1
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM
ĐÀO THỊ THÙY DUNG
TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ
QUINOLIN [4,5-b,c] [1,5] BENZOXAZEPIN TỪ CÁC
DẪN XUẤT CỦA ANILIN
LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỮU CƠ
Thái Nguyên- 2013
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
2
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM
ĐÀO THỊ THÙY DUNG
TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ
QUINOLIN [4,5-b,c] [1,5] BENZOXAZEPIN TỪ CÁC
DẪN XUẤT CỦA ANILIN
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 60 .44.01.14
LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỮU CƠ
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
TS. Dƣơng Nghĩa Bang
Thái Nguyên-2013
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
i
LỜI CẢM ƠN
Luận văn “ Tổng hợp và xác định cấu trúc một số quinolino[4,5-b,c]
[1,5]benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin” đã đƣợc hoàn thành tại phòng
thí nghiệm hóa học hữu cơ - Trƣờng Đại học Khoa học- Đại học Thái Nguyên.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy giáo TS.Dƣơng Nghĩa Bang đã
tin tƣởng và tận tình hƣớng dẫn trong suốt quá trình em thực hiện khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn các quý Thầy Cô trong Khoa Hóa Học, các
cán bộ Phòng thí nghiệm-Khoa Hóa Học-Trƣờng Đại học Khoa Học-Đại học
Thái Nguyên, các thầy cô giáo khoa Hóa Học – trƣờng Đại học Sƣ Phạm – Đại
học Thái Nguyên đã tạo điều kiện tốt nhất cho em hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng em xin cảm ơn gia đình, các bạn đồng nghiệp tại Trung Tâm
GDTX Phú Bình đã luôn sát cánh, động viên và tạo điều kiện cho em trong suốt
thời gian thực hiện luận văn.
Trong quá trình nghiên cứu mặc dù rất cố gắng nhƣng vẫn còn nhiều
thiếu sót, kính mong sự đóng góp từ quý Thầy Cô và các bạn để luận văn
hoàn thiện hơn.
Em xin chân thành cảm ơn!.
Thái Nguyên, tháng 08 năm 2013
Ngƣời thực hiện
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
Đào Thị Thùy Dung
ii
MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ............................................................................................................... 1
NỘI DUNG ........................................................................................................... 3
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................. 3
1.1Quinolin ........................................................................................................ 3
1.1.1Giới thiệu về quinolin ............................................................................. 3
1.1.2. Một số phƣơng pháp tổng hợp quinolin ............................................... 5
1.2. Diazepin và benzodiazepin ....................................................................... 11
1.2.1. Diazepin .............................................................................................. 11
1.2.2. Phƣơng pháp tổng hợp diazepin. [2] .................................................. 13
1.2.3 Benzodiazepine [2] .............................................................................. 13
1.2.4. Phƣơng pháp tổng hợp [2] .................................................................. 15
1.3. Thiazepin và benzothiazepin .................................................................... 16
1.3.1. Thiazepin ............................................................................................ 16
1.3.2. Benzothiazepin ................................................................................... 16
1.4. Oxazepin và benzoxazepin . ..................................................................... 17
1.5. Phản ứng axyl hóa. .................................................................................... 18
CHƢƠNG 2 : THỰC NGHIỆM ......................................................................... 19
2.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)catechol ......................................................... 19
2.2. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon .......................................... 19
2.3 Tổng hợp các quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin ........................... 20
2.3.1 sơ đồ thực nghiệm ............................................................................... 20
2.3.2 . Tổng hợp 4-hidroxiquinolin ............................................................. 21
2.3.3. Tổng hợp 4- clo quinolin .................................................................... 22
2.3.4. Tổng hợp 4- clo- 5- nitro quinolin ..................................................... 24
2.3.5. Tổng hợp 5- amino- 4- clo quinolin ................................................... 25
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
2.3.6. Tổng hợp [ 4,5- b,c] [1,5] benzoxazepin ............................................ 26
iii
2.3.7. Tổng hợp N- axylquinolin [4,5- b,c] [1,5] bezoxazepin. ................... 28
CHƢƠNG 3 : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ..................................................... 30
3.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon từ catechol. ...................... 31
3.2 Tổng hợp N-axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin ................................................................................ 31
3.2.1 Tổng hợp 2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on ............................................ 32
3.2.2. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetylquinolin .................................................. 32
3.2.3. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetyl-5-nitro-quinolin .................................... 32
3.2.4. Tổng hợp 5-amino-4-clo-2,8-đimetylquinolin. .................................. 33
3.2.5. Tổng hợp 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-
1,5-oxazepin ................................................................................................. 33
3.2.6 . Tổng hợp N -axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino [4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin ............................................................................ 35
3.3. Tổng hợp 9,11-Di-tert-butyl-2,4,5-trimethyl-7H-quinolino- .................. 36
[4,5-bc][1,5]benzoxazepine ............................................................................. 36
3.3.1. Tổng hợp 5-amino-4-clo quinolin ...................................................... 37
3.3.2. Tổng hợp 9,11-Di-tert-butyl-2,4,5-trimethyl-7H-quinolino- ............. 37
[4,5-bc][1,5]benzoxazepine .......................................................................... 37
3.3.3. Tổng hợp 9-axyl-2,11,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin ............................................................................ 38
3.4. Tổng hợp N-axyl-2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin ................................................................................ 39
3.4.1. Tổng hợp 2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on. ....................................... 39
3.4.2. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin. ............................................. 40
3.4.3. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetyl-5-nitroquinolin. ................................. 40
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
3.4.4. Tổng hợp 5-amino-4-clo quinolin. ..................................................... 41
iv
3.4.5 Tổng hợp 2,10,12-Trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin. ........................................................................... 41
3.4.6. Tổng hợp N-axyl-2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin . .......................................................................... 42
KẾT LUẬN ......................................................................................................... 43
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 44
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
KÍ HIỆU CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT .................................................................. 46
1
MỞ ĐẦU
Công nghệ tổng hợp hữu cơ phát triển nhanh chóng trong những năm gần
đây, đặc biệt là lĩnh vực tổng hợp các hợp chất mới, xúc tác hữu cơ, vật liệu hữu
cơ, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học...Trong số đó các phƣơng pháp
tổng hợp mới luôn là mục tiêu để tìm hiểu và khám phá của các nhà khoa học.
Việc tổng hợp các hợp chất dị vòng mới, đặc biệt là các hợp chất dị vòng chứa
Nitơ đƣợc các nhà hóa học trong và ngoài nƣớc nghiên cứu rất sôi nổi. Trong số
đó có quinolin và đặc biệt là benzoxazepin và các dẫn xuất của chúng.
Dẫn xuất 1,4(1,5)-Oxa(thia)zepin có hoạt tính sinh học mạnh và đƣợc
nghiên cứu rộng rãi. Đặc biệt, 10-[3-(dimethylamino)propyl]-2-nitrodiben-
zo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-1 (Tên thƣơng mại là Sintamil) có hiệu quả
chống trầm cảm .D-cis-3-acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2-
(2-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)- onehydrochlorid (Tên thƣơng
mại là Dilthiazem) là một loại benzothiazepin chứa chất chống loạn nhịp và hạ
huyết áp . Quinin (chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và
acrikhin (chống sốt rét)[7], Các loại thuốc chứa dẫn xuất
Piperazinyldibenzo[b,f][1,4]oxa(thia)zepinecó hiệu quả trong điều trị tâm lý
rối loạn thần kinh nhƣ rối loạn tâm thần, trầm cảm và tâm thần phân liệt. Không
giống nhƣ các loại thuốc truyền thống đƣợc sử dụng,các hợp chất trên hiếm khi
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
gây ra tác dụng phụ và có hiệu quả hơn trong điều trị.
2
Chính những đặc tính có lợi đó nên hiện nay việc nghiên cứu, tổng hợp các
dẫn xuất của quinolin, benzoxazepin, benzothiazepin, benzodiazepin đang là
hƣớng đi mới của các nhà khoa học trong và ngoài nƣớc. Chính vì vậy chúng tôi
chọn đề tài “ Tổng hợp và xác định cấu trúc một số quinolino[4,5-b,c]
[1,5]benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin” nhằm nghiên cứu tổng hợp
một số dẫn xuất của quinolin và đặc biệt là hệ vòng ngƣng tụ quinolino 4,5-
b,c 1,5 benzoxazepin. Mục đích chính của luận văn làtổng hợp đƣợc một số
dẫn xuất N-axyl của quinolino [4,5 – b,c] [1,5] benzoxazepin từ các dẫn xuất
của anilin. Dùng các phƣơng pháp vật lí hiện đại để nghiên cứu cấu trúc của sản
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
phẩm.
