Luận án tiến sĩ Y học: Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm EPSTEIN-BARR virus tại bệnh viện nhi đồng 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ BÍCH LIÊN

HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU

KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS

TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ BÍCH LIÊN

HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU

KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

NGÀNH: NHI KHOA

MÃ SỐ: 62720135

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. PGS.TS. LÂM THỊ MỸ

2. PGS.TS. LÊ THỊ NGỌC DUNG

TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả

nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng

được công bố ở bất kỳ nơi nào.

Tác giả luận án

Lê Bích Liên

MỤC LỤC

Trang

Lời cam đoan ................................................................................................................ i

Mục lục ...................................................................................................................... ii

Danh mục các chữ viết tắt .......................................................................................... iv

Danh mục đối chiếu các thuật ngữ nước ngoài và tiếng Việt .................................... vi

Danh mục các bảng ................................................................................................. viii

Danh mục các hình ...................................................................................................... x

MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 4

1.1 EBV và nhiễm trùng EBV..................................................................................... 4

1.2 Hội chứng Thực bào máu .................................................................................... 11

1.3 Thực bào máu kèm nhiễm EBV (TBM-EBV) .................................................... 22

1.4 Tổng quan các công trình nghiên cứu TBM-EBV .............................................. 34

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 42

2.1 Đối tượng nghiên cứu.......................................................................................... 42

2.2 Phương pháp nghiên cứu ..................................................................................... 43

2.3 Định nghĩa các biến số ........................................................................................ 53

2.4 Y đức ................................................................................................................... 56

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.............................................................. 58

3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ......................................... 58

3.2 Kết quả điều trị giai đoạn tấn công và giai đoạn duy trì ..................................... 74

3.3 Xác định mối liên quan giữa tải lượng EBV và đáp ứng điều trị 8 tuần ............ 81

3.4 Xác định yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần) ............................................... 83

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...................................................................................... 87

4.1 Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị .................................. 87

4.2 Kết quả điều trị .................................................................................................. 110

4.3 Mối liên hệ giữa tải lượng EBV-DNA và đáp ứng điều trị 8 tuần .................... 117

iii

4.4 Các yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần)...................................................... 120

KẾT LUẬN ............................................................................................................ 134

KIẾN NGHỊ ........................................................................................................... 136

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Tiếng Việt / Tiếng Anh Ký hiệu, chữ viết tắt

ALT Alanine aminotransferase

AST Aspartate aminotransferase

AT III Antithrombin III

ATG Anti-thymocyte globulins

BV Bệnh viện

BVNĐ1 Bệnh viện Nhi Đồng 1

BVNĐ2 Bệnh viện Nhi Đồng 2

CD Cluster of differentiation

CMV Cytomegalovirus

CRP C-reactive protein

CSA Cyclosporin A

CTM Công thức máu

DNA Deoxyribo Nucleic Acid

DNT Dịch não tủy

EBV Epstein Barr virus

Hb Hemoglobin

HLH-94 Treatment Protocol of the First International HLH 1994

HLH-2004 Treatment Protocol of the Second International HLH 2004

HTTĐL Huyết tương tươi đông lạnh

IL Interleukin

INF-γ Interferon - gamma

Tiếng Việt / Tiếng Anh Ký hiệu, chữ viết tắt

KTC Khoảng tin cậy

KTL Kết tủa lạnh

LDH Lactate dehydrogenase

MTX Methotrexate

NK Natural Killer

RT-PCR Real time - PCR

TBCĐNNT Tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng

TBM-EBV Thực bào máu kèm nhiễm EBV

TKTƯ Thần kinh trung ương

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU CÁC THUẬT NGỮ NƯỚC NGOÀI VÀ

TIẾNG VIỆT

Tiếng Anh Tiếng Việt Ký hiệu, chữ viết tắt

aPTT Activated partial thromboplastin time Thời gian hoạt hoá thromboplastin một phần

CAEBV Chronic active Epstein Barr virus infection Nhiễm Epstein Barr virus mãn hoạt động

Computed tomography Chụp cắt lớp vi tính CT

Cytotoxic T Lymphocyte Tế bào lympho T gây độc tế bào CTLs

D-bilirubin Direct bilirubin Bilirubin trực tiếp

EA Early antigen Kháng nguyên sớm

EBNAs Epstein Barr virus Nuclear Antigens Kháng nguyên nhân của virus Epstein Barr

Thực bào máu thể gia đinh FHL Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

Hepatitis B virus Virus gây viêm gan B HBV

Hepatitis C virus Virus gây viêm gan C HCV

HIV Human immunodeficiency virus Virus gây suy giảm miễn dịch ở người

Thực bào máu HLH Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

I-bilirubin Indirect bilirubin Bilirubin gián tiếp

IP-10 Interferon gamma-induced protein-10 Protein – 10 được tạo ra từ interferon gamma

IVIG Intravenous immunoglobulin Globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch

vii

Tiếng Anh Tiếng Việt Ký hiệu, chữ viết tắt

KIRs Killer cell immunoglobulin- like receptors Các thụ thể giống globulin miễn dịch của tế bào giết tự nhiên

LMP1 Latent membrane protein-1 Kháng nguyên màng tiềm tàng-1

LMP2 Latent membrane protein-2 Kháng nguyên màng tiềm tàng-2

MAS Hội chứng hoạt hoá đại thực bào Macrophage activated syndrome

MIG Monokine induced by gamma interferon Monokine được tạo ra từ gamma interferon

MRI Magnetic resonance imaging Cộng hưởng từ

NK Natural Killer Tế bào giết tự nhiên

Bạch cầu đơn nhân máu ngoại vi PBMC Peripherial blood mononulear cell

PCR Polymerase chain reaction Phản ứng khuếch đại chuỗi gen

PT Prothrombin time Thời gian đông máu ngoại sinh

SLAM Signaling lymphocyte activation molecule Phân tử hoạt hóa lympho thông qua việc truyền tín hiệu

SAP SLAM-associated protein Protein liên quan đến SLAM

Thụ thể interleukin – 2 hoà tan sIL-2R Soluble interleukin-2 receptor

TER Transcapillary escape rate Tốc độ thoát xuyên mao mạch

Th T-helper Tế bào T giúp đỡ

TNF Tumor Necrosis Factor Yếu tố hoại tử u

VCA Viral Capsid Antigen Kháng nguyên vỏ của virus

XLP X-linked lymphoproliferative Tăng sinh lympho liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X

viii

DANH MỤC CÁC BẢNG

STT Tên bảng Trang

Bảng 1.1 Kết quả huyết thanh học nhiễm EBV ở người bình thường ...................... 9

Phân loại TBM ......................................................................................... 12 Bảng 1.2

Liên quan sinh lý bệnh và triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng .............. 18 Bảng 1.3

Phân độ lâm sàng TBM-EBV .................................................................. 27 Bảng 1.4

Kỹ thuật đo cytokine tại Trung tâm Medic Hòa Hảo .............................. 44 Bảng 2.1

Đặc điểm dân số học ................................................................................ 59 Bảng 3.1

Đặc điểm thời gian nhập viện, chẩn đoán, điều trị .................................. 60 Bảng 3.2

Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân TBM-EBV .............................................. 60 Bảng 3.3

Tỉ lệ bất thường huyết học và tủy đồ ....................................................... 61 Bảng 3.4

Các chỉ số xét nghiệm huyết học ............................................................. 62 Bảng 3.5

Tỉ lệ bất thường các xét nghiệm sinh hóa ................................................ 63 Bảng 3.6

Chỉ số các xét nghiệm sinh hóa ............................................................... 63 Bảng 3.7

Bảng 3.8 Nồng độ cytokine INF- , IL-6 và IL-10 trong máu ............................. 64

Bảng 3.9 Tỉ lệ bất thường chẩn đoán hình ảnh ....................................................... 65 𝛾

Tải lượng EBV trước khi điều trị ............................................................ 66 Bảng 3.10

Nhiễm trùng phối hợp ở bệnh nhân TBM-EBV ...................................... 66 Bảng 3.11

Đánh giá độ nặng TBM-EBV theo Imashuku 2010 ................................ 67 Bảng 3.12

Điều trị hóa miễn dịch giai đoạn 8 tuần ................................................... 69 Bảng 3.13

Đặc điểm bệnh nhân điều trị Rituximab 8 tuần đầu ................................ 70 Bảng 3.14

Thay đổi lâm sàng trước và sau điều trị Rituximab................................. 71 Bảng 3.15

Thay đổi xét nghiệm trước và sau điều trị Rituximab ............................. 72 Bảng 3.16

Điều trị hỗ trợ .......................................................................................... 73 Bảng 3.17

Thời gian theo dõi các nhóm đáp ứng điều trị ......................................... 74 Bảng 3.18

Số cơ quan tổn thương trong bệnh cảnh tử vong sớm ............................. 75 Bảng 3.19

Các cơ quan tổn thương trong bệnh cảnh tử vong sớm ........................... 75 Bảng 3.20

Bảng 3.21 Tỉ lệ bất thường lâm sàng và xét nghiệm khi bệnh khi tái hoạt .............. 77

Chỉ số xét nghiệm khi bệnh tái hoạt ........................................................ 78 Bảng 3.22

Đặc điểm điều trị tái hoạt ........................................................................ 79 Bảng 3.23

So sánh tải lượng EBV giữa 3 nhóm đáp ứng 8 tuần .............................. 81 Bảng 3.24

Phân tích đơn biến tiên lượng tử vong sớm ............................................. 83 Bảng 3.25

Phân tích hồi quy Logistic đa biến tiên lượng tử vong sớm .................... 85 Bảng 3.26

Tình hình mắc TBM-EBV ở một số trung tâm........................................ 88 Bảng 4.1

Tuổi khởi phát bệnh TBM-EBV qua các nghiên cứu ở trẻ em................ 89 Bảng 4.2

So sánh yếu tố thời gian trong chẩn đoán ................................................ 91 Bảng 4.3

So sánh đặc điểm lâm sàng giữa các nghiên cứu TBM-EBV ................. 92 Bảng 4.4

So sánh đặc điểm xét nghiệm trong tiêu chuẩn chẩn đoán TBM ............ 93 Bảng 4.5

Trung vị Ferritin máu qua các nghiên cứu TBM-EBV ........................... 95 Bảng 4.6

Trung vị tải lượng EBV-DNA qua các nghiên cứu TBM-EBV ............ 102 Bảng 4.7

Mô hình tăng cytokine máu ở bệnh nhân TBM qua các nghiên cứu ..... 103 Bảng 4.8

Bảng 4.9 Đặc điểm điều trị qua các nghiên cứu TBM-EBV ................................ 106

Kết quả 8 tuần điều trị qua các nghiên cứu TBM-EBV ........................ 112 Bảng 4.10

Kết quả điều trị lâu dài các nghiên cứu TBM-EBV .............................. 116 Bảng 4.11

DANH MỤC CÁC HÌNH

STT Tên hình, sơ đồ Trang

Hình 1.1 Chu trình nhiễm trùng EBV ......................................................................... 6

Hình 1.2 Diễn tiến kháng thể trong máu ở bệnh nhân TBCĐNNT do EBV. ............. 7

Hình 1.3 Quan niệm mới về tính đa dạng của TBM ................................................. 14

Hình 1.4 Cơ chế sinh bệnh TBM nguyên phát .......................................................... 16

Hình 1.5 Mạng lưới điều hòa cytokine trong cơ chế sinh bệnh TBM ...................... 17

Hình 1.6 Sơ đồ tác động LMP1 lên đường truyền tính hiệu ở tế bào T nhiễm

EBV............................................................................................................ 24

Hình 1.7 Cơ chế tác động LMP1 thông qua TNF- α ở tế bào T nhiễm EBV .......... 24

Hình 1.8 Phối hợp Rituximab với Dex/Etoposide/CSA điều trị TBM-EBV ............ 31

Hình 2.1 Phác đồ điều trị Hội chứng thực bào máu theo HLH-2004 ....................... 47

Hình 2.2 Sơ đồ điều trị và theo dõi bệnh nhân TBM-EBV ...................................... 49

Hình 2.3 Quy trình thực hiện nghiên cứu ................................................................. 51

Hình 3.1 Sơ đồ chọn bệnh vào nghiên cứu ............................................................... 58

Hình 3.2 Sơ đồ kết quả điều trị ................................................................................. 68

MỞ ĐẦU

Thực bào máu (TBM) là một hội chứng hiếm gặp nhưng thường diễn tiến

nguy kịch và có tỉ lệ tử vong cao. Bệnh xảy ra có thể do đột biến các gen liên quan

chức năng gây độc của tế bào giết tự nhiên (NK: Natural killer), tế bào lympho T

gây độc (CTLs: Cytotoxic T lymphocytes), hoặc thứ phát sau một số bệnh lý như

nhiễm trùng, ác tính hay tự miễn dẫn đến rối loạn điều hòa hoạt động của tế bào

lympho T gây độc và đại thực bào, hậu quả là các cytokine được sản xuất một cách

mất kiểm soát gây ra sự tổn thương đa cơ quan và đe dọa tử vong.

Năm 1979, Risdall và cộng sự ghi nhận có mối liên quan giữa TBM và tình

trạng nhiễm siêu vi, sau đó các báo cáo của tác giả Nhật Bản, Trung Quốc, Đài

Loan, Hàn quốc cho thấy Epstein-Barr virus (EBV) được lưu ý như là một tác nhân

khởi phát bệnh thường gặp hơn cả [101], [117], [138], [202], [254]. Từ năm 1994,

Hiệp hội Mô bào thế giới đã thống nhất tiêu chuẩn chẩn đoán TBM và hướng dẫn

điều trị áp dụng cho cả TBM nguyên phát và thể thứ phát nặng [95], sau đó được

cập nhật trong phác đồ HLH-2004 [96]. Nhờ đó, tỉ lệ tử vong TBM đã cải thiện một

cách đáng kể [96].

Bệnh cảnh TBM kèm nhiễm EBV (TBM-EBV) thường có diễn biến phức tạp,

có thể nhẹ nhưng thường là nặng, diễn tiến nguy kịch và đưa đến tử vong. Với phác

đồ HLH-94, HLH-2004 nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân TBM-EBV nặng ở cả

trẻ em và người lớn phần lớn đáp ứng tốt, do đó được đề nghị là điều trị chuẩn cho

TBM-EBV [96], [111], [112], [206], [216]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại

chỉ ra rằng bệnh nhân TBM-EBV có thể vẫn tự hồi phục hoặc đáp ứng tốt với những

điều trị bảo tồn gồm Corticosteroids hoặc IVIG hoặc Cyclosporine A [30], [35],

[117], [147], [206], [217]. Mặc khác việc điều trị TBM-EBV vẫn còn những quan

điểm khác nhau trong việc sử dụng thuốc kháng virus, ghép tế bào gốc tạo máu,

điều trị Rituximab. Do đó, cho đến hiện nay thế giới vẫn chưa có sự thống nhất về

phương thức điều trị tối ưu chuyên biệt cho TBM-EBV [44], [104], [147], [217] và

các công thức vẫn còn đang nghiên cứu ở các nước khác nhau.

Tại Việt Nam, y văn cho thấy từ những năm 2000 đến nay có các nghiên cứu

mô tả TBM, đặc biệt là ở trẻ em. Bệnh cảnh thường gặp là sốt kéo dài, gan lách to,

tổn thương đa cơ quan tương tự như nhiễm trùng huyết, sốc sốt xuất huyết, lao,

nhiễm HIV với tỉ lệ tử vong 40 - 50% [1], [6], [9], [10], [11], [10], [16], [18], [56]

và EBV là tác nhân liên quan thường gặp nhất ở TBM trẻ em Việt Nam [4], [10],

[11].

Mặc dù TBM-EBV là nhóm bệnh thường gặp nhất trong TBM và thế giới đã

có nhiều báo cáo nhưng tại Việt Nam chúng tôi thấy còn ít nghiên cứu tập trung vào

nhóm bệnh nhân này. Trong quá trình điều trị người bệnh, nhiều câu hỏi đặt ra cho

chúng tôi như: bệnh nhân TBM-EBV có đặc điểm như thế nào? Tải lượng EBV-

DNA bao nhiêu? Có cần thiết theo dõi động học tải lượng EBV không? Cũng là

bệnh cảnh của cơn bão cytokine, làm sao để chẩn đoán phân biệt bệnh nhân TBM-

EBV nặng với một số bệnh ký khác như Nhiễm trùng huyết, Kawasaki từ đó giúp

chẩn đoán sớm? Về điều trị, trong hoàn cảnh chưa thực hiện được ghép tế bào gốc

tạo máu thì phác đồ hóa trị liệu miễn dịch HLH-2004 hiệu quả ra sao? Yếu tố lâm

sàng, xét nghiệm nào giúp tiên lượng sớm tình trạng nặng của bệnh từ đó lựa chọn

thuốc điều trị cho phù hợp giúp giảm tử vong?

Bệnh viện Nhi Đồng 1 (BVNĐ1) là bệnh viện chuyên khoa Nhi tuyến cuối ở

khu vực phía Nam nơi hàng năm tiếp nhận nhiều bệnh nhân TBM trong đó có

TBM-EBV nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân TBM-EBV

với mong muốn trả lời các câu hỏi trên nhằm mục đích góp phần nâng cao hiểu biết,

tạo tiền đề cho những nghiên cứu tiếp theo, đồng thời hy vọng góp phần cải thiện

kết quả điều trị.

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU

1. Bệnh nhân TBM kèm nhiễm EBV có đặc điểm như thế nào về dịch tễ, lâm

sàng và cận lâm sàng?

2. Kết quả điều trị hóa miễn dịch tại Bệnh viện Nhi Đồng 1? Hiệu quả điều trị

Rituximab?

3. Tải lượng EBV thay đổi ra sao khi điều trị? Có giúp đánh giá đáp ứng điều trị?

4. Yếu tố nào giúp tiên lượng tử vong sớm?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1. Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh nhân TBM-

EBV.

2. Xác định kết quả điều trị giai đoạn tấn công (tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng

một phần, tử vong sớm) và kết quả điều trị giai đoạn duy trì (tỉ lệ tái hoạt, tử

vong, lui bệnh hoàn toàn, bệnh dai dẳng).

3. Xác định mối liên quan giữa tải lượng EBV và đáp ứng điều trị 8 tuần.

4. Xác định các yếu tố tiên lượng tử vong sớm.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 EBV VÀ NHIỄM TRÙNG EBV

1.1.1 Đặc điểm gây bệnh của EBV và đáp ứng miễn dịch ở người

1.1.1.1 Cấu trúc EBV

EBV là thành viên của gia đình virus Herpesviridae, thuộc nhóm Gamma

herpesvirinae. Mặc dù tên theo phân loại là Human Herpesvirus 4 nhưng virus

thường được gọi là virus Epstein-Barr (EBV), theo tên hai nhà khoa học phát hiện

ra chúng vào năm 1964 là Anthony Epstein và Yvonne Barr. Ngoài EBV, gia đình

virus Herpes còn có một số tác nhân gây bệnh quan trọng ở người như Herpes

simplex, Varicella-Zoster, Cytomegalo (CMV).

EBV là virus hình cầu có kích thước lớn, cấu trúc bao gồm: lõi là chuỗi DNA

xoắn kép mã hóa gần 100 gen, vỏ bao capsid và lớp vỏ ngoài (envelope).

EBV bao gồm 2 típ (típ 1, típ 2 hay còn gọi là loại A và loại B), thành phần

cấu trúc tương tự nhau 70-85% phân biệt chủ yếu dựa trên kháng nguyên nhân

(nuclear antigen) giai đoạn tiềm ẩn.

Kháng nguyên EBV được chia thành 3 loại tùy xuất hiện ở giai đoạn nào trong

chu kỳ tăng trưởng của virus, gồm:

Kháng nguyên giai đoạn tiềm tàng: là những kháng nguyên được tổng hợp bởi

các tế bào trong giai đoạn nhiễm trùng tiềm tàng, gồm kháng nguyên Nhân (từ

EBNA1 đến EBNA6) và kháng nguyên Màng tiềm tàng (LMP1, LMP2).

Kháng nguyên sớm (EA: Early antigen): là các protein không cấu trúc được

tổng hợp không phụ thuộc vào việc nhân lên của virus.

Kháng nguyên muộn: gồm kháng nguyên vỏ (VCA: viral capsid antigen) và

kháng nguyên màng [54], [127], [137], [162].

1.1.1.2 Đặc tính gây nhiễm trùng của EBV

Điểm nổi bật của EBV là khả năng gây nhiễm trùng tiềm tàng suốt cuộc đời

người bệnh sau khi xâm nhập vào cơ thể người bệnh (nhiễm trùng tiên phát). Khi có

yếu tố thúc đẩy hoặc người bệnh suy giảm miễn dịch, hiện tượng tái hoạt hóa sao

chép virus có thể xảy ra và gây bệnh trên lâm sàng.

Nhiễm trùng tiên phát (primary infection): là khi virus lần đầu xâm nhập cơ

thể thông qua việc xâm nhập vào các tế bào có thụ thể đặc hiệu (CD21) là tế bào

biểu mô vùng hầu họng và lympho B. Ở lympho B, virus vào trong nhân, tổng hợp

sao chép các bộ gen virus bắt đầu bằng việc sản xuất các kháng nguyên sớm (EA),

tiếp đến là nhân đôi DNA, sản xuất ra các kháng nguyên vỏ (VCA) và kết thúc bằng

ly giải tế bào và giải phóng các virion trưởng thành.

Sự tái hoạt bằng cách nhân lên của virus xảy ra ở một số ít tế bào bị nhiễm

dạng không hoạt động, làm lan truyền virus từng đợt trong dịch tiết miệng hầu của

những người bị nhiễm.

Nhiễm trùng tiềm tàng (Latency): Ở những người khỏe mạnh, hầu hết các tế

bào B bị nhiễm EBV đều được loại bỏ nhờ vào đáp ứng miễn dịch của cơ thể. Tuy

nhiên có khoảng 1-50/1.000.000 tế bào B nhiễm EBV kéo dài, virus tồn tại ở dạng

không hoạt động và các tế bào này đóng vai trò như là bể chứa virus trong cơ thể.

Trong giai đoạn hoạt động, có gần 100 gen mã hóa của virus được biểu hiện nhưng

trong giai đoạn nhiễm trùng tiềm tàng virus chỉ giới hạn 11 gen được biểu hiện và

đây là cách mà EBV dùng để hạn chế lympho T gây độc nhận dạng và loại trừ [25],

[54], [127], [137], [162].

Hình 1.1 Chu trình nhiễm trùng EBV

“Nguồn: Allen CE, 2013” [25]

1.1.1.3 Đáp ứng miễn dịch ở người bị nhiễm EBV

Nhiễm EBV là một thách thức lớn đối với hệ miễn dịch, bao gồm miễn dịch tế

bào và miễn dịch dịch thể.

Đáp ứng miễn dịch tế bào có sự tham gia của tế bào lympho T CD4+, CD8+

và natural killer (NK). Lympho T gây độc tế bào sẽ đáp ứng mạnh mẽ nhằm tiêu

diệt các tế bào Lympho B nhiễm EBV, tạo ra những tế bào B nhớ.

Đáp ứng miễn dịch dịch thể đối với EBV đã được nghiên cứu rộng rãi và được

ứng dụng như phương tiện để chẩn đoán nhiễm EBV trước đây. Thời gian xuất hiện

các kháng thể chuyên biệt IgM-VCA, IgG-VCA, kháng thể dị ái (heterophile

antibodies) cùng với thời gian xuất hiện các kháng nguyên như kháng nguyên sớm

(EA), kháng nguyên nhân (EBNA) giúp ích cho việc chẩn đoán các tình trạng

nhiễm trùng EBV của bệnh nhân [25], [54], [137], [162].

Hình 1.2 Diễn tiến kháng thể trong máu ở bệnh nhân TBCĐNNT do EBV.

“Nguồn: Luis A., 2019” [162].

1.1.2 Dịch tễ học nhiễm trùng EBV

Nhiễm trùng EBV còn được gọi là “kissing disease” do bệnh chủ yếu lây qua

tiếp xúc với chất tiết ở miệng của người huyết thanh dương tính với EBV (như hôn,

dùng chung thức ăn, cách tiếp xúc thân mật khác…) vì EBV thường xuyên trú ngụ

ở các tế bào biểu mô vùng hầu họng.

Nhiễm EBV gây nhiễm hơn 90% dân số loài người, xảy ra sớm trong cuộc đời

và tồn tại suốt đời trong cơ thể kí chủ. Cả 2 típ EBV đều gặp phổ biến ở nhiều nơi,

nhưng ở các nước phương Tây thường gặp EBV típ 1 hơn, còn bệnh nhân suy giảm

miễn dịch thường bị đồng nhiễm 2 típ.

Tuổi nhiễm trùng tiên phát EBV có sự khác biệt rõ rệt tùy theo tình trạng văn

hóa và kinh tế xã hội. Ở các nước đang phát triển, nhiễm EBV thường xảy ra sớm ở

trẻ nhỏ. 80- 100% trẻ từ 3-6 tuổi nhiễm EBV có bệnh cảnh nhẹ hoặc không triệu

chứng nhưng biểu hiện bằng chuyển đổi huyết thanh và miễn dịch hoàn toàn với

bệnh lý TBCĐNNT. Ở các nước công nghiệp phát triển, nhiễm EBV thường xảy ra

muộn hơn, hơn 50% xuất hiện ở tuổi thanh thiếu niên và thường biểu hiện bằng

bệnh cảnh TBCĐNNT [54].

Bệnh cảnh do nhiễm trùng EBV rất đa dạng từ dạng nhẹ, tự giới hạn như

TBCĐNNT đến các bệnh cảnh nặng như Thực bào máu, nhiễm EBV mãn hoạt

động, Lymphoma, Rối loạn tăng sinh Lympho. Ngày nay, càng có nhiều chứng cứ

cho thấy mối liên quan chặt chẽ giữa EBV và một số bệnh lý ác tính như Burkitt

lymphoma ở trẻ em châu Phi, Carcinoma mũi hầu ở phía Nam Trung Quốc,

Lymphoma tế bào T/NK, do đó EBV còn được mệnh danh là “virus ung thư”

(cancer virus) [54].

1.1.3 Chẩn đoán nhiễm trùng EBV

1.1.2.1 Chẩn đoán huyết thanh học

Trước đây xét nghiệm huyết thanh học được ứng dụng như phương tiện để

chẩn đoán nhiễm trùng EBV. Phân tích kết quả huyết thanh học giúp chẩn đoán tình

trạng nhiễm trùng EBV cấp hay mãn hay đã nhiễm trùng trước đây trong quá khứ

hay đang tái hoạt. Tuy nhiên, phương pháp này có những hạn chế là cho kết quả

chậm nên không phù hợp cho những bệnh lý nặng cần chẩn đoán và quyết định điều

trị nhanh như TBM, khó giải thích kết quả, cũng như không thể phản ánh được tải

lượng EBV. Ngoài ra trong TBM-EBV, hiệu giá kháng thể kháng EBV không biến

thiên tương ứng theo điều trị [205] cũng như tương quan kém với hoạt tính của

bệnh [77], [101] điều này một phần có lẽ là vì đáp ứng miễn dịch đặc hiệu cho EBV

có thể không hoàn chỉnh ở những bệnh nhân miễn dịch bị suy yếu như TBM-EBV.

Bảng 1.1 Kết quả huyết thanh học nhiễm EBV ở người bình thường

KHÁNG THỂ KHÁNG EBV

Đọc kết quả

VCA IgM

VCA IgG

EBNA-1 IgG

Âm tính

Không có miễn dịch

Dương tính

Âm tính

Nhiễm trùng cấp hoặc không đặc hiệu*

Dương tính

Âm tính

Nhiễm trùng cấp

Âm tính

Dương tính

Nhiễm trùng quá khứ

Âm tính

Dương tính

Âm tính

Nhiễm trùng cấp hoặc quá khứ*

Dương tính

Giai đoạn sau của nhiễm trùng tiên phát hoặc tái hoạt.

Âm tính

Dương tính

Nhiễm trùng quá khứ hoặc không đặc hiệu*

(*): cần xét nghiệm thêm để xác định “Nguồn: Paschale MD, 2012” [191]

1.1.2.2 Xét nghiệm phản ứng khuếch đại chuỗi gen (PCR: Polymerase chain

reaction):

Hiện nay thế giới ngày càng có xu hướng ưa chuộng ứng dụng các xét nghiệm

sinh học phân tử hơn là xét nghiệm huyết thanh học vì những bất lợi như đã nêu

trên của huyết thanh học. Trong các xét nghiệm sinh học phân tử thì Real-time PCR

là xét nghiệm được sử dụng rộng rãi để chẩn đoán nhiễm trùng EBV. Real-time

PCR cho phép phát hiện EBV-DNA trong tế bào, huyết thanh hay máu toàn phần

đồng thời định lượng được số copies EBV-DNA trong mẫu bệnh phẩm [101], điều

này theo một số nghiên cứu có giá trị không chỉ trong chẩn đoán và mà còn theo dõi

và tiên lượng bệnh [62], [102], [144], [205].

Nhiều nghiên cứu cho thấy những bệnh cảnh nhiễm EBV khác nhau sẽ có tải

lượng EBV khác nhau. Bệnh cảnh nhẹ như TBCĐNNT thường có tải lượng EBV

thấp, so với các bệnh cảnh nặng bệnh nhân thường có tải lượng virus cao như: rối

loạn tăng sinh lympho liên quan EBV, nhiễm EBV mãn hoạt động, Thực bào máu,

Carcinoma vùng hầu họng, Hodgkin’s, Lymphoma tế bào NK/T, Burkitt’s

lymphoma [145], [146], [205].

Cần lưu ý là EBV gây nhiễm ở hơn 90% dân số loài người và tồn tại suốt đời

trong cơ thể kí chủ sau nhiễm nên ở một tỉ lệ rất thấp người khỏe mạnh (0-4%)

không triệu chứng vẫn có thể phát hiện một lượng DNA-EBV tuy nhiên chỉ ở nồng

độ rất thấp [133].

Trong một số bệnh lý ác tính liên quan đến EBV, nhiều nghiên cứu chứng

minh rằng có sự tương quan giữa tải lượng EBV và đáp ứng điều trị. Ở bệnh nhân

ung thư, khi bệnh tiến triển, tái phát hoặc di căn, số copies EBV-DNA sẽ tăng

nhanh tương ứng, ngược lại, nồng độ virus sẽ giảm một khi bệnh nhân đáp ứng với

điều trị. Do đó, việc đo và theo dõi tải lượng EBV đã được xem là một xét nghiệm

cần thiết để tầm soát cũng như theo dõi đáp ứng điều trị và tiên lượng các bệnh ác

tính liên quan nhiễm EBV [64], [67], [156]. Tuy vậy, đối với bệnh lý TBM-EBV, y

văn lại chưa nhiều nghiên cứu mô tả vấn đề này.

Liên quan đến xét nghiệm đo tải lượng EBV có một vài bất cập hiện nay, đó

là: các phòng xét nghiệm trên thế giới vẫn chưa thống nhất về mẫu xét nghiệm (máu

toàn phần, huyết tương hay bạch cầu đơn nhân ngoại vi và đơn vị đo lường (số

copies DNA/ml mẫu thử hay số copies/mcg DNA). Mặc dù vậy, tải lượng virus tự

do ngoài tế bào (cell free virus load) cũng phản ánh kết quả tương đồng tải lượng

virus trong bạch cầu đơn nhân ngoại vi; và kỹ thuật đo tải lượng EBV ngoài tế bào

đơn giản hơn, cho kết quả nhanh hơn nên định lượng virus tự do trong mẫu bệnh

phẩm huyết tương được nhiều phòng xét nghiệm sử dụng [234].

Các xét nghiệm khác như: Hóa mô miễn dịch (Immunohistochemistry) phát

hiện protein đặc hiệu của EBV trên bề mặt tế bào bị nhiễm, phân lập siêu vi,

Southern blot, lai tại chỗ (Insitu hybridization) là những xét nghiệm chỉ dùng chẩn

đoán trong phòng thí nghiệm.

1.2 HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU

1.2.1 Định nghĩa - Lịch sử

Thực bào máu (TBM) là một tình trạng rối loạn chức năng của lympho T và

đại thực bào trong đáp ứng miễn dịch dẫn tới cơn bão cytokine gây tổn thương các

cơ quan. TBM là bệnh hiếm gặp nhưng thường có diễn tiến nặng và tử vong cao,

biểu hiện bởi các dấu hiệu như sốt cao kéo dài không đáp ứng kháng sinh, gan lách

to, giảm các dòng tế bào máu, tăng Ferritin, tăng triglyceride và hiện tượng thực bào

máu ở tủy xương, hệ võng nội mô.

TBM được đề cập lần đầu năm 1939 bởi Scott và Robb-Smith [213], đến năm

1952, TBM thể gia đình lần đầu tiên được mô tả bởi Farquhar và Claireaux trên hai

anh em ruột [68], [165]. Năm 1979, TBM thứ phát được Risdall và cộng sự báo cáo

ở những người lớn nhiễm siêu vi sau ghép tạng và được gọi là “Hội chứng Thực

bào máu liên quan đến nhiễm siêu vi” (VAHS: virus-associated hemophagocytic

syndrome) [93], [164], [202].

Năm 1985 Hiệp hội Mô bào thế giới gồm những chuyên gia lâm sàng, bệnh

học và miễn dịch học đã thống nhất tên gọi TBM là “Hemophagocytic

lymphohistiocytosis” (HLH). Trong số các tác nhân liên quan đến TBM, EBV được

ghi nhận nhiều ở châu Á nên sau đó ngày càng nhiều nhà nghiên cứu bắt đầu quan

tâm đến nhóm bệnh nhân này (TBM-EBV) [50], [57], [142], [171], [181], [200],

[204], [225], [250]. Năm 1986, một đột phá quan trọng của Fischer và cộng sự

chứng minh ghép tủy có thể điều trị khỏi một số ca TBM [249] so với trước đó hầu

hết TBM nguyên phát tử vong nhanh trong vòng hai tháng và tỉ lệ sống còn 1 năm

là 0%. Năm 1994, Hiệp hội Mô bào thế giới đã thống nhất đưa ra tiêu chuẩn chẩn

đoán và hướng dẫn điều trị HLH-94, sau đó được cập nhật HLH-2004. Phác đồ đã

được nhiều nước áp dụng và cải thiện tỉ lệ tử vong đáng kể [95], [96].

1.2.2 Phân loại TBM

TBM được xếp trong nhóm các bệnh lý Rối loạn Mô bào và được phân chia

thành hai thể: 1/Thể nguyên phát hay còn gọi là thể gia đình (primary HLH, familial

HLH) do có liên quan đến đột biến gen; 2/Thể thứ phát xảy ra liên quan đến một số

tác nhân như nhiễm trùng (virus, vi trùng, ký sinh trùng, nấm...) hay không nhiễm

trùng (bệnh lý tự miễn, ác tính) [89], [174].

Bảng 1.2 Phân loại TBM

- Thể gia đình TBM nguyên phát - Thể liên quan đến các bệnh lý suy giảm miễn dịch bẩm sinh

- Hội chứng hoạt hóa Đại thực bào liên quan đến các bệnh tự miễn TBM thứ phát - TBM liên quan các bệnh ác tính

- TBM liên quan các bệnh nhiễm trùng

“Nguồn: Maakaroun NR, 2010” [164]

1.2.2.1 Thực bào máu nguyên phát (primary HLH – FHL)

TBM nguyên phát bao gồm thể gia đình và TBM đi kèm bệnh cảnh suy giảm

miễn dịch bẩm sinh.

TBM thể gia đình: là bệnh di truyền trên nhiễm sắc thể thường, tính lặn. Do

vậy tiền căn gia đình thường khó phát hiện, bệnh nhân có thể có anh chị ruột tử

vong sớm không rõ nguyên nhân hoặc không ghi nhận tiền căn gia đình bất thường.

Bệnh được chia thành 5 nhóm tương ứng với 5 gen liên quan (FLH1, FLH2,

FLH3, FLH4 và FLH5) và cho tới nay các nhà khoa học đã xác định được khoảng

hơn 100 đột biến trên 4 gen [55], [69], [74], [116], [124], [129], [210], [220].

Những đột biến này ảnh hưởng đến chức năng của các protein có vai trò trong vận

chuyển, hòa màng hay khử các vi hạt perforin trong tế bào NK hay tế bào T gây

độc, do đó các tế bào NK, Lympho T gây độc này giảm hoặc mất chức năng tiêu

diệt các tế bào trình diện kháng nguyên làm chấm dứt nhiễm trùng.

TBM liên quan đến suy giảm miễn dịch bẩm sinh: TBM có thể xảy ra ở một

số bệnh lý Suy giảm miễn dịch bẩm sinh như: hội chứng Chédiak-Higashi,

Griscelli, Tăng sinh lympho liên quan nhiễm sắc thể giới tính X (XLP), Wiskott-

Aldrich, Hermansky-Pudlak, DiGeorge, Hott-Oram, Hội chứng tăng IgD, Bất dung

nạp protein Lysinuric, Thiếu đa sulphatase ... Ngoài đặc điểm lâm sàng riêng của

các bệnh này như bạch tạng da, giảm sắc tố tóc ở bệnh nhân Chédiak-Higashi,

Griscelli 2; viêm đại tràng, giảm Gammaglobuline ở bệnh nhân Tăng sinh lympho

liên kết nhiễm sắc thể giới tính X (XLP),… bệnh nhân còn có biểu hiện của TBM

kèm theo. Cơ chế là do các bệnh nhân cũng có các đột biến gen liên quan đến suy

giảm hoạt tính gây độc của lympho T, tế bào NK [29], [44], [96], [210]. Đến nay,

nhiều đột biến gen liên quan gây TBM đã được phát hiện trên các bệnh nhân suy

giảm miễn dịch bẩm sinh [24], đặc biệt bệnh nhân XLP thường đưa đến bệnh cảnh

TBM-EBV khi nhiễm EBV [66], [174].

1.2.2.2 Thực bào máu thứ phát

TBM thứ phát được coi là không liên quan đến đột biến gen, do những nguyên

nhân bên ngoài làm rối loạn điều hòa hệ thống miễn dịch. Định nghĩa này chỉ dành

cho các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn theo Hướng dẫn chẩn đoán của Hiệp hội Mô

bào thế giới và có bệnh lý xác định xuất hiện kèm theo. Nhìn chung, TBM thứ phát

được phân thành 3 nhóm [164]:

1/ Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS): là TBM thứ phát liên quan đến

các bệnh tự miễn như Lupus, Kawasaki, Still, đặc biệt MAS thường gặp sau Viêm

khớp dạng thấp thanh thiếu niên (JRI) với tần suất có thể từ 10-50% bệnh nhân [42].

2/ TBM liên quan đến bệnh ác tính: TBM có thể xuất hiện giai đoạn đầu

bệnh lý ác tính hay trong quá trình diễn tiến hoặc khi đang điều trị. Đây là nhóm

bệnh thường gặp ở người lớn hơn trẻ em. Ở trẻ em, TBM liên quan đến bệnh ác tính

thường gặp là TBM liên quan đến Lyphoma, Bạch cầu cấp dòng lympho.

3/ TBM thứ phát liên quan nhiễm trùng: Ở trẻ em đây là nhóm bệnh thường

gặp hơn cả, đặc biệt là liên quan đến nhiễm virus với các tác nhân như EBV, CMV,

Herpes. Một số tác nhân có thể gặp như: Vi trùng (Hemophilus influenzae,

Mycoplasma pneumonia, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, vi

trùng gram âm, lao…); Virus (EBV, Herpes, Proteoza, CMV, Adenovirus,

Dengue…); Vi nấm (Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma

capsultum…); Ký sinh trùng.

Trong các tác nhân nhiễm trùng, EBV là tác nhân liên quan rất thường gặp,

gây TBM thứ phát trên bệnh nhân cơ địa miễn dịch bình thường nhưng cũng có thể

kích hoạt bệnh cảnh TBM nguyên phát ở bệnh nhân có đột biến gen liên quan nhất

là bệnh lý XLP [117], [120], [124], [197], [198], [225], [249].

1.2.2.3 Quan niệm mới về phân loại TBM

Các nghiên cứu gần đây phát hiện một số đột biến gen nhẹ trên bệnh nhân

TBM thứ phát gợi ý bệnh nhân TBM thứ phát có thể có cơ địa khiếm khuyết miễn

dịch [227], [256] ví dụ như đột biến gen ITK, CD27, MAGT1 được báo cáo là có

liên quan đến TBM-EBV [44]. Nhờ cơ chế sinh bệnh được hiểu biết nhiều hơn cũng

như nhiều trường hợp TBM di truyền phát hiện ở người lớn, do đó một số tác giả

cho rằng cần xem TBM như là một thể bệnh duy nhất liên quan đến một chuỗi các

yếu tố nguy cơ. Bệnh cảnh lâm sàng, yếu tố kích hoạt có thể khác nhau nhưng đáp

ứng quá mức của hệ thống miễn dịch và sự điều hòa miễn dịch kém xảy ra tương tự

ở tất cả bệnh nhân. Đột biến gen (nặng, nhẹ hoặc thậm chí là phức hợp các đột biến

nhẹ) có thể là nguy cơ tiềm ẩn khiến bệnh tiến triển thành TBM khi có một kích

thích miễn dịch đến ngưỡng như mô tả trong hình 1.4 [42], [43], [44], [203], [238].

Hình 1.3 Quan niệm mới về tính đa dạng của TBM

“Nguồn: Risma K, 2012” [203]

1.2.3 Sinh bệnh học của TBM

Cho đến nay TBM đã được biết khá nhiều về cơ chế sinh bệnh nhưng vẫn

chưa hoàn toàn hiểu hết. Các tác giả nghĩ rằng tình trạng viêm quá mức trong TBM

là do tổn hại cơ chế điều hòa ngược âm tính bình thường của các tế bào Lympho

hoạt hóa và Đại thực bào dẫn đến cơn bão cytokine [176], [206].

1/ Các tế bào miễn dịch tham gia vào cơ chế sinh bệnh của TBM [70]:

- Đại thực bào: có nhiệm vụ trình diện kháng nguyên cho tế bào Lympho. Trong

TBM, đại thực bào bị hoạt hóa liên tục và sản xuất quá mức các cytokine, gây phá

hủy mô nặng nề và dẫn đến suy chức năng các cơ quan.

- Tế bào Lympho hoạt hóa: gồm tế bào NK và tế bào T gây độc tế bào:

• Tế bào NK (đáp ứng miễn dịch tự nhiên): chiếm 10-15% tổng số các tế bào

Lympho trong cơ thể, có nhiệm vụ loại bỏ trực tiếp những tế bào bị nhiễm vi

sinh vật (chẳng hạn đại thực bào) hoặc những tế bào hư hại của cơ thể (chẳng

hạn tế bào ác tính), đây là cách thức đáp ứng điển hình của cơ thể khi bị nhiễm

siêu vi hoặc các bệnh lý ác tính.

• Tế bào Lympho T gây độc tế bào (CTLs) (đáp ứng miễn dịch thích nghi): là

những tế bào Lympho T đã được hoạt hóa, biểu hiện thụ thể CD8+ trên bề mặt

tế bào, có nhiệm vụ ly giải những tế bào trình diện kháng nguyên.

Thông qua con đường gây độc tế bào phụ thuộc Perforin, các tế bào CTLs, NK

bơm những vi hạt gây độc (chứa nhiều men Protease khác nhau) vào các đại

thực bào (là tế bào trinh diện kháng nguyên) khởi động quá trình chết tế bào

theo chương trình, dẫn đến tiêu hủy các đại thực bào, giúp thải loại virus khỏi

cơ thể. Trong quá trình này, một số cytokine tiền viêm và kháng viêm được

sản xuất một cách cân bằng giúp cơ thể kết thúc quá trình viêm đồng thời ngăn

ngừa miễn dịch hoạt hóa quá mức [175], [255].

Như vậy, khi chức năng gây độc tế bào của NK, CTLs bị khiếm khuyết thì sự

thải loại virus sẽ không còn hiệu quả, dẫn đến trình diện kháng nguyên liên tục, hoạt

hóa tế bào kéo dài và đáp ứng viêm tăng mất kiểm soát dẫn đến bệnh cảnh TBM.

Hầu hết những khiếm khuyết gen trong TBM thể gia đình liên quan đến chức năng

gây độc tế bào của lympho T, tế bào NK.

Hình 1.4 Cơ chế sinh bệnh TBM nguyên phát

“Nguồn: Schmid JP, 2010” [210]

2/ Cơn bão cytokine:

Tăng cytokine máu, là một đặc điểm bệnh học chính và là một dấu ấn đặc

trưng nổi bật đã được đề cập từ lâu trong TBM . Như trên ta biết cơ chế bệnh sinh

của TBM là tình trạng phản ứng viêm quá mức do tổn hại cơ chế điều hòa ngược

âm tính bình thường của các đại thực bào và tế bào Lympho hoạt hóa (NK và T

CD8+). Các tế bào này bị mất đi khả năng loại bỏ các tế bào bị nhiễm siêu vi, thay

vào đó là sẽ liên tục tiết ra các cytokine viêm ( đặc biệt là một lượng lớn IFN-γ), từ

đó gây hoạt hóa không kiểm soát các đại thực bào. Tới lượt mình, các đại thực bào

tiếp tục sản xuất một lượng lớn các cytokine khác (IL-12, IL-1, IL-6, IL-10, IL- 18

và TNF-α) quay lại tiếp tục kích thích các tế bào NK, tế bào Lympho T CD8+,

Lympho T CD4+ và gây sản xuất nhiều hơn nữa IFN-γ. Cứ như vậy tạo ra một vòng

xoắn bệnh lý gây ra cơn bão cytokine.

IL-10 là một cytokine kháng viêm, có vai trò ức chế Th1 sản xuất các cytokine

và điều hòa ngược âm tính lên đại thực bào hoạt hóa, tuy nhiên vai trò này của IL-

10 rất khiêm tốn trong cơn bão cytokine [232].

Nồng độ cytokine cao trong máu bao gồm các cytokine tiền viêm như IFN-γ,

TNF-α, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18 và cytokine kháng viêm là IL-10 [23] và sự xâm

nhập vào các cơ quan trong cơ thể đã dẫn dến những biểu hiện lâm sàng khác nhau

của TBM, tổn thương đa cơ quan và nguy cơ tử vong [86], [231], [232] .

Hình 1.5 Mạng lưới điều hòa cytokine trong cơ chế sinh bệnh TBM

“Nguồn: Risma K, 2012” [232]

Bảng 1.3 Liên quan sinh lý bệnh và triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng

Triệu chứng

Giải thích

Sốt kéo dài Do nồng độ IL-1, IL-6 và TNF-α cao

Do nồng độ TNF-α và IFN-ﻻ cao (hơn là do Giảm 3 dòng tế bào máu hiện tượng thực bào)

Do nồng độ TNF-α cao làm ức chế men Tăng triglyceride máu lipoprotein lipase

Do tăng kích hoạt plasminogen dẫn tới tăng Fibrinogen giảm plasmin trong máu

Ferritin cao Do các tế bào thực bào hoạt hóa tiết

Nồng độ sCD25 cao Tạo ra bởi các tế bào lympho hoạt hóa

Các triệu chứng gan, lách to, rối loạn chức năng gan và các triệu chứng thần kinh Có thể do thâm nhiễm của các tế bào Lympho hoặc đại thực bào hoặc do nồng độ các cytokine quá cao gây độc trực tiếp lên các mô.

“Nguồn: Tang YM, 2011” [232]

1.2.4 Dịch tễ

TBM nguyên phát chiếm khoảng 25% [238]. TBM thể thứ phát ở trẻ em

thường gặp nhất là sau nhiễm trùng, trong đó hàng đầu là nhiễm EBV [117], [124],

[197], [249] và bệnh lý tự miễn [198], [206]. Ở trẻ lớn và người lớn, TBM thường

có liên quan đến bệnh lý Lymphoma [117], [174], [206].

Về tuổi, TBM có thể gặp ở bất kỳ tuổi nào tuy nhiên đa số là gặp ở trẻ em < 15

tuổi [117]. Thể nguyên phát 70-80% khởi phát triệu chứng trước một tuổi [90],

[118], [121].

1.2.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng TBM

1.2.5.1 Lâm sàng

Các biểu hiện thường gặp trong TBM đã được Hiệp hội Mô bào thế giới đưa

vào tiêu chuẩn chẩn đoán tuy nhiên đây lại là các triệu chứng không đặc hiệu và có

thể gặp ở nhiều bệnh lý khác như sốt cao kéo dài không đáp ứng với kháng sinh,

gan to, lách to, ngoài ra có thể gặp phát ban, phù, xuất huyết, hạch to, vàng da, triệu

chứng thần kinh (lơ mơ, tăng kích thích, co giật, hôn mê,…) [63], [97], [98], [100],

[109]. Tổn thương đa cơ quan thường là bệnh cảnh nặng, giai đoạn trễ do hậu quả

của cơn bão cytokine [90], [165].

