Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Tổng hợp thư viện các peptidomimetic mới từ khung biaryl

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ---------------------

LÊ THÚY QUỲNH

TỔNG HỢP THƢ VIỆN CÁC HỢP CHẤT PEPTIDOMIMETIC TỪ KHUNG BIARYL

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – Năm 2016

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ---------------------

LÊ THÚY QUỲNH

TỔNG HỢP THƢ VIỆN CÁC HỢP CHẤT PEPTIDOMIMETIC TỪ KHUNG BIARYL

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã số:60440114

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS. Mạc Đình Hùng

Hà Nội – Năm 2016

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

LỜI CẢM ƠN

Khóa luận tốt nghiệp này được thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa Dươ ̣c- Khoa

Hóa học- Đại học Khoa Học Tự Nhiên- Đại học Quốc Gia Hà Nội.

Để có được những kết quả này, đầu tiên em xin chân thành cám ơn Ti ến sĩ Ma ̣c Đình Hù ng, người đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất giúp em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.

Em cũng xin chân thành cảm ơn các b ạn cùng nhóm, những người luôn nhiệt

tình giúp đỡ em trong quá trình thực nghiệm đề tài.

Học viên

Lê Thú y Quỳnh

Lê Thú y Quỳnh

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

NỘI DUNG

MỞ ĐẦ U ....................................................................................................................... 1

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ........................................................................................ 2

1.1 Peptidomimetic .................................................................................................. 2 1.1.1 Đi ̣nh nghĩa về peptidomimetic ................................................................... 2 1.1.2 Phân loa ̣i peptidomimetic ........................................................................... 3 1.1.3 Các phương pháp thiết kế peptidomimetic ................................................ 4 1.1.3.1 Sử a đổi các acid amin ............................................................................. 4 1.1.3.2 Hạn chế về cấu da ̣ng ............................................................................... 5 1.1.3.3 Bắt chướ c các cấu trú c bâ ̣c hai ................................................................ 6 1.1.4 Mô ̣t số Peptidomimetic đươ ̣c sử du ̣ng trong tổng hợp thuốc ..................... 9 1.1.4.1 Chất ứ c chế ACE ..................................................................................... 9 1.1.4.2 Chất ưc chế Thrombin ........................................................................... 10

1.2 Peptit- biphenyl ............................................................................................... 11 1.2.1 Các peptit biphenyl trong tự nhiên ........................................................... 12 1.2.1.1 Vancomycin [54] ................................................................................... 13 1.2.1.2 Biphenomycin [56]................................................................................ 13 1.2.1.3 Chất ứ c chế proteasom TMC-95a [58] .................................................. 14 1.2.2 Các peptit-biphenyl bắt phiến β (β-sheet) và vòng ngược (β-turn) [54] .. 15 1.2.3 Peptit-2,2‟-biphenyl cấu trú c và khả năng ứ c chế Calpain I .................... 16

CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM ................................................................................ 20 2.1 Tổng hợp cá c peptit-2-2’-biphenyl đối xứ ng ................................................... 20 2.2 Tổng hợp cá c peptit-2-2’-biphenyl không đối xứ ng ........................................ 25

CHƢƠNG 3: KẾ T QUẢ VÀ THẢ O LUẬN ............................................................ 31 3.1 Tổng hợp cá c peptit-2-2’-biphenyl đối xứ ng ................................................... 31 3.2 Tổng hợp cá c peptit-2-2’-biphenyl không đối xứ ng ........................................ 40

KẾT LUẬN ................................................................................................................. 51

Lê Thú y Quỳnh

TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................... 52

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

DANH MỤC HÌNH

Hình 1: Petidomimetic (2) dựa trên khung cyclohexan ............................................... 3

Hình 2: Xây dựng các Peptidomimetic từ các amino acid tự nhiên .............................. 4

Hình 3: Các kích thước vòng khác nhau của α-aminocycloalkan cacboxylic acid ....... 5

Hình 4: Thay thế 5,5-dimethylthiazolidin-4cacboxylic acid cho Prolin trong Angiotensin II ................................................................................................................. 5

Hình 5: Tổng hơ ̣p Macrocyclic Peptit [33b] .................................................................. 6

Hình 6: Ví dụ về các dẫn xuất bắt chước xoắn α ........................................................... 7

Hình 7: Mô ̣t số ví du ̣ về các peptidomimetic bắt chướ c nếp gấp β (β- sheet) ............... 8

Hình 8: Mô ̣t số khung phân tử dù ng bắt chướ c vòng ngươ ̣c (β- turn) ........................... 9

Hình 9: Các peptidomimetic làm thuốc ức chế ACE ................................................... 10

Hình 10: Aratroban từ phương pháp peptidomimetic .................................................. 11

Hình 11: Hơ ̣p chất peptit-2,2‟-biphenyl ....................................................................... 12

Hình 12: Cấu trú c củ a Vancomycin ............................................................................. 13

Hình 13: Cấu trú c củ a Biphenomycin .......................................................................... 14

Hình 14: Cấu trú c củ a TMC-95a và các chất tổng hơ ̣p 2a, 2b [58b] ........................... 14

Hình 15: Macro vòng chứ a hai đơn vi ̣ biphenyl và hai alanin ..................................... 15

Hình 16: Mẫu biphenyl thay thế cho D -Pro-L-Pro ...................................................... 16

Hình 17: Sự quay xung quanh liên kết aryl -aryl củ a peptit-biphenyl .......................... 16

Hình 18:Sự chuyển đổi cân bằng giữa hai đồng phân atrpisomer ............................... 17

Hình 19: Cấu trú c đơn tinh thể củ a dẫn xuất peptit-biphenyl ...................................... 18

Hình 20: Dẫn xuất peptit-piphenyl ứ c chế calpain....................................................... 18

Lê Thú y Quỳnh

Hình 21: Phương pháp tổng hơ ̣p các peptit-2,2‟-biphenyl đối xứ ng ........................... 19

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

Hình 22: Phương pháp tổng hơ ̣p các peptit-2,2‟-biphenyl không đối xưng ................ 19

Hình 23 : Sơ đồ tổng hơ ̣p 2,2-biphenyl diclorua acid .................................................. 31

Hình 24 : Cơ chế ta ̣o thành phenol 12 .......................................................................... 32

Hình 25: Phản ứng tổng hợp peptit-2-2‟-biphenyl 13-18 ............................................. 32

Hình 26 : Phổ 1HNMR củ a (500 MHz, CDCl3) của peptit-biphenyl 15 ...................... 34

Hình 27: Dẫn xuất peptide-2-2'-biphenylchứ a chuỗi peptit ngắn ................................ 36

Hình 28 : Sơ đồ tổng hơ ̣p chuỗi peptit ......................................................................... 36

Hình 29: Sơ đồ tổng hơ ̣p các dẫn xuất peptide-2-2'-biphenyl (25-27) ........................ 38

Hình 30: Cấu trúc củ a các dẫn xuất peptit-2-2‟-biphenyl (26-27) ............................... 39

Hình 31 : Sơ đồ tổng hơ ̣p mono peptit-2-2‟-biphenyl (29-34) .................................... 40

Hình 32 : Sơ đồ tổng hơ ̣p peptit-2-2‟-biphenyl (35-53) .............................................. 42

Lê Thú y Quỳnh

Hình 33 : Phản ứng Suzuki-Miyaura ........................................................................... 50

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

DANH MỤC BẢ NG

Bảng 1: Các dẫn xuất peptit-2-2‟-biphenyl 13-18 ........................................................ 33

Bảng 2: Dẫn xuất mono peptit-2-2‟-biphenyl (29-34) ............................................... 41

Lê Thú y Quỳnh

Bảng 3: Dẫn xuất peptit-2-2‟-biphenyl (35-53) ........................................................... 42