3
NỘI DUNG
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 Quinolin
1.1.1 Giới thiệu về quinolin
Quinolin có nhiều trong thành phần của nhựa than đá. Tuy nhiên, những dẫn
xuất của chúng có trong cây cỏ lại là những ankaloit quan trọng. Các hợp chất
chứa nhân quinoline đƣợc sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dƣợc phẩm nhƣ là
chloroquine, acrikhin và plasmoxin (đều làm thuốc chống sốt rét).
Ciprofloxacin sử dụng nhƣ thuốc kháng sinh, sopcain là chất gây mê thuộc loại
mạnh nhất.:
Ngoài ra một số dẫn xuất của 4-aminoquinolin có hoạt tính giảm đau, hạ sốt,
kháng viêm, hạ huyết áp nhƣ 4-amino-6,7-dimetoxiquinolin (amquinsin) và sản
phẩm ngƣng tụ với veratranđehit (leniquinsin) là những tác nhân làm giảm huyết
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
áp:
4
Cyanin là một nhóm phẩm nhuộm quan trọng dùng trong kĩ thuật ảnh màu, vì
chúng chứa cấu trúc có khả năng hấp thụ ánh sáng ở vùng khả kiến và hồng
ngoại. Hai chất tiêu biểu là cyanin và pinacynol:
Các hợp chất chứa nhân quinolin đƣợc sử dụng rộng rãi trong công nghiệp
dƣợc phẩm. Ancaloit tiêu biểu của loại quinolin là quinin. Quinin đƣợc tách từ
vỏ cây canh kina (Cinchona), có tác dụng chống sốt rét.[3]
Trong vỏ rễ cây Cinchona có hàng chục ankaloit, trong đó có hai cặp đối
quang đáng chú ý là cặp cinconin/ cinconiđin và cặp quinin/quiniđin [4]:
Ngƣời ta biết dùng chế phẩm này từ đầu thế kỉ XVII, nhƣng phải hơn 100
năm sau (1944) Woodward mới tổng hợp toàn phần.
Các dẫn xuất của 8-hiđroxiquinolin thƣờng có biểu hiện hoạt tính sinh học
khác nhau, đặc biệt là hoạt tính diệt khuẩn, diệt nấm. Đó là các phức selat của 8-
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
hiđroxiquinolin, các dẫn xuất halogen và nhiều dẫn xuất khác. Thí dụ:
5
Để trừ giun sán cho vật nuôi, ngƣời ta thƣờng dùng một số dẫn xuất của
quinolin nhƣ.
Quinin và cinconin là những hợp chất thiên nhiên chứa vòng quinolin
đƣợc dùng để trị bệnh sốt rét. Phỏng theo cấu trúc của chất này, ngƣời ta đã
thành công trong việc tìm kiếm những thuốc tổng hợp có hoạt tính tƣơng tự mà
ƣu việt hơn, nhƣ cloquin, plasmoquin, pentaquin,…
Một số dẫn xuất khác nhau của 4-aminoquinolin có hoạt tính giảm đau, hạ
sốt, kháng viêm, hạ huyết áp, nhƣ amquinsin và leniquinsin.
Ngoài ra p-đimetylaminostirylquinolin và muối amoni iođua bậc bốn có
tác dụng ức chế sự phát triển của các khối u và đƣợc dùng trong điều trị bệnh
máu trắng.
1.1.2. Một số phương pháp tổng hợp quinolin
Có nhiều phƣơng pháp tổng hợp vòng quinolin, đa số xuất phát từ
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
arylamin thơm và hợp chất cacbonyl, thực hiện quá trình tạo dị vòng thƣờng
6
bằng cách hình thành hai liên kết a, d, song cũng có khi hình thành các liên kết
a, c hoặc chỉ a hay chỉ d.
1.1.2.1. Đi từ arylamin và hợp chất cacbonyl -không no. Tổng hợp Skraup
và tổng hợp Doebner-von Miller
a) Hợp chất cacbonyl -không no
Trong phản ứng Skraup, hợp chất cacbonyl -không no là acrolein sinh
ra từ glixerol nhờ tác dụng của axit sunfuric:
Dùng trực tiếp acrolein thay cho glixerol không đƣợc, chủ yếu vì phản
ứng quá mãnh liệt. Phản ứng Skraup xuất phát từ arylamin và glixerol cho phép
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
tổng hợp vòng quinolin không có nhóm thế ở nhân piriđin.
7
Muốn tổng hợp vòng quinolin có nhóm thế ở nhân piriđin cần áp dụng
phản ứng Doebner-von Miller khi cho amin thơm tác dụng với etylen glycol;
nhờ có xúc tác axit HCl, điol này chuyển thành axetanđehit rồi crotonanđehit:
Có thể thay etylen glicol bằng nguyên liệu tốt hơn là axetal
CH3CH(OC2H5)2 và nhất là paranđehit (CH3CHO)3, nhờ chất xúc tác axit; những
chất này cũng đƣợc chuyển hóa thành crotonađehit khi đó ta sẽ thu đƣợc 2-
metylquinolin (hay quinanlin):
Có một phản ứng rất gần với phản ứng Doeber-von Miller đƣợc dùng để
tổng hợp 6-etoxi-2,2,4-trimetyl-1,2-đihiđroquinolin làm chất chống oxi hóa
trong công nghệ thực phẩm. Đó là phản ứng của axeton với p-etoxianilin có chất
xúc tác là iot hoặc axit p-toluensunfonic:
b) Amin thơm
Trong tổng hợp Skraup và tổng hợp Doebner-von Miller , muốn đƣa
nhóm thế vào phía vòng benzen, cần sử dụng dẫn xuất thế của anilin. Do sự
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
đóng vòng xảy ra ở vị trí ortho còn trống, nên từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 4 của
8
anilin ta sẽ đƣợc dẫn xuất thế ở vị trí 6 của quinolin, từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2
của anilin ta sẽ đƣợc dẫn xuất thế ở vị trí 8 của quinolin:
Tuy nhiên đi từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 3 của anilin ta sẽ đƣợc hỗn hợp
đồng phân dẫn xuất thế ở vị trí 5 và 7 của quinolin:
Tỉ lệ giữa hai đồng phân phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế R. Nếu R
là nhóm hoạt hóa mạnh và định hƣớng ortho/para ( đối với tác nhân electrophin)
thì sản phẩm ƣu tiên là 7-R-quinolin, trái lại R là nhóm phản hoạt hóa và định
hƣớng meta thì sản phẩm chiếm ƣu thế là 5-R-quinolin. Trong trƣờng hợp nhóm
R là Cl, Br hay I thì tỉ lệ % hai sản phẩm đồng phân gần nhƣ tƣơng đƣơng nhau.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
Bảng 1.1: Tỉ lệ % các sản phẩm R-quinolin trong phản ứng Skraup của một số 3-R-anilin % 5-R-quinolin 25 22 19 25 30 48 46 49 60 78 % 7-R-quinolin 75 78 81 75 70 52 54 51 40 22 R N(CH3)2 OCH3 OC2H5 C2H5 CH3 Cl Br I COOH NO2
9
Ngoài dẫn xuất của anilin thì naphtylamin, aminopiriđin, aminoquinolin...
cũng có thể tham gia phản ứng Skraup.
c) Chất oxi hóa và các hóa chất khác
Để tổng hợp vòng quinolin, Skraup dùng H2SO4 đậm đặc làm tác nhân
ngƣng tụ và nitrobenzen làm tác nhân oxi hóa; Doebner và von Miller dùng axit
clohiđric và kẽm clorua, còn chất oxi hóa cũng là hợp chất nitro.
1.1.2.2. Đi từ arylamin và hợp chất 1,3-đicacbonyl. Tổng hợp Combes.
Phản ứng ngƣng tụ đóng vòng xảy ra khi đun nóng hỗn hợp arylamin và hợp chất 1,3-đicacbonyl tới khoảng 1000C, có mặt axit mạnh. Các hợp chất 1,3-
đicacbonyl có thê là đixeton dãy béo hoặc dãy thơm và cũng có thể là một xeto
anđehit. Thí dụ:
Về amin thơm, nếu có nhóm thế đẩy electron (OCH3, CH3,…),nhất là khi
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
nhóm thế ở vị trí meta, phản ứng sẽ trở nên dễ dàng hơn. Thí dụ:
10
1.1.2.3. Đi từ o-axylanilin và hợp chất cacbonyl có nhóm -metylen. Tổng hợp
Friedlander
Hợp chất cacbonyl có thể là anđehit hoặc xeton ( R1 = H, ankyl, aryl, …) hoặc xeto este, xeto nitrin, xeto amit (R2 = H, ankyl, aryl, COOC2H5, COCH3,
CN, CONHCH3, …)
Nhóm o-axyl của anilin có thể là fomyl, axetyl, aroyl, …
Nếu hợp chất cacbonyl chỉ chứa một nhóm metylen linh động hoặc hai
nhóm tƣơng đƣơng nhau, phản ứng Friedlander chỉ cho một dẫn xuất quinolin.
