Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu sự biến đổi, giá trị của nồng độ LH trong tiên lượng điều trị kích thích phóng noãn bệnh nhân vô sinh do buồng trứng đa nang bằng clomiphene citrat đơn thuần và kết hợp với FSH

Ộ

Ộ

Ụ

Ế

Ạ     B  GIÁO D C ĐÀO T O                            B  Y T

ƯỜ

Ạ Ọ

TR

Ộ NG Đ I H C Y HÀ N I

Ầ

Ạ

Ị

TR N TH  THU H NH

ứ ự ế ổ ị ủ ồ ộ ượ Nghiên c u s  bi n đ i, giá tr  c a n ng đ  LH trong tiên l ề ng đi u tr ị

ứ ồ ệ ằ   kích thích phóng noãn b nh nhân vô sinh do bu ng tr ng đa nang b ng

ế ợ ớ ơ ầ clomiphene citrat đ n thu n và k t h p v i FSH

ụ

ả

Chuyên ngành  : S n Ph  khoa

Mã số

: 62720131

Ọ

Ậ

Ế LU N ÁN TI N SĨ Y H C

Ọ

Ẫ

NG

ƯỜ ƯỚ I H

NG D N KHOA H C

ố

ấ

ễ PGS.TS. Nguy n Qu c Tu n

Ộ HÀ N I ­ 2018

Ờ

L I CAM ĐOAN

ứ ầ ạ ị ườ Tôi là Tr n Th  Thu H nh, nghiên c u sinh khóa 30, tr ọ   ạ ng Đ i H c

ụ ộ Y Hà N i, chuyên ngành Ph  khoa, xin cam đoan:

1. Đây là lu n án do b n thân tôi tr c ti p th c hi n d

ự ế ệ ướ ự ướ ự ậ ả i s  h ẫ   ng d n

ễ ấ ố ủ c a Thày PGS.TS. Nguy n Qu c Tu n.

ớ ấ ỳ ứ ặ 2. Công trình này không trùng l p v i b t k  nghiên c u nào khác đã

ượ ố ạ ệ đ c công b  t i Vi t Nam.

3. Các s  li u và thông tin trong nghiên c u là hoàn toàn chính xác,

ố ệ ứ

ự ượ ậ ấ trung th c và khách quan, đã đ c xác nh n và ch p thu n c a c ậ ủ ơ

ứ ở ơ s  n i nghiên c u.

ị ướ ậ ề ữ Tôi xin hoàn toàn ch u trách nhiêm tr c pháp lu t v  nh ng cam

ế k t này.

ộ Hà N i ngày      tháng      năm 2018.

Tác giả

ầ ạ ị         Tr n Th  Thu H nh

Ắ

Ữ Ế CÁC CH  VI T T T

ồ

: Advanced Glycation Endproducts AGE : The Androgen Excess and PCOS Society AES­PCOS : Body mass index BMI ứ : Bu ng tr ng đa nang BTĐN : Bisphenol A hay 2,2­bis (4­hydroxyphenyl) propan BPA : Clomiphene citrate CC : Diethylstilbestrol syndrome DES : Dyhydro­testosterone DHT DHEAS : Dehydroepiandrosterone sulfate ESHRE/ASRM : European Society for Human Reproduction and

ế

ộ ứ ứ

Embryology/American Society for Reproduction Medicine : Food and Drug Administration : Follicle stimulating hormone : Gonadotropin – releasing hormone ạ : T  bào h t : Gamma – Aminobutyric acid ồ : H i ch ng bu ng tr ng đa nang : Intra­cytoplasmic Sperm injection : Insulin­like growth factors : Intrauterine insemination : In vitro fertilization : Marcrophage migration inhibitory factor : National institute for Health and Care Excellence

ố ồ

ế ỏ FDA FSH GnRh Granlulosa GABA HCBTĐN ICSI IGF IUI IVF MIF NICE NIH/ NICHD : The National Institute of Child Health and Human Disease LH LOD PCO PCOS SHGB Theca : Luteinizing hormone ứ ể : Đ t đi m bu ng tr ng (Laparoscopic Ovarian Drilling) : Polycystic ovary : polycystic ovary syndrome : Sexual hormone binding globulin : T  bào v

ổ ứ TNF WHO : The tumor necrosis factor : World health organization – T  ch c Y t ế ế ớ  th  gi i

Ụ

Ụ

M C L C

Ụ Ụ PH  L C

Ả

Ụ DANH M C B NG

Ể Ồ

Ụ DANH M C BI U Đ

Ụ DANH M C HÌNH

9

Ặ

Ấ

Ề

Đ T V N Đ

ổ ứ ế ớ ị WHO (World health organization – T  ch c y th  gi i) đ nh nghĩa: Vô

̀ ủ ệ ố ệ ả ượ ạ ị sinh la b nh lý c a h  th ng sinh s n đ c xác đ nh là tình tr ng không co ́

́ ̀ ̀ ườ ̉ ̣ ̣ ̣ kha năng thu thai sau 12 thang quan hê tinh duc th ́ ng xuyên ma không ap

́ ạ ố ượ ̣ ̣ dung biên phap tránh thai. R i lo n phóng noãn đ ạ c phân lo i là nguyên

ổ ế ấ ạ ố ộ ứ   nhân ph  bi n nh t trong vô sinh và 40% r i lo n phóng noãn do h i ch ng

ỷ ệ ứ ồ ồ bu ng tr ng đa nang (HCBTĐN). T  l ả   ứ  BTĐN (bu ng tr ng đa nang) x y

ộ ổ ụ ữ ẻ ẩ ổ ố ra trong 6 ­ 10% t ng s  ph  n  trong đ  tu i sinh đ  theo tiêu chu n NIH

ả (The National Institute of Child Health and Human Disease) và kho ng 15%

ẩ theo tiêu chu n Rosterdam 2003 [1].

ứ ộ ượ ở ấ ứ ể ệ ệ H i ch ng BTĐN đ ề c bi u hi n b i r t nhi u tri u ch ng lâm sàng

ậ ố ồ ộ và c n lâm sàng k hác nhau. Trong s   đó, n ng đ  tăng LH ( Luteinizing

ả ở ệ ứ ồ hormone) cao kho ng 60% b nh nhân bu ng tr ng  đa nang và đ ượ   c

ộ ấ ư ủ ứ ệ ậ ộ ặ nhìn nh n là m t d u hi u đ c tr ng c a h i ch ng này [2] . Theo WHO

ố ộ ả ộ công   b   n i   dung   h i   th o   ESHRE   (European   Society   for   Human

ư ạ ố ủ   Reproduction and Embryology)  năm 2012  đ a ra các  r i  lo n chính c a

ả ạ ượ ự ộ ế ể ộ BTĐN: không có kh  năng t o ra đ ề ồ c s  đ t bi n v  n ng đ  LH đ  đáp

ứ ổ ủ ớ ưở ấ ạ ng v i thay đ i c a estrogen, nang noãn không tr ng thành, b t ho t th ụ

ế ể ấ ằ th   LH,   m t   cân   b ng   LH/FSH   gây   thi u   FSH   (Follicle   stimulating

ươ ự ố hormone) t ợ ủ   ng đ i, không phóng noãn, và s  gia tăng không phù h p c a

ề ạ ầ ạ ố ố ố ớ LH. Trong s  các r i lo n đó, đa ph n các r i lo n đ u liên quan t i  LH

ế ệ ủ ủ ẳ ố ơ ộ ị ứ   kh ng đ nh m i liên quan c a LH trong c  ch  b nh sinh c a h i ch ng

[3],[4].

ươ ị ầ ề Ph ơ   ng   pháp   đi u   tr   đ u   tay   cho   BTĐN   là   clomiphen   citrate   đ n

ứ ề ầ ả ị ớ   ệ thu n. Tuy nhiên, có kho ng 30% b nh nhân không đáp  ng đi u tr  v i

ươ ể ề ề ớ ờ ị ph ị ng pháp này v i th i gian đ  xác đ nh đi u đó là 3 tháng đi u tr  liên

10

ề ệ ả ộ ờ ớ ụ t c, có tăng li u. Đó là m t kho ng th i gian khá dài v i các b nh nhân vô

ả ưở ề ớ ị ế ệ sinh, làm  nh h ng nhi u t ả ề i tâm lý và hi u qu  đi u tr  ti p theo. Theo

ự ứ ủ ộ ổ ợ nghiên c u phân tích c a Susanne và c ng s  (2012) t ng h p 28 nghiên

ấ ằ ề ố ệ ấ ạ ứ c u th y r ng 52 – 76% các b nh nhân BTĐN có các v n đ  r i lo n tâm

ầ ế ứ ộ ả lý, tr m c m khi bi ề   t mình mang h i ch ng BTĐN và trong quá trình đi u

ế ố ệ ế ậ ị ị ượ ắ tr  [5]. Vì v y, vi c tìm ki m xác đ nh các y u t tiên l ờ   ng rút ng n th i

ả ề ệ ề ề ấ ị ị ượ gian đi u tr  và nâng cao hi u qu  đi u tr  là v n đ  luôn đ c quan tâm

ứ ừ ừ ủ c a các nhà nghiên c u và lâm sàng. LH tăng cao v a là nguyên nhân v a là

ả ệ ề ồ ả ộ ưở ủ ứ ậ h u qu  b nh lý. Nghiên c u v  n ng đ  LH,  nh h ng c a nó luôn là

ị ủ ề ề ầ ố ấ m i quan tâm và gây tranh cãi trong r t nhi u năm g n đây v  giá tr  c a nó

ượ ế ế trong   tiên   l ề ng   đi u   tr . ứ   ị Chính   vì   th ,   chúng   tôi   ti n   hành   nghiên   c u

ứ ự ế ổ ị ủ ồ ộ ượ “Nghiên c u s  bi n đ i, giá tr  c a n ng đ  LH trong tiên l ề   ng đi u

ồ ứ ệ ị tr  kích thích phóng noãn b nh nhân vô sinh do bu ng tr ng đa nang

ế ợ ớ ơ ằ ầ ớ ụ ” v i m c tiêu: b ng clomiphene citrat đ n thu n và k t h p v i FSH

ả ồ ỉ ố ộ ở ệ ộ n ng đ  LH, t  s  LH/FSH ứ    b nh nhân vô sinh có h i ch ng

1. Mô t ồ ứ bu ng tr ng đa nang.

ể ặ ở ệ ớ ệ ứ  b nh nhân đáp  ng v i b nh nhân

2. So sánh đ c đi m lâm sàng  ứ ồ ầ ơ không đáp  ng phác đ  clomiphene citrat đ n thu n và mô t ả ặ    đ c

ứ ể ậ ủ đi m c n lâm sàng c a nhóm không đáp  ng

ự ế ổ ồ ậ ộ ở ệ 3. Nh n xét s  bi n đ i n ng đ  LH ứ    b nh nhân có và không đáp  ng

ầ ồ ơ ồ ớ v i phác đ  clomiphene citrat đ n thu n và phác đ  clomiphene citrat

ế ợ k t h p FSH.

11

ươ

Ch

ng 1

Ổ

T NG QUAN

ứ ứ ộ ồ ẩ 1.1. Ch n đoán h i ch ng bu ng tr ng đa nang

ộ ộ ộ ế ứ ứ ứ ạ ồ ộ ố H i ch ng bu ng tr ng đa nang là m t h i ch ng r i lo n n i ti t hay

ấ ở ộ ổ ớ ầ ụ ữ ấ ừ ặ g p nh t ả  ph  n  trong đ  tu i sinh s n v i t n su t trung bình t 10 –

ứ ủ ẩ ẩ ố ộ ủ   20% tùy qu c gia, ch ng t c và tiêu chu n ch n đoán. Nghiên c u c a

ỷ ệ ộ ụ ữ ừ ủ ứ Koivunen R (1999), t h i ch ng BTĐN c a nhóm ph  n  t l 20 – 45

ổ ở ự ầ ộ tu i Ph n Lan là 14,2% [6]. Theo Teharani FR và c ng s  (2011) nghiên

ụ ữ ộ ừ ị ứ c u trên 1126 ph  n  Iran t ỷ ệ  l BTĐN dao đ ng t 7,1% ­ 14,6% tùy đ nh

ứ ộ ố ự ộ nghĩa [7]. M t nghiên c u đa qu c gia c a ủ M. Hickey và c ng s  công b ố

ấ ỷ ệ ậ ừ ẻ ữ ị tháng 2 năm 2011 trên tr  n  v  thành niên nh n th y t l BTĐN t 3,1%

ứ ủ ự ộ ạ ế đ n 18,5% [8]. Nghiên c u c a E.S.Knochenhauer và c ng s  (1998) t i M ỹ

ấ ỷ ệ ở ườ ắ ẩ th y t l BTĐN ng i da đen (3,4%), tr ng (4,0%) theo tiêu chu n NIH

ườ (The National Institute of Child Health and Human Disease)  [9]. Ng i ta

ướ ụ ữ ỹ ộ ổ ẻ ệ ả ộ ứ   c tính có kho ng 5 tri u ph  n  M  trong đ  tu i sinh đ  có h i ch ng

BTĐN (NIH 2012).

ứ ủ ệ 1.1.1. Các tri u ch ng lâm sàng c a BTĐN:

(cid:0) R iố  lo n kinh nguy t ệ

ạ

ệ ậ ặ ợ ổ Kinh nguy t là t p h p các thay đ i sinh lý l p đi l p l ặ ạ ở ơ ể c  th i

ườ ụ ữ ướ ự ề ể ủ ụ ầ ế ng i ph  n  d i s  đi u khi n c a hormone sinh d c c n thi t cho quá

ỳ ọ ư ự ể ệ ả ặ ằ ạ ị trình sinh s n và bi u hi n đ c tr ng b ng s  ra máu âm đ o đ nh k  g i là

hành kinh.

ệ ộ ỳ ườ M t chu k  kinh nguy t bình th ng có hai pha là pha nang noãn và

ể ẳ ả ớ ộ ỳ pha hoàng th  kéo dài kho ng 28 ngày khác h n v i m t chu k  kinh ra

12

ư ử ụ ổ ồ ế ộ ố ặ   huy t do thay đ i n ng đ  hormone  nh  s  d ng thu c tránh thai, ho c

ế ấ ườ ủ ứ ra huy t b t th ng do các nguyên nhân khác. Nghiên c u c a Laurence

ườ ụ ữ ư ố ỳ A (2009)  trên 167 ng i ph  n  Mexico  đ a ra s  ngày chu k  kinh

ủ ọ trung bình c a h  là: 27,7 ± 2,4 ngày [10].

ữ ư ề ề ạ ố Kinh th a, kinh không đ u hay vô kinh là nh ng r i  lo n v  kinh

ườ ứ ặ ư ệ nguy t th ộ ng g p trong h i ch ng BTĐN. Kinh th a là khi vòng kinh ≥

ở ườ ề 35 ngày và vô kinh là không có hành kinh ≥ 3 tháng ng i có ti n s ử

ề ệ ở ườ ề kinh nguy t đ u và không có hành kinh ≥ 6 tháng ng i có ti n s ử

ứ ư ệ ề ạ   kinh nguy t không đ u [11]. Trung bình các nghiên c u đ a ra tình tr ng

ặ ở ệ ạ ườ ợ ố r i lo n kinh nguy t g p 70 ­ 97% các tr ng h p BTĐN [12][13].

ự ệ ấ ộ ứ Năm 1985 Adams và c ng s  nghiên c u trên 173 b nh nhân BTĐN th y có

ự ư ộ 26% vô kinh, 87% kinh th a, còn Abdulrazak và c ng s  (2007) thì l ạ ư   i đ a

ỷ ệ ệ ư ầ ượ ra t b nh nhân BTĐN vô kinh, kinh th a l n l l t là 22% và 43,93% [14]

ở ứ [15]. Badawy A (2009) thu đ ượ ỷ ệ c t l trên 80% ủ    nhóm nghiên c u c a

ủ ứ ạ ớ mình, trong nghiên c u c a Seddigheh (2014) l i có t ệ i 92% b nh nhân

ệ ạ ạ ố ố PCOS có r i lo n kinh nguy t [16][17]. R i lo n phóng noãn là nguyên

ủ ệ ệ ố ể ặ ạ   nhân gây vô sinh c a b nh nhân BTĐN nên đ c đi m kinh nguy t r i lo n

ấ ặ ư ủ ệ ể ặ là đ c đi m lâm sàng r t đ c tr ng c a nhóm b nh nhân này.

(cid:0) R mậ  lông, tr ng cá:

ứ

ứ ủ ơ ể ự ể ậ ặ ặ R m lông là s  phát tri n quá m c c a lông m t ho c c  th , lông

ệ ở ể ấ ự ụ ặ ướ ư có th  xu t hi n trên m t, ng c, b ng d i, l ng, cánh tay, chân [18].

ườ ỗ ợ ể ừ ộ Thông th ng, m i s i lông hay tóc phát tri n t ằ    m t nang lông n m

ể ạ ơ sâu  trong  da  phát tri n thành  hai  giai   đo n là  lông t và  lông tr ưở   ng

ướ ụ ủ ơ ể thành. D i tác d ng c a androgen lông t chuy n thành lông tr ưở   ng

ế ổ ự thành và không có quá trình bi n đ i tr ở ạ  l i [19]. Khi có s  tăng cao

13

ể ề androgen, lông t ơ ở ơ ể  nhi u vùng trong c  th  chuy n thành lông tr ưở   ng

ứ ủ ệ ạ ậ ộ ộ   ậ thành gây ra tình tr ng r m lông. R m lông là m t tri u ch ng c a h i

ứ ể ả ưở ấ ượ ế ẩ ỹ ch ng BTĐN, có th  làm  nh h ng đ n th m m  và ch t l ộ   ng cu c

ụ ữ ả ố s ng   cho   kho ng   10%   ph   n   BTĐN   [16][17]. Theo   Ashlay   Montagu

ể ắ ặ ố ọ ố ấ ằ (1989) th ng kê nhân tr c h c th y r ng đ c đi m phân b  lông là khác

ủ ữ ặ ộ ệ ườ nhau gi a các ch ng t c, đ c bi t là ng ơ ể ơ   i Châu Á ít lông trên c  th  h n

ườ ắ ườ ứ ủ ng i da tr ng Châu Âu và ng i da đen [20]. Nghiên c u c a Adams trên

ứ ữ ệ ề ấ ả ồ ả   nh ng b nh nhân siêu âm có hình  nh bu ng tr ng nhi u nang th y kho ng

ứ ủ ụ ữ ể ệ ậ 92% ph  n  có bi u hi n lâm sàng r m lông. Nghiên c u c a Abdulrazak

trong nhóm BTĐN thì t ỷ ệ  l này là 64,49% [14][15].

ậ ượ ự ể ả R m lông đ ớ   c đánh giá d a trên b ng đi m Ferriman Gallwey v i

ắ ư ự ư ụ ụ ằ ồ 11 vùng g m: môi trên, c m, ng c, l ng, th t l ng, b ng trên, b ng d ướ   i,

ể ẳ ẳ ẩ ị cánh tay, c ng tay, đùi, c ng tay giá tr  trên 8 đi m có ý nghĩa ch n đoán

[21].

14

ể ả Hình 1.1: B ng đi m Ferriman Gallwey [21]

15

ự ệ ạ ạ ậ Bên c nh vi c gây ra tình tr ng r m lông, s  tăng testosterone d n t ẫ ớ   i

α ướ ủ ộ tăng DHT (Dyhydro – testosterone) d i tác đ ng c a men 5  – reductase

ế ừ ẹ ổ ườ ấ kích thích tăng t bào s ng c  nang lông làm chít h p đ ng thoát ch t bã

ạ ộ ế ế ủ ấ lên da và tăng ho t đ ng ch  ti ế t c a tuy n bã d n t ẫ ớ ứ ệ i tr ạ    ch t bã t o

ậ ợ ề ộ ố ứ ứ ể ệ đi u ki n thu n l i cho tr ng cá phát tri n. Theo m t s  nghiên c u cho

ụ ữ ị ụ ứ ứ ả ấ ả ồ th y kho ng 3/4 ph  n  b  m n tr ng cá có hình  nh bu ng tr ng đa nang

ự ỷ ệ ộ trên siêu âm. Ng ượ ạ c l i, theo Soodabej Zandi và c ng s , t l BTĐN ở

ứ ữ ễ ệ ạ nh ng b nh nhân da li u có tình tr ng tr ng cá là 48,3% [16].

ỷ ệ ậ ả ở ệ B ng 1.1. T  l r m lông b nh nhân HC BTĐN

Tác giả Năm n %

Marcondes et al [22] 2007 73 83,8

Baldani et al [23] 2012 365 73,2

(cid:0) Béo phì

Jedel et al. [24] 2010 30 73

ứ ỡ ạ Theo WHO (1995) béo phì là tình tr ng tích lũy m  quá m c và không

ườ ạ ơ ể ả ộ ưở ớ ứ bình th ng t i m t vùng c  th  hay toàn thân làm  nh h ng t ỏ   i s c kh e

ố ơ ể ỉ ố ượ ị [25]. Ch  s  kh i c  th  BMI (body mass index)  đ c qui đ nh dùng đ ể

ạ ườ ứ đánh giá tình tr ng gày, béo và bình th ủ   ng. Cũng theo nghiên c u c a

ỉ ố ừ ủ ố ộ WHO 2004, không có ch  s  riêng cho t ng ch ng t c và qu c gia, ch  s ỉ ố

ế ớ ỉ ố ị BMI cut­off 25 là ch  s  có giá tr  đánh giá chung trên th  gi ả i theo b ng 1.2

[26].

ư ứ Công th c tính nh  sau:

BMI =

W ­­­­­­­­ H2

16

ặ ề W: cân n ng tính theo kg H: chi u cao tính theo m

ả ạ B ng 1.2: Phân lo i theo BMI [26]

BMI (kg/m2) Phân lo iạ

Gày Principal cut­off points < 18,50

Bình th ngườ 18,50 – 24,99

Béo phì ≥ 25,00 Additional cut­off points < 18,50 18,50 – 22,99 23,00 – 24,99 ≥ 25,00

ồ Ngu n: WHO 1995 – WHO 2004 [25][26]

ỷ ệ ụ ữ ứ ế ồ T  l béo phì chi m 30­50% ph  n  bu ng tr ng đa nang. Susan và

ự ệ ằ ồ ỉ ở ệ các đ ng nghi p ch  ra r ng s  tăng testosterone kéo dài b nh nhân BTĐN

ỡ ấ ườ ụ ể ơ làm   tăng   tích   lũy   m   b t   th ủ   ng   trên   c   th   [27].   Tác   d ng   này   c a

ượ ứ ả testosterone đ c ch ng minh khi tác gi ữ    Elbers JM (1997) theo dõi nh ng

ườ ụ ữ ể ớ ượ ự ế ng i ph  n  chuy n gi i nam đ c dùng testosterone thay th  có s  gia

ộ ạ ấ ả ặ ạ ả ớ tăng ch t béo n i t ng và gi m nh y c m v i insulin gây béo phì, đ c bi ệ   t

ư ậ ự ụ ỡ tăng tích lũy m  vùng b ng [28]. Nh  v y, s  gia tăng testosterone có liên

ớ ứ ệ ậ quan t i nguyên nhân r m lông, tr ng cá, béo phì trên b nh nhân BTĐN.

ứ ủ ọ ườ Các nghiên c u c a các nhà khoa h c th ỉ ố ng cho các ch  s  BMI trung

ư ả ủ ệ bình c a nhóm b nh nhân BTĐN trên 25 nh  b ng 1.3.

ỉ ố ứ ả B ng 1.3: Ch  s  BMI trung bình trong các nghiên c u

Tác giả n BMI

Majedah Al­Azemi (2004) [29] 270 28,55 ± 5,5

25,8 ± 1,77 Atay V (2006) [30]

218 28,1 ± 3,2 Badawy A (2009)

220 27,1 ± 3,1 [16]

17

40 30,1 ± 7,0 Lisa (2011) [31]

53 29,5 ± 6,9 Gustavo (2011) [32]

ươ ự ứ ủ ư ế ự ộ T ng t nh  th , trong nghiên c u c a Abdulrazak và c ng s  cũng

ư đ a ra t ỷ ệ  l ỉ ố  bênh nhân BTĐN có ch  s  BMI > 25 là 63,55% [15].

ứ ấ ư ề ả ậ Nh ng trong quá trình nghiên c u r t nhi u tác gi ấ    khác đã nh n th y

ự ệ ủ ệ ỉ ố ữ ở có s  khác bi t gi a ch  s  BMI c a b nh nhân BTĐN Châu Âu và Châu

ứ ủ ỉ ố Á. Ở ệ  Vi ế   t Nam, ch  s  BMI trung bình trong nghiên c u c a Bùi Minh Ti n

ứ ủ ọ ị ỉ ươ (2010) là 20,4 và nghiên c u c a V ng Th  Ng c Lan (2009) ch  có 6,6%

ơ ớ ố ệ s  b nh nhân BTĐN có BMI l n h n [33][34].

ệ ậ ứ 1.1.2. Các tri u ch ng c n lâm sàng:

(cid:0) Đ nhị

ộ ế l ngượ  n i ti t

ộ ủ ự ọ ỹ Năm 1931, nhà sinh hóa h c c a M  Fevold HL và c ng s  đã phát

ứ ệ hi n hormone luteinizing (LH) và hormone kích thích nang tr ng (FSH) [35].

ế ứ ồ ộ Ti p sau đó, n ự ăm 1958, Mc Arthur và công s  nghiên c u n ng đ  hormone

ướ ể ở ự ậ FSH và LH trong n c ti u ấ  122 vòng kinh nh n th y có s  tăng cao LH ở

ứ ư ứ ộ ph  n ụ ữ có h i ch ng BTĐN [36]. Các nghiên c u đ a ra t ỷ ệ  l ấ    tăng LH th y

ở ệ ươ ự ủ ỷ ệ ự 44 ­ 82% b nh nhân HCBTĐN. T ng t là s  gia tăng c a t l LH/FSH

ệ ở ấ ườ ẫ ớ ợ xu t hi n 50­68% các tr ự ng h p BTĐN. S  gia tăng LH d n t i tăng

ợ ở ẫ ớ ự ữ ấ ổ t ng h p testosterone ấ  nh ng nang noãn c p II và c p III d n t i s  gia

ể ườ ị ớ ạ ặ tăng các đ c đi m c ng androgen trên lâm sàng. Các giá tr  gi i h n đ ượ   c

ớ ẩ ườ ồ ư đ a ra khi nói t i tiêu chu n c ng androgen bao g m:

+ LH > 10 UI/l

+ LH/FSH > 2

+ Testosterone > 1,5 ng/ml

(cid:0) ứ ề ả ồ ỳ Hình  nh bu ng tr ng nhi u nang trên siêu âm (ngày 2­5 chu k ):

ế ứ ả Tăng  LH   và   không   đáp   ng   insulin   d n ự ẫ   đ n   s   gia   tăng ấ     s n   xu t

18

ứ ể ấ ả ồ androgen  có th  đã kích thích bu ng tr ng s n xu t estrogen, testosterone

ố ượ ứ ữ ổ ồ ọ ủ ạ t o ra nh ng thay đ i mô h c c a bu ng tr ng làm tăng s  l ng nang th ứ

ả ủ ứ ể ồ ấ c p, gi m t ỷ ệ  l phát tri n và phóng noãn c a bu ng tr ng.

ứ ề ẩ ả ồ ị Tiêu chu n xác đ nh hình  nh siêu âm bu ng tr ng nhi u nang nh ư

ể ặ ồ sau: Có trên 12 nang kích th ướ ừ c t ứ    2 ­ 9 mm, ho c tăng th  tích bu ng tr ng

ế ự ậ ộ ứ ầ ặ ố ồ ≥10 cm3, không c n đ n s  phân b  nang ho c m t đ  mô bu ng tr ng và

ể ệ ấ ở ộ ứ ể ặ các đ c đi m trên th  hi n ít nh t ồ  m t bu ng tr ng.

ứ ồ ả Hình 1.2: Hình  nh bu ng tr ng đa nang trên siêu âm

(cid:0) Kháng insulin ho c r i lo n dung n p glucose.

ặ ố ạ ạ

ạ ặ ả ạ ộ ả   ồ Kháng insulin là tình tr ng tăng n ng đ  insulin ho c gi m nh y c m

ớ ơ ỷ ệ ổ ủ c a insulin v i c  quan đích. T  l ữ    kháng insulin thay đ i 25 và 70% gi a

ộ ươ ệ ẩ theo dân t c và ph ng pháp ch n đoán trong các b nh nhân BTĐN. C ơ

ế ả ữ ư ố ớ ch  gi i thích m i liên quan gi a kháng insulin v i BTĐN ch a rõ ràng,

ư ế ơ ợ ổ nh ng c  ch  tăng insulin gây tăng t ng h p testosterone ả ự ngăn c n s  phát

ẫ ớ ứ ế ể tri n nang noãn,  c ch  quá trình thoái hóa nang noãn d n t i hi n t ệ ượ   ng

19

ư ể ề ạ   nhi u nang không thoái hóa nh ng cũng không phát tri n gây ra tình tr ng

ế ượ ứ ề ồ ơ ề ậ ề ấ bu ng tr ng nhi u nang là c  ch  đ c đ  c p nhi u nh t. Tuy nhiên,

ỉ ố ớ ỷ ệ ủ ự ữ ệ có s  liên quan gi a ch  s  BMI c a b nh nhân BTĐN v i t l kháng

ượ ứ insulin đã đ c ch ng minh [17],[24].

ẩ ẩ 1.1.3 Các tiêu chu n ch n đoán:

ế ớ ứ ệ ẩ ẩ ộ Trên th  gi ủ   i hi n có 3 tiêu chu n ch n đoán H i ch ng BTĐN c a

NIH/NICHD, ESHRE/ASRM và Androgen Excesse and PCOS Society.

(cid:0) ả ẩ ẩ Tiêu chu nẩ  NIH (1990) chu n đoán khi có c  ba tiêu chu n [4]:

ạ ố ệ ­ R i lo n kinh nguy t

­ C ng androgen

ườ

­ Lo i tr

ạ ừ ố ươ ự các r i loan khác t ng t .

(cid:0) Theo H i ộ nghị đ ng thu n Rotterdam (2003), ESHRE/ASRM [37]

ậ ồ

ệ ẩ ượ ẩ Tiêu chu n b nh nhân đ ố   c ch n đoán PCOS khi có 2 trong s  3

ệ ứ tri u ch ng sau:

­ R i lo n kinh nguy t: Vô kinh ho c kinh th a.

ư ệ ạ ặ ố

­ C ng androgen: th  hi n

ể ệ ở ườ ứ ệ ặ ậ    tri u ch ng lâm sàng ho c c n

lâm sàng.

­ Tri u ch ng siêu âm: có hình  nh bu ng tr ng đa nang.

(cid:0) AES (2006) (Androgen Excess Society) [38]

ứ ứ ệ ả ồ

­ C ng androgen

ườ

ệ ạ ộ ố ặ   ẩ ­ Có   m t   trong   hai   tiêu   chu n:   R i   lo n   kinh   nguy t   ho c

ả hình  nh BTĐN trên siêu âm.

ạ ậ ầ ồ Bên c nh đó, h i ộ nghị  đ ng thu n Latin ­ American l n I (tháng

ự ẩ ẩ ườ 5/2009)   d a trên các tiêu chu n ch n  đoán trên ng ạ ộ   i ta phân lo i h i

ứ ệ ớ ch ng BTĐN ra 4 typ v i các tri u ch ng ứ [39]:

­ Typ 1: Typ c  đi n, chi m 90% các tr

ổ ể ế ườ ợ ng h p BTĐN

20

(cid:0) C ng androgen

ườ

(cid:0) Không phóng noãn th

ườ ng xuyên

(cid:0) Hình  nh BTĐN trên siêu âm

­ Typ 2:

ả

(cid:0) C ng androgen

ườ

(cid:0) Không phóng noãn th

ườ ng xuyên

(cid:0) Hình  nh bu ng tr ng bình th ồ

ứ ả ườ ng

Typ 3:

(cid:0) C ng androgen

ườ

(cid:0) Kinh nguy t bình th

ệ ườ ng

(cid:0) Hình  nh BTĐN trên siêu âm

­ Typ 4:

ả

(cid:0) Không c

ườ ng androgen

(cid:0) Không phóng noãn th

(cid:0) Hình  nh BTĐN ả

ườ ng xuyên

ư ứ ẩ ẩ ộ H i ch ng BTĐN có 3 tiêu chu n ch n đoán khác nhau đ a ra các t ỷ

ệ ắ ư ứ ộ l ầ    m c khác nhau trong cùng m t nhóm nghiên c u cũng nh  trong qu n

ư ể ặ ặ ỗ ượ ấ ạ ẩ th . ể Tùy theo m i tiêu chu n thì đ c đi m đ c tr ng đ c nh n m nh là

ầ ỗ ớ khác nhau. V i m i tiêu chu n t ẩ ỷ ệ ắ  l m c BTĐN trong qu n th  đ ể ượ   c

ủ ụ ứ ị xác đ nh khác nhau tùy theo m c đích c a các nhà nghiên c u. Các nhà

ứ ụ ả ớ ụ lâm sàng s n ph  khoa và các nhà nghiên c u liên quan t i m c tiêu sinh

ườ ử ụ ể ẩ ẩ ả s n th ng s  d ng tiêu chu n Rosterdam 2003 đ  ch n đoán và nghiên

ợ ỷ ệ ả ổ ộ ự ứ c u. Theo Sussan M và c ng s  (2014), ta có b ng t ng h p t l theo

ẩ vùng và theo các tiêu chu n khác nhau [12].

ỷ ệ ả ở ộ ố ứ B ng 1.4: T  l BTĐN các vùng m t s  nghiên c u [12]

Ngu nồ M uẫ NIH/NICHD ESHRE/ASRM Androgen Excesse

ụ ữ 728 ph  n  Úc 8,7% 17,8% 12,0% March  (2010)

21

7% 15% 7,92%

7,1 % 14,6% 11,7%

6,1% 19,9% 15,3% ổ Mehrabian (2011) Tehrai  (2011) Yildiz  (2012) ụ ữ 820 ph  n   Iran ụ ữ 929 ph  n   Iran ụ ữ 392 ph  n   ỳ Th  Nhĩ K

ồ Ngu n: Sussan M, Kristen A Pate (2014). Epidemiology, diagnois and

management of PCOS. Clin Epidmiol. Vol 6. 1 – 13 [12].

ơ ế ệ 1.2. C  ch  b nh sinh

ơ ế ạ ộ ế ướ ồ ứ ủ ồ ế 1.2.1. C  ch  ho t đ ng c a tuy n d i đ i, tuy n yên, bu ng tr ng

ườ ướ ồ ế ộ ớ ế Bình th ng, vùng d i đ i ti t GnRH tác đ ng t ả   i tuy n yên s n

ự ể ẩ ấ ể ủ   xu t LH và FSH thúc đ y quá trình phát tri n nang noãn. S  phát tri n c a

ả ấ ộ ồ ụ   nang noãn làm tăng s n xu t estrogen. N ng đ  estrogen tăng cao tác d ng

ướ ồ ự ế ồ ộ feedback lên vùng d ồ   i đ i ­ tuy n yên làm tăng n ng đ  LH. S  tăng n ng

ộ ưở ệ ượ ộ đ  LH tác đ ng lên nang noãn đã tr ng thành gây ra hi n t ụ   ng r ng

ứ ả ể tr ng gi ế ụ i phóng noãn bào và ti p t c duy trì hoàng th  [40].

ụ ề ượ ủ ả Tác d ng đi u hòa ng c âm tính c a estrogen và progesterone: C  hai

ứ ụ ề ế ế hormone này đ u có ác d ng  c ch  bài ti t FSH và LH. Tuy nhiên khi có

ụ ứ ặ ấ ề ầ   ế ủ m t progesterone thì tác d ng  c ch  c a estrogen tăng lên g p nhi u l n.

ụ ề ượ ế ằ Hai hormone tác d ng đi u hòa ng ự c lên s  bài ti t FSH và LH b ng cách

ụ ụ ự ế ế ướ ồ ế ơ tác d ng tr c ti p lên tuyên yên, tác d ng lên tuy n d i đ i y u h n và

ổ ầ ố ủ ế ể ị ế ch  y u đ  làm thay đ i t n s  nh p bài ti t GnRH.

ơ ế ộ ế ườ ượ ể ệ ơ ồ ạ ộ C  ch  ho t đ ng n i ti t bình th ng đ c th  hi n theo s  đ  sau:

22

ứ ồ ế ơ ế ạ ộ Hình 1.3. C  ch  ho t đ ng tuy n d i đ i ­ tuy n yên ­ bu ng tr ng

ế ướ ồ ồ (Ngu n: Internet)

ư ậ ụ ự ự ẽ ộ ồ ộ Nh  v y, s  gia tăng n ng đ  LH tăng s  ph  thu c vào s  tăng

ế ướ ồ ế ự ậ GnRH. Tuy n d i đ i ti p nh n thông tin tăng GnRH thông qua s  tăng

ộ ồ n ng đ  estrogen và progesterone.

ễ ế ộ ồ ớ ố Di n bi n n ng đ  LH và m i liên quan v i các hormone khác trong

ệ ỳ ườ ượ ứ ư ở chu k  kinh nguy t bình th ng đã đ c nghiên c u và đ a ra b i Reto

ư Stricker năm 2006 nh  sau:

ồ ễ ế ả ỳ ệ ộ B ng 1.5. Di n bi n n ng đ  LH trong chu k  kinh nguy t

ỉ Ngày so v iớ   đ nh LH OESTRADIO L trung bình pmol/l PROGESTER ONE trung  bình nmol/l

­15 đ n ­6ế LH  trung  bình UI/l 3,96 FSH  trung  bình UI/l 6,42 149,74 0,64 Giai  đo nạ   c a kủ ỳ  kinh Nang

23

­5 đ n ­1ế 5,68 4,66 450,49 0,64 noãn

ỉ 0 41,19 12,82 671,06 2,54 Đ nhLH

5,62 ế +1 đ n +4 7,86 313,42 13,67

Hoàng  thể 3,14 ế +5 đ n +9 3,88 495,82 36,25

2,85 ế +10 đ n +14 2,75 327,36 13,99

Ngu nồ : Reto Stricker and all. Establishment of detailed reference values for   luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, estradiol, and

progesterone during diferent phases of the menstrual cycle on the Abbott

Architec analyzer.

Clin Chem Lab Med 2006; 44(7): 883­887.[41]

ế ở ồ ứ ơ ế ạ ộ 1.2.2. C  ch  ho t đ ng hai t bào bu ng tr ng

ự ế ổ ồ ụ ộ ượ ế ụ ễ S  bi n đ i n ng đ  các hormone sinh d c  đ c ti p t c di n ra

ạ ộ ủ ế ơ ế ạ ế thông qua c  ch  ho t đ ng c a t ỏ  bào v  và t ẽ ế ụ    bào h t. LH s  ti p t c

ộ ế ả tham gia chu trình n i ti t sinh s n thông qua receptor có ở ế  t ỏ  bào v . Nh ư

ể ớ ỉ ệ ế ấ ạ ậ v y ch  khi nang noãn phát tri n t i giai đo n xu t hi n t ỏ  bào v  thì LH

ụ ủ ấ ớ ổ m i phát huy tác d ng c a mình [42]. C u trúc nang noãn thay đ i trong quá

ộ ế ể ỗ ồ ứ trình phát tri n: m i nang noãn bao g m m t t bào tr ng, xung quanh có

ế ạ ế ỉ ượ các t bào h t và các t ỏ  bào v  ch  đ c hình thành khi nang noãn đã phát

ủ ế ể ạ ớ ỏ tri n qua giai đo n nang noãn nguyên th y. T  bào v  có receptor v i LH

ướ ụ ủ ổ ộ ợ ế tác đ ng lên quá trình t ng h p androgen. D i tác d ng c a FSH, t bào

ừ ấ ừ ế ồ ỏ ấ ạ ả h t s n xu t estrogen t ngu n androgen cung c p t t ư ậ    bào v . Nh  v y,

ồ ượ ở ồ ủ ể ế ộ ngu n androgen đ c ki m soát b i n ng đ  LH c a tuy n yên [43]. LH

ượ ế ộ ượ ủ ỗ ị ị ấ ị đ c ti t theo nh p xung, sau m i nh p xung c a LH là m t l ng nh t đ nh

ươ ượ ế ừ ứ ề ồ androgen và estrogen t ứ ng  ng đ c ti t ra t bu ng tr ng. Đi u này đã

ượ ự ệ đ c   D.L.   Walters   và   E.   Schallenberger   (1984) ứ     làm   th c   nghi m   ch ng

24

ứ ự ỉ minh trên bò [44]. Nghiên c u khác c a ộ ủ Campbell và c ng s  (2006) ch  ra

ấ ế ỉ ộ ượ ệ ỏ ố ằ r ng: khi nuôi c y t bào v  trong  ng nghi m, ch  m t l ỏ   ng nh  LH là

ế ế ệ ư ề ủ đ  kích thích vi c ch  ti t androgen nh ng ng ượ ạ c l i, khi dùng li u cao LH

ế ả ứ ấ ả ấ gây  c ch  s n xu t androgen và tăng s n xu t progesterone làm hoàng th ể

ế ự ệ ộ hóa t bào.[45]. Balasch J và c ng s  (2001) đã theo dõi trên các b nh nhân

ế ỉ ồ ộ ượ ồ ứ IVF/ISCI dùng FSH và phác đ   c ch  đ nh LH, n ng đ  LH đ ị c đ nh

ứ ứ ế ả ượ ứ ớ ượ l ng vào ngày th  7 và th  8. K t qu  thu đ c v i m c LH ≤ 1 UI/l

ụ ụ ấ ư ứ ả ớ không th y tác d ng ph  trên t ỷ ệ  l mang thai và s y thai, nh ng v i m c >

ả ỷ ệ ả ượ 1,5 UI/l t ỷ ệ  l có thai gi m và t s y thai tăng lên đã đ l ậ c ghi nh n [46].

ạ ộ ạ ế ướ ủ ộ ủ Ho t đ ng c a hai lo i t bào d i tác đ ng c a LH và FSH đ ượ   c

ắ ư tóm t t nh  hình 1.4:

ạ ộ ủ ế ế Hình 1.4: Ho t đ ng c a t ỏ  bào v  và t ạ  bào h t [42]

25

Ngu nồ : J M Young và A S McNeilly. Theca: the forgotten cell of theca varian

follicle. Reproduction October 1, 2010, 140, 489 – 504 [42]

ơ ế ệ ủ 1.2.3. Các c  ch  b nh sinh c a BTĐN

ườ ứ ế ấ ậ ồ ơ Ng i ta nh n th y hai c  ch  chính gây bu ng tr ng đa nang là do

ơ ế ệ ượ ắ ư ự s  tăng LH và kháng insulin. C  ch  b nh sinh đ c tóm t t nh  hình 1.5.

ế ự ả Tăng LH d nẫ  đ n s  gia tăng s n xu t ấ  androgen do các t bàoế vỏ trong

ứ ể ả ấ ồ ồ bu ng   tr ng ứ   và   có   th   đã   kích   thích   bu ng   tr ng   s n   xu t   estrogen,

ọ ủ ứ ừ ữ ạ ổ ồ testosterone t o ra nh ng thay đ i mô h c c a bu ng tr ng. T  đó d n t ẫ ớ   i

ủ ể ệ các bi u hi n lâm sàng c a BTĐN.

26

ơ ế ệ ủ ộ ứ Hình 1.5: C  ch  b nh sinh c a h i ch ng BTĐN [47]

ồ Ngu n: Andrew G. Ostor (2007). The pathology of the PCOS. Polycystic

ovary syndrome, second edition, Cambridge, New York; 42 – 48 [47]

ư ề ề ể Kháng insulin có th  do nhi u nguyên nhân khác nhau nh ng đ u gây

ẫ ớ ự tăng insulin d n t i tăng IGF (Insulin­like growth factors) t ộ  do tác đ ng lên

ế ẫ ớ ỏ ữ ủ ể ệ t bào v  làm tăng androgen d n t i nh ng bi u hi n lâm sàng c a BTĐN.

ứ ủ ự ồ ộ Nghiên c u c a Partel K cùng c ng s  (2003) gây tăng n ng đ  đ ộ ườ   ng

ệ ể ườ và insulin có ki m soát trên hai nhóm b nh  bình th ả   ng và BTĐN tìm ph n

ứ ộ ườ ư ế ậ ộ ồ ồ ng tăng n ng đ  LH đã đ a ra k t lu n: khi n ng đ  đ ồ ng, n ng đ ộ

ầ ố ồ ộ insulin trong máu tăng lên không làm tăng n ng đ  LH, t n s  xung và biên

ự ự ư ậ ế ệ ơ ọ ơ ộ ế đ  ti ế ộ   t LH. Nh  v y, c  ch  b nh h c BTĐN th c s  là hai c  ch  đ c

ư ể ậ ả ươ ự ệ ậ l p nh ng có bi u hi n h u qu  lâm sàng t ng t nhau [48].

27

1.2.4. Các nguyên nhân gây BTĐN

­ Nguyên nhân di truy nề

ứ ở ể ặ ậ ấ ố Các nghiên c u các qu c gia khác nhau nh n th y đ c đi m lâm

ể ệ ở ệ ủ ủ ệ ộ sàng c a các b nh nhân BTĐN có tính ch ng t c, th  hi n ể    vi c bi u

ư ứ ể ệ ặ ố ầ   hi n các đ c đi m lâm sàng nh  BMI, phân b  lông, tr ng cá, hói đ u,

kháng insulin [7],[9],[23],[34],[39].

ứ ủ ự ế ộ ổ Theo nghiên c u c a Richard S và c ng s  (2007) t ng k t 15 nghiên

ệ ề ứ ứ ề ố ộ ư   ứ c u ch ng minh có m i liên h  v  di truy n cho h i ch ng BTĐN nh ng

ư ư ượ ứ ủ ề ậ ch a đ a ra đ ợ c các qui lu t di truy n phù h p [49]. Nghiên c u c a Chen

ự ư ể ầ ả ộ ệ   ZJ và c ng s  (2011) đ a ra g n 100 gen có kh  năng tham gia bi u hi n

ủ ớ lâm sàng c a BTĐN v i các nhóm chính là: Nhóm gen liên quan steroid

ứ ồ ộ bu ng tr ng, nhóm gen liên quan n i ti ế ố t t steroid, nhóm gan liên quan

ạ ộ ế gonadotropin, nhóm gen tham gia ho t đ ng ti t insulin, nhóm gen liên quan

ượ ạ ạ ớ t i năng l ng homeostasis, nhóm gen liên quan tình tr ng viêm m n tính và

ộ ố ứ ớ ớ m t s  gen còn đang nghiên c u. V i nhóm gen liên quan t i gonadotropin:

ể ễ ắ ằ ỗ Gen LHB/CGB mã hóa chu i beta LH n m trên nhi m s c th  19q13,32 có

ế ể ạ ử ạ ộ đ t bi n đi m Trp8Arg và Ilg15Thr t o phân t ự ả  v­LH có s  gi m ho t tính

ạ ộ ủ ho t đ ng c a LH [50].

ố ở ứ ệ ồ Trong các nghiên c u đã công b Vi ộ t Nam, n ng đ  trung bình LH

ư ả ủ ộ ớ khá cao so v i các ch ng t c khác nh  b ng 1.6:

28

ộ ả ồ B ng 1.6: N ng đ  LH và t ỷ ệ  l LH/FSH trung bình

LH trung bình

Tác giả

Năm

LH/FSH ; % >1.5

(UI/l)

ễ

ị Nguy n Th  Mai Anh [51]

2001

13,7

73,6%

ặ

ọ

Đ ng Ng c Khánh [52]

2004

17,7

ễ

ạ

ắ

Nguy n M nh Th ng [53]

2004

12,56

58,2%

ễ

ạ Nguy n M nh Trí [54]

2005

12.,56

Vũ Văn Tâm [55]

2009

16,6/16,54

ế

Bùi Minh Ti n [33]

2011

17,5

78,57 %

ầ

ọ

ị

Tr n Th  Ng c  Hà [56]

2010

13,1

69,8%

ứ ở ệ trong các nghiên c u Vi t Nam

ứ ớ ướ ủ ồ ộ Khi so sánh v i các nghiên c u n c ngoài n ng đ  LH c a Vi ệ   t

ẻ ư ư ả ơ Nam có v  nh  cao h n nh  b ng 1.7.

ộ ố ứ ồ ộ ả B ng 1.7: N ng đ  LH trung bình trong m t s  nghiên c u.

ị Đi u trề LH trung bình (UI/l) Tác giả Năm N

CC 14,3 ± 7,1 Amer S.A.K [57] 2002 161

Puregon 50UI 8,83 ± 5,15 Calaf Alsina J [58] 2003 945

Letrozol 11,2 ± 1,8 Badawy A [16] 218 2009 CC 14,1 ± 2,2 220

Mervat [59] 260 8,9 2014 260 10,3

Halah [60] 50 6,4 2016 50 5,8

29

ỏ ề ấ ề ủ ể ặ ộ Câu h i v  v n đ  ch ng t c trong đ c đi m HC BTĐN luôn đ ượ   c

ự ứ ứ ặ ộ nhà nghiên c u đ t ra. Shilpi Dasgupta và c ng s  (2012) đã nghiên c u v ề

β ủ ế ể ị ộ ấ ụ ữ Ấ ủ ồ các bi n d  trong ki u gen c a LH c a ph  n  Nam  n Đ  th y n ng đ ộ

ứ ở ớ LH trung bình là 15,9 ± 1,86 khá cao so v i các nghiên c u Châu Âu. Các

β ả ư ệ ế ấ ị ủ tác gi đ a ra 7 bi n d  xu t hi n trên gen ệ  LH c a các b nh nhân BTĐN

ế ệ ư ể ệ ệ ơ này. Li u chăng do các c  ch  b nh sinh khác nhau nh ng bi u hi n cùng

ế ự ể ẫ ộ ệ ặ ể ệ m t ki u hình BTĐN d n đ n s  khác bi ặ   t đ c đi m lâm sàng b nh lý đ c

ư tr ng khác nhau [61].

­ Nguyên nhân do tăng Kisspeptin

ộ ướ ồ ằ Kispeptin là m t neuropeptide vùng d i đ i n m trong nhân arcuate

ượ ủ ư (ARC) đ c xem nh  trung tâm c a các GnRH ( gonadotropin – releasing

ộ ượ ằ ở hormone. Nó là m t protein đ c mã hóa b i các gen KISS 1 n m trên NST

ầ ượ ứ ế ả ố ị ố s  1. Kiss 1 ban đ u đ c xác đ nh là gen có kh  năng  c ch  kh i u ác tính

ườ ệ ằ và K vú di căn. Sau này, ng i ta phát hi n ra r ng: Kisspeptin – GPR54 có

ệ ắ ầ ế ế ọ vai trò quan tr ng trong vi c b t đ u kích thích ch  ti t GnRH, FSH, LH là

ệ ố ế ị ự ể ả các hormone quy t đ nh s  phát tri n h  th ng sinh s n.

ự ư ả ế ằ ộ Theo Kondo M và c ng s  (2016) đ a ra gi thuy t r ng kisspeptin có

ế ự ố ạ ủ ứ ế ồ ộ   ụ ạ ồ liên quan đ n s  r i lo n c a tr c h  đ i­tuy n yên­bu ng tr ng trong h i

ể ể ứ ứ ồ ả ế ọ ch ng bu ng tr ng đa nang (BTĐN). Đ  ki m tra gi thuy t này, h  đã

ế ự ổ ti n   hành   theo   dõi   s thay   đ i   xung   LH,   và   ARC   immunoreactivity

ử ụ ộ ộ ố kisspeptin trong m t mô hình chu t BTĐN s  d ng RU486 ch ng progestin.

ổ ủ ộ ự ự ấ ọ ồ ộ H  tìm th y m t s  thay đ i c a xung LH, s  tăng n ng đ  LH trung bình

ự ể ộ ị và tăng đáng k  giá tr  trung bình xung biên đ  LH. Ngoài ra, có s  tăng cao

ế ươ ở ộ ượ ủ ủ ơ h n c a các t bào kisspeptin d ng ARC c a nhóm chu t đ ử   c x  lý

30

ữ ứ ả ấ ả ớ ế RU486 so v i nhóm ch ng. Nh ng k t qu  này cho th y kh  năng tham gia

ướ ồ ị ở ụ ạ ồ ồ ủ c a kisspeptin vùng d i đ i th ứ   ế  trên tr c h  đ i­tuy n yên­bu ng tr ng

ủ ệ trong sinh lý b nh c a BTĐN [62].

ả ứ ố ứ ự ế ể ạ

- Ph n   ng   viêm:

Nhân   t

c   ch   di   chuy n   đ i   th c   bào   (MIF:

ứ ộ Macrophage migration inhibitory factor) là m t cytokine đa ch c năng mà

ứ ấ ằ ộ ổ đóng m t vai trò trong trao đ i ch t và quá trình viêm. Các b ng ch ng cho

ấ ằ ệ ữ ộ ố ộ   th y r ng có m t m i liên h  gi a MIF và phóng noãn. Gonzalez F và c ng

ứ ệ ự s  (2010) nghiên c u trên b nh nhân BTĐN béo phì và không có béo phì

ứ ự ấ ậ ớ nh n th y có s  tăng cao MIF so v i nhóm ch ng: BTĐN có béo phì: 54,6 ±

ứ ớ 15,2 ng/ml; không béo phì: 37,7 ± 10,6 ng/ml so v i nhóm ch ng béo phì:

ứ ế 17,5 ± 8 ng/ml; nhóm ch ng không béo phì: 4,8 ± 0,6 [63]. Các k t qu ả

ự ư ế ượ ủ ươ t ng t nh  th  cũng thu đ c trong nghiên c a Mejia­Montilla (2015)

ế ươ ứ ự ộ ộ ở [64]. Calan M và c ng s  (2016)   giá m c đ  MIF huy t t ng ữ    nh ng

ụ ữ ứ ứ ứ ộ ồ ượ ph  n  có h i ch ng bu ng tr ng đa nang (BTĐN). Nghiên c u đ ế   c ti n

ụ ữ ớ ụ ữ ạ ỏ ở ứ hành trên 90 ph  n  v i BTĐN và 80 ph  n  kh e m nh nhóm ch ng.

ể ở ế ả ấ ồ ộ ơ ữ K t qu  cho th y, n ng đ  MIF cao h n đáng k ụ ữ ớ    nh ng ph  n  v i

ơ ở ụ ữ ứ ớ BTĐN h n ph  n  nhóm ch ng (14,16 ± 1,59 so v i 10,39 ± 0,70 ng / ml;

ể ở ờ ỳ ơ ứ ơ p <0,001). M c MIF cao h n đáng k th i k  phóng noãn h n trong giai

ể ạ ớ đo n phát tri n nang noãn (11,15  ±  0,61 so v i 10,56  ±  0,82 ng / ml; p

ươ ự ớ ả ứ ỉ ố ạ <0,001). MIF t ng quan tích c c v i ch  s  BMI, nh y protein ph n  ng C

ươ ươ ớ cao (hs­CRP). MIF t ng quan d ề   ng v i luteinizing hormone (LH). Đi u

ự ể ấ ấ ộ ọ này cho th y, MIF có th  đóng m t vai trò r t quan tr ng trong s  phát

ể ủ tri n c a BTĐN [65].

31

ườ ế ố ễ ơ ễ ­ Ô nhi m môi tr ng: Y u t ph i nhi m BPA (Bisphenol A hay 2,2­

ộ ợ ấ ượ ử ụ bis (4­hydroxyphenyl) propan) là m t h p ch t chính đ c s  d ng trong

ấ ượ ữ ự ấ ả ấ ộ qui trình s n xu t nh a. Đây là m t trong nh ng hóa ch t ch t l ng cao

ấ ượ ả ế ớ ấ ượ ả nh t đ c s n xu t trên toàn th  gi i. BPA đ ấ ầ c s n xu t đ u tiên năm

ể ộ ừ ơ ể 1891, sau đó phát tri n r ng rãi t năm 1930. ậ BPA thâm nh p c  th  ng ườ   i

ố ừ ả ẩ ườ ư ướ ồ có ngu n g c t các s n ph m tiêu dùng, trong môi tr ng nh  n ả   c th i,

ượ ệ ẫ ướ ố n c u ng, không khí và b i. ụ BPA đã đ c phát hi n trong 95% m u n ướ   c

ể ủ ườ ứ ủ ti u c a con ng i (Calafat et al., 2005) [66]. Theo nghiên c u c a Kang JH

ự ự ứ ự ả ẩ ộ ằ và c ng s  năm 2006 ch ng minh r ng s  gia tăng các s n ph m nh a là

ự ế ủ ườ ớ ườ tăng s  ti p xúc c a con ng i v i BPA và con đ ng chính là qua đ ườ   ng

ứ ỗ ườ th c ăn. Trung bình m i ngày con ng ậ i nh n đ ượ ượ c l ng BPA là 1µg/1kg

ượ ọ tr ng l ơ ể ng c  th  [67].

ự ứ ủ ộ ộ   Theo   nghiên   c u   c a   Seung   Gee   Lee   và   c ng   s   năm   2013:   chu t

ưở ượ ộ ề ồ ị ậ tr ng thành đ c nh n m t li u BPA hàng ngày trong 90 ngày r i đ nh

ế ả ượ l ng các hormon FSH, LH, E2, testosterol. K t qu  thu đ ượ ở c ộ  chu t là

ụ ả ồ ộ ồ ộ ờ ộ ắ   gi m n ng đ  E2, tăng n ng đ  LH, kéo dài th i gian đ ng d c, rút ng n

ổ ồ ư ể ờ ộ th i gian hoàng th  nh ng không làm thay đ i n ng đ  FSH [68]. Nghiên

ự ộ ệ ế ằ ứ ủ c u c a Chao HH và c ng s  năm 2012 ớ   phát hi n ra r ng khi ti p xúc v i

ủ ư ứ ể ả ồ ộ BPA, bu ng tr ng chu t đã gi m đáng k  các nang nguyên th y nh ng tăng

ơ ấ ề ộ ứ ấ nang s  c p và th  c p [69]. Đi u này đ ượ Donatella Caserta và c ng s c ự

ề ấ ứ ề ẳ ả ị ế kh ng đ nh thêm khi phân tích các k t qu  nghiên c u v  v n đ  này trong

ầ 10 năm g n đây (2004 – 2013) [70].

ư ộ ợ ấ ộ ế ạ ộ Theo các mô t , ả BPA ho t đ ng nh  m t h p ch t n i ti ư ộ   t và nh  m t

ủ ủ ấ ổ tác nhân làm thay đ i quá trình  methyl hóa c a AND. Do c u trúc c a BPA

ươ ư ộ ấ ồ ộ có nét  t ủ ậ   ạ ng  đ ng oestrogen  nên  nó  ho t  đ ng nh   m t  ch t  ch   v n

32

α β ươ ụ ể ớ oestrogen. BPA t ng tác v i các th  th  oestrogen và ( Kurosawa T và

ư ộ ạ ộ ấ ố ự ặ ộ c ng s  năm 2002) [71]. M t khác, BPA ho t đ ng nh  m t ch t đ i kháng

ụ ể ự ộ ớ v i th  th  androgen (Bonefeld­Jorgensen EC và c ng s  năm 2007) [72].

ự ế ư ự ạ ộ ộ Bên c nh đó, Zhu Z và c ng s  năm 2009 đ a ra tác đ ng BPA tr c ti p lên

ổ ấ ủ ế ỗ ộ histron c a chu i AND và làm bi n đ i c u trúc AND. BPA tác đ ng lên

quá trình methyl hóa AND [73].

ọ ủ ấ Hình 1.6: C u trúc hóa h c c a oestradiol và Bisphenol A (BPA) [73]

ề ị ở ứ 1.3. Đi u tr  vô sinh ộ  bênh nhân h i ch ng BTĐN

ả ậ ể ụ 1.3.1. Gi m cân và t p th  d c

ườ ặ ở ệ ườ Béo phì th ng g p 35 – 60% b nh nhân BTĐN và th ề   ng khó đi u

ị ả ứ ớ ơ tr  gi m cân h n so v i các hình th c béo phì do nguyên nhân khác.

33

Ở ữ ườ ư ả ượ ọ ượ nh ng ng i d  cân, béo phì, gi m đ c 5­10% tr ng l ng c  th ơ ể

ể ườ ệ ỳ có th  có ý nghĩa lâm sàng: làm bình th ụ   ng hóa chu k  kinh nguy t, ph c

ứ ả ụ ồ h i kh  năng r ng tr ng [74].

1.3.2. Clomiphene citrate

ấ ọ  C u trúc hóa h c

ộ Clomiphene citrate là m t triarylethylen non steroid

ự ế ộ ỗ ủ ợ Th c t , clomiphene citrate là m t h n h p c a hai ồ đ ng phân hình

h cọ : enclomiphene (E­clomiphene) và zuclomiphene (Z­clomiphene).

ụ ơ ế  C  ch  tác d ng

ượ ử ụ ừ ố ủ ắ ầ B t đ u đ c s  d ng t năm 1961 sau công b  c a Greenblatt [75].

ượ ậ ử ụ ố ấ ỳ Năm 1967 đ c FDA Hoa k  công b  ch p nh n s  d ng.

ỗ ủ ụ ế ằ ố ở Thu c   tác   d ng   b ng   cách   chi m   ch   c a   estrogen các   th   th ụ ể

ở ở estradiol vùng d ướ ồ ẫ ớ i đ i d n t ụ ể i các th  th  estrogen vùng d ướ ồ   i đ i ­

ế ấ ố ị ế ẫ ớ tuy n yên b  thu c "che l p" nên làm tăng bài ti t GnRH d n t i tăng ti ế   t

ế ể ồ ờ ộ gonadotropin. Đ ng th i, nó cũng có th  tác đ ng trên tuy n yên và trên

ứ ệ ạ ồ ủ   ả bu ng   tr ng   thông   qua   vi c   làm   gi m   ho t   tính   enzym   aromatase   c a

ủ ủ ứ ả ổ ồ ợ ờ ố bu ng tr ng làm gi m t ng h p estrogen. Th i gian bán h y c a thu c là 5

ấ ố ườ ướ ườ ngày.   Nó   h p   thu   t t   qua   đ ng   tiêm,   bôi   d i   da   và   đ ng   tiêu   hóa,

ở ế ậ ị ườ ể chuy n hóa gan và bài ti ự t qua d ch m t. S  phóng noãn th ả ng x y ra t ừ

ị ố ề ề 4­10 ngày ( trung bình là 7 ngày) sau li u đi u tr  cu i cùng  [9].

ồ ề ị ướ ẫ Phác đ  đi u tr  theo h ng d n hình 1.6.

34

ị ệ ướ ứ ộ ề ẫ Hình 1.7: H ng d n đi u tr  b nh nhân có h i ch ng BTĐN [76]

Ngu n:ồ  Adam H.Balen, Lara C.Moley and all (2016). The management of

anovulatory infertility in women with polycystic ovary syndrome: an analysis

of the evidence to support the development of global WHO guidance. Human

Reproduction Update, Vol 22, No.6, pp687­708 [76]

ầ ồ ừ ủ ỳ ế ơ Phác đ  CC đ n thu n: Dùng t ề    ngày 2 đ n ngày 6 c a k  kinh. Li u

ở ầ ứ ề ế ừ t 50 ­ 150 mg/24h. Kh i đ u là li u 50mg/24h. N u không đáp  ng chu k ỳ

ế ẽ ồ ế ti p theo s  dùng 100mg/24h r i đ n 150mg/24h. Theo NICE 2004, t ỷ ệ  l có

ề ầ ơ ị thai 15% cho đi u tr  clomiphene citrate đ n thu n [13][77].

ộ ố ị ủ ứ ế ề ả K t qu  đáp  ng đi u tr  c a clomiphene citrate theo m t s  nghiên

ư ả ữ ầ ứ c u trong nh ng năm g n đây nh  b ng 1.8:

ỷ ệ ụ ả ứ ố ề ặ B ng 1.8: T  l r ng tr ng và có thai ho c sinh s ng khi đi u tr ị

CC

Tác giả ố ỷ ệ T  l    có thai ặ ho c sinh s ng Cỡ  Mẫ u T  lỷ ệ  r ngụ   tr ngứ

35

A tay V (2006) [30] 63,6% Có thai: 9,1% 106

626 Richard S. Legro (2007) [78] ố Sinh s ng:  22,5%

Badawy A (2009) [16] 438 70,9% Có thai: 17,9%

143 63% Có thai: 41.2%

Homburg R (2011) [79]

ố Sinh s ng:  36.9%

105 56,2% Sujata Kar (2015) [80] ố Sinh s ng:  28,1%

BatoolHosein­Rashidi (2016) [81] 52 Có thai: 9.6%

ề ố ẩ ế Theo tiêu chu n NICE 2004, khi li u t i đa đ n 150 mg/24h không có

ể ượ ứ ẩ ự s  phát tri n nang noãn đ c ch n đoán không đáp  ng clomiphene citrate

[82].

ườ ứ ề ề ấ ợ Trong tr ng h p không  đáp  ng CC, có r t nhi u cách  đi u tr ị

ể ế ụ ử ụ ồ ơ ề ế ầ ặ   ti p theo đ  ti p t c s  d ng CC: Phác đ  đ n thu n tăng li u ho c

ử ụ ặ ờ ớ ồ ố ợ tăng th i gian s  d ng ho c phác đ  ph i h p v i Prednisone, Vit E,

ặ ừ ủ ớ Metformin   ho c   dùng   thêm   FSH   t ề     ngày   6   c a   vòng   kinh   v i   li u

ụ ớ ưở ư ả 50UI/ngày liên t c cho t i khi có noãn tr ng thành nh  b ng 1.9.

ỷ ệ ụ ứ ồ ả B ng 1.9: T  l ủ  r ng tr ng và có thai c a các phác đ  khác nhau

ứ ơ ệ ầ ớ trên b nh nhân không đáp  ng v i clomiphene citrate đ n thu n

ề Tác giả M uẫ Li u dùng và thêm R ngụ   tr ngứ Có  thai

Flucker (1996) 30 CC100mg x 10 ngày 47% 17% [74]

CC100mg x 9 ngày 28% 11% Badawy  (2008) [83] 318  (802)

36

Suhaila (2010) 31 CC 100 mg x 5 ngày 74.19% 54.84% [84] Prednisone 10 mg x 10 ngày

CC 150 mg x 5 ngày 16,66% 8.33% 12

260 Mervat ( 2014) CC 100mg x 10 ngày 35,5% 17.2%

[59] 260 CC 200mg x 5 ngày 10% 3.6%

50 Halah (2016) CC150 x 5 ngày 62% 38% [60] Prednisone 5 mg X 10 ngày

50 CC150 x 5 ngày 54% 28% Vit E 400UI x 28 ngày

ở ầ ố ợ ồ ừ ứ ớ Phác đ  ph i h p: Kh i đ u dùng 5 ngày t ngày th  2 t ủ   i ngày 7 c a

ừ ủ ớ vòng   kinh   sau   đó   dùng   thêm   FSH   t ề     ngày   6   c a   vòng   kinh   v i   li u

ụ ớ ưở ứ 50UI/ngày   liên   t c   cho   t i   khi   có   noãn   tr ủ   ng   thành.   Nghiên   c u   c a

ự ệ ộ ứ   Mohamad   E   và   c ng   s   (2013)   trên   b nh   nhân   BTĐN   không   đáp   ng

ấ ỷ ệ ố clomiphene citrate th y t l phóng noãn 87,8%, t ỷ ệ  l sinh s ng 26,8% cao

ẳ ầ ơ ơ h n h n nhóm dùng FSH đ n thu n [85].

ậ ộ ẫ 1.3.3. Ph u thu t n i soi

 K  thu t

ậ ỹ

ư ẩ ỹ ườ ườ ậ Tiêu   chu n   k   thu t   ch a   rõ   ràng.   Ng i   ta   th ử ụ ng   s   d ng   hai

ươ ệ ph ặ ng pháp chính là: dùng dao laser ho c dao đi n [86]. Các nhà lâm sàng

ườ ử ụ ự ứ ệ ặ ơ th ấ ư   ng s  d ng dao đi n đ n c c m c dù các nghiên c u không th y  u

ứ ủ ể ả ề đi m c a nó v  thay đ i n i ti ổ ộ ế ỷ ệ ụ t, t r ng tr ng, t l ỷ ệ  l có thai và s y thai

ớ ườ ể ỏ ự so v i dao hai c c [75][87]. Thô ng th ấ   ng các nang nh  có th  nhìn th y

ề ặ ủ ứ ồ ượ ắ ầ ố ỗ ủ ể ọ trên b  m t c a bu ng tr ng đ c ch n là đi m b t đ u, s  l th ng trên

ề ặ ứ ừ ỗ ứ ể ồ ườ ồ b  m t bu ng tr ng t 3 – 8 l tùy th  tích bu ng tr ng, đ ng kính 3

ệ ả ớ mm, sâu 2 ­ 4 mm v i dòng đi n kho ng 200 ­ 300W, kéo dài 2 ­ 4 giây

ấ ượ ề ấ ư ắ ỗ [89].   Li u th p nh t  đ c đ a ra là qui t c 4: 4 l ỗ   ề ặ  trên b  m t m i

37

ỗ ỗ ồ ở ượ ệ ấ ỗ ứ bu ng tr ng, m i l 4 giây 40W, năng l ng nhi ồ   t cung c p m i bu ng

ứ tr ng 640W [90].

ố ể ứ ồ Hình 1.8: Bu ng tr ng khi đ t đi m

ồ Ngu n: Internet

 C  ch  tác d ng:

ơ ế ụ

ủ ứ ể ẫ ậ ạ ờ ồ Ngay sau khi ph u thu t, th  tích c a bu ng tr ng tăng t m th i do

ả ứ ụ ư ế ả ơ ư   ố ph n  ng viêm và sau đó gi m xu ng. C  ch  tác d ng ch a rõ nh ng

ườ ả ẫ ớ ứ ủ ự ồ ả ồ ng i ta gi i thích s  phá h y các nang bu ng tr ng d n t i gi m n ng đ ộ

ẫ ớ ặ ẫ ớ androgen  và   inhibin  d n  t i  tăng   FSH.  M t   khác,   Drilling   d n  t ệ   i  hi n

ế ố ả ấ ứ ể ấ ớ ươ ượ t ng tăng s n xu t các y u t gây viêm đ  đáp  ng v i ch n th ấ   ng th u

ệ ớ ẫ ớ ứ ồ nhi ạ t, tăng m ch máu t ệ ứ i bu ng tr ng gây hi u  ng tăng FSH d n t i phát

ứ ụ ể tri n nang noãn và r ng tr ng [91].

ư ồ ộ ổ N ng đ  LH trong máu cũng tăng ngay sau m  nh ng sau đó cũng

ầ ố ủ ư ặ ả ộ ổ ị ị ả   gi m. M c dù, t n s  c a nh p LH không đ i, nh ng biên đ  nh p LH gi m

ổ ồ ự ề ộ ở ế ố nhi u. S  thay đ i n ng đ  LH trong máu tr thành y u t ế    đánh giá k t

ả ề ị ố ấ ả ồ ộ qu  đi u tr  t t nh t. N ng đ  LH gi m, FSH tăng nhanh và sau đó tăng

38

ụ ạ ồ ỳ ụ ứ ự ứ theo chu k , giúp h i ph c l ả   i ch c năng r ng tr ng. S  tăng FSH và gi m

ỉ ố ườ ộ ợ ể ọ LH giúp cho t  s  LH/FSH tr ở ạ  l i bình th ng, tuy n ch n m t đ t noãn

ở ạ ứ ứ ồ ớ ườ m i, và ch c năng bu ng tr ng tr  l i bình th ng. 80% BN có vòng kinh

ề đ u và phóng noãn.

ứ ự ế ả ớ ồ S  đáp  ng c ờ ớ ồ   ủa tuy n yên v i GnRH cũng gi m đ ng th i v i n ng

ấ ằ ự ủ ệ ộ ồ ứ   đ  testosterone trong máu cho th y r ng s  phá h y mô đ m bu ng tr ng

ả ưở ự ả ứ ụ ế ế ồ nh h ứ   ng gián ti p lên tr c tuy n yên­bu ng tr ng. S  gi m đáp  ng

ế ể ấ ớ ổ ẫ   ủ c a tuy n yên v i GnRH có th  quan sát th y ngay 4 ngày sau m  và v n

ả ầ   gi m sau 6 tu n.

ả ề ệ ị  Hi u qu  đi u tr

ứ ề ấ ượ ố ỷ ệ ủ R t nhi u nghiên c u đã đ c công b : t l thành công c a ph ươ   ng

ứ ứ ể ả ố ồ ệ   ự ụ pháp đ t đi m bu ng tr ng gây s  r ng tr ng kho ng 53% ­ 92%. Hi u

ả ả ứ ụ ẫ qu  phóng noãn kéo dài, có tác gi báo cáo 74% v n duy trì r ng tr ng sau

ề ậ ẫ ậ ẫ ươ khi ph u thu t 20 năm. Tuy v y v n còn nhi u tranh cãi cho ph ng pháp

ề ặ ị ệ ườ ạ ề ữ ả ưở đi u tr  này. Đ c bi t ng i ta lo ng i v  nh ng  nh h ng lâu dài cho

ự ữ ồ ư ả ứ ứ ứ ồ ớ ồ bu ng tr ng nh  gi m d  tr  bu ng tr ng, suy bu ng tr ng s m…

ự ư ủ ứ ế ộ Nghiên c u phân tích c a Subarna Mitra và c ng s  đ a ra k t qu ả

ị ớ ỷ ệ ề ệ ộ ừ ả ề v  hi u qu  đi u tr  v i t l phóng noãn dao đ ng t 57 – 92%, t ỷ ệ   l

ộ ừ ứ có thai dao đ ng t 17,5 – 66% tùy nghiên c u [91].

1.3.4. Gonadotropin

ị ồ ậ ộ ộ H i ngh  đ ng thu n Rosterdam 2003, h i Women’s Health (2011) và

ộ ộ ế ọ ỳ H i  N i ti t  h c  Hoa  K  (AACE/ACE  Disease  state  clinical  năm  2015)

ở ầ ử ụ ề ế ấ ề   ầ khuy n cáo s  d ng li u th p tăng d n: kh i đ u 37.5 – 50 UI FSH, li u

ỗ ề ừ ớ ề ề ầ ờ ỉ đi u ch nh tăng 50% so v i li u ban đ u, th i gian kéo dài m i li u t 7 –

ồ ượ ế ả ơ 14 ngày. Phác đ  đ ồ   c khuy n cáo gi m nguy c  đa thai, quá kích bu ng

39

ứ ệ ả ạ tr ng. Hi u qu  kích thích phóng noãn đ t 70%, t ỷ ệ  l có thai 20% [4][37].

ạ Phân lo i gonadotrophin:

(cid:0) Urofollitropins (FSH) và gonadotrophin (hMG): s n ph m có ngu n ồ

ả ẩ

ườ ố ừ ướ g c t  n ể ủ c ti u c a ng i mãn kinh.

(cid:0) FSH – P, FSH – HP và hMG­ HP: FSH và hMG có đ  tinh khi

ộ ế t cao

ấ và r t cao.

(cid:0) ổ ợ ế ấ rFSH: là FSH tái t ộ  h p có đ  tinh khi t r t cao

ự ộ ứ Theo  Nienke S Weiss  và c ng s  (2015) phân tích ớ   14 nghiên c u v i

ố ượ ứ ứ 1.726  đ i t ng nghiên c u. M i ườ   nghiên c u so sánh rFSH v iớ   FSH  có

ố ồ ế ố ngu n g c ti t ni u ệ . Trong s  này , có ba nghiên c uứ  rFSH so v iớ  hMG, và

ứ ứ b y ả nghiên c u so sánh rFSH v iớ  FSH­HP, b nố  nghiên c u so sánh FSH­P

ứ v iớ  hMG. Không có nghiên c u nào so sánh rFSH v iớ  FSH­P, ho cặ  so sánh

ứ ế ả ấ ằ FSH­HP v iớ  FSH­P. K t qu  cho th y, không có b ng ch ng khác bi ệ  về t

ồ ị t lỷ ệ sinh s ngố , mang thai lâm sàng, quá kích bu ng tr ng ề ứ  khi đi u tr  các

lo i ạ gonadotrophin khác nhau [92].

1.3.5. Metformin

ế ệ ứ ạ Metformin – Biguanide th  h  th  2 – giúp ho t hóa các y u t ế ố ậ    v n

ể ế ơ ừ ả ạ chuy n glucose vào trong t bào gan và c , t đó làm gi m tình tr ng không

ứ ở ề ạ ằ ồ ộ ỉ đáp  ng Insulin ngo i vi, giúp đi u ch nh cân b ng n ng đ  glucose trong

ế máu. Ngoài ra, Metformin không gây tăng ti t Insulin, do đó không làm h ạ

ườ ố ớ ệ ế ậ đ ng huy t, vì v y an toàn đ i v i b nh nhân BTĐN.

ể ắ ầ ề Theo Tannys D.R (2010), li u dùng có th  b t đ u 250 – 500 mg/ ngày.

ỗ ầ ể ầ ố T i đa có th  dùng 850mg/ m i l n x 2 l n /1 ngày [93].

ả ử ụ ứ ệ Theo Vũ Văn Tâm (2009), nghiên c u hi u qu  s  d ng metformin

ấ ỷ ệ ứ ệ ồ ự trên b nh nhân bu ng tr ng đa nang cho th y t l có thai t nhiên khi s ử

ờ ụ d ng metformin trong th i gian 3 tháng là 24% [55].

ứ ệ ệ ồ Richard S. Legro và đ ng nghi p (2007) nghiên c u trên 626 b nh vô

40

ứ ứ ồ ộ sinh có h i ch ng bu ng tr ng đa nang trong 6 tháng, chia thành các nhóm

ầ ơ ơ ế   ầ so sánh: clomiphene citrate đ n thu n, metformin đ n thu n và nhóm k t

ỷ ệ ủ ố ợ h p c a metformin và clomiphene. T  l sinh s ng là 22,5% (47 trong s ố

ố ượ ủ ở 209   đ i   t ng)   trong   nhóm   clomiphene,   7,2%   (15   c a   208) nhóm

ố ợ ủ ề ị metformin, và 26,8% (56 c a 209) trong nhóm ph i h p đi u tr  (p <0,001)

[55].

ứ ươ ự ủ ồ Nghiên c u t ng t ệ   ệ  c a Sujata và đ ng nghi p (2015) trên 105 b nh

ị ế ợ ư ế ề ả nhân đ a ra k t qu : nhóm đi u tr  k t h p Metformin và clomiphencitrat

ứ ố ạ ỷ ệ ụ đ t t  l r ng tr ng 83,3%; t ỷ ệ  l có thai 50%; t ỷ ệ  l sinh s ng 41,6% là cao

ề ấ ộ ơ ơ ộ ị ệ   nh t trong ba nhóm, đi u tr  Metformin đ n đ c và CC đ n đ c có hi u

ả ư qu  nh  nhau [80].

ả ề ư ậ ề ệ ấ ấ ị ạ   ứ Nh  v y, trong r t nhi u nghiên c u cho th y hi u qu  đi u tr  đ t

ế ợ ữ ệ ấ ả hi u qu  nh t khi k t h p gi a metformin và clomiphen citrat. Tuy nhiên,

ệ ử ụ ướ ề ấ ị ơ ể ờ vi c s  d ng metformin tr c hay cùng th i đi m có giá tr  h n v  v n đ ề

ư ượ ề ị ẳ ị đi u tr  thì còn ch a đ c kh ng đ nh.

ế ơ Ứ 1.3.6.  c ch  th m hóa (AI – Aromatase inhibitor):

ấ ứ ế ạ ơ Có 3 lo i ch t  c ch  men th m: anastrozole (Arimidex), exemestane

(Aromasin), letrozole (Ferama).

ọ ọ ấ ứ ế ế ặ ơ ộ C  ch : là m t ch t  c ch  aromatase ch n l c, ngăn ch n quá trình

ừ ụ ướ ồ ể chuy n hóa t androgen thành estrogen gây kích thích tr c d ế   i đ i – tuy n

ế ể ả ấ yên tăng ti t FSH đ  s n xu t estrogen.

ồ ơ ề ầ ị ừ ứ Có hai cách đi u tr : Phác đ  đ n thu n dùng 5 ngày t ngày th  2 t ớ   i

ớ ề ố ợ ủ ề ồ ị ngày 7 c a vòng kinh v i li u đi u tr  2,5mg và phác đ  ph i h p dùng

ừ ụ ủ ớ thêm FSH t ớ ề  ngày 6 c a vòng kinh v i li u 50UI/ngày liên t c cho t i khi

ưở có noãn tr ng thành [95].

ế ơ ử ụ ứ ậ ượ ề S  d ng  c ch  th m hóa cũng nh n đ ề ờ   c nhi u tranh cãi v  th i

41

ể ị ươ ả ề ứ ề ệ ị ị ề đi m đi u tr , ph ng th c đi u tr  và hi u qu  đi u tr .

ự ỷ ệ ứ ủ ộ Theo nghiên c u c a Atay V và c ng s  t l phóng noãn và có thai

ệ ượ ử ụ ề ơ ủ c a   b nh   nhân   BTĐN   đ c   s ị ằ     d ng   letrozol   cao   h n   đi u   tr   b ng

ỷ ệ ớ ỷ ệ ủ Clomiphene citrate. T  l có thai c a Letrozol là 21,6% so v i t l 9,1%

ủ ự ớ ủ c a CC, t ỷ ệ  l phóng noãn c a Letrozol 82,4% so v i CC 63,3%. S  khác

ệ ố bi t là có ý nghĩa th ng kê [30].

ứ ủ ử ụ Ng ượ ạ c l i, theo nghiên c u c a Badawy A s  d ng CC và Letrozol t ỷ

ệ l phóng noãn (CC: 70.9%; Letrozol: 67,5%) và có thai (CC: 17,9%; Letrozol:

ươ ự 15,1%) là t ng t nhau [16].

ử ụ ữ ể ế ầ ệ   G n đây, có nh ng quan đi m khuy n cáo s  d ng Letrozol cho b nh

ứ ướ ả ử ụ ặ ồ nhân không đáp  ng CC tr c khi ph i s  d ng các phác đ  khác ho c có

ị ầ ư ể ề ố quan đi m đ a Letrozol thành thu c đi u tr  đ u tay trong BTĐN.

ụ ố ệ 1.3.7. Th  tinh  ng nghi m

ộ ườ Không phóng noãn do BTĐN là m t nguyên nhân vô sinh th ặ   ng g p

ỗ ợ ả ạ ế ỉ ỹ Ở ệ ệ ị và chi m 6% các ch  đ nh làm h  tr  sinh s n t i M . B nh vi n Ph ụ

ươ ụ ứ ệ ố ồ ỉ ị ả s n Trung ng ch  đ nh th  tinh trong  ng nghi m do bu ng tr ng đa nang

ế ề ả ặ ị ỳ là 4,6% [96]. Đi u tr  IUI 4 – 6 chu k  không k t qu  ho c không kích thích

ượ ồ ề ự ủ ể ệ ị đ c s  phát tri n c a noãn theo các phác  đ   đi u tr  trên, b nh nhân

ẽ ỉ ườ ự ứ ệ ị BTĐN s  có ch  đ nh IVF. Đôi khi ng i ta d a vào các tri u ch ng lâm

ủ ừ ể ậ ỉ ị ệ sàng và c n lâm sàng c a t ng b nh nhân BTĐN đ  có ch  đ nh IVF.

ề ồ ị Các phác đ  kích thích nang noãn trong đi u tr  IVF:

hMG/FSH

ệ ử ụ ể ặ ầ ồ ứ   ơ Vi c s  d ng hMG ho c FSH đ n thu n đ  kích thích bu ng tr ng

ụ ệ ố ượ ắ ầ ầ ậ ỷ trong th  tinh trong  ng nghi m đ ả c b t đ u vào kho ng đ u th p k  80.

ể ệ ồ ượ ự ệ ủ ỉ ấ Phác đ  này hi n ít dùng do không ki m soát đ c s  xu t hi n c a đ nh

42

ể ả ớ ưở ứ ệ ế ả ấ ồ LH s m, có th   nh h ng x u đ n hi u qu  kích thích bu ng tr ng và t ỷ

ệ l thành công.

GnRH agonist + hMG/FSH

ể ủ ử ụ ự ể S  d ng FSH đ  kích thích s  phát tri n c a nang noãn

ừ ự ử ụ ể ệ ấ ớ ỉ ạ   S  d ng GnRH agonist đ  ngăn ng a s  xu t hi n đ nh LH s m, h n

ệ ượ ế ứ ụ ể ớ ch  hoàn toàn hi n t ng r ng tr ng và hoàng th  hóa s m, làm tăng s ố

ượ ộ ỳ ưở noãn thu đ c trong m t chu k  và t ỷ ệ  l noãn tr ng thành cao. Có hai phác

ổ ế ứ ắ ồ ồ ồ ồ đ  kích thích bu ng tr ng ph  bi n, đó là phác đ  dài và phác đ  ng n.

ồ ề ắ ị Hình 1.9: Phác đ  đi u tr  GnRH agonist ng n và dài

Ngu n:ồ  Raffaella Depalo, K Jaykrishan, Gabriella Garuti, Ilaria

Totaro, Mariantonietta Panzarino, Francesco Giorgino and Luigi E Selvaggi.

(2012). GnRH agonist versus GnRH antagonist in in vitro fertilization and

embryo tranfer (IVF/ET)[97].

 Phác đ  dài (long protocol, down­regulation protocol):

ồ Diphereline

ướ ụ ắ ầ ừ ặ ừ 0,1 mg tiêm d i da trong 14 ngày liên t c b t đ u t ngày 21 ho c t ngày

ố ợ ề ớ ỳ ầ ủ đ u c a ch ả   u k  kinh sau đó ph i h p v i FSH thì li u Diphereline gi m

ộ ử ố ợ ờ ườ ế m t n a còn 0,05 mg. Th i gian ph i h p này th ng kéo dài 10 đ n 12

ế ấ ộ ườ ngày cho đ n khi có ít nh t m t nang noãn có đ ng kính ≥ 18 mm trên

43

ể ưở ử ụ siêu âm thì s  d ng hCG đ  tr ng thành noãn.

 Phác đ  ng n (short protocol, flare­up protocol):

ắ ồ cượ Diphereline đ

ờ ớ ồ ừ ủ ỳ dùng đ ng th i v i FSH t ngày 2 c a chu k  kinh.

ử ụ ể ắ ồ ồ S  d ng GnRH agonist trong phác đ  dài và phác đ  ng n đ  kích

ạ ồ ượ ướ ộ ứ thích bu ng tr ng đã t o đ c b c đ t phá làm tăng t ỷ ệ  l thành công.

ế ầ ư ạ ồ GnRH agonist trong phác đ  dài đã h n ch  g n nh  hoàn toàn hi n t ệ ượ   ng

ứ ể ả ả ớ ố ỉ ụ r ng tr ng và hoàng th  hóa s m (ch  còn kho ng 1­2%), gi m s  chu k ỳ

ụ ừ ả ắ ồ ớ ượ ệ ị ỉ ứ ph i ng ng do r ng tr ng s m. Phác đ  ng n đ c ch  đ nh cho b nh nhân

ượ ứ ứ ồ ồ ớ tiên l ng đáp  ng kém v i kích thích bu ng tr ng. Phác đ  dài là phác đ ồ

­ GnRH antagonist + hMG/FSH

ạ ỷ ệ ẩ chu n đ t t l ấ ủ  thành công cao nh t c a GnRH agonist.

ừ ượ ỉ ụ GnRH antagonist có tác d ng ngăn ng a đ c đ nh LH trong kích thích

ứ ứ ắ ồ ồ ồ ờ ơ   bu ng tr ng. Phác đ  này có th i gian kích thích bu ng tr ng ng n h n,

ố ử ụ ơ ồ ộ ớ ượ l ng thu c s  d ng ít h n so v i phác đ  dài. Theo Raffaella và c ng s ự

ứ ồ (2012) phân tích trên 26 nghiên c u khác nhau, phác đ  GnRH antagonist

ượ ử ụ ệ ế ồ đ c khuy n cáo s  d ng cho b nh nhân BTĐN. Phác đ  GnRH antagonist

ồ ộ ề ề ơ ồ ộ có phác đ  m t li u đ n đ c vào ngày 7 và phác đ  đa li u kéo dài khác

ở ắ ầ ử ụ ặ ố nhau ngày b t đ u s  d ng thu c: ngày 1, ngày 5­6 ho c ngày khi nang

ả ề ề ệ ư ạ ị ị noãn đ t giá tr  ≥ 14 mm nh ng không khác nhau v  hi u qu  đi u tr  [55].

ị ồ ề Hình 1.10 Các phác đ  đi u tr  GnRH antagonist

44

Ngu nồ :  Raffaella Depalo, K Jaykrishan, and all. (2012). GnRH agonist

versus GnHR antagonist in in vitro fertilization and embryo tranfer (IVF/ET) [97]

ứ ự ệ ộ Theo Trenkic M và c ng s  (2016) nghiên c u trên 2 nhóm b nh nhân

ử ụ ậ ồ ấ   PCOS s  d ng hai phác đ  GnRH agonist và GnRH antagonist nh n th y

ỉ ệ ồ ố ưở phác đ  GnRH antagonist có s  noãn, t  l noãn tr ộ ng thành, đ  dày niêm

ạ ử ơ m c t cung, t ỷ ệ  l phôi, có thai cao h n nhóm GnRH agonist. Tác gi ả

ồ ề ử ụ ư ế ồ ị khuy n cáo phác đ  GnRH antagonist nên s  d ng nh  phác đ  đi u tr  IVF

ươ ế ầ đ u   tay   cho   BTĐN   [98].   T ng t ,  ự Osama   S.   Abdalmageed   ti n   hành

ứ ệ nghiên c u trên 69 b nh nhân PCOS có BMI > 24 chia làm hai nhóm s ử

ồ ượ ế ụ d ng hai phác đ  GnRH agonist và GnRH antagonist thu đ c k t qu  s ả ố

ẳ ở ơ ả noãn và phôi cao h n h n nhóm GnRH antagonist. Nhóm tác gi này cũng

ả ố ư ự ọ ư đ a gi i pháp t ệ   i  u khi l a ch n GnRH antagonist trong IVF cho b nh

nhân BTĐN [99].

ứ ề ố ữ ề ị 1.4. Tình hình nghiên c u v  m i liên quan gi a LH và đi u tr  trong

BTĐN

ệ 1.4.1. Vi t Nam

ủ ứ ẫ ồ ỹ ề   ố Bu ng tr ng đa nang v n luôn là m i quan tâm c a các bác s  khi đi u

ị ỷ ệ ớ tr  vô sinh vì t l l n trong nhóm vô sinh không phóng noãn. Các nghiên

ệ ủ ế ậ ả ề ế ị ứ ở c u Vi ề ấ t Nam ch  y u t p trung v  v n k t qu  đi u tr  và các ph ươ   ng

ề ồ ộ ị ượ ư ư ộ ẩ pháp đi u tr  BTĐN. N ng đ  LH đ c đ a ra nh  m t tiêu chí ch n đoán

ộ ặ ủ ủ ứ ể ệ trong các nghiên c u. M t đ c đi m c a nhóm b nh nhân BTĐN c a Vi ệ   t

ề ớ ự ỉ ố ấ ộ ồ Nam liên quan nhi u t i s  tăng cao n ng đ  LH và ch  s  BMI th p th ể

ứ ế ề ệ ậ ộ ứ   hi n trong nhi u nghiên c u. M t vài ý ki n nh n xét trong các nghiên c u

45

ề ậ ớ ệ ữ ố ộ ồ ệ có đ  c p t i m i liên h  gi a n ng đ  LH, t ỷ ệ  l ớ  LH/FSH v i hi u qu ả

ị ư ờ ạ ư ề đi u tr  nh ng còn r i r c và ch a logic.

46

Tác giả

Nghiên c uứ

LH trung  bình

LH/FSH  ho c %ặ   >1.5

ồ

ứ

ố

ự   Gây   bu ng   tr ng   đa   nang   th c nghi mệ ể

ồ ứ

ệ   ễ Nguy n Vi t Hùng (1996)[90] ậ Âu Nh t Luân (2001) [91]

2.05

ứ

ố ặ

ễ

ị

Nguy n Th  Mai Anh (2001)[51]

13.7

73.6%

ứ

ộ

ứ   ặ ề Đ t   đi m   b   m t   bu ng   tr ng ị ộ ề trong   đi u   tr   h i   ch ng   BTĐN   không đáp  ng CC  ộ ể   ứ   đ c   đi m Nghiên   c u   m t   s ủ   ậ lâm   sàng   và   c n   lâm   sàng   c a h i ch ng BTĐN

ặ

ọ   Đ ng Ng c Khánh (2004)[52]

17.7

ứ

ử ụ ệ   S   d ng   Metformin   cho   b nh ộ   ạ ố nhân r i lo n phóng noãn do h i ch ng BTĐN

ễ

ộ

ộ   ủ ng   c a   m t ứ   h i   ch ng

ượ   hormone   trong

ạ   Nguy n M nh ắ Th ng (2004)[53]

12.56

58.2%

ứ Nghiên   c u   hàm   l ố s BTĐN ế

ả ề

ễ

ộ

ộ h iộ   ẻ ề

ạ   Nguy n M nh Trí (2005)[54]

12.56

ặ

ứ

ị ế K t qu  đi u tr  hi m mu n   ằ ch ngứ  BTĐN b ng n i soi x  b ồ m t bu ng tr ng ạ

ườ

ậ

ng máu và   ở ệ     b nh

ạ   ỗ Đ  Xuân M nh (2009)[102]

ố Nh n xét r i lo n đ ứ không   đáp   ng   insulin   nhân BTĐN

ứ ử ụ

Vũ Văn Tâm  (2009)[55]

ị

ứ

16.6/16.54 Sau đi u trề 8.69/9.41

ể  Nghiên c u s  d ng metformin đ ị  kích thích nang noãn trong đi u trề ộ h i   ch ng   BTĐN   có   không   đáp   ứ ng insulin

Lan VT, Norman  ư RJ, Nh  GH, ấ

Ovulation induction using low­dose  step­up   rFSH   in   Vietnammese  women with PCOS

ườ   Tu n PH, T ng HM (2009)[34]

Phóng noãn : 62.1%

Có thai: 33.9% ử

ạ

17,5

78.57 %

Bùi Minh Ti nế   (2007)[35]

ớ   Đánh   giá   x   lý   ngo i   khoa   v i BTĐN

ệ ở ệ ứ ự ả B ng 1.10: Các nghiên c u đã th c hi n Vi t Nam

47

ầ

ặ

ể

ứ

ế

ọ   ị Tr n Th  Ng c Hà (2010)[56]

ị

69.8%

13.1 Sau đi u trề 11.5

ồ

Nghiên   c u   đ c   đi m   lâm   sàng,   ả  ậ c n lâm sàng và đánh giá k t qu ề ộ   ụ ữ ở ị đi u tr  vô sinh   ph  n  do h i ứ ứ ch ng bu ng tr ng đa nang

ề ự ổ ả ị V  s  thay đ i giá tr  trung bình LH: tác gi ậ    Vũ Văn Tâm (2009) nh n

ự ả ề ạ ấ ầ ồ ộ ơ ị ặ   th y có s  gi m m nh n ng đ  LH sau đi u tr  Metformin đ n thu n ho c

ướ ề ề ị ị ươ ế ợ k t h p tr c đi u tr  16,6/16,54 và sau đi u tr  8,69/9,4 [55]. T ng t ự

ư ậ ả ầ ề ề ấ ấ ọ ị nh  v y, tác gi ậ  Tr n Th  Ng c Hà cũng nh n th y v n đ  này khi đi u tr ị

ướ kích thích phóng noãn (tr c: 13.1; sau: 11.5) [56].

ề ượ ư ề ậ ị ở ữ V  tiên l ng đi u tr : Vũ Văn Tâm đ a ra nh n xét, ệ    nh ng b nh

ả ề ị ủ ệ ạ nhân có t ỷ ệ  l LH/FSH ≤ 2,5 thì hi u qu  đi u tr  c a Metformin đ t 85%,

ệ ả LH/FSH > 2,5 hi u qu  là 36,7% [55].

1.4.2. Th  gi ế ớ i

ứ ộ ượ ế ớ ọ H i ch ng BTĐN đ c các nhà khoa h c trên th  gi ứ   i nghiên c u

ế ệ ị ơ ề ề ẩ ầ g n 80 năm nay v  ch n đoán, đi u tr , c  ch  b nh sinh và nguyên nhân

ỉ ớ ừ ệ ư ệ ệ ử ư gây b nh. Ch  v i t khóa “PCOS” trên th  vi n đi n t NCBI đã đ a ra

ứ ả ọ ố ổ ế k t qu  7839 nghiên c u khoa h c có liên quan và con s  này thay đ i tăng

ừ ượ ự ấ ớ ớ ộ ầ lên t ng ngày ph n nào nói lên đ c s  quan tâm r t l n t ứ i h i ch ng này.

ứ ộ ố ệ ử ế ư ấ ở ứ ạ H i ch ng ph c t p và đa nhân t khi n cho vi c x  trí và t v n tr  nên

ấ ủ ứ ệ ớ ớ ộ   khó khăn v i các b nh nhân. Nghiên c u m i nh t c a Rowlands và c ng

ụ ữ ẻ ớ ớ ự s  (2016) v i 11.238 ph  n  tr  Úc trong 3 năm (2012 ­ 2014) có t i 60% b ị

ươ ừ ẹ ế ầ ậ ọ ượ ấ ch n th ng tâm lý t nh  đ n tr m tr ng khi nh n đ ắ   c thông báo m c

ạ ử ộ ự ự ư ậ ặ ạ BTĐN ho c l c n i m c t cung [103]. Nh  v y, BTĐN th c s  là gánh

ố ớ ộ ế ặ n ng đ i v i xã h i nói chung và ngành y t nói riêng.

ườ ẫ ấ ố Tuy nhiên, ng ơ ế i ta v n th ng nh t hai c  ch  chính gây ra BTĐN là

ứ ầ ầ ướ do LH tăng cao và không đáp  ng insulin. D n d n xu h ứ   ng nghiên c u

48

ứ ệ ầ ọ ộ ế   các nhà khoa h c tách d n các b nh nhân h i ch ng BTĐN theo hai tuy n

ớ ệ ớ ớ v i ranh gi i phân bi t liên quan t ỉ ố i ch  s  BMI.