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

DANH MỤC VIẾT TẮT

DCM: dichloromethane

NMR: nuclear magnetic resonance- cô ̣ng hưở ng từ ha ̣t nhân

Cbz: Carboxybenzyl

DCC: N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide

DMAP: 4-Dimethylaminopyridine

EDCI: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide

HOBt: Hydroxybenzotriazole

DMF: Dimethylformamide

THF: Tetrahydrofuran

DMSO: Dimethyl sulfoxide

TLC: thin-layer chromatography

Lê Thú y Quỳnh

rt: room temperature- nhiê ̣t đô ̣ phòng

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

MỞ ĐẦ U

Peptidomimetic là tên gọi của những hợp chất có cấu trúc hoặc các tính chất

sinh học giống một peptit hoặc một protein tự nhiên mà vẫn giữ được khả năng

tương tác với các đích sinh học và cho các tác dụng sinh học tương tự [1-3].Trong

những năm gần đây, việc tổng hợp, thiết kế và phát triển các dẫn xuất

peptidomimetic đang là một trong những hướng nghiên cứu lớn trong hóa sinh và

tổng hợp thuốc. Việc tổng hợp các peptidomimetic có thể được xem xét từ nhiều

góc độ, phương pháp và mục đích khác nhau [2,4,5,6] ví dụ như: việc tạo ra các

dẫn xuất peptidomimetic cùng tính chất sinh học trong tổng hợp các chất ức chế

enzyme HIV-1 [7], tổng hợp pha rắn các dẫn xuất của pyrolidin cho việc xác định

các chất ức chế ACE mạnh [8], phương pháp sử dụng phản ứng “click” để tạo thành

vòng 1,2,3-triazol cho các chất ức chế AChE [9], ức chế HIV [10] và ức chế MMP

[11]…

Bên cạnh đó các dẫn xuất có cấu trúc từ khung biphenyl cũng có mặt trong

nhiều dược phẩm [12]. Chúng còn được ứng dụng rộng rãi như các phối tử trong

tổng hợp bất đối xứng [13] cũng như vật liệu tinh thể lỏng [14]. Theo như báo cáo

của Bernardo Herrado các dẫn xuất của peptit bisphenyl cho khả năng ức chế

Calpain- một loại enzym liên quan đến một loạt các điều kiện sinh lý bệnh như

thiếu máu cục bộ, bệnh Alzheimer và các bệnh thoái hóa khác [15,16].

Dưa trên các hoạt tính sinh học hữu ích của vòng biphenyl và các

peptidomimetic, trong khóa luâ ̣n này chúng tôi tiến hành triển khai đề tài “Tổ ng hơ ̣p thƣ viê ̣n cá c hơ ̣p chấ t peptidomimetic tƣ̀ khung biaryl” bằng việc kết hợp khung biaryl và chuỗi acid amin nhằm tạo ra hợp chất mới có khả năng đóng vai trò

như một peptit nhằm tạo tiền đề cho các nghiên cứu về hoạt tính sinh học và ứng

1

Lê Thú y Quỳnh

dụng của chúng trong lĩnh vực tìm kiếm thuốc mới.

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 Peptidomimetic

1.1.1 Đi ̣nh nghi ̃a về peptidomimetic

Mô ̣t hơ ̣p chất peptidomimetic có thể đươ ̣c đi ̣nh nghĩa như là mô ̣t chuỗi protein nhỏ mà được thiết kế để bắt chướ c các peptit tự nhiên cả về các đặc điểm về cấu trúc cũng như hoạt tính sinh học . Ngoài việc có nhiều sự lựa cho ̣n cũng như tr ánh

[17, 18]. Các peptidomimetic

đươ ̣c các tác d ụng phụ không mong muốn , các peptidomimetic còn cho thấy sinh khả dụng đường uống và hoạt tính sinh học cao hơn các peptit tự nhiên do đã giảm đươ ̣c viê ̣c bi ̣ phân hủ y bở i các enzyme trong cơ thể tâ ̣p trung nghiên cứ u về các đă ̣c điểm điê ̣n tử và cấu hình không gian củ a các peptit tự nhiên và thu ̣ thể củ a nó hoă ̣c các vi ̣ trí hoa ̣t đô ̣ng củ a enzyme . Như vâ ̣y, để phát triển các peptidomietic cần phải chú ý tới một số nguyên tắc cơ bản như sau [19]:

 :

các

Thay thế các khung xương peptit bằng các mảnh không phải peptit nếu viê ̣c thay thế mô ̣t liên kết amit không làm thay đổi hoa ̣t tính sinh ho ̣c hoă ̣c các liên kết amit không tương tác vớ i vù ng hoa ̣t đô ̣ng thì peptidomimetic có thể đươ ̣c thiết kế để loa ̣i bỏ các liên kết peptit .



Giữ la ̣i các chuỗi phu ̣ mà có liên quan đến hoa ̣t tính sinh ho ̣c, vì chúng tạo thành phần cấu trú c chứ a dươ ̣c tính củ a thuốc . Để cải thiê ̣n hoa ̣t tính sinh học củ a thuốc mô ̣t số thay đổi có thể đươ ̣c đưa vào như : thay đổi chiều dài của chuỗi, thay thế các liên kết cyclopetit bằng liên kết cô ̣ng hóa tri ̣ , thay thế

bằng các nhóm có cấu trú c không gian và cấu trú c điê ̣n tử tương tự (isosteric)

[20].

 Duy trì sự linh đô ̣ng củ a cấu trú c trong các peptidomimetic thế hê ̣ đầu

2

Lê Thú y Quỳnh

tiên nếu hoa ̣t đô ̣ng sinh ho ̣c đươ ̣c quan sát thấy là có liên quan đến sự linh đô ̣ng củ a cấu trú c, sau đó viê ̣c đưa thêm các yếu tố cố đi ̣nh cấu dạng vào các chuỗi phu ̣ là mô ̣t cách tiếp câ ̣n cần thiết và tỏ ra hiê ̣u quả đem la ̣i tính đă ̣c hiê ̣u trong tương tác vớ i thu ̣ thể và giảm tác du ̣ng phu ̣ không mong muốn .

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c



Lựa cho ̣n các mu ̣c tiêu thích hơ ̣p dựa trên giả thuyết về phần cấu trú c mang dươ ̣c tính . Nói cách khác , viê ̣c hiểu biết về mối quan hê ̣ giữa cấu trú c và hoạt tính hoặc cấu trúc 3D củ a các cấu da ̣ng có hoa ̣t tính sinh ho ̣c là mô ̣t con đườ ng đầy hứ a he ̣n để nhanh chóng đa ̣t đươ ̣c nhữ ng hơ ̣p chất tôt nhất mà không ta ̣o ra số lươ ̣ng lớ n các chất có hoa ̣t tính kém.

1.1.2 Phân loa ̣i peptidomimetic

Peptidomimetic có thể được chia thành ba nhóm tùy thuộc vào đặc điểm cấu

trúc và chức năng của chú ng [21]:

• Loại I-bắt chướ c về cấu trú c : thể hiê ̣n sự tương đồng về hình da ̣ng vớ i các chất tự nhiên và mang tất cả các chứ c năng đáp ứ ng cho sự tương tác vớ i enzyme hoă ̣c thu ̣ thể trong mô ̣t sự đi ̣nh hướ ng không gian nhất đi ̣nh.

• Type II-bắt chướ c chức năng: tương tự với các chất tự nhiên dựa trên sự tương tác với thụ thể đích hoặc enzyme mà không cần thể hiê ̣n sự giống nhau về cấu trú c.

• Loại III- bắt chướ c cả cấu trúc và chức năng.

Mô ̣t ví dụ về peptidomimetic : hormon giải phóng TRH (1) (thyrotropin-

releasing hormone) là một hormone vùng dưới đồi có cấu trúc đơn giản , cấu ta ̣o chỉ bở i 3 acid amin : Glu-His-Pro. Mô ̣t peptidomimetic đươ ̣c thiết kế bắt chướ c TRH dựa trên mô ̣t khung cyclohexan (2, Hình 1), ba nhóm chứ c mang hoa ̣t tính đươ ̣c đă ̣t trên khung vớ i cù ng đi ̣nh hướ ng không gian vớ i mạch bên acid amin đươ ̣c tìm thấy trong hormone TRH [18].