Thí dụ:
Trái lại, trong trƣờng hợp hợp chất cacbonyl có hai nhóm metylen linh
động không tƣơng đƣơng nhau, có thể sinh ra hai dẫn xuất của quinolin là đồng
phân của nhau.
Tổng hợp Friedlander đƣợc dùng rất hạn chế vì khó khăn về chất đầu o-
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
axylanilin thƣờng kém bền nên rất khó kiếm.
11
1.1.2.4. Đi từ isatin và hợp chất cacbonyl có nhóm
-metylen. Tổng hợp
Pfitzinger.
Dựa theo phƣơng pháp này, nhiều dẫn xuất của axit quinolin-4-cacboxylic
không có hoặc có nhóm thế trong vòng benzene đã đƣợc tổng hợp với mục đích
chuyển hoá tiếp theo thành các hợp chất giống quinin về mặt cấu tạo để thực
hiện mục đích nghiên cứu dƣợc học và hoá dƣợc.
1.2. Diazepin và benzodiazepin
1.2.1. Diazepin
Diazepin là hợp chất dị vòng 7 cạnh chứa 2 nguyên tử Nitơ. Các dẫn xuất của
diazepin có hoạt tính sinh học đa dạng và đƣợc nghiên cứu trong y học để làm
các loại thuốc chống trầm cảm, thuốc an thần, điều trị lo âu,…
Có 3 loại diazepin một vòng:
Hợp chất 1H-1,2-diazepin đƣợc nghiên cứu rất nhiều. 1,2-diazepin có 4
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
đồng phân:
12
Hợp chất 1H-1,2-diazepin có nhóm thế tại N-1 đƣợc tổng hợp bằng
phƣơng pháp chiếu ánh sang lên hợp chất pyridin imid và polyolefin thích hợp. Dƣới tác dụng của to= 150oC, 1H-1,2-diazepin tái tạo ra pyridini N –imid.
Trong môi trƣờng bazơ cho phản ứng mở vòng 1H-1,2-diazepin.
Phản ứng của etyl-1,2-diazepin-1-carbocylat
3H-1,2-Diazepin đƣợc tổng hợp bằng phản ứng đóng vòng hợp chất diazo
chƣa no
5H-1,2-Diazepin có khuynh hƣớng tồn tại đồng phân bicyclo, vì dạng
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
bicyclo là azin có sự liên hợp hơn chợp chất azo
13
1.2.2. Phương pháp tổng hợp diazepin. [2]
Hợp chất 1H-1,2-diazepin đƣợc nghiên cứu rất nhiều. 1,2-diazepin có 4
đồng phân:
Hợp chất 1H-1,2-diazepin có nhóm thế tại N-1 đƣợc tổng hợp bằng
phƣơng pháp chiếu ánh sáng lên hợp chất pyridin imid và polyolefin thích hợp. Dƣới tác dụng của to= 150oC, 1H-1,2-diazepin tái tạo ra pyridini N –imid. Trong
môi trƣờng bazơ cho phản ứng mở vòng 1H-1,2-diazepin:
3H-1,2-diazepin đƣợc tổng hợp bằng cách đóng vòng hợp chất diazo chƣa
no:
1.2.3 Benzodiazepine [2]
Benzodiazepin đƣợc phát hiện bởi Leo Sternbach vào 1955 nhƣng đến năm
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
1960 mới đƣợc Hoffmanm- La Roche công bố và đƣợc bán trên thị trƣờng với
14
tên thuốc là diazepam (valium) vào năm 1963. Trong những nǎm 70, nhiều
benzodiazepin đƣợc phát hiện gồm fluazepam (1970), clorazepate (1972),
clonazepam (1975), prazepam (1976) và clorazepam (1977).
Ngoài tác dụng điều trị chứng lo âu, các benzodiazepin còn nhanh chóng
trở thành các thuốc đƣợc ƣa chuộng hơn các bacbiturat do có tác dụng ngắn, và
dễ gây ngủ. Trong khi fluazepam đƣợc sử dụng rộng rãi nhƣ một loại thuốc ngủ,
thì các nhà sản xuất thuốc đã bắt đầu tìm kiếm cho các chất benzodiazepin có
thời gian thải trừ ngắn hơn để tránh xa tác dụng phụ của fluazepam. Một số
thuốc này đƣợc phát hiện đƣa ra vào đầu những nǎm 80: alprrazolam và
temazepam nǎm 1981, và triazolam nǎm 1982. Các benzodiazepin khác đƣợc
bán ngoài thị trƣờng bao gồm halazepam (1981), quazepam (1985), và
midazolam (1985). Trong những nǎm 90, triazolam đã không đƣợc ngƣời sử
dụng chấp thuận do những phản ứng tâm thần có hại nguy hiểm. Các
benzodiazepin thƣờng đƣợc dùng để trị các triệu chứng có liên quan đến rối loạn
lo lắng cấp tính, lo lắng liên quan đến trầm cảm, mất ngủ cấp tính không do tình
trạng bệnh lý thứ phát nhƣ ngừng thở, kích động, và lo lắng xảy ra do lão suy và
dùng trị các triệu chứng liên quan đến cai nghiện rƣợu cấp tính.Nó cũng có tính
chất chọn lọc, độ an toàn cao hơn. Vì vậy, benzodiazepin đƣợc nhiều ngƣời
dùng.
Các dẫn xuất của benzodiazepin nhƣ midazolam cũng đƣợc dùng để hỗ trợ
làm giảm các vấn đề cơ xƣơng (co cứng, tính co cứng hoặc cứng hàm (bệnh uốn
ván)) và các rối loạn co giật (bao gồm tình trạng động kinh và các cơn co giật do
sốt), giảm lo âu trƣớc khi phẫu thuật, và để an thần, gây mê nhẹ, mất trí nhớ và
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
an dịu thần kinh trong chǎm sóc tǎng cƣờng.
15
Benzodiazepin gây ảnh hƣởng không đáng kể trên tim mạch (với ngƣời
bình thƣờng) Các benzodiazepin thƣờng đƣợc dùng để trị các triệu chứng có liên
quan đến rối loạn lo lắng cấp tính, lo lắng liên quan đến trầm cảm, mất ngủ cấp
tính không do tình trạng bệnh lý thứ phát nhƣ ngừng thở, kích động, và lo lắng
xảy ra do lão suy; và dùng trị các triệu chứng liên quan đến cai nghiện rƣợu cấp
tính. Các chất benzodiazepin cũng đƣợc dùng để hỗ trợ để giảm các vấn đề cơ
xƣơng (co cứng, tính co cứng hoặc cứng hàm (bệnh uốn ván) và các rối loạn co
giật (bao gồm tình trạng động kinh và các cơn co giật do sốt), để giảm lo âu
trƣớc khi phẫu thuật, và để an thần, gây mê nhẹ, mất trí nhớ, và an dịu thần kinh
trong các chăm sóc tăng cƣờng (ví dụ midazolam).
Ngƣời ta có thể tổng hợp 1,4-diazepin từ các dẫn xuất thế 1,2 của benzen
nhƣ sơ đồ sau:
1.2.4. Phương pháp tổng hợp [2]
Đối với hợp chất benzodiazepin thì dẫn xuất của hệ 1,4-diazepin là quan
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
trọng hơn cả vì có rất nhiều chất thuộc loại này là thuốc chữa bệnh. Phƣơng
16
pháp tổng hợp loại hợp chất này đều xuất phát từ các dẫn xuất thế 1, 2 của
benzen.
Sơ đồ tổng hợp clonazepam:
1.3. Thiazepin và benzothiazepin
1.3.1. Thiazepin
Thiazepin là hợp chất dị vòng bảy cạnh thiepin , trong đó có một nguyên
tử nitơ thay thế một nguyên tử cacbon.
Các dẫn xuất của thiazepin
1.3.2. Benzothiazepin
Dẫn xuất của Thiazepin có hoạt tính sinh học mạnh và đƣợc nghiên cứu
rộng rãi. Đặc biệt làDilthiazem(D-cis-3-acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-
(dimethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-
onehydrochloride) là một loại benzothiazepin có khả năng chống loạn nhịp và
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
hạ huyết áp.