ứ ứ ủ ệ Các tri u ch ng c a nhóm BTĐN không đáp  ng clomiphene citrate ở

ứ ả ể ệ các nghiên c u th  hi n qua b ng 1.12.

ể ả ặ ở ệ B ng 1.11: So sánh đ c đi m lâm sàng b nh nhân

Nghiên c uứ

Tu iổ

BMI LH FSH

E2

p

Mẫ u

Testos terone

Đa  nang

100

28.2

26.5

15.1

6.2

0.8

43

27.54

8.55

8.21

83.72

0.83 1.32

Johannes  Ott(2009) [104] Suhaila (2010)  [84] Mervat (2014)  [59] Halah (2016) [60]

260 260 50 50

27,67 29.23 27.67 29.92

31.2 30 27.54 26.92

8.9 10.3 6.4 5.8

4.2 3.6 4.6 4.3

1.4 1.8 1.4 1.8

ứ không đáp  ng clomiphene citrat

ị ủ ệ ẩ ẩ ộ   ứ Phân tích giá tr  c a các tri u ch ng trong tiêu chu n ch n đoán h i

ứ ứ ế ọ ệ ch ng BTĐN các nhà khoa h c ti n hành các nghiên c u tách bi ệ   t các tri u

ượ ư ứ ch ng đ ọ c coi là quan tr ng nh : LH và t ỷ ệ  l LH/FSH cao, béo phì, siêu

ả âm có hình  nh BTĐN.

ữ ồ ứ ự ể ộ ượ Đ  nghiên c u s  liên quan gi a n ng đ  LH vào năng l ơ ả   ng c  b n,

ự ộ ồ ộ ở ỳ Anne B và c ng s  (2003) đã đo n ng đ  LH ệ ủ    29 chu k  kinh nguy t c a

ữ ườ ụ ữ ẻ ậ ộ ườ ở nh ng ng i ph  n  tr  có thói quen ít v n đ ng, BMI bình th ng ngày

ủ ỳ ố ượ ứ ứ ụ ỗ th  5 c a k  kinh. Đ i t ng nghiên c u tiêu th  15 kcal/kg m i ngày trong

ể ụ ế ộ ả ẩ ưỡ ế ế ẵ ứ ậ t p th  d c, ch  đ  ăn là s n ph m dinh d ng ch  bi n s n có m c năng

ứ ấ ượ l ng 45, 10, 20, 30 Kcal/kg/1 ngày có giám sát. M c cung c p năng l ượ   ng

ầ ố ưỡ ầ ố ả ố 20, 10 Kcal/kg/1 ngày t n s  xung ng ng LH gi m xu ng còn t n s  xung

ủ ồ ứ ự ề ằ ộ ỡ biên đ  tăng lên. Đi u này ch ng minh có s  phá v  cân b ng c a n ng đ ộ

49

ự ượ ị ả ơ ở ề LH khi có s  tiêu hao năng l ng âm. Đây là c  s  trong đi u tr  gi m cân

ở bênh nhân BTĐN có BMI cao [105].

ứ ủ ư ể Nghiên c u c a Johannes Ott (2009) đ a ra đi m cut­off 12,1 UI/L cho

ể ử ụ ộ ươ ề ệ ả ạ ị ồ n ng đ  LH đ  s  d ng ph ng pháp đi u tr  LOD đ t hi u qu  90%

[104].

ự ộ ồ Stefalo Palomba và c ng s  (2012) đã phân tích h i qui lôgic trên các

ế ố ự ứ ươ ể nghiên c u đ  tìm các y u t d  báo thành công cho các ph ề   ng pháp đi u

ế ố ự ớ ị ượ ư ạ tr  BTĐN: V i Metformin y u t d  báo đ c đ a ra là tình tr ng béo phì

ớ ứ (BMI) và t ỷ ệ  l eo – hông (WHR: liên quan t i tính không đáp  ng insulin).

ố ớ ị ự ượ ớ ỉ ố ả ấ Đ i v i CC, giá tr  d  báo đ c nghĩ t i cho ch  s  BMI (th p kh  năng

ứ ế ề ồ ộ ổ ị ạ   đáp  ng đi u tr  cao), n ng đ  testosterone huy t thanh, tu i và tình tr ng

ứ ủ ệ ạ ố   r i lo n kinh nguy t [106]. Đáng chú ý là nghiên c u c a Babak Imani và

ư ự ệ ề ả ự ộ c ng s  (2002) đ a ra vòng xoay d  báo hi u qu  thành công khi đi u tr ị

CC [107].

ơ ộ ự ề ị ằ   Hình 1.11: Vòng xoay d  báo c  h i thành công khi đi u tr  BTĐN b ng

CC

50

Ngu n:ồ  Babak Imani, M.D, Marinus J.C Eijkemans, and all. (2002).   Anomogram to pedict the probability of live birth after CC induction of   ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. Fertility and   sterility. Vol 77. No 1. 91­98 [107].

ế ụ ớ ứ ủ ả ủ ệ Ti p t c v i nghiên c u c a Stefano Palomba, hi u qu  c a LOD ph ụ

ứ ấ ộ ổ ổ ấ thu c vào tu i (> 35 tu i đáp  ng r t kém), FSH (≥ 10 mUI/l r t ít có c ơ

ỉ ố ố ộ h i), LH và t  s  LH/FSH cao là nhân t ề    đánh giá thành công cao trong đi u

ị ố ứ ể ươ ự ư ậ ồ tr  đ t đi m bu ng tr ng [106]. T ng t ộ    nh  v y, Johannes Ott và c ng

ệ ị ưỡ ự ủ ự s  (2009) phân tích trên 100 b nh nhân tìm ra giá tr  ng ng d  báo c a LH

ề ằ ị ươ ứ ể ồ ố = 12,1 UI/l khi đi u tr  BTĐN b ng ph ớ   ng pháp đ t đi m bu ng tr ng v i

ộ ặ ệ ạ ẩ ươ ẩ ộ đ  nh y 88,7%, đ  đ c hi u 75,9%, ch n đoán d ng tính 90%, ch n đoán

âm tính 73,3% [104].

ụ ữ Ấ ứ ự ộ Neoklis và c ng s  (2016) nghiên c u trên 1275 ph  n   n Đ  đ ộ ượ   c

ẩ ả ch n  đoán  BTĐN  chia  làm  hai  nhóm  có  và   không  có  hình  nh  siêu   âm

ượ ế ả ả ồ ộ BTĐN thu đ c k t qu : nhóm siêu âm hình  nh BTĐN có n ng đ  LH, t ỷ

ệ ẳ ả ơ l LH/FSH, testosterone cao  h n h n  nhóm không  có hình  nh siêu   âm

ứ ồ bu ng tr ng đa nang [108].

ế ố ượ ủ ứ ệ ề ớ Đánh   giá   y u   t tiên   l ng   c a   b nh   nhân   đáp   ng   v i   đi u   tr ị

ứ ự ộ Metformin, Gustavo Arantes Rosa Maciel và c ng s  đã nghiên c u trên hai

ứ ứ ề ệ ậ ấ ớ ị nhóm đáp  ng và không đáp  ng v i đi u tr  nh n th y nhóm b nh nhân có

ơ ả ứ ứ ề ẳ ị ơ đáp  ng đi u tr  có LH c  b n cao h n h n nhóm không đáp  ng: LH ban

ứ ứ ề ị ầ đ u (đáp  ng: 11.06, không đáp  ng: 8.8) và LH sau đi u tr  6 tháng (đáp

ứ ứ ng: 7,07, không đáp  ng: 10,9) [32].

51

ứ ề Hình 1.12: So sánh t ỷ ệ  l ị ằ  đáp  ng đi u tr  b ng Metformin

ồ ộ theo n ng đ  LH

Ngu n:ồ  Gustavo Arantes Rosa Maciel and all. (2011). Influence of LH

and high­ density lipoprotein cholesterol (HDL – C) on metformin response

in women with PCOS. European Journal of Obstetrics­ Gynecology and

Reproductive Biology August 2011, Vol 157; Issue 2; Pages 180 ­184 [32]

ị ế ứ ề ệ ế Mervat và Eman (2014) ti n hành nghiên c u vi c đi u tr  ti p theo

ứ ằ ồ trên nhóm không đáp  ng clomiphene citrate b ng 2 phác đ : CC 200 mg x 5

ậ ơ ồ ộ ấ ngày và CC 100 mg x 10 ngày nh n th y nhóm có n ng đ  FSH cao h n và

ơ ẽ ỉ ệ ụ ấ ứ ố ơ LH th p h n s  có t  l r ng tr ng, có thai và sinh s ng cao h n [59].

ạ ặ ấ ồ ộ ượ Bên c nh đó, n ng đ  LH quá cao ho c quá th p còn đ ứ   c ch ng

ưở ớ ấ ượ ụ ả ả minh  nh h ng t i ch t l ả ng noãn làm gi m kh  năng th  thai và tăng

ơ ả ự ứ ộ nguy c  s y thai. Năm 1990, Regan L và c ng s  đã nghiên c u trên hai

ụ ữ ậ ấ ỷ ệ ả ở nhóm ph  n  có LH < 10 và LH ≥ 10 nh n th y có t s y thai l nhóm

ớ ở ườ LH cao lên t i 65% so vói 12% nhóm LH bình th ứ   ng [109]. Nghiên c u

ấ ằ ự ậ ộ ố ệ   ủ c a Homburg R và c ng s  năm 1998 nh n th y r ng: trong s  54 b nh

ượ ụ ữ ề ệ ị nhân đ c đi u tr  nh ng b nh nhân không phóng noãn, không th  thai và

52

ơ ả ệ ồ ộ ơ ả s y thai luôn có n ng đ  LH c  b n cao h n các b nh nhân có phóng noãn,

ể ườ có thai và thai phát tri n bình th ng [110]

ề ị ứ ồ ộ ả B ng 1.12. So sánh n ng đ  LH theo đáp  ng đi u tr  [98]

n LH trung bình (UI/l)

Có 41 14 (1,3 – 29,7) Phóng noãn Không 13 21 (2,3 – 50)

Có 27 12,4 (1,3 – 29) Có thai Không 27 19 (3,5 – 50)

Bình th ngườ 18 9,6 (1,3 – 29) ể Phát tri n thai S yả 9 17,9 (7,0 – 29)

Ngu n: ồ R.Homburg, and all. (1988). Influence of serum luteinizing

hormone concentrations on ovulation, conception, and early pregnancy

loss in PCOS. BMJ, 297(6655): 1024 – 1026 [110].

ự ế ụ ứ ộ ệ   Năm   2016,   Bansal   và   c ng   s   ti p   t c   nghiên   c u   trên   351   b nh

ữ ố ồ ộ nhân IVF quan sát m i liên quan gi a n ng đ  LH và t ỷ ệ  l ậ    có thai nh n

ở ở ấ th y: t ỷ ệ  l có thai 25% ấ  nhóm có LH th p (<2 UI/l), 16% nhóm có LH

ở cao (>8UI/l), 20% nhóm trung bình (2­8UI/l) [111].

ự ệ ặ ậ ấ ộ M t khác, Katsikis và c ng s  (2011) nh n th y trong các b nh nhân

ệ ườ ệ ấ ẳ ơ BTĐN, các b nh nhân béo phì th ng có LH th p h n h n các b nh nhân

ườ BMI bình th ng [112].

ư ữ ể ề ề Dù còn có nhi u nh ng quan đi m trái chi u nh ng nhà lâm sàng hi

ử ổ ể ạ ệ ả ấ ả ộ ị ấ   ọ v ng tìm th y m t kho ng “c a s ” giá tr  LH đ  đ t hi u qu  cao nh t

ề ế ả ệ trong vi c đi u ti t sinh s n.

ệ ậ ỹ 1.5.  K  thu t xét nghi m LH

53

ệ ượ ượ ươ ị Hi n nay, LH đ ị c đ nh l ằ ng b ng ph ể   ễ ng pháp mi n d ch ki u

ử ụ ệ ệ sandwich s  d ng công ngh  hóa phát quang hay đi n hóa phát quang. LH

ử ẫ ượ ẹ ữ ể trong m u th  đóng vai trò kháng nguyên đ c k p gi a 2 kháng th : kháng

ể ơ ừ ộ ể ơ th  đ n dòng kháng LH t ắ  chu t, g n biotin, kháng th  đ n dòng kháng

ừ ượ ả ấ ằ ấ ấ LH t ộ  chu t, đ c đánh d u b ng ruthenium. Ch t đánh d u có kh  năng

ườ ộ ớ ồ ậ ộ phát quang. C ng đ  phát quang t ỷ ệ  l thu n v i n ng đ  LH có trong

ẫ ử m u th .

ệ ố ễ ị Máy móc: h  th ng máy mi n d ch E411, e170, e601, Architect …

ứ ệ ượ ệ ạ ự Xét nghi m LH trong nghiên c u đ c th c hi n t i khoa sinh hóa

ụ ả ệ ươ ừ ệ b nh vi n Ph  s n trung ng trên máy Architect Ci8200 t tháng 2 năm

ậ ủ ệ ệ ẩ ỹ 2011  theo qui  trình  chu n hóa  k  thu t  c a  b nh  vi n, sau  này  là  theo

ướ ẫ ủ ế ị h ng d n c a quy t đ nh 320 /QĐ­BYT ngày 23 tháng 01 năm 2014 [113].

ể ạ ệ ệ ế ố ị ượ ự Đ  h n ch  sai s  khi th c hi n xét nghi m đ nh l ầ ng LH c n tuân

ủ ộ ấ ị ắ th  m t vài nguyên t c nh t đ nh:

ấ ị ổ ­ L y máu bu i sáng, nh n ăn

­ B nh ph m l y đúng k  thu t: l y vào  ng tiêu chu n 3ml, s

ậ ấ ệ ẩ ấ ẩ ố ỹ ử

ặ ằ ố ụ d ng ch ng đông b ng heparin ho c EDTA, không dùng sodium

citrate.

­ B o qu n

oC

ả ở ả 2 – 8

­ B nh ph m chu n control

oC  và l c đ u ề   ắ

ệ ẩ ẩ ở ệ ộ nhi t đ  phòng 20 ­25

ướ ệ tr c khi làm xét nghi m

ệ ượ ờ ẩ ­ B nh ph m và control đ c phân tích ngay trong vòng 2 gi .

ệ ả ộ ế ồ ­ Khi b nh ph m có n ng đ  Billirubin > 1129 μmol/L, huy t tán,

ử ụ ế ẽ ặ ả tăng lipid máu ho c đang s  d ng Biotin s  làm k t qu  không

ồ ị ị ổ ừ ề ầ ặ ố ố ị chính xác. C n đi u tr   n đ nh ho c d ng thu c u ng r i đ nh

ạ ượ l ng l i

54

­ Chu n   hóa   l

ẩ ạ ậ ỹ i   k   thu t   khi: ồ   N ng đ ộ  >   d i ả  đo

ệ ầ ẩ ị ượ (0,1­ 200mIU/mL)   C n   pha   loãng   b nh   ph m   đ nh   l ng   l ạ    i

ệ ặ ầ ẩ ộ ồ ho c N ng đ  >1150 mIU/mL cũng c n pha loãng b nh ph m vì

ứ có ệ hi u ng hook­effect [113].

55

ươ

Ch

ng 2

Ố ƯỢ

ƯƠ

Ứ

Đ I T

NG VÀ PH

NG PHÁP NGHIÊN C U

ứ ể ị ờ 2.1. Đ a đi m và th i gian nghiên c u

ứ ượ ệ ạ ự ệ ệ ệ ­ Nghiên c u đ c th c hi n t ụ ả   i: Khoa Khám b nh – B nh vi n Ph  s n

ươ Trung ng.

ứ ừ ờ ­ Th i gian nghiên c u t ế  tháng 10 năm 2011 đ n tháng 10 năm 2015.

2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn

ố ượ ứ 2.2. Đ i t ng nghiên c u

ữ ệ ừ ổ ­ B nh nhân n , vô sinh, t 19 – 35 tu i.

ượ ẩ ị ồ ậ ộ ­ Đ c ch n đoán HC BTĐN t heo H i ngh  đ ng thu n Rotterdam

ượ ứ ệ ẩ ệ (2003): b nh nhân đ c ch n đoán BTĐN khi có 2/3 tri u ch ng [37].

 R i lo n kinh nguy t: Vô kinh (th i gian m t kinh trên 6 tháng

ệ ạ ấ ố ờ

ớ ườ ư ặ ớ ườ ử ề v i ng ấ i kinh th a ho c m t kinh 3 tháng v i ng i có ti n s  kinh

ề đ u) [11]

 C ng androgen: th  hi n

ể ệ ở ệ ặ ậ ườ ứ tri u ch ng lâm sàng ho c c n lâm sàng:

(cid:0) ậ C n lâm sàng: LH > 10UI/l, Testosterone >1,5 ng/ml, LH/FSH >2

(cid:0) ứ ệ ể ờ ư ậ   Lâm sàng: Các bi u hi n nh  r m lông, tr ng cá, da nh n, hói

ủ ườ ệ ầ ự ậ ả ể đ u là các bi u hi n c a c ể   ng androgen. R m lông d a và b ng đi m

ự ư ằ ồ Ferriman Gallwey đánh giá trên 11 vùng g m môi trên, c m, ng c, l ng,

ắ ư ụ ụ ướ ẳ ẳ th t l ng, b ng trên, b ng d i, cánh tay, c ng tay, đùi, c ng tay giá tr ị

ể ẩ trên 8 đi m có ý nghĩa ch n đoán [21].

 Tri u ch ng siêu âm: có hình  nh bu ng tr ng nhi u nang

ứ ứ ề ệ ả ồ

56

ệ ­ Xét nghi m FSH < 10 UI/l

ụ ử ồ ử ườ ­ Ch p t ứ  cung vòi tr ng: Bu ng t cung bình th ứ   ng, hai vòi tr ng

thông, Cotte (+).

ệ ệ ồ ồ ị ườ ­ Ch ng b nh nhân có xét nghi m tinh d ch đ  bình th ng theo tiêu

2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ

ủ ổ ứ ẩ ặ chu n năm 1999 ho c năm 2010 c a t ch c Y t ế ế ớ  th  gi i [114][115].

ẩ ự ệ ỏ ọ ­ Các b nh nhân vô sinh không th a mãn tiêu chu n l a ch n.

ề ử ế ợ ề ặ ố ị ­ Ti n s  đã đi u tr  thu c tránh thai k t h p ho c estrogen, metformin

ầ trong ba tháng g n đây.

ừ ề ệ ị ­ B nh nhân đã t ng đi u tr  kích thích phóng noãn, IUI, IVF.

ề ử ậ ộ ẫ ­ Ti n s  đã ph u thu t n i soi vô sinh.

ề ử ị ứ ố ử ụ ứ ớ ­ Có ti n s  d   ng v i thu c s  d ng trong nghiên c u.

ệ ạ ộ ­ Có các b nh n i, ngo i khoa khác.

ị ủ ứ ữ ệ ề ủ   ­ Nh ng b nh nhân không tuân th  qui trình đi u tr  c a nghiên c u.

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu

ươ ứ 2.3. Ph ng pháp nghiên c u

ứ ủ ứ ậ ọ ­ Nghiên c u c a chúng tôi là nghiên c u theo dõi d c ghi nh n các giá

ề ằ ị ị tr  hormone LH trong quá trình đi u tr  kích thích nang noãn b ng phác đ ồ

2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu

ặ ế ợ ầ ơ ử ụ s  d ng clomiphene citrate đ n thu n ho c k t h p.

2

ỡ ẫ ứ ­ Công th c tính c  m u [116]

(cid:0)

(cid:0) (cid:0)

Zn

2 1

2/

2

s (cid:0) X ).

(

­ Trong đó:

ứ ầ ỡ ẫ n: C  m u nghiên c u c n có

57

ộ ệ ẩ

X

ứ ố s: Đ  l ch chu n  (cid:0) : M c ý nghĩa th ng kê

ị ừ ứ ướ ứ ặ ử :  Giá tr  trung bình t nghiên c u tr c ho c nghiên c u th

(cid:0) ứ ệ ươ ố ẫ ữ ể ầ ố ố : M c sai l ch t ng đ i gi a tham s  m u và tham s  qu n th .

ứ ượ Z (cid:0) /2: Giá tr  ị Z thu đ ượ ừ ả c t b ng ị (cid:0) ớ Z   ng v i giá tr đ ọ c ch n.

X

ứ ộ ồ Theo nghiên c u Mohamad S Abdellah (2011) n ng đ  LH trung bình ở

ứ nhóm BTĐN không đáp  ng clomiphen citrate: [117] =14,1

/2 =1,96     S  = 5,2

(cid:0) =0.05 → (cid:0)  = 0,07 Z1­ (cid:0) Chúng tôi ch n  ọ

ỡ ẫ ứ Thay vào công th c tính c  m u: ệ n =107 b nh nhân.

2.3.3 Qui trình nghiên cứu

ứ ờ ượ Trong th i gian nghiên c u chúng tôi thu đ ệ c 118 b nh nhân.

ệ ượ ự ướ B nh nhân đ ệ c th c hi n các b c khám theo qui trình khám vô

ạ ệ ụ ả ệ ươ ư ố sinh t i b nh vi n ph  s n trung ng và theo thông t s  12/2012/TT –

ỗ ặ ề ẩ ợ ồ BYT v  qui trình khám và ch n đoán vô sinh cho m i c p v  ch ng vô

sinh [118].

ậ ệ ầ Khám nh n b nh nhân l n 1

ỏ ề ử ả ụ ệ ỳ ­ H i ti n s  s n ph  khoa: para, chu k  kinh nguy t, vòng kinh

ủ ệ ỏ ồ ­ H i các thông tin liên quan c a ch ng b nh nhân

ứ ệ ệ ­ Khám phát hi n các tri u ch ng lâm sàng:

  R m lông, m n tr ng cá

ụ ứ ậ

  Cân n ng, chi u cao

→ ề ặ ỉ ố  tính ch  s  BMI

58

ụ ễ   Viêm nhi m ph  khoa

ơ ả ệ ­  Xét nghi m vô sinh c  b n

­ V : TPHA, HBsAg, HIV, Clamydia, kháng th  kháng lao.

ể ợ

ồ ị ồ ­ Ch ng: TPHA, HBsAg, HIV, Tinh d ch đ .

­ Siêu âm ph  khoa hình  nh t

ụ ả ử ứ ồ  cung và bu ng tr ng.

ầ  Khám l n 2:

­ Khám vào ngày th  2 c a k  kinh

ủ ỳ ứ

ộ ế ệ ­ Xét   nghi m   n i   ti t:   FSH,   LH,   estrogen,   progestogen,   prolactin,

testosterone.

ế ả ướ ứ ồ ố ậ ­ Siêu âm ghi nh n k t qu : kích th c bu ng tr ng, s  nang noãn th ứ

ệ ắ ứ ồ ấ c p trên di n c t bu ng tr ng.

­ Ghi nh n k t qu , h n khám l n 3.

 Khám l n 3ầ

ả ẹ ế ậ ầ

­ Vào ngày kinh th  7 – 10, b nh nhân đã s ch kinh và kiêng giao h p.

ứ ệ ạ ợ

ụ ử ị ế ủ ề ứ ệ ỉ ­ Khám và ch  đ nh ch p t cung – vòi tr ng n u đ  đi u ki n.

­ Đ c k t qu  phim ch p và thu nh n b nh nhân n u đ  đi u ki n.

ế ủ ề ọ ế ụ ệ ệ ả ậ

  Đi u tr  clomiphen citrate

ề ị

ắ ầ ề ệ ­ Đi u ki n b t đ u:

(cid:0) B nh nhân th a mãn các tiêu chu n l a ch n đ i t

ẩ ự ố ượ ệ ỏ ọ ứ ng nghiên c u.

(cid:0) Khi siêu âm ngày th  2 k  kinh không có nang noãn t n d . ồ ư

ứ ỳ

­ Dùng thu c t

ố ừ ứ ế ỳ ỳ ngày 2 k  kinh đ n ngày th  6 k  kinh v i li u l ớ ề ượ   ng

ầ ồ theo phác đ  tăng d n [76][95][96][119][120][121]

­ Dùng Progynova t

ừ ế ỳ ngày 7 đ n ngày 11 k  kinh

ứ ầ ỳ ạ ­ Siêu âm đ u dò âm đ o ngày th  10 k  kinh

­ Các l n siêu âm ti p theo thay đ i ph  thu c vào kích th

ụ ế ầ ộ ổ ướ c nang

59

ữ ướ ầ noãn nh ng l n siêu âm tr c.

­ Dùng   Gonadotropin   5000UI,   tiêm   b p   khi   kích   th

ắ ướ c   nang   noãn

ưở tr ng thành (≥ 18 mm).

­ Ch  đ nh IUI ho c giao h p t

ợ ự ặ ị ỉ ờ nhiên sau tiêm Gonadotropin 36 gi

­ Khám l

ạ ầ i sau 2 tu n.

ả ề ậ ị ế ­ Ghi nh n k t qu  đi u tr :

(cid:0) Đáp  ng đi u tr : khi có nang noãn phát tri n đ t kích th

ứ ể ề ạ ị ướ ≥  18  c

mm

(cid:0) Không đáp  ng đi u tr : không xu t hi n nang v ị

ứ ệ ề ấ ượ ộ t tr i khi theo dõi

ủ ỳ ế đ n ngày 16 c a k  kinh.

(cid:0) Có thai: Xét nghi m beta hCG ≥ 100 UI/l

ệ

­ Li u đi u tr :

ề ề ị

(cid:0) Kh i đ u 50mg/ ngày

ở ầ

(cid:0) Li u 100mg/ ngày n u k  đi u tr  50mg/ ngày không đáp  ng đi u ề

ỳ ề ứ ế ề ị

trị

(cid:0) Li u 150mg/ngày n u k  đi u tr  v i li u 100mg/ngày không đáp

ỳ ề ị ớ ề ế ề

ngứ

 Đi u tr  k t h p CC và FSH:

ị ế ợ ề [95]

ị ớ ứ ệ ế ề ị ỉ ­ Ch  đ nh: N u b nh nhân không đáp  ng đi u tr  v i CC sau 3 chu k ỳ

ề ề ị ế đi u tr  liên ti p có tăng li u.

­ Qui trình:

(cid:0) U ng CC t

ố ừ ủ ỳ ớ ề ngày 2 – 6 c a k  kinh v i li u 100mg/ ngày.

(cid:0) Tiêm FSH (Puregon) li u 50 UI/ngày t

ề ừ ặ ở ngày 7 ho c 8 tr  đi cho t ớ   i

ưở ề ế ướ ngày có noãn tr ng thành. Sau 7 ngày duy trì li u n u kích th c nang

ề ấ ổ ẽ noãn không th y đ i s  tăng li u 75 UI/24h.

60

(cid:0) Theo   dõi   nang   noãn   t

ớ ướ i   kích   th c   ≥   18   mm,   tiêm   Gonadotropin

ướ ệ ẫ ặ ị ỉ ờ 5000UI. H ng d n quan h  ho c ch  đ nh IUI sau tiêm 36 gi .

(cid:0) H n khám l

ẹ ạ ầ i sau 2 tu n

ả ề ậ ị ế ­ Ghi nh n k t qu  đi u tr :

(cid:0) Đáp  ng đi u tr : khi có nang noãn phát tri n và tr

ứ ể ề ị ưở ng thành

(cid:0) Không đáp  ng đi u tr : không xu t hi n nang v ị

ứ ề ệ ấ ượ ộ t tr i khi theo dõi

ỳ ế đ n ngày 16 k  kinh.

(cid:0) Có thai: Xét nghi m beta hCG ≥ 100 UI/l sau IUI 2 tu n ầ

ệ

(cid:0) Ghi nh n t ng s  ngày đi u tr

ậ ổ ề ố ị

(cid:0) Ghi nh n t ng li u đi u tr  FSH.

ậ ổ ề ề ị

 Nhóm nghiên c u: Chia thành hai nhóm:

ứ

(cid:0) Nhóm đáp  ng v i đi u tr  CC: Có nang noãn phát tri n sau li u ề

ứ ề ể ớ ị

ề ặ ặ ị đi u tr  CC 50 ho c 100 ho c 150 mg/ngày.

(cid:0) Nhóm không đáp  ng CC: không nang noãn phát tri n sau 3 li u ề

ứ ể

ẽ ế ụ ề ề ị ị đi u tr  CC. Nhóm này s  ti p t c đi u tr  CC + FSH.

61

2.3.4. Sơ đồ qui trình nghiên cứu

2.3.5. Biến số nghiên cứu

ố ượ ủ ế ặ ỉ ố ứ ạ ­ Bi n các đ c tính c a đ i t ng nghiên c u: ch  s  BMI, lo i vô

ổ ắ ầ ể ặ ấ ờ ấ   sinh, đ c đi m vòng kinh, tu i b t đ u có kinh, th i gian m t kinh dài nh t,

ứ ứ ể ế ậ ả ồ ố ặ đ c đi m r m lông, tr ng cá, bi n s  hình  nh bu ng tr ng đa nang trên

ứ ấ ố siêu âm, s  nang noãn th  c p trung bình.

ế ồ ộ ướ ề ộ ồ ị ­ Bi n n ng đ  hormone tr c đi u tr : N ng đ  trung bình LH, FSH,

ỷ ố testosterone, estradiol, progesterone, t s  LH/FSH.

ố ồ ồ ộ ộ ị ế ­   Bi n   s ề   n ng   đ   hormone   sau   đi u   tr :   N ng   đ   LH,   FSH,

ỷ ố testosterone, estradiol, progesterone, t s  LH/FSH.

ế ố ị ố ứ ứ ề ề ị ề   ­ Bi n s  đáp  ng đi u tr : S  nang noãn khi đi u tr , có đáp  ng đi u

2.3.6 Xử lý số liệu

tr .ị

ố ệ ẽ ượ ể ườ S  li u s  đ c ki m tra, giám sát th ng xuyên trong quá trình thu

ế ụ ệ ằ ậ ặ ướ th p nh m phát hi n các thông tin thi u h t hay trùng l p… tr c khi đ ượ   c

ề ề ằ ậ ầ ầ nh p vào máy tính b ng ph n m m Epidata. Ph n m m SPSS 16.0 s  đ ẽ ượ   c

ố ệ ử ụ s  d ng trong phân tích s  li u [122][123].

ả ố ố ố Các test th ng kê tham s , phi tham s  và kho ng tin c y s  đ ậ ẽ ượ ử c s

ể ể ị ả ế ố ệ ụ d ng trong phân tích s  li u đ  ki m đ nh các gi ứ    thuy t trong nghiên c u

ố và có ý nghĩa th ng kê khi p < 0,05 [116].

ế ẽ ượ ử ụ ể ầ Ngoài ra, phân tích t ng và phân tích đa bi n s  đ c s  d ng đ  kh ử

ế ố ứ ễ các y u t nhi u trong nghiên c u.

ả ố 2.3.6.1. Th ng kê mô t

62

ố ả ồ Th ng kê mô t ị  trong SPSS bao g m: giá tr  trung bình (mean), trung v ị

ộ ệ ị ớ ẩ ấ ỏ ị ấ   (median), mode, đ  l ch chu n (SD), giá tr  nh  nh t (min), giá tr  l n nh t

ẩ ố (max), sai s  chu n (SE), t ỷ ệ  l %.

63

ế ế ồ ơ 2.3.6.2. Phân tích h i qui logistics đ n bi n và đa bi n

ữ ồ ơ ố ế   ế Phân tích h i quy logistics đ n bi n là tìm m i liên quan gi a 1 bi n

ộ ậ ụ ế ế ế ộ ớ ộ ị ị ị ph  thu c là bi n đ nh tính nh  phân v i m t bi n đ c l p là bi n đ nh

ệ ự ổ ủ ế ị ượ ưở ượ l ng xem li u s  thay đ i c a bi n đ nh l ả ng có  nh h ế ự ng đ n s  thay

.

ế ị ổ ủ đ i c a bi n đ nh tính hay không

ộ ậ ụ ế ế ế ế ồ ơ ộ   Trong h i quy tuy n tính đ n bi n, bi n đ c l p và bi n ph  thu c

ươ ệ liên h  qua ph ng trình: y = a + bx.

ụ ế ồ ộ ị ế Trong phân tích h i quy logistics, bi n ph  thu c là bi n nh  phân (có 2

ứ ữ ư ệ ệ ị ứ   giá tr : nh  nam/n , có b nh/không có b nh, có đáp  ng/không đáp  ng

ế ế ề ị ị ượ ể ố ộ ậ đi u tr ); bi n đ c l p là bi n đ nh l ữ   ng. Do đó đ  tìm m i liên quan gi a

ế ế ớ ị ị ượ ả ế ể ế ổ bi n nh  phân v i bi n đ nh l ng ta ph i ti n hành chuy n đ i bi n nh ị

ấ ủ ủ ụ ế ạ ằ ế   phân sang bi n liên t c b ng cách tính xác su t c a 2 tr ng thái c a bi n

ị nh  phân.

ấ ả ụ ứ ế ề ọ ị   ế ố N u g i p là xác su t x y ra bi n c  (ví d : không đáp  ng đi u tr )

ứ ụ ề ấ ả ố ị ế thì (1­p) là xác xu t không x y ra bi n c  (ví d : có đáp  ng đi u tr ). Khi

ươ ồ đó ta có ph ng trình h i quy logistics: ln ( ) = a + bx

a+bx

ươ ứ ể ề ấ ừ T  ph ng trình này ta có th  tính xác su t không đáp  ng đi u tr ị

ị ủ theo giá tr  c a x:  = e

ừ ượ T  đó tính đ c p =

ườ 2.3.6.3. Đ ng cong ROC

ỗ ườ ươ ấ ươ ứ ể M i đi m trên đ ng cong ROC t ớ ầ ng  ng v i t n su t d ng tính

ấ ươ ạ ậ ầ ộ ả ộ ặ ệ ụ th t (đ  nh y) trên tr c tung và t n su t d ng tính gi (đ  đ c hi u) trên

ườ ụ ề ể ệ ễ ị tr c hoành. Đ ng bi u di n có giá tr  khi càng l ch v  phía trên, bên trái.

ộ ượ ệ ườ Đ  chính xác đ ằ c đánh giá b ng di n tích đ ng cong ROC. Giá tr  d ị ướ   i

ẩ 0.6 không có ý nghĩa ch n đoán.

64

ươ ị ẩ ị ư Ph ị ng pháp có giá tr  đ a ra giá tr  “cut off”, giá tr  ch n đoán d ươ   ng

ị ẩ ộ ặ ệ ạ ộ tính, giá tr  ch n đoán âm tính, đ  nh y và đ  đ c hi u.

ườ ượ ề ế ố ử ụ Các bi n s  s  d ng đ ng cong ROC khi tiên l ứ   ị ng đi u tr  đáp  ng

ứ ệ ớ ố ị hay   không   đáp   ng   v i   Clomiphene   citrate:   giá   tr   tuy t   đ i   LH,   t   l ỉ ệ

LH/FSH.

2.3.6.4. Test (cid:0) 2

ể ị ả ộ ậ ệ ớ ế ế ố Ki m đ nh gi thuy t hai bi n đ c l p hay có m i liên h  v i nhau.

2.3.6.5. T test

ể ẩ ộ ớ ị ị ị Test ki m đ nh trung bình m t giá tr  so v i giá tr  chu n hay hai giá tr ị

ớ trung bình v i nhau.

2.3.6.6 Fisher’s Exact test

ể ị ươ ự ư ể ị Ki m đ nh Fissher’Exact test t ng t nh  ki m đ nh (cid:0) 2  nh ng s ư ử

ườ ặ ầ ỏ ơ ẫ ấ ợ ụ d ng cho các tr ng h p m u nh  h n 20 ho c t n su t trong ô b t k ấ ỳ

ỏ ơ ể ị ườ ợ nh  h n 5, nó giúp ki m đ nh các tr ng h p này chính xác h n ơ (cid:0) 2.

2.3.6.7. Paired – Sample T test

ươ ặ ướ ị ủ ề Là ph ng pháp so sánh ghép c p tr ộ   c và sau đi u tr  c a cùng m t

ứ ủ ứ ươ nhóm nghiên c u. Trong nghiên c u c a chúng tôi, ph ng pháp này đ ượ   c

ổ ồ ự ể ộ ướ ề ử ụ s  d ng đ  đánh giá so sánh s  thay đ i n ng đ  LH tr ị c và sau đi u tr .

ạ ứ ứ 2.4 Đ o đ c trong nghiên c u

ủ ứ ứ ế ­ Ti n hành nghiên c u nghiêm túc, tuân th  đúng qui trình nghiên c u.

ề ợ ủ ợ ứ ặ ­ Luôn đ t quy n l i c a bênh nhân trên l i ích nghiên c u.

65

ồ ử ụ ồ ề ị ạ ệ ­ Phác đ  đi u tr  theo phác đ  s  d ng t ệ   ệ i khoa khám b nh b nh vi n

ụ ả ươ Ph  s n Trung ng.

ữ ồ ạ ụ ả ­ Qui trình khám ch a vô sinh theo phác đ  khám vô sinh t i ph  s n trung

ươ ế ng và thông t ư ướ   h ẫ ủ ộ ng d n c a B  Y t [118].

ố ử ụ ứ ư ấ ố ­ Thu c s  d ng trong nghiên c u là thu c có gi y phép l u hành t ạ   i

ệ ử ụ ạ ụ ả ệ ệ ươ Vi t Nam và đang s  d ng t i B nh vi n Ph  S n trung ờ   ng trong th i

gian nghiên c u:ứ

ầ ả   + Ovuclon 50 mg: thành ph n clomiphene citrat 50mg. Công ty s n

ấ ố xu t Incepta Pharmaceuticals Ltd, Bangladesh. S  đăng ký VN ­ 17691 ­14.

ượ ẩ Công ty đăng ký: Công ty TNHH D c ph m Vietsun.

ầ ả ấ +   Puregon:   thành   ph n   follitropin   beta.   Công   ty   s n   xu t   Organon,

ố Ireland. S  đăng ký: VN­ 10559­ 10. Công ty đăng ký: Schering­ Plough Ltd,

Thailand.

ứ ế ượ ố ả ­ Các k t qu  nghiên c u đ ủ ệ   c công b  công khai, thông tin c a b nh

ượ ữ ậ nhân đ c mã hóa và gi bí m t.

ấ ả ứ ữ ề ệ ượ ­ T t c  nh ng b nh nhân trong nhóm nghiên c u đ u đ c thông

ả ề ụ ủ ứ ầ báo, gi i thích rõ v  m c đích, yêu c u c a nghiên c u. Sau đó, h  đ ọ ượ   c

ế ị ề ự ứ ệ ố toàn quy n quy t đ nh t nguy n tham gia nghiên c u. Trong su t quá

ấ ỳ ạ ứ ể ờ trình tham gia nghiên c u, b t k  t ổ   ệ i th i đi m nào b nh nhân thay đ i ý

ế ừ ề ố ượ ẫ ấ ượ ki n t ch i tham gia  đ u đ ậ c ch p thu n và v n đ c theo dõi và

ề ị ị đi u tr  theo đúng quy đ nh.

66

ươ

Ch

ng 3

Ứ

Ả

Ế

K T QU  NGHIÊN C U

ứ ệ ổ ố ớ ờ Có t ng s  118 b nh nhân BTĐN tham gia nghiên c u v i th i gian

ỗ ệ ừ ấ ả ế theo dõi cho m i b nh nhân kéo dài t 3 tháng đ n 24 tháng. T t c  các

ề ượ ị ượ ướ ề ị ị ệ b nh nhân đ u đ c đ nh l ng LH tr c khi đi u tr  KTPN và đ nh l ượ   ng

ỳ ế ế ừ LH chu k  k  ti p sau đó dù có phóng noãn hay không phóng noãn tr các

ệ b nh nhân có thai.

ị ủ ế ả ả ề B ng 3.1: K t qu  đi u tr  c a nhóm CC

T ngổ

Li uề CC 50  mg

CC  150  mg CC  100m g

% n n % % % n N Ch  ỉ số

S  BNố 118 81 46 118

Phóng noãn 37 35 5 77 31,36 43,21 10,87 65,25

Có thai 10 14 5 29 8,47 17,28 10,87 24,58

ố ệ ứ ệ S  b nh nhân BTĐN không đáp  ng CC: 41 b nh nhân.

ỷ ệ ứ T  l không đáp  ng CC: 34,75%.

ề ề ệ ầ ỳ ị Các b nh nhân sau khi đi u tr  CC tăng li u d n trong 3 chu k  không

ị ượ ứ ề ữ ệ ẩ đáp  ng đi u tr  đ ứ c chu n đoán là không đáp  ng CC. Nh ng b nh nhân

ẽ ượ ế ụ ế ợ ố ệ ị ớ ề ồ này s  đ c ti p t c đi u tr  v i phác đ  CC k t h p FSH. S  b nh nhân

ứ ư ứ ệ ỉ ệ   không đáp  ng CC trong nghiên c u là 41 b nh nhân. Nh ng ch  có 23 b nh

ỳ ề ề ồ ị ị nhân tham gia đi u tr  CC + FSH và bao g m 30 chu k  đi u tr .

ề ổ ố ị T ng s  ngày đi u tr  trung bình: 7,3 ± 3,1 (ngày)

ề ổ T ng li u FSH trung bình = 416 ± 213 (UI)

ỷ ệ ố ệ T  l phóng noãn trên s  b nh nhân : 22/23 = 95,65%.

67

ỷ ệ ố ỳ T  l phóng noãn trên s  chu k : 29/30 = 96,67%.

ố ổ T ng s  có thai: 10/23 = 43,48%.

ỷ ố ồ ộ ở ệ 3.1. N ng đ  LH và t  s  LH/FSH b nh nhân vô sinh có HCBTĐN

ấ ả ố ệ ề ệ ổ T ng s  b nh nhân: 118 BTĐN. T t c  các b nh nhân này đ u đ ượ   c

ỉ ố ộ ủ ệ ế ồ ầ xét   nghi m   đ y   đ   6   ch   s n i   ti t   bao   g m   LH,   FSH,   estradiol,

ử ị ượ testosterone, prolactin, progesterone. X  trí các giá tr  thu đ ế   c ta có các k t

qua sau.

ồ ộ ả ỷ ố B ng 3.2: N ng đ  LH, FSH và t s  LH/FSH trung bình

ướ ngày 2 tr ị ề c đi u tr

ộ ồ

N ng đ  trung bình 14,48 ± 5,32 (UI/l) 6,06 ± 1,52 (UI/l) 2,49 ± 1,00 HORMON LH FSH LH/FSH

ủ ấ ỏ ị ị Giá tr  trung bình c a LH là 14,48 UI/l. Giá tr  nh  nh t là 2,8 UI/l và

ấ ớ l n nh t là 28UI/l.

ấ ấ ấ ị Giá tr  FSH trung bình 6,06 UI/l. Th p nh t là 3,2 UI/l và cao nh t là

9,8UI/l.

ỉ ố ủ ứ ị Ch  s  LH/FSH trung bình c a nhóm nghiên c u là 2,49, giá tr  nh ỏ

ấ ấ ớ nh t là 0,5 và l n nh t là 7,8.

ộ ả ố ồ B ng 3.3: Phân b  n ng đ  LH (UI/l)

ỷ ệ T  l ồ ộ ầ N ng đ  LH ấ T n su t T  l %ỷ ệ

LH ≤ 7 7 < LH  ≤ 10 10 < LH ≤ 12 12 < LH ≤ 14 14 < LH ≤ 16 LH > 16 9 13 20 14 12 50 ộ    % c ng d nồ 7,6 18,6 35,6 47,5 57,6 100,0 7,6 11,0 16,9 11,9 10,2 42,4

68

T ngổ 118 100,0

ậ Nh n xét:

ẩ ộ ộ ẩ   ồ Theo tiêu chu n Rosterdam 2003, n ng đ  LH ≥ 10 là m t tiêu chu n

ỷ ệ ồ ộ ườ ứ ỉ ườ c ng androgen. T  l n ng đ  LH bình th ng trong nghiên c u ch  có

ế ồ ớ ả ộ ồ ộ 18,6%. N ng đ  LH ≥ 10 chi m t i 81,4%, n ng đ  LH > 14 kho ng 52,6%.

ố ỉ ố ­ Phân b  ch  s  LH/FSH

ố ỉ ố ả B ng 3.4: Phân b  ch  s  LH/FSH

LH/FSH < 1,5 1,5 – 2,0 > 2 T ngổ

N 16 26 76 118

% 13,56 22,03 64,40 100%

ậ Nh n xét:

ỉ ố ệ ỷ ­ Ch  s  LH/FSH trung bình là 2,49. Trong đó 64,4% b nh nhân có t

ệ ớ ơ l này l n h n 2.

ể ậ ặ ồ ộ ­ So sánh n ng đ  LH trung bình theo đ c đi m r m lông:

ể ậ ồ ộ ả ặ B ng 3.5: So sánh n ng đ  LH trung bình theo đ c đi m r m lông

ậ n LH trung bình (UI/l) R m lông

p = 0,96 92 14,46 ± 5,56 Có

26 14,52±4,48 Không

ậ Nh n xét:

ể ệ ặ ổ ậ ­ Có 92 b nh nhân có đ c đi m r m lông trên lâm sàng trong t ng s ố

ủ ệ ế 118 chi m 78%. Phân tích và so sánh LH trung bình c a hai nhóm b nh nhân

ấ ự ể ặ ằ ậ có và không có đ c đi m r m lông b ng T­test th y s  khác bi ệ ề ồ   t v  n ng

ớ ố ộ đ  LH trung bình không có ý nghĩa th ng kê v i p = 0,96.

69

ụ ứ ể ặ ộ ồ ­ So sánh n ng đ  LH trung bình theo đ c đi m m n tr ng cá:

ụ ồ ộ ể ả ặ B ng 3.6: So sánh n ng đ  LH trung bình theo đ c đi m m n tr ng ứ  cá

ậ R m lông n LH trung bình (UI/l)

p = 0,923 44 14,53 ± 5,70 Có

74 14,43±5,12 Không

ậ Nh n xét:

ộ ặ ủ ườ ụ ứ ể M n tr ng cá là m t đ c đi m lâm sàng c a c ng androgen th ườ   ng

ớ ậ ụ ứ ể ệ ặ hay đi kèm v i r m lông. Có 44 b nh nhân có đ c đi m m n tr ng cá trên

ệ ế ổ ố lâm sàng trong t ng s  118 b nh nhân chi m 37,29%. Phân tích và so sánh

ụ ủ ệ ể ặ ứ   LH trung bình c a hai nhóm b nh nhân có và không có đ c đi m m n tr ng

ự ằ ấ ệ ề ồ ộ cá b ng T­test th y s  khác bi t v  n ng đ  LH trung bình không có ý

ố ớ nghĩa th ng kê v i p = 0,923.

ệ ồ ộ ủ ­ So sánh n ng đ  LH trung bình c a nhóm b nh nhân vô sinh I và II:

ộ ả ở ệ ồ B ng 3.7. So sánh n ng đ  LH trung bình b nh nhân vô sinh I và

II

Lo iạ vô sinh LH trung bình (UI/l) n

p = 0,37 100 14,29 ± 5,48 I

18 15,50±4,30 II

ậ Nh n xét:

ệ ố ớ ế B nh nhân BTĐN có t ỷ ệ  l vô sinh I chi m đa s  t ậ   i 84,75%. Nh n

ủ ấ ầ ồ ộ ơ   ị đ nh ban đ u th y n ng đ  LH trung bình c a nhóm vô sinh II cao h n

ể ằ ấ ị nhóm vô sinh I. Tuy nhiên, khi ki m đ nh b ng T­Test th y không có s ự

ệ ớ ứ ệ ỉ khác bi t v i p = 0,37. Trong nghiên c u, ch  có 18 b nh nhân vô sinh II

ầ ượ ệ ổ ố ị trong t ng s  118 b nh nhân BTĐN nên giá tr  so sánh còn c n đ c nghiên

70

ứ c u thêm.

ủ ệ ồ ộ ồ ­ So sánh n ng đ  LH trung bình c a nhóm b nh nhân có n ng đ ộ

ỏ ơ ớ ơ testosterone nh  h n và l n h n 1 ng/ml:

ồ ộ ồ ộ ả B ng 3.8: So sánh n ng đ  LH trung bình theo n ng đ  testosterone

Testosterone LH trung bình (UI/l) n

p = 0,117 13,94 ± 5,77 25 <1

14,82±5,14 93 ≥ 1

ủ ồ ộ ế   N ng đ  LH trung bình c a nhóm testosterone < 1 là 13,94  UI/l chi m

ấ ộ ồ ở ơ 21,2% th p h n n ng đ  LH ế    nhóm testosterone ≥ 1 là 14,8 UI/lchi m

ự ư ệ ớ 78,8% nh ng s  khác bi ố t không có ý nghĩa th ng kê v i p = 0,117.

ớ ặ ể ệ ộ ồ ­ N ng đ  LH trung bình v i đ c đi m kinh nguy t:

ộ ồ ể ả ặ ệ B ng 3.9: N ng đ  LH trung bình theo đ c đi m kinh nguy t

Vòng kinh LH trung bình (UI/l) n

Đ uề 12,88 ± 3,78 6

Th aư 14,56±5,40 99

Vô kinh 14,53 ± 5,50 13

ậ Nh n xét:

ệ ở ệ ạ ố ứ ồ R i lo n kinh nguy t b nh nhân bu ng tr ng đa nang trong nghiên

ế ớ ệ ệ ấ ườ ứ c u chi m t i 94,9%, r t ít b nh nhân kinh nguy t bình th ng và th ườ   ng

ệ ề ỉ ố ư ệ ặ g p là kinh th a 83,90%. Các b nh nhân kinh nguy t đ u có ch  s  LH

ư ệ ấ ẳ ơ ỉ trung bình th p h n h n các nhóm khác nh ng do ch  có 6 b nh nhân nên s ự

ệ ư ố khác bi t ch a có ý nghĩa th ng kê.

71

ạ ồ ộ ­ Xem xét n ng đ  LH trung bình theo phân lo i BMI:

ỉ ố ộ ồ ả ạ B ng 3.10: N ng đ  LH trung bình theo phân lo i ch  s  BMI

BMI n LH trung bình (UI/l)

<18.50 20 15,45 ± 5,85

18.50 ­ 24.99 94 14,33±5,29

≥ 25.00 4 13,08 ± 3,34

ậ Nh n xét:

ấ ạ ấ ệ ấ ồ ỉ ố Ta th y ch  s  BMI th p l ộ i xu t hi n n ng đ  LH trung bình cao.

ấ ố ượ ư ệ Tuy nhiên do hai nhóm BMI cao và th p s  l ề   ng b nh nhân ch a nhi u

ệ ố nên vi c so sánh ít có ý nghĩa th ng kê.

ệ ố ơ ố Đ  ể làm rõ h n m i liên h  này, chúng tôi phân tích m i liên quan

ử ụ ữ ệ ặ ằ ồ ộ ồ gi a cân n ng b nh nhân và n ng  đ  LH b ng cách s  d ng h i qui

ế ế ượ ỉ ệ ố ị ơ tuy n tính đ n bi n thu đ c m i liên quan t  l ữ  ngh ch gi a kh i l ố ượ   ng

ộ ồ ơ ể c  th  (kg) n ng đ  LH.

ơ ể ữ ồ ộ ả ặ B ng 3.11: Liên quan gi a cân n ng c  th  và n ng đ  LH

Β Α Y u tế ố R R2 P

­0,167 22,83 0,223 0,050 0,015 Cân n ngặ

ặ LH = 22,83 – 0,167 x Cân n ng (kg)

ớ V i R = 0,223 R2 = 0,050

72

ư ậ ặ ả ộ ồ Nh  v y, cân n ng càng cao thì n ng đ  LH càng gi m và ng ượ ạ   i c l

ơ ể ấ ặ ộ ồ n ng đ  LH tăng cao khi cân n ng c  th  th p.

ứ ả ồ ộ ồ ­ So sánh n ng đ  LH trung bình theo hình  nh siêu âm bu ng tr ng đa

nang:

ộ ồ ả B ng 3.12: So sánh n ng đ  LH trung bình theo

ả ạ phân lo i hình  nh siêu âm BTĐN

SA BTĐN LH trung bình (UI/l) N

p = 0,0092 13,78±5,76 69 Có

15,45 ± 4,50 49 Không

ậ Nh n xét:

ứ ể ệ ả ặ ồ Có 69 b nh nhân có đ c đi m siêu âm có hình  nh bu ng tr ng đa

ế ổ ố nang trong t ng s  118 chi m 58,47%. Phân tích và so sánh LH trung bình

ứ ệ ả ồ ủ c a hai nhóm b nh nhân có và không có hình  nh bu ng tr ng đa nang trên

ấ ự ằ ệ ề ồ ộ siêu âm  b ng T­test th y s  khác bi t v  n ng đ  LH trung bình có ý nghĩa

ư ậ ệ ả ố ớ th ng kê v i p = 0,0092. Nh  v y, nhóm b nh nhân có hình  nh siêu âm

ứ ệ ấ ồ ơ ồ ộ bu ng tr ng đa nang có n ng đ  LH trung bình th p h n nhóm b nh nhân

ứ ả ồ ườ siêu âm hình  nh bu ng tr ng bình th ng.

ể ặ ở ệ ớ ệ 3.2. So sánh đ c đi m lâm sàng ứ  b nh nhân đáp  ng v i b nh nhân

ứ ồ ơ ầ không đáp  ng phác đ  clomiphene citrat   đ n thu n  và mô t ả ặ    đ c

ứ ể ậ ủ đi m c n lâm sàng c a nhóm không đáp  ng

ứ ệ ượ ề ị ồ 118 b nh nhân bu ng tr ng đa nang đ c theo dõi và đi u tr  phác đ ồ

ứ ệ ề ớ ỳ ị ế   CC có 41 b nh nhân không đáp  ng v i đi u tr  CC sau 3 chu k  liên ti p

tăng li u.ề

73

ặ ể 3.2.1. Đ c đi m lâm sàng

ổ ổ ­ Tu i có kinh trung bình: 14,51 ± 1,75 (tu i)

ổ ổ ­ Tu i trung bình: 25,79 ± 5,2 ( tu i)

ấ ấ ố ­ S  ngày m t kinh trung bình dài nh t: 139,48 ± 89 (ngày)

ỉ ố ­ Ch  s  BMI trung bình = 21,27 ± 3,31

ể ồ ố ở ứ ệ Bi u đ  3.1: Phân b  BMI nhóm b nh nhân không đáp  ng CC

ậ Nh n xét:

ứ ủ ệ ệ ỉ Trong 118 b nh nhân BTĐN c a nghiên c u ch  có 4 b nh nhân béo phì

ứ ề ệ ầ ộ ớ ơ ị ề đ u thu c nhóm 41 b nh nhân không đáp  ng v i đi u tr  CC đ n thu n.

ặ ể ­ Đ c đi m lâm sàng:

ặ ể ứ ớ ả B ng 3.13: Đ c đi m lâm sàng nhóm không đáp  ng v i CC

ứ Tr ng cá R mậ   lông

R iố   lo nạ   kinh  nguy tệ

Phân lo iạ n % n % n %

Không 3 7,32 7 17,07 26 63,41

Có 38 92,68 34 82,93 15 36,59

T ngổ 41 100 41 100 41 100

ậ Nh n xét:

ứ ữ ệ ậ ố ớ ồ ­   Phân   tích   m i   liên   quan   gi a   tri u   tr ng   r m   lông   v i   n ng   đ ộ

ử ụ ấ ớ ố testosterone không th y m i liên quan v i p = 0,605 khi s  d ng Fisher’s

Exact test.

74

ữ ậ ớ ồ ộ ố ả B ng 3.14: M i liên quan gi a r m lông v i n ng đ  testosterone

ậ R m lông Có Không

T ngổ

ồ

ộ N ng đ   testosteron e

% n n %

25 8 2 6 75 < 1 (ng/l)

15,2 33 5 28 84,8 ≥ 1 (ng/l)

P = 0,605

ữ ể ặ ậ ố ­ Phân tích m i liên quan gi a hai đ c đi m lâm sàng là r m lông và

ụ ứ ớ ớ ố m n tr ng cá cũng không có ý nghĩa th ng kê v i Fisher’s Exact test v i p =

1.

ữ ậ ụ ứ ố ớ ả B ng 3.15: M i liên quan gi a r m lông v i m n tr ng cá

ậ R m lông Có Không

T ngổ

ứ Tr ng cá

% n n %

13,3 15 2 13 86,7 Có

19,2 26 5 21 80,8 Không

P = 1

ể ặ ậ 3.2.2. Đ c đi m c n lâm sàng

ượ ượ ồ ị Đ nh l ng các hormone n i ti ộ ế ượ ị t đ c đ nh l ng bao g m LH, FSH,

ứ ệ ớ ề   Estradiol, Testosterone, Progesterone. 41 b nh nhân không đáp  ng v i đi u

75

ề ầ ợ ồ ộ ị ị ề tr   CC   trong   ba   đ t   đi u   tr   tăng   li u   d n   có   n ng   đ   trung   bình   các

ướ ị ư ề hormone tr c đi u tr  nh  sau:

76

ủ ồ ộ ả B ng 3.16: N ng đ  hormone trung bình c a nhóm

ớ ứ không đáp  ng v i CC

Trung bình HORMON

14,79 ± 4,92 (UI/l) LH

6,23 ± 1,57 (UI/l) FSH

2,44 ± 0,78 LH/FSH

1,41 ± 0,54 (ng/l) Testosterone

47,05 ± 19,45 (pg/l) Estradiol

1,71 ± 0,89 ng/l Progesterone

ậ Nh n xét:

ỷ ệ ứ ả ồ ­ T  l siêu âm có hình  nh bu ng tr ng đa nang

ỷ ệ ệ ả ả B ng 3.17: T  l b nh nhân có hình  nh siêu âm BTĐN

ồ ứ SA Bu ng tr ng đa nang n %

Không 15 36,59

Có 26 63,41

T ngổ 41 100

ậ Nh n xét:

ư ậ ị ớ ứ ề ệ Nh  v y, có 63,41% các b nh nhân không đáp  ng đi u tr  v i CC có

ứ ả ả ồ ồ ứ   hình  nh siêu âm bu ng tr ng đa nang, 36,59% là hình  nh bu ng tr ng

ườ bình th ng.

77

ị ớ ứ ữ ề ể ặ 3.2.3. So sánh các đ c đi m lâm sàng gi a nhóm đáp  ng đi u tr  v i CC

ứ ề ị và nhóm không đáp  ng đi u tr  CC

ỉ ố ủ 3.2.3.1 Ch  s  BMI c a 2 nhóm

ỉ ố ủ ả B ng 3.18: So sánh ch  s  BMI trung bình c a 2 nhóm

Đáp  ngứ Trung ộ ệ   Đ  l ch đi u trề ị n P bình chu nẩ CC

Có 77 20,58 2,22 BMI 0,182 Không 41 21,26 3,31

ậ ỉ ố ứ ủ ớ Ch  s  BMI trung bình c a nhóm có đáp  ng v i CC là Nh n xét:

ứ ớ 20,58 còn nhóm không đáp  ng v i CC là 21,26. Khi so sánh hai trung bình

ộ ậ ự ấ ệ ố ằ b ng  test   T   đ c  l p   th y   s   khác   bi ớ   t   không   có  ý   nghĩa  th ng  kê   v i

p=0,182.

ổ ắ ầ ở 3.2.3.2. Tu i b t đ u có kinh trung bình 2 nhóm

ả ở ổ B ng 3.19: So sánh tu i có kinh trung bình 2 nhóm

Đáp  ngứ

đi u trề ị

ộ ệ ẩ CC n Trung bình Đ  l ch chu n P

Có 77 14,7 1,5 ổ Tu i có kinh 0,322 Không 41 14,5 1,7

78

ậ ủ ệ ổ Tu i có kinh trung bình c a các b nh nhân có phóng noãn khi Nh n xét:

ề ị ệ ớ ổ ắ ầ ổ đi u tr  là 14,7 tu i không khác bi t v i tu i b t đ u có kinh trung bình ở

ự ổ ệ nhóm không có phóng noãn là 14,5 tu i (s  khác bi t không có ý nghĩa

ộ ậ ư ậ ề ặ ả ố ể   th ng kê, test t đ c l p, p=0,322). Nh  v y, c  hai nhóm đ u có đ c đi m

ổ ắ ầ chung là tu i b t đ u có kinh khá cao.

ố ở ấ  3.2.3.3. S  ngày m t kinh trung bình 2 nhóm

ố ả ấ ấ ở B ng 3.20: So sánh s  ngày m t kinh dài nh t trung bình 2 nhóm

Đáp  ngứ

đi u trề ị Trung ộ ệ   Đ  l ch

CC n bình chu nẩ P

Có 77 108,3 78 ấ Ngày m t kinh 0,186 89 Không 41 139,5

ậ ấ ở ấ ố ề ớ ị S  ngày m t kinh dài nh t ứ  nhóm không đáp  ng v i đi u tr  là Nh n xét:

ủ ứ ề ớ ơ ớ ị 139,5 ngày l n h n so v i 108,3 ngày c a nhóm đáp  ng đi u tr . Tuy nhiên

ệ ộ ậ ố ự s  khác bi t này không có ý nghĩ th ng kê (test T đ c l p, p = 0,186).

ể ặ ả 3.2.3.4 Đ c đi m siêu âm có hình  nh BTĐN

ề ữ ứ ố ớ ả ả B ng 3.21: M i liên quan gi a hình  nh siêu âm v i đáp  ng đi u tr ị

CC

Siêu âm Đa nang Bình th ngườ T ngổ ứ ề ị Đáp  ng đi u tr

Có đáp  ngứ 43 34 77

Không đáp  ngứ 26 15 41

79

ậ ỷ ệ ệ ứ ả T  l ớ    b nh nhân có hình  nh BTĐN trong nhóm đáp  ng v i Nh n xét:

ề ị ở ề ị đi u tr  CC là 55,84%, t ỷ ệ  l này ứ  nhóm không đáp  ng đi u tr  CC là

ươ ự ế ỷ ệ ệ ả 63,41%. T ng t n u xét t b nh nhân siêu âm có hình  nh BTĐN có l

ứ ứ ệ ề ả ồ ị đáp  ng đi u tr  là 62,32%, b nh nhân siêu âm hình  nh bu ng tr ng bình

ườ ự ứ ề ị ệ th ng có đáp  ng đi u tr  là 69,34%. Không có s  khác bi t có ý nghĩa

ữ ỷ ệ ố ở ứ ả ồ th ng kê gi a t l ứ  đáp  ng nhóm có hình  nh siêu âm bu ng tr ng đa

ứ ể ả ồ ị nang và không có hình  nh siêu âm bu ng tr ng đa nang (Ki m đ nh khi

ươ bình ph ng, p>0,05).

ự ế ổ ồ ộ ở ệ ứ 3.3. S  bi n đ i n ng đ  LH b nh nhân có đáp  ng và không đáp

ứ ế ợ ồ ồ ơ ớ ầ ng v i phác đ  CC đ n thu n và phác đ  CC k t h p FSH

ỉ ố ộ ồ ướ ị ủ ề 3.3.1. N ng đ  LH và ch  s  LH/FSH trung bình tr c đi u tr  c a 2

nhóm

ướ ­ LH trung bình tr ị ề c đi u tr

80

ể ồ ủ ồ ộ Bi u đ  3.2: So sánh n ng đ  LH trung bình c a hai nhóm

1. Có đáp  ng đi u tr  v i CC

ị ớ ứ ề

2. Không đáp  ng đi u tr  v i CC

ị ớ ứ ề

ậ Nh n xét:

ứ ủ ế ả ấ ồ ộ ớ   K t qu  cho th y n ng đ  LH trung bình c a nhóm có đáp  ng v i

ớ ồ ủ ề ộ ị đi u tr  CC là 14,31 ± 5,55 so v i n ng đ  LH trung bình c a nhóm không

ự ứ ề ớ ị ệ ề ồ ộ đáp  ng v i đi u tr  là 14,79 ± 4,92. Không có s  khác bi t v  n ng đ  LH

ị ớ ứ ủ ứ   ề trung bình c a hai nhóm đáp  ng đi u tr  v i CC và nhóm không đáp  ng

ộ ậ ị ớ ề ớ đi u tr  v i CC v i p = 0,628 (test T đ c l p).

­ Ch  s  LH/FSH trung bình c a 2 nhóm

ỉ ố ủ

81

ủ ả ỉ ố B ng 3.22: So sánh ch  s  LH/FSH c a hai nhóm

Đáp  ngứ LH/FSH ộ ệ   Đ  l ch đi u trề ị n p trung bình chu nẩ CC

Có 77 2,40 0,767 1,12

Không 41 2,44 0,78

ậ ỉ ố ứ ủ ề ớ ị Ch  s  LH/FSH c a nhóm có đáp  ng v i đi u tr  CC là Nh n xét:

ỉ ố ư ầ ố ở ứ ề ị 2,40 g n gi ng nh  ch  s  này nhóm không đáp  ng đi u tr  CC là 2,44

ự ệ ộ ậ ằ nên không có s  khác bi ớ   t khi so sánh hai trung bình b ng test T đ c l p v i

p=0,767.

ố ồ ộ ủ ự ở ề 3.3.3. Phân tích s  phân b  n ng đ  c a LH ị  hai nhóm đi u tr

ể ồ ố ồ ữ ộ Bi u đ  3.3: So sánh phân b  n ng đ  LH gi a hai nhóm

82

1. Có đáp  ng đi u tr  v i CC

ị ớ ứ ề

2. Không đáp  ng đi u tr  v i CC

ị ớ ứ ề

ậ ố ươ ự ể ấ ồ ự Trên bi u đ  cho th y, s  phân b  t ng t ề ồ    nhau v  n ng Nh n xét:

ướ ị ủ ứ ứ ề ề ộ đ  LH tr ị c đi u tr  c a nhóm đáp  ng và nhóm không đáp  ng đi u tr .

ườ 3.3.4. Phân tích đ ng cong ROC

ỗ ườ ươ ấ ươ ứ ể M i đi m trên đ ng cong ROC t ớ ầ ng  ng v i t n su t d ng tính

ấ ươ ạ ậ ầ ộ ả ộ ặ ệ ụ th t (đ  nh y) trên tr c tung và t n su t d ng tính gi (đ  đ c hi u) trên

ườ ụ ể ề ệ ễ ị tr c hoành. Đ ng bi u di n có giá tr  khi càng l ch v  phía trên, bên trái.

ộ ượ ệ ườ Đ  chính xác đ ằ c đánh giá b ng di n tích đ ng cong ROC. Giá tr  d ị ướ   i

ẩ ườ 0.6 không có ý nghĩa ch n đoán. Phân tích đ ng cong ROC trong nghiên

ụ ớ ị ưỡ ể ơ ứ c u v i m c đích xác đ nh ng ế ng LH có th  khuy n cao nguy c  không

ứ ề ằ ầ ớ ơ ị đáp  ng v i đi u tr  kích thích phóng noãn b ng CC đ n thu n.

ể ồ ớ ồ ườ ộ Bi u đ  3.4. Đ ng cong roc v i n ng đ  LH

83

84

ả ườ ủ ồ ộ B ng 3.23: Phân tích đ ng cong ROC c a n ng đ  LH

ả ậ ủ 95% kho ng tin c y c a

ị ố   Giá tr  th ng ệ ố ẩ Di n tích Sai s  chu n ị ố  giá tr  th ng kê kê ậ C n d ậ ướ i C n trên

0,520 0,055 0,722 0,412 0,628

ậ ị ệ Qua phân tích, giá tr  di n tích < 0,6 (0,520) không có ý Nh n xét:

ủ ấ ố ồ ộ ể nghĩa th ng kê, không tìm th y đi m cut­off c a n ng đ  LH có giá tr ị

ượ ứ ề ị trong tiên l ớ ng đáp  ng v i đi u tr  CC.

ế ụ ườ ỉ ố ệ ớ Ti p t c phân tích đ ng cong ROC v i ch  s  LH/FSH, di n tích thu

ượ ỏ ơ ượ ưỡ đ c 0,495 cũng nh  h n 0,6, không tìm đ c ng ng cut – off có giá tr ị

ượ ề tiên l ị ng trong đi u tr .

ể ồ ườ ớ ỷ ệ Bi u đ  3.5: Đ ng cong ROC v i t  l LH/FSH

85

ề ị ưỡ ồ ộ ứ 3.3.5 So sánh đáp  ng đi u tr  theo ng ng n ng đ  LH

ể ồ ỷ ệ ể ồ ứ ộ ề Bi u đ  3.6: Bi u đ  t  l ị ớ ồ  đáp  ng đi u tr  v i n ng đ  LH theo

ng ngưỡ

ậ Nh n xét:

ự ệ ớ Khi th c hi n so sánh v  t ề ỷ ệ ệ  l ứ  b nh nhân  đáp  ng v i  CC theo

ưỡ ồ ộ ừ ừ t ng ng ng n ng đ  chúng tôi thu đ ượ ỷ ệ c t l ộ  dao đ ng t 60 – 78%

ỷ ệ ẽ ề ệ ớ ị ấ ượ ứ ứ b nh nhân s  đáp  ng v i đi u tr . T  l đáp  ng cao nh t đ c quan

ằ ở ỉ ố ồ ộ ấ sát th y n m nhóm có ch  s  n ng  đ  LH trung bình < 7 UI/l, tuy

ệ ổ ố ỉ nhiên nhóm này t ng s  ch  có 9 b nh nhân.

ế ị ự ệ ữ ể Vì th , ki m đ nh (cid:0) 2  không có s  khác bi t gi a các nhóm giá tr ị

ớ ỷ ệ ứ ề ộ ồ n ng đ  LH v i t l ị  đáp  ng đi u tr  CC (p = 0,683).

86

ế ố ủ ồ ơ ố ớ ế 3.3.6. Phân tích h i qui đ n bi n m i liên quan c a LH v i các y u t :

ủ ồ ố ế ả ơ B ng 3.24: Phân tích h i qui đ n bi n m i liên quan c a LH

ớ ể ặ v i các đ c đi m khác

Α Β Y u tế ố R R2 P

21,28 ­0,33 0,163 0,027 0,077 BMI

12,44 1,37 0,163 0,026 0,078 Testosterone

10,06 0,09 0,307 0,094 0,001 Estradiol

14,01 0,34 0,049 0,002 0,601 Progesterone

6,31 1,35 0,385 0,148 0,000 FSH

ố 17,69 ­0,31 0,169 0,29 0,67 S  nang trên SA

ậ ế ệ ấ ồ ơ ố ế   ậ Phân tích h i qui đ n bi n nh n th y có m i quan h  tuy n Nh n xét:

ữ ồ ố ộ ồ ộ tính có ý nghĩa th ng kê gi a n ng đ  LH và n ng đ  FSH, estrogen đ ượ   c

ễ ể ươ bi u di n theo các ph ng trình sau:

[LH] = 0,09 x [estrogen] + 10,06

[LH] = 1,35 x [FSH] + 6,31

ồ 3.3.7. Phân tích h i qui logistics:

ấ ả ị ớ ứ ế ề ọ ế ố N u g i p là xác su t x y ra bi n c  (không đáp  ng đi u tr  v i CC)

ị ớ ứ ề ấ ả ế ố thì (1­p) là xác xu t không x y ra bi n c  (có đáp  ng đi u tr  v i CC). Khi

ươ ồ đó ta có ph ng trình h i quy logistics: ln ( ) = a + bx

a+bx

ươ ứ ề ể ấ ừ T  ph ng trình này ta có th  tính xác su t không đáp  ng đi u tr ị

ị ủ theo giá tr  c a x:  = e

ừ ượ T  đó tính đ c p =

ộ ậ ế ấ ồ ớ ứ   ộ Phân tích bi n đ c l p là n ng đ  LH v i xác xu t không đáp  ng

ề ị ớ đi u tr  v i CC.

87

ể ồ ữ ồ ố ộ ấ Bi u đ  3.7: M i liên quan gi a n ng đ  LH và xác xu t không đáp

ngứ

ữ ồ ể ấ ế ố ộ ấ   Có th  th y có m i liên quan tuy n tính gi a n ng đ  LH và xác su t

ứ ề ị ươ không đáp  ng đi u tr  qua ph ng trình sau:

Ln( = ­0,881 + 0,017 x LH

= e ­0,881+0,017xLH hay odd = e ­0,881+0,017xLH

ứ ứ ấ ơ ị ớ   Theo đó, c  tăng LH thêm 1 đ n v  thì xác su t không đáp  ng v i

ứ ề ầ ơ ơ ị ị đi u tr  tăng lên 1,017 l n hay c  tăng LH thêm 10 đ n v  thì nguy c  không

ứ ề ầ ớ ị đáp  ng v i đi u tr  tăng 10,17 l n.

ự ế ổ ủ ồ ề ị ộ 3.3.8. S  bi n đ i c a n ng đ  LH trong quá trình đi u tr

ề ệ ị ượ Trong quá trình theo dõi và đi u tr , các b nh nhân đ ị c đ nh l ượ   ng

ồ ướ ị ấ ầ ủ ở ề ề ị ộ n ng đ  LH tr c và sau đi u tr  r t đ y đ nhóm đi u tr  CC50 và

88

ổ ồ ộ ượ ự ế ự CC100. Vì th , phân tích s  thay đ i n ng đ  đ ệ c th c hi n trên hai

ệ nhóm b nh nhân này.

ề ệ ệ ị Có 118 b nh nhân tham gia đi u tr  CC 50mg/24h, 81 b nh nhân tham

ệ ề ề ị ị gia đi u tr  CC100mg/24h và 46 b nh nhân tham gia đi u tr  CC 150mg/24h.

ả ỗ ề ị ượ ế ề ậ Ghi nh n k t qu  m i li u đi u tr  đ c chia làm hai nhóm: nhóm có

ố ượ ứ ề ọ ị phóng noãn sau khi dùng thu c đ c g i là nhóm có đáp  ng đi u tr  và

ố ượ ọ nhóm không có phóng noãn sau khi dùng thu c đ c g i là nhóm không đáp

ứ ị ề ng đi u tr .

ả ượ ế ư ễ ể ả K t qu  đ c bi u di n trong b ng 3.28 nh  sau:

ồ ộ ả ướ B ng 3.25: So sánh n ng đ  LH trung bình tr ề c đi u tr ị

CC50mg/24h

ề ướ Li u CC 50 mg n ề c đi u tr ị p

LH trung bình tr (UI/l)

ề ị ứ Có đáp  ng đi u tr 37 14,10 ± 5,06

0,609 Không đáp  ngứ 81 14,64 ± 5,46

T ngổ 118 14,48 ±5,32

ề ệ ề ị ị Sau li u đi u tr  CC 50mg/24h, có 10 b nh nhân có thai không đ nh

ế ệ ượ ượ l ng ti p hormone LH, các b nh nhân còn l ạ ượ i đ ị c đ nh l ế ng ti p LH

ố ệ ỳ ượ ả trong chu k  sau và khi phân tích s  li u thu đ c b ng sau:

ồ ề ả ộ B ng 3.26: So sánh n ng đ  trung bình LH sau đi u tr ị

CC50mg/24h

ề Li u CC 50 mg n ị p

LH trung bình sau đi u trề (UI/l)

ề ị ứ Có đáp  ng đi u tr 27 5,94 ± 2,50 < 0,001

89

Không đáp  ngứ 12,87 ±5,46 81

108 T ngổ

ấ ự ể ằ ị ệ ồ Ki m đ nh b ng test Mann Whitney th y s  khác bi ủ   ộ t n ng đ  LH c a

ố ớ hai nhóm là có ý nghĩa th ng kê v i p < 0,01.

ế ụ ủ ặ ồ ộ Ti p t c phân tích T ghép c p n ng đ  LH trung bình c a hai nhóm có

ớ ề ứ ứ ướ đáp  ng, không đáp  ng v i li u CC 50mg tr ề c và sau đi u tr  th y s ị ấ ự

ế ệ ự ả ố ớ ồ ổ bi n đ i khác bi t có ý nghĩa th ng kê v i p < 0,01. Có s  gi m n ng đ ộ

ỳ ề ế ộ ị LH m t cách rõ ràng n u k  đi u tr  có phóng noãn.

ể ồ ộ ướ ề ồ Bi u đ  3.8: So sánh n ng đ  trung bình LH tr ị c và sau đi u tr

ở nhóm CC50

ề ệ ớ ượ ứ V i 81 b nh nhân không đáp  ng sau li u CC 50mg/24h đ ế   c ti p

ị ớ ứ ề ệ ề ớ ề   ụ t c đi u tr  v i li u CC 100mg/24h có 35 b nh nhân đáp  ng v i đi u

ớ ề ứ ệ ị tr  và 46 b nh nhân không đáp  ng v i li u này.

ồ ả ướ ề ộ B ng 3.27: N ng đ  trung bình LH tr ị c đi u tr  CC100

ề ướ Li u CC 100 mg n ề c đi u tr ị P

LH trung bình tr (UI/l)

ề ị ứ Có đáp  ng đi u tr 35 12,49 ± 5,43

0,582 Không đáp  ngứ 46 13,17 ± 5,52

12,87 ±5,46 T ngổ 81

ề ệ ị ệ   Sau đi u tr  có 35 b nh nhân có phóng noãn, trong đó có 14 b nh

ố ệ ượ ượ ồ ổ nhân có thai nên t ng s  b nh nhân đ ị c đ nh l ộ ng n ng đ  LH sau

ị ủ ứ ệ ề ị ả đi u tr  c a nhóm có đáp  ng gi m còn 21 b nh nhân. Khi đ nh l ượ   ng

90

ị ồ ủ ứ ề ấ ậ ớ ộ LH   nh n   th y   sau   đi u   tr   n ng   đ   LH   c a   nhóm   đáp   ng   v i   CC

ơ ấ ớ ồ ủ ề ấ ộ ứ   100mg th p h n r t nhi u so v i n ng đ  LH c a nhóm không đáp  ng

ố ộ ớ m t cách có ý nghĩa th ng kê v i p < 0,01.

ồ ề ả ộ B ng 3.28: So sánh n ng đ  trung bình LH sau đi u tr ị

CC100mg/24h

ề ề ị Li u CC 100 mg LH trung bình sau đi u tr  (UI/l) P n

ề ị 6,91 ± 3,37 ứ Có đáp  ng đi u tr 21

< 0,001 13,39 ± 4,71 Không đáp  ngứ 46

T ngổ 67

ự ế ổ ồ ự ỗ ộ ổ   So sánh s  bi n đ i n ng đ  trong m i nhóm và so sánh s  thay đ i

ấ ự ữ ệ ố ớ đó gi a các nhóm th y s  khác bi t có ý nghĩa th ng kê v i p < 0,05.

ể ồ ộ ướ ề ồ Bi u đ  3.9: So sánh n ng đ  trung bình LH tr ị c và sau đi u tr

ở nhóm CC100

ậ Nh n xét:

ớ ề ứ ề ệ ớ ị V i 46 b nh nhân không đáp  ng v i li u đi u tr  CC100 mg đ ượ   c

ế ụ ớ ề ị ượ ệ ề ti p t c v i li u đi u tr  CC150mg thu đ c 5 b nh nhân có phóng noãn, 41

ứ ề ệ ề ị ệ b nh nhân không đáp  ng đi u tr  và 5 b nh nhân này đ u có thai nên không

ượ ế ị ớ ề ị ủ ứ ề ề ả thu đ c k t qu  LH sau đi u tr  c a nhóm có đáp  ng đi u tr  v i li u này

ự ệ ị ướ ị ủ ề ể ế ụ đ  ti p t c th c hi n so sánh. Giá tr  LH trung bình tr c đi u tr  c a 41

91

ứ ầ ượ ộ ị ự ồ ệ b nh nhân không đáp  ng l n này đ c tính d a trên n ng đ  đ nh l ượ   ng

ề ị ượ ề ể hormone LH sau khi đi u tr  CC 100mg và sau đó đ c chuy n sang đi u tr ị

CC 150mg.

ộ ả ồ B ng 3.29: So sánh n ng đ  trung bình LH

ướ ề ị tr c đi u tr  CC150mg/24h

ề ướ Li u CC 150 mg n ề c đi u tr ị P

LH trung bình tr (UI/l)

ề ị ứ Có đáp  ng đi u tr 5 13,06 ±4,50

p > 0,05 Không đáp  ngứ 41 13,43 ± 4,92

T ngổ 46 13,39 ± 4,71

ậ     Nh n xét:

ề ệ ề ợ ớ ị ầ   ứ    Sau đó, 41 b nh nhân không đáp  ng v i ba đ t đi u tr  tăng li u d n

ượ ứ ệ ể ề ọ ớ ị đ c g i là b nh nhân không đáp  ng v i CC chuy n sang đi u tr  CC +

ệ ệ ị ề FSH có 22/23 b nh nhân tham gia đi u tr  có phóng noãn, 10 b nh nhân có

thai.

92

ồ ả ướ ề ộ B ng 3.30: N ng đ  trung bình LH tr ị c đi u tr  FSH+CC

ề ướ Li u CC 100 mg n ề c đi u tr ị P

LH trung bình tr (UI/l)

ề ị ứ Có đáp  ng đi u tr 22 13,40 ± 4,74

ệ Không đáp  ngứ

ị

1 b nh nhân là sinh viên xin  ề ừ d ng đi u tr  khi đang tiêm FSH

13,43 ± 4,92 T ngổ 23/41

ậ Nh n xét:

ệ ề ệ ị ­ Sau đi u tr , có 10 b nh nhân có thai, không có b nh nhân nào không

ư ứ ề ị ượ ượ ệ đáp  ng đi u tr . 12 b nh nhân ch a có thai đ ế ụ ị c ti p t c đ nh l ồ   ng n ng

ượ ị ộ đ  LH thu đ c giá tr  trung bình là: 6,51 ± 3,34 UI/l.

ấ ự ể ị ệ ủ ồ ­  Ki m đ nh T test cho th y s  khác bi ộ t c a n ng đ  LH trung bình

ị ở ề sau đi u tr nhóm có phóng noãn và nhóm không phóng noãn có ý nghĩa

ứ ớ ố ố ườ ự ả th ng kê v i p < 0,05. Có s  gi m LH xu ng m c bình th ệ   ng khi có hi n

ở ỳ ướ ượ t ng phóng noãn k  kinh tr c.

93

ươ

Ch

ng 4

BÀN LU NẬ

ố ệ ứ ệ ổ T ng s  b nh nhân: 118 BTĐN có 37 b nh nhân đáp  ng trong chu

ề ế ệ ệ ớ ỳ k  KTPN v i CC li u 50, 10 b nh nhân có thai. Vì th , có 27 b nh nhân

ượ ị ượ ể ầ ờ ướ ề ể ờ ị đ c đ nh l ng LH hai l n vào th i đi m tr c đi u tr  và th i đi m ngày

ứ ệ ỳ ớ   2 chu k  kinh sau phóng noãn. Trong 81 b nh nhân không   đáp  ng v i

ị ượ ướ ề ệ ỳ ị CC50mg đ nh l ng LH tr c đi u tr  chu k  CC100mg, có 35 b nh nhân

ớ ề ứ ệ ệ ế ụ   đáp  ng v i li u CC100mg, 14 b nh nhân có thai, còn 21 b nh nhân ti p t c

ượ ệ ỳ ị đ nh l ng LH vào ngày 2 chu k  sau phóng noãn. 46 b nh nhân không đáp

ứ ề ượ ế ồ ộ ở ỳ ng li u CC100mg đ c theo dõi ti p n ng đ  LH ề    chu k  ngay sau đi u

ứ ệ ề ị ị tr , 5 b nh nhân phóng noãn và có thai nên nhóm đáp  ng đi u tr  CC 150mg

ệ ượ ượ ế ả không có b nh nhân nào đ ị c đ nh l ng LH sau phóng noãn. K t qu  thu

ượ ố ệ ỷ ệ ứ đ c s  b nh nhân HC BTĐN không đáp  ng CC: 41. T  l ứ    không đáp  ng

ủ ớ ả CC: 34,75%. So sánh k t quế ả c a chúng tôi v i các tác gi ả    khác theo b ng

4.1

ả ề ị ủ ế ả B ng 4.1: So sánh k t qu  đi u tr  c a CC

Tác giả Năm n Phóng noãn (%) Có thai (%)

Roy Homburg [124] 2005 5268 73 36

Atay V [30] 2006 55 63,6 9,1

Richar S Legro [49] 2007 209 49 23,9

Badawy A [16] 2009 438 70,9 17,9

ế Bùi Minh Ti n [33] 2010 54 61,1 18,5

R.Homburg [79] 2011 123 63 41,2

94

32 Sujata Kar [80] 2015 56,2 31,2

52 BtoolHosein Rashidi [81] 2016 58,7 9,6

TTT H nhạ 2017 118 65,25 24,58

ỷ ệ ề ị T  l phóng noãn khi đi u tr  CC là 65,25%. Theo NICE 2004 t ỷ ệ  l có

ủ ứ ả ỷ ệ ổ ấ ớ thai là 15%, các nghiên c u c a các tác gi t l thay đ i r t l n tùy theo

ứ ủ ứ ẫ nghiên c u và m u [82]. Nghiên c u c a Roy Homburg (2005) có t ỷ ệ   l

ứ ổ ấ ợ phóng noãn và có thai cao nh t, đây là nghiên c u t ng h p phân tích các

ứ ừ ề ẩ ẩ ớ nghiên c u t năm 1968 – 2002 v i nhi u tiêu chu n đánh giá, ch n đoán

ư ấ ồ ố ứ ề ả ổ ch a đ ng nh t, thu c cũ ế ng nhi u thay đ i làm k t qu  nghiên c u khác

ệ ứ ề ầ ớ bi t nhi u v i các nghiên c u g n đây [124]. Nhìn chung, t ỷ ệ  l

ừ ộ ừ ươ ươ ộ dao đ ng t 50 – 70%, t ỷ ệ  l có thai dao đ ng t 15 ­  30% t ng đ phóng noãn   ỷ ệ   l ng t

ả ạ ượ ư ậ ế ự t ứ ủ  nhiên. Nh  v y, nghiên c u c a chúng tôi k t qu  đ t đ c cũng t ươ   ng

ứ ự t các nghiên c u khác.

ặ ứ ề ấ ị ở ề M t khác, t ỷ ệ  l đáp  ng đi u tr  cao nh t là

ườ ử ụ ứ ợ ồ ỷ ệ ứ ề tr ng h p nào quá kích bu ng tr ng khi s  d ng CC. T  l li u CC 100mg, không có   ị   đáp  ng đi u tr

ở ể ề ắ ờ ị nhóm CC 50mg là 31,36%. Nên chăng, đ  rút ng n th i gian đi u tr  ta s ử

ở ầ ề ứ ề ơ ụ d ng li u kh i đ u CC 100 mg thì t ỷ ệ  l ị  có đáp  ng đi u tr  tăng cao h n ngay

ỳ ầ chu k  đ u tiên.

ề ề ệ ầ ỳ ị Các b nh nhân sau khi đi u tr  CC tăng li u d n trong 3 chu k  không

ị ượ ứ ề ữ ệ ẩ đáp  ng đi u tr  đ ứ c chu n đoán là không đáp  ng CC. Nh ng b nh nhân

ẽ ượ ế ụ ế ợ ố ệ ị ớ ề ồ này s  đ c ti p t c đi u tr  v i phác đ  CC k t h p FSH. S  b nh nhân

ứ ứ ệ ệ ồ   không đáp  ng CC trong nghiên c u là 41 b nh nhân. Có 23 b nh nhân đ ng

ỳ ề ề ớ ị ị ý tham gia đi u tr  CC + FSH v i 30 chu k  đi u tr .

ề ổ ố ị T ng s  ngày đi u tr  trung bình: 7,3± 3,1 (ngày)

ề ổ T ng li u FSH trung bình = 416 ± 213 (UI)

ả B ng 4.2: So sánh t ứ    phóng noãn và có thai trong các nghiên c u

ồ ế ợ ỷ ệ  l ử ụ s  d ng phác đ  k t h p

95

Tác giả Năm n Phóng noãn (%) Có thai (%)

23,1 Brzechffa P.R [125] 1998 416 86

62 Roy Homburg [124] 2005 526 92

8

20 60 Samir Mohamed [126] 2011 82

26,8 82 Mohamd E.Ghanem [85] 2013 87,8

43,48 30 TTT H nhạ 2017 96,67

ồ ế ợ ủ ổ ề ả ớ ử ụ   B ng 4.3: So sánh t ng li u FSH c a phác đ  k t h p v i s  d ng

ầ ơ FSH đ n thu n

Có T ngổ Phóng thai Tác giả Năm n Phác đồ li uề noãn (%) (%) FSH

Per Olav Dale α 22 1993 66 FSH 75 83

[127] Calaf Alsina β 53,1 2003 945 FSH 50 807 84

[128] ươ V ngTNLan[34 β 2009 183 FSH 25 484 84,2 35,5 ]

CC 532 87,8 26,8 82 +FSH Mahamad E [85] 2013

1057 31,5 24,6 77 FSH

CC+ TTT H nhạ 2017 30 416 96,67 43,48 FSHβ

ị ế ợ ồ ề ừ ứ ứ ủ ế Theo phác đ  đi u tr  k t h p, t ngày th  2 đ n ngày th  7 c a vòng

ệ ượ ử ụ ừ ứ ủ ề kinh b nh nhân đ c s  d ng CC li u 100mg /24h. T  ngày th  8 c a vòng

96

ệ ượ ử ụ kinh   b nh   nhân   đ c   s d ng   beta   follitropin   50UI/24h   (Puregon   –

ớ ộ ườ ạ ợ Organon) cho t i khi đ t nang noãn ≥ 18 mm. Có m t tr ấ   ng h p duy nh t

ừ ề ộ ổ ị ế x p vào không phóng noãn là m t sinh viên 22 tu i xin d ng đi u tr  ngày

ứ ề ệ FSH th  9 vì đi u ki n kinh t ế .

ứ ệ ồ Theo Calaf Alsina J và đ ng nghi p năm 2003 nghiên c u trên 945 chu

ắ ầ ề ề ư ề ế ầ ị ị ỳ ề k  đi u tr  đã đ a ra khuy n cáo đ u tiên v  li u b t đ u đi u tr  cho bênh

ử ụ ề ố ư nhân BTĐN nên s  d ng cho follitropin beta là 50UI. Đây là li u t i  u v ề

ả ề ứ ế ệ ạ ơ ồ ị hi u qu  đi u tr , chi phí, và h n ch  nguy c  quá kích bu ng tr ng. S ố

ề ề ề ổ ỗ ị ngày đi u tr  trung bình 14 ngày, t ng li u 807 UI, li u trung bình m i ngày

là 54UI ± 9 [128].

ự ư ươ ề ầ ọ ộ ị ắ   Năm 2009, V ng Th  Ng c Lan và c ng s  đ a ra li u tăng d n b t

ề ề ằ ổ ổ ố ị ầ đ u b ng 25 UI, t ng li u FSH là 484 ± 257 UI, t ng s  ngày đi u tr  15,9 ±

4,8 [34].

ứ ủ ề Nghiên c u c a chúng tôi li u trung bình cho FSH là 416UI cho trung

ẩ ộ ử ụ bình 7 ngày dùng FSH và 5 ngày s  d ng CC là khá chu n cho m t phác đ ồ

kích thích phóng noãn.

ụ ể ử ụ ữ ế ầ ấ ớ ơ S  d ng CC nh ng ngày đ u v i c  ch  tranh ch p th  th  estrogen

ữ ổ ế   ộ kích thích tăng GnRH làm tăng FSH n i sinh. B  sung FSH nh ng ngày ti p

ự ế ả ồ ộ ượ ổ ề theo làm tăng n ng đ  FSH tr c ti p giúp gi m đ ầ   c t ng li u FSH c n

ơ ử ụ ề ầ ổ ố ơ ị ớ   dùng và t ng s  ngày đi u tr  không dài h n s  d ng FSH đ n thu n. V i

ị ươ ệ ươ ầ ả ộ ả ề hi u qu  đi u tr  t ng đ ầ   ệ ng đã ph n nào giúp b nh nhân gi m m t ph n

ứ ủ ự ề ộ ị chi phí đi u tr . Nghiên c u c a Mahamad E và c ng s  năm 2013 trên 174

ồ ế ợ ươ ứ ớ ự ệ b nh nhân không đáp  ng CC v i phác đ  k t h p t ng t so sánh v i s ớ ử

ị ế ợ ư ề ầ ậ ơ ế ụ d ng FSH đ n thu n đã đ a ra k t lu n nhóm đi u tr  k t h p có t ỷ ệ ụ   th l

ơ ấ ụ ơ ố thai cao h n và tiêu th  ít FSH h n r t có ý nghĩa th ng kê [85].

97

ồ ộ ở ệ 4.1. N ng đ  LH b nh nhân vô sinh có BTĐN

ọ ủ ự ộ ệ   ỹ Năm 1931, nhà sinh hóa h c c a M  Fevold HL và c ng s  đã phát hi n

ứ ọ hormone luteinizing (LH) và hormone kích thích nang tr ng (FSH). H   phân

ướ ứ ệ ệ ế ớ ậ ừ l p t thùy tr c tuy n yên hai hormone FSH, LH v i vi c th c hi n các tác

ộ ọ ư ứ ủ ế ậ ồ ộ đ ng khác nhau trên bu ng tr ng c a chu t h  đ a ra k t lu n FSH kích thích

ụ ớ ở ứ ể ồ ự s  phát tri n nang noãn bu ng tr ng và gây phát d c s m ư   ộ  chu t ch a

ưở ụ ứ ộ tr ng thành còn LH không có tác d ng m t mình, mà giúp nang tr ng tr ưở   ng

ữ ượ thành và phóng noãn trên nh ng nang đ ở c kích thích b i FSH [35].

ứ ồ Năm   1958,   Mc   Arthur,   Ingersoll,   Worcester   nghiên   c u   n ng   đ ộ

ướ ể ở ự ấ hormone FSH và LH trong n c ti u ậ  122 vòng kinh nh n th y có s  tăng

ở ụ ữ ứ ộ cao LH ph  n  có h i ch ng BTĐN [36].

ữ ố ộ ồ Trong su t nh ng năm 70 – 80, n ng đ  LH và testosterone luôn đ ượ   c

ệ ầ ề ế ệ ẩ ạ xem là đi u ki n c n thi t cho vi c ch n đoán BTĐN. Bên c nh đó là t  l ỉ ệ

ộ ỉ ệ ượ ề ẩ ẩ LH/FSH cũng là m t t  l đ c đ  cao trong các tiêu chu n ch n đoán

ỏ ề ồ ừ ữ ộ ở BTĐN [36],[129]. T  nh ng năm 90 tr  đi, câu h i v  n ng đ  LH luôn gây

ự ự ủ ề ề ọ ra nhi u tranh cãi cho các nhà khoa h c v  vai trò th c s  c a nó trong

ứ ặ ồ ệ ế ề ẩ ấ bu ng tr ng đa nang đ c bi t liên qua đ n ch n đoán. Qua r t nhi u tranh

ư ậ ẩ ộ ộ ị cãi tham lu n và các cu c h i ngh  đã đ a ra tiêu chu n Rosterdam 2003 và

ể ẩ ằ ẩ ồ ộ ộ ố ỉ 2007 cho r ng n ng đ  LH ch  là m t trong s  các tiêu chu n đ  ch n đoán

ứ ộ ộ h i ch ng BTĐN [37][130]. Tuy nhiên, LH tăng cao luôn là m t trong các

ủ ộ ứ ệ ườ ấ d u hi u đáng chú ý c a h i ch ng BTĐN, ng ứ i ta đã ch ng minh đ ượ   c

ế ự ổ ị ằ r ng LH ti ả ầ   t ra theo nh p xung, thay đ i trong ngày và có s  gia tăng c  t n

ộ ụ ữ ẫ ớ ự ế ố s  xung và biên đ  xung LH ở ườ  ng i ph  n  BTĐN d n t i s  tăng ti t LH

ầ ố ả ủ ủ ệ ậ trong 24h. Đây là h u qu  c a vi c tăng t n s  xung c a vùng d ướ ồ ế   i đ i ti t

98

ẫ ớ ự ự ả ế GnRH. S  tăng LH d n t ấ i s  gia tăng s n xu t androgen do các t bào v ỏ

ở ữ ứ ấ ạ ả ồ ổ    bu ng tr ng và kích thích tăng s n xu t estrogen t o ra nh ng thay đ i

ọ ủ ồ ứ   mô h c c a bu ng tr ng.

ứ ủ ủ ị Giá tr  trung bình c a LH trong nghiên c u c a chúng tôi là 14,475

ớ ồ ế ộ ớ ọ mUI/ml v i n ng đ  LH > 10 UI/l chi m t ồ   i 81,4%. Theo Sinh lý h c n ng

ủ ỳ ở ườ ệ ộ đ  LH trung bình ngày 2 ­3 c a chu k  kinh ng i Vi t Nam là 3,94 –

ư ậ ủ ệ ồ ộ 7,66 UI/L  [40]. Nh  v y, n ng  đ  LH trung bình c a nhóm b nh nhân

ơ ị ườ ẳ BTĐN cao h n h n giá tr  LH sinh lý ở ườ  ng i bình th ng.

99

ồ ộ ứ ớ ả B ng 4.4: So sánh n ng đ  LH trung bình v i các nghiên c u khác

ị Tác giả Năm n Đi u trề LH trung bình (UI/L)

Amer S.A.K [57] 2002 161 CC 14,3 ± 7,1

Calaf Alsina J 2003 945 Puregon 8,83 ± 5,15

50UI [128]

Badawy A [16] 2009 218 Letrozol 11,2 ± 1,8

220 14,1 ± 2,2 CC

LOD Mohamad S 2011 14,1

(kháng cc) Abdellah [117]

Châm c uứ 38 Lisa [31] 2011 10,2

Met 53 Gustavo [32] 2011 11,06 ± 5,1

CC 54 Bùi Minh Ti nế 2010 11,26 ± 6,25

[33] Met 54 11,8  ± 6,17

54 CC+Met 13,29  ± 5,36

16 J Chakrabarti 2013 8,9

[131]

FangWang [132] 2016 2632 Gonal F 9,22 ± 7,6

TTT H nhạ 2017 118 CC 14,47 ± 5,32

ứ ấ ồ ộ ớ ồ   Khi so sánh n ng đ  LH trung bình v i các nghiên c u khác th y n ng

ơ ưỡ ườ ư ự ộ đ  LH ề trung bình đ u cao h n ng ng bình th ng nh ng s  phân b ố

ứ ồ ố ộ ộ ặ   n ng đ  LH không gi ng nhau trong các nghiên c u, tùy thu c các đ c

ư ể ặ ấ ổ ể   ờ đi m khác có liên quan nh  BMI, th i gian m t kinh, tu i, các đ c đi m

ậ c n lâm sàng khác.

100

ạ ộ ự ủ ế   LH tăng cao do ba nguyên nhân chính: s  tăng ho t đ ng c a tuy n

ừ ế ừ ướ ồ ề yên do kích thích t GnRH ti t ra t ế  tuy n d ộ i đ i, do tác đ ng đi u hòa

ừ ồ ạ ạ ố ộ ng ượ ươ c d ng tính t ể    n ng đ  estrogen cao m n tính và do r i lo n chuy n

ổ ế ườ ậ hóa cùng béo phì làm thay đ i mô hình ti t LH. Ng ấ ằ   i ta nh n th y r ng

ế ủ ạ ả ộ GnRh không tăng ti ế   ự t m t cách rõ ràng mà có s  tăng nh y c m c a tuy n

ế ớ ướ ồ ế ế ự ậ ặ ổ yên v i tuy n d i đ i ho c có s  thay đ i qui lu t ch  ti t GnRh. Nh ư

ủ ệ ố ứ ộ ố ả ạ ậ v y, LH cao ph n ánh m c đ  r i lo n kéo dài c a h  th ng tr c d ụ ướ ồ   i đ i,

ứ ế ồ ướ ế ề tuy n yên, bu ng tr ng do nhi u nguyên nhân khác nhau. Tr ả   c h t ph i

ớ ầ ườ ộ ế ế nói t ự i đ u tiên là s  tăng xung và c ng đ  ch  ti ự   t GnRh do tác nhân tr c

ồ ươ ư ế ả ộ ị ừ ồ ộ ti p nh  gen qui đ nh, tác đ ng ph n h i d ng tính t n ng đ  estrogen và

ứ ự ộ progesterone tăng cao. Tuy nhiên, khi nghiên c u Berga S và c ng s  (1993)

ỏ ệ ư ấ ỉ và Anthony P.Cheung (1997) đ a ra câu h i li u ch  có duy nh t GnRh tác

ự ố ộ đ ng lên s  tăng LH hay còn nhân t nào khác không [133],[134] ?

ứ ự ế ộ ồ ộ Berga S và c ng s  (1993) đã ti n hành nghiên c u n ng đ  LH trên

ứ ứ ệ ố ỳ ệ   các b nh nhân BTĐN ngày th  2 k  kinh có đ i ch ng và khi có can thi p

ế ợ ố ị ượ ỳ dùng thu c tránh thai k t h p, đ nh l ng LH vào ngày 21 k  kinh và ngày

ứ ố ườ ấ ự ế ậ ừ th  7 sau d ng thu c. Ng i ta nh n th y s  ti ạ t LH theo d ng xung cao

ộ ở ẳ ề ầ ố ơ h n h n v  t n s  và biên đ nhóm BTĐN trong 24h [133].

101

ứ ỳ ườ Hình 4.1: LH ngày th  2 k  kinh ở ườ  ng i bình th ng và BTĐN [120]

ồ Ngu n: Berga S, Guzick D, Winters S : Increased luteinizing hormone and  ­α

subunit secretion in women with hyperandrogenic anovulation. JClin

Endocrinol Metab 77:895–901, 1993 [133]

ườ ế ợ ứ ử ụ ế ợ ố Trong tr ế   ng h p s  d ng thu c tránh thai k t h p  c ch  tuy n

ướ ồ ẫ ồ ạ ộ ự ủ ở ứ d i đ i v n luôn t n t i m t s  tăng cao c a LH ngày th  21 khi dùng

ứ ừ ố ố ươ ủ ứ thu c tránh thai và ngày th  7 sau d ng thu c (t ng  ng ngày 2 c a vòng

ề ạ ặ ồ ỏ ộ ở kinh nhân t o). Đi u này đ t ra câu h i, n ng đ  LH tăng cao ệ    BTĐN li u

ế ố ể ủ ự ề ạ ố còn có y u t nào khác chi ph i bên c nh s  đi u khi n c a GnRh.

102

ế ợ ố Hình 4.2: LH ngày 21 khi dùng thu c tránh thai k t h p (on) và ngày th ứ

ủ ệ ừ ứ ố 7 sau khi d ng thu c (off) c a b nh nhân BTĐN và nhóm ch ng [133]

Ngu n:ồ  Berga S, Guzick D, Winters S: Increased luteinizing hormone and  ­α subunit secretion in women with hyperandrogenic anovulation. JClin   Endocrinol Metab 77:895–901, 1993 [133]

ổ ồ ề ự ứ ể ộ ố ề Đ  nghiên c u v  s  thay đ i n ng đ  LH và nhân t ể    đi u khi n,

ứ ự ế ồ ộ Anthony và c ng s  (1997) đã ti n hành nghiên c u trên hai nhóm g m 6

ệ ạ ỏ ở ứ ệ b nh nhân BTĐN và 6 b nh nhân kh e m nh ệ    nhóm ch ng. Các b nh

ượ ấ ỳ ở ỳ ướ nhân đ c l y máu vào ngày 2 k  kinh 2 chu k  tr ệ c can thi p. Sau đó

103

ượ ấ ạ ệ ề ầ ẫ ị đ c đi u tr  GnRH agonist trong 14 tu n. M u xét nghi m l y t ờ   i các th i

ề ể ầ ầ ố ị đi m tiêm thu c tu n 12 và tu n 1, 2, 4 sau đi u tr  [134].

ộ ồ ả ầ B ng 4.5: N ng đ  LH, FSH và t ỷ ệ  l LH/FSH ban đ u [134]

Tên Nhóm BTĐN Nhóm ch ngứ p

LH (UI/l) 24.48 ± 4.56 8.52 ± 1.59 0.0025

LH/FSH 2.16 ± 0.25 0.71 ± 0.17 0.001

ộ Biên đ  LH (UI/l) 14.41 ± 2.58 4.03 ± 0.58 0.0009

ầ ố ỉ T n s  đ nh LH 8.2 ± 0.58 6.5 ± 0.34 0.036

Ngu n: ồ Anthony P.Cheung, John K.H.Lu and R.Jeffrey Chang (1997).

Pulsatile gonadotropin secrection in women with PCOS after gonadotropin –

releasing hormone agonist treatement. Human Reproduction. Vol.12 No6.

1156 – 1164 [134]

ượ ế ả ư ứ Nghiên c u thu đ c k t qu  nh  sau:

ộ ướ ệ ệ ầ ầ

ồ Hình 4.3: N ng đ  LH tr ầ ầ c can thi p, 12 tu n khi can thi p, 1 tu n, 2 ừ ệ tu n, 4 tu n sau ng ng can thi p GnRH agonist [134]

104

Ngu n: ồ Anthony P.Cheung, John K.H.Lu and R.Jeffrey Chang (1997).   Pulsatile gonadotropin secrection in women with PCOS after gonadotropin –   releasing hormone agonist treatement. Human Reproduction.  Vol.12 No6. 1156 – 1164 [134] ự ứ ở ạ ồ ấ ằ ế ầ ả ộ K t qu  nghiên c u th y r ng: s  tăng tr  l i n ng đ  LH ban đ u là

ự ượ ể ệ ở ả ụ ồ do s  ph c h i GnRH đ c th  hi n ứ    c  hai nhóm BTĐN và nhóm ch ng

ư ộ ở ữ ệ nh ng sau đó có thêm tác đ ng khác nh ng b nh nhân BTĐN nên có s ự

ư ồ ề ầ ơ ố ớ ộ ộ tăng cao h n v  t n s  và biên đ  cũng nh  n ng đ  LH so v i nhóm

ơ ở ứ ư ậ ứ ứ ế ế ả ch ng. Nh  v y c  hai nghiên c u trên c  s   c ch  tuy n d ướ ồ ừ i đ i t đó

ứ ế ự ụ ấ ả ồ ờ ư c ch  s  tăng s n xu t LH. Nh ng cùng th i gian ph c h i tr ở ạ  l i thì

ự ệ ẫ ế ề ơ nhóm b nh nhân BTĐN v n có s  tăng ti ợ   t LH nhanh h n. Đi u này g i ý

ự ứ ề ề ọ các nhà di truy n h c nghiên c u nguyên nhân do s  khác nhau v  gen chi

ố ố ự ứ ộ ộ ộ   ứ ủ ph i t c đ  đáp  ng này. Nghiên c u c a Liu N và c ng s  (2012) là m t

ứ ề ậ ớ ả ứ trong các nghiên c u đ  c p t i nguyên nhân này, tác gi đã nghiên c u trên

ụ ữ ể ế ể ọ ủ   ứ 315   ph   n   BTĐN   và   212   nhóm   ch ng   đ   sàng   l c   bi n   th   gen   c a

ệ ế ả G1052A LH và đa hình rs61996318LHR. K t qu  là, các b nh nhân BTĐN

ứ ề ế ầ ố ộ ơ ẳ có   t n   s   alen   đ t   bi n   LH   G1052A   nhi u   h n   h n   nhóm   ch ng   (p   =

ẽ ế ệ ộ 0.001). Trong nhóm BTĐN, b nh nhân không mang đ t bi n gen này s  có

ứ ườ ể ấ ồ ộ ơ ế ơ ki u hình n ng đ  LH th p h n và m c đ ng huy t khi đói cao h n [135].

ấ ấ ị Giá tr  FSH trung bình 6,06 mUI/ml. Th p nh t là 3,2 mUI/ml và cao

ằ ấ ớ ạ ườ ỉ ố ủ nh t là 9,8mUI/ml n m trong gi i h n sinh lý bình th ng c a ch  s  này.

ả ủ ứ ứ ế ớ Khi mang k t qu  c a nghiên c u so sánh v i các nghiên c u khác ta thu

ượ ả ươ ế ự ổ ặ ự ệ ề ồ ộ đ c k t qu  t ng t . Không có s  thay đ i đ c bi t v  n ng đ  FSH ở

ệ b nh nhân BTĐN.

105

ồ ộ ứ ớ ả B ng 4.6: So sánh n ng đ  FSH trung bình v i nghiên c u khác

Tác giả Năm n M uẫ FSH trung bình (UI/l)

Calaf Alsina J [128] 2003 945 Puregon 5,93 ± 2,32

218 Letrozol 4,1 ± 3,1

Badawy A [16] 2009

CC 220 5,1 ± 2,2

CC 54 6,77 ± 1,45

Bùi Minh Ti nế

Met 54 2010 6,38  ± 2,16

[33]

54 CC+Met 7,03  ± 2,45

16 J Chakrabarti [131] 2013 4,44

Seddigheh [17] 2014 175 6,6 ± 2,0

FangWang  [132] 2016 2632 Gonal F 6,16 ± 1,49

TTT H nhạ 2017 118 CC 6,06  ± 1,52

ậ Nh n xét:

­ Ch  s  LH/FSH trung bình: Ch  s  tiêu chu n đã t ng th ng tr  “chìa

ỉ ố ỉ ố ừ ẩ ố ị

ể ệ ẩ khóa   vàng”   ch n   đoán   BTĐN   tăng   lên   đáng   k   trong   nhóm   b nh   nhân

ủ ứ ồ ườ ộ BTĐN c a nghiên c u. N ng đ  LH trung bình cao, FSH bình th ng thì

ệ ẫ ớ ỉ ố ấ ế vi c d n t i tăng ch  s  LH/FSH là t t y u.

106

ỉ ố ứ ớ ả B ng 4.7: So sánh ch  s  LH/FSH trung bình v i nghiên c u khác

Tác giả Năm n M uẫ LH/FSH trung bình

Calaf Alsina J [128] 2003 945 Pureron 50UI 1,64 ± 1,01

Lisa [31] 2011 3,8 Châm c uứ 2,2

CC 1,69 ± 0,95 54

ế Bùi Minh Ti n [33] 2011 Met 1,96  ± 1,07 54

CC+Met 2,03  ± 1,01 54

16 J Chakrabarti [131] 2013 2,0

Seddigheh [17] 2014 175 1,4 ± 1,5

TTT H nhạ 2017 118 CC 2,49 ± 1,0

ỉ ố ồ ộ ả B ng 4.8: So sánh n ng đ  LH và ch  s  LH/FSH trung bình

Tác giả

Năm LH trung bình

LH/FSH ; % >1.5

ậ

Âu Nh t Luân [101]

2001

2.05

ễ

Nguy n T Mai Anh [51]

2001

13.7

73.6%

ặ

ọ

Đ ng Ng c Khánh [52]

2004

17.7

ễ

ắ   ạ Nguy n   M nh   Th ng

2004

12.56

58.2%

[53]

ễ

ạ Nguy n M nh Trí [54]

2005

12.56

Vũ Văn Tâm [55]

2009

16.6/16.54

ở ệ  Vi t Nam

107

ế

Bùi Minh Ti n [33]

2010

17,5

78.57 %

ầ

ọ

ị

Tr n Th  Ng c  Hà [56]

2010

13.1

69.8%

ầ

ạ

ị

Tr n Th  Thu H nh

3017

86,43

14,47 ± 5,32

ỉ ố ệ Ch  s  LH/FSH trung bình là 2,49. Trong đó 64,4% b nh nhân có t ỷ ệ   l

ơ ớ ỷ ệ ớ ơ này l n h n 2 và 86,43% có t l l n h n 1,5. LH trung bình là 14,47 t ươ   ng

ứ ủ ệ ứ ơ ộ ự t các nghiên c u c a Vi ủ   t nam và có cao h n m t vài nghiên c u c a

ướ ư ươ ự ứ ủ n c ngoài nh ng t ng t nghiên c u c a Shilpi Dasgupta trên ph  n ụ ữ

Ấ ộ ư ể ầ ặ ổ ệ Nam  n Đ  là 15,9 ± 1,86 FSH h u nh  không có bi n đ i gì đ c bi t và

ỉ ệ ứ ấ ồ khá đ ng nh t trong các nghiên c u nên t  l LH/FSH tăng khá cao trong

ứ ả ợ ườ ệ nghiên c u là hoàn toàn phù h p [61]. Ph i chăng ng i Vi ủ   t Nam và ch ng

ớ ộ ủ ứ ồ ộ ơ ủ   ộ t c Châu Á v i h i ch ng BTĐN có n ng đ  LH cao h n c a các ch ng

ộ t c khác ?

ế ệ ự ơ ổ   Theo c  ch  b nh sinh, s  tăng LH kéo dài làm tăng quá trình t ng

ẫ ớ ự ồ ộ ợ h p testosterone d n t ể   i s  tăng n ng đ  testosterone, gia tăng các bi u

ệ ườ ư ậ ứ ế ổ hi n c ng androgen nh  r m lông, tr ng cá. Bi n đ i LH còn kéo theo s ự

ế ồ ộ ươ gia tăng n ng đ  estrogen kéo dài và gây thi u progesterone t ố ng đ i gây

ạ ụ ự ứ ể ấ ườ ạ ử ố r i lo n r ng tr ng và gây s  phát tri n b t th ng niêm m c t cung làm

ủ ệ ệ ể ạ ặ ố r i lo n kinh nguy t. Các đ c đi m lâm sàng khác c a b nh nhân BTĐN có

ớ ồ ớ ỷ ệ ề ẫ ộ liên quan hay không t i n ng đ  LH v n còn nhi u tranh cãi. V i t l 78%

ệ ể ặ ậ ạ ố ệ b nh nhân có đ c đi m r m lông, 94,9% có r i lo n kinh nguy t, 78,81%

ữ ạ ậ ộ ớ ồ ơ ố có n ng đ  testosterone l n h n 1 là nh ng r i lo n lâm sàng và c n lâm

ươ ứ ạ ớ ườ ươ ồ ớ sàng t ng  ng v i tình tr ng c ng androgen khá t ng đ ng v i các

ở ứ ủ ứ nghiên c u khác nhóm nghiên c u c a chúng tôi. Tuy nhiên, khi phân tích

ố ươ ữ ồ ể ặ ấ ộ ớ ườ tìm m i t ng quan gi a n ng đ  LH v i các đ c đi m b t th ng này thì

108

ượ ố ươ ỉ ố ớ chúng tôi không tìm đ c m i t ng quan nào. Ng ượ ạ c l i, v i ch  s  BMI

ấ ỉ ườ ể ớ ệ ch  có 20,33% b t th ng v i 3,39% béo phì. Đây là đi m khác bi t trong

ứ ề ả ớ ố ệ nghiên c u và khác v i hình  nh b nh nhân BTĐN truy n th ng và khi

ệ ế ậ ấ ơ ố phân tích sâu h n chúng tôi nh n th y có m i quan h  tuy n tính t ỷ ệ   l

ủ ữ ệ ồ ộ ị ặ ngh ch gi a n ng đ  LH và cân n ng c a b nh nhân BTĐN theo ph ươ   ng

trình:

ặ LH = 22,83 – 0,167 x cân n ng (kg)

ệ ớ ơ ế ộ ồ B nh sinh BTĐN liên quan t i hai c  ch  chính là do tăng n ng đ  LH

ặ ơ ế ự ố ệ ề ặ ầ ho c c  ch  kháng insulin. S  phân b  khác bi t v  cân n ng, g n 80% cân

ứ ủ ệ ườ ầ ớ ặ n ng c a b nh nhân trong nghiên c u bình th ặ   ng và ph n l n cân n ng

ườ ỉ ố ứ ầ ấ ơ ấ b t th ng là g y, ch  s  BMI trong nghiên c u 20,86 cho th y c  ch ế

ứ ấ ồ ế   ệ b nh sinh chính trong nhóm nghiên c u đ ng nh t không liên quan d n

ủ ồ ự ộ ờ ả kháng insulin mà do s  tăng cao c a n ng đ  LH là l i gi ệ   i thích cho vi c

ứ ẳ ộ ơ ứ ồ n ng đ  LH trung bình trong nghiên c u cao h n h n các nghiên c u khác.

ể ặ ả ệ ủ ệ ở ệ Ph i chăng đây là đ c đi m khác bi t c a b nh nhân BTĐN Vi t Nam

ế ệ ủ ể ằ ặ ộ ơ ủ   hay nói r ng đ c đi m ch ng t c khác nhau trong c  ch  b nh sinh c a

ủ ự ứ ế ộ ổ BTĐN. Theo  nghiên  c u c a  Richard S  và c ng s  (2007)  t ng k t 15

ệ ề ứ ứ ứ ề ố ộ nghiên c u ch ng minh có m i liên h  v  di truy n cho h i ch ng BTĐN

ư ư ượ ề ậ ợ ư nh ng ch a đ a ra đ ứ   c các qui lu t di truy n phù h p [49]. Nghiên c u

ư ự ầ ả ộ ủ c a Chen ZJ và c ng s  (2011) đ a ra g n 100 gen có kh  năng tham gia

ủ ể ệ ớ bi u hi n lâm sàng c a BTĐN v i các nhóm chính là: Nhóm gen liên quan

ộ ế ố ứ ồ steroid bu ng tr ng, nhóm gen liên quan n i ti t t steroid, nhóm gen liên

ạ ộ ế quan gonadotropin, nhóm gen tham gia ho t đ ng ti t insulin, nhóm gen liên

ớ ượ ạ quan t i năng l ạ   ng homeostasis, nhóm gen liên quan tình tr ng viêm m n

ộ ố ứ tính và m t s  gen còn đang nghiên c u [50].

109

ư ậ ể ặ ộ Nh  v y LH tăng cao là m t trong các đ c đi m chính và khác bi ệ   t

ủ ệ ệ ứ ủ ủ c a nhóm b nh nhân BTĐN c a Vi t Nam. Phân tích nghiên c u c a chúng

ự ế ủ ẳ ố ượ ệ ị tôi mu n kh ng đ nh vai trò th c t c a LH trong tiên l ng b nh nhân

ể ộ ệ ủ ủ ệ ệ ặ BTĐN,  m t  đ c   đi m  khác   bi t   c a  b nh   nhân   BTĐN  c a   Vi t   Nam.

ự ự ứ ẳ ộ ị Nghiên c u c a ủ Moran C  và c ng s  năm 2014 đã kh ng đ nh có s  tăng

ở ệ ủ ướ ơ cao LH b nh nhân BTĐN c a nhóm BMI d ớ i 25 h n so v i nhóm BMI

ứ ề ấ ẳ ố ị ệ ữ   trên 25 và r t nhi u nghiên c u khác kh ng đ nh không có m i liên h  gi a

ớ ự s  tăng LH v i tăng insulin [27][136].

ỉ ố ộ ồ Hình 4.4: So sánh n ng đ  LH theo ch  s  BMI

Ngu n: ồ Moran C, Arriaga M, Arechavaleta­Velasco F, Moran S.

(2014). Adrenal androgen excess and body mass index in polycystic

ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab.; 100(3): 942­50 [136]

ứ ủ ậ ấ ộ ố Nghiên c u c a Pagan YL và c ng (2006) cũng nh n th y m i liên

ữ ồ ộ ằ quan âm tính gi a BMI và n ng đ  LH, t ỷ ệ  l LH/FSH b ng cách tăng GnRh

ộ ở ế ệ ồ ữ ị ứ trên b nh nhân PCOS, LH b   c ch  không tăng n ng đ ệ    nh ng b nh

110

ậ nh n có BMI cao [137].

ươ ự ố ế ặ ộ ồ T ng t ữ  m i liên quan tuy n tính gi a cân n ng và n ng đ  LH

ề ỷ ệ ư ữ ồ ệ ặ ớ ộ ị chúng tôi đ a ra v  t l ngh ch gi a n ng đ  LH v i cân n ng b nh nhân

ự ệ ộ BTĐN, Batista MC và c ng s  2014 phát hi n gen: rs 1800447/rs34349826

ủ ế ộ ớ mã hóa đ t bi n TRP28Arg/lle35Thr c a LB có liên quan t i tăng LH trong

ỷ ệ ồ ơ ở ấ ộ ệ b nh sinh BTĐN và t n ng đ  LH th p h n l nhóm BMI cao [138]. Xu

ướ ứ ề ớ h ủ ng nghiên c u v  nguyên nhân c a BTĐN do tăng LH liên quan t i gen

ổ ợ ỗ ị ướ qui đ nh t ng h p chu i beta luteinizing hormone đang là xu h ng chính

thu hút các nhà khoa h c.ọ

ứ ớ ệ ậ 4.2. Lâm sàng và c n lâm sàng b nh nhân không đáp  ng v i phác đ ồ

ơ ề ầ ị đi u tr  CC đ n thu n

ổ ắ ầ ứ ề ớ ủ Tu i b t đ u có kinh trung bình c a nhóm không đáp  ng v i đi u tr ị

ấ ấ ỏ ớ ổ CC là 14,51 ± 1,75 nh  nh t là 11 tu i và l n nh t là 18 tu i. Theo nghiên ổ

ủ ủ ổ ướ ứ c u c a Olga Karapanou (2010) tu i có kinh trung bình c a các n c trên

ế ớ ừ ổ th  gi i t ư ả  12 – 13,5 nh  b ng 4.4 [139]. Ở ệ  Vi t Nam, tu i có kinh trung

ư ậ ủ ả ổ ổ bình kho ng 12 tu i. Nh  v y, tu i có kinh trung bình c a nhóm BTĐN cao

ủ ổ ố ẻ ứ ơ h n th ng kê tu i có kinh trung bình c a tr ủ    gái. Theo nghiên c u c a

ổ ắ ầ ấ ằ ệ ớ Jessica Carrol (2012) th y r ng v i các b nh nhân BTĐN tu i b t đ u ra

ứ ơ ớ ế   kinh luôn cao h n khi so sánh v i nhóm ch ng có cùng BMI [140]. Vì th ,

ủ ữ ứ ệ ề ầ ạ ấ ố ể   đi u này minh ch ng nh ng r i lo n đ u tiên c a BTĐN xu t hi n và bi u

ệ ừ ấ ớ hi n t r t s m.

ố ộ ứ ạ ố ổ ắ   Perry (2009) nghiên c u và công b  m t lo t các gen chi ph i tu i b t

ế ề ấ ấ ọ ị ớ   ầ đ u có kinh, quan tr ng nh t là LIN28B và có r t nhi u bi n d  [141]. V i

ể ủ ễ ế ắ ể ố   ệ b nh   nhân   BTĐN,   các   bi n   th   c a   LIN28B   trên   nhi m   s c   th   s   6

ề ố (rs314276­C, rs314277­C và rs7759938­T) chính là gen có nhi u m i liên

ấ ớ ổ ắ ầ ư ứ ổ quan nh t t i tu i b t đ u ra kinh [140]. Nghiên c u đ a ra tu i có kinh

111

ủ ệ trung bình c a b nh nhân BTĐN mang gen TT là 12,6 ± 0,09 và CC là 13,41

ả ề ố ư ế ậ ± 0,23, CT là 12,75 ± 0,1 [141]. Các tác gi còn đ a ra k t lu n v  m i liên

ổ ắ ầ ỉ ố ữ ươ ớ quan gi a tu i b t đ u có kinh v i ch  s  BMI. Theo đó, các gen t ng tác

ổ ắ ầ ủ ệ ế ị ớ v i BMI quy t đ nh tu i b t đ u có kinh c a b nh nhân BTĐN, gen t ươ   ng

ớ ớ ơ ươ ổ ắ ầ tác v i BMI cao thì tu i b t đ u ra kinh s m h n gen t ớ ng tác v i BMI

ề ấ ươ ứ ủ ớ ồ th p. Đi u này hoàn toàn t ng đ ng v i nghiên c u c a chúng tôi, ch  s ỉ ố

ấ ườ ế ố ơ ộ BMI  th p và bình th ổ ng chi m   đa s  nên tu i  ra kinh mu n h n các

ỉ ố ứ ệ ả ớ ổ ố nghiên c u khác v i ch  s  BMI cao. Li u có ph i gen chi ph i tu i ra kinh

ủ ệ ệ ổ ợ ả ủ c a các b nh nhân BTĐN c a Vi t Nam là t ầ  h p CC thì c n ph i có các

ế ợ ứ ề ớ ọ nghiên c u chuyên sâu k t h p v i các nhà di truy n h c.

112

ổ ắ ầ ủ ố ả B ng 4.9: Tu i b t đ u có kinh trung bình c a bé gái theo qu c gia

ồ Ngu n: Olga Karapanou and Anastasios Papadimitriou. Determinants of

menarche. ReprodBiolEndocrinol.2010;8. [139]

ứ ệ ố ổ ố   Đa s  các b nh nhân trong nghiên c u ≤ 30 tu i (90,7%). Theo th ng

ủ ụ ề ổ ố ở ệ kê c a T ng c c đi u tra dân s  năm 2009 Vi ầ   ổ ế t Nam tu i k t hôn l n

ở ữ ứ ủ ư ậ ầ đ u trung bình n  là 25,4 [142]. Nh  v y nghiên c u c a chúng tôi v  đ ề ộ

ự ủ ệ ổ tu i trung bình c a các b nh nhân: 25,54 là không có s  khác bi ệ ớ ộ   t v i c ng

ộ ặ ủ ể ệ ệ ạ ố ế   ồ đ ng. M t đ c đi m c a b nh nhân BTĐN là r i lo n kinh nguy t chi m

ứ ệ ộ ườ ớ t i 90%, đây là m t trong các tri u tr ng lâm sàng ng ậ   ụ ữ ễ i ph  n  d  nh n

ế ể ủ ứ ể ỏ ớ ổ bi ố   ả t đ  đi ki m tra s c kh e sinh s n s m nên tu i trung bình c a đ i

ớ ộ ổ ế ứ ầ ư ể ấ ặ ượ t ệ   ng nghiên c u g n v i đ  tu i k t hôn. Đ c đi m kinh th a là d u hi u

ế ườ ụ ữ ớ ệ ợ g i ý khi n ng i ph  n  quan tâm t i vi c thăm khám tìm nguyên nhân

ư ệ ấ ạ ướ ị ậ ệ ề ề ị nh ng cũng là d u hi u làm l c xu h ng đi u tr , vi c đi u tr  t p trung

ị ệ ứ ệ ệ ề ạ ầ vào vi c đi u tr  tri u ch ng t o vòng kinh theo nhu c u b nh nhân th ườ   ng

ả ế ượ ề ế ấ ả không gi i quy t đ ổ   c v n đ  liên quan đ n sinh s n và phóng noãn. Tu i

113

ủ ứ ủ ệ ố trung bình c a b nh nhân trong nghiên c u c a chúng tôi cũng gi ng nh ư

ả ế ứ ủ nghiên c u c a tác gi Bùi Minh Ti n [33].

ứ ổ ả B ng 4.10: So sánh tu i trung bình nhóm nghiên c u

ổ Cỡ Tu i trung ặ ẫ Tác giả Năm ể Đ c đi m m u

m uẫ 55 bình (năm) 26,2 ± 1,1 ề Atay V [30]

209 27,9 ± 4 Legro [78]

218 27,1 ± 3,2 2006 Đi u tr  CC 100mg ị 2007 Clomiphen, Metformin 2009 Letrozol

Badawy A [16] 220 29,3 ± 2,9 Clomiphen

ứ 2010 Không đáp  ng CC, 32 27,5 ± 4,95

ệ ề Palomba S [143] ị ế ộ đi u tr  ch  đ  luy n 32 26,5 ± 4,26

ố

32 40 28,43 ± 8,3 26,0 ± 6,3 Lisa [31]

53 25,2 ± 5,9 Gustavo [32]

54 24,5 ậ t p và ăn u ng 2011 Châm c uứ 2011 Metformin 2011 CC

Bùi Minh Ti nế 54 24,78 Metformin [33] 54 25,57 CC + Metformin

35 25,8 ± 2,46 2015 CC

35 25,2 ± 3,47 Sujata Kar [80] Met

35 26,62 ± 3,54 CC + Met

2016 150 27,96 ± 3,8 Maryam

ứ Không đáp  ng CC 150 27.21 ± 4,13 Eftekhar

[144]

114

41 25,59 ± 5,2 ứ TTT H nhạ 2017 Không đáp  ng CC

ươ ự ư ậ ủ ứ ổ ướ T ng t nh  v y, tu i trung bình c a các nghiên c u n c ngoài cao

ệ ủ ọ ổ ế ầ ơ ơ h n Vi ầ t Nam vì tu i k t hôn l n đ u trung bình c a h  cao h n.

ạ ố ế ạ ộ BTĐN là m t lo i r i lo n phóng noãn  nhóm II và chi m 75% nguyên

ộ ệ ứ ạ ồ ừ ủ ắ nhân c a nhóm này. BTĐN là m t b nh lý ph c t p b t ngu n t các gen di

ồ ừ ự ươ ề ặ ắ ạ ữ truy n [50][145][146]. Ho c b t ngu n t s  t ng tác qua l ể   i gi a ki u

ườ ứ ữ ề ằ gen và môi tr ế   ng [147][148]. Nhi u nhà nghiên c u cho r ng, nh ng bi n

ườ ở ệ ừ ờ ỳ ứ ấ ồ ổ ấ đ i b t th ng ắ ầ  bu ng tr ng b t đ u xu t hi n t th i k  phôi thai kéo

ớ ờ ỳ ậ ắ ầ ế ệ ị dài t i th i k  d y thì. Vì th , khi b nh nhân b t đ u có ý đ nh mang thai là

ả ế ơ ở ế ặ ế ệ ắ ầ b t đ u g p khó khăn khi n b nh nhân ph i đ n các c  s  y t ề . Đi u này

ả ỷ ệ ế ứ ừ lí gi i t l vô sinh I luôn chi m t ỷ ệ  l cao trong các nghiên c u t 65 ­92%

ứ ủ ằ ậ và nghiên c u c a chúng tôi cũng không n m ngoài qui lu t đó, trong s  41ố

ệ ệ ỉ ệ b nh nhân ch  có 7 b nh nhân VSII và 34 b nh nhân VS I, t ỷ ệ  l vô sinh I

ơ ỷ ệ ế ự ệ ố chi m 82,93% cao h n t l vô sinh II, s  khác bi ớ   t có ý nghĩa th ng kê v i

ự ứ ướ p < 0,05, t ỷ ệ ươ  t l ng t các nghiên c u trong và ngoài n c.

ả ạ B ng 4.11: So sánh phân lo i vô sinh

VS I VS II Tác giả Năm M uẫ n (%) (%)

Amer S.A.K [57] 2002 CC 161 65 35

Majedah Al­ Azemi [29] 2004 CC, HMG 270 65,6 34,4

ươ V ng T N Lan [34] 2009 FSH 25UI 183 80,9 19,1

ế Bùi Minh Ti n [33] 2011 CC 54 74,1 25,9

115

Met 54 75,9 24,1

CC+Met 54 75,9 24,1

Maryam   Eftekhan   MD LOD 150 90,7 9,3

2016 [144] Không 150 92,7 7,3

FangWang [132] 2632 79,67 20,33 2016

Không đáp TTT H nhạ 41 82,93 17,07 2017 ứ ng CC

ặ ở ệ ủ ế ơ ể Các   đ c   đi m   lâm   sàng b nh   nhân  BTĐN   ch   y u   do  c   ch ế

ồ ộ ườ c ng androgen. N ng đ  testosterone trung bình là 1,405 ± 0,54 và t ỷ ệ   l

ồ ộ ờ ả ể ị 80,49%  n ng đ  này ≥ 1 nmol/l là l i gi ệ   i thích giá tr  cho các bi u hi n

ườ ủ ệ ứ ớ lâm sàng c ng androgen cao c a b nh nhân không đáp  ng v i CC.

ể ả ặ B ng 4.12: So sánh các đ c đi m lâm sàng

RLKN R mậ   lông Tác giả n BMI Tr ngứ   cá % % %

161 33 33 93,0

AmerS.A.K(2002)  [57]

270 28,55 ± 5,5

Majedah Al­Azemi  (2004) [29]

25,8 ± 1,77 Atay V (2006) [30]

62/287/110 75,9

Dewailly D (2007)  [149] 28,2/25,2/24, 6

218 28,1 ± 3,2 89,9 53,6

Badawy A (2009) [16] 220 27,1 ± 3,1 86,3 58,6

40 67,5 50 30,1 ± 7,0 Lisa (2011) [31]

116

58,6 29,5 ± 6,9 53 Gustavo (2011)[32]

54 68,2 20,5

54 95,1 20,4 Bùi Minh Ti nế   (2011) [33]

54 97,4 20,4

16 16 27,51

JChakrabarti(2013)  [131]

175 78,9 31,4 27,7 ± 5,9 92,0

Seddigheh (2014)  [17]

32 26,5 ± 3,7

24 24,5 ± 5 Sujata Kar (2015)  [80]

24 27,2 ± 3,7

23,6 ± 3,5 2632

Fang Gang (2016)  [132]

41 82,93 36,59 21,27 ± 3,31 92,68 ạ TTT H nh (2017)

ắ ấ ằ ố ọ ặ   Theo Ashlay Montagu (1989) th ng kê nhân tr c h c th y r ng đ c

ữ ủ ể ặ ố ộ ệ ườ đi m phân b  lông là khác nhau gi a các ch ng t c, đ c bi t là ng i Châu

ơ ể ơ ườ ắ ườ Á ít lông trên c  th  h n ng i da tr ng Châu Âu và ng i da đen [20].

ủ ệ ủ ể ậ ặ ườ ậ ở Đ c đi m r m lông c a b nh nhân c a chúng tôi th ng t p trung vùng

ư ầ ậ ố ự   mu, r n, mép, chân và cánh tay, h u nh  không có r m lông vùng ng c,

ộ ặ ỉ ố ễ ằ ậ ấ ở ể ư l ng, mông và c m. M t đ c đi m d  nh n th y là ch  s  BMI các

ủ ừ ộ ớ ấ ộ ồ ch ng t c mà chúng tôi v a nói t i r t khác nhau trong c ng đ ng chung và

ể ệ ệ ầ trong qu n th  b nh nhân BTĐN nói riêng khi b nh nhân có BMI cao, s ự

ế ự ể ệ tăng ti t testosterone do s  kháng insulin làm tăng các bi u hi n trên lâm

ư ậ ứ ề sàng liên quan t ớ ườ i c ng androgen nh  r m lông, tr ng cá. Đi u này gi ả   i

ệ ượ ứ ự thích s  khác bi t trong các t ỷ ệ  l ố  phân b  thu đ ủ   c trong nghiên c u c a

117

chúng tôi.

ỉ ố ủ ệ Ti p t c v i ế ụ ớ  ch  s  BMI khi so sánh BMI c a nhóm b nh nhân không

ủ ứ ứ ề ớ ị ứ đáp  ng đi u tr  CC trong nghiên c u c a chúng tôi v i nghiên c u trong

ướ ự ệ ổ ệ ộ và ngoài n ấ c chúng tôi th y có s  khác bi t n i tr i. B nh nhân BTĐN

ướ ỉ ố ẳ ộ ớ ệ ủ c a các n c khác luôn có m t ch  s  BMI cao khác h n v i Vi t Nam,

ỉ ố ế ấ ổ trong đó n u so sánh th y ch  s  này thay đ i theo vùng trên th  gi ế ớ ấ   i, r t

ở ơ ở ấ ứ ủ cao Châu Âu, th p h n Châu Á. Nghiên c u c a chúng tôi trong nhóm

ứ ệ ề ị ỉ không đáp  ng đi u tr  CC ch  có 4/41 b nh nhân có BMI > 25 t ươ   ng

ươ ế ươ ự đ ng v i ớ 9,75%  và  nhóm BMI < 18,5 chi m t ớ 9,75 % t i ng t trong

ứ ủ ả ươ ọ ị nghiên c u c a tác gi V ng Th  Ng c Lan (2009) là 6,6% và 14,8%

ư ẳ ự ứ ủ nh ng khác h n so v i t ớ ỷ ệ ươ  l t ng t trong nghiên c u c a Majedah Al­

ỷ ệ ấ ấ Azemi (2004) là 55,9% và 0,7% [34][59]. T  l BMI trên 25 r t th p và

ỏ ơ ể ấ ặ ệ ớ ấ ớ ướ nh  h n 18,5 r t cao là đ c đi m khác bi t l n nh t so v i các n c khác.

ứ ủ ệ ộ ự Nghiên c u c a Partel K và c ng s  trên các b nh nhân BTĐN có BMI

ằ ồ ộ trung bình 35 b ng cách gây tăng n ng đ  glucose và insulin trong máu có

ể ậ ấ ồ ổ ư ậ   ki m soát và theo dõi nh n th y n ng LH không thay đ i [48]. Nh  v y,

ế ệ ọ ở ệ ế ơ ơ c  ch  b nh h c BTĐN b nh nhân BMI cao là c  ch  không liên quan

ớ ồ ứ ủ ộ ỉ t i n ng đ  LH. Trong nhóm nghiên c u c a chúng tôi nói chung, ch  có 4

ớ ồ ệ ộ ươ ứ b nh nhân có BMI cao trên 25 v i n ng đ  LH t ng  ng: 15.5, 10.2, 10.2,

ị ớ ứ ệ ề ả ề 16.6 mUI/l và c  4 b nh nhân này đ u không đáp  ng đi u tr  v i CC.

ỉ ố ồ ộ ở ệ N ng đ  hormone LH, FSH và ch  s  LH/FSH b nh nhân BTĐN

ứ ớ ượ ữ ứ không đáp  ng v i CC khi đ c so sánh gi a hai nhóm đáp  ng, không đáp

ứ ấ ự ề ớ ị ệ ng v i đi u tr  CC không th y s  khác bi t và không khác bi ệ ớ ồ   t v i n ng

ủ ệ ầ ậ   ộ đ  trung bình các hormone này c a nhóm ban đ u 118 b nh nhân. Vì v y

118

ứ ư ể ầ ớ khi so sánh v i các nghiên c u khác nh  ph n 4.1 đã làm thì có đi m khác

ệ ư ỉ ố ự ồ ộ bi t là s  tăng cao trong n ng đ  trung bình LH cũng nh  ch  s  LH/FSH.

ồ ộ N ng đ  estradiol, testosterone

ồ ả ộ B ng 4.13: So sánh n ng đ  Testosterone trung bình

ứ ớ v i nghiên c u khác

Testosterone Tác giả Năm n M uẫ

Dewailly D [149] Gustavo [32] Bùi Minh Ti n ế

[33] 63/284/110 Met CC Met CC+Met

J Chakrabarti [131] TTT H nhạ 2007 457 53 2011 54 2011 54 54 16 41 Không đ/ 2013 2017 CCư trung bình (nmol/l) 0,58/0,48/0,36 113,9 ± 46,9 (ng/ml) 1,65 ± 0,94 1,88  ± 0,93 1,76  ± 0,75 1,02 1,41 ± 0,54

ủ ứ ộ ồ ớ N ng đ  testosterone trung bình c a nhóm không đáp  ng v i CC

ớ ượ là 1,48 nmol/l, có t ệ i 78,81% b nh nhân có l ơ   ng testosterone cao h n

ằ ặ ượ ấ ả ừ ho c b ng 1nmol/l. Ở ữ ớ  n  gi i, testosterone đ c s n xu t ra t ồ    bu ng

ứ ướ ộ ế ộ ượ ỏ ấ tr ng d ủ i tác  đ ng c a LH lên t bào v  và m t  l ng r t nh  t ỏ ừ

ượ ậ ượ ắ ớ ế tuy n th ơ ể ng th n. Trong c  th , testosterone  đ c g n v i SHBG và

ự ộ ủ ẽ ạ ủ ạ ồ ọ testosterone t do s  t o ra ho t tính sinh h c c a nó. N ng đ  c a nó

ổ ố ấ ấ ấ ổ ổ thay đ i trong ngày, cao nh t là bu i sáng và th p nh t là bu i t i. Các

ủ ề ệ ượ ấ ệ ổ b nh nhân c a chúng tôi đ u đ c l y xét nghi m vào bu i sáng đ ể

ả ả ị ượ ộ ố ồ ư ậ ủ đ m b o xác đ nh đ c n ng đ  t ớ   i đa c a testosterone. Nh  v y, v i

ệ ộ ồ ỉ ệ t  l 81,4% n ng đ  LH trên 10mUI/ml kéo theo 78,81% b nh nhân có

ộ ồ ợ ố ắ   n ng đ  testosterone trên 1 nmol/l là phù h p. Tuy nhiên, khi c  g ng

ữ ự ồ ộ ồ ố phân   tích   tìm   m i   liên   quan   gi a   s tăng   n ng   đ   LH   và   n ng   đ ộ

119

ự ấ ệ ề ồ ộ testosterone thì chúng tôi không th y có s  khác bi t v  n ng đ  LH ở

ướ ươ ự ư ậ nhóm testosterone trên 1 và d i 1. T ng t ồ    nh  v y khi phân tích h i

ề ồ ế ấ ơ ồ ớ ộ ố qui đ n bi n không th y m i liên quan v  n ng  đ  LH v i n ng  đ ộ

testosterone.

ộ ồ ế Khi   n ng   đ   LH   tăng   cao   kích   thích   t ấ   ỏ ả   bào   V   s n   xu t

ể ể ạ androstenedione   đ   chuy n   thành   estrogen   gây   ra   tình   tr ng   tăng

ặ ạ ồ ộ ổ   estrogen m n tính. M t khác, n ng đ  testosterone tăng gây tăng t ng

ợ ườ ụ ạ h p   estrogen   theo   con   đ ủ   ng   ngo i   biên.   Tác   d ng   feedback   c a

ạ ủ ệ ắ estrogen l ạ   i gây tăng LH. Vòng xo n b nh lý c a BTĐN gây tình tr ng

ứ ế ộ ố ồ ớ c   ch   phóng   noãn   kéo   dài.   Đ i   v i   n ng   đ   estradiol   chúng   tôi   tìm

ể ễ ệ ế ấ ố ồ ộ ớ th y m i quan h  tuy n tính v i n ng đ  LH bi u di n theo ph ươ   ng

trình:

LH = 0,09x [estradiol] + 10,06

ứ ặ ớ M t   khác,   khi   so   sánh   v i   các   nghiên   c u   khác   trong   và   ngoài

ướ ấ ậ n c nh n th y:

120

ộ ồ ả B ng 4.14: So sánh n ng đ  estrogen

Estrogen trung bình Tác giả Năm n M uẫ (pg/ml)

2011 53 Met 57,3 ± 32,4

Gustavo [150] ế Bùi Minh Ti n [33] 2011 54 CC 170,7 ± 78,2

54 Met 177,8  ± 52,8

54 CC+Met 187,3  ± 144,1

J Chakrabarti [131] 2013 16 47,15

Batool Hosein 2016 52 CC 103,87 ± 22,27

44 rFSH 70,32 ± 11,82

­Rashidi [81] TTT H nhạ 2017 41 Không đ/ CCư 46,83 ± 17,36

ấ ộ ồ ỏ ớ ị N ng đ  E2 trung bình là 46,83pg/ml v i giá tr  nh  nh t là 10pg/ml và

ấ ớ ế ả ồ ị ớ ự ấ ồ giá tr  l n nh t là 120pg/ml. S  không đ ng nh t v i k t qu  n ng  đ ộ

ủ ả ế ướ ệ ị estrogen c a tác gi Bùi Minh Ti n là do tr ệ c đây b nh vi n PSTW đ nh

ủ ệ ệ ệ ồ ộ ổ ợ ượ l ệ   ng n ng đ  estrogen t ng h p, còn hi n nay xét nghi m c a b nh vi n

ượ ứ ủ ươ ự ư ị đ nh l ng estradiol và nghiên c u c a chúng tôi t ng t nh  các nghiên

ị ượ ứ ủ c u c a các tác gi ả ướ  n c ngoài khác khi đ nh l ng estradiol [33].

ồ ộ ượ ổ ợ ừ ế Tuy nhiên, n ng đ  Estradiol đ c t ng h p t t bào granlulosa d ướ   i

ủ ủ ộ ồ ỳ ộ tác đ ng c a men aromatase. N ng đ  trung bình ngày 2 k  kinh c a estradiol

ẽ ề ả ồ ộ ổ ướ kho ng 25 – 73 pg/ml. N ng đ  estradiol s  thay đ i theo chi u h ng tăng

ể ầ d n trong quá trình phát tri n nang noãn t ớ ưở i tr ng thành, sau đó s  gi m ẽ ả ở

ỳ ế ể ấ ấ ộ ứ   pha hoàng th  và th p nh t vào ngày 2 chu k  ti p theo. Trong h i ch ng

ộ ồ ườ ệ ớ ườ ườ BTĐN, n ng đ  estradiol th ng không khác bi t v i ng i bình th ng, mà

ệ ỷ ệ ồ ơ ỷ ệ ộ ự s  khác bi t là t n ng đ  estron/estradiol (E1/E2) cao h n t l l này ở

ườ ườ ụ ể ồ ộ ườ ỏ ơ ng i bình th ng. C  th , n ng đ  E1 bình th ng nh  h n E2, trong HC

ạ ớ ế ổ ạ ơ ơ ợ BTĐN thì E1 l i l n h n E2 do c  ch  t ng h p ngo i biên tăng lên t ươ   ng

121

ớ ự ư ậ ệ ồ ộ ườ ứ x ng v i s  tăng n ng đ  testosterone. Nh  v y xét nghi m E2 th ng không

ượ ự ấ ườ ặ ệ ườ ể ệ th  hi n đ c s  b t bình th ng này đ c bi t trong các tr ợ ng h p BMI

ườ bình th ng.

­ Hình  nh BTĐN trên siêu âm:

ả

ứ ồ ả ả B ng 4.15: Siêu âm có hình  nh bu ng tr ng đa nang

Tác giả Năm n M uẫ BTĐN trên siêu âm

(%)

Minh 2011 54 CC 13,7

Bùi Ti nế 54 Met 24,4

54 CC+Met 15,8 [33]

Seddigheh [17] 2014 175 89,1

TTT H nhạ 2017 41 Không đ/ CCư 63,41

ệ ả Có 55,1% các b nh nhân BTĐN có hình  nh BTĐN trên siêu âm, s ố

ề ặ ả ồ ứ nang trung bình trên b  m t bu ng tr ng là 10,44 nang. Hình  nh siêu âm

ứ ồ ượ ọ ề ặ ứ ố ồ bu ng tr ng đ c g i là đa nang khi có s  nang trên b  m t bu ng tr ng ≥

ườ ụ ữ ể ầ ả 12 nang. Bình th ng trong qu n th  có kho ng 20 – 30% ph  n  có hình

ả ỷ ệ ề ồ ở ứ nh siêu âm bu ng tr ng nhi u nang. T  l này tăng cao ệ  nhóm b nh nhân

ợ ế ỏ ự BTĐN là phù h p. S  tăng LH kích thích t ẫ    bào V  làm tăng andogene d n

ể ừ ự ơ ấ ủ ủ ớ t i tăng s  phát tri n t nang nguyên th y thành c a nang s  c p và phát

ể ớ ự ể ấ ườ ứ ấ tri n s m thành nang th  c p. S  phát tri n b t th ẫ   ng làm tăng AMH d n

ừ ể ở ứ ấ ạ ạ ả ớ t i ng ng phát tri n nang noãn giai đo n th  c p t o hình  nh “đa nang”

ượ ậ ố ta quan sát đ ữ   c khi siêu âm. Tuy v y, khi phân tích m i liên quan gi a

ứ ề ả ả ớ ớ ệ b nh nhân có hình  nh siêu âm BTĐN v i kh  năng đáp  ng v i đi u tr ị

ứ ư ề ị ở CC thì t ỷ ệ  l này là nh  nhau (62,32% đáp  ng đi u tr nhóm siêu âm có

ị ở ứ ề ả hình  nh BTĐN và 69,34%  đáp  ng  đi u tr ả    nhóm siêu  âm hình  nh

ồ ườ ứ bu ng tr ng bình th ng).

122

ự ế ổ ồ ộ ở ệ ứ 4.3. S  bi n đ i n ng đ  LH b nh nhân có đáp  ng và không đáp

ứ ế ợ ớ ơ ồ ồ ầ ng v i phác đ  CC đ n thu n và phác đ  CC k t h p FSH

ầ ượ ậ ộ ồ Quá trình theo dõi và ghi nh n n ng đ  LH l n l ừ t qua t ng giai

ạ ừ ắ ẩ ệ ề ậ đo n t khi b t đ u thu nh n b nh nhân, kích thích phóng noãn li u CC

ị ế ợ ề ậ ấ   50mg, 100mg, 150mg và đi u tr  k t h p CC và FSH chúng tôi nh n th y

ứ ự ề ọ ồ ị khi không có s  phóng noãn hay g i là không đáp  ng đi u tr  thì n ng đ ộ

ớ ồ ổ ấ ự ộ ố LH có s  thay  đ i r t  ít sau khi  dùng thu c v i n ng  đ  LH l n l ầ ượ   t

ố ớ ứ   14,UI/l, 13,17UI/l, 13,43UI/l. Đ i v i nhóm có phóng noãn hay có đáp  ng

ự ả ề ồ ộ ố ộ ị ớ   ớ v i đi u tr  thì có s  gi m n ng đ  LH m t cách có ý nghĩa th ng kê: V i

ề ề ồ ộ ị ướ ề ả ị li u đi u tr  CC 50mg: n ng đ  LH tr ố   c đi u tr  14,10UI/l sau gi m xu ng

ớ ề ộ ồ ướ ề ị còn 5,94UI/l, v i li u CC100mg n ng đ  LH tr c đi u tr  12,49 UI/l sau

ả ố ươ ự ớ ị ế ợ ề ươ gi m xu ng 6,91UI/l, t ng t v i đi u tr  k t h p FSH và CC t ứ   ng  ng

là: 13,43UI/l và 6,51UI/l.

ế ổ ứ ớ ả B ng 4.16: So sánh bi n đ i LH v i các nghiên c u khác

LH tr cướ LH sau đi uề Tác giả Đi utrề ị Nhóm n ị đi u trề trị

PN 30 11,06 ± 5,1 7,07 ± 3,42 Gustavo (2011) Met [150] K 23 8,83 ± 4,17 10,9 ± 5,96

Bùi Minh Ti n ế CC 100 Chung 54 11,35 ± 6,75 10,54 ± 6,4 (2011) [33]

Lisa (2011) [31] Châm c uứ Chung 38 10,2 7,0

14,10±5,06 5,94±2,50 PN 37 CC 50 TTT H nhạ 14,64±5,46 12,87±5,46 K 81

12,49 ± 5,43 6,91 ± 3,37 PN 35 (2017) CC100 13,17 ± 5,52 13,39±4,71 K 46

123

ấ ự ể ị ệ ủ ồ ộ Ki m đ nh T test cho th y s  khác bi t c a n ng đ  LH trung bình sau

ề ị ở đi u tr ố    nhóm có phóng noãn và nhóm không phóng noãn có ý nghĩa th ng

ứ ủ ớ ế kê trong nghiên c u c a chúng tôi v i  p < 0,05. Theo chu trình hai t bào,

ủ ủ ứ ờ ồ th i gian bán h y c a LH là 20 phút, khi kích thích bu ng tr ng, nang noãn

ể ạ ưở ế chuy n sang giai đo n nang noãn tr ạ ng thành (lo i 6), tăng ti t estrogen

ụ ầ ế ẫ ớ ệ ượ tăng d n tác d ng feedback tăng ti ạ ỉ t LH đ t đ nh d n t i hi n t ng phóng

ể ệ ạ ấ ế noãn, giai đo n hoàng th  xu t hi n không làm tăng ti ậ   t LH [151]. Vì v y,

ệ ả ồ ộ xét nghi m n ng đ  LH khi kích thích có phóng noãn gi m rõ ràng có ý

ủ ứ ả ổ ồ ự ế ộ nghĩa. Nghiên c u c a tác gi Bùi Minh Ti n, s  thay đ i n ng đ  LH

ướ ề ố ị ớ ệ tr c và sau đi u tr  không có ý nghĩa th ng kê liên quan t i vi c phân tích

ứ ả ả ả ộ ộ ế k t qu  nghiên c u, tác gi đã c ng g p c  nhóm có phóng noãn và nhóm

ự ả ư ậ ể ố ứ   không phóng noãn đ  tính trung bình. Nh  v y, có s  gi m LH xu ng m c

ườ ệ ượ ộ ở ỳ bình th ng m t cách rõ ràng khi có hi n t ng phóng noãn k  kinh

ướ ủ ệ ệ ả tr c. Ph i chăng đây là nguyên nhân xét nghi m LH c a b nh nhân BTĐN

ượ ườ ộ ế ệ thu đ c bình th ng khi chúng ta xét nghi m n i ti ộ   t vô tình ngay sau m t

ỳ ự chu k  kinh có phóng noãn t nhiên.

ẫ ớ ồ ệ ồ ộ ự Trên b nh nhân BTĐN có s  gia tăng n ng đ  LH d n t i n ng đ ộ

ị ấ ộ ươ ướ ấ ố ộ FSH b  th p m t cách t ủ ng đ i. D i tác đ ng c a CC tranh ch p th  th ụ ể

ở ướ ồ ế ộ estradiol vùng d i đ i gây tăng ti ướ   t GnRh làm tăng FSH n i sinh. D i

ụ ủ ướ ớ tác d ng c a FSH, nang no ãn tăng kích th c và làm tăng receptor v i LH,

ả ượ ế ớ ự ắ ờ làm gi m l ng LH trong máu. Nh  có s  g n k t v i LH nên có s ự

ự ớ ủ ể ầ chuy n androgen thành estrogen tăng lên theo s  l n d n c a nang noãn.

ẫ ớ ứ ế ế ự ế ạ ỉ S  tăng estrogen d n t i  c ch  ti t FSH và tăng ti t LH t o đ nh LH

ự ể ờ ế   gây phóng noãn. Sau th i đi m phóng noãn, có s  tăng progesterone k t

ế ế ợ ướ ồ ế ẫ ứ h p estrogen  c ch  tuy n d ả i  đ i gi m xung ti t GnRh d n t ớ ự  i s

124

ề ạ ả ả ạ gi m m nh LH và FSH. Đi u này gi i thích t i sao sau phóng noãn LH

ệ ớ ả ố ứ ườ ộ gi m xu ng m t cách rõ r t t i m c bình th ng.

ổ ộ ế ế ự ứ ễ ệ Nghiên c u di n bi n s  thay đ i n i ti t trên b nh nhân BTĐN đã

ượ ả ự ế ộ đ c tác gi Konstantinos và c ng s  (2009) ti n hành theo dõi và so

ự ế ử ụ ủ ệ ồ ộ ớ   sánh s  bi n thiên c a các n ng đ  trên b nh nhân khi s  d ng FSH v i

ế ợ ề ớ ừ ứ ứ li u 300UI k t h p v i Gonandorelin t ngày th  6 có nhóm ch ng là

ườ ườ ế ả ượ ự ế ấ ng i bình th ng. K t qu  thu  đ ủ   c cho th y s  bi n thiên LH c a

ư ữ ề ệ ẫ ặ ỉ ầ   ể b nh nhân BTĐN có nh ng đ c đi m riêng nh ng v n đi u ch nh g n

ươ ươ ườ ườ ở ồ t ng   đ ớ ng   v i   ng i   bình   th ng   tuy ơ   ộ ơ ở   n ng   đ   c   s   cao   h n,

ự ế ổ ự ư estrogen cũng bi n đ i có s  khác bi ệ ươ t t ng t ề    LH nh  hình 4.4. Đi u

ươ ứ ủ ề ố ế ệ ồ ớ này t ng đ ng v i nghiên c u c a chúng tôi v  m i quan h  tuy n tính

ậ ượ ủ ồ ộ ộ ghi nh n đ ớ ồ c c a n ng đ  estradiol v i n ng đ  LH trung bình [152].

ế ổ ồ ơ ồ ể ộ ễ Hình 4.5: S  đ  bi u di n bi n đ i n ng đ  hormone[152]

125

Ngu n:ồ  Konstantinos Dafopoulos, and all (2009). Ovarian control of   pituitary sensitivity of luteinizing hormone secretion to gonadotropin­ releasing hormone in women with the polycystic ovary syndrome. Fertility   and Sterility  Vol. 92, No. 4, October 2009. 1378­1380 [152]

ổ ồ ư ậ ệ ể ầ   ộ ủ Nh  v y, các bi n đ i n ng đ  c a LH trên b nh nhân BTĐN g n

ư ố ỳ ườ ệ ề ị gi ng nh  các chu k  bình th ng khi có can thi p đi u tr . Tuy nhiên khi

ế ễ ệ không can thi p thì hai hormone LH và estradiol là không di n bi n nh ư

ủ ứ ề ậ ớ ợ ứ   nhóm ch ng. Đi u này phù h p v i nh n xét c a chúng tôi khi có đáp  ng

ệ ề ớ ề ả ị ứ ườ ở ỳ ế đi u tr  thì LH gi m rõ r t v  t i m c bình th ng ề    k  ti p theo sau đi u

tr .ị

ố ồ ề ự ế ả ộ ở Trong k t qu  phân tích v  s  phân b  n ng đ  LH ứ    nhóm đáp  ng

ấ ự ứ ề ớ ị ị ề ớ v i đi u tr  và không đáp  ng v i đi u tr  CC chúng tôi không th y s  khác

ệ ề ồ ộ bi ố ư t mà hai nhóm phân b  nh  nhau v  n ng đ  LH.

126

Ậ

Ế

K T LU N

ự ứ ệ ệ ề   Nghiên c u th c hi n trong 4 năm theo dõi 118 b nh nhân BTĐN đi u

ị ạ ụ ả ệ ệ ươ tr  t ệ i khoa Khám B nh ­ B nh vi n Ph  s n Trung ng.

1. N ng đ  LH

ồ ộ ở ệ b nh nhân vô sinh có BTĐN:

 N ng đ  LH trung bình: 14,48

ộ ồ ± 5,32

 N ng đ  LH

ồ ộ ế ≥ 10 chi m 81,4%

 Không tìm th y m i t

ố ươ ấ ữ ồ ặ ớ ể   ộ ng quan gi a n ng đ  LH v i các đ c đi m

ườ lâm sàng c ng androgen.

 N ng đ  LH trung bình c a nhóm b nh nhân có hình  nh siêu âm

ủ ệ ả ồ ộ

ứ ồ ấ ộ ơ bu ng tr ng đa nang (13,78 ồ ± 5,76) th p h n n ng đ  LH trung bình

ứ ả ồ ườ ủ c a nhóm có hình  nh siêu âm bu ng tr ng bình th ng (15,45 ±

4,5).

 Có m i liên quan t

ố ị ữ ồ ặ ỷ ệ  l

ặ LH = 22,83 – 0,167 x cân n ng (kg) ộ  ngh ch gi a n ng đ  LH và cân n ng:  R = 0,223 R2 = 0,050

2. So sánh đ c đi m lâm sàng

ể ặ ở ệ ớ ệ ứ b nh nhân đá  ng v i b nh nhân

ứ ơ ầ ả ặ không đáp  ng clomiphene citrate đ n thu n và mô t ậ   ể  đ c đi m c n

ứ ủ lâm sàng c a nhóm không đáp  ng

 Không tìm th y s  khác bi

ấ ự ệ ề ể ặ ở t v  các đ c đi m lâm sàng hai nhóm

ứ ứ ớ ồ ứ   ệ b nh nhân đáp  ng và không đáp  ng v i kích thích bu ng tr ng

ị ư ằ ầ ơ ớ b ng CC đ n thu n v i các giá tr  nh  sau:

o Tu i có kinh trung bình: 14,51

ổ ± 1,75 (tu i)ổ

o Tu i trung bình nhóm nghiên c u: 25,79

ứ ổ ± 5,2 (tu i)ổ

o S  ngày m t kinh dài nh t: 139

ấ ấ ố ± 89 (ngày)

o Ch  s  BMI trung bình: 21,27

ỉ ố ± 3,31

o Đ c đi m lâm sàng có r i lo n kinh nguy t, có r m lông,

ệ ể ặ ậ ạ ố

ứ ế ỷ ệ ầ ượ có   tr ng   cá   chi m   t l n   l l t   là:   92,68%,   82,93%,

127

35,59%.

 N ng đ  hormone trung bình c a nhóm không đáp  ng CC

 LH trung bình = 14,79 ± 4,92

 FSH trung bình = 6,23 ± 1,57

ủ ứ ộ ồ

 T  l

 Testosterone trung bình = 1,41 ± 0,54

 Estradiol trung bình = 47,05 ± 19,45

 Progesterone trung binh = 1,71 ± 0,89

ỷ ệ LH/FSH trung bình = 2,44 ± 0,78

3. S  bi n đ i LH

ự ế ổ ở ệ ứ ớ b nh nhân BTĐN có và không đáp  ng v i phác

ặ ế ợ ơ ồ ầ đ  CC đ n thu n ho c k t h p:

ế ế ệ ấ ồ ố ơ ậ  Phân tích h i qui đ n bi n nh n th y có m i quan h  tuy n  có

ữ ố ồ ộ ồ ộ ý nghĩa th ng kê gi a n ng đ  LH và n ng đ  FSH, estrogen

ượ ể ễ ươ đ c bi u di n theo các ph ng trình sau:

[LH] = 0,09 x [estrogen] + 10,06 R2 = 0,094

[LH] = 1,35 x [FSH] + 6,31 R2 = 0,148

 Có m i liên quan tuy n tính gi a n ng đ  LH và xác su t không

ữ ồ ế ấ ố ộ

ứ ị ươ ề đáp  ng đi u tr  qua ph ng trình sau:

Ln( = ­0,881 + 0,017 x LH

= e ­0,881+0,017xLH  hay  odd = e ­0,881+0,017xLH

ứ ứ ấ ơ ị ớ   Theo đó, c  tăng LH thêm 1 đ n v  thì xác su t không đáp  ng v i

ứ ề ầ ơ ơ ị ị đi u tr  tăng lên 1,017 l n hay c  tăng LH thêm 10 đ n v  thì nguy c  không

ứ ề ầ ớ ị đáp  ng v i đi u tr  tăng 10,17 l n.

ự ả ồ ộ ố ộ ệ    Có s  gi m n ng đ  LH m t cách có ý nghĩa th ng kê khi b nh

ứ ề ớ ị nhân có đáp  ng v i đi u tr  kích thích phóng noãn (có phóng noãn).

ề ớ ị V i nhóm đi u tr  CC 50 mg gi m t ả ừ 14,10 ± 5,06 UI/l xu ng ố 5,94

ả ị ề ± 2,50 UI/l, nhóm đi u tr  CC 100mg gi m t ừ 12,49 ± 5,43 UI/l

128

ề ả ố ị xu ng 6,91 ± 3,37 UI/l, N=nhóm đi u tr  CC + FSH gi m t ừ

ố 13,40 ± 4,74 UI/l xu ng 6,51 ± 3,34 UI/l.

 Ng

ứ ề ế ầ ồ ộ ị ượ ạ c l i, n u không đáp  ng đi u tr  thì n ng đ  LH h u nh ư

ổ ướ ề ị không thay đ i tr c và sau đi u tr .

Ế

Ị KI N NGH

ơ ở ướ ồ ộ ề ả ả ị N ng đ  LH c  s  tr c đi u tr  không c nh báo kh  năng không đáp

ứ ề ớ ị ở ệ ng v i clomiphene citrat trong đi u tr  KTPN b nh nhân BTĐN.

ớ ề ở ầ ử ụ ệ ề ề ị Li u đi u tr  kh i đ u cho b nh nhân BTĐN nên s  d ng v i li u CC

ề ằ ệ ử ụ 100mg thay b ng vi c s  d ng li u CC 50mg.

ệ ề ứ   ứ B nh nhân BTĐN trong nghiên c u có BMI cao đ u không đáp  ng

ẫ ủ ớ ở ứ ớ ị ớ ề ầ ể đi u tr  v i CC. C n có nghiên c u v i m u đ  l n nhóm này đ  xem xét

ể ề ề ệ ạ ỏ ờ ị ị ả   vi c có nên b  qua giai đo n đi u tr  CC đ  rút ngăn th i gian đi u tr  gi m

ề ệ ị chi phí đi u tr  cho b nh nhân.