1.2.5.2 Cận lâm sàng

Các thay đổi cận lâm sàng thường gặp là: giảm các dòng tế bào máu ngoại

biên, hình ảnh thực bào máu trong tủy xương, tăng Ferritine, tăng Triglyceride,

giảm Fibrinogen, tăng sIL2r (solube IL2 receptor). Đây là những bất thường gặp ở

đa số bệnh nhân nên được coi là tiêu chuẩn chẩn đoán [95], [96].

- Giảm ba dòng tế bào máu ngoại vi: Ở một số bệnh nhân, giảm các dòng tế bào

máu có thể không biểu hiện ngay từ đầu mà xuất hiện khi bệnh diễn tiến, đặc biệt

là trong thể bệnh TBM thứ phát như TBM-EBV [197], [215]. Giảm bạch cầu do

các cytokine (TNF-α, IFN-γ) ức chế tủy xương, hoặc do hiên tượng thực bào

[167], [190], [232]. Số lượng tiểu cầu thường sẽ tụt rất nhanh khi bệnh diễn tiến

nặng [62] và do phối hợp nhiều cơ chế: rối loạn sản xuất dòng mẫu tiểu cầu do

cytokine tăng quá mức, do thực bào máu, cường lách và đông máu nội mạch lan

tỏa [28], [166].

- Tủy đồ: có hiện tượng thực bào máu với sự thay đổi mật độ tế bào tủy tùy vào

giai đoạn của bệnh. Ở giai đoạn rất sớm có thể thấy tủy tăng sinh và không có

hình ảnh đặc trưng của TBM, giai đoạn sau tế bào tủy vẫn còn bình thường, xuất

hiện tế bào T và ít tế bào thực bào đang hoạt động, giai đoạn muộn tủy giảm sản,

số lượng đại thực bào tăng cao với hiện tượng thực bào rất rõ và thường không

có tế bào ác tính đi kèm. Do đó, hiện tượng thực bào có thể không phát hiện

trong một số tủy đồ giai đoạn sớm [95], [119].

- Ferritin: là một protein điều hòa dự trữ sắt và cân bằng nội mô. Gen tổng hợp

chuỗi nặng của ferritin cũng điều hòa các cytokine tiền viêm (đặc biệt là TNFα)

nên Ferritin tăng cao thường gặp trong trường hợp đáp ứng viêm mạnh và là dấu

hiệu rất nhạy phản ánh hoạt tính của bệnh [178].

- Triglycerid: tăng do nồng độ TNF-α cao làm ức chế men lipoprotein lipase, cũng

có thể do gan tổn thương nặng và thường xuất hiện muộn hơn [230].

- Các bất thường khác có thể gặp: Rối loạn chức năng gan với biểu hiện tăng

AST, ALT, GGT, bilirubin toàn phần, LDH và giảm albumin, do tăng hoạt động

tế bào T và đại thực bào tại gan. Rối loạn đông máu do rối loạn chức năng gan và

đông máu nội mạch lan tỏa. Bất thường dịch não tủy (tăng nhẹ tế bào lympho,

protein trong dịch não tủy) có thể gặp ở bệnh nhân có hoặc không có triệu chứng

thần kinh (40%). Xquang phổi có thể thấy: viêm phổi mô kẽ, phù phổi, tràn dịch

màng phổi do tăng phản ứng viêm hoặc do kèm nhiễm trùng. Một số bệnh nhân

có MRI não bất thường (teo não, bất thường chất trắng, tổn thương cục bộ chất

trắng và chất xám, chậm myelin hóa, vôi hóa nhu mô não…) [165].

- Tăng cytokine: Nhiều cytokine tiền viêm và kháng viêm được phát hiện ở bệnh

nhân TBM, trong đó IFN-γ là một cytokine đóng vai trò then chốt trong sinh

bệnh học [23], [176], [178], [255], [257]. Và chúng ta cũng biết rằng, IFN-γ là

một cytokine rất quan trọng trong đáp ứng miễn dịch tự nhiên (innate immune)

và đáp ứng miễn dịch thích nghi qua trung gian tế bào (adaptive cell-mediated

immune) với những tác nhân vi sinh vật gây bệnh nội tế bào như EBV [22].

Ngoài ra, sCD25 có mối liên hệ với IFN-γ [99] nên nồng độ IFN-γ có thể phản

ánh được số lượng sCD25. Bên cạnh đó, trong các cytokine do đại thực bào hoạt

hóa không kiểm soát tiết ra, IL-6 là đại diện quan trọng cho yếu tố tiền viêm và

IL-10 là đại diện kinh điển cho yếu tố kháng viêm [134]. Dựa trên cơ sở lý luận

này, gần đây nhiều nghiên cứu về cytokine trong TBM nói chung cũng như

TBM-EBV nói riêng đều tập trung vào 3 cytokine là IFN-γ, IL-10, IL-6.

Tăng các cytokine máu xuất hiện từ giai đoạn sớm [232], có thể giúp ích việc

chẩn đoán bệnh sớm. Ngoài ra, so với tăng Ferritin máu thì mô hình tăng

cytokine cũng có nhiều ưu điểm hơn. Theo nghiên cứu của Allen và cộng sự, tốc

độ tăng trung vị của Ferritin máu là 1174 μg/L mỗi ngày [26], vì vậy nồng độ

Ferritin máu có thể không đạt được tới ngưỡng 10.000 μg/L trong giai đoạn sớm

của TBM ở một số bệnh nhân, trong khi đó nồng độ IFN-γ máu tăng nhanh sớm

trong giai đoạn đầu của bệnh [252]. Điều này cho thấy ưu điểm vượt trội của

IFN-γ so với Ferritin trong chẩn đoán sớm TBM.

Nồng độ cytokine cũng giúp đánh giá độ nặng và tiên lượng bệnh [101], [107],

[230]. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Lâm Thị Mỹ trên 33 bệnh nhân TBM

không tìm thấy có yếu tố nào về lâm sàng, xét nghiệm, liên quan đến tử vong

ngoại trừ nồng độ các cytokine như IFN-γ, IL-10, MIG, và IP-10 [11].

1.2.6 Điều trị

Hiệp hội Mô bào thế giới đưa ra phác đồ hóa trị liệu HLH-94/2004 với mục

đích ức chế phản ứng viêm đe dọa gây tử vong trong khi chờ đợi ghép tủy cho bệnh

nhân TBM thể gia đình. Phác đồ hóa trị liệu chủ yếu bao gồm: Dexamethasone,

Cyclosporin A (CSA), Etoposide và Methotrexate (cho bệnh nhân có tổn thương

thần kinh trung ương). Etoposide được coi là yếu tố khởi động “chết theo chương

trình” rất hiệu quả; Dexamethasone có đặc tính kháng viêm, tiền khởi động chết

theo chương trình, đặc biệt thuốc có khả năng đi qua hàng rào máu - não nên thấm

vào hệ thần kinh trung ương; CSA là thuốc ức chế nhanh và hiệu quả cơn bão

cytokine và làm giảm hoạt động của tế bào T [95], [109], [160], [219].

Phác đồ bao gồm giai đoạn tấn công 8 tuần đầu, giai đoạn duy trì từ tuần 9-40

và củng cố sau tuần 40 trong khi bệnh nhân chờ ghép tế bào gốc tạo máu [95], [96].

Phác đồ HLH-2004 về cơ bản tương tự phác đồ HLH-94 nhưng chỉ định CSA sớm

hơn ở giai đoạn tấn công 8 tuần đầu vì thuốc ức chế nhanh và hiệu quả cơn bão

cytokine đồng thời có tác dụng nâng đỡ hồi phục bạch cầu hạt làm giảm nguy cơ

mắc nhiễm trùng – là một trong những nguyên nhân dẫn đến tử vong.

Đối với TBM thể thứ phát, về nguyên tắc, cần thiết phải điều trị bệnh nền.

Trường hợp nhẹ có thể tự hồi phục sau điều trị bệnh nền, không cần hóa trị. Trường

hợp TBM thứ phát nặng, nguy kịch, phác đồ HLH-94/2004 cũng được Hiệp hội Mô

bào thế giới đề nghị áp dụng. Tuy nhiên, nhìn chung điều trị TBM thứ phát cho đến

nay chưa có sự đồng thuận rộng rãi. Mặc dù vậy, đa số các tác giả cho rằng đối với

Hội chứng Hoạt hóa Đại thực bào (MAS), steroides tiêm mạch phối hợp điều trị hỗ

trợ là có hiệu quả, những ca nặng hoặc kháng trị có thể phối hợp CSA. TBM liên

quan đến bệnh ác tính thường được chẩn đoán muộn, có tiên lượng xấu, bệnh nhân

thường đòi hỏi vừa điều trị chuyên biệt cho TBM vừa điều trị bệnh ác tính như hóa

trị liệu liều cao và ghép tế bào gốc. TBM thứ phát sau nhiễm trùng đôi khi kiểm

soát nhiễm trùng đơn thuần không có hiệu quả mà có thể phải sử dụng các thuốc

điều hòa miễn dịch.

Ghép tế bào gốc tạo máu được coi là biện pháp triệt để điều trị TBM thể

nguyên phát và đã cho thấy cải thiện tỉ lệ tử vong rõ rệt ở nhóm bệnh nhân này

trong nhiều nghiên cứu. Đối với các trường hợp TBM thứ phát nặng và kháng trị,

khi cân nhắc đến độc tính của thuốc thì ghép tế bào gốc tạo máu cũng được khuyến

cáo mạnh [102], [115], [180].

1.3 THỰC BÀO MÁU KÈM NHIỄM EBV (TBM-EBV)

1.3.1 Sinh bệnh học

Đối với TBM thứ phát nói chung, cơ chế sinh bệnh hiện nay chưa rõ. Một

trong những giả thuyết là do có sự rối loạn chức năng của tế bào T và NK gây ra bởi

sự kích hoạt kéo dài của nhiễm trùng hay bệnh miễn dịch, bệnh ác tính. Hậu quả là

rối loạn hiện tượng chết theo chương trình của các tế bào, kích hoạt tăng sinh tế bào

lympho T liên tục dẫn tới cơn bão cytokine và biểu hiện bệnh [238].

Đối với TBM-EBV, đã có nhiều nghiên cứu của các tác giả Nhật Bản, Trung

Quốc về cơ chế virus Epstein-Barr kích hoạt TBM. Theo các tác giả, cơ chế EBV

liên quan đến TBM thứ phát như sau:

1/ Tình trạng nhiễm trùng EBV “lạc chỗ” tế bào T, NK

Theo các tác giả, có hiện tượng EBV nhiễm trùng “lạc chỗ” trong bệnh cảnh

TBM-EBV. Bình thường, EBV chủ yếu nhiễm và phát triển ở các tế bào lympho B,

cơ thể sẽ sản xuất các tế bào T gây độc - chuyên biệt - EBV để tiêu diệt các tế bào B

bị nhiễm, đồng thời sản xuất các tế bào B ghi nhớ.

Tuy nhiên thay vì nhiễm trùng ở tế bào B, trong một số bệnh lý tế bào NK,

lympho T lại trở thành tế bào đích bị nhiễm EBV, gọi là “nhiễm trùng lạc chỗ” và

đưa tới các bệnh cảnh nặng như Carcinoma vùng hầu họng, Lymphoma, nhiễm

EBV mãn - hoạt động (Chronic Active EBV), TBM. Tế bào đích “nhiễm trùng lạc

chỗ” khác nhau thì bệnh cảnh gây ra cũng khác nhau. Ví dụ: trong TBM-EBV,

nhiễm trùng tiên phát chủ yếu ở tế bào CD8+T, trong khi nhiễm EBV mãn - hoạt

động (CAEBV) virus nhiễm chủ yếu tế bào CD4+T, NK [135], [136], [223], [224].

2/ Vai trò của Latent membrane protein-1(LMP-1) của EBV

Một số tác giả Đài Loan, Trung Quốc đề cập vai trò quan trọng của LMP-1

của EBV, gây rối loạn miễn dịch không kiểm soát ở các tế bào T bị nhiễm EBV

bằng hai cơ chế như sau [51], [52], [53], [151]:

(1) LMP1 gây ức chế hoạt động của SAP (SLAM-associated protein) thông

qua con đường truyền tín hiệu TRAF-NFkB ở tế bào T nhiễm EBV. Cơ chế này

tương tự như trong bệnh lý XLP-1 có đột biến gen SAP như sau [52]: SAP là

protein có nhiệm vụ điều hòa hoạt động của SLAM (SLAM: signaling lymphocyte

activation molecule), từ đó điều hòa sự tương tác giữa tế bào T và các tế bào trình

diện kháng nguyên. Khi có đột biến SAP, phân tử SLAM thoát khỏi sự điều hòa, tế

bào T tăng hoạt động không kiểm soát dẫn đến việc sản xuất quá mức các cytokine

trong bệnh cảnh TBM ở trẻ XLP-1 [226]. Ở bệnh nhân có lympho T bị nhiễm EBV,

LMP1 hiện diện ở tế bào T sẽ gây ức chế hoạt động của SAP thông qua con đường

TRAF- NFkB (tương tự như đột biến gen SAP), làm hoạt hóa phân tử ERK quá

mức, gây tăng tiết TNF-α và IFN-γ tương tự như XLP-1 (hình 1.6).

(2) Một cơ chế khác là LMP-1 giúp cho các tế bào T nhiễm EBV đề kháng với

tình trạng chết theo chương trình dưới tác động của TNF-α bằng cách làm tăng tiết

TNF-α thông qua con đường tín hiệu TRAFs/NF-κB, đồng thời điều hòa xuống thụ

thể 1 của TNF-α (TNFR1) làm ức chế hiện tượng chết theo chương trình do TNF-α

[51], [53]. Nhờ đó, tế bào T nhiễm EBV tiếp tục sống sót lâu dài và tăng tiết các

cytokine một cách không kiểm soát (hình 1.7).

Hình 1.6 Sơ đồ tác động LMP1 lên đường truyền tính hiệu ở tế bào T nhiễm EBV

“Nguồn: Chuang HC, 2005” [52]

Ghi chú: ERK: extracellular signal-regulated kinase (kinase được điều hòa tín hiệu từ ngoại bào); MEK, MAPK: mito-activated protein kinase (Protein kinase được hoạt hóa từ ti thể / ERK kinase; GDP: guanosine diphosphate; GTP: guanosine triphosphate.

Hình 1.7 Cơ chế tác động LMP1 thông qua TNF- α ở tế bào T nhiễm EBV

“Nguồn: Chuang HC, 2007” [53]

Như vậy, do sự hiện diện của LMP1 nên các tế bào T nhiễm EBV sẽ thoát

khỏi hiện tượng chết theo chương trình (apoptosis), đồng thời phóng thích mất kiểm

soát các cytokine Th1 như TNF- α và IFN-γ dẫn đến hoạt hóa đại thực bào thứ phát

và tạo ra cơn bão cytokine tương tự TBM nguyên phát [75], [151], [180], [188].

1.3.2 Chẩn đoán

Chẩn đoán TBM-EBV được xác nhận khi bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chẩn

đoán TBM và có bằng chứng của nhiễm EBV [155].

Tiêu chuẩn chẩn đoán TBM: Từ 1991, Hiệp hội Mô bào thế giới đã đưa ra hướng

dẫn chẩn đoán TBM dựa trên triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng thường gặp

[95], sau đó hướng dẫn HLH-2004 đã cập nhật tiêu chuẩn chẩn đoán như sau [96]:

1. Chẩn đoán sinh học phân tử cho thấy có đột biến liên quan phù hợp với TBM.

Hoặc:

2. Khi bệnh nhân có ít nhất 5/8 tiêu chuẩn:

- Sốt cao ≥ 38,50C

- Lách to

- Giảm ≥ 2 trong 3 dòng tế bào máu: Hb < 9g/dL (Hb < 10g/dL nếu trẻ < 4 tuần tuổi), bạch cầu hạt < 1.0 x 109/L, tiểu cầu < 100 x 109/L)

- Tăng Triglyceride ( ≥ 3mmol/L) hoặc giảm fibrinogen (≤ 1,5g/L)

- Mô học: có hiện tượng thực bào trong tủy, hạch, lách, gan. Không có hình ảnh

ác tính.

- Tế bào giết tự nhiên (NK) giảm hoạt lực

- Ferritin ≥ 500µg/L

- CD25 hòa tan (sCD25) ≥ 2400U/mL

Mặc dù độ nhạy và độ đặc hiệu của các tiêu chuẩn trên vẫn chưa được xác

định, nhưng bộ tiêu chuẩn HLH-2004 vẫn được sử dụng rộng rãi để chẩn đoán

TBM cho đến nay [155], [206]. Tuy nhiên, có tác giả cho rằng một số tiêu chuẩn

trong đó có thể không phù hợp khi áp dụng cho chẩn đoán TBM-EBV, cụ thể:

- Chẩn đoán sinh học phân tử cần điều chỉnh lại là “không cho thấy có đột biến

nào liên quan phù hợp với TBM” để loại trừ TBM nguyên phát.

- Trong TBM-EBV, hoạt lực tế bào NK thì lại bình thường hoặc chỉ giảm rất ít,

không giống như TBM nói chung [117].

Bằng chứng nhiễm EBV: Tình trạng nhiễm EBV được chứng minh bằng 1 trong 3

phương tiện [155]:

1. Nhiễm trùng tiên phát hoặc tái hoạt EBV dựa vào huyết thanh chẩn đoán.

2. Có tải lượng EBV-DNA cao trong huyết tương, trong bạch cầu đơn nhân

hoặc trong máu toàn phần dựa trên xét nghiệm RT-PCR.

3. Tế bào dương tính với EBV trên mẫu mô bệnh học (tủy xương, hạch, hoặc cơ

quan khác).

1.3.3 Điều trị

1.3.3.1 Hóa trị liệu theo Phác đồ HLH-94/2004

TBM-EBV có thể tự khỏi sau điều trị nâng đỡ, tuy nhiên đa số tác giả cho

rằng TBM-EBV thường có bệnh cảnh nặng, tử vong cao nếu không được điều trị

thích hợp, do đó, vấn đề quan trọng là đánh giá mức độ nặng của bệnh để quyết

định điều trị. Theo Imashuku, một số triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng có thể

giúp các nhà lâm sàng đánh giá độ nặng, từ đó quyết định điều trị cũng như theo dõi

đáp ứng điều trị [101], [104], [113].

Bảng 1.4 Phân độ lâm sàng TBM-EBV

Đặc điểm lâm sàng

Nhẹ

Trung bình

Nặng

Triệu chứng lâm sàng

Ổn định

Tiến triển chậm Tiến triển nhanh

Rối loạn đông máu

Không

Nhẹ

Nặng

Vàng da

Không

Có

Thất thoát huyết tương

Không

Nhẹ

Nặng

Suy thận/ TKTƯ

Không

Có

Hb (g/dl)

>9.0

7.0-9.0

<7.0

Tiểu cầu (x109/L)

>100

50-100

<50

Bạch cầu hạt (x109/L)

>1.0

0,5-1.0

<0,5

Tủy đồ

Tế bào bình thường Giảm nhẹ tế bào

Giảm tế bào

AST, ALT (U/L)

<300

300-800

>800

LDH(U/L)

<2000

2000-5000

>5000

Ferritin (ng/ml)

<3000

3000-10.000

>10.000

sIL-2R (U/ml)

<3000

3000-10.000

>10.000

“Nguồn: Imashuku S, 2011” [104]

Với những trường hợp nhẹ (nguy cơ thấp, trung bình) có thể tự lui nên chỉ cần

điều trị nâng đỡ, hoặc Corticosteroid liều thấp, IVIG hoặc Cyclosporine A. Trường

hợp nặng ngay khi nhập viện (nguy cơ cao) hoặc bệnh diễn tiến xấu, kém đáp ứng

với liệu pháp ban đầu cần điều trị sớm với phác đồ có Etoposide [66], [178], [249].

Cũng theo Imashuku, chiến lược điều trị tối ưu cho bệnh nhân TBM-EBV

nặng bao gồm ba bước:

1/ Kiểm soát cơn bão cytokine:

Vì bệnh nhân tử vong nhanh thường có nồng độ cytokine rất cao trong máu.

Ngoài ra, khi cơn bão cytokine được chế ngự thì việc tăng sinh tế bào T/NK nhiễm

EBV sẽ chấm dứt.

Steroid là điều trị chính yếu ban đầu vì có tác dụng tiêu diệt tế bào Lympho,

ức chế sản xuất cytokine và biệt hóa tế bào nhánh (dendritic cell) [184].

Dexamethasone là Steroid được ưa thích sử dụng, vì tính thấm qua hàng rào máu

não tốt hơn so với các thuốc khác trong cùng nhóm Steroid [40].

Vai trò của IVIG trong điều trị TBM vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn và còn

nhiều tranh cãi [106], [112]. Các nghiên cứu trước đây cho thấy nếu dùng sớm thì sẽ

có cơ hội điều trị thành công nên được khuyến cáo sử dụng cho nhóm TBM liên

quan đến nhiễm trùng như TBM-EBV [40].

CSA có tác dụng kiểm soát được sự phóng thích cytokine quá mức ở những

bệnh nhân giảm bạch cầu hạt [101], [106], từ đó làm tăng bạch cầu hạt trong máu

[105], giúp ngăn ngừa nhiễm trùng cơ hội do giảm bạch cầu hạt cũng như tạo điều

kiện cho việc dẫn nhập các thuốc hóa miễn dịch tiếp theo (Etoposide) được an toàn

và đạt được kết quả tốt hơn [125], [233]. Tuy nhiên, sử dụng CSA có thể gây một số

tác dụng phụ bao gồm độc gan và thận, nặng nề nhất là độc thần kinh như bệnh

cảnh não do tăng huyết áp và được gọi là PRES (posterior reversible

encephalopathy syndrome) [193], [101], [236].

Cho đến nay, kết quả nghiên cứu phác đồ HLH-2004 vẫn chưa được công bố,

tuy nhiên những báo cáo sơ bộ ban đầu cho thấy việc dùng CSA sớm ngay từ đầu

cũng không mang lại lợi ích lâm sàng hơn so với trước đây [23]. Do đó hầu hết các

tác giả ở Hoa Kỳ vẫn ưa chuộng phác đồ HLH-94 hơn, tức là không dùng CSA

ngay từ đầu [23], [62], [172].

2/ Kiểm soát nhiễm trùng cơ hội xảy ra do giảm bạch cầu hạt và do cơn bão

cytokine:

Việc dùng các thuốc ức chế miễn dịch có thể giúp kiềm chế các đáp ứng viêm

quá mức và giảm thiểu tổn thương lên các cơ quan đích, nhưng mặt khác, chính việc

dùng những thuốc này trong hoàn cảnh nhiễm trùng chưa được kiểm soát có thể dẫn

đến tình trạng nhiễm trùng huyết bùng phát nặng hơn. Việc cân nhắc giữa lợi ích và

nguy cơ chỉ có thể căn cứ trên từng bệnh nhân cụ thể và xem xét kĩ lưỡng tất cả các

yếu tố. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có bệnh cảnh nặng, không thể chờ đợi thì

việc khởi động đồng thời kháng sinh và liệu pháp ức chế miễn dịch là điều cần thiết

[60].

3/ Tiêu diệt các tế bào T/NK chứa EBV bằng Etoposide:

Etoposide là “hòn đá tảng” trong phác đồ điều trị HLH-2004. Trong TBM thể

gia đình, Etoposide được xem là cần thiết để kiểm soát bệnh do tiêu diệt các tế bào

T và đại thực bào đã bị hoạt hóa quá mức [206], riêng đối với nhóm TBM-EBV,

Etoposide còn ngăn chặn tổng hợp kháng nguyên nhân của EBV [128], [141], [205].

Như đã đề cập ở trên, phần lớn bệnh nhân TBM-EBV ở Nhật Bản và các nước Châu

Á khác thì EBV lại gây nhiễm chủ yếu lên tế bào T [136], [207], [237] hoặc tế bào

NK [72]. Do đó, không thể phủ nhận Etoposide có vai trò quyết định trong hiệu quả

điều trị TBM-EBV [91], [101], [102], [113].

Nghiên cứu của Imashuku và cộng sự đã cho thấy tỉ lệ sống còn chung (overall

survival) của nhóm bệnh nhân TBM-EBV dùng Etoposide trong vòng 4 tuần đầu

chẩn đoán đạt đến 90% và nếu không được dùng Etoposide trong vòng 4 tuần đầu

sau chẩn đoán nguy cơ tử vong tăng gấp 14 lần [101], [112]. Những nghiên cứu trên

bệnh nhân người lớn trẻ tuổi bị TBM-EBV của cùng nhóm tác giả Imashuku và Đại

Học Nam Carolina của Mỹ cũng đã thu được kết quả tương tự [111], [216]. Dựa

vào những kết quả trên, phác đồ điều trị có Etoposide (HLH-94, HLH-2004) đã

được đề nghị như là điều trị chuẩn cho TBM-EBV [206].

Tuy nhiên, những nghiên cứu khác lại chỉ ra rằng khoảng 1/2 bệnh nhân TBM-

EBV có thể không cần dùng đến Etoposide [206], những bệnh nhân này có thể tự

hồi phục trong quá trình theo dõi [35] hoặc đáp ứng tốt với những điều trị bảo tồn

gồm Corticosteroids hoặc IVIG hoặc Cyclosporine A [29], [117]. Shiraishi đã báo

cáo 14/22 trường hợp TBM-EBV (64%) hồi phục mà không cần dùng đến

Etoposide, những bệnh nhân này có đặc điểm là thời gian sốt trước khi điều trị ngắn

hoặc nồng độ LDH và sIL-2R thấp rõ rệt, tải lượng EBV máu cũng rất thấp (khoảng 102 copies/mL) [217]. Tương tự, Kogawa K. ở Nhật Bản cũng thấy có 40% bệnh

nhân TBM-EBV hồi phục mà không cần dùng đến Etoposide và không có sự khác

biệt về tỉ lệ sống còn sau 3 năm ở 2 nhóm dùng và không dùng Etoposide [147].

Ngoài ra, mặc dù hiếm gặp nhưng các tác giả cũng đặt ra mối lưu tâm về vấn

đề xuất hiện bạch cầu cấp dòng tủy thứ phát sau khi dùng Etoposide ở những bệnh

nhân TBM. Một tổng kết gần đây ghi nhận 11 trường hợp phát triển bạch cầu cấp

[102]. Do đó

dòng tủy thứ phát sau dùng Etoposide, liều tích lũy của Etoposide của 7 trong 11 trường hợp này (bao gồm 4 trường hợp TBM-EBV) là > 3.000 mg/m2. Do đó các tác giả khuyến cáo tổng liều của Etoposide nên giữ < 3.000 mg/m2

việc hạn chế liều dùng Etoposide thực sự là một thách thức [206].

Hầu hết các trường hợp TBM-EBV có đáp ứng tốt với phác đồ HLH-94/2004

tấn công 8 tuần, sau đó ngưng theo dõi nếu không nghi ngờ có bất thường di truyền

đi kèm như XLP, FHL [96].

1.3.3.2 Kháng thể đơn dòng Rituximab/ Alemtuzumab

Các trường hợp TBM-EBV thất bại với phác đồ HLH-94/2004 gần đây một số

tác giả ủng hộ việc sử dụng Rituximab trước khi chỉ định ghép tế bào gốc [37], [46],

[208]. Không những vậy, gần đây nhất năm 2018, quan điểm của một số tác giả còn

đề nghị sử dụng Rituximab từ sớm, đồng thời với khởi động phác đồ hóa miễn dịch

HLH-2004 cho những trường hợp TBM-EBV nặng hoặc đáp ứng kém với điều trị

IVIG, Steroid ban đầu [155]. Tuy nhiên, số lượng nghiên cứu về Rituximab trong

TBM-EBV vẫn còn rất ít, thiết kế nghiên cứu tốt nhất cho đến hiện nay là nghiên

cứu hồi cứu phân tích của nhóm tác giả Chellapandian tại Hoa Kỳ [46].

Rituximab là một kháng thể đơn dòng đánh trực tiếp vào CD20 có trên bề mặt

tế bào Lympho B. Mặc dù nhiều tác giả ở Châu Á cho rằng trong TBM-EBV, EBV

chủ yếu phát triển trong các tế bào T CD8+ và/hoặc tế bào NK [136], [147], [207],

[217] tuy nhiên tải lượng EBV trong Lympho B cũng tăng cao [36], [49]. Trong khi

đó, theo nghiên cứu ở Châu Âu và Hoa Kỳ [153], EBV tấn công vào các tế bào

Lympho B, quá trình tăng sinh của các tế bào B xảy ra nhanh hơn nhiều và vượt

quá sự kiểm soát của Lympho T CD8+ làm hệ thống miễn dịch bị hoạt hóa quá mức

và mất kiểm soát, từ đó dẫn đến bức tranh lâm sàng của TBM. Do đó một số tác giả

ủng hộ việc sử dụng Rituximab, nhằm loại trừ các EBV phát triển trong tế bào B, từ

đó cắt đứt được yếu tố khởi phát, ức chế quá trình tiến triển của bệnh làm giảm độ

nặng cũng như tử vong của các bệnh lý nhiễm EBV trong đó có TBM-EBV [123],

[124].

Những lý luận trên chính là cơ sở để sử dụng Rituximab phối hợp với

Dexamethasone/Etoposide/Cyclosporine A (Hình 1.8).

Hình 1.8 Phối hợp Rituximab với Dex/Etoposide/CSA điều trị TBM-EBV

“Nguồn: Imashuku S, 2007” [102]

Về chỉ định dùng Rituximab, theo y văn, tải lượng EBV trong huyết tương > 104 copies/mL được coi là chỉ định điều trị Rituximab. Số liều Rituximab điều trị

tùy theo đáp ứng người bệnh và thay đổi số copies EBV-DNA [129]. Mặc dù IVIG

đã được một số nhà nghiên cứu khuyến cáo trong điều trị TBM-EBV, nhưng theo

Kenneth L McClain thì Rituximab có hiệu quả hơn nhiều [173].

Về liều lượng, Kenneth L McClain đề nghị Rituximab truyền tĩnh mạch 375 mg/m2 da mỗi tuần, trong 1-4 tuần tùy theo mức độ giảm của tải lượng EBV-DNA

[173]. Nhóm tác giả Chellapandian tại Hoa Kỳ thì sử dụng 1-10 liều (trung bình là 3

liều) tùy theo đáp ứng của bệnh nhân (tình trạng lâm sàng, nồng độ Ferritin và tải

lượng EBV) [46].

Tác dụng phụ cấp tính của Rituximab bao gồm sốt, lạnh run, buồn nôn, ói

mửa, mề đay, đau đầu, co thắt phế quản, phù mạch, tụt huyết áp, phản vệ. Ngoài ra,

có thể gặp ức chế tủy, rối loạn nhịp (nhịp nhanh trên thất, nhịp nhanh thất…). Về

lâu dài, Rituximab có thể gây tái hoạt viêm gan siêu vi B, bệnh não chất trắng đa ổ

tiến triển (Progressive multifocal leukoencephalopathy), bệnh phổi mô kẽ, hồng ban

nút [76]. Về kinh nghiệm theo dõi sử dụng Rituximab trong TBM-EBV, nhóm tác

giả Chellapandian [46] thực hiện trên 42 bệnh nhân tại Hoa Kỳ đã ghi nhận: chỉ có

7 trường hợp (17%) bị sốt trong khi truyền thuốc, 2 trường hợp (5%) bị nhịp tim

nhanh và tụt huyết áp (cần phải giảm tốc độ hoặc ngưng truyền thuốc), 4 trường hợp

(10%) bị giảm bạch cầu hạt và không có trường hợp nào bị tái hoạt viêm gan siêu vi

B, C hay siêu vi nào khác. Dựa trên kết quả này, nhóm tác giả nhận định Rituximab

là tương đối an toàn.

Ngoài ra, gần đây Alemtuzumab (một kháng thể đơn dòng kháng CD25 của tế

bào Lympho T) vốn được dùng trong điều trị Lymphoma tế bào T, cũng có thể tác

động lên những tế bào T bị nhiễm EBV cũng được đề xuất như là một liệu pháp cho

những trường hợp TBM-EBV thất bại với hóa trị liệu miễn dịch [104], [249].

1.3.3.3 Ghép tế bào gốc tạo máu

Là biện pháp duy nhất chữa khỏi TBM nguyên phát, tuy nhiên đối với TBM-

EBV, đa số tác giả cho rằng phần lớn bệnh nhân đáp ứng với hóa miễn dịch trị liệu

mà không cần ghép tế bào gốc tạo máu [106], [112], [114], [156]. Theo phác đồ

HLH-94/2004, chỉ những trường hợp TBM thứ phát nặng và kháng trị, ngay cả khi

không có tiền sử gia đình, ghép tế bào gốc tạo máu vẫn được khuyến cáo mạnh

[102]. Đối với TBM-EBV kháng trị, đầu tiên việc phát hiện ra đột biến gen giúp các

bác sĩ lâm sàng lên kế hoạch để ghép tế bào gốc tạo máu cho bệnh nhân sớm [167]

vì đây là biện pháp điều trị triệt để. Theo Imashuku, ngoài cơ địa thể gia đình hay

XLP, một số trường hợp cần chỉ định ghép tế bào gốc nhằm cải thiện tử vong như:

kém đáp ứng với hóa trị liệu, tái hoạt, lượng copies DNA-EBV cao kéo dài [100],

[101], [104], [113], [117]. Nghiên cứu của một số tác giả cũng thấy ghép tế bào gốc

tạo máu là một phương thức điều trị hiệu quả cho những trường hợp TBM-EBV

kháng trị hoặc do cân nhắc đến độc tính thuốc nếu điều trị lâu dài cho các ca tái hoạt

hay kháng trị thì ghép tế bào gốc tạo máu là lựa chọn duy nhất cho bệnh nhân

TBM-EBV [115], [180]. Tuy nhiên một nghiên cứu tổng hợp và phân tích gộp

(System review and meta analysis) trong vòng 11 năm (từ 1/1999 - 10/2010) thấy

rằng: tử vong giữa nhóm ghép tế bào gốc và nhóm không ghép, giữa nhóm ghép tế

bào gốc và toàn bộ bệnh nhân TBM-EBV không có sự khác biệt đáng kể [196].

Cho đến nay, do tình hình ghép tế bào gốc tạo máu vẫn còn khó khăn nên

những liệu pháp hóa miễn dịch vẫn là phương thức điều trị chính yếu ở Việt Nam.

1.3.3.4 Thuốc kháng virus

Như Acyclovir, Gancyclovir nhiều tác giả cho là không hiệu quả hoặc hiệu

quả không rõ ràng [47], [101], [103], [126], [164].

1.3.3.5 Điều trị trong tương lai

Trong khi điều kiện ghép tế bào gốc tạo máu chưa cho phép thực hiện rộng rãi,

những năm gần đây với sự tiến bộ của khoa học, nhiều phương thức điều trị tiên

tiến phát triển, thay điều trị ức chế miễn dịch toàn bộ sang những liệu pháp sinh học

nhắm trúng đích loại trừ trực tiếp tế bào T hoạt hóa gây bệnh hoặc ngăn chặn cơn

bão cytokine bằng cách nhắm vào từng cytokine riêng lẻ hoặc toàn bộ các cytokine

[40]. Những liệu pháp này không gây ra nhiều tác dụng phụ như liệu pháp hóa miễn

dịch gây độc tế bào trước đó [62].

Một số thử nghiệm đang được tiến hành nghiên cứu như: ATG (anti-

thymocyte globulins) được dùng làm điều trị đầu tay cho TBM thể gia đình thay

cho Etoposide [168] hoặc cho bệnh nhân TBM-EBV [192], hoặc ATG kết hợp với

hóa trị liệu đang được tiến hành gần đây tại Hoa Kỳ [167].

Alemtuzumab, kháng thể chống CD52, tấn công chủ yếu lên những tế bào

Lympho T trưởng thành cũng được đề nghị là một liệu pháp cứu cánh cho những

trường hợp TBM kháng trị [40], [123], [129], [170], [232], thậm chí các tác giả ở

Anh Quốc còn cho rằng, trong tương lai, kháng thể chống tế bào T là Alemtuzumab

có thể sẽ thay thế liệu pháp hóa trị với Etoposide nếu một nghiên cứu tiến cứu đa

trung tâm đang được thực hiện ở Pháp cho kết quả Alemtuzumab hiệu quả ngang

bằng hoặc tốt hơn Etoposide [215]. Daclizumab (kháng thể chống CD25, có tác

dụng bình ổn nồng độ sCD25 máu và tiêu diệt những tế bào T hoạt hóa quá mức)

cũng đang được nghiên cứu [185].

Gần đây, vai trò tiềm năng của các thuốc sinh học nhắm trúng đích đang được

nghiên cứu trên mô hình chuột bị TBM [211], [232], trong đó có kháng thể đơn

dòng ức chế IFN-γ, NI-0501 (NovImmune, Inc., Geneva, Thụy Sĩ), [167], [243].

1.4 TỔNG QUAN CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU TBM-EBV

1.4.1 Tình hình nghiên cứu quốc tế

1.4.1.1 Đặc điểm dịch tễ

Tần suất bệnh thực sự của TBM-EBV khó đánh giá chính xác vì theo nhiều tác

giả nhận định: đây là bệnh thường bị bỏ qua do hiếm gặp, biểu hiện lâm sàng và xét

nghiệm lại tương tự như các tình trạng rối loạn viêm khác [155]. Trong y văn kinh

điển, EBV, CMV và những siêu vi Herpes khác là tác nhân thường gặp nhất trong

TBM liên quan nhiễm siêu vi [62], [176], [199], trong đó tỉ lệ mới mắc của TBM-

EBV tương đối cao ở các nước Châu Á, nhất là các nước Đông Á (Nhật Bản, Đài

Loan) [101], [138], [194], [254], [206]. Do đó, hầu hết các nghiên cứu về TBM-

EBV đều xuất phát từ các trung tâm Nhi khoa ở Châu Á [155].

Ở Nhật Bản, nghiên cứu của Ishii và cộng sự trên toàn quốc gia đã ghi nhận

mỗi năm có 64 trẻ em bị TBM với tỉ lệ mới mắc, ước tính khoảng 1 trên 800.000

người (kể cả trẻ em và người lớn), trong đó TBM-EBV chiếm đến 40% là tỉ lệ cao

nhất [117]. Gần đây hơn, Kogawa cũng báo cáo tỉ lệ mới mắc TBM-EBV trẻ em ở

Nhật Bản là 25 ca mỗi năm [147]. Nghiên cứu khác trên toàn quốc ở Hàn Quốc ghi

nhận 251 trẻ bị TBM trong khoảng thời gian 1996 đến 2011, tức là trung bình 16,7

ca mỗi năm, trong đó 42% là TBM-EBV [148]. Tình hình mắc TBM-EBV ở các

nước Phương Tây và Hoa Kỳ vẫn còn thấp, tuy nhiên những năm gần đây, cũng đã

bắt đầu có những báo cáo, cho thấy thế giới đang ngày càng lưu ý hơn về thể bệnh

đặc biệt này [36], [104], [139], [205].

Sự khác biệt này các tác giả cho rằng có thể do tỉ lệ nhiễm EBV khác nhau,

chủng virus gây bệnh khác nhau ở các quốc gia. Tại Châu Á bệnh nhân TBM-EBV

thường mắc chủng EBV gây bệnh mạnh với bộ gen tương tự như những chủng EBV

phân lập từ những tế bào carninoma mũi họng [228]. Ngoài ra, giả thuyết có thể do

sự khác biệt về chủng tộc ảnh hưởng đến tính dễ bị đột biến các gen gây TBM gia

đình, hay tính dễ mắc phải TBM-EBV [44], [116], [117], [148].

Về tuổi, nhìn chung đa số các nghiên cứu ở châu Á cho thấy TBM-EBV 90%

xảy ra ở trẻ em dưới 18 tuổi, chủ yếu gặp ở trẻ < 3 tuổi, là lứa tuổi dễ mắc các bệnh

nhiễm trùng do hệ thống miễn dịch chưa hoàn chỉnh, trong khi TBM liên quan đến

bệnh ác tính thường gặp nhất ở người lớn và cao tuổi [90], [117].

Về giới, ở Nhật bệnh thường gặp ở nữ (tỉ lệ nam/nữ là 0,64 - 0,94) trong khi

đó ở Trung Quốc [126] và Mỹ [46] bệnh thường gặp ở nam hơn (tỉ lệ nam/nữ: 1,5 -

2,5).

1.4.1.2 Đặc điểm lâm sàng

Các triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân TBM-EBV tương tự như lâm sàng

TBM nói chung. Nghiên cứu tại Nhật cho thấy, tại thời điểm khởi phát: sốt 100%,

gan to 87,8%, lách to 64,3%, hạch to 50%, bất thường thần kinh 18,4% [147]. Vàng

da, phát ban, phù là những triệu chứng nặng có thể gặp. Nghiên cứu của tác giả

Trung Quốc cho thấy tương tự [99], [126].

1.4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng

Ngoài các thay đổi thường gặp như trong TBM nói chung (giảm các dòng tế

bào máu ngoại vi, tăng Ferritin, Triglyceride, giảm Fibrinogen, giảm hoạt tính tế

bào NK, tăng sCD25, hiện tượng thực bào các tế bào máu trong tủy và võng nội

mô) [99], [126], [147], bệnh nhân TBM-EBV ghi nhận có những đặc điểm về nồng

độ cytokine/ máu và tải lượng EBV như sau:

Nồng độ cytokine/máu:

Theo tác giả Imashuku, so với bệnh nhân TBM không liên quan EBV, bệnh

nhân TBM-EBV có nồng độ cytokine cao hơn đáng kể [108]. Gần đây, nghiên cứu

của Wada và cộng sự cho thấy ở bệnh nhân TBM-EBV nồng độ các cytokine như

IFN-γ, TNF- α, IL-16, IL-18 tăng cao ở giai đoạn bệnh hoạt động [247].

Theo một nhóm các tác giả Trung Quốc, mô hình tăng các cytokine như IFN-

γ, IL-10, IL-6 trong máu có thể hữu ích để giúp phân biệt TBM với các bệnh lý

khác có biểu hiện lâm sàng tương tự như tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng,

nhiễm trùng huyết hay Kawasaki [79]. Theo Tang và cộng sự ở Trung Quốc nồng

độ IFN-γ, IL-10 tăng cao và nồng độ IL-6 tăng nhẹ trong máu là mô hình tăng

cytokine máu đặc hiệu giúp cho chẩn đoán sớm TBM ở trẻ em [231]. Bệnh nhân

TBCĐNNT hiếm khi tăng nồng độ IFN-γ và IL-10 nếu như không khởi phát thành

TBM [252]. Nhiễm trùng huyết do vi trùng cũng gây sốt, giảm các dòng tế bào máu,

tăng Triglyceride máu, giảm Fibrinogen máu, tăng Ferritin máu, thậm chí hiện

tượng thực bào trên tủy đồ và tăng sCD25 cũng có thể gặp [43], [149], [159], [201]

nhưng mô hình cytokine thường thấy là IL-6 tăng cao ưu thế (đặc biệt là nhiễm vi

trùng Gram âm, hầu hết > 1.000 pg/mL) còn IFN-γ sẽ không tăng rõ (như trong

nhiễm trùng gram âm, hiếm khi > 100 pg/mL) và IL-10 chỉ tăng vừa phải nếu không

phát triển thành TBM [87], [222] [231], [252]. Bệnh Kawasaki cũng có thể biểu

hiện lâm sàng giống như TBM, thậm chí sCD25 cũng có thể tăng, IL-6 và IL-10

cũng tăng ở cả 2 bệnh cảnh nhưng IFN-γ lại trong giới hạn bình thường ở bệnh nhân

Kawasaki [130], [159], [183]. Gần đây, nhóm tác giả Trung Quốc [252] đã tiến

hành nghiên cứu quy mô hơn và có phân nhóm bệnh nhân để so sánh, kết quả cũng

tương tự như những nghiên cứu trước: nhóm bệnh nhân TBM có mô hình tăng

cytokine máu đặc trưng với IFN-γ, IL-10 tăng cao và IL-6 tăng nhẹ trong máu so

với nhóm chứng khỏe mạnh (p < 0,001). Không những vậy, họ còn chỉ ra rằng giá

trị trung vị của IFN-γ, IL-10 trong nhóm TBM cao hơn hẳn so với nhóm nhiễm

trùng huyết (p < 0,001).

Và mới đây nhất, nhóm tác giả Han Xiu-cui ở Trung Quốc cũng đã tiến hành

nghiên cứu trên 118 bệnh nhân TBM-EBV cho thấy: IFN-γ, IL-10 và IL-6 đều tăng

cao hơn hẳn so với nhóm chứng khỏe mạnh (p < 0,001), so với nhóm bệnh nhân

nhiễm trùng huyết, bệnh nhân TBM-EBV có IFN-γ, IL-10 tăng cao hơn nhiều (p <

0,001) và IL-6 tăng thấp hơn (p < 0,05) [88].

Các kết quả trên một lần nữa khẳng định mô hình tăng cytokine máu (IFN-γ và

IL-10 tăng cao, IL-6 tăng nhẹ) là một marker hữu ích giúp chẩn đoán sớm TBM và

giúp phân biệt TBM với nhiễm trùng [252] hay Kawasaki [49], [50], [230]. Đây hứa

hẹn sẽ là một đóng góp quan trọng cho tiêu chuẩn chẩn đoán TBM trong tương lai.

Việc đo nồng độ cytokine trong máu cũng giúp ích cho đánh giá độ nặng và

tiên lượng TBM-EBV [101], [104].

Tải lượng EBV: Mặc dù phần lớn EBV tồn tại trong tế bào bạch cầu, nhưng

một số nghiên cứu cho thấy định lượng EBV-DNA trong máu toàn phần hay trong

huyết thanh/huyết tương cũng có thể phản ánh tương ứng tải lượng EBV trong cơ

thể trên phương diện sao chép siêu vi [146], [205]. Theo nghiên cứu tại Nhật của Kogawa [147], bệnh nhân TBM-EBV có tải lượng EBV trung bình là 1,1 x 105 copies/mL bạch cầu, 1,4 x 106 copies/mL huyết tương và 5,5 x105 copies/mL máu

toàn phần; 97% bệnh nhân là nhiễm trùng EBV trong tế bào T hoặc NK. Theo

Tomoko Teramura và cộng sự đo tải lượng EBV- DNA ngoài tế bào (cell free EBV) 38 ca TBM-EBV thấy tải lượng virus trung bình lúc chẩn đoán là 3 x 103/mL [234].

Nghiên cứu ở Mỹ của Chellapandian [46] bệnh nhân EBV- TBM có tải lượng EBV 114 x103 copies/mL huyết tương.

Cũng theo Teramura và nhiều tác giả khác, tải lượng EBV trong máu ngoại vi

được xem là một yếu tố tiên lượng tử vong và theo dõi đáp ứng điều trị ở bệnh nhân

TBM-EBV [82], [205], [218], [233]. Trong tổng kết của mình, tác giả Imashuku cũng chỉ ra rằng tải lượng EBV cao dai dẳng trong huyết thanh/huyết tương (> 104

copies/mL) là yếu tố tiên lượng có mức độ ảnh hưởng cao nhất ở bệnh nhân TBM-

EBV [104].

1.4.1.4 Các phác đồ điều trị và kết quả đáp ứng

Phác đồ có chứa Etoposide như HLH-94, 2004 được nhiều nghiên cứu cho

thấy có vai trò quyết định hiệu quả điều trị TBM-EBV, khả năng cứu sống tăng

đáng kể nếu chỉ định kịp thời trong 4 tuần đầu [100], [101], [104], [106], [112],

[113], [117].

Tác giả Imashuku theo dõi 17 bệnh nhân TBM-EBV điều trị phác đồ HLH-94

trong 5 năm (1992-1997): có 53% bệnh nhân gần như lui bệnh hoàn toàn (29% lui

bệnh hoàn toàn sau 8 tuần, 82% lui bệnh hoàn toàn sau trung bình 15 tháng), có 2

bệnh nhân không đáp ứng hóa trị liệu phải ghép tủy [106]. Một nghiên cứu khác của

Imashuku theo dõi dọc trên 78 bệnh nhân TBM-EBV (85% điều trị bằng HLH-94)

theo dõi trung bình 43 tháng cho thấy: 60% lui bệnh hoàn toàn sau 8 tuần, tử vong

sớm 14%, tỉ lệ tái phát khoảng 20%, 15% đòi hỏi ghép tủy. Nguyên nhân tử vong

sớm (11 ca) thường do xuất huyết nặng và nhiễm trùng cơ hội, tử vong muộn liên

quan đến bệnh tái phát (4 ca), biến chứng sau ghép (3 ca) và ung thư máu thứ phát

(1 ca). Tỉ lệ bệnh nhân sống và khỏi bệnh là 75,6% sau thời gian theo dõi trung bình

43 tháng [114].

Ở Đài Loan, Jiann-Shiuh Chen và cộng sự nghiên cứu kết quả điều trị trên 22

trường hợp TBM thứ phát trong đó có 15 ca TBM-EBV (68%). Một trăm phần trăm

bệnh nhân được điều trị phác đồ có Etoposide, 16 ca có phối hợp IVIG và

prednisolone. Kết quả sau 8 tuần: 12/22 ca đáp ứng hoàn toàn, 7 ca đáp ứng không

hoàn toàn, tử vong sớm 3 ca. Sau thời gian theo dõi trung bình 47,4 tháng, trong số

12 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn: 4 ca khỏi bệnh, 7 ca tái phát và 1 ca tử vong do

nhiễm trùng, 7 ca đáp ứng không hoàn toàn tử vong 100%; có 3 ca tiến triển thành

Lymphoma. Tỉ lệ sống còn sau 1 năm, 3 năm, 5 năm là 45,5%, 36,4% và 36,4%

[20].

Tại Bệnh viện Nhi Bắc Kinh - Trung Quốc, Jin Y.K và cộng sự nghiên cứu 78

bệnh nhân TBM-EBV (2003-2008), có 45 ca điều trị HLH-94 hay HLH 2004, 33 ca

còn lại điều trị với thuốc kháng virus và hoặc Interferon. 67 ca được theo dõi trung

bình 35 tháng (từ 9-67 tháng). Kết quả: tử vong 56,7% (30,8% tử vong sớm 2 tháng

đầu do chảy máu kéo dài (>50%), phù phổi và nhiễm trùng); tử vong muộn chủ yếu

do tái phát, nhiễm trùng và lymphoma. Tỉ lệ tử vong ở nhóm điều trị HLH-94/2004

thấp hơn so với nhóm không hóa trị liệu (40,5% so với 84%) [126]. Một nghiên cứu

khác tại Trung Quốc của Lee Wi và cộng sự trong 12 năm từ 1992-2007 có 12 ca

TBM-EBV điều trị phác đồ HLH-94/2004, tỉ lệ tử vong ở nhóm TBM-EBV là 50%

tương đương với nhóm TBM không liên quan EBV, tỉ lệ tử vong chung là 50%

trong vòng 15 năm [161].

Ở Hàn Quốc, 4/4 bệnh nhân điều trị phác đồ HLH-94 lui bệnh hoàn toàn

không cần ghép tủy sau theo dõi 15-27 tháng [152].

Chellapandian và cộng sự trên TBM-EBV ở Hoa Kỳ điều trị 42 trường hợp

TBM-EBV với công thức phối hợp Rituximab và HLH 2004 cho kết quả đáp ứng

42% bệnh nhân, 48% còn lại được tiến hành ghép tế bào gốc [46].

1.4.1.5 Tiên lượng

Một số yếu tố cho thấy có vai trò tiên lượng đáp ứng điều trị cũng như tử vong

ở bệnh nhân TBM-EBV như Bilirubin >1,8mg/mL và Ferritin/máu >20.300 µg/L

ở thời điểm chẩn đoán có tiên lượng xấu [154], hay bạch cầu < 3.000/µL tại thời

điểm nhập viện là yếu tố tiên lượng tử vong sớm (4 tuần) [253].

Một số tác giả đã chứng minh giả thuyết về vai trò tiên lượng của tải lượng

EBV, nồng độ cytokine và Albumine ở bệnh nhân TBM-EBV như sau:

Tải lượng EBV

Imashuku cũng như nhiều tác giả khác cho rằng tải lượng EBV là một trong

những yếu tố đánh giá mức độ nặng của bệnh và có thể theo dõi đáp ứng điều trị,

góp phần tiên lượng. Khi theo dõi tải lượng virus, Tomoko Teramura và cộng sự ghi

nhận những trường hợp lui bệnh tải lượng EBV đều giảm dưới mức phát hiện (1x103) trong khi những ca tiếp tục điều trị giai đoạn duy trì thường có tải lượng

EBV cao kéo dài; ngoài ra với những trường hợp ghép tế bào gốc thì sau ghép bệnh

nhân đều có tải lượng EBV giảm dưới mức phát hiện [234]. Nghiên cứu khác tại

Mỹ năm 2013 ghi nhận bệnh nhân đáp ứng điều trị tải lượng EBV trung bình giảm

2-3 logs, song song với giảm Ferritin; trường hợp tải lượng EBV ≤ 1,500 copies/mL

có khả năng cứu sống cao hơn bệnh nhân tải lượng EBV cao kéo dài [46]. Tuy

nhiên theo Kazuhiro Kogawa khi nghiên cứu trên 98 bệnh nhân TBM-EBV thì tải

lượng virus EBV tại thời điểm chẩn đoán không liên quan đến tiên lượng bệnh

[147].

Albumin

Một số nghiên cứu cho thấy vai trò tiên lượng của Albumin ở bệnh nhân TBM

[157]. Theo tác giả Huang, giảm Albumin là yếu tố độc lập tiên đoán bệnh nhân

TBCĐNNT do EBV có nguy cơ cao mắc TBM-EBV [99]. Jin và cộng sự nghiên

cứu trên bệnh nhân TBM-EBV cho thấy Albumin < 20 g/L có ý nghĩa tiên lượng tử

vong [126].

Tăng cytokine

Đo nồng độ các cytokine trong máu cũng là một trong những xét nghiệm có

gía trị trong đánh giá độ nặng của bệnh và tiên lượng bệnh.

Những trường hợp TBM-EBV tử vong nhanh thường có cytokine tăng cao quá

mức như IFN-γ > 100U/mL, sCD25 >10.000U/mL [101], [232]. Một nghiên cứu tại

Trung Quốc về vai trò tiên lượng của các cytokine cho thấy chỉ có IL-10 có giá trị

tiên lượng, bệnh nhân IL-10 <2000 pg/mL có tỉ lệ sống cao hơn đáng kể so với

nhóm IL- 10 ≥2000 pg/mL ở thời điểm 18 tháng (93.3 ± 6.4% so với 41.7 ± 17.3%,

p = 0,009) đồng thời có tiên lượng đáp ứng điều trị tốt hơn (P = 0,033) [231].

Một nghiên cứu khác vào năm 2017 của nhóm tác giả Trung Quốc Ze-Bin Luo

phân tích hồi quy đa biến Cox cho thấy, những bệnh nhân TBM-EBV có đồng thời

3 yếu tố Albumin ≤ 27,75 g/L, LDH ≥3707,5 U/L và IL-10 ≥ 456 pg/mL sẽ tăng

nguy cơ tử vong sớm (30 ngày) gấp 33 lần so với bệnh nhân không có 3 yếu tố này

[163].

1.4.2 Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam

Tại Việt Nam, tên gọi “Thực bào máu” là gọi tắt vì tên gọi chính xác phù hợp

với y văn thế giới là “Hemophagocytic Lymphohistiocytosis” (Thực bào máu có vai

trò của tế bào lympho và đại thực bào) nhưng nếu dịch sang tiếng Việt thì quá dài

dòng.

Y văn cho thấy, những ca TBM đầu tiên được báo cáo ở trẻ em từ năm 2000

tại BVNĐ1. Các báo cáo cho tại đây thấy bệnh nhân TBM được điều trị với

Cyclosporin A, Corticosteroide cùng với kháng sinh và các điều trị hỗ trợ khác, một

vài ca rất nặng được chỉ định thay máu hoặc lọc máu liên tục nhưng đều thất bại. Tỉ

lệ tử vong TBM giai đoạn này là 62% [1], [9]. Sau đó, TBM ngày càng được quan

tâm, tuy nhiên đa số ở trẻ em mà chỉ một vài nghiên cứu TBM trên người lớn [2],

[15], [17]. Nghiên cứu tại Việt Nam BVNĐ1, BVNĐ2, BV Nhi Trung Ương cho

thấy, tương tự như các tác giả châu Á khác, TBM-EBV là thể bệnh thường gặp hơn

cả ở trẻ em với tỉ lệ chiếm khoảng 50% ca TBM nói chung [5], [6], [7], [11], [16],

[19], [56]. Một nghiên cứu gần đây của Lê Bửu Châu tại Bệnh viện Nhiệt Đới, từ

tháng 3/2012 đến tháng 6/2015, ghi nhận có 72 trường hợp TBM-EBV ở bệnh nhân

trên 15 tuổi [3]. Điều này cho thấy không chỉ ở trẻ em mà ở người lớn cũng cần

quan tâm chẩn đoán TBM-EBV. Ngoài ra, rất ít báo cáo về TBM thể gia đình ở Việt

Nam có lẽ do kỹ thuật chẩn đoán sinh học phân tử còn hạn chế, [8], [11], [20], [21].

Tại BVNĐ1, từ năm 2012 dựa trên phác đồ HLH-2004 đã xây dựng phác đồ

chẩn đoán và điều trị TBM nói chung và TBM-EBV nói riêng [14]. Kết quả điều trị

cho thấy có sự cải thiện dần trong thời gian gần đây, hiện nay tử vong sớm (8 tuần)

khoảng 26% - 37% [4], [10], [11], [12], [19]. Tại BVNĐ2, nghiên cứu của các tác

giả cho thấy bệnh nhân TBM tỉ lệ tử vong 8 tuần là 50%, đa số do tổn thương đa cơ

quan, xuất huyết nặng, [16], [18]; Và gần đây, một nghiên cứu trong vòng 3 năm

2013-2015 ghi nhận tỉ lệ tử vong 4 tuần tại đây là 29,4% [7]. Tại BV Nhi Trung

Ương giai đoạn 2010-2011, tỉ lệ tử vong 8 tuần đầu là 58,5% (trong đó 24,5% bệnh

nhân tử vong sớm khi chưa điều trị do nhập viện trễ) [6]. Theo các tác giả, không có

sự khác biệt về tử vong giữa nhóm bệnh nhân TBM có nhiễm hay không nhiễm

EBV [4], [11], [16], [18].

Mặc dù TBM-EBV chiếm đa số các trường hợp TBM tại Việt Nam nhưng cho

đến nay rất ít nghiên cứu riêng nhóm bệnh nhân này. Cho tới nay theo Y văn chúng

tôi tìm hiểu, TBM-EBV ở trẻ em ghi nhận một báo cáo của tác giả Lâm Thị Mỹ mô

tả 13 ca tại BVNĐ1 và một của tác giả Phạm Thị Hoài tại BV Nhi Trung Ương mô

tả 88 ca điều trị với phác đồ phối hợp HLH-2004 và Acyclovir. Ở bệnh nhân người

lớn có một nghiên cứu của tác giả Lê Bửu Châu [3]. Do đó, nhiều vấn đề ở bệnh

nhân TBM-EBV tại Việt Nam vẫn chưa được nghiên cứu.

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Dân số mục tiêu

Bệnh nhân dưới 16 tuổi được chẩn đoán và điều trị TBM tại BVNĐ1.

2.1.2 Dân số nghiên cứu

Bệnh nhân TBM-EBV điều trị tại Khoa Sốt Xuất Huyết-Huyết học BVNĐ1

thời gian từ tháng 2/2012 đến tháng 6/2017.

2.1.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh: Khi bệnh nhân có đủ ba tiêu chuẩn:

1/ Chẩn đoán TBM lần đầu: khi có ít nhất 5/6 triệu chứng:

- Sốt cao ≥ 38,50 C kéo dài trên 7 ngày

- Lách to

- Giảm 2/3 dòng tế bào máu (Hemoglobin < 9g/dL, bạch cầu đa nhân

trung tính < 1.000/ µL, tiểu cầu <100.000/µL)

- Triglyceride máu ≥ 3 mmol/L hoặc Fibrinogen ≤ 1,5 g/L

- Ferritin ≥ 500 µg/L và

- Có hình ảnh thực bào máu trong tủy xương hoặc ở mô sinh thiết gan,

lách, hạch. Không có hình ảnh bệnh máu ác tính.

2/ Chẩn đoán nhiễm EBV: dựa vào xét nghiệm RT-PCR EBV-DNA (+)

3/ Tuân thủ điều trị, tái khám theo phác đồ.

2.1.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

liên quan bệnh ác tính (Lymphoma, Langerhans cell - TBM

histiocytosis, bạch cầu cấp, ...).

- TBM liên quan đến bệnh tự miễn như Lupus đỏ hệ thống, viêm khớp

vô căn thiếu niên (Juvenile idiopathic arthritis).

- Không đồng ý tham gia nghiên cứu hoặc không tuân thủ điều trị và bỏ

tái khám trong giai đoạn tấn công 8 tuần.

2.1.3 Cỡ mẫu

Chúng tôi thu nhận tất cả bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh và không có

tiêu chuẩn loại trừ trong thời gian từ tháng 2/2012 đến tháng 12/2016.

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Mô tả tiến cứu hàng loạt ca

2.2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Sốt xuất huyết - Huyết học BVNĐ1 với

thời gian thu thập mẫu từ tháng 2/2012 – tháng 12/2016 và kết thúc theo dõi vào

tháng 6/2017.

2.2.3 Quy trình thực hiện nghiên cứu

2.2.3.1 Chẩn đoán TBM –EBV và đánh giá tình trạng bệnh trước điều trị

a) Các xét nghiệm thường quy

Trước khi tiến hành điều trị, bệnh nhân sẽ được thực hiện các xét nghiệm

nhằm chẩn đoán và đánh giá độ nặng TBM bao gồm: CTM, phết máu ngoại biên,

Ferritin, Triglyceride, AST, ALT, Bilirubin, aPTT, Fibrinogen, Albumin, LDH,

Điện giải đồ, Creatinin, Ure máu, CRP, chọc dò tủy sống; Tủy đồ giúp chẩn đoán

TBM và loại trừ bệnh lý ác tính huyết học; Sinh thiết hạch hoặc gan khi cần thiết;

Xquang ngực thẳng và Siêu âm bụng. Các xét nghiệm này thực hiện tại BVNĐ1.

Theo dõi nồng độ Cyclosporin A mỗi 2 tuần điều trị tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Ngoài

ra, khi có chỉ định bệnh nhân sẽ được làm MRI não tại Trung tâm xét nghiệm Medic

Hòa Hảo TPHCM.

b) Đo nồng độ các cytokine

Nồng độ các cytokine INF- γ, IL-6 và IL-10 được thực hiện tại Trung tâm xét

nghiệm Medic Hòa Hảo TPHCM vào ngày 1 (trước điều trị) với phương pháp kỹ

thuật như mô tả trong bảng 2.1:

Bảng 2.1 Kỹ thuật đo cytokine tại Trung tâm Medic Hòa Hảo

Tên

Bệnh

Thuốc

Khoảng đo

Kỹ thuật

Máy

XN

phẩm

thử

được

IL-6

Huyết

Điện hoá phát

Cobes 8000

Roche

1,5 – 5000

thanh,

quang (Electronic

pg/mL

huyết

Chemiluminescent

tương

immunometric assay: ECLIA)

IL-10

Huyết

Hoá phát quang

Immulite 2000 Siemens

1 – 1000

pg/mL

thanh, huyết

(Chemiluminescent immunometric

tương

assay: CLIA)

Huyết

ELISA

Elisa tự động

Bcam

0,78 – 12500

IFN-γ

pg/mL

Immunomate base

thanh, huyết

tương

c) Chẩn đoán nhiễm EBV và theo dõi nồng độ virus

Tải lượng EBV được đo trong huyết thanh bệnh nhân bằng phương pháp Real -

Time - PCR định lượng. Xét nghiệm thực hiện trên máy JMP 150 của Công ty

Việt Á tại Trung tâm y khoa Medic Hòa Hảo TPHCM dựa trên BmH1w của

EBV-DNA.

Tải lượng EBV được tính bằng đơn vị copies/mL huyết thanh, ngưỡng phát -

hiện khi số copies EBV-DNA ≥ 500 copies/mL.

Xét nghiệm RT-PCR EBV-DNA được thực hiện lúc chẩn đoán và sau điều trị

tuần 1, 2, 4, 8 (ngày 7, 14, 28 và 56).

d) Tìm bệnh phối hợp

Bệnh nền miễn dịch: đo nồng độ các kháng thể IgA, IgM, IgE, IgG trong máu

nhằm tầm soát các bệnh lý suy giảm miễn dịch bẩm sinh.

Nhiễm trùng phối hợp: tiến hành các xét nghiệm tầm soát nhiễm trùng vi trùng

hay virus khác phối hợp như: Cấy máu, RT-PCR CMV trong huyết thanh, Huyết

thanh chẩn đoán viêm gan B, viêm gan C, tầm soát HIV, xét nghiệm Vidal chẩn

đoán Thương hàn, xét nghiệm tầm soát lao. Các xét nghiệm này thực hiện tại

BVNĐ1, ngoại trừ RT-PCR CMV làm tại Trung tâm xét nghiệm Medic Hòa Hảo

TPHCM.

2.2.3.2 Điều trị

a) Hóa miễn dịch HLH-2004

Dựa trên Hướng dẫn của phác đồ HLH-2004, BVNĐ1 xây dựng phác đồ điều

trị bệnh nhân TBM-EBV năm 2013 [14] như sau:

Giai đoạn 8 tuần đầu: khởi đầu điều trị tùy thuộc tình trạng lâm sàng. Nếu

bệnh không nguy kịch, điều trị bắt đầu với Immunoglobulin (IVIG) và

Dexamethasone. Nếu bệnh nguy kịch (trẻ < 2 tuổi, li bì suy kiệt, sốt liên tục kéo

dài, vàng da, hồng ban toàn thân, xuất huyết tiêu hóa, bạch cầu hạt < 1000/µL, tiểu

cầu < 20.000/µL) hoặc không cải thiện với Dexamethasone và IVIG sẽ điều trị hóa

miễn dịch tấn công 8 tuần bao gồm:

- Dexamethasone: 0,3mg/kg/ngày/tiêm mạch chậm trong 2 tuần đầu, sau đó giảm

liều 50% mỗi 2 tuần cho đủ 8 tuần.

- Cyclosporin A: 6mg/kg/ngày uống chia 2 lần, theo dõi chức năng thận và theo

dõi nồng độ Cyclosporine A trong máu sau mỗi 2 tuần điều trị.

- Etoposide (VP6): 150mg/m2 da, truyền tĩnh mạch 2 lần mỗi tuần x 2 tuần đầu,

từ tuần 3 đến tuần 8 truyền 1 lần mỗi tuần.

- Methotrexate uống: chỉ định cho các trường hợp có tổn thương thần kinh không đáp ứng sau 2 tuần điều trị. Liều 10mg/m2 da/ngày. Theo dõi CTM và chức

năng gan.

- Điều trị hỗ trợ Immunoglobulin (IVIG): liều 0,5g/kg/truyền tĩnh mạch mỗi 4

tuần.

Giai đoạn từ tuần 9 đến tuần 40: tùy theo kết quả đáp ứng 8 tuần bệnh nhân

TBM-EBV đươc tiếp tục theo dõi và điều trị như sau:

Nhóm Đáp ứng hoàn toàn: ngưng điều trị. Theo dõi lâm sàng (sốt, gan lách to, -

dấu hiệu thần kinh,…) và xét nghiệm mỗi 2 tuần x 40 tuần (bao gồm CTM,

Triglyceride, Ferritin, chức năng đông máu, Albumin, LDH, AST, ALT,

Bilirubin, Creatinin, Na máu) Nhóm đáp ứng một phần: tiếp tục điều trị duy trì với Etoposide 150mg/m2 da -

/mỗi 2 tuần, truyền tĩnh mạch. Dexamethasone 0,3mg/kg/ngày tiêm mạch

chậm x 3 ngày mỗi 2 tuần. CSA 6mg/kg/ngày. Theo dõi lâm sàng và các xét

nghiệm như trên mỗi 2 tuần x 40 tuần.

Tái hoạt: bệnh nhân được hội chẩn khoa để xác định tình trạng bệnh tái hoạt -

(phân biệt với tình trạng nhiễm trùng, tác dụng của thuốc…), điều trị tấn công

trở lại như tuần 2 giai đoạn 8 tuần nhưng có thể rút ngắn < 8 tuần. Nếu tái hoạt

do triệu chứng thần kinh: chỉ định chụp MRI và điều trị Methotrexate và

prednisone uống.

Giai đoạn trên 40 tuần:

Nhóm đáp ứng hoàn toàn: tiếp tục ngưng thuốc theo dõi, tái khám mỗi 4 tuần -

x 3 lần, mỗi 8 tuần x 6 lần, mỗi 12 tuần x 6 lần.

Nhóm đáp ứng một phần, tái hoạt: hội chẩn khoa để có phương pháp điều trị -

thích hợp.

Hình 2.1 Phác đồ điều trị Hội chứng thực bào máu theo HLH-2004

“Nguồn: Henter JI, 2004” [96]

Dexa:

Dexamethasone mỗi ngày với liều 10mg/m2 da trong 2 tuần; 5mg/m2 trong 2 tuần liên tiếp; 2,5 mg/m2 trong 2 tuần; 1,25mg/m2

da trong 1 tuần; sau đó cách ngày và ngưng vào tuần lễ thứ 8 hoặc 10mg/m2 mỗi 2 tuần trong 3 ngày liên tiếp trong giai đoạn duy trì.

Etoposide: Etoposide 150mg/m2 truyển tĩnh mạch, 2 lần/tuần trong 2 tuần đầu,

sau đó mỗi tuần trong giai đoạn ban đầu. Mỗi 2 tuần/ lần trong giai đoạn duy trì. Trong trường hợp như bạch cầu hạt <500/mm3 và tủy

giảm sản, có thể không dùng 2 liều thuốc đầu tiên.

CSA: Cyclosporin A giữ ở nồng độ 200µg/L, bắt đầu với liều

6mg/kg/ngày, chia 2 lần uống nếu chức năng thận bình thường.

MTX: Liều Methotrexate theo tuổi <1 tuổi 6mg, 1-2 tuổi 8mg, 2-3 tuổi

10mg, >3 tuổi 12 mg

Liều Prednisolon theo tuổi: <1 tuổi 4mg, 1-2 tuổi 6mg, 2-3 tuổi

8mg, >3 tuổi 10mg

(Phác đồ BVNĐ1 thay MTX tiêm kênh tủy bằng MTX uống với liều 10mg/m2 da/ngày).

b) Điều trị Rituximab Chỉ định: khi bệnh nhân có tải lượng EBV cao (> 104 copies/mL) và có tình

trạng lâm sàng nguy kịch, đáp ứng kém với phác đồ HLH-2004, hoặc khi bệnh tái

hoạt.

Liều Rituximab: Liều 375mg/m2 da, truyền tĩnh mạch mỗi tuần. Số liều

điều trị có thể từ 1 - 10 liều tùy thuộc đáp ứng lâm sàng và xét nghiệm của từng

người bệnh.

c) Điều trị hỗ trợ

Bao gồm kháng sinh phổ rộng, truyền máu và các chế phẩm máu, băng niêm

mạc dạ dày, kháng sinh phòng ngừa nhiễm trùng khi bệnh ổn định.

2.2.3.3 Theo dõi

Bệnh nhân nằm viện điều trị cho đến khi tình trạng lâm sàng ổn định, các chỉ

số huyết học cải thiện. Sau khi xuất viện, bệnh nhân sẽ được tiếp tục điều trị và hẹn

tái khám theo dõi lâm sàng, xét nghiệm theo phác đồ và đánh giá kết quả điều trị.

Kết quả điều trị khi kết thúc nghiên cứu là kết quả ghi nhận được ở lần bệnh nhân

tái khám sau cùng. Bệnh nhân được gọi là bỏ tái khám không tuân thủ điều trị khi

không tái khám theo hẹn và không ghi nhận được kết quả điều trị giai đoạn tấn công

8 tuần.

Hình 2.2 Sơ đồ điều trị và theo dõi bệnh nhân TBM-EBV

2.2.3.4 Các bước thực hiện nghiên cứu

Bước 1: Tất cả bệnh nhân nhập viện lần đầu đủ tiêu chuẩn chẩn đoán TBM được

thực hiện xét nghiệm RT- PCR EBV, nếu kết quả (+) sẽ được chọn vào

nghiên cứu, tham vấn thân nhân bệnh nhân và bệnh nhân lấy phiếu đồng

thuận (phụ lục 2).

Bước 2: Thu thập thông tin về tần số bệnh, dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng tại

thời điểm chẩn đoán và ngay trước điều trị hóa miễn dịch (mục tiêu 1).

Bước 3: Tiến hành điều trị hóa miễn dịch theo phác đồ HLH-2004 (phụ lục 3) ±

Rituximab giai đoạn 8 tuần và giai đoạn từ tuần 9 đến sau 40 tuần (mục

tiêu 1).

Bước 4: Sau tấn công 8 tuần, xác định kết quả điều trị: tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỉ lệ

đáp ứng một phần và tỉ lệ tử vong sớm. Tiếp tục theo dõi và điều trị giai

đoạn duy trì đến khi kết thúc nghiên cứu, xác định kết quả điều trị sau

cùng gồm: tỉ lệ tái hoạt (reactive disease), tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn

(completed resolution), tỉ lệ bệnh dai dẳng (persistence), tỉ lệ tử vong,

đòng thời xác định thời gian theo dõi các nhóm (mục tiêu 2).

Bước 5: So sánh tải lượng EBV ở ba nhóm đáp ứng điều trị tại thời điểm trước và

sau điều trị tuần 1, 2, 4, 8. Xác định mối liên quan giữa tải lượng EBV và

đáp ứng điều trị 8 tuần (mục tiêu 3).

Bước 6: Phân tích các yếu tố dịch tễ, thời gian, lâm sàng, cận lâm sàng giữa hai

nhóm sống và tử vong sớm, xác định các yếu tố tiên lượng tử vong sớm

(mục tiêu 4).

Hình 2.3 Quy trình thực hiện nghiên cứu

2.2.4 Thu thập và xử lý số liệu

2.2.4.1 Thu thập số liệu

Bảng thu thập số liệu: thu thập số liệu theo bảng mẫu soạn sẵn bao gồm những -

thông tin về dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả điều trị đánh giá theo

từng tuần và kết quả sống còn của bệnh nhân ở mỗi thời điểm tái khám (Phụ

lục 1)

Hồ sơ bệnh án, hồ sơ theo dõi tái khám. -

Liên lạc với thân nhân bệnh nhân và bệnh nhân khi tái khám định kỳ. -

2.2.4.2 Phương pháp xử lý số liệu

Số liệu sẽ được nhập và phân tích bằng phần mềm thống kê SPSS 20. -

• Biến số định tính: mô tả bằng tần số, tỉ lệ và khoảng tin cậy 95%. So sánh giữa các nhóm sử dụng phép kiểm chi bình phương (χ2), có hiệu chỉnh theo

Fisher’s exact test nếu mẫu nhỏ; sự khác biệt có ý nghĩa khi p < 0,05.

• Biến số định lượng: được mô tả bằng giá trị trung vị, khoảng tứ phân vị

(IQR25-75). So sánh giữa hai nhóm bằng phép kiểm t (nếu phân phối

chuẩn) hoặc Wilcoxon-Mann-Whitney U (nếu phân phối không chuẩn). So

sánh giữa ba nhóm bằng phép kiểm ANOVA (nếu phân phối chuẩn) hoặc

Kruskal Wallis (nếu phân phối không chuẩn); sự khác biệt có ý nghĩa khi p

< 0,05.

Trình bày kết quả dưới các dạng bảng, biểu đồ, sơ đồ. -

 Phân tích đơn biến: để xác định các yếu tố liên quan tử vong

 Phân tích đa biến: để xác định yếu tố tiên lượng độc lập. Các yếu tố liên

Phân tích yếu tố tiên lượng tử vong bằng phương pháp hồi quy Logistic: -

quan tử vong trong phân tích đơn biến (p < 0,05) được lựa chọn đưa vào

phân tích đa biến bằng mô hình hồi quy Logistic để loại các yếu tố gây

nhiễu và xác định yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng nào tiên lượng kết quả

điều trị (tử vong/sống) một cách độc lập.

2.2.4.3 Kiểm soát sai lệch thông tin

Hạn chế sai lệch trong khi thu thập mẫu cũng như trong chẩn đoán và điều trị

TBM dựa trên HLH-2004 được thực hiện bởi các Bác sĩ có kinh nghiệm lâm sàng

và đã được huấn luyện tại Khoa Sốt xuất huyết - Huyết học BVNĐ1.

2.3 ĐỊNH NGHĨA CÁC BIẾN SỐ

2.3.1 Biến kết cục

2.3.1.1 Kết quả điều trị giai đoạn tấn công [96]:

Đáp ứng hoàn toàn (completed respond): khi bệnh nhân thỏa tất cả tiêu chí: -

• Không sốt

• Lách không to

• Không giảm 3 dòng tế bào máu (Hemoglobin ≥ 9g/dL, bạch cầu đa nhân

trung tính ≥ 500/mcL, tiểu cầu ≥ 100.000/mcL)

• Không tăng triglyceride máu (< 3 mmol/L hoặc < 265mg/dL)

• Không tăng ferritin trong máu ≥ 500µg/L

• Dịch não tủy bình thường (đối với những bệnh nhân có bất thường dịch não

tủy trước đó)

Đáp ứng một phần (partial respond): bệnh nhân chưa đạt tiêu chí đáp ứng -

hoàn toàn, vẫn còn các dấu hiệu lâm sàng và thay đổi về xét nghiệm.

Tử vong sớm: tử vong trong thời gian 8 tuần đầu -

2.3.1.2 Kết quả điều trị khi kết thúc nghiên cứu:

Tái hoạt (reactive disease): bệnh nhân đã đạt được sự lui bệnh nhưng sau đó -

xuất hiện trở lại ≥ 3/6 dấu hiệu:

• Sốt

• Lách to

• Tiểu cầu < 100.000/ µL

• Tăng Triglyceride máu (nồng độ lúc đói ≥ 3 mmol/L hoặc ≥ 265mg/dl)

hoặc Giảm Fibrinogen máu ≤ 1,5 g/L

• Có hình ảnh thực bào máu trên tủy đồ

• Tăng ferritin trong máu

Hoặc: Có những triệu chứng thần kinh mới xuất hiện.

Lui bệnh hoàn toàn (completed Resolution): bệnh nhân sống, thỏa tiêu chuẩn -

đáp ứng hoàn toàn và ngưng điều trị.

Bệnh dai dẳng (Persistence): bệnh nhân sống nhưng chưa đủ tiêu chuẩn lui -

bệnh hoàn toàn và vẫn tiếp tục điều trị duy trì.

Tử vong: tổng số ca tử vong tính khi kết thúc nghiên cứu. -

2.3.2 Các biến số khác

Tuổi: tính theo tháng tuổi từ lúc sinh cho đến lúc nhập viện. -

Giới tính: nam, nữ. -

Tiền căn bản thân: có bệnh lý suy giảm miễn dịch bẩm sinh được chẩn đoán -

và/hoặc điều trị tại Bệnh viện.

Tiền căn gia đình: có anh chị em ruột tử vong không rõ nguyên nhân lúc nhỏ -

hoặc chẩn đoán TBM.

Lách to: khi sờ được dưới hạ sườn (T) -

Gan to: khi sờ thấy gan > 2cm dưới hạ sườn (P) đối với trẻ sơ sinh hoặc sờ -

được dưới hạ sườn (P) đối với trẻ nhũ nhi và trẻ lớn.

Xuất huyết tiêu hóa: ói ra máu đỏ tươi, và/ hoặc đi cầu phân đen, máu đỏ -

tươi.

Triệu chứng thần kinh: cổ gượng, thóp phồng, liệt, mất cảm giác, thay đổi tri -

giác, co giật.

Vàng da: vàng da, hoặc kết mạc mắt vàng, niêm vàng. -

Hạch ngoại vi: sờ thấy hạch cổ, hạch nách, hạch bẹn, dưới cằm, sau tai, chẩm -

với đường kính ≥ 1cm.

Giảm bạch cầu hạt: khi bạch cầu hạt <1.000 /µL, giảm nặng khi bạch cầu hạt -

<500 /µL [104]

Giảm Hb: khi Hb < 9 g/dL, -

Giảm tiểu cầu: khi tiểu cầu ≤ 100.000/µL -

Giảm Fibrinogen: khi Fibrinogen ≤1,5 g/L -

Tăng Ferritin: khi Ferritin ≥ 500 µg/L, tăng cao khi Ferritin ≥ 10.000µg/L -

[104].

Tăng Triglycerid: khi Triglycerid ≥ 3 mmol/L -

Tăng LDH: khi LDH ≥ 300 U/L [104] -

Tăng AST, ALT: khi ≥ 120 U/L [19], tăng cao khi AST, ALT >800 U/L [104]. -

aPTT kéo dài: khi giá trị aPTT > 8 – 15 giây so với nhóm chứng [19]. -

- Mật độ tế bào tủy: mô tả ở 3 mức độ: trung bình, giảm nhẹ, nghèo tế bào/giảm

sản nặng.

Nồng độ cytokine: IFN gamma, IL-6, IL-10: pg/mL -

Tải lượng CMV: số copies/ml huyết thanh đo được trên xét nghiệm RT-PCR -

Tải lượng EBV: số copies/ml huyết thanh đo được trên xét nghiệm RT-PCR -

Nhiễm trùng huyết: chẩn đoán xác định khi bệnh nhân có biểu hiện của Hội -

chứng đáp ứng viêm toàn thân: sốt, mạch nhanh, nhịp thở nhanh (theo tuổi),

bạch cầu tăng cao và hiện diện band Neutrophil ở máu ngoại vi hoặc bạch cầu

giảm so với bình thường) và cấy máu dương tính; chẩn đoán có thể khi bệnh

nhân có hội chứng đáp ứng viêm toàn thân và dấu hiệu gợi ý ổ nhiễm trùng.

Nhiễm CMV: khi xét nghiệm RT-PCR CMV ≥ 500 copies/mL. -

Viêm phổi: hình ảnh thâm nhiễm phổi trên Xquang và/hoặc kết quả cấy dịch -

phế quản dương tính với vi trùng hoặc nấm. Tổn thương phổi: [214]

• Lâm sàng: thở nhanh, khó thở, ho, suy hô hấp, ran phổi bất thường

• Và/hoặc bất thường trên phim Xquang và/hoặc CT

• Và/hoặc cần hỗ trợ hô hấp

• Loại trừ trường hợp triệu chứng đã được giải thích từ trước bởi nguyên

nhân khác không do phổi. Rối loạn đông máu nặng:[244]

• PT >1,5 chứng và/ hoặc aPTT>1,5 chứng và/ hoặc fibrinogen<2 g/L

và/hoặc PT< 50% và/hoặc tăng sản phẩm thoái hóa fibrin.

• Chảy máu nặng cần truyền chế phẩm máu

- Tổn thương thận: Theo KDIGO 2012 [140]: Tăng 50% creatinine huyết thanh

trong 7 ngày, hoặc thiểu niệu < 0,5 ml/Kg/giờ trong > 6 giờ [77].

toàn phần >2 mg/dL (34,2 µmol/L) [19].

- Tổn thương gan: khi thỏa các điều kiện: AST, ALT>120 UI, bilirubin

- Tổn thương hệ tim mạch: Bệnh nhân có sốc đòi hỏi phải hồi sức bằng dịch

truyền và/hoặc thuốc vận mạch.

Tổn thương thần kinh: [91] -

• Có triệu chứng thần kinh: cổ gượng, thóp phồng, liệt, mất cảm giác, thay

đổi tri giác, co giật và/hoặc:

• Bất thường dịch não tủy: tế bào bạch cầu dịch não tủy > 5/mm3 và/hoặc

đạm dịch não tủy ≥ 0,5 g/L và/hoặc:

• Bất thường MRI não: khi có hình ảnh teo não, vôi hóa, hoặc tổn thương

chất trắng lan tỏa. Chỉ định chụp MRI não khi bệnh nhân có biểu hiện thần

kinh trước khi điều trị, khi tái hoạt hoặc bất thường dịch não tủy không cải

thiện sau 2 tuần điều trị.

Tình trạng dinh dưỡng [186]: -

• Bình thường

• Nhẹ cân theo tuổi: cân nặng/tuổi có Z core < 2

• Dư cân theo tuổi: cân nặng/tuổi có Z core > 2

2.4 Y ĐỨC

- Người giám hộ của bệnh nhân sẽ được giải thích về bệnh, phương pháp điều trị,

tác dụng phụ các thuốc, nghĩa vụ và quyền lợi khi tham gia nghiên cứu, tiên

lượng lâu dài trước khi ký đồng thuận tham gia nghiên cứu và được đảm bảo về

bảo mật thông tin. Người giám hộ của bệnh nhân sẽ giữ một bản sao phiếu đồng

thuận.

- Các xét nghiệm thường quy được thực hiện theo phác đồ điều trị, những xét

nghiệm ngoài phác đồ thân nhân không phải trả chi phí (xét nghiệm RT-PCR

theo dõi tải lượng EBV, đo nồng độ các cytokine).

Nghiên cứu này không gây hại đến người bệnh, đã thông qua Hội đồng khoa

học của Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh và hội đồng đạo đức BVNĐ1.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ

3.1.1 Dịch tễ

3.1.1.1 Tần suất bệnh

Hình 3.1 Sơ đồ chọn bệnh vào nghiên cứu

Từ tháng 02/2012 đến tháng 12/2016, tại khoa Sốt xuất huyết - Huyết học

BVNĐ1, chúng tôi ghi nhận có tổng cộng 200 bệnh nhân được chẩn đoán TBM,

trong đó có 181 trường hợp được thực hiện xét nghiệm RT-PCR EBV. Kết quả ghi

nhận: 89/181 trường hợp có RT-PCR EBV (+), trong đó 84 trường hợp TBM-EBV

thỏa điều kiện được đưa vào nghiên cứu, 5 trường hợp TBM-EBV không đồng ý

tham gia nghiên cứu hoặc bỏ tái khám, 92 trường hợp không nhiễm EBV. Như vậy,

trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ TBM-EBV là 49% (89/181).

3.1.1.2 Đặc điểm dân số học

Bảng 3.1 Đặc điểm dân số học (n= 84)

Đặc điểm Số ca (%)

26,9 (17,4-40) Tuổi (tháng)*

< 1 tuổi 9 (10,7)

1-3 tuổi 48 (57,2)

3-5 tuổi 13 (15,5)

>5 tuổi 14 (16,7)

Giới tính

Nữ 48 (57,1)

Nam 36 (42,9)

Nơi cư ngụ

TP.HCM 12 (14,3)

Ngoài TP.HCM 72 (85,7)

Chỉ số BMI theo tuổi với Z score (n=79)

Bình thường 75 (94,9)

Thừa cân 3 (3,8)

Béo phì 1 (1,3)

Suy dinh dưỡng 0 (0)

2 (2,4) Cơ địa suy giảm miễn dịch bẩm sinh

0 (0) Tiền căn gia đình

Ghi chú: * giá trị trung vị (25-75)

Bệnh nhân TBM-EBV có tuổi trung vị là 26,9 tháng, 75% bệnh nhân ≤ 40

tháng, đỉnh cao là 1-3 tuổi (57,2%). Giới nữ chiếm ưu thế (1,33). Đa số trẻ có tình

trạng dinh dưỡng bình thường (89,3%) và đến từ các địa phương ngoài TP.HCM

(85,7%). Không ca nào ghi nhận có tiền căn gia đình. Có 2 ca cơ địa Suy giảm miễn

dịch bẩm sinh được phát hiện trong nghiên cứu gồm: 1 ca Suy giảm miễn dịch thể

phối hợp nặng (SCID: Severe Combined Immune Deficiency) và 1 ca hội chứng

Chédiak- Higashi.

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng

Bảng 3.2 Đặc điểm thời gian nhập viện, chẩn đoán, điều trị (n=84)

Đặc điểm Trung vị (IQR)

Thời gian từ khi phát bệnh đến khi nhập viện (ngày) 9,5 (6,8-12)

Thời gian từ khi nhập viện đến khi chẩn đoán (ngày) 2 (1-4)

Thời gian từ khi chẩn đoán đến khi điều trị (ngày) 0 (0-1)

Thời gian từ khi phát bệnh đến khi nhập viện khá lâu (trung vị 9,5 ngày). Sau

khi nhập viện, bệnh nhân được chẩn đoán sớm (trung vị 2 ngày, 75% trong vòng 4

ngày) và hầu hết được điều trị ngay sau chẩn đoán (75% trong vòng 1 ngày).

Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân TBM-EBV (n=84)

Đặc điểm Số ca (%)

Sốt 84 (100)

Gan to 84 (100)

Lách to 73 (86,9)

Vàng da 30 (35,7)

Xuất huyết tiêu hóa 15 (17,9)

Phát ban 7 (8,3)

Triệu chứng thần kinh 6 (7,1)

Phù 6 (7,1)

Tất cả bệnh nhân nhập viện đều có sốt cao kéo dài và gan to, hầu hết có lách to

(86,9%) và khoảng 1/3 bệnh nhân có vàng da. Các triệu chứng khác nặng như xuất

huyết tiêu hóa, biểu hiện thần kinh, phù, phát ban ít gặp.

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng

Bảng 3.4 Tỉ lệ bất thường huyết học và tủy đồ (n=84)

Cận lâm sàng Số ca (%)

Giảm BC 68 (81)

Giảm ≥2/3 dòng tế bào máu 63 (75)

Giảm TC 61 (72,6)

Giảm BC hạt 60 (71,4)

Giảm Hb 45 (53,6)

Giảm Fibrinogen 43 (51,2)

aPTT kéo dài 23 (27,4)

Hình ảnh TBM (+)/ tủy xương 82 (97,6)

Tủy giảm sản nhẹ 36 (42,9)

Mật độ tủy trung bình 33 (39,3)

Tủy nghèo tế bào 15 (17,9)

75% bệnh nhi có tình trạng giảm ít nhất 2/3 dòng tế bào máu ngoại biên, trong -

đó thường gặp hơn là giảm bạch cầu, bạch cầu hạt và tiểu cầu (lần lượt là

81%, 71,4% và 72,6%), thiếu máu ít gặp hơn (53,6%)

Hơn 1/2 bệnh nhi có giảm Fibrinogen và 27,4% kéo dài aPTT -

Tủy đồ: 97,6% bệnh nhân có hình ảnh TBM ở lần xét nghiệm tủy đồ đầu tiên -

với đa số có mật độ tủy trung bình hoặc giảm sản nhẹ; tủy giảm sản nặng ít

gặp (17,9%). Hai trường hợp tủy đồ không ghi nhận hình ảnh thực bào máu

được làm sinh thiết hạch ghi nhận có hình ảnh thực bào máu (+) trên mô sinh

thiết.

Bảng 3.5 Các chỉ số xét nghiệm huyết học (n=84)

Cận lâm sàng Trung vị

(IQR)

BC (/µL) 2.415

(1.237,5 – 4.312,5)

BC hạt (/µL) 625

(337,5-1.110)

Hb (g/dL) 8,8

(7,7 – 10,1)

TC (x 103/µL) 62

(32,75-103,5)

Fibrinogen (g/L) (n=83) 1,5

(0,9 – 2,5)

aPTT (giây) (n=83) 33,2

(30,8-39,9)

Bạch cầu trung vị là 2.415/µL (1.237,5 – 4.312,5). -

Bệnh nhân có bạch cầu hạt giảm tương đối thấp: trung vị 625/µL (337,5- -

1.110) trong đó ghi nhận 25% bệnh nhân có bạch cầu hạt giảm nặng < 337/µL Tiểu cầu trung vị là 62 x103 /µL (32,75-103,5). -

Fibrinogen trung vị là 1,5 (0,9- 2,5) và aPTT trung vị là 33,2” (30,8-39,9). -

Bảng 3.6 Tỉ lệ bất thường các xét nghiệm sinh hóa (n=84)

Cận lâm sàng Số ca (%)

Tăng Ferritin (µg/L) 83 (98,8)

Tăng AST, ALT (U/L) 83 (97,6)

Tăng Triglycerid (mmol/L) 77 (91,7)

Bất thường DNT (n=63) 10 (15,8)

Bảng 3.7 Chỉ số các xét nghiệm sinh hóa (n=84)

Trung vị Cận lâm sàng (IQR)

Ferritine (µg/L) 10.740,7

(2.518,6 -13.573,1)

Triglycerid (mmol/L) 6,2

(4,6- 9,2)

ALT(U/L) 204

(88,5- 357,8)

AST(U/L) 489,6

(150,3 – 822,2)

12,6 Bilirubin trực tiếp (μmol/L) (n=83) (2,3-40,1)

12,8 Bilirubin gián tiếp (μmol/L) (n=83) (6,6-32,3)

Albumine/máu (g/dL) (n=67) 2,8

( 2,5 – 3,1)

LDH (U/L) (n=83) 1.917,1

(906,8-3.601)

Trung vị Cận lâm sàng (IQR)

CRP (mg/L) (n=81) 19,4

(8,6-55,2)

Na+ máu (μmol/L) (n=81) 130,1

(127,3-133)

Creatinin (μmol/L) 37,2

(32,3 – 44,8)

Theo bảng 3.6 và 3.7 cho thấy:

Hầu hết bệnh nhân có tăng Ferritin (98,8%), Triglyceride (91,7%) và tăng men -

gan AST > ALT(97,6%).

Ferritin tăng rất cao với trung vị là 10.740 µg/L, 25% trường hợp có Ferritin -

tăng >13.573 µg/L. Giá trị 50th , 25th các xét nghiệm chức năng gan như men gan, Bilirubin, LDH, -

Albumin đều cho thấy phần lớn bệnh nhân có tình trạng tổn thương gan.

Bất thường dịch não tủy ít gặp (15,8%). -

Bảng 3.8 , IL-6 và IL-10 trong máu (n=50) Nồng độ cytokine INF-

𝛾 Trung vị Cận lâm sàng (IQR)

2.095 Interferron- pg/mL)

(286-4.123,3) 𝜸 (

IL-10 (pg/mL) 205

(56,1 – 760,8)

IL-6 (pg/mL) 26,7

(9,4-71,6)

Nồng độ cả 3 Cytokine đều tăng, trong đó: -

tăng rất cao với trung vị 2.095 pg/mL; Có 5/50 ca (10%) • Interferron-

Interferron- tăng ≥ ngưỡng đo được 12.500 pg/mL. 𝛾

• IL-10 tăng với trung vị 205 pg/mL (56,1 – 760,8); Có 7/50 ca (14%) IL-10 𝛾

tăng ≥ ngưỡng đo được 1.000 pg/mL.

• IL-6 tăng nhẹ với trung vị 26,7 pg/mL (9,4-71,6).

Bảng 3.9 Tỉ lệ bất thường chẩn đoán hình ảnh (n=84)

Cận lâm sàng Số ca (%)

Siêu âm bụng

Gan lách to 73 (86,9)

Dày thành túi mật 25 (29,8)

Tràn dịch màng bụng 25 (29,8)

Xquang phổi

Viêm phổi 22 (26,2)

Tràn dịch màng phổi 20 (23,8)

14 (82,4) MRI não bất thường* (n=17)

- Khoảng 1/4 bệnh nhân có tình trạng thất thoát huyết tương phát hiện trên

Xquang phổi, Siêu âm bụng với biểu hiện tràn dịch màng phổi, màng bụng. 26%

bệnh nhân có Viêm phổi trên Xquang.

- Có 5 bệnh nhân có triệu chứng thần kinh trước khi điều trị được chỉ định MRI

não phát hiện 3 ca có MRI não bất thường. Trong thời gian 8 tuần, có thêm 12 bệnh

nhân thực hiện MRI não ghi nhận 11/12 ca có bất thường trên MRI. Các bất thường

trên MRI não thường gặp bao gồm: đóng vôi đối xứng 02 nhân bèo, giản rãnh vỏ

não, teo 02 bán cầu đại não, tổn thương chất trắng quanh não thất.

Bảng 3.10 Tải lượng EBV trước khi điều trị (n=84)

Tải lượng EBV-DNA Trung vị (IQR) Số ca (%)

2.227.750 EBV-DNA (số copies/ml)

(93.943,8 – 25.256.250)

EBV ≤ 104 11 (13,1)

EBV > 104 73 (86,9)

Bệnh nhân TBM-EBV trước khi điều trị có tải lượng EBV rất cao với trung vị

2,2 x 106 copies/mL, đa số có tải lượng EBV > 104 (86,9%).

Bảng 3.11 Nhiễm trùng phối hợp ở bệnh nhân TBM-EBV (n= 84)

Cận lâm sàng Số ca (%)

18 (21,4) Nhiễm trùng phối hợp

Nhiễm trùng huyết 6 (7,1)

Nhiễm CMV (n=57) 11 (19,3)

VGSV B, SXH-Dengue 2 (2,4)

Nhiễm trùng đi kèm trong 18 trường hợp chiếm tỉ lệ 21,4%, trong đó 11 ca

đồng nhiễm CMV (19,3%), nhiễm trùng huyết cấy máu (+) trong 6 bệnh nhân

(7,1%) với tác nhân là các vi trùng thường gặp trong nhiễm trùng bệnh viện (2 ca

nhiễm Acinetobacter, 2 ca Pseudomonas aegurinosa, 1 ca Staphylococcus

coagulase negative, 1 ca Chlamydophila pneumoniae). 1 bệnh nhân có xét nghiệm

MAC ELISA SXH IgM (+) và 1 bệnh nhân có Anti HBsAg (+) lúc nhập viện dù

lâm sàng không có biểu hiện đi kèm.

Bảng 3.12 Đánh giá độ nặng TBM-EBV theo Imashuku 2010 (n =84)

Tiêu chuẩn

Số ca %

AST, ALT >800 U/L 82 (97,6)

Tải lượng EBV >104 73 (86,9)

Ferritin >10.000µg/L 44 (52,4)

Rối loạn đông máu nặng 39 (46,4)

Bạch cầu hạt < 500/µL 35 (41,7)

TC< 50.000/µL 33 (39,3)

Tuổi <2 33 (39,3)

Vàng da 30 (35,7)

Thất thoát huyết tương* 20 (23,8)

Tủy nghèo tế bào 15 (17,9)

LDH>5.000 U/L 12 (14,3)

Tổn thương thần kinh 10 (11,9)

Hb <7 g/L 9 (10,7)

Ghi chú:*: biểu hiện bằng tràn dịch màng phổi, màng bụng trên siêu âm hay

XQ và/ hoặc phù.

Đánh giá mức độ nặng trước khi điều trị theo Imashuku 2010 cho thấy, đa số

bệnh nhân trong nghiên cứu có tình trạng nặng với biểu hiện thường gặp là: 97,6% tăng AST, ALT >800 U/L, 86,9% trường hợp tải lượng EBV >104, Ferritin >10.000

µg/L chiếm 52,4%. Ngoài ra, 46,4% bệnh nhân có rối loạn đông máu nặng, 41,7%

giảm nặng bạch cầu hạt và 39,3% giảm nặng tiểu cầu. Các tiêu chuẩn khác ít gặp

hơn như: tuổi nhỏ <2 (39,3%), vàng da (35,7%), thất thoát huyết tương (23,8%), tổn

thương thần kinh (11,9%).

3.1.4 Đặc điểm điều trị

Hình 3.2 Sơ đồ kết quả điều trị

Có 84 bệnh nhân TBM-EBV trong nghiên cứu được điều trị với phác đồ HLH-

2004 ± Rituximab. Sau 8 tuần kết quả điều trị bao gồm: 41 ca đáp ứng hoàn toàn,

20 ca đáp ứng một phần và 23 ca tử vong. Mô tả điều trị 8 tuần như bảng 3.13.

Bảng 3.13 Điều trị hóa miễn dịch giai đoạn 8 tuần (n=84)

P* Điều trị ĐƯHT ĐƯMP TVS Tổng cộng

Số ca (%) Số ca (%) Số ca (%) Số ca (%)

IVIG 33 17 21 71 0,516

(80,5) (85) (91,3) (84,5)

Dexamethasone 41 20 23 84 1

(100) (100) (100) (100)

Etoposide 30 18 15 63 0,161

(73,2) (90) (65,2) (75)

CSA 19 11 13 43 0,683

(46,3) (55) (56,5) (51,2)

MTX 3 6 1 10 0,016

(7,3) (30) (4,3) (11,9)

2 5 1 8 Phối hợp Rituximab (25) (62,5) (12,5) (9,5)

Ghi chú: *: kiểm định chi bình phương. ĐƯHT: Đáp ứng hoàn toàn, ĐƯMP: Đáp

ứng một phần, TVS: Tử vong sớm

- Có 76 bệnh nhân được điều trị với phác đồ HLH-2004 và 8 bệnh nhân điều trị

phối hợp HLH-2004 + Rituximab ở giai đoạn 8 tuần.

- Tất cả đều được khởi đầu bằng điều trị Dexamethasone và phần lớn được hỗ trợ

miễn dịch với IVIG (84,5%). Tỉ lệ bệnh nhân được chỉ định Etoposide là 75%

và CSA là 51,2%. Tỉ lệ sử dụng các thuốc hóa miễn dịch trong phác đồ HLH

2004 không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa ba nhóm đáp ứng điều trị.

Bảng 3.14 Đặc điểm bệnh nhân điều trị Rituximab 8 tuần đầu (n = 8)

Đặc điểm

BN 1

BN 2

BN 3

BN 4 BN 5

BN 6

BN7

BN8

Nữ

Nam

Nữ

Nam

Nữ

Giới tinh

Tuổi (Tháng)

Sốt

Gan, lách to

Triệu chứng khác

TCTK

VD,PB

PB, XHTH

1.520

980

5.320

1.740

490

190

2.910

140

BC (/µL)

310

1.100

100

2.950

120

140

BC hạt (/µL)

8,2

7,6

9,9

8,6

6,1

Hb (g/dl)

195

315

Tiểu cầu (x103/µL)

4.985

2.296

1.039

921

14.396 10.652

535

11.969

Ferritin (μg/L)

4,88

6,03

1,88

4,97

19,3

8,78

2,55

5,92

Triglyceride (mmol/L)

0,61

1,01

2,69

1,16

3,42

0,91

3,51

1,35

Fibrinogen (g/L)

1.377

28,79

34,87

68,1

268

2.205

106,6

451,6

AST (U/L)

524,51

34,6

20,27

37,38

242

705,5

346,41

811,8

ALT (U/L)

1.592

519,5

200

836,8 2.419,5 11.776,6 388,97 2.291,38

LDH (U/L)

2,69

2,53

4,6

3,61

3,79

4,05

3,03

Albumin (g/dL)

175.400

309,8

345,8

1.053 237.850 10.660

40,8

709

EBV-DNA (x103copies/mL)

Thời điểm chỉ định (tuần)

Số liều

Kết quả 8 tuần

ĐƯHT ĐƯMP ĐƯHT ĐƯMP ĐƯMP TVS ĐƯMP ĐƯMP

Ghi chú: VD: vàng da, TCTK: triệu chứng thần kinh, PB: phát ban, XHTH:

xuất huyết tiêu hóa, ĐƯHT: Đáp ứng hoàn toàn, ĐƯMP: Đáp ứng

một phần, TVS: Tử vong sớm

- Đặc điểm bệnh nhân lúc chỉ định Rituximab: hầu hết bệnh nhân còn sốt cao và

gan lách to. Đa số có bạch cầu hạt giảm rất nặng (trung vị 130/µL), Ferritin còn

cao (trung vị 3.640,5 μg/L) trong đó có 3/8 ca Ferritin > 10.000 μg/L. Tất cả bệnh nhân này đều có tải lượng EBV >104 lúc nhập viện và cao dai dẵng (trước khi chỉ định Rituximab trung vị là 881 x 103copies/mL, trong đó BN1 và BN5 có số copies lần lượt là 175.400 x103 copies/mL và 237.850 x 103 copies/mL).

- Thời điểm chỉ định Rituximab: 50% chỉ định trong 4 tuần đầu và 50% chỉ định

4 tuần tiếp theo.

- Số liều Rituximab: đa số được điều trị từ 1-3 liều (5/8 ca), số liều tối đa sử dụng

là 4 liều (3/8 ca).

Bảng 3.15 Thay đổi lâm sàng trước và sau điều trị Rituximab (n=8)

Trước điều trị Rituximab Sau hoàn tất Rituximab Đặc điểm lâm sàng Số ca (%) Số ca (%)

Gan to 8 (100) 5 (62,5)

Lách to 7 (87,5) 5 (62,5)

Sốt 6 (75) 4 (50)

Hồng ban 2 (25) 0

Vàng da 1 (12,5) 0

Xuất huyết 1 (12,5) 2 (25)

Biểu hiện TK 1 (12,5) 0

Bảng 3.16 Thay đổi xét nghiệm trước và sau điều trị Rituximab (n=8)

Trước điều trị Rituximab Sau hoàn tất Rituximab

Trung vị Trung vị Đặc điểm cận lâm sàng (IQR) (IQR)

BC (/μL) 1.250 (265 – 2.618) 3.275 (580 – 5.983)

BC hạt (/μL) 130 (55 – 904) 1.210 (25 – 2.513)

Hb (g/dL) 9,3 (7,8 – 10,8) 10,2 (7,3 – 11,4)

Tiểu cầu 76 185

(x103/μL) (28 – 169) (30 – 355)

1,26 4,12 Fibrinogen (g/L) (0,94 – 3,24) (2,5 – 4,7)

Ferritin (μg/L) 3.640,5 684,3

(950,8 – 11.639,6) (220,3 – 2.747,2)

Triglyceride 4,45 2,1

(mmol/L) (3,13 – 8,1) (1,6 – 3,6)

AST (U/L) 187,3 52,5

(43,2 – 1.145,6) (28,1 – 159,5)

ALT (U/L) 294,2 46

(35,3 – 660,3) (25,9 – 138,3)

Albumin (g/L) 3,6 (2,7 – 4,1)

LDH (U/L) 1214,4 (421,6 – 2.387,5) 341,1 (254,3 – 402)

0 881

(319 – 134.210,5) (0 – 35) EBV-DNA (x103copies/mL)

Theo bảng 3.15 và bảng 3.16 cho thấy:

- So với trước điều trị Rituximab, sau kết thúc điều trị Rituximab, giá trị trung vị

nhiều xét nghiệm lui về bình thường như Hb, Tiểu cầu, Fibrinogen,

Triglyceride, AST, ALT. Tải lượng EBV cải thiện đáng kể, 50% bệnh nhân có

xét nghiệm RT-PCR (-). Trung vị Ferritin máu tuy chưa giảm dưới ngưỡng

chẩn đoán nhưng cho thấy giảm rõ (trung vị 3.640,5 μg/L trước điều trị còn

684,3 μg/L sau điều trị).

- Kết quả 8 tuần điều trị phối hợp HLH-2004 + Rituximab: đa số bệnh nhân đáp

ứng một phần (62,5%), đáp ứng hoàn toàn chiếm 25% và tử vong là 12,5%.

Bảng 3.17 Điều trị hỗ trợ (n=84)

Đặc điểm Số ca (%)

39 (46,4) Máu và các sản phẩm của máu

Hồng cầu lắng 32 (38,1)

25 (29,8) HTTĐL, KTL

Tiểu cầu đậm đặc 11 (13,1)

84 (100) Kháng sinh

Chỉ định lúc nhập viện

1 kháng sinh 6 (7,1)

≥ 2 kháng sinh 78 (92,9)

Đổi kháng sinh

3 kháng sinh 28 (33,3)

4 kháng sinh 12 (14,3)

> 4 kháng sinh 13 (15,5)

2 (2,4) Kháng nấm

Tỉ lệ bệnh nhân phải can thiệp truyền máu và các sản phẩm của máu khá nhiều

(46,4%) trong đó 38% bệnh nhân cần bù hồng cầu lắng, tỉ lệ bệnh nhân chế phẩm

máu như tiểu cầu đậm đặc, HTTĐL hay KTL chiếm 43%. Tất cả bệnh nhân được

dùng kháng sinh sau khi nhập viện và hầu hết phối hợp ít nhất 2 loại kháng sinh.

Trong 8 tuần điều trị có đến 53/84 (63%) trường hợp phải đổi kháng sinh, trong đó

30% là dùng từ 4 loại kháng sinh trở lên.

3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ GIAI ĐOẠN TẤN CÔNG VÀ GIAI ĐOẠN DUY

TRÌ

Bảng 3.18 Thời gian theo dõi các nhóm đáp ứng điều trị (n=84)

Nhóm đáp ứng Số ca Thời gian theo dõi (tuần)

điều trị (%) Trung vị Min-Max

(IQR)

Tổng số bệnh nhân 84 24 1-205

(4-49)

Tử vong sớm 2 23 1-4

(1-3) (27,4)

Tái hoạt 17 15 9-128

(11-38) (24,6)

3 Bệnh dai dẳng 128 22-174

(3,6)

Tử vong sau cùng 3 35 1-49

(1-11) (41,7)

Lui bệnh hoàn toàn 46 43 9-205

(31-98) (54,8)

3.2.1 Kết quả điều trị giai đoạn tấn công:

Theo hình 3.2 và bảng 3.18 cho thấy giai đoạn tấn công 8 tuần kết quả đáp ứng điều

trị như sau: Đáp ứng hoàn toàn 41 ca (48,8%), đáp ứng một phần 20 ca (23,8%) và

tử vong sớm 23 ca (27,4%). Nhóm tử vong sớm có thời gian sống trung vị là 2 tuần

và tất cả đều tử vong trong vòng 4 tuần sau nhập viện.

Bảng 3.19 Số cơ quan tổn thương trong bệnh cảnh tử vong sớm (n=23)

Số cơ quan Số ca (%)

tổn thương

1 2 (8,7)

2 2 (8,7)

3 7 (30,4)

4 9 (39,1)

5 2 (8,7)

6 1 (4,3)

Bảng 3.20 Các cơ quan tổn thương trong bệnh cảnh tử vong sớm (n=23)

Tình trạng tổn thương cơ quan

Số ca (%)

Gan 21 (91,3)

Phổi 20 (86,9)

Rối loạn đông máu nặng 18 (78,2)

Thần kinh trung ương 13 (56,5)

Tim mạch 6 (26,1)

Thận 2 (8,7)

7 (30,4%) Nhiễm trùng huyết

Theo bảng 3.19 và 3.20 cho thấy :

Đa số bệnh nhân tử vong tổn thương ít nhất từ 3 cơ quan trở lên (82,5%). Các -

cơ quan bị tổn thương thường gặp là gan (91,3%), phổi (86,9%) và rối loạn

đông máu (78,2%). Các tổn thương khác ít gặp hơn như thần kinh, tim mạch,

thận.

Ngoài ra, ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân có nhiễm trùng huyết đi kèm chiếm 30,4% -

(7/23 ca) xác định dựa vào cấy máu (+) bao gồm: Pseudomonas,

Acinetobacter ESBL(-), Enterococcus faecium, Enterobacter, Chlamydia là

những vi trùng thường gặp trong nhiễm trùng bệnh viện và nấm Candida

tropicalis.

3.2.2 Kết quả điều trị giai đoạn duy trì:

Tổng cộng có 61 ca được theo dõi và điều trị tiếp tục giai đoạn từ 9 tuần đến

sau 40 tuần. Diễn tiến như sau:

• Nhóm đáp ứng hoàn toàn (41 ca): 34 ca tiếp tục đạt được lui bệnh hoàn

toàn và ngưng thuốc theo dõi, có 7 ca sau đó ca tái hoạt.

• Nhóm đáp ứng một phần (20 ca): 10 ca sau điều trị duy trì đạt được sự lui

bệnh hoàn toàn, 2 ca vẫn còn duy trì điều trị ở thời điểm kết thúc theo dõi, 8

ca tái hoạt trở lại khi đang điều trị duy trì. Tất cả bệnh nhân tái hoạt khi

chưa lui bệnh hoàn toàn sau đó đều tử vong.

• Nhóm tái hoạt: Có 15/61 ca được chẩn đoán tái hoạt chiếm tỉ lệ 24,6%

(trong đó 7 ca tái hoạt khi ngưng thuốc và 8 ca tái hoạt khi đang còn điều trị

duy trì). Chúng tôi ghi nhận 80% tái hoạt sau đó tử vong, chỉ 2 ca đạt được

sự lui bệnh hoàn toàn và ngưng thuốc, 1 ca bệnh dai dẳng vẫn còn tiếp tục

điều trị tại thời điểm kết thúc theo dõi.

Bảng 3.21 Tỉ lệ bất thường lâm sàng và xét nghiệm khi bệnh khi tái hoạt (n=15)

15 (100)

Đặc điểm bệnh nhân Số ca (%)

12 (80)

Gan, lách to

2 (13,4)

Sốt

15 (100)

Vàng da, xuất huyết tiêu hóa

12 (80)

Giảm BC (/µL)

11 (73,3)

Giảm 2/ 3 dòng tế bào máu

10 (66,7)

Giảm BC hạt (/µL)

9 (60)

Giảm Hb (g/dL)

3 (20)

Giảm Tiểu cầu (x 103/µL)

15 (100)

Giảm Fibrinogen (g/L)

3 (100)

Tăng Ferrintin máu (μg/L)

9 (60)

Tủy đồ thực bào máu (+) (n=3)

8 (53,3)

Tăng Triglycerid máu (mmol/L)

4 (26,7)

Bất thường MRI não

2 (13,3)

Nhiễm trùng phối hợp

Suy giảm miễn dịch bẩm sinh

Về tiêu chuẩn chẩn đoán tái hoạt, bảng 3.21 cho thấy khi tái hoạt triệu chứng

gặp ở tất cả bệnh nhân là gan lách tăng kích thước hơn so với trước, BC giảm và

Ferritin máu tăng. 80% bệnh nhân sốt và giảm 2/3 dòng tế bào máu, CTM thay đổi

theo thứ tự là: giảm BC hạt, giảm Hb, giảm TC (73,3%, 66,7%, 60%). 60% tăng

Triglyceride máu và chỉ 20% giảm Fibrinogen. Tủy đồ thực hiện 3 ca đều ghi nhận

có hiện tượng thực bào ở tủy. Không ca nào có triệu chứng thần kinh trên lâm sàng

tuy nhiên hơn 50% bệnh nhân có bất thường trên MRI não.

Bảng 3.22 Chỉ số xét nghiệm khi bệnh tái hoạt (n=15)

Trung vị Xét nghiệm (IQR)

BC (/µL) 1.380

(300-3.755)

BC hạt (/µL) 830

(110-1.215)

Hb (g/dL) 8,7

(7,4-9,8)

Tiểu cầu (x 103/µL) 59

(24,5-226)

Fibrinogen (g/L) 1,94

(1,4-3,6)

Ferrintin máu (μg/L) 7.764

(1.257,4-11.766,2)

Triglycerid (mmol/L) 3,68

(2,77-6,36)

AST (UI/L) 101

(67,57-190,27)

ALT (UI/L) 73,9

(30,3 – 222,44)

LDH (U/L) 675,1

(393,6 – 1.010,1)

EBV-DNA (x103 copies/mL) 133,2

(46,5 – 669,75)

Bảng 3.22 đặc biệt ghi nhận Ferritin máu tăng cao nhiều với trung vị 7.764μg/L

(1.257,4-11.766,2). Tổn thương gan thường gặp với biểu hiện tăng trung vị cao AST, ALT, LDH. Tải lượng EBV-DNA tăng cao trở lại với trung vị 133,2 x 103 copies/ml (46,5 x103 – 669,8 x103).

Bảng 3.23 Đặc điểm điều trị tái hoạt (n=15)

Đặc điểm điều trị Số ca (%)

Sử dụng ≥ 2 loại kháng sinh 14 (93,3)

Truyền HCL và chế phẩm máu 6 (40)

Kháng nấm 4 (26,7)

Dexamethasone tấn công 15 (100)

13 (86,7) CSA

12 (80) Etoposide

8 (53,3) MTX

2 (13,3) Rituximab

1 (6,7) IVIG

Ghi chú: HCL: hồng cầu lắng

Về điều trị hóa miễn dịch: bệnh nhân khi chẩn đoán tái hoạt được tấn công trở -

lại với phác đồ HLH-2004 như sau: Dexamethasone liều tấn công (100%),

Etoposide (80%) và CSA (86,7%). 8 bệnh nhân có tổn thương thần kinh trên

MRI được điều trị với Methotrexate uống. Có 2 bệnh nhân phối hợp thêm

Rituximab tại thời điểm tái hoạt.

Điều trị hỗ trợ: Hầu hết bệnh nhân phối hợp ít nhất 2 loại kháng sinh tĩnh -

mạch phổ rộng (93,9%), 4 ca (26,7%) được điều trị kháng nấm do cấy nấm (+)

hoặc có biểu hiện nhiễm nấm trên lâm sàng. Tỉ lệ bệnh nhân rối loạn đông

máu có chỉ định cần truyền HCL và chế phẩm máu khá cao (40%).

Như vậy, theo hình 3.2 và Bảng 3.18: Kết quả điều trị tại thời điểm kết thúc

nghiên cứu chúng tôi ghi nhận được như sau:

Với thời gian theo dõi trung vị chung là 24 tuần (ngắn nhất 1 tuần, dài nhất

205 tuần), kết quả điều trị:

• Tỉ lệ tái hoạt: 24,6% (15/61)

• Tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn là 54,7% (46/84), thời gian theo dõi trung vị là 43

tuần (ngắn nhất 9 tuần, dài nhất 205 tuần).

• Tỉ lệ tử vong: 41,7% (35/84), thời gian sống còn trung vị là 3 tuần (ngắn

nhất 1 tuần, dài nhất 49 tuần).

• Tỉ lệ bệnh dai dẳng không thể ngưng thuốc là 3,6% (3/84), thời gian theo

dõi trung vị là 128 tuần (ngắn nhất 22 tuần, dài nhất 174 tuần ); trong đó 1

ca sau khi tái hoạt nhiều lần bệnh nhân được chẩn đoán Lymphoma tế bào

T và chuyển Bệnh viện Ung bướu sau theo dõi 128 tuần.

3.3 XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN GIỮA TẢI LƯỢNG EBV VÀ ĐÁP ỨNG

ĐIỀU TRỊ 8 TUẦN

Bảng 3.24 So sánh tải lượng EBV giữa 3 nhóm đáp ứng 8 tuần (n=84)

Nhóm ĐƯHT

Nhóm ĐƯMP

Nhóm TV

Tuần

(n= 41)

(n= 20)

(n= 23)

p**

Điều trị

Trung vị (IQR)

1.060

1.984,8

4.597,5

0,306

Trước điều trị

(51,95-29.050)

(88,8-14.182)

(1.010 -31.940)

16,3

55,2

364,4

0,083

Tuần 1

(0,4 – 333,1)

(0,13 – 467,1)

(68,3 – 2.076,6)

1,89

12,28

54,3

0,028

Tuần 2

(0 – 46,4)

(0 – 359,6)

(11,4 – 2.920)

0 (0-0)

1,56

0,052

Tuần 4

(0 – 16,8)

6,22

0,084

Tuần 8

(0 - 5,3)

(0,39 -132,3)

**: phép kiểm Kruskal Wallis

Ở tất cả các thời điểm đo tải lượng EBV-DNA, giá trị trung vị và tứ phân vị 25th, 75th của ba nhóm đều cho thấy tải lượng virus của nhóm đáp ứng hoàn

toàn luôn thấp nhất, kế đến là nhóm đáp ứng một phần, cao nhất là nhóm tử

vong. Cụ thể như sau:

Tại thời điểm trước điều trị: trung vị số copies EBV-DNA của nhóm tử vong là cao nhất (4.597,6 x 103), kế đến là nhóm đáp ứng một phần (1.984,8 x 103), nhóm đáp ứng hoàn toàn có giá trị trung vị thấp nhất (1.060 x 103). Sự khác

biệt này không có ý nghĩa thống kê (p = 0,306).

Trong quá trình 8 tuần điều trị: tải lượng virus ở cả 3 nhóm đều có chiều -

hướng giảm dần, tuy nhiên tải lượng virus ở nhóm đáp ứng hoàn toàn có xu

hướng giảm nhanh và nhiều hơn cả. Tương tự như trước điều trị, giá trị trung vị và tứ phân vị 25th, 75th tải lượng EBV ở các thời điểm đo sau điều trị đều

cho thấy số copies EBV-DNA của nhóm đáp ứng hoàn toàn luôn thấp nhất, kế

đến là nhóm đáp ứng một phần, cao nhất là nhóm tử vong.

• Thời điểm tuần 1 sau điều trị, nhóm đáp ứng hoàn toàn trung vị tải lượng EBV thay đổi từ 1.060 x 103 copies/mL xuống còn 16,3 x 103 copies/mL, nhóm đáp ứng một phần giảm từ 1.984,8 x 103copies /mL xuống còn 55,2 x 103 copies/mL, trong khi nhóm tử vong có trung vị tải lượng virus giảm còn 364,4 x 103copies /mL. Tuy nhiên so sánh tải lượng EBV giữa ba

nhóm không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,083).

• Tại thời điểm tuần thứ 2 sau điều trị, ghi nhận sự khác biệt trung vị tải

lượng EBV ở 3 nhóm có ý nghĩa thống kê (p = 0,028). Nhóm tử vong tải lượng EBV vẫn còn cao với giá trị trung vị là 54,3 x 103copies/mL (tứ phân vị 75th xấp xỉ 3.000 x 103copies/mL). Trong khi đó, bệnh nhân đáp

ứng (hoàn toàn hoặc một phần) một số có tải lượng virus về dưới ngưỡng phát hiện (giá trị tứ phân vị 25th của hai nhóm đáp ứng hoàn toàn và một

phần = 0).

• Tại thời điểm tuần 4 và tuần 8 sau điều trị, do nhóm tử vong có thời gian

sống dài nhất là 24 ngày nên tuần 4, tuần 8 không có số liệu (tất cả tử

vong trước thời điểm xét nghiệm). So sánh tải lượng virus ở hai nhóm còn

lại nhận thấy: bệnh nhân nhóm đáp ứng hoàn toàn phần lớn không phát

hiện virus trên xét nghiệm (kết quả RT-PCR (-) 75% ở tuần 4 và 50% ở

tuần 8), trong khi bệnh nhân nhóm đáp ứng một phần đa số vẫn có xét

nghiệm RT-PCR (+) với tải lượng virus trung vị lần lượt là 1,56 và 6,22 x 103 copies/mL. Tuy nhiên sự khác biệt giữa 2 nhóm ở các thời điểm này

không có ý nghĩa thống kê (lần lượt p = 0,0052, p= 0,0084).

3.4 XÁC ĐỊNH YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TỬ VONG SỚM (8 TUẦN)

Bảng 3.25 Phân tích đơn biến tiên lượng tử vong sớm

Yếu tố Số ca Nhóm sống Nhóm tử vong Giá trị p

(n=61) (n=23)

% / trung vị % / trung vị

Dịch tễ

Tuổi (tháng) 84 29 14,3 0,119***

Tỉ lệ nam/nữ 25/36 11/12 0,572* 84

Thời gian

8 10 84 0,042***

Thời gian từ khởi phát bệnh đến nhập viện (ngày)

2 1 0,089*** 84 Thời gian từ nhập viện đến chẩn đoán (ngày)

84 0 0 0,1***

Thời gian từ chẩn đoán đến điều trị (ngày)

Lâm sàng

Lách to 62 % 25 % 0,821* 73

Triệu chứng thần kinh 1,6 % 21,7 % 6 0,005*

Xuất huyết tiêu hóa 8,2 % 43,5 % 15 < 0,001*

Cận lâm sàng

Bạch cầu (/µL) 84 2.640 1.430 0,011***

Bạch cầu hạt (/µL) 84 700 430 0,011***

Hb (g/dL) 84 8,9 8,5 0,229***

Tiểu cầu (x103/µL) 84 71 42 0,066***

Ferritin (μg/L) 84 10.557 11.176 0,541***

Yếu tố Số ca Nhóm sống Nhóm tử vong Giá trị p

(n=61) (n=23)

% / trung vị % / trung vị

Triglyceride (mmol/L) 84 5,98 6,96 0,547***

Fibrinogen (g/L) 84 1,6 1,3 0,08***

Albumin (g/dL) 67 2,9 2,5 0,001***

AST (U/L) 84 341 719 0,023***

LDH (U/L) 83 1.641,8 4.248,2 0,002***

Bilirubin trực tiếp 83 10,3 33 0,105***

(μmol/L)

Bilirubin gián tiếp 83 10,8 22 0,253***

(μmol/L)

CRP (mg/L) 81 12,6 59 < 0,001***

Na máu (mmol/L) 81 131,9 127 < 0,001***

50 2.030,5 2.827,5 0,185*** INF- pg/mL)

50 21,5 67,8 0,011*** IL-6 (pg/mL) 𝜸 (

IL-10 (pg/mL) 50 139,5 814 0,004***

84 1.341,5 4.597,5 0,124*** Tải lượng EBV (x103copies/L)

Tủy nghèo tế bào 15 13,1 % 30,4 % 0,027***

Nhiễm trùng huyết 6 66,7 % 33,3 % 0,663***

Đồng nhiễm CMV 11 54,5 % 45,5 % 0,109***

Viêm phổi/Xquang ngực 22 18 % 47,8 % 0,006***

*: phép kiểm chi bình phương

***: phép kiểm Wilcoxon-Mann-Whitney U

Bảng phân tích đơn biến như trên cho thấy các biến sau đây có khác biệt ý

nghĩa thống kê giữa nhóm sống và nhóm tử vong: thời gian từ lúc khởi phát bệnh

đến khi nhập viện, triệu chứng thần kinh, xuất huyết tiêu hóa, viêm phổi trên

Xquang, bạch cầu, Albumin máu, Na máu, AST, LDH, CRP, Tủy nghèo tế bào, IL-

6 và IL-10.

Qua nghiên cứu Y văn đồng thời kết hợp với kết quả phân biến đơn biến cho

thấy Albumin máu, LDH, IL-10 có giá trị p thấp nhất (lần lượt là 0,001; 0,002 và

0,004) nên được chúng tôi đưa vào phân tích hồi quy Logistic đa biến.

Sau khi phân tích hồi quy Logistic đa biến bao gồm IL-10, Albumin và LDH

cho thấy chỉ có 2 yếu tố độc lập có ý nghĩa tiên lượng cho tử vong 8 tuần là: nồng

độ IL-10 trong máu (OR=0,9964, khoảng tin cậy 95% là 0,9935 – 0,9993 và

p=0,0158) và nồng độ Albumin trong máu (OR=20,5 khoảng tin cậy 95% là 1,5684

– 268,4272 và p=0,0213) (bảng 3.26)

Bảng 3.26 Phân tích hồi quy Logistic đa biến tiên lượng tử vong sớm

Yếu tố Hệ số OR KTC 95% Giá trị p

Intercept -4,9149 0,0073 0,0000 – 2,9811 0,1088

IL-10 (pg/mL) -0,0036 0,9964 0,9935 – 0,9993 0,0158

Albumin (g/dL) 3,0213 20,5184 1,5684 – 268,4272 0,0213

Từ bảng 3.25, mô hình hồi quy Logistic đa biến được biểu diễn bằng công

thức như sau: [177]

𝒑 𝟏−𝒑)

Ln( = - 4,9149 - 0,0036 × IL-10 + 3,0213 × Albumin

với p là xác suất sống còn của bệnh nhân sau 8 tuần điều trị tấn công,

IL-10 (pg/mL), Albumin (g/dL)

Từ đó suy ra công thức tính p như sau:

− 𝟒,𝟗𝟏𝟒𝟗 − 𝟎,𝟎𝟎𝟑𝟔 × 𝐈𝐋𝟏𝟎 + 𝟑,𝟎𝟐𝟏𝟑 × 𝐀𝐥𝐛𝐮𝐦𝐢𝐧

𝒆 − 𝟒,𝟗𝟏𝟒𝟗 − 𝟎,𝟎𝟎𝟑𝟔 × 𝐈𝐋𝟏𝟎 + 𝟑,𝟎𝟐𝟏𝟑 × 𝐀𝐥𝐛𝐮𝐦𝐢𝐧

𝒆

+ 𝟏

p =

Hay có thể viết gọn hơn:

p= e -Z /(1+e-Z)

(p là xác suất sống còn của bệnh nhân sau 8 tuần điều trị tấn công).

Với Z= - 4,9149 - 0,0036 × IL-10 (pg/mL) + 3,0213 × Albumin (g/dL)

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

4.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC, LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU

TRỊ

4.1.1 Đặc điểm dịch tễ

4.1.1.1 Tình hình mắc TBM-EBV

Trong nghiên cứu của chúng tôi tỉ lệ TBM-EBV là 49%. Điều này phù hợp với

ghi nhận trong y văn kinh điển: EBV, CMV và những siêu vi Herpes khác là tác

nhân thường gặp nhất trong TBM liên quan nhiễm siêu vi [62], [176], [199]. Năm

2007, một khảo sát trên toàn quốc gia Nhật Bản ghi nhận có 567 trường hợp TBM

(cả trẻ em và người lớn) TBM-EBV chiếm tỉ lệ cao nhất là 40%, sau đó là TBM liên

quan đến những nhiễm trùng khác hoặc bệnh lý ác tính [117]. Năm 2015, Hàn Quốc

cũng ghi nhận tương tự TBM-EBV chiếm khoảng 40% trong tổng số 251 trẻ em

được chẩn đoán TBM [148]. Kết quả chúng tôi phù hợp với các nghiên cứu Nhật

Bản, Hàn Quốc có thể do các lý do sau:

Thứ nhất, về việc EBV là một yếu tố khởi phát thường gặp của TBM, nhất là

các nước Đông Á (Nhật Bản, Đài Loan, Trung Quốc) [101], [78], [194], [254], một

số tác giả cho rằng có sự ảnh hưởng về mặt di truyền trong sinh bệnh học của TBM-

EBV [116]. Chúng ta biết rằng tế bào NK đóng vai trò then chốt trong đáp ứng

miễn dịch với nhiễm EBV. Tính năng gây độc tế bào và sản xuất cytokine trong

hoạt động chống siêu vi của tế bào NK được điều tiết bởi sự cân bằng giữa các thụ

thể kích hoạt và thụ thể ức chế nằm trên bề mặt của tế bào này [158]. Thụ thể KIRs

(Killer cell immunoglobulin-like receptors) là một nhóm các thụ thể nằm trên bề

mặt tế bào NK, được tổng hợp bởi các gen KIR nằm trên nhánh dài NST 19

(19q13.4) và liên quan đến nhiễm EBV. Cho đến nay, thế giới đã tìm ra 14 gen

KIR, tổng hợp tương ứng ra các thụ thể KIRs có chức năng kích hoạt (KIR2DS1-5,

KIR3DS1), chức năng ức chế (KIR2DL1-3, KIR2DL5, KIR3DL1-3), hoặc cả hai

(KIR2DL4). Các tác giả ở Trung Quốc đã chỉ ra có những kiểu gen KIR liên quan

đến tính dễ mắc TBM-EBV (làm tăng nguy cơ phát triển thành TBM ở một người

đã bị nhiễm EBV), ngược lại cũng có những kiểu gen KIR đóng vai trò như là yếu

tố bảo vệ cho không bị TBM-EBV [158].

Thứ hai, TBM-EBV thường gặp ở trẻ em và thanh thiếu niên tại Nhật Bản, Đài

Loan và những nước Châu Á khác [101] còn được giả thuyết là do liên quan đến

chủng EBV gây bệnh mạnh tương tự như những chủng EBV gây Carninoma mũi

họng [228]. Ngoài ra, các tổng kết ở Hoa Kỳ [44] và Nhật Bản [117] cũng đã chỉ ra

rằng sự khác biệt về chủng tộc sẽ ảnh hưởng đến tính dễ bị đột biến gen trong TBM

gia đình cũng như tính dễ mắc phải TBM liên quan nhiễm EBV.

Bên cạnh đó, trong những năm gần đây, các nước Phương Tây và Hoa Kỳ

cũng bắt đầu có những báo cáo về TBM-EBV, cho thấy thế giới đang ngày càng lưu

ý hơn về thể bệnh đặc biệt này [36], [101], [102], [139], [205]. So sánh tình hình

phát hiện TBM-EBV theo thời gian và giữa các trung tâm trên thế giới (Bảng 4.1)

chúng tôi thấy có sự khác nhau về tần suất mắc bệnh giữa các chủng tộc với ưu thế

nghiêng về các nước Châu Á, đồng thời số ca TBM-EBV phát hiện ngày càng tăng

gần đây có thể do các bác sĩ lâm sàng ngày quan tâm hơn cùng với các phương tiện

chẩn đoán hiện đại giúp phát hiện bệnh ngày càng nhiều.

Bảng 4.1 Tình hình mắc TBM-EBV ở một số trung tâm

Nghiên cứu

Thời gian

Dân số TBM-EBV

Chúng tôi

02/2012 – 12/2016

89/181 – 49% (Việt Nam, BVNĐ1)

Lâm Thị Mỹ [150]

03/2007 – 12/2008

19/33 – 57,6% (Việt Nam, BVNĐ1)

Trần Thị Hường [7]

01/2013 – 12/2015 44/59 – 74,6% (Việt Nam, BVNĐ2)

Phạm Thị Hoài [5]

2010 – 2013

88/112 – 78,6% (Việt Nam, Nhi TW)

Lê Bửu Châu [3]

03/2012 – 06/2015

72 (Việt Nam, BV Nhiệt Đới)

Kogawa [147]

01/2003 – 06/2008

92 (Nhật Bản)

Chellapandian [46]

01/2000 – 10/2011

42 (Mỹ, BV Nhi Philadelphia)

Gen Lu [161], Jin YK [126]

2003 – 2008

62 -78 (Trung Quốc, BV Nhi Bắc Kinh)

Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, tiêu chuẩn chẩn đoán TBM-EBV là dựa trên

tiêu chuẩn của HLH-2004, do đó có thể những bệnh nhân TBM-EBV nhẹ bị bỏ sót,

dẫn đến tỉ lệ mới mắc thực sự của TBM-EBV có thể còn cao hơn, tương tự như

nhận định trong nghiên cứu của Kogawa và cộng sự [147].

4.1.1.2 Đặc điểm dân số học

Tuổi:

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tuổi trung vị mắc TBM-EBV là 27 tháng

(17,4 – 40 tháng), đỉnh cao từ 1-3 tuổi (57,2%). Nghiên cứu của các tác giả khác

cũng tương tự và được tổng kết trong Bảng 4.2.

Bảng 4.2 Tuổi khởi phát bệnh TBM-EBV qua các nghiên cứu ở trẻ em

Nghiên cứu Tuổi khởi phát bệnh

Chúng tôi, Việt Nam, NĐ1 Trung vị 27 tháng (17,4 – 40)

Đỉnh 1 – 3 tuổi

Lâm Thị Mỹ [13], Việt Nam, NĐ1 Trung vị 23 tháng (11 – 127)

75% là < 40 tháng tuổi

Phạm Thị Hoài [5], Việt Nam, Nhi TW 89,8% là <24 tháng

Imashuku [101], Nhật Bản 1 – 2 tuổi

Gen Lu [161], Trung Quốc 1 – 3 tuổi

Huang [99], Đài Loan 4 tuổi

Như vậy, nhìn chung đa số các nghiên cứu ở châu Á cho thấy TBM-EBV khởi

phát ở chủ yếu trẻ nhỏ, từ 1 đến 5 tuổi, là lứa tuổi dễ mắc các bệnh nhiễm trùng do

hệ thống miễn dịch chưa hoàn chỉnh và có thể do môi trường sống. Theo y văn kinh

điển, TBM nguyên phát điển hình sẽ xuất hiện trong năm đầu tiên của cuộc đời

(chiếm 70-80% TBM khởi phát trước 1 tuổi) còn tuổi khởi phát của nhóm thứ phát

thường cao hơn. Cụ thể, TBM thứ phát liên quan đến nhiễm trùng và bệnh tự miễn

chủ yếu gặp ở trẻ lớn và thanh thiếu niên (< 15 tuổi), trong khi TBM liên quan đến

bệnh ác tính thường gặp nhất là người lớn và cao tuổi [90], [117]. Tuy nhiên, đa số

tác giả cũng ghi nhận nhiễm trùng thường là yếu tố kích hoạt cho TBM biểu hiện ở

những người đã có đột biến gen TBM. Do đó, tuổi mắc bệnh không phải là cơ sở

duy nhất để phân biệt TBM nguyên phát hay thứ phát, mà cần phải làm thêm các

khảo sát về di truyền [215].

Nền tảng miễn dịch của bệnh nhân: ngoài lâm sàng, chúng tôi tầm soát cơ địa

suy giảm miễn dịch bẩm sinh bằng cách đo nồng độ các kháng thể IgG, IgM, IgA,

IgE ở tất cả bệnh nhân. Kết quả phát hiện được 2 trường hợp đặc biệt:

• Một trường hợp được chẩn đoán Suy giảm miễn dịch thể phối hợp nặng

(SCID) dựa vào giảm nồng độ các kháng thể và xét nghiệm dòng chảy tế

bào (flowcytometry) dạng T- B- NK+.

• Một trường hợp là hội chứng Chédiak-Higashi có lâm sàng điển hình (giảm

sắc tố từng mảng ở da và tóc), bào tương bạch cầu đa nhân trung tính hiện

diện các hạt bất thường, đồng thời tiền căn gia đình có quan hệ cận huyết

thống.

Mặc dù chúng ta biết rằng phần lớn TBM-EBV xảy ra trên cơ địa miễn dịch

bình thường, tuy nhiên cũng có thể phát triển trên nền bệnh nhân bị TBM thể di

truyền và/hoặc suy giảm miễn dịch tiên phát [117], [153], [215]. Nghiên cứu của

chúng tôi chưa thực hiện được xét nghiệm gen tầm soát các đột biến liên quan TBM

nguyên phát nên chưa xác định được những trường hợp thực sự là thể nguyên phát

do chi phí cao và kỹ thuật chưa phát triển ở Việt Nam tại thời điểm nghiên cứu.

Giới:

Chúng tôi ghi nhận bệnh gặp nhiều ở nữ hơn nam (tỉ lệ 1,33), tương tự với các

báo cáo ở Nhật [101], [117], tỉ lệ nam/nữ là 0,64 - 0,94. Trong khi đó, các nghiên

cứu ở Trung Quốc [126], Mỹ [46] và Phạm Thị Hoài [5] lại cho thấy nam thường

gặp hơn nữ (tỉ lệ nam/nữ 1,5, 2,5 và 1,7). Sự khác biệt về giới ở các nơi nghiên cứu

khác nhau là chưa giải thích được, và y văn thế giới về đề tài TBM-EBV cũng chưa

có ý kiến giải thích nào về các tỉ lệ này.

Địa phương cư ngụ:

Gần 86% bệnh nhân của chúng tôi đến từ các tỉnh do đa số là bệnh nặng được

BV tuyến trước chuyển đến và BVNĐ1 là bệnh viện nhi tuyến cuối cùng của khu

vực phía Nam.

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng

4.1.2.1 Yếu tố thời gian trong chẩn đoán và điều trị

Bảng 4.3 So sánh yếu tố thời gian trong chẩn đoán

Thời gian (ngày)

Lâm T.Mỹ

Phạm T.Hoài

Trần T. Hường

Chúng tôi

[150]

[13]

[5]*

Trung vị

9,5 (6,8 – 12)

10 (3 – 45) 14,9 ± 11,2

8 ± 2

[7]*

2 (1 – 4) 14 (6 – 90)** 2 (1 – 8)

6,3 ± 4,8

9,5 ± 1,3

Từ khởi phát bệnh đến nhập viện

Từ nhập viện đến chẩn đoán

Ghi chú: *: thời gian trung bình, **: trong ngoặc là giá trị nhỏ nhất và lớn nhất

Phân tích yếu tố thời gian cho thấy, trong nghiên cứu chúng tôi thời gian từ lúc

nhập viện đến khi chẩn đoán là 2 ngày (1-4), ngắn hơn so báo cáo trước đây của

Lâm Thị Mỹ tại BVNĐ1 [150] và với các tác giả khác [5], [7] như Bảng 4.3

Như vậy, gần đây các bác sĩ tại bệnh viện của chúng tôi đã nhạy bén hơn trong

chẩn đoán và quyết định điều trị bệnh nhân TBM nói chung và TBM-EBV nói

riêng. Ngoài ra, hầu như ngay sau chẩn đoán là bệnh nhân được khởi động các

thuốc hóa miễn dịch trị liệu ngay. Đây là một trong những yếu tố quan trọng giúp

góp phần cải thiện tỉ lệ tử vong.

Tuy nhiên, chúng tôi thấy rằng thời gian từ khi phát bệnh đến khi nhập viện vẫn còn dài với trung vị là 9,5 ngày, bách phân vị 75th là 12 ngày. Đa phần bệnh

nhân của chúng tôi từ các tỉnh khác chuyển đến sau thời gian bệnh khá lâu và bệnh

cảnh cũng đã nặng, khi này các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh cũng đã rõ ràng nên việc

chẩn đoán là không quá khó nhưng phần nào đã ảnh hưởng đến kết quả điều trị.

Điều này cho thấy bệnh nhân mắc TBM nói chung vẫn chưa được phát hiện kịp thời

ở tuyến trước.

4.1.2.2 Đặc điểm lâm sàng

Trong nghiên cứu chúng tôi, đa số bệnh nhân nhập viện với các triệu chứng

sốt cao và kéo dài, gan to (100%), lách to (86,9%) tương tự như các tác giả khác

trong và ngoài nước [5], [13], [126], [147]. Gan to tuy không phải là một tiêu chuẩn

chẩn đoán TBM nhưng gặp ở tất cả bệnh nhân. Những triệu chứng khác như xuất

huyết (17,9%), phát ban (8,3%), phù (7,1%) chúng tôi ít gặp hơn so với tác giả ở

BV Nhi Trung Ương [5] hay các tác giả Trung Quốc, Nhật Bản như Bảng 4.4.

Bảng 4.4 So sánh đặc điểm lâm sàng giữa các nghiên cứu TBM-EBV

Lâm Thị Mỹ [13]

Phạm Thị Hoài [5]

Huang [99]

Kogawa [147]

Jin YK [126]

Đặc điểm (%)

Chúng tôi

Sốt

100

Gan to

100

96,6

100

87,8

89,7

Lách to

86,9

76,9

97,7

64,3

92,3

Phát ban

8,3

30,7

35,3

Vàng da

35,7

46,6

15,3

17,9

45,4

Xuất huyết tiêu hóa

7,1

29,5

18,4

46,1

Triệu chứng thần kinh

Phù

7,1

14,1

Nhìn chung các triệu chứng trong tiêu chuẩn chẩn đoán TBM vẫn là dấu hiệu

đa số gặp ở bệnh nhân TBM-EBV. Tương tự như nhận định của Imashuku: những

triệu chứng lâm sàng thường gặp của TBM-EBV thực ra cũng là những đặc điểm

thường gặp trong TBM nói chung, tuy nhiên những bệnh nhân TBM-EBV thường

có xu hướng biểu hiện ở mức độ nặng hơn và diễn tiến bệnh xấu nhanh hơn [101].

Mặc dù các triệu chứng này không mang tính đặc thù điển hình có thể gặp trong

nhiều bệnh lý khác từ đó gây khó khăn chẩn đoán trong giai đoạn sớm cho các bác

sĩ lâm sàng, tuy nhiên khi phối hợp với các xét nghiệm thì có thể giúp hướng đến

chẩn đoán sớm.

4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng

Về cận lâm sàng, các thay đổi thường gặp như giảm các dòng tế bào máu

ngoại vi, tăng Ferritine, tăng Triglyceride, giảm Fibrinogen, hình ảnh thực bào máu

trong tủy xương là những dấu hiệu được dùng làm tiêu chuẩn chẩn đoán TBM cũng

phổ biến trong nghiên cứu chúng tôi. Bảng 4.5 trình bày tỉ lệ xuất hiện các bất

thường trên cận lâm sàng được báo cáo qua các nghiên cứu về TBM-EBV.

Bảng 4.5 So sánh đặc điểm xét nghiệm trong tiêu chuẩn chẩn đoán TBM

Đặc điểm (%) Chúng tôi Huang [99] Phạm Thị Hoài [5] Jin YK [126]

75 81,8 - - Giảm ≥ 2/3 dòng tế bào máu

Giảm bạch cầu 81 - 67 69,7

Giảm bạch cầu hạt 71,4 68,2 59 51,3

Thiếu máu 53,6 65,9 44 65,4

Giảm tiểu cầu 72,6 79,5 74 78,2

Giảm Fibrinogen máu 51,2 59,1 15 71,8

Tăng Ferritin máu 98,8 90,9 85 63,2

Tăng Triglyceride máu 91,7 78,4 74 64,1

4.1.3.1. Giảm các dòng tế bào máu

Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 3/4 bệnh nhân giảm ít nhất 2/3 dòng tế bào

máu ngoại biên, trong đó thường gặp nhất là giảm bạch cầu (81%), giảm bạch cầu

hạt (71,4%), kế đến là giảm tiểu cầu (72,6%) và thiếu máu (53,6%), tương tự như

nghiên cứu của Phạm Thị Hoài [5], Huang [99] và YinYK [126] (như Bảng 4.5).

Theo y văn, giảm các dòng tế bào máu là một dấu ấn xét nghiệm quan trọng

của TBM liên quan đến nhiễm trùng [205]. Theo Imashuku, mức độ giảm bạch cầu

hạt, giảm tiểu cầu hay thiếu máu đều có ý nghĩa phản ứng mức độ lâm sàng nặng

của bệnh nhân TBM – EBV [102].

Trong nghiên cứu của chúng tôi (bảng 3.12), bệnh nhân có những rối loạn

nặng về huyết học biểu hiện bằng giảm nặng bạch cầu hạt (41,7%), tiểu cầu

(39,3%) cho thấy đa số là được chẩn đoán trong bệnh cảnh nặng, nguy cơ đáp ứng

điều trị và tiên lượng tử vong kém. Đồng thời, cần quan tâm đến phòng ngừa nhiễm

trùng và nguy cơ xuất huyết cho người bệnh, đây cũng là nguyên nhân chính gây tử

vong sớm ở các bệnh nhân TBM nói chung cũng như TBM-EBV trong các tổng kết

trước đây [92], [114].

Ngoài ra, giảm các dòng tế bào máu có thể không biểu hiện ngay từ đầu nhưng

xuất hiện khi bệnh diễn tiến biểu hiện băng trong nghiên cứu có đển 38,1% bệnh

nhân cần truyền hồng cầu lắng chiếm (theo bảng 3.17) trong khi không ghi nhận

giảm Hb lúc đầu. Việc giảm các dòng tế bào máu theo thời gian có thể là chỉ điểm

để nhận ra TBM hơn là số lượng tuyệt đối tại một thời điểm cắt ngang, đặc biệt là

trong thể bệnh TBM thứ phát như TBM – EBV [62], [197], [215].

4.1.3.2. Tăng Ferritin máu

Trong nghiên cứu của chúng tôi, hầu hết bệnh nhân tăng Ferritin (99%) với

trung vị rất cao là 10.740,7µg/L.

Theo Hiệp hội Mô bào thế giới, tăng Ferritin máu được xem là một tiêu chuẩn

chìa khóa giúp chẩn đoán TBM [91]. Ferritin máu tăng không chỉ phản ánh tình

trạng hoạt hóa quá mức của đại thực bào mà còn phản ánh tình trạng sản xuất quá

mức TNF-α [178]. Không những vậy, tăng Ferritin máu rất cao còn là đặc điểm điển

hình nhất của TBM: Một nghiên cứu so sánh những bệnh nguyên gây ra tình trạng

tăng Ferritin máu quá mức (Ultrahyperferritinaemia) đã ghi nhận TBM là thể bệnh

có mức Ferritin trung bình cao nhất, vượt hơn 20.000 µg/L [33]. Riêng đối với

TBM-EBV, Ferritin máu tăng cao rõ rệt cũng là dấu hiệu đặc trưng cho bệnh [74],

[101] và Ferritin ở bệnh nhân TBM-EBV tăng cao hơn so với ở bệnh nhân TBM

không liên quan EBV [47].

Chúng ta đã biết Ferritin máu > 500 µg/L được đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán

của HLH-2004, tuy nhiên ngưỡng này không dựa trên những dữ liệu đủ mạnh từ

nghiên cứu HLH-94, và ngưỡng Ferritin này không hề đặc hiệu, có thể gặp ở rất

nhiều bệnh lý khác [26]. Do đó, gần đây, bắt đầu nảy sinh ra những tranh cãi về việc

cần phải điều chỉnh lại ngưỡng chẩn đoán này ở ngưỡng cao hơn (ví dụ ngưỡng

>3.000 µg/L cũng đã được đề nghị) [129].

Bảng 4.6 Trung vị Ferritin máu qua các nghiên cứu TBM-EBV

Nghiên cứu Trung vị Ferritin máu (µg/L)

Chúng tôi 10.740,65

Lâm Thị Mỹ [13] 10.110

Chellapandian [46] 6.334

Huang [99] 4.332

Shiraishi [217] 8.823

Khi so sánh giá trị trung vị Ferritin trong nghiên cứu chúng tôi với các tác giả

khác (theo Bảng 4.6), tương tự tác giả Lâm Thị Mỹ ghi nhận, bệnh nhân TBM tại

BVNĐ1 có Ferritin cao hơn hẳn so với các nghiên cứu khác trên thế giới. Theo

Imashuku, Ferritin > 10.000µg/L là mức tiên lượng nặng [102], mức này chiếm đến

52,4% bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi. Điều này một lần nữa cho thấy

bẹnh nhân trong nghiên cứu có phản ứng viêm mạnh và hoạt tính bệnh nặng. Trong

nghiên cứu của Phạm Thị Hoài [5], Ferritin tăng rất cao (25.302 ± 36.328µg/L) đi

cùng với bệnh cảnh lâm sàng nặng và tử vong cao.

4.1.3.3. Tăng Triglyceride máu

Tỉ lệ tăng Triglyceride trong nghiên cứu chúng tôi lên đến 91,7% với giá trị

trung vị là 6,22 mmol/L cũng phù hợp với nghiên cứu trước đây tại BVNĐ1 [13];

trong khi các tác giả khác thì ít gặp hơn, khoảng 70% [5], [122], [126].

Theo y văn thế giới, tăng Triglyceride máu được giải thích là do các cytokine

(đặc biệt là TNF-α) gây ức chế hoạt động của men Lipoprotein Lipase [167], [189],

[232]. Do trong thực tế, rất khó để lấy được mẫu Triglyceride máu lúc nhịn đói thực

sự ở trẻ nhỏ và nhũ nhi nên đây là thông số ít có giá trị thực hành đối với các bác sĩ

lâm sàng [167], [189] và có lẽ đây là nguyên nhân khiến tỉ lệ tăng Triglyceride máu

trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn hẳn so với các nghiên cứu khác (Bảng 4.5).

4.1.3.4. Hình ảnh thực bào máu trên tủy xương

Hầu hết bệnh nhân của chúng tôi có hình ảnh thực bào máu ở tủy xương ngay

từ lần chọc tủy đầu tiên với tỉ lệ 97,6% (trừ 2 ca phát hiện qua sinh thiết hạch) với

đa số là mật độ tủy trung bình hoặc giảm sản nhẹ (82%). Tương tự các tác giả như

Jin YK [126] và Chellapandian [46] ghi nhận tỉ lệ thực bào máu tìm thấy ở tủy đồ

lần lượt là 97,6% và 83,3%.

Chúng ta biết rằng, đối với tất cả bệnh nhân TBM, tủy đồ là xét nghiệm bắt

buộc không chỉ để tìm hiện tượng thực bào máu mà còn để loại trừ các bệnh lý máu

ác tính (ví dụ bạch cầu cấp, lymphoma) [62]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu trước

đây cho thấy hình ảnh thực bào máu ở tủy xương không nhạy cũng như không đặc

hiệu cho TBM [85], độ nhạy chỉ khoảng 60% [167] và có thể không thấy được

trong giai đoạn đầu của bệnh [40], [80], [178], [243]. Như vậy, việc tìm thấy hình

ảnh thực bào máu là rất gợi ý cho chẩn đoán TBM, nhưng nếu kết quả tủy đồ bình

thường cũng không thể loại trừ được chẩn đoán TBM khi lâm sàng và các xét

nghiệm khác nghi ngờ [91], [167], [235].

4.1.3.5. Tổn thương gan, rối loạn đông máu và đặc điểm sinh hóa khác

- Tổn thương gan, trong nghiên cứu của chúng tôi bệnh nhân gan to (100%, có

những ca gan to 6-7 cm dưới bờ sườn), vàng da (35,7%), tăng Bilirubin trực

tiếp và gián tiếp (13 µmol/L), tăng cao men gan AST, ALT (489,6 và 204 U/L),

tăng LDH máu (1.917,1 U/L) và giảm Albumin máu (2,79g/dL). Tương tự, tác

giả Lâm Thị Mỹ [13], Chellapandian [46] cũng ghi nhận bệnh nhân TBM-TBV

có tình trạng tổn thương gan thường gặp với giá trị trung vị các xét nghiệm như

AST, ALT, Bilirubi, LDH, Albumin thay đổi một cách đáng kể.

Chúng ta biết rằng, tổn thương gan rất là thường gặp trong TBM biểu hiện

bằng giảm Fibrinogen, tăng Bilirubin, tăng men gan, kéo dài PT và aPTT [61]. Gan

to, tăng men gan, tăng Bilirubin máu được cho là do sự xâm lấn phá hủy trực tiếp

vào gan của các tế bào Lympho và đại thực bào [79]. Các tổng kết trước đây ghi

nhận: men gan tăng (> 100 U/L) gặp trong khoảng 1/3 trường hợp [122], [203].

Tăng AST và LDH gần như luôn luôn thấy ở TBM, nó không chỉ phản ánh tình

trạng tổn thương gan mà còn đại diện cho sự phá hủy mô hệ thống gây ra bởi các

cytokine như TNF-α, và AST thường tăng cao hơn là ALT [40], [178]. AST, ALT

và LDH ở bệnh nhân TBM-EBV tăng cao hơn so với ở bệnh nhân TBM không liên

quan EBV [48].

Nghiên cứu của Shu và cộng sự trên dân số trẻ em TBM-EBV cho thấy giảm

Albumin máu có thể là một marker mới tiềm năng trong chẩn đoán TBM trẻ em

[99], Albumin < 3,5 g/dL có độ nhạy cao 96% và độ đặc hiệu 70,3% cho chẩn đoán

TBM. Nghiên cứu của chúng tôi cũng ghi nhận giá trị trung vị của Albumin ở các

bệnh nhân TBM-EBV là 2,79 g/dL với 75% bệnh nhân có Albumin < 3,1 g/dL.

Về tình trạng rối loạn đông máu, trong nghiên cứu của chúng tôi, biểu hiện

trên lâm sàng không nhiều (17,9% có xuất huyết) nhưng trên xét nghiệm 51,2% có

Fibrinogen ≤ 1,5 g/L và khoảng 1/3 bệnh nhân có rối loạn đông máu nặng cần can

thiệp bù HCL và các chế phẩm máu, cho thấy cần theo dõi sát nguy cơ xuất huyết.

Rối loạn đông máu cũng là đặc điểm nổi bật của TBM. Giảm Fibrinogen máu gặp ở

phần lớn bệnh nhân [79], do nhiều cơ chế phối hợp: tổn thương gan làm giảm tổng

hợp Fibrinogen [40] và tình trạng đông máu nội mạch lan tỏa [23], hoặc do đại thực

bào hoạt hóa tăng sản xuất yếu tố kích hoạt Plasminogen (dẫn đến chuyển

Plasminogen thành Plasmin, từ đó phân cắt Fibrinogen thành các mảnh vụn [79],

[167], [232]). Những báo cáo trước đây cũng ghi nhận giảm Fibrinogen máu tại thời

điểm chẩn đoán chiếm khoảng 2/3 các trường hợp TBM, trong khi những yếu tố

đông máu khác thường là trong giới hạn bình thường [122]. Lưu ý rằng Fibrinogen

cũng là một protein của phản ứng pha cấp nên thường sẽ tăng trong giai đoạn bệnh

có sốt [115], [153]. Vì vậy, nồng độ Fibrinogen máu ở thấp hơn ngưỡng bình

thường (chưa cần đạt tới ngưỡng chẩn đoán TBM) ở một bệnh nhân sốt nhiều ngày

là đã có thể nghi ngờ về một tình trạng rối loạn miễn dịch mới bắt đầu, có khả năng

sẽ dẫn đến bức tranh đầy đủ của TBM sau này [153], [167].

Sự phối hợp của giảm tiểu cầu, rối loạn đông máu, tổn thương gan đã làm cho

những bệnh nhân TBM rơi vào nguy cơ cao của xuất huyết tiêu hóa và hệ thần kinh

trung ương [243]. Do đó, bệnh nhân TBM-EBV cần được theo dõi tình trạng tổn

thương gan và rối loạn đông máu để có thể điều trị kịp thời phù hợp giúp giảm tử

vong.

Mặc dù tiêu chuẩn HLH-2004 đã mang lại bước tiến rất lớn trong chẩn đoán

TBM, nhưng không phải lúc nào các tiêu chuẩn đều đạt được đầy đủ khi tiếp cận

bệnh nhân ban đầu, dẫn đến các bác sĩ có thể không nhận ra TBM. Chúng tôi thấy

rằng những đặc điểm như tăng men gan, tăng Bilirubin máu, tăng LDH, giảm

Albumin máu mặc dù không được đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán của HLH-2004

nhưng lại rất thường gặp trong TBM, do đó sẽ rất hữu ích cho các bác sĩ lâm sàng

trong gợi ý chẩn đoán, nhất là trong hoàn cảnh hai tiêu chuẩn mới được bổ sung

năm 2004 là suy giảm hoạt lực của tế bào NK và tăng sCD25 lại là những xét

nghiệm đòi hỏi kỹ thuật hiện đại không phải trung tâm nào cũng thực hiện được

(bệnh viện chúng tôi vẫn chưa thực hiện được, ngay cả ở Hoa Kỳ cũng chỉ vài trung

tâm thực hiện được [190]). Vì vậy, việc tìm ra những yếu tố lâm sàng và xét nghiệm

ngoài những tiêu chuẩn chẩn đoán đã có là rất quan trọng giúp các nhà lâm sàng

chẩn đoán sớm TBM [99].

4.1.3.6. Tổn thương hệ thần kinh trung ương

Các biểu hiện thần kinh ở bệnh nhân TBM là do sự xâm nhập của Lympho

bào và đại thực bào vào trong hệ TKTƯ hoặc do các nồng độ cao các cytokine gây

tổn thương trực tiếp lên các tế bào não [232]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, triệu

chứng thần kinh (co giật, co gồng, hôn mê, thất điều, run chi…) ít gặp (7,1%), phù

hợp với ghi nhận của tác giả Lâm Thị Mỹ [13]. Ngoài ra, chỉ 10/84 bệnh nhân có

bất thường DNT và 4/8 bệnh nhân có MRI não bất thường trước khi điều trị hóa

miễn dịch (những bất thường như đóng vôi đối xứng 2 nhân bèo, giản rãnh vỏ não,

teo 02 bán cầu đại não, tổn thương chất trắng quanh não thất). Điều này cũng phù

hợp theo mô tả trong y văn: gần như tất cả các vùng trên não đều có thể bị ảnh

hưởng trong TBM, trong đó teo não, bất thường chất trắng lan tỏa và những sang

thương cục bộ đa ổ là những biểu hiện thường gặp nhất [153]. Thêm vào đó, trong 8

tuần đầu điều trị ghi nhận 8 bệnh nhân được làm MRI não đều cho thấy có bất

thường. Do đó, ngoài là biểu hiện bệnh, chúng tôi không thể phủ nhận khả năng một

số trường hợp tổn thương thần kinh (đặc biệt là hình ảnh teo não theo như y văn đã

mô tả [153]) cũng có thể là do tác dụng phụ của các thuốc hóa trị.

So sánh với các nghiên cứu trước đây:

• Trong TBM nói chung, tổn thương thần kinh trung ương là tương đối thường

gặp với tỉ lệ cao hơn (30-50%) [44], [81], [83], [132]

• Trong TBM-EBV, tác giả Yin JK [126] ở Trung Quốc ghi nhận tỉ lệ biểu hiện

thần kinh là 46,1% và bất thường não trên chẩn đoán hình ảnh khoảng 41%. Ở

Bệnh viện Nhi Trung Ương [5] biểu hiện thần kinh chiếm đến 29,5%.

Giải thích cho sự khác biệt tỉ lệ tổn thương thần kinh theo chúng tôi có thể do

những lý do như sau: 1/ Tổn thương thần kinh trung ương thường gặp hơn ở nhóm

TBM gia đình hơn là nhóm TBM thứ phát như TBM-EBV do tính nhạy cảm của

gen đóng vai trò quan trọng trong sự xâm nhập của Lympho bào và đại thực bào

hoạt hóa vào trong hệ thần kinh trung ương [148]; 2/ Tổn thương thần kinh thường

gặp trong bệnh cảnh trễ. Theo Imashuku, tổn thương thần kinh được xếp vào mức

độ lâm sàng nặng của bệnh lý TBM – EBV [102]. Nghiên cứu của Phạm Thị Hoài

100

ghi nhận do nhiều bệnh nhân nhập viện trễ nên có biểu hiện bệnh nặng và tie lệ tổn

thưng thần kinh cao [5]. Không những vậy, tổn thương thần kinh còn được nhiều

báo cáo cho là yếu tố tiên lượng xấu cho TBM ở Việt Nam và nước ngoài [18],

[47]. Có một điều cần lưu ý là lâm sàng, hình ảnh học và kết quả dịch não tủy trong

tổn thương thần kinh do TBM không nhất thiết phải tương xứng với nhau [63], [98].

Do đó, để đánh giá tổn thương thần kinh trong TBM một cách đầy đủ, cần phải phối

hợp cả 3 phương tiện này [162].

4.1.3.7. Bất thường trên Xquang ngực và siêu âm bụng

Trong nghiên cứu của chúng tôi, hình ảnh tràn dịch thanh mạc biểu hiện bằng

tràn dịch màng phổi trên Xquang phổi hoặc tràn dịch màng bụng trên siêu âm bụng

cũng khá thường gặp (23,8% và 29,8%). Trên thế giới, một nghiên cứu ở trẻ em

TBM cho thấy 60% có tràn dịch màng phổi trên chẩn đoán hình ảnh [71]. Matthias

và cộng sự tiến hành siêu âm bụng trên 9 bệnh nhân được chẩn đoán TBM, kết quả

có 6 bệnh nhân tràn dịch màng bụng và 2 bệnh nhân tràn dịch màng phổi [212].

Seguin và cộng sự tiến hành kiểm tra CT scan ngực trên 68 bệnh nhân được chẩn

đoán TBM và ghi nhận có 38/68 (56%) có tràn dịch màng phổi [214]. Những kết quả

trên cho thấy tỉ lệ tràn dịch thanh mạc là cao ở bệnh nhân TBM.

Những bất thường trên siêu âm bụng thường là dày thành túi mật, tăng hồi âm

quanh khoảng cửa, hạch bạch huyết to cũng như gan lách to và thỉnh thoảng có dịch

báng [45]. Những đặc điểm này thường gặp trong TBM nói chung, và trong TBM-

EBV thì lại càng có xu hướng nặng hơn và phát triển nhanh hơn [82], [101].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ viêm phổi phát hiện trên Xquang ngực là

26,2%, trong khi tác giả Jin YK ghi nhận tình trạng viêm phổi là 54,7% [126]. Trên

thế giới, hiện nay vẫn còn tương đối ít các nghiên cứu về tổn thương phổi trong

TBM, trong đó biểu hiện lâm sàng thường gặp nhất là nhiễm trùng và phù phổi

[214], trên hình ảnh học là thâm nhiễm mô kẽ, đông đặc phổi không rõ nguyên nhân

và thay đổi dạng kính mờ cục bộ từng vùng [71] hay tử thiết có hiện tượng thực bào

máu ở phổi [187].

101

4.1.3.8. Nhiễm trùng phối hợp

Trong TBM-EBV, EBV gây nhiễm vào các tế bào B, tế bào T CD8+ hoặc tế

bào NK [135], từ đó gợi ý hệ thống miễn dịch của những bệnh nhân này cũng bị tổn

thương. Khi hệ thống miễn dịch bị tổn thương như vậy thì có thể tiên đoán rằng

những bệnh nhân TBM-EBV rất dễ bị những nhiễm trùng phối hợp.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận 11/57 ca (19,3%) nhiễm CMV;

nhiễm trùng huyết do vi trùng 6 ca (2 ca nhiễm Acinetobater, 2 ca Pseudomonas

aegurinosa, 1 ca Staphylococcus coagulase negative, 1 ca Chlamydia pneumonia).

Nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Bắc Kinh – Trung Quốc ghi nhận tỉ lệ đồng nhiễm

chung trên những bệnh nhân TBM-EBV là 21,3% trong đó đồng nhiễm vi khuẩn

14,3%, nấm 10,7% và CMV 6,7% [195].

Như vậy, tác nhân nhiễm trùng phối hợp có thay đổi theo vùng cư trú. Tại

BVNĐ1, kết qủa cấy máu với các tác nhân Coagulase - negative Staphylococcus,

Acinetobacter, Pseudomonas (là những tác nhân vi khuẩn đa kháng),... phối hợp

thời gian chẩn đoán TBM quá dài, bệnh nhân nằm viện đã lâu từ các bệnh viện

tuyến dưới, dấu hiệu lâm sàng nặng khi nhập viện, dấu hiệu giảm bạch cầu, tiểu cầu

nặng cho thấy khả năng nhiễm trùng bệnh viện rất cao và cũng cho thấy vấn đề khó

khăn trong chẩn đoán ban đầu giữa một tình trạng nhiễm trùng khởi phát và đi đến

TBM hay một bệnh lý TBM đã có sẵn gặp điều kiện nhiễm trùng kích gợi lên

4.1.3.9. Tải lượng EBV trong huyết thanh

Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân có tải lượng EBV-DNA trung vị rất cao là 2,2 x 106 copies/mL huyết tương. Theo Imashuku [102], trong huyết

thanh/huyết tương cao > 104 copies/mL là yếu tố quan trọng và liên quan mạnh nhất

để phân nhóm nguy cơ cao cho các bệnh nhân TBM-EBV, cần phải được điều trị

hóa miễn dịch tích cực ngay từ đầu. Tương tự, nghiên cứu của nhiều tác giả khác

cũng khẳng định tải lượng EBV là một trong những yếu tố đánh giá mức độ nặng

của bệnh để quyết định điều trị, theo dõi đáp ứng và góp phần tiên lượng bệnh

[126], [143]. Như vậy, phối hợp với các biểu hiện khác như nhập viện trễ, Ferritin

102

tăng rất cao (52,4% Feritin >10.000 mg/L), tổn thương nhiều cơ quan (men gan

tăng cao 97,6%, rối loạn đông máu nặng cần điều chỉnh là 43%) cho thấy hầu hết

bệnh nhân TBM-EBV của chúng tôi là nhóm nguy cơ cao với bệnh cảnh lâm sàng

nặng, khả năng tử vong lớn và cần được điều trị hóa miễn dịch để cải thiện tử vong

theo đánh giá phân loại độ nặng theo tiêu chuẩn Imashuku [104]. So sánh với các

nghiên cứu khác chúng tôi thu được Bảng 4.7.

Bảng 4.7 Trung vị tải lượng EBV-DNA qua các nghiên cứu TBM-EBV

Nghiên cứu Tải lượng EBV-DNA trung vị

Chúng tôi 2,2 x106 copies/mL

Lâm Thị Mỹ [13] 6,9 x107copies/mL

Cao Trần Thu Cúc [4] 10 x106 copies/mL

Lê Bửu Châu [3] 9,1 x105 copies/mL

Chellapandian [46] 114 x103 copies/mL

Shiraishi [217] 1x105 copies/mL

Kogawa [147] 1,4×106 copies/mL

Từ bảng này cho thấy, trong nghiên cứu của chúng tôi bệnh nhân có tải lượng

EBV-DNA cao tương tự như các tác giả khác tại BVNĐ1 như Cao Trần Thu Cúc

[3]. So với các tác giả tại Hoa Kỳ [46] và Nhật Bản [147], [217] có thể thấy bệnh

năm 2013 [4],Lâm Thị Mỹ năm 2012 [13], và Lê Bửu Châu nghiên cứu ở người lớn

nhân TBM-EBV ở Việt Nam có tải lượng virus cao hơn so với các nước khác. Điều

này có thể do bệnh nhân chúng tôi đa số có bệnh cảnh nặng nên tương ứng với tải

lượng EBV cao chăng ?

103

4.1.3.10. Mô hình tăng cytokine

Dựa trên những cơ sở đã phân tích ở phần Tổng quan tài liệu, chúng tôi tiến

hành khảo sát đo nồng độ cytokine máu ở các bệnh nhân TBM-EBV với 3 cytokine

tiêu biểu: IFN-γ, IL-6 và IL-10 nhằm mục đích bước đầu khảo sát mô hình 3

cytokine này ở trẻ em TBM-EBV trong chẩn đoán và đánh giá vai trò tiên lượng

của chúng. Kết quả được trình bày trong Bảng 3.8. Từ nghiên cứu này, chúng tôi

ghi nhận những bệnh nhân TBM-EBV có mô hình tăng cytokine máu như sau: IFN-

γ tăng rất cao (hàng ngàn), IL-10 tăng cao (hàng trăm) và IL-6 tăng vừa phải (hàng

chục). Nghiên cứu trước đây của tác giả Lâm Thị Mỹ tại BVNĐ1[10] khi đo

cytokine trên 33 bệnh nhân TBM (trong đó TBM-EBV chiếm 58%) nhận thấy mô

hình tăng IFN-γ, IL-10, IL-6 cũng tương tự như chúng tôi. Trên thế giới, một số

nghiên cứu trước đó của các tác giả Trung Quốc trên nhóm bệnh nhân TBM nói

chung [231], [252], hay gần đây nhất nhóm tác giả Han Xiu-cui [88] nghiên cứu

trên 118 bệnh nhân TBM-EBV cũng thấy kết quả tương tự, IFN-γ tăng cao nhất

(trung vị 656,6 pg/mL), tiếp theo là IL-10 (trung vị 295,2 pg/mL) và IL-6 chỉ tăng ít

(trung vị 35,3 pg/mL) (Bảng 4.8)

Bảng 4.8 Mô hình tăng cytokine máu ở bệnh nhân TBM qua các nghiên cứu

Mô hình cytokine máu (pg/mL) – Trung vị Chúng tôi Tang [231] Xiao-Jun Xu [252] Han Xiu-cui [88]

IFN-γ 2095 901,7 1088,5 656,6

IL-10 205 879,0 623,5 295,2

IL-6 26,73 63,8 51,1 35,3

Ghi chú: khoảng giá trị bình thường: IFN-γ (1,6–17,3 pg/mL), IL-10 (2,6-4,9

pg/mL), IL-6 (1,7–16,6 pg/mL) [255].

Chúng tôi tin rằng đây là nghiên cứu đầu tiên khảo sát mô hình tăng cytokine

máu ở trẻ em TBM-EBV tại Việt Nam.

104

Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi có một số giới hạn:

1) Không có nhóm đối chứng nên không có ngưỡng tham chiếu so với giá trị

cytokine máu trong dân số trẻ em khỏe mạnh, nhiễm trùng huyết, từ đó không

thể xây dựng cutoff để chẩn đoán cùng với độ nhạy, độ đặc hiệu và đường

cong ROC;

2) Các cytokine chỉ đo một lần tại thời điểm bệnh nhân đã đủ các tiêu chuẩn chẩn

đoán TBM, không khảo sát nhiều mẫu cytokine trong quá trình điều trị nên

chưa thấy hết giá trị của cytokine trong chẩn đoán sớm cũng như thay đổi

nồng độ cytokine trong đáp ứng điều trị;

3) Phương pháp đo cytokine thực hiện tại Trung tâm MEDIC Hòa Hảo có

ngưỡng phát hiện giới hạn. Trong nghiên cứu chúng tôi có 5 ca có IFN-γ và 7

ca có IL-10 vượt ngưỡng đo được. Điều này nhất định ảnh hưởng đến kết quả

thống kê của chúng tôi. Trong khi những nghiên cứu của các tác giả Trung

Quốc lại dùng phương pháp CBA, phương pháp này có nhiều ưu điểm hơn

hẳn ELISA.

Từ những hạn chế này, chúng tôi thiết nghĩ trong tương lai, cần thiết tiến hành

những nghiên cứu về cytokine với thiết kế tốt hơn (ví dụ: cải tiến trong phương

pháp đo và thiết kế nghiên cứu có nhóm chứng, thời điểm lấy máu sớm, khảo sát

động học của cytokine theo diễn tiến bệnh và điều trị…) để có thể đưa ra nhiều kết

luận chính xác hơn, đặc biệt là trên dân số TBM-EBV ở trẻ em Việt Nam. Chẳng

hạn như một nghiên cứu gần đây của nhóm tác giả Trung Quốc về giá trị chẩn đoán

của bộ ba cytokine này trong TBM nói chung [252] hoặc gần đây trên bệnh nhân

TBM-EBV với kết quả thu được: IFN-γ 17,9 pg/mL (độ nhạy 93,2%, độ đặc hiệu

100%) và IL-10 20,9 pg/mL (độ nhạy 89,8%, độ đặc hiệu 89,8%) [88]. Ngoài ra,

khảo sát động học của các cytokin cho thấy bộ 3 cytokine này có thể hữu ích để

theo dõi hiệu quả điều trị của TBM-EBV. Đây thực sự là một hướng nghiên cứu rất

hứa hẹn không chỉ chẩn đoán sớm TBM và hướng dẫn điều trị.

105

4.1.4 Đặc điểm điều trị

4.1.4.1 Hóa trị liệu miễn dịch theo Phác đồ HLH-2004

Phác đồ HLH-2004 phối hợp các thuốc hóa trị gây độc tế bào và các thuốc ức

chế miễn dịch để hạn chế sự tăng sinh và hoạt hóa của các tế bào miễn dịch và làm

ngưng trệ cơn bão cytokine [40]. Phác đồ HLH-94/2004 được xây dựng để điều trị

TBM nguyên phát nhưng cũng có hiệu quả với những trường hợp TBM thứ phát

nặng, kéo dài hoặc tái phát, trong đó có TBM-EBV mà không cần tiến tới biện pháp

ghép tủy [92], [95], [94], [93], [106], [114], [152].

Biểu hiện lâm sàng TBM-EBV rất phong phú, có thể thay đổi từ nhẹ đến rất

nặng. Ngoài ra, diễn tiến lâm sàng của TBM-EBV cũng rất đa dạng, có một số

trường hợp bệnh tự giới hạn nhưng cũng có trường hợp bệnh tiến triển rất nặng và

dẫn đến tử vong. Cho đến hiện nay, thế giới vẫn chưa có một phương thức tiếp cận

điều trị tối ưu chuyên biệt cho TBM-EBV [44], [102], [147], [217].

Ở nghiên cứu của chúng tôi, trong thời gian chờ chẩn đoán xác định, tất cả

bệnh nhân đều được điều trị kháng sinh và phần lớn là nhiều kháng sinh phối hợp vì

nhập viện trong bệnh cảnh nặng (82%). Ngoài ra, gần 1/2 bệnh nhân phải bù HCL

và các chế phẩm máu để điều trị rối loạn đông máu cho thấy rối loạn huyết học

nặng là vấn đề cần can thiệp ở bệnh nhân TBM-EBV.

Nhật Bản là quốc gia có nhiều nghiên cứu về TBM-EBV đã được công bố, các

tác giả khuyến cáo nên khởi đầu điều trị với IVIG liều cao và/hoặc Steroid cho tất

cả bệnh nhân TBM-EBV, sau đó nếu bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ nặng hoặc

không đáp ứng với liệu pháp ban đầu thì sẽ được khởi động điều trị hóa miễn dịch

[178]. Đối với những trường hợp TBM-EBV nguy kịch thì việc dùng Etoposide là

không thể tránh khỏi [102].

Dựa trên hướng dẫn của HLH-2004 và quan điểm điều trị của các tác giả Nhật

Bản, năm 2012, phác đồ BVNĐ1 đã đề nghị tiêu chuẩn khởi động phác đồ hóa miễn

dịch HLH-2004 bao gồm: TBM thể gia đình hoặc TBM thứ phát nặng không đáp

ứng với điều trị bệnh nền hoặc TBM nặng (trẻ < 2 tuổi, li bì suy kiệt, sốt liên tục

kéo dài, vàng da, hồng ban toàn thân, xuất huyết tiêu hóa, bạch cầu hạt < 1000/µL,

106

TC < 20.000/µL, PCR-EBV (+)) chưa thể xác định được nguyên nhân di truyền hay

thứ phát [14]. Quyết định lựa chọn thuốc điều trị thường được hội chẩn với các bác

sĩ chuyên khoa huyết học được tập huấn và có kinh nghiệm về TBM.

Đặc điểm điều trị hóa miễn dịch TBM-EBV qua các nghiên cứu được tóm tắt

trong Bảng 4.9

Bảng 4.9 Đặc điểm điều trị qua các nghiên cứu TBM-EBV

Chúng tôi

Shiraishi [217]

Chellapandian [46]

Kogawa [147]

Imashuku [114]

Hóa miễn dịch (%)

Dexamethasone

100

IVIG

100

84,5

Etoposide

84,6

CSA

25,6

51,2

Rituximab

13,1

100

Ghép tủy

15,4

Như trong bảng 4.9, tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đều được

điều trị với Dexamethasone và phần lớn được chỉ định IVIG ngay sau khi chẩn đoán

(84,5%).

Bên cạnh đó, 75% bệnh nhân của chúng tôi có chỉ định sử dụng Etoposide và

tất cả đều được dùng Etoposide ngay từ đầu nhập viện hoặc trong vòng 4 tuần đầu

tiên sau chẩn đoán. Khoảng 50% sử dụng CSA do bệnh cảnh nặng tiếp tục diễn tiến

xấu sau 1-2 tuần.

Phân tích chi tiết hơn từ bảng 3.13 chúng tôi thấy rằng, có 11/13 bệnh nhân

chỉ sử dụng Dexamethasone và IVIG mà không cần dùng đến Etoposide vẫn đạt lui

bệnh hoàn toàn. Nhận xét cụ thể các trường hợp này, chúng tôi thấy đây là những

bệnh nhân nhập viện trong bệnh cảnh không nguy kịch, diễn tiến tương đối chậm và

đáp ứng tốt với công thức điều trị không dùng Eotoposide trong 1-2 tuần đầu nên

chúng tôi tiếp tục không dùng Etoposide sau đó và kết quả bệnh nhân đạt lui bệnh

hoàn toàn lúc 8 tuần. Trong khi đó, có 8 bệnh nhân điều trị với công thức như trên

107

nhưng tử vong, đây là những bệnh nhân có bệnh cảnh quá nặng khi nhập viện hoặc

diễn tiến nhanh trong vòng 1-2 tuần khiến chúng tôi chưa kịp sử dụng Etoposide.

Vì vậy, chúng tôi thiết nghĩ nên cân nhắc và đánh giá toàn diện để tránh dùng

Etoposide chưa thật sự cần thiết ở một số bệnh nhân TBM-EBV: tức là nếu đánh giá

lâm sàng nhẹ và không yếu tố tiên lượng tử vong thì có thể bắt đầu chỉ với

Dex/IVIG, trường hợp nặng, diễn tiến xấu trong 1 – 4 tuần nên chỉ định Etoposide.

Theo mô tả cho thấy dân số TBM-EBV của chúng tôi đa số bệnh nặng, chẩn

đoán muộn, nên phù hợp với tỉ lệ sử dụng Etoposide cao (75%).

Về CSA, chúng tôi áp dụng phác đồ điều trị HLH-2004, tức là dùng CSA ngay

từ giai đoạn tấn công 8 tuần đầu tiên. Tuy nhiên, tỉ lệ bệnh nhân được điều trị CSA

trong nghiên cứu của chúng tôi không cao (51,2%). Một số bệnh nhân không được

dùng CSA bởi các lý do như: bệnh nhân nhập viện với bệnh quá nặng, có xuất huyết

tiêu hóa nên không dùng được CSA đường uống, hoặc do BV có thời gian gặp khó

khăn trong cung ứng thuốc. Ngoài ra, do cập nhật xu hướng điều trị của thế giới nên

từ 2014 chúng tôi điều trị phác đồ HLH-2004 có chỉnh sửa (tức là hạn chế sử dụng

CSA sớm ngay từ 8 tuần đầu, ưu tiên chỉ định cho những trường hợp có giảm bạch

cầu hạt).

Về điều trị tổn thương thần kinh, trong nghiên cứu chúng tôi có 10 bệnh nhân

tổn thương thần kinh được chỉ định điều trị phối hợp Methotrexate. Tuy nhiên

chúng tôi chỉ có Methotrexate đường uống thay vì tiêm kênh tủy. Do đó thiết nghĩ

việc thiếu cung ứng thuốc có thể là một hạn chế ảnh hưởng chất lượng điều trị làm

tăng tử vong trong nghiên cứu chúng tôi.

4.1.4.2 Phối hợp Rituximab

Dựa trên những báo cáo về hiệu quả trong điều trị những bệnh nhân rối loạn

tăng sinh Lympho B [65], [169], một số tác giả đã tiến hành nghiên cứu sử dụng

Rituximab trong điều trị TBM-EBV. Báo cáo của Balamuth và cộng sự cho thấy

việc dùng thêm Rituximab vào phác đồ HLH-2004 đã giúp làm tăng hiệu quả của trị

liệu này [31]. Nhóm nghiên cứu về Rituximab của Chellapandian và cộng sự trên

TBM-EBV ở Hoa Kỳ đã tiến hành khảo sát hồi cứu 42 trường hợp TBM-EBV được

108

dùng Rituximab, kết quả cho thấy 18 trường hợp (43%) sau khi dùng Rituximab thì

triệu chứng lâm sàng cải thiện (hết sốt, hết gan lách to và ứ dịch), nồng độ Ferritin

và tải lượng EBV giảm rõ rệt trong vòng 2-4 tuần sau khi sử dụng mà không ghi

nhận độc tính gì nghiêm trọng [46]. Thậm chí, Rituximab còn có thể hiệu quả ở

những bệnh nhân TBM-EBV có tế bào T hoặc NK bị nhiễm EBV vì Rituximab có

thể loại trừ những tế bào B chứa EBV tồn lưu [110]. Rituximab có vẻ đặc biệt hiệu

quả ở những bệnh nhân TBM-EBV bị suy giảm miễn dịch vì ở những bệnh nhân

này, EBV chủ yếu gây nhiễm vào các tế bào B [39].

Do chưa có nhiều nghiên cứu về chỉ định Rituximab trên bệnh nhân TBM- EBV nên ngoài việc dựa vào tải lượng EBV-DNA cao (>104 copies/mL), chúng tôi

chỉ định phối hợp điều trị Rituximab cho những ca có tình trạng đáp ứng kém với

điều trị. Trong nghiên cứu, chúng tôi có 8 trường hợp được điều trị phối hợp

Rituximab với phác đồ HLH-2004 giai đoạn 8 tuần. Tất cả bệnh nhân đều có diễn

tiến lâm sàng, cận lâm sàng nặng, tải lượng EBV-DNA rất cao lúc nhập viện (>106

copies/mL) và cao dai dẳng (trung vị tải lượng EBV-DNA tai thời điểm chỉ định Rituximab là 881x103, giá trị bách phân vị thứ 75th là 134.219x103 ). Về số liều

Rituximab sử dụng, theo tác giả Chellapandian [46] thay đổi từ 1 đến 10 liều (trung

bình là 3 liều) tùy đáp ứng của bệnh nhân. Trong nghiên cứu chúng tôi đa số dùng 1

– 3 liều (5/8 ca) số liều tối đa chúng tôi sử dụng là 4 (3/8 ca). Số ca và số liều điều

trị Rituximab chúng tôi có bị hạn chế là do tùy thuộc vào điều kiện kinh tế của

người bệnh vì thuốc khá tốn kém.

Kết quả ghi nhận được ở Bảng 3.16 so sánh trước và sau điều trị Rtuximab

cho thấy khi kết thúc điều trị Rituximab 50% bệnh nhân có các xét nghiệm như Hb,

TC, fibrinogen, Triglyceride, AST, ALT về bình thường, 50% bệnh nhân có tải

lượng EBV xuống dưới ngưỡng phát hiện và Ferritin giảm rõ rệt. Tỉ lệ tử vong sau

8 tuần điều trị của nhóm bệnh nặng này là 12,5%, so với nhóm không dùng

Rituximab tử vong là 29% (22/76 ca). Kết quả này một lần nữa gợi ý hiệu quả của

Rituximab trong bệnh lý TBM-EBV, tương tự như của Chellapandian và cộng sự

thực hiện tại Hoa Kỳ năm 2013 đã đề cập ở trên [46].

109

Về tác dụng phụ, chúng tôi ghi nhận chỉ 1 bệnh nhân sau 2 liều Rituximab

xuất hiện nhịp nhanh xoang, nghi ngờ do tác dụng phụ của thuốc nên được dừng

Rituximab, diễn tiến sau đó bệnh nhân cũng đạt lui bệnh sau 8 tuần. Ngoài ra có 3

bệnh nhân được chỉ định Rituximab giai đoạn sau 8 tuần do tái hoạt hay do tải

lượng EBV tăng cao trở lại.

Nghiên cứu này của chúng tôi tuy chưa đủ mạnh để cho phép xác định được

hiệu quả của Rituximab trong điều trị TBM-EBV nhưng cũng đã cung cấp những

tiền đề cần thiết để tiến đến thực hiện một thử nghiệm lâm sàng tiến cứu nhằm

chứng minh hiệu quả của phương thức trị liệu này.

4.1.4.3 Thuốc kháng siêu vi

Về nguyên tắc, cần điều trị bệnh nền cho những ca TBM thứ phát, đặc biệt

TBM liên quan đến nhiễm trùng. Tuy nhiên cho đến hiện nay, vẫn chưa có dữ liệu

vững chắc nào về hiệu quả của thuốc kháng siêu vi trong điều trị và cải thiện tiên

lượng TBM-EBV [62], [102], [126], [164], [205] ngoại trừ một vài báo cáo ca riêng

lẻ về hiệu quả của Acyclovir trong điều trị các bệnh lý liên quan đến nhiễm EBV

như tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng [27], TBM – EBV [225], phòng ngừa

những bệnh lý tăng sinh Lympho sau ghép liên quan đến EBV [58]. Một nghiên cứu

trên nhóm bệnh nhân TBM-EBV tại BV Nhi Trung Ương [5] phối hợp phác đồ

HLH-2004 với Acyclovir uống trong 21 ngày nhưng cho thấy tỉ lệ tử vong 8 tuần

vẫn khá cao 49% (43/88). Có thể như lý giải của tác giả do đa số bệnh nhân nhập

viện trễ, bệnh nặng (18% tử vong trước điều trị) nên tỉ lệ tử vong cao. Như vậy có

thể thấy rằng việc chẩn đoán sớm, điều trị thích hợp sẽ ảnh hưởng đến kết quả điều

trị rất nhiều. Mặt khác, theo Chellapandian, EBV đáp ứng rất kém với các thuốc

kháng siêu vi [46].

Từ những dữ liệu này, cho đến nay, bệnh viện chúng tôi vẫn chưa áp dụng

thuốc kháng siêu vi cho những bệnh nhân TBM-EBV.

110

4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ

4.2.1 Kết quả điều trị giai đoạn tấn công

Trong hơn 2 thập kỷ qua, phác đồ điều trị TBM đã có những bước tiến đáng

kể. Tỉ lệ sống còn đã được cải thiện rõ rệt kể từ khi áp dụng các trị liệu hóa miễn

dịch và ghép tế bào gốc tạo máu. Với phác đồ HLH-94 bao gồm 8 tuần tấn công

bằng Dexamethasone phối hợp Etoposide, tỉ lệ tử vong từ > 95% đã giảm xuống

còn < 30% [240]. Sau đó phác đồ HLH-2004 được sửa đổi lại với mục tiêu đạt được

lui bệnh tốt hơn bằng cách thêm vào CSA gia cố phác đồ tấn công bổ sung thêm

tiêm kênh tủy Prednisolone bên cạnh tiêm kênh tủy MTX nếu có tổn thương thần

kinh trung ương. Mặc dù cho đến nay kết quả điều trị của phác đồ HLH-2004 vẫn

chưa được công bố, nhưng số bệnh nhân tử vong trong vòng 2 tháng đầu điều trị

trước khi được ghép tế bào gốc tạo máu đã giảm đi so với nghiên cứu HLH-94

[116]. Tiên lượng của TBM-EBV có vẻ là tốt hơn so với TBM thể gia đình, tuy

nhiên, nếu không tiến hành những phương thức điều trị tối ưu thì tiên lượng của

TBM-EBV cũng sẽ trở nên dè dặt [114].

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, hiện nay tại BVNĐ1, nhóm bệnh

nhân TBM-EBV có tỉ lệ tử vong trong 8 tuần đầu là 27,4%.

Nhận xét đặc điểm của nhóm tử vong sớm, theo Bảng 3.25 cho thấy phần lớn

bệnh nhân có bệnh cảnh lúc nhập viện rất nặng. Cụ thể như:

+ Tổn thương gan nặng: biểu hiện LDH máu rất cao (trung vị 4248,2 U/L),

AST cao (trung vị 719 U/L) và Albumin máu giảm thấp (trung vị 2,5 g/dL). Điều

này gợi ý rằng những bệnh nhân TBM-EBV tử vong sớm thì thường có bức tranh

lâm sàng là rối loạn chức năng gan nặng nề.

+ Tổn thương phổi và nhiễm trùng: viêm phổi chiếm 47,8%. Ngoài ra, giảm

bạch cầu máu nặng (trung vị 1.430/µL), thời gian từ khởi phát bệnh đến lúc nhập

viện dài (trung vị 10 ngày) nên có khả năng cao nhiễm trùng bệnh viện từ các tuyến

y tế cơ sở, nguy cơ nhiễm trùng cơ hội tăng và đây là nguyên nhân thường gặp gây

tử vong sớm ở bệnh nhân TBM [38], [114], [240].

111

+ Rối loạn đông máu nặng: 43,5% bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết tiêu hóa

hoặc xuất huyết phổi ngoài xuất huyết mũi miệng và trong quá trình điều trị 100%

bệnh nhân cần sử dụng máu và chế phẩm máu. Điều này cũng tương tự như nghiên

cứu của Imashuku ở Nhật Bản, hầu hết các bệnh nhi TBM-EBV tử vong sớm trong

8 tuần đầu là do nhiễm trùng cơ hội nặng liên quan đến giảm bạch cầu hạt và xuất

huyết [114].

Ngoài những hệ cơ quan trọng yếu trên, chúng tôi còn ghi nhận trong nhóm tử

vong: tỉ lệ tổn thương thần kinh chiếm 21,7%, tải lượng EBV-DNA cao gấp 3 lần so

với nhóm sống, nồng độ các cytokine cũng tăng rất cao (trung vị IL-6: 67,8 pg/mL

và IL-10: 814 pg/mL) (tham khảo số liệu từ Bảng 3.25).

Nhìn chung, những tổn thương nổi bật trong nhóm tử vong mà chúng tôi ghi

nhận cũng tương đồng với phân độ lâm sàng TBM-EBV của Imashuku năm 2010

đã đề cập [112].

Ngoài ra, khi phân tích bệnh cảnh tử vong theo bảng 3.19, 3.20 chúng tôi thấy

tất cả các bệnh nhân trong nhóm tử vong đều có bệnh cảnh tổn thương đa cơ quan.

82,5% trường hợp có tổn thương từ 3 cơ quan trở lên, trong đó thường gặp nhất là

gan (91,3%), phổi (86,9%), rối loạn đông máu (78,2%), và não (56,5%). Nhìn lại 23

bệnh nhi tử vong sớm trong 8 tuần đầu, chúng tôi thấy rằng có đến 22 trường hợp

đáp ứng kém ngay từ đầu dù đã được tấn công tích cực phác đồ HLH-2004, chỉ duy

nhất 1 trường hợp có đáp ứng nhưng sau đó lại diễn tiến nặng và tử vong. Như vậy,

chúng tôi thấy rằng, với những yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng nặng nề ban đầu,

những bệnh nhân này có tiên lượng rất xấu dù đã được điều trị tích cực.

Ngoài ra chúng tôi không loại trừ bệnh nhân tử vong do có nhiễm trùng huyết

đi kèm vì những lý do như đã phân tích ở trên: nằm viện dài, can thiệp nhiều thủ

thuật, cơ địa miễn dịch kém và có nồng độ IL-6 tăng cao đáng kể (một số nghiên

cứu cho thấy IL-6 thường tăng rõ rệt ở những bệnh nhân nhiễm trùng huyết [230],

[252]. Có 7/23 (30,4%) bệnh nhân có tình trạng nhiễm trùng huyết xác định dựa vào

cấy máu (+) bao gồm các tác nhân nổi trội của nhiễm trùng bệnh viện

(Pseudomonas, Acinetobacter ESBL(-), Enterococcus faecium, Candida tropicalis,

112

Enterobacter, Chlamydia). Theo nhiều tác giả đây cũng được xem là nguyên nhân

chủ yếu gây tử vong sớm trong TBM [38], [114], [240].