17
.
Các loại thuốc chứa dẫn xuất Piperazinyldibenzo[b,f][1,4]thiazepinecó
hiệu quả trong điều trị tâm lý rối loạn thần kinh nhƣ rối loạn tâm thần, trầm
cảm,và tâm thần phân liệt. Các hợp chất trên hiếm khi gây ra tác dụng phụ và có
hiệu quả hơn trong điều trị.
Nghiên cứu gần đây cho thấy diltiazem là có thể làm giảm cơn thèm ma
túy. Diltiazem cũng đƣợc sử dụng trong điều trị các vết nứt hậu môn.
1.4. Oxazepin và benzoxazepin .
Dẫn xuất 1,5-Oxazepin có hoạt tính sinh học mạnh và đƣợc nghiên cứu
rộng rãi. Đặc biệt, 10-[3-(dimethylamino)propyl]-2-nitrodiben-
zo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-1 (Sintamil) có khả năng chống trầm cảm. Các
loại thuốc chứa dẫn xuất Piperazinyldibenzo[b,f][1,4]oxazepine đ ƣ ợ c d ù n g
để điều trị tâm lý rối loạn thần kinh nhƣ rối loạn tâm thần, trầm cảm,và tâm thần
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
phân liệt, và hiếm khi gây ra tác dụng phụ trong quá trình sử dụng.
18
Ngoài ra một dẫn xuất khác có tên gọi Piclozotan có tác dụng bảo vệ thần
kinh trong các nghiên cứu động vật. Piclozotan đã đƣợc thông qua các thử
nghiệm lâm sàng ở ngƣời để điều trị đột quỵ cấp tính.
1.5. Phản ứng axyl hóa.
Axyl hóa là phản ứng đƣa nhóm axyl (hay còn gọi là gốc axyl R-CO-) vào
phân tử chất hữu cơ. Trong trƣờng hợp này, về bản chất, đây chính là sự nối
mạch cacbon-cacbon nhờ vào sự tƣơng tác của tác nhân axyl hóa (chứa C-
electrophin ) với phần tử C-nucleophin.
Tác nhân axyl hóa hay sử dụng là: halogenua axit (RCOX), anhidrit axit
((RCO)2O).[ 3 ]
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
Ta có thể sử dụng tác nhân axyl hóa là anhidrit axetic :
19
CHƢƠNG 2 : THỰC NGHIỆM
2.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)catechol
Sơ đồ phản ứng:
Cách tiến hành:
Trong điều kiện làm lạnh và lắc đều đổ từ từ từng phần nhỏ 72ml axit
sunfuric đặc (trong 1,5 giờ) vào dung dịch gồm 40 gam (0,364mol) catechol hoà
tan trong 90ml tert-butanol, 90ml axit axetic (99,9%). Ban đầu không màu
chuyển sang hồng nhạt. Sau đó thấy kết tủa nổi lên lên, dạng keo, có màu trắng
đục. Sau 24 giờ lọc lấy tinh thể, rửa lại bằng nƣớc. Sấy khô sản phẩm và kết tinh
lại bằng ete dầu lửa. Thu đƣợc 46g (H = 57%) sản phẩm tinh khiết với Tnc = 100- 1010C. Nhiệt độ nóng chảy trùng khớp với tài liệu [16].
2.2. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon
Sơ đồ phản ứng:
Cách tiến hành:
Trong điều kiện khuấy đều ở nhiệt độ phòng, thêm từ từ 10,45 g (0,15
mol) NaNO2 (trong 1.5h) vào dung dịch gồm 33.33 gam (0,15 mol) 3,5-đi(tert-
butyl)catechol tan trong 155ml axit axetic 99,9%. Thấy hiện tƣợng là có kết tủa
màu đỏ tím. Sau 12 giờ đem lọc lấy tinh thể và rửa lại bằng nƣớc. Sấy khô sản
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
phẩm thu đƣợc và kết tinh lại bằng ete dầu lửa thu đƣợc 22,86 gam (H=70%) sản
20
phẩm màu đỏ sẫm. To
nc= 118-119oC. Nhiệt độ nóng chảy trùng khớp với tài liệu
[16]
2.3 Tổng hợp các quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin
. Luận văn đƣợc thực hiện từ các chất đầu là dẫn xuất của anilin nhƣ 2 –metyl
2.3.1 sơ đồ thực nghiệm
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
anilin, 2,3 – đimetyl anilin, 2,4- đimetyl anilin. ( R1, R2 là CH3 )
21
2.3.2 . Tổng hợp 4-hidroxiquinolin
2.3.2.1. Tổng hợp 2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on
Cho vào bình nón 22 ml (0,1 mol) o-toluidin (2-metylanilin), 48 ml
etylaxetoaxetatat và vài giọt HCl đặc làm xúc tác. Sau khoảng 30 phút khi thấy
những giọt hơi nƣớc ngƣng tụ trên thành bình chúng ta cho thêm 25 gam
Na2SO4 để hút nƣớc. Hỗn hợp giữ ở nhiệt độ phòng khoảng 12 giờ, sau đó
chuyển sang bình cầu 3 cổ. Đổ thêm vào bình khoảng 120 ml PPA ( Poli Axit
Photphoric). Lắp thêm sinh hàn, nhiệt kế, máy khuấy. Đun nóng hỗn hợp tới 140oC thì bắt đầu tính giờ. Sau 2 giờ hỗn hợp để nguội và rót sang cốc thuỷ tinh
dung tích 1 lít có chứa sẵn 0,5 kg H2O đá. Trung hoà hỗn hợp bằng dung dịch
NaOH 40% cho đến môi trƣờng trung tính. Lọc kết tủa, rửa bằng nƣớc, sấy khô. thu đƣợc 15,30 gam sản phẩm màu vàng nhạt (H=85%). Tnc = 220oC–222oC.
2.3.2.2. Tổng hợp 2,7,8-trimetylquinolin-4(1H)-on
Thực hiện phản ứng tƣơng tự bằng cách cho vào bình nón dung tích 250ml,
22ml 2,3-đimetylanilin, 50ml etylaxetoaxetat và vài giọt HCl đặc làm xúc tác. Sau
khoảng 30 phút khi thấy những giọt hơi nƣớc ngƣng tụ trên thành bình chúng ta
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
cho thêm Na2SO4 để hút nƣớc. Đổ thêm vào bình khoảng 60ml PPA (poli axit
22
photphoric) thu đƣợc 21,21g sản phẩm (H=64,66%) với Tnc =250-2520C. Nhiệt
độ nóng chảy trùng khớp với tài liệu [16].
2.3.2.3. Tổng hợp 2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on.
Sơ đồ phản ứng:
Thực hiện phản ứng tƣơng tự bằng cách cho vào bình nón 20ml 2,4-
đimetylanilin, 48ml etylaxetoaxetat và vài giọt HCl đặc làm xúc tác. Sau khoảng
30 phút khi thấy những giọt hơi nƣớc ngƣng tụ trên thành bình chúng ta cho
thêm Na2SO4 để hút nƣớc.. Đổ thêm vào bình khoảng 120ml PPA (poli axit nc =250-2520C. Nhiệt photphoric). thu đƣợc 25,58gam sản phẩm (H=85%) với t0
độ nóng chảy trùng khớp với tài liệu [16].
2.3.3. Tổng hợp 4- clo quinolin
2.3.3.1. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetylquinolin
Cho vào bình cầu 2 cổ dung tích 250 ml, 21 gam 2,8-đimetylquinolin-
4(1H)-on. Dùng phễu nhỏ giọt thêm từng phần nhỏ 63 ml POCl3 cho tới khi 2,8-
đimetylquinolin-4(1H)-on tan hết. Sau đó lắp sinh hàn và đun sôi nhẹ trong vòng
2.5 giờ. Hỗn hợp đƣợc làm nguội, chuyển từ từ sang cốc thuỷ tinh dung tích 1lít
có chứa sẵn 0,5 kg H2O đá. Trung hoà hỗn hợp bằng NaOH 40% đến môi
trƣờng trung tính. Lọc lấy kết tủa, sấy khô, tinh chế qua cột sắc kí chứa silicagel
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
bằng dung môi CHCl3. Kết tinh lại bằng propan- 2-ol. Thu đƣợc 19,66 gam tinh
23
thể màu vàng nhạt chính là 2,8-đimetyl-4 cloquinolin (H=84%). Tnc= 69oC – 71oC
2.3.3.2. Tổng hợp 4-clo-2,7,8-trimetylquinolin
Thực hiện phản ứng tƣơng tự bằng cách cho vào bình cầu 20,17g (0,108
mol) 2,7,8-trimetylquinolin-4(1H)-on (Khô). Thêm 55 ml POCl3 đun trong
vòng 2h. Thu đƣợc 11.40 gam tinh thể màu vàng nhạt chính là 4-clo 2,7,8- trimetylquinolin ( H= 51,37%). Tnc=102-1040C. Nhiệt độ nóng chảy trùng khớp
với tài liệu [16].
2.3.3.3. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin.
Thực hiện phản ứng tƣơng tự : cho vào bình cầu 25,58 gam (0,14 mol)
2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on (khô). Thêm từng phần nhỏ 71ml POCl3. Sau đó
lắp sinh hàn và đun sôi trong vòng 2h. Thu đƣợc 21,24 gam (H=74%) sản phẩm nc =109-1110C. Nhiệt độ màu trắng chính là 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin với t0
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
nóng chảy trùng khớp với tài liệu [16].
24
2.3.4. Tổng hợp 4- clo- 5- nitro quinolin
2.3.4.1. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetyl-5-nitro quinolin
Hòa tan 16,38 gam (0,086mol) 4-clo- 2,8- đimetylquinolin vào 103 ml H2SO4 ở to từ 10-15oC. Dung dịch đƣợc làm lạnh tới -5oC và thêm từng giọt hỗn
26 ml H2SO4 (đặc) và 26 ml HNO3 (đặc). Giữ nhiệt độ trong thời gian phản ứng không quá +5oC. Sau đó thu bỏ hệ làm lạnh, hệ thống đƣợc giữ ở nhiệt độ phòng
trong thời gian 3 giờ. Dung dịch đƣợc trung hòa bằng NaOH 40% . Lọc lấy kết
tủa rửa bằng nƣớc ấm, làm khô, tinh chế bằng phƣơng pháp sắc ký cột bằng
dung môi CHCl3.(thu phân đoạn đầu tiên màu vàng). Kết tinh lại bằng propan-
2-ol.Thu đƣợc 18,24 gam tinh thể màu vàng 4-clo-2,8 -đimetyl-5-nitro quinolin (H=90%). Tnc =106-108 oC.
2.3.4.2 Tổng hợp 4-clo-2,7,8-trimetyl-5-nitroquinolin
Thực hiện phản ứng tƣơng tự bằng cáchhòa tan 0,025 mol (5,14 gam) 4-clo- 2,7,8-trimetylquinolin vào 25ml H2SO4 đặc ở nhiệt độ từ 10-150C. Dung dịch đƣợc làm lạnh tới -5÷-100C và thêm từng giọt hỗn hợp (7,5ml H2SO4 + 7,5ml
HNO3 đặc). thu đƣợc 5,3g sản phẩm, tinh chế bằng phƣơng pháp sắc kí thu phân
đoạn đầu tiên màu vàng nhạt. Sấy khô sản phẩm, kết tinh lại bằng propan- 2-ol. Thu đƣợc 3.5g sản phẩm màu vàng nhạt (H = 55.9%). Tnc =107-1090C. Nhiệt độ
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
nóng chảy trùng khớp với tài liệu [16].
25
2.3.4.3. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetyl-5-nitroquinolin.
Thực hiện phản ứng tƣơng tự bằng cáchhòa tan 21,24 gam 4-clo-2,6,8- trimetylquinolin vào 100ml H2SO4 đặc ở nhiệt độ từ 10-150C. Dung dịch đƣợc làm lạnh tới -5÷ -100C và thêm từng giọt hỗn hợp (30ml H2SO4 + 30ml HNO3 đặc). Giữ nhiệt độ trong thời gian phản ứng không quá -50C thu đƣợc 24,80 gam
nc =102-
sản phẩm màu trắng, tinh chế bằng phƣơng pháp sắc kí cột (bằng chloroform) thu
phân đoạn đầu tiên màu vàng. Sản phẩm sấy khô và kết tinh lại bằng propan- 2- ol. Thu đƣợc 23,11 gam (H= 92,00%) sản phẩm màu vàng nhạt với t0 1040C. Nhiệt độ nóng chảy trùng khớp với tài liệu [16].
2.3.5. Tổng hợp 5- amino- 4- clo quinolin
2.3.5.1. Tổng hợp 5-amino-4-clo-2,8-đimetylquinolin.
Khuấy đều hỗn hợp gồm 69 gam bột Fe, 40 ml H2O, 8,50 gam 4-clo-2,8-
đimetyl-5-nitroquinolin và 148 ml toluene, 11 gam FeSO4 và 2,3 ml CH3COOH.
Sau khi hỗn hợp đã ổn định ta dùng bếp điện đun nóng hỗn hợp trong thời gian
60 phút (Dùng sắc kí lớp mỏng để khẳng định phản ứng đã kết thúc). Để nguội
hỗn hợp và thêm vào đó 3 gam NaOH. Hỗn hợp đƣợc lọc nóng và đƣợc rửa
bằng CHCl3. Chiết lấy phần dung dịch toluen - CHCl3. Sau khi cho dung môi
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
bay hơi hoàn toàn ta tinh chế sản phẩm bằng phƣơng pháp sắc kí cột (silicagel-
26
CHCl3+ ete dầu lửa(tỉ lệ 1:1)). Kết tinh lại bằng benzen.Thu đƣợc 3,40 gam 5-
amino-4-clo-2,8-đimetyl quinolin. Hiệu suất 40%.
2.3.5.2. Tổng hợp 5-amino-4-clo-2,7,8-trimetylquinolin
Thực hiện phản ứng tƣơng tựkhuấy đều hỗn hợp gồm 28g bột Fe, 50ml
H2O, 10,07g (0,04 mol) 4-clo-2,7,8-trimetyl-5-nitroquinolin và 50 ml toluen,
dùng phễu nhỏ giọt thêm từ từ 5ml HCl đặc vào hỗn hợp trênthu đƣợc 2.0 gam 5-amino-4-clo-2,7,8-trimetylquinolin màu vàng (H=22.67%). Tnc =129-130 0C.
Nhiệt độ nóng chảy trùng khớp với tài liệu [16].
2.3.5.3. Tổng hợp 5-amino-4-clo-2,6,8-trimetyl quinolin.
Thực hiện phản ứng tƣơng tựkhuấy đều hỗn hợp gồm 25,00 gam bột Fe, 2
gam FeSO4, 15ml H2O, 8,50 gam (0,034 mol) quinolin và 50 ml toluen,dùng
phễu nhỏ giọt thêm từ từ 2ml CH3COOH vào hỗn hợp trên thu đƣợc 5-Amino-
4-cloquinolin màu vàng nhạt. Sản phẩm sấy khô và kết tinh lại bằng benzen. Thu nc = 123-124 0C. đƣợc 4,52 gam (H=57,80% ) sản phẩm màu vàng nhạt với t0
Nhiệt độ nóng chảy trùng khớp với tài liệu [16].
2.3.6. Tổng hợp [ 4,5- b,c] [1,5] benzoxazepin
2.3.6.1. Tổng hợp 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5 b,c]benzo[f]-1,5-
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
oxazepin
27
Đun nóng dung dịch gồm 1,03 gam (5 mmol) 3,5-đi(tert-Butyl)-1,2-
benzoquinon, 0,55 gam 3,5- đi(tert-Butyl) catechol và 1,10 gam 5-amino-4-clo quinolin trong 10 ml axit axetic băng ở nhiệt độ 65-70 oC trong thời gian 2 giờ
(Dùng sắc kí lớp mỏng đề khẳng định phản ứng kết thúc). Dung dịch đƣợc pha
loãng bằng 50 ml nƣớc cất, để yên trong thời gian 30 phút và chiết bằng 50 ml
CHCl3 (chia làm 3 lần). Dịch chiết chloroform cất quay và cho bay hơi tới khô.
Dùng sắc kí cột (silicagel-CHCl3+ ete dầu lửa(tỉ lệ 3:1)để tinh chế sản phẩm.
Sản phẩm kết tinh lại bằng benzen. thu đƣợc 0,35 gam tinh thể màu vàng nhạt. Hiệu suất 19%. Tnc = 196-199 oС.
2.3.6.2. Tổng hợp 2,11,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-
1,5-oxazepin
Thực hiện phản ứng tƣơng tự đun nóng dung dịch gồm 1,1 gam (5 mmol)
3,5-đi(tert-Butyl)-1,2-benzoquinon, 0,55 gam 3,5- đi(tert-Butyl) Catechol và 1,1
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
gam (5 mmol) 5-amino-4-clo-2,7,8-trimetylquinolin trong 10 ml Axit axetic (99,5%) ở nhiệt độ 65-70oC trong thời gian 2h thu đƣợc 0,75 gam tinh thể màu vàng nhạt (H=57%). Tnc = 166-168 oС.
28
2.3.6.3. Tổng hợp 2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-
1,5-oxazepin
Thực hiện phản ứng tƣơng tựđun nóng dung dịch gồm 0,98 gam (4,5 mmol) 3,5-
nc = 206-208
đi(tert-Butyl)-1,2-benzoquinon, 0,50 gam 3,5- đi(tert-Butyl)catechol và 4,48 mmol 5-amino-4-clo quinolin trong 10 ml axit axetic 99,5% ở nhiệt độ 65-70 oC
trong thời gian 2h (Dùng sắc kí lớp mỏng đề khẳng định phản ứng kết thúc). Thu đƣợc 0,28 gam (H= 16,09%) sản phẩm màu vàng nhạt với t0 0С. Trùng khớp với tài liệu [16].
2.3.7. Tổng hợp N- axylquinolin [4,5- b,c] [1,5] bezoxazepin.
2.3.7.1. Tổng hợp N-axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tertbutyl)quinolino[4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin
Hòa tan 0,25 gam 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5 b,c]benzo[f]-1,5-
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
oxazepin vào 10 ml anhiđrit axetic, dung dịch đƣợc đun sôi trong 3 giờ ( dùng
29
sắc kí lớp mỏng để xác định phản ứng kết thúc). Hỗn hợp đƣợc để nguội, sau đó
hòa tan vào nƣớc và đƣợc chiết bằng 30 ml CHCl3. Dịch chiết đƣợc đem vào tủ
hút cho bay hơi tới khô. Dùng sắc kí cột (silicagel-CHCl3 + ete dầu lửa ( tỉ lệ
5:1)) để tinh chế sản phẩm. Kết tinh lại sản phẩm bằng benzene. Thu đƣợc 0,1
gam tinh thể màu vàng sáng, hiệu suất 36%.
2.3.7.2. Tổng hợp N-axetyl-2,11,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin
Dung dịch 0,78 g (0,002mol) 5,7-đi-tert-butyl-2,11,12-trimethyl-7H-
quinolino- [4,5-bc][1,5] benzoxazepine trong 15 ml anhiđrit axetic đƣợc đun sôi
trong thời gian 3h. Làm mát dung dịch sau đó hòa tan vào 50 ml nƣớc cất. Chiết
dung dịch bằng 30 ml CHCl3 (chia làm 3 lần). Dịch chiết chloroform cất quay và
cho bay hơi tới khô. Kết tủa đƣợc kết tinh lại trong propan- 2-ol thu đƣợc 0,48 gam tinh thể màu vàng sáng (H=55,8%)Tnc = 193-195 oC
2.3.7.3. Tổng hợp N-axetyl-2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin .
Dung dịch 0,28gam (0,001mol) 5,7-đi-tert-butyl-2,10,12-trimethyl-7H-
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
quinolino- [4,5-b,c][1,5] benzoxazepine trong 15 ml anhiđrit axetic đƣợc đun
30
sôi trong thời gian 3h. Làm mát dung dịch sau đó hòa tan vào 50 ml nƣớc cất.
Chiết dung dịch bằng 30 ml CHCl3 (chia làm 3 lần). Dịch chiết chloroform cất
quay và cho bay hơi tới khô. Kết tủa đƣợc kết tinh lại trong iso-propylic thu nc = 171-173 oC. Trùng đƣợc 0,23 gam tinh thể màu vàng sáng (H=53,50%),t0
khớp với tài liệu [16]
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
CHƢƠNG 3 : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
31
3.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon từ catechol.
Catechol đƣợc di-(tert-butyl) hoá bằng cách cho phản ứng trực tiếp với
ancol tert-butylic trong môi trƣờng axit axetic (99,9%) và có mặt axit H2SO4 đặc
xúc tác, chúng ta sẽ thu đƣợc 3,5-đi(tert-butyl)catechol với hiệu suất cao theo sơ
đồ sau:
Sau khi lọc rửa và tinh chế sản phẩm chúng tôi thu đƣợc tinh thể màu
trắng tinh khiết. Sản phẩm đƣợc kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc kí lớp mỏng và
đo nhiệt độ nóng chảy bằng ống capila trong glixerol thu đƣợc kết quả là 100- 101o C phù hợp với tài liệu [16] và kết luận đó chính là 3,5-đi(tert-
butyl)catechol.
3,5-đi(tert-butyl)catechol đƣợc oxi hoá bằng tác nhân oxi hoá nhẹ nhƣ
NaNO2 trong môi trƣờng axit axetic (99,5%) chúng ta sẽ thu đƣợc 3,5-đi(tert-
butyl)-1,2-benzoquinon với hiệu suất khoảng 70% theo sơ đồ sau:
Sau khi lọc rửa và tinh chế sản phẩm chúng tôi thu đƣợc tinh thể màu đỏ
sẫm. Sản phẩm đƣợc kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc kí lớp mỏng và đo nhiệt độ nóng chảy bằng ống capila trong glixerol thu đƣợc kết quả là 118-119o C phù
hợp với tài liệu [16] và kết luận đó chính là 3,5-đi(tert-butyl) benzoquinon.
3.2 Tổng hợp N-axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin
32
3.2.1 Tổng hợp 2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on
Kết quả thu đƣợc 15,30gam sản phẩm màu vàng nhạt (H=85%). Tnc =
220oC–222oC. Hoàn toàn phù hợp với kết quả ở tài liệu [16]
Đầu tiên cho 2-metylanilin phản ứng với etylaxetoaxetatat trong điều kiện
xúc tác axit ta thu đƣợc sản phẩm của phản ứng ngƣng tụ.
Sản phẩm của phản ứng ngƣng tụ đƣợc vòng hoá trong poli axit
photphoric ở điều kiện đun nóng. Kết quả phản ứng thu đƣợc 2,8-
đimetylquinolin-4(1H)-on (N-hiđrô-2,8-đimetyl-4-oxiquinolin) hay ở dạng
tautome hoá là 2,8-đimetyl-4-hiđroxiquinolin.
3.2.2. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetylquinolin
Kết quả thu đƣợc 19,66 gam tinh thể màu vàng nhạt (H=84%). Tnc= 69oC
– 71oC. Hoàn toàn phù hợp với kết quả ở tài liệu [16]
2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on đƣợc clo hoá bằng POCl3 và thu đƣợc sản
phẩm là 2,8-đimetyl-4-cloquinolin. Trong một số trƣờng hợp ta có thể thay thế
POCl3 bằng một số dẫn xuất clo khác của phôtpho hay Lƣu huỳnh nhƣ PCl3 hay
SOCl2. Phản ứng xảy ra trong điều kiện chất phản ứng không lẫn nƣớc thì hiệu
suất sẽ cao hơn.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
3.2.3. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetyl-5-nitro-quinolin
33
Kết quả thu đƣợc 18,24 gam tinh thể màu vàng 4-clo-2,8 -đimetyl-5-nitro quinolin (H=90%). Tnc =106-108 oC. Hoàn toàn phù hợp với kết quả ở tài liệu
[16].
Nitro hóa 2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on bằng axit HNO3 đặc thu đƣợc sản
phẩm thế nhóm NO2 vào vị trí số 5 do ở vị trí số 8 đã có nhóm CH3. Khi cho hỗn
hợp H2SO4/HNO3 vào hỗn hợp thì phản ứng sẽ tỏa nhiệt rất mạnh nên trƣớc đó
chúng ta cần phải làm lạnh và nhỏ từ từ hỗn hợp axit để tránh sự phân hủy chất
phản ứng bởi nhiệt.
3.2.4. Tổng hợp 5-amino-4-clo-2,8-đimetylquinolin.
Kết quả thu đƣợc 3,40 gam tinh thể màu vàng đậm 5-amino-4-clo-2,8-đimetyl
quinolin (H=45%) Tnc =123-124oC. Hoàn toàn phù hợp với kết quả ở tài liệu [16].
Phản ứng phải đƣợc kiểm tra thƣờng xuyên tránh tình trạng toluen bị
bay hơi hết dẫn tới tình trạng cháy chất phản ứng. Sản phẩm phải để tránh
xa nơi có hơi axit để tránh phản ứng với amin tạo muối.
3.2.5. Tổng hợp 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-
oxazepin
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
Kết quả thu đƣợc 0,35 gam tinh thể màu vàng nhạt (H=19%). Tnc = 196- 199 oС. Phổ NMR 1Н, (CDCl3)δ, p.p.m: 1.28 s (9Н, 7-С(СН3)3), 1.52 s (9Н, 5-
34
С(СН3)3), 2.66 s (3Н, 2-СН3), 2.71 s (3Н, 12-СН3), 5.78 s (1Н, NH), 6.74 d
(1Н, 11-H,), 6.84 d (1Н, 6-H,), 7.04 d (1Н, 8-H,), 7.13 s (1Н, 3-H), 7.33 d (1Н,
10-H,). Phù hợp với các kết quả đã công bố [12].
Phản ứng xảy ra trong môi trƣờng axit axetic băng cho kết quả khả
quan hơn nhiều (23%) so với thực hiện trong điều kiện nóng chảy (12%) do
các chất phản ứng ít bị phân hủy bởi nhiệt.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
Cơ chế phản ứng dự kiến xảy ra theo sơ đồ sau:
35
Đầu tiên xảy ra phản ứng ngƣng tụ giữa nhóm amin và nhóm cacbonyl để
tạo ra sản phẩm trung gian có cấu trúc quinon imin. Sau đó quinon imin bị khử
bởi catechol tạo ra amino phenol. Cuối cùng thực hiện phản ứng vòng hóa giữa
các trung tâm nucleophin và electrophin để tạo ra sản phẩm cuối cùng.
Catechol đóng vai trò là một chất khử để chuyển hóa quinon imin thành
amino phenol. Nếu không có sự góp mặt của catechol thì hiệu suất của phản ứng
sẽ thấp hơn rất nhiều.
3.2.6 . Tổng hợp N -axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino [4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin
Phản ứng axyl hóa xảy ra khi cho 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-
butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin phản ứng với Anhiđrit axetic ở
điều kiện đun nóng. Anhiđrit axetic vừa đóng vai trò là chất phản ứng, dung
môi, đồng thời tạo môi trƣờng axit do một phần phân hủy tạo axit axetic.
Phản ứng xảy ra trong thời gian khoảng 3 giờ, dung sắc kí lớp mỏng để
kiểm tra sự kết thúc của phản ứng. Sau khi tinh chế sản phẩm thu đƣợc 0,1 gam
tinh thể màu vàng
Phổ NMR 1Н, (CDCl3)δ, p.p.m: 1.26 s (9Н, 7-С(СН3)3), 1.46 s (9Н, 5-
С(СН3)3), 1,98 s (3Н, 2-СН3), 2.73 s (3Н, 12-СН3), 7.78 s (1Н, N-COCH3),
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
7,24 – 7,42 m (H aromatic).
36
3.3. Tổng hợp 9,11-Di-tert-butyl-2,4,5-trimethyl-7H-quinolino-
[4,5-bc][1,5]benzoxazepine
Có rất nhiều phƣơng pháp tổng hợp quinolin, nhƣng trong luận văn này
chúng tôi chọn phƣơng pháp tổng hợp Conrad-Limpach (tƣơng tự phƣơng pháp
Combes)là đi các dẫn xuất của anilin do phản ứng xảy ra trong điều kiện đơn
giản, phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm.
Đầu tiên dẫn xuất 2,3-đimetylanilin phản ứng với etylaxetoaxetatat trong
điều kiện xúc tác axit ở nhiệt độ phòng ta thu đƣợc sản phẩm của phản ứng
ngƣng tụ.
Sản phẩm của phản ứng ngƣng tụ đƣợc vòng hoá trong axit poliphotphoric trong điều kiện đun nóng ở nhiệt độ khoảng 140o C. Kết quả
phản ứng thu đƣợc quinolon (hay ở dạng tautome hoá là 4-hiđroxiquinolin)
Quinolon đƣợc clo hoá bằng POCl3 phản ứng xảy ra khi đun sôi hỗn hợp
trong vòng 2 giờ thu đƣợc sản phẩm cuối cùng là 4-cloquinolin. Để phản ứng
đạt hiệu suất cao thì quinolon phải khô, vì POCl3 bị thủy phân mạnh làm giảm
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
hiệu suất phản ứng chính.
37
Phản ứng nitro hóa quinolin xảy ra chủ yếu ở vị trí 5 ( vị trí 8 đã có nhóm
thế).
3.3.1. Tổng hợp 5-amino-4-clo quinolin
Quinolin bị khử bởi H nguyên tử mới sinh (Fe/HCl), ta thu đƣợc 5-amino-
4-clo quinolin
3.3.2. Tổng hợp 9,11-Di-tert-butyl-2,4,5-trimethyl-7H-quinolino-
[4,5-bc][1,5]benzoxazepine
Cho 3,5-đi(tert-Butyl)-1,2-benzoquinon, 3,5- đi(tert-Butyl) Catechol và 5- amino-4-clo quinolin trong 10 ml Axit axetic băng ở nhiệt độ 65-70oC trong thời
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
gian 2h
38
.1HNMR(CDCl3),δ,ppm:1.28s(9H,9-t-Bu),1.50s(9H,
11-t-Bu),2.40s(3H,5-CH3),2.63s(3H,4-CH3),
2.70s(3H,2-CH3),5.73br.s(1H,NH),6.70s(1H,
6-H),6.83d(1H,10-H,J=2.2Hz),7.02d(1H,8-H,
J=2.2Hz),7.07s(1H,1-H).
3.3.3. Tổng hợp 9-axyl-2,11,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin
Phản ứng axyl hóa xảy ra khi cho 2,11,12-trimetyl-5,7-đi(tert-
butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin phản ứng với anhiđrit axetic ở
điều kiện đun nóng. Anhiđrit axetic vừa đóng vai trò là chất phản ứng, dung
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
môi, đồng thời tạo môi trƣờng axit do một phần phân hủy tạo axit axetic.
39
Phản ứng xảy ra trong thời gian khoảng 3h, dùng sắc kí lớp mỏng để kiểm
tra sự kết thúc của phản ứng. Sau khi tinh chế sản phẩm thu đƣợc 0,478 gam tinh thể màu vàng sáng nhiệt độ nóng chảy 193-195 oC.
Phổ NMR 1Н, (CDCl3)δ, p.p.m: 1.29 s (9Н, 7-С(СН3)3), 1.42 s (9Н, 5-
С(СН3)3), 1,98 s (3H, N-COCH3), 2,46 s (3Н, 11-СН3), 2.66 s (3Н, 12-СН3),
2.68 s (3Н, 2-СН3), 7,07-7,34 m (4Н, Harom).
3.4. Tổng hợp N-axyl-2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin
3.4.1. Tổng hợp 2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on.
Đầu tiên dẫn xuất của anilin (2,4-đimetylanilin) phản ứng với
etylaxetoaxetatat trong điều kiện xúc tác axit ở nhiệt độ phòng ta thu đƣợc sản
phẩm của phản ứng ngƣng tụ.
Sản phẩm của phản ứng ngƣng tụ đƣợc vòng hoá trong axit poliphotphoric trong điều kiện đun nóng ở nhiệt độ khoảng 140o C. Kết quả
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
phản ứng thu đƣợc quinolon (hay ở dạng tautome hoá là 4-hiđroxiquinolin)
40
3.4.2. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin.
Quinolon đƣợc clo hoá bằng POCl3 phản ứng xảy ra khi đun sôi hỗn hợp
trong vòng 2 giờ thu đƣợc sản phẩm cuối cùng là 4-cloquinolin. Để phản ứng
đạt hiệu suất cao thì quinolon phải khô, vì POCl3 bị thủy phân mạnh làm giảm
hiệu suất phản ứng chính.
3.4.3. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetyl-5-nitroquinolin.
Từ các quinolin thu đƣợc tiếp tục thực hiện phản ứng nitro hóa. Theo tài
liệu [2] thì sự phân bố mật độ electron trên vòng benzen nhƣ sau:
Do đó phản ứng nitro hóa quinolin xảy ra chủ yếu ở vị trí 5 (vị trí 8 đã
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
có nhóm thế).
41
3.4.4. Tổng hợp 5-amino-4-clo quinolin.
Quinolin bị khử bởi H nguyên tử mới sinh (Fe/CH3COOH), ta thu đƣợc 5-
amino-4-clo quinolin
Sau khi thu đƣợc amino quinolin, sản phẩm phải đƣợc cất giữ tránh tiếp xúc
với axit do nhóm NH2 rất dễ phản ứng với các axit tạo muối amoni.
3.4.5 Tổng hợp 2,10,12-Trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-
1,5-oxazepin.
Cho 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon, 3,5- đi(tert-butyl) catechol và 5- amino-4-clo quinolin trong 10 ml axit axetic (99,5%) ở nhiệt độ 65-70oC trong
thời gian 2h.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
Cơ chế phản ứng dự kiến xảy ra theo sơ đồ sau:
42
Đầu tiên xảy ra phản ứng ngƣng tụ giữa nhóm amin và nhóm cacbonyl để
tạo ra sản phẩm trung gian có cấu trúc quinon imin. Sau đó quinon imin bị khử
bởi catechol tạo ra amino phenol. Cuối cùng thực hiện phản ứng vòng hóa giữa
các trung tâm nucleophin và electrophin để tạo ra sản phẩm cuối cùng.
Catechol đóng vai trò là một chất khử để chuyển hóa quinon imin thành
amino phenol. Nếu không có sự góp mặt của catechol thì hiệu suất của phản ứng
sẽ thấp hơn rất nhiều.
3.4.6. Tổng hợp N-axyl-2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin .
Phản ứng axyl hóa xảy ra khi cho 2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-
butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin phản ứng với anhiđrit axetic ở
điều kiện đun nóng. Anhiđrit axetic vừa đóng vai trò là chất phản ứng, dung
môi, đồng thời tạo môi trƣờng axit do một phần phân hủy tạo axit axetic.
Phản ứng xảy ra trong thời gian khoảng 3h, dùng sắc kí lớp mỏng để kiểm
tra sự kết thúc của phản ứng. Sau khi tinh chế sản phẩm thu đƣợc 0,23 gam tinh thể màu vàng sáng nhiệt độ nóng chảy 171-173 oC. Trùng khớp với tài liệu [16] Phổ NMR- 1Н, δ, p.p.m: 1.30 [s, 9Н, С(СН3)3(7)]; 1.45 [s, 9Н, С(СН3)3(5)];
1,97[s, 3H, COCH3(9)] 2.46 (s, 3Н, СН3(12)), 2.67 (s, 3Н, СН3(10)), 2.68 (s,
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
3Н, СН3(2)), 7.11 (s, 1H, НArom,), 7,24-7,38 m (3H, Harom).
43
KẾT LUẬN
Sau một thời gian nghiên cứu lí thuyết và thực nghiệm chúng tôi thu đƣợc
những kết luận sau đây.
1. Đã tổng hợp đƣợc 3,5-đi(tert-butyl)catechol và 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-
benzoquinon từ catechol.
2. Xuất phát từ các dẫn xuất của anilin đã tổng hợp đƣợc 3 dẫn xuất 4-clo
quinolin, 3 dẫn xuất 4-clo-5-nitroquinolin và 3 dẫn xuất 5-amino-4-clo-
quinolin tƣơng ứng.
3. Tổng hợp đƣợc 3 dẫn xuất [4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin.
4. Thu đƣợc 3 dẫn xuất N-axetyl- [4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 5. Xác định nhiệt độ nóng chảy và ghi phổ 1H NMR của oxazepin và N-axyl
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
oxazepin thu đƣợc. 6. Dựa vào phổ 1H NMR xác định đƣợc cấu trúc của các chất tổng hợp đƣợc.
44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
A. TIẾNG VIỆT.
[1] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng một số phương pháp phổ
nghiên cứu cấu trúc phân tử, NXB GD.
[2] Trƣơng Thế Kỷ (chủ biên), Nguyễn Anh Tuấn, Phạm Khánh Phong Lan, Đỗ
Thị Thúy, Đặng Văn Tịnh, Trƣơng Ngọc Tuyền (2006), Hóa hữu cơ hợp chất
hữu cơ đơn chức và đa chức sách dùng đào tạo dược sỹ đại học ( 2), NXB Y
học Hà Nội.
[3] Đỗ Đình Rãng (chủ biên), Đặng Đình Bạch, Lê Thị Anh Đào, Nguyễn Mạnh
Hà, Nguyễn Thị Thanh Phong (2005), Hóa học hữu cơ 3, NXB GD.
[4] Trần Quốc Sơn, Cơ sở hóa học dị vòng (2010), NXB ĐHSP
[5] Trần Quốc Sơn (chủ biên), Trần Thị Tửu (2003), Danh Pháp hợp chất hữu
cơ, NXB GD.
[6] Nguyễn Minh Thảo (2004), Hoá học các hợp chất dị vòng, NXB GD.
[7] Nguyễn Minh Thảo (2005), Tổng hợp hữu cơ, NXB ĐHQG Hà Nội.
[8] Phạm Văn Thỉnh (2009) , Hóa học các hợp chất thiên nhiên - Thái Nguyên .
[9] Ngô Thị Thuận (chủ biên), Nguyễn Minh Thảo, Văn Ngọc Hƣớng, Nguyễn
Thị Huệ, Nguyễn Hữu Định (2001)Thực tập hoá học hữu cơ, NXB ĐHQG Hà
Nội.
[10] Thái Doãn Tĩnh, Cơ chế và phản ứng hóa học hữu cơ (2), NXB Khoa học
và kỹ thuật Hà Nội
[11] Nguyễn Đình Triệu (2003), Các phương pháp vật lí ứng dụng trong hóa
học, NXB ĐHQG Hà Nội.
B. TIẾNG NƢỚC NGOÀI.
[12] Duong Nghia Bang (2009), V. N. Komissarov, Yu. A. Sayapin, V. V.
Tkachev, G. V. Shilov, S. M. Aldoshin and V. I. Minkin. 3,5-Di-tert-butyl-1,2-
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
benzoquinone in the synthesis of quinolino[4,5-bc][1,5]benzoxazepines,
45
aminophenols, and phenoxazines. // Russian Journal of Organic Chemistry, Vol.
45, № 3, p. 442-448.
[13] Etify A Bakhite, Shaban M Radwan & Ahmed M M El-Saghier (1995),
Synthesis of some new S- substituted thio- and thieno [2,3-b]-benzo [h]
quinoline derivatives, Indian Journal of Chemistry February, Vol. 34B, pp. 97-
101.
[14] Jie Jack Li (2006), Name Reactions, Spinger
[15] Jie Jack Li (2005), Name Reactions in Heterocyclic chemistry, Wiley
[16]Комиссаров В.Н (1997),. “Новые фото/термо/электрохромные системы
и реакции на основе пространственно-затрудненных фенол-хиноидных
структур”. Докторской Диссертация – Ростов-на-Дону
[17] The chemistry of aniline (2007)- Part 1- WILEY
C. TRANG WEB.
[18]http://kijuto.wordpress.com/2010/01/23/t%E1%BB%95ng-
k%E1%BA%BFt-khang-sinh-nhom-quinolone/
[19]http://www.lrc-
tnu.edu.vn/dongy/show_target.plx?url=/phanloai/Nhom%20B/Benzodiazepines.
htm&key=&char=phanloai.
[20] http://en.wikipedia.org/wiki/Benzodiazepine
[21] www.mdpi.com/journal/molecules
[ 22]http://daitudien.net/hoa-hoc/hoa-hoc-ve-quinolin.html
[23]http://www.lrc-
hueuni.edu.vn/dongy/show_target.plx?url=/phanloai/Nhom%20A/Antiprotozoal
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
s.htm&key=&char=phanloai
46
KÍ HIỆU CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
Tiếng Việt
Kí hiệu 1H NMR Tiếng Anh 1H-Nuclear Magnetic resonance Phổ cộng hƣởng từ proton
d doublet Vân đôi
dd doublets of double Vân đôi – đôi
m multiplet Vân bội
s singlet Vân đơn
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
t Triplet Vân ba
47
PHỤ LỤC
Hình1:
1H
phổ NMR của 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin
Hình 2:
phổ NMR 1H của N-axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin
Hình 3: Phổ 1H-NMR của2,11,12-Trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-
1,5-oxazepin
Hình 4: Phổ1H-NMR của N-axetyl-2,11,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin
Hình 5:
Phổ 1H-NMR của2,10,12-Trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin.
Hình 6:
Phổ1H-NMR của N-axetyl-2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin .
1
Dung
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
Hình1: Phổ NMR 1H của 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin
2
Dung
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
3
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
Hình 2: Phổ NMR 1H của N-axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin
4
Dung
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
Hình 5:Phổ 1H-NMR của2,10,12-Trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin.
5
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
6
Dung
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
Hình 6:Phổ1H-NMR của N-axetyl-2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin.
7
Dung
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
Hình 3:Phổ 1H-NMR của 2,11,12-Trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c] benzo[f]-1,5-oxazepin
8
Dung
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
9
Hình 4:Phổ1H-NMR của N-axetyl-2,11,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn
