Luận án tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

CHUNG KHANG KIỆT

NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC

BẰNG HỆ THỐNG PHẦN MỀM THÔNG MINH

TỰ THÀNH LẬP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh - 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

CHUNG KHANG KIỆT

NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC

BẰNG HỆ THỐNG PHẦN MỀM THÔNG MINH

TỰ THÀNH LẬP

Ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc

Mã số: 9720202

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

GS.TS. Đặng Văn Giáp

PGS.TS. Đỗ Quang Dương

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu và những kết quả nêu

trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình

nghiên cứu nào khác.

Chung Khang Kiệt

iii

MỤC LỤC

TRANG PHỤ BÌA ii

LỜI CAM ĐOAN ii

MỤC LỤC iii

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT iv

DANH MỤC CÁC HÌNH vii

DANH MỤC CÁC SƠ đỒ ix

DANH MỤC CÁC BẢNG x

MỞ ĐẦU 1

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1. Nghiên cứu và phát triển thuốc 4

1.2. Các kỹ thuật thông minh 8

1.3. Thẩm định phần mềm trong GxP 25

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG và PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.1. Đối tượng nghiên cứu 34

2.2. Xây dựng và đánh giá phần mềm 36

2.3. Kiểm chứng và áp dụng Phasolpro RD 41

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43

3.1. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD 43

3.2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD 82

3.3. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng cơ sở dữ liệu dã công bố 95

3.4. Áp dụng Phasolpro RD vào NC & PT thuốc 116

Chương 4. BÀN LUẬN 132

4.1. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD 132

4.2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD 139

4.3. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng CSLD đã công bố 143

4.4. Áp dụng Phasolpro RD trong nghiên cứu và phát triển thuốc 145

KẾT LUẬN 148

KIẾN NGHỊ 150

TÀI LIỆU THAM KHẢO TLTK-1

PHỤ LỤC PL -1-

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

ADL Angle Driven Learning

ASTM American Society for Testing and Hiệp hội của Mỹ về Thử nghiệm

Materials và Vật liệu

- Bayesian Information Criterion BIC

- Back Propagation Learning BPL

Cơ sở dữ liệu CSDL -

Thẩm định chéo CV Cross Validation

Đánh giá thiết kế DQ Design Qualification

EDQM European Directorate for the Ban chỉ đạo Châu Âu về Chất

Quality of Medicines lượng thuốc

FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý Thực Phẩm và

Dược Phẩm

GA Genetic Algorithms Thuật toán di truyền

GAMP Good Automated Manufacturing Thực hành tốt Sản xuất tự động

Practice hóa

GCP Good Clinical Practices Thực hành tốt Lâm sàng

GLP Good Laboratory Practices Thực hành tốt Kiểm nghiệm

GMP Good Manufacturing Practice Thực hành tốt Sản xuất thuốc

GxP Good Practices Thực hành tốt

ICH The International Conference for Hội nghị quốc tế về sự hòa hợp

Harmonisation

IEEE The Institute of Electrical and Viện kỹ nghệ điện và điện tử

Electronics Engineers

IT Intergration Testing Thử nghiệm bộ phận

LOOCV Leave One Out Cross Validation -

LRA Learning Rate Adaption -

MDL Minimum Description Length -

MLP Multilayer Perceptron Networks Mạng thần kinh nhiều lớp

NC & PT - Nghiên cứu và phát triển

NNs Neural networks Mạng thần kinh

Operation Qualification Đánh giá vận hành

Nhà cung cấp các giải pháp trong OQ Phasolpro* Pharmaceutical Solution Provider

ngành Dược

PIC/S Pharmaceutical Inspection Co- Tổ chức hợp tác thanh tra Dược

operation Scheme

Performance Qualification Đánh giá hiệu năng PQ

Quickprop - QP

QTCX - Quy trình chiết xuất

RPROP - RP

Standard Batch - SB

Software development process - SDP

Standard Incremental - SI

Structural Risk Minimisation - SRM

Software requirement Tiêu chuẩn kỹ thuật SRS

specifications

System Testing Thử nghiệm hệ thống (phần mềm) ST

- Trung gian TG

User’s Requirement Specification Yêu cầu kỹ thuật URS

Unit Testing Thử nghiệm đơn vị UT

* Nhãn hiệu đăng ký số 106247 do Cục sở hữu trí tuệ - Bộ KHCN cấp theo quyết định số 1495/QĐ-SHTT

ngày 31/07/2008

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới

vii

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Nguyên lý hoạt động của tối ưu hóa và dự đoán thông minh 8

Hình 1.2. Minh họa tổng quát về cấu trúc mạng thần kinh đa lớp 9

Hình 1.3. Quy trình xử lý của hệ thống logic mờ - thần kinh 20

Hình 3.4. Phác thảo giao diện Khởi động của Phasolpro RD 53

Hình 3.5. Phác thảo giao diện Đầu vào của Phasolpro RD 54

Hình 3.6. Phác thảo giao diện Tùy chọn của Phasolpro RD 55

Hình 3.7. Phác thảo giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD 56

Hình 3.8. Phác thảo giao diện Mối liên quan của Phasolpro RD 57

Hình 3.9. Phác thảo giao diện Quy luật của Phasolpro RD 58

Hình 3.10. Phác thảo giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD 59

Hình 3.11. Phác thảo giao diện Điều kiện của Phasolpro RD 61

Hình 3.12. Phác thảo giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 62

Hình 3.13. Phác thảo giao diện Dự đoán của Phasolpro RD 63

Hình 3.14. Phác thảo giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD 64

Hình 3.15. Phác thảo giao diện Thiết kế mô hình của Phasolpro RD 65

Hình 3.16. Biểu tượng của Phasolpro RD 66

Hình 3.17. Giao diện Giới thiệu của Phasolpro RD sau khi khởi động 66

Hình 3.18. Giao diện chính của Phasolpro RD 66

Hình 3.19. Giao diện Đầu vào của Phasolpro RD 67

Hình 3.20. Giao diện Tùy chọn biến số của Phasolpro RD 67

Hình 3.21. Giao diện Tùy chọn thông số của Phasolpro RD 68

Hình 3.22. Giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD 69

Hình 3.23. Giao diện Mối liên quan của Phasolpro RD 70

Hình 3.24. Giao diện Quy luật của Phasolpro RD 70

Hình 3.25. Giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD 70

Hình 3.26. Giao diện Điều kiện của Phasolpro RD 71

viii

Hình 3.27. Giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 71

Hình 3.28. Giao diện Dự đoán của Phasolpro RD 72

Hình 3.29. Giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD 72

Hình 3.30. Giao diện Thiết kế mô hình của Phasolpro RD 73

92 Hình 3.31. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL A bởi FormRules

92 Hình 3.32. Mối liên quan y1 = f(x1, x2)

92 Hình 3.33. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL B bởi FormRules

92 Hình 3.34. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL bởi Phasolpro RD

Hình 3.35. Mối liên quan đối với CSDL viên nén glimepirid 2 mg 96

Hình 3.36. Mối liên quan đối với CSDL viên nén loratidin 99

Hình 3.37. Mối liên quan đối với CSDL của viên nén gliclazid 102

Hình 3.38. Mối liên quan đối với CSDL của Rau Diếp cá 105

Hình 3.39. Mối liên quan đối với CSDL của Cao khô Diệp hạ châu 108

Hình 3.40. Mối liên quan đối với CSDL của quy trình HPLC 114

Hình 3.41. Mối liên quan đối với CSDL của viên nén chứa meloxicam 119

Hình 3.42. Mối liên quan đối với CSLD viên gliclazid cải thiện độ hòa tan 124

Hình 3.43. Mối liên quan đối với CSDL của quy trình tổng hợp metformin 129

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1. Minh họa quá trình xử lý của logic mờ 14

Sơ đồ 1.2. Tóm tắt quá trình tối ưu hóa bằng thuật toán di truyền 19

Sơ đồ 1.3. Minh họa nguyên lý hoạt động của quá trình tối ưu hóa thông minh 21

Sơ đồ 1.4. Mô hình chữ V’- thử nghiệm và đánh giá phần mềm (Arnold L.) 30

Sơ đồ 1.5. Mô hình chữ V’- thử nghiệm và đánh giá phần mềm (PIC/S) 30

Sơ đồ 1.6. Mô hình chữ V’- nhấn mạnh về đánh giá phần mềm 31

Sơ đồ 3.7. Quy trình vận hành INForm 47

Sơ đồ 3.8. Quy trình vận hành FormRules 49

Sơ đồ 3.9. Quy trình vận hành Phasolpro RD 52

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Yêu cầu của FDA (Mỹ) chứng nhận thuốc gốc và generic 5

Bảng 1.2. So sánh các kỹ thuật cải tiến thuật toán lan truyền ngược 14

Bảng 1.3. Phân loại phần mềm và thẩm định theo PIC/S trong môi trường GxP 29

Bảng 3.4. Đặc điểm của phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm (a) 46

Bảng 3.5. Đặc điểm của phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm (b) 47

Bảng 3.6. Đặc điểm của phần mềm phân tích liên quan nhân quả FormRules 48

Bảng 3.7. Đặc điểm của hệ thống thông minh Phasolpro RD (a) 50

Bảng 3.8. Đặc điểm của hệ thống thông minh Phasolpro RD (b) 51

Bảng 3.9. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Khởi động của Phasolpro RD 53

Bảng 3.10. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Đầu vào của Phasolpro RD 54

Bảng 3.11. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Tùy chọn của Phasolpro RD 55

Bảng 3.12. Đặc điểm công cụ trong giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD 57

Bảng 3.13. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Mối liên quan 58

Bảng 3.14. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Quy luật của Phasolpro RD 59

Bảng 3.15. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD 60

Bảng 3.16. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Điều kiện của Phasolpro RD 61

Bảng 3.17. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 62

Bảng 3.18. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Dự đoán của Phasolpro RD 64

Bảng 3.19. Đặc điểm công cụ trong giao diện Báo cáo kết quả 64

Bảng 3.20. Đặc điểm công cụ trong giao diện Thiết kế mô hình 65

Bảng 3.21. Kết quả nhận dạng giao diện Đầu vào của Phasolpro RD 75

Bảng 3.22. Kết quả nhận dạng giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD 76

Bảng 3.23. Kết quả nhận dạng giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 78

Bảng 3.24. Kết quả nhận dạng giao diện Dự đoán của Phasolpro RD 78

Bảng 3.25. Kết quả nhận dạng giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD 79

Bảng 3.26. Kết quả nhận dạng giao diện Thiết kế thí nghiệm của Phasolpro RD 79

Bảng 3.27. Kết quả kiểm tra vận hành luyện mạng của Phasolpro RD 80

Bảng 3.28. Kết quả vận hành phân tích nhân quả đối với Phasolpro RD 81

Bảng 3.29. Kết quả kiểm tra vận hành tối ưu hóa của Phasolpro RD 81

Bảng 3.30. Đánh giá về đóng gói và cài đặt Phasolpro RD 82

Bảng 3.31. Kết quả lựa chọn nhóm thử của Phasolpro RD - CSDL A 83

Bảng 3.32. Kết quả lựa chọn nhóm thử của INForm - CSDL A Bảng 3.33. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán mặc định - CSDL A 83

Bảng 3.34. Kết quả lựa chọn nhóm thử của Phasolpro RD – CSDL B 84

Bảng 3.35. Kết quả lựa chọn nhóm thử của INForm - CSDL B Bảng 3.36. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán mặc định - CSDL B Bảng 3.37. Các giá trị R2 thử sử dụng thuật toán QP - CSDL A Bảng 3.38. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán QP - CSDL A Bảng 3.39. Các giá trị R2 thử sử dụng thuật toán QP - CSDL B Bảng 3.40. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán QP - CSDL B 86

Bảng 3.41. Kết quả chọn thuật toán của Phasolpro RD - CSDL A 86

Bảng 3.42. Kết quả chọn thuật toán của INForm - CSDL A Bảng 3.43. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán phù hợp - CSDL A 87

Bảng 3.44. Kết quả chọn thuật toán của Phasolpro RD – CSDL B 87

Bảng 3.45. Kết quả chọn thuật toán của INForm - CSDL B Bảng 3.46. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán phù hợp - CSDL B 88

Bảng 3.47. Các xu hướng và mức độ liên quan của Phasolpro RD - CSDL A 89

Bảng 3.48. Các xu hướng và mức độ liên quan của FormRules - CSDL A 89

Bảng 3.49. Các xu hướng và mức độ liên quan của Phasolpro RD - CSDL B 90

Bảng 3.50. Các xu hướng và mức độ liên quan của FormRules - CSDL B 90

Bảng 3.51. So sánh kết quả tối ưu của 2 phần mềm - CSDL A 93

Bảng 3.52. So sánh kết quả tối ưu của 2 phần mềm - CSDL B 94

Bảng 3.53. So sánh kết quả dự đoán của 2 phần mềm - CSDL A 94

Bảng 3.54. So sánh kết quả dự đoán của 2 phần mềm - CSDL B 95

Bảng 3.55. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 96

xii

Bảng 3.56. So sánh kết quả tối ưu bởi Phasolpro RD và INForm v4.0 97

Bảng 3.57. So sánh kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD và INForm v4.0 97

Bảng 3.58. Kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 98

Bảng 3.59. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 98

Bảng 3.60. So sánh kết quả tối ưu bởi Phasolpro RD và INForm v3.4 100

Bảng 3.61. So sánh kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD và INForm v3.4 100

Bảng 3.62. Kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 101

Bảng 3.63. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 101

Bảng 3.64. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.4 103

Bảng 3.65. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.4 104

Bảng 3.66. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 104

Bảng 3.67. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 105

Bảng 3.68. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.7 106

Bảng 3.69. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.7 106

Bảng 3.70. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng 107

Bảng 3.71. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 107

Bảng 3.72. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.6 109

Bảng 3.73. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.6 109

Bảng 3.74. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 110

Bảng 3.75. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 111

Bảng 3.76. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v4.0 115

Bảng 3.77. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v4.0 115

Bảng 3.78. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 116

117

luyện đối với CSDL viên nén rã nhanh

Bảng 3.79. Dữ liệu thực nghiệm đầu vào cho Phasolpro RD Bảng 3.80. Các giá trị R2 thử và R2 118

Bảng 3.81. Xu hướng và mức độ liên quan giữa y và x 118

Bảng 3.82. Kết quả tính chất sản phẩm của 3 lô kiểm chứng 121

Bảng 3.83. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD 121

Bảng 3.84. Dữ liệu thực nghiệm đầu vào cho phần mềm Phasolpro RD 122

xiii

luyện đối với CSDL viên chứa gliclazid

Bảng 3.85. Các giá trị R2 thử và R2 123

Bảng 3.86. Xu hướng và mức độ liên quan giữa y và x 123

Bảng 3.87. Kết quả tính chất sản phẩm của 3 lô kiểm chứng 125

Bảng 3.88. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD 125

Bảng 3.89. Dữ liệu thực nghiệm đầu vào cho Phasolpro RD 127 Bảng 3.90. Giá trị R2 thử và luyện đối với CSDL quy trình tổng hợp metformin 128

Bảng 3.91. Xu hướng và mức độ liên quan giữa y và x 128

Bảng 3.92. Kết quả hiệu suất và tạp chất của 3 lần thực nghiệm 131

Bảng 3.93. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD 131

Bảng 4.94. Tóm tắt kết quả luyện mạng của 6 CSDL kiểm chứng 143

Bảng 4.95. Tóm tắt kết quả phân tích nhân quả của 6 CSDL kiểm chứng 144

Bảng 4.96. Tóm tắt kết quả tối ưu của 6 CSDL kiểm chứng 144

Bảng 4.97. Tóm tắt kết quả dự đoán của 6 CSDL kiểm chứng bởi Phasolpro RD 145

MỞ ĐẦU

Theo nguyên tắc GMP, chất lượng của thuốc cần được thiết kế và xây dựng

ngay từ giai đoạn nghiên cứu và phát triển. Trong giai đoạn này, trước đây việc

thành lập công thức được thực hiện dựa trên kinh nghiệm nên thường tốn nhiều thời

gian, chi phí và công sức. Giữa thành phần công thức và/ hoặc điều kiện sản xuất (là

các nguyên nhân mà trong toán thống kê gọi là biến số độc lập) với tính chất sản

phẩm (là các kết quả mà trong toán thống kê gọi là biến số phụ thuộc) có các mối

liên quan biện chứng với nhau. Mối liên hệ này thường phức tạp, do có nhiều

nguyên nhân (loại tá dược, lượng tá dược, phương pháp điều chế, thiết bị sản

xuất…) và nhiều kết quả (các chỉ tiêu kiểm nghiệm lý hóa, tác dụng in vitro, in

vivo…). Đôi khi các kết quả này lại mâu thuẫn lẫn nhau (viên có độ cứng cao nhưng

lại cần độ rã thấp), có trường hợp một nguyên nhân cho nhiều kết quả (HPMC cho

độ nhớt và chỉ số khúc xạ), một kết quả do nhiều nguyên nhân (độ cứng do lực nén,

tá dược dính…). Ngày nay, việc xây dựng công thức bào chế hay quy trình sản xuất

có thể được thực hiện một cách khoa học hơn. Một mặt, nhà bào chế phải cân nhắc

nhiều yếu tố liên quan đến thành phần công thức (loại và lượng của mỗi nguyên

liệu) cũng như điều kiện sản xuất (loại thiết bị và thông số, phương pháp điều chế).

Mặt khác nhà bào chế cũng phải xem xét nhiều tính chất đối với mỗi dược phẩm

(các chỉ tiêu kiểm nghiệm, tác dụng in vitro...). Từ đó, nhà bào chế sẽ thiết kế mô

hình thực nghiệm, tiến hành bào chế và kiểm nghiệm để có dữ liệu về bào chế và

kiểm nghiệm làm đầu vào cho việc phân tích dữ liệu. Các phương pháp phân tích

dữ liệu truyền thống (toán học, toán thống kê) bị hạn chế đối với các dữ liệu phức

tạp, thiếu trị số hay có giá trị định tính; nhất là có nhiều biến số độc lập và nhiều

biến số phụ thuộc. Việc tối ưu hóa với nhiều biến phụ thuộc thì các phương pháp

truyền thống càng không thể thực hiện được.

Ngày nay, trí tuệ nhân tạo đã phát triển nhanh chóng và đa dạng. Sự ra đời của

các kỹ thuật thông minh như mạng thần kinh nhân tạo, thuật toán di truyền, logic

mờ-thần kinh… là cơ sở của các phần mềm thông minh, đã đóng góp trong nghiên

cứu và phát triển thuốc. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu áp dụng các phần

mềm thông minh trong ngành Dược. Trong nghiên cứu phát triển thuốc, các kỹ

thuật thông minh (thông qua các phần mềm thông minh) được áp dụng trong lĩnh

vực xây dựng công thức sản phẩm ở quy mô phòng thí nghiệm, dự đoán nâng cấp

cỡ lô, xây dựng quy trình sản xuất, dự đoán tình huống xấu nhất trong quá trình sản

xuất….Ngoài ra, chúng cũng được áp dụng trong các lĩnh vực nghiên cứu phát triển

khác như chiết xuất dược liệu, bán tổng hợp hóa dược, xây dựng quy trình định

lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao….

Trên thế giới đã có một số phần mềm thông minh cho mục đích phân tích liên

quan nhân quả như FormRules (Intelligensys, UK), tối ưu hóa công thức/quy trình

như CADChem (AI Ware, USA), INForm (Intelligensys, UK)... Trong đó,

FormRules sử dụng logic mờ - thần kinh để phân tích liên quan nhân quả về xu

hướng, mức độ và quy luật; CADChem hay INForm kết hợp hai kỹ thuật thông

minh mạng thần kinh nhân tạo (thiết lập mô hình liên quan và dự đoán) và thuật

toán di truyền (tối ưu hóa).. Cả hai quá trình gồm phân tích liên quan nhân quả và

tối ưu hóa thông minh đều cần giai đoạn chung là luyện mạng với dữ liệu thực

nghiệm đầu vào.

Trong nghiên cứu phát triển thuốc, giai đoạn phân tích liên quan nhân quả giúp

nhà bào chế biết được các biến số độc lập (thành phần công thức và/ hoặc điều kiện

sản xuất) nào có liên quan đến các biến số phụ thuốc tương ứng (chỉ tiêu kiểm

nghiệm lý hóa, tác dụng in vitro/ in vivo…), nhờ đó có thể khảo sát biến số cần thiết

và không bỏ sót, không mất công thăm dò biến số không cần. Giai đoạn tối ưu hóa

bởi phần mềm thông minh (kết hợp mạng thần kinh và thuật toán di truyền) kế thừa

kết quả phân tích liên quan nhân quả (với cùng dữ liệu thực nghiệm đầu vào) có thể

ước tính có hiệu quả về thành phần và/ hoặc điều kiện sản xuất để có tính chất sản

phẩm như mong muốn, đồng thời có thể dự đoán tính chất sản phẩm từ công thức

hay điều kiện sản xuất biết trước. Nhờ đó, các phương pháp thông minh có hiệu quả

và tiết kiệm được thời gian và công sức hơn các phương pháp truyền thống.

Hiện nay, ở Việt nam chưa có phần mềm thông minh để phân tích liên quan

nhân quả và tối ưu hóa trong nghiên cứu phát triển thuốc. Bên cạnh đó, các phần

mềm thông minh nước ngoài chỉ có từng chức năng riêng lẻ như phân tích liên quan

nhân quả (FormRules) hay tối ưu hóa công thức/ quy trình (CADChem, INForm).

Với mong muốn tích hợp các kỹ thuật thông minh của 2 chức năng chính (Phân tích

liên quan nhân quả và Tối ưu hóa/ dự đoán) như các phần mềm nước ngoài trở

thành 2 giai đoạn trong 1 hệ thống thông minh, với giao diện hoàn toàn bằng tiếng

Việt, đề tài “Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự

thành lập” được thực hiện với các mục tiêu:

1. Xây dựng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD có 2 chức năng chính

là phân tích nhân quả và tối ưu hóa/ dự đoán.

2. Đánh giá hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD theo GMP.

3. Kiểm chứng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD với cơ sở dữ liệu đã

công bố trên các tạp chí chuyên ngành.

4. Áp dụng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD trong nghiên cứu và

phát triển thuốc.

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Nghiên cứu và phát triển thuốc

1.1.1. Khái niệm nghiên cứu và phát triển

Vai trò nghiên cứu và phát triển

Chất lượng của thuốc không phải chỉ được chứng nhận bởi giai đoạn kiểm tra

chất lượng mà phải được xây dựng trong mọi giai đoạn của quá trình sản xuất, bao

gồm giai đoạn nghiên cứu và phát triển thuốc. Mỗi sản phẩm thuốc đều có một

vòng đời nhất định từ bắt đầu, tiến triển, đỉnh cao, suy giảm và kết thúc. Vì thế nhà

sản xuất cần phải liên tục đổi mới về sản phẩm. Đổi mới một sản phẩm có liên quan

đến việc thành lập công thức, có thể được tiến hành theo hai hướng: cải tiến sản

phẩm cũ (về công thức, dạng bào chế...) hoặc thay bằng sản phẩm mới (với hoạt

chất khác) [29].

Xây dựng công thức/ quy trình

Theo FDA (Mỹ), một thuốc gốc hay thuốc của nhà phát minh (innovator drug)

muốn được phép sản xuất phải nộp hồ sơ đầy đủ, trong đó có việc đánh giá sinh khả

dụng và thử lâm sàng giai đoạn I-III mất nhiều thời gian và tốn kém. Đối với thuốc

generic nhà sản xuất có thể làm hồ sơ miễn giảm, tức là không cần làm các mục số

7, số 8 và số 9 nhưng phải đánh giá về tương đương sinh học [29] – Bảng 1.1.

Để thành lập một công thức, nhiều thông tin liên quan cần được xác định như:

tính chất của nguyên liệu, điều kiện thiết bị và nhà xưởng, tiêu chuẩn và phương

pháp kiểm nghiệm, yêu cầu kinh tế - thị trường...Thông thường, công thức được

thành lập theo kinh nghiệm qua 4 giai đoạn:

- Xây dựng tiêu chuẩn: Phân tích tiêu chuẩn, xây dựng tiêu chuẩn.

- Thành lập công thức theo truyền thống: tham khảo công thức cũ, chọn thành

phần, tỉ lệ.

- Kiểm tra chất lượng sản phẩm: Chọn phương pháp kiểm nghiệm, tiến hành thử

nghiệm, phân tích kết quả.

- Hoàn thiện công thức: Thay đổi nguyên liệu, điều chỉnh tỷ lệ.

Bảng 1.1. Yêu cầu của FDA (Mỹ) chứng nhận thuốc gốc và generic

Thuốc gốc + + + + + + + + + −

STT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Yêu cầu chứng nhận Nghiên cứu tiền công thức Xây dựng tiêu chuẩn nguyên liệu Thành lập công thức chế phẩm Xây dựng quy trình sản xuất Xây dựng tiêu chuẩn sản phẩm Nghiên cứu độ ổn định và tuổi thọ Thử nghiệm trên thú Thử tác dụng lâm sàng Đánh giá sinh khả dụng Đánh giá tương đương sinh học

Thuốc generic − + + + + + − − − +

“Nguồn: FDA-US, Office of Generic Drugs, 2000” [29]

Thành lập công thức bằng con đường truyển thống không cho nhà bào chế biết

yếu tố nào ảnh hưởng trên tính chất sản phẩm, sự ảnh hưởng tuân theo những quy

luật nào, làm sao tối ưu hóa công thức theo yêu cầu và dự đoán tính chất sản phẩm

nếu thay đổi công thức. Từ đó dẫn đến các sai sót như khảo sát yếu tố không cần mà

bỏ sót yếu tố cần thiết, gây mất nhiều thời gian và công sức mà không đạt được yêu

cầu về chất lượng. Công thức được thành lập một cách khoa học hơn bằng cách

trước tiên thiết kế công thức nhằm xây dựng mô hình thực nghiệm, xem xét các yếu

tố ảnh hưởng như thành phần và/ hoặc điều kiện pha chế (nhân) đối với tính chất

của sản phẩm (quả); Sau đó sẽ tối ưu hóa để xác định giá trị tối ưu của thành phần/

điều kiện pha chế sao cho sản phẩm có thể hoàn thiện hơn về tiêu chuẩn chất lượng,

hiệu quả hơn về tính sinh khả dụng, đạt yêu cầu về giá thành...

1.1.2. Mô hình thực nghiệm

Ý nghĩa của mô hình thực nghiệm

Mô hình thực nghiệm là bảng thiết kế gồm các yếu tố khảo sát cũng như định

hướng thu thập thông tin hay dữ liệu. Dữ liệu thu thập được là đầu vào cho quá

trình phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa. Trong mô hình thực nghiệm có 2

biến: biến độc lập (nhân) ký hiệu là X, các giá trị là xi. (Thí dụ: loại nguyên liệu,

lượng nguyên liệu, dung môi...) và biến phụ thuộc (quả) ký hiệu là Y, các giá trị là

yi (Thí dụ: độ cứng, độ hòa tan, hiệu suất chiết...).

Phân loại mô hình thực nghiệm

Có 3 mô hình thực nghiệm thường gặp trong ngành Duợc:

- Mô hình công thức

- Mô hình quy trình

- Mô hình kết hợp (công thức và quy trình).

Mô hình thực nghiệm có thể là mô hình đầy đủ cần nhiều thí nghiệm hay mô

hình phân đoạn cần số thí nghiệm tối thiểu. Trong các mô hình phân đoạn có mô

hình tối ưu, thí dụ: D-Optimal [4].

Trong sản xuất thuốc, với mỗi lô thuốc sản xuất, ngoài bào chế, thì cần kiểm

nghiệm bán thành phẩm, thành phẩm. Nên tốn nhiều công sức và chi phí để hoàn

thành 1 công thức từ bào chế đến kiểm nghiệm thành phẩm. Vì thế mô hình thí

nghiệm trong bào chế thuốc thường được thiết kế dựa trên các mô hình phân đoạn

tối ưu như mô hình D-Optimal, để đảm bảo vẫn đủ không gian thiết kế nhưng số

lượng thí nghiệm tối thiểu.

1.1.3. Phân tích liên quan nhân - quả

Mối liên quan là sự tương ứng giữa 2 biến số X và Y. Trường hợp đơn giản

trong toán thống kê gọi là tương quan, khi phức tạp được gọi là mối liên quan nhân

quả. Mối liên quan nhân quả này có tính biện chứng và đôi khi rất phức tạp. Mối

liên quan nhân quả có thể xảy ra trong nhiều lĩnh vực trong ngành Dược, như trong

Bào chế và Công nghiệp Dược thì nhân là thành phần công thức (loại tá dược, nồng

độ…) và/ hay điều kiện sản xuất (quy trình xát hạt, dập viên..) còn quả là tính chất

sản phẩm (độ rã, độ hòa tan,…); Trong chiết xuất dược liệu thì nhân có thể là đặc

tính của dược liệu (nguồn gốc, thời vụ, bộ phận xử lý…), dung môi, phương pháp

chiết…, còn quả là hiệu suất chiết, hàm lượng hoạt chất, tỉ lệ tạp… Trong kiểm

nghiệm thì nhân là loại cột, thành phần pha động, tốc độ dòng, kỹ thuật (đồng đẳng,

gradient)…, còn quả là thời gian lưu, đỉnh hấp thu, độ phân giải, hệ số đối xứng..

Trong hóa dược thì nhân có thể là chất tham gia, nhiệt độ, thời gian phản ứng,

phương pháp tổng hợp…, còn quả là hiệu suất tổng hợp, tỉ lệ tạp chất…

1.1.4. Tối ưu hóa thông minh

1.1.4.1. Ý nghĩa và phân loại tối ưu hóa

Tối ưu hóa một công thức là xác định giá trị tối ưu của thành phần/ điều kiện

(nhân) sao cho sản phẩm đạt tính chất như mong muốn (quả). Tùy theo số lượng

biến phụ thuộc y mà có các khái niệm "tối ưu hóa đơn giản" (y chỉ có một giá trị)

hay "tối ưu hóa đồng thời nhiều đáp ứng" (y có nhiều giá trị). Trong thực tế, đặc

biệt ở ngành Dược, lúc nào cũng có nhiều biến y và các giá trị này có thể mâu thuẫn

lẫn nhau. Khi biến độc lập X có giới hạn về giá trị ta có khái niệm "tối ưu hóa có

ràng buộc", ngược lại ta có khái niệm "tối ưu hóa không ràng buộc" [50].

1.1.4.2. Tối ưu hóa và dự đoán thông minh

Các phương pháp tối ưu hóa truyền thống (toán thống kê, đơn hình…) chỉ áp

dụng với các dữ liệu đơn giản và tuyến tính, không phù hợp với dữ liệu phức tạp và

phi tuyến. Ngoài ra, phương pháp truyền thống không tối ưu hóa được đồng thời

nhiều biến phụ thuộc (đa đáp ứng) trong khi sản phẩm thường có rất nhiều tính chất.

Ngày nay, việc xây dựng công thức thuốc có thể được thực hiện một cách khoa

học bằng cách sử dụng các kỹ thuật thông minh như: Logic mờ-thần kinh (neuro-

fuzzy) cho phép thiết lập mối liên quan nhân quả giữa nhân (X) và quả (Y), để xác

định được xu hướng, mức độ và quy luật liên quan. Hay sự kết hợp mạng thần kinh

để thiết lập mô hình liên quan nhân quả và dự đoán quả (Y) từ nhân (X) biết trước;

Với thuật toán di truyền nhằm tối ưu hóa dựa trên mô hình liên quan nhân quả đã

được thiết lập bởi mạng thần kinh; Và logic mờ làm cho mạng thần kinh có hiệu

quả hơn trong việc thiết lập mô hình liên quan nhân quả đối với các dữ liệu phức

tạp đồng thời giúp cho thuật toán di truyền được thuận tiện hơn trong sự tối ưu hóa

với các hàm mục tiêu trực quan.

Sau khi thiết lập mô hình liên quan nhân quả thông qua quá trình luyện mạng,

nhà bào chế có thể ấn định các giá trị của nhân (X) để từ đó dự đoán được quả (Y).

Ví dụ: Trong bào chế công thức mới, thông qua mô hình nhân quả đã thiết lập, dễ

dàng biết được tính chất sản phẩm (độ hòa ta, độ cứng…) khi thay đổi thành phần/

điều kiện pha chế (loại tá dược, nồng độ tá dược…). Quá trình dự đoán hoàn toàn

phụ thuộc vào mô hình liên quan nhân quả. Nó có thể được áp dụng nhằm: dự đoán

các tính chất của sản phẩm từ công thức tối ưu, dự đoán giá thành sản phẩm từ công

thức tối ưu (nếu trong mô hình thực nghiệm có tính đến chi phí của nguyên liệu và

điều kiện sản xuất), dự đoán một số tình huống xấu (worst cases) có thể xảy ra nếu

như nhà bào chế sử dụng các thông số vượt quá những giới hạn đã được thiết lập

đối với công thức tối ưu [50].

1.1.4.3. Nguyên lý hoạt động của tối ưu hóa thông minh

Nguyên lý hoạt động của phần mềm tối ưu hóa thông minh là sự kết hợp hài

hòa giữa 2 kỹ thuật thông minh gồm mạng thần kinh và thuật toán di truyền. Mạng

thần kinh giúp thiết lập mô hình liên quan nhân quả và dự đoán kết quả (Y) từ nhân

(X) biết trước. Thuật toán di truyền giúp tối ưu hóa thông số dựa trên mô hình liên

quan nhân quả đã được thiết lập bởi mạng thần kinh. Sự phối hợp mạng thần kinh

với thuật toán di truyền làm cho sự phản hồi các giá trị thích hợp một cách nhanh

Mô hình hóa

Dự đoán

Tính chất

Quy trình

sản phẩm

Tối ưu hóa

“Nguồn: Đặng Văn Giáp, 2002” [14]

chóng từ mô hình liên quan nhân quả.

Hình 1.1. Nguyên lý hoạt động của tối ưu hóa và dự đoán thông minh

1.2. Các kỹ thuật thông minh

1.2.1. Khái niệm kỹ thuật thông minh

Trí tuệ nhân tạo dựa trên nhiều ngành khoa học (ngôn ngữ học, tâm lý học, kỹ

thuật học, triết học, tin học…) và được áp dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực (máy

móc, tự động hóa, thiết lập mô hình, tối ưu hóa, xử lý ảnh, nhận dạng…). Trong

lĩnh vực tối ưu hóa công thức, trí tuệ nhân tạo ngày càng được áp dụng sâu rộng vì

tốc độ xử lý của máy tính luôn tăng lên và chi phí luôn giảm xuống [50]. Một số

công cụ trí tuệ nhân tạo thường được kết hợp để áp dụng trong lĩnh vực tối ưu hóa

công thức: Mạng thần kinh, logic mờ và thuật toán di truyền. Ngày nay, lĩnh vực

phân tích liên quan nhân quả thường sử dụng logic mờ-thần kinh.

1.2.2. Các kỹ thuật thông minh liên quan

1.2.2.1. Mạng thần kinh nhân tạo

Mạng thần kinh nhân tạo là sự mô phỏng toán học của mạng thần kinh sinh học,

được tạo thành bởi sự liên kết giữa nhiều đơn vị thần kinh nhân tạo. Những đơn vị

này có thu thập các tín hiệu, trọng số, tổng cộng và chuyển các tín hiệu ấy sang đơn

vị thần kinh khác. Các tín hiệu ở đây thuộc dạng vector và ma trận đại số. Cấu trúc

mạng thần kinh có nhiều loại khác nhau. Trong đó, cấu trúc mạng thần kinh đa lớp

thường gặp nhất là mạng bao gồm một lớp vào, một hay nhiều lớp ẩn và một lớp ra.

Cấu trúc mạng với một lớp ẩn (Hình 1.2) hay được dùng trong việc thiết lập mô

hình và tối ưu hóa công thức [56], [72].

Hình 1.2. Minh họa tổng quát về cấu trúc mạng thần kinh đa lớp “Nguồn: Schiffmann W., Joost M., Werner R. , 1994” [72]

Thuật toán lan truyền ngược [11], [56], [68], [72]:

Năm 1986 Rumelhart và McClelland giới thiệu thuật toán lan truyền ngược cho

mô hình mạng phức tạp, nhiều lớp. Thông thường mô hình mạng lan truyền ngược

(k), yi

thường dùng có dạng: 1 lớp nhập – 1 lớp ẩn – 1 lớp xuất. Giả sử cho một tập luyện (k)}, thuật toán lan truyền ngược cung cấp kỹ thuật hiệu chỉnh các k mẫu: {xi

trọng số Wij trong mạng nhằm phân lớp các giá trị đầu vào một cách chính xác, hay

nói cách khác: mạng có thể “học” và “hiểu” được dữ liệu đưa vào.

Sai số trung bình bình phương E thường được dùng để đo lường sự trùng khớp

giữa ánh xạ cần xây dựng với hàm đích cho trước (hay nói cách khác là dùng đánh

giá khả năng “học” của mạng)

Cho tập mẫu gồm N mẫu {(Xk, T)} = {x1, x2, ..., xk, t}(n); n = 1, ..., N; gọi Z = NN(Xk) = {z1, z2, ..., zN} là giá trị ước tính qua mạng thần kinh, thì sai số trung bình

(

)



bình phương E được tính:

Công thức 1.1

−

= 1

E

1 = × 2

Trong trường hợp mô hình mạng neuron là hàm phi tuyến, việc xác định được

tập trọng số W để mô hình đạt được sai số ít nhất là rất khó. Phương pháp giảm

gradient thường được sử dụng trong các trường hợp phức tạp này.

Phương pháp giảm gradient có các bước chính sau:

- Chọn ngẫu nhiên một điểm x0 trong không gian trọng số

- Tính độ dốc của mặt lỗi tại x0

- Cập nhật các trọng số theo hướng dốc nhất của mặt lỗi

- Xem điểm này như điểm x0 mới.

Lặp lại quá trình từ bước (2) đến (4) thì đến một lúc nào đó các giá trị của bộ

trọng số sẽ tiếp cận được điểm thấp nhất trong mặt lỗi.

ε Δ = − ×

α + × Δ

w t

− 1

Biến thiên trọng số ở mỗi bước (bước t) sẽ được tính theo công thức:

Công thức 1.2

∂ E ∂ w

với ε, α là hai hằng số dương đặc trưng cho tốc độ học và moment của quá trình học

(giảm lỗi). Tuy nhiên, có một số cải tiến cho phép thay đổi các hệ số ε, α trong từng

giai đoạn học, cũng như theo từng mẫu học để việc luyện mạng đạt hiệu quả cao

nhất. Như vậy, thuật toán lan truyền ngược có thể được tóm tắt thành hai quá trình

chính: lan truyền tiến, lan truyền ngược.

Lan truyền tiến: là quá trình tính giá trị đầu ra {z1, z2, ..., zN} dựa trên những

trọng số có sẵn. Giả sử tại một nút mạng như Hình 2.1.4, giá trị xuất zj được tính: zj

= f(u);

với u = x1.w1j + x2.w2j + ...+ xn.wnj + w0 (Công thức 1.3).

Hàm f() được gọi là hàm truyền có dạng chữ S nếu có các tính chất sau: bị chặn,

đơn điệu tăng, hàm liên tục trơn. Mọi hàm thỏa các tính chất trên đều có thể sử

dụng làm hàm truyền trong mạng. Các hàm thường được dùng trong mạng lan

truyền ngược:

f u ( )

Hàm logistic

Công thức 1.4

1 e− +

−

Hàm hyperbol

Công thức 1.5

h u ( )

−

− +

1 1

e e

−

Hàm tang-hyperbol

Công thức 1.5

−

− +

e e

tanh ( ) u

Tuy nhiên, hàm logistic được sử dụng phổ biến nhất trong ba hàm trên. Khi các

giá trị {z1, z2, ..., zN} được tính, giá trị sai số trung bình bình phương E sẽ được xác

định. Quá trình lan truyền ngược sẽ được tiến hành.

Lan truyền ngược: là quá trình cập nhật lại các trọng số mạng W dựa trên sai số

trung bình bình phương. Gọi wt là trọng số tại bước thứ t, công thức cập nhật trọng

Δ+

số là:

Công thức 1.6

= ww t

−1

w t

Δwt được tính theo Công thức 1.2, công thức này cần xác định giá trị:

Công thức 1.7

δ−=

∂ E ∂ w

∂ E ∂ u

∂ u ∂ w

trong đó u là giá trị đưa vào hàm truyền f(u) tương ứng ở mỗi nút.

∂ E ∂ u

∂ z ∂ u

Với mạng đang xét là mạng 3 lớp, tại nút xuất z theo qui tắc chuỗi:

Công thức 1.8

∂ E ∂ z

Đạo hàm của sai số trung bình bình phương và hàm logistic được tính:

Công thức 1.9

∂ E ∂ z

−= z

Công thức 1.10

−=

−

)

∂ z ∂ u

out

Công thức 1.11

(

)

= − = − − t z ) z − (1

Vậy giá trị δ tại nút xuất z được tính: ∂ E ∂ z

∂ E ∂ u

∂ z ∂ u

−

x i

∂ ∂

u w

(

)

Trong Công thức 1.7 giá trị diễn tả sự thay đổi của u vào sự thay đổi

Công thức 1.12

(

)

∂ E trọng số w. Tóm lại, giá trị tại nút xuất được tính: ∂ w ∂ E ∂ w

− × × − z )  =  − × × − × z ) 

Tương tự cho nút ẩn thứ j:

Công thức 1.13

( ) f x

, pb j pb i ,

∂ E ∂ w

 =  

với p = (z-t)z(1-z); bj là trọng số cung nối từ nút ẩn thứ j đến nút xuất.

Như vậy, khi quá trình lan truyền ngược thực hiện, các trọng số sẽ được cập

nhật sao cho sai số trung bình bình phương có xu hướng giảm dần. Quá trình lan

truyền tiến và lan truyền ngược được thực hiện xen kẽ nhiều lần cho đến khi đạt

được giá trị sai số trung bình bình phương E mong muốn.

Vì các trọng số được điều chỉnh cho phù hợp với dữ liệu của nhóm luyện, có

thể mạng thần kinh trải qua sự luyện quá mức (overtraining). Khi ấy mạng thần

kinh có thể chỉ dự đoán tốt cho nhóm luyện mà không dự đoán chính xác đối với

các trường hợp mới. Do đó, dữ liệu nghiên cứu nên được chia thành hai nhóm:

luyện và thử. Sau khi dùng nhóm luyện để luyện mạng, người ta sẽ dùng nhóm thử

để đánh giá về mạng. Nếu các giá trị dự đoán gần đúng với các giá trị quan sát thì

khả năng dự đoán của mạng thần kinh được xem là tốt. Khi luyện mạng với nhóm

luyện và nhóm thử, mô hình được thiết lập từ nhóm luyện sẽ được dùng để dự đoán các tính chất của những công thức trong nhóm thử. Hai giá trị R2 luyện và R2 thử

−

)yˆ

được tính bởi phần mềm thông minh:



−

1 n

Công thức 1.14

−



     

   100   

y: giá trị thực nghiệm : giá trị dự đoán nội (R2 luyện) hoặc giá trị dự đoán ngoại hay chéo (R2 thử) yˆ

Mạng thần kinh nhân tạo có các ưu điểm: có thể được áp dụng rộng rãi với dữ

liệu phức tạp hay phi tuyến, có khả năng luyện các dữ liệu đầu vào để thiết lập mối

liên quan nhân quả nhằm dự đoán chính xác “quả” của “nhân”, không đòi hỏi dữ

liệu đầu vào phải thật đầy đủ, ít bị lỗi vì mạng thần kinh có nhiều đơn vị và áp dụng

dễ dàng, xử lý nhanh chóng và bảo trì thuận tiện.

Có thuật toán được phát triển nhằm cải tiến quá trình luyện như: khởi tạo và cố

định tốc độ học (Fixed calculation of the learning rate), giảm tốc độ học theo quá

trình học (Decreasing learning rate), điều chỉnh tốc độ học theo mỗi mẫu luyện

(learning rate adaptation for each training pattern), tiến hóa tốc độ học

(Evolutionary adapted learning rate), điều chỉnh tốc độ học bằng thay đổi tín hiệu

gradient (Learning rate adaptation by sign changes), ngăn lỗi bão hòa (Error

Saturation Prevention). Trong đó, một số kỹ thuật được phát triển dựa trên kỹ thuật

điều chỉnh tốc độ học bằng thay đổi tín hiệu gradient thường được sử dụng như:

điều chỉnh tốc độ học bằng thay đổi tín hiệu (Learning rate adaptation by sign

changes), SuperSAB, Quickprop, RPROP, Backprop + kỹ thuật giảm tộc độ học

(Decreasing learning rate), Delta-Bar-Delta [72].

Bảng 1.2. So sánh các kỹ thuật cải tiến thuật toán lan truyền ngược

Tập luyện

Tập thử

Thuật toán

Tốc độ Lỗi

Learning rate adaptation by sign changes SuperSAB Quickprop RPROP Backprop + (Decreasing learning rate) Delta-Bar-Delta Backprop

Lỗi 21.50 27.90 29.20 25.99 44.20 51.60 50.30

99.60 99.55 99.60 99.58 99.20 99.20 99.13

96.65 105.31 110.91 120.73 126.84 110.64 137.63

Tốc độ 98.45 98.42 98.25 98.02 97.90 98.37 97.58

“Nguồn: University of Koblenz, Institute of Physics, 1994” [72]

1.2.2.2. Logic mờ

Khái niệm

Năm 1965, logic mờ (fuzzy logic) được giới thiệu dựa trên lý thuyết tổ hợp mờ

bởi Lotfi A. Zadeh (Đại học California, Berkeley). Ngày nay, logic mờ được ứng

dụng rộng rãi cho nhiều mục đích khác nhau: kiểm soát tự động (cổng đập thủy

điện, xe con, máy chụp ảnh, máy bay lên thẳng, xe điện ngầm...); tối ưu hóa (quy

trình sản xuất, công thức...); dự đoán (động đất, bệnh ung thư, thị trường chứng

Đầu vào

Hàm thành viên

Mờ hóa

đầu vào

Đánh giá quy luật

Hàm thành viên

Khử mờ

đầu ra

khoán...); nhận dạng (chữ, giọng nói, hình ảnh...); kiểm tra (chất lượng giấy...)...

Đầu ra

Quá trình xử lý dùng công cụ logic mờ có thể được tóm tắt như sau:

Sơ đồ 1.1. Minh họa quá trình xử lý của logic mờ

Trong logic cổ điển hàm thành viên chỉ có một trong hai giá trị là 1 (Đúng) hay

0 (Sai). Điều này không phản ánh đầy đủ thế giới khách quan, vì giữa hai màu

“trắng” và “đen” còn có màu “xám”. Trong logic mờ, hàm thành viên có thể cho

các giá trị ở giữa 0 và 1. Hàm thành viên càng tiến đến 1 thì giá trị của nó càng gần

Đúng. Nhờ đó, logic mờ có tính hiện thực hơn logic cổ điển.

Các dạng hàm thành viên

Hàm Triangular:

≤

Hàm Triangular được xác định bởi 3 giá trị {a, b, c} theo công thức:

Công thức 1.15

≤≤ x

triangle

cbax ;( , ),

≤≤ x

≤

0 − ax − ab − c x − bc 0

        

Công thức 1.16

triangle

cbax ), ;( ,

max

− ax − ab

− c x − bc

 min  

 0,  

  

  

Có thể biểu diễn công thức trên theo các hàm max, min:

1.0

Đồ thị minh họa hàm Triangular:

Hàm Trapezoid:

≤

≤≤ x

trapezoid

;( , , dcbax

)

Công thức 1.17

≤≤ x ≤≤ x

x c

d d

≤

0 − ax − ab 1 − − 0

         

Hàm Trapezoid được xác định bởi 4 giá trị {a, b, c, d} theo công thức:

max

,1,

− −

cbax ;( , ),

trapezoid

min

Công thức 1.18

− ax − ab

d d

x c

  

 0,  

  

   Đồ thị minh họa hàm Trapezoid:

1.0

Có thể biểu diễn công thức trên theo các hàm max, min:

−

1 2

  

Công thức 1.19

 − cx  σ 

Hàm Gaussian: Hàm Gaussian được xác định bởi 2 giá trị {c, σ} theo công thức:

cx ;(

gaussian σ )

1.0

Đồ thị minh họa hàm Gaussian:

;( , ), cbax

bell

Công thức 1.20

1 −

Hàm Bell: Hàm Bell được xác định bởi 3 giá trị {a, b, c} theo công thức:

1.0

Đồ thị minh họa hàm Bell:

Hàm Sigmoid:

sig x a c , ) ( ;

Công thức 1.21

−

1 exp[

1 − × a

(

)]

Hàm Sigmoid được xác định bởi 3 giá trị {a, b, c} theo công thức:

1.0

Đồ thị minh họa hàm Sigmoid:

1.2.2.3. Thuật toán di truyền

Thuật toán di truyền được xây dựng và phát triển từ 1970. Thuật toán di truyền

dựa trên nguyên tắc cơ bản của sinh học về biến dị, di truyền và chọn lọc tự nhiên.

Đến nay, thuật toán di truyền được sử dụng để giải quyết vấn đề trong các lĩnh vực

khác nhau: tối ưu hóa, lập trình tự động, di truyền học cộng đồng,…

Các bước tiến hành trong quá trình tối ưu của thuật toán di truyền [11]

- Bước 1: Chọn mô hình cho giải pháp của vấn đề, chọn một số tượng trưng cho

toàn bộ các giải pháp có thể có cho vấn đề.

- Bước 2: Chỉ định cho mỗi giải pháp một ký hiệu. Ký hiệu có thể là dãy của

những số 0, 1 thuộc hệ nhị phân, hay dãy số thập phân, dãy của chữ hay hỗn

hợp của số và chữ.

- Bước 3: Tìm hàm số thích nghi cho vấn đề và tính hệ số thích nghi cho từng

giải pháp.

- Bước 4: dựa trên hệ số thích nghi của các giải pháp để thực hiện sự tạo sinh

(reproduction) và biến hoá các giải pháp. Các phương thức biến hóa gồm: lai

ghép (cross over), đột biến (mutation).

- Bước 5: Tính các hệ số thích nghi cho các giải pháp mới và loại bỏ những giải

pháp kém nhất để chỉ còn giữ lại một số nhất định các giải pháp tốt.

- Bước 6: Nếu chưa tìm được giải pháp tối ưu hay tương đối khá nhất hay chưa

hết hạn kỳ ấn định, trở lại Bước 4 để tìm giải pháp mới.

- Bước 7: Tìm được giải pháp tối ưu hoặc nếu thời gian cho phép đã chấm dứt thì

báo cáo kết quả tính được.

Cách biểu diễn các biến [11]

Bước đầu tiên trong thuật toán di truyền là mã hóa, ánh xạ các biến. Hai cách

thông dụng cho việc mã hóa: vectơ nhị phân, vectơ điểm thực.

- Vectơ nhị phân: các biến sẽ được mã hóa thành chuỗi nhị phân 0, 1. Quá trình

tính toán sẽ thực hiện trên chuỗi nhị phân này.

- Vectơ số thực: có sự cải tiến trong việc mã hóa, việc xử lý diễn ra trong không

gian thực, mỗi biến sẽ được mã hóa thành vectơ điểm thực. Mỗi số thực sẽ đảm

nhận vai trò một cá thể trong quần thể, các phép toán trên cá thể (lai ghép, đột

biến) đều trên không gian số thực.

Sơ đồ 1.2 trình bày tóm lược các bước trong tiến trình tối ưu hóa bằng thuật

toán di truyền. Từ quần thể ban đầu, nhà bào chế sẽ ấn định hàm mục tiêu và thực

hiện tối ưu hóa để tìm ra công thức. Với những kết quả xử lý không đạt, dữ liệu sẽ

được lặp lại qua các bước chọn lọc, tạp giao và biến dị để tạo quần thể mới. Quần

thể mới được tiếp tục chuyển qua bước đánh giá hàm mục tiêu và tối ưu hóa cho

Bắt đầu

Tạo quần thể ban đầu

Tạo quần thể mới

Đánh giá hàm mục tiêu

không

Tối ưu hóa các dữ kiện

đến khi chọn được phần tử tốt nhất.

Chọn lọc

Tạp giao

Biến dị

Đạt

Chọn phần tử tốt nhất

Kết thúc

Sơ đồ 1.2. Tóm tắt quá trình tối ưu hóa bằng thuật toán di truyền “Nguồn: Hoàng Kiếm và Lê Hoàng Thái, 2000” [11]

Thuật toán di truyền có các ưu điểm như: vận hành dựa vào các yếu tố phần tử

ngẫu nhiên thay gì quy luật rất hiệu quả đối với trường hợp có nhiều đỉnh tối ưu hay

bị nhiễu; Có thể thăm dò nhiều giải pháp trong cùng một lúc, có ích khi tìm đỉnh tối

ưu toàn phần; Khó bị ảnh hưởng bởi điểm bắt đầu của quá trình thăm dò. Tuy nhiên,

thuật toán di truyền cần kết hợp với mạng thần kinh vì nó đòi hỏi sự phản hồi các

giá trị thích hợp một cách nhanh chóng [11].

1.2.2.4. Logic mờ - thần kinh

Khái niệm: Logic mờ-thần kinh là hệ trí tuệ nhân tạo lai, kết hợp giữa khả năng

suy luận của logic mờ cùng với khả năng học và cấu trúc kết nối của mạng thần

kinh nhân tạo. Trong hệ thống này, mạng thần kinh nhân tạo được đưa vào làm tăng

khả năng tự điều chỉnh các biến trong các luật mờ và hàm thành viên của hệ thống

[54].

Quá trình xử lý: Với sự kết hợp giữa logic mờ và mạng thần kinh nhân tạo, khả

năng học và suy diễn của hệ thống sẽ tốt hơn so với mạng thần kinh nhân tạo thông

thường và tốc độ học cũng nhanh hơn. Quá trình này được thực hiện bằng cách hiện

thực hóa hàm mờ, luật mờ và giải mờ thông qua mạng nhiều lớp lan truyền thẳng.

Quá trình gồm các giai đoạn chính: không gian cho các dữ liệu đầu vào, các hàm

Đầu ra

o à v u ầ đ

ố s g n ọ r T

o h c n a i g g n ô h K

Các hàm thành viên liên hợp

thành viên liên hợp, đánh giá các trọng số và truy xuất dữ liệu đầu ra (Hình 1.3).

Hình 1.3. Quy trình xử lý của hệ thống logic mờ - thần kinh “Nguồn: Lin C. T. and Lee C. S. G., 1996” [54]

Logic mờ - thần kinh có những ưu điểm nổi bật sau: khả năng học và suy diễn

của hệ thống tốt hơn so với mạng thần kinh nhân tạo thông thường; tốc độ học dữ

liệu nhanh hơn, có thể xử lý mọi dữ liệu (mơ hồ, định tính, ngôn ngữ, thiếu trị số...);

có khả năng tự học, tự tổ chức và tự định hướng; không cần biết trước mô hình liên

quan của dữ liệu; có thể được áp dụng dễ dàng và linh hoạt; có thể xử lý nhanh

chóng nhờ các toán tử mờ [51], [54], [69].

1.2.2.5. Kết hợp 3 kỹ thuật cho tối ưu hoá công thức, quy trình

Các bước tiến hành tối ưu (tìm giá trị biến độc lập theo biến phụ thuộc)

Bước 1: với dữ liệu thực nghiệm ban đầu, làm dữ liệu cho mạng neuron. Tìm

mô hình nhân quả giữa các biến độc lập x và các biến phụ thuộc y. Kiểm tra lại độ

chính xác của mô hình nhân quả bằng các bộ dữ liệu thử và các đánh giá thống kê.

Bước 2: xác định các khoảng giá trị các biến phụ thuộc theo yêu cầu người

dùng, dùng thuật toán di truyền kết hợp logic mờ tìm ra các giá trị biến độc lập tốt

nhất. Ở bước này có sử dụng logic mờ với mục đích là tìm những giá trị biến độc

lập sao cho các giá trị biến phụ thuộc gần với giá trị được yêu cầu nhất. Thuật toán

di truyền sử dụng mô hình nhân quả ở Bước 1 làm hàm thích nghi để tìm các giá trị

biến độc lập tốt nhất. Quá trình tìm kiếm trong quần thể sẽ lặp lại cho đến khi tìm ra

giá trị biến độc lập thỏa các yêu cầu biến phụ thuộc hoặc hết thời gian cho phép.

Kết quả xuất ra sẽ là giá trị biến độc lập tốt nhất đáp ứng được yêu cầu đặt ra đối

Dữ liệu thực nghiệm

h n i k

ờ m c i g o L &

h n i k n ầ h t g n ạ M

Yêu cầu tối ưu

Mô hình liên quan nhân - quả

Đánh giá

n ề y u r t

Chưa đạt

ờ m c i g o L &

Đạt

n ề y u r t i d n á o t t ậ u h T

Công thức/ quy trình tối ưu

với biến phụ thuộc.

Sơ đồ 1.3. Minh họa nguyên lý hoạt động của quá trình tối ưu hóa thông minh

Nguồn: Đặng Văn Giáp, 2002” [4]

1.2.3. Phần mềm thông minh

Các kỹ thuật thông minh thường được phát triển như 1 công cụ trong 1 phần

mềm như công cụ Netlab Toolbox của phần mềm MatLab (công ty MathWorks)

hay phần mềm về thống kê JMP (công ty SAS), rất ít được phát triển thành 1 phần

mềm chuyên dụng, độc lập, đặc biệt cho ngành Y Dược. Hiện nay, trên thế giới có 1

vài phần mềm chuyên dụng cho Y Dược như:

Phần mềm CAD/Chem

- Nhà sản xuất: AI Ware Inc., USA

- Chức năng: chuyên dụng trong lĩnh vực tối ưu hóa công thức và quy trình

- Kỹ thuật sử dụng: Mạng thần kinh nhân tạo, thuật toán di truyền.

- Thuật toán: AB (Accelerated BackProp).

- Ưu điểm: đơn giản, có chức năng tối ưu hóa thông minh và dự đoán.

- Nhược điểm: chỉ có chức năng tối ưu hóa và dự đoán, không có công cụ dừng

trong quá trình mô hình hóa, không ràng buộc biến độc lập, chỉ có 1 thuật toán.

Phần mềm INForm

- Nhà sản xuất: Intelligensys, Ltd, UK

- Chức năng: chuyên dụng trong lĩnh vực tối ưu hóa công thức và quy trình

- Kỹ thuật sử dụng: Mạng thần kinh nhân tạo, thuật toán di truyền, logic mờ.

- Thuật toán: SB, SI, RP, QP và ADL.

- Ưu điểm: có chức năng tối ưu hóa thông minh và dự đoán, nhiều thuật toán lựa

chọn, có công cụ dừng khi luyện mạng, có ràng buộc biến độc lập và phụ thuộc.

- Nhược điểm: chỉ có chức năng tối ưu hóa và dự đoán bằng phương pháp số học.

Phần mềm FormRules

- Nhà sản xuất: Intelligensys, Ltd, UK

- Chức năng: chuyên dụng trong lĩnh vực tối ưu hóa công thức và quy trình

- Kỹ thuật sử dụng: logic mờ- thần kinh

- Thuật toán: AIC, FPE, GCV, MDL, SRM.

- Ưu điểm: có chức năng phân tích liên quan nhân quả, đồ thị nhân quả, biểu đồ

3D.

- Nhược điểm: chỉ có chức năng phân tích liên quan nhân quả, không tối ưu hóa

và dự đoán, luyện mạng không được lựa chọn nhóm thử.

1.2.4. Nghiên cứu - phát triển với phần mềm thông minh

Các công cụ thông minh như mạng thần kinh nhân tạo và/ hoặc thuật toán di

truyền, logic mờ-thần kinh được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực của ngành Dược

trên thế giới, còn ở Việt nam cũng bắt đầu phát triển trong những năm gần đây.

1.2.4.1. Một số nghiên cứu trên thế giới

Trong lĩnh vực bào chế: Áp dụng để thành lập công thức như: nghiên cứu và

tối ưu hóa độ hòa tan của hệ phân tán rắn chứa tibolone (chất kém tan), sử dụng hỗn

hợp PVP/ PEG làm chất mang, bằng kỹ thuật làm nóng chảy hỗn hợp [65]; Thiết kế

và tối ưu hóa hệ phân phối tiểu phân nano chứa fingolimod dựa trên chất phân hủy

sinh học poly(3-hydroxybutyrate-Co-3-hydroxyvalerate) [70]; Tối ưu hóa công thức

viên nén nimodipin phóng thích có kiểm soát [64]; Tối ưu hóa thành phần hỗn hợp

PVP/PEG được sử dụng là chất mang để bào chế thuốc phân tán rắng bằng kỹ thuật

trộn nóng [66]; Mô hình hóa và tối ưu hóa công thức tiểu phân nano dạng polymer

thân dầu chứa hoạt chất verapamil hydrochlorid phóng thích có kiểm soát [53]. Áp

dụng để đánh giá tương quan như: đánh giá tương quan in vivo/ in vitro trong phân

phối thuốc qua phổi dùng bình xịt [57]; Đánh giá tương quan in vivo/ in vitro trong

bào chế thuốc bột khô sử dụng qua đường hô hấp [59]. Áp dụng để tối ưu hóa quy

trình: Xác định các yếu tố của quy trình bào chế kiểm soát cỡ hạt của nhũ tương

nano [26]; Tối ưu hóa quy trình kết tinh một số dược chất (với thông số đầu vào:

nhiệt độ, thể tích, nồng độ và thời gian thêm dung môi, pH, và tốc độc khuấy) [76].

Áp dụng để dự đoán tính chất sản phẩm như: dự đoán tỉ lệ hạt mịn trong công thức

thuốc bột dạng hít [47]; Dự đoán sự phóng thích của thuốc từ các khung matrix thân

dầu dạng rắn [41].

Trong lĩnh vực kiểm nghiệm: Phân tích đồng thời 2 hoạt chất levodopa and

benserazide HCl sử dụng phương pháp phổ ký động [74]; Tối ưu hóa điều kiện sắc

ký (pH và thành phần pha động) trong quy trình phân tích bằng Sắc ký lỏng hiệu

năng cao đối với các hỗn hợp salbutamol - guaiphenesin và acid ascorbic –

paracetamol – guaiphenesin [62]; Định tính và định lượng các thành phần acid

chlorogenic, acid caffeic và rutin trong Calendula officinalis sử dụng phương pháp

sắc ký lớp mỏng hiệu năng cao [25]; Tối ưu hóa thành phần tạo vi nhũ tương (nồng

độ chất diện hoạt, phần trăm chất đồng diện hoạt, phần trăm dung môi dầu hữu cơ,

nhiệt độ và pH) hỗ trợ phương pháp sắc ký lỏng để phân tích đồng thời các vitamin

tan trong dầu [34]; Dự đoán thời gian lưu của terbipenem pivoxyl và sản phẩm phân

hủy của nó bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao [60].

Trong lĩnh vực chiết xuất dược liệu: Mô hình hóa và tối ưu hóa quy trình chiết

xuất epigallocatechin-3-gallate từ trà xanh bằng phương pháp dòng CO2 siêu tới hạn

(yếu tố tối ưu: áp suất, nhiệt độ, tốc độ dòng chảy CO2, và thời gian chiết [40]; Mô hình hóa, tối ưu hóa và dự đoán quy trình chiết xuất β-carotene từ Aloe barbadensis

Miller bằng phương pháp chiết xuất dòng CO2 siêu tới hạn [35]; Mô hình hóa, tối

ưu hóa quy trình chiết xuất Ferulago angulata bằng phương pháp chiết xuất dòng

CO2 siêu tới hạn (các thông số: áp suất, nhiệt độ, cỡ hạt và thời gian chiết) [39].

Trong các lĩnh vực khác: Tối ưu hóa quy trình lên men (điều kiện: pH, nhiệt

độ và tốc độ khuấy) sản xuất catechol-O-methyltransferase bởi Escherichia coli

[71]; Mô hình hóa và dự đoán mối liên quan cấu trúc tác dụng của hoạt tính chống

sốt rét của dẫn xuất urea [24]; Xác định mối liên quan cấu trúc tác dụng của of

naratriptan hydrochlorid lên thụ thể serotonin 5-HT1 trong điều trị bệnh đau đầu

cấp tính [61]; Dự đoán hiệu quả trên lâm sàng của bệnh nhân suyễn khi sử dụng

salbutamol dạng khí dung [58].

1.2.4.2. Một số nghiên cứu trong nước

Ở Việt nam, ứng dụng kỹ thuật thông minh vào nghiên cứu và phát triển thuốc

chủ yếu là sử dụng phần mềm INForm và FormRules (Công ty Intelligensys – Anh

Quốc). Công cụ thông minh bao gồm mạng thần kinh nhân tạo, kết hợp thuật toán

di truyền, với sự hỗ trợ của logic mờ-thần kinh.

Trong lĩnh vực bào chế: Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên nhân chứa

amoxicillin và acid clavulanic dùng phần mềm thông minh [12]; Tối ưu hóa quy

trình sản xuất viên nén chứa phức piroxicam-beta-cyclodextrin bằng thiết kế thực

nghiệm [17]; Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế viên nén rã nhanh chứa

loratadin 10 mg [13]; Xây dựng công thức thuốc bột cefuroxim pha hỗn dịch uống

[2]; Xây dựng công thức viên nén chứa perindopril erbumine 4 mg với sự trợ giúp

của phần mềm thông minh [8]; Tối ưu hóa thành phần công thức viên nén gliclazlid

phóng thích kéo dài [23].

Trong lĩnh vực kiểm nghiệm: Xây dựng quy trình định lượng đồng thời một số

thuốc kháng HIV trong huyết tương người bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng

cao [10]. Tối ưu hóa quy trình định lượng chì trong Đông dược – Mỹ phẩm bằng

phương pháp phổ hấp thu nguyên tử [3]. Tối ưu hóa quy ttrình thủy phân flavonoid

và xây dựng quy trình định lượng flavonoid từ dịch thủy phân lá trinh nữ hoàng

cung bằng phương pháp HPLC [22].

Trong lĩnh vực chiết xuất dược liệu: Xây dựng công thức viên nang Gilanka

chứa cao Bạch quả chuẩn hóa dùng một lần trong ngày [16]; Nghiên cứu tối ưu hóa

quy trình chiết xuất cao rau má (Centella asiatica (L.) URB.) [21]; Xây dựng quy

trình chiết xuất cao khô Diệp hạ châu (Phyllanthus amarus Schum. & Thonn.) [6];

Xây dựng quy trình chiết xuất cao nghệ (Curcuma longa L.) [7]; Nghiên cứu tối ưu

hóa quy trình chiết xuất cao Diếp cá (Houtuynia cordata Thunb.) [20].

Trong lĩnh vực khác: Tối ưu hóa quy trình tổng hợp nifedipin [1]; Xây dựng

quy trình pha chế bộ KIT định lượng creatinin huyết thanh [15]; Tối ưu hóa quy

trình điều chế felodipin từ (E)-methyl 2 (2,3-diclorobenzyliden)-3-oxobutanoat [5].

1.3. Thẩm định phần mềm trong GxP

1.3.1. Hệ thống được kiểm soát bởi máy tính

Hệ thống được kiểm soát bởi máy tính

Hệ thống được kiểm soát bởi máy tính (computerized System) bao gồm máy

tính và chức năng được kiểm soát. Trong đó, máy tính bao gồm phần cứng và phần

mềm (điều khiển quá trình vận hành của máy tính), chức năng được kiểm soát bao

gồm thiết bị và quy trình. Trong GMP, quy trình phải được kiểm tra hay thẩm định,

thiết bị phải được đánh giá. Phần cứng của máy tính chuẩn cũng được kiểm tra

trước khi sử dụng lần đầu; phần còn lại là phần mềm ứng dụng. Do đó, thẩm định

“hệ thống được kiểm soát bởi máy tính”, hay còn gọi thẩm định “phần mềm” [44].

Môi trường GxP

Hiện nay, Thực hành tốt được triển khai ở nhiều lĩnh vực trong ngành Dược: − Trong sản xuất: Thực hành tốt sản xuất, Thực hành tốt kiểm nghiệm, Thực

hành tốt bảo quản, Thực hành tốt phân phối, Thực hành tốt nghiên cứu - phát

triển.

− Trong bệnh viện: Thực hành tốt bảo quản, Thực hành tốt nhà thuốc, Thực hành

tốt lâm sàng.

Ngày nay, sự phát triển của khoa học và công nghệ khiến cho hệ thống được

kiểm soát bởi máy tính không thể thiếu trong các lĩnh vực Thực hành tốt (GxP).

1.3.2. Khái niệm thẩm định

1.3.2.1. Thẩm định theo GMP

Thẩm định là sự áp dụng những nguyên tắc khoa học và thống kê để thiết lập

những chứng cớ bằng tài liệu, đảm bảo ở mức độ cao rằng quá trình sản xuất cho ra

những sản phẩm đạt chất lượng mong muốn một cách ổn định [14].

Theo GMP-WHO, có ba loại hình thẩm định [14]:

a. Kiểm định/ Hiệu chuẩn (calibration): Có đối tượng là các thiết bị phân tích như

thiết bị phân tích, thiết bị đo lường và thiết bị chỉ thị.

b. Thẩm định (validation): Có đối tượng là các quy trình (sản xuất, kiểm nghiệm,

thao tác chuẩn…) hoặc môi trường (không khí, bề mặt tiếp xúc, nhân viên,…)

c. Đánh giá (qualification): Có đối tượng là các thiết bị sản xuất hoặc hệ thống

thiết bị (thiết bị sản xuất HVAC, RO,…), trong đó có phần mềm.

Về nguyên tắc, cần thẩm định tất cả hệ thống máy tính liên quan đến hoạt động

GxP. Theo WHO, trong 7 phần của chuyên đề thẩm định trong GMP, phần 5 là

chuyên đề về thẩm định các phần cứng và các phần mềm liên quan đến hoạt động

thực hành tốt sản xuất (GMP), kiểm ngiệm (GLP)…]: Thẩm định hệ thống được

kiểm soát bởi máy tính [14], [38], [55], [75].

1.3.2.2. Thẩm định phần mềm

Thẩm định phần mềm là cung cấp bằng chứng một cách khoa học rằng phần

mềm sẽ thực hiện lặp lại và tin cậy những gì đã dự kiến, phù hợp với mục đích và

tuân theo các quy luật ứng dụng [36], [52].

Thẩm định phần mềm gồm 2 nội dung: − Thử nghiệm phần mềm (software testing): là một trong những hoạt động về

kiểm chứng phần mềm. Thử nghiệm phần mềm căn cứ theo Tiêu chuẩn kỹ thuật

của phần mềm (SRS: software requirements specification), gọi tắt là Tiêu chuẩn

kỹ thuật, bao gồm các giai đoạn thử nghiệm: đơn vị, tích hợp và hệ thống.

− Đánh giá phần mềm (software qualification): là giai đoạn thẩm định tiếp sau thử nghiệm. Đánh giá phần mềm căn cứ theo Yêu cầu kỹ thuật của người dùng (URS: user requirements specification), gọi tắt là Yêu cầu kỹ thuật, bao gồm các giai đoạn: đánh giá cài đặt, đánh giá vận hành và đánh giá hiệu năng.

1.3.3. Tư liệu thẩm định phần mềm trong GxP

1.3.3.1. Cơ sở khoa học

Năm 1987, Elizabeth H. Brown đã đưa ra vấn đề, xây dựng “Quy trình thao tác

chuẩn cho việc thẩm định phần mềm”. Phần mềm máy tính cần thiết phải được

thẩm định, bởi vì: phải xác nhận được rằng các chương trình ứng dụng phải đúng và

cho kết quả như mong muốn; các hướng dẫn của FDA yêu cầu dữ liệu của các quá

trình tự động thường sử dụng làm đầu vào và đầu ra từ máy tính, các quy trình phải

được thiết kế và thực hiện để tránh dữ liệu không đúng cho đầu vào và đầu ra, và

gây lỗi chương trình. [28].

Năm 1993, David L. Deitz và cộng sự đã nêu vấn đề liên quan giữa “Thẩm

định phần mềm và quá trình phát triển phần mềm”. Thẩm định phần mềm nên được

xác định là một phần tích hợp trong quá trình phát triển phần mềm, hơn là một hệ

thống hồ sơ sau khi kết thúc dự án thiết kế phần mềm, cũng như sau khi hoàn thành

các bước xây dựng phần mềm [33].

Năm 1998, Hoffmann A. và cộng sự đã định nghĩa và phân biệt “Yêu cầu và

tiêu chuẩn phần mềm” [44]: Yêu cầu (requirement): bất cứ nhu cầu hay kỳ vọng nào

về một hệ thống hay phần mềm. Yêu cầu đối với một phần mềm có thể bao gồm:

thiết kế, chức năng, giao diện, triển khai/ ứng dụng, hiệu năng, phần cứng... Yêu

cầu có thể phản ánh nhu cầu của người dùng, thị trường, luật pháp hay chủ ý công

ty. Tiêu chuẩn kỹ thuật theo yêu cầu người dùng – (URS: user requirements

specification), gọi tắt là Yêu cầu kỹ thuật, được thành lập trước khi xây dựng một

phần mềm và sau này để đánh giá nó. Tiêu chuẩn (specification): văn bản chính

thức về các yêu cầu. Nó đề cập đến các bản vẽ, các mẫu mã, các tài liệu phù hợp,

phương cách tiến hành, tiêu chí cho phép... dựa vào đó đối tượng có thể được thử

nghiệm/đánh giá rằng có đạt tiêu chuẩn hay không. Có nhiều dạng tiêu chuẩn: tiêu

chuẩn kỹ thuật của hệ thống (system requirements specification), Tiêu chuẩn kỹ

thuật của phần mềm (SRS: software requirements specification)– gọi tắt là Tiêu

chuẩn kỹ thuật.

Năm 1998, Arnold L. và cộng sự đã đặt vấn đề “Thẩm định phẩn mềm lập kế

hoạch/kiểm soát sản xuất (PPS: production planning and control system) và phần

mềm quản lý sản xuất (PMS: production management systems)”. Từ lý do về tính

an toàn, quản lý nguy cơ trong kinh doanh và các quy định của FDA-US, các hệ

thống phần mềm sử dụng trong sản xuất dược phẩm cần phải được thẩm định [27].

Cũng trong năm 1998, D. Friedli và cộng sự đã nêu lên sự cần thiết “Thẩm định

phần mềm: Thử nghiệm thực tế cho Hệ thống quản lý thông tin phòng thí nghiệm –

phiên bản tiêu chuẩn” [36]. C. Bund và cộng sự cũng nghiên cứu về “Thẩm định

trong Hệ thống quản lý thông tin phòng thí nghiệm – Phiên bản tùy chọn” [30].

Năm 2007, David A. và Howard D. A. đề xuất “Phương pháp để xây dựng tiêu

chuẩn kỹ thuật cho bảng tính Excel”. [43]. Và họ cũng đề xuất “Phương pháp thử

nghiệm cho bảng tính Excel” [42]. Năm 2007, Zei B. và cộng sự đã đề cập “Ứng

dụng mô hình chất lượng của ISO 9126 trong xây dựng tiêu chuẩn thử nghiệm”

trong việc sản xuất các sản phẩm phần mềm máy tính [77].

Năm 2008, Chapurlat V. và cộng sự đã phân định “Kiểm chứng, thẩm định,

đánh giá và chứng nhận về phần mềm” [31].

Năm 2008, Kevin C. và cộng sự đã nêu “Phương cách quản lý rủi ro trong

GAMP5”. Quản lý rủi ro trong GAMP5 là phương pháp hiệu quả trong các hệ

thống phần mềm trong môi trường GxP. Ngoài ra, nó còn phù hợp với các hệ thống

khác như: ISO 14971 - Ứng dụng của quản lý rủi ro trong thiết bị y tế, ICH Q9 – Hệ

thống quản lý rủi ro, ASTM E2500 – Hướng dẫn cho Xây dựng tiêu chuẩn, thiết kế

và đánh giá Thiết bị và hệ thống trong sản xuất Dược phẩm và sinh dược học [49].

1.3.3.2. Các hướng dẫn về thẩm định theo GxP

Năm 2002, FDA của Mỹ đưa ra Hướng dẫn tổng quát về thẩm định phần mềm

(mục đích, phạm vi, bối cảnh, nguyên tắc, công việc và thao tác), đặc biệt là Thẩm

định phần mềm của thiết bị tự động và phần mềm quản lý hệ thống chất lượng [36].

Năm 2006, WHO cho ra Phụ lục 5 “Thẩm định hệ thống được kiểm soát bởi

máy tính” trong 7 Phụ lục của Hướng dẫn GMP-WHO bổ sung. Phần mềm cần

được nhận dạng. Người thực hiện thẩm định cũng phải đảm bảo có chuyên môn

trong lĩnh vực này [73], [75].

Năm 2007, PIC/S ra Hướng dẫn về “Thẩm định hệ thống với máy tính trong

GxP” với các đề mục chính: triển khai hệ thống vận hành với máy tính, cấu trúc và

chức năng của hệ thống máy tính, quản lý kế hoạch và vòng đời sản phẩm, quản lý

và trách nhiệm, yêu cầu kỹ thuật và tiêu chuẩn chức năng [6].

Năm 2009, EDQM hướng dẫn về vấn đề Thẩm định hệ thống được kiểm soát

bởi máy tính – Phụ lục 1 “Thẩm định hệ thống tính toán bởi máy tính: thí dụ thẩm

định phần mềm nội bộ” gồm các nội dung: thông tin tổng quát, các giai đoạn thẩm

định và xác minh phần mềm [63].

1.3.3.3. Phân loại phần mềm

Theo Thực hành tốt sản xuất tự động hóa (GAMP), các phần mềm được phân

làm 5 nhóm. Đến GAMP5 thì có sửa đổi, phần mềm thiết bị không còn được xem

xét nữa; nhóm 3 thay vì phần mềm chuẩn thì đổi lại là phần mềm cấu hình đóng

[38], [49].

Hướng dẫn của PIC/S đã sử dụng bảng phân loại của GAMP4 và hướng dẫn

nên thẩm định nhóm nào trong môi trường GxP [67], như trong Bảng 1.3.

Bảng 1.3. Phân loại phần mềm và thẩm định theo PIC/S trong môi trường GxP

STT Loại phần mềm

Hướng dẫn thẩm định

Ghi nhận phiên bản

Hệ điều hành Operating system

- Cấu hình đóng: Ghi nhận phiên bản và

kiểm chứng vận hành

- Cấu hình mở: Ghi nhận phiên bản và cấu

Phần mềm thiết bị Firmware

hình và kiểm chứng vận hành

- Tùy chọn: Như nhóm 5

Ghi nhận phiên bản và kiểm chứng vận hành

Phần mềm tiêu chuẩn Standard software

- Cấu hình mở: Ghi nhận phiên bản và cấu

hình và kiểm chứng vận hành

Phần mềm cấu hình mở Configurable software packages

Phần mềm tùy chọn Custom(bespoke) software

- Tùy chọn: Như nhóm 5 Đánh giá nhà cung cấp và thẩm định toàn phần

“Nguồn: ISPE Manufaturing Exellence Conference, 2008) [38]

1.3.3.4. Mô hình thẩm định

Năm 1998, Hoffmann A. và cộng sự giới thiệu mô hình chữ V chủ yếu là thử

nghiệm phần mềm [44]. Cùng năm, Arnold L. và cộng sự giới thiệu mô hình chữ V’

Yêu cầu kỹ thuật

gồm đầy đủ 2 phần là thử nghiệm và đánh giá [27].

Đánh giá hiệu năng (PQ)

Đánh giá vận hành (OQ)

Tiêu chuẩn chức năng

Thử nghiệm bộ phận

Tiêu chuẩn thiết kế phần mềm

Thử nghiệm đơn vị

Tiêu chuẩn đơn vị

Tiêu chuẩn thiết kế phần cứng Đánh giá cài đặt (IQ)

Lập trình phần mềm

Sơ đồ 1.4. Mô hình chữ V’- thử nghiệm và đánh giá phần mềm (Arnold L.) “Nguồn: Arnold L, Frauch P, Klijti A and Staub M, 1998” [27]

Từ đó các Hướng dẫn GMP (thí dụ PIC/S [67]) đề nghị áp dụng mô hình chữ

Yêu cầu kỹ thuật

Kiểm chứng

Tiêu chuẩn chức năng

Kiểm chứng

Tiêu chuẩn thiết kế

Kiểm chứng

Xây dựng phần mềm

V’, trong Sơ đồ 1.5. để đánh giá phần mềm ứng dụng trong môi trường GxP.

Sơ đồ 1.5. Mô hình chữ V’- thử nghiệm và đánh giá phần mềm (PIC/S)

“Nguồn: PIC/S, 2007” [67]

Nói chung, thẩm định phần mềm gồm 2 lĩnh vực: thử nghiệm phần mềm (do

bên phát triển): thử nghiệm đơn vị, thử nghiệm tích hợp, thử nghiệm hệ thống...

(dựa trên SRS); Đánh giá phần mềm (do bên sử dụng): đánh giá cài đặt, đánh giá

Đánh giá hiệu năng (PQ)

Xây dựng URS

Đánh giá vận hành (OQ)

Xây dựng SRS

Đánh giá cài đặt (IQ)

thử nghiệm (đơn vị, bộ phận, hệ thống)

vận hành và đánh giá hiệu năng (dựa trên URS), như Sơ đồ 1.6.

Sơ đồ 1.6. Mô hình chữ V’- nhấn mạnh về đánh giá phần mềm

1.3.4. Thử nghiệm phần mềm

1.3.4.1. Tiêu chuẩn kỹ thuật

Tiêu chuẩn kỹ thuật (SRS) là một văn bản gồm các yêu cầu về chức năng và

hiệu năng của phần mềm cũng như các yêu cầu về giao diện và yêu cầu chuyên biệt

khác [45]. Một tiêu chuẩn kỹ thuật cần phải chính xác, hoàn thiện, rõ ràng, nhất

quán, kiểm chứng, dễ theo dõi và dễ điều chỉnh [19], [46].

Một văn bản tiêu chuẩn kỹ thuật có thể bao gồm những thông tin cơ bản sau:

Giới thiệu − Mục đích, yêu cầu: giới thiệu mục đích của tài liệu yêu cầu. − Phạm vi áp dụng: nêu phạm vi đề cập của tài liệu yêu cầu. − Định nghĩa, khái niệm: định nghĩa các khái niệm, các từ viết tắt được sử dụng

trong tài liệu yêu cầu.

− Tài liệu tham khảo: Nêu danh mục các tài liệu tham khảo dùng để tạo SRS.

Mô tả tổng quát − Tổng quan về phần mềm: mô tả khái quát về phần mềm. − Đặc điểm phần mềm: khái quát về chức năng phần mềm. − Đối tượng sử dụng: mô tả về đối tượng sử dụng. − Yêu cầu ràng buộc: khái quát về các ràng buộc phần mềm gồm phần cứng, môi

trường sử dụng, yêu cầu kết nối của các hệ thống khác

Yêu cầu chuyên biệt − Giao diện sử dụng: giao diện người dùng và tương tác người dùng với máy tính. − Chức năng: tất cả đầu vào cho phần mềm (tiêu chuẩn về khoảng, giới hạn, mặc

nhiên, đáp ứng với đầu vào không hợp…), và tất cả đầu ra từ phần mềm (định

dạng dữ liệu, hiển thị, môi trường dự trữ…).

Các yêu cầu khác − Độ tin cậy: khả năng hệ thống cung cấp một dịch vụ. − Tính an toàn: sự đề phòng đối với trục trặc chức năng do dữ liệu hoặc dùng sai. − Bảo trì: có thể sửa, thay thế và nâng cấp.

1.3.4.2. Thử nghiệm phần mềm [19], [43], [52]

Chứng nhận nó đạt các yêu cầu theo thiết kế và phát triển. Có ba bước thử nghiệm :

- Thử nghiệm đơn vị (unit testing): Là thực hiện việc cô lập mỗi đơn vị trong mã

nguồn của một phần mềm và thử nghiệm xem nó có phù hợp không.

- Thử nghiệm tích hợp (integration testing): Sau khi chứng minh các đơn vị là

phù hợp, tích hợp các đơn vị thành một nhóm hay hệ thống rồi thử nghiệm để

chứng minh đạt các yêu cầu về chức năng, hiệu năng, độ tin cậy.

- Thử nghiệm hệ thống/ phần mềm (system testing): thử nghiệm toàn thể chứng

minh phần mềm thành phẩm đạt tất cả các tiêu chuẩn kỹ thuật đã thiết lập.

1.3.5. Đánh giá phần mềm trong GxP

1.3.5.1. Yêu cầu kỹ thuật

Yêu cầu kỹ thuật (URS – User Requirement Specification) là một văn bản cơ

bản trong vòng đời phát triển của một hệ thống mà cần thiết cả cho cả việc kinh

doanh và yêu cầu sử dụng. Đây là một văn bản xác định các yêu cầu của người

dùng đối với sản phẩm. Là một phần không thể thiếu trong quá trình thiết kế phần

mềm. Những yêu cầu này là cơ sở cho các đặc điểm kỹ thuật, chức năng và thiết kế

chi tiết của sản phẩm [67]. Việc phát triển URS cần phải được thực hiện một cách

chặt chẽ để đảm bảo chất lượng phần mềm.Việc xây dựng URS cho phần mềm ứng

dụng là trách nhiệm của doanh nghiệp. Thí dụ, trong nhà sản xuất dược phẩm

thường là nhiệm vụ của các bộ phận như sau: Phụ trách chuyên môn (sản xuất, kiểm

nghiệm...); Phụ trách Công nghệ thông tin; Phụ trách tự động hóa; Phụ trách Đảm

bảo chất lượng.

Nội dung cơ bản của một URS:

- Phiên bản: thông tin về phiên bản chính thức.

- Đầu vào: tất cả các loại đầu vào cho phần mềm, kể cả tiêu chuẩn về khoảng,

giới hạn, mặc nhiên, đáp ứng với đầu vào không hợp…

- Đầu ra: tất cả đầu ra từ phần mềm, kể cả định dạng dữ liệu, hiển thị, môi trường

lưu trữ, định dạng in, cho ra tài liệu…

- Chức năng: tất cả các chức năng của phần mềm, kể cả số lượng dữ liệu đưa vào,

độ tin cậy, giao diện với người sử dụng…

- Tính truy nguyên: các giải pháp đảm bảo theo dõi hoạt động và truy nguyên dấu

vết của người dùng.

- Kiểm soát phần cứng: hỗ trợ tất cả các thiết bị và giao diện của chúng.

- Giới hạn: tất cả giới hạn cho phép xác định được của phần mềm.

- An toàn: tất cả đề phòng với sự tràn ngập dữ liệu trục trặc chức năng do dữ liệu

hay sử dụng không đúng.

- Ấn định mặc nhiên: tất cả các giá trị mặc nhiên và cách phục hồi.

1.3.5.2. Đánh giá phần mềm

Nội dung đánh giá phần mềm bao gồm 3 phần chính: đánh giá cài đặt, đánh giá

cài đặt vận hành và đánh giá cài đặt hiệu năng [33].

Đánh giá cài đặt: đánh giá về Tình trạng đóng gói; Phương cách cài đặt; Môi

trường cài đặt; Các tập tin đầu vào; Các tập tin đã cài; Các tập tin bổ sung; Tháo gở

phần mềm.

Đánh giá vận hành: là xem xét phần mềm có vận hành tốt trong môi trường

người dùng hay không về Vận hành trong môi trường; Hoạt động của các chức

năng; Xử lý và xuất ra kết quả; Sai biệt giữa mong muốn và thực tế; Bảo trì chức

năng;

Đánh giá hiệu năng: nhằm xem xét phần mềm hoạt động tốt ra sao. Phần lớn

các thông số về hiệu năng được áp dụng rất chuyên biệt tùy theo lĩnh vực áp dụng.

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

2.1.1. Phần mềm nghiên cứu

− Tên phần mềm: Hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD 1.5 (gọi tắt là

Hệ thống Phasolpro hay Phasolpro RD)

− Chức năng chính: Phân tích nhân quả, tối ưu hóa/ dự đoán thông minh. − Công cụ thông minh: Mạng thần kinh nhân tạo (kết hợp công cụ trích lọc quy

luật) và thuật toán di truyền.

2.1.2. Phần mềm tham khảo

2.1.2.1. Phân tích nhân quả

- Tên phần mềm:

+ FormRules v3.31 Demo (gọi tắt là FormRules): áp dụng trong Nhận dạng và

so sánh khi Đánh giá Phasolpro RD.

+ FormRule v3.3: áp dụng trong các CSDL dùng kiểm chứng Phasolpro RD.

- Đơn vị sản xuất: Intelligensys Ltd., UK (năm 2008).

- Chức năng chính: Phân tích liên quan nhân quả.

- Công cụ thông minh: Logic mờ - thần kinh.

2.1.2.2. Tối ưu hóa/ dự đoán

- Tên phần mềm:

+ INForm v3.5 Demo (gọi tắt là INForm): áp dụng trong Nhận dạng và so sánh

khi Đánh giá Phasolpro RD.

+ INForm v3.4 (2005), v3.6 (2007), v3.7 (2008), v4.0 (2010): áp dụng trong

các CSDL dùng kiểm chứng Phasolpro RD.

- Đơn vị sản xuất: Intelligensys Ltd., Anh (năm 2006).

- Chức năng chính: Tối ưu hóa và dự đoán thông minh.

- Công cụ thông minh: Mạng thần kinh nhân tạo, logic mờ và thuật toán di

truyền.

2.1.3. Ngôn ngữ lập trình

- Lập trình: Visual C#.Net, Visual C++.Net

- Đóng gói: Package and Development trong Visual Studio.NET 2010.

2.1.4. Cơ sở dữ liệu

2.1.4.1. Cơ sở dữ liệu chuẩn

Tiêu chí lựa chọn:

Phần mềm FormRules và INForm phiên bản dùng thử không cho phép nhập dữ liệu

mới, nên sử dụng là 2 CSDL chuẩn có trong phiên bản dùng thử của 2 phần mềm.

Sử dụng:

- Khảo sát 2 phần mềm tham khảo FormRules và INForm.

- Nhận dạng Phasolpro RD.

- Kiểm tra vận hành Phasolpro RD.

CSDL được lựa chọn:

- CSDL A: Tối ưu hóa công thức viên nén xát hạt ướt với 3 biến xi và 4 biến yi,

cỡ mẫu là 32 (Phụ lục 5) [48].

- CSDL B: Tối ưu hóa công thức viên phóng thích có kiểm soát với 5 biến xi và 4

biến yi, cỡ mẫu là 24 (Phụ lục 6) [32].

2.1.4.2. Cơ sở dữ liệu kiểm chứng

Tiêu chí lựa chọn:

- Sử dụng CSDL của các bài báo trong các tạp chí uy tín trong.

- Có số biến độc lập và phụ thuộc phải nhiều (≥ 2).

- Số thí nghiệm phải đủ lớn (≥ 12 thí nghiệm) và có đầy đủ dữ liệu thực nghiệm.

Có điều kiện tối ưu hóa. Có dữ liệu về thực nghiệm kiểm chứng sau khi tối ưu.

- CSDL áp dụng bao gồm nhiều lĩnh vực: Bào chế và Công nghiệp Dược (3

CSDL), lĩnh vực khác (3 CSDL).

Sử dụng: Dùng trong kiểm chứng Phasolpro RD bằng các CSDL trong các bài báo

đã công bố.

CSDL được lựa chọn:

- CSDL 1: Xây dựng công thức viên nén glimepirid 2 mg với mannogem 2080

cải thiện độ hoà tan [9] với 3 biến xi và 2 biến yi, cỡ mẫu là 15 (Phụ lục 11).

- CSDL 2: Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế viên nén rã nhanh chứa

loratadin 10 mg [13] với 3 biến xi và 4 biến yi, cỡ mẫu là 14 (Phụ lục 12).

- CSDL 3: Tối ưu hóa thành phần công thức viên nén gliclazide phóng thích kéo

dài [23] với 2 biến xi và 3 biến yi, cỡ mẫu là 14 (Phụ lục 13).

- CSDL 4: Nghiên cứu tối ưu hóa quy trình chiết xuất cao Diếp cá (Houtuynia

cordata Thunb.) [20] với 3 biến xi và 2 biến yi, cỡ mẫu là 14 (Phụ lục 14).

- CSDL 5: Xây dựng quy trình chiết xuất cao khô Diệp hạ châu (Phyllanthus

amarus Schum. & Thonn.) [6] với 3 biến xi và 2 biến yi, cỡ mẫu là 14 (Phụ lục

15).

- CSDL 6: Xây dựng quy trình định lượng đồng thời một số thuốc kháng HIV

trong huyết tương người bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao [10] với

3 biến xi và 19 biến yi, cỡ mẫu là 14 (Phụ lục 16).

2.2. Xây dựng và đánh giá phần mềm

2.2.1. Xây dựng Hệ thống phần mềm thông minh

2.2.1.1. Đề xuất yêu cầu kỹ thuật của Phasolpro RD

- Dựa vào yêu cầu của người sử dụng và tham khảo hướng dẫn của PIC/S (2007)

“Thẩm định hệ thống máy tính trong môi trường GxP”.

- Xây dựng URS gồm các nội dung chính như sau: Thông tin tổng quát, giao diện

phần mềm, chức năng phần mềm, đầu vào và đầu ra, yêu cầu khác.

2.2.1.2. Phân tích thiết kế hệ thống

a. Khảo sát hai phần mềm tham khảo

- Danh mục câu hỏi nhận dạng INForm (Phụ lục 1) và Danh mục câu hỏi kiểm

tra vận hành INForm (Phụ lục 2) được áp dụng để nhận dạng và kiểm tra

INForm. Các kết quả được ghi nhận vào phiếu trả lời dưới dạng có/ đạt (+),

không có/ không đạt (-).

- Danh mục câu hỏi nhận dạng FormRules (Phụ lục 3) và Danh mục câu hỏi

kiểm tra vận hành FormRules (Phụ lục 4) được áp dụng để nhận dạng và kiểm

tra FormRules. Các kết quả được ghi nhận vào phiếu trả lời dưới dạng có/ đạt

(+), không có/ không đạt (-).

b. Xây dựng quy trình vận hành của Phasolpro RD

Dựa vào kết quả khảo sát của 2 phần mềm tham khảo (INForm va FormRules)

để phân tích và lựa chọn các chức năng cần có của Phasolpro RD, từ đó đưa ra quy

trình xử lý của Phasolpro RD. Các kết quả có/ đạt (+) được tham khảo và kết quả

không có/ không đạt (-) cũng được lưu ý khi xây dựng URS.

c. Phác thảo giao diện của Phasolpro RD

- Dựa trên sơ đồ vận hành của phần mềm và Yêu cầu kỹ thuật đề xuất, sử dụng

phần mềm MS-PowerPoint 2007 để vẽ phác thảo giao diện phần mềm.

- Từ giao diện phác thảo, mô tả chi tiết thuộc tính từng thành phần có trên giao

diện nhằm phục vụ cho việc lập trình phần mềm.

d. Cơ sở toán học

- Bước 1: khởi tạo các giá trị trọng số và thông số mạng, Các trọng số được khởi

Luyện mạng

tạo ngẫu nhiên trong đoạn [-0,05; 0,05].

- Bước 2: lan truyền tiến. Áp dụng các công thức 1.2, công thức 1.3, công thức

1.6 đến công thức 1.13. Tùy chọn các hàm thành viên: hàm logistic (công thức

1.4), hàm hyperbol (công thức 1.5), hàm tang-hyperbol (công thức 1.6).

- Bước 3: lan truyền ngược (sử dụng phương pháp ngăn lỗi bão hòa). Cập nhật

lại trọng số dựa trên sai số trung bình bình phương. Quá trình lan truyền ngược

dùng kỹ thuật ngăn lỗi bão hòa và điều chỉnh tốc độ học giúp tăng khả năng

học, dự đoán và giảm thời gian hội tụ của quá trình học.

- Bước 4: áp dụng công thức 1.1 tính E, nếu sai số trung bình bình phương bước

thứ t: Et nhỏ hơn Et-1 thì lưu lại giá trị trọng số, qua bước 5. Giảm tốc độ học

xuống, nếu Et tăng liên tục vượt một số lần nhất định thì Et sẽ được lấy lại giá trị

tốt nhất cùng với trọng số tương ứng.

- Bước 5: nếu sai số trung bình bình phương E ≥ 0,0001 hay số lần lặp chưa đến

ngưỡng ấn định: lặp lại bước 2; nếu không: thoát ra và xuất kết quả dự đoán

trên dữ liệu luyện, kết quả xuất ra được ánh xạ trở về không gian ban đầu. Tính giá trị R2 thử và luyện: Công thức 1.14

Phân tích luật

- Dựa trên mô hình đã luyện tính các giá trị yi lý thuyết.

- Phân nhóm biến độc lập thành 3 vùng : thấp, trung bình và cao

- Gom nhóm và rút luật, loại bỏ các tập trùng.

- Tạo luật với cú pháp nếu … thì…

Tối ưu hóa và dự đoán

Quá trình tối ưu dùng thuật toán di truyền kết hợp logic mờ (hàm trapezoid),

hàm thích nghi dựa vào mô hình nhân quả được thiết lập trong quá trình luyện mạng

neuron. Các giá trị thích nghi của từng cá thể là giá trị có được từ hàm thích nghi

nhưng đã được xử lý làm mờ hóa.

Thuật toán cài đặt chính:

- Bước 1: khởi tạo quần thể: một phần tử được phát sinh trong giới hạn (lớn nhất,

nhỏ nhất) của biến độc lập cho phép; một phần dùng lại dữ liệu luyện có sẵn

ban đầu (các giá trị biến độc lập) làm các các thể trong quần thể.

- Bước 2: tính giá trị thích nghi dựa trên mô hình nhân quả được thiết lập từ mạng

thần kinh.

- Bước 3: sao chép lại các nhiễm sắc thể dựa vào giá trị thích nghi của chúng và

tạo ra những nhiễm sắc thể mới bằng việc kết hợp các nhiễm sắc thể hiện tại

(dùng các toán tử lai ghép, đột biến, tái kết hợp)

- Bước 4: loại bỏ những thành viên không thích nghi trong quần thể.

- Bước 5: chèn những nhiễm sắc thể mới vào quần thể, hình thành quần thể mới.

- Bước 6: quay lại bước 2 cho đến khi việc tối ưu chưa đạt điều kiện định trước

(100%) hay số vòng lặp chưa đạt tối đa.

Với việc kết hợp với logic mờ, khi xác định các giá trị biến phụ thuộc thông qua

mô hình nhân quả được thiết lập từ mạng neuron các giá trị này sẽ được ánh xạ sang

các giá trị mờ nhờ các hàm thành viên được xác định bởi người sử dụng.

Các dạng hàm mờ dùng trong quá trình tối ưu

TG1

TG2

Hàm mái bằng (Flat Tent): giá trị tối ưu

được xác định trong khoảng từ TG1 đến

TG2. Mức tối ưu giảm từ TG1 đến Nhỏ

Nhỏ nhất

Lớn nhất

nhất và TG2 đến Lớn nhất.

TG1 = TG2

Hàm lên dốc (Up): giá trị tối ưu được

xác định trong khoảng từ TG1 = TG2 đến

Lớn nhất. Mức tối ưu giảm từ TG1 đến

Nhỏ nhất

Lớn nhất

Nhỏ nhất.

TG1 = TG2

Hàm xuống dốc (Down): giá trị tối ưu

được xác định trong khoảng từ (TG1 =

TG2) đến Nhỏ nhất. Mức tối ưu giảm từ

Nhỏ nhất

Lớn nhất

TG2 đến Lớn nhất.

Hàm phẳng (Flat): giá trị tối ưu được

xác định một cách linh hoạt là bất kỳ

điểm nào trong khoảng từ Nhỏ nhất đến

Nhỏ nhất

Lớn nhất

Lớn nhất.

2.2.1.3. Nhận dạng và kiểm tra vận hành Phasolpro RD

− Dựa vào Danh mục câu hỏi Nhận dạng Phasolpro RD (Phụ lục 9): vận hành

Phasolpro RD để nhận dạng phần mềm. Ghi nhận kết quả vào bảng câu hỏi,

− Dựa vào Danh mục câu hỏi Kiểm tra Phasolpro RD (Phụ lục 10): vận hành

đồng thời so sánh song song với INForm và FormRules

Phasolpro RD để kiểm tra phần mềm. Ghi nhận kết quả vào bảng câu hỏi, đồng

− Kết quả có/ đạt (+), không có/ không đạt (-) được tham khảo để đánh giá so với

thời so sánh song song với INForm và FormRules

yêu cầu kỹ thuật đã đặt ra.

2.2.2. Đánh giá Phasolpro RD

2.2.2.1. Đánh giá cài đặt

- Tài liệu liên quan: Yêu cầu kỹ thuật.

- Nội dung đánh giá: Phiếu đánh giá cài đặt.

- Cách tiến hành: Dựa vào Phiếu đánh giá cài đặt, vận hành trên Windows XP,

Windows 7 và Window 10.

- Ghi kết quả: “+”: có (đạt), “-”: không có (không đạt).

2.2.2.2. Đánh giá vận hành

a. Luyện mạng

Sử dụng 3 phương pháp luyện mạng khác nhau, vận hành trên 2 CSDL A và B. So

sánh kết quả của Phasolpro RD và INForm:

- Sử dụng thuật toán mặc định và chọn nhóm thử: với mỗi CSDL, vận hành

trên Phasolpro RD và INForm, chọn 5 nhóm thử bằng cách chọn thông minh

với tỉ lệ 10% và thuật toán mặc định của Phasolpro RD (thuật toán BPL) và INForm (thuật toán RPROP). Ghi nhận các giá trị R2 thử của các nhóm thử, giá trị nhỏ hơn không được ghi nhận là “< 0”. So sánh các kết quả R2 thử của 2

phần mềm.

- Sử dụng thuật toán chung (QP) của 2 phần mềm và chọn nhóm thử: Với mỗi

CSDL, vận hành trên Phasolpro RD và INForm, chọn 5 nhóm thử bằng cách

- Sử dụng 1 nhóm thử ngẫu nhiên và chọn thuật toán phù hợp: Với mỗi CSDL, sử dụng INForm chọn ngẫu nhiên nhóm thử. Tiến hành luyện mạng với

chọn thông minh với tỉ lệ 10% từ chức năng Smart Selection của INForm. Ghi nhận các giá trị R2 thử của các nhóm thử, các giá trị nhỏ hơn không được ghi nhận là “< 0”. So sánh các kết quả R2 thử của 2 phần mềm.

các thuật toán khác nhau của 2 phần mềm Phasolpro RD và INForm. Ghi nhận các giá trị R2 thử ứng với mỗi thuật toán, các giá trị nhỏ hơn không được ghi nhận là “< 0”. So sánh các kết quả R2 thử của 2 phần mềm.

b. Phân tích nhân quả

Với mỗi CSDL, dùng kết quả luyện mạng của Phương pháp sử dụng thuật toán

mặc định và nhóm thử thích hợp, vận hành Phasolpro RD và FormRules. Đánh giá

2 phần mềm về: xu hướng và mức độ liên quan, quy luật và trình bày biểu đồ 3D.

c. Tối ưu hóa

Với mỗi CSDL, sử dụng kết quả luyện mạng của Phương pháp sử dụng thuật

toán mặc định và nhóm thử thích hợp, kết hợp điều kiện tối ưu trong Phụ lục 5 và

Phụ lục 6. Vận hành chức năng tối ưu hóa với Phasolpro RD và INForm. Ghi nhận

kết quả tối ưu của từng phần mềm. So sánh kết quả của 2 phần mềm.

d. Dự đoán

Với mỗi CSDL, sử dụng kết quả tối ưu hóa ở trên. Vận hành chức năng dự đoán

với Phasolpro RD và INForm. Ghi nhận kết quả dự đoán của từng phần mềm. So

sánh kết quả của 2 phần mềm.

2.3. Kiểm chứng và áp dụng Phasolpro RD

2.3.1. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng CSDL đã công bố

- Với mỗi CSDL, sử dụng Phasolpro RD để vận hành các chức năng: Mô hình

hóa; Phân tích liên quan nhân quả (xu hướng và mức độ liên quan, quy luật liên

quan, biểu đồ 3 chiều); Tối ưu hóa thông minh (tối ưu hóa và dự đoán).

- So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD với kết quả dự đoán của INForm và

kết quả thực nghiệm kiểm chứng.

2.3.2. Áp dụng Phasolpro RD vào NC&PT thuốc

Tiến hành thực nghiệm:

- 2 nghiên cứu trong Bào chế và Công nghiệp Dược: xây dựng công thức viên nén

rã nhanh trong miệng chứa meloxicam 7,5 mg (Phụ lục 17, Công trình số 2

trong Danh mục các công trình liên quan) và Thiết kế và tối ưu hóa công

thức viên nén chứa gliclazide 80 mg cải thiện độ hòa tan (Phụ lục 18, Công

trình số 1 trong Danh mục các công trình liên quan).

- 1 nghiên cứu trong tổng hợp Hóa dược: tối ưu hóa quy trình tổng hợp metformin

hydroclorid (Phụ lục 19, Công trình số 3 trong Danh mục các công trình

liên quan).

Với mỗi nghiên cứu, sử dụng phần mềm Phasolpro RD để nghiên cứu các quá trình:

- Mô hình hóa: Tiến hành nghiên cứu thăm dò công thức/ quy trình để được công

thức/ quy trình cơ bản. Sử dụng phần mềm Design Expert 8.0 để thiết kế mô

hình thí nghiệm từ các biến X chọn lọc. Thực nghiệm để có được kết quả của

các giá trị Y. Cơ sở dữ liệu gồm các giá trị X và Y được đưa sử dụng làm dữ

liệu đầu vào cho Phasolpro RD dùng để mô hình hóa. Xác định nhóm thử và thuật toán để mô hình hóa và đánh giá kết quả R2 luyện và R2 thử. Với R2 luyện ≥ 90% và R2 thử ≥ 75% thì có thể sử dụng mô hình để Phân tích nhân quả và tối

ưu hóa.

- Phân tích liên quan nhân quả: Sử dụng mô hình đã được xác định từ bước mô

hình hóa, để phân tích xu hướng và mức độ liên quan, quy luật liên quan và

trình bày biểu đồ 3 chiều.

- Tối ưu hóa thông minh: Sử dụng các ràng buộc của X và Y từ công thức/ quy

trình cụ thể để tối ưu hóa. Kết quả tối ưu hóa được sử dụng trong công thức/

quy trình tối ưu. Dự đoán Y từ kết quả tối ưu.

- Thực nghiệm kiểm chứng: Tiến hành thực nghiệm 2-3 lần trên giá trị tối ưu từ

Phasolpro RD. So sánh kết quả thực nghiệm với giá trị Y dự đoán từ Phasolpro

RD, sử dụng phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp để đánh giá.

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD

3.1.1. Đề xuất yêu cầu kỹ thuật

Dựa vào yêu cầu của người dùng, với mục đích phần mềm có đầy đủ chức năng

luyện mạng, phân tích liên quan nhân quả (mức độ, xu hướng, luật và biểu đồ), tối

ưu hóa/ dự đoán thông minh. Và dựa hướng dẫn xây dựng yêu cầu kỹ thuật của

PIC/S, bản yêu cầu kỹ thuật của Phasolpro RD được xây dựng với như sau:

YÊU CẨU KỸ THUẬT

CHO PHẦN MỀM PHASOLPRO RD 1.5

1. Thông tin tổng quát

- Tên phần mềm: Phasolpro RD (Phiên bản 1.5).

- Công dụng: Phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa công thức/ quy trình.

- Đơn vị phát triển: Khoa Dược, Đại học Y Dược Tp.Hồ Chí Minh.

- Thời gian phát triển: 2010 – 2017.

2. Giao diện phần mềm

- Phông chữ: Hoàn toàn bằng tiếng Việt.

- Giao diện chính: Khi khởi động xuất hiện giao diện thông tin. Sau khi đóng

giao diện phụ này thì giao diện chính mới thực sự được kích hoạt. Kích thước

màn hình tự động thích nghi với độ phân giải của Windows. Có thể mở được

nhiều giao diện Phasolpro RD cùng một lúc.

- Các giao diện chức năng: Các giao diện chức năng phải được thiết kế một cách

hệ thống.

3. Chức năng phần mềm

Phần mềm có 4 chức năng chính với yêu cầu tóm tắt như sau:

- Mô hình hóa: Cho phép nhập dữ liệu đã định dạng từ phần mềm khác (MS-

Exel, MS-Word) bằng cách Sao và Chép hay mở tập tin đã lưu trước; cho phép

khai báo các biến độc lập và biến phụ thuộc, chức năng chọn nhanh cho phép

phân nhóm nhiều biến độc lập hoặc biến phụ thuộc cùng lúc; cho phép chọn

nhóm thử bằng cách thủ công hay tự động ngẫu nhiên; cho phép chọn cấu trúc

mạng; hiển thị kết quả của quá trình luyện mạng và dữ liệu luyện; thống kê kết

quả luyện.

- Phân tích nhân quả: Cho phép hiển thị mối liên quan nhân – quả giữa biến độc

lập và biến phụ thuộc, quy luật liên quan và mức độ liên quan; cho phép hiển thị

biểu đồ 3 chiều.

- Tối ưu hóa: Đối với các biến độc lập, cho phép ấn định giá trị là cố định, số

nguyên dương hoặc không dùng, thêm hoặc xóa ràng buộc (nếu cần). Đối với

các biến phụ thuộc, cho phép ấn định trọng số và xác định các hàm mục tiêu

(tùy yêu cầu). Kết quả tối ưu hóa phải có 3 nhóm thông tin: thông số tối ưu, giá

trị dự đoán và độ thích nghi (mức độ % tối ưu hóa đối với từng biến). Ngoài ra,

phần mềm còn cho phép dự đoán các giá trị của biến phụ thuộc từ các giá trị

của biến độc lập đã được yêu cầu trước. Cho phép xem trực quan mối liên quan

giữa biến độc lập và biến phụ thuộc bằng đồ thị ước tính.

- Hỗ trợ: báo cáo tóm tắt các kết quả dữ liệu, mô hình hóa, tối ưu hóa, phân tích

nếu kết quả được lưu qua từng giai đoạn. Thiết kế mô hình thí nghiệm theo 2

cách là mô hình đầy đủ và mô hình D-Optimal.

4. Đầu vào và Đầu ra

a. Mô hình hóa:

- Giao diện Đầu vào: có thanh công cụ và bảng định dạng gồm cột x hàng.

- Giao diện Tùy chọn: cho các thông tin về tên biến số, loại biến số (biến độc lập,

biến phụ thuộc), giá trị nhỏ nhất, giá trị lớn nhất và số nguyên; chức năng chọn

nhanh cho phép phân nhóm nhiều biến độc lập hoặc biến phụ thuộc cùng lúc.

- Giao diện Luyện mạng: có các nút công cụ về chọn nhóm thử, cấu trúc mạng và mô hình hóa. Sau khi tiến hành mô hình hóa, có bảng kết quả về y thực tế và y dự đoán, bảng thống kê về sai số luyện mạng, giá trị R2 thử và R2 luyện của từng biến phụ thuộc. Có chức năng lưu tạm kết quả luyện của từng lần luyện khác nhau, giúp người sử dụng lựa chọn lại kết quả của lần luyện trước.

b. Phân tích nhân quả:

- Giao diện Mối liên quan: cho các thông tin về mối liên quan nhân – quả giữa

biến độc lập và biến phụ thuộc, mức độ liên quan và quy luật liên quan theo

biến phụ thuộc.

- Giao diện Quy luật: cho các thông tin về luật được rút ra từ mối liên quan giữa

x và y, kèm theo xác xuất (p).

- Giao diện Biểu đồ: cho các thông tin về tùy chọn biến độc lập và phụ thuộc, ấn

định tọa độ (x, y, z), nút công cụ (lưu, thoát) và biểu đồ (sau khi đã ấn định đầy

đủ các thông số). Cho phép sao chép biểu đồ để giao lưu với phần mềm khác.

c. Tối ưu hóa:

- Giao diện Điều kiện: cho các thông tin về điều kiện ràng buộc (thêm hoặc xóa),

các tùy chọn (cố định hay không dùng hoặc số nguyên dương) đối với biến độc

lập; ấn định hàm mục tiêu và trọng số đối với biến phụ thuộc.

- Giao diện Tối ưu hóa: gồm các nút công cụ (bắt đầu, luyện, dừng) và các thông

tin về dữ kiện tối ưu, thông số tối ưu, giá trị dự đoán và độ thích nghi.

- Giao diện Dự đoán: gồm các thông tin về giá trị tối ưu, giá trị ấn định đối với

biến độc lập; giá trị dự đoán và giá trị dự đoán mới đối với biến phụ thuộc. Cho

phép xem đồ thị thị ước tính để dự đoán nhanh và trực quan biến phụ thuộc khi

thay đổi biến độc lập.

d. Hỗ trợ:

- Giao diện Báo cáo: có tùy chọn để báo cáo đầy đủ 4 phần (dữ liệu, mô hình

hóa, phân tích, tối ưu hóa) hoặc báo cáo 1 trong 4 phần.

- Giao diện Thiết kế mô hình: cho các thông tin thiết kế mô hình đầy đủ và mô

hình D-Optimal.

5. Yêu cầu khác a. Phần cứng và hệ điều hành: - Phần cứng: CPU Intel Core 2 Duo 1 GHz, cỡ RAM ít nhất 1Gb, dung lượng đĩa

cứng còn trống ít nhất 10 Gb.

- Hệ điều hành: tối thiểu Windows Xp, tốt nhất trên Windows 7, Windows 10.

b. Đóng gói và cài đặt:

Phần mềm được đóng gói với tập tin hỗ trợ (21 Mb) và cài đặt (20 Mb).

c. Phần trợ giúp:

Gồm có các thông tin về Phasolpro RD, tên và địa chỉ của đơn vị phát triển, và

hướng dẫn sử dụng phần mềm.

3.1.2. Kết quả phân tích thiết kế hệ thống

3.1.2.1. Kết quả khảo sát hai phần mềm tham khảo

a. Kết quả khảo sát INForm

Kết quả khảo sát nhận dạng INForm được trình bày qua các khía cạnh là thông

tin tổng quát, nhập dữ liệu, luyện mạng, tối ưu hóa, dự đoán và một số vấn đề khác

(Phụ lục 7). Kết quả khảo sát kiểm tra vận hành INForm được trình bày qua các

khía cạnh là kiểm tra luyện mạng và kiểm tra tối ưu hóa (Phụ lục 7).

Từ kết quả khảo sát INForm ở Phụ lục 7, các đặc điểm cơ bản của INForm có thể

được tóm tắt trong Bảng 3.4 và Bảng 3.5.

Bảng 3.4. Đặc điểm của phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm (a)

Đặc điểm Ngôn ngữ Giao diện chính hiển thị tất cả các chức năng Cho phép nhập dữ liệu đã định dạng từ phần mềm khác Cho phép nhập dữ liệu đã định dạng ký tự chữ (không phải là số) Cho phép ấn định biến độc lập và biến phụ thuộc Cho phép chọn nhóm thử ngẫu nhiên Cho phép chọn nhóm thử thông minh Các thuật toán lan truyền ngược Có công cụ thông minh để dừng quá trình mô hình hóa Kết quả mô hình hóa: - Có giá trị R2 luyện và giá trị R2 thử - Kết quả xuất ra dạng Bảng - Kết quả cho phép sao chép qua ứng dụng khác - Cho phép lưu trữ tạm thời kết quả mô hình hóa của lần luyện

INForm Tiếng Anh - + + + + + SB, SI, RP, QP, ADL + + + + -

mạng hiện tại

- Cho phép xem biểu đồ thống kê 2-3 chiều

Bảng 3.5. Đặc điểm của phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm (b)

Đặc điểm Cho phép ấn định điều kiện tối ưu hóa: - Ràng buộc đối với biến độc lập - Chọn dạng số đối với biến độc lập - Trọng số đối với biến phụ thuộc - Hàm mục tiêu đối với biến phụ thuộc Các hàm mục tiêu để tùy chọn: Kết quả tối ưu hóa: - Có các giá trị tối ưu - Có các giá trị dự đoán - Có mức tối ưu hóa (%) Dự đoán - Ước chừng biến độc lập và phụ thuộc (Match) - Dự đoán biến phụ thuộc từ biến độc lập (Predict) -

INForm + + + + Tent, Up, Down, Flat, Discrete + + + + +

bằng trị số

- Dự đoán biến phụ thuộc từ biến độc lập (Predict) -

bằng đồ thị

Báo cáo kết quả tối ưu hóa

Nhập liệu

Tùy chọn Biến số

Tùy chọn Thông số

- Nhóm thử - Thuật toán - Khác: số vòng lặp, …

Luyện mạng

Không đạt

Đạt

Tùy chọn Thông số tối ưu

- Hàm mục tiêu - Ràng buộc biến phụ thuộc, biến độc lập

Tối ưu hóa

Dự đoán

Sơ đồ 3.7. Quy trình vận hành INForm

Quy trình vận hành của INForm có thể được tóm tắt trong Sơ đồ 3.7. Bắt đầu từ

nhập liệu, dữ liệu có thể được nhập trực tiếp hoặc sao chép từ một ứng dụng khác.

Tùy chọn biến phụ thuộc và biến độc lập. Kế tiếp tùy chọn các thông số luyện

mạng, chủ yếu là lựa chọn nhóm thử và thuật toán, các thông số khác thường mặc định. Luyện mạng với thông số lựa chọn, sao cho R2 luyện và R2 thử đạt yêu cầu (thông thường R2 luyện ≥ 75%, R2 thử ≥ 75% thì chấp nhận được), nếu không đạt

thì quay lại bước tùy chọn thông số. Sau khi luyện mạng đạt yêu cầu thì chuyển qua

bước tối ưu hóa, lựa chọn thông số tối ưu dựa vào yêu cầu của bài toán thực tế. Sau

khi có công thức tối ưu, có thể dự đoán tính chất của sản phẩm (biến phụ thuộc)

bằng cách thay đổi giá trị của điều kiện sản xuất (biến độc lập).

b. Kết quả khảo sát FormRules

Bảng 3.6. Đặc điểm của phần mềm phân tích liên quan nhân quả FormRules

Đặc điểm Ngôn ngữ Giao diện chính hiển thị tất cả các chức năng Cho phép nhập dữ liệu đã định dạng từ phần mềm khác Cho phép ấn định biến độc lập và biến phụ thuộc Cho phép chọn nhóm thử ngẫu nhiên Cho phép chọn nhóm thử thông minh Các thuật toán lan truyền ngược

Có công cụ thông minh để dừng quá trình mô hình hóa Kết quả mô hình hóa: có giá trị R2 luyện và giá trị R2 thử Khảo sát các mối liên quan nhân quả - Cho phép xem các mối liên quan định tính - Cho phép xem các mối liên quan định lượng - Cho phép xem mức liên quan - Cho phép xem biểu đồ 2-3 chiều Hiển thị quy luật liên quan - Rút trích tập luật - Gom nhóm tập luật Một số công cụ chức năng khác: - Dự đoán biến độc lập từ biến phụ thuộc (Match) - Dự đoán biến phụ thuộc từ biến độc lập (Predict) - Báo cáo kết quả phân tích liên quan nhân quả

FormRules Tiếng Anh - + + + - AIC, FPE, GCV, MDL, SRM + + + + + + + + - + +

Kết quả khảo sát nhận dạng FormRules được trình bày qua các khía cạnh là

thông tin tổng quát, nhập dữ liệu, luyện mạng, phân tích liên quan nhân quả và trình

bày biểu đồ (Phụ lục 8). Kết quả khảo sát kiểm tra vận hành FormRules được tóm

tắt qua các khía cạnh là kiểm tra luyện mạng và kiểm tra phân tích liên quan nhân

quả (Phụ lục 8). Từ kết quả khảo sát FormRules ở Phụ lục 8, đặc điểm cơ bản của

Nhập liệu

Tùy chọn Biến số

Tùy chọn Thông số

- Phương thức luyện - Khác: tập mờ…

Luyện mạng

Không đạt

Đạt

Phân tích nhân quả

FormRules có thể được tóm tắt trong Bảng 3.6.

Sơ đồ 3.8. Quy trình vận hành FormRules

Sơ đồ vận hành tổng quát của FormRules được tóm tắt trong Sơ đồ 3.8. Tương

tự INForm, bắt đầu từ nhập liệu, dữ liệu có thể được nhập trực tiếp hoặc sao chép từ

một ứng dụng khác. Tùy chọn biến phụ thuộc và biến độc lập. Kế tiếp tùy chọn các

thông số luyện mạng, chủ yếu là lựa thuật toán, các thông số khác thường mặc định.

Với phần mềm FormRules không cho phép lựa chọn nhóm thử, mà phần mềm tự động luyện không nhóm thử. Luyện mạng với thông số lựa chọn, sao cho R2 luyện (R2 luyện ≥75% ), nếu không đạt thì quay lại bước tùy chọn thông số. Sau khi luyện

mạng đạt yêu cầu thì chuyển qua bước Phân tích liên quan nhân quả. Bao gồm xác

định quy luật liên quan, biểu đồ 2D thể hiện sự liên quan. Kết xuất biểu đồ 3D.

3.1.2.2. Quy trình vận hành của hệ thống Phasolpro RD

Từ kết quả khảo sát INForm và FormRules cho thấy, đây là 2 phần mềm riêng

biệt, với 2 chức năng khác nhau. FormRules sử dụng để phân tích sự liên quan giữa

biến độc lập và phụ thuộc, từ đó xác định quy luật liên quan giữa chúng. INForm

với chức năng tối ưu hóa là chủ yếu, từ mô hình đã được tối ưu có thể tiến đến dự

đoán. Phasolpro RD được xây dựng trên cơ sở kết hợp 2 chức năng của 2 phần mềm

khảo sát, để trở thành 2 công cụ trong 1 hệ thống của Phasolpro RD. Từ đó đặc

điểm của Phasolpro RD có thể được tóm tắt như trong Bảng 3.7 và Bảng 3.8.

Bảng 3.7. Đặc điểm của hệ thống thông minh Phasolpro RD (a)

Đặc điểm Ngôn ngữ

Tiếng Anh Tiếng Việt

1 Tiếng Anh -

+ +

Giao diện chính hiển thị tất cả các chức năng Cho phép nhập dữ liệu đã định dạng từ phần mềm khác Cho phép nhập dữ liệu đã định dạng ký tự chữ (không phải là số) Cho phép ấn định biến độc lập và biến phụ thuộc Cho phép chọn nhóm thử ngẫu nhiên Cho phép chọn nhóm thử thông minh Các thuật toán lan truyền ngược

BP, QP,LRA

+ + + SB, SI, RP, QP, ADL

+ - AIC, FPE, GCV, MDL, SRM

+ + +

+ - -

+ + +

Có công cụ thông minh để dừng quá trình mô hình hóa Kết quả mô hình hóa: - Có giá trị R2 luyện và giá trị R2 thử - Kết quả xuất ra dạng Bảng - Kết quả có thể chép qua ứng dụng khác - Cho phép lưu trữ tạm thời kết quả mô hình

hóa của lần luyện mạng hiện tại

- Cho phép xem biểu đồ thống kê 2-3 chiều Khảo sát các mối liên quan nhân quả - Cho phép xem các mối liên quan định tính - Cho phép xem các mối liên quan định lượng - Cho phép xem mức liên quan - Cho phép xem biểu đồ 2-3 chiều

+ - - - -

+ + + + +

Bảng 3.8. Đặc điểm của hệ thống thông minh Phasolpro RD (b)

2 + + - - - -

Đặc điểm Hiển thị quy luật liên quan - Rút trích tập luật - Gom nhóm tập luật Cho phép ấn định điều kiện tối ưu hóa: - Ràng buộc đối với biến độc lập - Chọn dạng số đối với biến độc lập - Trọng số đối với biến phụ thuộc - Hàm mục tiêu đối với biến phụ thuộc Các hàm mục tiêu để tùy chọn:

1 - - + + + + Tent, Up, Down, Flat, Discrete + + +

- - -

3 + - + + + + Tent, Up, Down, Flat + + +

Kết quả tối ưu hóa: - Có các giá trị tối ưu - Có các giá trị dự đoán - Có mức tối ưu hóa (%) Dự đoán - Ước chừng biến độc lập và phụ thuộc

(Match)

- Dự đoán biến phụ thuộc từ biến độc lập

(Predict)

- Dự đoán biến phụ thuộc từ biến độc lập (Predict) – bằng phương pháp đồ thị

Báo cáo kết quả tối ưu hóa Báo cáo kết quả phân tích nhân quả

+ -

- +

+ +

Trong đó: (1) là INForm; (2) là FormRules; (3) là Phasopro RD

Sơ đồ vận hành của Phasolpro RD có thể được tóm tắt trong Sơ đồ 3.9. Bắt đầu

từ nhập liệu, dữ liệu có thể được nhập trực tiếp hoặc sao chép từ một ứng dụng

khác. Tùy chọn biến phụ thuộc và biến độc lập. Kế tiếp tùy chọn các thông số luyện

thì quay lại bước tùy chọn thông số. Sau khi luyện mạng đạt, có thể theo 2 hướng.

Hướng thứ nhất (thường sử dụng) là phân tích liên quan nhân quả giữa biến độc lập

và phụ thuộc để xem xét mối liên quan, mức độ liên quan và quy luật liên quan giữa

chúng, sau đó mới chuyển sang tối ưu hóa. Hướng thứ 2 là bỏ qua bước phân tích

liên quan nhân quả. Đến bước tối ưu hóa cần lựa chọn thông số tối ưu dựa vào yêu

cầu của bài toán thực tế. Sau khi có công thức tối ưu, có thể dự đoán tính chất của

sản phẩm (biến phụ thuộc) bằng cách thay đổi giá trị của điều kiện sản xuất (biến

Nhập liệu

Tùy chọn Biến số

Tùy chọn Thông số

- Nhóm thử - Thuật toán - Khác: Số vòng lặp, moment…

Luyện mạng

Không đạt

Đạt

Phân tích nhân quả

Tùy chọn Thông số tối ưu

- Hàm mục tiêu - Ràng buộc biến phụ thuộc, biến độc lập

Tối ưu hóa

Dự đoán

độc lập).

Sơ đồ 3.9. Quy trình vận hành Phasolpro RD

3.1.2.3. Thiết kế giao diện phần mềm

Dựa trên khảo sát giao diện của 2 phần mềm tham khảo, kết quả phân tích thiết

kế hệ thống phần mềm Phasolpro RD và yêu cầu kỹ thuật, một số giao diện của

Phasolpro RD được phác thảo và có đặc điểm như sau:

Giao diện khởi động

Chức năng chính: hiện ra sau khi khởi động phần mềm, gồm giao diện giới thiệu và

giao diện chính (Hình 3.4).

Hình 3.4. Phác thảo giao diện Khởi động của Phasolpro RD

Mô tả chi tiết của các công cụ (Bảng 3.9):

(1): Hình ảnh giới thiệu phần mềm, hiện lên trong 10 giây, sau đó tự ẩn đi. -

(2): Gồm có biểu tượng, tên và phiên bản của phần mềm -

(3): Có 3 chức năng là thu nhỏ, phục hồi màn hình và đóng màn hình -

(4): Tạo mới, mở lại, lưu tập tin, thoát khỏi phần mềm và hướng dẫn sử dụng. -

(5): Liệt kê các chức năng cơ bản của phần mềm, được gom thành 4 nhóm -

chính: mô hình hóa, phân tích nhân quả, tối ưu hóa và hỗ trợ.

Bảng 3.9. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Khởi động của Phasolpro RD

STT Nội dung

1 2 3 4 5

Màn hình Flash Screen Thanh tiêu đề Hộp kiểm soát Thanh biểu tượng Thanh công cụ

Dạng công cụ Flash Screen form Taskbar của form ToolBox Icon Explorer Bar

Thuộc tính Hiển thị Hiển thị Nhấp để vận hành Nhấp để vận hành Nhấp để vận hành

Các giao diện trong chức năng Mô hình hóa

Giao diện Đầu vào

Chức năng chính: nhập dữ liệu thực nghiệm vào phần mềm (Hình 3.5).

Hình 3.5. Phác thảo giao diện Đầu vào của Phasolpro RD

Mô tả chi tiết của các công cụ (Bảng 3.10):

- (1): Có 3 nút chức năng hỗ trợ nhập liệu: mở tập tin Excel đã nhập sẵn dữ liệu,

dán dữ liệu từ bộ nhớ và chép dữ liệu vào bộ nhớ để dán vào bảng dữ liệu.

- (2): Dữ liệu thực nghiệm có thể được nhập trực tiếp hoặc giao lưu bằng các nút

chức năng. Định dạng dữ liệu dạng số.

Bảng 3.10. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Đầu vào của Phasolpro RD

STT Nội dung

1 2

Nút chức năng Bảng dữ liệu

Dạng công cụ Icon DataGridView

Thuộc tính Nhấp để vận hành Nhập dữ liệu

Giao diện Tùy chọn Chức năng chính: xác định biến độc lập và biến phụ thuộc của dữ liệu (Hình 3.6). Mô tả chi tiết của các công cụ (Bảng 3.11): -

(1): là bảng chứa: + Tên biến: hiển thị tên tất cả các biến theo dòng + Loại biến: có 2 dữ liệu để tùy chọn (Biến độc lập và Biến phụ thuộc) + Giá trị nhỏ nhất: hiển thị giá trị nhỏ nhất của biến số tương ứng

+ Giá trị lớn nhất: hiển thị giá trị lớn nhất của biến số tương ứng

+ Số nguyên (dạng check), nếu biến số dạng số nguyên thì check khai báo.

- (2): Cho phép nhiều biến số được tùy chọn Loại biến có 2 dữ liệu để tùy chọn

(Biến độc lập và Biến phụ thuộc)

Hình 3.6. Phác thảo giao diện Tùy chọn của Phasolpro RD

Bảng 3.11. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Tùy chọn của Phasolpro RD

STT Nội dung

1 2

Bảng tùy chọn Chọn nhanh loại biến

Dạng công cụ DataGridView Combo box

Thuộc tính Hiển thị và chọn từ danh sách Nhấp chọn giá trị từ danh sách

Giao diện Luyện mạng

Chức năng chính: Tùy chọn nhóm thử, phương pháp luyện và các thông số khác.

Luyện mạng và xuất kết quả luyện mạng (Hình 3.7).

Mô tả chi tiết của các công cụ (Bảng 3.12):

- (1): bảng tùy chọn chứa:

+ Biến phụ thuộc: hiển thị danh sách các biến phụ thuộc.

+ Số vòng lặp: hiển thị số vòng lặp cần luyện. Giá trị này dừng khi sai số tối

thiểu hoặc bằng giá trị mặc định được chỉ định trong cấu trúc mạng.

+ Phương pháp luyện: danh sách các thuật toán lan truyền ngược, nhấp chọn 1

trong các thuật toán. Ở 1 thời điểm chỉ sử dụng 1 thuật toán cho tất cả các

biến phụ thuộc. Có 3 thuật toán để lựa chọn (BProp, LRA, QP).

+ R2 luyện và R2 thử: hiển thị các giá trị R2 của từng biến.

+ Sai số: hiển thị sai số giữa giá trị y thực tế và dự đoán từ mô hình luyện.

- (2): Có 2 lựa chọn. Với tùy chọn Thông minh, nhập vào tỉ lệ %. Số nhóm thử

sẽ được tự động lấy ngẫu nhiên thông minh theo tỉ lệ % được ấn định. Với tùy

chọn Thủ công, nhấp chọn checkbox ở danh sách nhóm thử để chọn nhóm thử.

- (3): Nhấp vào để hiển thị Bảng dữ liệu thực nghiệm ban đầu.

- (4): Hiển thị danh sách lưu trữ tạm các lần thử kèm nhóm thử.

- (5): Lưu trữ tạm tất cả thông tin của lần thử hiện tại. Có thể lấy lại thông số

luyện bằng cách chọn lại từ danh sách lưu trữ tạm.

- (6): Hiển thị đồ thị dạng đường của giá trị y thực nghiệm và y dự đoán.

- (7): Tùy chọn đồ thị luyện được hiển thị (nhóm thử, nhóm luyện hoặc tất cả).

- (8), (9): Nhấp để thực hiện và cắt ngang quá trình luyện mạng.

- (10): Nhấp để hủy các thông số hiện tại, để tùy chọn các thông số khác

- (11), (12), (13): Nhấp để hiện giao diện Kết quả, Thống kê, và Cấu trúc mạng

Hình 3.7. Phác thảo giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD

Bảng 3.12. Đặc điểm công cụ trong giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD

STT Nội dung

Thuộc tính Dạng công cụ DataGridView Hiển thị và chọn từ danh sách

Nhấp chọn 1 trong 2 giá trị Nhấp để vận hành

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Bảng tùy chọn phương pháp luyện Chọn nhóm thử Nút Xem dữ liệu Bảng Danh sách nhóm thử Nút Lưu tạm Đồ thị luyện Tùy chọn đồ thị luyện Nút Luyện Nút Dừng Nút Hủy Nút Kết quả Nút Thống kê Nút Cấu trúc mạng

Option box Button DataGridView Hiển thị Button Picture Option Button Button Button Button Button Button

Nhấp để vận hành Hiển thị Nhấp chọn 1 trong 3 lựa chọn Nhấp để vận hành Nhấp để vận hành Nhấp để vận hành Nhấp để vận hành Nhấp để vận hành Nhấp để vận hành

Các giao diện trong chức năng Phân tích nhân quả

Giao diện Mối liên quan

Chức năng chính: Hiển thị mối liên quan nhân quả giữa biến phụ thuộc và biến độc

lập dưới dạng bảng và đồ thị (Hình 3.8).

Hình 3.8. Phác thảo giao diện Mối liên quan của Phasolpro RD

Mô tả chi tiết của các công cụ (Bảng 3.13):

- (1): Hiển thị giá trị R2 luyện của biến phụ thuộc được lựa chọn.

- (2): Chọn biến phụ thuộc cần hiển thị luật từ danh sách các biến phụ thuộc

- (3): Hiển thị luật liên quan giữa biến độc lập và biến phụ thuộc dạng bảng

- (4): Đồ thị hiển thị quy luật khi nhấp chọn từng luật trong bảng quy luật

- (5): Nhấp để sao chép đồ thị vào bộ nhớ để giao lưu với ứng dụng khác.

Bảng 3.13. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Mối liên quan

STT Nội dung

1 2 3 4 5

Mức liên quan Biến phụ thuộc Bảng quy luật Đồ thị liên quan Nút Chép

Dạng công cụ Textbox Combobox Listview Picturebox Button

Thuộc tính Hiển thị Nhấp chọn giá trị từ danh sách Hiển thị Hiển thị Nhập để vận hành

Giao diện Quy luật

Chức năng chính: Hiển thị quy luật liên quan nhân quả dạng văn bản (Hình 3.9).

Hình 3.9. Phác thảo giao diện Quy luật của Phasolpro RD

Mô tả chi tiết của các công cụ (Bảng 3.14):

- (1): Hiển thị giá trị R2 luyện của biến phụ thuộc được lựa chọn.

- (2): Chọn biến phụ thuộc cần hiển thị luật từ danh sách các biến phụ thuộc

- (3): Hiển thị tất cả quy luật liên quan giữa biến độc lập và biến phụ thuộc dạng

văn bản (nếu….thì…(p=...)) theo biến phụ thuộc đã lựa chọn từ danh sách.

(4): Nhấp để sao chép đồ thị vào bộ nhớ để giao lưu với ứng dụng khác

Bảng 3.14. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Quy luật của Phasolpro RD

STT Nội dung

1 2 3 4

Mức liên quan Biến phụ thuộc Quy luật liên quan Nút Chép

Dạng công cụ Textbox Combobox RichTextbox Button

Thuộc tính Hiển thị Nhấp chọn giá trị từ danh sách Hiển thị Nhập để vận hành

Giao diện Biểu đồ

Chức năng chính: Hiển thị biểu đồ 3 chiều (Hình 3.10).

Hình 3.10. Phác thảo giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD

Mô tả chi tiết của các công cụ (Bảng 3.15):

- (1): Tùy chọn biến độc lập theo từng trục trên hệ trục tọa độ 3 chiều.

- (2): Điều chỉnh giá trị lớn nhất trong biểu đồ so với dữ liệu thực.

- (3): Điều chỉnh giá trị nhỏ nhất trong biểu đồ so với dữ liệu thực.

- (4): Điều chỉnh độ phân giải giữa từng mức đơn vị trên từng trục tọa độ.

- (5): Nhấp để lưu trữ biểu đồ 3 chiều dạng *.jpg.

Bảng 3.15. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD

STT Nội dung

1 2 3 4 5

Trục X,Y,Z Giá trị lớn nhất Giá trị nhỏ nhất Phân giải Nút Lưu

Dạng công cụ Combobox Updown Updown Updown Button

Thuộc tính Nhấp chọn giá trị từ danh sách Nhấp để tăng giảm giá trị Nhấp để tăng giảm giá trị Nhấp để tăng giảm giá trị Nhập để vận hành

Các giao diện trong chức năng Tối ưu hóa

Giao diện Điều kiện

Chức năng chính: Tùy chọn các điều kiện trước khi tối ưu hóa (Hình 3.11).

Mô tả chi tiết của các công cụ (Bảng 3.16):

- (1): Bảng tùy chọn chứa các thông tin:

+ Biến độc lập: Hiển thị danh sách các biến độc lập

+ Nhỏ nhất: Hiển thị giá trị nhỏ nhất của biến độc lập tương ứng

+ Lớn nhất: Hiển thị giá trị lớn nhất của biến độc lập tương ứng

+ Giá trị: thiết lập giá trị chính xác cho biến độc lập (ít sử dụng)

+ Cố định: nhấp chọn nếu muốn cố định giá trị biến độc lập

+ Số nguyên: chọn khi biến đó xác định là số nguyên

+ Không sử dụng: chọn khi không còn sử dụng biến độc lập trong tối ưu hóa

- (2): Ràng buộc hiển thị các điều kiện ràng buộc của biến độc lập.

- (3): Hiển thị bảng điều kiện xác định các ràng buộc.

- (4): Xóa trắng ô dữ liệu ràng buộc để nhập lại.

- (5): Hiển thị và tùy chọn hàm mục tiêu cho biến phụ thuộc

+ Biến phụ thuộc: danh sách biến phụ thuộc

+ Nhỏ nhất: Giá trị nhỏ nhất của biến phụ thuộc tương ứng

+ Lớn nhất: Giá trị lớn nhất của biến phụ thuộc tương ứng

+ Hàm mục tiêu: nhấp chọn từ danh sách hàm mục tiêu có sẵn. Có 4 hàm mục

tiêu (Flat, Tent, Down, Up)

+ Trọng số: thiết lập mức độ quan trong cho biến phụ thuộc, thông thường sử

dụng mặc định (bằng 1).

- (6): Tham số: tùy chọn chi tiết cho các giá trị của hàm mục tiêu. Ứng với từng

hàm mục tiêu sẽ có từng thuộc tính và giá trị cụ thể.

Hình 3.11. Phác thảo giao diện Điều kiện của Phasolpro RD

Bảng 3.16. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Điều kiện của Phasolpro RD

STT Nội dung

1 2 3 4 5 6

Bảng Tùy chọn khác Ràng buộc Nút Thêm Nút Xóa Bảng Hàm mục tiêu Tham số

Dạng công cụ DataGridView RichTextbox Button Button DataGridView Combobox

Thuộc tính Hiển thị và đánh dấu dữ liệu Nhập liệu Nhấp để vận hành Nhấp để vận hành Hiển thị và nhấp chọn danh sách Nhấp chọn từ Danh sách

Giao diện Tối ưu hóa

Chức năng chính: Tối ưu hóa với các điều kiện đã được thiết lập (Hình 3.12).

Mô tả chi tiết của các công cụ (Bảng 3.17):

(1): Hiển thị đồ thị của quá trình tối ưu -

- (2): Hiển thị thông tin vể biến độc lập trong quá trình tối ưu

+ Biến độc lập: danh sách các biến độc lập + Giá trị tối ưu: giá trị tối ưu của biến độc lập được cập nhật liên tục trong quá trình tối ưu, đến khi dừng quá trình.

- (3): Hiển thị thông tin vể biến phụ thuộc trong quá trình tối ưu

+ Biến độc lập: danh sách các phụ thuộc

+ Giá trị tối ưu: giá trị tối ưu của biến phụ thuộc được cập nhật liên tục trong

quá trình tối ưu, đến khi dừng quá trình tối ưu.

+ Mức độ được: % đạt được của từng biến phụ thuộc khi tối ưu (đạt 100% là

- tốt nhất). (4): Khởi tạo giá trị ban đầu cho biến độc lập

- (5): Bắt đầu thực hiện quá trình tối ưu

- (6): Cắt ngang quá trình tối ưu

Hình 3.12. Phác thảo giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD

Bảng 3.17. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD

STT Nội dung

1 2 3 4 5 6

Đồ thị tối ưu Bảng Biến độc lập Bảng Biến Phụ thuộc Nút Bắt đầu Nút Luyện Nút Dừng

Dạng công cụ Picturebox Listview Listview Button Button Button

Thuộc tính Hiển thị Hiển thị Hiển thị Nhấp để vận hành Nhấp để vận hành Nhấp để vận hành

Giao diện Dự đoán

Chức năng chính: Dự đoán biến phụ thuộc khi thay đổi biến độc lập từ mô hình tối

ưu (Hình 3.13).

Hình 3.13. Phác thảo giao diện Dự đoán của Phasolpro RD

Mô tả chi tiết của các công cụ (Bảng 3.18): - (1): Nhấp các nút trên cột của biến độc lập để thay đổi giá trị, tương ứng các

đường nối và nút bên biến phụ thuộc sẽ thay đổi tương ứng.

- (2): Hiển thị thông tin vể biến độc lập trong quá trình dự đoán

+ Biến độc lập: danh sách các biến độc lập

+ Nhỏ nhất: giá trị nhỏ nhất của biến độc lập tương ứng.

+ Lớn nhất: giá trị nhỏ nhất của biến độc lập tương ứng.

+ Đã tối ưu: kết quả tối ưu của biến độc lập đã được tối ưu.

+ Ấn định mới: nhập giá trị mới của biến độc lập để dự đoán biến phụ thuộc + Biến nguyên: hiển thị các biến độc lập nào dạng số nguyên. (3): Hiển thị thông tin vể biến phụ thuộc trong quá trình dự đoán + Biến phụ thuộc: danh sách các biến phụ thuộc + Nhỏ nhất: giá trị nhỏ nhất của biến phụ thuộc tương ứng. + Lớn nhất: giá trị nhỏ nhất của biến phụ thuộc tương ứng. + Đã tối ưu: kết quả tối ưu đã được thực hiện trong quá trình tối ưu. + Dự đoán mới: hiển thị kết quả tối ưu mới của biến phụ thuộc được dự đoán khi nhập giá trị cần tối ưu vào ô Ấn định mới của biến độc lập.

Bảng 3.18. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Dự đoán của Phasolpro RD

STT Nội dung

1 2 3

Đồ thị tối ưu Bảng Biến độc lập Bảng Biến phụ thuộc

Dạng công cụ Picturebox DataGridView DataGridView

Thuộc tính Hiển thị và kéo chọn Hiển thị và nhập liệu Hiển thị

Các giao diện trong chức năng Hỗ trợ

Giao diện Báo cáo kết quả

Chức năng chính: Báo cáo kết quả của phần mềm (Hình 3.14).

Mô tả chi tiết của các công cụ (Bảng 3.19):

- (1): Nhấp chọn hình thức hiển thị báo cáo, có 4 tùy chọn (mô hình hóa, phân

tích nhân quả, tối ưu hóa và tất cả). Với tùy chọn Tất cả, sẽ hiện ra toàn bộ kết

quả; Các tùy chọn khác sẽ hiện ra kết quả tương ứng từng bước.

(2): Hiển thị kết quả báo cáo

- - (3): Xuất kết quả báo cáo ra MS-Word và lưu trữ.

Hình 3.14. Phác thảo giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD

Bảng 3.19. Đặc điểm công cụ trong giao diện Báo cáo kết quả

STT Nội dung

1 2 3

Chọn báo cáo Bảng kết quả báo cáo Xuất sang DOC

Dạng công cụ Combobox WebBrowse Button

Thuộc tính Nhấp chọn giá trị từ danh sách Hiển thị Nhấp để vận hành

Giao diện Thiết kế mô hình

Chức năng chính: Thiết kế mô hình thí nghiệp (Hình 3.15).

Mô tả chi tiết của các công cụ (Bảng 3.20):

- (1): Tùy chọn loại mô hình cần thiết kế (mô hình đầy đủ và D-Optimal)

- (2): Tùy chọn số biến độc lập. Chỉ giới hạn được 10 biến.

- (3): Hiển thị và nhập thông tin về biến độc lập

+ Tên biến: nhập tên của biến độc lập

+ Số mức: nhập số mức của biến độc lập, phần mềm sẽ phát sinh số cột tương

ứng để nhập giá trị của từng mức

- (4): Tạo mô hình tương ứng với thông số và giá trị đã nhập ở bảng Tên biến.

- (5): Chép mô hình nhằm giao lưu với ứng dụng khác (MS-Word, MS-Excel)

- (6): Hiển thị kết quả là mô hình thí nghiệm được thiết kế dựa trên số biế, số

mức, tên biến và giá trị của từng mức đã được khai báo.

Hình 3.15. Phác thảo giao diện Thiết kế mô hình của Phasolpro RD

Bảng 3.20. Đặc điểm công cụ trong giao diện Thiết kế mô hình

STT Nội dung

Thuộc tính Nhấp chọn giá trị từ danh sách Nhấp chọn giá trị từ danh sách

1 2 3 4 5 6

Tên mô hình Số biến Bảng Tên biến Tạo mô hình Sao chép Mô hình

Dạng công cụ Combobox Combobox DataGrdiView Hiển thị và nhập liệu Button Button Listview

Nhấp để vận hành Nhấp để vận hành Hiển thị

3.1.3. Nhận dạng và kiểm tra vận hành Phasolpro RD

3.1.3.1. Giao diện Phasolpro RD

Hệ thống thông minh Phasolpro RD sau khi xây dựng xong, có giao diện như sau:

a. Cài đặt

Phần mềm được đóng gói thành tập tin cài đặt có tên là setup.exe, sau khi cài

đặt sẽ tạo biểu tượng phần mềm trên Desktop hoặc đường dẫn Start\Program Files.

Hình 3.16. Biểu tượng của Phasolpro RD

Khởi động

Sau khi khởi động sẽ hiện thị giao diện giới thiệu, giao diện này tự động biến

mất sau 5 giây (Hình 3.17). Sau đó Giao diện chính sẽ hiển thị (Hình 3.18).

Hình 3.17. Giao diện Giới thiệu của Phasolpro RD sau khi khởi động

Hình 3.18. Giao diện chính của Phasolpro RD

b. Mô hình hóa

Đầu vào

Nhập dữ liệu thực nghiệm. Dữ liệu này có thể nhập trực tiếp hoặc được dán từ

bộ nhớ, hoặc mở từ tập tin MS-Excel đã lưu trữ trước. Dữ liệu chỉ được nhập dưới

dạng số.

Hình 3.19. Giao diện Đầu vào của Phasolpro RD

Tùy chọn

Hình 3.20. Giao diện Tùy chọn biến số của Phasolpro RD

Xác định dữ liệu là biến độc lập hay biến phụ thuộc. Nếu dữ liệu có tiêu đề định

dạng xi và yi, thì phần mềm tự động nhận dạng các cột xi là biến độc lập và yi là

biến phụ thuộc. Có thể chọn hàng loạt biến liên tiếp có cùng loại biến với chức năng

Chọn nhanh. Nếu dữ liệu thực nghiệm dưới dạng biến số nguyên (loại tá dược) hay

định tính (có hay không tá dược) thì cũng được khai báo.

Luyện mạng

- Tùy chọn thông số

Trước khi luyện mạng, cần ấn định các tùy chọn về nhóm thử, phương pháp

luyện… (Hình 3.21).

Nhóm thử: Nhóm thử được xác định trong mục Chọn nhóm thử, bằng 2 cách:

mặt định là cách Thông minh, phần mềm sẽ lấy ngẫu nhiên thông minh với tỉ lệ %

do người dùng ấn định. Với cách Thủ công, nhóm thử sẽ do người dùng tự ấn định

bằng cách check vào ô ở cột Nhóm thử. Có thể xem lại dữ liệu bằng chức năng Xem

dữ liệu.

Phương pháp luyện: Xác định phương pháp luyện (thuật toán Lan truyền

ngược) để luyện mạng, có 3 thuật toán để lựa chọn: Back Propagation Learning

(mặc định), Learning Rate Adaption, Quickprop.

Hình 3.21. Giao diện Tùy chọn thông số của Phasolpro RD

Tùy chọn khác: Ngoài ra, có thể tùy chọn thêm các thông số khác như hàm

truyền, moment, hay điều kiện dừng.

- Luyện mạng

Sau khi lựa chọn nhóm thử và xác định phương pháp luyện, sử dụng chức năng

Luyện để luyện mạng (Hình 3.22).

Kết quả R2 luyện và R2 thử sẽ được hiện trực tiếp trên giao diện. Người dùng có

thể lưu tạm các thông số và kết quả của lần luyện mạng hiện tại với chức năng Lưu tạm, và tiếp tục tùy chọn nhóm thử hay phương pháp luyện khác để có giá trị R2 luyện và R2 thử thích hợp hơn. Sau khi lưu tạm, người dùng vẫn có thể lấy lại các

kết quả của lần luyện mạng trước đó để thực hiện các bước tiếp theo (Phân tích liên

quan nhân quả và tối ưu hóa)

Hình 3.22. Giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD

c. Phân tích nhân quả

Phân tích nhân quả được xác định trước tiên bằng mối liên quan giữa các biến độc lập và biến phụ thuộc có kèm theo mức độ liên quan (R2), phần mềm thể hiện

biểu đồ thể hiện mối liên quan (Hình 3.23). Có thể sao chép biểu đồ để giao lưu với

ứng dụng khác.

Giao diện Quy luật thể hiện các tập luật biểu diễn mối liên quan nhân quả của

biến độc lập và biến phụ thuộc theo cấu trúc Nếu… thì… (p =… ). Cho phép sao

chép tập luật để dán qua ứng dụng khác (Hình 3.24).

Giao diện Biểu đồ thể hiện biểu đồ 3 chiều theo tùy chọn X và Y, cho phép lưu

biểu đồ dưới dạng tập tin *.jpg (Hình 3.25).

Hình 3.23. Giao diện Mối liên quan của Phasolpro RD

Hình 3.24. Giao diện Quy luật của Phasolpro RD

Hình 3.25. Giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD

d. Tối ưu hóa

Xác định điều kiện tối ưu

Trước khi tối ưu hóa cần xác định các điều kiện về: hàm mục tiêu (có 4 hàm để

lựa chọn là Tent, Up, Down, Flat), ràng buộc với X và Y (nếu có).

Hình 3.26. Giao diện Điều kiện của Phasolpro RD

Tối ưu hóa

Sử dụng nút Bắt đầu để tối ưu hóa với các điểu kiện đã ấn định. Kết quả tối ưu

của biến độc lập và biến phụ thuộc được thể hiện đính kèm với mức đạt được khi tối

ưu (thông thường phải đạt 100% thì mới cho kết quả tối ưu tốt nhất) – Hình 3.27.

Hình 3.27. Giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD

Dự đoán

Hình 3.28. Giao diện Dự đoán của Phasolpro RD

Phasolpro RD hỗ trợ dự đoán bằng 2 phương pháp (Hình 3.28):

- Dự đoán bằng trị số: Giao diện có cột kết quả Đã tối ưu để tham khảo, từ đó

người dùng có thể ấn định giá trị mới ở cột Ấn định mới của biến độc lập để dự

đoán kết quả biến phụ thuộc thông qua cột Dự đoán mới.

- Dự đoán bằng đồ thị song song: Người dùng di chuyển các giá trị của biến độc

lập trên đồ thị, khi đó giá trị bên biến phụ thuộc sẽ dịch chuyển theo. Phương

pháp này cho phép dự đoán 1 cách trực quan.

e. Hỗ trợ

Hình 3.29. Giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD

Phasolpro RD hỗ trợ 2 chức năng:

- Báo cáo kết quả: phần mềm có thể báo cáo kết quả theo từng giai đoạn (Mô

hình hóa, Phân tích nhân quả, Tối ưu hóa và dự đoán) hoặc tất cả các giai đoạn

(Hình 3.29). Có thể xuất các kết quả thành tập tin dạng *.DOC để chỉnh sửa.

- Thiết kế mô hình: Hỗ trợ người dùng thiết kế mô hình thí nghiệm với 2 phương

pháp: mô hình đầy đủ và mô hình D-Optimal (Hình 3.30).

Hình 3.30. Giao diện Thiết kế mô hình của Phasolpro RD

3.1.3.2. Nhận dạng Phasolpro RD

Phasolpro RD được khảo sát về nhận dạng theo Danh mục câu hỏi nhận dạng

Phasolpro RD (Phụ lục 9). Kết quả nhận dạng được trình bày lần lượt được tóm tắt

qua các đặc điểm là thông tin tổng quát, nhập dữ liệu, luyện mạng, phân tích liên

quan nhân quả, tối ưu hóa thông minh và hỗ trợ.

Thông tin tổng quát

Thông tin tổng quát của Phasolpro RD gồm các nội dung: thông tin phần mềm,

áp dụng phần mềm, giao diện sử dụng và điều kiện vận hành.

Thông tin phần mềm: − Tên phần mềm: Phasolpro RD. − Phiên bản và năm: 1.5 (2017). − Hãng và nơi sản xuất: khoa Dược, Đại học Y Dược, TP Hồ Chí Minh. − Phân loại phần mềm: phần mềm nhóm 5.

Áp dụng phần mềm:

− Lĩnh vực chuyên môn: nghiên cứu và phát triển. − Phạm vi áp dụng: nghiên cứu và phát triển dược phẩm và các sản phẩm ngoài

ngành Dược.

− Chức năng chính: chức năng kép là phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa

thông minh.

− Chức năng phụ: dự đoán bằng số và đồ thị.

Giao diện sử dụng: − Ngôn ngữ giao diện: Tiếng Việt. − Giao diện chính có: các nút chức năng ở bên trái giao diện. − Giao diện phụ: không có. − Có hướng dẫn sử dụng: có.

Giao diện khi khởi động của Phasolpro RD được mô tả trong Hình 3.20, gồm: − Giao diện chính có các nút chức năng ở bên trái màn hình bao gồm mô hình

hóa, phân tích nhân quả, tối ưu hóa, hỗ trợ.

− Thanh menu ở trên cùng với các thao tác (Tạo mới, Mở tập tin cũ, Lưu, Thoát,

Trợ giúp).

Điều kiện vận hành: − Phần cứng: CPU Intel Core 2 Duo 1 GHz trở lên, cỡ ram 1Gb trở lên, dung

lượng đĩa cứng còn trống 10 Gb trở lên.

− Hệ điều hành: Microsoft Windows thuộc phiên bản tối thiểu là XP. − Yêu cầu cài đặt: Cài đặt tập tin Setup.exe. − Yêu cầu kết nối: Không bắt buộc kết nối mạng.

Nhập dữ liệu

Kết quả nhận dạng Phasolpro RD về giao diện Đầu vào gồm 2 nội dung là Đầu

vào và khai báo biến số được trình bày trong Bảng 3.21.

Theo kết quả trong Bảng 3.21 thì giao diện Đầu vào của Phasolpro RD cũng có

dạng bảng tính MS - Excel:

− Có các chi tiết gồm: Có các nút sao, cắt, dán; lưu được dữ liệu từ giao diện;

nhập dữ liệu từ các phần mềm soạn thảo; các tùy chọn giá trị lớn nhất, nhỏ nhất

và số nguyên; có nút khai báo nhanh.

− Không có kiểu tùy chọn: Nguyên liệu, điều kiện, tính chất và không dùng mà

thay vào đó là tùy chọn biến độc lập và biến phụ thuộc. Đây cũng là sự khác

biệt với INForm.

Bảng 3.21. Kết quả nhận dạng giao diện Đầu vào của Phasolpro RD

STT Nội dung khảo sát

1 Dạng bảng tính MS - Excel? 2 Có các nút sao, cắt, dán? 3 Lưu được dữ liệu từ giao diện? 4 Nhập dữ liệu từ phần mềm soạn thảo? 5 Kiểu tùy chọn: biến độc lập, biến phụ thuộc? 6 Kiểu tùy chọn: nguyên liệu, điều kiện, tính chất và

Phasolpro RD + + + + + -

INForm + + +(*) +(*) - +

không dùng?

7 Có tùy chọn: giá trị nhỏ nhất, giá trị lớn nhất? 8 Có tùy chọn: số nguyên?

+ +

Ghi chú: “+”: có, “-”: không. “+(*)”: trừ phiên bản Dùng thử.

Luyện mạng

Kết quả nhận dạng về giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD bao gồm: nhóm

thử, thuật toán và thông số, luyện mạng và kết quả luyện mạng được trình bày tóm

tắt trong Bảng 3.22.

Theo kết quả Bảng 3.22, giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD: − Có các chi tiết gồm: cho phép tùy chọn nhóm thử; Danh sách các nhóm thử: liệt

kê, xóa, lưu; Các tùy chọn gồm cấu trúc mạng, thuật toán; Công cụ “Smart

Stop”; Có đồ thị sai số luyện và thử; Dừng khi đang luyện và tiếp tục luyện mạng sau khi dừng; Có bảng tóm tắt kết quả luyện mạng; Giá trị R2; Giá trị y

thực tế và y dự đoán và có thể lưu kết quả luyện.

− Có tùy chọn nhóm thử gồm thủ công và thông minh, nhưng không có tùy chọn

ngẫu nhiên; có bảng dữ liệu có hiển thị đầy đủ và không có bảng dữ liệu hiển

thị nhóm luyện và nhóm thử.

− Sử dụng thuật toán mặc định: Back Propagation Learning.

− Không có chi tiết tùy chỉnh thông số cho tất cả và từng biến phụ thuộc. − So với Phasolpro RD thì INForm không có chức năng lưu trữ tạm thời Danh

sách các nhóm thử.

Bảng 3.22. Kết quả nhận dạng giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD

STT Nội dung khảo sát

1 Cho phép tùy chọn nhóm thử? 2

Phasolpro RD + +/-

INForm + +

Tùy chọn nhóm thử: thủ công, ngẫu nhiên, hay thông minh?

3 Các bảng dữ liệu có hiển thị: đầy đủ, nhóm luyện,

+/-

nhóm thử?

Tùy chọn cấu trúc mạng? Tùy chọn thuật toán? Tên thuật toán mặc định?

4 Danh sách các nhóm thử: liệt kê, xóa, lưu? 5 6 7 8

Các thuật toán lan truyền ngược để tùy chọn

Thuật toán giống nhau

9 10 Tùy chỉnh thông số cho tất cả các biến phụ thuộc? 11 Tùy chỉnh thông số cho từng biến phụ thuộc? 12 Có công cụ “Smart stop”? 13 Có đồ thị sai số luyện và thử? 14 Có dừng khi đang luyện mạng? 15 Có tiếp tục luyện mạng sau khi dừng? 16 Bảng tóm tắt kết quả luyện? 17 Giá trị R2 luyện và R2 thử? 18 Giá trị y thực tế và y dự đoán? 19 Có thể lưu kết quả luyện?

+ + + BPL BPL LRA QP QP + - + + + + + + + +

- + + RPPROP SB, SI, RPROP, QP, ADL QP + + + + + +(*) + + + +(*)

Ghi chú: “+”: có, “-”: không, “+(*)”: trừ phiên bản dùng thử, “+/-“: có mà không đầy đủ.

Phân tích liên quan nhân quả

Phân tích nhân quả trong Phasolpro RD gồm phân tích xu hướng, mức độ và

quy luật liên quan nhân quả. Kết quả khảo sát chức năng phân tích nhân quả của

Phasolpro RD được trình bày lần lượt sau đây.

Phasolpro RD − Xuất kết quả R2 thử, R2 luyện. − Báo cáo kết quả bằng các màu sắc khác nhau theo các mức độ tin cậy: xanh (> 0,7), vàng cam (0,5-0,7).

FormRules − Chỉ xuất kết quả R2 luyện. − Phân loại mức độ liên quan bằng màu sắc, “Cao”: màu xanh lá, “Trung bình”: màu vàng và “Thấp”: màu đỏ.

Mức độ liên quan nhân quả trong Phasolpro RD có đặc điểm cơ bản sau:

Kết quả cho thấy Phasolpro RD cho kết quả R2 thử và R2 luyện so với chỉ có R2

luyện của FormRules. Phân loại luật theo màu sắc khác nhau giữa 2 phần mềm.

Chức năng xu hướng liên quan nhân quả của Phasolpro RD có đặc điểm sau: Phasolpro RD − Có sơ đồ xu hướng liên quan nhân quả giữa các biến độc lập với từng biến phụ thuộc (Hình 3.23). Tuy nhiên, sơ đồ này còn phức tạp.

FormRules − Hiển thị sơ đồ xu hướng liên quan giữa các biến độc lập với từng biến phụ thuộc (Hình PL 8.5). Có thể sao chép, in sơ đồ này. − Các xu hướng liên quan được phân loại bằng màu sắc: màu hồng (liên quan chủ yếu) và màu đen (liên quan thứ yếu).

− Sơ đồ không có màu phân loại các xu hướng liên quan quan trọng.

− Có thể phát hiện các biến độc lập cùng tiểu nhóm. Cho phép phân tích và xem quy tắc của từng mô hình phụ.

Phasolpro RD − Quy luật vừa thể hiện ở dạng bảng, vừa ở

dạng cú pháp.

FormRules − Quy luật hiển thị dạng cú pháp: IF...THEN..., kèm theo xác suất (p).

− Quy luật liên quan có màu phân

loại.

− Phần mềm cũng xuất kết quả cấu

trúc tổng quát của đầu ra.

− Mệnh đề nguyên nhân - kết quả dạng Nếu...thì... Xác suất xảy ra (p) được đặt trong cặp dấu ngoặc đơn sau mỗi mệnh đề. − Quy luật được phân loại bằng màu sắc theo các mức độ tin cậy: màu xanh (> 0,7), vàng cam (0,5 - 0,7).

Kết quả khảo sát quy luật liên quan nhân quả của Phasolpro RD như sau:

Kết quả khảo sát cho thấy 2 phần mềm đều xuất ra tập luật liên quan, nhưng

Phasolpro RD cho tập luật phức tạp hơn so với FormRules.

Tối ưu hóa thông minh

Kết quả nhận dạng Phasolpro RD về giao diện Tối ưu hóa được trình bày tóm

tắt trong Bảng 3.23.

Theo kết quả khảo sát trong Bảng 3.23, giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD

có các chi tiết: ấn định ràng buộc và tùy chọn khác đối với biến độc lập; thay đổi

trọng số, các tùy chọn hàm mục tiêu cho biến phụ thuộc, giá trị tối ưu của biến độc

lập; giá trị dự đoán, mức độ đáp ứng đối với biến phụ thuộc và báo cáo kết quả tối

ưu.

Bảng 3.23. Kết quả nhận dạng giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD

STT Nội dung khảo sát

1 Ấn định ràng buộc với biến độc lập? 2

Phasolpro RD + +

INForm + +(*)

Tùy chọn khác của biến độc lập: cố định, số nguyên, không sử dụng? Thay đổi trọng số cho biến phụ thuộc? Các tùy chọn hàm mục tiêu đối với biến phụ thuộc?

3 4 5 Giá trị tối ưu của các biến độc lập? 6 Giá trị dự đoán của các biến phụ thuộc? 7 Mức đạt được đối với các biến phụ thuộc? 8

Báo cáo kết quả tối ưu hóa?

+ + + + + +

Ghi chú: “+”: có, “-”: không, “+(*)”: trừ phiên bản dùng thử

Dự đoán thông minh Phasolpro RD cho thể hiện 2 hình thức dự đoán là bằng trị số và đồ thị. Với trị

số, có thể nhập dữ liệu biến độc lập để dự đoán biến phụ thuộc. Còn với đồ thị, cho

phép di chuyển trên đồ thị giá trị biến phụ thuộc, khi đó giá trị dự đoán của biến phụ

thuộc được thể hiện trực quan trên đồ thị. Bảng 3.24 cho thấy so với Phasolpro RD

thì INForm không có chức năng dự đoán bằng đồ thị.

Bảng 3.24. Kết quả nhận dạng giao diện Dự đoán của Phasolpro RD

Phasolpro RD + + -

INForm + - -

STT Nội dung khảo sát 1 Dự đoán bằng số? 2 Dự đoán bằng đồ thị? 3 Dự đoán biến độc lập từ biến phụ thuộc? 4 Dự đoán biến phụ thuộc từ biến độc lập?

Ghi chú: “+”: có, “-”: không, “+(*)”: trừ phiên bản dùng thử

Hình 3.28 minh họa đồ thị dự đoán của Phasolpro RD, đồ thị biểu diễn giá trị

ấn định của biến độc lập và giá trị dự đoán của biến phụ thuộc. Đường biểu diễn giá

trị của biến độc lập có màu đỏ, và của biến phụ thuộc có màu xanh. Khi thay đổi

các giá trị của biến độc lập ở bảng hoặc ở đồ thị, thì các giá trị của biến phụ thuộc

được dự đoán mới.

Hỗ trợ

Báo cáo kết quả

Phasolpro RD cho phép tùy chọn báo cáo kết quả theo từng chức năng (mô hình

hóa, phân tích nhân quả hay tối ưu hóa) hoặc báo cáo toàn bộ kết quả bao gồm dữ

liệu đầu vào.

Bảng 3.25. Kết quả nhận dạng giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD

STT Nội dung khảo sát

1 2 3 4 5 6

Có tùy chọn riêng báo cáo: Dữ liệu Có tùy chọn riêng báo cáo: Mô hình hóa Có tùy chọn riêng báo cáo: Phân tích nhân quả Có tùy chọn riêng báo cáo: Tối ưu hóa Có tùy chọn tất cả các báo cáo Có xuất báo cáo sang ứng dụng khác

Kết quả + + + + + +

Ghi chú: “+”: có, “-”: không.

Thiết kế thí nghiệm

Bảng 3.26. Kết quả nhận dạng giao diện Thiết kế thí nghiệm của Phasolpro RD

STT Nội dung khảo sát

1 2 3

Kết quả + + +

Có tùy chọn mô hình đầy đủ và D-Optimal Có tùy chọn số yếu tố Có tùy chọn số mức cho từng yếu tố

Ghi chú: “+”: có, “-”: không.

Phasolpro RD hỗ trợ thiết kế thí nghiệm theo mô hình đầy đủ và mô hình tối ưu

(D-Optimal), với tùy chọn số biến phụ thuộc tối đa là 10.

3.1.3.3. Kiểm tra Phasolpro RD

Phasolpro RD được kiểm tra vận hành theo Danh mục câu hỏi như trong Phụ

lục 10. Kết quả bao gồm: luyện mạng, phân tích nhân quả, tối ưu hóa/ dự đoán.

Luyện mạng

Phasolpro RD được kiểm tra khả năng luyện mạng trên CSDL A và CSDL B về

các nội dung: dữ liệu đầu vào, nhóm thử, thuật toán - thông số, quá trình luyện

mạng và kết quả luyện mạng

Bảng 3.27. Kết quả kiểm tra vận hành luyện mạng của Phasolpro RD

STT

Nội dung câu hỏi

Tạm dừng luyện mạng? Luyện mạng tiếp sau khi dừng? Trở lại dữ liệu ban đầu? Tóm tắt quá trình luyện mạng?

Bảng giá trị quan sát và dự đoán?

1 Mở hay nhập dữ liệu? Khai báo tuần tự biến số? 2 Khai báo nhanh biến số? 3 Ấn định tùy chọn cho biến số? 4 Thao tác với dữ liệu (sửa, lưu)? 5 Chọn nhóm thử thủ công? 6 Chọn nhóm thử ngẫu nhiên? 7 Chọn nhóm thử thông minh? 8 Hiển thị các bảng dữ liệu? 9 Lưu danh sách nhóm thử? 10 Chọn thuật toán, thông số, hàm truyền? 11 Chọn thuật toán khác mặc định? 12 Chọn thông số khác mặc định? 13 Chọn hàm truyền khác mặc định? 14 Chọn luyện mạng chung hay riêng? 15 Bảng sai số, vòng lặp? 16 17 Đồ thị sai số luyện và thử? 18 19 20 21 22 Xem giá trị R2 luyện và thử? 23 24 Kết quả luyện mạng ổn định? 25

Lưu kết quả luyện mạng?

Phasolpro RD ++ ++ ++ ++ ++ ++ -- ++ -- ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

INForm ++ ++ ++ ++ ++ (*) ++ ++ ++ ++ -- ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ (*) ++ ++ ++ ++ ++ ++ (*)

Ghi chú: “+”: đạt, “-”: không đạt, “+(*)”: trừ phiên bản Dùng thử.

Theo kết quả của Bảng 3.27 Phasolpro RD đạt 23/25 mục. Các mục không đạt

của Phasolpro RD là chọn nhóm thử ngẫu nhiên, hiển thị các bảng dữ liệu. Tuy

nhiên, Phasolpro RD ưu điểm hơn là có lưu tạm danh sách nhóm thử.

Phân tích nhân quả

Phasolpro RD được kiểm tra khả năng phân tích liên quan nhân quả trên CSDL

A và CSDL B. Kết quả được trình bày trong Bảng 3.28. Theo kết quả trong Bảng

3.28, Phasolpro RD đạt 9/11 mục. Các mục không đạt gồm: hiển thị xu hướng liên

quan bằng sơ đồ nhưng chưa có màu phân loại và mức độ liên quan chưa phân loại

bằng các màu sắc khác nhau.

Bảng 3.28. Kết quả vận hành phân tích nhân quả đối với Phasolpro RD

STT Nội dung câu hỏi khảo sát

Phân biệt xu hướng liên quan bằng màu sắc? Trình bày mức độ liên quan bằng R2 luyện?

1 Hiển thị xu hướng liên quan bằng đồ thị? 2 3 4 Xuất kết quả R2 thử?

Phasolpro RD + − + +

FormRules + + + −

−

Phân biệt mức độ liên quan bằng màu (đỏ, vàng hay xanh)?

6 Quy luật liên quan dạng bảng? 7 Quy luật liên quan dạng cú pháp?

+ +

− +

Xếp nhóm theo mỗi biến y và một hay nhiều biến x liên quan?

9 Quy luật liên quan có xác suất (p)? 10 Quy luật liên quan có màu phân loại? 11

Sao và dán các quy luật liên quan?

+ + +

Ghi chú: “+”: Đạt, “−”: Không đạt

Tối ưu hóa

Phasolpro RD được kiểm tra khả năng tối ưu hóa trên CSDL A và CSDL B về

các nội dung: điều kiện tối ưu hóa và kết quả tối ưu hóa. Kết quả được trình bày

tóm tắt trong Bảng 3.29. Theo kết quả trong Bảng 3.29, Phasolpro RD đạt 13/14

các mục đã kiểm tra vận hành về tối ưu hóa.

Bảng 3.29. Kết quả kiểm tra vận hành tối ưu hóa của Phasolpro RD

STT Nội dung câu hỏi

Sao các giá trị tối ưu và dự đoán? Lưu kết quả tối ưu hóa?

Phasolpro RD ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

INForm ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ (*) ++ --

Tùy chọn ràng buộc cho xi? 1 Tùy chọn số nguyên dương cho xi? 2 Tùy chọn hàm mục tiêu cho yj? 3 Tùy chọn trọng số cho yj? 4 Hủy bỏ tùy chọn và làm lại? 5 Giá trị tối ưu đối với xi? 6 7 Giá trị dự đoán với yj? 8 Mức đạt được với yj? 9 10 11 Dự đoán bằng trị số? 12 Dự đoán bằng đồ thị? 13 Ước chừng biến biến độc lập và biến phụ

thuộc?

14 Dự đoán biến phụ thuộc từ biến độc lập?

Ghi chú: “+”: đạt, “-”: không đạt, “+(*)”: trừ phiên bản Dùng thử.

3.2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD

3.2.1. Đánh giá cài đặt

Kết quả đánh giá Phasolpro RD về cài đặt được trình bày ở Bảng 3.30. Kết quả

phần mềm được cài đặt và khởi động bình thường trên Windows XP, Windows 7 và

Windows 10, không có xung đột với các phần mềm khác. Phần mềm có icon trên

Desktop và Star/ Programs, thuận tiện cho việc thao tác. Việc tháo gỡ phần mềm có

thể thực hiện từ Control Panel, sau khi khởi động lại Windows không còn sót thư

mực trong Programs Files.

Bảng 3.30. Đánh giá về đóng gói và cài đặt Phasolpro RD

Nội dung câu hỏi

STT 1 2 3 4 5 6 7

Quan sát 40Mb 02 01 + + - + + - + + - - - + + + + + +

Đóng gói phần mềm − Số lượng Mb tổng cộng của CD phần mềm? − Số lượng tập tin cần cho cài đặt phần mềm? − Số lượng tập tin hỗ trợ cài đặt phần mềm, nếu có? Cài đặt trên Windows XP − Cài đặt thành công khởi động bình thường? − Màn hình Phasolpro RD thích nghi với độ phân giải Windows? − Phasolpro RD có xung đột với phần mềm khác? Cài đặt trên Windows 7 − Cài đặt thành công khởi động bình thường? − Màn hình Phasolpro RD thích nghi với độ phân giải Windows? − Phasolpro RD có xung đột với phần mềm khác? Cài đặt trên Windows 10 − Cài đặt thành công khởi động bình thường? − Màn hình Phasolpro RD thích nghi với độ phân giải Windows? − Phasolpro RD có xung đột với phần mềm khác? Cài đặt trên Hệ điều hành khác - Trên hệ điều hành Unix/ Linux - Trên hệ điều hành Android, OS (thiết bị di động) Sau khi cài đặt phần mềm − Xuất hiện tên phần mềm trên Start\ Programs? − Xuất hiện icon phần mềm trên Desktop? − Xuất hiện folder phần mềm trong Program Files? Tháo gỡ phần mềm đã được cài đặt: − Có thể được tháo gỡ tự động từ Control Panel? − Sau khi tháo gỡ xong có cần khởi động lại Windows? − Sau khi tháo gỡ, không còn folder trong Program Files?

Ghi chú: “+”: Đạt, “−”: Không đạt

3.2.2. Đánh giá vận hành

3.2.2.1. Chức năng luyện mạng

Sử dụng thuật toán mặc định và lựa chọn nhóm thử phù hợp

Đối với CSDL A

Kết quả luyện mạng với phương pháp sử dụng thuật toán mặc định và lựa chọn

5 nhóm thử của Phasolpro RD đối với CSDL A được trình bày trong Bảng 3.31. Với thuật toán BPL và nhóm thử 1-28-30 là cho giá trị thống kê R2 thử tốt nhất.

Bảng 3.31. Kết quả lựa chọn nhóm thử của Phasolpro RD - CSDL A

4-7-15 75,05% 85,13% 96,81% 57,99%

Nhóm thử được chọn ngẫu nhiên thông minh 6-26-30 75,16% 88,75% 93,54% 79,10%

1-15-25 75,40% 80,45% 86,24% 75,11%

3-6-27 84,61% 75,10% 96,49% 80,16%

1-28-30 90,12% 89,50% 96,67% 98,80%

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 y4

Kết quả luyện mạng với thuật toán mặc định và lựa chọn 5 nhóm thử của của

INForm được trình bày trong Bảng 3.32. Với thuật toán RPROP và nhóm thử 6-22- 26 là cho giá trị thống kê R2 thử tốt nhất.

Bảng 3.32. Kết quả lựa chọn nhóm thử của INForm - CSDL A

6-22-26 70,24% 95,22% 99,18% 94,40%

Nhóm thử được chọn ngẫu nhiên thông minh 6-25-26 51,07% 83,51% 98,76% 67,44%

11-20-23 84,19% < 0 98,26% 90,57%

2-22-27 77,13% 67,83% 98,85% 94,90%

5-15-18 87,65% 73,72% 87,91% 97,52%

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 y4

Bảng 3.33 cho thấy kết quả luyện mạng của 2 phần mềm đều tốt, đáp ứng điều kiện tối ưu hóa. Phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp đối với R2 thử của Phasolpro

INForm (6-22-26)

R2 luyện 97,03% 95,52% 98,86% 98,30%

R2 thử 70,24% 95,22% 99,18% 94,80%

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 y4

Phasolpro RD (1-28-30) R2 thử R2 luyện 90,12% 90,00% 89,50% 91,35% 96,68% 93,08% 98,80% 90,21%

RD và INForm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Bảng 3.33. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán mặc định - CSDL A

Đối với CSDL B

Kết quả luyện mạng với phương pháp sử dụng thuật toán mặc định và lựa chọn

5 nhóm thử của Phasolpro đối với CSDL B được trình bày trong Bảng 3.34. Với thuật toán BPL và nhóm thử 7-11 là cho giá trị thống kê R2 thử tốt nhất.

Bảng 3.34. Kết quả lựa chọn nhóm thử của Phasolpro RD – CSDL B

Nhóm thử được chọn ngẫu nhiên thông minh

Tính chất sản phẩm

11-24

9-12

1-9

7-11

2-8

25,69%

75,03%

75,01%

81,84%

77,23%

75,37%

75,22%

75,09%

75,00%

75,11%

y1 y2

75,01%

23,24%

77,56%

93,61%

79,57%

98,85%

68,01%

75,02%

90,42%

94,50%

Kết quả luyện mạng với thuật toán mặc định và lựa chọn 5 nhóm thử của

INForm được trình bày trong Bảng 3.35. Với thuật toán RPROP và nhóm thử 13-15 là cho giá trị thống kê R2 thử tốt nhất.

Bảng 3.35. Kết quả lựa chọn nhóm thử của INForm - CSDL B

13-21 58,73%

Nhóm thử được chọn ngẫu nhiên thông minh 13-22 44,34%

13-15 94,23%

12-24 52,30%

2-24 74,67%

97,45%

94,87%

99,60%

87,41%

17,23%

Tính chất sản phẩm y1 y2

84,96%

91,18%

85,68%

98,13%

49,35%

11,39%

67,04%

80,60%

95,89%

94,86%

y3 y4

Bảng 3.36 cho thấy kết quả luyện mạng của 2 phần mềm đều tốt, đáp ứng điều kiện tối ưu hóa. Phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp đối với R2 thử của

Phasolpro RD (7-11)

INForm (13-15)

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 y4

R2 luyện 97,1674 99,5642 99,2359 98,3087

R2 thử 94,23% 94,87% 91,18% 67,04%

R2 thử 81,84% 75,00% 93,61% 90,42%

R2 luyện 90,00% 97,21% 90,05% 90,04%

Phasolpro RD và INForm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Bảng 3.36. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán mặc định - CSDL B

Sử dụng thuật toán chung (QP) và chọn nhóm thử phù hợp

Đối với CSDL A

Kết quả luyện mạng (R2 thử) bằng phương pháp sử dụng thuật toán chung của

hai phần mềm là QP ở 5 nhóm thử khác nhau được chọn từ chức năng Smart

thử cao nhất ở nhóm thử 5-15-18.

Selection của INForm. Kết quả được trình bày trong Bảng 3.37.

Phần mềm

Tính chất sản phẩm

INForm Phasolpro RD INForm Phasolpro RD INForm Phasolpro RD INForm Phasolpro RD

Nhóm thử được chọn ngẫu nhiên thông minh 6-25-26 87,06% 80,63% 28,41% 98,30% 97,96% 88,18% 86,06% 51,70%

11-20-23 96,82% 90,29% 39,03% 10,58% 94,32% 96,73% 66,97% 79,86%

2-22-27 99,04% 90,58% 87,96% 77,05% 98,54% 77,01% 96,57% 90,32%

5-15-18 91,49% 91,95% 94,65% 90,13% 89,89% 90,00% 98,80% 89,06%

6-22-26 78,40% 77,94% 70,07% 93,69% 98,67% 88,68% 74,06% 79,99%

Theo kết quả Bảng 3.37, với cùng thuật toán QP, Phasolpro RD và INForm cho kết quả R2 Bảng 3.37. Các giá trị R2 thử sử dụng thuật toán QP - CSDL A

luyện và R2

thử của 2 phần mềm với cùng thuật toán QP và nhóm

Các giá trị R2

thử 5-15-18 được trình bày trong Bảng 3.38. Kết quả luyện mạng của 2 phần mềm

INForm (5-15-18)

Phasolpro RD (5-15-18) R2 thử R2 luyện 91,95% 90,02% 90,13% 90,04% 90,00% 98,30% 89,06% 75,85%

R2 luyện 90,03% 90,00% 92,44% 90,01%

R2 thử 91,49% 94,65% 89,89% 98,80%

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 y4

đều tốt, đáp ứng điều kiện tối ưu hóa. Phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp đối với R2 thử của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Bảng 3.38. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán QP - CSDL A

Đối với CSDL B

Kết quả luyện mạng (R2 thử) bằng phương pháp sử dụng thuật toán chung của

hai phần mềm là QP ở 5 nhóm thử khác nhau được chọn từ chức năng Smart

Selection của phần mềm INForm. Kết quả được ghi nhận trong Bảng 3.39.

Bảng 3.39. Các giá trị R2 thử sử dụng thuật toán QP - CSDL B

Phần mềm

Tính chất sản phẩm

INForm Phasolpro RD INForm Phasolpro RD INForm Phasolpro RD INForm Phasolpro RD

Nhóm thử được chọn ngẫu nhiên thông minh 13-22 98,38% 95,20% 94,81% 96,04% 90,48% 88,49% 81,49% 75,01%

12-24 69,04% 77,93% 21,66% 10,24% 10,37% 9,33% 89,03% 85,34%

13-15 59,25% 95,88% 99,42% 86,71% 89,33% 83,37% 65,83% 50,40%

13-21 62,40% 94,96% 96,22% 75,00% 77,63% 84,16% 54,04% 32,40%

2-24 64,70% 75,06% 56,68% 19,01% 73,07% 75,02% 96,22% 99,33%

Theo kết quả trong Bảng 3.39, với cùng thuật toán QP, Phasolpro RD và

INForm (13-22)

Phasolpro RD (13-22) R2 thử 95,20% 96,04% 88,49% 75,01%

R2 luyện 90,00% 90,00% 90,00% 90,09%

R2 luyện 96,27% 93,96% 83,85% 85,94%

R2 thử 98,38% 94,81% 90,48% 81,49%

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 y4

INForm cho kết quả R2 thử cao nhất ở nhóm thử 13-22. Bảng 3.40. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán QP - CSDL B

luyện và thử của 2 phần mềm với cùng thuật toán QP và nhóm thử 13-22 được trình bày trong Bảng 3.40. Kết quả luyện mạng của 2 phần

Các giá trị thống kê R2

mềm đều tốt, đáp ứng điều kiện tối ưu hóa. Phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp đối với R2 thử của 2 phần mềm không khác nhau về mặt toán thống kê (p > 0,05).

Sử dụng nhóm thử ngẫu nhiên và chọn thuật toán phù hợp

Đối với CSDL A

Chọn ngẫu nhiên nhóm thử 6-10-27 (sử dụng chức năng chọn nhóm thử ngẫu

nhiên của INForm) và tiến hành luyện mạng với các thuật toán của 2 phần mềm.

Kết quả của Phasolpro RD được trình bày trong Bảng 3.41, kết quả cho thấy

thuật toán BPL là thuật toán phù hợp với nhóm thử 6-10-27 của Phasolpro RD.

Bảng 3.41. Kết quả chọn thuật toán của Phasolpro RD - CSDL A

Thuật toán của phần mềm (nhóm thử 6-10-27) BPL 89,38% 92,76% 97,46% 77,54%

QP < 0 < 0 83,84% < 0

LRA < 0 89,53% 88,18% 81,51%

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 y4

Kết quả của INForm được trình bày trong Bảng 3.42, kết quả cho thấy thuật

toán QP là thuật toán phù hợp với nhóm thử 6-10-27 của INForm.

Bảng 3.42. Kết quả chọn thuật toán của INForm - CSDL A

SI 88,17% 69,55% 99,25% 89,31%

Thuật toán của phần mềm (nhóm thử 6-10-27) RPROP 84,03% 51,19% 99,44% 92,98%

SB 90,43% 26,42% 98,71% 90,89%

QP 84,03% 91,71% 99,27% 88,69%

ADL 87,58% 19,59% 98,63% 83,67%

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 y4

Từ 2 kết quả trên thấy rằng thuật toán cho kết quả luyện mạng phù hợp của Phasolpro RD là thuật toán BPL, đối với INForm là thuật toán QP. Giá trị R2 luyện và R2 thử của 2 phần mềm với thuật toán phù hợp và nhóm thử 6-10-27 được trình

Phasolpro RD (BPL)

INForm (QP)

R2 thử 89,38% 92,76% 97,46% 77,54%

R2 luyện 96,70% 80,67% 98,78% 88,69%

R2 thử 84,03% 91,71% 99,27% 88,69%

R2 luyện 90,01% 90,02% 90,43% 90,13%

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 y4

bày trong Bảng 3.43. Bảng 3.43. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán phù hợp - CSDL A

Bảng 3.43 cho thấy các kết quả luyện mạng đáp ứng điều kiện tối ưu hóa. Phân tích phương sai hai yếu tố không lặp đối với các giá trị R2 không khác nhau về mặt

toán thống kê (p > 0,05).

Đối với CSDL B

Chọn ngẫu nhiên nhóm thử 13-21 (sử dụng chức năng chọn nhóm thử ngẫu

nhiên của INForm) và tiến hành luyện mạng với các thuật toán của 2 phần mềm.

Kết quả của Phasolpro RD được trình bày trong Bảng 3.44, kết quả cho thấy

thuật toán BPL là thuật toán phù hợp với nhóm thử 13-21 của Phasolpro RD.

Bảng 3.44. Kết quả chọn thuật toán của Phasolpro RD – CSDL B

Thuật toán của phần mềm

Tính chất sản phẩm

BPL 97,39% 94,57% 96,03% 87,30%

QP 80,66% 94,69% < 0 < 0

LRA 75,24% 90,70% 93,68% 60,94%

y1 y2 y3 y4

Kết quả của INForm được trình bày trong Bảng 3.45, kết quả cho thấy thuật

toán QP là thuật toán phù hợp với nhóm thử 13-21 của INForm.

Bảng 3.45. Kết quả chọn thuật toán của INForm - CSDL B

Tính chất sản phẩm

SI 94,89% 95,30% 81,37% 38,11%

Thuật toán của phần mềm RPROP 58,73% 97,45% 84,96% 11,39%

QP 92,40% 96,22% 77,63% 54,04%

SB 94,75% 98,36% 89,61% 41,78%

ADL 85,48% 97,84% 91,13% 39,92%

y1 y2 y3 y4

Thuật toán cho kết quả luyện mạng phù hợp của Phasolpro RD là thuật toán BPL, đối với INForm là thuật toán QP. Giá trị R2 luyện và R2 thử của 2 phần mềm

với thuật toán phù hợp và nhóm thử 13-21 được trình bày trong Bảng 3.46.

Bảng 3.46. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán phù hợp - CSDL B

Phasolpro RD (BPL)

INForm (QP)

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 y4

R2 thử 97,39% 94,57% 96,03% 87,30%

R2 luyện 91,47% 95,07% 91,00% 93,27%

R2 thử 92,40% 96,22% 77,63% 54,04%

R2 luyện 90,00% 90,07% 90,03% 90,01%

Bảng 3.46 cho thấy các kết quả luyện mạng đáp ứng điều kiện tối ưu hóa thông số. Kết quả phân tích phương sai hai yếu tố không lặp đối với các giá trị R2 thử cho

thấy kết quả không khác nhau về mặt toán thống kê (p > 0,05).

3.2.2.2. Chức năng phân tích liên quan nhân quả

Đối với Phasolpro RD, phân tích liên quan nhân quả được thực hiện trên 2

CSDL, sử dụng kết quả luyện mạng của phương pháp sử dụng thuật toán mặc định

và nhóm thử phù hợp nhất: − CSDL A: thuật toán mặc định BPL và nhóm thử 1-28-30. − CSDL B: thuật toán mặc định BPL và nhóm thử 7-11.

Đối với FormRules, phân tích liên quan nhân quả được thực hiện trên 2

CSDLvới thuật toán mặc định MDL.

Xu hướng và mức độ liên quan

Đối với CSDL A

Phân tích liên quan nhân quả được thực hiện trên Phasolpro RD với thuật toán

BPL và nhóm thử 1-28-30. Kết quả phân tích xu hướng và mức độ liên quan của

Phasolpro RD với thuật toán BPL được thể hiện trong Bảng 3.47.

Bảng 3.47. Các xu hướng và mức độ liên quan của Phasolpro RD - CSDL A

x2 − + − +

x1 + + + +

x3 + + + +

x4 + + + +

x5 + + + +

R2 luyện 90,00% 91,35% 93,08% 90,21%

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 y4

Ghi chú: “+”: Có, “−”: Không

Theo kết quả Bảng 3.47, mức độ liên quan nhân quả ở mức cao (R2 luyện >

90%). Xu hướng liên quan như sau: độ cứng (y1) ảnh hưởng bởi loại tá dược (x1),

nồng độ PVP (x3), cách thêm PVP (x4) và thiết bị làm cốm (x5). Độ mài mòn (y2)

ảnh hưởng bởi tất cả các yếu tố. Độ dày viên (y3) bị ảnh hưởng tất cả các yéu tố trừ

nồng độ tá dược (x2). Thời gian tan rã (y4) ảnh hưởng bởi tất cả các yếu tố.

Kết quả xu hướng và mức độ liên quan nhân quả của FormRules với thuật toán

mặc định MDL được trình bày trong Bảng 3.48.

Bảng 3.48. Các xu hướng và mức độ liên quan của FormRules - CSDL A

x2 − + + +

x1 + + + +

x3 − − − +

x4 + + − +

x5 + + − +

R2 luyện 81,64% 88,36% 98,21% 90,52%

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 y4

Ghi chú: “+”: Có, “−”: Không

Theo Bảng 3.48, mức độ liên quan nhân quả khá tốt (R2 luyện > 80%). Xu

hướng liên quan như sau: Độ cứng (y1) ảnh hưởng bởi loại tá dược rã (x1), cách

thêm PVP (x4) và thiết bị làm cốm (x5). Độ mài mòn (y2) ảnh hưởng bởi bốn yếu tố:

loại tá dược (x1), nồng độ tá dược rã (x2), cách thêm PVP (x4) và thiết bị làm cốm

(x5). Độ dày viên (y3) ảnh hưởng bởi yếu tố: loại tá dược rã (x1) và nồng độ tá dược

rã (x2). Thời gian tan rã của viên nén (y4) chịu ảnh hưởng bởi tất cả các yếu tố.

Đối với CSDL B

Phân tích liên quan nhân quả được thực hiện trên Phasolpro RD với thuật toán

BPL và nhóm thử 7-11. Kết quả phân tích được thể hiện trong Bảng 3.49.

Bảng 3.49. Các xu hướng và mức độ liên quan của Phasolpro RD - CSDL B

x1 + + + +

x2 + − + +

x3 + − + +

R2 luyện 90,00% 97,21% 90,05% 90,04%

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 y4

Ghi chú: “+”: Có, “−”: Không

Theo kết quả Bảng 3.49, mức độ liên quan nhân quả ở mức cao (R2 luyện >

90%). Xu hướng liên quan như sau: % hoạt chất phóng thích sau 1 giờ (y1) chịu ảnh

hưởng bởi tất cả các yếu tố là hàm lượng Polymer A (x1), hàm lượng Polymer B

(x2) và hàm lượng Dextrose (x3). % hoạt chất phóng thích sau 2 giờ (y2) chỉ chịu

ảnh hưởng của hàm lượng Polymer A (x1). % hoạt chất phóng thích sau 6 giờ (y3)

và 12 giờ (y4) đều chịu ảnh hưởng tất cả các yếu tố biến độc lập.

Kết quả phân tích các xu hướng và mức độ liên quan nhân quả bằng FormRules

được trình bày tóm tắt trong Bảng 3.50.

Bảng 3.50. Các xu hướng và mức độ liên quan của FormRules - CSDL B

x1 + + + −

x2 − − + +

x3 − − − −

R2 luyện 84,71% 83,56% 68,27% 71,93%

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 y4

Ghi chú: “+”: Có, “−”: Không

Bảng 3.50 cho thấy, mức độ liên quan nhân quả chưa tốt. Các giá trị R2 luyện

thấp, nhỏ hơn 75% (y3 và y4). Xu hướng liên quan như sau: % hoạt chất phóng thích

sau 1 giờ (y1) chịu ảnh hưởng bởi hàm lượng Polymer A (x1). % hoạt chất phóng

thích sau 2 giờ (y2) chịu ảnh hưởng bởi hàm lượng Polymer A (x1). % hoạt chất

phóng thích sau 6 giờ (y1) chịu ảnh hưởng bởi hàm lượng Polymer A (x1) và hàm

lượng Polymer B (x2). % hoạt chất phóng thích sau 12 giờ (y1) chịu ảnh hưởng bởi

hàm lượng Polymer B (x2).

Quy luật liên quan

Đối với CSDL A

Một số quy luật được thể hiện bởi Phasolpro RD: Nếu loại tá dược (x1) là

lactose, nồng độ PVP (x3) thấp, cách thêm PVP (x4) là trộn khô và thiết bị làm cốm

(x5) là trộn cao tốc thì độ cứng (y1) sẽ thấp (p=0,87); Nếu loại tá dược (x1) là DI-

TAB, nồng độ PVP (x3) thấp, cách thêm PVP (x4) là trộn ướt và thiết bị làm cốm

(x5) là sấy tầng sôi thì độ mài mòn (y2) sẽ thấp (p=0,88); Nếu loại tá dược (x1) là DI-

TAB, nồng độ tá dược rã (x2) là thấp, nồng độ PVP (x3) là thấp, cách thêm PVP (x4)

là trộn khô và thiết bị làm cốm (x5) là trộn cao tốc thì thời gian rã (y4) sẽ cao

(p=0,83).

Một số quy luật được thể hiện bởi FormRules: Nếu cách thêm PVP (x4) là trộn

khô và thiết bị làm cốm (x5) là sấy tầng sôi thì độ cứng (y1) sẽ thấp (p = 0,92); Nếu

loại tá dược (x1) là lactose, nồng độ tá dược rã (x2) là cao, cách thêm PVP (x4) là

trộn khô và thiết bị làm cốm (x5) là sấy tầng sôi thì độ mài mòn (y2) sẽ cao (p =

0,82); Nếu cách thêm PVP (x4) là trộn ướt và thiết bị làm cốm (x5) là sấy tầng sôi thì

thời gian rã (y4) sẽ cao (p = 0,71).

Đối với CSDL B

Một số quy luật được thể hiện bởi Phasolpro RD: Nếu hàm lượng Polymer A

(x1) là thấp, hàm lượng Polymer B (x2) là thấp và hàm lượng Dextrose (x3) là cao thì

% hoạt chất phóng thích sau 1 giờ (y1) sẽ trung bình (p=0,92); Nếu hàm lượng

Polymer A (x1) là thấp, hàm lượng Polymer B (x2) là thấp và hàm lượng Dextrose

(x3) là thấp thì % hoạt chất phóng thích sau 12giờ (y1) sẽ cao (p=0,98).

Một số quy luật được thể hiện bởi FormRules: Nếu hàm lượng Polymer A (x1)

là thấp thì % hoạt chất phóng thích sau 1 giờ (y1) sẽ cao (p = 0,80); Nếu hàm lượng

Polymer A (x1) là thấp thì % hoạt chất phóng thích sau 2 giờ (y1) sẽ cao (p = 0,77);

Nếu hàm lượng Polymer B (x2) là thấp thì % hoạt chất phóng thích sau 6 giờ (y1) sẽ

cao (p = 0,67);

Biểu đồ

Đối với CSDL A

Biểu đồ về mối liên quan giữa y1 với x1 và x2 của Phasolpro RD được minh họa trong Hình 3.31. Theo hình cho thấy biểu đồ được trình bày dưới dạng 3 chiều, có

màu. Biểu đồ có thể xoay được giúp cho biểu đồ quan sát rõ ràng và đẹp nhất. Biểu

đồ về mối liên quan giữa y1 với x1 và x2 trên FormRules được thể hiện như Hình 3.32. Biểu đồ y1 = f(x1, x2) dạng ba chiều, có màu sắc.

Hình 3.31. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) của CSDL A bởi FormRules

Hình 3.32. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL A bởi Phasolpro RD

Đối với CSDL B

Biểu đồ giữa y1 với x1 và x2 bởi Phasolpro RD được minh họa trong Hình 3.33. Theo hình cho thấy biểu đồ được trình bày dưới dạng 3 chiều, có màu và mức độ

các màu này thay đổi dần tùy theo mức độ liên quan của các giá trị. Biểu đồ thể

hiện rõ những điểm cong, lồi lõm, hay các điểm uốn rất rõ ràng. Biểu đồ có thể

xoay được giúp quan sát rõ ràng. Biểu đồ giữa y1 với x1 và x2 trên FormRules được thể hiện như trong Hình 3.34. Thể hiện dạng ba chiều, có màu sắc.

Hình 3.34. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL bởi FormRules

Hình 3.33. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL B bởi Phasolpro RD

3.2.2.3. Chức năng tối ưu hóa

Đối với CSDL A

Dựa trên thông số luyện mạng sử dụng phương pháp thuật toán mặc định và lựa

chọn nhóm thử phù hợp của 2 phần mềm (mục 3.2.2.1), tối ưu hóa bằng Phasolpro

RD với thuật toán BPL và nhóm thử 1-28-30, bằng INForm với thuật toán RPROP

và nhóm thử 6-22-26. Điều kiện tối ưu áp dụng cho 2 phần mềm là (Phụ lục 5):

x1, x4, x5 là số nguyên dương y1 = 8-10 kP -> Hàm Tent (TG1 = 8, TG2 = 10) y2 ≤ 1,5% -> Hàm Down (TG1 = TG2 = 1,5) y3 = 2,9-3,3 mm -> Hàm Tent (TG1 = 2,9, TG2 = 3,3) y4 < 900 giây -> Hàm Down (TG1 = TG2 = 840,5) Kết quả tối ưu hóa của 2 phần mềm được trình bày trong Bảng 3.51. Với

Phasolpro RD gồm loại tá dược rã (x1) là lactose, nồng độ tá dược rã (x2) là 47,4%,

nồng độ tá dược dính PVP (x3) là 4,6%, thêm tá dược dính PVP (x4) bằng cách trộn

khô và thiết bị xát hạt (x5) là sấy tầng sôi. Với INForm gồm loại tá dược rã (x1) là

lactose, nồng độ tá dược rã (x2) là 47,5%, nồng độ tá dược dính PVP (x3) là 5%,

thêm tá dược dính PVP (x4) bằng cách trộn khô, thiết bị xát hạt (x5) là sấy tầng sôi.

Kết quả phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp cho thấy các giá trị tối ưu của

Phasolpro RD và INForm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

Bảng 3.51. So sánh kết quả tối ưu của 2 phần mềm - CSDL A

Giá trị tối ưu

Thành phần công thức

INForm 0 47,5 5 0 1

Phasolpro RD 0 47,4 4,6 0 1

x1 x2 x3 x4 x5

Đối với CSDL B

Dựa trên thông số luyện mạng sử dụng phương pháp thuật toán mặc định và lựa chọn nhóm thử phù hợp của 2 phần mềm (mục 3.2.2.1), tiến hành tối ưu hóa trên Phasolpro RD với thuật toán BPL và nhóm thử 7-11, trên INForm với thuật toán RPROP và nhóm thử 13-15.

Điều kiện tối ưu áp dụng cho 2 phần mềm là:

- y1 = 20-30 % -> Hàm Tent (TG1 = 20, TG2 = 30)

- y2 = 30-40 % -> Hàm Tent (TG1 = 30, TG2 = 40)

- y3 = 50-70 % -> Hàm Tent (TG1 = 50, TG2 = 70)

- y4 = 80-90 % -> Hàm Tent (TG1 = 80, TG2 = 90)

Kết quả tối ưu hóa của 2 phần mềm được trình bày trong Bảng 3.52. Với

Phasolpro RD gồm hàm lượng tá dược Polymer A (x1) là 15,7 mg, hàm lượng tá

dược Polymer B (x2) là 38,1 mg, hàm lượng tá dược dextrose (x3) là 47,1 mg. Với

INForm gồm hàm lượng tá dược Polymer A (x1) là 17,3 mg, hàm lượng tá dược

Polymer B (x2) là 44,8 mg, hàm lượng tá dược dextrose (x3) là 33,6 mg.

Kết quả phân tích phương sai hai yếu tố không lặp cho thấy các giá trị tối ưu

của Phasolpro RD và INForm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

Bảng 3.52. So sánh kết quả tối ưu của 2 phần mềm - CSDL B

Giá trị tối ưu

Thành phần công thức

INForm 17,3 44,8 33,6

Phasolpro RD 15,7 38,1 47,1

x1 x2 x3

3.2.2.4. Chức năng dự đoán

Đối với CSDL A

Dựa trên kết quả tối ưu hóa (Mục 3.2.2.3), dự đoán được thực hiện bởi 2 phần

mềm Phasolpro RD và INForm. Kết quả được trình bày trong Bảng 3.53.

Bảng 3.53. So sánh kết quả dự đoán của 2 phần mềm - CSDL A

INForm

Tính chất sản phẩm

Phasolpro RD Giá trị dự đoán Mức (%)

Giá trị dự đoán 10,4 0,28 3,32 726,15

Mức (%) 100 100 83,75 100

9,00 0,39 3,29 792,03

100 100 100 100

y1 y2 y3 y4

Từ Bảng 3.53 cho thấy mức đạt được của Phasolpro RD với tất cả các tính chất sản phẩm là 100%, mức đạt được của INForm hầu hết là 100% trừ biến y3 nhỏ hơn 100%. Phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp các giá trị dự đoán của Phasolpro RD và INForm cho thấy không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05)

Đối với CSDL B

Dựa trên kết quả tối ưu hóa (Mục 3.2.2.3), dự đoán được thực hiện bởi 2 phần

mềm Phasolpro RD và INForm. Kết quả được thể hiện trong Bảng 3.54. Từ Bảng

3.54 cho thấy mức đạt được của Phasolpro RD và INForm đều là 100%. Phân tích

phương sai 2 yếu tố không lặp các giá trị dự đoán của Phasolpro RD và INForm cho

thấy không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

Bảng 3.54. So sánh kết quả dự đoán của 2 phần mềm - CSDL B

INForm

Tính chất sản phẩm

Phasolpro RD Giá trị dự đoán Mức (%)

Giá trị dự đoán 24,4 31,7 50,9 82,9

Mức (%) 100 100 100 100

21,6 32,6 50,8 80,0

100 100 100 100

y1 y2 y3 y4

3.3. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng cơ sở dữ liệu dã

công bố

3.3.1. Bào chế và Công nghiệp Dược

3.3.1.1. Cơ sở dữ liệu 1

Tên đề tài: “Xây dựng công thức viên nén glimepirid 2 mg với mannogem 2080 cải

thiện độ hoà tan” [9] (Phụ lục 11).

a. Mô hình hóa

Theo Phụ lục 11, yêu cầu tối ưu hóa các thành phần công thức gồm lượng PEG

4000 (x1), lượng mannogem 2080 (x2), lượng avicel 102 (x3) nhằm đạt các yêu cầu

về tính chất sản phẩm gồm Độ rã (y1) càng thấp càng tốt, Độ hòa tan ở 20 phút càng

cao càng (y2).

Sự luyện mạng được tiến hành với các thông số: nhóm thử (2-10), thuật toán

BPL. Kết quả luyện mạng như sau:

R2 luyện 96,92% 90,65% R2 thử 75,25% 99,78% y1 y2

Các giá trị R2 luyện và R2 thử đều lớn hơn 75%, đủ điều kiện để tiến hành phân

tích nhân quả và tối ưu hóa.

b. Phân tích liên quan nhân quả

Xu hướng và Mức độ liên quan

Từ kết quả của Bảng 3.55 cho thấy Độ rã và Độ hòa tan ở 20 phút đều ảnh bởi

lượng PEG 4000 (x1), lượng mannogem 2080 (x2), lượng avicel 102 (x3).

Bảng 3.55. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y

x1 + +

x2 + +

x3 + +

R2 luyện 96,92% 90,65%

R2 thử 75,25% 99,78%

Tính chất sản phẩm y1 y2

Quy luật liên quan

Một số quy luật được rút ra như sau:

- Độ rã (y1): Nếu x1 Trung bình và x2 Cao và x3 Cao thì y1 Trung bình (p = 0,93);

Nếu x1 Cao và x2 Cao và x3 Thấp thì y1 Cao (p = 0,85); Nếu x1 Cao và x2 Trung

bình và x3 Cao thì y1 Cao (p = 0,88); Nếu x1 Cao và x2 Cao và x3 Cao thì y1 Cao

(p = 0,93); Nếu x1 Cao và x2 Cao và x3 Trung bình thì y1 Cao (p = 0,94).

- Độ hòa tan ở 20 phút (y2): Nếu x1 Thấp và x2 Thấp và x3 Thấp thì y2 Cao (p =

0,85); Nếu x1 Trung bình và x2 Trung bình và x3 Thấp thì y2 Trung bình (p =

0,85); Nếu x1 Trung bình và x2 Cao và x3 Cao thì y2 Thấp (p = 0,87); Nếu x1

Cao và x2 Cao và x3 Cao thì y2 Trung bình (p = 0,98);

Biểu đồ

(b)

(a)

Hình 3.35. Mối liên quan đối với CSDL viên nén glimepirid 2 mg

b) Giữa x1, x2 với y2

a) Giữa x1, x2 với y1

c. Tối ưu hóa thông minh

Thông số tối ưu

Điều kiện tối ưu hóa như sau:

Biến độc lập X: Không có.

Biến phụ thuộc Y:

- Độ rã (phút) - y1: càng thấp càng tốt - Độ hòa tan ở 20 phút (%) - y2 : càng cao càng tốt

Kết quả tối ưu bằng Phasolpro RD

- Lượng PEG 4000: 8,73 (mg)

- Lượng mannogem 2080: 29,81 (mg)

- Lượng avicel 102: 36,74 (mg)

So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v4.0 (Phụ lục 11), phân

tích phương sai 2 yếu tố không lặp, cho thấy không khác nhau có ý nghĩa thống kê

(p > 0,05) – Bảng 3.56.

Bảng 3.56. So sánh kết quả tối ưu bởi Phasolpro RD và INForm v4.0

INForm 10,6 24,9 40

Phasolpro RD 8,73 29,81 36,74

x1 x2 x3

d. Dự đoán

Kết quả dự đoán của Phasolpro RD:

- Độ rã: 2,90 (phút)

- Độ hòa tan ở 20 phút: 85,38 (%)

So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v4.0 (Phụ lục 11) cho

thấy 2 kết quả không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) – Bảng 3.57.

Bảng 3.57. So sánh kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD và INForm v4.0

INForm 3,30 84,92

Phasolpro RD 2,90 85,38

y1 y2

So sánh với kết quả dự đoán từ Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng (Phụ

lục 11), phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp, cho thấy 2 kết quả không khác

nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) – Bảng 3.58.

Bảng 3.58. Kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng

Thực nghiệm kiểm chứng 3,00 84,69

Phasolpro RD 2,90 85,38

y1 y2

3.3.1.2. Cơ sở dữ liệu 2

Tên đề tài: “Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế viên nén rã nhanh chứa

loratadin 10 mg” [17] (Phụ lục 12).

a. Mô hình hóa

Theo Phụ lục 12, tối ưu hóa thành phần công thức viên nén rã nhanh chứa

loratidin 10 mg bao gồm loại tá dược siêu rã (natri starch glycolat, croscarmellose)

(x1), lượng tá dược siêu rã (x2), lượng tá dược dập thẳng E (x3) để đạt các tính chất

mong muốn về thời gian làm ướt (y1), thời gian rã (y2).

Sự luyện mạng được tiến hành với các thông số: nhóm thử (9-10), thuật toán BPL.

R2 thử

99,99%

99,49%

97,54%

99,00%

Kết quả luyện mạng như sau: R2 luyện

Các giá trị R2 luyện và R2 thử đều lớn hơn 95%, đủ điều kiện để tiến hành phân

tích nhân quả và tối ưu hóa.

b. Phân tích liên quan nhân quả

Xu hướng và Mức độ liên quan

Từ kết quả của Bảng 3.59 cho thấy: Thời gian làm ướt (y1) chịu ảnh hưởng bởi

các yếu tố loại tá dược siêu rã (natri starch glycolat, croscarmellose) (x1), lượng tá

dược siêu rã (x2), lượng tá dược dập thẳng E (x3); Thời gian rã (y2) cũng tương tự.

Bảng 3.59. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y

x1 + +

x3 + +

R2 luyện 99,99% 97,54%

R2 thử 99,49% 99,00%

x2 + +

Tính chất sản phẩm y1 y2

Quy luật liên quan Một số quy luật được rút ra như sau:

- Đối với thời gian làm ướt (y1): nếu x1 Cao và x2 Thấp và x3 Cao thì y1 Thấp (p =

0,98); Nếu x1 Cao và x2 Trung bình và x3 Cao thì y1 Thấp (p = 0,91); Nếu x1

Thấp và x2 Thấp và x3 Cao thì y1 Thấp (p = 0,89); Nếu x1 Cao và x2 Cao và x3

Trung bình thì y1 Trung bình (p = 0,88).

- Đối với thời gian rã (y2): nếu x1 Cao và x3 Trung bình thì y2 Trung bình (p =

0,86); Nếu x1 Cao và x3 Trung bình thì y2 Trung bình (p = 0,94); Nếu x1 Cao và

x3 Thấp thì y2 Trung bình (p = 0,71); Nếu x1 Thấp và x2 Trung bình và x3 Thấp

thì y2 Cao (p = 0,92); Nếu x1 Thấp và x2 Cao và x3 Thấp thì y2 Cao (0,98).

Biểu đồ

(a)

(b)

(d)

(c)

Hình 3.36. Mối liên quan đối với CSDL viên nén loratidin

a) Giữa x1, x2 với y1 c) Giữa x1, x3 với y1

b) Giữa x1, x2 với y2 d) Giữa x1, x3 với y2

100

c. Tối ưu hóa thông minh

Thông số tối ưu

Điều kiện tối ưu hóa như sau:

Biến độc lập x: Không có ràng buộc.

Biến phụ thuộc y:

- Thời gian làm ướt (y1): càng nhỏ càng tốt -> hàm Down.

- Thời gian rã (y2): càng nhỏ càng tốt -> hàm Down.

Kết quả tối ưu bằng Phasolpro RD

- Loại tá dược siêu rã: croscarmellose

- Lượng tá dược siêu rã (mg): 7,58

- Lượng tá dược dập thẳng E (mg): 162,41

So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.4 (Phụ lục 12), cho

thấy 2 kết quả không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) – Bảng 3.60.

Bảng 3.60. So sánh kết quả tối ưu bởi Phasolpro RD và INForm v3.4

INForm 2 6,5 170

Phasolpro RD 2 7,58 162,41

x1 x2 x3

d. Dự đoán

Kết quả dự đoán của Phasolpro RD:

- Thời gian làm ướt: 32,42 (giây)

- Thời gian rã: 11,14 (giây)

So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.4 (Phụ lục 12), cho

thấy 2 kết quả khác nhau có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) – Bảng 3.61.

Bảng 3.61. So sánh kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD và INForm v3.4

INForm 26 4

Phasolpro RD 32,42 11,14

y1 y2

So sánh với kết quả dự đoán từ Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng (Phụ

lục 12), cho thấy 2 kết quả không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

101

Bảng 3.62. Kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng

Thực nghiệm kiểm chứng 30,0 10,5

Phasolpro RD 32,42 11,14

y1 y2

3.3.1.3. Cơ sở dữ liệu 3

Tên đề tài: “Tối ưu hóa thành phần công thức viên nén gliclazid phóng thích kéo

dài” [22] (Phụ lục 13).

a. Mô hình hóa

Theo Phụ lục 13, mục tiêu là tối ưu hóa thành phần công thức viên nén phóng

thích kéo dài gliclazid gồm lượng polymer I (x1), lượng polymer II (x2) để đạt các

tính chất mong muốn về độ hòa tan (%) sau 1 giờ (y1), sau 2 giờ (y2), sau 3 giờ (y3),

sau 6 giờ (y4) và sau 12 giờ (y5).

Sự luyện mạng được tiến hành với các thông số: nhóm thử (7-12), thuật toán

y1 90,00% 90,01% 90,05% 90,00% 84,60%

R2 luyện R2 thử

98,55% 97,60% 81,07% 98,80% 99,88%

BPL. Kết quả luyện mạng như sau:

Các giá trị R2 luyện và R2 thử lớn hơn 80%, đủ điều kiện để tiến hành phân tích

nhân quả và tối ưu hóa.

b. Phân tích liên quan nhân quả

Xu hướng và Mức độ liên quan

Từ kết quả của Bảng 3.63 cho thấy: Độ hòa tan sau 1 giờ (y1) chịu ảnh hưởng

bởi tất cả các yếu tố là lượng của tá dược polymer I (x1), lượng polymer II (x2). Độ

hòa tan sau 2 giờ (y2), sau 3 giờ (y3), sau 6 giờ (y4) và sau 12 giờ (y5) cũng tương tự.

Bảng 3.63. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y

x1 + + + + +

R2 luyện 90,00% 90,01% 90,05% 90,00% 84,60%

R2 thử 98,55% 97,60% 81,07% 98,80% 99,88%

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 y4 y5

x2 + + + + +

102

Quy luật liên quan

Một số quy luật được rút ra như sau:

- Đối với Độ hòa tan sau 1 giờ (y1): nếu x1 Cao và x2 Cao thì y1 Thấp (p = 0,84); Nếu x1 Trung bình và x2 Cao thì y1 Thấp (p = 0,73); Nếu x1 Thấp và x2 Trung bình thì y1 Cao (p = 0,73).

- Đối với Độ hòa tan sau 2 giờ (y2): nếu x1 Cao và x2 Cao thì y2 Thấp (p = 0,75); Nếu x1 Cao và x2 Trung bình thì y2 Thấp (p = 0,74); Nếu x1 Trung bình và x2 Cao thì y2 Thấp (p = 0,74); Nếu x1 Thấp và x2 Thấp thì y2 Cao (p = 0,83); Nếu x1 Cao và x2 Cao thì y3 Thấp (p = 0,79).

- Đối với Độ hòa tan sau 3 giờ (y3): nếu x1 Trung bình và x2 Cao thì y3 Thấp (p = 0,78); Nếu x1 Cao và x2 Trung bình thì y3 Thấp (p = 0,76); Nếu x1 Trung bình và x2 Thấp thì y3 Trung bình (p = 0,84); Nếu x1 Thấp và x2 Trung bình thì y3 Trung bình (p = 0,82);

- Đối với Độ hòa tan sau 6 giờ (y4): Nếu x1 Cao và x2 Cao thì y4 Thấp (p = 0,81); Nếu x1 Trung bình và x2 Cao thì y4 Thấp (p = 0,78); Nếu x1 Thấp và x2 Thấp thì y4 Cao (p = 0,93).

- Đối với Độ hòa tan sau 12 giờ (y5): Nếu x1 Cao và x2 Cao thì y5 Thấp (p = 0,95); Nếu x1 Cao và x2 Trung bình thì y5 Thấp (p = 0,83); Nếu x1 Thấp và x2 Trung bình thì y5 Cao (p = 0,71); Nếu x1 Thấp và x2 Thấp thì y5 Cao (p = 0,81).

Biểu đồ

(b)

(a)

Hình 3.37. Mối liên quan đối với CSDL của viên nén gliclazid

a) Giữa x1, x2 với y1

b) Giữa x1, x2 với y2

103

c. Tối ưu hóa thông minh

Thông số tối ưu

Điều kiện tối ưu hóa như sau:

Biến độc lập x:

- Lượng polymer I (x1) > 22 mg - Lượng polymer II (x2) > 4 mg Biến phụ thuộc y:

- Độ hòa tan sau 1 giờ (%) y1 ≤ 15 -> y1 = hàm Down (TG = 15) - Độ hòa tan sau 2 giờ (%) 20≤ y2 ≤ 30 -> y2 = hàm Tent (TG1 = 20, TG2 = 30). - Độ hòa tan sau 3 giờ (%) 30≤ y2 ≤ 45 -> y3 = hàm Tent (TG1 = 30, TG2 = 45). - Độ hòa tan sau 6 giờ (%) 50≤ y2 ≤ 60 -> y4 = hàm Tent (TG1 = 50, TG2 = 60). - Độ hòa tan sau 12 giờ (%) y1 ≥ 77 -> y5 = hàm Up (TG = 77) Kết quả tối ưu bằng Phasolpro RD

- Lượng polymer I (x1) = 22,01 mg - Lượng polymer II (x2) = 4,05 mg

So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.4 (Phụ lục 16), phân

tích phương sai 2 yếu tố không lặp, cho thấy 2 kết quả không khác nhau có ý nghĩa

INForm 22,04 4,54

Phasolpro RD 22,01 4,05

x1 x2

thống kê (p > 0,05) – Bảng 3.64. Bảng 3.64. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.4

d. Dự đoán

Kết quả dự đoán của Phasolpro RD:

- Độ hòa tan sau 1 giờ: 15,00% - Độ hòa tan sau 2 giờ: 20,73% - Độ hòa tan sau 3 giờ: 31,41% - Độ hòa tan sau 6 giờ: 51,72% - Độ hòa tan sau 12 giờ: 80,05%

So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.4 (Phụ lục 16), phân

tích phương sai 2 yếu tố không lặp, cho thấy 2 kết quả không khác nhau có ý nghĩa

thống kê (p > 0,05) – Bảng 3.65.

104

Bảng 3.65. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.4

INForm 14,92 22,68 34,49 51,22 77,69

Phasolpro RD 15,00 20,73 31,41 51,72 80,05

y1 y2 y3 y4 y5

So sánh với kết quả dự đoán từ Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng (Phụ

lục 16), phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp, cho thấy 2 kết quả không khác

nhau về thống kê (p > 0,05) – Bảng 3.66.

Bảng 3.66. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng

Thực nghiệm 13,16 21,43 32,04 53,16 76,98

Phasolpro RD 15,00 20,73 31.41 51,72 80,05

y1 y2 y3 y4 y5

3.3.2. Một số lĩnh vực khác

3.3.2.1. Cơ sở dữ liệu 4

Tên đề tài: “Nghiên cứu tối ưu hóa quy trình chiết xuất cao Diếp cá (Houtuynia

cordata Thunb.)” [12] (Phụ lục 14)

a. Mô hình hóa

Theo Phụ lục 14, mục tiêu là tối ưu hóa thành phần và quy trình chiết xuất cao

Diếp cá gồm độ cồn (x1), tỉ lệ dung môi/ dược liệu (x2), số lần chiết (x3) để đạt các

tính chất mong muốn về hiệu suất chiết (%) (y1), hàm lượng acid asiatic (%) (y2).

Sự luyện mạng được tiến hành với các thông số: nhóm thử (9-12), thuật toán BPL.

R2 luyện 98,27% 90,00%

R2 thử 76,56% 75,43%

y1 y2

Kết quả luyện mạng như sau:

Các giá trị R2 luyện và R2 thử lớn hơn 75%, đủ điều kiện để tiến hành phân tích

nhân quả và tối ưu hóa.

105

b. Phân tích liên quan nhân quả

Xu hướng và Mức độ liên quan

Bảng 3.67. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y

x1 + +

x2 + +

x3 + +

R2 luyện 98.27% 90.00%

R2 thử 76.56% 75.43%

Tính chất sản phẩm y1 y2

Từ kết quả của Bảng 3.67 cho thấy: hiệu suất chiết (%) (y1) và hàm lượng acid

asiatic (%) (y2) đều chịu ảnh hưởng bởi tất cả các yếu tố là độ cồn (x1), tỉ lệ dung

môi/ dược liệu (x2), số lần chiết (x3).

Quy luật liên quan

Một số quy luật được rút ra như sau:

- Đối với Hiệu suất chiết (%) (y1): Nếu x1 Cao và x2 Thấp và x3 Thấp thì y1 Thấp (p = 0,99); Nếu x1 Thấp và x2 Cao và x3 Cao thì y1 Cao (p = 0,88); nếu x1 Thấp và x2 Thấp và x3 Thấp thì y1 Cao (p = 0,97); Nếu x1 Thấp và x2 Thấp và x3 Cao thì y1 Cao (p = 0,97)

- Đối với Hàm lượng acid asiatic (%) (y2): Nếu x1 Thấp và x2 Cao và x3 Thấp thì y2 Thấp (p = 0,97); Nếu x1 Thấp và x2 Cao và x3 Cao thì y2 Thấp (p = 0,9); Nếu x1 Thấp và x2 Thấp và x3 Thấp thì y2 Thấp (p = 0,85); Nếu x1 Cao và x2 Thấp và x3 Thấp thì y2 Trung bình (p = 0,96);

Biểu đồ

(a)

(b)

Hình 3.38. Mối liên quan đối với CSDL của Rau Diếp cá b) Giữa x1, x2 với y2 a) Giữa x1, x2 với y1

106

c. Tối ưu hóa thông minh

Thông số tối ưu

Điều kiện tối ưu hóa như sau:

Biến độc lập x: x1, x2, x3 là số nguyên dương

Biến phụ thuộc y:

- Hiệu suất chiết (%) (y1): càng cao càng tốt -> y1 = hàm Up

- Hàm lượng acid asiatic (%) (y2): càng cao càng tốt -> y2 = hàm Up

Kết quả tối ưu bằng Phasolpro RD

- Độ cồn: trung bình

- Tỉ lệ dung môi/ dược liệu: 8/1

- Số lần chiết: 2

So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.7 (Phụ lục 14), phân

tích phương sai 2 yếu tố không lặp, cho thấy 2 kết quả không khác nhau về thống kê

(p > 0,05) – Bảng 3.68.

Bảng 3.68. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.7

INForm 2 8 2

Phasolpro RD 2 8 2

x1 x2 x2

d. Dự đoán

Kết quả dự đoán của Phasolpro RD:

- Hiệu suất chiết (y1): 7,52%

- Hàm lượng acid asiatic (y2): 0,22%

So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.7 (Phụ lục 14), phân

tích phương sai 2 yếu tố không lặp, cho thấy 2 kết quả không khác nhau về thống kê

(p > 0,05) – Bảng 3.69.

Bảng 3.69. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.7

INForm 7,63 0,27

Phasolpro RD 7,52 0,22

y1 y2

107

So sánh với kết quả dự đoán từ Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng (Phụ

lục 14), phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp, cho thấy 2 kết quả không khác

nhau về thống kê (p > 0,05) – Bảng 3.70.

Bảng 3.70. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng

Thực nghiệm kiểm chứng 7,13 0,30

Phasolpro RD 7,52 0,22

y1 y2

3.3.2.2. Cơ sở dữ liệu 5

Tên đề tài: “Xây dựng quy trình chiết xuất cao khô Diệp hạ châu (Phyllanthus

amarus Schum. & Thonn.)” [9] (Phụ lục 15).

a. Mô hình hóa

Theo Phụ lục 15, mục tiêu là tối ưu hóa thành phần và quy trình chiết xuất cao

khô Diệp hạ châu gồm Nồng độ cồn (x1), tỉ lệ dung môi/ dược liệu (x2), số lần chiết

(x3) để đạt các tính chất về hiệu suất chiết (%) (y1), hàm lượng phyllanthin (%) (y2).

Tiến hành luyện mạng với các thông số: nhóm thử (3-13), thuật toán BPL. Kết

R2 luyện 90,02% 90,04%

R2 thử 98,85% 82,82%

y1 y2

quả luyện mạng như sau:

Các giá trị R2 luyện và R2 thử lớn hơn 80%, đủ điều kiện để tiến hành phân tích

nhân quả và tối ưu hóa.

b. Phân tích liên quan nhân quả

Xu hướng và Mức độ liên quan

Bảng 3.71. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y

x1 + +

x3 + +

R2 luyện 90,02% 90,04%

R2 thử 98,85% 82,82%

x2 + +

Tính chất sản phẩm y1 y2

Từ kết quả của Bảng 3.71 cho thấy: hiệu suất chiết (%) (y1) chịu ảnh hưởng bởi

tất cả các yếu tố là độ cồn (x1), tỉ lệ dung môi/ dược liệu (x2), số lần chiết (x3); Hàm

lượng Phyllanthin (%) (y2) cũng tương tự.

108

Quy luật liên quan

Một số quy luật được rút ra như sau:

- Đối với Hiệu suất chiết (%) (y1): Nếu x1 Thấp và x2 Thấp và x3 Thấp thì y1 Thấp (p = 0,84); Nếu x1 Thấp và x2 Cao và x3 Thấp thì y1 Trung bình (p = 0,79); Nếu x1 Cao và x2 Cao và x3 Cao thì y1 Trung bình (p = 0,8),

- Đối với Hàm lượng Phyllanthin (%) (y2): Nếu x1 Thấp và x2 Thấp và x3 Thấp thì y2 Thấp (p = 0,84); Nếu x1 Thấp và x2 Cao và x3 Thấp thì y2 Thấp (p = 0,82); Nếu x1 Thấp và x2 Thấp và x3 Cao thì y2 Thấp (p = 0,81); Nếu x1 Thấp và x2 Cao và x3 Cao thì y2 Thấp (p = 0,78); Nếu x1 Cao và x2 Cao và x3 Thấp thì y2 Cao (p = 0,76);

Biểu đồ

(b)

(a)

(c)

(d)

Hình 3.39. Mối liên quan đối với CSDL của Cao khô Diệp hạ châu

a) Giữa x1, x2 với y1 c) Giữa x1, x3 với y1

b) Giữa x1, x2 với y2 d) Giữa x1, x3 với y2

109

c. Tối ưu hóa thông minh

Thông số tối ưu

Điều kiện tối ưu hóa như sau:

Biến độc lập x:

x1, x2, x3 là số nguyên dương.

Biến phụ thuộc y:

- Hiệu suất chiết (%) (y1): càng cao càng tốt -> hàm Up

- Hàm lượng Phyllanthin (%) (y2): càng cao càng tốt -> hàm Up

Kết quả tối ưu bằng Phasolpro RD

- Nồng độ cồn: cao

- Tỉ lệ dung môi/ dược liệu: 15/1

- Số lần chiết: 3

So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.6 (Phụ lục 15), phân

tích phương sai 2 yếu tố không lặp, cho thấy 2 kết quả không khác nhau về thống kê

(p > 0,05) – Bảng 3.72.

Bảng 3.72. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.6

INForm 2 15 2

Phasolpro RD 3 15 3

x1 x2 x2

d. Dự đoán

Kết quả dự đoán của Phasolpro RD:

- Hiệu suất chiết (y1): 6,52%

- Hàm lượng phyllanthin (y2): 2,97%

So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.6 (Phụ lục 15), phân

tích phương sai 2 yếu tố không lặp, cho thấy 2 kết quả không khác nhau về thống kê

(p > 0,05) – Bảng 3.73.

Bảng 3.73. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.6

INForm 6,38 2,34

Phasolpro RD 6,52 2,97

y1 y2

110

So sánh với kết quả dự đoán từ Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng (Phụ

lục 15), phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp, cho thấy 2 kết quả không khác

nhau về thống kê (p > 0,05) – Bảng 3.74.

Bảng 3.74. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng

Thực nghiệm 6,08 2,60

Phasolpro RD 6,52 2,97

y1 y2

3.3.2.3. Cơ sở dữ liệu 6

Tên đề tài: “Xây dựng quy trình định lượng đồng thời một số thuốc kháng HIV

trong huyết tương người bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao” [5] (Phụ

lục 16).

a. Mô hình hóa

Theo Phụ lục 16, mục tiêu là Tối ưu điều kiện HPLC như pH của pha động, tốc

độ dòng, chương trình rửa giải để đạt các tính chất mong muốn về thời gian lưu,

diện tích pic, chiều cao pic, hệ số đối xứng, độ phân giải.

Sự luyện mạng được tiến hành với các thông số: nhóm thử (8-14), thuật toán

R2 Luyện 90,1% 90,56% 90,56% 90,98% 97.45% 99,96% 99,12% 90,91% 99,13%

R2 Thử 97,90% 75,29% 94,90% 98,60% 70,00% 71,20% 89,59% 92,16% 70,09%

y11 y12 y13 y14 y15 y16 y17 y18 y19

R2 Luyện 91,91% 92,12% 93,23% 90,24% 94,12% 93,36% 92,24% 99,3% 95,19% 90,61%

R2 Thử 92,84% 97,86% 75,00% 92,45% 93,55% 93,88% 95,83% 75,00% 89,17% 88,17%

y1 y2 y3 y4 y5 y6 y7 y8 y9 y10

BPL. Kết quả luyện mạng như sau:

Các giá trị R2 luyện và R2 thử đều lớn hơn 70%, đủ điều kiện để tiến hành phân

tích nhân quả và tối ưu hóa.

111

b. Phân tích liên quan nhân quả

Xu hướng và Mức độ liên quan

Từ kết quả của Bảng 3.75. cho thấy các tính chất sản phẩm đều bị ảnh hưởng

bởi tất cả các yếu tố về điều kiện phân tích.

Bảng 3.75. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y

x1 + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

x3 + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

R2 luyện 91,91% 92,12% 93,23% 90,24% 94,12% 93,36% 92,24% 99,3% 95,19% 90,61% 90,10% 90,56% 90,56% 90,98% 97.45% 99,96% 99,12% 90,91% 99,13%

R2 thử 92,84% 97,86% 75,00% 92,45% 93,55% 93,88% 95,83% 75,00% 89,17% 88,17% 97,90% 75,29% 94,90% 98,60% 70,00% 71,20% 89,59% 92,16% 70,09%

x2 + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 y4 y5 y6 y7 y8 y9 y10 y11 y12 y13 y14 y15 y16 y17 y18 y19

Quy luật liên quan

Một số quy luật được rút ra như sau:

- Đối với y1: Nếu x2 Thấp và x3 Trung bình thì y1 Trung bình (p = 0,71); Nếu x2

Thấp và x3 Trung bình thì y1 Trung bình (p = 0,93); Nếu x2 Cao và x3 Trung

bình thì y1 Trung bình (p = 0,95); Nếu x1 Cao và x2 Cao và x3 Thấp thì y1 Cao

(p = 0,9); Nếu x1 Cao và x2 Thấp và x3 Thấp thì y1 Cao (p = 0,93).

- Đối với y2: Nếu x2 Thấp và x3 Thấp thì y2 Cao (p = 0,86); Nếu x2 Thấp và x3

Thấp thì y2 Cao (p = 0,87); Nếu x2 Cao và x3 Cao thì y2 Thấp (p = 0,93); Nếu x2

112

Thấp và x3 Cao thì y2 Thấp (p = 0,93); Nếu x1 Thấp và x2 Cao và x3 Thấp thì y2

Trung bình (p = 0,88); Nếu x1 Thấp và x2 Thấp và x3 Trung bình thì y2 Trung

bình (p = 0,88); Nếu x2 Cao và x3 Thấp thì y2 Cao (p = 0,77).

- Đối với y3: Nếu x1 Thấp và x2 Thấp và x3 Cao thì y3 Thấp (p = 0,74); Nếu x1

Cao và x2 Thấp và x3 Cao thì y3 Thấp (p = 0,73); Nếu x1 Thấp và x2 Thấp và x3

Trung bình thì y3 Thấp (p = 0,72); Nếu x1 Cao và x2 Cao và x3 Thấp thì y3 Cao

(p = 0,87); Nếu x1 Trung bình và x2 Thấp và x3 Thấp thì y3 Cao (p = 0,88); Nếu

x1 Cao và x2 Thấp và x3 Thấp thì y3 Cao (p = 0,93).

- Đối với y4: Nếu x1 Thấp và x2 Thấp và x3 Cao thì y4 Thấp (p = 0,79); Nếu x2

Cao thì y4 Trung bình (p = 0,93); Nếu x2 Thấp thì y4 Trung bình (p = 0,91); Nếu

x1 Cao và x2 Thấp và x3 Thấp thì y4 Cao (p = 0,97); Nếu x2 Thấp và x3 Thấp thì

y5 Cao (p = 0,95).

- Đối với y5: Nếu x2 Thấp và x3 Cao thì y6 Thấp (p = 0,89); Nếu x2 Thấp và x3

Trung bình thì y6 Thấp (p = 0,74); Nếu x2 Thấp và x3 Thấp thì y6 Trung bình (p

= 0,99); Nếu x2 Cao và x3 Cao thì y6 Trung bình (p = 0,9); Nếu x2 Cao và x3

Thấp thì y6 Trung bình (p = 0,91).

- Đối với y6: Nếu x2 Cao và x3 Cao thì y7 Thấp (p = 0,76); Nếu x2 Thấp và x3 Cao

thì y7 Thấp (p = 0,73); Nếu x1 Cao và x2 Cao và x3 Trung bình thì y7 Trung bình

(p = 0,88); Nếu x2 Cao và x3 Thấp thì y7 Cao (p = 0,84); Nếu x2 Thấp và x3

Thấp thì y7 Cao (p = 0,91).

- Đối với y7: Nếu x1 Trung bình và x2 Cao và x3 Trung bình thì y8 Trung bình (p =

0,96); Nếu x1 Trung bình và x2 Thấp và x3 Thấp thì y8 Cao (p = 0,94); Nếu x1

Cao và x2 Cao và x3 Thấp thì y8 Cao (p = 0,96).

- Đối với y8: Nếu x2 Cao và x3 Thấp thì y8 Thấp (p = 0,99); Nếu x2 Cao và x3 Cao

thì y8 Thấp (p = 0,78); Nếu x1 Cao và x2 Cao và x3 Trung bình thì y8 Trung bình

(p = 0,82).

- Đối với y9: Nếu x1 Cao và x2 Thấp và x3 Cao thì y9 Thấp (p = 0,78); Nếu x1

Thấp và x2 Thấp và x3 Trung bình thì y9 Trung bình (p = 0,96); Nếu x2 Thấp và

x3 Thấp thì y9 Cao (p = 0,91).

113

- Đối với y10: Nếu x1 Trung bình và x2 Cao và x3 Cao thì y10 Thấp (p = 0,83); Nếu

x2 Cao thì y10 Trung bình (p = 0,99); Nếu x2 Thấp thì y10 Trung bình (p = 0,93).

- Đối với y11: Nếu x2 Cao và x3 Cao thì y11 Thấp (p = 0,84); Nếu x2 Thấp và x3

Cao thì y11 Thấp (p = 0,81); Nếu x1 Thấp và x2 Thấp và x3 Trung bình thì y11

Trung bình (p = 0,81); Nếu x1 Thấp và x2 Cao và x3 Thấp thì y11 Trung bình (p

= 0,98); Nếu x2 Cao và x3 Thấp thì y11 Cao (p = 0,92).

- Đối với y12: Nếu x2 Cao và x3 Cao thì y12 Trung bình (p = 0,85); Nếu x2 Thấp và

x3 Trung bình thì y12 Trung bình (p = 0,96); Nếu x2 Cao và x3 Trung bình thì y12

Trung bình (p = 0,92); Nếu x1 Thấp và x2 Cao và x3 Thấp thì y12 Cao (p = 0,91).

- Đối với y13: Nếu x1 Cao và x2 Cao và x3 Cao thì y13 Cao (p = 0,75); Nếu x1 Cao

và x2 Cao và x3 Trung bình thì y13 Cao (p = 0,8); Nếu x1 Trung bình và x2 Cao

và x3 Trung bình thì y13 Cao (p = 0,81);

- Đối với y14: Nếu x2 Cao thì y14 Thấp (p = 0,87); Nếu x1 Cao và x2 Cao và x3

Thấp thì y14 Trung bình (p = 0,75); Nếu x2 Thấp thì y14 Cao (p = 0,84).

- Đối với y15: Nếu x1 Thấp và x2 Cao và x3 Thấp thì y15 Thấp (p = 0,98); Nếu x1

Cao và x2 Cao thì y15 Trung bình (p = 0,97); Nếu x2 Thấp thì y15 Cao (p = 0,97);

Nếu x2 Cao thì y15 Cao (p = 0,71).

- Đối với y16: Nếu x1 Trung bình và x2 Cao và x3 Cao thì y16 Thấp (p = 0,98); Nếu

x1 Trung bình và x2 Cao và x3 Trung bình thì y16 Thấp (p = 0,88); Nếu x1 Trung

bình và x2 Thấp và x3 Trung bình thì y16 Thấp (p = 0,88); Nếu x1 Trung bình và

x2 Thấp thì y16 Cao (p = 0,88).

- Đối với y17: Nếu x1 Cao và x2 Cao thì y17 Thấp (p = 0,87); Nếu x1 Thấp và x2

Thấp và x3 Cao thì y17 Trung bình (p = 0,85); Nếu x1 Cao và x2 Thấp và x3 Cao

thì y17 Trung bình (p = 0,91); Nếu x2 Thấp và x3 Thấp thì y17 Cao (p = 0,88).

- Đối với y18: Nếu x2 Thấp và x3 Thấp thì y18 Thấp (p = 0,9); Nếu x1 Cao và x2

Thấp và x3 Cao thì y18 Trung bình (p = 0,84); Nếu x1 Thấp và x2 Thấp và x3 Cao

thì y18 Trung bình (p = 0,86).

- Đối với y19: Nếu x2 Thấp thì y19 Trung bình (p = 0,73); Nếu x2 Thấp thì y19

Trung bình (p = 0,81); Nếu x2 Cao thì y19 Cao (p = 0,99).

114

Biểu đồ

(a)

(b)

(d)

(c)

(e)

(f)

Hình 3.40. Mối liên quan đối với CSDL của quy trình HPLC

a) Giữa x1, x2 với y1 c) Giữa x1, x2 với y3 e) Giữa x1, x2 với y5

b) Giữa x1, x2 với y2 d) Giữa x1, x2 với y4 f) Giữa x1, x2 với y6

115

b. Tối ưu hóa thông minh

Thông số tối ưu Điều kiện tối ưu hóa như sau: Biến độc lập x: x2 là số nguyên dương Biến phụ thuộc y:

- y1, y2, y3, y4, y5, y6: Thời gian lưu (không yêu cầu) -> Hàm Flat y7, y8, y9, y10, y11, y12: Diện tích pic (càng lớn càng tốt) -> Hàm Up y13, y14, y15: Chiều cao pic (càng lớn càng tốt) -> Hàm Up y16: Hệ số bất đối (không yêu cầu) -> Hàm Flat y17, y18, y19: Độ phân giải (càng lớn càng tốt) -> Hàm Up

Kết quả tối ưu bằng Phasolpro RD -

x1 = Thành phần pha động: Acetonitril – nước acid pH = 4,4 x2 = Chương trình rửa giải gradient: G1 x3 = Tốc độ dòng: 0,93 ml/ phút So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v4.0 (Phụ lục 16) cho

thấy 2 kết quả không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) – Bảng 3.76.

Bảng 3.76. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v4.0

INForm 4,4 1 0,99

Phasolpro RD 5,5 1 0,93

x1 x2 x2

d. Dự đoán

So sánh với kết quả dự đoán từ Phasolpro RD và INForm v4.0 (Phụ lục 16) cho

INForm Phasolpro RD

y1 5,47 5,464

y2 9,59 9,473

y3 12,18 11,07

y4 14,43 12,56

y5 18,09 19,36

y6 21,81 22,41

y7 55,64 55,05

INForm Phasolpro RD

y8 105,8 116,6

y9 331,4 375,7

y10 335,6 395,5

y11 406,99 401,65

y12 318,52 353,64

y13 33,84 28,64

INForm Phasolpro RD

y14 38,70 39,13

y15 43,82 46,45

y16 0,83 0,8

y17 8,07 8,45

y18 20,17 17,92

y19 3,12 1,42

thấy 2 kết quả không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) – Bảng 3.77. Bảng 3.77. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v4.0

116

So sánh với kết quả dự đoán từ Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng (Phụ

lục 16), phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp, cho thấy 2 kết quả không khác

nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) – Bảng 3.78.

Bảng 3.78. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng

Phasolpro RD Thực nghiệm

y1 5,464 6,08

y2 9,473 8,18

y3 11,07 12,69

y4 12,56 14,60

y5 19,36 18,02

y6 22,41 22,06

y7 55,05 62,01

Phasolpro RD Thực nghiệm

y8 116,6 139

y9 375,7 352

y10 395,5 314

y11 401,65 372

y12 353,64 347

y13 28,64 25,6

Phasolpro RD Thực nghiệm

y14 39,13 40,5

y15 46,45 56,2

y16 0,8 0,8

y17 8,45 4,3

y18 17,92 20,5

y19 1,42 1,6

3.4. Áp dụng Phasolpro RD vào NC & PT thuốc

3.4.1. Lĩnh vực Bào chế và Công nghiệp Dược

3.4.1.1. Áp dụng 1

Tên đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh trong miệng chứa meloxicam

7,5 mg” (Phụ lục 17).

a. Đặc điểm công thức

Thành phần công thức

Từ khảo sát thăm dò (Phụ lục 17), công thức cơ bản có thành phần như sau:

Thành phần Khối lượng

Phức BH 1:1 38,4 mg

Crospovidon (5 – 10 - 15%)

Manitol bột 12 mg

Avicel PH-101 18 mg

Polacrillin kali (3 – 5 – 7%)

Aerosil 1,2 mg

Mg Stearat/ PEG 6000 0,5 – 1%/ 3,5 – 5%

Manitol D.C (vđ) 120 mg

117

Chọn lọc biến số

Biến độc lập

- Nồng độ tá dược rã kali polacrillin(5 – 10 – 15%)

- Nồng độ tá dược rã crospovidon (3 – 5 – 7%)

- Loại tá dược trơn bóng (0: Mg stearat; 1: PEG 6000)

- Nồng độ tá dược trơn bóng (Mg stearat: 0,5 – 1%, PEG: 3,5 – 5%)

Biến phụ thuộc

- Thời gian thấm ướt ≤ 90 giây

- Thời gian rã ≤ 60 giây

- Thời gian rã cải tiến ≤ 90 giây

b. Luyện mạng

Dữ liệu thực nghiệm

Sử dụng phần mềm Design Expert 8.0 thiết kế thí nghiệm với mô hình D-

Optimal. Tiến hành bào chế công thức và kiểm nghiệm các tính chất sản phẩm. Kết

quả được trình bày ở Bảng 3.79, được làm đầu vào cho Phasolpro RD.

Bảng 3.79. Dữ liệu thực nghiệm đầu vào cho Phasolpro RD

STT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

x1 10 10 15 10 10 15 5 5 15 15 15 5 15 10 10 15 10 5 5 5

x2 5 7 5 3 7 5 7 5 3 3 7 3 3 3 3 7 5 3 5 7

x3 1 1 0 1 0 1 0 0 0 0 1 0 1 0 1 0 0 1 1 1

x4 3,5 5 0,5 5 0,5 5 1 1 0,5 1 5 0,5 3,5 1 3,5 0,5 1 5 3,5 3,5

y1 63 219 121 204 107 231 132 126 113 158 247 91 67 144 59 119 143 195 54 55

y2 35 174 56 185 56 175 80 73 74 75 182 89 60 67 52 65 50 207 58 65

y3 58 326 115 329 95 346 122 103 121 139 364 120 117 102 79 122 81 351 80 98

Ghi chú:

x1: Nồng độ kali polacrillin(%)

- x2: Nồng độ crospovidon (%)

- x3: Loại tá dược trơn bóng (0: Mg stearat; 1: PEG 6000)

- x4: Nồng độ tá dược trơn bóng (Mg stearat: 0,5 – 1%, PEG: 3,5 – 5%)

- y1: Thời gian thấm ướt (giây)

- y2: Thời gian rã (giây)

- y3: Thời gian rã cải tiến (giây)

118

Giá trị thống kê

Thông số luyện mạng:

- Nhóm thử: 6, 20

- Thuật toán: LearningRateAdaption (LRA)

Kết quả luyện mạng:

Kết quả luyện mạng bằng Phasolpro RD được trình bày ở Bảng 3.80. Kết quả

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3

cho các giá trị R2 luyện và R2 thử đều lớn hơn 90%. Bảng 3.80. Các giá trị R2 thử và R2 luyện đối với CSDL viên nén rã nhanh R2 R2 thử luyện 95,02% 93,06% 99,23% 99,95% 99,45% 99,95%

Kết quả mô hình hóa cho thấy với thuật toán và nhóm thử đã xác lập thì mô

hình được thiết lập cho cơ sở tốt để tối ưu hóa và dự đoán.

c. Phân tích liên quan nhân - quả

Xu hướng và Mức độ liên quan

Phân tích nhân quả bằng Phasolpro RD cho kết quả mối liên quan nhân quảcủa

x và y được trình bày ở Bảng 3.81.

Bảng 3.81. Xu hướng và mức độ liên quan giữa y và x

x1 + + +

x2 + + +

x4 + + +

R2 thử 95,02% 99,23% 99,45%

x3 + + +

R2 luyện 93,06% 99,95% 99,95%

y1 y2 y3

119

Theo kết quả trong Bảng 3.81: Thời gian thấm ướt (y1) có liên quan đến cả 4 thành phần kali polacrillin, crospovidon, PEG 6000 và nồng độ của chúng (R2 = 93,06%). Thời gian rã (y2) có liên quan đến cả 4 thành phần (R2 = 99,95%). Thời gian rã cải tiến (y3) có liên quan đến cả 4 thành phần (R2 = 99,95%). Quy luật liên quan

Một số quy luật được rút ra từ Phasolpro RD, như sau:

- Đối với thời gian rã cải tiến: Nếu nồng độ kali polacrillin Trung bình và nồng

độ crospovidon Trung bình và loại tá dược trơn là PEG 6000 và nồng độ tá

dược trơn Trung bình thì thời gian rã cải tiến sẽ Trung bình (p = 0,94). Hoặc

Nếu nồng độ kali polacrillin Cao và nồng độ crospovidon Cao và loại tá dược

trơn là PEG 6000 và nồng độ tá dược trơn Trung bình thì thời gian rã cải tiến sẽ

Trung bình (p = 0,91).

- Đối với thời gian thấm ướt: Nếu nồng độ kali polacrillin Thấp và nồng độ

crospovidon Thấp và loại tá dược trơn là magnesi stearat và nồng độ tá dược

trơn Cao thì thời gian thấm ướt sẽ Trung bình (p = 0,89).

- Đối với thời gian rã: Nếu nồng độ kali polacrillin Trung bình và nồng độ

crospovidon Trung bình và loại tá dược trơn là PEG 6000 và nồng độ tá dược

trơn Trung bình thì thời gian rã sẽ Trung bình (p = 0,95).

Biểu đồ

(a) (b)

Hình 3.41. Mối liên quan đối với CSDL của viên nén chứa meloxicam

a) Giữa nồng độ kali polacrillin và crospovidon với thời gian rã b) Giữa nồng độ kali polacrillin và crospovidon với thời gian rã cải tiến

120

5% ≤ Nồng độ kali polacrillin (x1) ≤ 15%

d. Tối ưu hóa thông minh Thông số tối ưu Ràng buộc (đối với xi): - - 3% ≤ Nồng độ crospovidon (x2) ≤ 7% - Loại tá dược trơn bóng là magnesi stearat hoặc PEG 6000 (x3) - Nồng độ tá dược trơn bóng (x4): 0,5% ≤ magnesi stearat ≤ 1% hoặc

3,5% ≤ PEG 6000 ≤ 5%

Ràng buộc (đối với yi): - Thời gian thấm ướt (y1) ≤ 90 giây -> hàm Down - Thời gian rã (y2) ≤ 60 giây -> hàm Down - Thời gian rã cải tiến (y3) ≤ 90 giây -> hàm Down Kết quả tối ưu

Với các ràng buộc của biến độc lập x và các hàm mục tiêu của biến phụ thuộc,

tiến hành tối ưu hóa với Phasolpro RD, kết quả được các giá trị tối ưu như sau:

- Nồng độ kali polacrillin (x1): 8,90% - Nồng độ crospovidon (x2): 3,68% - Loại tá dược trơn bóng (x3): PEG 6000 - Nồng độ tá dược trơn bóng (x4): 3,71% e. Dự đoán

Kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD như sau: - Thời gian thấm ướt (y1): 67,56 giây - Thời gian rã (y2): 57,44 giây - Thời gian rã cải tiến (y3): 70,27 giây Công thức tối ưu có thành phần như sau:

Thành phần Phức BH 1:1 Crospovidon Manitol bột Avicel PH-101 Polacrillin kali Aerosil PEG 6000 Manitol D.C (vừa đủ) Khối lượng (mg) 38,4 10,7 12 18 4,42 1,2 4,45 120

121

f. Thực nghiệm kiểm chứng

Thực hiện điều chế 3 lô theo công thức tối ưu (cỡ lô: 1000 viên).

Bảng 3.82. Kết quả tính chất sản phẩm của 3 lô kiểm chứng

Lô 1 2 3 TB

Thời gian thấm ướt (giây) Thời gian rã (giây) Thời gian rã cải tiến (giây) 54,17 54,00 52,33 53,50

70,67 71,17 70,00 70,61

74,83 73,50 74,50 74,28

Phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp cho thấy kết quả các lô thực nghiệm có

tính lặp lại (p>0,05).

Bảng 3.83. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD

Thời gian rã (giây)

Dự đoán Kiểm chứng

Thời gian thấm ướt (giây) 67,56 70,61

57,44 53,50

Thời gian rã cải tiến (giây) 70,27 74,28

Kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD và kết quả thực nghiệm kiểm chứng không

khác nhau có ý nghĩa về mặt thống kê (p > 0,05).

3.4.1.2. Áp dụng 2

Tên đề tài: “Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên nén chứa gliclazid 80 mg cải

thiện độ hòa tan” (Phụ lục 18).

a. Đặc điểm công thức

Thành phần công thức

Từ khảo sát thăm dò công thức (Phụ lục 18), công thức để tiến hành thiết kế và tối

ưu hóa có thành phần như sau:

Thành phần Gliclazid Avicel pH 101 Primellose Sepitrap 80 PVP K-30 Natri starch glycolate Talc Magnesi stearat Lactose vđ Khối lượng (mg) 80 16 3,2 - 5,6 -8 8 - 16 - 24 3,2 – 8,0 4,8 4 0,8 160

122

Chọn lọc biến số

Biến độc lập - x1: Primellose (mg) (3,2 – 5,6 - 8) - x2: Sepitrap 80 (mg) (8 – 16 - 24) - x3: PVP (mg) (3,2 - 8) Biến phụ thuộc - y1: Độ hòa tan ở 10 phút (%) - y2: Độ hòa tan ở 15 phút (%) - y3: Độ rã (phút)

b. Luyện mạng

Dữ liệu thực nghiệm

Sử dụng phần mềm Design Expert 8.0 thiết kế thí nghiệm với mô hình D-

Optimal. Tiến hành bào chế công thức và kiểm nghiệm các tính chất sản phẩm. Kết

quả được trình bày ở Bảng 3.84, được làm đầu vào cho Phasolpro RD.

Bảng 3.84. Dữ liệu thực nghiệm đầu vào cho phần mềm Phasolpro RD

y1 89,49 84,32 78,57 97,17 89,09 99,36 75,50 82,68 74,29 74,76 96,87 81,89 99,72 98,60

y2 97,99 98,45 96,85 100,00 100,00 100,00 96,58 100,00 96,95 94,34 99,54 98,58 100,00 100,00

y3 5,00 3,00 6,00 2,00 6,00 3,00 8,00 5,00 8,00 10,00 3,00 6,00 3,00 2,00

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

x1 3,2 8 8 5,6 8 3,2 3,2 5,6 3,2 3,2 5,6 5,6 8 8

x2 16 8 16 8 24 8 24 8 16 24 16 24 24 8

x3 3,2 8 8 3,2 8 3,2 3,2 8 8 8 3,2 8 3,2 3,2

Ghi chú:

- - - - - -

x1: Lượng Primellose (mg) x2: Lượng Sepitrap 80 (mg) x3: Lượng PVP (mg) y1: Độ hòa tan ở 10 phút (%) y2: Độ hòa tan ở 15 phút (%) y3: Độ rã (phút)

Giá trị thống kê

Thông số luyện mạng: Nhóm thử 6, 10 và thuật toán BackPropagationLearning.

123

Kết quả luyện mạng:

Kết quả luyện mạng bằng Phasolpro RD được trình bày ở Bảng 3.85. Kết quả

luyện đối với CSDL viên chứa gliclazid

R2 luyện 95,15% 98,02% 95,12%

R2 thử 96,32% 88,36% 89,20%

Tính chất sản phẩm y1 y2 y3

cho các giá trị R2 luyện và R2 thử đều lớn hơn 90%. Bảng 3.85. Các giá trị R2 thử và R2

Kết quả mô hình hóa cho thấy với thuật toán và nhóm thử đã xác lập thì mô

hình được thiết lập cho cơ sở tốt để tối ưu hóa và dự đoán.

c. Phân tích liên quan nhân - quả

Xu hướng và Mức độ liên quan

Phân tích nhân quả bằng Phasolpro RD cho kết quả mối liên quan nhân quả của

x và y được trình bày ở Bảng 3.86.

Bảng 3.86. Xu hướng và mức độ liên quan giữa y và x R2 luyện 95,15% 98,02% 95,12%

x2 + + +

x3 + + +

x1 + + +

R2 thử 96,32% 88,36% 89,20%

y1 y2 y3

Theo kết quả trong Bảng 3.86 thì Độ hòa tan ở 10 phút (y1) có liên quan đến cả 3 thành phần primellose, sepitrap 80, PVP (R2 luyện = 95,15%). Độ hòa tan ở 15’ (y2) có liên quan đến cả 3 thành phần (R2 = 98,02%). Độ rã (y3) có liên quan đến cả 3 thành phần (R2 = 95,12%).

Quy luật liên quan

Một số quy luật được rút ra từ Phasolpro RD, như sau:

- Đối với Độ hòa tan ở 10’: Nếu primellose Thấp và sepitrap 80 Cao và PVP Cao

thì Độ hòa tan ở 10 phút sẽ Thấp (p = 0,99). Hoặc Nếu primellose Cao và

sepitrap 80 Cao và PVP Thấp thì Độ hòa tan ở 10 phút sẽ Cao (p = 0,96). Hoặc

Nếu primellose Cao và sepitrap 80 Trung bình và PVP Trung bình thì Độ hòa

tan ở 10 phút sẽ Trung bình (p = 0,89).

124

- Đối với Độ hòa tan ở 15’: Nếu primellose Thấp và sepitrap 80 Cao và PVP Cao

thì Độ hòa tan ở 15 phút sẽ Thấp (p = 0,99). Nếu primellose Cao và sepitrap 80

Trung bình và PVP Cao thì Độ hòa tan ở 15 phút sẽ Trung bình (p = 0,89).

- Đối với Độ rã: Nếu primellose Trung bình và sepitrap 80 Cao và PVP Cao thì

Độ rã sẽ Trung bình (p = 0,95). Nếu primellose Thấp và sepitrap 80 Cao và

PVP Cao thì Độ rã sẽ Cao (p = 0,96). Nếu primellose Cao và sepitrap 80 Trung

bình và PVP Cao thì Độ rã sẽ Trung bình (p = 0,93).

Biểu đồ

(a) (b)

Hình 3.42. Mối liên quan đối với CSLD viên gliclazid cải thiện độ hòa tan

a) Giữa primellose - sepitrap 80 với Độ hòa tan ở 15’ b) Giữa primellose và sepitrap 80 với Độ rã

d. Tối ưu hóa thông minh

Thông số tối ưu

Ràng buộc (đối với xi): không có Hàm mục tiêu (đối với yi): -

- y1 = Độ hòa tan ở 10 phút (%): tối đa (hàm Up) y2 = Độ hòa tan ở 15 phút (%): tối đa (hàm Up) y3 = Độ rã (phút): tối thiểu (hàm Down)

Kết quả tối ưu

Tối ưu hóa với các thông số trên bằng Phasolpro RD, kết quả giá trị tối ưu như sau:

- Primellose: 7,62 (mg)

- Sepitrap 80: 8,12 (mg)

- PVP: 3,57 (mg)

125

e. Dự đoán

Kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD như sau:

- Độ hòa tan ở 10 phút: 98,21(%)

- Độ hòa tan ở 15 phút: 99,99 (%)

- Độ rã: 2,4 (phút)

Công thức tối ưu có thành phần như sau:

Khối lượng (mg) Thành phần

Gliclazid 80

Avicel pH 101 16

Primellose 7,62

Sepitrap 80 8,12

PVP K-30 3,57

Natri starch glycolate 4,8

Talc 4

Magnesi stearat 0,8

Lactose vđ 160

f. Thực nghiệm kiểm chứng

Thực hiện điều chế 3 lô theo công thức tối ưu (cỡ lô 1000 viên).

Bảng 3.87. Kết quả tính chất sản phẩm của 3 lô kiểm chứng

Lô 1 2 3 Trung bình

Độ hòa tan ở 10 phút 97,97 98,94 98,39 98,43

Độ hòa tan ở 15 phút 99,97 100,48 100,48 100,30

Độ rã 2,3 2,4 2,2 2,3

Từ Bảng 3.87, phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp cho thấy kết quả thực

nghiệm của 3 lô có tính lặp lại (p > 0,05). Từ Bảng 3.88, cho thấy kết quả dự đoán

bởi Phasolpro RD và kiểm chứng không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

Bảng 3.88. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD

Dự đoán Kiểm chứng

Độ hòa tan ở 10 phút 98,21% 98,43%

Độ hòa tan ở 15 phút 99,99% 100,30%

Độ rã (phút) 2,4 2,3

126

Kết quả cho thấy Phasolpro RD tối ưa hóa thành phần công thức và dự đoán

tính chất sản phẩm rất tốt, phù hợp với thực tế của công thức.

3.4.2. Lĩnh vực khác (áp dụng 3)

Tên đề tài: “Tối ưu hóa quy trình tổng hợp metformin hydroclorid” (Phụ lục 19).

a. Đặc điểm quy trình

Tóm tắt quy trình

Từ khảo sát quy trình tổng hợp metformin (Phụ lục 19), lựa chọn Phương pháp

tổng hợp dùng ethanol để hòa tan, vì đạt hiệu suất tương đối cao và ít tạp chất, dung

môi được thu hồi và có thể tái sử dụng lại nên không gây độc hại cho môi trường.

Sử dụng làm quy trình cơ bản để tiến hành thay đổi thông số để đạt hiệu suất cao

hơn và ít tạp chất hơn.

Tóm tắt quy trình tổng hợp: Cho dimethylamin hydroclorid (840 mg; 10 mmol) vào bình cầu đáy tròn. Tiếp tục cho dung môi ethanol 960 vào. Đun nóng cho tan

hoàn toàn. Cho 2-cyanoguanidin (815 mg; 10 mmol). Lắp bình cầu đáy tròn vào

máy cô quay. Tiếp tục cô cho đến khi dung môi qua hết. Đưa bình cầu vào bếp từ gia nhiệt. Điều chỉnh nhiệt độ bếp ở 120 oC. Theo dõi nguyên liệu đầu và sản phẩm

tại các thời điểm khác nhau cách nhau 30 phút tính từ sau khi phản ứng bắt đầu 90

phút cho đến sau khi phản ứng kết thúc 30 phút bằng sắc ký lớp mỏng. Tinh chế sản phẩm bằng 10ml x 2 lần sử dụng cồn 96o: nước=95:5 khoảng 6 tiếng. Lọc qua

phễu Buchner. Sấy tủ sấy 2 ngày.

Từ quy trình tổng hợp bằng Phương pháp tổng hợp dùng ethanol để hòa tan,

cho thấy các yếu tố ảnh hưởng quá trình tổng hợp như: có sử dụng dung môi hay

không, tổng hợp ở nhiệt độ nào, tỉ lệ 2 chất ban đầu là bao nhiêu là phù hợp, và cách

kết tinh sử dụng dung môi gì phù hợp.

Chọn lọc biến số

Biến độc lập: - - x1: Dung môi (Có: 1, Không: 0) x2: Nhiệt độ (120 oC, 130 oC, 140 oC, 150 oC)

127

- x3: Tỉ lệ 2 chất (1 = tỉ lệ 1,02:1; 2 = tỉ lệ 1,05:1; 3 = tỉ lệ 1:1) x4: Cách kết tinh (1: Cồn 96o:nước; 2: Cồn 80o)

Biến phụ thuộc:

- y1: Hiệu suất tổng hợp (%)

- y2: Tỉ lệ tạp chất cyanoguanidin (%)

b. Luyện mạng

Dữ liệu thực nghiệm

Sử dụng phần mềm Design Expert 8.0 thiết kế thí nghiệm với mô hình D-

Optimal. Các công thức trên được tổng hợp theo quy trình đã được lựa chọn. Kết

quả được trình bày ở Bảng 3.89, được làm đầu vào cho Phasolpro RD.

Bảng 3.89. Dữ liệu thực nghiệm đầu vào cho Phasolpro RD

STT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

x1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 1 1 0 1 1 0 1 1 0 1 0

x2 120 140 140 140 150 150 140 130 120 130 150 120 140 150 130 130 120 140 120 130 150 150 130 120 120

x3 1 2 1 1 3 2 3 1 2 1 1 3 2 1 3 2 1 3 3 3 2 3 2 2 3

x4 1 1 2 1 1 1 2 1 1 2 1 1 2 2 1 2 2 1 1 2 2 2 1 2 2

y1 67 85 77 74 63 73 67 74 80 80 84 55 71 61 59 79 74 84 57 74 75 75 79 69 68

y2 7 0,4 2 6,5 3,2 6,9 7,1 6,3 6,5 1 0,9 4,4 6 6 2,7 2,1 1,9 4,1 5,4 3,2 1,3 0,5 1,1 1,6 9,5

Ghi chú:

- x1: Dung môi - x2: Nhiệt độ tổng hợp (oC)

- x3: Tỉ lệ 2 chất

- x4: Cách kết tinh

- y1: Hiệu suất tổng hợp (%)

- y2: Tỉ lệ tạp chất cyanoguanidin(%)

128

Giá trị thống kê

Thông số luyện mạng:

- Nhóm thử: 11, 19

- Thuật toán: BackPropagationLearning (BPL)

Kết quả luyện mạng:

Kết quả luyện mạng bằng Phasolpro RD được trình bày ở Bảng 3.90. Kết quả cho các giá trị R2 luyện và R2 thử đều lớn hơn 90%. Kết quả mô hình hóa cho thấy

với thuật toán và nhóm thử đã xác lập thì mô hình được thiết lập cho cơ sở tốt để tối

R2 luyện 99,23% 98,12%

R2 thử 99,01% 98,05%

Tính chất sản phẩm y1 y2

ưu hóa và dự đoán. Bảng 3.90. Giá trị R2 thử và luyện đối với CSDL quy trình tổng hợp metformin

c. Phân tích liên quan nhân - quả

Xu hướng và Mức độ liên quan

Phân tích nhân quả bằng Phasolpro RD cho kết quả mối liên quan nhân quả của

x và y được trình bày ở Bảng 3.91.

Bảng 3.91. Xu hướng và mức độ liên quan giữa y và x

x1 + +

x2 + -

x3 + +

x4 + +

R2 luyện 99,23% 98,12%

R2 thử 99,01% 98,05%

y1 y2

Theo kết quả phân tích dữ liệu trong Bảng 3.79: hiệu suất của quy trình tổng

hợp (y1) có liên quan đến cả 4 yếu tố là dung môi, nhiệt độ, tỉ lệ 2 chất và cách kết

129

tinh (R2 = 99,01%). Tạp chất 2-cyanoguanidin (y2) có liên quan đến 3 yếu tố là dung môi, tỉ lệ 2 chất và cách kết tinh (R2 = 99,33%).

Quy luật liên quan

Một số quy luật được rút ra từ Phasolpro RD, như sau:

- Đối với hiệu suất tổng hợp: Nếu Dung môi = có và Nhiệt độ Trung bình và Tỉ lệ 2 chất = 1.05:1 và Cách kết tinh = Cồn 960:nước thì Hiệu suất sẽ Cao (p =

0,92). Nếu Dung môi = có và Nhiệt độ Thấp và Tỉ lệ 2 chất = 1:1 và Cách kết tinh = Cồn 80o thì Hiệu suất sẽ Trung bình (p = 0,87). Nếu Dung môi = không và Nhiệt độ Thấp và Tỉ lệ 2 chất = 1.05:1 và Cách kết tinh = Cồn 80o thì Hiệu

suất sẽ Thấp (p = 0,87)

- Đối với tỉ lệ tạp chất: Nếu Dung môi = có và Nhiệt độ Thấp và Tỉ lệ 2 chất = 1.02:1 và Cách kết tinh = Cồn 960:nước thì Tạp chất sẽ Trung bình (p = 0,91).

Nếu Dung môi = có và Nhiệt độ Trung bình và Tỉ lệ 2 chất = 1.05:1 và Cách kết tinh = Cồn 960: nước thì Tạp chất sẽ Thấp (p = 0,99). Nếu Dung môi = có và Nhiệt độ Thấp và Tỉ lệ 2 chất = 1:1 và Cách kết tinh = Cồn 80o thì Tạp chất sẽ

Cao (p = 0,99).

Biểu đồ

(a)

(b)

Hình 3.43. Mối liên quan đối với CSDL của quy trình tổng hợp metformin

a) Giữa Dung môi và Tỉ lệ 2 chất với hiệu suất tổng hợp b) Giữa Dung môi-Cách kết tinh với hiệu suất tổng hợp

130

d. Tối ưu hóa thông minh

Thông số tối ưu

Ràng buộc (đối với xi): không có

Hàm mục tiêu (đối với yi):

- y1 = Hiệu suất tổng hợp (%): tối đa (hàm Up)

- y2 = Tỉ lệ tạp chất cyanoguanidin (%): tối thiểu (hàm Down)

Kết quả tối ưu

Tối ưu hóa với các thông số trên bằng Phasolpro RD, kết quả giá trị tối ưu như sau:

- Dung môi (x1): có - Nhiệt độ (x2): 141,7 oC - Tỉ lệ 2 chất (x3): 1,05:1 - Cách kết tinh (x4): Cồn 960: nước e. Dự đoán

Kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD như sau:

- Hiệu suất tổng hợp (y1): 84,17% - Tỉ lệ tạp chất cyanoguanidin (y2): 0,72%

Tóm tắt quy trình tổng hợp tối ưu: Cho dimethylamin hydroclorid (840 mg; 10 mmol) vào bình cầu đáy tròn. Tiếp tục cho dung môi ethanol 96o vào. Đun nóng cho

tan hoàn toàn. Cho 2-cyanoguanidin (800 mg; 10 mmol). Lắp bình cầu đáy tròn vào

máy cô quay. Tiếp tục cô cho đến khi dung môi qua hết. Đưa bình cầu vào bếp từ gia nhiệt. Điều chỉnh nhiệt độ bếp ở 142 oC. Theo dõi nguyên liệu đầu và sản phẩm

tại các thời điểm khác nhau cách nhau 30 phút tính từ sau khi phản ứng bắt đầu 90

phút cho đến sau khi phản ứng kết thúc 30 phút bằng sắc ký lớp mỏng. Tinh chế sản phẩm bằng 10ml * 2 lần sử dụng cồn 96o: nước=95:5 khoảng 6 tiếng. Lọc qua

phễu Buchner. Sấy tủ sấy 2 ngày.

f. Thực nghiệm kiểm chứng

Thực hiện tổng hợp 3 lần theo quy trình tối ưu, kết quả trình bày trong Bảng 3.92.

Từ kết quả Bảng 3.92, phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp cho thấy kết

quả thực nghiệm của 3 lần có tính lặp lại (p>0,05).

131

Bảng 3.92. Kết quả hiệu suất và tạp chất của 3 lần thực nghiệm

Hiệu suất (%) 84 83 83 83,33

Tỉ lệ tạp chất (%) 0,95 0,88 0,84 0,89

Lần 1 2 3 TB

Bảng 3.93. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD

Hiệu suất (%) 84,17

Tỉ lệ tạp chất (%) 0,72

Dự đoán

83,33

0,89

Kiểm chứng

Phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp cho thấy kết quả dự đoán bởi

Phasolpro RD và kết quả kiểm chứng không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p >

0,05) – Bảng 3.93.

Kết quả cho thấy Phasolpro RD tối ưa hóa quy trỉnh tổng hợp và dự đoán hiệu

suất cùng tạp chất rất tốt, phù hợp với thực tế của quy trình tổng hợp.

132

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN

4.1. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD

4.1.1. Xây dựng Yêu cầu kỹ thuật

Quá trình và nội dung xây dựng Phasolpro RD dựa theo mô hình chữ V’ của

Arnold L. bao gồm các giai đoạn: xây dựng URS, lập trình, thử nghiệm phần mềm,

đánh giá phần mềm. Trong đề tài, URS được thành lập dựa trên yêu cầu về một hệ

thống phần mềm thông minh cho nghiên cứu và phát triển, vừa có chức năng phân

tích liên quan nhân quả, vừa có chức năng tối ưu hóa và dự đoán. Như vậy, có thể

dùng chung 1 dữ liệu thực nghiệm đầu vào, luyện mạng là bước tiếp theo và bắt

buộc, có sử dụng nhóm thử, từ đó có thể phân tích liên quan nhân quả hoặc tối ưu

hóa/ dự đoán thông minh mà không cần luyện mạng riêng rẽ cho từng chức năng.

Hệ thống thông minh sẽ đầy đủ chức năng, chuẩn hóa về mô hình luyện mạng, giúp

giai đoạn phân tích nhân quả, tối ưu hóa và dự đoán chính xác hơn.

Từ nhu cầu về một phần mềm có đầy đủ các chức năng như trên, và dựa vào

hướng dẫn của PIC/S về xây dựng yêu cầu kỹ thuật của phần mềm, từ đó Bản Yêu

cầu kỹ thuật (URS) của Phasolpro RD đã được xây dựng với 1090 từ, bao gồm đầy

đủ các thông tin cơ bản: thông tin tổng quát, giao diện phần mềm, chức năng phần

mềm, đầu vào và đầu ra, yêu cầu khác. Bản URS là bản yêu cầu chi tiết về chức

năng phần mềm, từ đó giúp nhà lập trình có thể phác thảo chi tiết giao diện. Để chi

tiết hóa các yêu cầu kỹ thuật của người dùng, 2 phần mềm thông minh quốc tế cũng

đã được tham khảo. Đây là 2 phần mềm chuyên dụng có sử dụng các kỹ thuật thông

minh trong nghiên cứu phát triển thuốc, gồm phần mềm phân tích liên quan nhân

quả FormRules và phần mềm tối ưu hóa INForm.

133

4.1.2. Phân tích thiết kế hệ thống

4.1.2.1. Khảo sát 2 phần mềm tham khảo

Trên thế giới, rất ít có phần mềm chuyên dụng áp dụng các kỹ thuật thông minh

vào nghiên cứu phát triển thuốc, cụ thể là phân tích nhân quả và tối ưu hóa/ dự đoán

công thức/ quy trình bào chế thuốc. FormRules và INForm là 2 phần mềm chuyên

dụng gần như duy nhất cho công việc đó. Nhằm giúp việc thiết kết chức năng và

giao diện Phasolpro RD được hoàn thiện và đầy đủ, 2 phần mềm FormRules và

INForm đã được khảo sát. Do tính chất bản quyền, nên đề tài chỉ khảo sát trên các

phiên bản dùng thử. Mặc dù, khảo sát trên phiên bản dùng thử, nhưng các chức

năng cơ bản, cũng như giao diện của 2 phần mềm rất đầy đủ (chỉ không cho sử

dụng dữ liệu mới, mà sử dụng CSDL chuẩn có sẵn trong phần mềm). Đề tài đã xây

dựng Danh mục các câu hỏi về nhận dạng và kiểm tra vận hành cho 2 phần mềm

tham khảo. Sử dụng các cơ sở dữ liệu chuẩn (CSDL A và CSDL B) để vận hành 2

phần mềm. Từ đó rút ra các đặc điểm, cũng như quy trình vận hành của 2 phần

mềm tham khảo.

Theo kết quả nhận dạng và vận hành phần mềm tham khảo FormRules (Phụ lục

8) cho thấy, FormRules sử dụng kỹ thuật logic mờ - thần kinh chỉ phân tích liên

quan nhân quả mà không có chức năng tối ưu hóa/ dự đoán. Phần mềm này có thể

cho biết xu hướng liên quan, mức độ liên quan và quy luật liên quan (minh họa bởi

biểu đồ 2 chiều và 3 chiều). Có sử dụng các thuật toán luyện mạng (AIC, FPE,

GCV, MDL, SRM), nhưng không sử dụng nhóm thử, nên các thuật toán này không

phù hợp sử dụng cho quá trình tối ưu hóa hay dự đoán. Dữ liệu đầu vào của

FormRules có thể sử dụng dạng số hoặc dạng chữ, dữ liệu này có thể nhập trực tiếp

hoặc chép từ tập tin MS-Excel.

Theo kết quả nhận dạng và vận hành phần mềm tham khảo INForm (Phụ lục 7)

cho thấy cốt lõi của INForm là sự kết hợp của mạng thần kinh, logic mờ và thuật

toán di truyền. Chức năng mà chỉ có tối ưu hóa và dự đoán không có chức năng

phân tích liên quan nhân quả. Phần mềm INForm luyện mạng với các thuật toán

134

(SB, SI, RP, QP, ADL) có sử dụng nhóm thử, tính chất dự đoán với các hàm mục

tiêu gồm Tent, Up, Down, Flat, Discrete. Dữ liệu đầu vào cũng dạng số hoặc chữ,

dữ liệu được khai báo thuộc nhóm biến tính chất (sử dụng cho biến phụ thuộc) biến

quy trình/ thành phần (sử dụng cho biến độc lập), sau khi luyện mạng, INForm sẽ

tiếp dự đoán tính chất sản phẩm bằng dạng số, chưa áp dụng kỹ thuật tọa độ song

song (visulization) trong dự đoán.

Cả 2 phần mềm thông minh này có thể dùng chung dữ liệu đầu vào, đều qua

giai đoạn luyện mạng, thể hiện kết quả bằng biểu đồ 3 chiều, có dự đoán. Tuy

nhiên, mỗi phần mềm có chức năng riêng. FormRules luyện mạng với các thuật

toán chủ yếu sử dụng trong rút trích luật, không sử dụng nhóm thử. Ngược lại,

INForm chủ yếu luyện mạng thông qua các thuật toán lan truyền ngược, có sử dụng

nhóm thử. Với mong muốn chức năng chủ đạo là tối ưu hóa/ dự đoán, phương pháp

luyện mạng có sử dụng nhóm thử có thể kế thừa để rút trích luật trong phân tích liên

quan nhân quả.

4.1.2.2. Quy trình vận hành của hệ thống Phasolpro RD

Hệ thống Phasolpro RD được xây dựng là một hệ thống phần mềm thông minh

có 2 chức năng chính: phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa/ dự đoán.

Chức năng phân tích liên quan nhân quả được thực hiện bởi mạng thần kinh và

rút trích quy luật từ mô hình nhân quả thiết lập từ mạng thần kinh. Chức năng tối ưu

hóa/ dự đoán là sự kết hợp của logic mờ và thuật toán di truyền, kết hợp với mô

hình liên quan nhân quả sử dụng mạng thần kinh. Về mặt quy trình vận hành, sẽ

tích hợp quy trình vận hành của 2 phần mềm tham khảo. Sử dụng chung giai đoạn

nhập liệu, giai đoạn luyện mạng sử dụng mô hình của INForm với các thuật toán

luyện có sử dụng nhóm thử nhằm phục vụ phân tích nhân quả hiệu quả hơn và kế

thừa để tối ưu hóa và dự đoán; sau khi luyện mạng, có thể đi tắt để tiến hành tối ưu

hóa/ dự đoán, quy trình đầy đủ (khuyến cáo) là chuyển qua giai đoạn phân tích nhân

quả, giai đoạn này sẽ sử dụng quy trình của FormRules bao gồm phân tích xu

hướng, mức độ liên quan, thể hiện tập luật và biểu đồ 3 chiều; giai đoạn tiếp theo là

tối ưu hóa và dự đoán, trong giai đoạn này sử dụng lại mô hình của INForm và bổ

135

sung chức năng dự đoán bằng đồ thị song song. Tóm lại, quy trình vận hành của

Phasolpro RD là sự tích hợp và rút trích các ưu điểm của 2 phần mềm tham khảo,

đồng thời bổ sung thêm các chức năng cải tiến hơn.

4.1.2.3. Phác thảo giao diện của Phasolpro RD

Dựa trên kết quả tham khảo 2 phần mềm quốc tế, yêu cầu về chức năng phần

mềm, và quy trình vận hành tóm tắt của Phasolpro RD. Giao diện phần mềm

Phasolpro RD đã được thiết kế bằng phần mềm MS-PowerPoint. Tổng cộng có 20

phác thảo giao diện chính phụ, trong đó 12 phác thảo giao diện chính đã được mô tả

trong mục 3.1.2.3. Trong mỗi bảng phác thảo có đầy đủ các công cụ, vị trí của

chúng. Ngoài ra, đính kèm với mỗi bảng phác thảo là bảng mô tả chi tiết các công

cụ theo ý nghĩa của người lập trình. Bảng mô tả giúp nhà lập trình không sai sót khi

phát triển phần mềm, mỗi công cụ tùy theo vai trò của nó trong phần mềm sẽ có

thuộc tính khác nhau.

4.1.3. Nhận dạng và kiểm tra vận hành phần mềm

Theo mô hình thẩm định của Anold L., trong quá trỉnh xây dựng phần mềm,

phải thử nghiệm phần mềm, bao gồm thử nghiệm đơn vị, bộ phận và thành phẩm.

Mặc dù, đề tài không thể hiện kết quả cụ thể của quá trình thử nghiệm đơn vị và bộ

phận, nhưng các giai đoạn vẫn được tiến hành đầy đủ. Thử nghiệm đơn vị đã được

thực hiện với 85 đơn vị, kết quả đều đạt cả 85 đơn vị sau khi hoàn thiện phần mềm.

Thử nghiệm bộ phận đã được thực hiện trên 11 bộ phận (Đầu vào, Tùy chọn, Luyện

mạng, Mối liên quan, Quy luật, Biểu đồ, Điều kiện, Tối ưu hóa, Dự đoán, Báo cáo

Thiết kế mô hình), kết quả tất cả 11 bộ phận đều đạt sau khi hoàn thiện phần mềm.

4.1.3.1. Nhận dạng Phasolpro RD

Thử nghiệm thành phẩm (phần mềm), được thực hiện thông qua nhận dạng và

kiểm tra vận hành phần mềm sau khi hoàn thiện. Dựa trên Danh mục câu hỏi nhận

dạng Phasolpro RD (Phụ lục 9). Việc nhận dạng Phasolpro RD được thực hiện với

CSDL A và so sánh song song với INForm (các giao diện Nhập liệu, Luyện mạng,

Tối ưu hóa và dự đoán) và với FormRules (giao diện Phân tích liên quan nhân quả).

136

Kết quả nhận dạng được trình bày lần lượt được tóm tắt qua các đặc điểm là thông

tin tổng quát, nhập dữ liệu, luyện mạng, phân tích liên quan nhân quả, tối ưu hóa

thông minh và hỗ trợ. Trong đó, điều kiện vận hành của Phasolpro RD hoàn toàn

phù hợp với 2 phần mềm tham khảo, đòi hỏi cấu hình tương đối thấp, phù hợp cho

người sử dụng với đặc điểm máy tính thông dụng.

Kết quả nhận dạng giao diện Nhập dữ liệu cho thấy Phasolpro RD giống với

INForm là có thể nhập liệu trực tiếp hoặc sao chép từ ứng dụng khác (MS-Word,

MS-Excel), nhưng khác là INForm có thể nhập dữ liệu số và chữ, riêng đối với

Phasolpro RD chỉ cho nhập liệu dạng số. Điều này, để sử dụng Phasolpro RD, đối

với các dữ liệu định tính như loại tá dược, loại thiết bị, thì phải bắt buộc phải mã

hóa thành dạng số. Điều này có thể bất tiện, nhưng giúp người sử dụng đảm bảo dữ

liệu chính xác, vì khi sử dụng chữ, nếu bố trí không chính xác, phần mềm có thể

nhầm lẫn dữ liệu (như sẽ phân biệt natri polacrillin với natri polacilin). Sự khác biệt

với INForm nữa là kiểu tùy chọn biến số, với INForm là nguyên liệu, điều kiện, tính

chất và không dùng; còn Phasolpro RD là biến độc lập và biến phụ thuộc, với sự

thay đổi này giúp tổng quát hóa hơn, nếu sử dụng có các lĩnh vực khác như chiết

xuất dược liệu (quy trình chiết xuất, dung môi – hiệu suấ chiết, hoạt chất chiết),

tổng hợp hóa học (điều kiện tổng hợp, nhiệt độ, dung môi, quy trình tổng hợp – hiệu

suất tổng hợp, tạp chất)…

Kết quả giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD đầy đủ các chức bao gồm:

nhóm thử, thuật toán và thông số, luyện mạng và kết quả luyện mạng (Bảng 3.22).

Kết quả có 13/19 mục tương tự giữa Phasolpro RD và INForm. Một số sự khác

nhau bao gồm:

- Tùy chọn nhóm thử, Phasolpro RD không có ngẫu nhiên, vì tùy chọn thông

minh bản chất là ngẫu nhiên nhưng có sự can thiệp thêm của thuật toán lựa

chọn để có thể có nhóm thử phù hợp hơn (trên thực tế khi sử dụng INForm,

chức năng tùy chọn nhóm thử ngẫu nhiên gần như không được sử dụng).

- Chức năng quan trọng mà Phasolpro RD có so với INForm là chức năng lưu trữ

tạm các nhóm thử. Quá trình luyện mạng là quá trình lặp đi lặp lại, phải tùy

137

chọn các thông số như nhóm thử, thuật toán, hàm truyền… để ra kết quả R2 thử và R2 luyện phù hợp. Trong INForm, mỗi lần thay đổi các tùy chọn thì thông số

trước đó không được lưu trữ, người dùng phải tự ghi nhận bên ngoài phần mềm,

đôi khi muốn lấy lại thông số cũ thì cũng không được. Để khắc phục nhược

điểm này, cũng như hỗ trợ người dùng thuận tiện lấy lại tất cả thông số của một lần luyện mạng (gồm nhóm thử, thuật toán, hàm truyền..) và kết quả R2 luyện và R2 thử, Phasolpro RD cho phép chức năng lưu tạm, khi thay đổi thông số

mới thì lưu tạm lại thông số cũ, người dùng có thể tham khảo hàng loạt các kết quả R2 luyện và R2 thử tương ứng với nhiều lần luyện liên tục, từ đó có thể kết luận nên lấy thông số của lần luyện nào có kết quả R2 luyện và R2 thử phù hợp.

- Thuật toán mặc định: của Phasolpro RD là Back Propagation Learning so với

INForm là RPPROP.

Để nhận dạng chức năng Phân tích nhân quả, Phasolpro RD được so sánh với

FormRules. Kết quả nhận diện Phân tích liên quan nhân quả của Phasolpro RD gồm

phân tích xu hướng, mức độ và quy luật liên quan nhân quả. Kết quả khảo sát chức

năng phân tích nhân quả của Phasolpro RD được trình bày lần lượt sau đây. Vì tính chất khác nhau về luyện mạng nên Phasolpro RD cho kết quả R2 thử và R2 luyện so

với chỉ có R2 luyện của FormRules. Phân loại luật theo màu sắc cũng khác nhau

giữa 2 phần mềm. Với chức năng xu hướng liên quan nhân quả của Phasolpro RD

có sơ đồ liên quan còn phức tạp, và không có màu phân loại các xu hướng quan

trọn. So với FormRules có các xu hướng liên quan được phân loại bằng màu sắc:

màu hồng (liên quan chủ yếu) và màu đen (liên quan thứ yếu), gom nhóm các biến

độc lập cùng tiểu nhóm, cho phép phân tích và xem quy tắc của từng mô hình phụ.

Về quy luật liên quan, cả 2 phần mềm đều xuất ra tập luật liên quan, nhưng

Phasolpro RD cho tập luật phức tạp hơn so với FormRules.

Nhận dạng tối ưu hóa và dự đoán, Phasolpro RD được so sánh với INForm. Kết

quả giao diện Tối ưu hóa thông minh, 8/8 mục của Phasolpro RD đều tương tự

INForm. Đối với chức năng Dự đoán thông minh, Phasolpro RD cho thể hiện 2 hình

thức dự đoán là bằng trị số và đồ thị. Với trị số, có thể nhập dữ liệu biến độc lập để

138

dự đoán biến phụ thuộc. Còn với đồ thị, cho phép di chuyển trên đồ thị giá trị biến

phụ thuộc, khi đó giá trị dự đoán của biến phụ thuộc được thể hiện trực quan trên đồ

thị. Hình 3.28 minh họa đồ thị dự đoán của Phasolpro RD, đồ thị biểu diễn giá trị

ấn định của biến độc lập và giá trị dự đoán của biến phụ thuộc. Đường biểu diễn giá

trị của biến độc lập có màu đỏ, và của biến phụ thuộc có màu xanh. Khi thay đổi

các giá trị của biến độc lập ở bảng hoặc ở đồ thị, thì các giá trị của biến phụ thuộc

được dự đoán mới.

4.1.3.2. Kiểm tra Phasolpro RD

Phasolpro RD được kiểm tra vận hành theo Danh mục câu hỏi như trong Phụ

lục 10. Kết quả bao gồm: luyện mạng, phân tích nhân quả, tối ưu hóa và dự đoán.

Phasolpro RD được kiểm tra khả năng luyện mạng trên CSDL A (Phụ lục 5) và

CSDL B (Phụ lục 6) về các nội dung: dữ liệu đầu vào, nhóm thử, thuật toán - thông

số, quá trình luyện mạng và kết quả luyện mạng. Theo kết quả của Bảng 3.27

Phasolpro RD đạt 23/25 mục. Các mục không đạt của Phasolpro RD là chọn nhóm

thử ngẫu nhiên, hiển thị các bảng dữ liệu. Tuy nhiên, Phasolpro RD ưu điểm hơn là

có lưu tạm danh sách nhóm thử. Phần mềm không có tùy chọn nhóm thử ngẫu nhiên

vì tùy chọn này ít sử dụng và cách chọn thông minh đã bao gồm tính chất ngẫu

nhiên và tránh các trường hợp không thuận lợi. Các bảng dữ liệu về nhóm luyện và

nhóm thử không được hiển thị vì phần mềm có thể xem toàn bộ dữ liệu và danh

sách các nhóm thử, dễ dàng theo dõi các dữ liệu hơn.

Phasolpro RD được kiểm tra khả năng phân tích liên quan nhân quả trên CSDL

A và B. Theo kết quả trong Bảng 3.28, Phasolpro RD đạt 9/11 mục. Các mục không

đạt gồm: hiển thị xu hướng liên quan bằng sơ đồ nhưng chưa có màu phân loại và

mức độ liên quan chưa phân loại bằng các màu sắc khác nhau. Tuy nhiên, Phasolpro RD ưu điểm hơn là có hiển thị R2 thử do tính chất luyện mạng có nhóm thử. Ngoài

ra, chức năng phân tích liên quan nhân quả của Phasolpro RD thực chất còn được

hỗ trợ với chức năng dự đoán bằng đồ thị song song, với đồ thị song song, khi di

chuyển các nút của biến độc lập, có thể nhận biết dễ dàng xu hướng của các giá trị

biến phụ thuộc.

139

Phasolpro RD cũng được kiểm tra khả năng tối ưu hóa trên CSDL A và B về

các nội dung: điều kiện tối ưu hóa và kết quả tối ưu hóa. Theo kết quả trong Bảng

3.29, Phasolpro RD đạt 13/14 các mục đã kiểm tra vận hành về tối ưu hóa. Đồng

thời, ưu điểm hơn INForm là có chức năng dự đoán bằng phương pháp đồ thị song

song. Với phương pháp này, khi dịch chuyển các nút của biến độc lập, thì dễ dàng

nhận ra xu hướng thay đổi cũng như giá trị chính xác của các biến phụ thuộc. Nhà

bào chế có thể nhận biết các biến phụ thuộc nào thay đổi nhiều, các biến nào thay

đổi ít hoặc không thay đổi một cách nhanh chóng khi di chuyển biến độc lập.

4.2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD

Quá trình và nội dung đánh giá Phasolpro RD cũng dựa theo mô hình V’ của

Arnold L. và được cải tiến bởi GMP-PIC/S. Nền tảng của việc đánh giá này dựa

trên URS đã được xây dựng cho Phasolpro RD và được tiến hành với 3 nội dung:

đánh giá cài đặt, đánh giá vận hành, và đánh giá hiệu năng.

Phần mềm được áp dụng chủ yếu trong xây dựng công thức/ quy trình bào chế

thuốc, tổng hợp hóa học, chiết xuất dược liệu... tất cả đều liên quan đến thực

nghiệm, nên thực tế số lượng thí nghiệm tương đối ít, về mặt tốc độ vận hành, thời

gian xử lý, hay bộ nhớ tạm gần như không đáng kể đối với các bộ xử lý của máy

tính hiện nay, nên về hiệu năng không được đánh giá.

4.2.1. Đánh giá về cài đặt

Đánh giá cài đặt là bước quan trọng đầu tiên. Phasolpro RD đã dược chứng

minh là phù hợp với các yêu cầu về phần cứng là CPU Intel Core 2 Duo 1 GHz, cỡ

RAM ít nhất 1Gb, dung lượng đĩa cứng còn trống ít nhất 10 Gb, đây là cấu hình của

các máy tính phổ thông hiện nay.

Phần mềm được đóng gói thành 2 phần, với tổng độ lớn khoảng 40MB, đây là

kích thước gần như không đáng kể so với bộ nhớ của ổ cứng hiện nay. Một phần là

bộ cài đặt phần mềm (20MB), gồm tập tin Setup.exe; một phần là tập tin hỗ trợ

FrameWork.net (20MB), nếu máy tính đã được cài đặt Framework.net khi sử dụng

các ứng dụng của Windows, thì thực tế phần mềm chỉ cần 20MB. Phẩn mềm sau

140

khi cài đặt và gỡ khỏi phần mềm giống như các ứng dụng của Windows, không để

lại các tập tin rác cho hệ điều hành.

Phasolpro RD được đánh giá tương thích với Windows thế hệ cũ (Xp, 7) cũng

như Windows thế hệ mới (8,10). Phasolpro RD chưa được phát triển để có thể chia

sẽ dữ liệu dùng chung qua mạng LAN. Do điều kiện có hạn, Phasolpro RD chưa

được đánh giá trên máy tính OS và MAC.

4.2.2. Đánh giá vận hành

Đánh giá vận hành là nội dung cơ bản và phong phú nhất, liên quan đến các

bước: luyện mạng, phân tích nhân quả, tối ưu hóa, dự đoán. CSDL để đánh giá vận

hành gồm 2 CSDL chuẩn trong phần mềm tham khảo (Phụ lục 5 và Phụ lục 6).

Phần mềm FormRules phiên bản dùng thử đươc dùng để so sánh về phân tích liên

quan nhân quả. Phần mềm INForm phiên bản dùng thử được dùng để sao sánh về

tối ưu hóa và dự đoán.

- Chức năng luyện mạng:

Phasolpro RD đã được đánh giá vận hành chức năng luyện mạng với 3 phương

pháp luyện mạng: sử dụng thuật toán mặc định và chọn nhóm thử phù hợp, sử dụng

thuật toán chung (QP) và chọn nhóm thử phù hợp, cử dụng nhóm thử ngẫu nhiên và

chọn thuật toán phù hợp. Các thông số khác của phần mềm được cố định. Vận hành

trên 2 CSDL A và B, so sánh đồng thời với INForm.

Với phương pháp Sử dụng thuật toán mặc định và lựa chọn nhóm thử phù hợp,

để khách quan hơn, lựa chọn 5 nhóm thử sẽ sử dụng cách lựa chọn ngẫu nhiên của

INForm, khi đã có 5 nhóm thử thì dùng phương pháp thủ công để lấy lại nhóm thử

của Phasolpro RD. Vận hành với 2 CSDL đều tìm ra các nhóm thử phù hợp và tốt nhất (R2 luyện ≥ 75%, R2 thử ≥ 75%) của mỗi phần mềm. So sánh 2 nhóm thử có R2 luyện và R2 thử cao nhất của 2 phần mềm. Kết quả phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp đối với R2 thử của Phasolpro RD và INForm cho thấy các giá trị này

không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) (Xem Bảng 3.33 và Bảng 3.36).

Với phương pháp Sử dụng thuật toán chung (QP) và chọn nhóm thử phù hợp.

Năm nhóm thử khác nhau được chọn từ chức năng Smart Selection của INForm, khi

141

đã có nhóm thử cụ thể, mới dùng phương pháp thủ công để lấy nhóm thử của

Phasolpro RD. Luyện mạng 2 thuật toán chung là QP, kết quả lựa chọn được nhóm thử phù hợp và cao nhất, so sánh 2 nhóm thử có R2 luyện và R2 thử cao nhất. Kết quả phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp đối với R2 thử của 2 phần mềm cho

thấy các giá trị này không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) (Xem Bảng

3.38 và Bảng 3.40).

Tương tự, với phương pháp Sử dụng nhóm thử ngẫu nhiên và chọn thuật toán

phù hợp. Mỗi phần mềm dùng công cụ chọn ngẫu nhiên thông minh, chọn 1 nhóm

thử, và vận hành trên tất cả các thuật toán có trong phần mềm. Với mỗi phần mềm lựa chọn thuật toán có R2 luyện và R2 thử phù hợp, so sánh chúng với nhau. Trên cả 2 CSDL, kết quả phân tích phương sai hai yếu tố không lặp đối với các giá trị R2

cho thấy chúng không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) (xem Bảng 3.43 và

Bảng 3.44).

Việc sử dụng 3 phương pháp luyện mạng, so sánh giữa Phasolpro RD và

INForm, đồng thời sử dụng thống kê để so sánh, kết quả ở cả 3 phương pháp và 2

CSDL đều cho kết quả không khác nhau giữa 2 phần mềm. Chứng tỏ, về chức năng

luyện mạng, Phasolpro RD cho kết quả tin cậy và tương đương với phần mềm thông

minh quốc tế INForm, điều này có hiệu quả quan trọng và làm tiền đề để thực hiện

các bước tiếp theo của Phasolpro RD.

- Chức năng phân tích liên quan nhân quả

Đối với Phasolpro RD, sử dụng kết quả luyện mạng của phương pháp sử dụng

thuật toán mặc định và nhóm thử phù hợp nhất để vận hành phân tích liên quan

nhân quả. Do FormRules luyện mạng không nhóm thử nên thực hiện trên thuật toán

mặc định là MDL. Kết quả về xu hướng liên quan cả hai phần mềm Phasolpro RD

và FormRules đều hiển thị xu hướng liên quan nhân quả dưới dạng sơ đồ. Tuy

nhiên, phần mềm FormRules cho sơ đồ rõ ràng và có phân biệt bằng màu sắc các

yếu tố liên quan chủ yếu (màu hồng) và liên quan thứ yếu (màu đen). Trong khi đó,

phần mềm Phasolpro RD cho nhiều sơ đồ phức tạp và không phân biệt các xu

hướng bằng màu sắc. Về mức độ liên quan Phần mềm Phasolpro RD có thể luyện

142

mạng với nhóm thử hoặc không có nhóm thử nên ngoài giá trị R2 luyện, phần mềm còn xuất ra kết quả R2 thử. Trong khi đó, phần mềm FormRules luyện mạng không có nhóm thử nên chỉ xuất ra giá trị R2 luyện. Đây là cơ sở cho giai đoạn tối ưu hóa

tiếp theo của phần mềm. Về quy luật liên quan, nhìn chung các quy luật của

FormRules đưa ra đơn giản và rõ ràng hơn so với phần mềm Phasolpro RD. Phần

mềm Phasolpro RD trình bày quy luật LQNQ ở cả hai dạng là cú pháp và bảng.

Quy luật có kèm theo xác suất (p). Trong khi đó, phần mềm FormRules chỉ trình

bày quy luật dạng cú pháp, có xác suất (p) và có màu sắc phân loại. Về trình bày

biểu đồ cả hai phần mềm Phasolpro RD và FormRules khá tương đồng với nhau về

trình bày biểu đồ. Tuy nhiên, biểu đồ của phần mềm Phasolpro RD nổi bật hơn với

đồ họa tốt hơn so với FormRules. Hình không gian 3 chiều của biểu đồ được thể

hiện bởi phần mềm Phasolpro RD trung thực hơn (điểm uốn, độ cong, lồi, lõm…).

Màu sắc của biểu đồ trên phần mềm Phasolpro RD cũng đa dạng và đẹp mắt hơn.

- Chức năng tối ưu hóa

Dựa trên thông số luyện mạng sử dụng phương pháp thuật toán mặc định và lựa

chọn nhóm thử phù hợp của 2 phần mềm (mục 3.2.2.1), tiến hành tối ưu hóa trên

Phasolpro RD với thuật toán BPL và nhóm thử 1-28-30, trên INForm với thuật toán

RPROP và nhóm thử 6-22-26 đối với CSDL A; với thuật toán BPL và nhóm thử 7-

11, trên INForm với thuật toán RPROP và nhóm thử 13-15 đối với CSDL B. Kết

quả phân tích phương sai hai yếu tố không lặp đối với giá trị tối ưu của Phasolpro

RD và INForm cho thấy hai kết quả này không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p >

0,05) (Xem Bảng 3.51 và Bảng 3.52). Với kết quả luyện mạng tin cậy, kết quả giữa

2 phần mềm đối với chức năng tối ưu hóa cho kết quả tin cậy và tương đương nhau.

Đây cũng là tiền đề để tiến hành chức năng dự đoán của Phasolpro RD.

- Chức năng dự đoán

Dựa trên kết quả tối ưu hóa, chức năng dự đoán được thực hiện bởi 2 phần mềm

Phasolpro RD và INForm. Kết quả được trình bày trong Bảng 3.53 và Bảng 3.54.

Trong cả 2 CSDL Phasolpro RD đều cho mức dự đoán đạt 100% và kết quả phân

tích phương sai 2 yếu tố không lặp các giá trị dự đoán của Phasolpro RD và INForm

cho thấy các giá trị này không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

143

Nhìn chung, với chức năng tối ưu hóa và dự đoán, Phasolpro RD đã cho kết quả

không khác nhau có ý nghĩa thống kê so với phần mềm INForm.

4.3. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng CSLD đã công bố

Các kết quả luyện mạng, phân tích nhân quả và tối ưu hóa bởi Phasolpro RD

được kiểm chứng bằng cách so sánh các kết quả vận hành bởi FormRules hay

INForm sử dụng cùng CSDL ở nhiều lĩnh vực khác nhau, bao gồm 3 CSDL thuộc

bào chế, 2 CSDL chiết xuất dược liệu và 1 CSDL về kiểm nghiệm (mục 2.1.4.2).

Đây là các nghiên cứu gián tiếp (Secondary studies) đối với Phasolpro RD sử dụng

các CSDL đã được công bố trên các tạp chí chuyên ngành và uy tín. Các CSDL

dùng kiểm chứng là các CSDL ứng dụng phương pháp tối ưu hóa thông minh trong

nghiên cứu phát triển thuốc Ngày từ đầu sử dụng phương pháp thiết kế mô hình thí

nghiệm để thu thập dữ liệu đầy đủ biến độc lập và biến phụ thuộc, từ đó luyện mạng

bằng phần mềm thông minh (INForm) để có mô hình liên quan, từ đó tối ưu hóa

biến phụ thuộc (thành phần công thức, điều kiện sản xuất, điều kiện chiết xuất….)

để có tính chất sản phẩm, dự đoán tính chất sản phẩm bằng INForm và tiến hành

thực nghiệm kiểm chứng 2-3 lần, sau đó so sánh kết quả dự đoán của INForm với

thực nghiệm nghiệm kiểm chứng. Dựa trên những kết quả đó, 6 CSDL được vận

hành bởi Phasolpro RD sẽ tiến hành các bước tương tự và so sánh song song với kết

quả của INForm. - Bảng 4.94 cho thấy kết quả luyện mạng có R2 thử và R2 luyện đáng tin cậy, làm

tiền đề để tiến hành tối ưu hóa và dự đoán.

Bảng 4.94. Tóm tắt kết quả luyện mạng của 6 CSDL kiểm chứng

Thuật toán BPL BPL BPL BPL BPL BPL

R2 luyện > 90% > 95% > 80% > 90% > 90% > 90%

R2 thử > 75% > 99% > 80% > 75% > 80% > 70%

CSDL 1 2 3 4 5 6

Nhóm thử 2-10 9-10 7-12 9-12 3-13 8-14

- Các kết quả phân tích nhân quả đối với các CSDL bởi Phasolpro RD cho thấy

dựa vào mô hình đã được luyện mạng, các kết quả về xu hướng & mức độ, quy

144

luật và biểu đồ có đầy đủ, đặc biệt các quy luật tương đối nhiều và phản ánh

đúng với dữ liệu thực nghiệm (Bảng 4.95).

Bảng 4.95. Tóm tắt kết quả phân tích nhân quả của 6 CSDL kiểm chứng

CSDL 1 2 3 4 5 6

Xu hướng & mức độ + + + + + +

Quy luật 14 10 19 9 8 99

Biểu đồ + + + + + +

- Bảng 4.96 cho thấy kết quả dự đoán của Phasolpro RD trên 6 CSDL là rất đầy

đủ và cho kết quả tương tự với INForm, đối với một số kết quả dự đoán mang

tính chất định tính (ví dụ: loại tá dược siêu rã của CSDL 2, độ cồn và tỷ lệ dung

môi/ dược liệu của CSDL 4, Nồng độ cồn và Dung môi/ dược liệu của CSDL 5,

hay Thành phần pha động và Chương trình rửa giải gradient của CSDL 6) có thể

không hoàn toàn trùng khớp với INForm, nhưng với kết quả tối ưu của

Phasolpro RD sẽ cho kết quả dự đoán của Phasolpro RD tương tự với của kết

quả dự đoán của INForm.

Bảng 4.96. Tóm tắt kết quả tối ưu của 6 CSDL kiểm chứng

CSDL

Số biến X

Số biến Y

Ràng buộc X

3 3 2 3 3 3

2 2 5 2 2 19

Không Không Có Có Có Có

Kết quả tối ưu của Phasolpro RD so với INForm Không khác nhau (P>0,05) Không khác nhau (P>0,05) Không khác nhau (P>0,05) Không khác nhau (P>0,05) Không khác nhau (P>0,05) Không khác nhau (P>0,05)

1 2 3 4 5 6

- Bảng 4.97 cho thấy kết quả dự đoán của của Phasolpro RD không khác nhau về

mặt thống kê so với INForm, ngoài ra kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với

thực nghiệm kiểm chứng cũng không khác nhau. Riêng CSDL số 2, mặc dù kết

quả của Phasolpro RD so với INForm là khác nhau (với y1= 32,42 của Phasolpro RD so với y1=26 của INForm; với y2 = 11,14 của Phasolpro RD so với y2 =4 của INForm), tuy nhiên thực nghiệm kiểm chứng so với dự đoán của INForm không

khác nhau, cũng như thực nghiệm kiểm chứng so với dự đoán của Phasolpro RD

là không khác nhau (Bảng 3.61 và Bảng 3.62)

145

Bảng 4.97. Tóm tắt kết quả dự đoán của 6 CSDL kiểm chứng bởi Phasolpro RD

CSDL

1 2 3 4 5 6

Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với INForm Không khác nhau (P>0,05) Khác nhau (P<0,05) Không khác nhau (P>0,05) Không khác nhau (P>0,05) Không khác nhau (P>0,05) Không khác nhau (P>0,05)

Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng Không khác nhau (P>0,05) Không khác nhau (P>0,05) Không khác nhau (P>0,05) Không khác nhau (P>0,05) Không khác nhau (P>0,05) Không khác nhau (P>0,05)

Nhìn chung

- Mặc dù, các CSDL không có đầy đủ kết quả luyện mạng để so sánh, nhưng với

độ tin cậy của chức năng luyện mạng của Phasolpro RD (kết quả đánh giá vận

hành chức năng luyện mạng), nên với kết quả luyện mạng Phasolpro RD là tin

cậy và phù hợp để tiến hành tối ưu hóa.

- Với các ràng buộc (nếu có) của biến độc lập và các hàm mục tiêu được đưa ra

cho biến phụ thuộc, các kết quả tối ưu được thực hiện đầy đủ bởi Phasolpro RD

và cho kết quả không khác nhau so với INForm.

- Đặc biệt, kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với INForm và thực nghiệm

kiểm chứng cũng không khác nhau về mặt thống kê trên cả 6 CSDL. Điều này,

đánh giá Phasolpro RD cho kết quả tương tự INForm ở hầu hết các chức năng

quan trọng của phần mềm. Đây cũng là cơ sở để sử dụng Phasolpro RD như một

phần mềm độc lập để áp dụng trong nghiên cứu và phát triển thuốc.

4.4. Áp dụng Phasolpro RD trong nghiên cứu và phát

triển thuốc

Nghiên cứu phát triển thuốc bởi Phasolpro RD là 1 quá trình khoa học có tính 2

chiều, bao gồm từ thực tiển nâng lên lý luận (thiết kế thí nghiệm, thực nghiệm khoa

học, phân tích nhân quả, tối ưu hóa và dự đoán) và từ lý luận trở lại thực tiển (kiểm

chứng thực nghiệm công thức/ quy trình vào trong sản xuất). Đây là những nghiên

cứu trực tiếp (primary studies) bao gồm sự đan xen giữa thực nghiệm (bào chế hay

chiết xuất, kiểm nghiệm sản phẩm) với sự hỗ trợ của hệ thống Phasolpro RD trên

máy tính (thiết kế thí nghiệm, phân tích nhân quả, tối ưu hóa và dự đoán).

146

Trong quá trình luyện mạng, các đề tài áp dụng đều lựa chọn được các nhóm thử và thuật toán luyện mạng có các giá trị R2 thử và R2 luyện phù hợp, có thể làm

cơ sở để phân tích nhân quả và tối ưu hóa/ dự đoán. Đối với đề tài áp dụng 1

“Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh trong miệng chứa meloxicam 7,5 mg” tìm ra nhóm thử 6-12 và thuật toán LRA, cho các kết quả R2 thử ≥ 90% và R2 luyện ≥

95%. Đối với đề tài áp dung 2 “Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên nén chứa

gliclazid 80 mg cải thiện độ hòa tan” tìm được nhóm thử 6-10 và thuật toán BPL, cho các kết quả R2 thử ≥ 95% và R2 luyện ≥ 85%. Đối với đề tài áp dụng 3 “Tối ưu

hóa quy trình tổng hợp metformin hydroclorid” tìm ra nhóm thử 11-19 và thuật toán BPL, cho các kết quả R2 thử ≥ 95% và R2 luyện ≥ 95%. Mặc dủ các nhóm thử này

không phải vận hành phần mềm 1 lần duy nhất có thể tìm ra, tuy nhiên với đặc điểm

lưu trữ tạm thời cũng như sự hổ trợ của công cụ chọn nhóm thử ngẫu nhiên thông

minh, phần mềm cũng nhanh chóng giúp tìm ra các nhóm thử và thuật toán phù

hợp. Có thể thấy với đặc điểm lặp đi lặp lại của việc tìm kiếm, sắp tới có thể phát

triển phần mềm với chức năng tự động thay đổi nhóm thử và thuật toán, đến khi nào cho ra các kết quả R2 thử và R2 luyện như mong muốn.

Trong phân tích liên quan nhân quả Phasolpro RD đã cho thấy các xu hướng,

mức độ và quy luật liên quan, nhờ đó nhà bào chế hiểu được các mối liên quan nội

tại giữa công thức/điều kiện sản xuất với tính chất sản phẩm. Với áp dụng 1 thì thời

gian thấm ướt, thời gian rã, thời gian rã cải tiến đều có liên quan đến cả 4 thành

phần kali polacrillin, crospovidon, PEG 6000 và nồng độ của chúng. Với áp dụng 2

thì Độ hòa tan ở 10 phút (%), Độ hòa tan ở 15 phút (%) và Độ rã (phút) đều có ảnh

hưởng đến nồng độ Primellose, nồng độ Sepitrap 80, nồng độ PVP. Với áp dụng 3

thì hiệu suất tổng hợp và tạp chất 2-cyanoguanidin đều có liên quan đến dung môi,

nhiệt độ, tỉ lệ 2 chất và cách kết tinh. Các mối liên quan này với nhiều mức độ liên

quan khác nhau, nhưng đếu phù hợp với dữ liệu thực nghiệm cũng như biểu đồ 3D

biểu diễn quan hệ giữa chúng. Các quy luật được rút ra cũng phù hợp với dữ liệu

thực nghiệm và biểu đồ 3D.

147

Trong tối ưu hóa, Phasolpro RD đã ước tính nhanh chóng các giá trị tối ưu của

thành phần công thức hay điều kiện sản xuất, giúp nhà bào chế biết có thể xây dựn

công thức và quy trình sao cho sản phẩm mong muốn. Với áp dụng 1 thì cho kết

quả tối ưu là Nồng độ kali polacrillin=8,90%, Nồng độ crospovidon=3,68%, Loại

tá dược trơn bóng là PEG 6000 và Nồng độ tá dược trơn bóng=3,71%. Với áp

dụng 2 thì kết quả tối ưu là nồng độ Primellose=7,62 (mg), nồng độ Sepitrap

80=8,12 (mg) và nồng độ PVP=3,57 (mg). Với áp dụng 3 thì kết quả tối ưu là Sử dụng quy trình tổng hợp có dùng Dung môi, Nhiệt độ=141,7 oC, Tỉ lệ 2 chất là 1,05:1 và Cách kết tinh là Cồn 960: nước. Các kết quả tối ưu trên đều phù hợp với

ràng buộc của thành phần công thức/ quy trình bào chế/ quy trình tổng hợp đã đề ra.

Với sự dự đoán bằng trị số, Phasolpro RD đã cho các giá trị về tính chất sản

phẩm một cách chính xác. Đối với áp dụng 1, từ kết quả tối ưu thì tính chất dự đoán

của Phasolpro RD là Thời gian thấm ướt = 67,56 giây, thời gian rã = 57,44 giây,

Thời gian rã cải tiến = 70,27 giây. Đối với áp dụng 2 thì tính chất dự đoán của

Phasolpro RD là Độ hòa tan ở 10 phút = 98,21(%), Độ hòa tan ở 15 phút = 99,99

(%), Độ rã = 2,4 (phút). Đối với áp dụng 3 thì tính chất dự đoán của Phasolpro RD

là Hiệu suất tổng hợp = 84,17% và Tỉ lệ tạp chất cyanoguanidin = 0,72%. Các kết

quả này phù hợp với các hàm mục tiêu đặt ra cho tính chất sản phẩm. Và kết quả

này cũng đáng tin cậy, bởi kết quả kiểm chứng bằng 3 lần thực nghiệm không khác

nhau có ý nghĩa thống kê so với dự đoán của phần mềm. đều đó chứng minh kết quả

tối ưu của Phasolpro RD là chính xác.

Với sự dự đoán bằng đồ thị song song, Phasolpro RD đã cho các giá trị về tính

chất sản phẩm một cách chính xác. Tất cả các kết quả kiểm chứng thực nghiệm

trong các áp dụng 1, 2, 3 đều không có sự khác nhau có ý nghĩa. Bên cạnh đó đồ thị

song song còn cho thấy xu hướng liên quan của biến phụ thuộc khi dịch chuyển các

giá trị của biến độc lập.

Nhìn chung cả 3 đề tài áp dụng đã sử dụng tốt phần mềm Phasolpro RD trong

nghiên cứu, và đều đã tối ưu hóa thành công thành phần công thức hoặc quy trình

tổng hợp. Kết quả tối ưu đạt được đáng tin cậy vì đã được kiểm chứng lại bằng 3

lần thực nghiệm.

148

KẾT LUẬN

Đề tài “Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự

thành lập” đã thực hiện được các mục tiêu đề ra, với các kết quả được tóm tắt và

kết luận như sau:

a. Xây dựng hệ thống phần mềm thông minh Pharsolpro RD

- Đã xây dựng bản Yêu cầu kỹ thuật của Phasolpro RD với các nội dung chính

bao gồm: Thông tin tổng quát, giao diện phần mềm, chức năng phần mềm, đầu

vào và đầu ra, yêu cầu khác.

- Đã khảo sát 2 phần mềm INForm và FormRules phiên bản dùng thử bằng Danh

mục câu hỏi về nhận dạng và kiểm tra vận hành.

- Đặc điểm tóm tắt và quy trình vận hành của 2 phần mềm tham khảo đã được

xây dựng, từ đó đặc điểm tóm tắt và quy trình vận hành của Phasolpro RD cũng

đã được xây dựng.

- Các giao diện của Phasolpro RD đã được phác thảo, đồng thời mô tả thuộc tính

các công cụ trên giao diện phác thảo.

- Hệ thống thông minh Phasolpro RD đã được thành lập với các giao diện: giao

diện chính (có chức năng Tạo mới, mở Tập tin cũ, Lưu tập tin, Trợ giúp), Mô

hình hóa (Nhập liệu, Tùy chọn thông số, Luyện mạng), Phân tích nhân quả (Xu

hướng và mức độ, Quy luật liên quan và Biểu đồ 3D), Tối ưu hóa (Điều kiện tối

ưu, Tối ưu hóa và Dự đoán) và Hỗ trợ (Xuất báo cáo và Thiết kế mô hình thí

nghiệm).

- Đồng thời kết quả nhận dạng và kiểm tra về vận hành Phasolpro RD cũng đã

được thực hiện dựa trên Danh mục câu hỏi về nhận dạng và kiểm tra vận hành

Phasolpro RD, kết quả cho thấy Phasolpro RD có giao diện và chức năng tương

tự với 2 phần mềm quốc tế là INForm và FormRules, nhưng có đặc điểm khác

biệt cơ bản là có đầy đủ chức năng của 2 phần mềm gộp lại, đồng thời bổ sung

nhiều tính năng cải tiến (lưu trữ tạm thời các lần luyện mạng, dự đoán bằng đồ

thị song song).

149

b. Đánh giá hệ thống phần mềm thông minh Pharsolpro RD

Kết quả đánh giá Phasolpro RD đã được thực hiện bao gồm 2 phần:

- Đánh giá về cài đặt: đạt các yêu cầu về đóng gói và cài đặt

- Đánh giá về vận hành: đạt các yêu cầu khi sử dụng 2 CSDL chuẩn để đánh giá

vể vận hành luyện mạng (với 3 phương pháp: thuật toán mặc định và lựa chọn

nhóm thử, thuật toán chung QP và lựa chọn nhóm thử, nhóm thử ngẫu nhiên và

lựa chọn thuật toán phù hợp. So sánh với INForm), vận hành về Phân tích nhân

quả (với 3 yêu cầu: xu hướng và mức độ liên quan, quy luật liên quan và trình

bày biểu đồ 3 chiều. Đồng thời so sánh với FormRules), vận hành về tối ưu hóa

và dự đoán (so sánh với INForm), kết quả các chức năng vận hành đều không

khác với phần mềm so sánh về mặt thống kê.

c. Kiểm chứng Pharsolpro RD bằng cơ sở dữ liệu đã công bố

6 CSDL đã được lựa chọn từ các tạp chí uy tín trong nước, và từ nhiều lĩnh vực

khác nhau (Bào chế và Công nghiệp Dược: 3, Chiêt xuất Dược liệu: 2, Kiểm

nghiệm: 1). Với mỗi CSDL, kết quả được vận hành trên Phasolpro RD với các chức

năng về mô hình hóa, phân tích nhân quả, tối ưu hóa và dự đoán. So sánh kết quả

luyện mạng của Phasolpro RD với INForm cho thấy không khác nhau, tương tự kết

quả tối ưu và dự đoán không khác nhau. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD và thực

nghiệm kiểm chứng cũng không khác nhau có ý nghĩa thống kê.

d. Áp dụng Pharsolpro RD trong nghiên cứu và phát triển thuốc

Ba nghiên cứu đã được thực hiện để áp dụng Phasolpro RD trong tối ưu hóa

thành phần công thức và quy trình. Cụ thể là 2 nghiên cứu về Bào chế và Công

nghiệp Dược (Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên nén rã nhanh trong miệng chứa

meloxicam 7,5mg; Và Thiết kế và tối ưu hóa viên nén gliclazide 80 mg cải thiện độ

hòa tan) và 1 nghiên cứu về quy trình tổng hợp trong Hóa dược (Tối ưu hóa quy

trình tổng hợp metformin), kết quả sử dụng Phasolpro RD đã xác định được thành

phần công thức/ quy trình tối ưu của các nghiên cứu một cách khoa học và chính

xác, thực nghiệm trên công thức/ quy trình tối ưu 3 lần, cho kết quả không khác

nhau với dự đoán của Phasolpro RD về mặt thống kê.

150

KIẾN NGHỊ

Đề tài đã thực hiện các mục tiêu đề ra, trong thời gian tới đề nghị tiếp tục nghiên

cứu để hoàn thiện hệ thống Phasolpro RD:

a. Áp dụng thêm vào các lĩnh vực: bào chế, kiểm nghiệm, chiết xuất dược liệu....

b. Hoàn thiện thêm chức năng phân tích liên quan nhân quả. Bổ sung chức năng

dự đoán từ Y ra X

c. Đăng ký bản quyền đối với phần mềm.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN

1. Chung Khang Kiệt, Nguyễn Thành Phát, Trần Văn Thành, Đỗ Quang Dương

(2015), ”Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên nén chứa glyclazid 80mg cải

thiện độ hòa tan”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 19 (3), tr.119-124

2. Chung Khang Kiệt, Lê Đức Nguyên, Huỳnh Văn Hóa, Đỗ Quang Dương (2015),

”Xây dựng công thức viên nén rã nhanh trong miệng meloxicam 7,5 mg“, Tạp

chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 19 (3), tr.143-149.

3. Chung Khang Kiệt, Đỗ Quang Dương, Đặng Văn Giáp (2015), ”Quá trình mô

phỏng và tối ưu hóa của phần mềm thông minh thử nghiệm Phasolpro RD”, Tạp

chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 19 (3), tr.224-228.

4. Chung Khang Kiệt, Lê Công Thức, Nguyễn Ngọc Vinh, Đỗ Quang Dương

(2015), ”Tối ưu hoá quy trình tổng hợp metformin hydroclorid”, Tạp chí Y học

Thành phố Hồ Chí Minh, 19 (3), tr.448-453.

1 TLTK -

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT

1 Nguyễn Thị Nguyệt Anh, Lê Minh Trí, Trần Thành Đạo, Nguyễn Thị Thu

Hà (2011), “Tối ưu hóa quy trình tổng hợp Nifedipin”, Y Học TP. Hồ Chí

Minh, 15, tr481-486

2 Nguyễn Thị Anh Đào, Trịnh Thị Thu Loan (2009), “Xây dựng công thức

thuốc bột Cefuroxim pha hỗn dịch uống”, Tạp chí Y học Thành phố HCM,

13 (1), tr.255-258.

3 Lê Ngọc Định, Vĩnh Định (2014), “Tối ưu hóa quy trình định lượng chì

trong Đông dược – Mỹ phẩm bằng phương pháp phổ hấp thu nguyên tử”,

Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, 18, tr.198-202

4 Đặng Văn Giáp (2002), Thiết kế và tối ưu hóa công thức và quy trình, Nhà

xuất bản Y học, Thành phố Hồ Chí Minh, tr.1-97.

5 Nguyễn Thị Thu Hà, Trương Ngọc Tuyền, Lê Minh Trí, Trần Bội Châu,

Trần Thành Đạo (2014), “Tối ưu hóa quy trình điều chế Felodipin từ (E)-

Methyl 2(2,3-Diclorobenzyliden)-3-oxobutanoat”, Tạp chí Y Học TP. Hồ

Chí Minh, 18, tr.381-385

6 Nguyễn Đức Hạnh, Nguyễn Minh Đức, Đặng Văn Giáp (2009), “Xây dựng

quy trình chiết xuất cao khô Diệp hạ châu (Phyllanthus amarus Schum. &

Thonn.) ”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 13 (1), tr.263–267.

7 Nguyễn Đức Hạnh, Nguyễn Minh Đức, Đặng Văn Giáp (2010), “Xây dựng

quy trình chiết xuất cao nghệ (Curcuma longa L.)”, Tạp chí Y học Thành

phố Hồ Chí Minh, 14 (1), tr.140-144.

8 Phan Nhật Hùng, Nguyễn Văn Kha, Đặng Văn Giáp (2011), “Xây dựng

công thức viên nén chứa Perindopril erbumine 4 mg với sự trợ giúp của

phần mềm thông minh”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 15 (1),

tr.61–65.

9 Huỳnh Thị Ánh Hằng, Đặng Văn Giáp, Phạm Thị Bích Thủy (2013), “Xây

dựng công thức viên nén glimepirid 2 mg với Mannogem 2080 cải thiện độ

2 TLTK -

hoà tan”, Tạp chí Dược học, 442, tr14-17

10 Hoàng Thị Lan Hương, Đặng Văn Giáp, Nguyễn Đức Tuấn (2015), “Xây

dựng quy trình định lượng đồng thời một số thuốc kháng HIV trong huyết

tương người bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao”, Tạp chí Dược

học, tr55-58.

11 Hoàng Kiếm và Lê Hoàng Thái (2000), Thuật giải di truyền: Cách giải tự

nhiên các bài toán trên máy tính, Nhà xuất bản giáo dục, tr.65-75.

12 Trịnh Thị Thu Loan, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2007), “Thiết kế

và tối ưu hóa công thức viên nhân chứa Amoxicillin và Acid Clavulanic

dùng phần mềm thông minh”, Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, 11 (3),

tr.173–178.

13 Nguyễn Thụy Việt Phương, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2009),

“Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế viên nén rã nhanh chứa

Loratadin 10mg”. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Mih, 13(1), tr.289–293.

14 Cao Minh Quang, Đặng Văn Giáp (2002), Thực hành tốt sản xuất thuốc:

minh họa, bổ sung và đúc kết kinh nghiệm thực tiễn, Nhà xuất bản Y học,

Chi nhánh Thành Phố Hồ Chí Minh, tr.180-212.

15 Nguyễn Thị Phương Thảo, Trần Thanh Nhãn (2011), “Xây dựng quy trình

pha chế bộ KIT định lượng creatinin trong huyết thanh” Tạp chí Y học TP.

Hồ Chí Minh, 15, tr.652–654.

16 Nguyễn Đăng Thoại, Hoàng Minh Châu, Đặng Văn Giáp (2011), “Xây

dựng công thức viên nang Gilanka chứa cao Bạch quả chuẩn hóa dùng một

lần trong ngày” Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 15 (1), tr.56–60.

17 Tiêu Vĩnh Thuận, Phạm Đình Duy, Huỳnh Văn Hóa (2010), “Tối ưu hóa

quy trình sản xuất viên nén chứa phức piroxicam-beta-cyclodextrin bằng

thiết kế thực nghiệm” Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, 14 (1), tr.151–155.

18 Nguyễn Đình Thúc (2000), Mạng Nơron phương pháp và ứng dụng, Nhà

xuất bản giáo dục, tr.32-45.

19 Tổng cục Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng thẩm định - Bộ Khoa học và

Công nghệ (2014), “TCVN 10542:2014 -ISO/IEC 27004:2009 (công nghệ

thông tin-các kỹ thuật an toàn-quản lý an toàn thông tin-đo lường)”,

3 TLTK -

20 Nguyễn Thị Linh Tuyền, Đặng Văn Giáp, Nguyễn Minh Đức (2011),

“Nghiên cứu tối ưu hóa quy trình chiết xuất cao Diếp cá (Houtuynia

cordata Thunb.)”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 15 (1), tr.551-

554.

21 Nguyễn Thị Linh Tuyền, Đặng Văn Giáp, Nguyễn Minh Đức (2011),

“Nghiên cứu tối ưu hóa quy trình chiết xuất cao rau má (Centella asiatica

(L.) URB.)”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 15 (1), tr.555–557.

22 Hoàng Anh Việt, Dương Thị Đan Thanh, Nguyễn Thị Kim Oanh, Nguyễn

Hữu Lạc Thủy, Võ Thị Bạch Huệ (2011), “Tối ưu hóa quy ttrình thủy phân

Flavonoid và xây dựng quy trình định lượng Flavonoid từ dịch thủy phân lá

trính nữ hoàng cung bằng phương pháp HPLC”, Tạp chí Y Học TP. Hồ Chí

Minh, 15, tr.455-462

23 Võ Thụy Cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2006), “Tối ưu hóa

thành phần công thức viên nén Gliclazide phóng thích kéo dài”, Tạp chí

Dược học, 361, tr.21-23.

TIẾNG ANH

24 Abolghasem B, Eslam P, Mehdi N, Saadat V (2016), “QSAR modeling of

antimalarial activity of urea derivatives using genetic algorithm–multiple

linear regressions”, Journal of Saudi Chemical Society, 20, pp.282–290.

25 Agatonovic-Kustrin S, Loescher C M (2013), “Qualitative and quantitative

high performance thin layesrchromatography analysis of Calendula

officinalis using high resolutionplate imaging and artificial neural network

data modeling”, School Analytica Chimica Acta, 798, pp.103– 108.

26 Amir A, Peter Y, Henry C, Brian J C, Duong Q D (2008), “Determination

of factor controlling the particle size in nanoemulsions using artificial

neural networks”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 35,

pp.42–51.

27 Arnold L, Frauch P, Klijti A and Staub M (1998), “Software assessment

under consideration of validation aspects: PPS and PMS systems”,

Pharmaceutics Acta Helvetiae, 72, pp.327-332.

4 TLTK -

28 Brown E H (1987), “Standard operating procedures for Computer Systems

validation”, Drug Information Journal, 21, pp.193-200.

29 Buehler G J (2000), “The FDA Process for Approving Generic Drugs”,

FDA-US, Office of Generic Drugs.

30 Bund C, Heinemann G W, JQer B, Trinkler M (1998), “Validation of a

customized LIMS”, Pharmaceutics Acta Helvetiae, 72, pp.349-356.

31 Chapurlat V and Braesch C (2008), “Verification, validation, qualification

and certification of enterprise models: Statements and opportunities”.

Computers in Industry, 59, pp.711–721.

32 Chen Y, McCall T.W, Baichwal A.R, Meyer M.C (1999), “The application

of an artificial neural network and pharmacokinetic simulations in the

design of controlled-release dosage forms”, Journal of Controlled Release,

59(1), pp.33-41.

33 Deitz D L and Herald C J (1993), “Computer systems validation and the

software development process”, Instrument Society of America

Transactions, 32, pp.65-73.

34 Fariborz M, Mostafa R, Ali A N (2010), “Simultaneous microemulsion

liquid chromatographic analysis of fat-soluble vitamins in pharmaceutical

formulations: Optimization using genetic algorithm”, Journal of

Chromatography A, 1217, pp.3770–3773.

35 Fatemeh B, Seyyed M G (2012), “Experimental optimization of

supercritical extraction of carotene from Aloe barbadensis Miller via

genetic algorithm”, Journal of Supercritical Fluids, 72, pp.312– 319.

36 FDA (2002), “General Principles of Software Validation”, Final Guidance

for Industry and FDA Staff.

37 Friedli D, Kappeler W, Zimmermann S (1998), “Validation of computer

systems: Practical testing of a standard LIMS”, Pharmaceutics Acta

Helvetiae, 72, pp.343-348.

38 GAMP5 (2008), “A risk – based approach to compliant GxP computerized

systems”, ISPE Manufaturing Exellence Conference.

39 Gholamhossein S, Seyed A, Nedasadat S A (2016), “Evaluation of the

5 TLTK -

response surface and hybrid artificial neural network-genetic algorithm

methodologies to determine extraction yield of Ferulago angulata through

supercritical fluid”, Journal of the Taiwan Institute of Chemical Engineers,

60, pp.165–173.

40 Ghoreishi S M, Heidari E (2013), “Extraction of Epigallocatechin-3-gallate

from green tea via supercritical fluid technology: Neural network modeling

and response surface optimization”, Journal of Supercritical Fluids, 74,

pp.128–136.

41 Guresa S, Mendykb A, Jachowicz R, Dorozynski P, Kleinebudde P (2012),

“Application of artificial neural networks (ANNs) and genetic

programming (GP) for prediction of drug release from solid lipid

matrices”, International Journal of Pharmaceutics, 436, pp.877– 879.

42 Harrison D, Howard D A (2007), “A Pragmatic Approach to the Testing of

Excel Spreadsheets”, Pharmaceutical Information Technology Journal,

1(4), pp.25-31.

43 Harrison D, Howard D A (2007), “A Pragmatic Approach to the

Specification of Excel Spreadsheets”, Pharmaceutical Information

Technology Journal, 1(3), pp.21-24

44 Hoffmann A, IGihny-Simonius J, Plattener M, Schmidli-Vckovsvi V,

Kronseder C (1998), “Computer system Validation: An overview of

official requirements and standards”, Pharmaceutics Acta Helvetiae, 72,

pp.317-325.

45 IEEE (1990), “IEEE Standard Computer Dictionary: A Compilation of

IEEE Standard Computer Glossaries”, New York.

46 IEEE Software Engineering Standards Committee (1988), “IEEE Standard

830-1998: IEEE Recommended Practice for Software Requirements

Specifications”, New York.

47 Joanna M, Stewart B K, Irene P, Andrew M, Darragh M, Jogoth A, Marc

B, Clive P, Ben F (2017), “Predicting the Fine Particle Fraction of Dry

Powder Inhalers Using Artificial Neural Networks”, Journal of

Pharmaceutical Sciences, 106, pp.313-321.

6 TLTK -

48 Kesavan J. G and Peck. G. E. (1996), “Pharmaceutical Granulation and

tablet formulation using Neural Networks”, Pharm. Devel. Tech., 1(4),

pp.391-404

49 Kevin C M and Arthur R P (2008), “GAMP 5 Quality Risk Management

Approach”, Pharmaceutical Engineering, pp.1-7.

50 Ladani Ravi K, Patel Mehul J, Dr Rakesh P. Patel, Bhatt T.V (2000),

“Modern optimization techniques in field of pharmacy”, Reseach Journal ff

pharmaceutical Biological and Chemical Sciences, 1(2), pp.148-155

51 Landina M, Rowe R C, York P (2009), “Advantages of neurofuzzy logic

against conventional experimental design and statistical analysis in

studying and developing direct compression formulations”, European

Journal of Pharmaceutical Sciences, 38, pp.325–331.

52 Lawrence J D (2000), ”Software qualification in safety applications”,

Reliability Engineering and System Safety 70, pp.167-184.

53 Li Y, Abbaspour M R, Grootendorst P V, Rauth Andrew M, Xiao Yu Wua

(2015), “Optimization of controlled release nanoparticle formulation of

verapamil hydrochloride using artificial neural networks with genetic

algorithm and response surface methodology”, European Journal of

Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 94, pp.170–179.

54 Lin C T and Lee C S G (1996), “Neural Fuzzy Systems, A Neuro-Fuzzy

Synergism to Intelligent Systems”, Prentice Hall International.

55 Ludwig Huber (2009), “Analytical Instrument Qualification and System

Validation”, Agilent Technologies.

56 Magoulas G. D. (1999), ”Improving the Convergence of the

Backpropagation Algorithm Using Learning Rate Adaptation Methods”,

Neural Computation, 11, 1769–1796, Massachusetts Institute of

Technology

57 Marcel M, Quin S, Victoria L, Henry C (2007), “Evaluation of an In Vitro

In Vivo Correlation for Nebulizer Delivery Using Artificial Neural

Networks”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 96, pp.3293-3303.

58 Matas M, Shao Q, BiddiscoMbe M F, Meah S, Chrystyn H, Usmani O S

7 TLTK -

(2010), “Predicting the clinical effect of a short acting bronchodilator in

individual patients using artificial neural networks”, European Journal of

Pharmaceutical Sciences, 41, pp.707–715.

59 Matas M, Shao Q, Chrystyn H (2008), “Evaluation of invitro invivo

correlations for dry powder inhaler delivery using artificial neural

networks”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 33, pp.80–90.

60 Mikołaj M, Alicja T, Przemysław Z, Robert S, Judyta C (2015),

“Prediction of HPLC retention times of tebipenem pivoxyl and its

degradation products in solid state by applying adaptive artificial neural

network with recursive features elimination”, Talanta, 137, pp.174–181.

61 Mikołaj M, Anna K, Przemysław Z, Robert S, Judyta C (2017),

“Quantitative structure-retention relationship model for the determination

of naratriptan hydrochloride and its impurities based on artificial neural

networks coupled with genetic algorithm”, Talanta, pp.164–174.

62 Mohamed A K, Hoda M, Ossama T F, Hadir M M (2012), “Application of

artificial neural networks for response surface modeling in HPLC method

development”, Journal of Advanced Research, 3, pp.53–63.

63 PA/PH/OMCL (08) 87 2R (2009), “Validation of computerised systems.

Annex 1: Validation of computerised calculation systems: example of

validation of in-house software”, PA/PH/OMCL (08) 87 2R, pp.1-11.

64 Panagiotis B, Feras I K, Kyriakos K, Emanouil G (2010), “Artificial neural

networks in the optimization of a nimodipine controlled release tablet

formulation”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,

74, pp.316–323.

65 Panagiotis B, Ioannis K, Evangelos K, Dimitra L, Sofia A P, Dimitrios N B

(2013), “Development of PVP/PEG mixtures as appropriate carriers for the

preparation of drug solid dispersions by melt mixing techniqueand

optimization of dissolution using artificial neural networks”, European

Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 85, pp.1219–1231.

66 Papadimitriou S A, Barmpalexis P, Karavas E, Bikiaris D N (2012),

“Optimizing the ability of PVP/PEG mixtures to be used as appropriate

8 TLTK -

carriers for the preparation of drug solid dispersions by melt mixing

technique using artificial neural networks”, European Journal of

Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 82, pp.175–186.

67 PIC/S (2007), “Good Practices for Computerised Systems in

Regulated “GxP” Environments”, PIC/S, pp.1-50.

68 Rojas R. (1996), The Backpropagation Algorithm, Neural Networks,

Springer-Verlag, Berlin

69 Rowe R C and Robert R J (1998), Intelligent Software for Product

Formulation, Taylor &Francis, UK.

70 Sadab S, Leila R S, Mohsen A, Farid A D (2017), “Application of

Artificial Neural Networks in the Design and Optimization of a

Nanoparticulate Fingolimod Delivery System Based on Biodegradable

Poly(3-Hydroxybutyrate-Co-3-Hydroxyvalerate)”, Journal of

Pharmaceutical Sciences, 106, pp.176-182.

71 Silva R, Ferreiraa S, Bonifacio M J, Diasc J M L, Queiroza J A, Passarinha

L A (2012), “Optimization of fermentation conditions for the production of

human soluble catechol-O-methyltransferase by Escherichia coli using

artificial neural network”, Journal of Biotechnology, 160, pp.161– 168.

72 Schiffmann W., Joost M., Werner R. (1994), Optimization of the

Backpropagation Algorithm for Training Multilayer Perceptrons,

University of Koblenz, Institute of Physics.

73 Supplementary Guidelines on Good Manufacturing Practices: Validation,

Working document QAS/03.055/Rev.2, WHO, pp. 40-43 (2006)

74 Tashkhouriana J, Hormozi-Nezhad M R, Khodaveisid J (2011),

“Application of silver nanoparticles and principal component-artificial

neural network models for simultaneous determination of levodopa and

benserazide hydrochloride by a kinetic spectrophotometric method”,

Spectrochimica Acta Part A, 82, pp.25– 30.

75 Technical Report Series (2006), “Annex 4: Supplementary guidelines on

good manufacturing practices - validation. Appendix 5: Validation of

computerized systems”, WHO, 937, pp.141-146.

9 TLTK -

76 Velásco-Mejía A, Vallejo-Becerra V, Chávez-Ramírez A U, Torres-

González J, Reyes-Vidal Y, Castañeda-Zaldivar F (2016), “Modeling and

optimization of a pharmaceutical crystallization process by using neural

networks and genetic algorithms”, Powder Technology, 292, pp.122–128.

77 Zei B, Vega D, Schieferdecker I, Neukirchen H, Grabowski J (2007),

“Applying the ISO 9126 Quality Model to Test Specifications –

Exemplified for TTCN-3 Test Specifications”, Software Engineering 2007

Conference.

- 1 -

PHỤ LỤC

Danh mục câu hỏi nhận dạng INForm Danh mục câu hỏi kiểm tra vận INForm Danh mục câu hỏi nhận dạng FormRules Danh mục câu hỏi kiểm tra vận hành FormRules Cơ sở dữ liệu về viên nén xát hạt ướt Cơ sở dữ liệu về viên phóng thích có kiểm soát Kết quả khảo sát INForm Kết quả khảo sát FormRules Danh mục câu hỏi nhận dạng Phasoprol RD

Phụ lục 1 Phụ lục 2 Phụ lục 3 Phụ lục 4 Phụ lục 5 Phụ lục 6 Phụ lục 7 Phụ lục 8 Phụ lục 9 Phụ lục 10 Danh mục câu hỏi kiểm tra vận hành Phasoprol RD Phụ lục 11 Xây dựng công thức viên nén glimepirid 2 mg với

PL-2- PL-4- PL-6- PL-9- PL-11- PL-13- PL-15- PL-22- PL-28- PL-31- PL-33-

PL-35-

PL-37-

PL-39-

PL-41-

PL-43-

Phụ lục 12 Phụ lục 13 Phụ lục 14 Phụ lục 15 Phụ lục 16

Mannogem 2080 cải thiện độ hoà tan Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế viên nén rã nhanh chứa loratadin 10 mg Tối ưu hóa thành phần công thức viên nén gliclazid phóng thích kéo dài Nghiên cứu tối ưu hóa quy trình chiết xuất cao Diếp cá (Houtuynia cordata Thunb.) Xây dựng quy trình chiết xuất cao khô Diệp hạ châu (Phyllanthus amarus Schum. & Thonn.). Xây dựng quy trình định lượng đồng thời một số thuốc kháng HIV trong huyết tương người bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

Phụ lục 17 Xây dựng công thức viên nén rã nhanh trong miệng chứa

PL-47-

meloxicam 7,5 mg

Phụ lục 18 Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên nén chứa gliclazid

PL-54-

80 mg cải thiện độ hòa tan

Phụ lục 19 Tối ưu hóa quy trình tổng hợp metformin hydroclorid

PL-62-

- 2 -

Phụ lục 1. Danh mục câu hỏi nhận dạng INForm 1. Thông tin tổng quát 1.1. Thông tin phần mềm a. Tên phần mềm? b. Phiên bản và năm? c. Hãng và nơi sản xuất? d. Phân loại phần mềm?

1.2. Áp dụng phần mềm

a. Lãnh vực chuyên môn? b. Phạm vi áp dụng? c. Chức năng chính? d. Chức năng phụ (nếu có)?

1.3. Giao diện sử dụng

a. Ngôn ngữ giao diện? b. Cửa sổ chính có gì? c. Cửa sổ phụ có gì (nếu có)? d. Có hướng dẫn sử dụng?

1.4. Điều kiện vận hành

a. Yêu cầu về phần cứng? b. Yêu cầu về Window? c. Yêu cầu về cài đặt? d. Dùng cho máy đơn hay mạng?

2. Nhập dữ liệu 2.1. Cửa sổ dữ liệu

a. Dạng bảng tính MS-Excel? b. Có các nút sao, cắt, dán? c. Lưu được dữ liệu từ cửa sổ? d. Nhập dữ liệu từ phần mềm soạn thảo?

2.2. Khai báo biến số

a. Kiểu tùy chọn: biến độc lập, biến phụ thuộc? b. Kiểu tùy chọn: nguyên liệu, điều kiện, tính chất và không dùng? c. Có tùy chọn: giá trị nhỏ nhất, giá trị lớn nhất? d. Có tùy chọn: số nguyên?

3. Luyện mạng 3.1. Nhóm thử

a. Cho phép tùy chọn nhóm thử? b. Tùy chọn nhóm thử: thủ công, ngẫu nhiên hay thông minh? c. Các bảng dữ liệu có hiển thị: đầy đủ, nhóm luyện và nhóm thử?

- 3 -

d. Danh sách các nhóm thử: liệt kê, xóa và lưu?

3.2. Thuật toán và thông số

a. Tùy chọn cấu trúc mạng? b. Tùy chọn thuật toán? c. Tên thuật toán mặc định? d. Tùy chỉnh thông số cho tất cả biến phụ thuộc? e. Tùy chỉnh thông số cho từng biến phụ thuộc?

3.3. Luyện mạng

a. Có công cụ “Smart stop”? b. Có đồ thị sai số luyện và thử? c. Có dừng khi luyện mạng? d. Có tiếp tục luyện mạng sau khi dừng?

3.4. Kết quả luyện mạng

a. Bảng tóm tắt kết quả luyện? b. Giá trị R2 luyện và R2 thử? c. Giá trị y thực tế và dự đoán? d. Có thể lưu kết quả luyện?

4. Tối ưu hóa thông minh 4.1. Điều kiện tối ưu hóa

a. Ấn định ràng buộc với biến độc lập? b. Tùy chọn khác của biến độc lập: cố định, số nguyên, không sử dụng? c. Thay đổi trọng số cho biến phụ thuộc? d. Các tùy chọn về hàm mục tiêu đối với biến phụ thuộc?

4.2. Kết quả tối ưu hóa

a. Giá trị tối ưu của các biến độc lập? b. Giá trị dự đoán của các biến phụ thuộc? c. Mức đạt được đối với các biến phụ thuộc? d. Báo cáo kết quả tối ưu hóa?

4.3. Dự đoán thông minh

a. Hình thức dự đoán: trị số hay biểu đồ? b. Ước chừng biến độc lập và biến phụ thuộc (Match)? c. Dự đoán biến phụ thuộc từ biến độc lập (Predict)? d. Dự đoán biến độc lập từ biến phụ thuộc (Predict)?

5. Một số vấn đề khác Biểu đồ thống kê

a. Có tùy chọn loại biến số b. Có giới hạn với trục x, y, z? c. Có tùy chọn loại biểu đồ 2D hay 3D? d. Có thể xoay biểu đồ để xem? e. Có thể sao biểu đồ để dán sang phần mềm soạn thảo?

- 4 -

Phụ lục 2. Danh mục câu hỏi kiểm tra vận hành INForm 1. Luyện mạng 1.1. Dữ liệu đầu vào

a. Mở hay nhập dữ liệu? b. Khai báo tuần tự biến số? c. Khai báo nhanh biến sổ ? d. Ấn định tùy chọn cho biến số? e. Thao tác với dữ liệu (sửa, lưu)?

1.2. Nhóm thử

a. Chọn nhóm thử thủ công? b. Chọn nhóm thử ngẫu nhiên? c. Chọn nhóm thử thông minh? d. Hiển thị các bảng dữ liệu? e. Lưu danh sách nhóm thử?

1.3. Thuật toán và thông số

a. Chọn thuật toán, thông số và hàm truyền mặc định? b. Chọn thuật toán khác mặc định? c. Chọn thông số khác mặc định? d. Chọn hàm truyền khác mặc định? e. Chọn luyện mạng chung hay riêng?

1.4. Quá trình luyện mạng

a. Bảng sai số, vòng lặp... ? b. Biểu đồ sai số luyện và thử? c. Tạm dừng luyện mạng? d. Luyện mạng tiếp sau khi dừng? e. Trở lại dữ liệu ban đầu?

1.4. Kết quả luyện mạng

a. Tóm tắt quá trình luyện mạng? b. Xem giá trị R2 luyện và R2 thử? c. Bảng giá trị quan sát và dự đoán? d. Kết quả luyện mạng ổn định? e. Lưu kết quả luyện mạng?

2. Tối ưu hóa 2.1. Điều kiện tối ưu hóa

a. Tùy chọn ràng buộc cho xi? b. Tùy chọn số nguyên dương cho xi? c. Tùy chọn hàm mục tiêu cho yj? d. Tùy chọn trọng số cho yj?

- 5 -

e. Hủy bỏ tùy chọn và làm lại?

2.2. Kết quả tối ưu hóa

a. Giá trị tối ưu đối với xi? b. Giá trị dự đoán với yj? c. Mức đạt được với yj? d. Sao các giá trị tối ưu? e. Lưu kết quả tối ưu hóa?

2.3. Dự đoán thông minh

- 6 -

Phụ lục 3. Danh mục câu hỏi nhận dạng FormRules 1. Thông tin tổng quát 1.1. Thông tin phần mềm a. Tên phần mềm? b. Phiên bản (năm)? c. Hãng và nơi sản xuất? d. Phân loại phần mềm?

1.2. Lĩnh vực ứng dụng

a. Lĩnh vực chuyên môn? b. Phạm vi áp dụng? c. Chức năng chính? d. Chức năng phụ? 1.3. Giao diện sử dụng

a. Ngôn ngữ của phần mềm? b. Màn hình chính? c. Màn hình phụ? d. Chức năng trợ giúp?

1.4. Điều kiện vận hành

a. Yêu cầu về phần cứng? b. Yêu cầu về Window? c. Dùng cho máy đơn hay mạng LAN?

2. Nhập dữ liệu 2.1. Giao lưu trong WIN

a. Hiển thị bảng tính? b. Hiển thị cột số thứ tự? c. Lấy dữ liệu từ tập tin Excel? d. Có các nút sao chép, cắt, dán? e. Lưu dữ liệu sau khi nhập?

2.2. Ấn định biến số

a. Có bao nhiêu kiểu tùy chọn biến số? b. Các kiểu tùy chọn biến số? c. Chức năng chọn nhanh các biến? d. Khai báo giá trị lớn nhất, nhỏ nhất? e. Khai báo số nguyên?

3. Luyện mạng 3.1. Chọn nhóm thử

a. Chức năng chọn nhóm thử?

- 7 -

b. Phương pháp chọn nhóm thử? c. Điều chỉnh tỷ lệ lấy ngẫu nhiên? d. Lưu nhóm thử đã chọn? e. Hiển thị các dữ liệu?

3.2. Chọn thông số Cấu trúc mạng: a. Tốc độ luyện mạng? b. Hàm truyền? Hàm truyền đầu ra? c. Điều kiện dừng luyện mạng? d. Ngưỡng khởi tạo lại, số vòng lặp? e. Ngưỡng sai số? Thuật toán: a. Số lượng thuật toán? b. Các thuật toán? c. Thuật toán mặc định? d. Tùy chỉnh cho tất cả biến phụ thuộc? e. Tùy chỉnh cho từng biến phụ thuộc? Công cụ luyện mạng: a. Công cụ thông minh để dừng quá trình luyện mạng? b. Có thể tiếp tục luyện mạng sau khi dừng không? c. Lặp lại luyện mạng? d. Xem quy trình luyện mạng?

3.3. Xuất kết quả luyện mạng

a. Đường biểu diễn giá trị y luyện và y đã tính? b. Cho biết giá trị y thực tế và y dự đoán? c. Xuất các kết quả thống kê? d. Lưu kết quả luyện mạng?

4. Phân tích nhân quả 4.1. Mức độ liên quan nhân quả

a. Chức năng phân tích mối liên quan nhân quả? b. Xuất kết quả R2 luyện? c. Xuất kết quả R2 thử? d. Mối liên quan nhân quả thể hiện bằng màu?

4.2. Xu hướng liên quan nhân quả

a. Chức năng phân tích xu hướng liên quan nhân quả? b. Sơ đồ xu hướng giữa các biến độc lập với từng biến phụ thuộc? c. Cho phép sao chép sơ đồ không? Lệnh sao chép sơ đồ? In sơ đồ? d. Các xu hướng liên quan có màu phân loại? e. Phát hiện các biến độc lập cùng tiểu nhóm?

4.3. Quy luật liên quan nhân quả

- 8 -

a. Chức năng phân tích quy luật liên quan nhân quả? b. Mệnh đề nguyên nhân - kết quả ở dạng nào? c. Xác suất xảy ra (p)? d. Quy luật liên quan được thể hiện như thế nào? e. Cấu trúc tổng quát của đầu ra?

5. Trình bày biểu đồ 5.1. Hiển thị

a. Biểu đồ 2 chiều, 3 chiều? b. Chọn sử dụng dữ liệu gốc và dữ liệu đã tính? c. Thay đổi các cột giá trị X, Y, Z? d. Chức năng xoay biểu đồ? e. Cho phép đặt tên cho biểu đồ? Thêm ngày, giờ vào biểu đồ? f. Cho phép xem các giá trị ở điểm tùy chọn trên biển đồ?

5.2. Xuất biểu đồ

a. Sao chép biểu đồ? b. Lệnh sao chép biểu đồ? c.

In biểu đồ?

- 9 -

Phụ lục 4. Danh mục câu hỏi kiểm tra vận hành FormRules 1. Luyện mạng 1.1. Dữ liệu đầu vào

a. Mở hay nhập dữ liệu? b. Khai báo lần lượt từng biến số? c. Khai báo nhanh biến số? d. Tự động khai báo giá trị lớn nhất, nhỏ nhất? e. Thao tác với dữ liệu (sửa, lưu)?

1.2. Nhóm thử

a. Chọn nhóm thử thủ công? b. Chọn nhóm thử ngẫu nhiên? c. Chọn nhóm thử thông minh? d. Điều chỉnh tỉ lệ lấy thông minh? e. Hiển thị danh sách các dữ liệu? f. Lưu danh sách nhóm thử?

1.3. Thuật toán và thông số

a. Chọn thuật toán, thông số và hàm truyền mặc định? b. Chọn thuật toán khác mặc định? c. Chọn thông số khác mặc định? d. Chọn hàm truyền khác mặc định? e. Tùy chọn luyện mạng từng biến hay tất cả các biến số?

1.4. Quá trình luyện mạng

a. Bảng kết quả thống kê (sai số, vòng lặp...)? b. Biểu đồ sai số y luyện và y đã tính? c. Tạm dừng luyện mạng? d. Tiếp tục luyện mạng sau khi dừng? e. Xem lại các dữ liệu ban đầu?

1.5. Kết quả luyện mạng

a. Tóm tắt quy trình luyện mạng? b. Xem giá trị R2 luyện? c. Xuất kết quả R2 thử? d. Bảng giá trị thực tế và dự đoán? e. Sao chép kết quả thống kê? f. Lưu kết quả luyện mạng?

2. Phân tích nhân quả 2.1. Xu hướng và mức độ liên quan

a. Hiển thị xu hướng liên quan bằng sơ đồ? b. Xu hướng liên quan có màu phân loại?

- 10 -

c. Trình bày mức độ liên quan bằng R2 luyện? d. Hiển thị giá trị R2 thử? e. Phân biệt mức độ liên quan bằng màu (đỏ, vàng hay xanh)?

2.2. Quy luật liên quan nhân quả

a. Quy luật liên quan ở dạng bảng? b. Quy luật liên quan dạng cú pháp? c. Xếp nhóm theo mỗi biến y và một hay nhiều biến x liên quan? d. Quy luật liên quan có xác suất (p)? e. Quy luật liên quan có màu phân loại? f. Sao và dán các quy luật liên quan?

- 11 -

Phụ lục 5. Cơ sở dữ liệu về viên nén xát hạt ướt – CSDL A [48] 1. Dữ liệu thực nghiệm

STT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32

x1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1

x2 47,5 46,5 45,5 44,5 47,5 46,5 45,5 44,5 47,5 46,5 45,5 44,5 47,5 46,5 45,5 44,5 47,5 46,5 45,5 44,5 47,5 46,5 45,5 44,5 47,5 46,5 45,5 44,5 47,5 46,5 45,5 44,5

x3 2 3 4 5 2 3 4 5 2 3 4 5 2 3 4 5 2 3 4 5 2 3 4 5 2 3 4 5 2 3 4 5

x4 0 0 0 0 1 1 1 1 0 0 0 0 1 1 1 1 0 0 0 0 1 1 1 1 0 0 0 0 1 1 1 1

x5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

y1 5,56 5,01 3,84 4,56 4,33 4,18 7,7 8,56 7,58 6,64 6,4 6,34 8,3 9,4 7,48 7,44 9,41 10,78 10,5 10,08 7,17 6,93 6,87 6,96 9,84 11,46 12,44 13,00 12,29 11,07 10,92 11,28

y2 2,89 2,92 3,72 1,79 3,9 3,66 0,47 0,38 0,57 1,1 0,87 3,87 0,42 0,3 0,63 0,49 0,22 0,15 0,1 0,08 0,92 0,73 0,71 0,35 0,24 0,15 0,12 0,13 0,25 0,26 0,23 0,22

y3 3,35 3,36 3,3 3,3 3,256 3,281 3,314 3,4 2,812 2,857 2,904 2,874 2,896 2,849 2,905 2,901 3,342 3,262 3,358 3,359 3,361 3,337 3,36 3,348 2,859 2,854 2,855 2,859 2,84 2,859 2,859 2,91

y4 550 633 827 651 528 687 867 1040 813 1173 1277 1330 990 1360 1378 1450 442 626 713 750 161 326 327 590 647 1377 1520 1422 950 837 951 1077

- 12 -

Trong đó: Biến độc lập - x1: loại tá dược rã (0 = lactose, 1 = DI-TAB) - x2: nồng độ tá dược rã (%) - x3: nồng độ tá dược dính PVP (%) - x4: cách thêm tá dược dính PVP (0 = trộn khô, 1 = trộn ướt) - x5: thiết bị xát hạt (0 = trộn cao tốc, 1 = sấy tầng sôi) Biến phụ thuộc - y1: độ cứng (kP) - y2: độ mài mòn (%) - y3: độ dày (mm) - y4: thời gian tan rã (giây) 2. Điều kiện tối ưu hóa Biến độc lập

x1, x4, x5: số nguyên dương

Biến phụ thuộc - - - -

y1 = 8-10 kP -> hàm Tent (TG1 = 8, TG2 = 10) y2 ≤ 1,5% -> hàm Down (TG = 1,5) y3 = 2,9-3,3 mm -> hàm Tent (TG1 = 2,9, TG2 = 3,3) y4 < 900 giây -> hàmDown (TG = 840,5)

- 13 -

Phụ lục 6. Cơ sở dữ liệu về viên phóng thích có kiểm soát – CSDL B [31] 1. Dữ liệu thực nghiệm

y2 15,6 11 11,9 20,6 15,7 11 32,6 19,7 18,6 18,1 11,1 11,1 31,5 13,6 10,1 55,4 24,9 13,6 11,1 6,7 14,4 9,6 22,4 16,2

y3 60,7 46,4 40,4 59,4 42,8 35 56 35 34,7 51,7 43,04 43,05 65,2 39,8 32,2 97,2 41,45 25,8 36,8 29,6 34,4 27,3 37,5 29,5

y4 98,6 94,1 92,1 99,6 89,2 81,1 78 56,3 54,7 70,5 93,9 93,9 104,5 76,6 74,2 105,4 60,2 39,9 95,4 81,8 76,7 62,4 51,1 42,7

STT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

x1 28,8 57,6 86,4 19,2 38,4 57,6 9,6 19,2 28,8 28,8 57,6 86,4 19,2 38,4 57,6 9,6 19,2 28,8 57,59 86,42 38,4 57,61 19,2 28,81

x2 9,6 19,2 28,8 19,2 38,4 57,6 28,8 57,6 86,4 9,6 19,2 28,8 19,2 38,4 57,6 28,8 57,6 86,4 19,2 28,81 38,4 57,61 57,59 86,42

x3 89,6 179,2 268,8 89,6 179,2 268,8 89,6 179,2 268,8 38,4 76,8 115,2 38,4 76,8 115,2 38,4 76,8 115,2 32,91 49,38 32,91 49,39 32,91 49,38

y1 7,7 3 6,4 10,8 9,6 5,7 21,1 13,1 12,6 10,2 4,7 4,7 19,6 6,7 5,5 33,2 16,7 8,8 6,4 5,1 9,4 5,7 14,7 14,1

Trong đó: Biến độc lập - x1: Hàm lượng tá dược Polymer A (mg) - x2: Hàm lượng tá dược Polymer B (mg) - x3: Hàm lượng tá dược Dextrose (mg) Biến phụ thuộc - y1: phần trăm phóng thích tại 1h (%) - y2: phần trăm phóng thích tại 2h (%) - y3: phần trăm phóng thích tại 6h (%) - y4: phần trăm phóng thích tại 12h (%)

- 14 -

2. Điều kiện tối ưu hóa  y1 = 20-30% -> hàm Tent (TG1 = 20, TG2 = 30)  y2 = 30-40% -> hàm Tent (TG1 = 30, TG2 = 40)  y3 = 50-70% -> hàm Tent (TG1 = 50, TG2 = 70)  y4 = 80-90% -> hàm Tent (TG1 = 80, TG2 = 90)

- 15 -

Phụ lục 7. Kết quả khảo sát phần mềm INForm 1. Nhận dạng phần mềm INForm được khảo sát về nhận dạng theo Danh mục câu hỏi nhận dạng INForm (Phụ lục 1). CSDL sử dụng vận hành phần mềm là CSDL A (Phụ lục 5). Thông tin tổng quát Thông tin phần mềm  Tên phần mềm: INForm Demo  Phiên bản và năm: v3.5 (2006).  Hãng và nơi sản xuất: Intelligensys Ltd (Anh).  Phân loại phần mềm: phần mềm nhóm 5. Áp dụng phần mềm  Lãnh vực chuyên môn: nghiên cứu phát triển.  Phạm vi áp dụng: nghiên cứu và phát triển dược phẩm và các sản phẩm ngoài

ngành Dược.

 Chức năng chính: chức năng đơn là tối ưu hóa thông minh.  Chức năng phụ: dự đoán. Giao diện sử dụng  Ngôn ngữ: Tiếng Anh.  Cửa sổ chính: có thanh công cụ ở phía trên cửa sổ.  Cửa sổ phụ: giới thiệu phần mềm.  Có hướng dẫn sử dụng: hướng dẫn ở cửa sổ phụ. Giao diện chính của INForm sau khi khởi động được minh họa bởi Hình PL 7.1. Như trên Hình PL 7.1, giao diện của INForm tổng quát có:  Cửa sổ chính không có nút chức năng tối ưu hóa mà chỉ có thanh menu với các

thao tác (Task, Model, Use, Report...).

 Cửa sổ phụ ngoài 2 biểu tượng của INForm và Công ty Intelligensys, còn có 3

cổng vào (Create New Task, Open Existing Task và View Tutorial).  Cửa sổ phụ nằm chồng lên cửa sổ chính, phải tắt cửa sổ phụ để tiếp tục. Điều kiện vận hành  Yêu cầu về phần cứng: Bộ vi xử lý ít nhất 1.5 MHz, cỡ ram 512 MB, dung

lượng đĩa còn trống ít nhất 1GB.

 Yêu cầu về Window: Microsoft Windows tối thiểu là XP.  Yêu cầu cài đặt: phải cài đặt.  Dùng cho máy đơn hay mạng: cả 2 trường hợp.

- 16 -

Hình PL 7.1. Giao diện của INForm

Nhập dữ liệu Bảng PL 7-1. Kết quả nhận dạng cửa sổ nhập dữ liệu của INForm

Kết quả

STT Nội dung khảo sát 1 Dạng bảng tính MS - Excel? 2 Có các nút sao, cắt, dán? 3 Lưu được dữ liệu từ cửa sổ? 4 Nhập dữ liệu từ phần mềm soạn thảo? 5 Kiểu tùy chọn: biến độc lập, biến phụ thuộc? 6 Kiểu tùy chọn: nguyên liệu, điều kiện, tính chất và không dùng? 7 Có tùy chọn: giá trị nhỏ nhất, giá trị lớn nhất? 8 Có tùy chọn: số nguyên?

+ + + (*) + (*) - + + -

Ghi chú: “+”: có, “-”: không, “+ (*)”: trừ phiên bản dùng thử. Kết quả nhận dạng cửa sổ nhập dữ liệu của INForm gồm 2 nội dung là cửa sổ dữ liệu và khai báo biến số, được trình bày trong Bảng PL 7. 1. Theo kết quả trong Bảng PL 7.1 thì cửa số nhập dữ liệu của INForm có dạng bảng tính MS-Excel và:  Có các chi tiết gồm: Có các nút sao, cắt, dán; kiểu tùy chọn: nguyên liệu, điều kiện, tính chất và không dùng; có tùy chọn giá trị nhỏ nhất và giá trị lớn nhất.  Không có chi tiết gồm kiểu tùy chọn: biến độc lập, biến phụ thuộc và tùy chọn số nguyên. Vì là phiên bản dùng thử nên không cho nhập dữ liệu từ phần mềm soạn thảo, và lưu trữ.

- 17 -

Luyện mạng Bảng PL7.2. Kết quả nhận dạng cửa sổ luyện mạng của INForm

STT Nội dung khảo sát

1 Cho phép tùy chọn nhóm thử? 2 Tùy chọn nhóm thử: thủ công, ngẫu nhiên, hay thông minh? 3 Các bảng dữ liệu có hiển thị: đầy đủ, nhóm luyện, nhóm thử? 4 Danh sách các nhóm thử: liệt kê, xóa, lưu? 5 Tùy chọn cấu trúc mạng? 6 Tùy chọn thuật toán? 7 Tên thuật toán mặc định? 8 Tùy chỉnh cho tất cả các biến phụ thuộc? 9 Tùy chỉnh cho từng biến phụ thuộc? 10 Có công cụ “Smart stop”? 11 Có đồ thị sai số luyện và thử? 12 Có dừng khi đang luyện mạng? 13 Có tiếp tục luyện mạng sau khi dừng? 14 Bảng tóm tắt kết quả luyện? 15 Giá trị R2 luyện và R2 thử? 16 Giá trị y thực tế và y dự đoán? 17 Có thể lưu kết quả luyện?

Kết quả + + + - + + RPROP + + + + + + (*) + + + + (*)

Ghi chú: “+”: có, “-”: không, “+ (*)”: trừ phiên bản dùng thử. Kết quả nhận dạng về cửa sổ luyện mạng của INForm gồm các nội dung: nhóm thử, thuật toán và thông số, luyện mạng và kết quả luyện mạng. Kết quả khảo sát được trình bày trong Bảng PL 7.2. Theo kết quả trong Bảng PL 7.2, với INForm:  Các chi tiết gồm: cho phép tùy chọn nhóm thử với các tùy chọn thủ công, ngẫu nhiên và thông minh; có các bảng dữ liệu có hiển thị đầy đủ, nhóm luyện và nhóm thử; có các tùy chọn bao gồm cấu trúc mạng, thuật toán; tùy chỉnh cho tất cả hoặc từng biến phụ thuộc; có công cụ “Smart Stop”; có đồ thị sai số luyện và thử; dừng khi luyện mạng, có bảng tóm tắt kết quả luyện; giá trị R2 luyện và R2 thử, giá trị y thực tế và dự đoán.

 Sử dụng thuật toán mặc định là RPROP.  Không có danh sách nhóm thử.  Vì phần mềm là phiên bản dùng thử nên không cho lưu kết quả luyện, tiếp tục

luyện mạng sau khi dừng.

- 18 -

Hình PL 7.2. Cửa sổ kết quả luyện mạng của INForm

Cửa sổ kết quả luyện mạng của INForm được minh họa trong Hình PL 7.2. Theo Hình PL 7.2, cửa sổ kết quả luyện mạng của INForm hiển thị các kết quả:  R2 luyện và R2 thử.  Kết quả đạt có màu xanh hay màu vàng, kết quả không đạt có màu đỏ. Tối ưu hóa thông minh Kết quả nhận dạng về cửa sổ tối ưu hóa thông minh của INForm gồm 2 nội dung là điều kiện tối ưu hóa và kết quả tối ưu hóa, được trình bày trong Bảng PL 7.3. Theo kết quả nhận dạng trong Bảng PL 7.3, cửa sổ tối ưu hóa của INForm bao gồm các chi tiết: ấn định ràng buộc và các tùy chọn đối với biến độc lập; thay đổi trọng số, các tùy chọn hàm mục tiêu cho biến phụ thuộc, giá trị tối ưu của biến độc lập; giá trị dự đoán, mức độ đáp ứng đối với biến phụ thuộc và báo cáo kết quả tối ưu hóa. Kết quả tối ưu hóa của INForm là một giá trị. Bảng PL 7.3. Kết quả nhận dạng cửa sổ tối ưu hóa của INForm

STT Nội dung khảo sát

Ấn định ràng buộc với biến độc lập? Tùy chọn khác của biến độc lập: cố định, số nguyên, không sử dụng? Thay đổi trọng số cho biến phụ thuộc? Các tùy chọn về hàm mục tiêu đối với biến phụ thuộc? Giá trị tối ưu của các biến độc lập? Giá trị dự đoán của các biến phụ thuộc?

1 2 3 4 5 6 7 Mức đạt được đối với các biến phụ thuộc? 8

Báo cáo kết quả tối ưu hóa?

Kết quả + + (*) + + + + + +

Ghi chú: “+”: có, “-”: không, “+ (*)”: trừ phiên bản dùng thử.

- 19 -

Dự đoán thông minh  Hình thức dự đoán: trị số.  Ước chừng biến độc lập và biến phụ thuộc (Match).  Có dự đoán biến phụ thuộc từ biến độc lập (Predict).

Một số vấn đề khác Kết quả nhận dạng biểu đồ thống kê được trình bày trong Bảng PL 7.4. Bảng PL 7.4. Kết quả nhận dạng biểu đồ thống kê của INForm

Kết quả

STT Nội dung khảo sát

1 2 3 4 5

Có tùy chọn loại biến số? Có giới hạn với trục x,y,z? Có tùy chọn loại biểu đồ 2D hay 3D? Có thể xoay biểu đồ để xem? Có thể sao biểu đồ để dán sang phần mềm soạn thảo?

+ + + + +

Ghi chú: “+”: có, “-”: không. Theo kết quả trong Bảng PL 7.4 thì biểu đồ thống kê của INForm có thể ở dạng 2D/ 3D và có:  Tùy chọn các loại biến số, giới hạn trục x, y, z, xoay biểu đồ để xem.  Sao chép biểu đồ bằng cách nhấp chuột phải chọn “Copy to Bitmap” để dán

sang phần mềm soạn thảo.

2. Kiểm tra INForm INForm được kiểm tra về khả năng vận hành trên 2 CSDL (Phụ lục 5, 6) theo Danh mục câu hỏi kiểm tra vận hành phần mềm INForm (Phụ lục 2). Kết quả kiểm tra bao gồm hai nội dung là luyện mạng và tối ưu hóa. Luyện mạng INForm được kiểm tra khả năng luyện mạng trên hai CSDL A và B về các nội dung: dữ liệu đầu vào, nhóm thử, thuật toán - thông số, quá trình luyện mạng và kết quả luyện mạng. Kết quả được trình bày trong Bảng PL 7.5. Theo kết quả của Bảng PL 7.5, INForm đạt 25/25 mục trong danh mục câu hỏi kiểm tra vận hành phần mềm.

- 20 -

Bảng PL 7-5. Kết quả kiểm tra vận hành luyện mạng của INForm

STT

Nội dung câu hỏi

1 Mở hay nhập dữ liệu? 2 Khai báo tuần tự biến số? 3 Khai báo nhanh biến số? 4 Ấn định tùy chọn cho biến số? 5 Thao tác với dữ liệu (sửa, lưu)? 6 Chọn nhóm thử thủ công? 7 Chọn nhóm thử ngẫu nhiên? 8 Chọn nhóm thử thông minh? 9 Hiển thị các bảng dữ liệu? 10 Lưu danh sách nhóm thử? 11 Chọn thuật toán, thông số, hàm truyền mặc định? 12 Chọn thuật toán khác mặc định? 13 Chọn thông số khác mặc định? 14 Chọn hàm truyền khác mặc định? 15 Chọn luyện mạng chung hay riêng? 16 Bảng sai số, vòng lặp? 17 Đồ thị sai số luyện và thử? 18 Tạm dừng luyện mạng? 19 Luyện mạng tiếp sau khi dừng? 20 Trở lại dữ liệu ban đầu? 21 Tóm tắt quá trình luyện mạng? 22 Xem giá trị R2 luyện và thử? 23 Bảng giá trị quan sát và dự đoán? 24 Kết quả luyện mạng ổn định? 25 Lưu kết quả luyện mạng?

INForm ++ ++ ++ ++ ++ (*) ++ ++ ++ ++ ++(*) ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ (*) ++ ++ ++ ++ ++ ++ (*)

Ghi chú: “+”: đạt, “-”: không đạt, “+(*)”: trừ phiên bản Dùng thử. Tối ưu hóa INForm được kiểm tra về tối ưu hóa trên hai CSDL A và B về các nội dung: điều kiện tối ưu hóa và kết quả tối ưu hóa. Kết quả được trình bày trong Bảng PL 7.6. Bảng PL 7.6. Kết quả kiểm tra vận hành tối ưu hóa của INForm

STT Nội dung câu hỏi

1 2 3

INForm ++ ++ ++

Tùy chọn ràng buộc cho xi? Tùy chọn số nguyên dương cho xi? Tùy chọn hàm mục tiêu cho yj?

- 21 -

Sao các giá trị tối ưu và dự đoán? Lưu kết quả tối ưu hóa? Dự đoán bằng trị số? Dự đoán bằng đồ thị? Dự đoán biến phụ thuộc từ biến độc lập (Predict)?

Tùy chọn trọng số cho yj? 4 Hủy bỏ tùy chọn và làm lại? 5 Giá trị tối ưu đối với xi? 6 7 Giá trị dự đoán với yj? 8 Mức đạt được với yj? 9 10 11 12 13 14 Ước chừng biến độc lập và biến phụ thuộc (Match)?

++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ (*) ++ -- ++ ++

Ghi chú: “+”: đạt, “-”: không đạt, “+(*)”: trừ phiên bản Dùng thử. Theo kết quả trong Bảng PL 7.6, INForm đạt 10/10 các mục đã kiểm tra vận hành về tối ưu hóa.

- 22 -

Phụ lục 8. Kết quả khảo sát FormRules 1. Nhận dạng phần mềm FormRules được khảo sát về nhận dạng theo Danh mục câu hỏi nhận dạng FormRules (Phụ lục 3). Cơ sở dữ liệu để vận hành phần mềm: CSDL A (Phụ lục 5) và CSDL B (Phụ lục 6) Thông tin tổng quát Thông tin phần mềm:  Tên phần mềm: FormRules Demo  Phiên bản (năm): v3.31 Demonstrator (2008).  Hãng và nơi sản xuất: Intelligensys Ltd, Anh.  Phân loại phần mềm: Nhóm 5.  Tuy nhiên trên thực tế, hiện nay phần mềm này không còn tồn tại nữa. Áp dụng phần mềm: − Lĩnh vực chuyên môn: khám phá tri thức (Data Mining). − Phạm vi ứng dụng của phần mềm: lĩnh vực nghiên cứu và phát triển. − Chức năng chính: phân tích liên quan nhân quả. − Phần mềm không có các chức năng phụ khác. Giao diện sử dụng:  Ngôn ngữ của phần mềm: Tiếng Anh.  Màn hình chính: Màn hình chính không hiển thị các phím chức năng.  Màn hình phụ: Khi mở chương trình có xuất hiện màn hình phụ.  Có chức năng trợ giúp của phần mềm. Giao diện chính và phụ của FormRules như Hình PL 8.3. Khi khởi động, trên giao diện chính của FormRules xuất hiện một màn hình phụ. Màn hình phụ cho biết các thông tin cơ bản về phần mềm như tên, hãng và năm sản xuất. Ngoài ra, màn hình phụ còn có ba cổng vào: Create New Task, Open Existing Task và View Tutorial. Vì thế, muốn thao tác trên màn hình chính, có thể chọn một trong ba cổng vào ở trên hoặc đóng màn hình phụ này lại. Màn hình chính của phần mềm không hiển thị các nút chức năng phân tích LQNQ. Bên trên có thanh công cụ với các nút thao tác như Task, Model, Use, Reports, Window và Help. Điều kiện vận hành:  Yêu cầu về phần cứng: Bộ vi xử lý ít nhất 1.5 MHz, cỡ RAM 512 MB, dung

lượng đĩa còn trống ít nhất 1GB.

 Yêu cầu về Windows: Windows 95, 98, NT, 2000.  Dùng cho cả máy đơn và mạng LAN.

- 23 -

Hình PL 8.3. Giao diện của FormRules v3.31 Demo

Nhập dữ liệu Việc nhập dữ liệu vào FormRules v3.31 Demo được khảo sát với các nội dung: giao lưu trong WIN, ấn định các biến số và các tùy chọn khác. Những đặc điểm giao lưu trong WIN của FormRules như sau:  Phần mềm có hiển thị bảng tính và có hiển thị cột số thứ tự. Có các nút sao

chép, cắt, dán trên thanh công cụ.

 Cho phép lấy dữ liệu, sao chép từ tập tin Excel và lưu dữ liệu sau khi nhập. Tuy

nhiên, phiên bản dùng thử không cho phép.

Việc ấn định các biến số và các tùy chọn khác của FormRules như sau: − Tùy chọn biến số: Nguyên liệu, Quy trình, Tính chất và Không sử dụng (Hình

PL 8.4).

− Có chức năng chọn nhanh các biến số bằng nút bấm trực tiếp trên màn hình

hoặc chọn các biến số và nhấp phải chuột.

− Ngoài ra, có các tùy chọn về giá trị lớn nhất, nhỏ nhất đối với từng biến.

Hình PL 8.4. Màn hình ấn định biến số của phần mềm FormRules

- 24 -

Luyện mạng Nội dung khảo sát luyện mạng của FormRules gồm chọn nhóm thử, chọn thông số và xuất kết quả luyện mạng. Kết quả tóm tắt ở Bảng PL 8.7. Bảng PL 8.7. Kết quả khảo sát luyện mạng của FormRules

Tốc độ luyện? Hàm truyền? Hàm truyền đầu ra? Điều kiện dừng luyện mạng? Ngưỡng khởi tạo lại, số vòng lặp?

STT Nội dung câu hỏi khảo sát 1 Cho phép chọn nhóm thử? 2 Điều chỉnh tỷ lệ chọn nhóm thử? Lưu danh sách nhóm thử? 3 4 Hiển thị các bảng dữ liệu? 5 6 7 8 9 10 Ngưỡng sai số? 11 Công cụ thông minh để dừng quá trình luyện mạng? 12 Có thể tiếp tục luyện mạng sau khi dừng không? 13 Lặp lại luyện mạng? 14 Xem quy trình luyện mạng? 15 Đường biểu diễn giá trị y luyện và y ước tính? 16 Cho biết giá trị y thực tế và y dự đoán? 17 Xuất các kết quả R2 luyện? 18 Xuất kết quả R2 thử? 19

Lưu kết quả luyện mạng?

FormRules + * + * − + + * + * + * + * + * + * + + * + + + * + + − + *

Ghi chú: “+”: Có, “+ *”: Có, trừ phiên bản dùng thử; “−”: Không. Các thuật toán sử dụng trong FormRules: − Có 5 thuật toán: Cross Validation (CV), Minimum Description Length (MDL), Structural Risk Minimisation (SRM), Leave One Out Cross Validation (LOOCV), Bayesian Information Criterion (BIC).

− Thuật toán mặc định: MDL. Một số nhận xét về quá trình luyện mạng của FormRules: − Hiển thị các bảng dữ liệu trong quá trình chạy. − Cho phép chọn nhóm thử bằng thủ công, ngẫu nhiên hoặc thông minh và điều

chỉnh tỷ lệ chọn. Tuy nhiên, không lưu danh sách các nhóm thử.

− Chỉ xuất kết quả R2 luyện. Phân tích liên quan nhân quả Nội dung khảo sát phân tích nhân quả của FormRules Demo v3.31 gồm phân tích xu hướng, mức độ và quy luật liên quan. Chức năng phân tích mức độ liên quan trong FormRules có đặc điểm sau:  Chỉ xuất kết quả R2 luyện.

- 25 -

 Phân loại mức độ liên quan bằng màu sắc, “Cao”: màu xanh lá, “Trung bình”:

màu vàng và “Thấp”: màu đỏ.

Xu hướng liên quan nhân quả của FormRules có những đặc điểm sau:  Hiển thị sơ đồ xu hướng liên quan giữa các biến độc lập với từng biến phụ

thuộc (như Hình PL 8.5). Có thể sao chép, cũng như in sơ đồ này.

 Các xu hướng liên quan được phân loại bằng màu sắc: màu hồng (liên quan chủ

yếu) và màu đen (liên quan thứ yếu).

 Có thể phát hiện các biến độc lập cùng tiểu nhóm. Cho phép phân tích và xem

quy tắc của từng mô hình phụ.

Quy luật liên quan của phần mềm FormRules có những đặc điểm như sau:  Quy luật hiển thị dạng cú pháp: IF...THEN..., kèm theo xác suất (p).  Quy luật liên quan có màu phân loại.  Phần mềm cũng xuất kết quả cấu trúc tổng quát của đầu ra.

Hình PL 8.5. Sơ đồ xu hướng liên quan của phần mềm FormRules

Trình bày biểu đồ Kết quả khảo sát trình bày biểu đồ trong FormRules được trình bày ở Bảng PL 8.8. Theo kết quả ở Bảng PL 8.8, cho thấy: − Trình bày biểu đồ 3 chiều. Có thể thay đổi các đại lượng ở các trục X, Y hoặc Z. Có thể xoay biểu đồ được. Ngoài ra, có thể tùy chọn thêm thời gian, tên biểu đồ bằng cách nhấp phải chuột rồi chọn các lệnh tương ứng.

− Cho phép sao chép biểu đồ bằng cách nhấp phải chuột, chọn “Copy to Bitmap”,

để dán vào phần mềm soạn thảo.

− Có thể in biểu đồ với thao tác đơn giản: Nhấp phải chuột, chọn Print. Bảng PL 8.8. Kết quả trình bày biểu đồ bởi FormRules

STT Nội dung câu hỏi khảo sát Biểu đồ 2 chiều, 3 chiều? Chọn sử dụng dữ liệu gốc và dữ liệu đã tính? Thay đổi các cột giá trị X, Y, Z?

1 2 3

FormRules + + +

- 26 -

4 5 6 7 8 9

Chức năng xoay biểu đồ? Cho phép đặt tên cho biểu đồ? Cho phép thêm ngày, giờ vào biểu đồ? Cho phép xem các giá trị ở điểm tùy chọn trên biển đồ? Sao chép biểu đồ? In biểu đồ?

+ + + + + +

Ghi chú: “+”: Có ; “–”: Không có 2. Kiểm tra vận hành phần mềm FormRules được khảo sát vận hành theo Danh mục câu hỏi (Phụ lục 4). Cơ sở dữ liệu để vận hành phần mềm: CSDL A (Phụ lục 5) và CSDL B (Phụ lục 6) Vận hành về luyện mạng Bảng PL 8.9. Kiểm tra vận hành luyện mạng đối với FormRules

STT Nội dung câu hỏi khảo sát

Sao chép kết quả thống kê?

1 Mở hay nhập dữ liệu? 2 Khai báo lần lượt từng biến số? 3 Khai báo nhanh biến số? Tự động khai báo giá trị lớn nhất, nhỏ nhất? 4 Thao tác với dữ liệu (sửa, lưu)? 5 Chọn nhóm thử thủ công? 6 Chọn nhóm thử ngẫu nhiên 7 8 Chọn nhóm thử thông minh? 9 Điều chỉnh tỉ lệ lấy thông minh? 10 Hiển thị các bảng dữ liệu? 11 Lưu danh sách nhóm thử? 12 Chọn thuật toán, thông số và hàm truyền mặc định? 13 Chọn thuật toán khác mặc định? 14 Chọn thông số khác mặc định? 15 Chọn hàm truyền khác mặc định? 16 Tùy chọn luyện mạng từng biến hay tất cả các biến số? 17 Bảng kết quả thống kê (sai số, vòng lặp...)? 18 Biểu đồ sai số y luyện và y đã tính? 19 Tạm dừng luyện mạng? 20 Tiếp tục luyện mạng sau khi dừng? 21 Xem lại các dữ liệu ban đầu? 22 Tóm tắt quy trình luyện mạng? 23 Xem giá trị R2 luyện? 24 Xuất kết quả R2 thử? 25 Bảng giá trị thực tế và dự đoán? 26 Kết quả luyện mạng ổn định? 27 28 Lưu kết quả luyện mạng?

FormRules + + + + + * + * + * + * + * + − + + + * + * + + + * + + * + + + − + + + + *

- 27 -

Ghi chú: “+”: Đạt, “+ *”: Đạt, trừ phiên bản dùng thử, “−”: Không đạt. Kết quả kiểm tra FormRules được ghi nhận trong Bảng PL 8.9. Theo kết quả ở Bảng PL 8.9, FormRules không đạt 2/28 mục kiểm tra. Phần mềm không đạt các mục sau: − Không lưu danh sách các nhóm thử. Điều này gây khó khăn cho người dùng khi

muốn kiểm tra lại kết quả của những lần luyện mạng trước đó. − Phần mềm chỉ xuất giá trị R2 luyện mà không xuất giá trị R2 thử. − Ngoài ra, phiên bản dùng thử không cho phép thực hiện các thao tác (sao chép,

cắt, dán) với dữ liệu, chọn nhóm thử, và lưu kết quả luyện mạng.

Phân tích nhân quả Việc khảo sát vận hành chức năng phân tích liên quan nhân quả của phần mềm FormRules được tiến hành theo danh mục câu hỏi đính kèm ở Phụ lục 4. Kết quả được trình bày tóm tắt trong Bảng PL 8.10. Bảng PL 8.10. Kiểm tra vận hành phân tích nhân quả đối với FormRules

STT Nội dung câu hỏi khảo sát

Phân biệt xu hướng liên quan bằng màu sắc? Trình bày mức độ liên quan bằng R2 luyện?

Phân biệt mức độ liên quan bằng màu (đỏ, vàng hay xanh)?

1 Hiển thị xu hướng liên quan bằng sơ đồ? 2 3 4 Xuất kết quả R2 thử? 5 6 Quy luật liên quan dạng bảng? 7 Quy luật liên quan dạng cú pháp? 8 Xếp theo mỗi biến y và một hay nhiều biến x liên quan? 9 Quy luật liên quan có xác suất (p)? 10 Quy luật liên quan có màu phân loại? 11

Sao và dán các quy luật liên quan?

FormRules + + + − + − + + + + +

Ghi chú: “+”: Đạt, “−”: Không đạt Theo kết quả ở Bảng PL 8.10, phần mềm FormRules đạt 9/11 mục và không đạt 2/11 mục kiểm tra. Phần mềm trình bày mức độ liên quan bằng giá trị R2 luyện, chứ không xuất ra giá trị R2 thử. Quy luật liên quan ở dạng cú pháp, không trình bày ở dạng bảng.

- 28 -

Phụ lục 9. Danh mục câu hỏi nhận dạng Phasolpro RD 1. Thông tin tổng quát 1.1. Thông tin phần mềm a. Tên phần mềm? b. Phiên bản và năm? c. Hãng và nơi sản xuất? d. Phân loại phần mềm?

1.2. Áp dụng phần mềm

a. Lãnh vực chuyên môn? b. Phạm vi áp dụng? c. Chức năng chính? d. Chức năng phụ (nếu có)?

1.3. Giao diện sử dụng

a. Ngôn ngữ giao diện? b. Cửa sổ chính có gì? c. Cửa sổ phụ có gì (nếu có)? d. Có hướng dẫn sử dụng?

1.4. Điều kiện vận hành

a. Yêu cầu về phần cứng? b. Yêu cầu về Window? c. Yêu cầu về cài đặt? d. Dùng cho máy đơn hay mạng?

2. Nhập dữ liệu 2.1. Cửa sổ dữ liệu

a. Dạng bảng tính MS-Excel? b. Có các nút sao, cắt, dán? c. Lưu được dữ liệu từ cửa sổ? d. Nhập dữ liệu từ phần mềm soạn thảo?

2.2. Khai báo biến số

3. Luyện mạng 3.1. Nhóm thử

a. Cho phép tùy chọn nhóm thử? b. Tùy chọn nhóm thử: thủ công, ngẫu nhiên hay thông minh?

- 29 -

c. Các bảng dữ liệu có hiển thị: đầy đủ, nhóm luyện và nhóm thử? d. Danh sách các nhóm thử: liệt kê, xóa và lưu?

3.2. Thuật toán và thông số

3.3. Luyện mạng

a. Có công cụ “Smart stop”? b. Có đồ thị sai số luyện và thử? c. Có dừng khi luyện mạng? d. Có tiếp tục luyện mạng sau khi dừng?

3.4. Kết quả luyện mạng

a. Bảng tóm tắt kết quả luyện? b. Giá trị R2 luyện và R2 thử? c. Giá trị y thực tế và dự đoán? d. Có thể lưu kết quả luyện?

4. Khảo sát về phân tích nhân quả 4.1. Mức độ liên quan nhân quả

a. Chức năng phân tích mối liên quan nhân quả? b. Xuất kết quả R2 luyện? c. Xuất kết quả R2 thử? d. Mối liên quan nhân quả thể hiện bằng màu?

4.2. Xu hướng liên quan nhân quả

4.3. Quy luật liên quan nhân quả

4.4. Hiển thị Biểu đồ

a. Biểu đồ 2 chiều, 3 chiều? b. Chọn sử dụng dữ liệu gốc và dữ liệu đã tính? c. Thay đổi các cột giá trị X, Y, Z? d. Chức năng xoay biểu đồ?

- 30 -

e. Cho phép đặt tên cho biểu đồ? Thêm ngày, giờ vào biểu đồ? f. Cho phép xem các giá trị ở điểm tùy chọn trên biển đồ?

4.5. Xuất biểu đồ

a. Sao chép biểu đồ? b. Lệnh sao chép biểu đồ? c. In biểu đồ?

5. Tối ưu hóa thông minh 5.1. Điều kiện tối ưu hóa

5.2. Kết quả tối ưu hóa

5.3. Dự đoán thông minh

6. Hỗ trợ 6.1. Báo cáo kết quả

a. Tùy chọn báo cáo riêng Luyện mạng b. Tùy chọn báo cáo riêng Phân tích liên quan nhân quả c. Tùy chọn báo cáo riêng Tối ưu hóa và dự đoán d. Tùy chọn báo cáo Tổng hợp tất cả các phần

6.2. Xuất báo cáo

a. Chép vào bộ nhớ để giao lưu phần mềm khác b. Xuât sang định dạng.DOC

6.3. Thiết kế mô hình

a. Có mô hình đầy đủ? b. Có mô hình tối ưu?

- 31 -

Phụ lục 10. Danh mục câu hỏi kiểm tra vận hành Phasolpro RD 1. Luyện mạng 1.1. Dữ liệu đầu vào

a. Mở hay nhập dữ liệu? b. Khai báo tuần tự biến số? c. Khai báo nhanh biến sổ ? d. Ấn định tùy chọn cho biến số? e. Thao tác với dữ liệu (sửa, lưu)?

1.2. Nhóm thử

a. Chọn nhóm thử thủ công? b. Chọn nhóm thử ngẫu nhiên? c. Chọn nhóm thử thông minh? d. Hiển thị các bảng dữ liệu? e. Lưu danh sách nhóm thử?

1.3. Thuật toán và thông số

1.4. Quá trình luyện mạng

a. Bảng sai số, vòng lặp... ? b. Biểu đồ sai số luyện và thử? c. Tạm dừng luyện mạng? d. Luyện mạng tiếp sau khi dừng? e. Trở lại dữ liệu ban đầu?

1.4. Kết quả luyện mạng

2. Khảo sát về phân tích nhân quả 2.1. Mức độ liên quan nhân quả

a. Chức năng phân tích mối liên quan nhân quả? b. Xuất kết quả R2 luyện? c. Xuất kết quả R2 thử? d. Mối liên quan nhân quả thể hiện bằng màu?

- 32 -

2.2. Xu hướng liên quan nhân quả

2.3. Quy luật liên quan nhân quả

3. Tối ưu hóa 3.1. Điều kiện tối ưu hóa

a. Tùy chọn ràng buộc cho xi? b. Tùy chọn số nguyên dương cho xi? c. Tùy chọn hàm mục tiêu cho yj? d. Tùy chọn trọng số cho yj? e. Hủy bỏ tùy chọn và làm lại?

3.2. Kết quả tối ưu hóa

a. Giá trị tối ưu đối với xi? b. Giá trị dự đoán với yj? c. Mức đạt được với yj? d. Sao các giá trị tối ưu và dự đoán? e. Lưu kết quả tối ưu hóa?

3.3. Dự đoán thông minh

- 33 -

Phụ lục 11. Xây dựng công thức viên nén glimepirid 2 mg với Mannogem 2080 cải thiện độ hoà tan 1. Yêu cầu nghiên cứu Tên đề tài: “Xây dựng công thức viên nén glimepirid 2 mg với Mannogem 2080 cải thiện độ hoà tan” Mục tiêu: Tối ưu hóa thành phần công thức viên nén glimepirid 2 m bao gồm lượng PEG 4000, lượng mannogem 2080, lượng avicel 102 để đạt các tính chất mong muốn về độ rã và độ hòa tan ở 20 phút. 2. Yêu cầu chất lượng - Độ rã (phút) - y1: càng nhỏ càng tốt. - Độ hòa tan 20' (%) - y2: tối đa. 3. Dữ liệu thực nghiệm Bảng PL 12.12. Dữ liệu thực nghiệm của viên nén glimepirid 2 mg

STT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

x1 8 8 8 8 8 16 16 16 16 16 24 24 24 24 24

x2 20 20 40 60 60 20 40 40 40 60 20 20 40 60 60

x3 20 40 30 20 40 30 20 30 40 30 20 40 30 20 40

y1 2 3 3 4 3 3 3 4 4 4 4 4 4 5 5

y2 88,72 87,07 84,28 77,39 70,07 85,73 79,09 72,23 75,94 69,65 82,59 80,50 81,49 68,15 78,05

- 34 -

Ghi chú: Biến độc lập - x1: Lượng PEG 4000 (g) - x2: Lượng mannogem 2080 (g) - x3: Lượng avicel 102 (g) Biến phụ thuộc - y1 = Độ rã (phút) - y2 = Độ hòa tan 20' (%)

4. Tối ưu hóa và dự đoán Điều kiện tối ưu hóa Biến độc lập x:

Không có ràng buộc.

Biến phụ thuộc y: - Thời gian làm ướt - y1: càng nhỏ càng tốt -> y1 = hàm Down - Thời gian rã - y2: càng lớn càng tốt -> y2 = hàm UP Kết quả tối ưu hóa và dự đoán Kết quả tối ưu hóa và dự đoán bằng INForm v4.2

Giá trị tối ưu

Giá trị dự đoán

10,6 24,9 40

y1 = y2 =

3,3 phút 84,92%

x1 = x2 = x3 =

5. Thực nghiệm kiểm chứng Sử dụng kết quả tối ưu của INForm v4.2 tiến hành thực nghiệm 3 lần để kiểm chứng, kết quả như sau:

Lần 1 3 84,86

Lần 2 3 84,12

Lần 3 3 85,08

Trung bình 3 84,69

y1 y2

- 35 -

Phụ lục 12. Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế viên nén rã nhanh chứa loratadin 10 mg 1. Yêu cầu nghiên cứu Tên đề tài: “Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế viên nén rã nhanh chứa loratadin 10 mg” Mục tiêu: Tối ưu hóa thành phần công thức viên nén rã nhanh chứa loratadin 10 mg bao gồm loại tá dược siêu rã (natri starch glycolat, croscarmellose), lượng tá dược siêu rã, lượng tá dược dập thẳng E để đạt các tính chất mong muốn về thời gian làm ướt, thời gian rã. 2. Yêu cầu chất lượng - Thời gian làm ướt (giây) – y1: càng nhỏ càng tốt - Thời gian rã (giây) – y2: càng nhỏ càng tốt 3. Dữ liệu thực nghiệm Bảng PL 12.12. Dữ liệu thực nghiệm của viên nén rã nhanh chứa loratidin

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

x1 2 1 2 1 2 1 1 2 1 2 1 1 2 2

x2 8 8 6 8 4 8 4 8 6 6 4 4 6 4

y1 29 32 52 30 33 47 22 39 43 20 26 56 43 43

y2 8 23 26 15 24 36 18 20 34 9 13 22 23 26

x3 170 150 130 170 150 130 170 150 130 170 150 130 150 130

Ghi chú: Biến độc lập - x1: loại tá dược siêu rã (1: natri starch glycolat, 2: croscarmellose) - x2: lượng tá dược siêu rã (mg) - x3: lượng tá dược dập thẳng E (mg)

- 36 -

Biến phụ thuộc - y1: thời gian làm ướt (giây) - y2: thời gian rã (giây) 4. Tối ưu hóa và dự đoán Điều kiện tối ưu hóa Biến độc lập x:

Không có ràng buộc.

Biến phụ thuộc y: - Thời gian làm ướt - y1: càng nhỏ càng tốt -> y1 = hàm Down (TG = 38). - Thời gian rã - y2: càng nhỏ càng tốt -> y2 = hàm Down (TG = 22).

Kết quả tối ưu hóa và dự đoán Kết quả tối ưu hóa và dự đoán bằng INForm v3.4

Giá trị tối ưu 2 6,5 170

Giá trị dự đoán 26 y1 = 4 y2 =

x1 = x2 = x3 =

5. Thực nghiệm kiểm chứng Sử dụng kết quả tối ưu của INForm v3.4 tiến hành thực nghiệm 2 lần để kiểm chứng, kết quả như sau:

Lần 1 28 10

Lần 2 32 11

Trung bình 30,0 10,5

y1 y2

- 37 -

Phụ lục 13. Tối ưu hóa thành phần công thức viên nén gliclazid phóng thích kéo dài 1. Yêu cầu nghiên cứu Tên đề tài: “Tối ưu hóa thành phần công thức viên nén gliclazid phóng thích kéo dài” Mục tiêu: Tối ưu hóa thành phần công thức viên nén phóng thích kéo dài gliclazid gồm lượng polymer I (mg), lượng polymer II (mg) để đạt các tính chất mong muốn về độ hòa tan (%) sau 1 giờ, sau 2 giờ, sau 3 giờ, sau 6 giờ và sau 12 giờ 2. Yêu cầu chất lượng - Độ hòa tan sau 1 giờ (%) y1 ≤ 15 - Độ hòa tan sau 2 giờ (%) 20≤ y2 ≤ 30 - Độ hòa tan sau 3 giờ (%) 30≤ y2 ≤ 45 - Độ hòa tan sau 6 giờ (%) 50≤ y2 ≤ 60 - Độ hòa tan sau 12 giờ (%) y1 ≥ 77

3. Dữ liệu thực nghiệm Bảng PL 13.13. Dữ liệu thực nghiệm của viên nén gliclazid phóng thích kéo dài

y2 31,71 19,48 27,80 21,64 25,22 12,23 58,38 27,36 55,03 17,28 63,20 16,16 21,13 33,84

y3 46,47 27,93 36,97 31,24 35,11 21,23 77,77 40,84 80,34 24,45 72,44 24,12 29,49 45,19

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

x1 22 24 18 24 24 24 18 22 18 24 18 22 18 22

x2 0 4 10 0 0 10 4 4 0 10 4 10 10 0

y1 19,61 12,78 20,07 13,94 15,79 8,18 37,21 19,03 32,99 10,81 38,14 10,31 15,16 23,81

Ghi chú: Biến độc lập - x1: lượng polymer I (mg) - x2: lượng polymer II (mg)

- 38 -

Biến phụ thuộc - y1: độ hòa tan (%) sau 1 giờ - y2: độ hòa tan (%) sau 2 giờ - y3: độ hòa tan (%) sau 3 giờ - y4: độ hòa tan (%) sau 6 giờ - y5: độ hòa tan (%) sau 12 giờ

4. Tối ưu hóa và dự đoán Điều kiện tối ưu hóa Biến độc lập x: - Lượng polymer I (x1) > 22 mg - Lượng polymer II (x2) > 4 mg Biến phụ thuộc y: - Độ hòa tan sau 1 giờ (%) - y1 ≤ 15 -> y1 = hàm Down - Độ hòa tan sau 2 giờ (%) 20≤ y2 ≤ 30 -> y2 = hàm Tent (TG1 = 20, TG2 = 30). - Độ hòa tan sau 3 giờ (%) 30≤ y2 ≤ 45 -> y3 = hàm Tent (TG1 = 30, TG2 = 45). - Độ hòa tan sau 6 giờ (%) 50≤ y2 ≤ 60 -> y4 = Tent (TG1 = 50, TG2 = 60). - Độ hòa tan sau 12 giờ (%) y1 ≥ 77 -> y5 = Up

Kết quả tối ưu hóa và dự đoán Kết quả tối ưu hóa và dự đoán bằng INForm v3.4

Giá trị tối ưu

Giá trị dự đoán

x1 x2

22,04 4,54

14,92 22,68 34,49 51,22 77,69

y1 y2 y3 y4 y5

5. Kết quả thực nghiệm kiểm chứng Sử dụng kết quả tối ưu của INForm v3.4 tiến hành thực nghiệm 2 lần để kiểm chứng, kết quả như sau:

Lần 1 12,39 20,82 33,06 54,52 77,30

Lần 2 13,93 22,03 31,02 51,81 76,66

Trung bình 13,16 21,43 32,04 53,16 76,98

y1 y2 y3 y4 y5

- 39 -

Phụ lục 14. Nghiên cứu tối ưu hóa quy trình chiết xuất cao Diếp cá (Houtuynia cordata Thunb.) 1. Yêu cầu nghiên cứu Tên đề tài: “Nghiên cứu tối ưu hóa quy trình chiết xuất cao Diếp cá (Houtuynia cordata Thunb.)” Mục tiêu: Tối ưu hóa thành phần và quy trình chiết xuất cao Diếp cá gồm độ cồn, tỷ lệ dung môi/ dược liệu, số lần chiết để đạt các tính chất mong muốn về hiệu suất chiết (%), hàm lượng acid asiatic (%). 2. Yêu cầu chất lượng - Hiệu suất chiết (%) - y1: càng cao càng tốt - Hàm lượng acid asiatic (%) - y2: càng cao càng tốt

3. Dữ liệu thực nghiệm Bảng PL 14.14. Dữ liệu thực nghiệm của quy trình chiết xuất cao Diếp cá

x1 3 2 3 2 1 1 3 1 1 2 3 2 1 3

x2 8 10 10 8 10 10 9 8 8 9 10 9 9 9

y1 6,466 6,788 6,725 7,531 7,076 7,745 6,24 7,999 7,878 6,562 6,674 6,238 7,381 7,301

y2 0,263 0,257 0,282 0,228 0,116 0,11 0,213 0,17 0,127 0,297 0,274 0,175 0,132 0,263

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

x3 3 2 2 2 2 3 2 3 2 3 3 2 3 3

Ghi chú: Biến độc lập - x1: độ cồn (1: cao, 2: trung bình, 3: thấp) - x2: tỷ lệ dung môi/ dược liệu (8/1, 9/1, 10/1) - x3: số lần chiết

- 40 -

Biến phụ thuộc - y1: hiệu suất chiết (%) - y2: hàm lượng acid asiatic (%) 4. Tối ưu hóa và dự đoán Điều kiện tối ưu hóa Biến độc lập x:

x1, x2, x3 là số nguyên dương

Biến phụ thuộc y: - Hiệu suất chiết (%) - y1: càng cao càng tốt -> hàm Up - Hàm lượng acid asiatic (%) -y2: càng cao càng tốt -> hàm Up

Kết quả tối ưu hóa và dự đoán Kết quả tối ưu hóa và dự đoán bằng INForm v3.7

Giá trị tối ưu

Giá trị dự đoán

2 8 2

y1 y2

7,63 0,27

x1 x2 x3

5. Kết quả thực nghiệm kiểm chứng Sử dụng kết quả tối ưu của INForm v3.7 tiến hành thực nghiệm 3 lần để kiểm chứng, kết quả như sau:

Lần 1 7,05 0,3

Lần 2 7,24 0,29

Trung bình 7,13 0,30

y1 y2

- 41 -

Phụ lục 15. Xây dựng quy trình chiết xuất cao khô Diệp hạ châu (Phyllanthus amarus Schum. & Thonn.). 1. Yêu cầu nghiên cứu Tên đề tài: “Xây dựng quy trình chiết xuất cao khô Diệp hạ châu (Phyllanthus amarus Schum. & Thonn.)” [9]. Mục tiêu: Tối ưu hóa thành phần và quy trình chiết xuất cao khô Diệp hạ châu gồm Nồng độ cồn, tỷ lệ dung môi/ dược liệu, số lần chiết để đạt các tính chất mong muốn về hiệu suất chiết (%), hàm lượng Phyllanthin (%) 2. Yêu cầu chất lượng - Hiệu suất chiết (%) (y1): càng cao càng tốt - Hàm lượng Phyllanthin (%) (y2): càng cao càng tốt

3. Dữ liệu thực nghiệm Bảng PL 15.15. Dữ liệu thực nghiệm của quy trình chiết xuất cao khô Diệp hạ châu

y1 7,21 6,34 6,92 5,50 6,30 6,06 6,89 6,02 5,89 6,10 6,71 6,12 5,88 6,32

y2 1,55 1,36 1,28 0,67 0,55 0,63 1,07 4,01 3,04 0,47 1,91 3,95 0,52 2,66

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

x1 2 2 2 1 1 1 2 3 3 1 2 3 1 3

x2 15 9 15 9 12 9 9 15 9 15 12 12 12 12

x3 3 2 2 2 3 3 3 2 3 2 2 3 2 3

Ghi chú: Biến độc lập - x1: Nồng độ cồn (1: thấp; 2: trung bình; 3: cao) - x2: Dung môi/ dược liệu (9-12-15) - x3: Số lần chiết (2-3)

- 42 -

Biến phụ thuộc - y1: Hiệu suất chiết (%) - y2: Phyllanthin (%)

4. Tối ưu hóa và dự đoán Điều kiện tối ưu hóa Biến độc lập x:

x1, x2, x3 là số nguyên dương

Biến phụ thuộc y: - Hiệu suất chiết (%) (y1): càng cao càng tốt -> hàm Up - Phyllanthin (%) (y2): càng cao càng tốt -> hàm Up

Kết quả tối ưu hóa, dự đoán Kết quả tối ưu hóa và dự đoán bằng INForm v3.6:

Giá trị tối ưu

2 15 2

Giá trị dự đoán y1 y2

6,38 2,34

x1 x2 x3

5. Kết quả thực nghiệm kiểm chứng Sử dụng kết quả tối ưu của INForm v3.6 tiến hành thực nghiệm 3 lần để kiểm chứng, kết quả như sau:

Lần 1 6,18 2,73

Lần 2 5,98 2,65

Lần 3 6,09 2,40

TB 6,08 2,60

y1 y2

- 43 -

Phụ lục 16. Xây dựng quy trình định lượng đồng thời một số thuốc kháng HIV trong huyết tương người bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao 1. Yêu cầu nghiên cứu Tên đề tài: “Xây dựng quy trình định lượng đồng thời một số thuốc kháng HIV trong huyết tương người bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao” Mục tiêu: Tối ưu điều kiện HPLC như pH của pha động, tốc độ dòng, chương trình rửa giải để đạt các tính chất mong muốn về thời gian lưu, diện tích pic, chiều cao pic, hệ số đối xứng, độ phân giải. 2. Yêu cầu chất lượng - y1, y2, y3, y4, y5, y6: lần lượt là thời gian lưu (không yêu cầu) - y7, y8, y9, y10, y11, y12: lần lượt là diện tích pic (càng lớn càng tốt) - y13, y14, y15: lần lượt là chiều cao pic (càng lớn càng tốt) - y16: là hệ số đối xứng (không yêu cầu) - y17, y18, y19: lần lượt là độ phân giải (càng lớn càng tốt)

3. Dữ liệu thực nghiệm Bảng PL 16.16-a. Dữ liệu thực nghiệm của quy trình định lượng bằng HPLC

x1 6,4

x2 3

x3 0,8

y1 7,49

y2 10,08

y3 14,9

y4 14,9

18,59 25,93

y7 55

y8 126

6,4

1,2

5,07

6,81

11,21 13,08 16,81 21,16

4,4

1,2

4,26

6,87

12,81 12,48 15,18 22,87

4,4

5,2

8,2

12,8

17,9

22,1

10,4

115

6,4

0,8

7,5

10,1

17,1

19,8

23,4

14,8

127

5,4

1,2

5,1

6,9

12,4

16,8

21,2

11,3

4,4

0,8

6,7

10,3

12,4

19,7

23,2

100

6,4

0,8

7,5

10,1

17,1

19,8

23,2

14,8

126

5,4

1,2

5,1

6,8

12,7

15,2

22,9

12,8

4,4

0,8

8,1

13,6

16,5

13,6

4,4

5,3

8,2

13,3

16,5

24,1

13,7

109

6,4

13,6

16,6

13,6

100

4,4

0,8

6,4

11,8

19,7

23,5

10,3

4,4

1,2

4,5

6,9

9,9

16,7

21,2

11,3

6,4

1,2

5,1

6,8

12,8

15,3

22,9

12,8

- 44 -

Bảng PL 16.16-b. Dữ liệu thực nghiệm của quy trình định lượng bằng HPLC

y9 365

y10 365

y11 422

y12 425

y13 37,7

y14 33,6

y15 39,6

y16 0,9

y17 0

y18 24,3

y19 3,8

253

237

296

281

21,1

36,6

0,9

5,2

24,9

1,3

39,6

37,9

49,3

2,71

33,2

253

298

290

303

0,8

3,4

316

307

341

316

39,6

37,9

49,3

0,8

8,5

20,8

1,4

377

343

425

397

22,5

39,4

53,7

0,9

7,5

15,2

1,5

256

250

290

268

20,8

35,6

45,7

0,8

2,4

24,1

1,4

383

400

419

229

22,6

38,5

27,2

0,8

6,9

377

334

421

211

22,6

39,2

28,3

0,9

7,7

14,8

303

197

293

281

48,1

30,5

31,7

0,8

0,6

32,4

3,4

292

345

425

49,1

32,3

22,1

0,9

26,9

315

320

349

347

55,3

32,3

34,8

0,8

2,7

3,6

293

348

327

49,9

32,4

37,8

0,9

29,4

3,7

384

399

424

398

22,7

39,6

50,9

0,8

9,4

15,5

1,4

256

261

292

259

21,4

36,8

46,6

0,8

5,1

25,1

1,5

245

289

282

30,8

34,1

0,9

33,4

3,6

Ghi chú: Biến độc lập - x1: Thành phần pha động

+ 4,4: Nước acid phosphoric pH 4,4 – acetonitril + 5,4: Nước acid phosphoric pH 5,4 – acetonitril + 6,4: Nước acid phosphoric pH 6,4 – acetonitril

- x2: Chương trình rửa giải gradient (1 - 2 -3)

Gradient 1:

Gradient 2:

Gradient 3:

Thời gian 0 8 9 16 17 24 25 32

ACN Nước acid 90 90 65 65 25 25 90 90

10 10 5 35 75 75 10 10

Thời gian 0 4 5 11 2 16 17 23 24 32

ACN Nước acid 90 90 80 80 6 63 12 12 90 90

10 10 20 20 37 37 88 88 10 10

Thời gian 0 4 5 11 12 16 18 22 26 32

ACN Nước acid 90 90 80 80 63 63 0 0 90 90

10 10 20 20 37 37 100 100 10 10

- 45 -

- x3: Tốc độ dòng (: 0,8 ml/ phút; 1,0 ml/ phút; 1,2 ml/ phút)

Biến phụ thuộc - y1, y2, y3, y4, y5, y6: lần lượt là thời gian lưu của 3TC, d4T, AZT, ABC, NVP, EFV - y7, y8, y9, y10, y11, y12: lần lượt là diện tích pic của 3TC, d4T, AZT, ABC, NVP, EFV - y13, y14, y15: lần lượt là chiều cao pic của, AZT, NVP, EFV - y16: là hệ số đối xứng của NVP - y17, y18, y19: lần lượt là độ phân giải của AZT và ABC, NVP và EFV, EFV và pic tạp Trong đó: 3TC (Lamivudine), d4T (Stavudine), AZT (Zidovudine), ABC (Abacavir), NVP (Nevirapin) và EFV (Efavirenz). 4. Tối ưu hóa và dự đoán Điều kiện tối ưu hóa Biến độc lập x:

x2 là số nguyên dương

Biến phụ thuộc y: - y1, y2, y3, y4, y5, y6: Thời gian lưu (không yêu cầu) -> Hàm Flat - y7, y8, y9, y10, y11, y12: Diện tích pic (càng lớn càng tốt) -> Hàm Up - y13, y14, y15: Chiều cao pic (càng lớn càng tốt) -> Hàm Up - y16: Hệ số bất đối (không yêu cầu) -> Hàm Flat - y17, y18, y19: Độ phân giải (càng lớn càng tốt) -> Hàm Up

Kết quả tối ưu hóa và dự đoán bằng INForm v4.0 Kết quả tối ưu hóa: - x1 = Thành phần pha động: Acetonitril – nước acid pH = 5,4 - x2 = Chương trình rửa giải gradient: G1 - x3 = Tốc độ dòng: 0,99 ml/ phút

Kết quả dự đoán:

y10

5,47

9,59

12,18

14,43

18,09

21,81

55,64

105,8

331,4

335,6

y11

y12

y13

y14

y15

y16

y17

y18

y19

406,99

318,52

33,84

38,70

43,82

0,83

8,07

20,17

3,12

- 46 -

5. Thực nghiệm kiểm chứng quy trình HPLC tối ưu Sử dụng kết quả tối ưu của INForm v4.0 tiến hành thực nghiệm 3 lần để kiểm chứng, kết quả như sau:

Lần 1 6,08 8,17 12,69 14,55 18,01 22,06 62 146 368 327 381 335 27,1 41,6 54,0 0,8 4,2 20,5 1,4

Lần 2 6,05 8,15 12,66 14,55 18,02 22,04 72 150 365 322 385 380 26,2 41,9 62,1 0,8 4,3 20,4 1,8

Lần 3 6,10 8,22 12,71 14,70 18,04 22,07 51 122 323 293 349 325 23,5 38,1 52,3 0,8 4,5 20,6 1,5

Trung bình 6,08 8,18 12,69 14,60 18,02 22,06 62 139 352 314 372 347 25,6 40,5 56,2 0,8 4,3 20,5 1,6

y1 y2 y3 y4 y5 y6 y7 y8 y9 y10 y11 y12 y13 y14 y15 y16 y17 y18 y19

- 47 -

Phụ lục 17. Thăm dò công thức viên nén rã nhanh trong miệng chứa meloxicam 7,5 mg 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Meloxicam là thuốc giảm đau, kháng viêm Non-steroid, ức chế chọn lọc COX-2, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh về xương khớp. Viên nén đường uống là dạng bào chế thường dùng, tuy nhiên với đối tượng bệnh nhân như trẻ em, người già, người mắc chứng khó khăn khi nuốt, hay người thường xuyên bận rộn hoặc đang đi du lịch – thường không có sẵn nước để uống, bệnh nhân tâm thần… gặp vấn đề với việc sử dụng thuốc dạng viên rắn. Viên nén rã nhanh trong miệng, khi đặt trên lưỡi sẽ nhanh chóng rã thành từng mảnh nhỏ giúp bệnh nhân dễ nuốt hơn, giúp tuân thủ việc sử dụng thuốc hơn và làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Mục tiêu của nghiên cứu là xác định thành phần tá dược trong công thức để bào chế viên nén rã nhanh trong miệng chứa meloxicam 7,5 mg. 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Xây dựng quy trình định lượng meloxicam trong phức ME-2HPβCD

theo DĐVN IV

Dung dịch chuẩn: - Cân chính xác khoảng 30 mg ME chuẩn cho vào bình định mức 100 mL. Thêm 70 mL Methanol, siêu âm trong 15 phút để hòa tan hoàn toàn ME. Bổ sung bằng methanol vừa đủ đến vạch, trộn đều (Dung dịch chuẩn 1).

- Dùng buret lấy chính xác 2,5 mL dung dịch chuẩn 1 cho vào bình định mức 100 mL, pha loãng bằng dung dịch đệm phosphat pH 7,5 vừa đủ thể tích và trộn đều (Dung dịch chuẩn 2, nồng độ 7,5 μg/mL).

Dung dịch thử: - Cân chính xác khoảng một lượng bột phức tương ứng với 7,5 mg meloxicam cho vào bình định mức 100 mL. Thêm 30 mL methanol, siêu âm trong 15 phút để hòa tan hoàn toàn meloxicam. Bổ sung cùng dung môi đến vạch, trộn đều. Lọc qua màng 0,45 μm (Dung dịch thử 1).

- Hút chính xác 10 mL dung dịch thử 1 cho vào bình định mức 100 mL, pha loãng bằng dung dịch đệm phosphat pH 7,5 vừa đủ thể tích và trộn đều (Dung dịch thử 2, nồng độ khoảng 7,5 μg/mL).

- Đo độ hấp thu của dung dịch thử và dung dịch chuẩn trên máy quang phổ UV- Vis ở bước sóng 362 nm, dùng mẫu trắng được pha như mẫu chuẩn nhưng không chứa hoạt chất.

Hàm lượng của meloxicam, C14H13N3O4S4, theo công thức:

% C

100



D x C x A c x m x A 1000

- 48 -

900

(%)

x 5

) j



 



1 10 x a



  

   x C j 

Trong đó: - At: độ hấp thu của dung dịch thử - Ac: độ hấp thu của dung dịch chuẩn - Cc: nồng độ dung dịch chuẩn (µg/ml) - D: độ pha loãng của dung dịch thử (D = 1000) - m: khối lượng cân của bột phức (mg) - C %: hàm lượng meloxicam trong phức hợp 2.2. Đánh giá độ hòa tan của meloxicam trong phức ME-2HPβCD Độ hòa tan của meloxicam nguyên liệu và trong các phức ME-2HPβCD được thực hiện ở các điều kiện như sau: - Thiết bị: Máy thử độ hòa tan kiểu cánh khuấy. - Môi trường: 900 mL dung dịch đệm phosphat pH 7,5. - Tốc độ cánh khuấy: 50 vòng/phút. - Nhiệt độ: 37 ± 0,5 oC. Cách tiến hành: Rắc đều 15 mg meloxicam hoặc lượng phức chứa meloxicam tương ứng lên bề mặt môi trường. 5 mL mẫu được rút ở các thời điểm 5, 10, 15, 30, 45 và 60 phút. Lọc ngay qua lọc 0,45 µm và bổ sung lại bằng 5 mL đệm phosphat pH 7,5. Đo độ hấp thu ở bước sóng 362 nm. Phần trăm meloxicam đã hòa tan vào môi trường tại các thời điểm được tính theo đường chuẩn đã xây dựng. Công thức tính độ hòa tan Meloxicam ở từng thời điểm:    (i C   

Trong đó: - Dj: độ hòa tan của meloxicam (%) ở thời điểm lấy mẫu phút thứ j. - a: lượng meloxicam (mg) cho vào (Trong đề tài này là 15 mg). - Cj: nồng độ của meloxicam (µg/mL) ở thời điểm j. - Ci: nồng độ của meloxicam (µg/mL) ở thời điểm i. 2.3. Xây dựng công thức viên nén rã nhanh trong miệng meloxicam 7,5 mg Thành phần công thức bao gồm: - ME nguyên liệu 7,5 mg hoặc lượng phức ME-2HPβCD tương đương - Tá dược siêu rã: crospovidon, kali polacrillin hoặc phối hợp. (Tỉ lệ trong công

thức khoảng 5 – 15%)

- Tá dược dính: avicel PH-102 khi dập thẳng (Tỉ lệ 2 – 10%). - Tá dược độn: lactose D.C, mannitol D.C, mannitol bột, avicel PH-101 (Tỉ lệ 40

– 85%)

- Tá dược trơn bóng: aerosil, Mg stearat, bột mịn PEG 6000 (Tỉ lệ 0 – 5%) Cỡ lô thăm dò: 1000 viên

- 49 -

Kỹ thuật điều chế: Dập thẳng, xát hạt ướt Sơ bộ thăm dò: - Ảnh hưởng của loại phức lên độ hòa tan của meloxicam trong công thức - Ảnh hưởng của phương pháp dập viên lên công thức - Ảnh hưởng của các tá dược siêu rã, độn, trơn bóng lên thời gian rã, thấm ướt, rã

cải tiến và cảm giác ở miệng.

Phương pháp dập thẳng: - Cân meloxicam hoặc lượng phức ME-2HPβCD tương ứng và các nguyên liệu

còn lại theo công thức. Qua rây 0,3 mm.

- Trộn các nguyên liệu (trừ magnesi stearat và aerosil) trong 10 phút. - Thêm magnesi stearat, aerosil (đã được trộn đều với nhau), trộn 5 phút. - Dập viên máy tâm sai chày 7 mm, khối lượng 120 mg, độ cứng 30 - 40 N. Phương pháp xát hạt ướt - Nguyên liệu được qua rây 0,3 mm và cân theo công thức. - Điều chế phức ME-2HPβCD, bốc hơi dung môi đến khi thu được dịch nhão (còn

khoảng 1/10 thể tích ban đầu).

- Lót cối bằng một ít avicel PH-101. Thêm lần lượt crospovidon, manitol bột, avicel PH-101 còn lại theo nguyên tắc đồng lượng. Mỗi lần thêm trộn đều 2 phút. Cuối cùng trộn đều 5 phút.

- Thêm toàn bộ lượng dịch nhão, nghiền trộn đều trong 10 phút - Xát hạt qua rây 1 mm. - Sấy cốm trong tủ sấy ở 45 oC trong 6 giờ. (Đo độ ẩm) - Sửa hạt qua rây 0,3 mm. - Thêm manitol D.C, kali polacrillin. Trộn đều 5 phút. - Thêm hỗn hợp magnesi stearat (hoặc PEG 6000) và aerosil. Trộn 10 phút. - Dập viên máy tâm sai chày 7 mm, khối lượng 120 mg, độ cứng 30 - 40 N. - Bảo quản trong điều kiện khô, tránh ẩm, tránh ánh sáng. 2.4. Kiểm nghiệm viên nén rã nhanh trong miệng meloxicam 7,5 mg - Tính chất, đồng đều khối lượng, độ cứng, độ mài mòn, độ rã: Tiến hành dựa

trên Dược điển Việt Nam IV (2009), Phụ lục 11.

- Độ phân tán khối lượng viên: Lấy 10 viên bất kỳ, cân khối lượng từng viên,

tính CV%

- Định lượng: Tiến hành theo phương pháp đã mô tả trong mục định lượng lượng meloxicam trong phức, thay thế lượng bột phức bằng lượng bột viên nghiền mịn tương đương 7,5 mg meloxicam.

- Thời gian thấm ướt: năm tờ giấy lọc hình tròn (đường kính 9 cm) đặt vào đĩa petri (đường kính 10 cm). Lấy 10 ml dung dịch Xanh methylen 1% cho vào đĩa petri. Cẩn thận đặt viên meloxicam lên trên bề mặt tờ giấy. Thời gian (tính bằng giây) dung dịch Xanh methylen thấm lên trên bề mặt viên nén được tính làm thời gian làm ướt. Lần lượt thực hiện với 6 viên và tính kết quả trung bình.

- Thời gian rã cải tiến: Từng viên được cho vào trong ống nghiệm đường kính 1,5cm với dung tích 10ml có chứa 2ml nước cất. Thời gian (giây) được xác định

- 50 -

khi viên rã hoàn toàn thành từng mảnh nhỏ được ghi nhận là thời gian rã. Lần lượt thực hiện với 6 viên và tính kết quả trung bình.

- Độ hòa tan: Tương tự đánh giá độ hòa tan của bột, thay lượng bột bằng 2 viên

nén rã nhanh.

3. KẾT QUẢ THĂM DÒ CÔNG THỨC Công thức viên nén rã nhanh trong miệng được khảo sát theo hướng thăm dò công thức cải thiện độ hòa tan cho meloxicam, khắc phục sự cố dính chày khi dập viên, giảm thời gian rã của viên và không gây cảm giác khó chịu ở miệng. 3.1. Thăm dò công thức cải thiện độ hòa tan cho meloxicam Bảng PL 17.17. Thăm dò công thức cải thiện độ hòa tan cho meloxicam

Thành phần (1 viên, mg) Meloxicam Phức NU 1:2 Phức BH 1:1 Crospovidon Manitol bột Avicel PH-102 Aerosil Mg Stearat Lactose D.C

DT1 7,5 - - 6 12 18 1,2 1,2 Vđ 120 mg

DT2 - 70,2 - 6 12 18 1,2 1,2 Vđ 120 mg

DT3 - - 38,4 6 12 18 1,2 1,2 Vđ 120 mg

(Phức NU 1:2 là phức Meloxicam-2-Hydroxypropyl β-Cyclodextrin bào chế theo phương pháp nghiền ướt. Phức BH 1:1 là phức Meloxicam-2-Hydroxypropyl β-Cyclodextrin bào chế theo phương pháp đồng bay hơi) Phương pháp điều chế: Dập thẳng. Chỉ tiêu đánh giá: Độ hòa tan tại thời điểm 45 phút. Kết quả: Độ hòa tan tại thời điểm 45 phút của các công thức 1, 2, 3 được trình bày trong Bảng PL 17.18. Bảng PL 17.18. Độ hòa tan tại thời điểm 45 phút của các công thức 1, 2, 3 (n = 3)

1 2 3 TB

DT1 57,56 53,17 58,28 56,34

DT2 90,73 90,14 89,32 90,06

DT3 94,03 93,51 95,49 94,34

Theo kết quả trên độ hòa tan sau 45 phút của meloxicam trong 3 công thức khác nhau có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).

- 51 -

Công thức 2 và Công thức 3 (sử dụng phức) có độ hòa tan trung bình sau 45 phút cao hơn 1,5 lần so với Công thức 1 (chỉ sử dụng meloxicam nguyên liệu), chứng tỏ 2-HPβCD đã làm tăng độ hòa tan của meloxicam trong viên nén. Công thức 3 (sử dụng phức BH 1:1) có độ hòa tan trung bình sau 45 phút cao hơn Công thức 2 (sử dụng phức NU 1:2) (p < 0,05). 3.2. Khắc phục sự cố dính chày khi dập viên Bảng PL 17.19. Công thức thăm dò khắc phục sự cố dính chày khi dập viên

Thành phần Phức NU 1:2 Phức BH 1:1 Crospovidon Manitol bột Avicel PH-101 Avicel PH-102 Aerosil Mg Stearat Lactose D.C vđ

DT4 70,2 - 6 - - 18 1,2 1,2 120 mg

DT5 - 38,4 6 - - 18 1,2 1,2 120 mg

XH6 70,2 - 6 12 18 - 1,2 1,2 120 mg

XH7 - 38,4 6 12 18 - 1,2 1,2 120 mg

Phương pháp điều chế: - Công thức 4, 5: Dập thẳng - Công thức 6, 7: Xát hạt ướt Chỉ tiêu đánh giá: Sự dính chày Có hay Không. Kết quả: Bảng PL 17.20. Ghi nhận về góc nghỉ α và sự dính chày các công thức 4, 5, 6, 7

Tính chất

DT4

DT5

XH6

XH7

Sự dính chày

Có

Không

Bột của Công thức 7 với phương pháp xát hạt ướt không gây dính chày khi dập viên. Chọn Công thức 7 và phương pháp xát hạt ướt để khảo sát trong các công thức tiếp theo. 3.3. Cải thiện thời gian rã và cảm giác ở miệng Bảng PL 17.21. Công thức thăm dò cải thiện thời gian rã và cảm giác ở miệng

Thành phần Phức BH 1:1 Crospovidon Manitol bột

XH7 38,4 6 12

XH8 38,4 6 12

XH9 38,4 6 12

XH10 38,4 6 12

- 52 -

Avicel PH-101 Kali Polacrillin Aerosil Mg Stearat PEG 6000 Lactose D.C Manitol D.C

18 - 1,2 1,2 - Vđ 120 mg -

18 12 1,2 1,2 - Vđ 120 mg -

18 12 1,2 1,2 - - Vđ 120 mg

18 12 1,2 - 4,2 - Vđ 120 mg

Phương pháp: Xát hạt ướt Chỉ tiêu đánh giá: - Thời gian thấm ướt - Thời gian rã - Thời gian rã cải tiến - Cảm giác ở miệng Bảng PL 17.22. Kết quả khảo sát các chỉ tiêu đánh giá

Chỉ tiêu đánh giá Thời gian thấm ướt (giây) Thời gian rã (giây) Thời gian rã cải tiến (giây) Cảm giác ở miệng

XH7 397 240 311 Sạn

XH8 186 101 135 Sạn

XH9 144 50 81 Rất ít sạn

XH10 63 35 58 Rất ít sạn

Kết quả khảo sát thời gian thấm ướt, thời gian rã, thời gian rã cải tiến của các công thức cho thấy có sự khác nhau rõ ràng. Không sử dụng tá dược rã ngoại (kali polacrillin) (ở Công thức 7), thời gian thấm ướt, rã, rã cải tiến kéo dài hơn hẳn các công thức còn lại. Khi sử dụng manitol D.C thay cho lactose D.C, thời gian thấm ướt, rã, rã cải tiến rút ngắn thấy rõ. Đặc biệt, thời gian rã rút ngắn đến một nửa. Đồng thời cũng cải thiện cảm giác sạn ở miệng. Nguyên nhân có thể do manitol D.C thấm nước và tan tốt hơn so với lactose D.C trong điều kiện khảo sát. Mặc dù thời gian rã của Công thức 9 nhỏ hơn 60 giây, nhưng khi thay magnesi stearat bằng bột PEG 6000, thời gian thấm ướt, rã, rã cải tiến giảm rõ rệt, trong đó thời gian thấm ướt giảm hơn một nửa. Có thể do magnesi stearat sơ nước, ngăn cản nước thấm vào viên, gây kéo dài thời gian thấm ướt và rã viên, cần thăm dò tỉ lệ phù hợp hơn. Còn bột PEG 6000 là tá dược thân nước. 3.4. Kiểm nghiệm thành phẩm 2 Công thức 9 và 10 Dập 3 lô (cỡ lô = 1000 viên), tiến hành kiểm nghiệm thành phẩm với 2 là Công thức 9 và Công thức 10. Bảng PL 17.23. Kết quả kiểm nghiệm XH9

Chỉ tiêu

Tính chất

Lô 1 Đạt

Lô 3 Đạt

TB Đạt

Lô 2 Đạt

- 53 -

Đồng đều KL CV% Độ cứng Độ mài mòn Thấm ướt Thời gian rã Rã cải tiến Định lượng Độ hòa tan sau 45’

120,4 0,627 34,8 0,93 143,5 52,5 82,6 7,462 93,91

120,3  0,8 0,634 33,9  1,9 0,97 143,2  3,1 53,0  2,0 83,0  2,6 7,443  0,025 94,11  0,34

120,7  0,7 0,605 35,2  2,1 0,98 142,7  4,3 52,5  3,0 82,8  2,4 7,457  0,021 93,66  0,11

119,9  0,8 0,643 35,4  2,3 0,85 144,5  4,6 52,0  3,0 82,0  3,0 7,487  0,025 93,95  0,40

Bảng PD 17.24. Kết quả kiểm nghiệm XH10 Chỉ tiêu Tính chất Đồng đều KL CV% Độ cứng Độ mài mòn Thấm ướt Thời gian rã Rã cải tiến Định lượng Độ hòa tan sau 45’

TB Đạt 121,2 0,931 36,3 0,82 63,4 35,3 60,7 7,024 93,40

Lô 1 Đạt 120,7  1,2 0,960 35,6  2,0 0,82 63,7  1,8 35,2  1,5 60,8  2,1 6,993  0,116 93,20  0,83

Lô 2 Đạt 121,4  1,1 0,881 36,2  2,3 0,79 63,2  2,1 35,0  1,8 61,7  2,8 7,090  0,082 93,77  0,51

Lô 3 Đạt 121,4  1,2 0,952 37,2  2,0 0,84 63,3  2,7 35,8  2,2 59,7  2,3 6,990  0,66 93,24  0,06

Nhận xét: Tính chất sản phẩm của 3 lô ở Công thức 9 và 10 đều đạt yêu cầu. Sử dụng công thức 9, 10 với quy trình xát hạt ướt tiến hành tối ưu hóa công thức. 4. CÔNG THỨC CƠ BẢN Sau khi thăm dò các công thức, công thức cơ bản tìm được có thành phần như sau:

Thành phần Phức BH 1:1 Crospovidon Manitol bột Avicel PH-101 Kali polacrillin Aerosil Mg Stearat/ PEG 6000 Manitol D.C vđ

Khối lượng (mg) 38,4 6 12 18 12 1,2 1,2/ 4,2 120

- 54 -

Phụ lục 18. Thăm dò công thức viên nén chứa gliclazid 80mg cải thiện độ hòa tan 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Gliclazid là một thuốc chữa đái tháo đường được sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh đái tháo đường typ 2. Tuy nhiên, gliclazid kém tan trong nước nên dẫn đến độ hòa tan của thuốc thấp và thay đổi. Hiện nay đã có nhiều đề tài cải thiện độ hòa tan của gliclazid như phương pháp tạo hệ phân tán rắn, phương pháp tạo phức với polymer nhưng có nhược điểm là khó tạo thành được viên hoàn chỉnh. Việc dùng tá dược rã có hiệu quả cao kết hợp với tá dược trợ tan để cải thiện độ hòa tan với mục đích tăng sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của thuốc là cần thiết. 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Điều chế theo phương pháp dập thẳng Công thức thăm dò: Khối lượng viên 160 mg. Bảng PL 18.25. Các công thức điều chế theo phương pháp dập thẳng

Thành phần Gliclazid Avicel pH102 Sepitrap 80 Sepitrap 4000 Natri starch glycolate Aerosil Lactose PS

DT1 50% 10% 10% 0% 5% 0.2% 24.8%

DT2 50% 10% 0% 10% 5% 0.2% 24.8%

DT3 50% 10% 0% 0% 5% 0.2% 34.8%

- Các thành phần thay đổi: sepitrap 80, sepitrap 4000. - Quy trình điều chế: công thức 300 viên dập trên máy tâm sai. Nguyên liệu được rây mịn qua rây θ = 0,3 mm. Cân khối lượng cho từng nguyên liệu. Cho tất cả nguyên liệu vào trộn chung với nhau trong vòng 15 phút. Dập viên trên máy tâm sai. Điều chỉnh khối lượng và độ cứng cho phù hợp.

2.2. Điều chế theo phương pháp xát hạt ướt Công thức thăm dò dập trên máy tâm sai

- 55 -

Bảng PL 18.26. Các công thức được điều chế bởi phương pháp xát hạt ướt trên máy tâm sai

Thành phần Gliclazid Lactose HPMC Primellose Natri starch glycolate PVP K-30 Talc Magnesi Stearat Tinh bột

XH1 50% 20% 5% 0% 0% 3% 1% 0.25% 20.75%

XH2 50% 20% 5% 0% 8% 3% 1% 0.25% 12.75%

XH3 50% 20% 2% 5% 8% 1% 1% 0.25% 12.75%

- Các thành phần công thức thay đổi: HPMC, primellose, natri starch glycolat,

PVP K-30.

- Quy trình điều chế: công thức 300 viên dập trên máy tâm sai. Nguyên liệu được rây mịn qua rây θ = 0,3 mm. Cân khối lượng cho từng nguyên liệu. Nghiền lót cối bằng tá dược độn. Các nguyên liệu HPMC, tinh bột, lactose, gliclazid, primellose (nếu có) được thêm vào theo nguyên tắc đồng lượng. Khi thêm một nguyên liệu mới vào hỗn hợp bột trộn 2 phút. Khi thêm đến nguyên liệu cuối trộn 20 phút. Thêm tá dược dính PVP được pha trong trong dung dịch cồn 90% và tạo khối ẩm. Xát hạt qua rây θ = 2 mm. Sấy cốm trong tủ sấy ở 60 oC trong 30 phút (Đo độ ẩm). Sửa hạt qua rây θ = 2 mm. Thêm tá dược rã ngoại natri starch glycolate. Sau đó trộn 10 phút. Thêm tá dược trơn bóng talc, magnesi stearat. Trộn 10 phút. Dập viên trên máy tâm sai. Chỉnh khối lượng, độ cứng cho phù hợp.

Công thức thăm dò dập trên máy xoay tròn Bảng PL 18.27. Các công thức điều chế theo phương pháp xát hạt ướt trên máy xoay tròn

XH5 50% 10% 3,5% 3% 10% 5% 1% 0,25% 17,25%

XH6 50% 10% 3,5% 3% 10% 2% 2,5% 0,5% 18,5%

XH4 50% 10% 3,5% 3% 10% 2% 1% 0,25% 20,25%

Thành phần Gliclazid Avicel pH 101 Primellose Natri starch glycolate Sepitrap 80 PVP K-30 Talc Magnesi Stearat Lactose

- 56 -

- Các thành phần thay đổi: primellose, natri starch glycolate, PVP K-30, talc,

magnesi stearat.

- Quy trình điều chế: công thức 500 viên dập trên máy xoay tròn. Nguyên liệu được rây mịn qua rây θ = 0,3 mm. Cân khối lượng cho từng nguyên liệu. Nghiền lót cối bằng tá dược độn. Các nguyên liệu lactose, gliclazid, primellose, PVP K- 30 (dạng bột) được thêm vào theo nguyên tắc đồng lượng. Khi thêm một nguyên liệu mới vào hỗn hợp bột trộn 2 phút. Khi thêm đến nguyên liệu cuối Thêm cồn 50o đến khi tạo khối ẩm. Xát hạt bằng máy qua rây θ trộn 20 phút. = 2 mm. Sấy cốm trong tủ sấy ở 60 oC trong 30 phút (Đo độ ẩm). Sửa hạt.Thêm tá dược rã ngoại natri starch glycolate. Sau đó trộn 10 phút. Thêm tá dược trơn bóng talc, magnesi stearate. Trộn 10 phút. Dập viên trên máy xoay tròn. Điều chỉnh khối lượng, độ cứng cho phù hợp.

Kiểm tra các tiêu chuẩn: - Độ rã (Theo quy định của Dược điển VN IV) - Độ cứng (Theo quy định của Dược điển VN IV) - Độ hòa tan (Theo quy định của Dược điển VN IV) Quy trình: - Độ hòa tan được xác định bằng phương pháp cánh khuấy. - Môi trường: 900 ml đệm phosphat pH 7,4 (TT). - Tốc độ quay: 100 vòng/ phút. - Thời điểm lấy mẫu: 5, 10, 15, 30, 45 phút. - Thể tích lấy mẫu: 3 ml dung dịch sau đó bổ sung lại. Đo độ hấp thu của dung dịch lọc đã được pha loãng 2 lần ở 2 bước sóng 226 nm và 290 nm. Độ hấp thu chính xác được tính bằng cách lấy độ hấp thu 226 nm trừ đi độ hấp thu ở bước sóng 290 nm. Nồng độ hoạt chất phóng thích ở mỗi thời điểm được xác định dựa trên đường chuẩn đã xây dựng trước. 3. KẾT QUẢ THĂM DÒ CÔNG THỨC 3.1. Phương pháp dập thẳng Bảng PL 18.28. Kết quả khảo sát tá dược trợ tan theo phương pháp dập thẳng

Thành phần Gliclazid Avicel pH102 Sepitrap 80

DT2 50% 10% 0%

DT3 50% 10% 0%

DT1 50% 10% 10%

Sepitrap 4000

10%

0%

Primellose

Aerosil

0,20%

Lactose PS

24,80%

34,80%

24,80%

- 57 -

Phương pháp dập trực tiếp có ưu điểm giúp viên rã nhanh và do đó làm tăng tốc độ hòa tan của viên nén tạo thành. Công thức viên nén gliclazid được khảo sát đầu tiên theo phương pháp dập thẳng nhằm tận dụng lợi thế của phương pháp này. Thông qua khảo sát của viên hiện có trên thị trường, khối lượng viên được cố định là 160mg. Các thành phần tá dược chức năng như tá dược dính avicel pH102, tá dược độn Lactose phun sấy, tá dược trơn bóng aerosil và tá dược rã primellose được cố định. Tá dược trợ tan sepitrap 80 và sepitrap 4000 được thay đổi như Bảng PL 18.28. Công thức nghiên cứu thử nghiệm với cỡ lô 300 viên. Cả ba công thức đều có thể dập viên được. Về mặt cảm quan, bề mặt viên DT2 không láng do bị dính chày. Điều này có thể do tá dược sepitrap 4000 hút ẩm cao. Viên DT1 và DT3 đều có bề mặt cảm quan đẹp. Kết quả thử nghiệm độ hòa tan của viên DT1 và DT3 được trình bày trong Hình PL 18.6. Trong đó, viên DT3 có độ hòa tan chậm và không hoàn toàn (80% sau 60 phút). Viên DT1 có độ hòa tan nhanh, đạt được gần 90% sau 10 phút và đạt độ hòa tan 100% sau 20 phút. Công thức DT1 được chọn để tiến hành những thí nghiệm tiếp theo.

120

)

100

%

(

h c

í

h t

DT1

DT3

g n ó h p ệ

l ỉ

T

Thời gian (phút)

Hình PL 18.6. Độ hòa tan của viên DT1 và DT3 Mặc dù DT1 cho kết quả khả quan trên máy dập viên tâm sai, tuy nhiên do hàm lượng gliclazid trong viên chiếm 50% có thể khiến công thức trên gặp khó khăn khi triển khai ở qui mô lớn hơn. Ngoài ra, khi kiểm tra thông số về độ trơn chảy của khối bột trong công thức DT1, tỉ số Hausner đo được là 1,30. Tỉ số này cho thấy khối bột trơn chảy trung bình. Do đó, công thức DT1 được thử nghiệm trên máy dập viên xoay tròn với cỡ lô 500 viên. Viên DT1 dập trên máy xoay tròn bị bong mặt. Nguyên nhân có thể do thiếu tá dược dính hoặc do thiếu tá dược trơn bóng. Công thức DT4 và DT5 được điều chỉnh nhằm khắc phục lỗi bong mặt viên. Thành phần công thức DT4 và DT5 được trình bày trong Bảng PL 18.29. Bảng PL 18.29. Thành phần công thức DT4 và DT5

Thành phần Gliclazid Avicel pH102 Sepitrap 80 Natri starch glycolate Aerosil Talc PVP K-30 Lactose PS

DT4 50% 10% 10% 5% 0,20% 3% 0% 21,800%

DT5 50% 10% 10% 5% 0,20% 0% 5% 19,800%

- 58 -

Công thức DT4 và DT5 không dập được viên, lỗi bong mặt viên không được khắc phục. Do đó, công thức dập thẳng viên gliclazid 80mg có khối lượng 160 mg không thực hiện được. 3.2. Phương pháp xát hạt ướt Dập viên trên máy tâm sai Dập viên bằng phương pháp xát hạt ướt thông thường cần thêm tá dược rã nhằm giúp viên rã nhanh và đạt độ hòa tan theo yêu cầu. Trong công thức khảo sát viên gliclazid 80mg bằng phương pháp xát hạt ướt, các thành phần cơ bản của công thức như lactose, talc, magnesi stearat được cố định. Thành phần và tỉ lệ các tá dược rã và dính được thay đổi. Lượng tinh bột thay đổi đảm bảo khối lượng viên 160mg. Bảng PL 18.30. Thành phần công thức xát hạt ướt XH1 – XH3

Thành phần Gliclazid Lactose HPMC Primellose Natri Starch glycollat PVP K-30 Talc Magnesi Stearat Tinh bột

XH1 50% 20% 5% 0% 0% 3% 1% 0,25% 20,75%

XH2 50% 20% 5% 0% 8% 3% 1% 0,25% 12,75%

XH3 50% 20% 2% 5% 8% 1% 1% 0,25% 12,75%

Cả 3 công thức trên được đánh giá nhanh bằng thử nghiệm thời gian rã của viên. Theo nghiên cứu đã công bố, HPMC có khả năng trương nở và giúp phóng thích hoạt chất gliclazid ra khỏi viên nén. Tuy nhiên khi sử dụng HPMC ở nồng độ cao và không có tá dược rã trong công thức (XH1), thời gian rã của viên lên đến 25 phút. Giảm tỉ lệ HPMC, giảm tỉ lệ PVP K-30 và bổ sung thêm tá dược rã (XH2 và XH3) giúp cải thiện thời gian rã về lần lượt là 11 phút và 9 phút đối với XH2 và XH3. Thời gian rã này còn tương đối cao so với yêu cầu về độ hòa tan. Những nỗ lực cải thiện độ rã của công thức có HPMC đã không thực hiện được. Trong công thức XH2 và XH3, tổng lượng tá dược rã primellose và natri starch glycolate đã tăng đến 13%. Dập trên máy xoay tròn Công thức XH4 được xây dựng với thành phần tá dược dính thấp, tổng lượng tá dược rã được điều chỉnh về mức thấp và bổ sung thêm tá dược trợ tan sepitrap 80. Để kiểm tra khả năng thực hiện công thức trên máy dập viên xoay tròn, công thức

- 59 -

XH4 được chuẩn bị với lô 500 viên trên máy xoay tròn. Viên bị bong mặt. Hai công thức XH5 và XH6 được xây dựng như trong Bảng PL18.31. Bảng PL 18.31. Thành phần công thức XH4, XH5 và XH6

Thành phần Gliclazid Avicel pH 101 Primellose Natri starch glycolate Sepitrap 80 PVP K-30 Talc Magnesi Stearat Lactose

XH4 50% 10% 3,5% 3% 10% 2% 1% 0,25% 20,25%

XH5 50% 10% 3,5% 3% 10% 5% 1% 0,25% 17,25%

XH6 50% 10% 3,5% 3% 10% 2% 2,5% 0,5% 18,5%

Kết quả công thức XH5 và XH6 đều dập được trên máy dập viên xoay tròn. Trong đó công thức XH6 có thời gian rã là 3 phút nhanh hơn công thức XH5 là 5 phút. Do đó, công thức XH6 được lựa chọn để xây dựng các công thức XH7 và XH8 nhằm khảo sát thành phần và tỉ lệ tá dược trợ tan. Các công thức khảo sát đều được thực hiện trên máy dập viên xoay tròn. Bảng PL18.32. Thành phần công thức XH6, XH7 và XH8

Thành phần Gliclazid Avicel 101 Natri Starch glycolate Primellose Sepitrap 80 Sepitrap 4000 PVP Talc Magnesi Stearat Lactose

XH6 50% 10% 3% 3,5% 10% 0% 2% 2,5% 0,5% 18,5%

XH7 50% 10% 3% 3,5% 0% 10% 2% 2,5% 0,5% 18,5%

XH8 50% 10% 3% 3,5% 0% 0% 2% 2,5% 0,5% 28,5%

Kết quả đánh giá sơ bộ các công thức trên được trình bày trong Bảng PL18.33. Cả 3 công thức đều cho viên bóng đẹp, thời gian rã nhanh. Đồ thị theo dõi độ hòa tan cho thấy tá dược trợ tan sepitrap 80 hoặc sepitrap 4000 đều tăng độ giải phóng hoạt chất. Trong đó sepitrap 80 giúp viên đạt độ hòa tan nhanh chóng nhất. Công thức XH6 được lựa chọn làm công thức cơ bản để thành lập các thí nghiệm xác định công thức tối ưu hóa.

- 60 -

Bảng PL18.33. Kết quả đánh giá viên XH6, XH7 và XH8

Chỉ tiêu

XH6

XH7

XH8

Hình thức

Viên bóng đẹp

Độ rã

3 phút

5 phút

3 phút

Độ hòa tan 5 phút

87,23 %

69,75 %

46,73 %

Độ hòa tan 10 phút

96,06 %

98,31 %

79,67 %

Độ hòa tan 15 phút

100,21 %

101,83 %

98,88 %

120

)

100

%

(

h c í

XH6

h t

XH7

XH8

g n ó h p ệ

l ỉ

T

Thời gian (phút)

Hình 18.7. Đồ thị độ hòa tan của viên XH6, XH7 và XH8.

4. CÔNG THỨC CƠ BẢN Công thức XH6 được sử dụng để làm công thức cơ bản. Các thành phần thay đổi để tối ưu hóa là: tá dược rã nội primellose, tá dược trợ tan sepitrap 80, tá dược dính PVP K-30 với khoảng mở rộng về 2 phía được trình bày trong Bảng PL 18.34. và sử dụng quy trình xát hạt ướt dập trên máy xoay tròn với cỡ lô 1000 viên. Bảng PL 18.34. Công thức cơ bản để tối ưu hóa

Thành phần Gliclazid Avicel pH 101 Primellose Sepitrap 80 PVP K-30 Natri starch glycolate Talc Magnesi stearat Lactose vđ

1 viên 80 mg 16 mg 3,2 - 5,6 -8 mg 8 - 16 - 24 mg 3,2 - 8 mg 4,8 mg 4 mg 0,8 mg 160 mg

- 61 -

Phụ lục 13. Tối ưu hóa quy trình tổng hợp Metformin Hydroclorid 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường là bệnh phổ biến hiện nay trên thế giới cũng như tại Việt nam, có nhiều loại thuốc điều trị bệnh đái tháo đường như insulin, nhóm biguanid, nhóm sulfunyure, nhóm acarbose, nhóm thiazolidindion. metformin là 1 thuốc thuộc nhóm biguanid, giúp tăng sử dụng glucose ở tế bào, cải thiện liên kết của insulin với thụ thể. Nguyên liệu metformin hiện nay đã được sản xuất khá phổ biến trên toàn thế giới. Ở Việt Nam, metformin vẫn được nhập khẩu hàng năm. Về phương pháp tổng hợp metformin thì hiện nay trên thế giới cũng có rất nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp. Đề tài khảo sát một số phương pháp khác tổng hợp metformin, từ đó cải thiện quy trình tổng hợp nhằm tăng hiệu suất và giảm tính chất độc hại với môi trường. 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thằm dò một số phương pháp tổng hợp, từ đó xác định phương pháp cho hiệu suất tổng hợp metformin cao và tạp chất 2-cyanoguanidin thấp. 2.1. Phương pháp tổng hợp dùng dung môi ethanol Cho dimethylamin hydroclorid (815 mg; 10 mmol) và 2-cyanoguanidin (840 mg; 10mmol) vào bình cầu đáy tròn. Cho ethanol 96o (5ml) vào. Lắp sinh hàn đun hồi lưu. Điều chỉnh nhiệt độ bếp 120 oC, 140 oC. Theo dõi nguyên liệu đầu và sản phẩm tại các thời điểm cách nhau 30 phút tính từ sau khi phản ứng bắt đầu 90 phút cho đến sau khi phản ứng kết thúc 30 phút bằng sắc ký lớp mỏng. Tinh chế sản phẩm bằng 10ml2 lần sử dụng cồn 96o : nước = 95 : 5 khoảng 6 tiếng. Lọc qua phễu Buchner. Sấy trong tủ sấy 2 ngày. 2.2. Phương pháp tổng hợp dùng ethanol để hòa tan Cho dimethylamin hydroclorid (815 mg; 10 mmol) vào bình cầu đáy tròn. Tiếp tục cho ethanol 96o vào. Đun nóng cho tan hoàn toàn. Cho 2-cyanoguanidin(840 mg; 10 mmol) vào. Lắp bình cầu đáy tròn vào máy cô quay.Tiếp tục cô cho đến khi dung môi qua hết. Đưa bình cầu vào bếp từ gia nhiệt. Điều chỉnh nhiệt độ bếp ở 120 oC, 130 oC, 140 oC, 150 oC. Theo dõi nguyên liệu đầu và sản phẩm tại các thời điểm khác nhau cách nhau 30 phút tính từ sau khi phản ứng bắt đầu 90 phút cho đến sau khi phản ứng kết thúc 30 phút bằng sắc ký lớp mỏng. Tinh chế sản phẩm bằng 10ml2 lần sử dụng cồn 96o : nước = 95 : 5 khoảng 6 tiếng. Lọc qua phễu Buchner. Sấy tủ sấy 2 ngày.

- 62 -

2.3. Phương pháp tổng hợp dùng lò vi sóng Cho dimethylamin hydroclorid (815 mg; 10 mmol) và 2-cyanoguanidin (840 mg; 10 mmol), ethanol 96 oC lần lượt là 0 ml, 1 ml, 2 ml vào becher 100. Điều chỉnh nhiệt trong lò vi sóng theo các mức độ khác nhau 50 W, rã đông, 380 W. Theo dõi nguyên liệu đầu và sản phẩm tại các thời điểm khác nhau cách nhau 2 phút tính từ sau khi phản ứng bắt đầu 1 phút cho đến sau khi phản ứng kết thúc 2 phút bằng sắc ký lớp mỏng. Tinh chế sản phẩm bằng 10ml * 2 lần sử dụng cồn 96o : nước = 95 : 5 khoảng 6 tiếng. Lọc qua phễu Buchner. Sấy trong tủ sấy 2 ngày. 2.4. Phương pháp tổng hợp dùng bể siêu âm Cho dimethylamin hydroclorid (815 mg;10 mmol) và 2-cyanoguanidin (840 mg; 10 mmol) vào bình cầu đáy tròn. Đặt vào becher 250. Điều chỉnh nhiệt độ bể siêu âm lên 60 oC. Điều chỉnh mức năng lượng của sóng siêu âm ở mức trung bình. Theo dõi nguyên liệu đầu và sản phẩm tại các thời điểm khác nhau cách nhau 30 phút tính từ sau khi phản ứng bắt đầu 90 phút cho đến sau khi phản ứng kết thúc 30 phút bằng sắc ký lớp mỏng. Tinh chế sản phẩm bằng 10ml2 lần sử dụng cồn 96o: nước = 95 : 5 khoảng 6 tiếng. Lọc qua phễu Buchner. Sấy trong tủ sấy 2 ngày. 2.5. Phương pháp tổng hợp bằng cách trộn trực tiếp 2 chất Cho dimethylamin HCl (815 mg;10 mmol) và 2-cyanoguanidin (840 mg; 10 mmol) vào bình cầu đáy tròn. Điều chỉnh nhiệt độ bếp ở các nhiệt độ khác nhau nhau 120 oC, 130 oC, 140 oC, 150 oC . Theo dõi nguyên liệu đầu và sản phẩm tại các thời điểm khác cách nhau 30 phút tính từ sau khi phản ứng bắt đầu 90 phút cho đến sau khi phản ứng kết thúc 30 phút. Theo dõi nguyên liệu đầu và sản phẩm tại các thời điểm khác nhau bằng sắc ký lớp mỏng. Tinh chế sản phẩm bằng 10ml2 lần sử dụng cồn 96o : nước = 95 : 5 khoảng 6 tiếng. Lọc qua phễu Buchner. Sấy trong tủ sấy 2 ngày. 2.6. Phương pháp tổng hợp dùng tủ sấy Cho dimethylamin hydroclorid (815 mg; 10 mmol) và 2-cyanoguanidin (840 mg; 10 mmol) vào becher 50ml. Điều chỉnh nhiệt độ tủ sấy 120 oC, 130 oC, 140 oC.Theo dõi nguyên liệu đầu và sản phẩm tại các thời điểm khác nhau cách nhau 30 phút tính từ sau khi phản ứng bắt đầu 90 phút cho đến sau khi phản ứng kết thúc 30 phút bằng sắc ký lớp mỏng. Tinh chế sản phẩm bằng 10ml*2 lần sử dụng cồn 96o: nước = 95 : 5 khoảng 6 tiếng. Lọc qua phễu Buchner. Sấy trong tủ sấy 2 ngày.

- 63 -

3. KẾT QUẢ THĂM DÒ CÔNG THỨC 3.1. Phương pháp tổng hợp dùng dung môi ethanol Điều kiện: - Dimethylamin hydroclorid (815 mg;10 mmol) - Dicano diamid (840 mg; 10 mmol) - Ethanol 96o: 5 ml Kết quả:

120 oC

140 oC

Thời gian 7h

Hiệu suất 68%

Thời gian 5h 15p

Hiệu suất 62%

Nhận xét: thời gian kết thúc phản ứng quá dài, hiệu suất thấp. Giải thích: Do khi ở trong môi trường Ethanol 96o thì nồng độ hai chất tham gia bị giảm đi khả năng tiếp xúc giữa hai chất giảm nên thời gian kết thúc phản ứng kéo dài. Mặt khác Ethanol 96o khi đun nóng cũng hòa tan một phần Metformin dẫn đến hiệu suất giảm. 3.2. Phương pháp tổng hợp dùng ethanol để hòa tan Điều kiện: - Dimethylamin hydroclorid (815 mg;10 mmol) - Dicano diamid (840 mg; 10 mmol) - Ethanol hòa tan 5ml Kết quả:

120 oC

130 oC

140 oC

Thời gian 4h

Hiệu suất 73,5%

Thời gian 3h 30p

Hiệu suất 60,6%

Thời gian 3h

Hiệu suất 66,67%

Nhận xét: thời gian ngắn hơn, hiệu suất cải thiện hơn. Giải thích: do khả năng tiếp xúc giữa hai chất tham gia phản ứng tăng lên so với phương pháp dùng dung môi nên thời gian phản ứng kết thúc ngắn hơn.Hiệu suất cải thiện do ít bị hao hụt. 3.3. Phương pháp tổng hợp dùng lò vi sóng Điều kiện: - Dimethylamin hydroclorid (815mg;10mmol) - Dicano diamid (840 mg; 10mmol)

- 64 -

Kết quả:

50W

Rã đông

380W

Thời gian

Tình trạng

Thời gian

Tình trạng

Thời gian

2 phút

Vàng

2 phút

Vàng

2 phút

Vàng

2 phút 2 phút Vàng sữa

2 phút 2 phút

Vàng Vàng

2 phút 2 phút

Tình trạng Cháy vàng vàng vàng

Chỉ trộn đều 2 chất lại với nhau Dùng 1ml ethanol Dùng 2ml ethanol

Nhận xét: sản phẩm dễ cháy, hiệu suất thấp. Giải thích: Do năng lượng cung cấp rất lớn nên thời gian kết thúc phản ứng rút ngắn gấp nhiều lần nhưng sản phẩm lại dễ bị cháy. 3.4. Phương pháp tổng hợp dùng bể siêu âm Điều kiện: - Dimethylamin hydroclorid (815 mg;10 mmol) - Dicano diamid (840 mg; 10 mmol) - Nhiệt độ 60o Kết quả: Sau 2 giờ 30 phút phản ứng chưa kết thúc. Nhận xét: thời gian cho phản ứng kéo dài, tốn nhiều năng lượng điện. Giải thích: năng lượng cung cấp không đủ nên thời gian kết thúc phản ứng kéo dài. 3.5. Phương pháp tổng hợp bằng cách trộn trực tiếp 2 chất Điều kiện: - Dimethylamin hydroclorid (815 mg;10 mmol) - 2-Cyanoguanidin (840 mg; 10 mmol) Kết quả:

120 oC

130 oC

140 oC

150 oC

Thời gian 4h30p

Hiệu suất 57,6%

Thời gian 4h

Hiệu suất 46%

Thời gian 2h45p

Hiệu suất 52,7%

Thời gian 3h

Hiệu suất 60,6%

Nhận xét: hiệu suất vẫn cao như phương pháp dùng dung môi hòa tan trong khi không phải dùng đến dung môi độc hại nhiều. 3.6. Phương pháp tổng hợp dùng tủ sấy Điều kiện: - Dimethylamin hydroclorid (815mg;10 mmol) - Dicano diamid (840 mg; 10mmol)

- 65 -

Kết quả:

120 oC

130 oC

140 oC

Thời gian 5h45p

Hiệu suất 61%

Thời gian 4h45p

Hiệu suất 65%

Thời gian 3h30p

Hiệu suất 67%

Nhận xét: Thời gian kết thúc phản ứng dài hơn so với cùng điều kiện được tiến hành trên bếp từ được gia nhiệt. Giải thích: Điều này có thể được lý giải là do nhiệt độ cung cấp trong tủ sấy không được ổn định như trên bếp từ gia nhiệt. 4. QUY TRÌNH CƠ BẢN Từ khảo sát trên cho thấy Phương pháp tổng hợp dùng ethanol để hòa tan đạt hiệu suất tương đối và ít độc hại, Dung môi được thu hồi và có thể tái sử dụng lại nên không gây độc hại cho môi trường. Sử dụng làm quy trình cơ bản để tiến hành thay đổi thông số để đạt hiệu suất cao hơn và ít tạp chất hơn.