So với các nghiên cứu trước đây tại BVNĐ1, tử vong của TBM nói chung là

45,5% giai đoạn trước 2007 [10], 34-37% giai đoạn 2004-2011 [150] trong đó tử

vong nhóm TBM-EBV chiếm 57% cho thấy tỉ lệ tử vong tại BVNDD1 đã được cải

thiện dần. Theo chúng tôi phân tích, sở dĩ như vậy là do TBM ngày càng được bác

sĩ quan tâm phát hiện kịp thời, đồng thời có những tiến bộ trong điều trị TBM-EBV

như tỉ lệ bệnh nhân chỉ định IVIG và Etoposide (84,5 và 75%) nhiều hơn hẳn so với

trước đây (34,6% và 19,2%) [150]; ngoài ra, có 11 ca diễn tiến lâm sàng, cận lâm

sàng nặng, kém đáp ứng điều trị và tải lượng EBV cao nên được phối hợp thêm

Rituximab. So sánh với kết quả điều trị giai đoạn 8 tuần tại các trung tâm khác trong

và ngoài nước, chúng tôi thu được Bảng 4.10.

Bảng 4.10 Kết quả 8 tuần điều trị qua các nghiên cứu TBM-EBV

Kết quả điều trị Chúng tôi

n (%) Imashuku [114] n (%) Jin YK [126] n (%) Phạm Thị Hoài [5] n (%)

Đáp ứng hoàn toàn 41 (48,8) 45 (51,1) 47 (60,3) 55 (82,1) Đáp ứng một phần 20 (23,8) - 20 (25,6)

Tử vong 23 (27,4) 43 (48,9) 11 (14,1) 12 (17,9)

Chúng tôi nhận thấy so với kết quả điều trị trong nghiên cứu của Phạm Thị

Hoài ở Bệnh viện Nhi Trung Ương [5], tỉ lệ tử vong trong 8 tuần đầu của chúng tôi

khá thấp (27,4% so với 48,9%), nguyên nhân như đã phân tích ở các phần trên: các

bệnh nhân trong nghiên cứu của Phạm Thị Hoài có bệnh cảnh nặng hơn nhiều với:

thời gian chẩn đoán lâu hơn, điều trị trễ hơn, tỉ lệ xuất huyết, tổn thương thần kinh

nhiều hơn và Ferritin máu, tải lượng EBV cũng cao hơn hơn, 18% bệnh nhân nặng

tới mức tử vong khi chưa kịp điều trị hóa miễn dịch. Điều này một lần nữa khẳng

định tầm quan trọng của việc nhận biết sớm và can thiệp điều trị kịp thời cho các

113

bệnh nhân TBM-EBV sẽ góp phần cải thiện rất lớn cho tiên lượng tử vong trong 8

tuần đầu. Tuy nhiên, so với nghiên cứu nước ngoài như của Imashuku [114], Jin YK

[126] thì tỉ lệ tử vong trong 8 tuần đầu của chúng tôi vẫn còn khá cao.

4.2.2 Kết quả điều trị giai đoạn duy trì

Ngoại trừ 23 ca tử vong trong giai đoạn 8 tuần, 61 bệnh nhân còn lại được tiếp

tục điều trị và theo dõi giai đoạn từ tuần 9 trở đi (gồm 41 ca đáp ứng hoàn toàn và

20 ca đáp ứng một phần). Có 15/61 ca tái hoạt trong thời gian chúng tôi theo dõi. Tỉ

lệ tái hoạt trong nghiên cứu chúng tôi là 24,6%. Nghiên cứu của tác giả Kogawa tại

Nhật Bản ghi nhận tỉ lệ tái hoạt 8,3% [147] và theo tác giả Xue.H (Trung Quốc) tái

hoạt chiếm tỉ lệ 13,5% [253].

Mô tả tại thời điểm tái hoạt (như bảng 3. 21 và 3.22) chúng tôi thấy: lâm sàng

bệnh nhân xấu trở lại (sốt và gan lách tăng kích thước), các xét nghiệm theo dõi

diễn tiến cơn bão cytokine đều tăng cao (Ferritine, Triglyceride, LDH, men gan tăng

cao, ba dòng tế bào máu giảm), tủy đồ kiểm tra có hình ảnh thực bào máu trong đó

có 1 ca tủy giảm sản nặng và không ca nào ghi nhận bệnh lý ác tính, tải lượng EBV-

DNA thời điểm này tăng cao trở lại 133,2 x 103copies/mL (46,5 x103 – 669,8 x103)

so với thời điểm 8 tuần hầu hết đều có RT-PCR dưới ngưỡng phát hiện. Có 3 bệnh

nhân chẩn đoán Nhiễm trùng huyết nặng với cấy máu dương tính (1 ca đồng nhiễm

2 loại vi trùng Staphylococcus coagulase negative và Acinetobacter, 2 ca nhiễm

nấm Candida Albicans và Candida Tropicalis), và một bệnh nhân được chẩn đoán

Lao phổi dựa trên kết quả Xquang phổi và đáp ứng với điều trị lao thử. Thực tế lâm

sàng, những ca này thật khó để xác định tình trạng nhiễm trùng xảy ra trên bệnh

nhân TBM có sẵn sự rối loạn miễn dịch hay chính tình trạng nhiễm trùng làm cho

tình trạng bệnh tái hoạt trở lại vì chúng tôi còn thiếu điều kiện ghi nhận.

Về điều trị, khi tái hoạt bệnh nhân được tấn công trở lại phác đồ HLH-2004

với Dexamethasone, CSA, Etoposide. 8 bệnh nhân được điều trị Methotrexate uống

vì có tổn thương thần kinh với liều 10mg/m2 da, thay thế cho chế phẩm

Methotrexate tiêm kênh tủy như phác đồ HLH-2004. Tất cả bệnh nhân tổn thương

114

thần kinh sau đó đều tử vong cho thấy tái hoạt tổn thương thần kinh có dự hậu xấu;

mặc khác điều trị bằng Methotrexate uống thay vì tiêm kênh tủy có thể ảnh hưởng

kết quả điều trị góp phần tăng tử vong bệnh nhân của chúng tôi.

Có hai bệnh nhân tái hoạt được phối hợp điều trị Rituximab ở tuần 15 (1 liều)

và tuần 40 (2 liều). Kết quả: cả hai bệnh nhân đạt được lui bệnh với thời gian theo

dõi là 48 tuần và 142 tuần.

Về điều trị hỗ trợ, những bệnh nhân tái hoạt đều được điều trị tích cực với ít

nhất 2 loại kháng sinh tĩnh mạch phổ rộng, 4 ca điều trị kháng nấm do cấy máu

dương tính hoặc có biểu hiện nhiễm nấm trên lâm sàng. 40% trường hợp cần truyền

HCL và chế phẩm máu cho thấy đa số có bệnh cảnh nặng.

Tuy nhiên kết quả cho thấy: 80% (13/15 ca) tái hoạt sau đó tử vong với các

phương pháp điều trị như trên.

Nhiều tác giả cho rằng TBM-EBV đáp ứng tốt với phác đồ điều trị 8 tuần và

sau đó có thể ngưng thuốc, tuy nhiên trong nghiên cứu chúng tôi có hơn ¼ các

trường hợp đáp ứng 8 tuần sau đó tái hoạt và đi đến tử vong 80%, điều đó chứng tỏ

bệnh nhân TBM-EBV tái hoạt có tiên lượng rất xấu. Trên cơ sở điều trị HLH-2004

với kết quả như trên chúng tôi thiết nghĩ cần nghiên cứu sâu hơn về các trường hợp

TBM-EBV tái hoạt và cần có những phương án điều trị khác trong tương lai để cải

thiện tử vong. Trên thế giới, điều trị TBM-EBV đặc biệt là những trường hợp tái

hoạt khi đang giảm liều [91], [217] vẫn còn là một thách thức với tỉ lệ tử vong ≥

30% [102], [196], [217]. Việc điều trị tái hoạt, cho tới nay chúng tôi thấy rất ít

nghiên cứu đề cập tới, thế giới vẫn chưa có đồng thuận nào về liệu pháp điều trị cứu

cánh cho những bệnh nhân TBM-EBV đáp ứng kém với phác đồ hóa miễn dịch của

HLH-94/HLH-2004. Đối với những trường hợp này, trước hết nên khảo sát xem có

bất thường về di truyền bên dưới không và nếu có thì ghép tế bào gốc tạo máu là

một lựa chọn hiệu quả [102].

Tóm lại, đến khi kết thúc nghiên cứu (theo hình 3.2 và bảng 3.18) chúng tôi ghi

nhận kết quả điều trị cùng với thời gian theo dõi như sau

Thời gian theo dõi trung vị chung toàn nghiên cứu là 24 tuần, ca theo dõi dài -

115

nhất là 205 tuần (gần 4 năm), ngắn nhất là 1 ngày.

Nhóm bệnh nhân đạt được lui bệnh hoàn toàn: có 46 bệnh nhân đạt được sự -

lui bệnh hoàn toàn và ngưng thuốc theo dõi (54,8%). Thời gian theo dõi trung

vị nhóm này là 43 tuần (31-98 tuần), trong đó ca theo dõi lâu nhất là 205 tuần.

Nhóm tử vong: có 23 bệnh nhân tử vong giai đoạn 8 tuần và 12 ca tử vong ở -

giai đoạn sau, tỉ lệ tử vong chung là 41,7% (35/84). Ghi nhận 75% bệnh nhân

tử vong sớm trong vòng 11 tuần; tất cả trường hợp tử vong đều xảy ra trong

vòng năm đầu (tối đa 49 tuần). Như vậy, suy ra rằng tỉ lệ sống còn 1 năm

trong nghiên cứu chúng tôi là 58%.

- Nhóm bệnh dai dẳng: Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu có 03 ca (3,6%)

cho thấy lâm sàng và các xét nghiệm chưa đạt được sự lui bệnh hoàn toàn

và còn điều trị duy trì. Thời gian theo dõi nhóm này là từ 22-174 tuần. Có

một ca sau nhiều đợt bệnh tái hoạt bệnh nhân xuất hiện ho kéo dài, nhiều

hạch cổ, bẹn, trung thất; sinh thiết hạch cổ, sinh thiết tủy và xét nghiệm

dòng chảy tế bào tủy chẩn đoán xác định là Lymphoma dòng T. Bệnh

nhân được chuyển Bệnh viện Ung bướu điều trị tiếp sau thời gian theo dõi

là 128 tuần.

Về mặt lịch sử, TBM-EBV có tiên lượng xấu, tuy nhiên tiên lượng đã được cải

thiện rõ rệt khi sử dụng Etoposide Rituximab và ghép tế bào gốc tạo máu cho những

trường hợp TBM-EBV kháng trị [180].

Kể từ khi Imashuku và cộng sự bắt đầu áp dụng phác đồ HLH-94 vào điều trị

TBM-EBV ở Nhật Bản, kết quả thu được rất khả quan: 59 trên 78 bệnh nhân

(75,6%) còn sống và khỏe mạnh sau thời gian theo dõi trung vị là 43 tháng [114].

116

Bảng 4.11 Kết quả điều trị lâu dài các nghiên cứu TBM-EBV

Chúng tôi

(n =84)

Imashuku [114] (n =78)

Shiraishi [217] (n =22)

Chellapandian [46] (n =42)

Lê Bửu Châu [3] (n =23)

Kết quả điều trị

5,5 (0,7 – 11,3)

43 (1-122) 24 (5-120)

37 (7-125)

Theo dõi trung vị (tháng)

46 (54,7)

59 (75,6)

20 (91)

24 (57)

2 (8,7)

Lui bệnh hoàn toàn n, (%)

3 (3,6)

2 (5)

Lui bệnh một phần n, (%)

35 (41,7)

19 (24,4)

2 (9)

16 (38)

15 (65,2)

Tử vong n, (%)

Dù thời gian theo dõi của chúng tôi ngắn hơn các tác giả nước ngoài nhưng tỉ

lệ tử vong trong nghiên cứu của chúng tôi là 41,7%, cao hơn hẳn so với các nghiên

cứu khác tại Nhật Bản, Mỹ (Bảng 4.11). Tương tự như các tác giả khác như Lâm

Thị Mỹ nghiên cứu TBM-EBV ở trẻ em [13] hay Lê Bửu Châu [3] nghiên cứu

TBM-EBV ở người lớn cho thấy tỉ lệ tử vong TBM-EBV ở Việt Nam còn rất cao.

Lý giải cho việc này, có lẽ có những lý do sau:

- Là bệnh viện chuyên khoa Nhi tuyến cuối nên chúng tôi tiếp nhận nhiều ca

nặng. Có những trường hợp bệnh phát hiện trễ, bệnh cảnh nặng, tử vong

nhanh (có ca tử vong ngay sau khi mới bắt đầu điều trị).

- Điều kiện chăm sóc thiếu thốn, khả năng nhiễm trùng bệnh viện cao, có

những giai đoạn khó khăn trong cung ứng thuốc. Ngoài ra chúng tôi chỉ có

CSA uống chứ không có chế phẩm truyền tĩnh mạch theo đúng chuẩn của

phác đồ HLH-2004 (bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa không dùng được), MTX

uống thay cho MTX truyền kênh tủy, một số ca có chỉ định Rituximab nhưng

điều kiện kinh tế không cho phép.

- Chưa áp dụng được biện pháp ghép tế bào gốc tạo máu.

117

4.3 MỐI LIÊN HỆ GIỮA TẢI LƯỢNG EBV-DNA VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

8 TUẦN

Đo tải lượng EBV-DNA trong máu bằng kỹ thuật RT-PCR đã được chứng

minh là rất hữu ích trong trong chẩn đoán cũng như theo dõi điều trị các bệnh lý liên

quan đến EBV, đặc biệt là các bệnh lý ác tính. Phương pháp này đang ngày càng

được sử dụng nhiều hơn và mang lại nhiều hứa hẹn [127], [143], [234].

Vai trò của đo EBV-DNA như là 1 chỉ điểm hướng dẫn sử dụng thuốc ức chế

miễn dịch đã được chứng minh trong bệnh lý tăng sinh Lympho sau ghép liên quan

đến nhiễm EBV (EBV Post Transplant Lymphoproliferative Disease) hay tầm soát

bệnh, theo dõi phát triển khối u và tiên lượng bệnh Carcinoma mũi họng thể không

biệt hóa [133].

Đối với bệnh lý TBM-EBV, theo nhiều tác giả, định lượng số copies EBV-

DNA trong huyết tương/huyết thanh không chỉ giúp chẩn đoán mà còn để tiên

lượng tử vong và đánh giá theo dõi hiệu quả điều trị [62], [82], [205], [206], [218].

Theo tác giả Imashuku tải lượng EBV cao dai dẳng trong huyết thanh/huyết tương

(>104 copies/mL) là một trong các yếu tố có giá trị quyết định phương thức điều trị

bệnh nhân TBM-EBV [102]. Và gần đây nhất, trong tổng kết của Kai Lehmberg và

cộng sự, tải lượng EBV-DNA cao tại thời điểm chẩn đoán và trong suốt quá trình

điều trị cũng được đề xuất có thể là một yếu tố nguy cơ giúp phân loại tiên lượng và

chọn lựa điều trị ở những bệnh nhân TBM-EBV [155].

Ngoài ra, một số tác giả cho rằng ngoài triệu chứng lâm sàng không cải thiện

và Ferritin máu cao dai dẳng có thể dựa vào theo dõi động học của tải lượng copies

EBV-DNA để đánh giá kháng trị [145], [234].

Tuy nhiên, thực sự cho đến nay, trên thế giới vẫn còn rất ít nghiên cứu về vai

trò của tải lượng EBV-DNA trong bệnh lý TBM-EBV. Và hầu hết các tổng kết trên

đều chủ yếu trích dẫn kết quả từ 2 nghiên cứu của 2 nhóm tác giả Teramura và

Kimura.

Nghiên cứu của nhóm tác giả Teramura ở Nhật Bản trên 10 bệnh nhân TBM-

EBV, đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi tải lượng EBV-DNA trong huyết

118

tương/huyết thanh tại các thời điểm lúc chẩn đoán, sau 2 tháng điều trị và sau 4

tháng điều trị. Kết quả cho thấy: tải lượng EBV-DNA giữa 2 nhóm đáp ứng (4 ca)

và không đáp ứng (6 ca) tại thời điểm chẩn đoán và 2 tháng sau điều trị là không

khác biệt ý nghĩa (p = 0,94, p= 0,12), tuy nhiên đến thời điểm 4 tháng sau điều trị

thì bắt đầu có sự khác biệt (p = 0,043) 4 ca đáp ứng điều trị thì có tải lượng virus

giảm về dưới ngưỡng phát hiện trong vòng 4 tháng điều trị; trong khi đó, 6 ca còn

lại không đáp ứng thì tải lượng EBV-DNA vẫn cao dai dẳng trong suốt quá trình

điều trị [234].

Kimura và cộng sự (Nhật Bản) theo dõi tải lượng EBV-DNA trên 13 bệnh

nhân TBM-EBV bằng cả 2 cách đo trong PBMC và đo huyết tương và kiểm chứng

vai trò của xét nghiệm này trong chẩn đoán và theo dõi đáp ứng điều trị. Kết quả

cho thấy tải lượng virus trong PBMC cũng như trong huyết tương đều giảm dần

theo thời gian và tương ứng với cải thiện lâm sàng ở các bệnh nhân TBM-EBV

[143].

Từ các kết quả này, các tác giả gợi ý định lượng EBV-DNA có thể là một

công cụ hữu giúp tiên lượng và theo dõi đáp ứng với điều trị của bệnh lý TBM-EBV

Vì vậy, chúng tôi thấy rằng, cho đến nay, thực sự trên thế giới vẫn còn rất ít

nghiên cứu về vai trò của tải lượng EBV-DNA và cỡ mẫu của các nghiên cứu cũng

nhỏ. Câu hỏi về vai trò tải lượng EBV trong theo dõi đáp ứng điều trị bệnh nhân

TBM-EBV vẫn chưa được chứng minh một cách thỏa đáng. Do đó, dựa trên kết quả

điều trị sau 8 tuần đầu, chúng tôi tiến hành so sánh tải lượng EBV-DNA giữa 3

nhóm bệnh nhân (đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng không hoàn toàn và tử vong) tại các

thời điểm khác nhau: trước điều trị và sau điều trị tuần thứ 1, 2, 4, 8 để kiểm tra vai

trò của biến thiên tải lượng EBV-DNA theo diễn tiến điều trị. Kết quả thu được như

Bảng 3.24.

Một điều cần nhấn mạnh là trước đó, dựa vào kết quả điều trị 8 tuần, chúng tôi

cũng tiến hành so sánh về khác biệt điều trị hóa miễn dịch giữa 3 nhóm bệnh nhân:

đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng không hoàn toàn và tử vong. Kết quả cho thấy không

có sự khác biệt về điều trị giữa 3 nhóm bệnh nhân này (theo Bảng 3.13).

119

Khi so sánh sự thay đổi của tải lượng virus giữa 3 nhóm, chúng tôi nhận thấy

ở tất cả các thời điểm đo EBV-DNA, tải lượng siêu vi của nhóm đáp ứng hoàn toàn

luôn thấp nhất, kế đến là nhóm đáp ứng một phần, cao nhất là nhóm tử vong ở các giá trị trung vị và tứ phân vị 25th, 75th. Và trong quá trình điều trị, số copies EBV-

DNA ở cả 3 nhóm đều có chiều hướng giảm dần. Tại thời điểm tuần 2, một số bệnh

nhân đáp ứng bắt đầu có xét nghiệm RT-PCR âm tính, trong khi nhóm tử vong tải lượng EBV còn cao (trung vị xấp xỉ 3.000 x 103 copies/ml). Bệnh nhân đáp ứng

hoàn toàn tiếp tục có xu hướng ngày càng nhiều trường hợp giảm tải lượng virus

dưới ngưỡng phát hiện ở các tuần tiếp theo sau đó (tuần 4, 8).

Tuy nhiên chỉ ở tuần 2 sự khác biệt tải lượng virus giữa 3 nhóm mới có ý

nghĩa thống kê (p = 0,002).

Nghiên cứu này của chúng tôi có vài hạn chế từ đó có thể ảnh hưởng đến kết

quả của thuật toán thống kê:

1) Do số lượng bệnh nhân không nhiều nên khi chia thành 3 nhóm thì mỗi

nhóm lại càng ít bệnh nhân, và số lượng bệnh nhân ở 3 nhóm cũng không

đồng đều;

2) Trong quá trình theo dõi, do bệnh nhân tử vong có thời gian sống còn ngắn

(trung vị 10 ngày, tối đa 24 ngày) nên số liệu tuần 4, tuần 8 không có;

3) Một số ca đáp ứng (hoàn toàn hoặc một phần) có tải lượng EBV-DNA giảm

về thấp dưới ngưỡng phát hiện tại thời điểm 2 tuần điều trị, đồng thời diễn

tiến thuận lợi trên lâm sàng, do đó các bác sĩ bỏ qua việc kiểm tra lại xét

nghiệm RT-PCR vào các tuần sau đưa đến hiện tượng mất mẫu nên có thể

gây ảnh hưởng thuật toán và kết quả thống kê ở tuần 4, tuần 8.

So sánh với một nghiên cứu ở Việt Nam trước đây của tác giả Lâm Thị Mỹ

[13] theo dõi tải lượng EBV-DNA trên 13 bệnh nhânTBM-EBV, tác giả cũng ghi

nhận kết quả tương tự: từ tuần thứ 2, trong nhóm đáp ứng tốt, tải lượng EBV-DNA

trung vị đã giảm xuống dưới ngưỡng phát hiện hay nói cách khác, 50% các ca đáp

ứng tốt xét nghiệm RT-PCR sẽ cho kết quả (-); trong khi đó, ở nhóm tử vong thì dù

tải lượng EBV-DNA có giảm nhưng giảm rất chậm và vẫn còn ở mức cao với trung

120

vị lên tới 7,2 ×107 copies/mL. Gần đây, có một nghiên cứu theo dõi tải lượng virus

trong vòng 6 tháng được tiến hành trên bệnh nhân TBM-EBV người lớn tại BV

Nhiệt Đới Thành phố Hồ Chí Minh của tác giả Lê Bửu Châu [3]. Tác giả thấy rằng

sự thay đổi của tải lượng virus trong huyết thanh người bệnh là đa dạng, 4 bệnh

nhân có 4 kiểu thay đổi, thậm chí hai trường hợp đáp ứng tốt cũng có xu hướng thay

đổi nồng độ virus khác hoàn toàn. Tuy nhiên số ca theo dõi của tác giả rất ít (4 ca).

Như vậy, từ những phân tích và so sánh trên, chúng tôi rút ra nhận xét:

1) Tải lượng EBV-DNA tại thời điểm chẩn đoán có vai trò chẩn đoán nhiễm

EBV nhưng chưa thấy được tiên lượng đáp ứng điều trị;

2) Định lượng EBV-DNA kiểm tra tại thời điểm tuần thứ 2 sau điều trị có thể là

một cột mốc cần thiết trong quá trình theo dõi. Nếu tải lượng EBV-DNA còn

cao ở thời điểm này bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng kém nên cần xem xét

hướng điều trị khác tích cực hơn.

Tuy có một vài hạn chế như đã nêu nhưng nghiên cứu của chúng tôi là tiền đề

trong tương lai để tiến hành thêm những nghiên cứu khác với thiết kế quy mô hơn

và kiểm soát tốt hơn yếu tố gây nhiễu (bỏ sót xét nghiệm do không tuân thủ đề

cương nghiên cứu) giúp khẳng định chính xác hơn vai trò của tải lượng EBV-DNA

trong đánh giá hoạt tính bệnh, tiên lượng tử vong và theo dõi đáp ứng điều trị.

4.4 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TỬ VONG SỚM (8 TUẦN)

4.4.1 Lý do chọn mốc tử vong sớm 8 tuần

TBM là một bệnh lý tương đối hiếm gặp nhưng đang ngày càng được quan

tâm nhiều hơn với hơn 1500 bài báo về chủ đề này kể từ năm 2004 đến nay [157] và

đã đạt được nhiều bước tiến khả quan trong chẩn đoán và điều trị. Tuy nhiên, tỉ lệ tử

vong sớm của bệnh nhân TBM tại nhiều quốc gia vẫn còn rất cao [92].

Như đã biết, đối với TBM thứ phát như TBM-EBV, sau khi đạt được lui bệnh

hoàn toàn sau 8 tuần điều trị tấn công bệnh nhân có thể ngưng thuốc theo dõi mà

không cần phải điều trị duy trì. Nếu không đáp ứng với điều trị tấn công ban đầu thì

tiên lượng bệnh nhân sẽ rất xấu, và cho đến nay vẫn chưa có điều trị hiệu quả chính

121

thức đối với tình huống TBM kháng trị với phác đồ tấn công có Etoposide [167].

Do đó, việc đạt được lui bệnh sau 8 tuần chính là một điểm mốc quyết định xem

bệnh nhân TBM-EBV có cần phải tiếp tục điều trị duy trì hay không. Cũng cần nhắc

lại, việc khởi động sớm phương thức điều trị thích hợp là rất quan trọng để cải thiện

được tiên lượng sống còn cho bệnh nhân TBM [23], [38].

Một tổng kết gần đây ở Châu Âu cho thấy tỉ lệ sống còn 5 năm của TBM là

54%, trong đó phần lớn tử vong xảy ra trong vòng 8 tuần tấn công [240]. Nghiên

cứu của Ze-Bin Luo và cộng sự tại bệnh viện Nhi của trường đại học Zhejiang,

Trung Quốc ghi nhận: tổng cộng có 32,6% (31/95) bệnh nhân TBM tử vong, trong

đó 71% tử vong trong vòng 8 tuần sau chẩn đoán. Ở Hàn Quốc, hầu hết bệnh nhân

TBM thứ phát tử vong là xảy ra trong vòng 2 tháng đầu sau khi chẩn đoán [163]. Ở

Nhật Bản, nghiên cứu của Imashuku và cộng sự đã chỉ ra rằng trở ngại chủ yếu

trong điều trị thành công TBM-EBV trẻ em chính là tử vong sớm xảy ra trong vòng

8 tuần đầu, hầu hết là do nhiễm trùng cơ hội nặng liên quan đến giảm bạch cầu

hạt và xuất huyết [114]. Ở Việt Nam, một nghiên cứu trước đó của Lâm Thị Mỹ

trên trẻ em TBM ở BVNĐ1 cũng đã cho thấy trong tổng số 14 trường hợp tử vong

thì có đến 10 ca (71%) là tử vong sớm trong vòng 8 tuần đầu [150]. Thực vậy trong

nghiên cứu của chúng tôi, có tất cả 35 trường hợp tử vong thì hết 23 trường hợp là

tử vong trong vòng 8 tuần đầu (chiếm 65,7%). Như vậy, vấn đề làm sao để đạt được

lui bệnh trong vòng 8 tuần đầu thực sự là một thách thức lớn cho các bác sĩ lâm

sàng.

Ngoài ra, vấn đề khó khăn hiện nay là dựa vào tiêu chuẩn nào để quyết định

một bệnh nhân TBM-EBV sẽ khởi động sử dụng phác đồ tấn công tích cực sớm hay

chỉ là điều trị hỗ trợ thậm chí là theo dõi?

Năm 2002, Imashuku đã đề xuất một số yếu tố giúp phân loại TBM-EBV

thành nhóm nguy cơ thấp và nguy cơ cao [101]. Nếu bệnh nhân nằm trong nhóm

nguy cơ cao thì nên khởi động điều trị hóa miễn dịch tích cực ngay từ đầu, nhóm

nguy cơ thấp có thể chỉ cần điều trị hỗ trợ với IVIG/Dex hoặc thậm chí là theo dõi,

nếu diễn tiến không thuận lợi sẽ khởi động Etoposide trong vòng 4 tuần đầu. Tuy

122

nhiên, tác giả này lại không đưa ra tiêu chuẩn cụ thể cho từng yếu tố và cũng không

nói rõ bao nhiêu yếu tố thì sẽ được xếp vào là nhóm nguy cơ cao.

Sau đó đến năm 2010, Imashuku tiếp tục đưa ra phân độ lâm sàng cụ thể hơn

cho TBM-EBV. Theo đó, bệnh nhân được phân vào 3 nhóm nhẹ, trung bình, nặng.

Nếu là nhóm nhẹ, có thể điều trị nâng đỡ, hỗ trợ với Dexamethasone/CSA hoặc

IVIG và theo dõi trong khoảng thời gian “cửa sổ” là 2-3 tuần. Tuy nhiên, nếu bệnh

nhân được phân loại nhóm “nguy cơ cao” và/hoặc kháng trị với những điều trị trên

thì cần phải khởi động ngay Etoposide (lý tưởng là trong 4 tuần đầu sau chẩn đoán)

[104].

Ở các quốc gia đang phát triển như Việt Nam, TBM có tỉ lệ tử vong còn cao

một phần cũng vì nhận định lâm sàng trễ và những xét nghiệm di truyền cũng như

sinh học phân tử cao cấp cần thiết cho chẩn đoán vẫn chưa có điều kiện để thực hiện

đầy đủ. Vì vậy, việc xác định những yếu tố lâm sàng, xét nghiệm đơn giản ban đầu

khi bệnh nhân nhập viện giúp phân loại nguy cơ để quyết định điều trị, cũng như

tiên lượng đáp ứng điều trị là rất quan trọng.

Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu chỉ ra những yếu tố về lâm sàng cũng

như cận lâm sàng giúp tiên lượng cho sống còn lâu dài (> 1 năm) của bệnh nhân

TBM nói chung [109], [139], [148], [190] cũng như TBM-EBV nói riêng [114],

[147], [253]. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn còn ít nghiên cứu về tiên lượng cho sống

còn ngắn hạn (8 tuần) của TBM và nhất là TBM-EBV. Vì vậy, chúng tôi tiến hành

phân tích các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng ban đầu trước khi điều trị có ảnh

hưởng đến kết quả sống còn của bệnh nhânTBM-EBV trong thời gian 8 tuần.

Một điều cần đề cập là trước đó, dựa vào kết quả điều trị 8 tuần chúng tôi cũng

tiến hành so sánh về khác biệt điều trị hóa miễn dịch giữa 3 nhóm bệnh nhân: đáp

ứng hoàn toàn, đáp ứng không hoàn toàn và tử vong (Bảng 3.13) kết quả cho thấy

không có sự khác biệt về điều trị giữa 3 nhóm bệnh nhân này. Trên cơ sở đó, chúng

tôi tiến hành phân tích ảnh hưởng của các yếu tố dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng

trước khi điều trị lên kết quả sống còn 8 tuần của bệnh nhân.

123

4.4.2 Kết quả phân tích đơn biến

Dựa vào kết quả điều trị 8 tuần chúng tôi phân bệnh nhân thành 2 nhóm: nhóm

sống (gồm lui bệnh hoàn toan, lui bệnh một phần) và nhóm tử vong. Chúng tôi so

sánh các yếu tố dịch tễ, thời gian, lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị giữa hai

nhóm này. Kết quả phân tích đơn biến cho thấy một số yếu tố có sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê giữa 2 nhóm (theo Bảng 3.25).

4.4.2.1 Triệu chứng thần kinh

Nghiên cứu chúng tôi cho thấy, dấu hiệu thần kinh ở nhóm tử vong chiếm

21,7% cao hơn rất nhiều so với nhóm sống (1,6%) và sự khác biệt này rất có ý

nghĩa thống kê (p < 0,005). Tại Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Đức

Toàn tại BVNĐ 2 trên bệnh nhân TBM nói chung, triệu chứng thần kinh cũng là

một trong những yếu tố tiên lượng tử vong sớm [18] Kết quả này phù hợp với tác

giả Chen CJ [47] và Hiệp hội Mô bào thế giới [91], tổn thương thần kinh là một

trong những nguy cơ tử vong cao ở TBM trẻ em, nhất là trẻ nhỏ dưới 2 tuổi. Theo

nhiều tác giả, tổn thương thần kinh xảy ra do sự xâm nhập của đại thực bào vào hệ

thần kinh trung ương, thường xuất hiện trong giai đoạn muộn của bệnh [59], [167],

[178], hoặc có thể do hậu qủa của cơn bão các cytokine như IL-6, IL-8, IL-10 và

TNF [229]. Do đó trong thực tế, Hiệp hội Mô bào thế giới đã cảnh báo cần theo dõi

dấu hiệu thần kinh ở trẻ chẩn đoán TBM và chọc dò tủy sống trước khi điều trị

TBM nặng là một nguyên tắc quan trọng, ngoài ra nên kiểm tra dịch não tủy mỗi 4

tuần hay chụp MRI não để phát hiện sớm tình trạng tái hoạt bệnh lên hệ TKTƯ

[91]. Tóm lại, việc theo dõi diễn tiến tổn thương thần kinh ở những bệnh nhân TBM

là cực kỳ quan trọng để đánh giá bệnh càng sớm càng tốt và giúp cải thiện sống còn

cho bệnh nhân.

4.4.2.2 Xuất huyết tiêu hóa

Kết quả chúng tôi ghi nhận, tỉ lệ xuất huyết trên lâm sàng của nhóm tử vong

cao gấp 5 lần nhóm sống với p rất có ý nghĩa < 0,001. Phân tích yếu tố liên quan tử

vong sớm TBM của tác giả Lâm Thị Mỹ [12] hay Trần Thị Hường [7] cũng ghi

124

nhận xuất huyết tiêu hóa có liên quan tử vong bệnh nhân. Đây có thể là hậu quả của

tình trạng rối loạn đông máu nặng do cơn bão cytokine (TNF-α, IL1β) ảnh hưởng

lên các yếu tố mô, hoạt hóa yếu tố tiền đông và chất ức chế hoạt hóa plasminogen

(plasminogen activator inhibitor) đưa đến rối loạn đông máu và xuất huyết tiêu hóa,

xuất huyết da niêm, nơi tiêm,… Bệnh cảnh này thường gặp ở các bệnh nhân nhập

viện muộn và là nguyên nhân gây tử vong sớm ở bệnh nhân TBM nói chung [38],

TBM-EBV nói riêng [114].

4.4.2.3 Giảm bạch cầu máu ngoại vi

Về các dòng tế bào máu, lượng bạch cầu trung vị ở nhóm tử vong thấp hơn hẳn so với nhóm sống (2,282 x 109/L so với 3,447 x 109/L) và sự khác biệt này có ý

nghĩa thống kê (p = 0,011). Kết quả này cũng tương tự như kết quả của Lâm Thị

Mỹ [12] và của Xue và cộng sự ở Trung Quốc: BC < 3.000/µL tại thời điểm nhập

viện là một yếu tố tiên lượng cho tử vong sớm (4 tuần) ở những bệnh nhânTBM –

EBV [253]. Có thể do giảm bạch cầu máu thì nguy cơ nhiễm trùng cơ hội tăng dẫn

tới tử vong ở bệnh nhân TBM [38], [114], [240]. Trong nghiên cứu của chúng tôi:

23 trường hợp tử vong trong 8 tuần đầu thì hầu hết là có biến chứng nhiễm trùng

nặng bao gồm viêm phổi và nhiễm trùng huyết, cho thấy vai trò quan trọng của

giảm bạch cầu trong tử vong sớm dù đã kháng sinh tích cực.

4.4.2.4 Tải lượng EBV trong huyết tương

Mặc dù phần lớn EBV tồn tại trong tế bào bạch cầu, nhưng các nghiên cứu

cho thấy PCR định lượng EBV-DNA trong máu toàn phần hay trong huyết

thanh/huyết tương cũng có thể phản ánh tương ứng tải lượng EBV trong cơ thể trên

phương diện sao chép siêu vi [146], [205]. Nghiên cứu của Teramura và cộng sự tại

Nhật Bản [233] cho thấy tải lượng EBV trong máu ngoại vi được xem là một yếu tố

tiên lượng và là thước đo cho đáp ứng điều trị ở bệnh nhân TBM-EBV. Trong các

tổng kết sau đó, các tác giả cũng ghi nhận định lượng số copies của EBV -DNA

trong máu ngoại vi bằng kỹ thuật PCR là thiết yếu không chỉ cho chẩn đoán mà còn

để tiên lượng tử vong và đánh giá đáp ứng điều trị [82], [205], [218]. Trong tổng kết

125

của mình, tác giả Imashuku cũng chỉ ra rằng tải lượng EBV cao dai dẳng trong

huyết thanh/huyết tương (>104 copies/mL) là yếu tố tiên lượng có mức độ ảnh

hưởng cao nhất ở bệnh nhân TBM-EBV [102].

Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi lại không ghi nhận tải lượng EBV-

DNA tại thời điểm chẩn đoán là yếu tố liên quan tử vong. Mặc dù chúng tôi ghi

nhận trung vị tải lượng virus của nhóm tử vong (74 ×106 copies/mL) cao hơn gấp

3 lần so với nhóm sống (26 × 106 copies/mL), tuy nhiên sự khác biệt này lại không

có ý nghĩa thống kê (p = 0,124).

Có thể do cỡ mẫu nghiên cứu của chúng tôi chưa đủ lớn để thấy rõ sự khác

biệt giữa hai nhóm sống/ chết hay giả thiết khác là đo số copies EBV-DNA trong

các tế bào đơn nhân sẽ phản ánh tải lượng siêu vi trong máu bệnh nhân chính xác

hơn.

Tìm hiểu lại y văn, chúng tôi thấy những nghiên cứu tại Nhật Bản, tải lượng

EBV không chỉ đo trong huyết tương hoặc huyết thanh (cell-free EBV-DNA,

ngưỡng phát hiện 50 copies/mL) mà còn đo trong cả các tế bào đơn nhân của máu

ngoại biên (cellular EBV-DNA, ngưỡng phát hiện 10 copies/µg DNA) [143].

Phương pháp đo tải lượng EBV-DNA nào là tốt hơn (đo trong huyết tương - huyết

thanh hay đo trong tế bào đơn nhân) thì vẫn còn tranh cãi [143], [221], [248], tuy

nhiên vì EBV chủ yếu cư ngụ bên trong tế bào nên có lẽ đo trong các tế bào đơn

nhân sẽ phản ánh tải lượng siêu vi trong máu bệnh nhân chính xác hơn. Vì vậy, để

ước đoán tải lượng siêu vi trong cơ thể bệnh nhân chính xác hơn, chúng tôi thiết

nghĩ nếu có điều kiện thích hợp thì nên đo trong tế bào bạch cầu đơn nhân. Đây

cũng là một hướng nghiên cứu trong tương lai.

4.4.2.5 Nồng độ cytokine máu

Ý nghĩa tiên lượng của cytokine cho tử vong sớm của TBM nói chung đã

được báo cáo trong các nghiên cứu ở nước ngoài [150], [163], [231]. Một nghiên

cứu trước đây của chúng tôi tại BVNĐ1, khi phân tích các yếu tố tiên lượng tử vong

của bệnh nhân TBM cho thấy: không có yếu tố lâm sàng, xét nghiệm nào có ý nghĩa

thống kê cho tiên lượng tử vong ngoại trừ các nồng độ IFN-γ, IL10, MIG, IP 10

126

tăng cao có liên quan đến tử vong sớm trong 8 tuần đầu (p< 0,05) [150].

Việc đo nồng độ các cytokine như (IFN-γ, IL-6, IL-10) cũng giúp ích cho

đánh giá độ nặng và tiên lượng bệnh lý TBM-EBV [102], [101]. Do đó, trong

nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành kiểm tra ý nghĩa tiên lượng của các cytokine từ

tế bào Th1/Th2 cho tử vong sớm (trong 8 tuần) ở những bệnh nhân TBM-EBV.

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy: nồng độ IL-6 máu trung bình ở nhóm tử

vong (84,163 pg/mL) cao hơn gần gấp đôi sao với nhóm sống (45,9662 pg/mL) và

khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,011). Điều này có thể giả thuyết bệnh nhân

TBM tử vong sớm vì có biến chứng nhiễm trùng nặng đi kèm. Tuy nhiên, khi

chúng tôi tiến hành phân tích hồi quy Logistic đa biến thì nồng độ IL-6 lại không

còn có ý nghĩa tiên lượng cho tử vong nữa, tương tự như nghiên cứu của các tác giả

Trung Quốc [163]. Tử vong sớm chủ yếu là do nhiễm trùng huyết hoặc suy đa cơ

quan do TBM hoạt động, việc đẩy mạnh điều trị tấn công ban đầu có thể sẽ mang lại

lợi ích, và điều này đang được kiểm chứng trong nghiên cứu HLH-2004 [240].

IFN-γ là một cytokine rất quan trọng, đóng vai trò then chốt trong bệnh học

của TBM [130], [178], [255], [257] và cũng góp phần gây tổn thương gan và rối

loạn đông máu [255], nhưng trong nghiên cứu của chúng tôi lại không ghi nhận

IFN-γ có ý nghĩa tiên lượng độc lập cho tử vong sớm. Tại sao IFN-γ trong nghiên

cứu của chúng tôi lại không có vai trò như mong đợi? Kết quả này có thể lý giải 1)

do phương pháp đo IFN-γ bằng ELISA của chúng tôi bị giới hạn bởi ngưỡng phát

hiện, có đến 10% trường hợp đo IFN-γ cho thấy cao vượt quá giới hạn trên (12.500

pg/ml). Nghiên cứu tổng hợp trước đây của Lâm Thị Mỹ thực hiện trên dân số TBM

trẻ em ở BVNĐ1 cho thấy nồng độ IFN-γ, IL-10 cao trong máu là yếu tố tiên lượng

xấu cho tử vong sớm (8 tuần) của TBM, nghiên cứu này áp dụng phương pháp đo

cytokine bằng kỹ thuật CBA với ngưỡng phát hiện trên rất cao [150]; 2) có thể do

thời điểm lấy máu đo cytokine. Chúng ta biết rằng thay đổi động học (tăng lên và

giảm xuống) của nồng độ IL-10 chậm hơn nhiều so với IFN-γ [188], trong nghiên

cứu chúng tôi không khảo sát biến đổi động học của các cytokine, có lẽ vì vậy nên

không xác định được hoàn toàn nồng độ đỉnh thực sự của IFN-γ tại thời điểm bệnh

127

nặng.

4.4.2.6 Các xét nghiệm khác

Bên cạnh đó, chúng tôi còn ghi nhận nhóm bệnh nhân tử vong có giá trị LDH

máu trung vị (4582,57 U/L) và AST trung vị (1415,059 U/L) cao hơn hẳn so với

nhóm sống (LDH trung vị 2055,637 U/L, AST trung vị 521,96 U/L), sự khác biệt

này có ý nghĩa thống kê (với p lần lượt là 0,002 và 0,023). Cùng với giảm Albumin

máu, AST và LDH máu tăng cao đều liên quan đến rối loạn chức năng gan, điều

này gợi ý rằng những bệnh nhân TBM-EBV tử vong sớm thì thường có bức tranh

lâm sàng là rối loạn chức năng gan nặng nề. Điều này cũng tương đồng với phân độ

lâm sàng TBM-EBV của Imashuku năm 2010 [112].

Tăng Ferritin máu là một đặc điểm quan trọng của TBM, có giá trị về chẩn

đoán cũng như tiên lượng [147], [209]. Mặc dù tăng Ferritin máu (> 2.000 µg/L) đã

được báo cáo là một trong trong những yếu tố tiên lượng độc lập cho tử vong sớm

của TBM trẻ em trong một nghiên cứu đa trung tâm ở Châu Âu [239], thế nhưng

trong nghiên cứu của chúng tôi lại không cho thấy có mối liên quan giữa Ferritin

máu và tiên lượng sớm của bệnh nhân TBM-EBV.

Ngoài ra, một số tác giả Việt Nam ghi nhận giảm tiểu cầu là một trong những

yếu tố liên quan đến tử vong sớm TBM ở trẻ em [7], [18], [56] nhưng trong nghiên

cứu chúng tôi chưa ghi nhận được điều này.

Ngoài ra, nghiên cứu của chúng tôi còn ghi nhận tỉ lệ viêm phổi trên phim XQ

ngực ở nhóm tử vong cao hơn hẳn so với nhóm sống (p = 0,006). Điều này cũng

tương tự với nghiên cứu của Guo và cộng sự ở Trung Quốc tiến hành trên 47 bệnh

nhân người lớn TBM thứ phát. Nghiên cứu này cũng đã cho thấy tỉ lệ tổn thương

phổi ở nhóm tử vong cao hơn hẳn so với nhóm sống (p = 0,001) [84]. Vì vậy, các

bác sĩ lâm sàng nên chú ý hơn vào những bệnh nhân TBM có tổn thương phổi.

4.4.3 Kết quả phân tích đa biến

Từ các yếu tố liên quan tử vong thu được qua phân tích đơn biến (Bảng 3.25),

chúng tôi tiến hành xây dựng mô hình phân tích hồi quy Logistic đa biến nhằm tìm

128

ra những yếu tố có ý nghĩa tiên lượng độc lập cho sống còn tại thời điểm 8 tuần của

bệnh nhân TBM-EBV.

Với cỡ mẫu nghiên cứu tương đối khiêm tốn là 84 ca, tại thời điểm 8 tuần

nhóm sống có 61 ca và nhóm tử vong có 23 ca chúng tôi chỉ có thể xây dựng mô

hình tiên lượng đa biến với tối đa là 3 yếu tố.

Tổng hợp lại các y văn trên thế giới [38], [163], và Việt Nam [12], [56] cũng

như kinh nghiệm thực tế trong quá trình thực hành lâm sàng và những hiểu biết hiện

tại về cơ sở sinh bệnh học của TBM-EBV, chúng tôi thấy rằng những yếu tố sau

đây nhiều khả năng có ý nghĩa tiên lượng: Bạch cầu hạt máu giảm thấp, Tiểu cầu

máu giảm thấp, Ferritin máu tăng cao, LDH máu tăng cao, Albumin máu giảm thấp,

IL-10 máu tăng cao.

Trên những cơ sở đó, từ 13 yếu tố có ý nghĩa liên quan trong bảng phân tích

đơn biến (Bảng 3.25), ưu tiên lự chọn những yếu tố có giá trị p càng nhỏ càng tốt

chúng tôi đưa vào mô hình phân tích hồi quy Logistic đa biến với 3 yếu tố là

Albumin máu, LDH máu và IL-10 máu.

Sau khi tiến hành phân tích hồi quy Logistic đa biến, thu được kết quả như

Bảng 3.26, chúng tôi thấy rằng có 2 yếu tố độc lập có ý nghĩa tiên lượng cho sống

còn tại thời điểm 8 tuần, đó là nồng độ IL-10 trong máu (OR=0,9964 và p=0,0158)

và nồng độ Albumin trong máu (OR=20,5 và p=0,02)

Chúng ta biết rằng cơn bão cytokine do sự hoạt hóa bất thường của đại thực

bào và các tế bào Lympho T/NK chính là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong ở các

bệnh nhân TBM – EBV do dẫn đến tình trạng suy đa cơ quan, xuất huyết nặng và

nhiễm trùng cơ hội thứ phát [101], [196]. Những báo cáo trước đây đã chứng minh

vai trò trung tâm của IL-10 như là một chất điều hòa có vai trò kháng viêm trong

các bệnh lý tăng viêm [23], [34]. Một điều thú vị là nguồn sản xuất ra IL-10 chủ yếu

lại là từ các đại thực bào [182], đây là những tế bào vốn được cho là thủ phạm gây

ra hiện tượng viêm [257]. IL-10 là sản phẩm của đại thực bào, vai trò như một

marker chứng tỏ tình trạng hoạt hóa của đại thực bào. Khi các đại thực bào (ăn các

tế bào máu) không có khả năng sản xuất IL-10 thì tử vong do siêu vi gây ra cũng

129

tăng lên [182], cho thấy vai trò kháng viêm quan trọng của IL-10 giúp làm giảm bớt

phản ứng viêm toàn thân trong cơn bão cytokine [182], [257]. Với vai trò điều hòa

miễn dịch âm tính, IL-10 ức chế Th1 sản xuất các cytokine, dẫn đến giảm IFN-γ

[232]. Dù các nghiên cứu đều báo cáo hiện tượng tăng IL-10 trong máu của các

bệnh nhân TBM, nhưng hiệu năng kháng viêm của cytokine này có vẻ rất khiêm

tốn, không đủ sức để kiềm chế hiện tượng viêm quá mức do cơn bão của các

cytokine tiền viêm khác gây ra [41]. IL-10 được xem như là một “hormone báo

thức”, giúp phản ánh trạng thái hoạt hóa của các tế bào miễn dịch cũng như hoạt

tính bệnh [231]. Chính vì vậy, nồng độ IL-10 cao đại diện cho độ nặng của bệnh tốt

hơn so với những cytokine khác. Bên cạnh đó, nghiên cứu của Yang và cộng sự trên

các bệnh nhân TBM đã cho thấy mối liên quan giữa IL-10 với giảm các dòng tế bào

máu: IL-10 cao trong máu thì dẫn đến thiếu máu nhiều hơn và giảm tiểu cầu nhiều

hơn [255]. Ngoài ra, cùng với tăng nồng độ IL-6 thì tăng nồng độ IL-10 cũng có sự

tương quan với tình trạng nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng [230]. Mà trong TBM

nói chung [38] cũng như TBM-EBV [114], tử vong sớm trong 8 tuần hầu hết là do

nhiễm trùng nặng và xuất huyết. Điều này giúp làm rõ hơn ảnh hưởng của IL-10 lên

sống còn trong 8 tuần đầu ở các bệnh nhân TBM-EBV.

Một điều thú vị là EBV còn chứa 1 gen đặc biệt có cấu trúc phân tử tương

đồng với IL-10 của con người, và IL-10 của siêu vi này cũng có hoạt tính sinh học

giống như cytokine tự nhiên của cơ thể người. Hiện tượng này đã gợi ra một giả

thuyết rằng trong quá trình tiến hóa của mình, EBV đã dần dần biến đổi bộ gen để

có cấu trúc tương đồng với IL-10, từ đó giúp siêu vi có khả năng ức chế lại hệ miễn

dịch của ký chủ và nhờ vậy mà tồn tại thuận lợi hơn trong cơ thể người bị nhiễm

[22]. Như vậy, IL-10 máu tăng cao ở những bệnh nhân TBM-EBV phải chăng cũng

phần nào phản ánh số lượng đông đảo của EBV tồn tại trong cơ thể ký chủ, từ đó

gây nên nhiều rối loạn hơn cho bệnh nhi, ảnh hưởng đến tiên lượng sống còn của

bệnh nhân.

Về vai trò của Albumin, tương tự như các nghiên cứu gần đây [38], [163],

nghiên cứu của chúng tôi một lần nữa khẳng định giảm Albumin máu là một yếu tố

130

tiên lượng độc lập cho tử vong sớm ở những bệnh nhân TBM-EBV. Chúng ta biết

rằng cơ chế bệnh sinh của TBM là tình trạng phản ứng viêm quá mức do tổn hại cơ

chế điều hòa ngược âm tính bình thường của các đại thực bào và tế bào Lympho

hoạt hóa (NK và T CD8+) [176], [206], từ đó dẫn đến tăng tiết các cytokine viêm và

hoạt hóa đại thực bào không kiểm soát [23].

Như chúng ta đã biết, khi có tình trạng viêm, Albumin máu sẽ giảm do phối

hợp nhiều cơ chế: giảm tổng hợp ở gan, tăng thất thoát vào mô kẽ và tăng tốc độ dị

hóa Albumin. Vì vậy, Albumin được gọi là “chất phản ứng pha cấp âm” (negative

acute phase reactant) [78], [115]. Vì TBM là một bệnh lý tăng viêm quá mức được

đặc trưng bởi cơn bão cytokine [176], [215], nên cơ chế bệnh sinh của giảm

Albumin máu trong TBM-EBV có thể là qua trung gian cytokine [205]. Khi có hiện

tượng viêm, những cytokine chủ yếu là IL-6 và IL-1, TNF-α, IFN-γ sẽ tác động lên

các tế bào gan, làm ức chế tổng hợp Albumin, làm giảm Albumin máu [78], [115].

Ngoài ra, tính thấm thành mạch tăng lên (có thể do vai trò của các cytokine IL-6,

TNF-α [179]) làm tăng tốc độ thoát xuyên mao mạch (TER - transcapillary escape

rate) lên gấp nhiều lần, dẫn đến làm giảm Albumin máu nhanh chóng [32]. Do đó

TER đóng vai trò chính trong sự thay đổi cấp tính nồng độ Albumin máu [73], [78]

Nghiên cứu của chúng tôi cũng ghi nhận giá trị trung vị Albumin của các bệnh

nhân TBM-EBV ở mức thấp 2,79 g/dL (bình thường 3,5-5,5 g/dL). Điều này gợi ý

rằng Albumin máu có thể là một yếu tố quan trọng trong quá trình diễn tiến bệnh.

Mặt khác, chúng ta đã biết những vai trò sinh lý rất quan trọng của Albumin

đối với cơ thể:

- Chuyên chở rất nhiều chất nội sinh (ví dụ như glucose, acid béo, các nội tiết

tố…) và ngoại sinh (ví dụ như kháng sinh). Giảm Albumin máu sẽ dẫn đến rối

loạn chuyển hóa và cân bằng nội môi của cơ thể, cũng như làm ảnh hưởng đến sự

chuyên chở và hiệu quả của các thuốc điều trị. Các tổng kết đã ghi nhận tình

trạng giảm Albumin máu (< 2,5 g/dL) ở những bệnh nhân nặng đã dẫn đến làm

giảm nồng độ một số thuốc trong dẫn đến thuốc không đạt đủ nồng độ điều trị

trong máu mặc dù đã dùng đủ liều, gây ra thất bại điều trị [241], [242].

131

- Cân bằng toan kiềm: Albumin là một acid yếu → giảm Albumin sẽ làm tăng

anion gap → tăng nồng độ HCO3- → gây kiềm chuyển hóa [78], [246].

- Tác dụng chống đông (tương tự Heparin nhưng yếu hơn) và ức chế kết tập tiểu

cầu [78], [131].

- Bảo vệ tính toàn vẹn của hệ thống vi mạch máu và làm giảm bớt sự tăng tính

thấm thành mạch nhờ vào hiệu quả chống oxy hóa, kháng viêm và chống chết tế

bào theo chương trình (apotosis) [245].

Như vậy, chúng ta thấy rằng việc giảm Albumin máu sẽ gây rất nhiều rối loạn

trong cơ thể. Do đó, trong các tổng kết gần đây, dù là theo cơ chế gì, nằm trong

bệnh cảnh nào thì việc giảm Albumin máu cũng liên quan đến tiên lượng xấu hơn ở

các bệnh nhân bệnh nặng, bao gồm làm tăng các biến chứng và làm giảm sống còn

ngắn hạn cũng như dài hạn [78], [179], [246].

Ngoài ra, việc tăng tính thấm mao mạch sẽ dẫn đến hệ quả là hiện tượng phù

ghi nhận được trên lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh học. Phù được xem là một yếu

tố liên quan đến tử vong sớm của TBM trong 8 tuần đầu từ các nghiên cứu trước

đây [240], trong khi tình trạng giảm Albumin máu nặng đã được chứng minh là một

yếu tố tiên lượng mạnh trong nghiên cứu của chúng tôi, điều này phản ánh cùng một

ảnh hưởng sinh học như phù nhưng với một cách thức khách quan hơn. Nghiên cứu

của Guo và cộng sự ở Trung Quốc tiến hành trên 47 bệnh nhân người lớn TBM thứ

phát cũng đã cho thấy tỉ lệ tràn dịch thanh mạc ở nhóm tử vong cao hơn hẳn so với

nhóm sống (p = 0,002), và tràn dịch thanh mạc là một yếu tố nguy cơ độc lập cho tử

vong ở bệnh nhân người lớn TBM thứ phát [84]. Đây cũng có thể xem là một hiện

tượng phản chiếu cho bản chất là giảm Albumin máu.

Để có thể giúp các bác sĩ tiên lượng khả năng sống còn cho những bệnh nhân

TBM-EBV ngay khi chẩn đoán, từ đó lựa chọn phác đồ thích hợp hơn cho từng

bệnh nhân, dựa vào kết quả phân tích được ở Bảng 3.26, chúng tôi rút ra công thức

toán học cho mô hình hồi quy Logistic đa biến như sau:

− 4,9149 − 0,0036 × IL−10 + 3,0213 × Albumin

𝑒 − 4,9149 − 0,0036 × IL−10 + 3,0213 × Albumin

𝑒

+ 1

p =

132

với p là xác suất sống còn của bệnh nhân sau 8 tuần điều trị tấn công.

Có thể viết gọn hơn công thức trên như sau:

p= e-Z /(1+e-Z)

Với Z= - 4,9149 - 0,0036 × IL-10 + 3,0213 × Albumin,

p là xác suất sống còn của bệnh nhân sau 8 tuần điều trị tấn công.

Như vậy, từ công thức này sẽ giúp chúng tôi tiên đoán khả năng sống còn sau

8 tuần đầu điều trị tấn công theo phác đồ HLH-2004 của từng bệnh nhân EBV-TBM

cụ thể dựa trên 2 thông số cận lâm sàng ban đầu là nồng độ IL-10 máu và Albumin

máu trước khi điều trị.Ví dụ một bệnh nhân trước điều trị có Albumin máu là 1,8

g/dL và IL-10 là 400 pg/mL thì xác suất sống còn của bệnh nhân này ở thời điểm 8

tuần chỉ có 28,6% tức < 50%. Do đó, bệnh nhân này tiên lượng tử vong là rất cao,

cần có những điều trị hóa miễn dịch tích cực mạnh ngay từ đầu.

Công thức tiên đoán xác xuất sống còn này dựa vào 2 xét nghiệm đơn giản có

thể thực hiện được tại Việt Nam với chi phí không cao. Hiện nay, từ công thức này

chúng ta có thể xây dựng Monogram hay dễ dàng tạo ra một công cụ ứng dụng trên

thiết bị công nghệ phổ biến giúp bác sĩ có thể ứng dụng một cách thuận tiện bước

đầu đánh giá mức độ bệnh và lựa chọn điều trị phù hợp cho từng trường hợp cụ thể.

Tuy vậy, nghiên cứu chúng tôi mới dừng ở mức thiết lập công thức tiên đoán

mà chưa kiểm tra mức độ tin cậy thực sự (độ nhạy và độ đặc hiệu của mô hình). Dù

vậy, đây là kết quả bước đầu, từ đó có thể tiến hành một nghiên cứu ứng dụng tiếp

theo nhằm kiểm chứng, hoàn thiện hơn công thức này để nó trở thành công cụ hữu

dụng giúp ích cho các nhà lâm sàng.

133

HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI

Nghiên cứu của chúng tôi vẫn còn một vài hạn chế như sau:

Chúng tôi vẫn chưa thực hiện được giải trình tự gen trên tất cả các bệnh nhân -

hay chí ít cho nhóm bệnh nhân tái hoạt, vì vậy chưa xác định được những

trường hợp TBM thể gia đình bị nhiễm EBV.

Nghiên cứu của chúng tôi là tiến cứu đơn trung tâm tại BVNĐ1. Do bệnh -

hiếm nên cỡ mẫu tương đối nhỏ điều đó nhất định dẫn đến hạn chế khả năng

phát hiện chính xác mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với

đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh.

Tiến trình điều trị không thống nhất hoàn toàn theo thời gian do những tiến bộ -

trong quan điểm điều trị hoặc do bệnh viện có những lúc gặp khó khăn trong

cung ứng thuốc, đó chính là những sai số (bias) và yếu tố gây nhiễu

(confounding factor) làm cho kết quả từ nghiên cứu của chúng tôi có những

hạn chế nhất định.

134

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu mô tả tiến cứu 84 bệnh nhân TBM-EBV điều trị tại khoa Sốt

xuất huyết - Huyết học BVNĐ1 trong thời gian từ tháng 02/2012 – 6/2017 chúng tôi

rút ra những kết luận như sau:

1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị:

Về dịch tễ: TBM-EBV chiếm tỉ lệ cao trong TBM (49%) và lứa tuổi thường -

gặp nhất là 1-3 tuổi.

Lâm sàng và cận lâm sàng: bệnh nhân TBM-EBV có những đặc điểm cần lưu -

ý sau:

• Đa số bệnh nhân có giảm bạch cầu hạt (71,4%) và giảm tiểu cầu (72,6%);

Ferritin máu tăng rất cao (trung vị 10.740,7 μg/L).

• Tải lượng EBV tăng cao với tỉ lệ EBV > 104 chiếm 87%, trung vị là 2,2 x

106 copies/mL.

• Mô hình tăng cytokine máu như sau: IFN-γ tăng rất cao (trung vị 2095

pg/mL), IL-10 tăng cao (trung vị 205 pg/mL) và IL-6 tăng nhẹ (trung vị

26,73 pg/mL).

• Tổn thương gan thường gặp với các dấu hiệu như gan to (100%), vàng da

(35,7%), tăng cao men gan (AST> ALT), tăng LDH (1.917 U/L) và giảm

Albumin máu (2,79 g/dL).

Về điều trị, 75% bệnh nhân được điều trị với phác đồ có Etoposide. Ngoài ra, -

11 trường hợp (13%) được chỉ định phối hợp Rituximab do có tải lượng EBV cao (>104) kéo dài và kém đáp ứng với phác đồ HLH-2004 hoặc khi bệnh tái

hoạt.

2 Kết quả điều trị

- Với phác đồ HLH-2004 có hoặc không phối hợp Rituximab, sau 8 tuần điều

trị kết quả ghi nhận được: 49 % bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 24% đáp ứng

một phần cần tiếp tục điều trị duy trì, tỉ lệ tử vong sớm là 27%.

135

- 8 ca phối hợp Rituximab trong giai đoạn tấn công bước đầu cho thấy cải

thiện với tỉ lệ tử vong 12,5% so với nhóm không điều trị Rituximab là 29%.

- Tỉ lệ tái hoạt là 24,6%, 80% sau đó tử vong.

- Với thời gian theo dõi trung vị là 24 tuần (4-49 tuần), kết quả điều trị như

sau: 54,7% lui bệnh hoàn toàn, 3,6% bệnh dai dẳng, 41,7% tử vong.

3 Mối liên quan giữa tải lượng EBV-DNA và đáp ứng điều trị 8 tuần

- Tại các thời điểm đo tải lượng, số copies virus ở nhóm tử vong luôn cao

nhất, kế đến là nhóm đáp ứng một phần và thấp nhất là nhóm đáp ứng hoàn

toàn.

- Sau điều trị 2 tuần, tải lượng EBV ở 3 nhóm đáp ứng có sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê. Nhóm đáp ứng hoàn toàn số copies EBV-DNA giảm thấp (trung vị 1,89 x 103 copies/mL), ngoài ra 25% trường hợp đáp ứng (hoàn

toàn và một phần) tải lượng virus xuống dưới ngưỡng phát hiện, trong khi nhóm tử vong tải lượng EBV còn cao (trung vị 54,3 x 103 copies/mL).

4 Yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần):

Phân tích đơn biến cho thấy các biến sau đây có liên quan tử vong sớm ở bệnh nhân

TBM-EBV: thời gian từ khởi phát bệnh đến nhập viện, triệu chứng thần kinh, xuất

huyết tiêu hóa, viêm phổi trên XQ, giảm số lượng bạch cầu, giảm Albumin máu,

giảm Na máu, tăng AST, LDH, CRP, tủy giảm sản IL-6 và IL-10.

Phân tích hồi quy Logistic đa biến cho thấy chỉ có 2 yếu tố độc lập có ý nghĩa

tiên lượng cho tử vong sớm (8 tuần) là: nồng độ IL-10 trong máu (OR=0,9964 và

p=0,0158) và nồng độ Albumin trong máu (OR=20,5 và p=0,02).

Công thức tính p (xác suất sống còn của bệnh nhi trong 8 tuần đầu) như sau:

− 4,9149 − 0,0036 × IL−10 + 3,0213 × Albumin

+ 1

e − 4,9149 − 0,0036 × IL−10 + 3,0213 × Albumin (với IL-10 đơn vị là pg/mL, Albumin đơn vị là g/dL).

p =

136

KIẾN NGHỊ

Về chẩn đoán, đề xuất nghiên cứu mô hình cytokine máu gồm 3 cytokine là -

IFN-γ, IL-10, IL-6 trong chẩn đoán TBM-EBV nhằm xác định ngưỡng giá trị

chẩn đoán, cùng với độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên

đoán âm của các cytokine này.

Đa số các trường hợp TBM-EBV tái hoạt là tử vong do đó nên tầm soát đột -

biến gen cho các bệnh nhân này để xác định cơ địa TBM thể gia đình giúp

quyết định công thức điều trị hiệu quả hơn.

Về điều trị, những bệnh nhân TBM-EBV diễn tiến nặng, không đáp ứng với -

hóa trị liệu phác đồ HLH-2004 có thể cân nhắc phối hợp thêm Rituximab.

Trong theo dõi đáp ứng điều trị, nên đo tải lượng EBV-DNA tại thời điểm -

tuần thứ 2 sau điều trị, nếu tải lượng virus còn cao bệnh nhân có khả năng đáp

ứng kém cần lựa chọn liệu pháp điều trị tích cực hơn.

Về tiên lượng, đề xuất nghiên cứu tiếp theo công thức tính xác suất sống còn 8 -

tuần dựa vào nồng độ IL-10 và Albumin máu nhằm xác định mức độ tin cậy

trước khi đưa vào áp dụng trên lâm sàng để giúp các nhà lâm sàng thêm công

cụ đánh giá mức độ bệnh và quyết định điều trị thích hợp sớm ngay từ đầu.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN

1. Lê Bích Liên, Lâm Thị Mỹ, Trần Cao Dung, Nguyễn Minh Tuấn, Nguyễn

Hoàng Mai Anh, Trần Ngọc Kim Anh, Phan Nguyễn Liên Anh, Lương

Xuân Khánh, Lương Thúy Vân, Cao Trần Thu Cúc (2016) “Báo cáo loạt

ca Hội chứng thực bào máu có nhiễm Epstein-Barr virus điều trị

Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004”, Tạp chí Y học Tp. Hồ Chí

Minh, Phụ bản tập 20, số 4, tr.24-32.

2. Lê Bích Liên, Lâm Thị Mỹ, Trần Cao Dung, Nguyễn Minh Tuấn, Trần Ngọc

Kim Anh, Phan Nguyễn Liên Anh, Lương Xuân Khánh, Lương Thúy

Vân, Cao Trần Thu Cúc, Mã Phương Hạnh (2017) “Đặc điểm lâm sàng,

cận lâm sàng và kết quả điều trị 8 tuần bệnh nhi Hội chứng thực bào máu

có nhiễm Epstein-Barr virus tại Bệnh viện Nhi đồng 1”, Tạp chí Y học

Tp. Hồ Chí Minh, Phụ bản tập 21, số 4, tr.31-39.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt

Lê Tấn Bảo, Nguyễn Thanh Hùng, Lâm Thị Mỹ và cộng sự (2005), "Hội

chứng thực bào máu: đặc điểm lâm sàng, điều trị 50 bệnh nhân tại Bệnh

viện Nhi Đồng 1", Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 9, tr. 182-188.

2. Trần Quang Bính, Nguyễn Ngọc Sáng, Phùng Mạnh Thắng (2012), "Hội

chứng thực bào máu thứ phát sau nhiễm trùng huyết trên bệnh có khối tụ

máu trong cơ Poas trái", Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 16(2), tr. 80-84.

3. Lê Bửu Châu (2016), "Hội chứng thực bào máu ở bệnh nhân người lớn nhiễm

Epstein Barr virus", Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 20(1), tr. 297-304.

4. Cao Trần Thu Cúc (2013), Đặc điểm của Ferritin và Triglyceride ở bệnh nhân

hội chứng thực bào máu trong 8 tuần điều trị tấn công theo phác đồ

HLH-2004, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú chuyên ngành Nhi, Đại

học Y dược Tp. Hồ Chí Minh, Tp. Hồ Chí Minh.

5. Phạm Thị Hoài (2013), Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và bước đầu nhận xét

hiệu quả điều trị của Acyclovir trên bệnh nhân mắc hội chứng thực bào

máu có nhiễm Epstein Barr virus tại BV Nhi Trung Ương, Luận văn

Thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.

6. Lã Thị Bích Hồng (2011), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và

nhận xét kết quả điều trị hội chứng thực bào máu tại bệnh viện Nhi

Trung Ương, Luận văn Tốt nghiệp Bác sĩ nội trú, Đại học Y Hà Nội, Hà

Nội

7. Trần Thị Hường, Trần Văn Minh, Trần Thị Mộng Hiệp (2017), "Khảo sát kết

quả điều trị các yếu tố liên quan đến tử vong ở trẻ mắc hội chứng thực

bào máu tại Bệnh viện Nhi Đồng 2", Tạp chí Y học Tp. Hồ Chí Minh,

21(3), tr. 175-181.

8. Nguyễn Thị Phương Mai, Ngô Diễm Ngọc, Dương Bá Trực và cộng sự

(2012), "Phát hiện đột biến gene PRF1 trên bệnh nhân mắc hội chứng

thực bào máu: báo cáo ca bệnh", Tạp chí Y học Việt Nam, 398(1), tr. 80-

84.

9. Lâm Thị Mỹ (2007), "Các thách thức trong xử trí Hội chứng thực bào máu tại

Bệnh viện Nhi Đồng 1 TPHCM", Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, 11, tr.

29-45.

10. Lâm Thị Mỹ (2009), "Hội chứng thực bào máu: đặc điểm chẩn đoán và kết

quả điều trị tại Bệnh viện Nhi Đồng 1", Tạp chí Y học TpHCM, tr. 114-

124.

11. Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Wenchuan Hsieh và cộng sự (2010), "Phân tích

tổng hợp và đặc điểm hội chứng thực bào máu ở trẻ em Việt Nam", Tạp

chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 13(5).

12. Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Nguyễn Minh Tuấn và cộng sự (2011), "Phân tích

yếu tố liên quan đến tử vong trên bệnh nhi mắc hội chứng thực bào máu

nhập bệnh viện Nhi Đồng 1 từ 2007-2011", Tạp chí y học TpHCM, 13,

tr. 230-240.

13. Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Nguyễn Thanh Hùng và cộng sự (2012), "Đáp

ứng của bệnh nhân bị hội chứng thực bào máu kèm nhiễm Epstein Barr

virus với phác đồ HLH-2004 trong giai đoạn ban đầu tại Bệnh viện Nhi

Đồng 1", Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 16(2), tr. 120-127.

14. Lâm Thị Mỹ (2013), "Hội chứng thực bào máu", in: Tăng Chí Thượng, Phác

đồ điều trị Nhi Khoa Bệnh viện Nhi Đồng 1 năm 2013, Xuất bản lần thứ

8, Nhà xuất bản Y học Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí

Minh, tr. 917-923.

15. Nguyễn Thị Minh Phương (2013), "Kinh nghiệm qua 10 trường hợp hội chứng

thực bào tế bào máu ở người lớn tại khoa huyết học lâm sàng Bệnh viện

Trung Ương Quân đội 108", Tạp chí Y dược lâm sàng 108, 8(2), tr. 8-14.

16. Nguyễn Ngọc Sáng (2009), Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội

chứng thực bào máu tại Bệnh viện Nhi Đồng 2, Luận văn Cao học

chuyên ngành Nhi, Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh, Tp. Hồ Chí Minh.

17. Nguyễn Thị Minh Thy, Hồ Thị Tuyết, Nguyễn Thị Bạch Huệ (2011), "Nhân

hai trường hợp chẩn đoán hội chứng thực bào máu tại bệnh viện đa khoa

trung ương Cần Thơ", Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 15(4), tr. 342-

350.

18. Nguyễn Đức Toàn, Trần Thị Mộng Hiệp (2010), "Yếu tố tiên lượng tử vong ở

trẻ mắc hội chứng thực bào máu tại bệnh viện Nhi Đồng 2 (2002-2008)",

Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 14(4), tr. 1-6.

19. Lương Thúy Vân (2011), Hội chứng thực bào máu: tổn thương gan và kết quả

điều trị trong giai đoạn đầu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 1/2010 -

8/2010, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú chuyên ngành Nhi, Đại học Y

Dược Tp. Hồ Chí Minh, Tp. Hồ Chí Minh.

20. Hoàng Anh Vũ, Nguyễn Văn Tân Minh, Phan Thị Xinh (2012), "Phát hiện đột

biến gen perforin gây hội chứng thực bào máu ở trẻ em bằng kĩ thuật giải

trình tự chuỗi DNA", Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 396, tr. 152-157.

21. Hoàng Anh Vũ, Nguyễn Văn Tân Minh, Phan Thị Xinh (2013), "Phát hiện đột

biến gen UNC13D gây hội chứng thực bào máu ở trẻ em bằng kỹ thuật

giải trình tự chuỗi DNA.", Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 17(3), tr. 150-

155.

Tiếng Anh

22. Abbas A, Lichtman A, Pillai S (2017), "Cellular and Molecular Immunology", in Immunologic Tolerance and Autoimmunity, 9th ed, Elsevier,

Philadelphia, pp. 325-350.

23. Al-Samkari H, Berliner N (2017), "Hemophagocytic Lymphohistiocytosis.",

Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 13, pp. 27-49.

24. Allen CE, McClain KL (2015), "Pathophysiology and epidemiology of

hemophagocytic lymphohistiocytosis", American Society of Hematology,

2015(1), pp. 177-182.

25. Allen CE, Rooney CM, Gottschalk S (2013), "Infectious mononucleosis and

other Epstein Barr virus associated diseases", in: R Hoffman, EL Benz and EH Silberstein, Hematology, 6th ed, Elsevier Inc, Philadelphia, pp.

708-720.

26. Allen CE, Yu X, Kozinetz CA, et al (2008), "Highly elevated ferritin levels

and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis", Pediatric

Blood & Cancer, 50(6), pp. 1227-12351.

27. Andersson J, Britton S, Ernberg I, et al (1986), "Effect of acyclovir on

infectious mononucleosis: a double-blind, placebo-controlled study",

Journal of Infectious Diseases, 153(2), pp. 283-290.

28. Arca M, Fardet L, Galicier L, et al (2015), "Prognostic factors of early death

in a cohort of 162 adult haemophagocytic syndrome: impact of triggering

disease and early treatment with etoposide", British journal of

haematology, 168(1), pp. 63-68.

29. Arico M, Imashuku S, Clementi R, et al (2001), "Hemophagocytic

lymphohistiocytosis due to germline mutations in SH2D1A, the X-linked

lymphoproliferative disease gene", Blood, 97(4), pp. 1131-3.

30. Bakhshi S, Pautu JL (2005), "EBV-associated hemophagocytic

lymphohistiocytosis with spontaneous regression", Indian pediatrics,

42(12), pp. 1253-1255.

31. Balamuth NJ, Nichols KE, Paessler M, et al (2007), "Use of Rituximab in

conjunction with immunosuppressive chemotherapy as a novel therapy

for Epstein Barr virus associated hemophagocytic lymphohistiocytosis",

J Pediatr Hematol Oncol, 29(8), pp. 569-573.

32. Ballmer P (2001), "Causes and mechanisms of hypoalbuminemia", Clin Nutr,

20, pp. 271-273.

33. Beer T, Vadakara J (2015), "Etiologies and Short-Term Mortality in Patients

with Ultraelevated Serum Ferritin", Southern medical journal, 108(9),

pp. 574-578.

34. Behrens EM, Scott SW, Slade K, et al (2011), "Repeated TLR9 stimulation

results in macrophage activation syndrome–like disease in mice", The

Journal of clinical investigation, 121(6), pp. 2264-2277.

35. Belyea B, Hinson A, Moran C, et al (2010), "Spontaneous resolution of

Epstein–Barr virus‐associated hemophagocytic lymphohistiocytosis",

Pediatric blood & cancer, 55(4), pp. 754-756.

36. Beutel K, Gross-Wieltsch U, Wiesel T, et al (2009), "Infection of T

lymphocytes in Epstein Barr virus associated hemophagocytic

lymphohistiocytosis in children of non Asian origin", Pediatr Blood

Cancer, 53(2), pp. 184-190.

37. Beutel K, Janka GE, Schneider ME (2002), "EBV-associated hemophagocytic

lymphohistiocytosis in German children", Medical and Pediatric

Oncology, 38, pp. 224.

38. Bin Q, Gao JH, Luo JM (2016), "Prognostic factors of early outcome in

pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis: an analysis of 116

cases", Annals of hematology, 95(9), pp. 1411-1418.

39. Bond J, Shahdadpuri R, Mc-Mahon C, et al (2007), "Successful treatment of

acute Epstein–Barr virus infection associated with X‐linked

lymphoproliferative disorder with rituximab", Pediatric blood & cancer,

49(5), pp. 761-762.

40. Brisse E, Matthys P, Wouters CH (2016), "Understanding the spectrum of

haemophagocytic lymphohistiocytosis: update on diagnostic challenges

and therapeutic options", British journal of haematology, 174(2), pp.

175-187.

41. Brisse Ellen Wouters Carine H, Matthys Patrick (2015), "Hemophagocytic

lymphohistiocytosis (HLH): a heterogeneous spectrum of cytokine-

driven immune disorders. Cytokine & growth factor reviews, 26 (3), "

pp. 263-280.

42. Canna SW, Behrens EM (2012), "Making sense of the cytokine storm: a

conceptual framework for understanding, diagnosing, and treating

hemophagocytic syndromes", Pediatr Clin N Am, 59, pp. 329-344.

43. Castillo L, Carcillo J (2009), "Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis

and severe sepsis/systemic inflammatory response syndrome/multiorgan

dysfunction syndrome/macrophage activation syndrome share common

intermediate phenotypes on a spectrum of inflammation", Pediatr Crit

Care Med, 10, pp. 387-392.

44. Chandrakasan S, Filipovich AH (2013), "Hemophagocytic lymphohistiocytic :

advances in pathophysiology, diagnosis, treatment", The journal of

pediatrics, 163(5), pp. 1253-1259.

45. Chateil JF, Brun M, Perel Y, et al (1999), "Abdominal ultrasound findings in

children with hemophagocytic lymphohistiocytosis", European

radiology, 9(3), pp. 474-477.

46. Chellapandian D, Das R, Zelley K, et al (2013), "Treatment of Epstein Barr

virus induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab

containing chemo immunotherapeutic regimens", Br J Haematol, 162(3),

pp. 376-382.

47. Chen CJ, Huang YC, Jaing TH (2004), "Hemophagocytic syndrome: a review

of 18 pediatric cases", J Microbiol Immunol Infect, 37(3), pp. 157-163.

48. Chen J, Wang X, He P, et al (2016), "Viral etiology, clinical and laboratory

features of adult hemophagocytic lymphohistiocytosis", Journal of

medical virology, 88(3), pp. 541-549.

49. Chen Y, Shang S, Zhang C, et al (2010), "Hemophagocytic

lymphohistiocytosis at initiation of kawasaki disease and their

differential diagnosis", Pediatric hematology and oncology, 27(3), pp.

244-249.

50. Christensson B, Braconier JH, Winqvist I (1987), "Fulminant course of

infectious mononucleosis with virus-associated hemophagocytic

syndrome", Scand J Infect Dis, 19, pp. 373-371.

51. Chuang HC, Lay JD, Chuang SE, et al (2007), "Epstein-Barr virus (EBV)

latent membrane protein-1 down-regulates tumor necrosis factor-alpha

(TNF-alpha) receptor-1 and confers resistance to TNF-alpha-induced

apoptosis in T cells: implication for the progression to T-cell lymphoma

in EBV-associated hemophagocytic syndrome", Am J Pathol, 170, pp.

1607-1617.

52. Chuang HC, Lay JD, Hsieh WC (2005), "Epstein Barr virus LMP1 inhibits the

expression of SAP gene and upregulates Th1 cytokines in the

pathogeneis of hemophagocytic syndrome", Blood, 106(9), pp. 3090-

3096.

53. Chuang HC, Lay JD, Hsieh WC, et al (2007), "Pathogenesis and mechanism

of disease progression from hemophagocytic lymphohistiocytosis to

Epstein-Barr virus associated T cell lymphoma: Nuclear factor - kB

pathway as a potential therapeutic target", Cancer Sci, 98(9), pp. 1281-

1287.

54. Cohen JI (2015), "Epstein Barr virus infection", The New England Journal of

Medicine, 343(7), pp. 481-492.

55. Cote M, Ménager MM, Burgess A, et al (2009), "Munc18-2 deficiency causes

familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 and impairs

cytotoxic granule exocytosis in patient NK cells", J Clin Invest, 119(12),

pp. 3765-73.

56. Dao AT, Luong VT, Nguyen TT, et al (2014), "Risk factor for early fatal

outcomes among children with hemophagocytic lymphohistiocytosis

(HLH): a single-institution case-series in Vietnam", Pediatr Hematol

Oncol, 31(3), pp. 271-281.

57. Daum GS, Sullivan JL, Ansell J (1987), "Virus-associated hemophagocytic

syndrome: identification of an immunoproliferative precursor lesion",

Hum Pathol, 18, pp. 1071-1014.

58. Davis CL, Harrison KL, McVicar JP, et al (1995), "Antiviral prophylaxis and

the Epstein Barr virus-related post-transplant lymphoproliferative

disorder", Clinical transplantation, 9(1), pp. 53-59.

59. De-Armas R, Sindou P, Routon MC, et al (2004), "Demyelinating peripheral

neuropathy associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. An

immuno electron microscopic study", Acta Neuropathol, 108(4), pp. 341-

344.

60. De-Asua I, Ciliberti E (2015), "Haemophagocytic syndrome in intensive care:

The great pretender", Journal of the Intensive Care Society, 16(4), pp.

316-319.

61. De-Kerguenec C, Hillaire S, Molinie V, et al (2001), "Hepatic manifestations

of hemophagocytic syndrome: a study of 30 cases", The American

journal of gastroenterology, 96(3), pp. 852-857.

62. Degar BA, Fleming MD, Rollins BJ, et al (2015), "Histiocytoses", in: HO

Stuart, Nathan and Oski’s hematology and oncology of infancy and childhood, 8th ed, Elsevier Inc, Philadelphia, pp. 2112-2119.

63. Deiva K, Mahlaoui N, Beaudonnet F, et al (2012), "CNS involvement at the

onset of primary hemophagocytic lymphohistiocytosis", Neurology,

78(15), pp. 1150-6.

64. Dennis-Lo YM, Chan LYS, Lo KW, et al (1999), "Quantitative Analysis of

Cell free Epstein Barr virus DNA in plasma of patient with

Nasopharyngeal carcinoma", Cancer research, 59, pp. 1188-1191.

65. DiNardo C, Tsai DE (2010), "Treatment advances in posttransplant

lymphoproliferative disease", Current opinion in hematology, 17(4), pp.

368-374.

66. Ericson K, Fadee B, Henter JI (2011), "Genetics and pathogenesis of

hemophagocytic lymphohistiocytosis", in: S Weitzman, Histiocytic disorder of children and adults, 2nd ed, Cambridge University Press, UK,

pp. 353-379.

67. Fan H, Gulley ML (2001), "EBV Viral Load Measurement as a Marker

ofEBV-related Disease", Molecular Diagnosis 6(4), pp. 279-289.

68. Farquhar JW, Claireaux AE (1952), "Familial haemophagocytic reticulosis",

Arch Dis Child, 27(136), pp. 519-525.

69. Feldmann J, Callebaut I, Raposo G, et al (2003), "Munc13-4 is essential for

cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial

hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3)", Cell, 115(4), pp. 461-

473.

70. Filipovich A, McClain K, Grom A (2010), "Histiocytic disorders: recent

insights into pathophysiology and practical guidelines", Biol Blood

Marrow Transplant, 16, pp. 82-89.

71. Fitzgerald NE, MacClain KL (2003), "Imaging characteristics of

hemophagocytic lymphohistiocytosis", Pediatric radiology, 33(6), pp.

392-401.

72. Fox CP, Shannon-Lowe C, Gothard P (2010), "Epstein Barr virus associated

hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults characterized by high

viral genome load within circulating natural killer cells", CID, 51, pp.

66-69.

73. Franch-Arcas G (2001), "The meaning of hypoalbuminaemia in clinical

practice", Clinical nutrition, 20(3), pp. 265-269.

74. Freeman HR, Ramanan AV (2011), "Review of haemophagocytic

lymphohistiocytosis", Arch Dis Child, 96(7), pp. 688-693.

75. Fujiwara F, Hibi S, Imashuku S (1995), "Hypercytokinemia in

hemophagocytic syndrome", Am J Pediatr Hematol Oncol, 15, pp. 92-

98.

76. Gahart BL, Nazareno AR, Ortega MQ (2018 ), "Rituximab (intravenous):

Pediatric drug information", in Intravenous Medications. A handbook for Nurses and Health Professionals, 34th ed, Elsevier Inc, USA, pp. 1188-

1195.

77. Gartner BC, Kortmann K, Schafer M, et al (2000), "No correlation in Epstein-

Barr virus reactivation between serological parameters and viral load",

Journal of clinical microbiology, 38(6), pp. 2458-2458.

78. Gatta A, Verardo A, Bolognesi M (2012), "Hypoalbuminemia", Internal and

emergency medicine, 7(3), pp. 193-199.

79. George MR (2014), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis: review of

etiologies and management", Journal of Blood Medicine, 5, pp. 69-86.

80. Gholam C, Grigoriadou S, Gilmour KC, et al (2011), "Familial

haemophagocytic lymphohistiocytosis: advances in the genetic basis,

diagnosis and management", Clinical & Experimental Immunology,

163(3), pp. 271-283.

81. Goo HW, Weon YC (2007), "A spectrum of neuroradiological findings in

children with haemophagocytic lymphohistiocytosis", Pediatric

radiology, 37(11), pp. 1110-1117.

82. Goudarzipour K, Kajiyazdi M, Mahdaviyani A (2013), "Epstein-barr virus-

induced hemophagocytic lymphohistiocytosis", International journal of

hematology-oncology and stem cell research, 7(1), pp. 42-45.

83. Gratton SM, Powell TR, Theeler BJ, et al (2015), "Neurological involvement

and characterization in acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis in

adulthood", Journal of the neurological sciences, 357(1), pp. 136-142.

84. Guo Y, Bai Y, Gu L (2017), "Clinical features and prognostic factors of adult

secondary hemophagocytic syndrome: Analysis of 47 cases", Medicine,

96(22), pp. e6935, doi: 10.1097/MD.0000000000006935.

85. Gupta A, Tyrrell P, Rahim R, et al (2008), "The role of the initial bone

marrow aspirate in the diagnosis of hemophagocytic

lymphohistiocytosis", Pediatric blood & cancer, 51(3), pp. 402-404.

86. Gupta S, Weitzman S (2010), "Primary and secondary hemophagocytic

lymphohistiocytosis: clinical features, pathogenesis and therapy", Expert

review of clinical immunology, 6(1), pp. 137-154.

87. Hack CE, De-Groot ER, Felt-Bersma RJ, et al (1989), "Increased plasma

levels of interleukin-6 in sepsis", Blood, 74(5), pp. 1704-1710.

88. Han XC, Ye Q, Zhang WY, et al (2017), "Cytokine profiles as novel

diagnostic markers of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic

lymphohistiocytosis in children", J Crit Care, 39, pp. 72-77.

89. Hastings CA, Torkidson JC, Agrawal AK (2012), "Histiocytosis Disorders", in: CA Hastings, Handbook of Pediatric Hematology and Oncology, 2nd

ed, John Wiley & Sons Publication, UK, pp. 207-211.

90. Henter IJ, Arico M, Elinder G (1998), "Familial hemophagocytic

lymphohistiocytosis (primary HLH)", Hematol Oncol Clin North Am,

12(2), pp. 417-433.

91. Henter IJ, Horne A, Arico M, et al (2007), "HLH-2004: Diagnostic and

therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis", Pediatr

Blood Cancer, 48, pp. 124-131.

92. Henter IJ, Samuelsson-Horne AC, Arico M, et al (2002), "Treatment of

hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immuno-

chemotherapy and bone marrow transplantation", Blood, 100(2), pp.

2367-2373.

93. Henter JI, A A Ehrnst, Anderson J (1993), "Familial hemophagocytic

lymphohistiocytosis and viral infection", Acta Paediatr, 82, pp. 169-372.

94. Henter JI, Elinder G (1991), "Incidence in Sweden and clinical features of

familial hemophagocytic lymphohistiocytosis", Acta Paediatr Scand,

80(4), pp. 428-435.

95. Henter JI, Haemophagocytic Lymphohistiocytosis Study Group (1994),

"Treatment Protocol of the First International HLH 1994".

96. Henter JI, Haemophagocytic Lymphohistiocytosis Study Group (2004),

"Treatment Protocol of the Second International HLH 2004".

97. Horne A, Ramme KG, Rudd E, et al (2008), "Characterization of PRF1,

STX11 and UNC13D genotype-phenotype correlations in familial

hemophagocytic lymphohistiocytosis", Br. J. Haematol, 143(1), pp. 75-

83.

98. Horne A, Trottestam H, Arico M, et al (2007), "Frequency and spectrum of

central nervous system involvement in 193 children with

haemophagocytic lymphohistiocytosis", Br. J. Haematol, 140(3), pp.

327-335.

99. Huang S, Chen J, Cheng C, et al (2012), "Hypoalbuminaemia is an

independent predictor for hemophagocytic lymphohistiocytosis in

childhood Epstein–Barr virus-associated infectious mononucleosis",

European journal of haematology, 89(5), pp. 417-422.

100. Imashuku S (2000), "Advances in the management of hemophagocytic

Lymphohistiocytosis", Hematology, 72, pp. 1-11.

101. Imashuku S (2002), "Clinical features and treatment strategies of Epstein-Barr

virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis", Crit Rev Oncol

Hematol, 44, pp. 259-272.

102. Imashuku S (2007), "Etoposide‐related secondary acute myeloid leukemia (t‐

AML) in hemophagocytic lymphohistiocytosis", Pediatric blood &

cancer, 48(2), pp. 121-123.

103. Imashuku S (2007), "Systemic type Epstein Barr virus related

lymphoproliferative disease in children and young adults: Challenges for

pediatric hemato oncologist and infectious disease specialists", Pediatric

Hematology and Oncology, 24, pp. 563-568.

104. Imashuku S (2011), "Treatment of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic

lymphohistiocytosis (EBV-HLH); update 2010", J Pediatr Hematol

Oncol, 33(1), pp. 35-39.

105. Imashuku S, Hibi S, Kuriyama K, et al (2000), "Management of severe

neutropenia with cyclosporin during initial treatment of Epstein-Barr

virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis", Leukemia &

lymphoma, 36(3-4), pp. 339-346.

106. Imashuku S, Hibi S, Ohara T, et al (1999), "Effective Control of Epstein Barr

Virus – Related Hemophagocytic Lymphohiscytosis with

immunochemotherapy", Blood, 93, pp. 1869-1874.

107. Imashuku S, Hibi S, Sako M, et al (1995), "Soluble interleukin-2 receptor: a

useful prognostic factor for patients with hemophagocytic

lymphohistiocytosis", Blood, 86(12), 4706-7.

108. Imashuku S, Hibi S, Tabata Y (1998), "Biomarker and morphological

characteristics of Epstein Barr virus-related hemophagocytic

lymphohistiocytosis", Med Pediatr Oncol, 31, pp. 131-137.

109. Imashuku S, Hyakuna N, Funabiki T, et al (2002), "Low natural killer activity

and central nervous system disease as a high-risk prognostic indicator in

young patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis", Cancer, 94,

pp. 3023-3031.

110. Imashuku S, Kudo N, Kubo K (2013), "Are regimens containing rituximab

effective in the initial treatment of Epstein Barr virus positive natural

killer cell lymphoproliferative disease associated hemophagocytic

lymphohistiocytosis", Int J Hematol, 98, pp. 375-377.

111. Imashuku S, Kuriyama K, Sakai R (2003), "Treatment of Epstein Barr virus

associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in young adults: a report

from the HLH study center", Med Pediatr Oncol, 41(2), pp. 103-109.

112. Imashuku S, Kuriyama K, Teramura T (2001), "Requirement for etoposide in

the treatment of Epstein Barr virus-associated hemophagocytic

lymphohistiocytosis", J Clin Oncol, 19, pp. 2665-2673.

113. Imashuku S, Tabata Y, Teramura T, et al (2000), "Treatment Strategies for

Epstein Barr virus associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis",

Leuk Lymphoma, 39(1-2), pp. 37-49.

114. Imashuku S, Teramura T, Tauchi H, et al (2004), "Longitudinal follow-up of

patients with Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic

lymphohistiocytosis", Haematologica, 89(2), pp. 183-188.

115. Irving K (2017), "Acute phase reactants". UpToDate; URL:

https://www.uptodate.com/contents/acute-phase-reactants, access on

15/02/2018

116. Ishii E (2016), "Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in children:

pathogenesis and treatment", Front Pediatr, 4, pp. 47. doi:

10.3389/fped.2016.00047.

117. Ishii E, Ohga S, Imashuku S, et al (2007), "Nationwide survey of

hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan", International journal of

hematology, 86(1), pp. 58-65.

118. Ishii E, Ueda I, Shirakawa R, et al (2005), "Genetic subtypes of familial

hemophagocytic lymphohistiocytosis: correlations with clinical features

and cytotoxic T lymphocyte/natural killer cell functions", Blood, 105(9),

pp. 3442-8.

119. Jaffe R (2011), "The histopathology of hemophagocytic lymphohistiocytosis", in: S Weitzman, Histiocytic disorder of children and adults, 2nd ed,

Cambridge University Press, UK, pp. 321-336.

120. Janka G, Stadt UZ (2005), "Familial and Acquired hemophagocytic

Lymphohistiocytosis", American Society of Hematology, 2005, pp. 82-

88.

121. Janka GE (2007), "Hemophagocytic syndromes", Blood reviews, 21(5), pp.

245-253.

122. Janka GE (2012), "Familial and acquired hemophagocytic

lymphohistiocytosis", Annual review of medicine, 63, pp. 233-246.

123. Janka GE, Lehmberg K (2013), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis:

pathogenesis and treatment", ASH Education Program Book, 2013(1),

pp. 605-611.

124. Janka GE, Lehmberg K (2014), "Hemophagocytic syndromes - An update",

Blood Review, 28(4), pp. 135-142.

125. Janka GE, Schneider EM (2004), "Modern management of children with

hemophagocytic lymphohistiocytic ", British journal of haematology,

124, pp. 4-14.

126. Jin YK, Xie ZD, Yang S, et al (2010), "Epstein-Barr virus-associated

hemophagocytic lymphohistiocytosis: a retrospective study of 78

pediatric cases in mainland of China", Chin Med J, 11, pp. 1426-1430.

127. Johannsen EC, Kaye KM (2015), "Epstein Barr virus (Infectious

Mononucleosis, Epstein Barr virus associated malignant diseases, and

other diseases)", in: J Mandell, J Bennett and R Dolin, Principles & practice of Infectious disease, 8th, Elsevier Inc, Canada, pp. 1754-1771.

128. Johnson TS, Terrell CE, Millen SH, et al (2014), "Etoposide selectively

ablates activated T cells to control the immunoregulatory disorder

hemophagocytic lymphohistiocytosis", The Journal of Immunology,

192(1), pp. 84-91.

129. Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, et al (2011), "How I treat hemophagocytic

lymphohistocytosis", Blood, 118(15), pp. 4041-4052.

130. Jordan MB, Hildeman D, Kappler J, et al (2004), "An animal model of

hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): CD8+ T cells and

interferon gamma are essential for the disorder", Blood, 104(3), pp. 735-

743.

131. Jorgensen KA, Stoffersen E (1980), "On the inhibitory effect of albumin on

platelet aggregation", Thrombosis research, 17(1), pp. 13-18.

132. Jovanovic A, Kuzmanovic M, Kravljanac R, et al (2014), "Central nervous

system involvement in hemophagocytic lymphohistiocytosis: a single-

center experience", Pediatric neurology, 50(3), pp. 233-237.

133. Kanakry J, Ambinder R (2015), "The Biology and clinical utility of EBV

monitoring in blood", in Epstein Barr Virus- One Herpes Virus: many

diseases, 2, Christian Munz, pp. 475-499.

134. Karen CC (2016), "Immunology", in: CC Karen, Jawets, Melnick &

Adelberg's Medical Microbiology, McGraw-Hill Education, United

States, pp. 143-145.

135. Kasahara Y, Yachie A (2002), "Cell type specific infection of Epstein Barr

virus(EBV) in EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and

chronic active EBV infection", Oncology Hematology, 44, pp. 283-294.

136. Kasahara Y, Yachie A, Takei K (2001), "Differential cellular targets of

Epstein Barr virus (EBV) infection between acute EBV associated

hemophagocytic lymphohistiocytosis and chronic active EBV infection",

Blood, 98, pp. 1882-1888.

137. Katz Ben Z. (2018), "Chapter 208: Epstein-Barr Virus (Mononucleosis and

Lymphoproliferative Disorders), in Principles and Practice of Pediatric

Infectious Diseases 5th edition, Elsevier", pp. 5655-5701.

138. Kawaguchi H, Miyashita T, Herbst H (1993), "Epstein Barr virus infected T

lymphocytes in Epstein Barr virus-associated hemophagocytic

syndrome", J Clin Invest, 92, pp. 1444 -1450.

139. Kaya Z, Bay A, Albayrak M, et al (2015), "Prognostic factors and long-term

outcome in 52 Turkish children with hemophagocytic

lymphohistiocytosis", Pediatric Critical Care Medicine, 16(6), pp. 165-

173.

140. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (2012), "KDIGO clinical practice

guidelines for acute kidney injury", Kidney Int Suppl, 2(8), pp. 1-163.

141. Kikuta H, Sakiyama Y (1995), "Etoposide (vp‐16) inhibits epstein‐barr virus

determined nuclear antigen (EBNA) synthesis", British journal of

haematology, 90(4), pp. 971-972.

142. Kikuta H, Sakiyama Y, Matsumoto S (1993), "Fatal Epstein Barr virus-

associated hemophagocytic syndrome", Blood, 82, pp. 3259-3264.

143. Kimura H, Hoshino Y, Hara S, et al (2002), "Viral load in Epstein Barr virus

associated Hemophagocytic syndrome", Microbiol Immunol, 46(8), pp.

579-582.

144. Kimura H, Ito Y, Suzuki R, et al (2008), "Measuring Epstein–Barr virus

(EBV) load: the significance and application for each EBV‐associated

disease", Reviews in medical virology, 18(5), pp. 305-319.

145. Kimura H, Morita M, Yabuta Y, et al (1999), "Quantitative analysis of Epstein

Barr virus load by using a Real -Time PCR assay", Journal of Clinical

Microbiology, 37(1), pp. 132-136.

146. Kimura H, Nishikawa K, Hoshino Y, et al (2000), "Monitoring of cell-free

viral DNA in primary Epstein-Barr virus infection", Medical

microbiology and immunology, 188(4), pp. 197-202.

147. Kogawa K, Sato H, Asano T, et al (2014), "Prognostic factors of Epstein–Barr

virus‐associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: Report

of the Japan Histiocytosis Study Group", Pediatric blood & cancer,

61(7), pp. 1257-1262.

148. Koh KN, Im HJ, Chung NG, et al (2015), "Clinical features, genetics, and

outcome of pediatric patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis

in Korea: report of a nationwide survey from Korea Histiocytosis

Working Party", European journal of haematology, 94(1), pp. 51-59.

149. Kuwata K, Yamada S, Kinuwak E, et al (2006), "Peripheral

hemophagocytosis: An early indicator of advanced systemic

inflammatory response syndrome/hemophagocytic syndrome", Shock,

25(4), pp. 344-350.

150. Lam Thi My, Le Bich Lien, Wen-Chuan Hsieh et al (2010), "Comprehensive

Analyses and Characterization of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

in Vietnamese", Bristish Journal, 148(2), pp. 301-310.

151. Lay JD, Tsao CJ, Chen JY (1997), "Upregulation of tumor necrosis factor-α

gene by Epstein Barr virrus and activation of macrophages in Epstein

Barr virus infected T cells in the pathogenesis of hemophagocytic

syndrome", J Clin Invest, 100(8), pp. 1969-1979.

152. Lee JS, Kang JH, Lee GK, et al (2005), "Successful Treatment of Epstein-Barr

Virus-Associated Hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94

Protocol", J Korean Med Sci, 20, pp. 209-214.

153. Lehmberg K, Ehl S (2013), "Diagnostic evaluation of patients with suspected

haemophagocytic lymphohistiocytosis", British journal of haematology,

160(3), pp. 275-287.

154. Lehmberg K, McClain K, Janka GE, et al (2014), "Determination of an

appropriate cut‐off value for ferritin in the diagnosis of hemophagocytic

lymphohistiocytosis", Pediatric blood & cancer, 61(11), pp. 2101-2103.

155. Lehmberg K, Ochi F, Nichols KE, et al (2018), "Hemophagocytic

Lymphohistiocytosis Associated with Malignancies and with Epstein-

Barr Virus", in: O Abla and G Janka, Histiocytic Disorders, Springer

International Publishing: Cham, pp. 215-231.

156. Lei KIK, Chan LYS, Johnson PJ, et al (2000), "Quantitative analysis of

circulating cell free Epstein Barr virus DNA levels in patients with EBV

asociated lymphoid malignancies", Br J Haematol, 111, pp. 239-246.

157. Li F, Yang Y, Jin F, et al (2015), "Clinical characteristics and prognostic

factors of adult hemophagocytic syndrome patients: a retrospective study

of increasing awareness of a disease from a single-center in China",

Orphanet journal of rare diseases, 10(1), pp. 20. doi: 10.1186/s13023-

015-0224-y.

158. Li H, Jiang MY, Qiang L, et al (2015), "Novel association of killer cell

immunoglobulin-like receptor genes with EBV-infectious diseases in

children", Biomedical and environmental sciences, 28(4), pp. 303-307.

159. Lin CY, Lin CC, Hwang B, et al (1993), "Cytokines predict coronary

aneurysm formation in Kawasaki disease patients", European journal of

pediatrics, 154(4), pp. 309-312.

160. Loechelt BJ, Egeler M, Filipovich AH, et al (1994), "Immunosuppression:

Preliminary result of alternative maintenance therapy for familial

hemophagocytic lymphohistiocytosis", Medical and Pediatric Oncology,

22, pp. 325-328.

161. Lu GF, Xie Z, Shen K, et al (2010), "Clinical analysis and follow-up study of

Epstein-Barr virus associated-hemophagocytic lymphohistiocytosis in

childhood", Zhonghua Er Ke Za Zhi, 48(2), pp. 121-126.

162. Luis A, Castagnini C, Leach T (2019), "Epstein Barr virus", in Feigin and Cherry’s Text book of pediatric infectious disease, 8th ed, Elsevier, USA,

pp. 1450-1471.

163. Luo ZB, Chen YY, Xu XJ, et al (2017), "Prognostic fators of early death in

children with hemophagocytic lymphohistiocytosis", Cytokine, 97, pp.

80-85.

164. Maakaroun NR, Moanna A, Jacob JT, et al (2010), "Viral infections associated

with haemophagocytic syndrome", Rew. Med. Virol, 20, pp. 93-105.

165. Machaczka M (2011), "Genetic and acquired hemophagocytic

lymphohistiocytosis", Int Rev Allergol Clin Immunol, 17(3-4), pp. 63-71.

166. Machaczka M, Klimkowska M (2015), "Bone marrow assessment in the

diagnosis of acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults",

American journal of clinical pathology, 143(2), pp. 308-309.

167. Madkaikar M, Shabrish S, Desai M (2016), "Current updates on classification,

diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)",

The Indian Journal of Pediatrics, 83(5), pp. 434-443.

168. Mahlaoui N, Ouachee-Chardin M, Basile GS, et al (2007), "Immunotherapy of

familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with antithymocyte

globulin: a single-center retrospective report of 38 patients", Pediatrics,

120(3), pp. e622-8.

169. Maloney DG (2012), "Anti-CD20 antibody therapy for B-cell lymphomas",

New England Journal of Medicine, 366(21), pp. 2008-2016.

170. Marsh RA, Allen CE, McClain KL, et al (2013), "Salvage therapy of

refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis with alemtuzumab",

Pediatric blood & cancer, 60(1), pp. 101-109.

171. McClain K (1986), "Epstein Barr virus DNA in lymphocytes of patients with

the virus associated hemophagocytic syndrome", Am J Pediatr Hematol

Oncol, 8, pp. 121-127.

172. McClain KL (2014), "Treatment and prognosis of hemophagocytic

lymphohistiocytosis". Uptodate;

http://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-

hemophagocytic-lymphohistiocytosis, Access on 25 Feb 2014

173. McClain KL (2017), "Treatment and prognosis of hemophagocytic

lymphohistiocytosis". UpToDate

https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-

hemophagocytic-

lymphohistiocytosis?search=Treatment%20and%20prognosis%20of%20

hemophagocytic%20lymphohistiocytosis&source=search_result&selecte

dTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1, access on

15/6/2017.

174. McClain KL, Allen CE (2016), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis", in: K

Kaushansky, et al., Williams Hematology Hemostasis and thrombosis, 9th, Mc Graw Hill Education, United States of America, pp. 1113-1116.

175. McClain KL, Allen CE (2016), "Inflammatory and malignant histiocytosis",

in: K Kaushansky, et al., Williams Hematology Hemostasis and thrombosis, 9th, Mc Graw Hill Education, United States of America, pp.

1102-1120.

176. McClain KL, Eckstein O (2017), "Clinical features and diagnosis of

hemophagocytic lymphohistiocytosis". UpToDate;

https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-

hemophagocytic-

lymphohistiocytosis?search=Clinical%20features%20and%20diagnosis

%20of%20hemophagocytic%20lymphohistiocytosis&source=search_res

ult&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1, access

date 20/3/2017

177. MJ Norusis (2011), SPSS for Windows Advanced Statistics, pp. 1-300.

178. Morimoto A, Nakazawa Y, Ishii E (2016), "Hemophagocytic

lymphohistiocytosis: pathogenesis, diagnosis and mamagement",

Pediatrics International, 58(9), pp. 817-825.

179. Nicholson JP, Wolmarans MR, Park GR (2000), "The role of albumin in

critical illness", British journal of anaesthesia, 85(4), pp. 599-610.

180. Ohga S, Kudo K, Ishii E, et al (2010), "Hematopoietic stem cell

transplantation for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and

Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in

Japan", Pediatric Blood Cancer, 54(2), pp. 299-306.

181. Ohshima K, Kikuchi M, Eguchi F (1991), "Virus associated hemophagocytic

syndrome with Epstein Barr virus infection", Virchows Archiv A

Pathological Anatomy and Histopathol, 419, pp. 519-522.

182. Ohyagi H, Onai N, Sato T, et al (2013), "Monocyte-derived dendritic cells

perform hemophagocytosis to fine-tune excessive immune response",

Immunity, 39(3), pp. 584-598.

183. Okada Y, Shinohara M, Kobayashi T, et al (2003), "Effect of corticosteroids

in addition to intravenous gamma globulin therapy on serum cytokine

levels in the acute phase of Kawasaki disease in children", The Journal

of pediatrics, 143(3), pp. 363-367.

184. Olaya M, Alsina L, Sevilla MF, et al (2014), "Epstein-Barr virus infection

triggering a haemophagocytic syndrome", Allergologia et

immunopathologia, 42(6), pp. 627-9.

185. Olin RL, Nichols KE, Naghashpour M, et al (2008), "Successful use of the

anti‐CD25 antibody daclizumab in an adult patient with hemophagocytic

lymphohistiocytosis", American journal of hematology, 83(9), pp. 747-

749.

186. Organization World Health (2018), "Child Growth Standards, publications and

peer-reviewed articles".

http://www.who.int/childgrowth/publications/en/, access on 14/2/2018

187. Ost A, Nilsson AS, Henter JI (1998), "Autopsy findings in 27 children with

haemophagocytic lymphohistiocytosis", Histopathology, 32(4), pp. 310-

316.

188. Osugi Y, Hara J, Tagawa S (1997), "Cytokine production regulating Th1 and

Th2 cytokines in hemophagocytic lymphohistiocytosis", Blood, 89(11),

pp. 4100-4103.

189. Otrock ZK, Daver N, Kantarjian HM, et al (2017), "Diagnostic Challenges of

Hemophagocytic Lymphohistiocytosis.Clinical Lymphoma", Myeloma

and Leukemia, 17, pp. 105-110.

190. Otrock ZK, Eby CS (2014), "Clinical characteristic prognostic factors and

outcomes of adult patient with hemophagocytic lymphohistiocytosis",

Am J Hematol, 90(3), pp. 220-224.

191. Paschale MD, Clerici P (2012), "Serological diagnosis of EBV infection:

Problem and solutions", World Journal of Virology, 1, pp. 31-43.

192. Perel Y, Alos N, Ansoborlo S, et al (1997), "Dramatic efficacy of

antithymocyte globulins in childhood EBV‐associated haemophagocytic

syndrome", Acta Paediatrica, 86(8), pp. 911. PMID: 9307179

193. Port JD, Beauchamp JNJ (1998), "Reversible intracerebral pathologic entities

mediated by vascular autoregulatory dysfunction", Radiographics, 18(2),

pp. 353-367.

194. Przybylski M, Dzieciatkowski T, Zdunczyk D, et al (2010), "Microbiological

Findings and Treatment of EBV-Associated Hemophagocytic

Lymphohistiocytosis: A Case Report", Immunol. Ther. Exp, 58(3), pp.

247–252.

195. Qiang Q, Zhengde X, Shuang Y (2012), "Prevalence of coinfection in

Children with Epstein Barr virus associated Hemophagocytic

Lymphohistiocytosis", J Pediatr Hematol Oncol, 34(2), pp. 45-48.

196. Qin Q, Xie Z, Shen Y, et al (2012), "Assessment of immunochemotherapy and

stem cell transplantation on EBV associated hemophagocytic

lymphohistiocytosis in children: a systematic review and meta analysis",

European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 16(5), pp.

672-678.

197. Ramachandran B, Balasubramanian S, Abhishek N (2011), "Profile of

Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in children in a tertiary care

hospital in India", Indian Pediatrics, 48(1), pp. 31-35.

198. Ramanan A, Laxer R, Schneider R (2011), "Secondary haemophagocytic

syndromes associated with rheumatic diseases", in: S Weitzman, Histiocytic disorder of children and adults, 2nd ed, Cambridge University

Press, UK, pp. 380-395.

199. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Lopez-Guillermo A, et al (2011), "Adult

haemophagocytic syndrome", The Lancet 383(9927), pp. 1503-1516.

200. Reisman RP, Greco MA (1984), "Virus associated hemophagocytic syndrome

due to Epstein Barr virus", Hum Pathol, 15, pp. 290-293.

201. Reyes CS, García MF, Reyes D, et al (2003), "Role of cytokines (interleukin‐

1β, 6, 8, tumour necrosis factor‐α, and soluble receptor of interleukin‐2)

and C‐reactive protein in the diagnosis of neonatal sepsis", Acta

Paediatrica, 92(2), pp. 221-227.

202. Risdall RJ, Kenna RW, Nesbit ME (1979), "Virus-associated hemophagocytic

syndrome: a benign histiocytic proliferation distinct from malignant

histiocytosis", Cancer, 44, pp. 993-1002.

203. Risma K, Jordan MB (2012), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis: updates

and evolving concepts", Curr Opin Pediatr, 24(1), pp. 9-15.

204. Ross CW, Schnitzer B, Weston BW (1991), "Chronic active Epstein Barr

virus infection and virus-associated hemophagocytic syndrome", Arch

Pathol Lab Med, 115, pp. 470-474.

205. Rouphael N, Talati NJ, Vaughan C, et al (2007), "Infections associated with

haemophagocytic syndrome", Lancet, 7, pp. 814-822.

206. Ryu Y, Yozo N (2017), "Hemophagocytic Lymphohistiocytosis", in: E Ishii,

Hematological Disorders in Children, Springer Nature: Singapore, pp.

263-268.

207. S Ohga, Nomura A, Takada H et al (2001), ""Epstein-Barr virus (EBV) load

and cytokine gene expression in activated T cells of chronic active EBV

infection", The Journal of infectious diseases," 183(1), pp. 1-7.

208. Sachdeva A, Chugh K, Gambhir A, et al (2015), Hematology Oncology - Pedicon workshop manuals, 1st ed, Jaypee Brothers Medical Publishers,

India.

209. Saeed H, Woods RR, Lester J, et al (2015), "Evaluating the optimal serum

ferritin level to identify hemophagocytic lymphohistiocytosis in the

critical care setting", International journal of hematology, 102(2), pp.

195-199.

210. Schmid JP, Côte M, Ménage MM, et al (2010), "Inherited defects in

lymphocyte cytotoxic activity", Immunol Rev, 235(1), pp. 10-23.

211. Schmid JP, Ho CH, Chretien F, et al (2009), "Neutralization of IFNγ defeats

haemophagocytosis in LCMV‐infected perforin‐and Rab27a‐deficient

mice", EMBO molecular medicine, 1(2), pp. 112-124.

212. Schmidt MH, Sung L, Shuckett BM (2004), "Hemophagocytic

lymphohistiocytosis in children: abdominal US findings within 1 week of

presentation", Radiology, 230(3), pp. 685-689.

213. Scott RB, Robb-Smith AHT (1939), "Histiocytic medullary reticulosis",

Lancet, 2, pp. 194-198.

214. Seguin A, Galicier L, Boutboul D, et al (2016), "Pulmonary Involvement in

Patients With Hemophagocytic Lymphohistiocytosis", Chest, 149(5), pp.

1294-1301.

215. Sen SE, Steward CG, Ramanan A (2016), "Diagnosing haemophagocytic

syndrome", Archives of disease in childhood, 0, pp. 1-6.

216. Shabbir M, Lucas J, Lazarchick J, et al (2011), "Secondary hemophagocytic

syndrome in adults: a case series of 18 patients in a single institution and

a review of literature", Hematological oncology, 29(2), pp. 100-106.

217. Shiraishi A, Ohga S, Doi T (2011), "Treatment choice of Immunotherapy or

further chemotherpy for Epstein Barr virus associated hemophagocytic

lymphohistiocytosis", Pediatr Blood Cancer, 59(2), pp. 265-270.

218. Sonke GB, Lugwig I, Van-Oosten H, et al (2008), "Poor outcomes of chronic

active Epstein-Barr virus infection and hemophagocytic

lymphohistiocytosis in non-Japanese adult patients", Clinical infectious

diseases, 47(1), pp. 105-108.

219. Stephan JL, Donadieu J, Ledeist F, et al (1993), "Treatment of familial

hemophagocytic lymphohistiocytosis with antihymocyte globulin,

steroids and cyclosporin A", Blood, 82, pp. 2319-2323.

220. Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Deist F Le, et al (1999), "Perforin gene

defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis", Science, 286,

pp. 5446-1957.

221. Stevens SJC, Pronk I, Middeldorp J (2001), "Toward standardization of

Epstein-Barr virus DNA load monitoring: unfractionated whole blood as

preferred clinical specimen", Journal of clinical microbiology, 39(4), pp.

1211-1216.

222. Stryjewski GR, Nylen ES, Bell MJ, et al (2005), "Interleukin-6, interleukin-8,

and a rapid and sensitive assay for calcitonin precursors for the

determination of bacterial sepsis in febrile neutropenic children",

Pediatric Critical Care Medicine, 6(2), pp. 129-135.

223. Su IJ, Chen RL, Lin DT, et al (1994), "Epstein-Barr virus (EBV) infects T

lymphocytes in childhood EBV-associated hemophagocytic syndrome in

Taiwan", Am J Pathol, 144, pp. 1219-1225.

224. Su IJ, Wang CH, Cheng AL (1995), "Hemophagocytic syndrome in Epstein

Barr virus-associated T-lymphoproliferative disorders: disease spectrum,

pathogenesis, and management", Leuk Lymphoma, 19, pp. 401-406.

225. Sullivan JL, Woda BA, Herrod HG (1985), "Epstein Barr virus associated

hemophagocytic syndrome: virological and immunopathological

studies", Blood, 65, pp. 1097-1104.

226. Sumazaki R, Kanegane H, Osaki M, et al (2001), "SH2D1A mutations in

Japanese males with severe Epstein-Barr virus–associated illnesses",

Blood, 98(4), pp. 1268-1270.

227. Sumegi J, Barnes MG, Nestheide SV, et al (2011), "Gene expression profiling

of peripheral blood mononu-clear cells from children with active

hemophagocytic lymphohistiocytosis", Blood, 117(15), pp. e151-160.

228. Tabata Y, Hibi S, Teramura T, et al (2000), "Molecular analysis of latent

membrane protein 1 in patients with Epstein-Barr virus-associated

hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan", Leukemia & lymphoma,

38(3-4), pp. 373-481.

229. Tadokoro R, Okumura A, Nakazawa T, et al (2010), "Acute encephalopathy

with biphasic seizures and late reduced diffusion associated with

hemophagocytic syndrome", Brain and Development, 32(6), pp. 477-

481.

230. Tang Y, Liao C, Xu X, et al (2011), "Evaluation of Th1/Th2 cytokines as a

rapid diagnostic tool for severe infection in paediatric

haematology/oncology patients by the use of cytometric bead array

technology", Clinical Microbiology and Infection, 17(11), pp. 1666-

1673.

231. Tang YM, Xu X, Song H, et al (2008), "Early diagnostic and prognostic

significance of a specific Th1/Th2 cytokine pattern in children with

haemophagocytic syndrome", Br. J. Haematol, 143(1), pp. 84–91.

232. Tang YM, Xu XJ (2011), "Advances in Hemophagocytic

Lymphohistiocytosis: Pathogenesis, early diagnosis/different diagnosis,

and treatment", The scientific world journal, 11, pp. 697-708.

233. Teramura T, Morimoto A, Imashuku S, et al (2001), "Recent developments in

the management of haemophagocytic lymphohistiocytosis", Expert Opin

Pharmacother, 2(9), pp. 1437-1448.

234. Teramura T, Tabata Y, Yagi T, et al (2002), "Quantitative analysis of cell free

Epstein Barr virus genome copy number in patient with EBV associated

Hemophagocytic lymphohistiocytosis", Leuk Lymphoma, 43, pp. 173-

179.

235. Thomas W, Van't-Veer M, Besser M (2016), "Haemophagocytic

lymphohistiocytosis: an elusive syndrome", Clinical Medicine, 16(5), pp.

432-436.

236. Thompson PA, Allen CE, Horton T, et al (2009), "Severe neurologic side

effects in patients being treated for hemophagocytic

lymphohistiocytosis", Pediatric blood & cancer, 52(5), pp. 621-625.

237. Toga A, Wada T, Sakakibara Y, et al (2010), "Clinical significance of cloned

expansion and CD5 down-regulation in Epstein-Barr Virus (EBV)-

infected CD8+ T lymphocytes in EBV-associated hemophagocytic

lymphohistiocytosis", The Journal of infectious diseases, 201(12), pp.

1923-1932.

238. Tothova Z, Berliner N (2015), "Hemophagocytic syndrome and critical illness:

new insights into diagnosis and management", J Intensive Care Med,

30(7), pp. 401-402.

239. Trottestam H, Berglof E, Horne AC, et al (2012), "Risk factors for early death

in children with haemophagocytic lymphohistiocytosis", Acta

Paediatrica, 101(3), pp. 313-318.

240. Trottestam H, Horne AC, Arico M, et al (2011), "Chemoimmunotherapy for

hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94

treatment protocol", Blood, 118(17), pp. 4577-4584.

241. Udy AA, Roberts JA, Lipman J (2013), "Clinical implications of antibiotic

pharmacokinetic principles in the critically ill", Intensive care medicine,

39(12), pp. 2070-2082.

242. Ulldemolins M, Robert JA, Rello J, et al (2011), "The effects of

hypoalbuminaemia on optimizing antibacterial dosing in critically ill

patients", Clinical pharmacokinetics, 50(2), pp. 99-110.

243. Usmani GN, Woda BA, Newburger PE (2013), "Advances in understanding

the pathogenesis of HLH", British journal of haematology, 161(5), pp.

609-622.

244. Valade S, Azoulay E, Galicier L, et al (2015), "Coagulation disorders and

bleedings in critically ill patients with hemophagocytic

lymphohistiocytosis", Medicine, 94(40), e1692. doi:

10.1097/MD.0000000000001692.

245. Vincent Jl (2009), "Relevance of albumin in modern critical care medicine",

Best practice & research Clinical anaesthesiology, 23(2), pp. 183-191.

246. Vincent JL, Russell JA, Jacob M, et al (2014), "Albumin administration in the

acutely ill: what is new and where next", Critical Care, 18(4), pp. 231.

doi: 10.1186/cc13991.

247. Wada T, Kanegane H, Ohta K, et al (2014), "Sustained elevation of serum

interleukin-18 and its association with hemophagocytic

lymphohistiocytosis in XIAP deficiency", Cytokine, 65(1), pp. 74-78.

248. Wagner HJ, Wessel M, Jabs W (2001), "Patients at risk for development of

posttransplant lymphoproliferative disorder: plasma versus peripheral

blood mononuclear cells as material for quantification of Epstein-Barr

viral load by using real-time quantitative polymerase chain reaction",

Transplatation, 72(6), pp. 1012-1019.

249. Weitzman S (2011), "Approach to hemophagocytic syndromes", Hematology

Am Soc Hematol Educ Program, 2011, pp. 178-183.

250. Wilson ER, Malluh A, Stagno S (1981), "Fatal Epstein Barr virusassociated

hemophagocytic syndrome", J Pediatr, 98, pp. 260-262.

251. Xiao L, Xian Y, Dai BT, et al (2011), "Clinical features and outcome analysis

of 83 childhood Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic

lymphohistiocytosis with HLH-2004 protocol", Zhonghua Xue Ye Xue Za

Zhi, 32(10), pp. 668 - 672.

252. Xu XJ, Tang YM, Song H (2012), "Diagnostic accuracy of a specific cytokine

pattern in hemophagocytic lymphohistiocytosis in children", J Pediatr,

160, pp. 984-990.

253. Xue H, Chen C, Li W, et al (2015), "Analysis of prognostic risk factors in

children with Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic syndrome",

Minerva pediatrica, 67(3), pp. 251-261.

254. Yachie A, Kanegane H, Kasahara Y (2003), Epstein-Barr virus-associated T-

/natural killer cell lymphoproliferative diseases - Seminars in

hematology, Elsevier, USA.

255. Yang SL, Xu XJ, Tang YM, et al (2016), "Associations between inflammatory

cytokines and organ damage in pediatric patients with hemophagocytic

lymphohistiocytosis", Cytokine, 85, pp. 14-17.

256. Zhang K, Biroschak J, Glass DN, et al (2008), "Macrophage activation

syndrome in patient with systemic juvenile idiopathic arthritis is

associated with MUNC13-4 polymorphisms", Arthritis Rheum, 58, pp.

2892-2896.

257. Zoller EE, Lykens JE, Terrell CE, et al (2011), "Hemophagocytosis causes a

consumptive anemia of inflammation", Journal of Experimental

Medicine, 208(6), pp. 1203-1214.

PHỤ LỤC 1

BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU (HCTBM)

- Hồ sơ nhập viện:

- Tên:……………………Giới tính:..Ngày sanh:……… Mã số nghiên cứu…..

- Địa chỉ:…………………….. điện thoại nhà…………………., Mobile:…….

- Ngày vào viện:.... … Ngày xuất viện……. ngày chẩn đoán HLH…… ngày

điều trị HLH …..

- Thời gian sốt đến khi nhập viện……Thời gian nhập viện đến khi chẩn đoán HLH……Thời gian từ chẩn đoán đến bắt đầu điều trị.…………Thời gian điều trị HLH lần đầu nhậpviện

- Chẩn đoán cuối cùng: HLH …………………………………………………..

Tuần điều trị

Tuần 1

Lúc chẩn đoán

Ngày Cân nặng Chiều cao m2 da To (ngày) TC TK Hồng ban Vàng da Xuất huyết Gan (cm) Lách (cm) Cao HA/hạHA Tác dụng phụ BC x 109/L BC hạt x 109/L Hb (g/dL) TC x 109/L Fibrinogen (g/L) PT (giây) aTTP(giây) Tủy đồ

Tuần điều trị

Tuần 1

Lúc chẩn đoán

Mật độ tế bào Ferritin (μg/L) Triglyceride (mmol/L) CRP(mg/L) AST (IU/L) ALT (IU/L) Bili tp Bili tt Bili gt Albumin Creatinin Na DNT (TB/protein) MRI CT Siêu âm X quang γ globulin IgM, IgG, IgA, IgE Btk mutation PCR EBV EBV in NRHI EBV/Tb B EBV/Tb T Cytokine IVIG

(liều/ngày)

Etoposide

(liều/ngày)

Dexa

(mg/ngày)

CSA

(mg/ngày)

Amphotericin

Cotrimosazole

Tuần điều trị

Tuần 1

Lúc chẩn đoán

Kháng sinh 1

Kháng sinh 2

Kháng sinh 3

Kháng sinh 4

Kháng sinh 5

Kháng sinh 6

Methrotrexate

Prednisone

CP máu

Kết quả Ghi chú

PHỤ LỤC 2

BẢN CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tên bệnh nhân: ..................................................................................Số hồ sơ: .......

Chúng tôi mời bạn/ con của bạn tham gia vào nghiên cứu tại về bệnh Hội chứng thực bào máu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 TPHCM. Bạn cần đọc và hiểu những nội dung chính mà chúng tôi cung cấp cho tất cả những thành viên tham gia vào nghiên cứu này: a. Sự tham gia của con bạn vào nghiên cứu này là hoàn toàn tự nguyện b. Lợi ích cá nhân có thể không đạt được từ nghiên cứu này, nhưng kiến thức thu thập được có thể mang lại ích lợi cho các bệnh nhân khác về sau; và c. Bạn có thể cho con mình rút lui khỏi cuộc nghiên cứu này bất cứ lúc nào mà

không cần phải bồi thường gì.

Bản chất của cuộc nghiên cứu này, những nguy cơ, bất lợi, sự lo lắng và những thông tin thích hợp về nghiên cứu sẽ được thảo luận ngay sau đây. Bạn cần thẳng thắn trao đổi với bác sĩ điều trị khi có điều gì không hiểu về cuộc nghiên cứu này. Bạn được thông báo rằng con bạn bị mắc bệnh Hội chứng thực bào máu (HLH). Đây là một tình trạng rất nguy hiểm và rất hiếm gặp. Bệnh gây ra bởi hoạt động miễn dịch quá mức của các tế bào bạch cầu. Nguyên nhân của sự hoạt động bất thường này có thể do di truyền - là những thay đổi tiên phát trong quá trình điều hòa các tế bào bạch cầu, hoặc mắc phải - là những thay đổi làm kích hoạt hệ miễn dịch. Trong trường hợp do di truyền, cả cha mẹ đều là những người mang gen bệnh nhưng không có biểu hiện lâm sàng và còn được gọi là thể gia đình (FHL). Đôi khi rất khó xác định bệnh do di truyền hay thứ phát nếu không xác định được những bất thường do đột biến gen. Trong bất cứ trường hợp nào, bệnh thường được khởi phát bằng sự nhiễm trùng. Dạng bệnh do di truyền thường có biểu hiện lâm sàng trong những năm đầu tiên - nhưng cũng có thể khởi phát trễ hơn. Hội chứng thực bào máu là một thể bệnh rất nguy hiểm, nếu không được điều trị, diễn tiến của thể bệnh di truyền thường là tử vong, trong khi đó thể bệnh thứ phát có thể tự giới hạn, nhưng vẫn có thể diễn tiến đến tử vong. Điều đáng tiếc là dù được điều trị đầy đủ, bệnh nhân vẫn có thể tử vong. Mục đích của tiến trình điều trị nhằm:

a. Đưa ra chiến lược điều trị cải thiện sự sống còn, làm giảm các tổn thương

do bệnh và do việc điều trị gây nên.

Thu thập thông tin từ một số lớn bệnh nhân dựa trên bản chất và diễn tiến của bệnh.

Phát hiện những nguyên nhân gây bệnh.

Nếu chính bạn tự đồng ý để con của - mình tham gia vào nghiên cứu này, con của bạn sẽ được điều trị theo phác đồ điều trị của hội chứng thực bào máu trên thế giới. Những bệnh nhân bị hội chứng thực bào máu có sự tăng hoạt động miễn dịch của các tế bào bạch cầu và tăng số lượng tế bào bạch cầu hoạt động. Vì những lý do đó mà việc điều trị bao gồm kết hợp các thuốc điều hòa miễn dịch và gây độc tế bào. Nếu bệnh vẫn kéo dài hoặc tái phát sau đợt điều trị, hoặc nếu anh chị em trong gia đình cùng mắc bệnh, hoặc phân tích gen cho thấy bệnh là do di truyền, bác sĩ điều trị có thể đề nghị áp dụng phương pháp ghép tủy xương.

Các loại thuốc sử dụng trong nghiên cứu bao gồm: Dexamethasone (corticosteroid), VP-16 (thuốc gây độc tế bào), và Cyslosporin A (thuốc điều hòa miễn dịch). Ngoài ra còn có Methotrexate, corticosteroid, globulin miễn dịch (tùy chỉ định của bác sĩ), hoặc những loại thuốc khác có thể được sử dụng sau khi ghép tủy xương.



Dexamethasone có thể dùng đường uống hoặc đường truyền tĩnh mạch. Khởi đầu dùng mỗi ngày, về sau còn 3 ngày cho mỗi 2 tuần. Tác dụng phụ bao gồm: tăng huyết áp, tăng thèm ăn, tăng cân, giữ muối và nước (gây phù), thay đổi tính tình, tổn thương cơ, loãng xương, tăng đường máu, viêm tụy (đau bụng), và hiếm hơn có thể gây co giật.



Cyslosporin A được dùng bằng đường – uống mỗi ngày. Tác dụng phụ bao gồm: tăng huyết áp, giảm chức năng thận, nôn ói, mất cảm giác thèm ăn, nhức đầu, mệt mỏi, tiêu chảy, tăng cân, phát ban, rậm lông, rối loạn chức năng gan, tăng sản lợi, phù, và hiếm gặp có thể gây co giật, phản ứng dị ứng. Nên định lượng Cyslosporin A trong máu để xác định nồng độ thuốc trong máu.



Etoposide (VP-16) được dùng bằng đường truyền tĩnh mạch. Tác dụng phụ bao gồm: giảm số lượng tế bào máu, nôn ói, đau bụng, tiêu chảy, kém ăn, suy giảm chức năng gan tạm thời, và hiếm hơn có thể gây phản ứng dị ứng hoặc hạ huyết áp. Một số báo cáo cho thấy những bệnh nhân được điều trị với VP-16 có nguy cơ phát triển bệnh ung thư thứ phát (ung thư máu), tuy nhiên đây là loại thuốc rất hiệu quả trong điều trị hội chứng thực bào máu ở

trẻ em. Điều trị VP-16 khởi đầu là 2 lần trong 1 tuần, sau - đó là 1 lần cho mỗi tuần hay mỗi 2 tuần. Tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhi mà phác đồ điều trị có thể thay đổi. Trong suốt quá trình điều trị, bệnh nhi có sự gia tăng nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng.

Các loại thuốc dùng trong việc điều trị bệnh Hội chứng thực bào máu này được Bảo hiểm y tế chi trả một phần hoặc không chi trả là tùy vào loại thuốc và độ tuổi của bệnh nhân (lớn hơn hay nhỏ hơn 6 tuổi). Riêng đối với thuốc globulin miễn dịch thì gia đình sẽ chi trả toàn bộ chi phí của thuốc này.

Tôi biết rằng thể theo luật, cuộc nghiên cứu của con tôi và các bệnh án sẽ được bảo mật. Tôi biết rằng bệnh án của con tôi có thể được các bác sĩ điều trị và nhân viên y tế nghiên cứu về bệnh Hội chứng thực bào máu tham khảo. Tôi biết rằng bệnh án của con tôi sẽ được thu thập dành cho nghiên cứu và dữ liệu y khoa của con tôi sẽ cung cấp cho trung tâm thống kê của nghiên cứu này.

Tôi đã trao đổi các vấn đề về bệnh và biết rằng tôi có thể trao đổi thêm khi cần thiết. Các bác sĩ tại khoa – Sốt xuất huyết, bệnh viện Nhi đồng 1 Thành phố Hồ Chí Minh có trách nhiệm trong nghiên cứu này. Tôi biết rằng tôi có quyền không tham dự nghiên cứu này. Tôi có quyền rút khỏi cuộc nghiên cứu này bất cứ lúc nào. Bác sĩ sẽ tiếp tục điều trị cho con tôi dù cho con tôi không tham gia nghiên cứu.

Tôi biết rằng nghiên cứu này đã được thông qua Hội đồng y đức và Hội đồng xét duyệt cấp cơ sở của bệnh viện Nhi Đồng 1. Hội đồng đã xét duyệt nghiên cứu này, đánh giá các tiềm năng, ích lợi cũng như các nguy cơ, và đã chấp thuận cho bệnh nhân tham gia.

Tôi biết rằng bệnh viện cũng như các nghiên cứu viên không đảm bảo các nguy cơ kể trên hay các hậu quả chưa biết sẽ xảy ra như thế nào. Bệnh viện sẽ không bồi thường hay cung cấp một chế độ chăm sóc y tế đặc biệt cho những rủi ro không may xảy ra nhưng sẽ đảm bảo rằng các bệnh nhân cũng như gia đình của họ sẽ được kiểm tra thật cẩn thận trước khi quyết định điều trị.

Tôi đã đọc bảng chấp thuận tham gia nghiên cứu, tôi tự nguyện đồng ý cho con tôi tham gia vào nghiên cứu này.

Tên bệnh nhân: ................................... Số hồ sơ: ...................................

Tên cha mẹ/ người nuôi dưỡng: .......................... ...................................

Ngày tham gia vào nghiên cứu:.............. Ký tên: ...................................

Bác sĩ tư vấn ........................................................ ...................................

Ngày tư vấn: ............................................ Ký tên ...................................

PHl) Ll)C 3: PHA.C DO HLH 2004

verified

�==--il> Continuation

therapy

until SCT

Genetically or disease familial

and start

---e>P,,Continuation therapy

until SCT

with ID..H Patients

�

Persistent non -genetically

non -familial, verified

Register Initial 8 weeks chP.mnthP.r11r.w·

non --+Stop therapy Resolved familial, non - genetically •• --J.J:!- .J

FLOW-SHEET FOR CHILDREN WITH HLH

Reactivation

�Continuation

therapy

until SCT

+INITIAL THERAPY -....---

SCT/CONTINUATION

THERAPY

daily) (dexamethasone

(dexamethasone

in pulse)

-, ., -, ., ,

, ., �,

Dexa (mg/kg)

I I I I I I I I I I

I I I I t I I I I I I I I I I I

I I I I . I I I I I I I I I I I I I

0.15

I I I I I I I I I I I I I I I I I I

I I I I I I I I I I

I • I I I • I

' I

I I I I I I I I I I I

I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I

I I

I I I I I I I I I I I I

I , , I I ,_, ,_, I -·I _, _, I I , , I I

Etoooside

WWVV V VV VV V V V V V

I -' I - ' I V V

CSA

I.T.tberaov

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

t t t t 1 2 3 4 5 6 7 8 9 IO

25 26 27 28 29 30 31 32 33 34

35 36 37 38 39 40

!Weeks

TREATMENT PROTOCOL OVERVIEW FOR HLH

l.Weight(kg):Child

has normal development

(max= 40kg).

Obese or cushing

(cm)) BMI(BMJ = weight (kg)/11eighr

+90

seizure;

facial nerve palsy; hemiplegia;ataxia;psychomotor

retardation;

2.Sltin area(m1 ): (weight (kg) x4+7) I 3.Neurological

signs: neck stiffness;

· child= 75th percentileof weight(kg) bulging fontanelle; ... coma; others

4.Adverse

HT A; hypotension;

rash; glucose

tolerance;

cushing; infection;

a vascular

osteonecrosis;

renal dysfunction;

somnolence; allergy; dysnea;

reactions: pulmonary

... others

O.O l- 0.02ml/minute/kg.

4 weeks. Administration:

5.IVIG: 0.5glkglevery 6.Etoposide:150

after that: once weekly. Every second week during the continuation therapy.

10-SOml/minute:

75% dose; Clcr

Oml:50% dose

bilirubin:

-> 50% dose; >3mg/dL-> 25% dose

mglm1IV.Wk. 1-2: twice weekly; No administration: Dosing adjustment Dosing adjustment Preparation

9/L PN<0.5xl0 in renal impairment:Clcr in patients for IV transfusion

with elevated = 100mg +250m1Dw5%

l .5-3mg/dL in 2-10 hours.

7.Dexamethasone:0.3mg/kg/lV/

after that reduce half of dose for every two weeks. Pulses every second week with

x2 weeks (wkl-2), for 3 days during the continuation

therapy.

week!, monitor

kidney and liver functions,

serum electrolytes,

blood pressure.

Measure level of

0.3mg/kg 8.Cyclosporine

A: 6mg/kg/D, already CSA every two or four weeks

9.Fluconazole:

12mg/kg/

Administration:2mg/ml

day/PIV over 2-3 hrs; max dose: 600mg/day.Duration days (200mg in IO OmL DW5% or NaCl 9%o/l-2

liver -kidney function,

potassium,CBC

Amphotericine

, max dose 1 mg/ PIV /20-60 min. If no serious

oftherapy:28 h).Monitor adverse

-->initial

over

0.25mg/kg for each subsequent

day.Maintenance

PIV. dose: 0.4mg/kg/ -lmg/kg/day/once daily/PIV

with azotemia,

hyperkalemia,

receiving

dose:0.25 dose> !mg/kg:

3-6hrs PIV.

l .5mg/kg/day;

Once therapy

has been established:

l -l .5mg/kg/every

1-6hrs). In patients disease:

- other day.

B: Test dose:O.lmg/kg Daily dose will be increased 2-3 hrs (range: In rapid progressing Monitoring

parameters:

CBC, electrolytes,

liver function,

renal function.

10.Cotrimoxazole: *CFS is evaluable

vital signs, 5mg/kg/D x 2,3 times weekly for infection. at diagnosis

and after 2 weeks if have clinical

evidence

of neurological

symptoms

or abnormal

CSF (cell count

,protein).

CNS -therapy

is initial

with 4weekly.

3 month: 3mg; 4month-!year :6mg; !year:

8mg; 2 years:lOmg;

11.Methotrexate:5 :liver

Monitor

function,

renal function.

Complication

: increased

intracranial

"2: 3years:12mg pressure.

:
l-2years:6mg;

2-3years:8mg;

>3years:10

mg.

12.Prednisone 13.Blood

products:

total blood,RBC,

plaletes,

plasma .....

9

10

11 12

13 14

15 16 17 18

19

20

21 22

23

24

Tuần điều trị Ngày Cân nặng Chiều cao M2 da To (ngày) TC TK Hồng ban Vàng da Xuất huyết Gan (cm) Cao HA/hạHA Tác dụng phụ BC x 109/L BC hạt x 109/L Hb (g/dL) TC x 109/L Tủy đồ PT (giây) ATTP (giây) Ferritin (μg/L) Triglyceride (mmol/L) CRP(mg/L) AST (IU/L) ALT(IU/L) Bili tp Bili tt Bili gt Albumin Creatinin Na MRI CT Xquang IVIG

(liều/ngày)

Etoposide

(liều/ngày)

10

11 12

13 14

15 16 17 18

19

20

21 22

23

24

9

Tuần điều trị Dexa

(mg/ngày)

CSA

(mg/ngày)

Kết quả

25

26 27

28

29

30

31

32 33 34

35

36 37 38 39

40

Tuần điều trị Ngày Cân nặng Chiều cao M2 da To (ngày) TC TK Hồng ban Vàng da/phù Xuất huyết Gan (cm) Lách (cm) Tác dụng phụ Cao HA/ hạ HA BC x 109/L BC hạt x 109/L Hb (g/dL) TC x 109/L Fibrinogen (g/L) PT (giây) ATTP (giây) Tủy đồ: hình ảnhTBM Tủy đồ(tế bào) Ferritin (μg/L) Triglyceride (mmol/L) CRP(mg/L) AST (IU/L) ALT(IU/L) Bili tp Bili tt Bili gt Albumin DNT ( tế bào, đạm) (mg/L)

26 27

28

29

30

31

32 33 34

35

36 37 38 39

40

25

Tuần điều trị Creatinin MRI não CT Xquang IVIG

(liều/ngày)

Etoposide

(liều/ngày)

Dexa

(mg/ngày)

CSA

(mg/ngày)

Kếtquả

PHỤ LỤC 4: DANH sAcH BtNH NHAN THAM GIA DE TAI NGHIEN CUU

SOY TE TP HO CHI MINH C<)NG HOA xA H<)I CHU NGHiA VltT NAM BJtNH VItN NHI DONG 1

D<)C L�-TT/ DO-H�NH PHUC

DANH sAcH BtNH NHAN THAM GIA DE TAI NGHIEN CUU:

"H<)I CHUNG THT/C BAO MAU KEM NHIEM EPSTEIN - BARR VIRUS (EBV)

T�I BtNH VItN NHI DONG 1"

476767/12 04/09/2008 nam 117908/13 24/12/2008 nil' 49258/13 25/12/2011 nam 140706/13 07/02/2011 nil' 65292/13 13/10/2010 nam

Xuan N

S6 h6 SO' Ngay sinh Gioi tinh HQ va ten stt 474668/10 26/03/2009 nil' 1 Tran Ngoc Tran C. 250452/12 15/04/2002 nil' 2 Trinh Thi Diem K. 287620/12 11/04/2009 nil' 3 Giang Thi My T. 351151/12 16/11/2011 nam 4 Nguyen Quoc V. 375365/12 26/07/2011 nam 5 Pham Van H. 490177/12 20/02/2003 nam 6 Dang Quang V. 377406/12 04/08/2011 nam 7 Truong Vinh T. 548965/12 06/09/2011 nam 8 Cao Due P. 564299/12 17/02/2007 nam 9 Trang Thanh D. 19207/13 01/06/2011 nil' 10 Vo Thi Thao V. 11 Huynh Thi Thuy D. 18701/13 23/11/2011 nu 12 Pham Ngoc Bao C. 17585/13 26/10/2010 nil' 13 Nguyen Huynh Thanh T. 1111/13 02/11/2011 narn 14 Le Hoang Xuan N. 15 Tran Yen N. 16 Pham XuanP 17 Nguyen Tran Gia H. 18 Tran L. 19 Duong GiaB. 255025/13 17/05/2010 narn 266345/13 20/10/2011 nam 20 Do Minh Q. 212141/13 24/12/2011 nil' 21 Nguyen Hai H. 22 Le Ngoc Bao H. 410909/13 11/06/2012 nil' 23 Chung Ngoc 413174/13 08/07/2011 nil' 24 Huynh Anh K. 437142/13 31/08/2011 nam 25 Pham Nguyen Anh K. 486027/13 04/01/2011 nam 26 Pham Truong Minh P. 408728/13 19/01/2010 nil' 27 Tran Phan Tri T. 28 Le Nguyen N 29 Tran Thanh T. 30 Truong Nhat H. 31 Tran Tuyet N. 32 LeangH.

514088/13 22/04/2008 nam 522658/13 15/02/2011 nil' 528795/13 20/12/2012 nam 112580/13 22/10/2012 nam 428044/11 30/11/2011 nil' 571351/13 01/01/2004 nil'

PHỤ LỤC 5: BIEN BAN XET DUYET cAP co so

C<)NG HOA xA H<)I CHU NGHiA VI)::T NAM Dc)c L�p -Tl! Do -H�nh Phuc

soy TE TP. HO CHI MINH B:)::NH Vl¢N NHI DONG 1

TP. H6 Chi Minh, ngay 06 thang 01 nam 2012

S6: 07/ BB-BVNBl

BIEN BAN XET DUYET cAP co so DE CU'ONG NGHIEN CUU KHOA HQC

bao mau e6 nhiSm Epstein-Barr

virus t�i b�nh vi�n Nhi

1.Ten dS tai: Hoi ehung thl,re

86ng 1"

2.Ma s6 dang ky t�i b�nh vi�n: CS/Nl/2012/045

3.Chu nhi�m dS tai: BS.Le Bieh

Lien

d�n thang 12/2016

4.Bon vi ehu tri: B�nh vi�n Nhi 86ng 1 5.Thai gian ti�n hanh: ru thang 02/2012 6. · T6ng kinh phi nghien

euu: T\! tue

7.Hoi d6ng xet duy�t dS euong nghien euu duqe thanh l�p theo Quy�t dinh s6: 04/QB

BVNBl ngay 05/01/2012

eua Giam ct6e B�nh vi�n Nhi 86ng 1.

t�i phong H9p

8.Ngay h9p Hoi ct6ng xet duy�t dS euang nghien euu: ngay 06/01/2012,

Ban giam ct6e BV. Nhi ct6ng 1

9.S6 thanh vien trong Hoi ct6ng: 7 nguoi ( ctinh kem quy�t dinh thanh l�p Hoi d6ng xet

ngay 05/01/2012)

duy�t cts euong nghien euu s6 04/QB/BVNBl - S6 nguoi e6 m�t: 07 - S6 nguoi vfmg m�t: 0

10.Ben nghien

euu g6m e6:

- D�i di�n: BS Le Bieh Lien

euu

11.Hoi ct6ng nghi�m thu da nghe: - Truang nh6m nghien euu trinh bay dS euong nghien - Cae phan bi�n trinh bay nh� xet ( ctinh kem bang nh�n xet eua 2 phan bi�n ehinh)

1: TS.BS NguySn Thanh Hung

Phan bi�n Phan bi�n 2: PGS.TS Phan Hfru Nguy�t DiSm

12.Phat bi�u, nh�n xet va di,lt eau h6i eua eae thanh vien trong Hoi ct6ng. Chu nhi�m d�

tai tra lai eae eau h6i. - Nh�n xet vs phuang phap nghien euu: Phuang phap phu hqp v&i ffi\}e tieu nghien

euu.

- Nh�n xet vs tinh k.ha thi: Kha thi. - Nh�n xet vs y due trong nghien

euu y sinh h9e: Khong vi ph�m y due.

13.Sau khi thao lu�n va bi�u quy�t,

Hoi d6ng nh!t

tri danh gia dS tai:

- B6 phi�u eh!m cti�m eho dS euang nghien euu: