (mục 1.2.1.5.) nếu đảm bảo độ an toàn của thuốc. 1.2.1.4. Liều dùng và cách dùng

Liều dùng cho người lớn trên 18 tuổi [3]: - Với bệnh tâm thần phân liệt: Liều khởi đầu 5 - 10 mg, thƣờng uống 1 lần/ ngày. Liều có thể tăng khoảng 5 mg/ngày trong vòng 5 - 7 ngày cho tới liều đích 10 mg/ngày. Hiệu chỉnh liều ở giai đoạn sau thƣờng phải cách nhau không dƣới 7 ngày, tăng hoặc giảm 5 mg mỗi ngày cho tới liều tối đa khuyến cáo 20 mg/ngày. Liều duy trì: 10 – 20 mg/ngày, uống 1 lần. Chú ý là liều 30 - 50 mg/ngày đã đƣợc sử dụng, tuy nhiên liều > 10 mg/ngày không chứng tỏ có hiệu quả lớn hơn. Độ an toàn và hiệu quả của thuốc ở mức liều > 20 mg/ngày còn chƣa đƣợc xác định.

13

Thời gian điều trị tối ƣu hiện chƣa xác định đƣợc. Bệnh nhân đáp ứng với olanzapin cần phải tiếp tục điều trị (nếu cần thiết và dung nạp đƣợc thuốc) nhƣng với liều thấp nhất có hiệu quả. Đối với những bệnh nhân suy nhƣợc, dễ hạ huyết áp rất nhạy cảm với tác dụng của olanzapin hoặc những bệnh nhân chuyển hóa olanzapin chậm (phụ nữ không hút thuốc hoặc bệnh nhân trên 65 tuổi), liều khởi đầu khuyến cáo là: 5 mg/ngày.

- Cơn kích động cấp do TTPL hoặc do bệnh lƣỡng cực (đợt hƣng cảm): Tiêm bắp olanzapin, khởi đầu 5 - 10 mg (thƣờng là 10 mg), sau 2 giờ có thể thêm 5 - 10 mg nữa nếu cần thiết. Ngƣời cao tuổi: Khởi đầu 2,5 - 5 mg, sau 2 giờ có thể thêm 2,5 - 5 mg nữa nếu cần thiết. Trong 24 giờ không tiêm quá 3 lần và liều tối đa kể cả đƣờng tiêm và đƣờng uống không vƣợt quá 20 mg/ngày. Liều tối đa tiêm bắp (3 liều 10 mg, cách nhau khoảng 2 - 4 giờ) có nguy cơ gây hạ huyết áp thế đứng. Thời gian tiêm bắp tối đa là 3 ngày và phải chuyển ngay sang uống khi có thể.

Liều dùng cho trẻ em: Trẻ em < 13 tuổi: Chƣa xác định đƣợc độ an toàn và hiệu quả. Trong điều trị TTPL cho trẻ từ 13 - 17 tuổi: Liều khởi đầu: 2,5 - 5 mg/ngày uống 1 lần. Liều đích 10 mg/ngày. Có thể điều chỉnh tăng hoặc giảm liều 2,5 mg hoặc 5 mg. Liều tối đa 20 mg/ngày. [3]

Suy thận: Olanzapin là thuốc không cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận. Tuy nhiên, theo khuyến cáo của nhà sản xuất, bệnh nhân suy thận với mức độ lọc cầu thận GFR < 50 ml/phút nên đƣợc khởi đầu với liều 5 mg [34].

14

Suy gan: Cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan. Tuy nhiên chƣa có khuyến cáo hiệu chỉnh liều đặc hiệu nào đƣợc đƣa ra. Theo khuyến cáo của nhà sản xuất, trong trƣờng hợp suy gan vừa (Child Pugh mức A, B), bệnh nhân khởi đầu liều 5 mg và chỉ tăng một cách thận trọng [3]. 1.2.1.5. Sử dụng olanzapin ngoài khoảng liều khuyến cáo Liều tối đa khuyến cáo của olanzapin theo các tờ hƣớng dẫn sử dụng sản phẩm là 20 mg/ngày. Bên cạnh đó, một số hƣớng dẫn điều trị có thể đƣa ra mức cao hơn, chẳng hạn nhƣ mức 30 mg/ngày theo Hƣớng dẫn điều trị TTPL của Mỹ [137]. Liều olanzapin trên khuyến cáo đƣợc định nghĩa là >20 mg/ngày olanzapin (liều off- label). Đây là mức liều đƣợc sử dụng khá nhiều trong thực tế lâm sàng điều trị TTPL với mong muốn làm tăng hiệu quả cải thiện triệu chứng. Ngoài ra, trong điều trị TTPL, olanzapin có thể đƣợc phối hợp với một số thuốc an thần kinh khác. Lúc này Hƣớng dẫn của Maudsley năm 2018, cũng nhƣ Hội Tâm thần học Anh đã đề cập khái niệm “liều cao tích lũy thuốc an thần kinh”, là tổng tỷ lệ phần trăm của các thuốc an thần kinh có trong phác đồ so với liều tối đa khuyến cáo của mỗi thuốc [51], [86], [182]. Nếu tổng tích lũy này trên 100% cũng đƣợc gọi là sử dụng liều cao (high-dose), nghiên cứu này của chúng tôi quy ƣớc đây là sử dụng “liều cao tích lũy > 100%”.

Cũng theo các hƣớng dẫn này, khi sử dụng olanzapin đơn độc hay phối hợp ở liều cao nhƣ vậy, do chƣa có bằng chứng rõ ràng về hiệu quả và độ an toàn nên trƣớc khi kê đơn, cần phải đảm bảo các điều kiện:

- Theo dõi đáp ứng đủ thời gian cần thiết - Khẳng định đƣợc là đã từng kém đáp ứng với ít nhất 2 loại thuốc an thần

kinh (1 thuốc nên là olanzapin) đủ liều tối đa khuyến cáo và đủ thời gian theo dõi.

- Thất bại hoặc không dung nạp clozapin - Tuân thủ điều trị tốt - Không chỉ định thuốc chống trầm cảm hoặc chỉnh khí sắc - Tiếp cận tâm lý học không phù hợp hoặc thất bại.

 Trong thực hành cần chú ý: - Tuân thủ chống chỉ định thuốc (Bất thƣờng ECG, suy gan) - Cân nhắc tối thiểu tất cả nguy cơ với thuốc phối hợp (khả năng kéo dài khoảng QTc, rối loạn điện giải, tƣơng tác thuốc dƣợc động học qua ức chế các CYP P450)

- Ghi nhận quyết định kê đơn liều cao trong lƣu ý lâm sàng, cùng với mô tả đích triệu chứng cần đạt. Việc sử dụng một thang lâm sàng phù hợp để đánh giá triệu chứng đang đƣợc khuyến cáo.

- Thời gian đầy đủ cho đáp ứng nên đƣợc tuân thủ sau mỗi lần tăng liều trƣớc

khi tăng liều lần kế tiếp.

 Quyết định sử dụng liều cao cần: - Thực hiện bởi 1 chuyên gia tâm thần cao cấp - Thảo luận trong nhóm đa ngành (Bác sĩ điều trị + dƣợc sĩ lâm sàng)  Các điểm cần lưu ý trong thực hành [86]: - Tất cả bệnh nhân đƣợc kê đơn liều cao olanzapin đều phải đƣợc thực hiện

giám sát điện tim thƣờng quy (ban đầu, sau 7 ngày, và 6 đến 12 tháng một lần).

- Triệu chứng mục tiêu cần đánh giá lại sau 6 tuần và 3 tháng. Nếu đáp ứng

không đầy đủ, thì nên giảm về mức liều bình thƣờng. 1.2.1.6. Tác dụng không mong muốn [3], [34]

 Thường gặp, ADR >1/100

15

Trên chuyển hóa, nội tiết: Hội chứng chuyển hóa gặp khoảng 30% số bệnh nhân TTPL điều trị olanzapin. Ngoài ra còn có thể gặp: tăng cholesterol máu, tăng prolactin máu, tăng đƣờng huyết, xuất huyết đƣờng niệu, tăng cân, tăng BMI.

Thần kinh trung ƣơng: Ngủ gà, hội chứng ngoại tháp, mất ngủ, chóng mặt,

rối loạn phát âm, sốt, ác mộng, sảng khoái, quên, hƣng cảm.

Tiêu hóa: Khó tiêu, táo bón, khô miệng, buồn nôn, nôn, tăng thèm ăn. Tim mạch: Hạ huyết áp, nhịp nhanh, phù ngoại vi, đau ngực. Trên hệ ngoại tháp: bồn chồn bất an, loạn động muộn, ... Tăng ALAT; yếu cơ, run, ngã (đặc biệt ở ngƣời cao tuổi); Bỏng rát da; Đau

tại vị trí tiêm (tiêm bắp); Giảm thị lực, viêm kết mạc.

 Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, nhịp chậm, kéo dài khoảng QT

trên điện tâm đồ, tăng nhạy cảm với ánh sáng, động kinh.

 Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Viêm tụy, hội chứng an thần kinh ác tính (tăng thân nhiệt, co cứng cơ, thay đổi trạng thái tâm trí kèm theo rối loạn hệ thần kinh tự quản: Nhịp tim và huyết áp không ổn định). Xử trí các tác dụng không mong muốn  Xử trí hội chứng chuyển hóa: + Điều trị dự phòng [12] - Thể dục đều đặn 30-60 phút mỗi ngày với cƣờng độ vừa phải nhƣ là đi bộ. - Giảm cân. Giảm 5-10% trọng lƣợng cơ thể giúp làm giảm nồng độ insulin,

giảm huyết áp, giảm nguy cơ mắc bệnh tiểu đƣờng.

- Chế độ ăn uống lành mạnh: hạn chế chất béo có hại, tăng cƣờng rau hoa

quả, cá và các loại hạt.

- Ngừng hút thuốc lá. Thuốc lá làm tăng đề kháng insulin. + Khuyến cáo của hội Tim mạch Hoa kỳ về xử trí hội chứng chuyển hóa. Mục đích hàng đầu của xử trí lâm sàng hội chứng chuyển hóa (HCCH) là giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch và mắc đái tháo đƣờng typ 2. Do đó, việc điều trị hàng đầu là làm giảm các yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng nhƣ ngừng hút thuốc lá, giảm cholesterol máu, điều trị tăng huyết áp và điều trị đái tháo đƣờng.

Để quản lý trƣớc mắt và lâu dài các yếu tố nguy cơ thì việc điều chỉnh lối sống là biện pháp hàng đầu để giảm các yếu tố nguy cơ mắc HCCH. Việc tƣ vấn để điều chỉnh các thói quen có hại cho sức khỏe bao gồm:

- Giảm cân nặng để đạt đƣợc cân nặng lý tƣởng (BMI 18,5 – 22,9kg/m2) - Tăng cƣờng hoạt động thể lực, với đích cần đạt là phải hoạt động thể lực

16

mức độ vừa phải ít nhất 30 phút mỗi ngày trong hầu hết các ngày trong tuần.

- Có thói quen ăn uống tốt cho sức khỏe nhƣ ăn ít chất béo bão hòa, ít

cholesterol.

 Xử trí hội chứng an thần kinh ác tính [3]

Ngừng thuốc trong trƣờng hợp xuất hiện các biểu hiện của hội chứng an thần kinh ác tính. Điều trị hỗ trợ tích cực và theo dõi chặt bệnh nhân. Cần thận trọng khi sử dụng lại olanzapin cho bệnh nhân sau khi xuất hiện hội chứng an thần kinh ác tính: nên lựa chọn các thuốc ít gây hội chứng này hơn và cần tăng liều từ từ cho bệnh nhân.

 Xử trí hội chứng ngoại tháp [3]

Dƣới đây chúng tôi chỉ đề cập các tƣơng tác thuốc của olanzapin với các

Ngừng thuốc hoặc giảm liều olanzapin nếu xuất hiện loạn động muộn trong quá trình sử dụng olanzapin. Giảm liều hoặc dùng thuốc 1 lần/ngày lúc đi ngủ nếu xuất hiện buồn ngủ trong quá trình sử dụng olanzapin. 1.2.1.7. Tương tác thuốc trong điều trị tâm thần phân liệt thuốc khác trong quá trình điều trị bệnh TTPL.

Các tương tác chống chỉ định [3]: Theo các nguồn tài liệu, olanzapin không nên phối hợp với levomethadyl do tăng nguy cơ độc tính trên tim (kéo dài khoảng QTc, xoắn đỉnh, ngừng tim); với metoclopramid do tăng nguy cơ xuất hiện hội chứng ngoại tháp, hội chứng an thần kinh ác tính. Ngoài ra các thuốc có tƣơng tác ở mức chống chỉ định với olanzapin còn có: thioridazin, ziprasidon, sertindol, sulprid [113]. Hậu quả các cặp tƣơng tác này đều là tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc, làm tăng nguy cơ xoắn đỉnh.

Hậu quả

Xử trí

Nguồn tra

Tƣơng tác của olanzapin với các thuốc ở mức độ nghiêm trọng (major) theo các nguồn tài liệu cho đến đầu năm 2022 đƣợc cập nhật thêm nhiều thuốc, trong đó các thuốc có thể liên quan trong điều trị TTPL đƣợc trình bày chi tiết trong bảng 1.4 dƣới đây: Bảng 1.4. Một số tương tác thuốc nghiêm trọng của olanzapin trong điều trị TTPL Thuốc phối hợp

Mức độ

MM

NT Theo dõi nguy cơ kéo dài khoảng QTc

Tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc

Clozapin

Lexi

NT

Tác nhân kháng cholinergic có thể tăng nguy cơ táo bón do clozapin

- Cân nhắc điều chỉnh liệu pháp, xem xét các lựa chọn thay thế - Nếu kết hợp, theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng của rối loạn vận động đƣờng tiêu hóa (ví dụ, táo

17

bón, buồn nôn, căng tức bụng hoặc đau, nôn mửa) và xem xét điều trị nhuận tràng dự phòng

Quetiapin

MM

NT Theo dõi nguy cơ kéo dài khoảng QTc

NT

Amisulprid MM

Theo dõi nguy cơ kéo dài khoảng QTc

NT

Sulpirid

MM

Theo dõi nguy cơ kéo dài khoảng QTc

Aripiprazol MM

NT Theo dõi nguy cơ kéo dài khoảng QTc

Tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc Tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc Tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc Tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc

Thuốc chống trầm cảm

Sertralin

MM

NT Theo dõi nguy cơ kéo dài khoảng QTc

Citalopram MM

NT Theo dõi nguy cơ kéo dài khoảng QTc

NT

Fluoxetin

MM

Theo dõi nguy cơ kéo dài khoảng QTc

NT

Mirtazapin MM

Theo dõi nguy cơ kéo dài khoảng QTc

NT

Trazodon

MM

Theo dõi nguy cơ kéo dài khoảng QTc

NT

Fluvoxamin MM

Theo dõi tác dụng không mong muốn

Tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc Tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc Tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc Tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc Tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc Tăng tác dụng không mong muốn của olanzapin

Thuốc khác

Morphin

Lexi

NT

Tăng tác dụng ức chế TKTW của opioid Gây nguy cơ thở chậm hoặc khó thở. Thƣờng liên quan đến quá liều và tử vong do opioid

Cân nhắc điều chỉnh liệu pháp: tránh sử dụng đồng thời, cân nhắc việc giảm liều opioid hoặc thuốc ức chế TKTW khi bắt đầu, giới hạn liều lƣợng và thời gian của mỗi loại thuốc đến mức tối thiểu có thể trong khi vẫn đạt đƣợc hiệu quả lâm sàng MM: Micromedex 2.0; Lexi: Lexicomp; NT: nghiêm trọng; TKTW: thần kinh trung ương

1.2.1.8. Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng olanzapin ở ngƣời bệnh đã có tiền sử mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc. Olanzapin cũng chống chỉ định ở ngƣời bệnh có glôcôm góc hẹp [3], [34]. 1.2.1.9. Quá liều và xử trí [3]

18

 Triệu chứng quá liều: Quá liều gây tử vong ở bệnh nhân thƣờng đƣợc quan sát với mức liều trên 200 mg. Các triệu chứng thƣờng xuất hiện trong vòng 1 – 2 giờ, tác dụng đạt tối đa trong vòng 4 - 6 giờ sau khi dùng thuốc: Kích động, nhịp

tim nhanh, kháng cholinergic, đồng tử giãn, các triệu chứng ngoại tháp, co cứng cơ,

tăng tiết nƣớc bọt, suy giảm ý thức từ mức độ an thần cho đến hôn mê đã đƣợc ghi

nhận. Đôi khi có xuất hiện ngừng tim và hô hấp, loạn nhịp nhanh (nhịp nhanh trên

thất), hội chứng an thần kinh ác tính, ức chế hô hấp, hạ huyết áp (cả hạ huyết áp tƣ thế đứng).

 Xử trí: Chủ yếu là điều trị triệu chứng, chăm sóc hỗ trợ, duy trì đƣờng truyền tĩnh mạch kèm theo dõi chặt chức năng tim mạch và các dấu hiệu sinh tồn. Rửa dạ dày cùng với uống than hoạt tính kèm theo sorbitol để loại bỏ và ngăn cản hấp thu phần thuốc còn lƣu lại trong đƣờng tiêu hóa. Duy trì thông khí hỗ trợ và liệu pháp oxygen. Điều trị hạ huyết áp và suy tuần hoàn bằng các dung dịch truyền tĩnh mạch và các thuốc vận mạch (noradrenalin, phenylephrin) nhƣng tránh dùng dopamin và adrenalin. Kiểm soát loạn nhịp bằng biện pháp điều trị thích hợp. Kéo dài khoảng QRS trên điện tâm đồ có thể đƣợc điều chỉnh bằng truyền dung dịch bicarbonat.

Hội chứng ngoại tháp cấp có thể đƣợc điều trị bằng các thuốc kháng cholinergic (nhƣ diphenhydramin, atropin). Có thể sử dụng physostigmin hoặc benzodiazepin nếu có biểu hiện kích động nặng và lú lẫn ở bệnh nhân ngộ độc kháng cholinergic nặng kèm theo phức hợp QRS ngắn lại trên điện tâm đồ. Chƣa có thuốc giải độc đặc hiệu. Lọc máu và thẩm phân phúc mạc có vai trò rất hạn chế trong điều trị ngộ độc cấp olanzapin.

Ngộ độc mạn: Cho tới nay, olanzapin chƣa đƣợc đánh giá một cách hệ thống

liệu xem thuốc có gây nghiện hay không. Cần thận trọng với nguy cơ này.

19

1.2.2. Hiệu quả của olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt Việc đánh giá hiệu quả của các thuốc an thần kinh là một quá trình phức tạp. Chỉ dấu (marker) cho hiệu quả của thuốc thƣờng dựa vào việc kiểm soát các triệu chứng lâm sàng trên bệnh nhân tâm thần. Các thử nghiệm lâm sàng về thuốc an thần kinh không điển hình, cụ thể là thử nghiệm về sử dụng olanzapin trong vòng 6 tuần đã chứng minh đƣợc thuốc có khả năng kiểm soát cả triệu chứng dƣơng tính và âm tính. Olanzapin đã đƣợc chứng minh có khả năng duy trì việc thuyên giảm các triệu chứng tâm thần và ngăn ngừa nguy cơ tái phát bệnh vƣợt trội hơn so với haloperidol. Đồng thời, olanzapin cũng chứng minh hiệu quả cao trong điều trị cấp tính và điều trị duy trì trên bệnh nhân TTPL [151]. 1.2.2.1. Đánh giá hiệu quả cải thiện triệu chứng trong điều trị TTPL Hiệu quả của thuốc an thần kinh trong điều trị TTPL đã đƣợc nghiên cứu trong nhiều thử nghiệm lâm sàng, tổng quan hệ thống và các phân tích gộp. Trong

đó, để đánh giá mức độ cải thiện các triệu chứng trên lâm sàng, thang đánh giá tâm thần ngắn (BPRS) và thang đánh giá triệu chứng dƣơng tính và âm tính (PANSS) đƣợc sử dụng rộng rãi nhất (Bảng 1.5).

Bảng 1.5. So sánh 2 thang đánh giá tâm thần BPRS và PANSS [58]

Thang BPRS

Thang PANSS

Đặc điểm

Bao gồm 18 mục, với 6 mục về triệu chứng tâm thần khác, 7 mục về triệu chứng dƣơng tính, 5 mục về triệu chứng âm tính. Mỗi mục đƣợc đánh giá điểm từ 1 – 7, giới hạn điểm từ 18 – 126.

Ƣu điểm

Bao gồm 30 mục, với 16 mục về triệu chứng tâm thần chung, 7 mục về triệu chứng dƣơng tính, 7 mục về triệu chứng âm tính. Mỗi mục đƣợc đánh giá điểm từ 1 – 7, giới hạn điểm từ 30 – 210. Thang đầy đủ, chi tiết nên có độ nhạy cao và đặc hiệu cho triệu chứng dƣơng tính và âm tính. Thƣờng đƣợc sử dụng rộng rãi trên lâm sàng. Thang dài hơn, thời gian chấm lâu hơn.

Nhƣợc điểm

Thang ngắn gọn, dễ chấm, tiết kiệm thời gian. Thang có độ nhạy cao với sự thay đổi triệu chứng lâm sàng và đƣợc sử dụng rộng rãi trên lâm sàng. Có ít mục chấm điểm triệu chứng âm tính hơn nên khả năng bao quát triệu chứng âm tính còn kém hơn thang PANSS.

20

Có thể thấy cả 2 thang điểm đều đảm bảo tính khoa học và đƣợc sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu. Thang BPRS có nhƣợc điểm là khả năng bao quát triệu chứng âm tính hẹp hơn, tuy nhiên độ nhạy cao hơn với thay đổi trên lâm sàng, cũng nhƣ thuận tiện, tiết kiệm thời gian hơn thang PANSS. Do đó, trong nghiên cứu này chúng tôi lựa chọn thang BPRS để đánh giá cải thiện triệu chứng trên lâm sàng. Về mức độ cải thiện các triệu chứng lâm sàng trong điều trị TTPL Cải thiện triệu chứng trên lâm sàng của bệnh TTPL hay đáp ứng của thuốc khi điều trị trên từng bệnh nhân thƣờng đƣợc đánh giá thông qua các thang điểm lâm sàng. Trong các thử nghiệm lâm sàng và các nghiên cứu đánh giá về hiệu quả điều trị bệnh TTPL, ngƣỡng giảm điểm lâm sàng cho một đáp ứng không giống nhau. Cũng nhƣ vậy với các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của olanzapin trong điều trị TTPL. Các nghiên cứu có thể áp dụng ngƣỡng giảm dao động từ 20% đến 40% hay một số nghiên cứu sử dụng thêm mức 50% và 60% [62], [200]. Tác giả Levine và cộng sự (2008) đã xây dựng mối quan hệ giữa mức độ giảm điểm BPRS với thang cải thiện hiệu quả lâm sàng (CGI – Clinical Global Impression scale) cho thấy để cải thiện hiệu quả trên lâm sàng, ngƣỡng giảm điểm BPRS là 20 – 25% so với trƣớc khi điều trị [67]. Nghiên cứu đƣợc thực hiện bởi Kumra và cộng sự năm

2008 so sánh hiệu quả của clozapin với olanzapin liều cao trong điều trị TTPL quy định cải thiện triệu chứng trên lâm sàng khi điểm BPRS sau 12 tuần giảm > 30% [135]. Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu định nghĩa mức đáp ứng trong điều trị TTPL là giảm từ 40% tổng điểm BPRS trở lên so với ban đầu [63], [185]. Trong đó nghiên cứu của tác giả Sanger T.M. đã áp dụng mức giảm 40% điểm BPRS cho đáp ứng điều trị TTPL bằng olanzapin trong thời gian khoảng 8 tuần [185]. Từ đó, nghiên cứu này đƣợc qui định “có cải thiện triệu chứng trên lâm sàng” trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin khi điểm BPRS giảm lớn hơn hoặc bằng 40% so với thời điểm bắt đầu điều trị. 1.2.2.2. Hiệu quả của olanzapin trong điều trị TTPL qua các nghiên cứu Tiến hành tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu Pubmed và The Cochrane, chỉ chọn các thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng, chúng tôi thu đƣợc 31 công bố về hiệu quả của các chế độ liều olanzapin. Thông tin các thử nghiệm về hiệu quả của olanzapin trong điều trị TTPL đƣợc tóm tắt ở bảng 1.6:

Bảng 1.6. Đặc điểm chung các nghiên cứu

TT

Tác giả, năm

Quốc gia

Thiết kế

Tiêu chí hiệu quả an toàn

Thời gian

Cỡ mẫu

Liều olanzapin mg/ ngày

20-30 50 21,2 ± 2,5 40 15-25 25 5-25 10-40

21 13 15 200 88 42 ~75 39

12 8 6 8 84 8 18 14

X X X X X X X X

0 0 X X X X X X

Mỹ Mỹ Đức Mỹ Bỉ Mỹ Hungari Mỹ

Ngẫu nhiên mù đôi Mù đôi, chuyển chéo Ngẫu nhiên mù đôi Ngẫu nhiên, mù đôi, cố định liều Ngẫu nhiên mù đôi, không ƣu thế Ngẫu nhiên, mù đôi, cố định liều Ngẫu nhiên, mù đôi, song song Ngẫu nhiên mù đôi

20 10-20 10-20 5-20

Mỹ Ngấu nhiên mù đôi Đa Quốc gia Ngẫu nhiên, mù đôi, liều linh hoạt Ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm Ngẫu nhiên, mù đôi Ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm 10, 15, 20

8 12 52 4 24 6 6 52 8 26

X X X X X X X X X X

0 X X X 0 X X X X 0

Liều cao > 20 mg/ngày 1 Kumra S, 2007-2008 2 Conley RR, 2003 3 Kluge M, 2007 4 Kinon BJ, 2008 5 Tollefson GD, 2000 6 Conley RR, 1997 7 Bitter I, 2004 8 Volavka J, 2004 Liều khuyến cáo ≤ 20 mg/ngày 9 Smith RC, 2000 10 Kwon JS, 2012 11 Fleischhacker W, 2007 Úc Đức 12 Gattaz WF, 2002 Mỹ 13 Kinon BJ, 2006 Đa quốc gia Ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm 14 Meltzer HY, 2008 Ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm Mỹ, Ấn độ 15 Shen JH, 2013 Ngẫu nhiên, mù đôi Úc 16 Schoemaker J, 2011 Ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng Pháp 17 Vanelle JM, 2006 Ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát Pháp 18 Lecrubier Y, 2006

6

X

X

19 Beasley CM, 1996

Mỹ

Ngẫu nhiên, mù đôi

6

X

20 Beasley CM, 1997

Đa quốc gia Ngẫu nhiên, mù đôi

X

Canada

Ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm

34 193 355 13 202 122 71 150 40 70 65 64 69 87 86 89 21 30 94 51 425 93 59

54 6-22 6 6 26 6 6

X X X X X X X

X X X X 0 0 0

15 15 10 5-15 5-20 5 ± 2,5 10 ± 2,5 15 ± 2,5 5 ± 2,5 10 ± 2,5 15 ± 2,5 5-20 14,8 ± 2,5 10 15 5-20 15 5-20

21 Purdon SE, 2000 22 Donssenbach MR, 2003 Áo, Croatia Ngẫu nhiên, mù đôi, song song 23 Lin C-H, 2017 24 Landbloom R, 2016 25 Potkin SG, 2013 26 Anghelescu I-G, 2012 27 Van Nimwegen L, 2008 Hà Lan

Đài Loan Ngẫu nhiên, mù đôi, cố định liều Đa quốc gia Ngẫu nhiên, mù đôi, cố định liều Mỹ Ngẫu nhiên, mù đôi Đa quốc gia Ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm Ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm

21

30

X

X

28 Gureje O, 2003

Ngẫu nhiên mù đôi

Úc

6

X

0

29 Tollefson GD, 1998

Ngẫu nhiên mù đôi

Mỹ

Ngẫu nhiên, mù đôi, giả dƣợc

10-20 5 ± 2,5 10 ± 2,5 15 ± 2,5 10 15

32 65 64 69 50 62

4 4

X X

X X

30 Beasley CM, 1995 31 Kinon BJ, 2010

Mỹ Đa quốc gia Ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm

Các quốc gia của thử nghiệm chủ yếu là ở Mỹ (46,7%) và châu Âu (31,7%), không có thử nghiệm nào thực hiện trên đối tƣợng bệnh nhân ở các nƣớc Đông Nam Á. Về cỡ mẫu, 10/15 (67%) thử nghiệm ở nhóm nghiên cứu liều cao olanzapin có cỡ mẫu nhỏ, từ 8-42 bệnh nhân. Trong số này có 28 nghiên cứu sử dụng thang tâm thần ngắn BPRS và thang PANSS để đánh giá hiệu quả của olanzapin trong điều trị bệnh nhân TTPL. Trong đó gồm 8 nghiên cứu liên quan đến liều cao olanzapin và 20 nghiên cứu ở chế độ liều khuyến cáo. Kết quả đƣợc mô tả ở bảng 1.7 dƣới đây:

Bảng 1.7. Hiệu quả của các chế độ liều olanzapin qua các thử nghiệm

TT

Tác giả, năm

Cỡ mẫu

Tỷ lệ đáp ứng (%)

Liều olanzapin mg/ngày

Thời gian (tuần)

Thang đo triệu chứng

Giảm điểm thang đo Trung bình(SD)

8 6 12 8

BPRS BPRS BPRS BPRS

Liều cao > 20mg/ngày 1 Conley RR, 2003 2 Kluge M, 2007 3 Kumra S, 2008 4 Conley RR, 1997 5

Kinon BJ, 2008

8

PANSS

50 21,1±2,5 20-30 25 40 20 10

13 15 21 28 200 200 199

6

Tollefson GD, 2001

15-25

84

PANSS

33,0 59,6 74,2

-1,0 (8,1) -17,6 -18,6 -4,7 -25,7(19,5) -26,7(19,2) -23,5 (22,0) -17,1 (19,3) -20,8 (22,8) -25,6 (25,5) -37,7 (23,1) -4,7

5-25 10-40

70 39

4 8 18 18 14

PANSS PANSS

7 Bitter I, 2004 8 Volavka J, 2004 Liều khuyến cáo ≤ 20 mg/ngày 9

-6,7 (13,5)

63

58,3

Beasley CM, 1996

6

BPRS

64,3 66,7

10

-12,6 (15,9) -15,2 (16,1) -13,4 (14,8)

62 65 85

Beasley CM, 1997

6

BPRS

83 85

11

Tollefson GD, 1998

6

BPRS

65 62 65

-13,8 (17,8) -16,4 (14,3) -1,05(5,04) -3,35(4,45) -3,49(4,45)

5 ± 2,5 10 ± 2,5 15 ± 2,5 5 ± 2,5 10 ± 2,5 15 ± 2,5 5 ± 2,5 10 ± 2,5 15 ± 2,5

-7,7 (12,5)

12

51

Beasley CM, 1995

10

-

10 10

44 150

6 52

Shen JH, 2014

15

71

6

26,7

13 Lin C-H, 2017 14 Schoemaker J, 2011 15 16 Donssenbach MRK, 2003 14,8 ± 2,5 17 Meltzer HY, 2008 18 Landbloom R, 2016 19 Kinon BJ, 2010 20 Lecrubier Y, 2006

30 122 35 62 70

22 6 6 - 26

BPRS PANSS PANSS PANSS BPRS PANSS BPRS PANSS PANSS PANSS BPRS

15 15 15 5

-12,3 (21,8) -20,2 (15,4) -36,1 (16,6) -9,57 (1,52) -14,7 (2,40) -25,8 (15,9) -28,7 (1,9) -21,6 (2,32) -20,68 (3,08) -7,3 (13,5)

22

PANSS

20 5 20

21

Vanelle JM, 2006

5-15

8

40

BPRS PANSS BPRS PANSS PANSS

4 54 26

13 21 425

-11,6 (14,8) -15,5 (24,5) -23,4 (24,4) -11,49 (7,54) -17,82(12,47) -19,1 (16,8) -2,52 (10,07) -13,8 (0,75) -13,5

49,3

22 Gattaz WF, 2002 23 Purdon SE, 2000 24 Potkin SG, 2013 25

Kinon BJ, 2006

PANSS

24

202

5-20 5-20 5-20 10, 15, 20

10-20

PANSS

12

193

-22,68 -29,5

26 Kwon JS, 2012 27 Fleischhacker WW,

10-20

6-8

PANSS

348

2007

28

Gureje O, 2003

10-20

32

30

BPRS PANSS

-16,4 (12,3) -28,2 (20,8)

SD (standard deviation): độ lệch chuẩn; BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale; PANSS: The positive and Negative Syndrome Scale

Về trung bình giảm điểm các thang đo, trung bình giảm điểm BPRS dao động từ -1,05 tới -25,8. Với thang PANSS là từ -17,1 đến -37,7. Trung bình giảm điểm các thang đo tăng lên khi chế độ liều tăng từ 5mg/ngày đến 15mg/ngày, xu hƣớng này thể hiện trên cả thang BPRS và PANSS. Với liều cố định 20 mg/ngày, giảm điểm BPRS trung bình là -7,3 còn giảm điểm PANSS trung bình là -15,5, không theo xu hƣớng tuyến tính.

Về tỷ lệ đáp ứng, chế độ liều khuyến cáo cho tỷ lệ phần trăm đáp ứng (giảm ít nhất 20% điểm thang BPRS, PANSS) dao động từ 50 đến 66,7% hoặc có thể tới 85% với thang CGI. Một nghiên cứu trên ba chế độ liều 5±2,5, 10±2,5 và 15±2,5 mg/ngày cho thấy tỷ lệ đáp ứng sau 6 tuần tăng dần theo thứ tự là 58,3%, 64,3%, 66,7%. Với chế độ liều cao, có 2 công bố cho tỷ lệ đáp ứng theo thang PANSS là 59,6% và 74,2%, một công bố khác cho tỷ lệ đáp ứng (giảm tối thiểu 30% điểm BPRS) là 33%, nhƣng cả 3 đều không phải nghiên cứu liều cố định.

Các nghiên cứu ở chế độ liều olanzapin khuyến cáo sử dụng đa dạng các thang đo lâm sàng trong đó phổ biến nhất là thang PANSS và BPRS. Các nghiên cứu về liều cao olanzapin hầu nhƣ đánh giá hiệu quả cải thiện triệu chứng cũng qua 2 thang này. Đa số các nghiên cứu báo cáo hiệu quả dƣới dạng giảm điểm trung bình, một số nghiên cứu báo cáo ở dạng tỷ lệ phần trăm đáp ứng. Khái niệm “đáp ứng” trong điều trị TTPL đƣợc các nghiên cứu qui định bởi tối thiểu 20% giảm điểm thang BPRS hoặc PANSS so với ban đầu [200]. Nhƣng tùy từng nghiên cứu mà có thể dao động từ 20% đến 40% hay một số nghiên cứu có thể đƣa thêm 2 mức 50% và 60% [62].

23

Kết quả ở bảng 1.7 cho thấy trong khoảng liều khuyến cáo, dù là tỷ lệ đáp ứng hay giảm điểm trung bình các thang đo, đều có xu hƣớng tăng lên khi chế độ liều olanzapin tăng từ 5mg/ngày đến 15mg/ngày. Điều này đặc biệt đƣợc khẳng

định qua 2 nghiên cứu thử nghiệm so sánh 3 nhóm liều 5, 10 và 15 mg/ngày [54], [55]. Nhƣng dữ liệu hiện tại chƣa khẳng định đƣợc xu hƣớng này đối với các chế độ liều từ 20 mg/ngày trở lên. Hay nói cách khác là ngoài yếu tố liều dùng, hiệu quả điều trị còn có thể chịu ảnh hƣởng bởi những yếu tố khác. Với các nghiên cứu về hiệu quả của olanzapin trong điều trị TTPL qua tỷ lệ phần trăm đáp ứng, hiện đang có sự không đồng nhất về loại thang đo và mức giảm điểm và kết quả còn dao động. Một nghiên cứu về tỷ lệ đáp ứng giữa 3 mức liều của olanzapin kể trên cho thấy có sự tăng gần tuyến tính. Phân tích thêm cho thấy rằng mối tƣơng quan này khá chặt với hệ số tƣơng quan R2 =0,94 [55]. Chƣa có nghiên cứu liều cố định nào từ 20 mg/ngày trở lên công bố tỷ lệ đáp ứng, và chƣa có nghiên cứu nào so sánh tỷ lệ đáp ứng của liều cao so với liều khuyến cáo khi sử dụng olanzapin. 1.2.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả đáp ứng trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin Các nghiên cứu đã chứng minh một số yếu tố có thể ảnh hƣởng tới hiệu quả đáp ứng trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin nhƣ: nồng độ olanzapin huyết tƣơng ≥ 23,2 ng/mL [169], tiền sử đáp ứng tại những tuần đầu điều trị [36]. Thử nghiệm mù đôi trên 94 bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin và ziprasidon của tác giả Agid O. và cộng sự đã chứng minh đáp ứng sớm tại tuần 2 là yếu tố ảnh hƣởng có ý nghĩa đến đáp ứng tại tuần thứ 6 và 6 tháng sau điều trị [36]. So sánh hiệu quả của risperidon và olanzapin trong 8 tuần ở 119 thanh niên 8-19 tuổi bị TTPL khởi phát sớm hoặc rối loạn phân liệt, tác giả tiến hành kiểm tra các yếu tố dự đoán về đáp ứng điều trị và khả năng rút khỏi nghiên cứu bằng cách sử dụng phân tích ROC và hồi quy stepwise. Đáp ứng điều trị đƣợc xác định là có cải thiện ≥ 20% thang điểm PANSS và điểm cải thiện thang lâm sàng CGI < 3. Kết quả cho thấy triệu chứng ban đầu nghiêm trọng hơn, ngƣời bệnh đƣợc trải nghiệm chƣơng trình giáo dục sớm và việc kê đơn thuốc chỉnh khí sắc trƣớc đó làm tăng khả năng đáp ứng với điều trị. Trong đó chƣơng trình giáo dục sớm là yếu tố có thể thay đổi đƣợc và có tiềm năng dự đoán cho đáp ứng. Việc chỉ định ngẫu nhiên các thuốc an thần kinh khác nhau không giúp dự đoán đƣợc đáp ứng [97].

Nhƣ vậy nhìn chung, một số yếu tố nhƣ mức độ triệu chứng ban đầu, và cải thiện lâm sàng ở những tuần đầu điều trị đã cho thấy có ảnh hƣởng ý nghĩa tới đáp ứng điều trị ở bệnh nhân TTPL điều trị olanzapin, tuy nhiên các yếu tố chƣa đƣợc xem xét trên bối cảnh tổng thể những yếu tố khác: tiền sử đáp ứng, đặc điểm nhân trắc và sử dụng thuốc hiện tại. Yếu tố đa hình gen hay nồng độ thuốc cũng có thể là 24

yếu tố dự đoán tiềm năng tới hiệu quả đáp ứng, tuy nhiên hiện nay, điều kiện xét nghiệm, cơ sở vật chất, cũng nhƣ nhân lực tại các bệnh viện có điều trị bệnh TTPL ở nƣớc ta rất khó có thể triển khai để đánh giá ảnh hƣởng của các yếu tố này đến khả năng đáp ứng điều trị TTPL. 1.2.3. Tổng quan về độ an toàn olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt 1.2.3.1. Hội chứng chuyển hóa

Hội chứng chuyển hóa (HCCH) còn đƣợc gọi là hội chứng kháng insulin, là hội chứng bao gồm một nhóm các yếu tố liên quan, trong đó cốt lõi là: béo phì, kháng insulin, rối loạn lipid máu và tăng huyết áp [39].

Các thuốc an thần kinh thế hệ 2 có khả năng dung nạp tốt, ít tác dụng không mong muốn trên ngoại tháp. Tuy nhiên, các thuốc an thần kinh thế hệ 2 nói chung và olanzapin nói riêng lại có tác dụng trên chuyển hóa [70]. HCCH là một biến cố khá quan trọng. HCCH làm tăng nguy cơ bệnh đái tháo đƣờng typ 2 lên đến 5 lần và 5-10 lần nguy cơ tiến triển các bệnh tim mạch trong vòng 5-10 năm, 2-4 lần nguy cơ đột quỵ, 3-4 lần nguy cơ nhồi máu cơ tim [38], [40].

Theo Hội tim mạch học Việt Nam, HCCH bao gồm một nhóm nguy cơ tập hợp lại trên một ngƣời bệnh: tình trạng béo bụng, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, tình trạng kháng insulin, tình trạng tiền viêm [12].

HCCH đƣợc định nghĩa theo các tiêu chuẩn khác nhau, nhƣ của Chƣơng trình giáo dục cholesterol quốc gia, bảng điều trị cho ngƣời lớn lần III (NCEP ATP III), hay của Tổ chức Y tế thế giới (WHO). Tuy nhiên, theo nhiều nghiên cứu về HCCH trên bệnh nhân TTPL và trong nghiên cứu này nhóm nghiên cứu sử dụng tiêu chuẩn của NCEP ATP III hiệu chỉnh cho ngƣời châu Á. Bệnh nhân đƣợc xác định mắc HCCH nếu có 3 tiêu chí trở lên trong 5 tiêu chí sau [108]:

- Vòng eo ≥ 90 cm với nam và ≥ 80 cm với nữ - Huyết áp tâm thu ≥ 130 mmHg và hoặc huyết áp tâm trƣơng ≥85 mm Hg - Glucose máu ≥ 5,6 mmol/L (100 mg/dL) - Triglycerid ≥ 1,7mmol/l (150 mg/dL) - HDL - cholesterol ≤ 1,0 mmol/L (40 mg/dL) với nam và ≤ 1,3 mmol/L (50

mg/dL) với nữ.

Trong những năm gần đây, ngƣời ta đã chú ý nhiều hơn đến các bệnh đồng mắc ở những bệnh nhân tâm thần nặng, đặc biệt là các bệnh chuyển hóa và tim mạch. Quần thể này có nguy cơ phát triển các vấn đề y tế nói chung vì nhiều lý do, bao gồm: hạn chế tiếp cận dịch vụ chăm sóc ban đầu; khó khăn liên quan đến bệnh 25

tật trong việc chăm sóc y tế đầy đủ; hành vi sức khỏe kém; khuynh hƣớng rối loạn chuyển hóa có thể là vốn có của các rối loạn tâm thần; và sử dụng thuốc chống loạn thần, liệu pháp dƣợc trị liệu, làm tăng thêm nguy cơ chuyển hóa tim mạch. Theo nghiên cứu của tác giả Chiu CC & cộng sự (2010) thì tỷ lệ gặp HCCH sau điều trị 8 tuần bằng olanzapin là 33,3% [82]. Tác giả Leticia Medeiros & cộng sự (2013) trong một nghiên cứu gộp liên quan giữa HCCH với bệnh nhân TTPL thì tỉ lệ mắc HCCH ở Đài loan năm 2009 là 34,9%, ở Mỹ năm 2006 là 37,3% [138]. Nghiên cứu trên bệnh nhân TTPL tại Singapore năm 2012 của tác giả Jimmy Lee cho thấy tỷ lệ mắc HCCH trên đối tƣợng này là 46% [121]. Tại Việt Nam, tác giả Trịnh Thị Bích Huyền nghiên cứu năm 2011 với 45 bệnh nhân TTPL đƣợc điều trị bằng olanzapin trong 1 tháng thì tỷ lệ này là 4,5% [14].

HCCH ở bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin và một số yếu tố liên quan Tỷ lệ hội chứng chuyển hóa gặp ở bệnh nhân TTPL chung là khoảng 32,5% (95% CI = 30,1% – 35,0%) [2]. HCCH phổ biến khi bệnh nhân TTPL sử dụng thuốc an thần kinh nhƣ olanzapin, haloperidol, quetiapin [136], trong đó olanzapin là thuốc thƣờng gặp nhất [89].

Tỷ lệ HCCH trong TTPL điều trị bằng olanzapin còn tùy theo thời gian nghiên cứu, và phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Phân tích đơn biến chỉ ra các yếu tố nhƣ: tuổi, giới tính, BMI [196]. Mối quan hệ giữa loại thuốc an thần kinh với HCCH còn khác nhau giữa các tài liệu [84]. Có nghiên cứu không tìm thấy mối liên hệ giữa HCCH với các loại thuốc an thần kinh [197], nhƣng có nghiên cứu thấy tỷ lệ HCCH sau 3 năm ở nhóm an thần kinh thế hệ 2 cao gấp đôi so với thế hệ 1, và nguy cơ này cao hơn ở nhóm không có HCCH tại thời điểm ban đầu (OR = 3,6) [84]. Hay một nghiên cứu khác đã báo cáo rằng khi điều trị kết hợp thuốc an thần kinh thế hệ 2 (SGA) và an thần kinh thế hệ 1 (FGA) có nguy cơ xuất hiện HCCH cao hơn [197]. Một nghiên cứu khác cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ HCCH giữa các bệnh nhân sử dụng FGA hoặc SGA hoặc liệu pháp kết hợp [47]. Tuy nhiên, chƣa có nghiên cứu nào đánh giá các yếu tố ảnh hƣởng một cách toàn diện, hay đề cập đến tổng thể các yếu tố liên quan khác tới điều trị. Nhiều nghiên cứu cũng đã chỉ ra tỷ lệ gặp HCCH thƣờng có xu hƣớng tăng theo tuổi ở dân số nói chung và ngƣời bệnh TTPL nói riêng [93].

26

Michell và cộng sự nghiên cứu năm 2006 trên bệnh nhân TTPL điều trị bằng olanzapin nhằm đánh giá dung nạp của thuốc ở các mức liều trong vòng 20 ngày

cho thấy: tỷ lệ tăng cân ở bệnh nhân sử dụng liều 20 mg là 17,7%, nhóm sử dụng liều 30 mg là 27%, nhóm sử dụng liều 40 mg là 14% [158].

Tình hình HCCH ở bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin tại Việt Nam Theo Nguyễn Thị Thanh Tuyền và cộng sự (2016) nghiên cứu trên 35 bệnh nhân TTPL có sử dụng thuốc olazapin, cho thấy tỷ lệ bệnh nhân tăng cân > 7% sau 8 tuần điều trị là 41,9%. Tỷ lệ bệnh nhân tăng đƣờng huyết > 7 mmol/L là 23,0% sau 8 tuần điều trị. Tỷ lệ bệnh nhân gặp rối loạn các thành phần lipid máu là 79,7%, tỷ lệ hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân TTPL là 22,9% [26].

Tƣơng tự nghiên cứu của Trần Thị Phƣợng và cộng sự năm 2007 cho thấy yếu tố ảnh hƣởng gồm BMI, chế độ ăn và chế độ luyện tập thể lực [24]. Nghiên cứu của Trịnh Thị Bích Huyền về đặc điểm HCCH ở bệnh nhân TTPL thể paranoid điều trị olanzapin và đánh giá tác dụng dự phòng của metformin cho thấy, tỷ lệ mắc mới HCCH là 5,8% [13].

Ngoài ra, HCCH đã đƣợc một số tác giả trong nƣớc nghiên cứu trên cộng đồng hoặc các đối tƣợng bệnh nhân có nguy cơ cao. Tỷ lệ mắc HCCH của ngƣời dân từ 25 tuổi tại tỉnh Thừa Thiên Huế là 24,4% [15]. Nghiên cứu mô tả cắt ngang tại bệnh viện Hữu nghị Việt Nam Cu Ba Đồng Hới năm 2014 cho thấy tỷ lệ HCCH gặp ở 64,25% bệnh nhân tăng huyết áp [7]. Nghiên cứu tại bệnh viện Hữu Nghị Đa khoa Nghệ An năm 2020 cho thấy tỷ lệ mắc HCCH là 60,9% trên bệnh nhân ngƣời cao tuổi có tăng huyết áp [18]; 59,5% ở 42 bệnh nhân gút là nam giới ở Hải Phòng năm 2020 [17]; hay 46,7% ở ngƣời tiền đái tháo đƣờng [28].

Nhƣ vậy các nghiên cứu trong nƣớc cho đến nay đã nghiên cứu tỷ lệ mắc HCCH ở các đối tƣợng bệnh nhân có nguy cơ, đƣa ra một số yếu tố làm tăng nguy cơ mắc HCCH gồm tăng độ tuổi và BMI. Điều này cho thấy tầm quan trọng của việc xác định yếu tố ảnh hƣởng HCCH, để từ đó giúp các bác sĩ điều trị có thể có biện pháp xử lý kịp thời. Tuy nhiên cho đến nay, chƣa có nghiên cứu nào nghiên cứu về các yếu tố dự đoán HCCH, cũng nhƣ đƣa ra đƣợc mô hình dự đoán khả năng xuất hiện HCCH trên mỗi bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin. 1.2.3.2. Tăng cân, béo phì

27

Tăng cân là tác dụng không mong muốn thƣờng gặp trên bệnh nhân điều trị bằng an thần kinh thế hệ 2 bao gồm olanzapin [98]. Tăng cân liên quan đến sử dụng thuốc đƣợc định nghĩa theo tiêu chuẩn CTCAE 5.0 gồm 3 mức: tăng 5%, tăng 10%, và 20% so với ban đầu [115]. Tờ hƣớng dẫn sử dụng sản phẩm olanzapin và các

nghiên cứu thƣờng định nghĩa tăng cân ở hai mức: 7% và 15% [147]. Trong nghiên cứu này của chúng tôi, tăng cân đƣợc xác định với mức 7% so với ban đầu.

Để xác định ngƣời bệnh tâm thần có thừa cân hay béo phì, phƣơng pháp phổ biến trên lâm sàng là đo vòng eo: Ở ngƣời châu Á khi vòng eo > 90 cm với nam giới và vòng eo > 80 cm với nữ giới là có nguy cơ béo phì cao [39]. Một cách đánh giá khác là đo tỷ số eo/hông (WHR – Waist to hip ration), tỷ số này ≥ 1 ở nam và ≥ 0,85 ở nữ đƣợc đánh giá là béo bụng [40].

Cơ chế tăng cân: Cơ chế tăng cân của an thần kinh thế hệ 2 vẫn chƣa đƣợc làm rõ. Có giả thiết cho rằng olanzapin có tác dụng đối kháng lên thụ thể 5-HT2C serotonin và histamin H1 ở vùng dƣới đồi, làm kích thích cảm giác thèm ăn [189]. Cũng có giả thuyết cho rằng olanzapin có tác dụng kháng insulin từ đó gây tăng cân. Ngoài ra tăng cân còn có thể do nhiều tác nhân bao gồm gen, môi trƣờng, hay bất cứ tác nhân tiềm tàng nào liên quan đến việc điều trị [37], [45], [176].

Ngƣời ta cho rằng sự gia tăng trọng lƣợng cơ thể trong suốt quá trình điều trị bằng olanzapin liên quan đến sự gắn kết của thuốc này vào thụ thể H1 và thụ thể serotonin 5HT2C kích thích cảm giác thèm ăn, tăng tính nhạy cảm của insulin dẫn đến ăn nhiều, giảm tiêu hao năng lƣợng gây tăng cân [107].

Tỷ lệ tăng cân liên quan điều trị olanzapin: Có đến 40 – 62% bệnh nhân TTPL tăng cân hoặc béo phì làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch và thêm khó khăn trong hòa nhập cộng đồng. Theo tác giả Lieberman JA (2005) [144] trong một thử nghiệm lâm sàng về ảnh hƣởng của thuốc tiêm olanzapin thấy rằng có đến 30% bệnh nhân TTPL đƣợc điều trị kéo dài tăng 7% trọng lƣợng cơ thể so với lúc đầu. Theo tác giả Alvarez-Jiménez & cộng sự (2008) [42] với thời gian điều trị 8 tuần thì olanzapin tăng cân đƣợc ƣớc tính khoảng 1,80 - 5,40 kg. Theo dõi trên bệnh nhân điều trị bằng olanzapin trong thời gian ngắn (trung bình 47 ngày), kết quả cho thấy tăng cân là biến cố hay gặp nhất với tỷ lệ tăng cân > 7% là 22% [34]. Năm 2010, Citrome L và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu thuần tập theo dõi an toàn và hiệu quả của trên 2 chỉ định của olanzapin là TTPL và rối loạn lƣỡng cực trong vòng 8 tuần, kết quả thu đƣợc tỷ lệ bệnh nhân tăng cân là 22% [69].

Tờ thông tin sản phẩm của olanzapin khuyến cáo nên theo dõi cân nặng khi

28

bắt đầu điều trị và 4, 8, 12 tuần sau khi điều trị bằng olanzapin [34].

Tăng cân là biến cố đƣợc công bố nhiều nhất trong các nghiên cứu đƣợc lựa chọn. Tỷ lệ tăng cân dao động từ 10% đến 40% ở nhóm liều khuyến cáo, ở chế độ liều cao olanzapin, tỷ lệ tăng cân là khoảng 14% đến 27%. Trung bình tăng cân của chế độ liều khuyến cáo là từ 2,2 đến 4,9 kg qua các nghiên cứu tìm đƣợc trong khi mức tăng này của olanzapin liều cao là từ 3,0 kg đến 7,3±7,6 kg [158], [149]. Có thể thấy mối liên quan giữa cân nặng với liều dùng của olanzapin là chƣa rõ ràng. Bên cạnh đó, các nghiên cứu về nồng độ của liều cao olanzapin cho thấy không có mối liên quan đến thay đổi cân nặng của bệnh nhân TTPL [72], [126], dù nồng độ cao liên quan ý nghĩa đến tỷ lệ táo bón. Chƣa có nghiên cứu nào so sánh tỷ lệ tăng cân giữa liều cao so với liều khuyến cáo ở bệnh nhân TTPL là ngƣời lớn. Nghiên cứu liều cố định duy nhất của Kinon cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về thay đổi cân nặng giữa liều cao (40 mg/ngày) so với liều khuyến cáo (10 mg/ngày), tuy nhiên đây mới chỉ thực hiện trên đối tƣợng là bệnh nhân dƣới 18 tuổi [130]. Yếu tố ảnh hưởng đến tăng cân ở bệnh nhân điều trị olanzapin Để xác định các yếu tố dự đoán tăng cân đáng kể (SWG) trong quá trình điều trị rối loạn lƣỡng cực bằng olanzapin, một nghiên cứu đã tiến hành lấy dữ liệu từ 4 nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên dài hạn ở bệnh nhân hƣng cảm lƣỡng cực hoặc hƣng cảm hỗn hợp, trên tổng số gồm 948 bệnh nhân sử dụng olanzapin [150]. SWG đƣợc định nghĩa là tăng 5 kg hoặc 7% trọng lƣợng ban đầu trong 30 ± 2 tuần. Nghiên cứu sử dụng hồi quy logistic và một hệ thống phân loại bằng cách phân vùng dữ liệu để xác định yếu tố nguy cơ mắc SWG. Kết quả cho thấy các đặc điểm ban đầu liên quan có ý nghĩa tới SWG bao gồm: tuổi trẻ hơn, ngƣời không da trắng, BMI thấp hơn, đi xe đạp không nhanh và đặc điểm rối loạn tâm thần. Việc tăng từ 2 kg trở lên trong 3 tuần đầu điều trị dự đoán SWG sau 30 tuần với độ nhạy 57%, độ đặc hiệu 71%. Bên cạnh đó, hệ thống phân loại với các ngƣỡng cho tăng cân sớm, BMI ban đầu và chủng tộc cho thấy cải thiện đƣợc khả năng dự đoán SWG với độ nhạy 79%, độ đặc hiệu 70%. Từ đó nhóm tác giả đi tới kết luận những bệnh nhân rối loạn lƣỡng cực có tăng 2 đến 3 kg trong 3 tuần đầu điều trị bằng olanzapin dự đoán đƣợc việc mắc SWG sau 30 tuần điều trị. Bệnh nhân tăng cân sớm ít rõ rệt vẫn có thể có nguy cơ mắc SWG sau này nếu họ có chỉ số BMI gần với mức bình thƣờng (≤ 27 kg/ m2) khi bắt đầu điều trị.

29

Năm 2018, nghiên cứu của C.H. Lin và cộng sự trên 67 bệnh nhân (trong đó 11 bệnh nhân có tăng cân sau điều trị), cho thấy tăng ít nhất 1 kg cân nặng tại thời

điểm 2 tuần là yếu tố tố dự đoán có ý nghĩa biến cố tăng cân của bệnh nhân điều trị olanzapin, với độ nhạy 0,92, độ đặc hiệu 0,75, và AUC = 0.85 [148]. 1.2.2.3. Bồn chồn bất an

Trạng thái bồn chồn bất an thƣờng xuất hiện sau vài giờ hoặc vài tuần dùng thuốc an thần kinh với biểu hiện: ngƣời bệnh ở trong một trạng thái không thể ngồi

yên nghỉ ngơi, có một mong muốn mạnh mẽ hoặc cƣỡng bức phải đi lại, vận động, chân phải dậm liên tục, chân đƣa qua đƣa lại liên tục, thƣờng xuyên đi qua đi lại liên tục. Trạng thái bồn chồn bất an này có thể bị nhầm với triệu chứng kích động tâm thần và có thể là căn nguyên dẫn đến tự sát hoặc kích động. Bồn chồn bất an đƣợc báo cáo ở liều 30-40 mg/ngày với tỷ lệ 29,0% cao hơn nhóm liều tối đa khuyến cáo 20 mg/ngày [158]. Bên cạnh đó các thử nghiệm ở liều khuyến cáo cho tỷ lệ bồn chồn bất an dao động khoảng từ 6 đến 10%. 1.2.3.4. Các tác dụng không mong muốn trên tim mạch

Tăng nhịp tim Tăng nhịp tim là tác dụng bất lợi đƣợc thƣờng xảy ra nhất, mô tả nhiều trên các trƣờng hợp sử dụng olanzapin quá liều [68]. Các nghiên cứu liên quan chế độ liều khuyến cáo của olanzapin cho thấy có tăng nhịp tim trên bệnh nhân TTPL. Thử nghiệm lâm sàng có sử dụng olanzapin liều cao 50 mg /ngày cho tỷ lệ tăng nhịp tim là 20%. Với dải liều 25 đến 30 mg olanzapin/ ngày thì tỷ lệ tăng nhịp tim là 11,9%. Nghiên cứu chuyển chéo olanzapin 50mg/ngày và clozapin 450 mg/ngày của Kelly DL và cộng sự công bố 2/10 bệnh nhân nhịp tim nhanh [126].

Theo một tổng quan hệ thống năm 2022, thuốc chống loạn thần có nguy cơ cao hơn đối với các biến cố nhịp tim nhanh so với giả dƣợc [N = 37, n = 7827, RR = 1,83, CI95% (1,40-2,41)], với sự khác biệt lớn giữa các chất riêng lẻ (iloperidon RR = 14,05, chlorpromazin RR = 4,84, loxapin RR = 4,52, risperidon RR = 3,38, quetiapin RR = 2,64, paliperidon RR = 1,65). Một số so sánh đối đầu cũng chỉ ra sự khác nhau đáng kể giữa các thuốc với nguy cơ nhịp tim nhanh: olanzapin so với haloperidol RR = 2,87, chlorpromazin so với thiothixen RR = 2,92, quetiapin so với lurasidon RR = 3,22, risperidon so với aripiprazol RR = 4,37, iloperidon so với ziprasidon RR = 4,65) [112]. Kéo dài khoảng QT Về biến cố bất lợi nghiêm trọng trên tim mạch, các nghiên cứu cho đến nay công bố olanzapin ở chế độ liều khuyến cáo làm thay đổi không có ý nghĩa các thông số điện tim, trong đó thay đổi khoảng QTc là -7,56 ms [131]. Tỷ lệ kéo dài 30

khoảng QTc là 9,5% theo một nghiên cứu trên cỡ mẫu nhỏ. Hoặc theo một nghiên cứu nhãn mở trên cỡ mẫu 13 bệnh nhân, olanzapin làm tăng QTc sau 24 tuần với dải liều 10-40 mg/ngày là 8,0 ± 17,7 ms (16-46) có ý nghĩa so với ban đầu và không có trƣờng hợp nào tăng >430 ms với nam hay >450 ms với nữ [94]. Tuy nhiên trong số các bài báo tìm đƣợc chƣa có thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên nào công bố khoảng QTc hay các thông số điện tim cho liều cao olanzapin so với liều khuyến cáo. Do vậy, một số hƣớng dẫn điều trị đã khuyến cáo cần giám sát ECG và khoảng QTc khi sử dụng liều cao olanzapin. 1.2.3.5. Các tác dụng không mong muốn khác của olanzapin

Tiến hành tìm kiếm trên các cơ sở dữ liệu và sàng lọc các thử nghiệm RCT về độ an toàn olanzapin trong điều trị TTPL cho tới năm 2020, chúng tôi thu đƣợc 35 nghiên cứu. Các kết quả công bố với tỷ lệ phần trăm của các biến cố lâm sàng đƣợc trình bày ở bảng 1.8.

Bảng 1.8. Độ an toàn của các chế độ liều olanzapin qua các nghiên cứu

Liều khuyến cáo (mg/ngày)

Liều cao (mg/ngày)

Biến cố

15

20

25- 30

40

50

≤10

Liều hỗn hợp

Dải liều ≤ 20

16,7-20,5 17-20

10-34,7 2,2±4,0 >10,0 8,7 >10,0 >10,0-14,0 4,7- 10,0 7,8 - - - - 8,7-10,0 4,7-14,1 9,4 - - -

- 10,9-14,8 4,3 - - 9,8-13,0 14,5 - - - - - 8,7-18,8 17,4 - - -

>10,0-29,7 10,9-39,1

-

-

>10,0-25,0 0,0-17,4

>10,0 >10,0 >10,0

- - 11,1

3,5 25,0 25,0 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

20,3-40 3,9-4,9 - 6,7(1/15) - 5,7 * 20(3/15) 20(3/15) - - - 10,4-12,8 5,0-24,3 5,0-8,6* 6,2 - 10,0 - 6,7 5,4 18,6* - - -

9,2 3,3-5,4 - - - - - 4,4 - - 1,3 - >5,0 7,9 1,3 1,3 - 5,3 2,6 - >5,0 - >5,0 -

Dải liều >20 - 7,3±7,6 - - - - 27,0 6,7 - - 14,6-20 6,7 - - 6,7 - 71,0 - - - - - - -

27 3,0 18 45,4 - - - - 11,9 - - - - - - - - - - - - - - -

14 3,1 14 43,0 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

- - - - - - 80 80 20 40 - - - - - - - - - - - - - -

Tăng cân, % Tăng cân, kg Ngấm thuốc,% Ngoại tháp,% Giảm trí nhớ,% Trầm cảm,% Khô miệng,% táo bón,% Tăng nhịp tim% Nhìn mờ,% Tăng nƣớc bọt,% Thèm ăn,% Chán ăn,% Đau đầu,% Chóng mặt,% Giảm HATTr,% Tăng TG,% Đau lƣng,% Buồn ngủ,% Mệt mỏi,% Mất ngủ,% Giảm ngủ,% Viêm/đau khớp,% Chống đối,%

31

>10,0-29,7 >10,0-14,1 - - - 58,0 6,7 4,0-6,3 -

26,1 20,3 - - - 50,0-54,3 2,2-5,7 7,2-10,0 6,5

7,1 - -7,65 9,5(2/21) 47,0 43-62,0 14-23,0 6,0 16,0

- - - - - - - 29,0 -

- - - - - - - 0,0 -

- - - - - - - 0,0 -

- - - - - - - - -

- - - - - - - - -

- - - - - - - - -

Kích động,% Lo lắng,% QTc, ms Kéo dài QTc,% Tăng prolactin,% Tỷ lệ AE,% AE nghiêm trọng,% Bồn chồn ,% Dừng do AE,% *: thấp hơn giả dược; HATTr: huyết áp tâm trương; AE: biến cố bất lợi; TG: triglycerid; QTc: khoảng QT hiệu chỉnh

Nhìn chung độ an toàn khác của olanzapin trên bệnh nhân TTPL có sử dụng

olanzapin có thể tóm tắt nhƣ sau:

Buồn ngủ Cơ chế gây buồn ngủ của các thuốc an thần kinh nói chung và olanzapin nói riêng có thể do rất nhiều yếu tố khác nhau, tuy nhiên tác dụng đối kháng với receptor histamin H1 và receptor α1 của thuốc đóng vai trò chủ yếu. Tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn buồn ngủ có liên quan tới liều dùng và thời gian dùng thuốc đối với một số an thần kinh. Tuy nhiên, hầu hết buồn ngủ chỉ thƣờng từ mức độ nhẹ đến trung bình, cho phép thuốc có thể dung nạp kéo dài tới 4 tuần trƣớc khi bắt buộc phải ngừng thuốc [95].

Khô miệng, táo bón, nhìn mờ Cơ chế gây khô miệng, táo bón của olanzapin có thể đƣợc giải thích theo cơ chế dƣợc lý của thuốc. Olanzapin có tác dụng đối kháng hệ cholinergic ở ngoại vi gây tác dụng không mong muốn: khô miệng, táo bón, nhìn mờ. Trong một thử nghiệm lâm sàng, mù đôi, ngẫu nhiên có đối chứng kéo dài trong vòng 6 tuần đánh giá về an toàn của olanzapin cho thấy có 26% bệnh nhân gặp phải các tác dụng không mong muốn trên hệ cholinergic gồm: khô miệng, táo bón, nhìn mờ, giảm tiết mồ hôi [145].

32

Tăng đường huyết Olanzapin là một an thần kinh đƣợc sử dụng phổ biến trong nhóm an thần kinh thế hệ 2 do hiệu quả lâm sàng tốt đặc biệt trên cải thiện thiện triệu chứng dƣơng tính, ít gặp phải tác dụng phụ trên ngoại tháp, và dung nạp tốt hơn. Tuy nhiên, đã có nhiều báo cáo liên tiếp chỉ ra rằng olanzapin có liên quan tới tăng nồng độ đƣờng huyết, có thể dẫn tới đái tháo đƣờng và nhiễm toan acid [116], [178]. Cơ chế tăng đƣờng huyết do olanzapin vẫn chƣa đƣợc biết rõ. Có giả thiết cho rằng

olanzapin có tác dụng đối kháng 5-HT1 làm giảm đáp ứng của tế bào beta đảo tụy, dẫn đến giảm bài tiết insulin và làm tăng đƣờng huyết [61]. Tờ thông tin sản phẩm khuyến cáo nên giám sát bệnh nhân sử dụng thuốc an thần kinh trong đó có olanzapin nhƣ kiểm tra đƣờng huyết trƣớc khi sử dụng, 12 tuần sau khi sử dụng và kiểm tra hàng năm. Đặc biệt trên những bệnh nhân đái tháo đƣờng hoặc có nguy cơ tiến triển đái tháo đƣờng kiểm tra cần đƣợc giám sát chặt chẽ hơn, kiểm tra đƣờng huyết trƣớc khi sử dụng, sau 4, 6, 8 tuần sử dụng [34].

Rối loạn lipid máu Một tác dụng không mong muốn khác có thể gặp phải trên bệnh nhân sử dụng olanzapin là rối loạn lipid máu. Cơ chế của rối loạn lipid máu hiện nay vẫn chƣa đƣợc biết đến rõ ràng. Năm 2005, Newcomer JW đã thực hiện nghiên cứu về tác dụng phụ trên lipid máu của các thuốc an thần kinh không điển hình, kết quả cho thấy olanzapin và clozapin là 2 thuốc có liên quan nhiều nhất đến rối loạn lipid máu [162]. Nghiên cứu của Wirshing DA và cộng sự (2002) cho thấy olanzapin làm tăng nồng độ lipid máu và khuyến cáo cần phải giám sát nồng độ lipid máu thƣờng quy trong khi điều trị bằng olanzapin [206]. Tờ thông tin sản phẩm của olanzapin cũng khuyến cáo kiểm tra lipid máu trƣớc khi sử dụng, sau khi dùng 12 tuần và cứ mỗi 5 năm sau đó [34].

Rối loạn enzym gan (ASAT, ALAT) Cơ chế tăng enzym gan do olanzapin vẫn chƣa đƣợc biết đến rõ. Có giả thiết cho rằng olanzapin đƣợc chuyển hóa qua gan, chủ yếu thông qua hệ thống CYP450 do đó trong quá trình chuyển hóa qua gan sinh ra chất trung gian gây độc với tế bào gan. Bất thƣờng xét nghiệm chức năng gan xảy ra ở 10 – 50% bệnh nhân trong quá trình sử dụng olanzapin. Những bất thƣờng này có thể ở mức độ nhẹ, không có triệu chứng và phục hồi sau khi ngừng thuốc. Thời gian xuất hiện các rối loạn về enzym gan có thể xảy ra 1 vài tuần đến 1 năm sau khi bắt đầu dùng thuốc [161]. Theo Beasley CM và cộng sự (1997) khi tiến hành nghiên cứu về tác dụng không mong muốn của olanzapin cho kết quả 9,4% bệnh nhân điều trị bằng olanzapin tăng enzym ASAT, thƣờng gặp nhất là trong 1-2 tuần đầu sau khi dùng thuốc [56].

Tác dụng trên hệ ngoại tháp

- Hội chứng ngoại tháp:

Cơ chế gây tác dụng không mong muốn trên ngoại tháp do tác dụng đối kháng thụ thể dopamin D2. Do có ái lực với receptor D2 thấp hơn, cho nên các thuốc an thần kinh thế hệ 2 đƣợc biết làm giảm tác dụng không mong muốn trên ngoại 33

tháp so với thuốc an thần kinh cổ điển, tuy nhiên có nhiều nghiên cứu cho thấy khi sử dụng thuốc vẫn gặp phải tác dụng không mong muốn trên ngoại tháp. Tác dụng trên ngoại tháp xảy ra khi olanzapin gắn với thụ thể D2 ≥ 77%. Khi sử dụng với liều khuyến cáo, olanzapin chỉ có thể gắn kết tối đa với thụ thể D2 tối đa 70%, tuy nhiên khi sử dụng với liều cao so với liều khuyến cáo, trong thời gian dài hơn thì sự gắn kết với thụ thể D2 có thể lên đến 70% – 90%, từ đó có thể làm tăng tác dụng phụ trên ngoại tháp [154]. Biểu hiện của hội chứng ngoại tháp bao gồm loạn trƣơng lực cơ cấp (acute dystonia), bồn chồn bất an (akathesia), hội chứng giả parkinson.

- Loạn trương lực cơ cấp:

Thƣờng có biểu hiện lâm sàng là sự co cứng cơ ở bất kỳ một phần nào đó

của cơ thể nhƣ: mắt trợn ngƣợc do co các cơ ở quanh mắt, đầu và cổ xoắn vặn về một bên; ở những trƣờng hợp nặng ngƣời bệnh có thể không ăn uống đƣợc, không thể nói rõ đƣợc, đặc biệt có thể cong cột sống lƣng nhƣ hình cung hoặc thậm chí có

thể trật khớp hàm; loạn trƣơng lực cơ cấp thƣờng xuất hiện sau khi dùng thuốc an

thần kinh khoảng vài giờ sau uống thuốc, đối với đƣờng tiêm có thể xuất hiện sớm hơn trong vòng vài phút.

1.3. QUẢN LÝ SỬ DỤNG OLANZAPIN TRONG ĐIỀU TRỊ TTPL NHẰM ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ AN TOÀN THÔNG QUA GIẢI PHÁP CÔNG NGHỆ 1.3.1. Hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng

Hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng (Clinical Decision Support Systems, viết tắt là CDSS), đã đƣợc nhiều nƣớc trên thế giới ứng dụng nhằm hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng trong chẩn đoán, điều trị theo hƣớng dẫn tốt nhất, hạn chế thấp nhất các sai sót, hỗ trợ tối ƣu hóa sử dụng thuốc phù hợp với đặc điểm từng bệnh nhân. CDSS thƣờng đƣợc tích hợp vào phần mềm bệnh án điện tử (EMR) hoặc phần mềm quản lý bệnh viện (HIS) nhằm quản lý cho bệnh nhân có bệnh lý khác nhau và đại

diện cho một sự đổi mới theo mô hình chăm sóc sức khỏe thông minh trong thời đại công nghệ 4.0 [175]. 1.3.1.1. Phạm vi ứng dụng của CDSS

34

Phạm vi các chức năng do CDSS cung cấp là rất lớn, bao gồm chẩn đoán, hệ thống cảnh báo, quản lý bệnh tật, tƣ vấn khi kê đơn, kiểm soát thuốc, hỗ trợ tính liều, đánh giá nguy cơ v.v... Các chức năng này có thể biểu hiện dƣới dạng thông báo, ghi chú, ngăn chặn hoặc đƣa ra cảnh báo theo mức độ nghiêm trọng [175].

1.3.1.2. Một số loại mô hình của CDSS

Hiện nay, CDSS thƣờng sử dụng các ứng dụng web hoặc tích hợp với bệnh án điện tử (EHR) hoặc phần mềm quản lý bệnh viện (HIS). Chúng có thể đƣợc quản lý thông qua máy tính để bàn, máy tính bảng, điện thoại thông minh mà còn cả các thiết bị khác nhƣ theo dõi sinh trắc học và công nghệ sức khỏe đeo trên ngƣời. Các thiết bị này có thể có hoặc không tạo ra kết quả trực tiếp trên thiết bị hoặc đƣợc liên kết với cơ sở dữ liệu trên EHR [91].

Hình 1.1. Sơ đồ mô hình CDSS dựa trên kiến thức và không dựa trên kiến thức [90] CDSS thƣờng đƣợc phân loại thành 2 loại: (1) CDSS dựa trên kiến thức (Knowledge-CDSS) và (2) CDSS không dựa trên kiến thức (Non-knowledge- CDSS). Trong các hệ thống CDSS dựa trên tri thức, các thuật toán (câu lệnh IF- THEN) thƣờng đƣợc viết, với hệ thống truy xuất dữ liệu để đánh giá thuật toán và từ đó tạo ra một thông báo, ghi chú hoặc cảnh báo; Các thuật toán có thể đƣợc viết thay thế cho các kiến thức dựa trên tài liệu hoặc y văn cài vào hoặc dựa trên đặc điểm của chính bệnh nhân [166]. CDSS không dựa trên kiến thức vẫn yêu cầu 35

nguồn cơ sở dữ liệu, nhƣng quyết định này đƣợc tích hợp và ứng dụng thêm các thuật toán trí tuệ nhân tạo (AI), máy học (ML), thay vì đƣợc lập trình để tuân theo kiến thức y văn của chuyên gia. Mặc dù, CDSS không dựa trên kiến thức đang phát triển nhanh chóng với việc ứng dụng trí tuệ nhân tạo, nhƣng chúng lại chứa đầy thách thức bao gồm cả tính logic của kết quả mà AI đƣa ra [91]. Cả hai loại CDSS đều có các thành phần chung với sự khác biệt nhỏ (Hình 1.1).

Cho đến thời điểm hiện tại, CDSS đã đƣợc các cơ quan thi hành luật và tổ chức chăm sóc y tế của Hoa Kỳ chấp nhận, tài trợ, khuyến khích thực hiện tích hợp vào EHR nhƣ một thành phần tất yếu của hệ thống công nghệ trong quản lý và chăm sóc bệnh nhân theo hƣớng thông minh [204]. Năm 2013, ƣớc tính có 41% bệnh viện Hoa Kỳ có EHR và năm 2017, 40,2% bệnh viện Hoa Kỳ có khả năng ứng dụng CDSS nâng cao tích hợp vào EMR [110]. Tại Canada EMR đã đƣợc chính phủ, công ty phi lợi nhuận Infoway chấp nhận vào năm 2013. Anh cũng là quốc gia dẫn đầu thế giới về đầu tƣ vào chăm sóc sức khỏe, với số vốn đầu tƣ lên tới 20 tỷ euro vào năm 2010 để thực hiện hồ sơ sức khỏe điện tử quốc gia. Một số quốc gia khác cũng đã thực hiện, tuy nhiên dữ liệu cá nhân còn ít, bao gồm Đan Mạch, Estonia, Úc và những nƣớc khác [110], [163], [204].

Tại Việt Nam, mặc dù là nƣớc đang phát triển, nhƣng Đảng, Nhà nƣớc,

Chính phủ và Ngành Y tế rất quan tâm đến chính sách chuyển đổi số Y tế. Các văn

bản về số hóa và ứng dụng công nghệ thông tin đã và đang đƣợc áp dụng rất nhanh

chóng. Thông tƣ 54/2017/BYT có quy định điều kiện các phần mềm quản lý bệnh viện (HIS) hoặc bệnh án điện tử (EMR) cần thiết áp dụng hệ thống CDSS mức độ 2 [6]. Việc nghiên cứu ứng dụng CDSS trong việc tối ƣu hóa sử dụng thuốc trên lâm sàng đã đƣợc bắt đầu triển khai trong vài năm gần đây tại [1], [11], [16]. Điều này

cho thấy, việc ứng dụng CDSS trong nghiên cứu này là bƣớc tiến mới phù hợp với chủ trƣơng của ngành Y tế và có ứng dụng thiết thực trong thực hành lâm sàng, đặc biệt trong lĩnh vực tối ƣu hóa sử dụng các thuốc tâm thần tại Việt Nam. 1.3.1.3. Chức năng và ưu điểm của CDSS

36

Hỗ trợ sử dụng thuốc an toàn trong điều trị cho bệnh nhân Các chiến lƣợc để giảm thiểu sai sót khi dùng thuốc thƣờng cần sử dụng CDSS. Các lỗi liên quan đến tƣơng tác thuốc - thuốc; thuốc – bệnh; thuốc – xét nghiệm; liều vƣợt quá tối đa khuyến cáo; hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận… đƣợc coi là phổ biến và có thể phòng ngừa đƣợc. Hệ thống EMR hoặc HIS hiện

đƣợc thiết kế với các module cảnh báo thuốc có các biện pháp bảo vệ an toàn cho việc dùng thuốc quá liều, cảnh báo tƣơng tác thuốc và kiểm tra sử dụng thuốc phù hợp phác đồ [105]. Các loại cảnh báo thuốc đƣợc tạo ra bởi các hệ thống này là một trong những loại hỗ trợ quyết định phổ biến nhất [77], [134]. Các hệ thống khác hƣớng đến sự an toàn khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân bao gồm hệ thống phân phối thuốc điện tử và hệ thống quản lý thuốc điện tử. Các hệ thống này thƣờng đƣợc thực hiện cùng nhau để tạo ra một 'vòng lặp khép kín', trong đó mỗi bƣớc của quy trình (kê đơn, ghi chép, cấp phát, quản lý) đƣợc máy tính hóa và diễn ra trong một hệ thống chung. Khi sử dụng, thuốc đƣợc nhận dạng tự động thông qua mã thuốc và đƣợc kiểm tra chéo với các thông tin và đơn thuốc của bệnh nhân. Điều này cho thấy một mục tiêu khác đối với CDSS và lợi ích tiềm năng là ngăn ngừa các sai sót khi sử dụng thuốc xảy ra tại 'giƣờng bệnh'. CDSS cũng cải thiện sự an toàn của bệnh nhân thông qua các hệ thống nhắc nhở về các vấn đề y tế khác, và không chỉ những vấn đề liên quan đến thuốc. Ví dụ, một CDSS để đo đƣờng huyết với ICU có thể làm giảm số lƣợng các trƣờng hợp hạ đƣờng huyết [94]. Quản lý và giám sát sử dụng thuốc trên bệnh nhân CDSS cung cấp hỗ trợ mã hóa chẩn đoán và lâm sàng, sắp xếp các thủ tục và xét nghiệm cũng nhƣ phân loại bệnh nhân. Các thuật toán đƣợc thiết kế có thể đề xuất một danh sách các mã chẩn đoán đã đƣợc tinh chỉnh để hỗ trợ các bác sĩ trong việc chọn mã bệnh phù hợp nhất. CDSS đƣợc hình thành để giải quyết sự không chính xác của mã ICD nhập viện. Công cụ này đã sử dụng giao diện mô phỏng hình giải phẫu (biểu diễn trực quan, tƣơng tác của cơ thể ngƣời) đƣợc liên kết với mã ICD để giúp các bác sĩ tìm chính xác mã chẩn đoán nhanh hơn [57].

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng CDSS có thể làm tăng sự tuân thủ các hƣớng dẫn lâm sàng. Điều này rất quan trọng vì các hƣớng dẫn lâm sàng và quy trình chăm sóc truyền thống đã đƣợc chứng minh là khó thực hiện trong thực tế với sự tuân thủ của bác sĩ lâm sàng thấp. Giả định rằng các bác sĩ lâm sàng đã đọc và thực hiện các hƣớng dẫn mới không đúng. Lúc đó, các quy tắc đƣợc mã hóa ngầm theo các hƣớng dẫn có thể tạo ra thông báo “không đúng” [119].

CDSS cũng có thể cảnh báo các bác sĩ lâm sàng liên hệ với những bệnh nhân không tuân theo kế hoạch chăm sóc hoặc giúp xác định những bệnh nhân đủ điều kiện để nghiên cứu dựa trên từng tiêu chí cụ thể [175].

Trong quản lý điều trị bệnh nhân tâm thần, các thông tin thƣờng rất phức tạp,

bệnh nhân thƣờng điều trị nhập viện nhiều lần, thông tin tiền sử khi vào viện có thể 37

bị bỏ sót dẫn đến ảnh hƣởng đến lựa chọn thuốc, cũng nhƣ giám sát hiệu quả và an

toàn khi sử dụng thuốc. Bên cạnh đó bản thân vấn đề hiệu quả và độ an toàn thuốc

an thần kinh vốn đã tiềm ẩn các nguy cơ (quá liều, tƣơng tác thuốc, ADR,…). Do vậy, các công dụng CDSS rất có tiềm năng hỗ trợ để khắc phục các tình trạng này. Tích hợp thuật toán trí tuệ nhân tạo nhằm tiên lượng (dự đoán) hiệu quả-an

toàn trong điều trị

Trí tuệ nhân tạo, hay còn gọi là trí thông minh nhân tạo (artificial intelligence, AI), là trí thông minh đƣợc thể hiện bằng máy móc, trái ngƣợc với trí thông minh tự nhiên của con ngƣời. Thuật ngữ này thƣờng đƣợc dùng để mô tả các hệ thống máy móc, máy tính có khả năng bắt chƣớc các chức năng nhận thức của con ngƣời nhƣ học tập, giải quyết vấn đề [85]. Với khả năng nhận dạng xu hƣớng hoặc khuôn mẫu từ dữ liệu thông qua quá trình huấn luyện, trí tuệ nhân tạo từ lâu đã đƣợc ứng dụng để dự đoán, tiên lƣợng nguy cơ, kết cục của bệnh nhân dựa trên dữ liệu. Hiện nay, có rất nhiều thuật toán đƣợc ứng dụng và có hiệu suất cao trong xây dựng mô hình tiên lƣợng ứng dụng trí tuệ nhân tạo, tuy nhiên nghiên cứu của chúng tôi sử dụng hai thuật toán đƣợc nhiều nghiên cứu sử dụng nhằm dự đoán các kết quả về hiệu quả lâm sàng và độ an toàn khi sử dụng thuốc trong điều trị [114]:

 Thuật toán Cây quyết định (Decision Tree)

Trong lĩnh vực học máy (trí tuệ nhân tạo), Cây quyết định là mô hình dự đoán có cấu trúc phân cấp của các nút và các nhánh đƣợc biểu diễn dƣới dạng cây [23], [19], thuật toán này rất mạnh mẽ và có khả năng khớp những tập dữ liệu phức tạp. Cây quyết định có ba loại nút: nút gốc (root), nút trong (internal node) và nút lá (leaf node). Nó có thể đƣợc dùng để phân lớp bằng cách xuất phát từ nút gốc và di chuyển theo các nhánh cho đến khi gặp nút lá. Trên cơ sở phân lớp này, chúng ta có thể chuyển đổi về các luật quyết định (dạng if-then). Mỗi nút trong biểu diễn một thuộc tính, các nhánh biểu diễn giá trị có thể có của thuộc tính, mỗi nút lá biểu diễn giá trị của nhãn lớp.

38

Tạo cây quyết định chính là quá trình phân tích cơ sở dữ liệu, phân lớp và đƣa ra dự đoán. Cây quyết định đƣợc tạo thành bằng cách lần lƣợt chia một tập dữ liệu thành các tập con, mỗi tập con đƣợc tạo thành chủ yếu từ các phần tử của cùng một lớp. Lựa chọn thuộc tính để tạo nhánh thƣờng dựa vào entropy, Information Gain hoặc chỉ số Gini.

Các bước xây dựng một cây quyết định như sau:

Bước 1: Phân vùng dữ liệu thành nhiều tập con

Tại mỗi nút

Bước 2: Xác định biến và quy tắc liên kết với biến để phân tách tốt nhất

Bước 3: Áp dụng phép tách tại nút đó sử dụng biến tốt nhất theo quy tắc đƣợc xác định cho biến

Không

Điều kiện dừng

Bước 4: Lặp lại bƣớc 2, 3 trên các nút con cho đến khi đạt đƣợc điều kiện dừng

Bước 5: Gán các quyết định tại các nút lá dựa trên nhãn lớp đa số có mặt tại nút đó

Hình 1.2. Sơ đồ các bước xây dựng cây quyết định

Điều kiện dừng Trong các thuật toán cây quyết định, nếu ta tiếp tục phân chia các node chƣa tinh khiết, ta sẽ thu đƣợc một cây mà mọi điểm trong tập huấn luyện đều đƣợc dự đoán đúng (giả sử rằng không có hai input giống nhau nào cho output khác nhau). Khi đó, cây có thể sẽ rất phức tạp (nhiều node) với nhiều nút lá chỉ có một vài điểm dữ liệu. Nhƣ vậy, nhiều khả năng overfitting sẽ xảy ra. Để tránh overfitting, có thể sử dụng một trong số các phƣơng pháp sau.

Tại một nút, nếu một trong số các điều kiện sau đây xảy ra, ta không tiếp tục

phân chia nút đó và coi nó là một nút lá:

• Nếu nút đó có entropy bằng 0, tức mọi điểm trong nút đều thuộc một lớp. • Nếu nút đó có số phần tử nhỏ hơn một ngƣỡng nào đó. Trong trƣờng hợp này, ta chấp nhận có một số điểm bị phân lớp sai để tránh overfitting. Lớp cho nút lá này có thể đƣợc xác định dựa trên lớp chiếm đa số trong nút. • Nếu khoảng cách từ nút đó đến nút gốc đạt tới một giá trị nào đó. Việc hạn chế chiều sâu của cây này làm giảm độ phức tạp của cây và phần nào giúp tránh overfitting.

39

• Nếu tổng số nút lá vƣợt quá một ngƣỡng nào đó.

• Nếu việc phân chia nút đó không làm giảm entropy quá nhiều

(information gain nhỏ hơn một ngƣỡng nào đó).

Ngoài các phƣơng pháp trên, một phƣơng pháp phổ biến khác đƣợc sử dụng

để tránh overfitting là cắt tỉa (pruning).

So với một số thuật toán khác, Decision Tree có một số ƣu điểm: (1) dễ hiểu, dễ giải thích, có thể kiểm tra bằng các phép kiểm thống kê; (2) không cần thiết phải chuẩn hoá dữ liệu, dữ liệu đầu vào có thể là dữ liệu missing; (3) có thể làm việc với cả dữ liệu số và dữ liệu phân loại; (4) xử lý đƣợc lƣợng dữ liệu lớn trong thời gian ngắn. Bên cạnh đó, vẫn còn một số hạn chế đối với thuật toán này, bao gồm: (1) dễ gặp vấn đề overfitting. Đây là vấn đề chính của cây quyết định. Nó thƣờng dẫn đến việc quá khớp dữ liệu mà cuối cùng dẫn đến dự đoán sai. Để fit với dữ liệu (ngay cả dữ liệu nhiễu), nó tiếp tục tạo ra các nút mới làm cho cây trở nên quá phức tạp, dẫn đến mất khả năng tổng quát hóa. (2) phƣơng sai cao: cây quyết định thƣờng dẫn đến việc quá khớp dữ liệu vì thế, có rất nhiều khả năng sai lệch cao trong đầu ra, dẫn đến nhiều sai sót trong ƣớc tính cuối cùng và cho thấy kết quả không chính xác cao; (3) phụ thuộc rất lớn vào dữ liệu, với một sự thay đổi nhỏ trong bộ dữ liệu, cấu trúc mô hình cây quyết định có thể thay đổi hoàn toàn. 1.3.2. Nghiên cứu về quản lý bệnh nhân tâm thần phân liệt có tích hợp hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng 1.3.2.1. Trên thế giới

Cho đến thời điểm hiện tại, có rất nhiều nghiên cứu đã chứng minh vai trò của dƣợc sĩ lâm sàng và hệ thống CDSS trong việc tối ƣu sử dụng các thuốc trên lâm sàng tại các bệnh viện [80], [146]. Tuy nhiên số lƣợng nghiên cứu trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin có ứng dụng hệ thống CDSS còn khá hạn chế, và một số hoạt động dƣợc lâm sàng đã bắt đầu đƣợc đề cập đến, mặc dù chƣa nghiên cứu chi tiết nhằm hƣớng tới đảm bảo hiệu quả, an toàn khi sử dụng olanzapin trên bệnh nhân TTPL [59], [106], [163].

40

Phƣơng thức thực hiện CDSS đƣợc nghiên cứu trên bệnh nhân tâm thần nói chung và TTPL nói riêng khá đa dạng. Một số phƣơng thức thực hiện CDSS phổ biến nhƣ: thiết bị kê đơn điện tử kết hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng [59] [73]; dữ liệu hành chính và dƣợc đƣợc khai thác để hỗ trợ ra quyết định lâm sàng và cải tiến chất lƣợng [106]; hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng đƣợc vi tính hóa để điều trị các rối loạn tâm thần [198]; ứng dụng mới trên nền tảng Web và điện

thoại di động cung cấp một CDSS động bằng cách theo dõi và phân tích thói quen kê đơn thuốc chống loạn thần của các bác sĩ, đồng thời liên kết dữ liệu này với các thay đổi triệu chứng của bệnh nhân nội trú [59]; Ứng dụng web có sẵn trên điện thoại thông minh giúp các bác sĩ theo dõi đơn thuốc và nhận đƣợc các hỗ trợ cảnh báo từ CDSS [60], [73].

Bên cạnh hỗ trợ kê đơn, CDSS tích hợp trên ứng dụng web còn cảnh báo theo thời gian thực sự thay đổi triệu chứng, giúp theo dõi hiệu quả điều trị [59]. Từ năm 2010, tác giả Jenssen B. và cộng sự nghiên cứu cho thấy CDSS mặc dù có mặt hạn chế, nhƣng có thể đƣợc sử dụng để nâng cao kết quả điều trị cho bệnh nhân TTPL ngoại trú [118]. Năm 2018, Tasma và cộng sự nghiên cứu về việc thực hiện máy tính tích hợp CDSS theo dõi kết quả điều trị thƣờng quy cùng các hƣớng dẫn lâm sàng để đƣa ra khuyến cáo trên từng ngƣời bệnh. Kết quả cho thấy hệ thống này cùng các thuật toán sử dụng là khả thi và hiệu quả đối với thực hành lâm sàng hàng ngày của bác sĩ [198].

Ngoài ra, CDSS còn đƣợc nghiên cứu với mục đích nâng cao độ an toàn cho ngƣời bệnh TTPL. Đối với bệnh TTPL hay các bệnh tâm thần nghiêm trọng khác, bệnh nhân thƣờng có tuổi thọ ngắn. Trong đó nguyên nhân gây tử vong hàng đầu là bệnh tim mạch, nhƣng các bác sĩ lâm sàng thƣờng chậm giải quyết nguy cơ này [180]. Vì vậy một số nghiên cứu đã triển khai ứng dụng CDSS trong việc hỗ trợ ra quyết định lâm sàng nhằm cải thiện nguy cơ trên [179], [180]. Kết quả cho thấy CDSS làm giảm nguy cơ thấp hơn 4% so với nhóm đối chứng. Những phát hiện này góp phần nhấn mạnh giá trị của việc sử dụng CDSS để can thiệp chăm sóc ban đầu sớm cho bệnh nhân tâm thần.

Nhƣ vậy, CDSS đã đƣợc các nghiên cứu ứng dụng nhằm hƣớng tới quản lý điều trị bệnh nhân hiệu quả - an toàn, trong đó có điều trị bệnh nhân TTPL và các rối loạn liên quan tại nhiều bệnh viện trên thế giới. 1.3.2.2. Tại Việt Nam

41

Ngày 29/12/2017, Bộ Y tế đã ban hành thông tƣ 54/TT-BYT quy định về các tiêu chí cho việc ứng dụng công nghệ thông tin bao gồm hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng (CDSS) [6]. Để góp phần nâng cao hiệu quả điều trị cũng nhƣ độ an toàn trong sử dụng thuốc và theo chỉ dẫn từ thông tƣ 54 của Bộ Y tế, một số bệnh viện Việt Nam đã bƣớc đầu áp dụng các giải pháp công nghệ để đƣa vào nghiên

cứu, góp phần giảm bớt khối lƣợng công việc cho cán bộ y tế trong điều kiện nhân lực mỏng và phòng ngừa hiệu quả các nguy cơ sai sót liên quan đến sử dụng thuốc. Nhiều bệnh viện trong nƣớc triển khai hệ thống bệnh án điện tử quản lý bệnh nhân, trong đó một số bệnh viện đã bắt đầu triên khai hệ thống CDSS nhƣ: bệnh viện Trung Ƣơng quân đội 108, bệnh viện Xanh Pôn, bệnh viện Hữu Nghị, bệnh viện đa khoa Lào Cai, bệnh viện đa khoa Bắc Ninh... Các nghiên cứu CDSS tại Việt Nam bƣớc đầu cho hiệu quả cải thiện tốt về tƣơng tác thuốc - thuốc, tƣơng tác thuốc - bệnh, hiệu chỉnh liều thuốc theo chức năng thận hay cảnh báo nguy cơ dị ứng khi sử dụng tái lặp thuốc bị dị ứng chéo (bảng 1.9.).

Kết quả nghiên cứu

Kết hợp quản lý dựa trên CDSS và tƣ vấn của DSLS cho hiệu quả phòng tránh TTT chống chỉ định là 100%

Bảng 1.9. Một số nghiên cứu tại Việt Nam về tương tác thuốc dựa trên CDSS Tác giả, (năm) Nguyễn Đức Trung (2021) [31]

Địa điểm nghiên cứu Bệnh viện Trung Ƣơng quân đội 108, Hà Nội

Bệnh viện tỉnh Quảng Ninh

Nguyễn Thành Hải và cs (2021) [9]

-

Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn

Nguyễn Thị Dừa và cs (2021) [8]

Từ danh mục thuốc thầu áp dụng trên địa bàn tỉnh, xây dựng đƣợc danh mục 112 cặp TTT CCĐ, dựa trên dữ liệu code hóa của phần mềm Navicat, đã giúp phát hiện đƣợc: 26 cặp TTT CCĐ trên 297 bệnh án và 789 đơn; các cặp có tần số xuất hiện nhiều nhất gồm: amiodaron - amitriptylin, amiodaron - moxifloxacin, amiodaron - colchicin, levodopa - sulpirid, amiodaron - haloperidol; bệnh viện trong địa bàn tỉnh có tần suất xuất hiện từ 0,02% tới 0,10%; khoa có tỷ lệ cao nhất là Hồi sức cấp cứu (24,2%), Nội tiết (16,2%) và Nội tim mạch (10,4%). Trƣớc can thiệp đầu năm 2020, tần suất xuất hiện TTT CCĐ là 0,053%, trong đó có 5 cặp TTT: simvastatin - clarithromycin domperidon, clarithromycin clarithromycin - alfuzosin, gemfibrozil - simvastatin, clarithromycin - ivabradin. Sau can thiệp 1 (3 tháng cuối năm 2020), tần suất xuất hiện TTT CCĐ giảm có ý nghĩa xuống còn 0,024% (p<0,01). Sau can thiệp 2 (đầu năm 2021), không còn xuất hiện bất kỳ lƣợt TTT CCĐ nào trên đơn kê ngoại trú.

42

Kết quả nghiên cứu

Tác giả, (năm)

Địa điểm nghiên cứu

Nguyễn Thị Thúy An (2021)

Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lào Cai

[1]

Bệnh viện 19-8

Nguyễn Thị Hạnh và cs (2022) [10]

Hà Minh Hiền (2020) [11]

Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City, Hà Nội.

Lƣơng Thị Lập (2022) [16]

Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Ninh

Các can thiệp dƣợc lâm sàng (cung cấp thông tin thuốc chủ động và tập huấn trực tiếp) đã giúp các bác sĩ kê đơn phòng tránh đƣợc TTT CCĐ và DSLS đóng vai trò quan trọng trong việc cải thiện chất lƣợng kê đơn. Hoạt động dƣợc lâm sàng kết hợp với hệ thống cảnh báo TTT mang lại hiệu quả phòng tránh TTT CCĐ 100% (giảm từ trung bình 17 lƣợt/tháng trƣớc can thiệp xuống còn 0 lƣợt/tháng sau can thiệp). Trong số 194 lƣợt TTT nghiêm trọng đƣợc can thiệp: 29/194 lƣợt đƣợc bác sỹ đồng thuận theo hƣớng thay đổi thuốc, ngừng/giảm liều, theo dõi chỉ số xét nghiệm; 165/194 đồng thuận theo hƣớng giám sát trên lâm sàng. Phân tích can thiệp có so sánh trƣớc -sau dựa trên dữ liệu đơn thuốc/y lệnh điện tử nội trú và ngoại trú trong năm 2020 và 5 tháng cuối năm 2021, cho thấy số lƣợt TTT CCĐ trên cả bệnh nhân điều trị nội trú và ngoại trú đã giảm có ý nghĩa sau khi có cảnh báo trên phần mềm kê đơn. Cụ thể, số lƣợt TTT CCĐ trên hồ sơ bệnh án giảm từ 0,340% xuống còn 0,091% (p=0,001), và tỉ lệ này trên đơn thuốc ngoại trú giảm từ 0,021% còn 0.004% (p=0,01) Tỷ lệ hồ sơ bệnh án có TTT giảm có ý nghĩa thống kê ở giai đoạn can thiệp (CDSS và hoạt động của DSLS) so với giai đoạn trƣớc can thiệp (từ 3,6% xuống 2,1%). Trong 24 cặp TTT đƣợc DSLS tƣ vấn: 17/24 cặp tƣơng tác đƣợc bác sĩ đồng thuận và điều chỉnh y lệnh, 7/24 cặp tƣơng tác đƣợc bác sĩ và DSLS phối hợp theo dõi. Tỷ lệ bệnh nhân gặp TTT giảm có ý nghĩa thống kê từ 4,27% giai đoạn trƣớc can thiệp xuống 3,56% sau can thiệp; không ghi nhận HSBA có TTT CCĐ ở giai đoạn sau can thiệp. DSLS tiến hành can thiệp trên 19,90% lƣợt TTT với mức độ chấp thuận của bác sĩ đối với tƣ vấn của dƣợc sĩ là 93,57%.

TTT: tương tác thuốc; CCĐ: chống chỉ định; DSLS: dược sĩ lâm sàng; CDSS: hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng; HSBA: hồ sơ bệnh án

43

Tuy nhiên, đến thời điểm hiện tại chƣa có nghiên cứu nào tại Việt Nam công bố về việc ứng dụng CDSS có tích hợp các mô hình dự đoán về hiệu quả và an toàn của thuốc. Trong lĩnh vực tâm thần chƣa có một phần mềm quản lý điều trị TTPL nào có tích hợp CDSS đƣợc thực hiện. Từ đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu xây dựng phần mềm quản lý điều trị bệnh nhân TTPL có tích hợp hệ thống này, trên cơ sở bám sát đặc thù điều trị bệnh TTPL có sử dụng olanzapin, với mong muốn chứng minh giải pháp có thể hỗ trợ cho bác sĩ đƣa ra đƣợc các quyết định lâm sàng tốt nhất nhằm đảm bảo sử dụng thuốc hiệu quả an toàn trên bệnh nhân TTPL tại Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1.

1.4. VÀI NÉT VỀ BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƢƠNG 1 VÀ HOẠT ĐỘNG DƢỢC LÂM SÀNG TẠI BỆNH VIỆN

Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1 là bệnh viện hạng 1, tuyến Trung ƣơng, chuyên quản lý và điều trị các bệnh tâm thần. Bệnh viện có 12 khoa lâm sàng, 5 khoa cận lâm sàng và các phòng chức năng, với quy mô 620 giƣờng bệnh nội trú. Hàng năm, bệnh viện đã khám bệnh cho hơn 10 nghìn lƣợt bệnh nhân điều trị ngoại trú và điều trị nội trú nhiều tháng cho khoảng 3-4 nghìn bệnh nhân.

Đặc thù của các thuốc thuộc chuyên ngành tâm thần đều là thuốc hƣớng thần, tỷ lệ tác dụng không mong muốn cao, loại hình tác dụng không mong muốn đa dạng từ chuyển hóa, ngoại tháp tới tim mạch, nguy cơ xảy ra tƣơng tác thuốc nhiều. Việc khám chữa bệnh cho hơn nghìn lƣợt bệnh nhân mỗi ngày với các thuốc có đặc điểm dƣợc động học và ADR phức tạp nhƣ vậy nên tiềm ẩn rất nhiều nguy cơ cao gặp các vấn đề sử dụng thuốc.

44

Chính vì vậy, công tác dƣợc lâm sàng cần đƣợc nâng cao chất lƣợng hơn nữa để đáp ứng yêu cầu. Tuy nhiên, trong bối cảnh nhân lực dƣợc lâm sàng mỏng, mô hình bệnh tâm thần lại đa dạng và phức tạp, công tác điều trị tại bệnh viện có những khó khăn và thách thức nhất định đòi hỏi sự hỗ trợ từ các hệ thống hỗ trợ. Đến nay, bệnh viện chƣa thực hiện kê đơn điện tử nên công tác dƣợc lâm sàng còn gặp nhiều khó khăn. Theo quy định Thông tƣ 46/2018/TT-BYT đến năm 2023 các bệnh viện từ hạng 1 trở lên cần xây dựng bệnh án điện tử và tiến tới bệnh viện thông minh (mức 6) cần có các hệ thống CDSS nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân khi điều trị bằng thuốc.

Tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt tại bệnh viện Hàng tháng bệnh viện điều trị cho khoảng 600 bệnh nhân tâm thần nội trú, một phần ba trong số này đƣợc chỉ định olanzapin. Trong đó olanzapin chủ yếu đƣợc chỉ định để điều trị bệnh TTPL, rối loạn loại phân liệt và rối loạn lƣỡng cực, bởi phổ tác dụng rộng, có hiệu quả cải thiện trên nhiều triệu chứng. Thuốc còn có độ dung nạp cao, ít gây hội chứng ngoại tháp nhƣ các thuốc an thần kinh cổ điển trƣớc đây. Bên cạnh đó, một số nghiên cứu trên cỡ mẫu nhỏ cho thấy ngƣời bệnh TTPL sử dụng olanzapin tại viện [26] còn gặp HCCH, tăng cân với tỷ lệ trên 20%, và nguy cơ gặp nhiều tƣơng tác thuốc – thuốc.

Hoạt động dược lâm sàng tại bệnh viện

Khoa Dƣợc gồm 22 dƣợc sĩ và có 2 dƣợc sĩ chịu trách nhiệm chính về công tác dƣợc lâm sàng. Các hoạt động dƣợc lâm sàng đang triển khai tại bệnh viện gồm kiểm tra, đánh giá sử dụng thuốc; bình bệnh án; thông tin thuốc, tƣ vấn sử dụng thuốc cho các nhân viên y tế và bệnh nhân; thu thập, báo cáo phản ứng có hại của thuốc; ngoài ra còn các dƣợc sĩ còn tham gia công tác chuyên môn, nghiên cứu khoa học. Ban giám đốc rất mong muốn triển khai và phát triển các hoạt động dƣợc lâm sàng theo Nghị định 131/NĐ-TT. Tuy nhiên, nhân lực bệnh viện (cả bác sĩ điều trị, dƣợc sĩ và điều dƣỡng) còn ít, số bệnh nhân điều trị khá nhiều, bệnh nhân tâm thần nằm viện thƣờng rất nặng, việc sử dụng phức tạp, có nhiều tác dụng không mong muốn… Vì vậy, việc triển khai và chứng minh hiệu quả của hoạt động dƣợc lâm sàng 4.0 là cấp thiết và có ý nghĩa quan trọng trong việc nâng cao chất lƣợng điều trị cho các bệnh nhân tâm thần tại bệnh viện và tại Việt Nam.

Phần mềm quản lý bệnh viện

45

Bệnh viện hiện đang sử dụng phần mềm quản lý Emed do 1 công ty tƣ nhân quản lý. Phần mềm gồm các tính năng phục vụ quản lý khám bệnh, quản lý bệnh nhân ra vào viện, điều trị nội trú, quản lý thuốc kê cho bệnh nhân, vật tƣ, xét nghiệm, thanh toán viện phí. Chƣa có bất kỳ một công cụ hỗ trợ hay cảnh báo nào đƣợc tích hợp trên phần mềm quản lý bệnh viện (HIS) để hỗ trợ cho quá trình ra quyết định lâm sàng của bác sĩ, hay hỗ trợ cho công tác điều trị lâm sàng nói chung.

Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Quá trình nghiên cứu bao gồm 3 giai đoạn tƣơng ứng với 3 mục tiêu của

Tiến cứu theo dõi dọc bệnh nhân TTPL có chỉ định OLZ

- Thu thập thông tin ban đầu: nhân trắc, tiền sử - Thông tin theo dõi: Điểm BPRS, HCCH ban đầu và trong quá trình điều trị, tỷ lệ đáp ứng; đặc điểm sử dụng thuốc; biến cố lâm sàng; chế độ ăn, luyện tập, …

nghiên cứu và đƣợc trình bày tóm tắt trong sơ đồ nghiên cứu (hình 2.1.).

Độ an toàn qua các biến cố trong điều trị và yếu tố ảnh hƣởng đến HCCH

Hiệu quả điều trị qua thang BPRS và yếu tố ảnh hƣởng

Phân tích mô hình cây quyết định dự đoán đáp ứng - Lựa chọn mô hình tối ƣu

Phân tích mô hình cây quyết định dự đoán HCCH - Lựa chọn mô hình tối ƣu

Mục tiêu 1: Tình hình sử dụng OLZ trên bệnh nhân TTPL

Xác định các yếu tố cần quản lý về hiệu quả qua thang điểm BPRS Xác định các yếu tố cần thiết trong quản lý về độ an toàn thuốc

Mục tiêu 2: Xây dựng phần mềm quản lý BN tích hợp hệ CDSS

Xây dựng Hƣớng dẫn sử dụng OLZ

- Thử nghiệm phần mềm bởi BS, DS - Triển khai

- Thiết kế các module trên phần mềm - Lập trình phần mềm

Phần mềm quản lý BN có tích hợp CDSS

Mục tiêu 3: Phân tích các can thiệp dƣợc lâm sàng qua phần mềm

- Lựa chọn BN thỏa mãn tiêu chuẩn - Đánh giá ban đầu

- Tập hợp các hỗ trợ, cảnh báo .- Can thiệp DLS đƣợc thực hiện - Độ hài lòng của BS về tính năng của phần mềm quản lý tích hợp CDSS

Liên kết trong cùng mục tiêu

Liên kết giữa các mục tiêu

BS, DS thu thập thông tin, nhập, sử dụng tính năng cảnh báo

46

Hình 2.1. Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn nghiên cứu Chú thích: OLZ: olanzapin; BN: bệnh nhân; BS: bác sĩ; DS: dược sĩ; DLS: dược lâm sàng

2.1. MỤC TIÊU 1: Phân tích tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị TTPL tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu

Đối tƣợng là bệnh nhân TTPL đƣợc chỉ định olanzapin điều trị nội trú tại

Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1 từ tháng 12/2015 đến tháng 06/2019.  Tiêu chuẩn lựa chọn:

 Bệnh nhân đƣợc chẩn đoán chính xác là TTPL theo ICD-10F, và đang điều

trị TTPL tại bệnh viện;

 Đƣợc chỉ định dùng olanzapin;  Đƣợc đánh giá mức độ rối loạn tâm thần trƣớc và trong điều trị tại mỗi thời

điểm thông qua thang điểm tâm thần BPRS;

 Đánh giá đƣợc tình trạng hội chứng chuyển hóa theo tiêu chuẩn NCEP ATP

III tại thời điểm ban đầu.

 Tiêu chuẩn loại trừ:

 Tiền sử mắc bệnh động kinh hoặc có tổn thƣơng thực thể ở não (chấn thƣơng

sọ não, u não);

 Tiền sử nghiện rƣợu, ma túy;  Ngừng dùng olanzapin dƣới 4 tuần;  Bệnh nhân đã từng đƣợc thu dung trƣớc đó.

2.1.2. Phƣơng pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu thuần tập tiến cứu (prospective cohort

study)

Cỡ mẫu nghiên cứu: Nghiên cứu tiến hành thu dung toàn bộ bệnh nhân TTPL thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, trong khoảng thời gian từ tháng 12/2015 đến tháng 06/2019. Các bệnh nhân thu dung đƣợc trình bày ở hình 2.2.

Quy trình nghiên cứu: Đề cƣơng và quy trình nghiên cứu đƣợc thông qua Hội đồng khoa học và đạo đức nghiên cứu y sinh tại Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1 (Phụ lục II.), sau đó nhóm nghiên cứu tập huấn chung cho các bác sĩ tại khoa khám bệnh và các khoa điều trị toàn bệnh viện để tiến hành triển khai thu dung bệnh nhân nghiên cứu.

Quy trình thu dung các bệnh nhân nghiên cứu đƣợc trình bày chi tiết ở Hình

47

2.2 dƣới đây:

Loại BN đã thu dung

BN TTPL sử dụng OLZ điều trị tại viện

DSLS và NCV: (1) Lọc danh sách BN sử dụng OLZ từ sổ tổng hợp thuốc; (2) Đối chiếu bệnh án để tìm chẩn đoán TTPL tại mỗi khoa lâm sàng

Loại BN có tiền sử thuộc tiêu chuẩn loại trừ

Loại BN có tiền sử thuộc tiêu chuẩn loại trừ

BN nghiên cứu đƣợc đánh giá BPRS, HCCH, khai thác tiền sử

BSĐT: (1) Đánh giá điểm BPRS tại thời điểm ban đầu; (2) Xác định tình trạng HCCH ban đầu theo tiêu chuẩn NCEP ATP III dựa vào 1 số thông số cận lâm sàng và lâm sàng của BN; (3) Khai thác tiền sử BN

Loại BN có thời gian điều trị nội trú < 4 tuần

BSĐT: (1) Đánh giá điểm BPRS và triệu chứng lâm sàng khác (T2, T4, T6, T8, T12, T16 hoặc RV); (2) Chỉ định xét nghiệm cận lâm sàng (T4, T8, T12, T16 hoặc RV) ĐD: Đo vòng eo, nhịp tim, huyết áp, cân nặng. BSĐT và ĐD: Ghi nhận biến cố bất lợi

BN nghiên cứu đƣợc nhóm đa ngành ghi nhận thông tin ban đầu, tiền sử, diễn biến quá trình điều trị: sử dụng thuốc, điểm BPRS, tình trạng HCCH, cận lâm sàng, chu vi eo, cân nặng, và đặc điểm lâm sàng khác

DSLS và NCV: Thu thập thông tin nhân trắc, tiền sử, và quá trình theo dõi điều trị vào phiếu (Phụ lục I)

BN thỏa mãn các tiêu chuẩn nghiên cứu đƣợc đƣa vào phân tích

Loại trừ BN theo tiêu chuẩn

Lựa chọn và thu thập thông tin BN

Chú thích: BN: bệnh nhân; BSĐT: bác sĩ điều trị; DSLS: dƣợc sĩ lâm sàng; NCV: nghiên cứu viên; ĐD: điều dƣỡng; HCCH: hội chứng chuyển hóa; TTPL: tâm thần phân liệt; OLZ: olanzapin; RV: ra viện.

48

Hình 2.2. Qui trình thu dung và thu thập thông tin bệnh nhân nghiên cứu

2.1.3. Nội dung nghiên cứu 2.1.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

+ Đặc điểm nhân trắc, tiền sử : tuổi, giới, BMI, tiền sử dùng thuốc, ... + Đặc điểm bệnh TTPL: thời gian mắc, thể bệnh, giai đoạn, tính chất... + Đặc điểm chuyển hóa và lâm sàng khác: chu vi eo, huyết áp, sinh hóa... + Đặc điểm sử dụng thuốc: phác đồ olanzapin, thuốc phối hợp, liều, ... 2.1.3.2. Phân tích hiệu quả đáp ứng trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

+ Đặc điểm hiệu quả cải thiện triệu chứng của mẫu nghiên cứu: hiệu quả

điều trị qua thang điểm BPRS, tỷ lệ hiệu quả đáp ứng + Yếu tố ảnh hƣởng đến hiệu quả cải thiện triệu chứng qua phân tích đa biến

 Xây dựng mô hình dự đoán hiệu quả đáp ứng

+ Phân tích mô hình cây quyết định dự đoán hiệu quả đáp ứng: mô hình có

và không chọn biến thông qua phân tích BMA + Đánh giá chất lƣợng mô hình và lựa chọn mô hình tối ƣu: so sánh thông số

của hai mô hình 2.1.3.3. Phân tích độ an toàn trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

 Hội chứng chuyển hóa trong quá trình điều trị + Phân bố của HCCH trong quá trình điều trị + Một số biện pháp xử trí ban đầu + Nhận biết một số yếu tố ảnh hƣởng tiềm năng qua thống kê so sánh đặc

điểm giữa hai nhóm có và không có HCCH + Phân tích hồi qui logistic các yếu tố ảnh hƣởng có ý nghĩa tới HCCH trong

quá trình điều trị

 Xây dựng mô hình dự đoán hội chứng chuyển hóa

+ Phân tích mô hình quyết định định dự đoán hội chứng chuyển hóa: các mô

hình dựa theo đặc điểm cách chọn biến để đƣa vào phân tích + Đánh giá chất lƣợng mô hình và lựa chọn mô hình tối ƣu: dựa theo các

thông số mô hình

49

 Các biến cố trên tim mạch trong điều trị bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin  Tương tác thuốc bất lợi trong điều trị bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin  Độ an toàn khác trong nghiên cứu

2.1.4. Xử lý số liệu nghiên cứu cho mục tiêu 1

Số liệu thu thập nhập vào phần mềm excel, đƣợc rà soát làm sạch và hiệu

chỉnh các sai sót nhập liệu. Sau đó xử lý thống kê bằng phần mềm Rstudio.

Nghiên cứu sử dụng mô hình hồi qui logistic đơn biến để xác định yếu tố ảnh hƣởng. Đối với mô hình hồi qui tuyến tính đa biến, nghiên cứu sử dụng phân tích mô hình BMA (Bayesian model averaging) để lựa chọn các biến ảnh hƣởng, đồng thời tiến hành kiểm định các giả thiết của mô hình hồi qui tuyến tính.

Nghiên cứu sử dụng mô hình cây quyết định để mô tả một cách trực quan các yếu tố dự đoán với đầu ra là hiệu quả hay độ an toàn. Ở mô hình cây quyết định, biến phụ thuộc đƣợc gán “nhãn 1" nếu bệnh nhân “có đáp ứng điều trị” hay “có HCCH” xuất hiện, và gán “nhãn 0” nếu “không có” các tình trạng này.

Các biến số của nghiên cứu về đặc điểm nhân trắc, tiền sử, sinh hóa, lâm

sàng, bệnh TTPL và sử dụng thuốc của bệnh nhân đƣợc đƣa vào phân tích hệ số ảnh

hƣởng trong mô hình cây quyết định thông qua hệ số Gini. Bên cạnh đó, chúng tôi

tiến hành đánh giá hiệu suất, cho điểm từng mô hình bằng cách sử dụng phƣơng pháp đánh giá chéo (xác nhận chéo 10 lần – cross validation, fold = 10), đảm bảo độ

ổn định của mô hình. Để tối ƣu mô hình nghiên cứu sử dụng thuật toán CART thông qua tối ƣu tham số.

Các độ đo dùng để so sánh các mô hình bao gồm: accuracy, recall, precision, F1-score. Trong đó, accuracy (độ chính xác) là tỷ lệ giữa các dự đoán đúng trên tổng số dự đoán. Recall là tỷ lệ số điểm “nhãn 1” của mô hình dự đoán đúng trên tổng số điểm thật sự là “nhãn 1” ban đầu. Precision là tỷ lệ số điểm “nhãn 1” mô hình dự đoán đúng trên tổng số điểm mô hình dự đoán là “nhãn 1”. F1-score là trung bình điều hòa (harmonic mean) của precision và recall (giả sử hai đại lƣợng này khác 0), F1-score đƣợc tính theo công thức: 2/F1 =1/precision+1/recall.

Đối với đáp ứng lâm sàng: Mô hình cây quyết định (Decision Tree) đƣợc

xây dựng trong hai trƣờng hợp, thứ nhất là tiến hành lựa chọn thuộc tính trƣớc khi đƣa vào phân tích mô hình bằng phân tích chọn biến BMA, thứ hai là tất cả các thuộc tính đều đƣợc đƣa vào phân tích.

Đối với HCCH: Đầu tiên, lựa chọn yếu tố ảnh hƣởng có ý nghĩa trƣớc khi

đƣa vào mô hình qua phân tích hồi qui đơn biến để chọn ra yếu tố ảnh hƣởng có ý

50

nghĩa. Sau đó, mô hình cây quyết định đƣợc xây dựng trong 2 trƣờng hợp. Trƣờng

hợp 1, đƣa toàn bộ các yếu tố trên vào phân tích mô hình. Trƣờng hợp 2, sử dụng chọn biến một lần nữa bằng mô hình BMA, chỉ đƣa các biến mà BMA gợi ý vào phân tích mô hình cây quyết định. Ở trƣờng hợp 1, nếu tồn tại hai yếu tố ảnh hƣởng phản ánh cùng chỉ số đo chỉ khác nhau về dạng biến (liên tục, nhị phân), thì nghiên

cứu tiến hành phân tích thêm 2 trƣờng hợp: chỉ giữ lại biến dạng liên tục (trƣờng

hợp 3), hoặc chỉ giữ lại dạng biến nhị phân (trƣờng hợp 4). Biến nhị phân xác định

cho mỗi chỉ số trong nghiên cứu này đều dựa vào chuẩn thực hành trong lâm sàng, và tiêu chuẩn NCEP ATP III cho ngƣời châu Á tƣơng ứng với chỉ số đó [5].

Nghiên cứu sử dụng thống kê mô tả: mean ± SD cho biến có phân bố chuẩn hoặc gần chuẩn; trung vị (tứ phân vị) cho biến phân bố không chuẩn. Sử dụng thống kê so sánh với biến liên tục: t.test (Kruskal wallis test) khi hai nhóm có phân bố chuẩn (không chuẩn). Với biến phân loại, Pearson square test khi có tối thiểu từ 5 quan sát trở lên ở tất cả các nhóm, Fisher exact test khi tồn tại 1 nhóm có dƣới 5 quan sát. Khoảng tin cậy 95%, kết quả thống kê đƣợc coi là có ý nghĩa khi p-value <0.05. 2.2. MỤC TIÊU 2: Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin 2.2.1. Xây dựng hƣớng dẫn sử dụng olanzapin trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

Hƣớng dẫn sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt đƣợc xây dựng theo phƣơng pháp thảo luận nhóm tập trung với các chuyên gia thông qua sinh hoạt khoa học, lấy ý kiến đồng thuận (bao gồm các bác sĩ lâm sàng tại các khoa điều trị, cán bộ tâm lý, dƣợc sĩ lâm sàng, nghiên cứu viên), chuyên gia tim mạch và nội tiết chuyển hóa. Các bƣớc xây dựng theo thứ tự nhƣ sau:

51

Bước 1: Nhóm nghiên cứu chuẩn bị tài liệu cho thảo luận nhóm tập trung, sinh hoạt khoa học tại bệnh viện, và xin ý kiến chuyên gia về dự thảo hƣớng dẫn sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt. Dự thảo này đƣợc nhóm nghiên cứu xây dựng dựa trên: kết quả phân tích tình hình sử dụng olanzapin tại Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1 (mục tiêu 1), các hƣớng dẫn sử dụng olanzapin tại Việt Nam và trên thế giới đang đƣợc sử dụng hiện nay và các tài liệu chuyên môn khác nhƣ Micromedex’s Drug Interaction; Lexicomp; AHFS (2022) Drug information (Bảng 2.1)

Bảng 2.1. Cơ sở dữ liệu xây dựng hướng dẫn sử dụng olanzapin

Tên cơ sở dữ liệu

Dƣợc Thƣ Quốc gia Việt Nam năm 2018 AHFS (2022) Drug information

TT 1 2 3

Hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh tâm thần kinh của Mỹ

TLTK [3] [46] [50] [113] 4 Micromedex 2.0 - Jan 20, 2022

Lexicomp

5

6

[2] Tờ hƣớng dẫn sử dụng Olanzapin lƣu hành tại Việt Nam đƣợc BYT phê duyệt đang sử dụng tại viện Kết quả phân tích tình hình sử dụng thuốc đã thực hiện ở mục tiêu 1

Báo cáo giới thiệu dự thảo hƣớng dẫn sử dụng olanzapin trong điều trị TTPL

và các nội dung chính cần xin ý kiến nhóm chuyên gia.

Bước 2: Tổ chức họp sinh hoạt khoa học tại bệnh viện, tiến hành thảo luận nhóm tập trung, và xin ý kiến đồng thuận của bác sĩ điều trị và chuyên gia lâm sàng cho bản thảo về hƣớng dẫn sử dụng olanzapin tại bệnh viện.

Bước 3: Tiếp tục lấy ý kiến đồng thuận đến khi có đồng thuận hoàn toàn và

chỉnh sửa hƣớng dẫn sử dụng olanzapin cuối cùng (Phụ lục VII).

Bước 4: Thông qua Phòng Nghiên cứu Khoa học của bệnh viện, xin phê duyệt ban hành (Phụ lục VI), áp dụng trong phạm vi triển khai đề tài nghiên cứu

đang triển khai tại bệnh viện: “Thử nghiệm can thiệp sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt nhằm đảm bảo hiệu quả an toàn tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1”, và song song với thực hiện đề tài cấp cơ sở của bệnh viện “Đánh

giá bước đầu ứng dụng phần mềm giám sát hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương năm 2022”. 2.2.2. Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin 2.2.2.1. Đối tượng nghiên cứu

Các dữ liệu theo dõi điều trị về hiệu quả và an toàn sử dụng thuốc trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin tại các khoa lâm sàng từ 12/2015 đến 06/2019 thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ ở mục tiêu 1.

Các dữ liệu đƣợc mã hóa thành các bảng số liệu khi thu nhận để quản lý và

52

điều trị các bệnh nhân tâm thần phân liệt.

2.2.2.2. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu phân tích, chuẩn hóa các dữ liệu theo dõi và ứng dụng thuật toán dự đoán trong học máy (Decision Tree), xây dựng phần mềm theo các module CDSS bao gồm các cảnh báo, thông báo và mô hình dự đoán về hiệu quả, mô hình dự đoán về khả năng xuất hiện HCCH trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin.

Ở mỗi tính năng của phần mềm, dƣợc sĩ lâm sàng và nghiên cứu viên là ngƣời đề xuất, lên phƣơng án, thẩm định các bảng dữ liệu, kiểu dữ liệu, phƣơng thức hiển thị. Bên cạnh đó, dƣợc sĩ lâm sàng trao đổi và theo sát từng bƣớc xây dựng phần mềm cùng các thành viên trong nhóm nghiên cứu. Khi xây dựng xong các tính năng phần mềm, nhóm nghiên cứu tiến hành test lại toàn bộ các yêu cầu cần đạt của dữ liệu nhập vào, dữ liệu lƣu trữ, dữ liệu hiển thị và truy xuất. Dƣợc sĩ lâm sàng và nghiên cứu viên trao đổi phƣơng án cải tiến để giúp phần mềm đáp ứng đƣợc tối ƣu các yêu cầu cần đạt, phù hợp với lƣợng thông tin cần thiết trong theo dõi điều trị bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin.

 Quy trình xây dựng phần mềm hỗ trợ quyết định lâm sàng [191]:

Bước 1: Xác định yêu cầu và giải pháp Từ việc khảo sát, phân tích ở giai đoạn trƣớc và thông tin trong tờ hƣớng dẫn sử dụng olanzapin, nghiên cứu thu đƣợc các trƣờng dữ liệu cần theo dõi quản lý hiệu quả và độ an toàn trong sử dụng olanzapin. Từ đó cũng xác định đƣợc các yếu tố liên quan và các cảnh báo hỗ trợ cần thiết trong quá trình kê đơn.

Bước 2: Thiết kế phần mềm: Thiết kế mô hình tổng thể, các chức năng phần mềm và thiết kế cơ sở dữ liệu. Để đáp ứng đƣợc các yêu cầu về chức năng của phần mềm, hệ thống phần

mềm đƣợc xây dựng dựa trên nền tảng chính là: công nghệ lập trình web ứng dụng bằng NodeJS [186]. Công nghệ này cho phép xây dựng ứng dụng dƣới dạng một

trang Web. Do đó, ngƣời dùng không cần cài đặt thêm bất kỳ phần mềm để sử dụng các chức năng của hệ thống. Việc sử dụng công nghệ lập trình web cho phép hệ thống dễ dàng tích hợp vào cơ sở hạ tầng công nghệ thông tin đã có tại các bệnh viện. Công nghệ này có ƣu điểm nữa là quá trình gỡ bỏ cũng hết sức đơn giản, thông qua thao tác loại bỏ máy chủ cung cấp dịch vụ khỏi hệ thống mạng.

Có thể thấy, việc lựa chọn công nghệ này cho phép quá trình cài đặt và gỡ bỏ

53

hệ thống đƣợc diễn ra hết sức đơn giản, nhanh chóng và hoàn toàn không làm thay đổi hiện trạng đang có tại đơn vị ứng dụng.

Bước 3: Lập trình phần mềm

Các lập trình viên đã tiến hành viết code theo các module chức năng đã đƣợc

thiết kế, sau đó kết hợp thành một hệ thống hoàn chỉnh.

Quá trình xây dựng và lập trình các mô hình học máy đƣợc thực hiện qua nền tảng Tensorflow và Keras bằng ngôn ngữ lập trình Python [99]. Trong đó, Tensorflow là nền tảng trực tiếp thực thi mô hình học máy trên phần cứng, còn

Keras là thƣ viện cho phép thiết kế mạng với cú pháp rút gọn cho Tensorflow. Các mô hình học máy là thành phần cốt lõi của chức năng dự đoán hiệu quả và an toàn khi sử dụng olanzapin. Quy trình xây dựng các mô hình học máy gồm các bƣớc sau:

thu thập dữ liệu, chuẩn bị dữ liệu, lựa chọn mô hình, huấn luyện mô hình, đánh giá mô hình, tối ƣu mô hình. Ngoài ra, nhóm nghiên cứu sử dụng thêm công nghệ ảo hóa Docker cho quá trình đóng gói phần mềm. Việc sử dụng công nghệ này cho phép quá trình nâng cấp phần mềm diễn ra hết sức đơn giản mà không cần cài đặt,

cấu hình lại. Bên cạnh đó, ƣu điểm khác của công nghệ này là khả năng tƣơng thích với nhiều hạ tầng phần cứng khác nhau, cũng nhƣ loại bỏ xung đột giữa các thƣ viện phần mềm. Việc sử dụng Docker cũng khiến quá trình bảo trì, nâng cấp phần mềm trong điều kiện mạng không có Internet trở nên rất thuận tiện so với trƣớc đây.

Bước 4: Thử nghiệm (pilot) Tại bƣớc này các nghiên cứu viên và lập trình viên đã tiến hành kiểm tra thử nghiệm lại các tính năng của phần mềm nhằm phát hiện lỗi và chỉnh sửa lỗi để hoàn thiện phần mềm cuối cùng. Sau khi hoàn thành, phần mềm đƣợc giới thiệu, dùng thử bởi 14 bác sĩ, dƣợc sĩ tại bệnh viện.

Bước 5: Triển khai phần mềm quản lý bệnh nhân có tích hợp CDSS Phần mềm đƣợc đặt tên là: CDS-OLAI®

. Nhóm nghiên cứu tiến hành tập huấn, triển khai thử nghiệm phần mềm tại Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1. Thành viên nhóm nghiên cứu tiến hành khảo sát và đánh giá giao diện và nội dung phần mềm; các tính năng quản lý, theo dõi, chức năng bổ trợ tính toán, hỗ trợ dự đoán, lấy ý kiến góp ý để chỉnh sửa lại (nếu có).

Cập nhật tính năng hỗ trợ lên ứng dụng phù hợp với nội dung bản hƣớng dẫn

sử dụng đã đồng thuận.

54

Báo cáo và bảo vệ đề cƣơng đề tài cấp cơ sở tại Hội đồng nghiên cứu khoa học của bệnh viện “Đánh giá bước đầu ứng dụng phần mềm giám sát hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương năm 2022” và đƣợc Hội đồng khoa học cho phép triển khai tại bệnh viện.

Giới thiệu phần mềm hỗ trợ ra quyết định lâm sàng CDS-OLAI®

đã đƣợc

xây dựng dựa trên nghiên cứu phân tích tình hình hiệu quả và độ an toàn trong sử dụng olanzapin trên bệnh nhân TTPL có tích hợp các tính năng hỗ trợ về quản lý, tính toán, dự đoán và cảnh báo cho các bác sĩ điều trị bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin 2.2.2.3. Nội dung nghiên cứu

Xây dựng hƣớng dẫn sử dụng olanzapin cho điều trị bệnh nhân TTPL - Kết quả lấy ý kiến cho Hƣớng dẫn sử dụng olanzapin tại bệnh viện - Bản hƣớng dẫn sử dụng olanzapin đƣợc thông qua Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

 Xác định các yêu cầu và giải pháp: Xác định đặc điểm và yêu cầu các nhóm thông tin theo dõi hiệu quả và độ an toàn trên bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin:

- Tiền sử đáp ứng, tiền sử dùng thuốc, tiền sử chuyển hóa, tim mạch, ADR - Theo dõi hiệu quả đáp ứng, theo dõi độ an toàn (chuyển hóa, tim mạch,

ngoại tháp, …)

- Cảnh báo quá liều, tƣơng tác thuốc, ghi nhận biến cố và ADR  Thiết kế phần mềm: Mô tả các module tính năng của phần mềm hỗ trợ: - Quản lý các thông tin chung của bệnh nhân - Quản lý thông tin theo dõi về việc sử dụng thuốc (phác đồ, tính liều quy

đổi, cảnh báo quá liều, cảnh báo tƣơng tác thuốc)

- Quản lý diễn biến lâm sàng (nhịp tim, huyết áp, cân nặng, BMI, lƣu biến

cố/ADE lâm sàng, hỗ trợ tính toán, cung cấp thông tin tham khảo)

- Quản lý theo dõi cận lâm sàng (xét nghiệm, điện tim, hỗ trợ tính toán) - Theo dõi diễn biến triệu chứng lâm sàng TTPL (cho điểm triệu chứng, tính

phần trăm giảm điểm, đáp ứng, biểu đồ giảm điểm, thời gian đáp ứng lần đầu)

- Hỗ trợ dự đoán hiệu quả đáp ứng, dự đoán xuất hiện HCCH  Lập trình phần mềm và thử nghiệm: Mô tả các module tính năng đã xây

dựng đƣợc của phần mềm và cách sử dụng.

 Triển khai phần mềm quản lý bệnh nhân có tích hợp CDSS: Thông qua can

55

thiệp dƣợc lâm sàng đƣợc thực hiện ở mục tiêu 3.

Bệnh nhân TTPL đƣợc điều trị nội trú tại Bệnh viện Tâm thần Tung ƣơng 1

Các cảnh báo thuốc và hỗ trợ ra quyết định lâm sàng trên phần mềm CDS-

2.3. MỤC TIÊU 3: Phân tích các can thiệp dược lâm sàng trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin thông qua phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng Ở mục tiêu này, nghiên cứu đƣợc tiến hành triển khai và phân tích hiệu quả các can thiệp dƣợc lâm sàng trong điều trị bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin thông qua phần mềm CDS-OLAI® đã đƣợc xây dựng tại Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1. 2.3.1. Đối tƣợng nghiên cứu thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ. OLAI®, các trao đổi của dƣợc sĩ lâm sàng và đồng thuận của bác sĩ điều trị.

 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin - Bệnh nhân đƣợc đánh giá bằng thang điểm BPRS ban đầu - Bệnh nhân đƣợc đánh giá HCCH theo tiêu chuẩn NCEP ATP III - Thời gian điều trị từ 1 tuần trở lên

 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Tiền sử mắc bệnh động kinh hoặc có tổn thƣơng thực thể ở não (chấn

thƣơng sọ não, u não)

- Tiền sử nghiện rƣợu, ma túy - Bệnh nhân không đồng ý tham gia cân đo.

2.3.2. Phƣơng pháp nghiên cứu

 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu theo dõi dọc có phân tích can thiệp  Cỡ mẫu nghiên cứu: Nghiên cứu thu dung toàn bộ bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, bắt đầu từ tháng 04/2022 đến tháng 08/2022. Quy trình thu dung bệnh nhân đƣợc mô tả chi tiết ở hình 2.3.

56

 Quy trình nghiên cứu: Mỗi bệnh nhân nghiên cứu thỏa mãn tiêu chuẩn nghiên cứu đƣợc theo dõi từ lúc vào viện đến khi ra viện bởi nhóm nghiên cứu, bao gồm bác sĩ điều trị (BSĐT), dƣợc sĩ lâm sàng (DSLS), điều dƣỡng (ĐD) và nghiên cứu viên đƣợc. Tiến trình nghiên cứu từng bệnh nhân trong mục tiêu 3 đƣợc mô tả chi tiết trong Hình 2.3.

BN tâm thần nhập khoa (từ phòng khám)

- BSĐT: khám, khai thác các triệu chứng tiền sử bệnh, tiền sử dùng thuốc, chẩn đoán tâm thần phân liệt (TTPL) có mã bệnh F20 - BSĐT: Chỉ định các xét nghiệm và đơn thuốc điều trị - ĐD: Đo vòng eo, cân nặng, nhịp tim, huyết áp

(các thông tin được ghi vào bệnh án)

BN TTPL đƣợc điều trị tại khoa

- DSLS: Xem sổ tổng hợp thuốc điều trị cho BN tại khoa để chọn các BN TTPL có mã F20

- DSLS và/hoặc BSĐT: Nhập thông tin đặc điểm của BN TTPL có chỉ định olanzapin và quá trình điều trị từ bệnh án giấy vào phần mềm quản lý CDS-OLAI

BN TTPL có chỉ định olanzapin tại khoa

- BSĐT: Đánh giá điểm BPRS lấy từ phần mềm

- Khi có kết quả xét nghiệm trả về khoa, BSĐT sẽ xác định tình trạng HCCH và các tình trạng bệnh khác - DSLS và/hoặc BSĐT: Nhập các thông tin xét nghiệm và tình trạng HCCH hay các tình trạng bện khác đƣợc bác sĩ xác định vào phần mềm quản lý CDS-OLAI

BN nghiên cứu có và không có HCCH đƣợc quản lý trên phần mềm

- DSLS và BSĐT thực hiện các ứng dụng, xem kết quả cảnh báo hiệu quả, an toàn thuốc trên BN TTPL có chỉ định olanzapin từ phần mềm quản lý CDS-OLAI - Các kết quả cảnh báo gồm:

Kết quả dự đoán có HCCH (cho BN không có HCCH ban đầu)

Kết quả cảnh báo các vấn đề liên quan đến thuốc khác

Kết quả dự đoán hiệu quả đáp ứng

Ngày 0 Ngày 1 Ngày 2

DSLS trao đổi với BSĐT dựa trên các kết quả cảnh báo từ phần mềm để đồng thuận thực hiện: (1)Ra quyết định lâm sàng; (2) Lập kế hoạch giám sát

57

- BSĐT: Đánh giá thang điểm BPRS lấy từ phần mềm - ĐD: Đo vòng eo, cân nặng, nhịp tim, huyết áp

Tuần 2

BN trong mẫu nghiên cứu đƣợc quản lý trên phần mềm

- DSLS và BSĐT thực hiện các ứng dụng, xem kết quả cảnh báo hiệu quả, an toàn thuốc trên BN TTPL có chỉ định olanzapin từ phần mềm quản lý CDS-OLAI - Các kết quả cảnh báo gồm:

Kết quả dự đoán có HCCH (cho BN không có HCCH ban đầu)

Kết quả cảnh báo các vấn đề liên quan đến thuốc khác

Kết quả dự đoán hiệu quả đáp ứng

DSLS trao đổi với BSĐT dựa trên các kết quả cảnh báo từ phần mềm để đồng thuận thực hiện: (1) Ra quyết định lâm sàng; (2) Lập kế hoạch giám sát

BSĐT: Đánh giá thang điểm BPRS lấy từ phần mềm và chỉ định xét nghiệm sinh hóa ĐD: Đo vòng eo, cân nặng, huyết áp, nhịp tim

BN trong mẫu nghiên cứu đƣợc quản lý trên phần mềm

- DSLS và BSĐT thực hiện các ứng dụng, xem kết quả cảnh báo hiệu quả, an toàn thuốc trên BN TTPL có chỉ định olanzapin từ phần mềm quản lý CDS-OLAI - Các kết quả cảnh báo gồm:

Kết quả dự đoán có HCCH (cho BN không có HCCH ban đầu)

Kết quả cảnh báo các vấn đề liên quan đến thuốc khác

Kết quả dự đoán hiệu quả đáp ứng

DSLS trao đổi với BSĐT dựa trên các kết quả cảnh báo từ phần mềm để đồng thuận thực hiện:

Bệnh nhân ra viện

(1) Ra quyết định lâm sàng; (2) Lập kế hoạch giám

Tuần 4 và 8

sát

Hình 2.3. Quy trình nghiên cứu trên bệnh nhân thử nghiệm can thiệp

Chú thích: DSLS: dƣợc sĩ lâm sàng; BSĐT: bác sĩ điều trị; ĐD: điều dƣỡng; BN: bệnh nhân; HCCH: hội chứng chuyển hóa; CDS-OLAI: tên phần mềm CDSS 58

 Quy trình đi lâm sàng của các dược sĩ lâm sàng và/hoặc nghiên cứu viên:

Với bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn nghiên cứu: - Bước 1: Dƣợc sĩ lâm sàng (DSLS) và nghiên cứu viên xuống khoa lâm sàng hàng ngày, dựa trên sổ tổng hợp thuốc tại khoa để chọn các bệnh nhân TTPL có mã F20 hoặc theo dõi F20 đang đƣợc sử dụng olanzapin. Sau đó DSLS và/hoặc bác sĩ điều trị (BSĐT) nhập các thông tin đặc điểm của bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin, các đặc điểm xét nghiệm và quá trình điều trị bằng thuốc lấy các thông tin từ hồ sơ bệnh án giấy, sau đó nhập vào phần mềm quản lý CDS-OLAI®.

- Bước 2: Tại các thời điểm ngày 2 (T0), tuần 2 (T2), tuần 4 (T4) và tuần 8 (T8), DSLS/nghiên cứu viên và BSĐT thực hiện các ứng dụng trên phần mềm quản lý và xem các kết quả cảnh báo hiệu quả, an toàn thuốc trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin từ phần mềm CDS-OLAI®

- Bước 3: DSLS/nghiên cứu viên trao đổi với BSĐT dựa trên các kết quả cảnh báo từ phần mềm quản lý CDS-OLAI® để đồng thuận thực hiện: (1) Ra quyết định lâm sàng (giảm liều olanzapin, giảm liều các thuốc an thần kinh phối hợp, ngừng sử dụng olanzapin, chỉ định xét nghiệm để giám sát...); (2) Lập kế hoạch giám sát (giám sát HCCH, giám sát thang điểm BPRS...). Các quyết định này đƣợc nhập ngay trên phần mềm để lƣu lại cho các lần thực hiện tiếp theo.

- Bước 4: Tổng kết, phân tích dữ liệu và báo cáo. Trong quá trình nghiên cứu ở giai đoạn này, các can thiệp của DSLS là sự phối hợp cùng nhóm đa ngành (bác sĩ điều trị, điều dƣỡng) trong theo dõi bệnh nhân TTPL quản lý trên phần mềm. DSLS cùng phát hiện các vấn đề liên quan sử dụng thuốc (dựa trên các cảnh báo và vấn đề liên quan đến hiệu quả, an toàn khác). Sau đó, DSLS dựa trên các kết quả hỗ trợ và cảnh báo này để trao đổi với BSĐT, nhằm đồng thuận thực hiện: ra quyết định lâm sàng và lập kế hoạch giám sát. 2.3.3. Nội dung nghiên cứu 2.3.3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu: nhân trắc, tiền sử, bệnh TTPL - Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân TTPL - Đặc điểm sử dụng thuốc của mẫu nghiên cứu

2.3.3.2. Phân tích các can thiệp dược lâm sàng trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin thông qua phần mềm CDS-OLAI®

59

- Tỷ lệ các hỗ trợ dự đoán và cảnh báo an toàn thuốc từ phần mềm

- Tỷ lệ các can thiệp đƣợc thực hiện sau khi có kết quả hỗ trợ từ phần mềm - Tỷ lệ các can thiệp đƣợc bác sĩ thực hiện ra quyết định lâm sàng - Tỷ lệ các can thiệp đƣợc bác sĩ thực hiện lên kế hoạch giám sát

2.3.3.3. Độ hài lòng của bác sỹ điều trị về tính năng của phần mềm CDS-OLAI® đã xây dựng cho các tính năng: . Tính tăng cân, BMI . Tính tăng QTc . Tính mức lọc cầu thận theo Cockroft & Gault . Tính điểm BPRS và đáp ứng . Xác định có HCCH . Lƣu thông tin chung của bệnh nhân, thông tin tiền sử, thông tin theo dõi . Lƣu thông tin hiệu quả và các biến cố . Dự đoán tình trạng HCCH . Dự đoán hiệu quả đáp ứng thuốc . Cảnh báo tƣơng tác thuốc . Cảnh báo liều khi suy thận

2.3.4. Xử lý số liệu nghiên cứu

Nhập liệu vào excel, rà soát và làm sạch và phân tích bằng phần mềm excel, Rstudio. Số liệu đƣợc phân tích bằng thống kê mô tả với các kết quả can thiệp gồm: tỷ lệ phần trăm, trung bình ± độ lệch chuẩn, trung vị (tứ phân vị).

2.4. CÁC QUY ƢỚC VÀ ĐÁNH GIÁ CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU 2.4.1. Các quy ƣớc chính trong nghiên cứu 2.4.1.1. Quy ước về liều cao (high dose)

Theo Hƣớng dẫn đồng thuận của Học viện Tâm thần học Hoàng Gia (Royal College of Psychiatrists – 2008) định nghĩa liều cao của các thuốc an thần kinh là tổng liều hàng ngày vƣợt quá giới hạn trên của liều đƣợc khuyến cáo trong BNF - Dƣợc thƣ quốc gia Anh [51], [182]. Dƣợc thƣ quốc gia Anh khuyến cáo sử dụng olanzapin từ 5 – 20 mg/ngày trong điều trị tâm thần phân liệt [51]. Vậy theo định nghĩa này, liều cao olanzapin là liều lớn hơn 20 mg/ngày.

Trong nghiên cứu đƣợc thực hiện bởi Sanjiv Kumra và cộng sự (2008) so

60

sánh clozapin và olanzapin liều cao, với liều cao olanzapin đƣợc định nghĩa là liều lớn hơn 20 mg/ngày [135]. Nhiều nghiên cứu khác nhƣ nghiên cứu của Kinon B.J.

và cộng sự (2008) [130], Malcolm Mitchell và cộng sự (2006) [158], Citrome và Kantrowitz (2009) cũng có định nghĩa tƣơng tự [72].

Từ đó, chúng tôi quy ƣớc chế độ “liều cao” olanzapin trong nghiên cứu này

là liều lớn hơn 20 mg/ngày.

Ngoài ra, theo hƣớng dẫn điều trị Maudsley năm 2018 [86], liều cao đối với

đa trị thuốc an thần kinh còn đƣợc định nghĩa là tổng liều cao tích lũy trên 100%. Nên chúng tôi có thêm định nghĩa “liều cao tích lũy” thuốc an thần kinh. 2.4.1.2. Quy ước về cải thiện triệu chứng trên lâm sàng

Trong nghiên cứu của chúng tôi quy ƣớc “có đáp ứng điều trị trên lâm sàng” ở bệnh nhân TTPL điều trị bằng olanzapin khi điểm BPRS giảm ≥40% so với thời điểm bắt đầu theo dõi. Mức đáp ứng này dựa theo nghiên cứu của tác giả Sanger T.M. và cộng sự khi nghiên cứu đáp ứng điều trị của bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin trong thời gian khoảng 8 tuần [185]. Đây cũng là ngƣỡng đáp ứng đƣợc nhiều tác giả khác áp dụng trong nghiên cứu hiệu quả điều trị TTPL bằng thang BPRS [63], [81], [211].

Bên cạnh đó, một số nghiên cứu về khả năng dự đoán đáp ứng điều trị TTPL bằng olanzapin có sử dụng khái niệm “đáp ứng sớm” (early response) trong những tuần đầu của quá trình điều trị. Theo Sanger và cộng sự, có “đáp ứng sớm” trong điều trị TTPL đƣợc định nghĩa là giảm điểm BPRS sau 2 tuần điều ≥ 20% [185]. 2.4.1.3. Quy ước về thời điểm mốc thu thập và đánh giá trong nghiên cứu

Mục tiêu 1: - T0: thời điểm đánh giá và thu thập thông tin có thể dao động từ ngày thứ 1

đến ngày thứ 3.

- T2: thời điểm đánh giá và thu thập thông tin vào tuần thứ 2 - T4: thời điểm đánh giá và thu thập thông tin vào tuần thứ 4 - T8: thời điểm đánh giá và thu thập thông tin vào tuần thứ 8 - T12: thời điểm đánh giá và thu thập thông tin vào tuần thứ 12 - T16: thời điểm đánh giá và thu thập thông tin vào tuần thứ 16 Mục tiêu 3: - T0: thời điểm đánh giá và thu thập thông tin có thể dao động từ ngày thứ 1

61

đến ngày thứ 3. - T2: thời điểm đánh giá và thu thập thông tin vào tuần thứ 2

- T4: thời điểm đánh giá và thu thập thông tin vào tuần thứ 4 - T8: thời điểm đánh giá và thu thập thông tin vào tuần thứ 8

2.4.1.4. Quy ước về xác định biến cố bất lợi trong nghiên cứu

Chúng tôi áp dụng bảng “Tiêu chí thuật ngữ thƣờng gặp của các biến cố bất lợi” phiên bản 5.0 (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 ) [115], để xác định các biến cố thu nhận đƣợc trong quá trình nghiên cứu. Một số biến cố không qui định trong danh mục CTCAE 5.0, chúng tôi sử dụng ngƣỡng xác định thƣờng quy trong thực hành lâm sàng. Quy ƣớc về biến cố này nhƣ sau:

- Biến cố tăng nhịp tim (nhịp xoang): tại thời điểm ban đầu ≤ 100 nhịp/ phút;

tại thời điểm đánh giá > 100 nhịp/phút.

- Biến cố giảm nhịp tim (nhịp xoang): tại thời điểm ban đầu ≥ 60 nhịp/ phút;

tại thời điểm đánh giá < 60 nhịp/phút.

- Biến cố tăng huyết áp: HATT và HATTr ban đầu < 140/90 mmHg, tại thời

điểm đánh giá HATT và hoặc HATTr ≥ 140/90 mmHg.

- Biến cố kéo dài khoảng QT: QTc tại thời điểm bắt đầu theo dõi nhỏ hơn 450 ms và QTc tại thời điểm đánh giá lớn hơn hoặc bằng 450 ms. Ngoài ra nghiên cứu xác định thêm biến cố phụ: kéo dài khoảng QTc ≥ 60 ms so với ban đầu; và kéo dài khoảng QTc ≥ 10% so với ban đầu.

- Biến cố tăng cân: cân nặng tăng ≥ 7% so với thời điểm trƣớc khi điều trị. - Các biến cố lâm sàng (buồn ngủ, mất ngủ, đau đầu, chóng mặt, táo bón, khô miệng, nhìn mờ) đƣợc nghiên cứu viên, điều dƣỡng ghi nhận, BSĐT xác định lại: xuất hiện trong thời gian theo dõi và trƣớc theo dõi không có các tình trạng này. - Biến cố tăng đƣờng huyết: đƣờng huyết lúc đói tại thời điểm bắt đầu theo dõi nhỏ < 7,0 mmol/L và đƣờng huyết tại thời điểm đánh giá lớn hơn ≥ 7,0 mmol/L. - Biến cố tăng cholesterol máu: cholesterol tại thời điểm bắt đầu theo dõi <

6,2 mmol/L và cholesterol máu tại thời điểm đánh giá ≥ 6,2mmol/L.

- Biến cố tăng triglycerid máu: triglycerid máu tại thời điểm bắt đầu theo dõi < 1,71 mmol/L và triglycerid máu tại thời điểm đánh giá ≥ 1,71 mmol/L. Mức thứ 2 là bắt đầu theo dõi triglycerid máu < 3,42 mmol/l và tại thời điểm đánh giá ≥ 3,42 mmol/l.

62

- Biến cố tăng enzym ASAT: ASAT tại thời điểm bắt đầu theo dõi ≤ 37 mmol/L và tại thời điểm đánh giá > 37 mmol/L; hoặc ASAT tại thời điểm ban đầu >37 mmol/L và tại thời điểm đánh giá > 1,5 lần giá trị ban đầu.

- Biến cố tăng enzym ALAT: ALAT tại thời điểm bắt đầu theo dõi ≤ 41

mmol/L và tại thời điểm đánh giá > 41 mmol/L; hoặc ALAT tại thời điểm ban đầu > 41 mmol/L và tại thời điểm đánh giá > 1,5 lần giá trị ban đầu.

- Biến cố hạ HDL: HDL tại thời điểm ban đầu > 1,0 (1,3) mmol/L với nam

(nữ) và tại thời điểm theo dõi ≤ 1,0 (1,3) mmol/L với nam (nữ)

- Biến cố tăng LDL: LDL tại thời điểm ban đầu < 3,4 mmol/L và tại thời

điểm theo dõi ≥ 3,4 mmol/L. 2.4.1.5. Quy ước về hội chứng chuyển hóa

Đối với hội chứng chuyển hóa không có trong CTCAE v5.0, nhóm nghiên cứu áp dụng tiêu chuẩn của Chƣơng trình Giáo dục Cholesterol Quốc gia của Hoa Kỳ (NCEP ATP III - National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III) dành cho ngƣời châu Á [108].

Bệnh nhân gặp phải hội chứng chuyển hóa khi tại thời điểm bắt đầu theo dõi

bệnh nhân thỏa mãn ít hơn 3 tiêu chuẩn và tại thời điểm đánh giá bệnh nhân đáp ứng có ít nhất 3 trong số 5 tiêu chuẩn sau:

- Vòng eo ≥ 90 cm với nam và ≥ 80 cm với nữ - Huyết áp tâm thu ≥ 130 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trƣơng ≥ 85 mmHg. - Glucose máu lúc đói ≥ 5,6 mmol/L (110 mg/dL) - Triglycerid ≥ 1,7 mmol/L (150 mg/dL) - HDL - cholesterol < 1,0 mmol/L (40 mg/dL) với nam và < 1,3 mmol/L (50

mg/dL) với nữ. 2.4.1.6. Tiêu chí về cải thiện triệu chứng lâm sàng khi sử dụng olanzapin Hiệu quả cải thiện triệu chứng lâm sàng đƣợc đánh giá thông qua mức giảm

điểm theo thang đánh giá tâm thần ngắn BPRS trên triệu chứng âm tính, triệu chứng

dƣơng tính, triệu chứng khác và triệu chứng toàn bộ giữa 2 thời điểm trong quá trình điều trị.

Giảm điểm BPRS tính theo công thức đã đƣợc áp dụng trong các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc nhƣ sau [42]: % giảm điểm triệu chứng toàn bộ = (BPRS trƣớc - BPRS sau) / (BPRS trƣớc - 18) × 100%

63

Đánh giá cải thiện triệu chứng lâm sàng dựa vào thang đánh giá tâm thần BPRS đƣợc tiến hành bởi bác sĩ ở các thời điểm T0 ,T2, T4, T8, T12; T16 hoặc khi ra viện.

2.4.1.7. Đánh giá yếu tố ảnh hưởng

- Các yếu tố ảnh hƣởng đến sự xuất hiện các biến cố bất lợi trên bệnh nhân sử dụng olanzapin trong quá trình điều trị đƣợc xác định các yếu tố ảnh hƣởng dựa trên phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến. Nghiên cứu của chúng tôi chỉ đánh giá các yếu tố ảnh hƣởng đến nguy cơ xuất hiện hội chứng chuyển hóa và hiệu quả điều trị.

- Đánh giá các tiêu chí khác: Đối với một số chỉ số nghiên cứu hay biến cố lâm sàng, cận lâm sàng chƣa đƣợc ghi nhận thƣờng quy trong bệnh án, thì nhóm nghiên cứu tiến hành xác định và ghi nhận vào sổ tay nghiên cứu nhƣ sau:

+ Tiêu chí cân nặng: Cân nặng đƣợc đo vào thời điểm T0, T2, T4, T8; T12; T16. Các lần cân trên 1 bệnh nhân cùng 1 thời điểm trong ngày và cân trên cùng 1 cân để tránh sai số.

+ Tiêu chí vòng eo: Chu vi vòng eo đƣợc đo vào thời điểm T0, T2, T4, T8; T12; T16. Các lần đo trên 1 bệnh nhân cùng 1 thời điểm trong ngày và đo trên cùng một loại thƣớc dây để tránh sai số.

+ Các biến cố lâm sàng: đƣợc nhóm nghiên cứu ghi nhận trong suốt quá trình

bệnh nhân điều trị tại viện, và chỉ tính có hoặc không có biến cố, chứ không xác định theo mốc thời điểm nhƣ trên. Mỗi loại biến cố lâm sàng chỉ đƣợc xác định trên bệnh nhân có chỉ số để xác định biến cố đó tại thời điểm ban đầu nằm trong giới hạn tƣơng ứng. 2.4.2. Một số định nghĩa và quy ƣớc khác

Bảng 2.2. Một số định nghĩa và quy ước khác trong nghiên cứu

Biến số Định nghĩa Phƣơng pháp thu thập

Tuổi

Giới tính Phân loại Thứ bậc Định danh Tính theo năm dƣơng lịch đến thời điểm điều tra Chỉ các đặc điểm sinh học của nam, nữ có 2 nhóm: nam, nữ

Liên tục Thời gian mắc bệnh Số năm mắc bệnh TTPL tính đến năm điều trị

Thể bệnh Phân loại

64

Phân loại Phiếu thu thập thông tin BS khai thác đặc điểm, thông tin bệnh sử của bệnh nhân Giai đoạn bệnh Theo phân loại ICD-10 -Mới mắc: chẩn đoán lần đầu -Tái phát TTPL

Nhị phân Bác sĩ khai thác từ bệnh nhân/ngƣời nhà DSLS khai thác từ bệnh án lƣu nếu có

Tiền sử chuyển hóa Tiền sử đáp ứng thuốc ATK

Phân loại Bác sĩ khai thác từ bệnh nhân/ngƣời nhà DSLS khai thác từ bệnh án lƣu nếu có

Phiếu khai thác tiền sử bệnh nhân (Phụ lục VIII.) Phân loại

Tiền sử sử dụng OLZ Cân nặng BMI Liên tục Liên tục

Huyết áp Liên tục

Nhịp tim Liên tục Phiếu thu thập thông tin Điều dƣỡng cân đo hàng tuần/ hàng ngày với HA, nhịp tim

Liều OLZ Liên tục

Dò liều Nhị phân

DSLS thu thập từ chỉ định của BS Nhị phân Bác sĩ khai thác từ bệnh nhân/ngƣời nhà DSLS khai thác từ bệnh án lƣu nếu có Trọng lƣợng cơ thể (kg) Chỉ số khối cơ thể (kg/m2) Trị số huyết áp động mạch cánh tay. Điều dƣỡng đo bằng máy đo huyết áp tại khoa, tƣ thế chuẩn, ngồi nghỉ 15 phút trƣớc khi đo, đƣợc đo 2 lần, mỗi lần cách nhau 5 phút Tần số tim, có đƣợc qua điều dƣỡng bắt mạch, kết hợp đo bằng máy đo nhịp tim chuyên dụng Số mg olanzapin/ngày Có/không thực hiện hiệu chỉnh liều olanzapin theo đáp ứng Sử dụng kết hợp với 1 loại thuốc an thần kinh. Có 2 mức: có/không

Liên tục

Kết quả xét nghiệm máu của các thành phần tƣơng ứng, mẫu máu lấy vào buổi sáng, bữa ăn cuối cách thời điểm lấy 8- 10 giờ. Đơn vị: mmol/L Thuốc ATK phối hợp Glucose máu, triglycerid, cholesterol, HDL, LDL Xét nghiệm

ASAT, ALAT Định lƣợng

Vòng eo Định lƣợng Điều dƣỡng, DSLS đo/ ghi nhận

65

Kết quả xét nghiệm định lƣợng ASAT, ALAT trong huyết tƣơng bệnh nhân, mẫu máu lấy buổi sáng khi đói. Đơn vị: U/L Kích thƣớc chu vi vòng bụng (cm) ở vị trí ngang rốn. Cách đo: bắt đầu ở đầu xƣơng hông, sau đó vòng thƣớc dây một vòng quanh eo, ngang với rốn, tƣ thế đứng thoải mái, hít thở bình thƣờng.

Nhị phân Lƣợng ăn

Nhị phân

Nhị phân

Định lƣợng Phục hồi chức năng Tăng cân Thừa cân Tình trạng HCCH Kết quả % dự đoán Đảm bảo không quá chặt và thƣớc phải thẳng, không nín thở khi đo Hết suất; không hết suất, (dựa theo nhận định của điều dƣỡng) (suất ăn chuẩn ở bệnh viện đƣợc cung cấp đồng đều cho các bệnh nhân với lƣợng calo khoảng 2200 kcal) Tham gia thể dục tại khoa hoặc hoạt động liệu pháp, phục hồi chức năng Phần trăm tăng cân so với ban đầu (%) Liên tục ĐD, DSLS đo/ghi nhận BMI ≥ 23 kg/m2. Có 2 mức: có/không Nhị phân Phần mềm Tình trạng có/không mắc HCCH (ít nhất 3 trong 5 tiêu chí NCEP ATP III) ghi nhận, CBYT kiểm Phần trăm có xuất hiện đáp ứng hoặc có tra xuất hiện HCCH

2.5. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU

66

Việc thu thập thông tin dựa trên mục đích của đề cƣơng nghiên cứu đã đƣợc sự cho phép của hội đồng đánh giá đề cƣơng nghiên cứu Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội và Hội đồng Khoa học và Đạo đức trong nghiên cứu y sinh tại Bệnh viên Tâm thần Trung ƣơng 1 (Phụ lục II). Đảm bảo an toàn, bảo mật thông tin cá nhân của bệnh nhân. Việc thu thập thông tin từ bác sĩ đều dựa trên sự tự nguyện đồng ý tham gia nghiên cứu, hoàn toàn đảm bảo bí mật thông tin cá nhân, chỉ sử dụng phần số liệu thống kê chung. Nghiên cứu nhằm cung cấp công cụ hỗ trợ tối ƣu nhất cho bác sĩ điều trị trong việc quản lý bệnh nhân TTPL và theo dõi sử dụng thuốc nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn.

Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG OLANZAPIN TRONG ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƢƠNG 1 3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân sử dụng olanzapin trong mẫu nghiên cứu 3.1.1.1. Đặc điểm nhân trắc, tiền sử

Đặc điểm nhân trắc, tiền sử điều trị, đặc điểm lâm sàng bệnh TTPL và sử

dụng thuốc của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đƣợc tóm tắt trong bảng 3.1.

Bảng 3.1. Đặc điểm nhân trắc và tiền sử của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm nhân trắc

Tuổi, mean ± SD

Kết quả (N=232) 39,0 ± 11,0

190 (81,9)

Giới, nam (%)

48 (20,7)

Hút thuốc lá thƣờng xuyên, n (%)

BMI, mean ± SD

21,1 ± 2,8

Tiền sử

127 (54,7)

Tiền sử có đáp ứng thuốc, n (%)

90 (38,8)

Tiền sử đã dùng olanzapin, n (%)

18 (7,8) 38 (16,4)

Tiền sử CHO ≥ 6.2 và/hoặc triglycerid ≥ 1,7 , n (%) Tiền sử glucose máu ≥ 7, n (%)

8 (3,4)

Tiền sử tăng huyết áp ≥ 140/90, n (%)

31 (15,3)

Sử dụng haloperidol và chlorpromazin trƣớc chuyển phác đồ olanzapin, n (%)

Đặc điểm bệnh TTPL của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu khá đa dạng, thể

67

Tuổi trung bình của bệnh nhân là 39,0 ± 11,0, phần lớn bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin trong mẫu nghiên cứu là nam giới (81,9%). Tỷ lệ bệnh nhân hút thuốc lá thƣờng xuyên là 20,7%. Có 54,7% bệnh nhân có tiền sử đã từng đáp ứng với điều trị thuốc an thần kinh trƣớc đây, và 38,8% bệnh nhân có tiền sử đã từng dùng olanzapin ít nhất một lần trong các điều trị trƣớc. 3.1.1.2. Đặc điểm bệnh TTPL của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu hiện trong bảng 3.2 dƣới đây:

Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh TTPL của mẫu nghiên cứu (N=232)

Đặc điểm lâm sàng bệnh TTPL

Kết quả 10 (1-40) Thời gian mắc bệnh, TV (min - max)

102 (44,0)

86 (37,1) Thể bệnh

44 (19,9) Di chứng, n(%) Paranoid, n (%) Thể khác, n (%)

143 (61,6)

Toàn bộ, TB ± ĐLC 40 (17,2) 51,1 ± 6,8

Đặc điểm chuyển hóa của bệnh nhân TTPL trong mẫu nghiên cứu tại thời

Tính chất cấp tính Giai đoạn mới mắc (điều trị lần đầu) Điểm BPRS ban đầu Thời gian mắc bệnh có trung vị là 10 năm, thấp nhất là dƣới 1 năm và cao nhất là 40 năm. Thể bệnh di chứng và paranoid chiếm phần lớn trong nghiên cứu, lần lƣợt là 44,0% và 37,1%, các thể còn lại chỉ chiếm 19,9%. Phần lớn bệnh nhân vào viện trong tình trạng cấp tính (có các triệu chứng từ mức độ tƣơng đối nặng trở lên), chiếm 61,6%. Có 17,2% bệnh nhân đƣợc điều trị lần đầu (mới chẩn đoán mắc TTPL hoặc đã chẩn đoán nhƣng chƣa điều trị). Trung bình điểm lâm sàng triệu chứng bệnh TTPL qua thang tâm thần ngắn BPRS là 51,1 ± 6,8. 3.1.1.3. Đặc điểm chuyển hóa của bệnh nhân nghiên cứu điểm ban đầu thể hiện qua bảng 3.3:

Bảng 3.3. Chỉ số cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Đặc điểm chuyển hóa

N 229 Kết quả 40,0 (39,3) Đơn vị U/L

230 32,0 (21,9) U/L

216 cm

232 mmHg

232 mmHg

230 mmol/L

213 79,5 ± 8,3 116,6 ± 8,0 74,5 ± 6,3 5,84 ± 1,99 1,60 (1,50) mmol/L

218 mmol/L

168 mmol/L

167 mmol/L

68

232 n (%) 4,77 ± 1,14 1,18 ± 0,29 2,6 ± 1,0 44 (19,0) ASAT ban đầu [TV (TPV)] ALAT ban đầu [TV (TPV)] Vòng eo ban đầu (TB ± ĐLC) Huyết áp tâm thu (TB ± ĐLC) Huyết áp tâm trƣơng (TB ± ĐLC) Glucose máu ban đầu (TB ± ĐLC) Triglycerid ban đầu [TV (TPV)] CHO ban đầu (TB ± ĐLC) HDL ban đầu (TB ± ĐLC) LDL ban đầu (TB ± ĐLC) Có hội chứng chuyển hóa

Trung vị (tứ phân vị) của hoạt độ enzym gan ASAT và ALAT lần lƣợt là 40,0 (39,3) và 32,0 (21,9) đơn vị, trung vị (tứ phân vị) của nồng độ triglycerid là 1,60 (1,50) mmol/L. Các chỉ số còn lại nhƣ chu vi eo, huyết áp, nồng độ glucose, cholesterol, HDL, LDL trong máu ban đầu đều phân bố chuẩn. Trong đó về giá trị trung bình, chỉ số nồng độ glucose máu ở mức 5,84 mmol/L có giá trị tƣơng đối cao, cao hơn so với tiêu chuẩn xét hội chứng chuyển hóa của NCEP ATP III là 5,6 mmol/L. Các chỉ số còn lại có giá trị trung bình nhìn chung ở trong giới hạn bình thƣờng. Bệnh nhân TTPL trong mẫu nghiên cứu có mắc hội chứng chuyển hóa tại thời điểm ban đầu gặp với tỷ lệ là 19,0%. 3.1.1.4. Đặc điểm sử dụng thuốc trong điều trị TTPL

Trong nghiên cứu này, olanzapin có thể đƣợc sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp với thuốc chỉnh khí sắc, hay thuốc an thần kinh khác, chi tiết đƣợc thể hiện trong bảng 3.4 dƣới đây:

Bảng 3.4. Đặc điểm sử dụng olanzapin trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm

Liều olanzapin, mg/ngày

Liều cao tích lũy của thuốc ATK trong phác đồ Đặc điểm dò liều olanzapin, n (%) Khoảng cách đƣa liều olanzapin, n (%)

Kết quả (N=232) 20 (5-30) 20 (10-30) 72 (31,0) 100,0 (25,0-207,5) 105 (45,3) 55 (23,7) 177 (76,3) 32 (13,4) 200 (86,6) 56 (24,1) 95 (40,6) 14 (6,0) 2 (0,9)

Thuốc phối hợp, n (%)

55 (23,7)

52 (22,4) 2 (0,9) 1 (0,4)

Liều ban đầu, TV (min-max) Liều duy trì, TV (min-max) Liều trên khuyến cáo, n (%) TV (min-max) Liều tích lũy >100%, n (%) có dò liều không dò liều 1 lần một ngày 2 lần một ngày Diazepam Valproat Chống trầm cảm Carbamazepin 1 thuốc ATK khác 2 thuốc ATK khác 3 thuốc ATK khác

ATK: an thần kinh; Liều cao tích lũy thuốc ATK = tổng các giá trị phần trăm của liều mỗi thuốc an thần kinh khi so với liều tối đa khuyến cáo của thuốc đó

Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đƣợc sử dụng olanzapin chủ yếu với liều 20 mg/ngày, là liều tối đa khuyến cáo của nhà sản xuất. Liều olanzapin duy trì của 69

bệnh nhân dao động từ 10 đến 30 mg/ngày. Về tình trạng sử dụng liều trên liều

khuyến cáo, trong mẫu có 72 bệnh nhân (31,0%) sử dụng liều olanzapin từ 25 mg/ngày trở lên. Bên cạnh đó, có tới 45,3% bệnh nhân đƣợc sử dụng tổng liều thuốc an thần kinh tích lũy cao trên 100%. Có tới 86,6% chia liều olanzapin ra 2 lần dùng trong ngày, vào các thời điểm 10 giờ sáng và 20 giờ tối.

Thuốc đƣợc phối hợp nhiều nhất với olanzapin gặp trong mẫu nghiên cứu là

valproat, với tỷ lệ tới 40,6%. Ở những ngày đầu vào viện, bệnh nhân có 24,1% bệnh nhân đƣợc sử dụng thuốc an thần diazepam đƣờng uống để làm dịu tình trạng cấp tính, tuy nhiên không kéo dài quá 15 ngày. Phần lớn phác đồ trong mẫu nghiên cứu

này là đơn trị liệu, tuy nhiên có tổng 55 bệnh nhân đƣợc sử dụng phối hợp với ít nhất một loại thuốc an thần kinh khác, chiếm 23,7%. 3.1.2. Phân tích hiệu quả đáp ứng trên bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin 3.1.2.1. Đặc điểm hiệu quả cải thiện triệu chứng trên bệnh nhân nghiên cứu

Hiệu quả cải thiện triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân TTPL trong mẫu

nghiên cứu đƣợc thể hiện qua mức độ giảm điểm thang tâm thần ngắn BPRS.

Thời gian điều trị nội trú, tuần

Giá trị

2

4

6

8

12

16

232

232

188

135

41

14

Sau điều trị, (toàn bộ mẫu) 232

Tổng số BN, N

- 11,0 ± 7,5

-16,2 ± 6,9

-14,6 ± 7,5

-16,3 ± 6,8

-17,3 ± 6,4

-16,6 ± 5,6

-17,7 ± 6,5

Giảm điểm BPRS, TB ± SD

83

141 (60,8)

135 (71,8)

107 (79,3)

32 (78,0)

11 (78,6)

177 (76,3)

Tỷ lệ BN đáp ứng, n (%)

(35,8)

Bảng 3.5. Giảm điểm BPRS so với ban đầu theo độ dài đợt điều trị của bệnh nhân Cải thiện điểm lâm sàng BPRS là mức giảm điểm lâm sàng BPRS sau điều trị so với ban đầu. Giảm điểm BPRS trung bình trong toàn bộ mẫu nghiên cứu là: - 16,2 ± 6,9. Điểm BPRS trung bình có xu hƣớng giảm theo thời gian điều trị tại

bệnh viện. Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng giảm ≥ 40% điểm BPRS tăng từ 60,8 % lên

70

79,3% khi thời điểm đánh giá tăng từ tuần 4 lên tuần 8. Tuy nhiên sau đó tỷ lệ này không tăng nữa tại các thời điểm sau 8 tuần điều trị. Tỷ lệ đáp ứng chung sau điều trị nội trú của tất cả mẫu nghiên cứu là 76,3%.

3.1.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả cải thiện triệu chứng của BN TTPL

Các yếu tố về đặc điểm bệnh nhân, bệnh TTPL, đặc điểm sử dụng thuốc, và tiền sử đáp ứng thuốc đƣợc đƣa vào phân tích BMA để lựa chọn các biến khả dĩ cho phân tích đa biến yếu tố ảnh hƣởng tới độ giảm điểm BPRS.

Bảng 3.6. Phân tích hồi qui đa biến yếu tố ảnh hưởng đến giảm điểm BPRS

OR (95%CI)

P

Đặc điểm

Tần suất xuất hiện 100,0

Hệ số ảnh hƣởng -0,61

0,54 (0,49-0,60)

0,000

BPRS ban đầu

93,9

-3,47

0,03 (0,00-0,26)

0,001

Không rõ tiền sử đáp ứng

97,7

-4,16

0,02 (0,00-0,11)

0,000

Tiền sử có đáp ứng thuốc

25,3

-2,01

0,13 (0,02-0,81)

0,030

Giới tính (nữ)

44,7

-2,09

0,12 (0,03-0,56)

0,007

Liều olanzapin > 20 mg/ngày

a.

b.

i

i

S R P B m ả G

S R P B m ả G

Tiền sử đáp ứng thuốc ATK (0: không đáp ứng; 1: không rõ tiền sử; 2: có đáp ứng)

Điểm BPRS ban đầu

d.

c.

i

i

S R P B m ả G

S R P B m ả G

Giới tính (0: nữ; 1: nam)

Liều olanzapin (>20 mg/ngày)

Hình 3.1. Ảnh hưởng của các yếu tố lên giảm điểm BPRS sau điều trị

Các biến đƣợc đề xuất qua phân tích này đƣợc lựa chọn để phân tích hồi qui

71

tuyến tính đa biến. Với mục đích tìm hiểu mức độ ảnh hƣởng của các yếu tố có ý nghĩa trên lâm sàng, đồng thời có mức độ giải thích độ dao động phƣơng sai cao nhất, chúng tôi chọn mô hình có giá trị BIC cao thứ ba, gồm 4 yếu tố, là mô hình giải thích đƣợc nhiều nhất phƣơng sai điểm BPRS, r2 = 45,4 (Phụ lục III.A). Phân tích hồi qui đa biến cho kết quả ở bảng 3.6. và hình 3.1., cả 4 yếu tố dự đoán đều có ý nghĩa thống kê và mô hình giải thích đƣợc 44,3% dao động giảm điểm BPRS.

3.1.2.3. Phân tích yếu tố ảnh hưởng và mô hình dự đoán hiệu quả đáp ứng

 Lựa chọn mô hình dự đoán

Một mô hình học máy dự đoán hiệu quả đáp ứng, cần thực hiện các bƣớc: thu thập dữ liệu, chuẩn bị dữ liệu, lựa chọn mô hình, huấn luyện mô hình, đánh giá mô hình. Dữ liệu đầu vào để chạy mô hình sau bƣớc thu thập nhƣ đã trình bày ở mục 3.1.1., đƣợc nhập vào excel, mã hóa theo qui chuẩn tƣơng thích với phần mềm học máy hiện hành. Tại bƣớc này, chúng tôi tiến hành lựa chọn mô hình dự đoán học máy phù hợp với tính chất bộ dữ liệu. Trong các mô hình học máy hiện nay, thuật toán cây quyết định (Decision Tree) là có khả năng đáp ứng đƣợc toàn diện nhất các tiêu chuẩn này, với khả năng dự đoán cao, kết quả có tính trực quan, dễ phiên giải. Ngoài ra trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng 2 phƣơng án lựa chọn biến số để đƣa vào chạy mô hình: có và không chọn biến thông qua phân tích BMA. Tiếp theo là bƣớc huấn luyện mô hình.  Huấn luyện mô hình học máy

Ở phƣơng án thứ nhất, các yếu tố đầu vào liên quan đến quá trình điều trị của bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin đƣợc đƣa vào phân tích BMA để lựa chọn các

yếu tố ảnh hƣởng tiềm năng cho mô hình cây quyết định. Kết quả của phân tích này là đƣa ra 5 mô hình có xác suất hậu định cao nhất (Phụ lục III.B). Các biến xuất hiện trong các mô hình này (bao gồm: tiền sử đáp ứng thuốc, đáp ứng sớm tại thời điểm 2 tuần, liều dùng olanzapin, tình trạng có HCCH ban đầu và giai đoạn bệnh) tiếp theo đƣợc đƣa vào phân tích mô hình cây quyết định nhằm khẳng định lại các yếu tố có tính dự đoán ổn định hơn cho biến đầu ra là hiệu quả đáp ứng lâm sàng. Ở đây chúng tôi chia mẫu huấn luyện và mẫu kiểm định theo tỷ lệ 0,8/0,2, sử dụng kỹ thuật tái lấy mẫu chéo (cross-validated resampling, 10-fold), mô hình lần lƣợt đƣợc

xây dựng trên 9 phần dữ liệu, để chọn ra mô hình tối ƣu nhất, và có tinh chỉnh dữ

liệu bằng kỹ thuật cắt tỉa (pruning), cuối cùng thu đƣợc kết quả mô hình cây quyết định (ở hình 3.2.a). Sau đó, mô hình đƣợc thử nghiệm lại trên tập kiểm định thu đƣợc ma trận nhầm lẫn (confusion matrix) tƣơng ứng (hình 3.3a.).

Thực hiện thao tác tƣơng tự với phƣơng án chọn biến thứ hai: tất cả biến liên

72

quan đều đƣợc đƣa vào phân tích mô hình cây quyết định không thông qua chọn biến theo phân tích BMA, thu đƣợc mô hình ở hình 3.2.b và ma trận nhầm lẫn tƣơng ứng (hình 3.3b).

a. Mô hình cây quyết định có lựa chọn biến theo BMA

b. Mô hình cây quyết định không qua lựa chọn biến

Dap.ung_2tuan: đáp ứng sớm tại thời điểm 2 tuần (0/1: không/có đáp ứng giảm ≥ 20% điểm BPRS); Tien.su_dap.ung: tiền sử đáp ứng thuốc (0: kém đáp ứng thuốc ATK, 1: không rõ tiền sử đáp ứng; 2: có đáp ứng với thuốc ATK); Lieu.duy.tri_OLZ: liều duy trì olanzapin (mg); Bmi00: BMI thời điểm ban đầu; haloperidol=1: có dùng haloperidol; valproat=0: không dùng valproat; Yes/No: điều kiện thỏa mãn/không thỏa mãn

73

Hình 3.2. Biểu đồ mô hình cây quyết định trong dự đoán hiệu quả đáp ứng

 Đánh giá chất lượng mô hình

Tiếp theo là bƣớc đánh giá mô hình. Để chọn ra đƣợc mô hình ƣu thế hơn, về

mặt các thông số dự đoán có ý nghĩa trên thực tế lâm sàng, chúng tôi tiến hành so

sánh hai mô hình cây quyết định đã thu đƣợc. Từ ma trận nhầm lẫn của hai mô hình

trên (hình 3.3), qua tính toán chúng tôi thu đƣợc các thông số đánh giá cụ thể của

Dự đoán

Dự đoán

0

1

1

0

6

5

0

8

3

1

33

c ự h t t á s n a u Q

c ự h t t á s n a u Q

5

2

Ma trận nhầm lẫn mô hình a.

Ma trận nhầm lẫn mô hình b.

0: có đáp ứng; 1: không có đáp ứng

hai mô hình này thể hiện qua bảng 3.7.

Hình 3.3. Ma trận nhầm lẫn của mô hình cây quyết định dự đoán hiệu quả đáp ứng

Bảng 3.7. So sánh các thông số của hai mô hình cây quyết định

Accuracy Recall Precision F1-score Mô hình cây quyết định

0,8913 0,9429 0,9167 0,9296 Có chọn biến theo BMA

0,7826 0,8571 0,8571 0,8571 Không chọn biến theo BMA

Kết quả bảng 3.7. cho thấy, mô hình không chọn biến có thông số dự đoán

recall, precision, F1-score đều trên 80%, độ chính xác chung (accuracy) là dƣới

80%. Với mô hình có chọn biến theo phân tích BMA, các đại lƣợng này đều trên

90%, và accuracy là 89,1%. Nhƣ vậy, đối với mục đích dự đoán đáp ứng thì mô

hình có chọn biến có nhiều ƣu điểm hơn, vừa đảm bảo tính khoa học, vừa có tính

trực quan cao và có thể ứng dụng trong dự đoán hiệu quả đáp ứng trên thực tế lâm

sàng. Trong trƣờng hợp không khai thác đƣợc thông tin chính xác về tiền sử đáp

ứng thuốc, và đã có sẵn các thông tin về thuốc dùng kèm thì mô hình không chọn

74

biến có thể sử dụng thay thế để dự đoán phần nào hiệu quả.

3.1.3. Phân tích độ an toàn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt có sử dụng olanzapin 3.1.3.1. Hội chứng chuyển hóa trong quá trình điều trị

 Tỷ lệ xuất hiện HCCH của bệnh nhân trong quá trình điều trị

Từ 232 bệnh nhân đƣợc thu dung vào nghiên cứu và theo dõi suốt quá trình điều trị, có 30 bệnh nhân không thể xác định đƣợc tình trạng mắc hội chứng chuyển hóa vì lý do không đƣợc chỉ định xét nghiệm sinh hóa trong quá trình điều trị. Còn lại 202 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có thông tin về tình trạng HCCH trong quá trình điều trị. Trong số này có 63 bệnh nhân mắc HCCH (chiếm 31,2%). Trong quá trình điều trị olanzapin, bệnh nhân TTPL có thể đƣợc chỉ định xét

nghiệm sinh hóa máu tối đa mỗi tháng 1 lần. Bên cạnh đó chu vi vòng eo và cân nặng đƣợc nhóm nghiên cứu theo dõi mỗi 2 tuần và khi cần; huyết áp và nhịp tim là chỉ số đƣợc theo dõi hàng ngày. Nên nếu có đƣợc đồng thời các chỉ số để đánh giá HCCH theo tiêu chuẩn NCEP ATP III, thì nghiên cứu viên tiến hành ghi nhận tình trạng HCCH và thời gian xuất hiện. Kết quả đƣợc tổng hợp qua bảng 3.8a (theo thời gian ghi nhận đƣợc HCCH) và bảng 3.8b (theo mẫu có hoặc không tính 30 bệnh nhân không có dữ liệu theo dõi về HCCH) dƣới đây:

Bảng 3.8a. Tỷ lệ HCCH ban đầu và trong quá trình điều trị

Thời điểm

Mẫu xét

Ban đầu (T0) Mẫu có dữ liệu theo dõi HCCH* 202 42 (20,8%) Mẫu toàn bộ 232 63 (27,2%) Mẫu toàn bộ 232 44 (19,0%) Cỡ mẫu, N Bệnh nhân có HCCH, n (%) Trong quá trình điều trị (T4-T16) Mẫu có dữ liệu theo dõi HCCH * 202 63 (31,2%)

* Không xét 30 BN thiếu xét nghiệm trong quá trình điều trị

75

Có thể thấy tỷ lệ biến cố về HCCH ban đầu dao động từ 19,0 % tới 20,8%. Tỷ lệ mắc HCCH trong quá trình điều trị TTPL của mẫu nghiên cứu dao động từ 27,2% tới 31,2%. Tuy nhiên, do nghiên cứu có mục đích dự đoán việc xuất hiện HCCH trong quá trình điều trị, nên 30 bệnh nhân thiếu thông tin này đƣợc loại đi trong bƣớc phân tích tiếp theo về tính dự đoán và yếu tố ảnh hƣởng (Bảng 3.10 và 3.11). Bên cạnh đó, bảng 3.8b góp phần làm rõ mức sai số có thể có do việc loại đi 30 BN thiếu dữ liệu theo dõi HCCH. Nghiên cứu tính cho 2 giả định: “cả 30 BN

này đều có xuất hiện HCCH trong quá trình điều trị”, và “cả 30 BN này không xuất hiện HCCH trong quá trình điều trị.

Bảng 3.8b. Tỷ lệ HCCH trong quá trình điều trị theo giả định sai số

Thời điểm Trong quá trình điều trị (T4-T16)

Toàn bộ

Giả thiết 30 BN loại không xuất hiện HCCH 232

Giả thiết 30 BN loại có xuất hiện HCCH 232

Mẫu xét Mẫu có dữ liệu theo dõi HCCH

202 Cỡ mẫu, N

n 63 93 63 Bệnh nhân

% 27,2 40,1 31,2 có HCCH

Nhƣ vậy tỷ lệ xuất hiện HCCH chung của nghiên cứu khi chỉ xét bệnh nhân có dữ liệu theo dõi (202 bệnh nhân) là 31,2%. Nhƣng tỷ lệ này có thể dao động từ 27,2 tới 40,1% khi xét bao hàm cả các bệnh nhân này. Có 44 BN mắc HCCH trong mẫu 232 BN từ thời điểm ban đầu, chiếm 19,0%. Trong đó, 2 BN không đƣợc xác định lại HCCH trong quá trình điều trị olanzapin, 42 BN còn lại đƣợc xác định lại HCCH ít nhất một lần. Trong số này, có 12 BN không tái diễn tình trạng HCCH, còn lại vẫn tiế p tục mắc HCCH.

 Biện pháp xử trí biến cố về HCCH

Các biện pháp xử trí HCCH trong nghiên cứu đƣợc ghi nhận chi tiết ở bảng:

Bảng 3.9. Biện pháp xử trí HCCH ban đầu

n

Biện pháp xử trí, N=44

% 59,5

26

Thể dục

Theo dõi cân nặng Theo dõi BMI Theo dõi vòng eo Theo dõi huyết áp Theo dõi chỉ số triglycerid, cholesterol

Theo dõi chỉ số HDL

30 24 0 44 12 28 7 15

68,2 54,5 0,0 100,0 27,3 63,6 15,9 34,1

Mô tả Đều đặn ít nhất 30 phút mỗi ngày với cƣờng độ vừa phải nhƣ là đi bộ Tháng 1 lần Tháng 1 lần Bất kỳ lần nào Thƣờng quy Tháng 1 lần Trên 1 tháng Tháng 1 lần Trên 1 tháng

76

Bệnh nhân có HCCH thƣờng đƣợc bác sĩ và điều dƣỡng hƣớng dẫn tập một số bài thể dục hoặc đi bộ cƣờng độ vừa phải và đo cân nặng. Tất cả bệnh nhân này

cũng đều đƣợc đo huyết áp thƣờng quy. Do việc đo chu vi vòng eo chƣa phải là việc làm thƣờng quy ở viện nên, chỉ trong thời gian nghiên cứu, bệnh nhân đƣợc điều dƣỡng và nghiên cứu viên đo chỉ số vòng eo, trao đổi kết quả với BSĐT và ghi vào sổ tay nghiên cứu, chứ không ghi nội dung này vào hồ sơ bệnh án.  Đặc điểm bệnh nhân giữa hai nhóm có và không có HCCH

Đặc điểm nhân trắc, tiền sử, đặc điểm lâm sàng và sử dụng thuốc so sánh

giữa 2 nhóm thể hiện qua bảng 3.10:

Bảng 3.10. So sánh đặc điểm bệnh nhân giữa hai nhóm có và không có HCCH

p-value

Đặc điểm nhân trắc

Có HCCH, n=63

42,5 ± 10,8 55 (87,3) 16 (25,4) 22,4 ± 2,8 29 (46,0) 30 (47,6) 38 (60,3) 13 (20,6) 16 (25,4) 3 (4,8) 13 (20,6)

Không HCCH, n=139 37,7 ± 10,7 117 (84,2) 31 (22,3) 20,3 ± 2,5 17 (12,2) 55 (39,6) 74 (53,2) 5 (3,6) 22 (15,8) 5 (3,6) 18 (12,9)

0,004 0,715 0,779 0,000 0,000 0,358 0,251 0,000 0,156 0,707 0,233

0,001 0,119 0,421

14,9 ± 8,0 6 (9,5) 50,2 ± 6,5

10.9 ± 8.7 27 (19.4) 51,0 ± 6,9

20 (10,0) 17 (27,0)

20 (10,0) 44 (31,7)

Liều duy trì* Liều cao >20 mg/ngày

100,0 (50,0) 108.3 (50,0)

Tuổi, mean ± SD Giới, nam (%) Hút thuốc lá thƣờng xuyên, n (%) BMI, mean ± SD Thừa cân (BMI ≥ 23), n (%) Tiền sử đã dùng OLZ, n (%) Tiền sử có đáp ứng, n (%) Tiền sử CHO≥6.2 (và/hoặc triglycerid≥2.26), n (%) Tiền sử tăng glucose máu≥7, n (%) Tiền sử tăng huyết áp≥140/90, n (%) Dùng haloperidol- chlorpromazin trƣớc OLZ, n(%) Đặc điểm lâm sàng bệnh TTPL Thời gian mắc bệnh*, năm Giai đoạn mới mắc, n(%) Điểm BPRS ban đầu, mean ± SD Đặc điểm sử dụng thuốc Liều OLZ (mg/ngày) Liều cao tích lũy thuốc ATK (%)* Liều cao tích lũy >100%, n (%) Liều tƣơng đƣơng CPZ tích lũy (mg CPZ)* Đặc điểm dò liều OLZ, n% Khoảng cách đƣa liều OLZ, n% Thuốc phối hợp, n%

Có dò liều Không dò liều 1 lần một ngày 2 lần một ngày Diazepam Valproat

26 (41,3) 200 (100) 13 (20,6) 50 (79,4) 7 (11,1) 56 (88,9) 12 (19,0) 24 (38,1)

64 (46,0) 250 (100) 33 (23,7) 106 (76,3) 21 (15,1) 118 (84,9) 34 (24,5) 69 (49,6)

0,882 0,614 0,375 0,631 0,262 0,759 0,759 0,588 0,588 0,504 0,170

77

4 (6,3) 14 (22,2)

4 (2,9) 34 (24,5)

0,259 0,867

Chống trầm cảm Đa trị thuốc ATK

Đặc điểm chuyển hóa AST0* ALT0* Vòng eo ban đầu, mean ± SD Huyết áp tâm thu, mean ± SD Huyết áp tâm trƣơng, mean ± SD Glucose máu ban đầu, mean ± SD Triglycerid ban đầu* CHO ban đầu, mean ± SD HDL ban đầu, mean ± SD LDL ban đầu, mean ± SD

36 (22,3) 33,1 (17,4) 84,4 ± 8,6 117,2 ± 9,5 75,0 ± 6,9 6,3 ± 2,3 2,9 (2,3) 5,1 ± 1,3 1,23 ± 0,30 2,5 ± 0,9 24 (38,1) 6 (9,5) 44 (69,8) 33 (52,4) 34 (54,0) 30 (47,6)

38 (42,8) 30,2 (22,9) 77,1 ±7,2 116,1 ± 7,4 74,3 ± 6,3 5,7 ± 1,9 1,4 (1,0) 4,6 ± 1,0 1,08 ± 0,25 2,6 ± 0,8 10 (7,2) 11 (7,9) 52 (38,0) 57 (41,0) 36 (25,9) 12(8,6)

0,176 0,482 0,000 0,266 0,547 0,046 0,000 0,007 0,002 0,531 0,000 0,914 0,000 0,176 0,000 0,000

Vòng eo bao đầu cao**, n(%) Huyết áp ban đầu cao** , n(%) Triglycerid ban đầu ≥1.7, n(%) Glucose máu ban đầu ≥5.6, n(%) HDL ban đầu thấp** , n(%) Có hội chứng chuyển hóa**, n(%)

8 (12,7) 11 (17,5)

22 (15,8) 26 (18,7)

Đặc điểm khác, n (%) Ăn không hết suất tiêu chuẩn 0,715 Có tham gia hoạt động phục hồi chức năng 0,988 ATK: An thần kinh; *Trung vị ( tứ phân vị); ** Theo tiêu chuẩn NCEP ATP III; Liều tương đương CPZ = tổng liều tương đương của thuốc ATK tính theo mg chlorpromazin; Liều cao tích lũy= tổng %liều của thuốc ATK so với liều tối đa khuyến cáo; OLZ: olanzapin

Tuổi trung bình của bệnh nhân tham gia nghiên cứu ở nhóm có HCCH và nhóm không có HCCH lần lƣợt là 42,5 ± 10,8 và 37,7 ± 10,7, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,004. Ở cả 2 nhóm nghiên cứu phần lớn bệnh nhân đều là nam giới

(chiếm trên 80%). Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng liều cao olanzapin là 27,0% ở nhóm có

HCCH và 31,7% ở nhóm không HCCH, khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm với p>0,05. Ngoài ra, phân tích so sánh chỉ ra các đặc điểm khác nhau có ý

nghĩa thống kê giữa hai nhóm bệnh nhân có HCCH và không có HCCH trong quá

78

trình điều trị gồm có: tuổi, BMI ban đầu, tiền sử tăng CHO, thời gian mắc bệnh, vòng eo ban đầu, nồng độ glucose máu, triglycerid, cholesterol, HDL ban đầu, và tình trạng có hội chứng chuyển hóa ban đầu. Bên cạnh đó, đặc điểm về bệnh TTPL, liều dùng của olanzapin, liều của thuốc an thần kinh cũng nhƣ các loại thuốc phối hợp khác nhau không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm.

 Phân tích hồi qui logistic các yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa tới HCCH

Tiếp theo kết quả phân tích ở trên, với các đặc điểm khác nhau có ý nghĩa

giữa hai nhóm có và không có HCCH trong quá trình điều trị, chúng tôi đƣa vào

phân tích hồi quy đơn biến để xem mức độ ảnh hƣởng của mỗi yếu tố đối với sự

xuất hiện HCCH trên bệnh nhân. Kết quả đƣợc thể hiện qua bảng 3.11.

Bảng 3.11. Kết quả phân tích đơn biến yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa tới HCCH

OR

95% CI

P

Đặc điểm

1,04

1,01-1,07

0,004

Tuổi, năm BMI, kg/m2

1,34

1,18-1,52

<0,001

6,12

3,01-12,44 <0,001

6,97

2,36-20,55 <0,001

Thừa cân (BMI ban đầu ≥ 23), Y Tiền sử CHO ≥ 6.2, Y

1,05

1,02-1,09

0,003

1,13

1,08-1,18

<0,001

1,16

1,01-1,35

0,041

2,0

1,5-2,68

<0,001

1,48

1,13-1,94

0,004

0,14

0,04-0,54

0,004

Thời gian mắc bệnh, năm Vòng eo ban đầu, cm Glucose máu ban đầu, mmol/l Triglycerid ban đầu, mmol/l CHO ban đầu, mmol/l HDL ban đầu, mmol/l

7,94

3,5-18,3

<0,001

3,79

2,0-7,17

<0,001

3,35

1,8-6,26

<0,001

4,45-20,8

<0,001

Vòng eo bao đầu cao*, Y Triglycerid ban đầu cao*, Y HDL ban đầu thấp*, Y Có hội chứng chuyển hóa*, Y

9,62 Y: có (biến nhị phân = 1)

Kết quả nghiên cứu phát hiện đƣợc 8 yếu tố ảnh hƣởng là biến liên tục, gồm:

tuổi, BMI, thời gian mắc bệnh, vòng eo ban đầu, nồng độ glucose, triglycerid, cholesterol, HDL trong máu ban đầu đều có ý nghĩa thống kê khi phân tích đơn biến ảnh hƣởng tới đầu ra là HCCH trong quá trình điều trị, trong đó chỉ có giá trị HDL

ban đầu cho ảnh hƣởng nghịch. Có 6 yếu tố dạng biến nhị phân ảnh hƣởng có ý

nghĩa thống kê bao gồm: tiền sử có tăng cholesterol và/hoặc triglycerid, thừa cân

ban đầu, vòng eo ban đầu cao, triglycerid ban đầu cao, HDL ban đầu thấp, và sự có mặt HCCH tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu.

79

 Xây dựng mô hình dự đoán cây quyết định cho xuất hiện HCCH

Tỷ lệ bệnh nhân gặp HCCH trong điều trị của mẫu nghiên cứu là 31,2%. Do các yếu tố ảnh hƣởng đã xác định ở bảng 3.11 khá đa dạng, và không thỏa mãn giả thiết độc lập của mô hình hồi qui đa biến. Mô hình cây quyết định có thể khắc phục nhƣợc điểm này của bộ dữ liệu. Chúng tôi tiến hành phân tích mô hình cây quyết định trong 4 trƣờng hợp nhƣ ở bảng 3.12. Sau đó, tiến hành so sánh các mô hình thu đƣợc kết quả ở hình 3.4.

Bảng 3.12. Đặc điểm chọn biến của các mô hình cây quyết định dự đoán HCCH

Đặc điểm chọn biến vào mô hình

Trƣờng

hợp

Biến ban đầu

Chọn biến BMA

1

Không

Các thuộc tính cuối đƣợc đƣa vào mô hình (14) age + duration + bmi0 + overweight0 + highCHO.his + waist0 + glucose0 + triglycerid0 + cho0 + HDL0 + high.waist0 + high.TG0 + low.HDL0 + MetS0

Tất cả yếu tố ảnh hƣởng đơn biến có ý nghĩa

2

(6) age + bmi0 + waist0 + triglycerid0 + HDL0 + low.HDL0

3

Không

(10) age + duration + bmi0 + highCHO.his + waist0 + glucose0 + triglycerid0 + cho0 + HDL0 + MetS0

Chỉ giữ lại biến liên tục cho cùng 1 thuộc tính

4

Không

Chỉ giữ lại biến nhị phân cho cùng 1 thuộc tính

(10) age + duration + overweight0 + highCHO.his + glucose0 + cho0 + high.waist0 + high.TG0 + low.HDL0 + MetS0

Ghi chú: Age: tuổi; duration: thời gian mắc bệnh; highCHO.his: tiền sử tăng cholesterol và hoặc triglycerid; bmi0, overweight0, waist0: lần lượt là BMI, tình trạng thừa cân, chu vi vòng eo ban đầu; glucose0, triglycerid0, HDL0, LDL0: lần lượt là nồng độ glucose máu, triglycerid, HDL, LDL ban đầu; MetS0: tình trạng hội chứng chuyển hóa ban đầu

Ở hai trƣờng hợp đầu, tất cả 14 yếu tố (biến số ảnh hƣởng) ở bảng 3.11. đều đƣợc đƣa vào phân tích mô hình cây quyết định. Trong đó, trƣờng hợp 1, nhóm nghiên cứu không qua bƣớc chọn biến theo BMA, trƣờng hợp 2 là có chọn biến bằng BMA.

Với hai trƣờng hợp sau, chỉ giữ lại một trong hai biến, liên tục hoặc nhị phân, nếu của cùng một thuộc tính, để phân tích mô hình cây quyết định. Trong đó, trƣờng hợp 3 giữ lại biến liên tục, trƣờng hợp 4 giữ lại biến nhị phân.

Kết quả 3 trƣờng hợp đầu thu đƣợc cùng mô hình cây quyết định (hình 3.4a.)

80

Kết quả cho trƣờng hợp 4 là mô hình cây quyết định ở hình 3.4b.

0

Dự đoán 0 27

1

1

9

c ự h t t á s n a u Q

4

a. Mô hình cây quyết định trường hợp 1,2, 3

Ma trận nhầm lẫn mô hình a.

Ghi chú: waist0: chu vi eo ban đầu (cm); triglycerid0: nồng độ triglycerid ban đầu (mmol/l); age: tuổi BN; 0: không mắc HCCH; 1: có mắc HCCH

0

Dự đoán 1 0 22

6

1

7

c ự h t t á s n a u Q

6

b. Mô hình cây quyết định trường hợp 4

Ma trận nhầm lẫn mô hình b.

Ghi chú: MetS0: tình trạng HCCH ban đầu; overweight0: tình trạng thừa cân ban đầu (1: có thừa cân, 0: không); cho0, glucose0: nồng độ cholesterol, glucose máu ban đầu (mmol/L), duration: thời gian mắc bệnh (năm); 0: không mắc HCCH; 1: có mắc HCCH

Accuracy

Recall

Precision

F1-score

Mô hình

3.4a.

0,878

0,692

0,900

0,783

3.4b.

0,707

0,538

0,538

0,583

Hình 3.4. Biểu đồ mô hình cây quyết định và thông số đánh giá của một số mô hình trong dự đoán xuất hiện hội chứng chuyển hóa

81

Mô hình 3.4a gồm 3 nút: vòng eo < 89 cm, triglycerid < 3,1 cm, tuổi < 36. Mô hình này có các thông số đánh giá độ chính xác tối ƣu hơn mô hình 3.4b,

accuracy đạt 0,878, precision 0,9, tuy nhiên F1-score chỉ đạt 0,783, và recall là 0,692. Tuy nhiên, tỷ lệ âm tính giả rất thấp (1/28), tỷ lệ dƣơng tính giả cao 30,8% (recall=0,692).

Mô hình thứ hai, gồm 5 nút có thể sử dụng khi có thông tin về HCCH ban

đầu của bệnh nhân, tuy nhiên các thông số về khả năng dự đoán của mô hình này đều dƣới 0,8 và thấp hơn mô hình trên. 3.1.3.2. Độ an toàn trên tim mạch trong điều trị bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

Trong sử dụng thuốc an thần kinh, độ an toàn trên tim mạch đóng một vai trò quan trọng trong chiến lƣợc lựa chọn và theo dõi sử dụng các thuốc an thần kinh. Trong nghiên cứu theo dõi thuần tập về sử dụng thuốc trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin trong suốt quá trình điều trị tại bệnh viện, chúng tôi thu đƣợc một số kết quả về biến cố trên tim mạch nhƣ sau:

Bảng 3.13. Biến cố bất lợi trên tim mạch trong mẫu nghiên cứu

n %

17 7,3 Biến cố bất lợi (AE), N=232 Tăng nhịp tim > 100 nhịp/phút

6 2,6 Giảm nhịp tim < 60 nhịp/phút

23 9,9 Tăng huyết áp ≥ 140/90 mmHg

Biến cố trên khoảng QTc, N=92

15 6,5 Tăng trên 10%

3 3,3

6 6,5 Kéo dài trên 450/470 ms với nam (nữ) Tăng trên 60 ms so với ban đầu

Với kết quả này, biến cố bất lợi tim mạch ghi nhận thƣờng quy gặp với tỷ lệ

cao nhất là tăng huyết áp (9,9%), tiếp theo là tăng nhịp tim (7,3%). Đối với biến cố ghi nhận qua kết quả điện tâm đồ có đƣợc trong nghiên cứu,

biến cố tăng khoảng QTc trên 10% chiếm tỷ lệ cao nhất (16,3%) nhƣng ít có ý

nghĩa về mặt lâm sàng. Tƣơng tự, biến cố tăng khoảng QTc trên 60 ms so với ban

đầu xảy ra ở 6 bệnh nhân, chiếm 6,5%, là biến cố bất lợi cần phải theo dõi phù hợp.

Tuy nhiên, kéo dài khoảng QTc trên 450 (470) ms với nam (nữ) là biến cố cần có

82

phƣơng án xử trí thích hợp của bác sĩ điều trị, có 3 BN có biến cố này, chiếm 3,3% trong tổng số 92 bệnh nhân có dữ liệu.

Bảng 3.14 dƣới đây là tổng hợp kết quả về tƣơng tác của olanzapin với các

3.1.3.3. Tương tác thuốc trong điều trị bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin thuốc khác gặp trong quá trình điều trị trên bệnh nhân:

Bảng 3.14. Tương tác giữa olanzapin và các thuốc trong điều trị TTPL

Cặp tƣơng tác

Hậu quả

Số lƣợng cặp

TT

N

%

Mức độ

0,4

1 Thioridazin – olanzapin CCĐ

1

Tăng nguy cơ kéo dài tăng khoảng QTc, nguy cơ xoắn đỉnh

NT

12

2

5

37

15,9

7

Tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc

NT

3

NT

2

NT

6

2 Clozapin – olanzapin 3 Sulpirid – olanzapin NT 4 Amisulprid – olanzapin NT NT 5 Quetiapin – olanzapin 6 Sertralin – olanzapin 7 Mirtazapin – olanzapin 8 Fluoxetin – olanzapin

9

NT

2

0,9

Fluvoxamin – olanzapin

Tăng tác dụng phụ olanzapin

nồng

TB

95

10 Valproat – olanzapin

11 Haloperidol - olanzapin

TB

21

136

58,6

12 Diazepam - olanzapin

TB

56

Giảm độ olanzapin huyết tƣơng Tăng nồng độ cả hai thuốc, tăng nguy cơ tác dụng phụ hệ ngoại tháp, parkinson Tăng tác dụng hạ huyết áp tƣ thế, tác thần quá dụng an mức, ức chế hô hấp

Chú thích: CCĐ: chống chỉ định; NT: nghiêm trọng; TB: trung bình

83

Có 40 BN có tƣơng tác thuốc - thuốc mức độ từ nghiêm trọng trở lên (17,2%). Trong đó, 1 BN ở mức chống chỉ định, đó là cặp tƣơng tác olanzapin - thioridazin. Tƣơng tác thuốc – thuốc nghiêm trọng phần lớn gặp giữa olanzapin với các thuốc an thần kinh khác (clozapin, supirid, quetiapin, amisulprid) hoặc với thuốc chống trầm cảm (sertralin, mirtazapin, fluoxetin, fluvoxamin).

Tƣơng tác thuốc - thuốc ở mức độ trung bình gặp chủ yếu với 3 thuốc: valproat, diazepam, haloperidol. Valproat là thuốc điều chỉnh khí sắc thƣờng hay đƣợc phối hợp với thuốc an thần kinh trong điều trị TTPL. Diazepam là thuốc có tác dụng an thần, làm giảm các tình trạng căng thẳng, lo âu, kích động, và cải thiện giấc ngủ khi bị mất ngủ cho bệnh nhân, thƣờng đƣợc chỉ định trong thời gian dƣới 2

tuần. Haloperidol thƣờng đƣợc phối hợp với mục đích tăng hiệu quả điều trị TTPL tuy nhiên, trong các cặp tƣơng tác olanzapin – haloperidol, hậu quả tăng nguy cơ hội chứng ngoại tháp đã đƣợc ghi nhận xuất hiện trên 2 bệnh nhân. 3.1.3.4. Độ an toàn khác trong nghiên cứu

Trong quá trình theo dõi nội trú, ngoài các biến cố nghiêm trọng và thƣờng gặp ở trên, bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu còn gặp một số biến cố bất lợi khác nhƣ bảng 3.15 dƣới đây:

Bảng 3.15. Độ an toàn khác trên bệnh nhân TTPL điều trị olanzapin

Các biến cố bất lợi (ADE)

Số BN (N = 232) 77 39 32 16 5 17 18 8 21 27 68 27 38 12 53 Tỷ lệ % 33,2 16,8 13,8 6,9 2,2 7,3 7,7 3,4 9,0 11,6 29,3 11,6 16,4 5,2 22,8 Tăng cân ≥ 7% Buồn ngủ Mất ngủ Đau đầu Chóng mặt Táo bón Khô miệng Nhìn mờ Tăng glucose huyết ≥ 7 mmol/l Tăng triglycerid ≥ 3,42 mmol/l Tăng triglycerid ≥ 1,71 mmol/l Tăng cholesterol _tp ≥ 6,2 mmol/l Hạ HDL ≤ 1,0 (1,3) mmol/l với nam (nữ) Tăng LDL ≥ 3,4 mml/l Tăng ALAT và/hoặc ASAT*

84

Tỷ lệ tăng cân gặp khá nhiều trên bệnh nhân TTPL trong nghiên cứu, với 33,3% tăng cân ≥ 7%. Tăng triglycerid trong thời gian điều trị nội trú ở mức ≥ 1,71 mmol/l là 29,3%, tuy nhiên mức ≥ 3,42 mmol/l chỉ 11,6%. Tỷ lệ bệnh nhân có biến cố buồn ngủ là 16,8%, táo bón khô miệng lần lƣợt là 7,3 và 7,7%.

3.2. XÂY DỰNG PHẦN MỀM QUẢN LÝ CÓ TÍCH HỢP HỆ THỐNG HỖ TRỢ RA QUYẾT ĐỊNH LÂM SÀNG ÁP DỤNG CHO BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT SỬ DỤNG OLANZAPIN 3.2.1. Xây dựng hƣớng dẫn sử dụng olanzapin cho điều trị bệnh nhân TTPL Nhóm nghiên cứu cùng các dƣợc sĩ lâm sàng (DSLS) của bệnh viện đã xây dựng Hƣớng dẫn sử dụng olanzapin dựa theo các y văn, hƣớng dẫn điều trị và tổng hợp một số kết quả nghiên cứu của mục tiêu 1. Kết quả thu đƣợc bản dự thảo Hƣớng dẫn sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt tại bệnh viện. Sau đó, thông qua phòng Nghiên cứu khoa học và Hợp tác quốc tế của bệnh viện tổ chức một buổi sinh hoạt khoa học, xin ý kiến từ các bác sĩ điều trị tại tất cả khoa lâm sàng có điều trị bệnh nhân TTPL. 3.2.1.1. Kết quả lấy ý kiến cho Hướng dẫn sử dụng olanzapin tại bệnh viện

Các nội dung của Hƣớng dẫn olanzapin đƣợc nhóm nghiên cứu xây dựng, sau đó xin ý kiến trên tất cả bác sĩ chuyên khoa tại các khoa có điều trị bệnh nhân TTPL, thông qua hình thức sinh hoạt khoa học tại bệnh viện. Có mặt 14/20 bác sĩ. Các bác sĩ vắng mặt nhóm nghiên cứu gửi trực tiếp bản dự thảo Hƣớng dẫn sử dụng olanzapin tại bệnh viện để lấy góp ý cho từng nội dung.

TT

Nội dung dự thảo

Bảng 3.16. Kết quả lấy ý kiến cho dự thảo Hướng dẫn sử dụng thuốc olanzapin Không đồng ý 0 Đồng ý, có sửa chữa, n (%) 0 Đồng ý hoàn toàn, n (%) 20 (100,0)

1 Mục đích, phạm vi áp dụng 2 20 (100,0) 0 0

14 (70,0) 6 (30,0) 0

Tác dụng 3 Chỉ định 4 15 (75,0) 5 (25,0) 0 Liều dùng

19 (95,0) 1 (5,0) 0

5 Chế độ liều đặc biệt 6 20 (100,0) 0 0

7 17 (85,0) 3 (15,0) 0 Liều trên BN suy thận Liều trên BN suy gan

15 (75,0) 5 (25,0) 0

18 (90,0) 2 (10,0) 0

14 (70,0) 6 (30,0) 0

19 (95,0) 1 (5,0) 0

0 0 8 Cách dùng 9 Giám sát hiệu quả 10 Giám sát độ an toàn 11 Quản lý tƣơng tác thuốc 12 Chống chỉ định

20 (100,0) Tất cả các nội dung nhận đƣợc sự đồng thuận cao từ phía bác sĩ lâm sàng, từ 70 tới 100% là đồng ý hoàn toàn. Tuy nhiên một số nội dung nhƣ “liều dùng”, 85

- “Liều khởi đầu có thể dùng từ 20 mg/ngày để thu được đáp ứng sớm hơn

- “Số lần dùng 2 lần trong ngày để phù hợp 2 giấc ngủ trưa/tối của bệnh

- “Giám sát HCCH cần phải làm thêm chỉ số nồng độ HDL nhưng hiện giai

- “Quản lý tương tác thuốc cần cập nhật mở rộng cho các thuốc khác thuộc

“cách dùng” và “giám sát độ an toàn” thì tỷ lệ “đồng ý có sửa chữa” từ 25 đến 30%. Trong đó các lý do chủ yếu bao gồm: dựa theo mức độ nặng của triệu chứng lâm sàng; và tiền sử liều cho đáp ứng.” nhân.” đoạn này bệnh viện chưa có hóa chất xét nghiệm.” các nhóm khác nhau.” 3.2.1.2. Hướng dẫn sử dụng olanzapin được phê duyệt của bệnh viện

Bản Hƣớng dẫn sử dụng olanzapin cuối cùng (Phụ lục VI, VII) và kèm theo danh mục tƣơng tác thuốc (Phụ lục IV) đƣợc thông qua và ban hành bởi Phòng Nghiên cứu Khoa học của bệnh viện bao gồm 10 mục nội dung.

3.2.2. Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin 3.2.2.1. Xác định các yêu cầu và giải pháp

Từ đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu ở mục tiêu 1 và các yêu cầu thông tin cần giám sát trong tờ Hƣớng dẫn sử dụng đƣợc xây dựng, nhóm nghiên cứu tiến hành thảo luận tập trung với các bác sĩ lâm sàng điều trị bệnh nhân TTPL để lựa chọn kết quả các thông tin cần xây dựng, các yêu cầu cần đáp ứng để làm căn cứ thiết kế phần mềm phù hợp. Bảng 3.17 trình bày về đặc điểm và yêu cầu của các nhóm thông tin cần có trong việc xây dựng phần mềm hỗ trợ ra quyết định lâm sàng:

Bảng 3.17. Đặc điểm và yêu cầu các thông tin theo dõi hiệu quả và độ an toàn trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

Yêu cầu Rất cần lƣu lại trên hệ thống và dễ dàng truy xuất khi cần

Rất cần lƣu lại trên hệ thống và dễ dàng truy xuất khi cần Rất cần lƣu lại trên hệ thống và dễ dàng truy xuất khi cần

Thông tin Tiền sử đáp ứng, tiền sử dụng ATK (loại thuốc, liều dùng) Tiền sử chuyển hóa, tim mạch của BN Tiền sử ADR quan trọng khi sử dụng thuốc ATK trƣớc đây Hiệu quả đáp ứng

Đặc điểm Khó nhớ, khó khai thác, dễ mất thông tin khi tái khám nhiều lần Khó nhớ, khó khai thác, khó hồi cứu bệnh án Không khai thác đƣợc chính xác từ bệnh nhân, khó hồi cứu bệnh án Thƣờng đƣợc xác định định tính

Cần hỗ trợ về tính điểm các thang lâm sàng và đáp ứng

86

Lƣu vết kết quả cho lần điều trị sau

Theo dõi độ an toàn trên chuyển hóa

Cần hỗ trợ tính năng này theo cách đơn giản nhất, nhanh nhất. Lƣu vết kết quả

Theo dõi độ an toàn trên tim mạch

Sử dụng thang lâm sàng tốn nhiều thời gian tính toán và đánh giá Cần đối chiếu, so sánh, tổng hợp các tiêu chí (HCCH) Cần tính toán (tăng cân, tăng BMI) Cần có các hƣớng dẫn phù hợp về thời điểm, Khó theo dõi một lúc nhiều bệnh nhân

Cần sự hợp tác từ các điều dƣỡng (đo nhịp tim, huyết áp thƣờng xuyên) Cần đƣợc cung cấp thông tin tiền sử và thời điểm T0 Cần sự hợp tác từ đồng nghiệp là các điều dƣỡng

Khó theo dõi, khai thác ở tất cả các bệnh nhân Khó can thiệp chế độ vận động ở tất cả bệnh nhân Khó phân biệt triệu chứng bệnh Khó tiên lƣợng

Cần thông tin tiền sử bồn chồn bất an khi dùng ATK trƣớc

Theo dõi độ an toàn trên tiêu hóa (táo bón, khô miệng, thèm ăn, chán ăn) Độ an toàn trên ngoại tháp (chú ý ADR bồn chồn bất an) Cảnh báo quá liều

Có thể dễ dàng tính đƣợc Nhƣng có thể bỏ sót các biện pháp cần đảm bảo trƣớc khi sử dụng liều cao

Tƣơng tác thuốc

Cần hệ thống hỗ trợ nhắc các cảnh báo và yêu cầu cần thực hiện, Cần đƣa ra cảnh báo tại thời điểm kê đơn Cần đƣa ra cảnh báo tại thời điểm kê đơn, cách xử trí khi kê đơn cho mỗi bệnh nhân

Tỷ lệ tƣơng tác thuốc bất lợi trọng khá mức độ nghiêm nhiều. Thiếu tài liệu hƣớng dẫn xử trí Cung cấp hƣớng dẫn cập nhật

Tỷ lệ biến cố và ADR khá cao

Các thông tin quản lý bệnh nhân TTPL nhƣ đã tổng hợp ở bảng 3.17. đều có ý nghĩa quan trọng và cần thiết cho bác sĩ điều trị để đƣa ra quyết định lâm sàng phù hợp nhất cho bệnh nhân. 3.2.2.2. Thiết kế phần mềm

87

Từ các phân tích ở trên về các nhu cầu cần triển khai các hoạt động can thiệp có hiệu quả, hỗ trợ trong quản lý điều trị bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin, nhóm nghiên cứu tiến hành thiết kế phần mềm quản lý bệnh nhân có tích hợp các hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng với các module hay nhóm module nhƣ mô tả trong bảng 3.18 dƣới đây:

Bảng 3.18. Mô tả các module tính năng của phần mềm xây dựng

Mô tả

Module tính năng 1-Quản lý các thông tin bệnh nhân

Thông tin hành chính Thông tin tiền sử Thông tin nhân trắc, ban đầu

Tính chất Cố định Cố định Cố định Động

2-Quản lý theo dõi sử dụng thuốc

Thông tin theo dõi sử dụng thuốc, loại thuốc, liều, Tính liều quy đổi Cảnh báo quá liều Cảnh báo tƣơng tác thuốc

Động Động Động Động

3-Quản lý diễn biến lâm sàng

Thông tin theo dõi diễn biến lâm sàng: nhịp tim, huyết áp, cân nặng Tính tăng cân, BMI Lƣu biến cố liên quan đến thuốc (ADE) Cung cấp hƣớng dẫn xử trí ADR

Động Động Cố định Động

4- Quản lý theo dõi cận lâm sàng

Động

Chỉ định xét nghiệm (sinh hóa, huyết học), điện tim ban đầu Cung cấp thông tin tiền sử, dự đoán HCCH để ra quyết định xử trí phù hợp Tính tăng QTc Tính mức lọc cầu thận Cảnh báo có HCCH xuất hiện Lựa chọn phƣơng án, tần số giám sát

Động Động Động Động Động

Lƣu thông tin định tính tóm tắt (triệu chứng TTPL, khác)

5- Theo dõi diễn biến triệu chứng lâm sàng TTPL

Động

6-Hỗ trợ dự đoán hiệu quả đáp ứng, HCCH

7- Ra quyết định của bác sĩ điều trị

Cho điểm các mục thang lâm sàng, tính tổng, phần trăm giảm điểm, đáp ứng Biểu đồ giảm điểm Biểu đồ thời gian đáp ứng lần đầu Dự đoán hiệu quả đáp ứng Dự đoán hội chứng chuyển hóa Lựa chọn phƣơng án dùng olanzapin Lập kế hoạch giám sát

Động Động Động Động Động Động

88

Phần mềm quản lý bệnh nhân có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng

Quản trị hệ thống

Quản lý bệnh nhân

Thống kê dữ liệu

Hỗ trợ ra quyết định bằng mô hình trí tuệ nhân tạo

Quản trị nhóm ngƣời dùng

Quản trị thông tin cá nhân

Thống kê lƣợt điều trị

Dự đoán hiệu quả đáp ứng thuốc

Quản trị ngƣời dùng

Thống kê lƣợt điều trị/Khoa

Dự đoán hội chứng chuyển hóa

Quản trị thông tin điều trị và đánh giá điểm BPRS

Phân quyền sử dụng hệ thống

Phân quyền sử dụng hệ thống

Thống kê lƣợt điều trị/Bác sĩ

Quản lý nhật ký sử dụng

Quản lý nhật ký sử dụng

Khi tính năng các module này của phần mềm hỗ trợ đáp ứng yêu cầu nhƣ mô tả ở bảng trên sẽ bao phủ đƣợc phần lớn thông tin về hiệu quả và an toàn trong điều trị TTPL khi bệnh nhân đƣợc chỉ định olanzapin. Các trƣờng thông tin trên có thể cố định hoặc thay đổi theo thời gian. Bên cạnh đó, lƣợng thông tin này khá đa dạng nên có thể phải đƣợc thiết kế một cách tối ƣu nhất để có thể tăng khả năng áp dụng và tối ƣu về công năng sử dụng (Hình 3.5).

Hình 3.5. Sơ đồ kiến trúc tổng thể các chức năng của phần mềm

3.2.2.3. Lập trình phần mềm và thử nghiệm

Bƣớc tiếp theo là lập trình phần mềm, đây là phần xây dựng có tính chất kỹ thuật chuyên sâu, dƣợc sĩ lâm sàng phối hợp với các kỹ sƣ công nghệ thông tin để

đƣa ra đƣợc sản phẩm là phần mềm quản lý và hỗ trợ gồm các tính năng đáp ứng đƣợc các yêu cầu nhƣ trên. Lập trình phần mềm đòi hỏi có kiến thức, kỹ thuật chuyên sâu ngành công nghệ thông tin. Lập trình phần mềm đƣợc thực hiện bởi các

kỹ sƣ công nghệ thông tin (các lập trình viên). Các lập trình viên đã tiến hành viết code theo các module chức năng đã đƣợc thiết kế, sau đó kết hợp thành một hệ

thống hoàn chỉnh. Sau khi hoàn thành bƣớc lập trình phần mềm, các nghiên cứu 89

viên kết hợp với các lập trình viên tiến hành bƣớc thử nghiệm các tính năng phần

mềm, phát hiện lỗi, hiệu chỉnh và hoàn thiện phần mềm. Sau đó phần mềm đƣợc giới thiệu và thử nghiệm bởi các bác sĩ điều trị và dƣợc sĩ tại bệnh viện. Sơ đồ quản trị hệ thống của bƣớc lập trình thể hiện ở hình 3.6 và trong phạm vi luận án, chúng tôi chỉ trình bày kết quả xây dựng theo từng tính năng dƣới đây.

Hình 3.6. Sơ đồ kiến trúc hệ thống của phần mềm xây dựng Chú thích: CSDL: cơ sở dữ liệu

 Tính năng quản lý thông tin chung

Tính năng lƣu thông tin ban đầu ngoài các thông tin về hành chính, có thể

giúp lƣu lại các thông tin nhân trắc, tiền sử bệnh, tiền sử đáp ứng thuốc an thần

kinh, tiền sử tuân thủ điều trị trƣớc nhập viện, tiền sử chuyển hóa, tim mạch cũng nhƣ một số ADE khác của ngƣời bệnh.

Bảng 3.19. Đặc điểm chức năng lưu thông tin ban đầu của phần mềm

Mô tả chức năng

2 Số giao diện Số trƣờng Tính chất Cố định 5 Thông tin nhân trắc

1 3 Tiền sử bệnh Cố định

Tiền sử đáp ứng thuốc ATK 1 10 Cố định

Tiền sử tuân thủ điều trị 1 4 Cố định

90

1 20 Cố định Tiền sử chuyển hóa, tim mạch, cũng nhƣ tiền sử một số ADE khác

Có thể nhận thấy tính năng này khá toàn diện, có thể cung cấp đƣợc các

thông tin liên quan đến việc ra quyết định lâm sàng cho ngƣời thầy thuốc. Tiện lợi

khi truy xuất tại bất kỳ thời điểm nào trong và sau quá trình điều trị.

 Tính năng quản lý thông tin theo dõi sử dụng thuốc

Tính năng lƣu thông tin theo dõi sử dụng thuốc có thể cung cấp thông tin về

quá trình điều trị theo thời gian, theo tuần hoặc theo ngày tùy loại thông tin.

Bảng 3.20. Đặc điểm chức năng lưu thông tin theo dõi sử dụng thuốc

Loại thông tin Số giao diện Số trƣờng Tính chất

1 5 Đặc điểm sử dụng olanzapin Động

1 20 Thuốc kết hợp Động

1 1 Real-time

1 2 Real-time Tổng liều tích lũy thuốc ATK trong phác đồ Cảnh báo liều chế độ liều cao

1 23 Real-time Cảnh báo tƣơng tác thuốc

Các thông tin về sử dụng thuốc tại một thời điểm nằm trong 1 giao diện, gồm

các chỉ số đƣợc thiết kế dƣới dạng “chỉ số động” cập nhật đƣợc theo thời gian.

Giao diện thông tin theo dõi sử dụng thuốc (xem phụ lục XII.)

 Tính năng quản lý thông tin theo dõi diễn biến lâm sàng

Tính năng lƣu thông tin diễn biến lâm sàng có thể cung cấp thông tin về quá

trình điều trị theo thời gian, theo tuần hoặc theo ngày tùy loại thông tin.

Bảng 3.21. Đặc điểm chức năng lưu thông tin diễn biến lâm sàng

Loại thông tin Số giao diện Số trƣờng Tính chất

1 12 Động

1 5 Đặc điểm lâm sàng chung (cân nặng, chu vi eo, BMI) Huyết áp, nhịp tim Động

1 10 Thuốc lá, chế độ ăn, chế độ vận động Động

91

1 6 Tính BMI, phần trăm tăng cân Động

Tại tính năng này, các thông tin đƣợc lƣu theo tuần điều trị để phù hợp với

các thông tin lâm sàng ít thay đổi trong tuần. Ngoài ra các chỉ số cần giám sát hàng

ngày và hàng giờ nhƣ các diễn biến huyết áp nhịp tim, chăm sóc còn đƣợc các điều

dƣỡng theo dõi ghi nhận trên bệnh án giấy. Khi có thay đổi bất thƣờng thì sẽ đƣợc

xem xét có phải biến cố lâm sàng hay không, rồi mới ghi nhận vào ứng dụng ở phần

lƣu thông tin biến cố điều trị.

Hình 3.7. Giao diện thông tin theo dõi diễn biến lâm sàng, cận lâm sàng

Xét nghiệm sinh hóa và huyết học thƣờng đƣợc làm định kỳ theo tháng, và

khi cần thiết để chẩn đoán xác định tình huống lâm sàng.

Đối với phần thông tin cận lâm sàng, chức năng này đóng góp tính năng

quan trọng trong điều trị olanzapin đó là 8 cảnh báo bao gồm: mức lọc cầu thận và

mức độ suy thận (nếu có); tình trạng mỗi tiêu chí của HCCH theo tiêu chuẩn NCEP

ATP III: glucose máu ≥ 5,6, triglycerid ≥ 1,7, HDL ≤ 1,0 (1,3) với nam (nữ), vòng

eo ≥ 90 (80) cm với nam (nữ), huyết áp tâm thu và/hoặc tâm trƣơng ≥ 130/90

92

mmHg; và tình trạng mắc HCCH tại thời điểm tƣơng ứng.

 Tính năng quản lý thông tin theo dõi xét nghiệm cận lâm sàng

Tính năng này đƣợc lồng ghép vào các giao diện ở trên, để khi nhập thông

tin vào thì phần mềm tự động tính toán trả giá trị về trƣờng bên cạnh. Tổng hợp cụ

thể các hỗ trợ tính toán từ các giao diện ở bảng 3.22 dƣới đây:

Bảng 3.22. Module quản lý thông tin diễn biến cận lâm sàng theo thời gian

Hình thức hỗ trợ

Số giao diện 1 Số trƣờng 11 Đặc điểm sinh hóa Tính chất Động

1 10 Đặc điểm huyết học Động

1 2 Đặc điểm điện tim Động

1 3 Tính phần trăm tăng QTc so với ban đầu Động

1 2 Động Tính sức lọc cầu thận để phân loại chức năng thận theo Cockcroft-Gault

1 2 Xác định HCCH theo tiêu chuẩn NCEP ATPIII Động

2 8 Động Cảnh báo kèm theo (Tăng QTc, chức năng thận, tình trạng chuyển hóa)

Số lƣợng giao diện cho mỗi tính năng chỉ 1 giao diện, thuận tiện khi tƣơng tác với ngƣời dùng. Số trƣờng thông tin đƣợc tối giản, từ 2 đến 11 trƣờng cho mỗi tính năng.

 Chức năng lưu thông tin các biến cố lâm sàng và cận lâm sàng

Bên cạnh thông tin diễn biến lâm sàng và cận lâm sàng nhƣ trên. Trong quá

trình điều trị, bệnh nhân TTPL có thể gặp các biến cố về cả mặt lâm sàng và cận

lâm sàng, theo ngày, giờ. Ứng dụng có một giao diện để lƣu thông tin này, đƣợc

tách riêng ra giúp thuận tiện lƣu lại và truy xuất. Danh mục biến cố có đƣợc từ

nghiên cứu thứ nhất trong mẫu nghiên cứu khá đa dạng, phần lớn ở mức độ nhẹ và

trung bình có thể tự mất không cần can thiệp, bên cạnh đó một số biến cố cần đƣợc

xử trí kịp thời để đảm bảo chất lƣợng chăm sóc, điều trị. Các thời điểm, kinh

nghiệm xử trí biến cố nếu có đều đƣợc lƣu lại trong ứng dụng, qua giao diện dƣới

93

đây (Hình 3.8).

Hình 3.8. Đặc điểm chức năng lưu thông tin biến cố của phần mềm

Danh sách tên biến cố hiện có 43 biến cố khác nhau có thể xuất hiện trong

quá trình theo dõi điều trị olanzapin trên bệnh nhân TTPL. Ngoài ra, danh mục này

có thể cập nhật thêm các biến cố mới khác. Mỗi tên biến cố đƣợc lựa chọn đi kèm

với ngày xuất hiện, ngày hết triệu chứng, và cách xử trí tƣơng ứng.  Theo dõi diễn biến triệu chứng lâm sàng của bệnh TTPL

Trong điều trị TTPL, cũng nhƣ các bệnh mạn tính khác, lƣợng thông tin cần

đánh giá theo thời gian khá lớn. Tuy nhiên thông tin cần thiết cho quá trình theo dõi

về hiệu quả và độ an toàn cần đƣợc xem xét, chọn lọc sao cho sát với tình hình thực

tế điều trị của bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin, tránh làm tốn thời gian của

các nhân viên y tế, cũng nhƣ có thể hỗ trợ đƣợc tốt nhất cho ngƣời kê đơn và đội

ngũ chăm sóc. Theo đó module theo dõi diễn biến điều trị trong nghiên cứu đƣợc

thiết kế cơ bản là theo từng tuần. Các thông tin đƣợc chọn lọc nhƣ bảng 3.23 dƣới

đây. Bên cạnh đó, phần mềm có thêm chức năng vẽ biểu đồ biến đổi điểm BPRS

theo tuần điều trị (Hình 3.9). Chức năng này có 2-8 trƣờng thông tin tùy thuộc vào

94

số tuần theo dõi dài hay ngắn. Hình dạng biểu đồ và phụ thuộc điểm BPRS tại mỗi

thời điểm đánh giá, phản ánh độ giảm điểm theo thời gian, và thời điểm có đáp ứng

điều trị.

Bảng 3.23. Module theo dõi diễn biến triệu chứng lâm sàng TTPL

Thông tin theo dõi diến biến lâm sàng Số giao diện Số trƣờng Tính chất

1 20 Động Lƣu thông tin định tính tóm tắt (triệu chứng TTPL, triệu chứng khác)

Cho điểm các mục thang lâm sàng,

2 30 Động

Tính tổng điểm, phần trăm giảm điểm, đáp ứng theo thang BPRS

1 2-8 Biểu đồ giảm điểm Động

1 2-8 Biểu đồ thời gian đáp ứng lần đầu Động

Hình 3.9. Biểu đồ thay đổi điểm BPRS theo tuần điều trị

 Module hỗ trợ dự đoán hiệu quả đáp ứng điều trị trên bệnh nhân TTPL sử

dụng olanzapin

Với tính năng của module này, tất cả các biến đầu vào cần thiết cho mô hình

dự đoán hiệu quả đáp ứng điều trị từ phần các thông tin đã nhập và lƣu ở trên, đƣợc

kết nối và hiện thị lại một lần nữa giúp ngƣời dùng (bác sĩ điều trị hoặc dƣợc sĩ)

95

kiểm tra lại một lƣợt các thông tin trƣớc khi nhấp nút thực hiện chức năng dự đoán.

Kết quả dự đoán đáp ứng trả về “Đáp ứng”, “Không đáp ứng” và giá trị phần trăm

Thuật toán cây quyết định

dự đoán tƣơng ứng của mô hình (Hình 3.10.)

Hình 3.10. Giao diện module dự đoán đáp ứng lâm sàng điều trị

Đối với module dự đoán đáp ứng điều trị, mô hình cây quyết định đã đƣa ra các thông tin cần thiết bao gồm tiền sử đáp ứng với thuốc an thần kinh trƣớc đây, đáp ứng giảm điểm lâm sàng thang BPRS tại thời điểm 2 tuần và liều duy trì thuốc.  Module hỗ trợ dự đoán HCCH trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

Tƣơng tự, các thông tin cần thiết cũng đƣợc nhập vào phần mềm từ các thông tin ban đầu (chủ yếu thu đƣợc trong tuần đầu điều trị), trƣớc khi thực hiện tính năng dự đoán hội chứng chuyển hóa (HCCH). Kết quả dự đoán khả năng xuất hiện HCCH trả về “Mắc HCCH”, “Không mắc HCCH” và giá trị phần trăm xác suất xảy ra kết quả dự đoán, giao diện ở Hình 3.11.

96

Trên tính năng của module này, sau khi có kết quả dự đoán HCCH, ứng dụng có đƣa ra danh sách các phƣơng án ra quyết định tiếp theo, bao gồm: duy trì thuốc, chỉ định giám sát HCCH (xét nghiệm cận lâm sàng và chỉ số lâm sàng), thiết lập chế độ vận động, luyện tập, chú ý về chế độ ăn uống, tăng giảm liều, thay thuốc, thêm thuốc, cắt thuốc,... cùng các mô tả cụ thể, trƣớc khi xác nhận để lƣu lại quyết định.

Việc bác sĩ điều trị cân nhắc lựa chọn, dựa trên nhận định tình huống lâm

Thuật toán cây quyết định

sàng kết hợp với kết quả hỗ trợ dự đoán từ module và lƣu lại lựa chọn bằng cách nhƣ trên có tác dụng nhƣ một kênh phản hồi của bác sĩ điều trị.

Hình 3.11. Giao diện của tính năng dự đoán HCCH

3.2.2.4. Triển khai phần mềm quản lý bệnh nhân có tích hợp CDSS trong điều trị tại bệnh viện

Phần mềm sau khi đã xây dựng và thử nghiệm bởi bác sĩ điều trị và dƣợc sĩ lâm sàng tại bệnh viện, nhóm nghiên cứu đã thông qua đề tài nghiên cứu cấp cơ sở để xin ý kiến đƣa vào tiếp tục triển khai tại bệnh viện.

3.3. PHÂN TÍCH CÁC CAN THIỆP DƢỢC LÂM SÀNG TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT SỬ DỤNG OLANZAPIN THÔNG QUA PHẦN MỀM QUẢN LÝ CÓ TÍCH HỢP HỆ THỐNG HỖ TRỢ RA QUYẾT ĐỊNH LÂM SÀNG Sau khi Hội đồng nghiên cứu khoa học của bệnh viện thông qua và phê duyệt cho phép tiến hành (Phụ lục VI), triển khai áp dụng phần mềm CDS-OLAI® trong 97

quản lý bệnh nhân TTPL và hỗ trợ bác sĩ đƣa ra quyết định lâm sàng. Nhóm nghiên

cứu đã tiến hành thu dung bệnh nhân từ tháng 04/2022 đến tháng 08/2022, kết quả thu đƣợc 70 bệnh nhân nghiên cứu thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ. 3.3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 3.3.1.1. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm chung ban đầu của 70 bệnh nhân nghiên cứu ở giai đoạn can thiệp

hoạt động dƣợc lâm sàng đƣợc mô tả ở bảng 3.24 dƣới đây:

Đặc điểm nhân trắc

Bảng 3.24. Đặc điểm bệnh nhân TTPL trong mẫu nghiên cứu can thiệp Kết quả (N=70) 42,0 ± 11,0 48 (68,8) 21,4 ± 3,3

49 (68,6)

39 (55,7)

11 (15,7)

8 (11,4)

7 (10,0)

12 (17,1)

12 (15) Tuổi, mean ± SD Giới, nam (%) BMI, kg/m2, mean ± SD Tiền sử Tiền sử có đáp ứng thuốc, n (%) Tiền sử đã dùng olanzapin, n (%) Tiền sử tăng CHO ≥ 6.2 và/hoặc triglycerid cao, n (%) Tiền sử tăng glucose máu ≥ 7, n (%) Tiền sử tăng huyết áp ≥ 140/90, n (%) Sử dụng haloperidol và chlorpromazin trƣớc chuyển phác đồ olanzapin, n (%) Đặc điểm lâm sàng bệnh TTPL Thời gian mắc bệnh, TV (TPV)

25 (35,7)

35 (50,0) Thể bệnh

10 (14,3) Di chứng, n(%) Paranoid, n (%) Thể khác, n (%)

53 (77,1)

Tính chất cấp tính, n(%) Giai đoạn mới mắc (điều trị lần đầu) , n(%) Điểm BPRS ban đầu Toàn bộ, mean ± SD 10 (14,3) 49,9 ± 9,9

98

Ở bảng 3.24, bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có thời gian điều trị nội trú từ 2 đến 12 tuần, chủ yếu từ 4 đến 8 tuần (74,2%). Tiền sử tăng cholesterol/triglycerid, tăng glucose máu, tăng huyết áp lần lƣợt là 15,7%; 11,4%; 10,0%.

Thể bệnh chủ yếu của mẫu nghiên cứu là thể paranoid và thể di chứng, lần lƣợt là 35,7% và 50,0%, các thể còn lại chỉ chiếm 14,3%. Chủ yếu bệnh nhân có

triệu chứng bệnh cấp tính (77,1%), và tái phát lại TTPL (85,7%). Điểm lâm sàng thang BPRS là 49,9 ± 9,9.

Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân TTPL trong giai đoạn can thiệp Bảng 3.25. Đặc điểm chỉ số cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu can thiệp

Đặc điểm chuyển hóa Đơn vị Kết quả

Cỡ mẫu (N) 70 U/L 27,0 (23,2)

U/L 70 26,0 (16,1)

cm 70

mmHg 70

mmHg 70

mmol/L 69

mmol/L 64 80,75 ± 8,5 115,2 ± 10,5 73,5 ± 8,2 4,9 ± 1,08 1,35 (1,35)

mmol/L 64

n (%) 70 4,62 ± 1,08 24 (34,3)

n (%) 70 11 (15,7)

ASAT ban đầu [TV (TPV)] ALAT ban đầu [TV (TPV)] Vòng eo ban đầu (TB ± ĐLC) Huyết áp tâm thu (TB ± ĐLC) Huyết áp tâm trƣơng (TB ± ĐLC) Glucose máu ban đầu (TB ± ĐLC) Triglycerid ban đầu [TV (TPV)] CHO ban đầu (TB ± ĐLC) Vòng eo cao Huyết áp cao Glucose cao n (%) 69 15 (21,7)

Triglycerid cao n (%) 64 25 (39,1)

n (%) 70 14 (20,0) Có hội chứng chuyển hóa ban đầu

Trung vị (tứ phân vị) của hoạt độ enzym gan ASAT và ALAT lần lƣợt là 27,0 (23,2) và 26,0 (16,1) đơn vị, trung vị (tứ phân vị) của nồng độ triglycerid là 1,35 (1,35) mmol/L. Các chỉ số còn lại nhƣ chu vi eo, huyết áp, nồng độ glucose, cholesterol, trong máu ban đầu đều phân bố chuẩn hoặc gần chuẩn. Trong đó về giá trị trung bình, chỉ số có giá trị tƣơng đối cao là chu vi eo ở mức 80,75 cm. Các chỉ số còn lại có giá trị trung bình nhìn chung ở trong giới hạn bình thƣờng. Bệnh nhân TTPL trong mẫu nghiên cứu có mắc hội chứng chuyển hóa tại thời điểm ban đầu gặp với tỷ lệ là 15,7%.

99

Đặc điểm sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu Trong nghiên cứu này, olanzapin có thể đƣợc sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp với thuốc chỉnh khí sắc, cũng nhƣ thuốc an thần kinh khác. Phác đồ có thể thay

đổi theo thời gian, tuy nhiên để mô tả một cách khái quát nhất tình hình sử dụng

olanzapin, chúng tôi thống kê tại thời điểm tuần thứ 2, lúc mà phác đồ tƣơng đối ổn

định nhất cho đa số bệnh nhân. Đặc điểm chi tiết về sử dụng olanzapin tại tuần 2 đƣợc thể hiện trong bảng 3.26 dƣới đây:

Đặc điểm sử dụng olanzapin

Liều olanzapin, mg/ngày

Liều cao tích lũy thuốc ATK, % Đặc điểm dò liều olanzapin, n (%)

Khoảng cách đƣa liều olanzapin, n (%)

Thuốc phối hợp, n (%)

Liều tích lũy thuốc ATK nói chung = tổng liều tương đương của các thuốc ATK tính theo 100mg chlorpromazin

Bảng 3.26. Đặc điểm sử dụng olanzapin trong nghiên cứu can thiệp Kết quả 20 (10-30) 20 (10-30) 6 (8,6) 100,0 (50,0-150,0) 26 (37,1) 11 (15,9) 59 (84,1) 13 (18,6) 57 (81,4) 25 (35,7) 43 (61,4) 2 (2,9) 0 (0,9) 31 (44,3) 0 0 Liều ban đầu, TV (min-max) Liều duy trì, TV (min-max) Liều trên khuyến cáo TV (min-max) Liều lích lũy >100%, n (%) Có dò liều Không dò liều 1 lần một ngày 2 lần một ngày Diazepam Valproat Chống trầm cảm Carbamazepin 1 thuốc ATK 2 thuốc ATK 3 thuốc ATK

100

Mức liều olanzapin duy trì đƣợc chỉ định nhiều cho bệnh nhân trong nghiên cứu là 20 mg/ngày, đây cũng là mức liều tối đa khuyến cáo của nhà sản xuất. Bên cạnh đó trong mẫu nghiên cứu này, tỷ lệ sử dụng olanzapin ngoài khuyến cáo là 8,6%. Chủ yếu bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đƣợc dùng 2 lần/ ngày, với 82,6%. Phác đồ olanzapin kết hợp với một thuốc an thần kinh khác chiếm 44,3%, dẫn đến tỷ lệ tổng phần trăm liều tích lũy thuốc an thần kinh vƣợt ngoài khoảng khuyến cáo lên tới 37,1%. Thuốc dùng kèm đƣợc sử dụng nhiều nhất là diazepam và valproat.

3.3.2. Phân tích các can thiệp dƣợc lâm sàng trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin thông qua phần mềm CDS-OLAI® 3.3.2.1. Tỷ lệ các hỗ trợ dự đoán và cảnh báo an toàn thuốc từ phần mềm

Trong quá trình theo dõi và điều trị 70 bệnh nhân TTPL thỏa mãn các tiêu

chuẩn lựa chọn và loại trừ tại khoa điều trị, mỗi bệnh nhân đƣợc theo dõi, đánh giá

tại các thời điểm T0 (từ ngày 1 đến ngày 3); T2 (tuần 2); T4 (tuần 4) và T8 (Tuần 8)

bởi nhóm nghiên cứu gồm bác sĩ điều trị (BSĐT), dƣợc sĩ lâm sàng (DSLS) hoặc

nghiên cứu viên (NCV) và điều dƣỡng (ĐD). Mỗi thông tin thu thập đƣợc đều đƣợc nhập vào phần mềm CDS-OLAI® cẩn thận và chi tiết. Tại mỗi thời điểm, nhóm

gồm BSĐT và DSLS hoặc nghiên cứu viên sẽ dựa trên các tính năng của module

trên phần mềm hỗ trợ để thực hiện tính toán, thực hiện dự đoán hiệu quả đáp ứng,

dự đoán khả năng xuất hiện biến cố về HCCH và cảnh báo liên quan đến an toàn

thuốc. Kết quả ghi nhận về việc thực hiện các dự đoán và cảnh báo an toàn thuốc

trên phần mềm thể hiện ở bảng 3.27.

Bảng 3.27. Tỷ lệ các hỗ trợ dự đoán và cảnh báo an toàn từ phần mềm CDS-OLAI

T0 T2 T4 T8 Tính năng trên phần mềm N=70 N=67 N=59 N=34

61 (87,1) 55 (82,1) 46 (78,0) 28 (82,3) Có

Dự đoán hiệu quả đáp ứng, n (%)

9 (12,9) 17 (30,3) 12 (17,9) 13 (22,0) 16 (28,6) 15 (28,8) 6 (17,7) 15 (51,7) Không Có

Dự đoán HCCH, n (%) 39 (69,7) 40 (71,4) 37 (71,2) 14 (48,3) Không

Cảnh báo về an toàn thuốc, n (%)

tƣơng tác thuốc 6 (8,6) 7 (10,4) 3 (5,1) 0 (0,0) lƣợt Số nghiêm trọng

6 (8,6) 5 (7,4) 3 (5,1) 1 (2,9) Cảnh báo liều cao olanzapin

31 (41,3) 26 (38,8) 13 (22,0) 1 (2,9) Cảnh báo liều cao tích lũy thuốc ATK

7 (10,0) - 5 (8,5) 2 (5,8) Các cảnh báo khác

101

14 (20,0) 12 (17,9) 7 (11,9) 5 (14,7) Thông báo đang mắc HCCH

Khi mới bắt đầu quá trình điều trị, tỷ lệ dự đoán hiệu quả cho kết quả “Có

đáp ứng” chiếm 87,1% (vào thời điểm ngày thứ 2), kết quả này có tính tham khảo,

giúp bác sĩ thực hiện duy trì thuốc. Tuy nhiên, tới thời điểm tuần thứ 2, khi bệnh

nhân đã cho kết quả bƣớc đầu về cải thiện điểm lâm sàng BPRS, BSĐT và DSLS có

thể tiến hành dự đoán lại tình hình đáp ứng của bệnh nhân, tỷ lệ cho kết quả “có đáp

ứng” chiếm 82,1%. Tƣơng tự vào các tuần còn lại, BSĐT và DSLS cùng các thành

viên hoàn toàn có thể tiến hành dự đoán đáp ứng.

Trong vòng 3 ngày đầu, khi đã có kết quả xét nghiệm sinh hóa máu, và các

thông tin đã đƣợc nhập phần mềm, BSĐT sẽ xác định đƣợc tình trạng HCCH ban

đầu của bệnh nhân, thông tin này cũng đƣợc thông báo trên phần mềm. Đồng thời

BSĐT và DSLS có thể tiến hành dự đoán khả năng xuất hiện biến cố về HCCH, ở

bệnh nhân chƣa mắc HCCH ban đầu. Tỷ lệ dự đoán dƣơng tính ở nhóm này là

30,3%.

Bên cạnh đó, phần mềm có cảnh báo tƣơng tác thuốc (theo thời gian thực)

ngay tại thời điểm kê đơn giúp bác sĩ biết đƣợc nguy cơ gây hậu quả và cách xử trí

tƣơng tác thuốc. Ở giai đoạn này, phần mềm đã cảnh báo tổng 16 lƣợt cảnh báo

tƣơng tác thuốc nghiêm trọng, chiếm từ 5,1 đến 10,4% tại các thời điểm từ T0 tới

T4. Tỷ lệ cảnh báo tƣơng tác thuốc nghiêm trọng giảm dần qua các thời điểm

nghiên cứu và bằng 0 tại tuần điều trị thứ 8.

Tại thời điểm ban đầu, cảnh báo về liều cao olanzapin chiếm 8,6%, cảnh báo

liều cao tích lũy chiếm 41,3 % bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu, sau đó giảm dần

qua các thời điểm về sau.

3.3.2.2. Tỷ lệ các can thiệp được thực hiện sau khi có kết quả hỗ trợ từ phần mềm Từ các kết quả hỗ trợ hoặc cảnh báo trên phần mềm CDS-OLAI®, DSLS

hoặc nghiên cứu viên có cơ sở để trao đổi với BSĐT về những cảnh báo hoặc thông

tin hỗ trợ từ phần mềm, dựa trên các thông tin trao đổi, BSĐT sẽ cân nhắc lợi

ích/nguy cơ cho từng bệnh nhân để thực hiện các can thiệp theo 1 trong 2 hình thức:

(1) ra quyết định lâm sàng liên quan đến thay đổi sử dụng thuốc hoặc chỉ định thêm

102

xét nghiệm giám sát; (2) lập kế hoạch giám sát bệnh nhân cùng DSLS hoặc điều

dƣỡng tại khoa điều trị. Các can thiệp này đƣợc thực hiện và lƣu trữ ngay trên phần

mềm nhằm đánh giá, tổng hợp và theo dõi cho các lần can thiệp tiếp theo. Kết quả

các can thiệp bởi BSĐT đƣợc tổng hợp trong bảng 3.28 dƣới đây:

Bảng 3.28. Tỷ lệ các can thiệp được thực hiện sau khi có kết quả từ phần mềm CDS-OLAI® hỗ trợ

Các can thiệp đƣợc thực hiện (N=70)

Ra quyết định lâm sàng Lên kế hoạch giám sát Thời điểm can thiệp Số lƣợt (%) Số lƣợt/BN Số lƣợt (%) Số lƣợt/BN

T0 23 (42,6) 0,33 173 (30,5) 2,5 (N=70)

T2 11 (20,4) 0,16 134 (23,6) 2,0 (N=67)

T4 13 (24,1) 0,22 159 (28,0) 2,7 (N=59)

T8 7 (13,0) 0,21 101 (17,8) 3,0 (N=34)

54 (100,0) 567 (100,0) 0,77 8,1 Tổng

Tổng số lƣợt can thiệp của DSLS đƣợc BSĐT thực hiện “ra quyết định lâm

sàng” tại các thời điểm nghiên cứu là 54 lƣợt can thiệp có thay đổi liên quan đến sử

dụng olanzapin và các thuốc khác trong quá trình điều trị. Số can thiệp với trung

bình là 0,16 đến 0,33 can thiệp trên mỗi bệnh nhân điều trị.

Tổng số lƣợt can thiệp của DSLS đƣợc BSĐT thực hiện “lên kế hoạch giám

sát” là 567. Trung bình mỗi bệnh nhân có từ 2,0 tới 3,0 can thiệp đƣợc thực hiện tại

mỗi thời điểm.

3.3.2.3. Tỷ lệ các can thiệp được bác sĩ thực hiện ra quyết định lâm sàng

Đối với nhóm can thiệp đƣợc bác sĩ điều trị chấp thuận ra quyết định lâm

103

sàng, bảng 3.29 mô tả số lƣợng và nội dung cụ thể của các can thiệp này.

Bảng 3.29. Tỷ lệ các can thiệp được bác sĩ thực hiện ra quyết định lâm sàng

Ngày 2 (T0) Tuần 2 (T2) Tuần 4 (T4) Tuần 8 (T8) TT Kết quả các can thiệp Tổng

(N=70) 0 (N=67) 0 (N=59) 0 (N=34) 0 0

2 2 1 6 1

1 Ngừng sử dụng olanzapin 2 Giảm liều olanzapin 3 Giảm dùng lần 0 2 2 4 0

số olanzapin (1 lần/ngày) 4 Giảm liều thuốc ATK phối 1 2 0 5 2 hợp

0 0 1 1 0

4 2 5 14 3

15 7 3 26 1

5 Thay thuốc ATK phối hợp 6 Thêm thuốc hỗ trợ 7 Chỉ định điện tâm đồ 8 Chỉ định xét nghiệm lại 2 0 2 4 0 creatinin

Trong nghiên cứu không có trƣờng hợp nào đƣợc can thiệp ngừng sử dụng

olanzapin. DSLS đề xuất can thiệp giảm liều olanzapin trong 2 trƣờng hợp: sử dụng

liều cao olanzapin khởi đầu mà chƣa khẳng định đƣợc kém đáp ứng với liệu trình

dùng liều khuyến cáo đủ thời gian theo dõi cần thiết trƣớc đó; hoặc sử dụng liều

khởi đầu olanzapin cao ở bệnh nhân suy thận. Trong nghiên cứu có từ 1 đến 2 bệnh

nhân tại mỗi thời điểm, tổng cộng có 6 lần BSĐT ra quyết định giảm liều khởi đầu

olanzapin. Có 2 bệnh nhân có kết quả suy thận mức độ nhẹ, trong đó 1 bệnh nhân

đang đƣợc chỉ định amisulprid liều 400 mg/ngày, thuốc này nằm trong danh mục

thuốc cần hiệu chỉnh liều khi suy thận đã ban hành tại bệnh viện, bác sĩ đã quyết

định giảm liều thuốc này xuống 200 mg/ngày.

Khi BSĐT và DSLS đƣợc thông báo về các cảnh báo liều cao từ phần mềm,

hoặc cảnh báo tƣơng tác thuốc nghiêm trọng, nên BSĐT đồng thuận thực hiện giám

sát điện tâm đồ ngày 2 và vào ngày thứ 7 cho bệnh nhân, có 15 trƣờng hợp đƣợc

bác sĩ thực hiện giám sát điện tâm đồ kiểm tra và giám sát cho bệnh nhân.

Trong 7 lƣợt cảnh báo suy thận nhẹ từ phần mềm tại các thời điểm, có 4 lƣợt

104

BSĐT tiến hành xác định lại chỉ số creatinin để khẳng định lại chẩn đoán.

3.3.2.4. Tỷ lệ các can thiệp được bác sĩ thực hiện lên kế hoạch giám sát

Bên cạnh việc ra quyết định lâm sàng phù hợp khi có đề xuất từ dƣợc sĩ lâm sàng hoặc nghiên cứu viên dựa trên phần mềm CDS-OLAI®, BSĐT còn cân nhắc các can thiệp thể hiện qua lập kế hoạch giám sát độ an toàn khi sử dụng olanzapin. Kết quả đƣợc trình bày trong bảng 3.30 sau:

Bảng 3.30. Tỷ lệ các can thiệp được bác sĩ thực hiện lên kế hoạch giám sát

TT Các can thiệp T2 (N=67)

1 0 Giám sát HCCH mỗi tháng 1 lần, n (%) T0 (N=70) 31 (44,3)

0 0 2 Giám sát HCCH khi ra viện, n (%)

70 67 T4 (N=59) 22 (37,3) 19 (32,2) 59 T8 (N=34) 20 (58,8) 13 (38,2) 34 Giám sát thang điểm BPRS 2 tuần 1 3 (100,0) (100,0) (100,0) (100,0) lần, n (%)

4 Giám sát độ an toàn chung, n (%) 70 (100,0) 67 (100,0) 59 (100,0) 34 (100,0)

Với các trƣờng hợp có thông báo “mắc HCCH” hoặc kết quả dự đoán trả về

là “Có mắc” thì BSĐT thực hiện chỉ định giám sát HCCH mỗi tháng 1 lần, và giám

sát chức năng tim mạch. Tuy nhiên việc theo dõi chức năng tim mạch là chỉ định

thƣờng quy tại viện, nên ở nghiên cứu này chúng tôi không đƣa vào đánh giá thay

đổi ra quyết định của BSLS.

Đối với bệnh nhân cho kết quả dự đoán là “không mắc HCCH” (ít nguy cơ

mắc), thì BSĐT thực hiện chỉ định giám sát HCCH 3 tháng/ lần hoặc khi ra viện.

Tuy vậy, trƣớc thời điểm 4 tuần, bệnh nhân ít nguy cơ không phải xác định HCCH

thêm lần nữa. Tại tuần 4, tỷ lệ đƣợc giám sát khi ra viện là 32,2%, tại thời điểm tuần

8, tỷ lệ này là 38,2%. 3.3.3. Độ hài lòng của bác sỹ điều trị về tính năng của phần mềm CDS-OLAI®

Sau khi thực hiện nghiên cứu thử nghiệm can thiệp hoạt động dƣợc lâm sàng

thông qua ứng dụng phần mềm CDS-OLAI®, tiến hành trên 70 bệnh nhân, các bác

sĩ đƣợc đánh giá về mức độ hài lòng theo bộ câu hỏi thu đƣợc kết quả ở bảng 3.31

105

nhƣ sau:

Bảng 3.31. Mức độ hài lòng về phần mềm ứng dụng hỗ trợ cho các tính năng

Tính năng

Số lƣợt khảo sát n (%), N=70 Rất hài lòng Hài lòng Chƣa hài lòng 14 (20,0) 51 (72,9) 5 (7,14)

4 (26,7) 8 (53,3) 3 (20,0)

63 (70,7) 26 (37,1) 0 (0,0)

58 (82,9) 12 (17,1) 0 (0,0)

53 (75,7) 15 (21,4) 2 (2,9)

48 (68,6) 10 (14,3) 12 (17,1)

52 (74,3) 11 (14,3) 7 (10,0)

35 (50,0) 22 (37,1) 13 (18,6)

42 (60,0) 22 (31,4) 6 (8,6)

39 (55,7) 25 (34,3) 6 (8,6) Tính tăng cân Tính tăng QTc Tính độ lọc cầu thận Tính điểm BPRS và đáp ứng Xác định có HCCH Lƣu thông tin chung bệnh nhân Lƣu thông tin tiền sử Lƣu thông tin theo dõi Lƣu thông tin hiệu quả và độ an toàn (các biến cố nếu có) Dự đoán tình trạng HCCH

46 (65,7) 16 (22,9) 8 (11,4)

49 (58,3) 21 (25,0) 14 (16,7)

5 (71,4) 2 (28,6) 0 (0,0) Dự đoán hiệu quả đáp ứng Cảnh báo tƣơng tác thuốc Cảnh báo liều khi suy thận

Tính năng dự đoán có đáp ứng và dự đoán xuất hiện HCCH cũng nhận đƣợc

Tính năng lƣu thông tin chung có mức độ hài lòng thấp nhất, cần đƣợc cải

Tính năng lƣu thông tin theo dõi theo thời gian có mức hài lòng thấp thứ hai,

106

Phần lớn các tính năng đều nhận đƣợc mức độ “hài lòng” và “rất hài lòng” cao. Trong đó 100% bác sĩ hài lòng với tính năng cảnh báo liều khi suy thận, tính mức lọc cầu thận, tính tổng điểm BPRS, phần trăm giảm điểm và mức đáp ứng. Phần cảnh báo tƣơng tác thuốc vẫn còn 16,7% bác sĩ chƣa hài lòng, lý do là các bác sĩ mong muốn cảnh báo hiển thị ngay, giao diện dễ quan sát hơn trên điện thoại. sự hài lòng cao lần lƣợt là 88,6% và 91,4% từ mức “hài lòng” trở lên. tiến nhiều hơn do nhiều thông tin không cần thiết và tốn nhiều thời gian nhập. do bác sĩ mong muốn một số chỉ số có thể hiển thị theo thời gian.

Chƣơng 4. BÀN LUẬN

4.1. TÌNH HÌNH SỬ DỤNG OLANZAPIN TRONG ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƢƠNG 1 4.1.1. Đặc điểm bệnh nhân sử dụng olanzapin trong mẫu nghiên cứu 4.1.1.1. Đặc điểm nhân trắc, tiền sử

 Về độ tuổi và giới tính

Tuổi trung bình của bệnh nhân là 39,0 ± 11,0, phần lớn bệnh nhân TTPL đƣợc chỉ định olanzapin trong mẫu nghiên cứu là nam giới (81,9%). Tỷ lệ này cao hơn kết quả công bố bởi McGrath và cộng sự (tỷ lệ hiện mắc của bệnh nhân nam gấp 1,4 lần bệnh nhân nữ) [155]. Điều này có thể giải thích đƣợc là do đặc điểm sử dụng thuốc ở các khoa lâm sàng tại Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1 là khác nhau, và một số bác sĩ cho rằng bệnh nhân nữ dùng olanzapin đơn trị liệu thƣờng ít đáp ứng, và lo ngại tác dụng phụ tăng cân nhiều trên bệnh nhân nữ. Do đó, các bệnh nhân nữ ít đƣợc chỉ định olanzapin hơn. Kết quả khảo sát về độ tuổi tƣơng đồng so với nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Thanh Tuyền (2016) tại bệnh viện với tuổi trung bình là 41,2 ± 13,3 [26].  Về thói quen hút thuốc

107

Mỗi bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều đƣợc theo dõi về thói quen hút thuốc lá thông qua phỏng vấn điều dƣỡng, bệnh nhân (mỗi bệnh nhân đƣợc phỏng vấn 2-4 lần, đánh giá độ lặp của mỗi lần phỏng vấn để đảm bảo câu trả lời là chính xác nhất). Trên thế giới cũng có nhiều định nghĩa về hút thuốc lá và trong các nghiên cứu khác nhau cũng đều đặt ra định nghĩa khác nhau về hút thuốc lá. Tuy nhiên, đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu này là các bệnh nhân tâm thần, đƣợc điều trị nội trú, nghiên cứu của chúng tôi quy ƣớc tình trạng hút thuốc lá theo tiêu chuẩn của WHO. Đây cũng là quy ƣớc về hút thuốc lá đƣợc tác giả Trịnh Thị Bích Huyền sử dụng khi nghiên cứu về hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin thực hiện tại Viện Sức khỏe tâm thần Bạch Mai năm 2020 [13]. Hút thuốc lá là yếu tố ảnh hƣởng làm tăng chuyển hóa, giảm nồng độ olanzapin trong huyết tƣơng. Nếu việc hút thuốc lá ổn định thì nồng độ olanzapin trong máu đƣợc ổn định hơn so với đang hút thuốc mà ngừng, hoặc đang không hút thuốc chuyển sang hút thuốc [210]. Tỷ lệ bệnh nhân hút thuốc lá thƣờng xuyên (ngày nào cũng hút thuốc) trong nghiên cứu là 20,7%. Cần có tƣ vấn cho các bệnh nhân này nếu ngừng hút thuốc [65], [210] vì thuốc lá gây cảm ứng CYP4501A2 là chất chuyển

hóa của olanzapin do đó làm giảm nồng độ olanzapin trong máu [103]. Tờ thông tin sản phẩm của olanzapin của nhà sản xuất khuyến cáo tăng liều olanzapin ở bệnh nhân hút thuốc lá nếu cần thiết [34]. Theo kết quả nghiên cứu của Haslemo T và cộng sự (2006), hút 7-12 điếu thuốc mỗi ngày mới làm chuyển hóa tối đa olanzapin và chỉ khuyến cáo giảm 50% liều khởi đầu ở những bệnh nhân không hút thuốc để giảm thiểu tác dụng không mong muốn [103]. Đồng thời cũng chƣa có hƣớng dẫn cụ thể và chi tiết nào về việc hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân TTPL có hút thuốc lá.

 Về tiền sử dùng thuốc

Khai thác tiền sử dùng thuốc cho thấy, chỉ có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân (17,2%) chƣa từng đƣợc điều trị, còn lại đa số bệnh nhân đã đƣợc điều trị bệnh tâm thần. Trong đó, có 38,8% bệnh nhân đã từng dùng olanzapin ít nhất một lần trong các đợt điều trị trƣớc đó. Việc khai thác kỹ tiền sử dùng thuốc của từng bệnh nhân là rất quan trọng, vì nó sẽ ảnh hƣởng trực tiếp đến vấn đề lựa chọn thuốc cũng nhƣ mức liều thuốc an thần kinh phù hợp cho bệnh nhân [86]. Ở đây phần lớn bệnh nhân nhập viện là do không tuân thủ điều trị ngoại trú (bỏ thuốc một thời gian dài hoặc dùng thuốc thất thƣờng).

Tiền sử đáp ứng, tiền sử tim mạch và chuyển hóa của bệnh nhân là những

yếu tố rất quan trọng giúp ra quyết định lâm sàng phù hợp. Trong nghiên cứu, các yếu tố tiền sử này cũng nhƣ tiền sử gặp tác dụng không mong muốn của thuốc đƣợc khai thác thông qua bác sĩ lâm sàng trao đổi với bệnh nhân và ngƣời nhà. Một số trƣờng hợp thiếu thông tin, dƣợc sĩ lâm sàng có thể khai thác từ hồ sơ bệnh án lƣu tại viện nếu có. Trong quá trình thu thập thông tin tiền sử, cũng có thể gặp trƣờng

hợp không rõ tiền sử, các lý do bao gồm: mất thông tin do chuyển viện, bản thân ngƣời bệnh và ngƣời nhà không nhớ rõ, hoặc khó hợp tác để khai thác đầy đủ, không có hồ sơ bệnh án lƣu tại viện.

Một số bệnh nhân khi vào viện trong tình trạng cấp tính, bác sĩ có thể xử trí những ngày đầu bằng thuốc tiêm (thƣờng sử dụng tại viện là haloperidol và chlorpromazin đƣờng tiêm), sau đó chuyển sang phác đồ olanzapin đƣờng uống. Số bệnh nhân này trong nghiên cứu chiếm khoảng 15,3%. 4.1.1.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm bệnh TTPL trong mẫu nghiên cứu khá đa dạng (Bảng 3.2). Thời gian mắc bệnh có trung vị là 10 năm, thấp nhất là dƣới 1 năm và cao nhất là 40 năm. Thể di chứng và paranoid chiếm phần lớn thể bệnh trong nghiên cứu, thể di chứng chiếm 44%, thể paranoid là 37,1%, các thể còn lại chỉ 19,9%. Kết quả này 108

phù hợp với công bố của WHO năm 1992 và kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Thọ năm 2010 [27], [208].

Phần lớn bệnh nhân vào viện trong tình trạng cấp tính (tồn tại triệu chứng từ mức độ tƣơng đối nặng trở lên), chiếm 61,6%. Có 17,2% bệnh nhân đƣợc điều trị lần đầu (mới chẩn đoán mắc TTPL và hoặc đã chẩn đoán nhƣng chƣa điều trị). Theo một số hƣớng dẫn điều trị, tùy theo tình trạng bệnh TTPL cũng nhƣ tiền sử của bệnh nhân mà có phƣơng thức lựa chọn thuốc phù hợp [50], [86]. Bên cạnh đó, điểm các thang lâm sàng góp phần phản ánh mức độ bệnh TTPL thông qua định lƣợng các triệu chứng, và thƣờng đƣợc các nghiên cứu sử dụng để đánh giá hiệu quả đầu ra của quá trình điều trị. Tại thời điểm bắt đầu điều trị, trung bình điểm triệu chứng lâm sàng bệnh TTPL thông qua thang tâm thần ngắn BPRS là 51,1 ± 6,8, tƣơng tự nhƣ nghiên cứu của các tác giả khác [135], [153]. 4.1.1.3. Đặc điểm chuyển hóa của bệnh nhân TTPL Đặc điểm chuyển hóa thể hiện qua các chỉ số cận lâm sàng từ xét nghiệm sinh hóa máu, cũng nhƣ chỉ số lâm sàng về huyết áp, chu vi eo của bệnh nhân TTPL trong mẫu nghiên cứu tại thời điểm ban đầu. Từ kết quả bảng 3.3. cho thấy, trung vị (tứ phân vị) của hoạt độ enzym gan ASAT và ALAT lần lƣợt là 40,0 (39,3) và 32,0 (21,9) đơn vị, trung vị (tứ phân vị) của nồng độ triglycerid là 1,60 (1,50) μmol/dl. Các chỉ số còn lại nhƣ chu vi eo, huyết áp, nồng độ glucose, cholesterol, HDL, LDL trong máu tại thời điểm ban đầu đều phân bố chuẩn. Trong đó về giá trị trung bình, chỉ số có giá trị tƣơng đối cao là nồng độ glucose máu, ở mức 5,84 μmol/dl. Chu vi vòng eo ở mức 79,5 cm, nằm trong giới hạn bình thƣờng khi so với tiêu chuẩn chu vi eo của NCEP ATP III qui định cho HCCH [108], và phù hợp với giá trị trung bình chung của ngƣời châu Á [215]. Các chỉ số còn lại có giá trị trung bình ở trong giới hạn bình thƣờng. Bệnh nhân TTPL trong mẫu nghiên cứu có mắc HCCH tại thời điểm ban đầu gặp với tỷ lệ là 19,0%, thấp hơn công bố về tỷ lệ HCCH trên bệnh nhân TTPL điều trị nội trú là 27,5% [195]. 4.1.1.4. Đặc điểm sử dụng thuốc trong điều trị TTPL

 Về liều dùng

109

Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đƣợc chỉ định olanzapin cả khởi đầu và duy trì chủ yếu đều với mức liều 20 mg/ngày (liều tối đa khuyến cáo của nhà sản xuất). Kết quả này phù hợp với nghiên cứu hiệu quả của Phạm Văn Mạnh trên bệnh nhân TTPL thể paranoid kháng trị với chlorpromazin và haloperidol, ghi nhận trên 50% bệnh nhân đáp ứng với liều tối ƣu 20 mg/ngày [21].

Liều olanzapin duy trì của bệnh nhân dao động từ 10 đến 30 mg/ngày, trong đó liều trên khuyến cáo chiếm 31,0%. Tuy mức liều olanzapin 30 mg/ngày chƣa phù hợp với khuyến cáo của hƣớng dẫn Maudsley, nhƣng phù hợp với hƣớng dẫn điều trị TTPL của APA năm 2010 [50]. Tỷ lệ kê đơn olanzapin liều cao trong nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với thống kê trên bệnh nhân TTPL tại 8 nƣớc châu Á giai đoạn 2001-2009, tỷ lệ này dao động từ 22,2 – 39,7% ở các nhóm tuổi khác nhau, nƣớc sử dụng nhiều nhất là Nhật Bản với 43,5% [66]. Hay ở Mỹ và Châu Âu năm 2010, cũng có 15,4 - 41% bệnh nhân TTPL nội trú sử dụng olanzapin liều cao. Về điều này, một thực tế trong điều trị TTPL là một số bệnh nhân ít đáp ứng với chế độ liều khuyến cáo qua thử nghiệm thời gian ngắn 2 - 4 tuần có thể đƣợc chỉ định nâng lên mức liều lên trên khuyến cáo để đạt đƣợc đáp ứng. Tuy nhiên sau đó thời gian duy trì chế độ liều này bao lâu thì chƣa có hƣớng dẫn cụ thể. Tới năm 2021 nghiên cứu của Okeya K. và cộng sự cho thấy có thể giảm liều olanzapin về mức khuyến cáo sau khi triệu chứng TTPL ổn định mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị ở hầu hết bệnh nhân [164].

Bên cạnh đó, có tới 45,3% bệnh nhân đƣợc chỉ định tổng liều thuốc an thần kinh tích lũy cao trên 100%. Gần đây, tại Nigeria vẫn còn 38,4% bệnh nhân TTPL sử dụng thuốc an thần kinh liều cao [47].

110

Tỷ lệ sử dụng liều cao olanzapin trong mẫu nghiên cứu là 31,0%. Khi sử dụng liều cao olanzapin, bệnh nhân TTPL có nguy cơ xuất hiện các biến cố trên nhịp tim, huyết áp và kéo dài khoảng QTc [83]. Bên cạnh đó, tác dụng an thần kinh quá mức, mất trí nhớ đã đƣợc ghi nhận khi sử dụng quá liều olanzapin [50]. Tác giả Petersen A.B. và cộng sự tiến hành hồi cứu 91 bệnh án của bệnh nhân tâm thần sử dụng olanzapin mức liều >40 mg/ngày, cho thấy hội chứng ngoại tháp và tác dụng an thần quá mức là phản ứng bất lợi đƣợc ghi nhận phổ biến nhất, lần lƣợt là 27% và 25%. Bên cạnh đó, tăng cân, hạ huyết áp, hội chứng an thần kinh ác tính và kéo dài khoảng QTc xảy ra với tỷ lệ lần lƣợt là 14%, 2%, 2% và 1% [170]. Ngoài ra, triệu chứng phổ biến khi quá liều trên 200 mg bao gồm nhịp tim nhanh, kích động, gây hấn, các triệu chứng ngoại tháp khác nhau và mức độ giảm ý thức khác nhau từ an thần đến hôn mê [3]. Các di chứng có ý nghĩa lâm sàng khác khi sử dụng quá liều olanzapin bao gồm mê sảng, co giật, hôn mê, hội chứng an thần kinh ác tính, suy giảm hô hấp tăng huyết áp hoặc hạ huyết áp, loạn nhịp tim (<2% các trƣờng hợp quá liều) và ngừng tim phổi, hậu quả gây tử vong đã đƣợc báo cáo cho quá liều 450 mg.

Do đặc điểm dƣợc động học phức tạp [3], olanzapin là thuốc có khoảng nồng độ trong huyết tƣơng dao động lớn ở cùng một mức liều giữa các cá thể, và đƣợc khuyến cáo cần giám sát sử dụng ở mức độ cao nhất, nhằm đảm bảo tối ƣu nồng độ thuốc trong máu trong khoảng điều trị [109]. Hiện olanzapin cũng đang đƣợc sử dụng phổ biến trong điều trị TTPL trên thế giới và tại Việt Nam, với chế độ liều khuyến cáo (5-20mg/ngày) cũng nhƣ chế độ liều cao (>20mg/ngày). Một khảo sát đồng thuận của các chuyên gia lâm sàng trên thế giới năm 2014 đƣa ra liều tối đa của olanzapin cho các trƣờng hợp kháng trị hoặc kém đáp ứng thuốc là 30mg/ngày [92]. Năm 2010, Hội tâm thần kinh Mỹ APA cũng khuyến cáo khoảng liều olanzapin cho điều trị pha cấp của TTPL là 10-30mg/ngày [50]. Tuy nhiên vấn đề này vẫn còn chƣa đƣợc chứng minh về lợi ích và nguy cơ một cách chặt chẽ, đặc biệt là trên quan điểm nồng độ thuốc trong huyết tƣơng và trên đối tƣợng bệnh nhân TTPL là ngƣời Việt Nam, gây bối rối cho các bác sĩ điều trị trong việc cân nhắc lợi ích/nguy cơ khi chỉ định olanzapin trong điều trị bệnh TTPL. Theo tờ thông tin sản phẩm, cách dùng của olanzapin thƣờng đƣợc khuyến cáo là sử dụng 10 mg olanzapin một lần trong ngày [3], [34], nhƣng trên các bệnh nhân TTPL điều trị nội trú tại bệnh viện TTTW1 thƣờng sử dụng liều duy trì olanzapin 20 mg/ngày. Việc chia liều 2 lần mỗi ngày là nhằm tăng khả năng dung nạp thuốc, hạn chế các tác dụng không mong muốn khi sử dụng chế độ liều 1 lần/ngày. Có tới 86,6% bệnh nhân trong nghiên cứu đƣợc chia liều olanzapin ra 2 lần dùng trong ngày, vào các thời điểm 10 giờ sáng và 20 giờ tối.

 Đặc điểm phối hợp thuốc

Mặc dù phần lớn phác đồ trong mẫu nghiên cứu là đơn trị liệu với 1 thuốc an thần kinh (ATK), tuy nhiên có 55 bệnh nhân đƣợc chỉ định phối hợp với ít nhất một loại thuốc ATK khác, chiếm 23,7%. Bên cạnh đó, thuốc đƣợc phối hợp nhiều nhất với olanzapin gặp trong mẫu nghiên cứu là thuốc chỉnh khí sắc valproat, với tỷ lệ tới 40,6%. Ở những ngày đầu vào viện, có 24,1% bệnh nhân đƣợc chỉ định thuốc an

thần diazepam đƣờng uống để làm dịu tình trạng cấp tính, tuy nhiên không kéo dài quá 15 ngày.

Trong trƣờng hợp bệnh nhân đang sử dụng thuốc ATK khác, sau đó chuyển sang phác đồ olanzapin, thì ngày thu dung bệnh nhân trong nghiên cứu này là ngày đầu tiên sử dụng olanzapin, các thông số thu thập ban đầu của quá trình theo dõi đƣợc tính từ ngày gần thời điểm này nhất. Thuốc của phác đồ trƣớc nếu đang trong thời gian 5 lần thời gian bán thải của thuốc vẫn đƣợc tính là một thuốc phối hợp. 111

Tuy nhiên phần lớn thời gian hiệu chỉnh liều nếu có là dƣới 2 tuần, nên liều duy trì của olanzapin và liều phác đồ ổn định đƣợc tính từ sau 2 tuần điều trị trở đi.

Một số bệnh nhân nữ khi mới vào viện đƣợc kê olanzapin đơn trị liệu nhƣng do đáp ứng kém với thuốc nên các bác sĩ đã chuyển sang phối hợp olanzapin và một ATK khác. Hiện nay, các nghiên cứu so sánh hiệu quả và độ an toàn của việc sử dụng olanzapin đơn trị liệu so với phác đồ phối hợp ATK khác vẫn còn hạn chế. Tuy nhiên, dựa vào kết quả nghiên cứu trên các thuốc ATK khác, có lẽ việc dùng ATK phối hợp giúp bệnh nhân đáp ứng điều trị tốt hơn nhƣng cũng mang lại nhiều tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa hơn [78], [79]. Do đó, các nhà lâm sàng cần cân nhắc kỹ lợi ích – nguy cơ của việc dùng phác đồ ATK phối hợp.

 Đặc điểm về các thuốc an thần kinh được sử dụng phối hợp với olanzapin

Các thuốc ATK thƣờng đƣợc chỉ định phối hợp với olanzapin nhiều nhất là haloperidol, clozapin, risperidon. Việc lựa chọn các thuốc ATK ƣu tiên trong phác đồ phối hợp không đƣợc khuyến cáo cụ thể trong các hƣớng dẫn điều trị nhƣ APA 2010, SIGN 2013, hay Pharmacotherapy 10 [123], [187]. Vì vậy, việc lựa chọn thuốc này hầu nhƣ dựa vào kinh nghiệm điều trị của bác sĩ, tiền sử đáp ứng của bệnh nhân với thuốc, cũng nhƣ cân nhắc tác dụng không mong muốn của từng thuốc trong quá trình điều trị trên bệnh nhân. 4.1.2. Phân tích hiệu quả đáp ứng trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin 4.1.2.1. Đặc điểm hiệu quả cải thiện triệu chứng TTPL và yếu tố ảnh hưởng

Hiệu quả cải thiện triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân TTPL trong mẫu nghiên cứu đƣợc thể hiện qua mức độ giảm điểm thang đánh giá tâm thần ngắn BPRS sau điều trị so với ban đầu. Giảm điểm BPRS trung bình trong toàn nghiên cứu của chúng tôi là: -16,2 ± 6,9. Kết quả này phù hợp với công bố của nhiều tác giả trên thế giới. Nghiên cứu của Beasley CM và cộng sự cho thấy giảm điểm BPRS sau 6 tuần là -16,4 (14,3) ở nhóm 85 bệnh nhân sử dụng olanzapin liều 15 ± 2,5 mg/ngày [54], hay theo Kluge M. và cộng sự (2007), giảm điểm BPRS trung bình ở 15 bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin liều 21,1 ± 2,5 mg/ngày sau 6 tuần điều trị là -17,6 [131].

Khi các triệu chứng ổn định, tùy điều kiện, yêu cầu của bệnh nhân và ngƣời nhà, có thể muốn xin ra viện sớm, vì vậy thời gian theo dõi có thể là 4 tuần hoặc sớm hơn. Hoặc với những trƣờng hợp điều trị 4 tuần chƣa có đáp ứng ổn định, thầy thuốc có thể có phƣơng án chuyển thuốc khác cho bệnh nhân. Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu này có thời gian điều tối thiểu là 4 tuần chiếm 19,4%, chủ yếu là 6-8 112

tuần (chiếm 62,9%), và 41 bệnh nhân (chiếm 17,7%) có thời gian điều trị từ 12 tuần trở lên. Điểm BPRS trung bình có xu hƣớng giảm dần khi thời điểm tăng từ 2 đến 8 tuần, tƣơng ứng là giảm -11,0 ± 7,5 điểm xuống -17,3 ± 6,4 điểm. Tuy nhiên không giảm thêm đáng kể sau 8 tuần điều trị. Điều này một phần có thể do cỡ mẫu tại các thời điểm 12, 16 tuần trong nghiên cứu đang nhỏ chƣa phản ánh đƣợc thực tế, phần nữa là do bệnh nhân có cải thiện lâm sàng tốt thƣờng ra viện sớm trƣớc đó. Các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả cải thiện giảm điểm BPRS Các biến dự đoán có đƣợc từ kết quả phân tích BMA các mô hình dự đoán tối ƣu cho hiệu quả cải thiện điểm BPRS. Sau đó đƣợc lựa chọn để phân tích hồi qui tuyến tính đa biến. Nghiên cứu đã lựa chọn là mô hình giải thích đƣợc nhiều nhất cho phƣơng sai dao động điểm BPRS, gồm 4 yếu tố: điểm BPRS ban đầu, tiền sử đáp ứng với thuốc an thần kinh, giới tính và liều duy trì olanzapin > 20 mg/ngày. Kết quả cho thấy cả 4 biến này đều ảnh hƣởng có ý nghĩa thống kê lên hiệu quả cải thiện điểm BPRS. Trong đó điểm BPRS ban đầu càng cao thì cho cải thiện điểm BPRS càng nhiều. Kết quả nghiên cứu này của chúng tôi phù hợp với tác giả Kinon B.J. và cộng sự khi nghiên cứu cho thấy rằng đáp ứng điều trị nhiều hơn ở nhóm bệnh nhân sử dụng liều olanzapin cao hơn và điểm thang lâm sàng trƣớc khi điều trị lớn hơn [130]. Bên cạnh đó, các nghiên cứu đề cập tới tiền sử đáp ứng thuốc đối với cải thiện điểm lâm sàng còn đang hạn chế, nhƣng việc lựa chọn thuốc an thần kinh dựa trên tiền sử đáp ứng thuốc trƣớc đây đã đƣợc nhiều hƣớng dẫn điều trị TTPL đề cập [50], [86], [187]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, mhóm có tiền sử có đáp ứng thuốc với điều trị trƣớc đây cho cải thiện cao hơn nhóm tiền sử kém đáp ứng thuốc, nhóm còn lại không khai thác đƣợc tiền sử đáp ứng thuốc thì mức cải thiện thấp hơn nhóm thứ nhất và cao hơn nhóm thứ hai (hình 3.1.).

Theo chúng tôi, đại lƣợng giảm điểm BPRS đƣợc rất nhiều tác giả sử dụng khi nghiên cứu về hiệu quả cải thiện triệu chứng bệnh TTPL, nhƣng không có ý nghĩa nhiều ý nghĩa trong thực tế lâm sàng sử dụng thuốc vì nó không xác định đƣợc bệnh nhân có đáp ứng điều trị hay không. Ngoài ra khi tiến hành kiểm tra 5 giả định của mô hình hồi quy tuyến tính, các biến trong mô hình không thỏa mãn

các giả định, ngoại trừ việc lấy mẫu không phải ngẫu nhiên. Đây cũng là một hạn chế khi nghiên cứu chỉ tiêu này trong nghiên cứu của chúng tôi. 4.1.2.2. Hiệu quả đáp ứng điều trị theo ngưỡng 40% giảm điểm BPRS

Để kết quả nghiên cứu gắn liền với ý nghĩa lâm sàng, chúng tôi nghiên cứu hiệu quả điều trị theo ngƣỡng giảm điểm BPRS trên lâm sàng. Đây là tiêu chí 113

thƣờng đƣợc các tác giả dùng để đánh giá đáp ứng với thuốc hay đánh giá hiệu quả đáp ứng trong điều trị TTPL nói chung. Với các nghiên cứu về hiệu quả đáp ứng trong điều trị TTPL bằng olanzapin, các mức đáp ứng đƣợc áp dụng khác nhau nhƣ 20%, 25%, 30%, 40%, 50% hay 60% [2]. Tác giả Leucht S. và cộng sự khi nghiên cứu về mối liên quan giữa các mức cải thiện hiệu quả giữa các thang đo, cho thấy mức “cải thiện tối thiểu” (CGI-C=3) tƣơng ứng với giảm 23 - 30% điểm BPRS, mức “cải thiện nhiều” (CGI-C=2) tƣơng ứng với giảm 44 - 58% giảm điểm BPRS [141]. Các nghiên cứu về hiệu quả thƣờng hƣớng tới kết quả đầu ra là “cải thiện có ý nghĩa lâm sàng”, do vậy trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn mức cải thiện lớn hơn 23-30% (cải thiện tối thiểu). Hơn nữa, nhiều nghiên cứu định nghĩa mức đáp ứng trong điều trị TTPL là giảm từ 40% tổng điểm BPRS trở lên so với ban đầu [63], [185]. Trong đó nghiên cứu của tác giả Sanger T.M. đã áp dụng mức giảm 40% điểm BPRS cho đáp ứng điều trị TTPL bằng olanzapin trong thời gian khoảng 8 tuần [185]. Do vậy nghiên cứu của chúng tôi định nghĩa giảm ≥ 40% điểm BPRS so với thời điểm bắt đầu sử dụng thuốc đƣợc coi là có đáp ứng điều trị.

Tỷ lệ đáp ứng tăng từ 60,8% tới 79,3% tƣơng ứng với thời điểm đánh giá từ tuần 4 đến tuần 8. Tại thời điểm tuần 12 và tuần 16, tỷ lệ đáp ứng không thay đổi đáng kể so với tuần 8. Tỷ lệ đáp ứng chung của toàn mẫu nghiên cứu là 76,3%. Kết quả này của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của tác giả Bitter I. (2004) cho tỷ lệ đáp ứng là 74,2% [62]. Tuy nhiên, nghiên cứu đƣợc thực hiện bởi Wenyu Ye và cộng sự (2014), cho thấy tỷ lệ này sau 4 tuần điều trị là 40% [214]. Tác giả Maciulis (2004) và cộng nghiên cứu cho thấy số bệnh nhân cải thiện sau 13 tuần điều trị là 58,3% [152]. Các kết quả này thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi, có thể do bệnh nhân TTPL trong nghiên cứu của chúng tôi đƣợc bác sĩ lựa chọn thuốc dựa trên khai thác đặc điểm đáp ứng thuốc trƣớc đây. Bên cạnh đó, phần lớn bệnh nhân TTPL phải nhập viện là do không tuân thủ điều trị ngoại trú, nên khi vào viện bệnh nhân chỉ cần đƣợc dùng thuốc đều, nhất là số bệnh nhân có tiền sử đáp ứng với thuốc an thần kinh, thƣờng triệu chứng sẽ đƣợc cải thiện. Bên cạnh đó, một số nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân TTPL kháng trị (kém đáp ứng với ít nhất 2 loại thuốc an thần kinh, đủ liều và đủ thời gian theo dõi), tỷ lệ đáp ứng với olanzapin cũng thấp hơn ở nghiên cứu này [135]. 4.1.2.3. Phân tích yếu tố ảnh hưởng và mô hình dự đoán hiệu quả đáp ứng

Cây quyết định là một mô hình học máy có độ chính xác cao, đồng thời có khả năng giải thích đƣợc kết quả dự đoán một cách dễ hiểu đối với ngƣời dùng. Sau 114

các bƣớc thu thập dữ liệu, chuẩn bị dữ liệu đã trình bày ở phần trên. Ở bƣớc lựa chọn mô hình, chúng tôi lựa chọn mô hình cây quyết định bởi tính trực quan và phù hợp với tính chất bộ dữ liệu. Chúng tôi tiến hành xây dựng hai mô hình cây quyết định: có và không thông qua chọn biến từ phân tích mô hình BMA. Từ đó nhận xét để lựa chọn ra mô hình có tính ứng dụng và khả năng dự đoán tốt hơn.

Ở mô hình thứ nhất (mô hình có chọn biến), các yếu tố liên quan lên tới quá trình điều trị của bệnh nhân nhƣ đặc điểm về nhân trắc, bệnh TTPL, tiền sử, và sử dụng thuốc hiện tại, trƣớc hết đƣợc đƣa vào phân tích mô hình BMA để lựa chọn các yếu tố ảnh hƣởng tiềm năng cho mô hình cây quyết định. Kết quả cho thấy 5 mô hình có xác suất hậu định cao nhất bao gồm các biến: tiền sử đáp ứng, đáp ứng sớm tại thời điểm 2 tuần, liều dùng olanzapin, tình trạng có HCCH ban đầu và giai đoạn bệnh. Tiếp theo, các biến này đều đƣợc đƣa vào phân tích mô hình cây quyết định nhằm khẳng định lại các yếu tố có tính dự đoán ổn định hơn cho biến đầu ra là hiệu quả đáp ứng lâm sàng. Chọn biến theo trình tự này phù hợp với nghiên cứu của Imai Sungo và cộng sự khi sử dụng mô hình cây quyết định để dự đoán khả năng gây độc tính trên thận của vancomycin [114].

Mô hình thứ hai (mô hình không chọn biến) đƣợc xây dựng với thao tác hoàn toàn tƣơng tự, chỉ khác là ở đây tất cả các biến liên quan đều đƣợc đƣa vào phân tích mô hình cây quyết định, không thông qua chọn biến theo BMA. Mô hình này cùng ma trận nhầm lẫn thể hiện ở hình 3.2b. cho thấy, biến có ảnh hƣởng quan trọng nhất là đáp ứng sớm tại tuần 2. Nếu có đáp ứng sớm (giảm ≥ 20% điểm BPRS

tại tuần điều trị thứ 2) thì khả năng đáp ứng lâm sàng cao hơn (với xác suất 0,86). Đối với trƣờng hợp chƣa đáp ứng sớm tại 2 tuần thì bệnh nhân có BMI ban đầu >21,0 hoặc có dùng valproat có xác xuất đáp ứng cao hơn so với nhóm không thỏa mãn điều kiện này. Tuy nhiên mô hình này, có các thông số về độ dự đoán đều thấp hơn mô hình trên (bảng 3.7).

Kết quả đánh giá và lựa chọn mô hình thông qua so sánh thông số đánh giá chất lƣợng của 2 mô hình ở bảng 3.7 cho thấy: mô hình có chọn biến theo BMA (hình 3.3a), có thông số dự đoán recall, precision, F1-score đều trên 90%, riêng độ chính xác chung (accuracy) là 89,1%; cao hơn mô hình không chọn biến (hình 3.3b) các đại lƣợng này đều trên 80%, và accuracy là dƣới 80%. Nhƣ vậy, đối với mục đích dự đoán đáp ứng thì mô hình thứ nhất có nhiều ƣu điểm hơn, vừa đảm bảo tính

khoa học, vừa có tính trực quan cao và có thể ứng dụng trong dự đoán hiệu quả đáp ứng trên thực tế lâm sàng. Độ chính xác của mô hình có chọn biến tƣơng đồng với 115

nghiên cứu của Imai Sungo và cộng sự đã thu đƣợc mô hình dự đoán có accuracy là 87,1% [114]. Trong trƣờng hợp không khai thác đƣợc thông tin chính xác về tiền sử đáp ứng thuốc, và đã có sẵn các thông tin về thuốc dùng kèm thì mô hình thứ hai có thể sử dụng thay thế để dự đoán phần nào hiệu quả. 4.1.3. Phân tích độ an toàn trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

Lƣu hành trên thị trƣờng Mỹ từ năm 1995, olanzapin là một thuốc an thần kinh không điển hình đƣợc FDA cấp phép điều trị TTPL và rối loạn lƣỡng cực [158]. Các nghiên cứu đƣợc công bố cho thấy olanzapin là thuốc có hiệu quả điều trị tốt nhất trong nhóm an thần kinh không điển hình dựa trên tiêu chí thời gian ngừng điều trị [140], [142]. Bên cạnh hiệu quả đã đƣợc chứng minh trong điều trị các thể bệnh TTPL, olanzapin đƣợc cho là thuốc có liên quan nhiều đến biến cố bất lợi nhƣ tăng cân và tác dụng phụ trên chuyển hóa trong nhóm an thần kinh không điển hình [41], [76], [128], [132], [143]. Các biến cố bất lợi mà chúng tôi ghi nhận đƣợc trong thời gian theo dõi bao gồm: tăng cân, tăng đƣờng huyết, tăng cholesterol, tăng triglycerid, tăng enzym ASAT, ALAT, hội chứng chuyển hóa, kéo dài khoảng QTc, bồn chồn đi lại nhiều. 4.1.3.1. Hội chứng chuyển hóa trong quá trình điều trị

 Tỷ lệ xuất hiện hội chứng chuyển hóa của bệnh nhân trong quá trình điều trị Từ tổng số 232 bệnh nhân đƣợc đƣa vào theo dõi từ thời điểm ban đầu, kết thúc quá trình theo dõi tiến cứu, có 30 bệnh nhân không xác định đƣợc tình trạng mắc hội chứng chuyển hóa (HCCH) vì không có chỉ định xét nghiệm sinh hóa trong quá trình điều trị. Còn lại 202 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có thông tin về tình trạng HCCH trong quá trình điều trị. Trong số này có 63 bệnh nhân mắc HCCH và 139 bệnh nhân không mắc HCCH. Tỷ lệ xuất hiện HCCH trong quá trình điều trị olanzapin là 31,2%. Kết quả này của chúng tôi phù hợp kết quả của các tác giả trên thế giới khi nghiên cứu về HCCH, tỷ lệ này là 32,5% (95% CI: 30,1-35,0%) [121], [157].

116

Trong quá trình điều trị olanzapin, bệnh nhân TTPL có thể chỉ định xét nghiệm sinh hóa máu thƣờng quy mỗi tháng 1 lần. Bên cạnh đó chu vi vòng eo và cân nặng đƣợc nhóm nghiên cứu theo dõi mỗi 2 tuần và khi cần; huyết áp và nhịp tim là chỉ số đƣợc theo dõi hàng ngày. Nên nếu có đƣợc đồng thời các chỉ số để đánh giá HCCH theo tiêu chuẩn NCEP ATP III [108], thì chúng tôi tiến hành ghi nhận tình trạng HCCH và thời gian xuất hiện.

Thời gian xuất hiện HCCH thƣờng thấp hơn thời gian đợt điều trị của bệnh

nhân. Bên cạnh đó, có những bệnh nhân có xét nghiệm tại thời điểm này mà không có tại thời điểm khác, hay có bệnh nhân lại có xét nghiệm tại nhiều thời điểm. Vì vậy, cỡ mẫu về HCCH giữa các thời điểm là không thống nhất. Cho nên chúng tôi tiến hành thống kê HCCH trong quá trình điều trị nói chung theo ca bệnh nhân (quy ƣớc: bệnh nhân có HCCH nếu xác định đƣợc có HCCH lần bất kỳ từ tuần 4 trở đi). Kết quả ở bảng 3.8a. cho thấy tỷ lệ mắc HCCH ban đầu là từ 19,0% tới 20,8%. Kết quả bảng 3.8b cho thấy trong quá trình điều trị olanzapin cho bệnh nhân TTPL nội trú, tỷ lệ mắc HCCH là 31,2% (có thể dao động từ 27,2% tới 40,1%).

Tuy nhiên, do mục đích dự đoán việc xuất hiện HCCH trong quá trình điều trị, nên 30 bệnh nhân thiếu xét nghiệm đƣợc loại đi trong phân tích tiếp theo về tính dự đoán và yếu tố ảnh hƣởng tới HCCH. Lúc này tỷ lệ có HCCH trong quá trình điều trị đƣợc tính trên mẫu 202 bệnh nhân có xét nghiệm, chiếm 31,2%.

 Một số biện pháp xử trí HCCH ban đầu

Theo khuyến cáo của Hội tim mạch Hoa Kỳ về xử trí HCCH, mục đích hàng đầu của xử trí lâm sàng HCCH là giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch và mắc đái tháo đƣờng typ 2. Hiện nay, mục đích đầu tiên trong điều trị HCCH là làm giảm các yếu

tố nguy cơ tim mạch quan trọng nhƣ: ngừng hút thuốc lá, giảm cholesterol máu, điều trị tăng huyết áp và điều trị đái tháo đƣờng.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân đƣợc sử dụng biện pháp tập thể dục, đi bộ vận động là nhiều nhất, chiếm 59,5%. Các biện pháp còn lại chƣa đƣợc áp dụng. Do chế độ ăn là suất cố định cho tất cả bệnh nhân. Các biện pháp giảm cân

khó thực hiện trên bệnh nhân, cũng nhƣ việc ngừng hút thuốc lá ở bệnh nhân hút thuốc lá thƣờng xuyên.

Nghiên cứu của Trịnh Thị Bích Huyền và cộng sự (2020) về hiệu quả dự phòng HCCH ở bệnh nhân TTPL thể paranoid bằng metformin cho thấy việc sử dụng kết hợp olanzapin và metformin cho mức độ tăng cân, tăng vòng eo, và BMI thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chỉ dùng olanzapin. Tuy nhiên nghiên cứu trong 12 tuần còn chƣa đánh giá hết hiệu quả của thuốc trong dự phòng HCCH và các yếu tố khác liên quan, cũng nhƣ nghiên cứu có phần hạn chế là chƣa kiểm soát đƣợc chế độ dinh dƣỡng và luyện tập của ngƣời bệnh [13].

117

Để quản lý trƣớc mắt và lâu dài các yếu tố nguy cơ mắc HCCH thì điều chỉnh lối sống là can thiệp hàng đầu. Can thiệp để điều chỉnh các thói quen có hại cho sức khỏe bao gồm [101]:

- Giảm cân nặng để đạt đƣợc cân nặng lý tƣởng (BMI 18,5 – 22,9kg/m2) - Tăng cƣờng hoạt động thể lực, với đích cần đạt là phải hoạt động thể lực

mức độ vừa phải ít nhất 30 phút mỗi ngày trong hầu hết các ngày trong tuần.

- Có thói quen ăn uống tốt cho sức khỏe nhƣ ăn ít chất béo bão hòa, ít

cholesterol.

- Kiểm soát các chỉ số huyết áp, glucose máu trong giới hạn bình thƣờng. Các tình trạng tăng cholesterol ban đầu thƣờng đƣợc bác sĩ chỉ định thuốc

thảo dƣợc có tác dụng hạ cholesterol, hay dùng là thuốc có nguồn gốc từ actiso.  So sánh đặc điểm bệnh nhân giữa hai nhóm có và không có HCCH

Đặc điểm của 202 bệnh nhân xác định đƣợc tình trạng HCCH trong quá trình điều trị đƣợc mô tả ở bảng 3.10. Nhìn chung, tuổi trung bình, giới tính, thời gian mắc bệnh, và các đặc điểm còn lại về nhân trắc, tiền sử, hay sử dụng thuốc, v.v... đều khá tƣơng đồng với đặc điểm toàn bộ mẫu nghiên cứu giai đoạn này của chúng tôi.

Phân tích so sánh chỉ ra các đặc điểm khác nhau có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm bệnh nhân có HCCH và không có HCCH trong quá trình điều trị gồm có: tuổi, BMI ban đầu, tiền sử tăng cholesterol, thời gian mắc bệnh, vòng eo ban đầu, nồng độ glucose máu, triglycerid, cholesterol, HDL ban đầu, và tình trạng có hội

chứng chuyển hóa ban đầu. Bên cạnh đó, đặc điểm về bệnh TTPL, liều dùng của olanzapin, liều của các thuốc an thần kinh cũng nhƣ các loại thuốc phối hợp khác nhau không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm.

118

HCCH là một biến cố khá quan trọng. HCCH làm tăng nguy cơ bệnh đái tháo đƣờng typ 2 lên đến 5 lần và nguy cơ tiến triển các bệnh tim mạch trong vòng 5-10 năm lên 5-10 lần, tăng 2-4 lần nguy cơ đột quỵ, tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim lên 3-4 lần [38], [40]. Đã có nhiều nghiên cứu thực hiện đánh giá các yếu tố nguy cơ của HCCH tuy nhiên các nghiên cứu khác nhau có những kết quả không thống nhất với nhau. Tổng quan của Mitchell A.J. và cộng sự (2013) đã chỉ ra yếu tố ảnh hƣởng đến sự xuất hiện biến cố trên chuyển hóa qua các nghiên cứu gồm: tuổi, độ dài điều trị bằng an thần kinh, chu vi vòng eo, huyết áp, nồng độ triglycerid, glucose máu cao hay HDL thấp [157]. Tổng quan của Sneller M.H. và cộng sự cũng cho thấy các yếu tố ảnh hƣởng có ý nghĩa tới HCCH là tuổi, BMI ban đầu, BMI hiện tại, giới tính [190]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ gặp phải HCCH khá lớn, lên đến 31,2%. Do đó, chúng tôi thực hiện phân tích hồi quy logistic đơn biến tại để xác

định xem sử dụng liều cao olanzapin, tuổi, BMI ban đầu, hay các yếu tố khác có ảnh hƣởng đến nguy cơ xuất hiện HCCH hay không.

Kết quả thu đƣợc cho thấy tuổi, tiền sử tăng chlesterol và/hoặc triglycerid, thời gian mắc bệnh, BMI cũng nhƣ các chỉ số về HCCH tại thời điểm ban đầu đều có liên quan đến việc làm tăng nguy cơ HCCH. Trong mẫu nghiên cứu này, điều trị bằng liều cao olanzapin không ảnh hƣởng đến nguy cơ gặp HCCH. Tỷ lệ gặp HCCH thƣờng có xu hƣớng tăng theo tuổi ở dân số nói chung và ngƣời bệnh TTPL nói riêng. Có rất nhiều nghiên cứu chỉ ra mối quan hệ này nhƣ nghiên cứu Cohn và cộng sự (2004) [74], nghiên cứu của Hagg (2006) [102]. Ellingrod VL và cộng sự (2012) nghiên cứu trên bệnh nhân TTPL điều trị bằng olanzapin cũng cho kết quả tƣơng tự [93].

Về ảnh hƣởng của BMI tại thời điểm bắt đầu điều trị, nghiên cứu của chúng tôi cho thấy BMI tại T0 cứ tăng lên 1 đơn vị thì ảnh hƣởng làm nguy cơ gặp HCCH tăng lên 34%. Kết quả của nghiên cứu của Popović và cộng sự (2015) cho thấy BMI tại thời điểm bắt đầu điều trị > 25 có liên quan đến việc làm tăng nguy cơ gặp phải hội chứng chuyển hóa [171].

 Phân tích hồi qui yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa tới xuất hiện HCCH

Từ so sánh trên giữa đặc điểm của nhóm có HCCH trong quá trình điều trị so

với nhóm không có HCCH, chúng tôi tiến hành phân tích hồi quy đơn biến để xem mức độ ảnh hƣởng của mỗi yếu tố đối với sự xuất hiện HCCH trên bệnh nhân trong quá trình điều trị. Kết quả đƣợc thể hiện qua bảng 3.11.

Kết quả nghiên cứu phát hiện đƣợc 8 yếu tố ảnh hƣởng là biến liên tục, gồm:

tuổi, BMI, thời gian mắc bệnh, vòng eo ban đầu, nồng độ glucose, triglycerid, cholesterol, HDL trong máu ban đầu đều có ý nghĩa thống kê khi phân tích đơn biến ảnh hƣởng tới đầu ra là HCCH trong quá trình điều trị, trong đó chỉ có nồng độ

HDL ban đầu cho ảnh hƣởng nghịch. Có 6 yếu tố dạng biến nhị phân ảnh hƣởng có ý nghĩa thống kê bao gồm: tiền sử có tăng cholesterol và/hoặc triglycerid, thừa cân

ban đầu, vòng eo ban đầu cao, triglycerid ban đầu cao, HDL ban đầu thấp, và sự có mặt HCCH tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu. Theo Ventriglio A. và cộng sự, các yếu tố ảnh hƣởng có ý nghĩa tới sự xuất hiện HCCH ở bệnh nhân sử dụng các thuốc an thần kinh khác nhau bao gồm: nồng độ glucose máu lúc đói cao, huyết áp cao, LDL thấp, và BMI cao [205]. Kết quả này có phần khác với phát hiện của chúng tôi có thể do đặc điểm phác đồ ở 2 nghiên cứu không tƣơng đồng. Năm 2021, tổng quan hệ thống của Sneller M.H. và cộng sự [190] cho thấy các yếu tố lâm sàng bao 119

gồm: giới tính, tuổi cao, thuốc chỉnh khí sắc, BMI ban đầu cao, thuốc an thần kinh

thế hệ 2, liều cao, thời gian điều trị dài, thể bệnh tâm thần và hút thuốc lá là các yếu tố ảnh hƣởng có ý nghĩa tới nguy cơ xuất hiện HCCH. Có sự khác nhau nhất định có thể vì nghiên cứu của chúng tôi chỉ tiến hành trên bệnh nhân TTPL.

Các biến liên tục nhƣ tuổi, thời gian mắc bệnh, vòng eo ban đầu, nồng độ glucose máu ban đầu qua phân tích hồi qui đơn biến tuy ảnh hƣởng có ý nghĩa tới việc mắc HCCH, nhƣng cho hệ số ảnh hƣởng thấp với OR từ 1,04 đến 1,16. BMI, nồng độ cholesterol, triglycerid, và HDL dù ở dạng biến liên tục nhƣng mức độ ảnh hƣởng đơn biến cao hơn, với OR từ 1,34 tới 2,0. Chẳng hạn khi BMI tăng thêm 1 đơn vị (kg/m2), thì odd mắc hội chứng chuyển hóa tăng lên 34%, hay khi triglycerid huyết tƣơng tăng 1 mmol/l thì odd mắc HCCH tăng 100%.

Trong khi đó, các biến ở dạng nhị phân có mức ảnh hƣởng cao nhất với OR từ 3,35 tới 9,62. Cao nhất là tình trạng HCCH ban đầu. Nhƣ vậy cho thấy cần phải tiến hành sàng lọc nguy cơ mắc HCCH ngay từ ban đầu trƣớc khi điều trị olanzapin. Cũng nhƣ cần có giám sát phù hợp với các bệnh nhân đã xác định có mắc HCCH.

 Xây dựng mô hình dự đoán cây quyết định cho HCCH

Tỷ lệ bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa sau quá trình điều trị của mẫu nghiên cứu là 31,2%. Do các yếu tố ảnh hƣởng đã xác định ở bảng 3.1 khá 1đa dạng, và không thỏa mãn giả thiết độc lập của mô hình hồi qui đa biến. Mô hình cây quyết định có thể khắc phục nhƣợc điểm này của bộ dữ liệu. Từ 4 trƣờng hợp lựa chọn biến để phân tích mô hình cây quyết định (bảng 3.12), chúng tôi đã thu đƣợc kết quả các mô hình thu đƣợc cùng so sánh các thông số (hình 3.4).

120

Kết quả cho thấy 3 trƣờng hợp đầu cho cùng một mô hình cây quyết định là mô hình thứ nhất ở hình 3.4a.. Mô hình này gồm 3 nút: vòng eo <89 cm, triglycerid < 3.1 cm, tuổi <36, trong đó nút gốc quan trọng nhất là chu vi vòng eo của bệnh nhân. Các kết quả này của chúng tôi phù hợp với ghi nhận về các yếu tố dự đoán cho HCCH của Mitchell A.J. và cộng sự tiến hành năm 2013 [157]. Nhóm tác giả nghiên cứu cho thấy chu vi vòng eo là yếu tố có tính dự đoán HCCH tốt nhất, bên cạnh đó tuổi cao (>38 tuổi) cũng là yếu tố dự đoán HCCH có ý nghĩa. Ngoài ra, huyết áp, nồng độ triglycerid, glucose máu cao hay HDL thấp cũng là các yếu tố dự đoán có ý nghĩa tiếp theo [157]. Mô hình 3.4a. có các thông số đánh giá độ chính xác tối ƣu hơn mô hình 3.4b., về accuracy, precision, F1-score và recall. Mô hình này có tỷ lệ âm tính giả rất thấp (1/28), nhƣng tỷ lệ dƣơng tính giả còn cao với 30,8% (recall=0,692).

Kết quả cho trƣờng hợp 4 là mô hình cây quyết định thứ hai ở hình 3.4b. Mô hình này gồm 5 nút có thể sử dụng khi có thông tin về HCCH ban đầu của bệnh nhân, tuy nhiên các thông số về khả năng dự đoán của mô hình này đều dƣới 0,8 và thấp hơn mô hình trên. 4.1.3.2. Độ an toàn trên tim mạch Trong sử dụng thuốc an thần kinh, độ an toàn trên tim mạch đóng một vai trò quan trọng trong chiến lƣợc lựa chọn và giám sát sử dụng thuốc. Trong nghiên cứu thực trạng sử dụng thuốc trên bệnh nhân TTPL điều trị olanzapin, chúng tôi thu đƣợc một số kết quả về biến cố trên tim mạch ở bảng 3.13.

Về biến cố bất lợi trên khoảng QTc Điện tâm đồ (ECG) là một phƣơng pháp đóng vai trò quan trọng trong đánh giá để xác định bất thƣờng trên tim, cũng nhƣ để có những biện pháp xử lý hiệu quả [75], [212]. Đây là công cụ đƣợc sử dụng phổ biến trong nghiên cứu độc tính trên tim của olanzapin. Nguyên tắc cơ bản là ghi lại những tín hiệu điện tim thông qua các điện cực đặt trên bề mặt cơ thể. Các thành phần quan trọng trong một chu kỳ bao gồm sóng P, phức bộ QRS và sóng T. Hình dạng, thời gian của các thành phần trên điện tâm đồ có ý nghĩa đặc biệt quan trọng trong việc chẩn đoán [75]. Trên các mô hình đã đƣợc thực hiện, olanzapin cũng nhƣ một số thuốc chống loạn thần khác nhƣ sertindol, risperidon, quetiapin làm chẹn dòng K+ đi ra ngoài tế bào trong quá trình tái cực ở cơ tim, làm kéo dài thời gian tái cực và gây ảnh hƣởng trực tiếp lên điện tâm đồ [44], [159]. Tác dụng chẹn dòng K+ và làm chậm quá trình tái cực của olanzapin đƣợc tìm thấy là có phụ thuộc liều [44]. Việc kéo dài thời gian tái cực không phải gặp ở hầu hết các bệnh nhân dùng thuốc, do nồng độ cần để gây ra tác dụng này cao hơn nồng độ thuốc trong huyết tƣơng trung bình ở liều hàng ngày 5 – 20 mg. Bên cạnh đó, khi có mặt chất ức chế chuyển hoá, nồng độ thuốc trong huyết tƣơng tăng gấp 4 lần, có thể tạo điều kiện để tăng khả năng chẹn dòng K+ và kéo dài QTc [16],[159]. Tuy nhiên trong nghiên cứu này chúng tôi chƣa đánh giá đƣợc sự ảnh hƣởng của các yếu tố điều trị cũng nhƣ nồng độ K+ máu lên biến cố trên khoảng QTc.

Biến cố thƣờng gặp của olanzapin có thể quan sát đƣợc trên điện tâm đồ là kéo dài khoảng QTc, đã đƣợc đƣa vào khuyến cáo trong tờ thông tin sản phẩm. Mặc dù, trong các thử nghiệm lâm sàng, kéo dài khoảng QTc có ý nghĩa trên lâm sàng (QTcF ≥500 ms ở bất cứ thời điểm nào sau khi dùng thuốc nếu khi bắt đầu dùng thuốc QTcF <500 ms) là không thƣờng gặp (0,1% đến 1%), không có khác biệt có ý 121

nghĩa khi so sánh với placebo. Olanzapin làm kéo dài khoảng QT trung bình 5 – 15 ms [4]. Olanzapin đƣợc cho là có nguy cơ làm kéo dài QTc ít hơn thioridizin và ziprasidon; bằng quetiapin, risperidon, haloperidol; và cao hơn clozapin [14].

Tuy nhiên, cũng nhƣ các thuốc chống loạn thần khác, nên có cảnh báo khi kê đơn olanzapin với thuốc khác đƣợc biết là làm kéo dài khoảng QTc, đặc biệt ở

ngƣời già, ngƣời có hội chứng QT kéo dài bẩm sinh, suy tim sung huyết, phì đại tim, hạ K+ máu, hoặc hạ Mg2+ máu [147]. Về điều này, hƣớng dẫn Maudsley năm 2018 đã có khuyến cáo về giám sát trƣớc và trong quá trình điều trị trên đối tƣợng có nguy cơ là sử dụng các thuốc an thần kinh liều cao [86].

Tuy kết quả điện tâm đồ trong nghiên cứu thu đƣợc qua cách xác định dựa trên máy đo điện tim cũ, cũng nhƣ chƣa phân tích đƣợc các yếu tố nguy cơ, nhƣng kết quả nghiên cứu của chúng tôi phần nào nói lên đƣợc việc cần thiết phải tầm soát nguy cơ trên tim của bệnh nhân TTPL có chỉ định olanzapin.

Về nhịp tim Olanzapin có liên quan đến việc làm tăng nhịp tim 2,4 nhịp/phút so với không có thay đổi nhịp tim ở nhóm placebo trong các thử nghiệm. Các nhà sản xuất

cho biết thuốc có xu hƣớng nhỏ ảnh hƣởng gây nhịp tim nhanh, do đó có thể có khả năng làm hạ huyết áp tƣ thế đứng [172]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 7,3% bệnh nhân có tăng nhịp tim. Và 6 bệnh nhân chịp tim chậm (chiếm 2,6%).

Một số biến cố nhƣ nhịp tim chậm, nhịp nhanh thất/rung thất, rung nhĩ, ngoại

tâm thu thất, ngừng tim, đột tử đã đƣợc ghi nhận ở liều rất cao olanzapin [3], [46].

Một số báo cáo case bệnh nhân TTPL bị choáng váng hoặc ngất khi dùng

olanzapin đã đƣợc báo cáo [48], [49], [133]:

o Bệnh nhân TTPL nam 44 tuổi, không có tiền sử bệnh tim mạch, nghiện thuốc lá, dùng olanzapin 10 mg/ngày và tăng liều lên 50 mg/ngày (tăng thêm 10 mg mỗi tuần), sau đó đã cảm thấy váng đầu. Sau khi giảm xuống liều 40 mg, điện tâm đồ có cải thiện nhƣng vẫn còn bất thƣờng. Liều đƣợc giảm xuống 30 mg sau 2 ngày, điện tâm đồ trở về bình thƣờng trong 2 ngày. Bệnh nhân thấy không còn váng đầu.

122

o Bệnh nhân TTPL nam 36 tuổi, không có tiền sử bệnh tim mạch, không hút thuốc, dùng olanzapin với liều 15 mg/ngày trong vài tháng. Thuốc đƣợc tăng lên 20 mg/ngày và trong 2 tuần bắt đầu cảm thấy các cơn ngất xỉu liên tục, không dự đoán đƣợc. Huyết áp bình thƣờng cả khi đứng và nằm, không có dấu hiệu suy tim. Liều olanzapin đƣợc giảm xuống còn 17,5 mg, điện tâm đồ trở về bình thƣờng khi làm lại sau đó 1 tuần .

Điện tâm đồ cho kết quả block tim độ 1 và chậm dẫn truyền nhĩ thất, các

thông số đã trở lại bình thƣờng sau khi giảm liều.

Ngoài ra, rung nhĩ trên bệnh nhân sử dụng olanzapin đã có trong một báo cáo khác: Bệnh nhân nữ, 21 tuổi, sau khi nhập viện do tự tử bằng 14 viên olanzapin 10 mg trƣớc đó khoảng 1 giờ. Bệnh nhân không hút thuốc, không dùng thuốc khác,

không nghiện rƣợu và cafein; không có tiền sử đáng kể; gia đình không có tiền sử tim mạch. Điện tâm đồ cho thấy bệnh nhân có nhịp xoang bình thƣờng. Bốn giờ sau, xuất hiện rung nhĩ, mức độ nhiều và nhịp thất bình thƣờng. Sau đó, nhịp xoang trở lại bình thƣờng mà không cần dùng thuốc. [213] 4.1.3.3. Tương tác thuốc bất lợi Từ danh mục tƣơng tác thuốc - thuốc ban hành tại bệnh viện và danh mục tƣơng tác thuốc - thuốc ban hành theo quyết định số 5948/2021/QĐ-BYT của Bộ Y tế, tiến hành tra cứu các nguồn tài liệu hiện tại và đặc biệt là cập nhật các cơ sở dữ liệu mới nhất về tƣơng tác thuốc - thuốc của olanzapin, chúng tôi đã tiến hành xây dựng danh mục tƣơng tác thuốc liên quan tới olanzapin, xin ý kiến đồng thuận và đƣa vào Hƣớng dẫn sử dụng olanzapin trong điều trị TTPL. Bảng 3.14 là kết quả về cặp tƣơng tác của olanzapin với các thuốc khác gặp trong nghiên cứu thuần tập.

Có 40 bệnh nhân có cặp tƣơng tác thuốc - thuốc mức độ từ nghiêm trọng trở lên, chiếm 17,2%. Trong đó, một bệnh nhân có cặp tƣơng tác olanzapin-thioridazin ở mức chống chỉ định. Theo các cơ sở dữ liệu tra cứu hiện tại thì đây là cặp tƣơng tác nên tránh dùng phối hợp trên lâm sàng. Trong số này có đến 39 cặp tƣơng tác có hậu quả làm tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc, đây là tƣơng tác thuốc khi phối hợp olanzapin với thuốc an thần kinh khác (thioridazin, clozapin, supirid, quetiapin, amisulprid), hoặc với thuốc chống trầm cảm (sertralin, mirtazapin, fluoxetin, fluvoxamin). Vì vậy theo chúng tôi, cần phải theo dõi nguy cơ kéo dài khoảng QTc trên các bệnh nhân này.

Nghiên cứu hồi cứu của Citrome L. và cộng sự năm 2014 trên 97.010 bệnh nhân có tuổi trung bình là 41,2 và 66,7% nữ giới cho thấy nguy cơ phản ứng bất lợi bao gồm các tƣơng tác thuốc – thuốc trong vòng 3 tháng trƣớc khởi trị thuốc an thần kinh lần lƣợt với aripiprazol, olanzapin, ziprasidon, quetiapin, risperidon là 32,2%, 52,6%, 75,6%, 77,4%, 82,5% [71].

Ngoài ra, nghiên cứu còn có 136 bệnh nhân có cặp tƣơng tác thuốc ở mức độ trung bình, trong đó 32 bệnh nhân đồng thời mắc 2 cặp tƣơng tác mức độ trung bình, 5 bệnh nhân có 3 cặp tƣơng tác mức độ trung bình. Tƣơng tác thuốc ở mức độ 123

trung bình gặp chủ yếu với 3 thuốc: valproat, diazepam, haloperidol. Cặp tƣơng tác thuốc thƣờng gặp trong nghiên cứu là cặp olanzapin – valproat (40,9%) và cặp valproat – diazepam (24,1%). Valproat là thuốc điều chỉnh khí sắc thƣờng hay đƣợc phối hợp với thuốc an thần kinh trong điều trị TTPL. Diazepam là thuốc có tác dụng an thần, làm giảm các tình trạng căng thẳng, lo âu, kích động, và cải thiện giấc ngủ khi bị mất ngủ cho bệnh nhân, thƣờng đƣợc chỉ định trong thời gian dƣới 2 tuần. Đây đều là các cặp phối hợp thuốc thƣờng đƣợc sử dụng trong điều trị nội trú với mục đích cải thiện triệu chứng. Mặc dù đây không phải là các tƣơng tác thuốc chống chỉ định hay cần hiệu chỉnh liều, nhƣng vẫn cần theo dõi các nguy cơ tƣơng ứng (nhƣ tác dụng hạ huyết áp tƣ thế hay tác dụng an thần quá mức). 4.1.3.4. Độ an toàn khác

Trong quá trình theo dõi trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin nội trú,

ngoài các biến cố nghiêm trọng và thƣờng gặp ở trên, bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu còn gặp một số biến cố bất lợi khác nhƣ bảng 3.15.

Tỷ lệ xuất hiện các biến cố trong quá trình sử dụng olanzapin Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi trên nhóm bệnh nhân sắp xếp theo thứ tự giảm dần nhƣ sau: tăng cân (33,2%), hội chứng chuyển hóa (31,2%), tăng triglycerid (29,3%), tăng enzym ASAT và hoặc ALAT (22,8%), tăng đƣờng huyết (9,0%), tăng cholesterol (11,6%), kéo dài khoảng QTc (3,3%).

Dữ liệu từ 1460 bệnh nhân tham gia đăng kí vào thử nghiệm CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) [51] cho thấy ở những bệnh nhân lấy đƣợc mẫu máu xét nghiệm có 48% tăng triglycerid máu, 26% bệnh nhân tăng đƣờng huyết hoặc đƣợc chỉ định thuốc hạ đƣờng huyết.

Biến cố tăng cân Tăng cân là một trong những biến cố bất lợi thƣờng gặp nhất ở olanzapin [165]. Olanzapin cùng với clozapin cho thấy tỷ lệ làm tăng cân đáng kể ở bệnh nhân, lớn hơn nhiều so với các thuốc chống loạn thần khác [87], [128], [156]. Biến cố này theo dõi thấy trên cả thời gian dài hạn và ngắn hạn [168]. Tiêu chuẩn CTCAE 5.0 qui định các mức độ của biến cố tăng cân là 5%, 10%, 20% [115], còn tờ thông tin sản phẩm olanzapin đƣa dữ liệu về tăng cân cho các mức 7%, 15% [147]. Để phản ánh đƣợc độ tăng cân đáng kể trên lâm sàng trong thời gian điều trị nội trú thƣờng tối thiểu 1 thàng, chúng tôi chọn ngƣỡng cho biến cố tăng cân là tăng ≥ 7% so với cân nặng ban đầu. Biến cố tăng cân ghi nhận trong nghiên cứu của chúng tôi là biến cố bất lợi chiếm tỷ lệ cao nhất, lên đến 33,2% sau quá trình điều 124

trị. Khi tính theo tiêu chuẩn CTCAE 5.0 cho xác định biến cố tăng cân với mức tăng 5% so với ban đầu, thì tỷ lệ này là 44%.

Nghiên cứu của Citrome (2011) theo dõi về an toàn trên 2 chỉ định của olanzapin là TTPL và rối loạn lƣỡng cực trong vòng 8 tuần, tỷ lệ bệnh nhân tăng cân (tăng ≥ 7%) là 22% [70]. Nghiên cứu của Popovic và cộng sự (2015) cho thấy sau 6 tháng điều trị olanzapin, tỷ lệ gặp hội chứng chuyển hóa lên đến 34,4% [171]. Theo tờ thông tin sản phẩm của olanzapin, tăng cân là tác dụng không mong muốn rất hay gặp với tỷ lệ gặp phải từ 1/100 – 1/10 [34]. Đặc điểm chung của bệnh nhân TTPL là cuộc sống phải phụ thuộc vào gia đình, trong khi đó phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi sinh sống ở nông thôn. Hầu hết thời điểm bệnh nhân trƣớc khi nhập viện đều bỏ dùng thuốc khiến bệnh tái phát, trạng thái tâm thần không ổn định. Do đó thời điểm trƣớc khi nhập viện bệnh nhân có thể có thể trạng gầy. Sau khi vào viện, bệnh nhân đƣợc dùng thuốc, trạng thái tâm thần ổn định. Hơn nữa, vào viện bệnh nhân đƣợc chăm sóc đầy đủ, ăn cơm theo suất, bệnh nhân hạn chế vận động (hầu hết thời gian chỉ sinh hoạt trong khoa). Do đó bên cạnh tác dụng của thuốc, bệnh nhân cũng tăng cân hơn so với thời điểm bắt đầu theo dõi.

Ngoài ra, một số bệnh nhân trong nghiên cứu ngoài sử dụng olanzapin còn đƣợc sử dụng thuốc phối hợp có tác dụng gây tăng cân nhƣ clozapin, quetiapin, mirtazapin. Đây cũng là yếu tố gây nhiễu khi đánh giá kết quả gây tăng cân của olanzapin. Tuy nhiên, nghiên cứu đã sử dụng các xử lý thống kê phù hợp, bằng phân tích đơn hay đa biến các yếu tố thuốc phối hơp, chế độ liều tích lũy thuốc an thần kinh để giảm thiểu sai số này khi đánh giá các yếu tố ảnh hƣởng tới kết quả điều trị nhƣ hiệu quả đáp ứng và hội chứng chuyển hóa.

Mức độ nghiêm trọng của các biến cố trong quá trình theo dõi bệnh nhân Mức độ nghiêm trọng của các biến cố mà bệnh nhân gặp phải trong quá trình sử dụng olanzapin đƣợc đánh giá theo bảng “Tiêu chí thuật ngữ thƣờng gặp của các biến cố bất lợi” phiên bản 5.0. Ghi nhận về mức độ biến cố cho thấy chủ yếu các biến cố bất lợi trong nghiên cứu ở mức độ 1, sau đó đến mức độ 2, mức độ 3 chiếm tỷ lệ ít. Tuy nhiên một số biến cố chƣa đƣợc đề cập trong tiêu chuẩn này, chẳng hạn nhƣ hội chứng chuyển hóa, nên theo kết quả của các nghiên cứu vẫn cần chú ý theo dõi độ an toàn thuốc trong điều trị. Theo thang đánh giá CTCAE v5.0 quy định mức độ 1 là mức độ nhẹ, có thể có triệu chứng hoặc không có triệu chứng, chỉ quan sát đƣợc thông qua khám hoặc chẩn đoán trên lâm sàng và không chỉ định phải can thiệp. Nghiên cứu của Maciulis (2004) theo dõi bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin 125

trong thời gian 13 tuần cho thấy không có biến cố nghiêm trọng nào và không có bất thƣờng ở các chỉ số sinh hóa xảy ra trong quá trình theo dõi bệnh nhân [152].

Khi đánh giá mức độ nghiêm trọng của biến cố tăng cân là biến cố xuất hiện nhiều nhất trong nghiên cứu, từ một nghiên cứu song song trên cỡ mẫu nhỏ, chúng tôi thấy tăng cân mức độ 2 xuất hiện với tỷ lệ khá lớn, tại thời điểm 4 tuần tăng cân mức độ 2 còn cao hơn mức độ 1. Thậm chí còn xuất hiện cả tăng cân mức độ 3 với tỷ lệ tại 4 tuần là 15,3%, tại 8 tuần là 13,3%. Vì vậy cần có khuyến cáo nên theo dõi cân nặng bệnh nhân chặt chẽ trên lâm sàng cho bệnh nhân.

Tác giả Hoffman V.P. và cộng sự công bố năm 2011 cho thấy “tăng triglycerid sớm”, “tăng cân sớm” có khả năng dự đoán cho thay đổi cân nặng và thông số chuyển hóa khác sau 24 tuần điều trị olanzapin, ziprasidon, aripiprazol [111]. Cùng thời điểm này, Bobo W. V. và cộng sự nghiên cứu cho thấy BMI ban đầu cho khả năng dự đoán tăng đƣờng huyết sau 12 tháng ở bệnh nhân điều trị olanzapin [64].

Các nghiên cứu cho rằng nguy cơ béo phì ở bệnh nhân TTPL cao gấp 2 lần ngƣời bình thƣờng [184]. Tăng cân có thể gây ra nhiều ảnh hƣởng cho điều trị nhƣ: ảnh hƣởng đến tuân thủ điều trị, khiến bệnh nhân bỏ thuốc, gây ra các đợt tái phát; nguy cơ dẫn đến đái tháo đƣờng typ 2 hay hội chứng chuyển hóa là nguy cơ tiềm tàng cho các bệnh lý về tim mạch [167].

Một nghiên cứu song song khác của nhóm nghiên cứu chúng tôi trên 81 bệnh nhân TTPL tại cả hai thời điểm 4 tuần và 8 tuần đều cho thấy xuất hiện biến cố tăng cân liên quan đến BMI T0. Kết quả cho thấy BMI T0 cứ tăng 1 đơn vị thì nguy cơ tăng cân giảm 25,8%. Kết quả này tƣơng đồng với kết quả nghiên cứu đƣợc thực hiện bởi Ujike H và cộng sự năm 2008, kết quả này cho thấy nguy cơ tăng cân không bị ảnh hƣởng bởi liều hàng ngày, tuổi, giới, hút thuốc, chỉ có BMI T0 có ảnh hƣởng âm tính tới nguy cơ tăng cân. BMI T0 cứ tăng 1 đơn vị thì nguycơ tăng cân giảm 12,5% [203]. Bên cạnh đó, phân tích hồi qui đơn biến cũng chỉ ra sử dụng liều cao olanzapin và tuổi không có ảnh hƣởng đến nguy cơ tăng cân tại cả 4 và 8 tuần điều trị. Nghiên cứu đƣợc thực hiện bởi Basson BR và Kinon cũng cho thấy không có ảnh hƣởng của liều olanzapin đến nguy cơ tăng cân tại thời điểm 6 tuần sau khi điều trị [53].

126

Olanzapin lại là một thuốc đƣợc biết đến là gây nhiều tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa hơn so với các thuốc an thần kinh khác, trong nghiên cứu của

chúng tôi, có 9,0% bệnh nhân có tăng glucose trên 7,0 mmol/l, 29,3% tăng triglycerid ≥ 1,7 mmol/l [132], [142]. Dữ liệu từ 1460 bệnh nhân tham gia đăng kí Intervention vào Effectiveness) [51] cho thấy ở những bệnh nhân lấy đƣợc mẫu máu xét nghiệm có 48% tăng triglycerid máu, 26% bệnh nhân tăng đƣờng huyết hoặc đƣợc chỉ định thuốc hạ đƣờng huyết. Tham khảo thêm ý kiến của một số bác sĩ lâm sàng về vấn đề này, chúng tôi đƣợc biết rằng, mối quan tâm hàng đầu của ngƣời nhà bệnh nhân vẫn là giảm các triệu chứng loạn thần, và việc tiến hành làm xét nghiệm nhiều lần cho bệnh nhân cũng là một gánh nặng kinh tế cho gia đình, vì hầu nhƣ các bệnh nhân đều có kinh tế khó khăn, không có nghề nghiệp ổn định, và nhiều trƣờng hợp điều trị vƣợt tuyến không đƣợc hƣởng bảo hiểm y tế. Tuy nhiên, việc chƣa giám sát đầy đủ các chỉ số cận lâm sàng trên những bệnh nhân đƣợc chỉ định thuốc an thần kinh, đặc biệt là olanzapin, sẽ dẫn đến không chẩn đoán và điều trị kịp thời các rối loạn chuyển hóa, từ đó có thể ảnh hƣởng gián tiếp đến chất lƣợng cuộc sống của bệnh nhân. Chính vì vậy trong nghiên cứu này, chúng tôi cũng tiến hành phân tích các yếu tố nào là yếu tố dự đoán đƣợc HCCH có ý nghĩa để tối giản xét nghiệm theo dõi cho công tác điều trị mà vẫn không bỏ sót những trƣờng hợp có nguy cơ cao rối loạn chuyển hóa.

(Clinical Antipsychotic Trials of thử nghiệm CATIE

4.2. XÂY DỰNG PHẦN MỀM QUẢN LÝ CÓ TÍCH HỢP CÁC HỆ THỐNG HỖ TRỢ RA QUYẾT ĐỊNH LÂM SÀNG ÁP DỤNG CHO BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT SỬ DỤNG OLANZAPIN

Từ các đặc điểm tình hình điều trị olanzapin và các yêu cầu cần có, trong

mục tiêu này chúng tôi đã tiến hành xây dựng 2 nội dung: (1) Hƣớng dẫn sử dụng olanzapin tại bệnh viện và (2) Phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng cho bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin. 4.2.1. Xây dựng Hƣớng dẫn sử dụng olanzapin tại bệnh viện

127

Phân tích về các yếu tố ảnh hƣởng và thực trạng sử dụng olanzapin trên bệnh nhân TTPL ở trên cho thấy sự phức tạp của nguồn thông tin trong quản lý, theo dõi quá trình điều trị trên bệnh nhân. Có thể nhận thấy kết quả về hiệu quả và độ an toàn thu đƣợc đều có ý nghĩa quan trọng và cần thiết cho bác sĩ điều trị để đƣa ra quyết định lâm sàng phù hợp nhất cho bệnh nhân. Trên cơ sở đó, bản hƣớng dẫn sử dụng olanzapin trong điều trị TTPL đƣợc xây dựng và đồng thuận. Nội dung đã bao phủ đƣợc các yêu cầu về giám sát hiệu quả điều trị và độ an toàn cần thiết.

Bản hƣớng dẫn sử dụng olanzapin tại bệnh viện cũng đã đƣợc lấy ý kiến góp ý của các bác sĩ lâm sàng có chỉ định olanzapin trong điều trị TTPL, qua đó đƣợc bổ sung chỉnh sửa phù hợp. Kết quả trao đổi và lấy ý kiến qua sinh hoạt khoa học cho thấy tất cả các nội dung của bản hƣớng dẫn sử dụng olanzapin đều đƣợc sự đồng thuận cao từ phía bác sĩ lâm sàng, với tỷ lệ từ 70 tới 100% đồng ý hoàn toàn. Một số nội dung nhƣ “liều dùng”, “cách dùng” và “giám sát độ an toàn” thì tỷ lệ “đồng ý có sửa chữa” từ 25 đến 30%. Các lý do chủ yếu đã khảo sát bao gồm: - “Liều khởi đầu có thể dùng từ 20 mg/ngày để thu được đáp ứng sớm hơn dựa theo mức độ nặng của triệu chứng lâm sàng, và tiền sử liều cho đáp ứng”. Đây là liều olanzapin đƣợc sử dụng theo kinh nghiệm của bác sĩ điều trị, thƣờng đƣợc áp dụng tại viện do kết quả đáp ứng nhanh hơn dò liều. - “Số lần dùng 2 lần trong ngày để phù hợp 2 giấc ngủ trưa/tối của bệnh nhân”. Hiện chƣa có hƣớng dẫn nào khuyến cáo sử dụng olanzapin 2 lần/ngày. Tuy nhiên, đây là cách cho liều theo kinh nghiệm của bác sĩ điều trị, với mục đích để bệnh nhân có cả 2 giấc ngủ trƣa và tối. - “Giám sát HCCH cần phải làm thêm chỉ số nồng độ HDL nhưng hiện giai đoạn này bệnh viện chưa có hóa chất xét nghiệm”. Đây là khó khăn do chính sách bảo hiểm quy định đối với từng chỉ số xét nghiệm sinh hóa, trong đó xét nghiệm HDL, LDL không thuộc danh mục bảo hiểm chi trả.

- “Quản lý tương tác thuốc cần cập nhật mở rộng cho các thuốc khác thuộc các nhóm khác nhau”. Về vấn đề này, tại viện đã có danh mục tƣơng tác thuốc –

thuốc cho tất cả các thuốc trong danh mục thuốc của bệnh viện ban hành năm 2021.

Nghiên cứu chỉ cập nhật các cặp tƣơng tác của olanzapin với các thuốc khác trong quản lý điều trị TTPL theo các nguồn tài liệu mới nhất tính tới tháng 4 năm 2022.

128

Để đạt đƣợc sự thống nhất và đồng thuận của các chuyên gia thì cần có những cuộc họp và trao đổi để đi đến thống nhất các ý kiến. Với đặc điểm này, phƣơng pháp Delphi [104] mặc dù đã đƣợc áp dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau nhƣ y tế, chăm sóc sức khỏe, nhƣng vẫn tồn tại nhiều hạn chế và khó thực hiện, nên không phù hợp khi áp dụng cho nghiên cứu của chúng tôi. Phƣơng pháp đồng thuận nhóm chuyên gia đƣợc sử dụng trong nghiên cứu của chúng tôi đã đƣợc áp dụng qua nhiều nghiên cứu trên lâm sàng [16], [25]. Phƣơng pháp đã thể hiện ƣu điểm là dễ triển khai và có thể đi đến đồng thuận trong thời gian không quá dài dựa trên quá

trình chuẩn bị nghiên cứu kỹ lƣỡng và tổng hợp các nguồn thông tin, các bằng chứng sẵn có. 4.2.2. Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu ở mục tiêu 1 và các yêu cầu thông tin cần giám sát trong Hƣớng dẫn sử dụng đƣợc xây dựng là căn cứ để lựa chọn kết quả các thông tin cần xây dựng, các yêu cầu cần đáp ứng cho bƣớc thiết kế phần mềm. Bằng việc thảo luận tập trung với các bác sĩ lâm sàng điều trị bệnh nhân TTPL, các nhóm thông tin cần phải có trong xây dựng phần mềm và các yêu cầu cần đáp ứng đƣợc tổng hợp lại ở bảng 3.17. Đây là cơ sở để thiết kế phần mềm quản lý điều trị có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng. Các tính năng có thể hỗ trợ đã đƣợc khai thác với các module hay nhóm module mô tả ở bảng 3.18. Về tính năng quản lý thông tin chung của bệnh nhân Đây tính năng khá toàn diện, có thể cung cấp đƣợc các thông tin liên quan đến việc đƣa ra quyết định lâm sàng cho ngƣời thầy thuốc. Tiện lợi khi truy xuất tại bất kỳ thời điểm nào trong và sau quá trình điều trị.

Ngoài các thông tin về hành chính, tính năng này có thể giúp lƣu lại các thông tin nhân trắc, tiền sử bệnh, tiền sử đáp ứng thuốc an thần kinh, tiền sử tuân thủ điều trị trƣớc nhập viện, tiền sử chuyển hóa, tiền sử tim mạch cũng nhƣ một số ADR khác nhƣ hội chứng ngoại tháp, bồn chồn bất an, v.v... Đây đều là những thông tin cần thiết cho ngƣời kê đơn khi lựa chọn thuốc hay có chiến lƣợc chăm sóc phù hợp mà bất cứ cơ sở quản lý dữ liệu nào cũng cần có. Các thông tin này hầu nhƣ đều đã đƣợc các phần mềm quản lý bệnh viện (HIS) hay bệnh án điện tử (EMR) trƣớc đây và hiện nay khai thác sử dụng [96].

Tính năng quản lý thông tin theo dõi sử dụng thuốc Giao diện thông tin theo dõi sử dụng thuốc nhƣ ở phụ lục XII cho thấy: tính năng lƣu thông tin theo dõi sử dụng thuốc có thể cung cấp thông tin về quá trình điều trị theo thời gian, theo tuần hoặc theo ngày tùy loại thông tin của ngƣời bệnh. Bên cạnh đó, 2 chức năng nổi bật của module này là các cảnh báo:

129

- Cảnh báo sử dụng chế độ liều cao olanzapin, chế độ liều cao thuốc an thần kinh tích lũy, để từ đó bác sĩ có thể có các rà soát trƣớc khi chỉ định, cũng nhƣ có chiến lƣợc giám sát độ an toàn phù hợp. Do khi sử dụng olanzapin chế độ liều cao > 20 mg/ngày hoặc chế độ liều tích lũy thuốc ATK > 100% cần có những giám sát

phù hợp để đảm bảo độ an toàn, nên các cảnh báo này tại thời điểm kê đơn giúp cho bác sĩ điều trị cân nhắc các biện pháp theo dõi phù hợp. - Cảnh báo tƣơng tác thuốc của olanzapin với các thuốc phối hợp, hiện ra ngay thời điểm kê đơn trên phần mềm, cùng hậu quả, cách xử trí tƣơng tác là một kênh giúp cho bác sĩ lâm sàng tiết kiệm thời gian tra cứu tƣơng tác. Tính năng này đã đƣợc các phần mềm HIS hoặc EMR thiết kế để quản lý và cập nhật quá trình sử dụng thuốc hàng ngày của bệnh nhân điều trị [8], [9], [10]. Tác giả Russ A.L. nghiên cứu về chức năng cảnh báo thông tin kê đơn năm 2017 cũng cho thấy chất lƣợng kê đơn đƣợc cải thiện nhờ các cảnh báo này [183]. Các cảnh báo thông tin kê đơn của phần mềm do vậy phù hợp với xu thế hiện nay.

Tính năng quản lý thông tin diễn biến lâm sàng Module lƣu thông tin diễn biến lâm sàng có thể cung cấp thông tin về quá

trình điều trị theo thời gian, theo tuần hoặc theo ngày tùy loại thông tin. Trong phần mềm hỗ trợ này, các thông tin đƣợc lƣu theo thời điểm là tuần điều trị, để phù hợp với các thông tin lâm sàng thƣờng ít thay đổi theo tuần. Ngoài ra các chỉ số cần giám sát hàng ngày và hàng giờ nhƣ các diễn biến huyết áp nhịp tim, chăm sóc còn đang đƣợc các điều dƣỡng theo dõi ghi nhận trên bệnh án giấy.

Tính năng quản lý thông tin diễn biến xét nghiệm cận lâm sàng Xét nghiệm sinh hóa và huyết học thƣờng đƣợc làm định kỳ theo tháng, và khi cần thiết để chẩn đoán xác định tình huống lâm sàng. Chức năng lƣu thông tin cận lâm sàng góp một vai trò quan trọng trong điều trị olanzapin đó là đƣa ra 8 cảnh báo bao gồm: sức lọc cầu thận và mức độ suy thận nếu có; tình trạng mỗi tiêu chí của HCCH theo tiêu chuẩn NCEP ATP III: glucose máu ≥ 5.6 mmol/l, triglcerid ≥ 1.7 mmol/l, HDL 1.0 (1.3) mmol/l với nam (nữ), vòng eo ≥ 90 (80) cm với nam (nữ), huyết áp tâm thu và/hoặc tâm trƣơng ≥ 130/90 mmHg; và tình trạng mắc HCCH tại thời điểm tƣơng ứng.

Tính năng hỗ trợ tính toán đƣợc lồng ghép vào các giao diện ở trên, để khi

130

nhập thông tin vào thì phần mềm tự động tính toán trả giá trị về trƣờng bên cạnh. Tổng hợp cụ thể các hỗ trợ tính toán từ các giao diện ở trên bao gồm: lƣu các diễn biến về đặc điểm sinh hóa, huyết học, điện tim. Hỗ trợ tính toán về phần trăm tăng cân, tăng QTc, tính sức lọc cầu thận để phân loại chức năng thận theo Cockcroft- Gault, xác định HCCH theo tiêu chuẩn hợp của NCEP ATP III, kèm theo cảnh báo cần thiết (Tăng QTc, chức năng thận, tình trạng chuyển hóa).

Các thông tin trên đều rất quan trọng, đặc thù và cần thiết cho bệnh nhân

TTPL đƣợc chỉ định sử dụng olanzapin. Hiện chƣa có phần mềm nào đƣợc xây

dựng có tích hợp cùng lúc các tính năng này để hỗ trợ cho BSLS trong công tác điều trị bệnh nhân TTPL.

Chức năng lưu thông tin biến cố xuất hiện trên lâm sàng và cận lâm sàng Trong quá trình điều trị, bệnh nhân TTPL có thể gặp các biến cố về cả mặt

lâm sàng, và cận lâm sàng, theo ngày, giờ. Giao diện lƣu thông tin này của phần

mềm đƣợc tách riêng ra giúp thuận tiện lƣu lại và truy xuất. Danh mục biến cố có

đƣợc từ nghiên cứu thứ nhất trong mẫu nghiên cứu khá đa dạng, phần lớn ở mức độ

nhẹ và trung bình có thể tự mất không cần can thiệp, bên cạnh đó một số biến cố

cần đƣợc xử trí kịp thời để đảm bảo chất lƣợng chăm sóc, điều trị. Danh sách tên

biến cố hiện có 43 biến cố khác nhau có thể xuất hiện trong quá trình theo dõi điều

trị olanzapin trên bệnh nhân TTPL. Ngoài ra, danh mục này có thể cập nhật thêm các biến cố mới khác. Mỗi tên biến cố đƣợc lựa chọn đi kèm với ngày xuất hiện, ngày hết triệu chứng, và cách xử trí tƣơng ứng

Có thể nói chức năng lƣu thông tin biến cố lâm sàng gắn liền với đặc điểm bệnh nhân TTPL và phác đồ tƣơng ứng, là một tính năng mới rất hữu ích trong quản lý độ an toàn khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân, vốn chƣa đƣợc các phần mềm trƣớc đây xây dựng cho quản lý bệnh nhân TTPL. Tùy ở từng các thể bệnh nhân, đặc điểm tác dụng phụ, hay biến cố bất lợi là khác nhau, mà chiến lƣợc nhằm quan tâm dự phòng, xử trí cho từng bệnh nhân cũng sẽ rất khác nhau. Tính năng này còn giúp

BSLS có thể truy xuất tiền sử bệnh nhân rất nhanh khi truy cập phần mềm, giảm bớt

thời gian và có thể bổ sung một số bất lợi khi thai khác trực tiếp từ bệnh nhân và ngƣời nhà. Tuy nhiên, trong thực tế BSĐT vẫn cần khai thác tiếp đặc điểm về biến

cố trong quá trình điều trị ngoại trú của ngƣời bệnh. Về nội dung này phần mềm của

chúng tôi đã xây dựng và cần cải tiến thêm phần thông tin về tiền sử biến cố bất lợi, có thêm giao diện cho phần khai thác mới này.

131

Theo dõi diễn biến triệu chứng lâm sàng TTPL Lƣợng thông tin lâm sàng TTPL cần đánh giá trong điều trị theo thời gian khá lớn. Tuy nhiên thông tin cần thiết cho quá trình theo dõi về hiệu quả cần đƣợc xem xét, chọn lọc sao cho sát với tình hình thực tế điều trị cho bệnh nhân TTPL

đƣợc chỉ định olanzapin nhất, tránh làm tốn thời gian của các nhân viên y tế, cũng nhƣ có thể hỗ trợ đƣợc tốt nhất cho ngƣời kê đơn và đội ngũ chăm sóc.

Vì vậy module theo dõi diễn biến điều trị đƣợc thiết kế cơ bản là theo từng tuần với các thông tin đã đƣợc chọn lọc: lƣu thông tin định tính tóm tắt (triệu chứng TTPL, triệu chứng khác); cho điểm các mục thang lâm sàng, tính tổng điểm, phần trăm giảm điểm, đáp ứng theo thang BPRS; biểu đồ điểm BPRS của từng bệnh nhân, biểu đồ đáp ứng theo thời gian. Trong thực tế, diễn biến triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân TTPL đƣợc bác sĩ ghi nhận hàng ngày, gồm các triệu chứng cơ bản và có tính chất định tính trên bệnh án giấy. Nhƣng hầu nhƣ các nghiên cứu về hiệu quả điều trị TTPL đều dựa trên các thang đánh giá lâm sàng nào đó, mang tính chất định lƣợng. Lợi ích của các thang đo là đƣa lại thông tin có thể định lƣợng đƣợc, các triệu chứng phong phú hơn. Nhƣng hạn chế lớn nhất là BSĐT phải mất nhiều thời gian để cho điểm theo thang đo, tính toán và nhận định kết quả. Điều này có thể gây những áp lực không cần thiết cho BSĐT nếu bệnh nhân đã có đáp ứng tốt hoặc khi khối lƣợng công việc đang nhiều. Chính vì vậy, ở tính năng này, phần mềm xây dựng đƣợc có giao diện giúp dễ dàng thao tác, khi xác định xong các mục triệu chứng, thì đồng thời có kết quả so sánh với các thời điểm trƣớc đây, có biểu đồ điểm BPRS và thông báo tình trạng đáp ứng.

Chức năng hỗ trợ dự đoán đáp ứng điều trị và dự đoán HCCH Tại chức năng trọng tâm này của ứng dụng, thông tin đầu vào cần thiết sau khi nhập đƣợc hiển thị một lần nữa giúp ngƣời dùng kiểm tra đƣợc độ chính xác các thông tin trƣớc khi nhấp thao tác thực hiện chức năng dự đoán. Sau khi có kết quả dự đoán, ứng dụng đƣa ra danh sách các phƣơng án ra quyết định tiếp theo (hình 3.10; hình 3.11) để BSĐT cân nhắc lựa chọn, dựa trên nhận định lâm sàng kết hợp với kết quả hỗ trợ dự đoán từ ứng dụng. Việc lựa chọn phƣơng án có tác dụng ghi nhận lại nhƣ một kênh phản hồi của bác sĩ lâm sàng.

132

Trên thế giới, số lƣợng phần mềm EMR có tính năng dự đoán đáp ứng điều trị, dự đoán xuất hiện các tác dụng không mong muốn của thuốc vẫn còn rất hạn chế, và không thuộc lĩnh vực tâm thần kinh. Tác giả Tmai Sunggo và cộng sự đã nghiên cứu tính dự đoán nguy cơ độc tính trên thận của vancomycin cho thấy mô hình khả thi nhƣng vẫn chƣa áp dụng đƣợc qua phần mềm [114]. Một số phần mềm dự đoán có sử dụng trí tuệ nhân tạo đã đƣợc công bố nhƣng đều với chức năng hỗ

trợ chẩn đoán, nhƣ phần mềm SADDESQ đƣợc xây dựng bởi Razzouk và cộng sự năm 2006 hỗ trợ chẩn đoán TTPL [174], hay phần mềm đƣợc Rovini và cộng sự xây dựng năm 2018 để chẩn đoán parkinson [181],… Chƣa có ứng dụng nào tích hợp chức năng dự đoán hiệu quả đáp ứng của thuốc trong điều trị TTPL nói riêng và bệnh lý tâm thần nói chung. Nghiên cứu của chúng tôi lần đầu tiên nghiên cứu và xây dựng tính năng dự đoán hiệu quả đáp ứng cũng nhƣ việc xuất hiện HCCH trong quá trình điều trị của bệnh nhân TTPL, và tích hợp đƣợc vào hệ thống quản lý bệnh nhân.

4.3. PHÂN TÍCH CÁC CAN THIỆP DƢỢC LÂM SÀNG TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT SỬ DỤNG OLANZAPIN THÔNG QUA PHẦN MỀM QUẢN LÝ CÓ TÍCH HỢP HỆ THỐNG HỖ TRỢ RA QUYẾT ĐỊNH LÂM SÀNG 4.3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Sau khi Hội đồng nghiên cứu khoa học của bệnh viện thông qua và phê duyệt cho phép tiến triển khai áp dụng phần mềm CDS-OLAI® trong quản lý và hỗ trợ bác sĩ ra quyết định lâm sàng. Nhóm nghiên cứu đã tiến hành thu dung bệnh nhân từ

tháng 4/2022 đến tháng 8/2022, kết quả thu đƣợc 70 bệnh nhân nghiên cứu thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ.

Sau một thời gian nghiên cứu mục tiêu 1, và đặc biệt sau các công bố về kết quả phân tích yếu tố ảnh hƣởng và dự đoán, tỷ lệ bệnh nhân nữ trong nghiên cứu có

phần tăng hơn giai đoạn trƣớc, chiếm 31,2%, bệnh nhân nam vẫn chiếm tỷ lệ cao

trong nghiên cứu với 68,8%. Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên

cứu này là 42,0 ± 11,0, có phần cao hơn so với tuổi của bệnh nhân trong mục tiêu 1 (39,0 ± 11,0). Một phần có thể cỡ mẫu ở hai nghiên cứu chƣa tƣơng đồng với nhau.

Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu can thiệp có thời gian điều trị nội trú từ 2 đến 12 tuần, chủ yếu là từ 4 đến 8 tuần (74,2%). Tiền sử tăng cholesterol, tăng triglycerid, tăng glucose máu, tăng huyết áp lần lƣợt là 15,7%; 11,4%; 10,0%. Thể

bệnh chủ yếu của bệnh nhân tập trung vào 2 thể paranoid và thể di chứng. Đặc điểm ban đầu này khá tƣơng đồng với mẫu bệnh nhân ở nghiên cứu cho mục tiêu 1.

Mức liều olanzapin duy trì nhiều nhất đƣợc chỉ định cho bệnh nhân trong nghiên cứu là 20 mg/ngày, đây cùng là mức liều tối đa khuyến cáo của nhà sản xuất. 133

Bên cạnh đó trong mẫu nghiên cứu này, tỷ lệ sử dụng olanzapin ngoài khuyến cáo là 8,6%. Chủ yếu bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đƣợc dùng 2 lần/ ngày, tỷ lệ là 82,6%. Phác đồ olanzapin kết hợp với một thuốc an thần kinh khác chiếm 44,3%, dẫn đến tỷ lệ tổng phần trăm liều tích lũy thuốc an thần kinh vƣợt ngoài khoảng khuyến cáo lên tới 37,1%. Thuốc dùng kèm đƣợc sử dụng nhiều nhất là diazepam và valproat. 4.3.2. Phân tích các can thiệp dƣợc lâm sàng trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin thông qua phần mềm CDS-OLAI® 4.3.2.1. Tỷ lệ các hỗ trợ dự đoán và cảnh báo an toàn thuốc từ phần mềm

Trong quá trình điều trị các thông tin đƣợc BSĐT, DSLS hoặc NCV nhập cẩn thận và chi tiết vào phần mềm. Trong đó, DSLS hoặc nghiên cứu viên nhập các thông tin hỗ trợ, phần đơn thuốc và liều dùng, còn đánh giá điểm BPRS là do bác sĩ thực hiện. Mỗi lần sử dụng các tính năng đặc thù nhƣ tính điểm lâm sàng BPRS, dự

đoán thì hệ thống đều có lƣu vết lại trên phần mềm. Điều này giúp chúng tôi đánh giá đƣợc quá trình ra quyết định lâm sàng của bác sĩ. Tại mỗi thời điểm, số dự đoán đáp ứng đƣợc tiến hành trên tất cả bệnh nhân và HCCH đƣợc dự đoán cho những trƣờng hợp chƣa mắc HCCH. Kết quả ghi nhận về các hỗ trợ, cảnh báo từ việc sử dụng phần mềm qua các thời điểm đƣợc thống kê ở bảng 3.27.

134

Dự đoán hiệu quả đáp ứng Mô hình học máy đã đƣợc huấn luyện trên hơn 200 ca bệnh TTPL thu thập và đã học đƣợc các đặc trƣng dữ liệu từ các ca bệnh đó. Nên khi có dữ liệu ca bệnh mới, mô hình đƣa ra kết quả dự đoán dựa trên các thông tin dữ liệu đầu vào (nhƣ đặc điểm bệnh nhân, thông tin tiền sử, … ). Ở thời điểm 2 ngày dùng olanzapin, về mặt y dƣợc học thì chƣa thấy rõ đáp ứng hay không đáp ứng, nhƣng từ những ca bệnh trƣớc mà mô hình học máy đã đƣợc học, thì mô hình vẫn có thể đƣa ra dự đoán đáp ứng hay không. Thông tin dự đoán tại mỗi thời điểm có giá trị tham khảo cho BSĐT và nhóm chăm sóc, tuy vậy, thông tin đáp ứng ở tuần 2 có độ đặc hiệu đã đƣợc chứng minh (kết quả ở mục 3.1.2.3.). Tại tuần 2, có 67 trƣờng hợp có kết quả dự đoán đáp ứng. Bằng kinh nghiệm điều trị của mình, bác sĩ cho rằng một số bệnh nhân tiên lƣợng tốt không nhất thiết phải thực hiện dự đoán. Nghiên cứu có 6 bệnh nhân thuộc diện này, đây là các ca

đáp ứng tốt sau 2 tuần điều trị, và tiền sử đã đáp ứng tốt với điều trị olanzapin trong quá khứ. Tuy nhiên nhóm hỗ trợ vẫn dự đoán trên cả 67 bệnh nhân.

Với kết quả dự đoán là có đáp ứng, 100% bác sĩ lâm sàng đồng ý duy trì thuốc và theo dõi độ an toàn chung. Với kết quả dự đoán là “không đáp ứng”, 100% bác sĩ đồng ý xem xét lại tình huống lâm sàng bao gồm cả tiền sử đáp ứng của bệnh nhân, đồng thời chấp nhận theo dõi đáp ứng tiếp theo bằng thang BPRS. Dự đoán khả năng xuất hiện biến cố hội chứng chuyển hóa Dự đoán HCCH đƣợc tiến hành cho trƣờng hợp bệnh nhân chƣa mắc HCCH. Tỷ lệ kết quả dự đoán có mắc HCCH ở các thời điểm nghiên cứu T0, T2, T4 dao động từ 28,6% tới 30,3%. Tuy nhiên tỷ lệ này tăng lên 51,7% tại thời điểm tuần thứ 8, điều này có thể do điều trị olanzapin làm bệnh nhân tăng các thông số dự đoán có ý nghĩa tới HCCH nhƣ nồng độ triglycerid hay chu vi vòng eo, là các yếu tố ảnh hƣởng thuận với kết quả dự đoán có mắc HCCH.

Các nghiên cứu trên thế giới cũng đã cho thấy nhiều yếu tố nhƣ: giới tính, tuổi cao, thuốc chỉnh khí sắc, BMI ban đầu cao, thuốc an thần kinh thế hệ 2, liều cao, thời gian điều trị dài, thể bệnh tâm thần và hút thuốc lá,… đều ảnh hƣởng có ý nghĩa tới nguy cơ xuất hiện HCCH. Tuy nhiên hầu hết mỗi yếu tố mới đƣợc xét trong các bối cảnh nghiên cứu riêng lẻ, và chƣa đủ cơ sở để có thể ứng dụng vào thực hành lâm sàng [190]. Vì vậy tại nghiên cứu này, chúng tôi lần đầu tiên đặt các yếu tố trong mối quan hệ tổng thể qua việc sử dụng các thuật toán thống kê phù hợp để phát hiện các yếu tố có tính dự đoán tốt nhất cho sự xuất hiện HCCH trên quần thể bệnh nhân TTPL nghiên cứu tại Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1.

Mô hình cây dự đoán quyết định thu đƣợc (hình 3.4a.) gồm 3 yếu tố dự đoán đều là các yếu tố có thể dễ dàng xác định tại thời điểm trƣớc điều trị. Ƣu điểm tỷ lệ âm tính giả của mô hình rất thấp (3,4%), nên đối với kết quả dự đoán âm tính (không mắc), BSĐT đồng ý giám sát HCCH 1 lần/3 tháng. Đối với kết quả dự đoán dƣơng tính (có mắc), dù tỷ lệ dƣơng tính giả của mô hình còn cao (30,8%), nhƣng khi trao đổi về kết quả dự đoán HCCH, khả năng có xuất hiện HCCH thì 100% bác sĩ đều đồng ý giám sát HCCH với tần suất 1 lần/ tháng, bao gồm đo chu vi vòng eo,

đo huyết áp, định lƣợng nồng độ glucose máu, triglycerid và nếu có thể thì cả nồng độ HDL. Bên cạnh đó, khi thông báo bệnh nhân mắc HCCH tại thời điểm ban đầu cùng phƣơng án theo dõi, tỷ lệ đồng ý giám sát HCCH theo tháng của bác sĩ cũng là 100%. Đối với những bệnh nhân có HCCH từ ban đầu này, phần lớn bác sĩ còn đồng ý giám sát chức năng tim mạch của bệnh nhân, chỉ một số bác sĩ (10,0%) cho 135

rằng nhịp tim, huyết áp là thông số thƣờng quy nên đã đƣợc giám sát kỹ hàng ngày tại khoa lâm sàng. Quyết định này của bác sĩ điều trị là phù hợp với các khuyến cáo về nguy cơ tim mạch đối với ngƣời mắc HCCH [88], [177].

Cảnh báo tương tác thuốc nghiêm trọng Với 16 lƣợt tƣơng tác thuốc (TTT) nghiêm trọng đƣợc thông báo tại các thời điểm nghiên cứu, BSLS đƣợc cung cấp về thông tin mức độ, hậu quả, xử trí các tƣơng tác này khi kê đơn, từ đó có thể đƣa ra quyết định lâm sàng hay chỉ định các biện pháp giám sát phù hợp trên từng bệnh nhân. Có 8,6 đến 10,4% bệnh nhân có cảnh báo TTT nghiêm trọng ở thời điểm ban đầu và tuần thứ 2, tuy nhiên tới thời

điểm tuần thứ 4 giảm còn 5,1% và không có cặp tƣơng tác nào tại thời điểm tuần

thứ 8 của nghiên cứu. Tỷ lệ tƣơng tác thuốc nghiêm trọng giảm qua các thời điểm có thể do nhiều nguyên nhân, trong đó có việc do bác sĩ giảm bớt thuốc phối hợp

nhằm gaimr nguy cơ bất lợi trên bệnh nhân, trên cơ sở đảm bảo ổn định triệu chứng lâm sàng. Điều này một phần phản ánh lợi ích trong việc cung cấp kịp thời thông tin này của phần mềm hỗ trợ.

Đối với các cặp tƣơng tác thuốc - thuốc ở mức độ nghiêm trọng có hậu quả tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc (tƣơng tác giữa olanzapin với clozapin, quetiapin, amisulpirid hay sertralin), bác sĩ thƣờng chấp thuận điện tim kiểm tra và giám sát, hoặc theo dõi sát chức năng tim mạch cho bệnh nhân. Ở một số bệnh nhân khác bác sĩ thƣờng làm điện tim cho bệnh nhân vào tháng hành chính tiếp theo.

Cảnh báo liều cao Cảnh báo liều cao olanzapin cũng giảm dần từ 8,6% tới 2,9% qua các thời điểm nghiên cứu. Với trƣờng hợp dùng liều cao olanzapin đã cho đáp ứng ổn định các triệu chứng trong thời gian từ 4 đến 8 tuần, bác sĩ có thể giảm dần liều olanzapin kết hợp việc đảm bảo duy trì đƣợc đáp ứng cho bệnh nhân, có 4 bệnh nhân đƣợc thực hiện giảm liều. Bên cạnh đó bác sĩ có thể đồng ý theo dõi độ an toàn, đặc biệt là kiểm tra và giám sát điện tâm đồ cho bệnh nhân.

136

Tƣơng tự, cảnh báo liều cao tích lũy giảm từ thời điểm ban đầu tới tuần thứ 4, và chỉ còn 2,9% bệnh nhân có cảnh báo liều cao tích lũy tại tuần điều trị thứ 8. Trong số này, có 15 trƣờng hợp đƣợc tiến hành điện tim kiểm tra và giám sát khi sử dụng liều cao tích lũy để giảm thiểu các nguy cơ. Điều này phù hợp với hƣớng dẫn Maudsley năm 2018 về điều sử dụng liều cao trong điều trị TTPL [86]. Một số

trƣờng hợp khác bác sĩ cho rằng các nội dung này đã đƣợc kiểm tra và phù hợp khuyến cáo về sử dụng liều cao.

Cảnh báo khác Ở cảnh báo liều trên bệnh nhân suy thận, có 7 bệnh nhân trong nghiên cứu cho kết quả suy thận mức độ nhẹ, 2 bệnh nhân đƣợc bác sĩ cho làm lại xét nghiệm creatinin, 1 bệnh nhân đƣợc giảm liều olanzapin khởi đầu từ 20 mg/ngày xuống 10 mg/ngày, 1 bệnh nhân đƣợc giảm liều thuốc dùng kèm amisulprid từ 400 mg/ngày xuống 200 mg/ngày. Các trƣờng hợp còn lại bác sĩ cho rằng liều đã đƣợc tối ƣu trên bệnh nhân suy thận nhẹ. 4.3.2.2. Tỷ lệ các can thiệp được thực hiện sau khi có kết quả hỗ trợ từ phần mềm Từ kết quả có đƣợc từ trên phần mềm hỗ trợ, DSLS hoặc nghiên cứu viên có cơ sở để trao đổi với BSĐT về những cảnh báo hoặc thông tin hỗ trợ từ phần mềm,

dựa trên các thông tin trao đổi, BSĐT sẽ cân nhắc lợi ích/nguy cơ cho bệnh nhân để

thực hiện các can thiệp theo 2 hình thức: (1) ra quyết định lâm sàng liên quan đến

thay đổi sử dụng thuốc hoặc chỉ định thêm xét nghiệm giám sát; (2) lập kế hoạch giám sát bệnh nhân. Tổng số lƣợt can thiệp của DSLS đƣợc BSĐT thực hiện “ra

quyết định lâm sàng” tại tất cả các thời điểm nghiên cứu là 54 can thiệp, trung bình

là 0,16 đến 0,33 can thiệp đồng ý ra quyết định lâm sàng trên mỗi bệnh nhân đƣợc thực hiện tại mỗi thời điểm. Tổng số lƣợt can thiệp của DSLS đƣợc BSĐT thực

hiện “lên kế hoạch giám sát” là 567. Trung bình mỗi bệnh nhân có từ 2,0 tới 3,0 can thiệp đƣợc thực hiện tại mỗi thời điểm.

Tỷ lệ các can thiệp được bác sĩ thực hiện ra quyết định lâm sàng Theo các khuyến cáo, khi bệnh nhân TTPL sử dụng liều cao olanzapin khởi

đầu mà chƣa khẳng định đƣợc kém đáp ứng với liệu trình dùng liều khuyến cáo đủ thời gian theo dõi cần thiết trƣớc đó, hay sử dụng liều khởi đầu olanzapin cao trên bệnh nhân suy thận, đều cần phải giảm liều. Mặc dù so với nhiều thuốc an thần

137

kinh, olanzapin không ảnh hƣởng nhiều lên chức năng thận, tuy nhiên điều này không loại trừ một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có thể chịu ảnh hƣởng. Liều olanzapin khởi đầu đƣợc khuyên là 5 mg và chỉ tăng khi cần thiết [147]. Bên cạnh đó, một số trƣờng hợp bác sĩ tiến hành giảm liều olanzapin cho bệnh nhân sau khi điều trị liều cao có đáp ứng lâm sàng ổn định 1 đến 2 tháng, sang chế độ liều khuyến cáo. Nghiên cứu có 1 tới 2 trƣờng hợp tại mỗi thời điểm đƣợc bác sĩ giảm liều olanzapin.

Amisulprid là một thuốc an thần kinh thế hệ 2 cần phải hiệu chỉnh liều cho

bệnh nhân suy thận. Thuốc nằm trong danh mục thuốc cần hiệu chỉnh liều khi suy thận đã ban hành tại bệnh viện. Một bệnh nhân đang đƣợc chỉ định amisulprid liều 400 mg/ngày đƣợc cảnh báo suy thận mức độ nhẹ trong nghiên cứu, bác sĩ đã quyết định giảm liều thuốc này xuống 200 mg/ngày. Một bệnh nhân nữ, 30 tuổi, sử dụng olanzapin kết hợp haloperidol (cặp tƣơng tác trung bình có hậu quả tăng nồng độ 2 thuốc, tăng nguy cơ gặp hội chứng ngoại tháp), bác sĩ đã đƣợc thông báo đặc điểm cặp tƣơng tác này, và giảm liều olanzapin, tiến hành giám sát hội chứng này trên bệnh nhân, đến tuần thứ 2 xuất hiện hội chứng ngoại tháp, bác sĩ đã giảm liều haloperidol. Trong 7 lƣợt cảnh báo suy thận nhẹ từ phần mềm tại các thời điểm, có 4 lƣợt BSLS tiến hành xác định lại chỉ số creatinin để khẳng định lại chẩn đoán. Can thiệp đƣợc bác sĩ đồng thuận thực hiện nhiều nhất là làm điện tâm đồ kiểm tra và giám sát cho bệnh nhân vào ngày 2 và ngày thứ 7 sau khi đƣợc thông báo về các cảnh báo liều cao từ phần mềm, hoặc khi cảnh báo tƣơng tác thuốc nghiêm trọng. Có 15 trƣờng hợp tại thời điểm T0 và trong vòng 7 ngày, việc này phù hợp với khuyến cáo theo hƣớng dẫn điều trị TTPL Maudsley năm 2018 [86].

Tỷ lệ các can thiệp được bác sĩ thực hiện lên kế hoạch giám sát Khi có đề xuất từ DSLS hoặc nghiên cứu viên dựa trên phần mềm hỗ trợ, BSĐT đồng thuận can thiệp có thể đƣợc thể hiện qua việc lập kế hoạch giám sát cho bệnh nhân. BSĐT chỉ định giám sát HCCH mỗi tháng 1 lần cho các bệnh nhân mắc HCCH và/hoặc có kết quả dự đoán HCCH dƣơng tính, hay 3 tháng 1 lần hay trƣớc khi ra viện cho các trƣờng hợp ít nguy cơ (kết quả dự đoán là “không mắc”). Việc này đƣợc đồng thuận với tỷ lệ 70-100% từ phía các bác sĩ điều trị khi xây dựng Hƣớng dẫn sử dụng olanzapin.

Giám sát triệu chứng lâm sàng cho bệnh nhân TTPL là việc làm thƣờng quy của BSĐT. Tuy nhiên hiện tại, các thông tin ghi nhận trong bệnh án ở dạng mô tả định tính, khó có thể định lƣợng đƣợc một cách rõ ràng, đặc biệt là những trƣờng

hợp khó đáp ứng, hoặc cho cải thiện lâm sàng chậm. Bên cạnh đó, việc sử dụng các thang lâm sàng đặc thù nhƣ BPRS, hay thang PANSS tốn khá nhiều thời gian của BSĐT do phải tính toán, cộng trừ thủ công, nên có phần không thuận tiện [58]. Vì vậy bộ công cụ mới xây dựng trên cơ sở ứng dụng công nghệ có thể giúp các BSĐT giải quyết đƣợc vấn đề này, một cách tiện lợi, dễ theo dõi. Trên thế giới nhiều nghiên cứu cũng áp dụng đánh giá triệu chứng lâm sàng bệnh TTPL qua điểm thang BPRS hoặc các thang lâm sàng khác [55], [131], [135]. Trong thực hành lâm sàng, 138

một số bệnh viện ở Thái Lan đã đƣa thang này vào đánh giá thƣờng quy cho bệnh nhân chuyên ngành tâm thần [199]. 4.3.3. Độ hài lòng của bác sỹ điều trị về các tính năng của phần mềm CDS- OLAI®

Tính năng lƣu thông tin chung có mức độ hài lòng thấp nhất, do vẫn cần cải

Tính năng lƣu thông tin theo dõi theo thời gian có mức hài lòng thấp thứ hai,

Phần lớn các tính năng đều nhận đƣợc mức độ “hài lòng” và “rất hài lòng” cao. Trong đó 100% bác sĩ hài lòng với tính năng cảnh báo liều khi suy thận, tính độ lọc cầu thận, tính tổng điểm BPRS, phần trăm giảm điểm và mức đáp ứng. Phần cảnh báo tƣơng tác thuốc vẫn còn 16,7% bác sĩ chƣa hài lòng, với mong muốn cảnh báo hiện thị nhanh hơn, giao diện dễ quan sát hơn trên điện thoại. Tính năng dự đoán có đáp ứng và dự đoán xuất hiện HCCH cũng nhận đƣợc sự hài lòng cao lần lƣợt là 88,6% và 91,4% từ mức “hài lòng” trở lên. tiến nhiều hơn do nhiều thông tin không cần thiết và tốn nhiều thời gian nhập. do bác sĩ mong muốn một số chỉ số có thể hiện thị theo thời gian. Mức độ hài lòng này cho thấy lợi ích của phần mềm hỗ trợ thu đƣợc là khá lớn. Phần mềm hoàn toàn có tiềm năng đáp ứng đƣợc nhu cầu hỗ trợ của bác sĩ điều trị. Tuy nhiên một tỷ lệ nhỏ phản hồi lý do chƣa hài lòng của các bác sĩ điều trị cho thấy, phần mềm vẫn cần đƣợc nghiên cứu cải tiến phù hợp hơn để đáp ứng đƣợc tối đa nhất cho công tác kê đơn của bác sĩ lâm sàng, nhằm hƣớng tới mục tiêu đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị.

4.4. ƢU ĐIỂM VÀ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 4.4.1. Ƣu điểm của nghiên cứu

Đề tài đã phân tích đƣợc tình hình hiệu quả cải thiện triệu chứng trên lâm sàng cũng nhƣ độ an toàn trên bệnh nhân TTPL điều trị bằng olanzapin, để từ đó cung cấp cơ sở thực trạng về việc sử dụng thuốc, trong đó có sử dụng olanzapin trên bệnh nhân TTPL nhằm đề xuất các giải pháp tối ƣu hóa sử dụng thuốc trong thực hành lâm sàng.

139

Nghiên cứu của chúng tôi đã phân tích đƣợc các yếu tố ảnh hƣởng và yếu tố dự đoán đến hiệu quả cũng nhƣ việc mắc hội chứng chuyển hóa trong điều trị, từ đó đƣa ra cái nhìn tổng quan về hiệu quả và an toàn trong điều trị TTPL.

Đã xây dựng đƣợc Hƣớng dẫn sử dụng olanzapin phù hợp với các khuyến cáo cũng nhƣ đặc điểm điều trị tại bệnh viện, thu đƣợc ý kiến đồng thuận cao từ phía bác sĩ điều trị.

Lần đầu tiên tại Việt Nam, đã xây dựng đƣợc phần mềm quản lý có tích hợp các hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng kèm theo các tính năng có giá trị hỗ trợ cao cho các bác sĩ điều trị cũng nhƣ nhóm đa ngành trong chăm sóc bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin, phù hợp với nhu cầu ứng dụng công nghệ thông tin tại bệnh viện trong bối cảnh hiện nay, cụ thể nhƣ:

+ Giám sát HCCH cũng nhƣ điểm BPRS đƣợc áp dụng trong theo dõi đánh giá hiệu quả và độ an toàn trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin mà không phát sinh các trở ngại do bất tiện về mặt thời gian đánh giá.

+ Phần mềm hỗ trợ đƣợc tích hợp nhiều tính năng, đặc điệt là tính năng dự đoán (tiên lƣợng) về hiệu quả đáp ứng và khả năng xuất hiện biến cố HCCH, đƣợc xây dựng và triển khai thử nghiệm lồng ghép vào hoạt động dƣợc lâm sàng của ngƣời dƣợc sĩ vào hoạt động kê đơn của bác sĩ điều trị cũng nhƣ phối hợp nhóm đa ngành trong theo dõi sử dụng thuốc cho bệnh nhân.

Thiết kế nghiên cứu của chúng tôi ở mục tiêu 1 là nghiên cứu tiến cứu, không có các can thiệp vào hành vi của bác sĩ, trên cỡ mẫu lớn nên khắc phục đƣợc các hạn chế của các nghiên cứu trƣớc đây đƣợc tiến hành tại viện. Thiết kế nghiên cứu ở mục tiêu 3 là nghiên cứu theo dõi có phân tích các can thiệp dƣợc thông qua hoạt động giám sát và đi lâm sàng cùng bác sĩ điều trị. Mặc dù thử nghiệm trên 70 bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin, nhƣng kết quả thu đƣợc đã phản ánh đƣợc hiệu quả của phần mềm hỗ trợ đối với công tác điều trị cũng nhƣ cải thiện đƣợc chất lƣợng hoạt động dƣợc lâm sàng tại bệnh viện, và trên tất cả các nội dung này đều hƣớng tới nâng cao vấn đề hiệu quả, độ an toàn thuốc cho các bệnh nhân TTPL điều trị nội trú. Đây cũng là cơ sở tiền đề để lập kế hoạch cho chăm sóc và điều trị ngoại trú cho bệnh nhân khi ra viện. 4.4.2. Hạn chế của nghiên cứu

Tuy nhiên, đề tài của chúng tôi còn có hạn chế: Trên biến cố tim mạch ở mục tiêu 1, cỡ mẫu thu thập liên quan đến biến cố này còn khá hạn chế do bệnh viện sử dụng máy điện tim cũ, công cụ đánh giá đọc kết quả còn thủ công, không tránh khỏi những sai số trong kết quả cuối cùng. Khắc phục điều này, năm 2021 bệnh viện cũng đã trang bị máy điện tim đọc đƣợc kết quả tự động. Với quy chế chi trả bảo hiểm tại bệnh viện và nhiều cơ sở y tế là chỉ thực 140

hiện tối đa 1 lần điện tim/tháng nên có phần hạn chế khi bác sĩ thực chỉ định trên một lần điện tim theo dõi tại những ngày đầu của điều trị ở đối tƣợng có nguy cơ.

Cũng nhƣ vậy, việc chăm sóc trên bệnh nhân chuyên ngành tâm thần nói chung là đặc thù và vất vả cho nhiều điều dƣỡng. Khối lƣợng công việc chăm sóc lớn và khai thác thông tin từ bệnh nhân khó khăn hơn các ngành khác nên, nhiều thông tin lâm sàng có thể khó phân định ranh giới hoặc chƣa xác định đƣợc theo tiêu chuẩn nào.

Mặc dù, tất cả các bệnh nhân TTPL đƣợc thiết kế theo dõi thời gian dọc từ lúc vào viện đến lúc ra viện, tuy nhiên khi xử lý và phân tích các dữ liệu trên bệnh nhân, chúng tôi vẫn chƣa thể đƣa yếu tố thời gian vào để đánh giá theo các mô hình. Ngoài ra một hạn chế nữa của đề tài là phần mềm mới áp dụng cho phác đồ chứa olanzapin trong khi thực tế điều trị TTPL cần các thuốc đa dạng hơn. Tuy vậy, trên nền tảng phần mềm đã xây dựng đƣợc, hoàn toàn có thể phát triển các tính năng cập nhật của phần mềm dựa theo kết quả nghiên cứu về các thuốc khác trong tƣơng lai.

141

Hạn chế cuối cùng của luận án là trong các mô hình dự đoán bằng học máy, chúng tôi mới chỉ áp dụng mô hình cây quyết định (Decision Tree) do tính trực quan và việc dễ giải thích của mô hình này. Các mô hình học máy còn lại là các mô hình trừu tƣợng, không cho kết quả trình bày đƣợc dƣới dạng trực quan. Tuy nhiên, các mô hình này vẫn đƣợc thiết lập trên phần mềm, nhƣng đƣợc dùng để đối chiếu, so sánh lẫn nhau khi cỡ mẫu đƣợc mở rộng hơn. Do vậy hiện tại, kết quả dự đoán sử dụng trong nghiên cứu của chúng tôi và tƣ vấn của DSLS đều dựa trên kết quả của mô hình cây quyết định.

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

1. KẾT LUẬN 1.1. Phân tích tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt tại Bệnh viện Tâm thần Trung ƣơng 1

Qua quá trình theo dõi tiến cứu và phân tích tình hình sử dụng olanzapin trên 232 bệnh nhân TTPL từ tháng 12/2015 đến tháng 06/2019, chúng tôi đã thu đƣợc các kết quả sau:

 Về đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu thuần tập

Độ tuổi trung bình là 39,0 ± 11,0, BMI trung bình là 21,1 ± 2,8. Có 81,9% bệnh nhân là nam giới, 38,8% đã từng dùng olanzapin, 54,7% có tiền sử có đáp ứng với thuốc an thần kinh. Thời gian mắc bệnh của bệnh nhân TTPL điều trị olanzapin là 10 (14) năm.

Tại thời điểm ban đầu, điểm triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân theo thang BPRS ban đầu trung bình là 51,1 ± 6,8, tỷ lệ mắc HCCH là 19,0%, nồng độ glucose máu trung bình là 5,84 ± 1,99 mmol/L, triglycerid 1,60 (1,50) mmol/L, chu vi eo 79,5 ± 8,3 cm. Liều duy trì olanzapin là 20 (10-30) mg/ngày. Liều olanzapin và liều tích lũy

thuốc an thần kinh trên khuyến cáo lần lƣợt là 31,0% và 45,3%. Có 23,7% phác đồ phối hợp thuốc an thần kinh.

Điểm BPRS trung bình sau điều trị giảm -16,2 ± 6,9 điểm, có 76,3% bệnh nhân có đáp ứng điều trị, 31,2% bệnh nhân xuất hiện HCCH trong quá trình điều trị, 17,2% bệnh nhân có tƣơng tác thuốc - thuốc ở mức từ nghiêm trọng trở lên.

 Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả và an toàn khi sử dụng olanzapin

Yếu tố ảnh hƣởng có ý nghĩa đến giảm điểm BPRS: điểm BPRS ban đầu,

tiền sử đáp ứng thuốc an thần kinh, giới tính, liều duy trì olanzapin > 20 mg/ngày.

Yếu tố dự đoán có ý nghĩa tới hiệu quả đáp ứng bao gồm: đáp ứng sớm tại 2

tuần, tiền sử đáp ứng thuốc an thần kinh, liều duy trì olanzapin.

Yếu tố ảnh hƣởng có ý nghĩa tới hội chứng chuyển hóa bao gồm: tuổi, BMI

142

ban đầu, tiền sử tăng cholesterol, thời gian mắc bệnh, vòng eo ban đầu, nồng độ glucose máu, triglycerid, cholesterol, HDL ban đầu, và tình trạng có hội chứng chuyển hóa ban đầu.

 Phân tích yếu tố dự đoán hiệu quả đáp ứng và xuất hiện hội chứng

chuyển hóa

Mô hình dự đoán hiệu quả đáp ứng: mô hình cuối cùng có độ chính xác khá

cao, accuracy 0,8913, F1-score 0,9296.

Mô hình dự đoán xuất hiện hội chứng chuyển hóa: mô hình cuối cùng có accuracy 0,878, F1-score 0,783, mô hình có tỷ lệ âm tính giả rất thấp (3,6%), nhƣng tỷ lệ dƣơng tính giả còn cao 30,8%. 1.2. Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp các hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin

Đã xây dựng và đồng thuận đƣợc Hƣớng dẫn sử dụng olanzapin trong điều

trị tâm thần phân liệt tại bệnh viện.

Đã xây dựng đƣợc phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng (CDS-OLAI®) dựa trên ứng dụng web. Có tích hợp các tính năng nổi bật nhƣ: mô hình dự đoán cho cả hiệu quả đáp ứng và xuất hiện hội chứng chuyển hóa; chức năng cảnh báo tƣơng tác thuốc real-time; cảnh báo quá liều và liều dùng cho bệnh nhân suy thận; hỗ trợ tính điểm lâm sàng và xác định mức đáp ứng. Bên cạnh đó có các tính năng quản lý theo dõi: lƣu thông tin tiền sử, ban đầu, biến cố; lƣu thông tin thay đổi theo thời gian nhƣ: đáp ứng, lâm sàng, cận lâm sàng; tính năng liều tích lũy thuốc an thần kinh, tăng cân, BMI, tăng QTc. 1.3. Phân tích can thiệp dƣợc lâm sàng trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin thông qua phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng

Tỷ lệ số lƣợt cảnh báo từ phần mềm CDS-OLAI® đƣợc BSĐT và nhóm đa ngành tiến hành bao gồm: dự đoán đáp ứng cho 100% bệnh nhân TTPL, dự đoán HCCH cho 100% bệnh nhân TTPL chƣa mắc HCCH có sử dụng olanzapin.

Có 16 lƣợt cảnh báo thuốc nghiêm trọng, hậu quả là kéo dài khoảng QTc, 15 lƣợt cảnh báo liều cao, 71 lƣợt cảnh báo chế độ liều cao tích lũy của phác đồ thuốc an thần kinh đa trị, 7 lƣợt cảnh báo suy thận nhẹ. Kết quả dự đoán và các cảnh báo thu đƣợc từ phần mềm hỗ trợ đều có giá trị cao, đƣợc làm cơ sở để ra các quyết định lâm sàng tiếp theo, bao gồm 54 can thiệp “ra quyết định lâm sàng”, và 567 “lên kế hoạch giám sát”.

143

Về mức độ hài lòng của BSĐT đối với các tính năng của phần mềm, các cảnh báo và dự đoán có hiệu quả đáp ứng, dự đoán xuất hiện HCCH cũng nhận đƣợc sự hài lòng cao từ là 83,3% tới 100,0% từ mức “hài lòng” trở lên.

2. KIẾN NGHỊ

Với các kết quả nghiên cứu của luận án, nhóm nghiên cứu xin kiến nghị:

1. Nghiên cứu kết nối qua cổng API với phần mềm quản lý bệnh viện (HIS) của Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 để giúp bệnh viện có thể áp dụng phần mềm CDS-OLAI® vào thực tiễn điều trị cho tất cả các bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin.

2. Cần tiếp tục nghiên cứu nhằm mở rộng tính năng của phần mềm cho các thuốc, nhóm thuốc tâm thần khác trên bệnh nhân TTPL hoặc bệnh lý tâm thần khác tại bệnh viện.

144

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT

1.

Nguyễn Thị Thúy An, Phạm Văn Minh, và cộng sự. (2021), "Hiệu quả của việc quản lý tƣơng tác thuốc bất lợi trên bệnh nhân điều trị nội trú thông qua hệ thống cảnh báo tƣơng tác thuốc khi kê đơn và hoạt động dƣợc lâm sàng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lào Cai", VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, 37(2), tr. 70-76.

2.

Kiều Mai Anh, Cấn Khánh Linh, và cộng sự. (2020), "Tổng quan hệ thống về hiệu quả và độ an toàn của chế độ liều olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt", Tạp chí Dược học, (4), tr. 3-9.

3.

Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr. 1079-1080.

4.

Bộ Y tế, Hướng dẫn sử dụng Bảng phân loại thống kê Quốc tế bệnh tật và các vấn đề sức khỏe có liên quan phiên bản lần thứ 10 (ICD 10). 2015, Tập 1. tr. 167-170.

5.

Bộ Y tế (2001), "Dự án bảo vệ sức khỏe tâm thần cộng đồng (2008), Tài liệu hướng dẫn chẩn đoán, chăm sóc và quản lý người bệnh tâm thần cộng đồng", NXB Lao động.

6.

Bộ Y tế (2017), Thông tư số 54/2017/TT-BYT về việc 'Ban hành Bộ tiêu chí ứng dụng công nghệ thông tin tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh'.

7.

Trần Hữu Dàng (2014), Nghiên cứu hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân tăng huyết áp tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Nam - Cu Ba - Đồng Hới.

8.

Nguyễn Thị Dừa, Vũ Hồng Hạnh, và cộng sự (2021), "Hiệu quả của can thiệp dƣợc lâm sàng trong phòng tránh tƣơng tác thuốc - thuốc bất lợi trên bệnh nhân điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn", Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, Tập 16(Số đặc biệt 11/2021).

9.

Nguyễn Thành Hải và cộng sự (2021), "Phân tích tƣơng tác thuốc chống chỉ định trên dữ liệu điện tử bảo hiểm y tế của một số bệnh viện tỉnh Quảng Ninh thông qua phần mềm Navicat®", VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, (số 1), tr. 48-56.

10. Nguyễn Thị Hạnh, Lê Phƣơng Linh, và cộng sự (2022), "Hiệu quả của việc cảnh báo tƣơng tác thuốc - thuốc chống chỉ định trên phần mềm kê đơn tại Bệnh viện 19-8", Tạp chí Y học Việt nam, tr. 247-250.

11. Hà Minh Hiền (2020), Quản lý tƣơng tác thuốc bất lợi trên ngƣời bệnh nội trú thông qua hoạt động dƣợc lâm sàng tại Bệnh viện đa khoa quốc tế Vinmec Timescity, Luận văn Thạc sỹ dƣợc học, Đại học Dƣợc Hà Nội, Hà Nội.

12. Hội tim mạch học Việt Nam (2016), "Hội chứng chuyển hóa", Retrieved, from

http://vnha.org.vn/detail.asp?id=266.

13.

Trịnh Thị Bích Huyền (2020), Nghiên cứu đặc điểm hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân tâm thần phân liệt thể paranoid điều trị bằng olanzapin và hiệu quả dự phòng của metformin, Trƣờng Đại học Y Hà Nội, Luận án tiến sĩ Y học

14.

Trịnh Thị Bích Huyền (2011), Nghiên cứu biểu hiện lâm sàng và các tác dụng không mong muốn của olanzapin và risperidon trên bệnh nhân tâm thần phân liệt điều trị tại Viện sức khỏe tâm thần, Đại học Y hà nội.

15. Nguyễn Thị Hƣờng, Đoàn Phƣớc Thuộc, và cộng sự (2021), "Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ hội chứng chuyển hóa của ngƣời dân tỉnh Thừa Thiên Huế", Tạp chí Tim mạch học, Số 98, tr. 142-150.

16.

Lƣơng Thị Lập (2022), Triển khai hoạt động dƣợc lâm sàng về quản lý tƣơng tác thuốc - thuốc bất lợi thông qua hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Ninh, Luận văn Thạc sĩ Dƣợc học, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, Hà Nội.

17. Đỗ Thị Thanh Loan, Đỗ Tuyết Ngọc, và cộng sự (2021), "Nghiên cứu hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân nam cao tuổi mắc bệnh gút điều trị tại khoa nội 4 bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp Hải Phòng", Tạp chí Y học Việt Nam, 503(Đặc biệt - Phần 2), tr. 140-146.

18. Hoàng Nghĩa Nam, Nguyễn Trung Kiên, và cộng sự (2020), "Nghiên cứu hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân cao tuổi tăng huyết áp tại tỉnh Nghệ An", Tạp chí Nội tiết - Đái tháo đường, số 11.

19. Nguyễn Hà Nam, Nguyễn Trí Thành, và cộng sự (2013), Giáo trình khai phá dữ

liệu, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội.

20.

Trần Viết Nghị, Nguyễn Viết Thiêm (2002), "Nghiên cứu dịch tễ lâm sàng 10 bệnh tâm thần chủ yếu tại một phƣờng thành phố Thái Nguyên", Nội san Tâm thần học, Hội tâm thần học, 4(7), tr.31-33.

21.

Phạm Văn Mạnh (2013), "Sơ bộ đánh giá hiệu quả điều trị của olanzapin với bệnh nhân tâm thần phân liệt thể paranoid kháng các thuốc haloperidol và chlorpromazin", Tạp chí Y học thực hành, số 4/2013, tr. 155-159.

22. Nguyễn Cảnh Phú, Phạm Văn Hán (2013), "Đánh giá kết quả quản lý bệnh tâm thần phân liệt từ chƣơng trình mục tiêu Quốc gia chăm sóc sức khỏe tâm thần trên địa bàn tỉnh Nghệ An (1999 - 2009)", Tạp chí y học thực hành, 5(869), tr.4.

23.

Lê Văn Phùng, Quách Xuân Trƣởng (2017), Khai phá dữ liệu, NXB Thông tin và Truyền thông, tr. 58-89.

24.

Trần Thị Phƣợng, Hoàng Trung Vinh (2007), "Nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến hội chứng chuyển hóa", Tạp chí Y học Quân sự, 32(4), tr. 59-64.

25.

Trần Thu Phƣơng (2022), Triển khai hoạt động dƣợc lâm sàng về quản lý tƣơng tác thuốc tim mạch - bệnh trên bệnh nhân điều trị nội trú tại bệnh viện đa khoa Xanh pôn, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội.

26. Nguyễn Thị Thanh Tuyền, Nguyễn Thành Hải, và cộng sự (2017), "Phân tích các biến cố bất lợi trên chuyển hóa của bệnh nhân tâm thần phân liệt đƣợc điều trị bằng olanzapin", Tạp chí Y Dược học Quân sự, 3, tr. 147-153.

27. Nguyễn Văn Thọ (2010), "Đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị ở 1021 bệnh

nhân tâm thần phân liệt", Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh, số 1, tr. 51-56.

28. Nguyễn Thị Trung Thu, Trần Quang Bình (2017), "Hội chứng chuyển hóa và yếu tố nguy cơ ở ngƣời trung niên bị tiền đái tháo đƣờng", Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Tự nhiên và Công nghệ, 33(1), tr. 67-73.

29.

Thái Huyền Trang (2020), Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong điều trị tâm thần phân liệt trên bệnh nhân điều trị nội trú tại Bệnh viện tâm thần Nghệ An, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội.

30.

Bùi Đức Trình (2010), "Bệnh tâm thần phân liệt", Giáo trình tâm thần học, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, tr. 68-78.

31. Nguyễn Đức Trung và cộng sự (2021), "Hiệu quả của hệ thống cảnh báo kê đơn thuốc trong hoạt động dƣợc lâm sàng tại Bệnh viện Trung ƣơng Quân đội 108", Hội nghị Khoa học chào mừng 70 năm thành lập Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

32. Viện Sức khỏe Tâm thần - Bệnh viện Bạch Mai (2019), "Tâm thần phân liệt", Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số rối loạn tâm thần thường gặp, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 88-90.

33. Nguyễn Kim Việt (2007), "Rối Loạn Chuyển Hoá", Tác Dụng Không Mong

Muốn Của Thuốc Chống Loạn Thần, Nhà xuất bản Y học, tr.35 - 45.

TIẾNG ANH

34. Accord Healthcare Limited (2015), "Olanzapine 10 mg Film-coated Tablets", Retrieved 20/08/2016, from https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/25894.

35. Agid O., Kapur S., et al. (2003), "Delayed-onset hypothesis of antipsychotic action: a hypothesis tested and rejected", Arch Gen Psychiatry, 60(12), pp. 1228- 35.

36. Agid O., Siu C. O., et al. (2013), "Early prediction of clinical and functional outcome in schizophrenia", European neuropsychopharmacology : the journal of the European College of Neuropsychopharmacology, 23(8), pp. 842-51.

37. Albaugh V. L., Henry C. R., et al. (2006), "Hormonal and metabolic effects of olanzapine and clozapine related to body weight in rodents", Obesity, 14(1), pp. 36-51.

38. Alberti K. G., Eckel R. H., et al. (2009), "Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on

Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute;

American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity", Circulation, 120(16), pp. 1640-5.

39. Alberti K. G., Zimmet P., et al. (2006), "Metabolic syndrome--a new world-wide

definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation", Diabet Med, 23(5), pp. 469-80.

40. Alberti K. G., Zimmet P., et al. (2005), "The metabolic syndrome--a new

worldwide definition", Lancet, 366(9491), pp. 1059-62.

41. Allison D. B., Mentore J. L., et al. (1999), "Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis", Am J Psychiatry, 156(11), pp. 1686-96.

42. Álvarez-Jiménez M, González-Blanch C, et al. (2008), "Antipsychotic-induced weight gain in chronic and first-episode psychotic disorders: A systematic critical reappraisal", CNS Drugs, 22(7), pp. 547-562.

43. Alvarez E, Ciudad A, et al. (2006), "A randomized, 1-year follow-up study of olanzapine and risperidone in treatment of negative symptoms in outpatient with schizophrenia", J Clin Psychopharmacol. Jun, 26(3), pp. 238-249.

44. Alvarez P. A., Pahissa J. (2010), "QT alterations in psychopharmacology: proven

candidates and suspects", Curr Drug Saf, 5(1), pp. 97-104.

45. Amamoto T., Kumai T., et al. (2006), "The elucidation of the mechanism of weight gain and glucose tolerance abnormalities induced by chlorpromazine", J Pharmacol Sci, 102(2), pp. 213-9.

46. American Hospital Formulary Service (2010), "Olanzapine", AHFS - Drug Information 2010, American Society of Health-System Pharmacists, Bethesda, Maryland, pp. 2464-2479.

47. Anozie I. G., James B. O., et al. (2022), "Correlates of high-dose antipsychotic prescription amongst outpatients with Schizophrenia in a Nigerian Hospital", S Afr J Psychiatr, 28(1791), pp.

48. Aronson J. L. (2004), Side Effects of Drugs Annual, Elsevier Science, pp. 59.

49. Aronson J.K. (2014), Meyler's Side Effects of Drugs 15E: The International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions, Elsevier Science, pp. 2426, 2598-2613.

50. Association American Psychiatric (2010), "Practice guideline for the treatment of

patients with schizophrenia", American Journal of Psychiatry, pp. 1-56.

51. Association British Medical, Committee Joint Formulary et al. (2019 ), "Psychoses and schizophrenia", BNF 76 (British National Formulary September 2018 - March 2019), Pharmaceutical Press, pp. 394-5.

52.

Barbui C., Signoretti A., et al. (2009), "Does the addition of a second antipsychotic drug improve clozapine treatment?", Schizophr Bull, 35(2), pp. 458-68.

53.

Basson B. R., Kinon B. J., et al. (2001), "Factors influencing acute weight change treated with olanzapine, haloperidol, or in patients with schizophrenia risperidone", J Clin Psychiatry, 62(4), pp. 231-8.

54.

journal of

the

:

Beasley C. M. Jr., Hamilton S. H., et al. (1997), "Olanzapine versus haloperidol: acute phase results of the international double-blind olanzapine trial", European neuropsychopharmacology the European College of Neuropsychopharmacology, 7(2), pp. 125-137.

55.

Beasley C. M. Jr., Tollefson G., et al. (1996), "Olanzapine versus placebo and

haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial", Neuropsychopharmacology, 14(2), pp. 111-23.

56.

Beasley C. M. Jr., Tollefson G. D., et al. (1997), "Safety of olanzapine", J Clin Psychiatry, 10, pp. 13-7.

57.

Bell C. M., Jalali A, et al. (2013), "A decision support tool for using an ICD-10

anatomographer to address admission coding inaccuracies: a commentary.", Online J. Public Health Inform, 5, pp. 222.

58.

Bell M., Milstein R., et al. (1992), "The Positive and Negative Syndrome Scale and the Brief Psychiatric Rating Scale. Reliability, comparability, and predictive validity", J Nerv Ment Dis, 180(11), pp. 723-8.

59.

Berrouiguet S., Barrigón M. L., et al. (2017), "Ecological Assessment of Clinicians' Antipsychotic Prescription Habits in Psychiatric Inpatients: A Novel Web- and Mobile Phone-Based Prototype for a Dynamic Clinical Decision Support System", J Med Internet Res, 19(1), pp.

60.

Berrouiguet Sofian, Barrigón Maria Luisa, et al. (2016), "Development of a web- based clinical decision support system for drug prescription: non-interventional

naturalistic description of the antipsychotic prescription patterns in 4345 outpatients and future applications", PLoS One, 11(10), pp. e0163796.

61.

Bettinger T. L., Mendelson S. C., et al. (2000), "Olanzapine-induced glucose dysregulation", Ann Pharmacother, 34(7-8), pp. 865-7.

62.

Bitter Istvan, Dossenbach Martin R. K., et al. (2004), "Olanzapine versus clozapine in treatment-resistant or treatment-intolerant schizophrenia", Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry, 28(1), pp. 173-180.

63.

Bobes J., Gibert J., et al. (2003), "Safety and effectiveness of olanzapine versus conventional antipsychotics in the acute treatment of first-episode schizophrenic inpatients", Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry, 27(3), pp. 473-81.

64.

Bobo W. V., Bonaccorso S., et al. (2011), "Prediction of long-term metabolic effects of olanzapine and risperidone treatment from baseline body mass index in schizophrenia and bipolar disorder", Psychiatry Res, 189(2), pp. 200-7.

65.

Callaghan J. T., Bergstrom R. F., et al. (1999), "Olanzapine. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile", Clin Pharmacokinet, 37(3), pp. 177-93.

66.

Canadian Psychiatric Association

(2005), "Clinical Practice Guidelines

Treatment of Schizophrenia", 50(13), pp. 1-56.

67.

schizophrenia", Dialogues

to antipsychotics

Carbon Maren, Correll Christoph U. (2014), "Clinical predictors of therapeutic in Clinical response in Neuroscience, 16(4), pp. 505-524.

68.

Ciszowski K., Sein Anand J. (2011), "[Electrocardiographic abnormalities in acute olanzapine poisonings]", Przegl Lek, 68(8), pp. 422-5.

69.

Citrome L. (2010), "Paliperidone palmitate - review of the efficacy, safety and cost of a new second-generation depot antipsychotic medication", Int J Clin Pract, 64(2), pp. 216-39.

70.

Citrome L., Holt R. I., et al. (2011), "Weight gain and changes in metabolic

variables following olanzapine treatment in schizophrenia and bipolar disorder", Clin Drug Investig, 31(7), pp. 455-82.

71.

Citrome L., Johnston S., et al. (2014), "Prevalence of pre-existing risk factors for

adverse events associated with atypical antipsychotics among commercially

insured and medicaid insured patients newly initiating atypical antipsychotics", Curr Drug Saf, 9(3), pp. 227-35.

72.

Citrome L., Stauffer V. L., et al. (2009), "Olanzapine plasma concentrations after treatment with 10, 20, and 40 mg/d in patients with schizophrenia: an analysis of correlations with efficacy, weight gain, and prolactin concentration", J Clin Psychopharmacol, 29(3), pp. 278-83.

73.

Clausen C. E., Leventhal B. L., et al. (2020), "Testing an individualized digital

decision assist system for the diagnosis and management of mental and behavior disorders in children and adolescents", BMC Med Inform Decis Mak, 20(1), pp. 020-01239.

74.

Cohn T., Prud'homme D., et al. (2004), "Characterizing coronary heart disease risk in chronic schizophrenia: high prevalence of the metabolic syndrome", Can J Psychiatry, 49(11), pp. 753-60.

75.

College OpenStax (2013), Anatomy & Physiology, OpenStax College, pp. 803- 808.

76.

Conley R. R., Mahmoud R. (2001), "A randomized double-blind study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder", Am J Psychiatry, 158(5), pp. 765-74.

77.

Cornu P., Phansalkar S., et al. (2018), "International Journal of Medical Informatics High-priority and low-priority drug – drug interactions in di ff erent international electronic health record systems: a comparative study", Int. J. Med. Inf, 111, pp. 165–171.

78.

Correll C. U., Frederickson A. M., et al. (2007), "Does antipsychotic polypharmacy increase the risk for metabolic syndrome?", Schizophr Res, 89(1- 3), pp. 91-100.

79.

Correll C. U., Rummel-Kluge C., et al. (2009), "Antipsychotic combinations vs monotherapy in schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials", Schizophr Bull, 35(2), pp. 443-57.

80.

Cuvelier E., Robert L., et al. (2021), "The clinical pharmacist's role in enhancing the relevance of a clinical decision support system", Int J Med Inform, 155(104568), pp. 2.

81.

Chan Christopher Yi Wen, Abdin Edimansyah, et al. (2019), "Clinical

effectiveness and speed of response of electroconvulsive therapy in treatment‐ resistant schizophrenia", Psychiatry and clinical neurosciences, 73(7), pp. 416- 422.

82.

schizophrenic patients

in

Chiu CC1, Chen CH, et al. (2010), "The time-dependent change of insulin treated with olanzapine", Prog secretion Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 36(6), pp. 866 - 70.

83.

Chung A. K., Chua S. E. (2011), "Effects on prolongation of Bazett's corrected

QT interval of seven second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a meta-analysis", J Psychopharmacol, 25(5), pp. 646-66.

84. D. E. Hert M, Schreurs V., et al. (2009), "Metabolic syndrome in people with schizophrenia: a review", World psychiatry : official journal of the World Psychiatric Association (WPA), 8(1), pp. 15-22.

85. Davenport T., Kalakota R. (2019), "The potential for artificial intelligence in

healthcare", Future Healthc J., 6(2), pp. 94-98.

86. David M. Taylor, Thomas R.E. Barnes, et al. (2018), "Antipsychotic Drugs", The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry 14th edition, Wiley Blackwell, pp. 3-19.

87. Dayabandara M., Hanwella R., et al. (2017), "Antipsychotic-associated weight adherence", and

impact on

treatment

strategies

gain: management Neuropsychiatr Dis Treat, 13, pp. 2231-41.

88. De Hert M., Detraux J., et al. (2011), "Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs", Nat Rev Endocrinol, 8(2), pp. 114- 26.

89. De Hert Marc, Schreurs Vincent, et al. (2009), "Metabolic syndrome in people with schizophrenia: a review", World psychiatry : official journal of the World Psychiatric Association (WPA), 8(1), pp. 15-22.

90. Deo R. C (2015), "Machine learning in medicine", Circulation 132, pp. 1920–

1930.

91. Dias D., Paulo Silva Cunha J. (2018), "Wearable Health Devices-Vital Sign

Monitoring, Systems and Technologies", Sensors, 18(8), pp.

92. Dold M., Leucht S.

(2014), "Pharmacotherapy of

treatment-resistant

schizophrenia: a clinical perspective", Evid Based Ment Health, 17(2), pp. 33-7.

93.

Ellingrod V. L., Taylor S. F., et al. (2012), "Risk factors associated with

in bipolar and schizophrenia subjects

metabolic syndrome treated with antipsychotics: the role of folate pharmacogenetics", J Clin Psychopharmacol, 32(2), pp. 261-5.

94.

Eslami S (2012), "Effects of two different levels of computerized decision support on blood glucose regulation in critically ill patients", nt J. Med. Infl, 81, pp. 53–60.

95.

Fang F., Sun H., et al. (2016), "Antipsychotic Drug-Induced Somnolence: Incidence, Mechanisms, and Management", CNS Drugs, 30(9), pp. 845-67.

96. Gäbler G., Lycett D., et al. (2022), "Integrating a New Dietetic Care Process in a Health Information System: A System and Process Analysis and Assessment", Int J Environ Res Public Health, 19(5), pp.

97. Gabriel D., Jakubovski E., et al. (2017), "Predictors of treatment response and drop out in the Treatment of Early-Onset Schizophrenia Spectrum Disorders (TEOSS) study", Psychiatry Res, 255, pp. 248-255.

98. Gentile S. (2006), "Long-term treatment with atypical antipsychotics and the risk

of weight gain : a literature analysis", Drug Saf, 29(4), pp. 303-19.

99. Géron Aurélien (2022), Hands-on machine learning with Scikit-Learn, Keras,

and TensorFlow, " O'Reilly Media, Inc.", pp.

100. Goren J. L., Parks J. J., et al. (2008), "When is antipsychotic polypharmacy supported by research evidence? Implications for QI", Jt Comm J Qual Patient Saf, 34(10), pp. 571-82.

101. Grundy Scott M, Cleeman James I, et al. (2005), "Diagnosis and management of

the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute scientific statement", Circulation, 112(17), pp. 2735-2752.

102. Hägg S., Lindblom Y., et al. (2006), "High prevalence of the metabolic syndrome Int Clin

among a Swedish cohort of patients with schizophrenia", Psychopharmacol, 21(2), pp. 93-8.

103. Haslemo T., Eikeseth P. H., et al. (2006), "The effect of variable cigarette consumption on the interaction with clozapine and olanzapine", Eur J Clin Pharmacol, 62(12), pp. 1049-53.

104. Hasson F., Keeney S., et al. (2000), "Research guidelines for the Delphi survey

technique", J Adv Nurs, 32(4), pp. 1008-15.

105. Helmons P. J., Suijkerbuijk B. O., et al. (2015), "Drugdrug interaction checking assisted by clinical decision support: a return on investment analysis.", J. Am. Med. Inf. Assoc. Jamia, 22, pp. 764–772

106. Helmons P. J., Suijkerbuijk B. O., et al. (2015), "Drug-drug interaction checking assisted by clinical decision support: a return on investment analysis", J Am Med Inform Assoc, 22(4), pp. 764-72.

107. Henderson DC, Cagliero E, et al. (2005), "Glucose metabolism in patients with schizophrenia treated with atypical antipsychotic agents: a frequently sampled intravenous glucose tolerance test and minimal model analysis", Arch Gen Psychiatry, 62(1), pp. 19-28.

108. Heng D., Ma S., et al. (2006), "Modification of the NCEP ATP III definitions of the metabolic syndrome for use in Asians identifies individuals at risk of ischemic heart disease", Atherosclerosis, 186(2), pp. 367-73.

109. Hiemke C., Bergemann N., et al. (2017), "Consensus Guidelines for Therapeutic 2017",

in Neuropsychopharmacology: Update

Drug Monitoring Pharmacopsychiatry, 14(10), pp. 0043-116492.

110. HIMSS analysis

(2017), "Electronic medical

requirements",

Retrieved

25

record adoption model from

2019,

Aug,

https://www.himssanalytics.org/emram.

111. Hoffmann V. P., Case M., et al. (2010), "Predictive value of early changes in triglycerides and weight for longer-term changes in metabolic measures during treatment for schizophrenia and olanzapine, ziprasidone or aripiprazole

schizoaffective disorder post hoc analyses of 3 randomized, controlled clinical trials", J Clin Psychopharmacol, 30(6), pp. 656-60.

112. Huhn M., Arndt T., et al. (2022), "Effects of antipsychotics on heart rate in treatment of schizophrenia: a systematic review and meta-analysis", Ther Adv Psychopharmacol, 12(20451253221097261), pp.

113.

IBM Micromedex, Olanzapine, in Drug interactions. 2022, IBM Corporation.

114.

Imai Shungo, Yamada Takehiro, et al. (2017), "Usefulness of a decision tree model for the analysis of adverse drug reactions: Evaluation of a risk prediction model of vancomycin associated nephrotoxicity constructed using a data mining procedure", Journal of evaluation in clinical practice, 23(6), pp. 1240-1246.

115.

Institute National Cancer (2017), Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0: November 27.

116.

Iwaku K., Otuka F., et al. (2017), "Acute-Onset Type 1 Diabetes that Developed During the Administration of Olanzapine", Intern Med, 56(3), pp. 335-339.

117.

Janion Marianna, Dudek Aneta, et al. (2006), "Case report Long QT syndrome due to olanzapine administration", Kardiologia Polska (Polish Heart Journal), 64(9), pp. 986-988.

118.

Janssen B., Ludwig S., et al. (2010), "Improving outpatient treatment in schizophrenia: effects of computerized guideline implementation--results of a multicenter-study within the German research network on schizophrenia", Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 260(1), pp. 51-7.

119.

Jia P., Zhang L., et al. (2016), "The effects of clinical decision support systems on medication safety: an overview", PLoS ONE, 11, pp. 1–17.

120.

Jibson MD, Tandon R. (2001), Treatment of acute psychotic episodes. In: Schizophrenia: a new guide for clinicians, Csernansky, JG (Eds), Marcel Dekker, New York, pp. 107.

121.

Jimmy Lee, Milawaty Nurjono, et al. (2012), "Prevalence of Metabolic Syndrome Among Patients with Schizophrenia in Singapore", Derek LeRoith, pp. 1-6.

122.

John McGrath, Sukanta Saha, et al.

(2008), "The Epidemiology of

Schizophrenia: A Concise Overview of Incidence, Prevalence, and Mortality", Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health Australia, pp.

123.

Joseph T. DiPiro, Robert L. Talbert, et al. (2017), "Schizophrenia", Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, Tenth Edition, McGraw-Hill Education, pp.

124.

Joseph T. Dipiro, Robert L. Talbert, et al. (2008), "Schizophrenia", Pharmacotherapy: A pathophysiologic aproach - seventh edition, McGraw-Hill pp. 1099-1122.

125. Kaplan H.I, Sadock B.J, et al. (1994), "Synopsis of psychiatry", William and

Wilkins, pp. 470-485.

126. Kelly D. L., Richardson C. M., et al. (2006), "Plasma concentrations of high-dose olanzapine in a double-blind crossover study", Hum Psychopharmacol, 21(6), pp. 393-8.

127. Kinon B. J., Basson B. R., et al. (2000), "Strategies for switching from to olanzapine", J Clin

conventional antipsychotic drugs or risperidone Psychiatry, 61(11), pp. 833-40.

128. Kinon B. J., Basson B. R., et al. (2001), "Long-term olanzapine treatment: weight change and weight-related health factors in schizophrenia", J Clin Psychiatry, 62(2), pp. 92-100.

129. Kinon B. J., Chen L., et al. (2010), "Early response to antipsychotic drug therapy as a clinical marker of subsequent response in the treatment of schizophrenia", Neuropsychopharmacology, 35(2), pp. 581-90.

130. Kinon B. J., Volavka J., et al. (2008), "Standard and higher dose of olanzapine in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a randomized, double- blind, fixed-dose study", J Clin Psychopharmacol, 28(4), pp. 392-400.

131. Kluge M., Schuld A., et al. (2007), "Clozapine and olanzapine are associated with food craving and binge eating: results from a randomized double-blind study", J Clin Psychopharmacol, 27(6), pp. 662-6.

132. Koro C. E., Fedder D. O., et al. (2002), "Assessment of independent effect of

olanzapine and risperidone on risk of diabetes among patients with schizophrenia: population based nested case-control study", Bmj, 325(7358), pp. 243.

133. Kosky N. (2002), "A possible association between high normal and high dose olanzapine and prolongation of the PR interval", J Psychopharmacol, 16(2), pp. 181-2.

134. Koutkias V, Bouaud J (2018), "Contributions from the 2017 Literature on

Clinical Decision Support", Yearb. Med. Inform.Inf., 27, pp. 122–128.

135. Kumra S., Kranzler H., et al. (2008), "Clozapine versus "high-dose" olanzapine in refractory early-onset schizophrenia: an open-label extension study", J Child Adolesc Psychopharmacol, 18(4), pp. 307-16.

136. Lee Jung Sun, Kwon Jun Soo, et al. (2017), "Prevalence of Metabolic Syndrome

in Patients with Schizophrenia in Korea: A Multicenter Nationwide Cross- Sectional Study", Psychiatry investigation, 14(1), pp. 44-50.

137. Lehman A. F., Lieberman J. A., et al. (2010), "Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition", Am J Psychiatry, 161(2 Suppl), pp. 1-56.

138. Leticia Medeiros-Ferreira1, Jordi E, et al. (2013), "Metabolic syndrome and healthrelated quality of life in patients with schizophrenia", Universidad Autónoma de Barcelona, pp. 1 - 10.

139. Letsas Konstantinos P, Sideris Antonios, et al. (2006), "Drug-induced QT interval prolongation after ciprofloxacin administration in a patient receiving olanzapine", International journal of cardiology, 109(2), pp. 273-274.

140. Leucht S., Corves C., et al. (2009), "Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis", Lancet, 373(9657), pp. 31-41.

141. Leucht S., Kane J. M., et al. (2006), "Linking the PANSS, BPRS, and CGI: clinical implications", Neuropsychopharmacology, 31(10), pp. 2318-25.

142. Lieberman J .A et al. (2005), "Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia", The New England Journal of Medicine, 353(12), pp. 1209-1223.

143. Lieberman J. A., Tollefson G., et al. (2003), "Comparative efficacy and safety of atypical and conventional antipsychotic drugs in first-episode psychosis: a randomized, double-blind trial of olanzapine versus haloperidol", Am J Psychiatry, 160(8), pp. 1396-404.

144. Lieberman JA, Stroup TS, et al. (2005), "Effectiveness of Antipsychotic Drugs in

Patients with Chronic Schizophrenia", 353(3), pp. 1209-1223

145. Lieberman Joseph A. (2004), "Managing Anticholinergic Side Effects", Primary

Care Companion to The Journal of Clinical Psychiatry, 6(suppl 2), pp. 20-23.

146. Lightfoot M., Sanders A., et al. (2019), "Clinical Pharmacist Impact on Intensive Care Unit Delirium: Intervention and Monitoring", Hosp Pharm, 54(3), pp. 180- 185.

147. Limited Sandoz (2018), "Olanzapine Sandoz 10 mg Film-coated Tablets", Retrieved, from https://www.medicines.org.uk/emc/product/8933/smpc.

148. Lin C. H., Lin S. C., et al. (2018), "Early prediction of olanzapine-induced weight gain for schizophrenia patients", Psychiatry Res, 263, pp. 207-211.

149. Lindenmayer Jean-Pierre, Czobor Pal, et al. (2003), "Changes in glucose and cholesterol levels in patients with schizophrenia treated with typical or atypical antipsychotics", The American journal of psychiatry, 160(2), pp. 290-296.

150. Lipkovich I., Citrome L., et al. (2006), "Early predictors of substantial weight gain in bipolar patients treated with olanzapine", J Clin Psychopharmacol, 26(3), pp. 316-20.

151. Littrell Kimberly H., Littrell Steven H. (1997), "Therapeutic Efficacy of Olanzapine", Journal of the American Psychiatric Nurses Association, 3(1), pp. S8-S13.

152. Maciulis V., Bitter I., et al. (2004), "Efficacy and tolerability of olanzapine in

patients with schizophrenia in lithuania: A 13-week, multicenter, open-label, nonrandomized study", Curr Ther Res Clin Exp, 65(1), pp. 57-69.

153. Martényi F., Metcalfe S., et al. (2001), "An efficacy analysis of olanzapine treatment data in schizophrenia patients with catatonic signs and symptoms", J Clin Psychiatry, 2, pp. 25-7.

154. McEvoy J. P., Lieberman J. A., et al. (2007), "Efficacy and tolerability of

olanzapine, quetiapine, and risperidone in the treatment of early psychosis: a randomized, double-blind 52-week comparison", Am J Psychiatry, 164(7), pp. 1050-60.

155. McGrath J., Saha S., et al. (2008), "Schizophrenia: a concise overview of

incidence, prevalence, and mortality", Epidemiol Rev, 30, pp. 67-76.

156. McQuade R. D., Stock E., et al. (2004), "A comparison of weight change during

treatment with olanzapine or aripiprazole: results from a randomized, double- blind study", J Clin Psychiatry, 65 Suppl 18, pp. 47-56.

157. Mitchell A. J., Vancampfort D., et al. (2013), "Prevalence of metabolic syndrome

and metabolic abnormalities in schizophrenia and related disorders--a systematic review and meta-analysis", Schizophr Bull, 39(2), pp. 306-18.

158. Mitchell M., Riesenberg R., et al. (2006), "A double-blind, randomized trial to evaluate the pharmacokinetics and tolerability of 30 or 40 mg/d oral olanzapine relative to 20 mg/d oral olanzapine in stable psychiatric subjects", Clin Ther, 28(6), pp. 881-92.

159. Morissette P., Hreiche R., et al. (2007), "Olanzapine prolongs cardiac repolarization by blocking the rapid component of the delayed rectifier potassium current", J Psychopharmacol, 21(7), pp. 735-41.

160. National Institute for Health and Care Excellence (UK) (2014), Psychosis and

Schizophrenia in Adults: Treatment and Management: London.

161. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (2014), "Livertox: Clinical and research imformation on drug induced liver injury", Olanzapine, LiverTox Database pp.

162. Newcomer J. W. (2005), "Second-generation (atypical) antipsychotics and

metabolic effects: a comprehensive literature review", CNS Drugs, 1, pp. 1-93.

163. Nøhr C (2017), "Nationwide citizen access to their health data: analysing and comparing experiences in Denmark, Estonia and Australia", https://doi.org/, 1(11), pp. s12913-017-2482.

164. Okeya K., Misawa F., et al. (2021), "Olanzapine Reduction From High Dose to Standard Dose: A Retrospective Chart Review", J Clin Psychopharmacol, 41(6), pp. 676-680.

165. Orsolini L., Tomasetti C., et al. (2016), "An update of safety of clinically used

atypical antipsychotics", Expert Opin Drug Saf, 15(10), pp. 1329-47.

166. Osheroff Jerome A, Teich Jonathan M, et al. (2012), Improving outcomes with clinical decision support: an implementer’s guide, Himss Publishing, pp.

167. Panariello F., De Luca V., et al. (2011), "Weight gain, schizophrenia and antipsychotics: new findings from animal model and pharmacogenomic studies", Schizophr Res Treatment, 459284(10), pp. 6.

168. Parsons B., Allison D. B., et al. (2009), "Weight effects associated with antipsychotics: a comprehensive database analysis", Schizophr Res, 110(1-3), pp. 103-10.

169. Perry P. J., Lund B. C., et al. (2001), "Olanzapine plasma concentrations and clinical response: acute phase results of the North American Olanzapine Trial", J Clin Psychopharmacol, 21(1), pp. 14-20.

170. Petersen A. B., Andersen S. E., et al. (2014), "Adverse effects associated with high-dose olanzapine therapy in patients admitted to inpatient psychiatric care", Clin Toxicol, 52(1), pp. 39-43.

171. Popović I., Ravanić D., et al. (2015), "Long-Term Treatment with Olanzapine in Hospital Conditions: Prevalence and Predictors of the Metabolic Syndrome", Srp Arh Celok Lek, 143(11-12), pp. 712-8.

172. Pharmacists American Society of Health-System

(2010), AHFS Drug Information 2010, American Society of Health-System Pharmacists, pp. 2464- 2479.

173. Ramuram Ramanathan, Raghu Thubarahalli (2004), "Schizophrenia and the cultural epidemiology of stigma in Bangalore, India", The Journal of nervour and mental diseasse ISSN 0022 - 3018 CODEN JNMDAN, 192(11), pp. 734-744.

174. Razzouk D., Mari J. J., et al. (2006), "Decision support system for the diagnosis

of schizophrenia disorders", Braz J Med Biol Res, 39(1), pp. 119-28.

175. Reed T. Sutton, David Pincock, et al. (2020), "An overview of clinical decision support systems: benefits, risks, and strategies for success", Digital Medicine, 3(17), pp.

176. Reynolds G. P., Templeman L. A., et al. (2005), "The role of 5-HT2C receptor polymorphisms in the pharmacogenetics of antipsychotic drug treatment", Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 29(6), pp. 1021-8.

177. Ringen P. A., Engh J. A., et al. (2014), "Increased mortality in schizophrenia due to cardiovascular disease - a non-systematic review of epidemiology, possible causes, and interventions", Front Psychiatry, 5(137), pp.

178. Roefaro J., Mukherjee S. M. (2001), "Olanzapine-lnduced hyperglycemic

nonketonic coma", Ann Pharmacother, 35(3), pp. 300-2.

179. Rossom R. C., Crain A. L., et al. (2022), "Effect of Clinical Decision Support on

Cardiovascular Risk Among Adults With Bipolar Disorder, Schizoaffective Disorder, or Schizophrenia: A Cluster Randomized Clinical Trial", JAMA Netw Open, 5(3), pp.

180. Rossom R. C., O'Connor P. J., et al. (2020), "Pragmatic trial design of an

intervention to reduce cardiovascular risk in people with serious mental illness", Contemp Clin Trials, 91(105964), pp. 20.

181. Rovini E., Maremmani C., et al. (2018), "Comparative Motor Pre-clinical Assessment in Parkinson's Disease Using Supervised Machine Learning Approaches", Ann Biomed Eng, 46(12), pp. 2057-2068.

182. Royal College of Psychiatrists (2014), Consensus statement on high-dose antipsychotic medication, Royal College of Psychiatrists, London, pp. 4-40.

183. Russ A. L., Melton B. L., et al. (2017), "Pilot evaluation of a method to assess prescribers' information processing of medication alerts", J Biomed Inform, 66, pp. 11-18.

184. Saddichha S., Manjunatha N., et al. (2007), "Effect of olanzapine, risperidone,

and haloperidol treatment on weight and body mass index in first-episode schizophrenia patients in India: a randomized, double-blind, controlled, prospective study", J Clin Psychiatry, 68(11), pp. 1793-8.

185. Sanger T. M., Lieberman J. A., et al. (1999), "Olanzapine versus haloperidol treatment in first-episode psychosis", Am J Psychiatry, 156(1), pp. 79-87.

186. Satheesh Mithun, D'mello Bruno Joseph, et al. (2015), Web development with

MongoDB and NodeJs, Packt Publishing Ltd, pp.

187. Scottish Intercollegiate Guideline Network (2013), SIGN 131 - Management of schizophrenia - A national clinical guideline, Healthcare Improvement Scotland, NHS evidence. p. 10-24.

188. Shiovitz T. M., Welke T. L., et al. (1996), "Cholinergic rebound and rapid onset psychosis following abrupt clozapine withdrawal", Schizophr Bull, 22(4), pp. 591-5.

189. Skrede Silje, Steen Vidar Martin, et al. (2013), "Antipsychotic-induced increase in lipid biosynthesis: activation through inhibition?", Journal of Lipid Research, 54(2), pp. 307-309.

190. Sneller M. H., de Boer N., et al. (2021), Clinical, Biochemical and Genetic Variables Associated With Metabolic Syndrome in Patients With Schizophrenia

Spectrum Disorders Using Second-Generation Antipsychotics: A Systematic Review, Front Psychiatry, pp. doi: 10.3389/fpsyt.2021.625935. eCollection 2021.

191. Sommerville Ian (2011), "Software engineering (ed.)", America: Pearson

Education Inc, pp.

192. Stanilla J. K., de Leon J., et al. (1997), "Clozapine withdrawal resulting in delirium with psychosis: a report of three cases", J Clin Psychiatry, 58(6), pp. 252-5.

193. Stemer Gunar, Laml-Wallner Gerda, et al. (2012), Comprehensive evaluation of

clinical pharmacists' interventions in a large Austrian tertiary care hospital, pp.

194. Stroup T. S., Lieberman J. A., et al. (2006), "Effectiveness of olanzapine, quetiapine, risperidone, and ziprasidone in patients with chronic schizophrenia following discontinuation of a previous atypical antipsychotic", Am J Psychiatry, 163(4), pp. 611-22.

195. Sugawara N., Yasui-Furukori N., et al. (2010), "Prevalence of metabolic syndrome among patients with schizophrenia in Japan", Schizophr Res, 123(2-3), pp. 244-50.

196. Sugawara Norio, Yasui-Furukori Norio, et al. (2010), "Prevalence of metabolic syndrome among patients with schizophrenia in Japan", Schizophrenia Research, 123(2), pp. 244-250.

197. Sweileh Waleed M., Zyoud Sa’ed H., et al. (2012), "Prevalence of metabolic syndrome among patients with Schizophrenia in Palestine", BMC Psychiatry, 12(1), pp. 235.

198. Tasma M., Roebroek L. O., et al. (2018), "The development and evaluation of a computerized decision aid for the treatment of psychotic disorders", BMC Psychiatry, 18(1), pp. 018-1750.

199. Teetharatkul T., Vitayanont A., et al. (2021), "Associations between symptom severity and well-being among Thai patients with schizophrenia: a cross- sectional analytical study", BMC Psychiatry, 21(1), pp. 021-03358.

200. Tollefson G. D., Birkett M. A., et al. (2001), "Double-blind comparison of

olanzapine versus clozapine in schizophrenic patients clinically eligible for treatment with clozapine", Biol Psychiatry, 49(1), pp. 52-63.

201. The American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - 5th edition, Arlington, Editor. 2013, APA Practice Guidelines.

202. Therapeutic Guidelines Limited Victoria 3003 Australia (2018), " Guidelines treatment Schizophrenia and related psychoses", E Therapeutic Guidelines complete, 3(14), pp. 175-187

203. Ujike H., Nomura A., et al. (2008), "Multiple genetic factors in olanzapine- induced weight gain in schizophrenia patients: a cohort study", J Clin Psychiatry, 69(9), pp. 1416-22.

204. US Department of Health and Human Services (2020), "HITECH Act

Enforcement Interim Final", 74(209), pp. 56123-56131.

205. Ventriglio A., Baldessarini R. J., et al. (2019), "Metabolic Syndrome in Psychotic

Disorder Patients Treated With Oral and Long-Acting Injected Antipsychotics", Front Psychiatry, 9(744), pp.

206. Wirshing D. A., Boyd J. A., et al. (2002), "The effects of novel antipsychotics on

glucose and lipid levels", J Clin Psychiatry, 63(10), pp. 856-65.

207. World Health Organization (2004), "The global burden of diease", pp.

208. World Health Organization, Schizophrenia and public health. 1998. p. 7.

209. World Health Organization (1992), "F20-F29. Schizophrenia, schizotypal and delusional disorders", The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders - Clinical descriptions and diagnostic guidelines, World Health Organization Geneva, Switzerland, pp. 86-95.

210. Wu T. H., Chiu C. C., et al. (2008), "Pharmacokinetics of olanzapine in Chinese male schizophrenic patients with various smoking behaviors", Progress in neuro- psychopharmacology & biological psychiatry, 32(8), pp. 1889-93.

211. Xu Mingqing, Li Sheng, et al. (2010), "Genetic variants in the BDNF gene and

therapeutic response to risperidone in schizophrenia patients: a pharmacogenetic study", European Journal of Human Genetics, 18(6), pp. 707-712.

212. Yates C., Manini A. F. (2012), "Utility of the Electrocardiogram in Drug

Overdose and Poisoning: Theoretical Considerations and Clinical Implications", Curr Cardiol Rev, 8(2), pp. 137-51.

213. Yaylaci Selcuk, Tamer Ali, et al. (2011), "Atrıal fıbrıllatıon due to olanzapıne

overdose", Clinical Toxicology, 49(5), pp. 440-440.

214. Ye Wenyu, Montgomery William, et al. (2014), "Factors associated with early response to olanzapine and clinical and functional outcomes of early responders

treated for schizophrenia in the People’s Republic of China", Neuropsychiatric Disease and Treatment, 10, pp. 869-878.

215. Zhai Y., Fang H. Y., et al. (2017), "Epidemiological characteristics of waist

circumference and abdominal obesity among Chinese adults in 2010-2012", Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi, 51(6), pp. 506-512.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TT

Tên bài báo

Tên tạp chí

Số tạp chí và thời điểm phát hành

1 Tổng quan về hiệu quả và độ an toàn của chế độ liều dùng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt

Tập 60, Số 528, 2020

Tạp chí Dƣợc học

(trang 3-9)

Kiều Mai Anh, Cấn Khánh Linh, Nguyễn Thành Hải

Nghiên cứu dƣợc

2 Phân tích hiệu quả cải thiện lâm sàng của olanzapin trên bệnh nhân tâm thần phân liệt thông qua mô hình dự đoán cây quyết định

Tập 13, Số 2, 2022

(trang 1-9)

và thông tin thuốc

Kiều Mai Anh, Nguyễn Thanh Tuyền, Nguyễn Hữu Chiến, Nguyễn Thành Hải

VNU

Journal of

Science:

3 Phân tích yếu tố ảnh hƣởng và khả năng dự đoán hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân tâm thần phân liệt điều trị olanzapin thông qua mô hình cây quyết định

Vol. 38, No.

Medical

3 (2022) 1-8

and

Kieu Mai Anh, Nguyen Thanh Tuyen, Nguyen

Pharmace

Huu Chien, Nguyen Xuan Bach, Pham Thu

utical

Huong, Nguyen Chi Thanh, Nguyen Thanh

Sciences

Hai

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

Trang

TT

Phụ lục

1

PHỤ LỤC I

PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

5

PHỤ LỤC II

PHIẾU CHẤP THUẬN HỘI ĐỒNG KHOA HỌC VÀ ĐẠO ĐỨC

7

PHỤ LỤC III.A

XÁC SUẤT HẬU ĐỊNH CÁC MÔ HÌNH THEO PHÂN TÍCH CHỌN BIẾN BMA (với biến đầu ra là giảm điểm BPRS)

10

PHỤ LỤC III.B

XÁC SUẤT HẬU ĐỊNH CÁC MÔ HÌNH THEO PHÂN TÍCH CHỌN BIẾN BMA (với biến đầu ra là hiệu quả đáp ứng)

14

PHỤ LỤC IV

TƢƠNG TÁC THUỐC – THUỐC CỦA OLANZAPIN

20

PHỤ LỤC V.A

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU 1

29

PHỤ LỤC V.B

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU 3

32

PHỤ LỤC VI

PHIẾU BAN HÀNH HƢỚNG DẪN SỬ DỤNG OLANZAPIN TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƢƠNG 1

35

PHỤ LỤC VII

HƢỚNG DẪN SỬ DỤNG OLANZAPIN TRONG ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT

48

PHỤ LỤC VIII

PHIẾU KHAI THÁC TIỀN SỬ BỆNH NHÂN

49

PHỤ LỤC IX

ĐÁNH GIÁ THANG TÂM THẦN NGẮN BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale)

51

PHỤ LỤC X

CHỨC NĂNG ĐÁNH GIÁ ĐIỂM BPRS THÔNG QUA PHẦN MỀM (cho điểm, tính tổng điểm, phần trăm giảm điểm)

53

PHỤ LỤC XI

CHỨC NĂNG DỰ ĐOÁN ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ TRÊN PHẦN MỀM (giao diện và cách thực hiện dự đoán)

55

PHỤ LỤC XII

CHỨC NĂNG THEO DÕI SỬ DỤNG THUỐC TRÊN PHẦN MỀM

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55