3

Lê Thú y Quỳnh

Hình 1: Petidomimetic (2) dựa trên khung cyclohexan

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

1.1.3 Các phƣơng pháp thiết kế peptidomimetic

1.1.3.1 Sƣ̉ a đổ i cá c acid amin

Các peptidomimtetic có thể được chuẩn bị từ nhiều cách nh ư đóng vòng các

peptide [23] hoă ̣c cô ̣ng hơ ̣p cá c acid amin không tự nhiên [22, 24]. Các acid amin không tự nhiên có thể đươ ̣ c ta ̣o thành từ các acid amin tự nhiên thông qua các biên đổ i như alkyl hóa amin [25], thay thế ma ̣ch bên [26] , mở rô ̣ng cấu trú c [27], đó ng vòng [28] và thay thế khung peptide bằng các đẳng cấu điê ̣n tử (isosteric) [22c, 29]

(Hình 2).

Hình 2: Xây dựng các Peptidomimetic từ các amino acid tự nhiên

Sự can thiê ̣p vào khung hoă ̣c ma ̣ch bên củ a các amino acid nhằm giảm các sự hạn chế của cấu hình và sự nh ận biết của các enzym phân hủy dẫn đến kết quả là

hoạt tính dược – đô ̣ng ho ̣c đươ ̣c cải thiê ̣n.

Ví dụ về thay thế các kích thước vòng khác nhau của α-aminocycloalkan

cacboxylic acid vào các vi ̣ tr í khác nhau của enkephalin (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-

chỉnh đáp ứng đau , đã thu đươ ̣c mô ̣t

4

Lê Thú y Quỳnh

OH), mô ̣t peptit chi ̣u trách nhiê ̣m điều peptidomimetic vớ i hoa ̣t tính invivo tốt hơn ( Hình 3) [30].

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

Hình 3: Các kích thước vòng khác nhau của α-aminocycloalkan cacboxylic acid

Ví dụ về việc thế 5,5-dimethylthiazolidin-4cacboxylic acid cho Prolin (Hình 4)

trong Angiotensin II- mô ̣t peptit quan tro ̣ng trong viê ̣c điều hòa huyết áp , kết quả là peptidomimetic cho hoa ̣t tính cao hơn các peptit tự nhiên 39% [31]

Hình 4: Thay thế 5,5-dimethylthiazolidin-4cacboxylic acid cho Prolin trong Angiotensin II

1.1.3.2 Hạn chế về cấ u da ̣ng

Sự ta ̣o vòng củ a chuỗi peptit thườ ng dẫn đến sự ổn đi ̣nh củ a các

peptidomimetic trong cơ thể cao hơn so vớ i các peptit b an đầu. Thiên nhiên cũng đã lơ ̣i du ̣ng ưu điểm này , rất nhiều các macrocyclic peptit có hoa ̣t tính sinh ho ̣c đã đươ ̣c tìm thấy trong tự nhiên . Ví dụ như somatostanin là một hormon macrocylic peptit đươ ̣c hình thành ở vù ng dướ i đồi , nó điều hòa việc tiết ra các hormon tăng trưở ng. Nó cũng hoạt động trong tuyến tụy , ngăn chă ̣n viê ̣c tiết ra glucagon và

insulin, dẫn tơi viê ̣c giảm nồng đô ̣ đườ ng trong máu [32]. Hoạt động điều tiết này là

do sự tương tác củ a vòng macrocyclic với một vùng của thụ thể .

5

Lê Thú y Quỳnh

Phương pháp đóng vòng chuỗi peptit vớ i mu ̣c đích làm giảm cấu da ̣ng linh đô ̣ng củ a củ a cấu trú c . Viê ̣c ha ̣n chế cấu da ̣ng củ a các hơ ̣p chất macrocyclic có thể làm tăng liên kết chọn lọc với thụ thể.

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

Phương pháp này không sử a đổi các peptit riêng biê ̣t mà thay đổi toàn bô ̣ cấu dạng của hợp chất peptit mục tiêu . Viê ̣c đóng vòng khung cơ sở đã đươ ̣c tiếp câ ̣n bằng rất nhiều cách như:

 Tạo liên kết giữa hai nguyên tử Nitơ amit

 Tạo liên kết giữa Cα vớ i mô ̣t nguyên tử Nitơ

 Tạo liên kết giữa đầu N của nhóm amin với một nguyên tử Nitơ amit

 Đóng vòng hai đầu N và C củ a peptidomimetic bằng liên kết amit

 Tạo liên kết hóa học giữa hai mạch bên

Phương pháp cuối cù ng đươ ̣c sử du ̣ng phổ bi ến nhất trong việc đóng vòng các peptidomimetic. Viê ̣c ta ̣o vòng đươ ̣c thực hiê ̣n bằng cách ta ̣o liên kết amid hoă ̣c ta ̣o

, vì vậy phương pháp đóng vòng mà chỉ chứa thành cầu disulfua cũng được tìm thấy trong tự nhiên , tuy nhiên cấu trú c như vâ ̣y không ổn đi ̣nh trong cơ thể

hydrocacbon đem la ̣i hiê ̣u quả cao hơn . Bướ c đóng vòng này có thể đươ ̣c thực hiê ̣n băng phản ứ ng metathesis sử du ̣ng xú c tác Grubbs [33]

Hình 5: Tổng hợp Macrocyclic Peptit [33b]

1.1.3.3 Bắ t chƣớ c cá c cấ u trú c bâ ̣c hai

Mục tiêu việc tạo ra các peptidomimetic bắt chước cấu trúc bậc hai như xoắn α

hay nếp gấp β của các peptit là để ổn đị nh các cấu da ̣ng đă ̣c trưng có hoa ̣t tính sinh học ở mức độ cao hơn . Các peptidomimetic này có khả năng thay thế các vòng và

6

Lê Thú y Quỳnh

xoắn cần thiết để tạo ra các peptit và protein , tạo ra mô ̣t phương pháp tiếp câ ̣n tôt hơn trong tổng hơ ̣p thuốc.

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

Hình 6: Ví dụ về các dẫn xuất bắt chước xoắn α

Các xoắn α là cấu trúc bậc hai phổ biến nhất trong các peptit , chiếm gần mô ̣t

nử a củ a cấu trú c polypeptide trong protein . Viê ̣c bắt chước một xoắn α lần đầu tiên đươ ̣c đề xuất bở i Hamilton, ngườ i đã báo cáo mẫu phân tử dựa trên khung terphenyl

(9) [34] và terpyridyl (10) [35] (Hình 7). Sau đó các nhóm nghiên cứ u củ a Boger và

Koenig cũng lần lươ ̣t báo cáo các dẫn xuất của 3-alkoxy-4-aminobenzoic acid amid

(11) có chứa từ 1 đến 3 đơn vi ̣ vòng thơm [36] và 1,4-dipiperazinobenzen bắt chướ c

mô ̣t peptit ngắn (12) [37] (Hình 6).

Nếp gấp β là cấu trúc quan trọng trong cấu trúc ba chiều và h oạt tính sinh ho ̣c của protein . Trong dạng cấu trúc polypeptide này không có dạng xoắn ốc, thay vì

thế, nó có dạng zigzag hơn là xoắn α. Trong một phiến β với 2 hoặc nhiều hơn 2

chuỗi polypeptide chạy dọc nhau và được liên kết theo một phương thức chung bởi

liên kết hydrogen giữa các nhóm CO và NH của chuỗi chính. Vì vậy tất cả các liên

kết hydrogen trong phiến β là tạo bởi các đoạn khác nhau trong chuỗi polypeptide.

7

Lê Thú y Quỳnh

Trong những năm gần đây, các nhà khoa học đang quan tâm đến các bệnh lý về t hần

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

kinh mà có liên quan đến sự tâ ̣p hơ ̣p các mảng oligome trong đó có chứ a dạng cấu trúc phẳng này [38]. Tuy nhiên cấu trú c và tính ổn đi ̣nh củ a các phiến β vẫn chưa

Hình 7: Mô ̣t số ví du ̣ về các peptidomimetic bắt chước nếp gấp β (β- sheet)

β: 5-amino-2-

β [39], đươ ̣c hiểu rõ như xoắn α. Mô ̣t số trườ ng hơ ̣p bắt chướ c các phiến methoxybenzaamit và hydrazit 13 để ổn định dạng đối song của phiến

epindolidion 14 [40], methoxypyrol 15 [41] giống như sơ ̣i trung tâm củ a phiến β để

đi ̣nh hướ ng c ác liên kết hydro thích hợp . Hơn nữa các khung vòng thơm đươ ̣c gắn hai chuỗi peptit đươ ̣c chứ ng minh đem la ̣i cấu trú c giống phiến β [42], đă ̣c biê ̣t các

vòng thơm cứn g nhắc này có tác du ̣ng buô ̣c các liên kết cầu hydro nằm trong vòng

các peptit (Hình 7).

Vòng ngược (β- turn) là cấu trúc bậc hai của protein thường xuyên được bắt

8

Lê Thú y Quỳnh

chướ c nhiều nhất . Mô ̣t vòng ngươ ̣c (β- turn) đươ ̣c đi ̣nh nghĩa như là một chuỗi tetrapetit có khoảng cách giũa C αi và C αi=3 nhỏ hơn 7Ao . Các vòng ngược có thể đươ ̣c ổn đi ̣nh bằng sự kìm ke ̣p bở i mô ̣t cation hoă ̣c các liên kết hydro nô ̣i phân tử . Ý

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

tưở ng bắt chướ c các vòng ngươ ̣c (β- turn) là sử du ̣ng các vòng cứ ng , trong đó các chuỗi bên đươ ̣c gắn cù ng hướ ng giống vớ i các peptit tự nhiên. Rất nhiều khung

Hình 8: Mô ̣t số khung phân tử dù ng bắt chướ c vòng ngươ ̣c (β- turn)

phân tử vớ i sự đa dạng về tính chất hóa học và ảnh hưởng không gian đã đươ ̣c báo

cáo để sự dụng cho việc tạo các vòng ngược (β- turn). Các hợp chất này thường

giố ng vớ i mô ̣t chuỗi dipeptit trung tâm củ a mô ̣t vòng ngươ ̣c vớ i cấu da ̣ng ch o phép

giữ đươ ̣c các liên kết hydro nô ̣i phân tử g iữa nhóm CO và NH đối diê ̣n , đươ ̣c sắp đă ̣t trong không gian mô ̣t cách thuâ ̣n lơ ̣i sẵn sàng để liên kết vớ i các sơ ̣i peptit (Hình 8) [43].

1.1.4 Mô ̣t số Peptidomimetic đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng trong tổ ng hơ ̣p thuố c

1.1.4.1 Chấ t ƣ́ c chế ACE

Các chất ứ c chế enzym chuyển hóa angiotensin ACE đang là mô ̣t nhóm thuốc , đă ̣c

[44-

quan tro ̣ng đã đươ ̣c ứ ng du ̣ng thành công trong viê ̣c điều tri ̣ rối loa ̣n huyết áp biê ̣t lầ cao huyết áp - mô ̣t trong những vấn đề lớ n phổ biến trên toàn thế giớ i 28]. Lịch sử của các chất ức chế enzym chuyển hóa angiotensin (ACE) bắt đầu nǎm

1954, khi tầm quan trọng của enzym này được thừa nhận lần đầu. Nǎm 1968, hợp

9

Lê Thú y Quỳnh

chất đầu tiên có khả nǎng ức chế chuyển angiotensin I thành angiotensin II là

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

Teprotide- mô ̣t pepti gồm 9 acid amin (Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro) được

tách chiết từ nọc rắn. Tuy nhiên chất này chưa bao giờ xuất hiện trên thị trường vì

thuốc này rất đắt và không có sinh khả dụng sau khi uống [45]. Sau nghiên cứ u về khả năng ức chế của peptit Teprotide và các nghiên cứu t iếp đó để xác đi ̣nh mối liên hê ̣ giữa cấu trú c và hoa ̣t tính cho thấy đơn vi ̣ dipept it Ala-Pro chính là phần cấu trúc mang dươ ̣c tính. Viê ̣c sử a đổi hai peptit này đã cho hai chất ứ c chế ACE là captopril và enapril [46] ( Hình 9).

Hình 9: Các peptidomimetic làm thuốc ức chế ACE

Từ những năm 1980 viê ̣c nghiên cứ u phát triển các thuốc ứ c chế Thrombin đang là mô ̣t trong những mối quan tâm lớ n để tìm ra thuốc điề u tri ̣ chứ ng huyết khối . Thrombin là . Thrombin kiểm soát sự cân bằng mô ̣t trong những enzym phân hủ y protein trong cơ thể giữa cầm máu và phân hủ y fibrin . Nó xúc tác chuyển đổi fibrinogen thành fibrin bằng cách

10

Lê Thú y Quỳnh

1.1.4.2 Chấ t ƣc chế Thrombin

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

tách các liên kết peptide gi ữa arginine và glycine trong chuỗi fibrinogen Gly-Val-Arg-Gly-

Pro-Arg [47]. Các phương pháp thiết kế và tổng hợp các hợp chất peptidomimetic ức chế

Thrombin là dựa trên viê ̣c bắt chướ c chuỗi fibrinogen mà tương tác vớ i vù ng hoa ̣t đô ̣ng của Thrombin . Cụ thể là , bắt đầu từ mảnh tripeptit Phe -Pro-Arg củ a fibrinogen mà đươ ̣c nhâ ̣n biết bở i bô ̣ ba xú c tác trong thrombin , rất nhiều các hơ ̣p chất đã đươ ̣c phát triển như thay thế nhóm cacboxylic ở cuối củ a acid amin Ar g bằng boronic aicd đã cho mô ̣t sự cải tiến đáng kể trong sự ứ c chế . Argatroban là mô ̣t chất ứ c chế thrombin vớ i K i= 40 nM. Nó có nguồn gốc từ Arginin -I và đươ ̣c phát triển bở i Mitsubishi (Nhâ ̣t Bản ) bằng các bướ c thay đổi hơ ̣p lý từ chất dẫn đầu là N -tosyl-I-argininemethyl este, bao gồm viê ̣c thay thế

nhóm methyl es te bằng pipecolic acid và tối ưu hóa phần arylsufonamit (Hình 10) [48].

Argatroban lần đầu tiên được giới thiệu tại Nhật Bản vào năm 1990 để điều trị rối loạn

mạch máu ngoại biên, và đã đươ ̣c FDA (Food and Drug Administration Mỹ) phê duyệt vào

năm 2000 như là một thuốc chống đông để phòng ngừa hoặc điều trị huyết khối ở bệnh

nhân giảm tiểu cầu do heparin , và vào năm 2002 nó được dùng như là thu ốc chống đông

máu ở bệnh nhân hoặc có nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin trong khi giải phẫu [49].

Hình 10: Aratroban từ phương pháp peptidomimetic

1.2 Peptit- biphenyl

ụng như là một công cụ để làm Peptit và các hơ ̣p chất liên quan đã đươ ̣c sử d

11

Lê Thú y Quỳnh

sáng tỏ các quá trình sinh hóa (bao gồm sự cuô ̣n gấp củ a protein ) [50], làm nguyên

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

liê ̣u công nghê ̣ [51], chất xú c tác bất đối [52] và các hợp chất có hoạt tính sinh học

dươ ̣c

[13] và vật liệu

khác [53]. Mă ̣t khác , các khung biphenyl cũng được ứng dụng nhiều trong phẩm [12], sử du ̣ng làm phối tử bất đối để tổng hơ ̣p bất đối xứ ng tinh thể lỏng [14]. Khung biphenyl còn đóng vai trò thú vi ̣ là mẫu bán cứ ng nhắc để kiểm soát cấu hình của peptit , nó được phối hợp để bắt trước các phiến β (β-sheet)

hoă ̣c vòng ngươ ̣c (β-turn) [54].

Các peptit-piphenyl vòng đươ ̣c tìm thấy có mă ̣t trong rất nhiều các hơ ̣p chất tự nhiên như: chất kháng sinh van comycin [55], biphenomycin [56], chất kháng khuẩn arylomycin[57], chất ứ c chế proteosom TMC -95A [58]. Trong các báo gần đây viê ̣c kết hơ ̣p khung biphenyl vớ i các acid amin hoă ̣c chuỗi peptit đã cho những dẫn suất vớ i những tính chất thú vị cả về cấu trúc cũng như hoạt tính sinh học [15,16,59,60].

Hình 11: Hơ ̣p chất peptit-2,2‟-biphenyl

Peptit-2,2‟-biphenyl (Hình 12) là các dẫn xuất mạch hở của 1,1‟-biphenyl có

chứ a các acid amin hoă ̣c chuỗi peptit ở vi ̣ trí C(2) và (C2‟).

1.2.1 Các peptit biphenyl trong tƣ ̣ nhiên

Các peptit-biphenyl đươ ̣c tìm thấy trong rất nhiều các sản phẩm tự nhiên , chúng đươ ̣c phân lâ ̣p từ rất nhiều các nguồn sinh ho ̣c khác nhau như vi khuẩn, nấm và các loài bọt biển…[61]. Các hợp chất peptit-biphenyl vòng có hoa ̣t tính sinh ho ̣c có thể áp dụng trong hóa sinh, phát triển thuốc, dươ ̣c phẩm và y ho ̣c [54-57,59]. Vì những hoạt tính sinh học quan trọng nên đã có rất nhiều nghiên cứ u đã đươ ̣c công bố về

12

Lê Thú y Quỳnh

tính chất cũng như phương pháp tổng hợp các hợp chất này [62].

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

1.2.1.1 Vancomycin [54]

(Hình 12), nó Vancomycin là kháng sinh glycopeptit đầ u tiên đươ ̣c báo cáo

đươ ̣c phân lâ ̣p từ sự lên m en củ a vi khuẩn Amicolatopsis orientalis từ mô ̣t mẫu đất đươ ̣c thu thâ ̣p bở i mô ̣t công ty dươ ̣c phẩm củ a Mỹ vào năm 1956. Vancomycin có khổ i lươ ̣ng phân tử khoảng 1500 dalton, bao gồm mô ̣t chuỗi 7 liên kết peptit . Do

cấu trú c hóa ho ̣c c ó nhiều liên kết peptit nên vancomycin là một kháng sinh có khả

năng tan tốt trong nướ c , phân bố rô ̣ng rãi vào các mô và di ̣ch ngoa ̣i bào trong cơ thể.

Hình 12: Cấu trú c củ a Vancomycin

Vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn bằng cách ức chế quá trình

sinh tổng hợp vỏ tế bào vi khuẩn. Vancomicyn hiê ̣n đang đươ ̣c sử du ̣ng để điều tri ̣

các bệnh nhiễm trùng ở các bệnh nhân dị ứng với kháng sinh

β-lactam và nó là kháng sinh liều cuối cho viê ̣c điều tri ̣ các bê ̣nh nhiễm trù ng do các chủ ng vi khuẩn kháng thuốc.

1.2.1.2 Biphenomycin [56]

Biphenomycin A -C là kháng sinh peptit vòng tự nhiên mà đă ̣c điểm cấu trú c

chính là một hệ thống biphenyl như là một phần của vòng 15 (Hình 13). Các hợp

13

Lê Thú y Quỳnh

chất này đã đươ ̣c báo cáo là kháng sinh đầu tiên ngoài vancomycin có chứ a vòng biphenyl. biphenomycin A mô ̣t dẫn xuất củ a β-hydroxy diisotyrosine , biphenomycin B có chứ a hai acid amin không tổng hơ ̣p pr otein là (S,S)-diisotyrosin and (2S,4R)-

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

hydroxyornithin, biphenomycin C là sự kết hơ ̣p củ a biphenomycin A và mô ̣t phần

của arginylserine . Biphenomycin A -C đươ ̣c phân lâ ̣p từ môi trưở ng lỏng chứ a protein và chất dinh dưỡng củ a vi khuẩn Streptomyces griseorubiginosus No.43708.

Hình 13: Cấu trú c củ a Biphenomycin Biphenomycin A -C thể hiê ̣n hoa ̣t tính kháng khuẩn đă ̣c biê ̣t là vi khuẩn gram . Hoạt tính kháng khuẩn củ a

dương nhưng không thể hiê ̣n hoa ̣t tính kháng nấm biphenomycin C thấp hơn biphenomycin A và B .

1.2.1.3 Chấ t ƣ́ c chế proteasom TMC-95a [58]

Hình 14: Cấu trú c củ a TMC-95a và các chất tổng hơ ̣p 2a, 2b [58b]

TMC-95a là mô ̣t tripeptit c ó chứa hệ thống vòng biphenyl trong cấu trú c vòng

14

Lê Thú y Quỳnh

17 (Hình 14), nó được phân lập từ sự lên men của Apiospora montagnei Sacc . TC

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

1093 bở i Ohnuki và các đồng nghiê ̣p. TMC-95a ức chế chọn lọc trên 20S proteasom

(Ki 0,0054 mM cho CT-L, 0,060 cho PA và 0,2 cho T-L), ngoài ra nó còn thể hiện

khả năng gây độc tế bào chống lại các tế bào ung thư ở người (HCT-116 và HL 60)

[58c,d].

Do cấu trú c đă ̣c biê ̣t cũng như khả năng ứ c chế proteasom ma ̣nh củ a TMC -95a,

đã có nhiề u nghiên cứ u về các phương pháp tổng hơ ̣p nên hơ ̣p chất này cũng như các dẫn xuất của nó.

1.2.2 Các peptit-biphenyl bắ t phiến β (β-sheet) và vòng ngƣợc (β-turn) [54]

Hình 15: Macro vòng chứ a hai đơn vị biphenyl và hai alanin

Năm 1986 Feigel và các cộng sự đã báo cáo các biphenyl có sự thế ở C 2 và C2‟

cung cấp mô ̣t mẫu khoảng cách phù hơ ̣p cho hai chuỗi peptit đối song gắn vào để xây dựng mô ̣t phiến β. Năm 1988 nhóm nghiên c ủa ông đã tổng hợp mô ̣t dẫn xuất

vòng lớn kết hợp của hai vòng biphenyl và hai alanin bắt chước một β vòng (β-

loop) (Hình 15) [54a,b]

Năm 2007, nhóm của Robinson đã báo cáo ba mẫu đồng phân thế (o,o‟- o,m‟-

và m ,m‟) của bipheny l để thay thế cho mẫu D -Pro-L-Pro trong viê ̣c chuẩn bi ̣ các peptidomimetic bắt chướ c PG-I (Hình 16). Mă ̣c dù viê ̣c sử du ̣ng ba mẫu đồng phân thế củ a biphenyl trong viê ̣c bắt chướ c cấu trú c β-hairpin đều cho các dẫn suất không ổn định trong các dung di ̣ch nướ c nhưng cả ba đều cho hoa ̣t tính kháng khuẩn trên cả vi khuẩn Gram âm và Gram dương , cung cấp mô ̣t khở i đầu thú vi ̣ cho viê ̣c tìm kiếm các hơ ̣p chất kháng khuẩn mớ i [54c].

15

Lê Thú y Quỳnh

Năm 2002, nhóm nghiên cứu của Bern ardo cũng báo cáo mô ̣t số dẫn xuất củ a biphenyl vớ i chuỗi peptit ta ̣i C (2) và (C2‟) ( Hình 17). Sự chuyển đổi củ a hai cấu trúc 38 và 39 là kết quả của sự quay xung quanh liên kết aryl -aryl. Nếu cấu trú c 39

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

Hình 16: Mẫu biphenyl thay thế cho D-Pro-L-Pro

đa ̣t đươ ̣c, cả hai chuỗi peptit sẽ tương tác thông qua liên kết hydro nội phân tử ,

gây ra mô ̣t sự lan truyền trong chuỗi pepit và thu đươ ̣c cấu hình bắt chướ c mô ̣t vòn g ngươ ̣c (β-turn)[59b].

Hình 17: Sự quay xung quanh liên kết aryl -aryl củ a peptit-biphenyl

1.2.3 Peptit-2,2’-biphenyl cấ u trú c và khả năng ức chế Calpain I a) Cấu trú c [59b,e]

Theo nghiên cứ u củ a Bernardo và

cô ̣ng sự d o có chứ a mô ̣t tru ̣c bất đối trong phân tử nên các dẫn xuất peptit -2,2‟-biphenyl có mô ̣t số tính chất về cấu trú c đáng chú ý sau:

- Do các dẫn xuất peptit -2,2‟-biphenyl có chứ a tru ̣c bất đối củ a khung biphenyl

16

Lê Thú y Quỳnh

và cá c trung tâm bất đối củ a chuỗi acid amin nên ta ̣o thành hai đồng phân

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

-biphenyl la ̣i châ ̣m hơn rất nhiều và các

atropisomer (aS) và (aR). Sự chuyển đổi cân bằng về hình da ̣ng xung quanh vòng biphenyl trong các biphenyl thế ở vi ̣ trí 2,2‟- xảy ra rất nhanh, tuy nhiên sự cân bằng về hình da ̣ng củ a các dẫn xuất peptit atropisiomer của chúng có thể được phân biệt bởi phổ 1HNMR (Hình 18).

Hình 18:Sự chuyển đổi cân bằng giữa hai đồng phân atrpisomer - Các dữ liệu phổ 1HNMR và IR củ a các hơ ̣p chất này chỉ ra có liên kết hydro , kết quả là ta ̣o nên cấu trú c bắt chướ c nô ̣i phân tử giữa hai nhóm NH và CO amit

các vòng ngược (β-turn). Các liên kết hydro này có khả năng gây là nguyên nhân

gây nên sự chuyển đổi châ ̣m giữa hai da ̣ng cân bằng giữa các atropisomer .

Cấu trú c tinh thể củ a các peptit -biphenyl cho thấy trâ ̣t tự sắp xếp cấu tr úc phân

tử và siêu phân tử rất chă ̣t chẽ vớ i các liên kết hydro nô ̣i phân tử và hydro ngoa ̣i phân tử (Hình 19).

b) Khả năng ức chế calpain I[16, 59, 63]

17

Lê Thú y Quỳnh

Calpain I là mô ̣t enzym phổ biến ho ̣ calpain củ a cystein proteaza , nó được kích hoạt bởi một lượng micromol của ion Ca 2+.

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

Hình 19: Cấu trú c đơn tinh thể củ a dẫn xuất peptit-biphenyl Enzym này đươ ̣c chứ ng minh là gây ra sự thủ y phân rất nhiều protein bao gồm protein bô ̣ khung xương củ a tế bào , enzym tham gia vào quá trình truyền tín hiê ̣u , các thụ thể màng và các yếu tố dịch mã . Viê ̣c kích hoa ̣t các calpain liên quan đến các điều kiện sinh lý bệnh bao gồm bệnh Alzheimer , bê ̣nh teo cơ , đa xương cứ ng ,

viêm khớ p, đu ̣c thủy tinh thể và các bệnh liên quan đến lão hóa khác [15].

Hình 20: Dẫn xuất peptit-piphenyl ứ c chế calpain

Phân tích cấu trú c củ a các chât tổng hơ ̣p ức chế calpain cho thấy có sự xuất hiê ̣n của các vòng thơm. Kể từ khi sự hiê ̣n diê ̣n củ a các vòng thơm có ảnh hưở ng sâu sắc về cấu trú c (cả phân tử và siêu phân tử ) và các tính chất (hóa học, vâ ̣t lý , công nghê ̣

18

Lê Thú y Quỳnh

và sinh học ) của các hợp chất hữu cơ , các dẫn xuất pep tit-biphenyl có chứ a vòng thơm ở chuỗi peptit đã đươ ̣c mở rô ̣ng nghiên cứ u . Theo báo cáo củ a Bernar do và

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

các cộng sự các dẫn xuất này c ó khả năng ức chế calpain I , đă ̣c biê ̣t dẫn xuất 42 là

mô ̣t trong những chất ứ c chế ma ̣nh nhất cho đến nay vớ i IC 50 = 87pM (Hình 20).

Từ các tài liệu tham khảo và trên cở sở các phân tích nêu trên, có thể thấy rằng,

phương án để tổng hợp được các dẫn xuất peptit-biphenyl trên cơ sở khung biaryl là

hoàn toàn khả thi. Các đại phân tử thu được hứa hẹn có nhiều ứng dụng trong hóa

học,sinh ho ̣c , nhằm tạo ra hợp chất mới có khả năng đóng vai trò như một peptit

nhằm tạo tiền đề cho các nghiên cứu về hoạt tính sinh học và ứng dụng của chúng

trong lĩnh vực tìm kiếm thuốc mới.

Chính vì vậy, trong luận văn này, chúng tôi đề xuất phương pháp tổng hợp các

peptit-2,2‟-biphenyl có chứ a các acid amin hoă ̣c chuỗi peptit ngắn giống nhau và

khác nhau ở (C2) và (C2‟) (Hình 21, Hình 22).

Hình 21: Phương pháp tổ ng hơ ̣p các peptit-2,2‟-biphenyl đối xứ ng

19

Lê Thú y Quỳnh

Hình 22: Phương pháp tổng hơ ̣p các peptit-2,2‟-biphenyl không đối xưng

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM

Tất cả phản ứng được thực hiện dưới môi trường khí nitơ. Hóa chất tinh khiết

được mua từ Aldrich. Dichloromethane tinh khiết được mua từ Fischer sau đó làm

khô bằng P2O5 trước khi sử dụng. Phổ cộng hưởng từ được đo trên máy BRUKER

500 MHz Asend tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên,

ĐHQGHN, sử dụng TMS là chất chuẩn nội, CDCl3 và DMSO (d6) làm dung môi.

2.1 Tổ ng hơ ̣p cá c peptit-2-2’-biphenyl đố i xƣ́ ng

Tổng hợp [1,1'-biphenyl] -2,2'-dicarboxylic acid (5) : 5 g (36,5 mmol) của

axit anthralinic được hòa tan trong 15 mL nước và 9,2 mL HCl đặc. Hỗn hợp được

giữ ở 0-5 °. 35 mL dung dịch của NaNO2 2,63 g (38 mmol) được nhỏ giọt từ từ

trong 30 phút. Trong một bình khác, 12,6 g (50,5 mmol) CuSO5 được hòa tan trong

50 mL nước và khuấy trong 10 phút, dung dịch được giữ lạnh bằng nước đá, 21 mL

NH4OH được thêm vào và khuấy ở 0°C. Dung dịch của NH2OH được chuẩn bị

bằng cách hòa tan 3,65g(51,2 mmol) NH2OH.HCl trong 8,5 mL NaOH 6N, sau đó

được thêm vào dung dịch đồng. Dung dịch muối Diazoni được thêm từ từ vào dung

dịch đồng, phản ứng duy trì ở 10°C. Sau khi nhỏ giọt hết, dung dịch phản ứng được

khuấy thêm 5 phút sau đó đun sôi và trung hòa cẩn thận với 25 mL HCl đặc. Sản

phẩm thô được lọc hút và kết tinh lại thu được 2,74 g (62%) chất rắn màu vàng.

Nhiệt độ nóng chảy 225-228°C.

Tổng hợp 6,6'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-2,2'-dicarboxylic acid (6): 5 g (33

mmol) của 2-amino-3-methylbenzoic acid đươ ̣c cho thêm vào 16,5 ml NaOH 2,5 M

và 70 mL nước. Hỗn hợp được khuấy và gi ữ ở 0-4°C trong 10 phút sau đó NaNO 2

(2,73 g, 39,6 mmol) được thêm vào và khuấy trong 15 phút. 30 ml của dung dịch HCl 4M đươ ̣c nhỏ gio ̣t từ từ trong 30 phút và giữ ở 0-5°C. Hỗn hơ ̣p phản ứ ng đươ ̣c khuấy thêm 20 phút để đảm bảo muối diazoni đã được hình thành . Trong một bình

khác, 12,5 g (50 mmol) CuSO5 được hòa tan trong 50 mL nước và khuấy trong 10

phút, dung dịch được giữ lạnh bằng nước đá, 21 mL NH4OH được thêm vào và

20

Lê Thú y Quỳnh

khuấy ở 0°C. Dung dịch của NH2OH được chuẩn bị bằng cách hòa tan 3,39 g (57

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

mmol) NH2OH.HCl trong 9,5 mL NaOH 6N, sau đó được thêm vào dung dịch

đồng. Dung dịch muối Diazoni được thêm từ từ vào dung dịch đồng, phản ứng duy

trì ở 0°C. Sau khi nhỏ giọt hết, dung dịch phản ứng được khuấy thêm 30, duy trì nhiê ̣t đô ̣ dướ i 10°C sau đó đun sôi trong 30 phút và làm lạnh về nhiệt độ phòng rồi

trung hòa cẩn thận với 37,5 mL HCl đặc. Sản phẩm thô được lọc hút và kết tinh lại

thu được 2,5 g chất rắn màu vàng. Sản phẩm thô được kết tinh lại bằng EtOH và sau

đó làm la ̣nh về nhiê ̣t đô ̣ phòng , lọc hút trên phễu buchner rồi làm khô ở 100°C thu

đươ ̣c 0.54 g (12%) chất rắn màu vàng. Nhiệt độ nóng chảy 220-230°C.

Tổng hợp [1,1'-biphenyl] -2,2'-dicarbonyl dichloride (7): (5) (2 g, 8,26

mmol) đươ ̣c nhỏ cho thêm 6 ml SOCl2 và đun hồi lưu trong 3h rồi làm la ̣nh về nhiê ̣t

đo ̣ phòng. Thionyl clorua đươ ̣c làm bay hơi dướ i áp suất thấp thu đươ ̣c chất rắn màu

vàng. Sản phẩm thô (7) thu đươ ̣c vớ i hiê ̣u suất cao (100%) mà không cần tinh chế.

Tổng hợp 6,6'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-2,2'-dicarbonyl dichloride (8): (6)

(2 g, 7,4mmol) đươ ̣c nhỏ cho thêm 6 ml SOCl2 và đun hồi lưu trong 3h rồi làm la ̣nh

về nhiê ̣t đo ̣ phòng. Thionyl clorua đươ ̣c làm bay hơi dướ i áp suất thấp thu đươ ̣c chất

rắn màu vàng . Sản phẩm thô (7) thu đươ ̣c vớ i hiê ̣u suất cao (100%) mà không cần tinh chế.

Quy trình chung để tổ ng hơ ̣p cá c peptide -biphenyl (phƣơng phá p 1): các (1.1 đương lươ ̣ng ) được hòa tan dung môi muố i HCl củ a các dẫn xuất acid amin

DCM khan và thêm vào dung di ̣ch Et 3N (1.5 đương lươ ̣ng) dưới Nito trơ. Thêm vào

dung dịch biphenyl diclorua acid đã được hòa tan trong 20 mL DCM. Sau khi phản

ứng kết thúc, dung dịch được rửa bằng HCl 0,01N, chiết lại bằng DCM và nước,

làm khô bằng Na2SO4 rồi làm bay hơi dưới áp suất thấp. Hỗn hợp sản phẩm thô

được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hex 3:2].

: các acid amin đư ợc hòa tan Quy trình chung cho phả n ƣ́ ng tổ ng hơ ̣p amit

trong DCM dưới Nito trơ .Thêm vào dung di ̣ch Et 3N khô (1,5 đương lươ ̣ng) rồ i làm

lạnh tớ i 0°C trong 30 phút. 1,2 đương lươ ̣ng DCC và 20% DMAP( tính theo trọng

21

Lê Thú y Quỳnh

lươ ̣ng củ a DCC) được thêm vào. Phản ứng được giữ ở 0°C trong 1 giờ và khuấy

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

qua đêm ở nhiệt độ phòng. Sau khi phản ứng kết thúc, dung dịch được rửa bằng

HCl 0,01N, chiết lại bằng DCM và nước, làm khô bằng Na2SO4 rồi làm bay hơi

dưới áp suất thấp. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc:

Hex 4:1].

Quy trình chung phá bả o vê ̣ N -CBz: các dẫn xuất được bảo vệ bằng CBz được hòa tan trong dung môi EtOAc: MeOH (4:1). 5% mol Pd/C được thêm vào.

Hỗn hợp phản ứng được dẫn khí H2 trong 6 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, dung

dịch được lọc qua phễu lọc xelit và làm bay hơi dung môi dưới áp suất thấp thu sản

phẩm thô. Sản phẩm được sử dụng trực tiếp cho bước chuyển hóa tiếp theo mà

không cần tinh chế lại bằng sắc kí cột.

2,2'-(([1,1'-biphenyl]-2,2'- Tổ ng hơ ̣p Dimethyl

dicarbonyl)bis(azanediyl))diacetate (13): HCl.Gly.COOMe đươ ̣c thêm vào dung dịch của (7) trong dung môi DCM khan sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các peptide-biphenyl (phương pháp 1) đã nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế

bằng sắc kí cột [EtOAc: Hex 3:2] thu được (55%) chất rắn màu vàng.

2,2'-(([1,1'-biphenyl]-2,2'- Tổ ng hơ ̣p Dimethyl

dicarbonyl)bis(azanediyl))diacetate (14): HCl.Ala.COOMe đươ ̣c thêm vào dung

dịch của (7) trong dung môi DCM khan sử du ̣ng quy trình chung để tổng hợp các

peptide-biphenyl (phương pháp 1) đã nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế

bằng sắc kí cột [EtOAc: Hex 3:2] thu được (60%) chất rắn màu vàng.

2,2'-(([1,1'-biphenyl]-2,2'- Tổ ng hơ ̣p Dimethyl

dicarbonyl)bis(azanediyl))(2S,2'S)-bis(4-methylpentanoate) (15):

HCl.Leu.COOMe đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a (7) trong dung môi DCM khan sử dụng quy trình chung để tổng hơ ̣p các peptide -biphenyl (phương pháp 1) đã nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hex 3:2] thu

được (63%) chất rắn màu vàng.

(2'-(((2S,3R)-3-hydroxy-1-methoxy-1-oxobutan-2- Tổ ng hơ ̣p Methyl

yl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonyl)-L-allothreoninate (16):

22

Lê Thú y Quỳnh

(7) trong dung môi DCM khan HCl.Threo.COOMe đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các peptide -biphenyl (phương pháp 1) đã nêu [EtOAc: Hex 3:2] thu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột

được (26%) chất rắn màu vàng.

2,2'-(([1,1'-biphenyl]-2,2'- Tổ ng hơ ̣p Dimethyl

dicarbonyl)bis(azanediyl))(2S,2'S)-bis(3-phenylpropanoate) 17:

HCl.PheAla.COOMe đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a (7) trong dung môi DCM khan sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các peptide -biphenyl (phương pháp 1) đã nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hex 3:2] thu

được (53%) chất rắn màu vàng.

2,2'-(([1,1'-biphenyl]-2,2'- Tổ ng hơ ̣p Dimethyl

dicarbonyl)bis(azanediyl))(2S,2'S)-bis(3-phenylpropanoate) (18):

-biphenyl (phương pháp 1) đã nêu

HCl.Pro.COOMe đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a (7) trong dung môi DCM khan sử dụng quy trình chung để tổng hơ ̣p các peptide trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hex 3:2] thu

được (67%) chất rắn màu vàng.

Tổ ng hơ ̣p benzyloxy )carbonyl)-L-proline (19): 1 g (8,69 mmol) của Proline

được hòa tan trong 20 mL dioxan và 20 mL dung dịch K2CO3 bão hòa, hỗn hợp

được làm lạnh ở 0° C. 3,19 mL (9,75 mmol) benzyl cloromat được thêm từng giọt

trong 1 giờ. Hỗn hợp khuấy ở nhiệt độ phòng trong 5 giờ. Sau khi phản ứng kết

thúc, hỗn hợp được trung hòa bằng HCl 1M, chiết lại với EtOAc và nước, làm khô

bằng Na2SO4 rồi làm bay hơi dưới áp suất thấp thu được2,12 g sản phẩm, hiệu suất

98%.

2-((1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)carbamoyl)- Tổ ng hơ ̣p benzyl

1H-pyrrole-1-carboxylate (20): acid (19) và Phenylalanin metyl este được hòa tan

trong dung môi DCM khan sử du ̣ng quy trình chung cho phản ứ ng tổng hơ ̣p amit đã nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hex 4:1] thu

được (70%) chất rắn màu vàng.

Tổ ng hơ ̣p methyl 3-phenyl-2-(1H-pyrrole-2-carboxamido)propanoate (21):

23

Lê Thú y Quỳnh

(20) đươ ̣c hòa tan trong dung môi EtOH/MeOH sử du ̣ng quy trình chung phá bảo vê ̣

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

N-CBz nêu trên . Sau khi phản ứ ng hỗn hơ ̣p sản phẩm thô được sử dụng trực tiếp

cho bước chuyển hóa tiếp theo mà không cần tinh chế lại bằng sắc kí cột (85%).

2-(1-((benzyloxy)carbonyl)-1H-pyrrole-2-carboxamido)-3- Tổ ng hơ ̣p

phenylpropanoic acid (22): (20) được hòa tan trong 40 mL methanol và 40 mL

NaOH 2M. Hỗn hợp phản ứng được khuấy trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng. Sau khi

phản ứng kết thúc, sản phẩm được trung hòa bằng HCl 2M, chiết lại với EtOAc và

nước, làm khô bằng Na2SO4 rồi làm bay hơi dưới áp suất thấp thu được sản phẩm

thô được sử dụng trực tiếp cho bước chuyển hóa tiếp theo mà không cần tinh chế lại

(90%).

Tổ ng hơ ̣p benzyl 2-((1-(((R)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxo-3-

phenylpropan-2-yl)carbamoyl)-1H-pyrrole-1-carboxylate (23): (22) và alanin

g cho

metyl este đươ ̣c hòa tan trong dung môi DCM khan sử du ̣ng quy trình chun phản ứng tổng hợp amit đã nêu trên . Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc

kí cột [EtOAc: Hex 4:1] thu được (27%) chất rắn màu vàng.

(2R)-methyl 2-(3-phenyl-2-(1H-pyrrole-2- Tổ ng hơ ̣p

carboxamido)propanamido)propanoate (24): (23) đươ ̣c hò a tan trong dung môi EtOH/MeOH sử du ̣ng quy trình chung phá bảo vê ̣ N -CBz nêu trên . Sau khi phản ứng hỗn hợp sản phẩm thô được sử dụng trực tiếp cho bước chuyển hóa tiếp theo

mà không cần tinh chế lại bằng sắc kí cột (85%).

2,2'-(((2S,2'S)-1,1'-([1,1'-biphenyl]-2,2'- Tổ ng hơ ̣p Dimethyl

dicarbonyl)bis(pyrrolidine-1,2-diyl-2-carbonyl))bis(azanediyl))(2S,2'S)-bis(3-

(7) trong dung môi

ptide-biphenyl (phương

[EtOAc: phenylpropanoate) (25) : (21) đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a DCM khan sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các pe pháp 1) đã nêu trên . Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột

Hex 3:2] thu được (80%) chất rắn màu vàng.

Tổ ng hơ ̣p Dimethyl 2,2'-(((2S,2'S)-2,2'-(((2S,2'S)-1,1'-([1,1'-biphenyl]-2,2'-

dicarbonyl)bis(pyrrolidine-1,2-diyl-2-carbonyl))bis(azanediyl))bis(3-

phenylpropanoyl))bis(azanediyl))(2S,2'S)-dipropionate (26): (24) đươ ̣c thêm

24

Lê Thú y Quỳnh

vào dung dịch của (7) trong dung môi DCM khan sử du ̣ng quy trình chung để tổng

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

hơ ̣p các peptide-biphenyl (phương pháp 1) đã nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được

tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hex 3:2] thu được (63%) chất rắn màu vàng.

Tổ ng hơ ̣p Dimethyl 2,2'-(((2S,2'S)-2,2'-(((2S,2'S)-1,1'-(6,6'-dimethyl-[1,1'-

biphenyl]-2,2'-dicarbonyl)bis(pyrrolidine-1,2-diyl-2-

carbonyl))bis(azanediyl))bis(3-phenylpropanoyl))bis(azanediyl))(2S,2'S)-

(8) trong dung môi DCM

dipropionate (27) : (24) đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a khan sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các peptide-biphenyl (phương pháp 1) đã nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hex 3:2] thu

được (58%) chất rắn màu vàng.

-biphenyl: Anhydric

2.2 Tổ ng hơ ̣p cá c peptit-2-2’-biphenyl không đố i xƣ́ ng Quy trình chung để tổ ng hơ ̣p cá c mono amit peptit

diphenic (1 đương lươ ̣ng) đươ ̣c thêm vào h ỗn hợp của các acid amin metyl este và . Hỗn hơ ̣p Et3N (1,5 đương lươ ̣ng ) trong dung môi DCM khan ở nhiê ̣t đô ̣ phòng

đươ ̣c khuấy qua đêm . Sau khi phản ứ ng kết thú c , dung dịch được rửa bằng HCl 0,01N, chiết lại bằng EtOAc và nước, làm khô bằng Na2SO4 rồi làm bay hơi dưới áp

suất thấp . Hỗn hợp sản phẩm thô được sử du ̣ng luôn cho các bướ c tiếp theo mà

không cần tinh chế la ̣i.

2'-((2-methoxy-2-oxoethyl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-2- Tổ ng hơ ̣p

carboxylic acid (29): HCl.Gly.COOMe đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a anhydit (28) trong dung môi DCM khan , sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các mono amit peptit-biphenyl nêu trên. Sau khi phản ứ ng hỗn hơ ̣p sản phẩm thô được sử dụng trực tiếp cho bước chuyển hóa tiếp theo mà không cần tinh chế lại (92%).

Tổ ng hơ ̣p (S)-2'-((1-methoxy-1-oxopropan-2-yl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-

2-carboxylic acid (30): HCl.Ala.COOMe đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a anhydit (28) trong dung môi DCM khan , sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các mono amit peptit-biphenyl nêu trên . Sau khi phản ứ ng hỗn hơ ̣p sản phẩm thô được sử

dụng trực tiếp cho bước chuyển hóa tiếp theo mà không cần tinh chế lại (92%).

Tổ ng hơ ̣p (S)-2'-((1-methoxy-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)carbamoyl)-[1,1'-

25

Lê Thú y Quỳnh

biphenyl]-2-carboxylic acid (31): HCl.Leu.COOMe đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

anhydit (28) trong dung môi DCM khan , sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các mono amit peptit -biphenyl nêu trên . Sau khi phản ứ ng hỗn hơ ̣p sản phẩm thô được sử dụng trực tiếp cho bước chuyển hóa tiếp theo mà không cần tinh chế lại (98%).

Tổ ng hơ ̣p (S)-2'-((1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)carbamoyl)-[1,1'-

biphenyl]-2-carboxylic acid (32): HCl.PheAla.COOMe đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch của anhydit (28) trong dung môi DCM khan , sử du ̣ng quy trình chun g để tổng hơ ̣p các mono amit peptit -biphenyl nêu trên . Sau khi phản ứ ng hỗn hơ ̣p sản phẩm thô

được sử dụng trực tiếp cho bước chuyển hóa tiếp theo mà không cần tinh chế lại

(99%).

Tổ ng hơ ̣p (R)-2'-((3-(benzylthio)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl)carbamoyl)-

[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid (33): Benzyl-cysteine methyl

(28) trong dung môi

-biphenyl

ester hydrochloride đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a anhydit DCM khan , sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các mono amit peptit nêu trên. Sau khi phản ứ n g hỗn hơ ̣p sản phẩm thô được sử dụng trực tiếp cho bước

chuyển hóa tiếp theo mà không cần tinh chế lại (89%).

(S)-2'-(2-(methoxycarbonyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-[1,1'- Tổ ng hơ ̣p

biphenyl]-2-carboxylic acid (34): HCl.Pro.COOMe đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a anhydit (28) trong dung môi DCM khan , sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các mono amit peptit -biphenyl nêu trên . Sau khi phản ứ ng hỗn hơ ̣p sản phẩm thô được

sử dụng trực tiếp cho bước chuyển hóa tiếp theo mà không cần tinh chế lại (90%).

Quy trình chung để tổng hợp các Peptit -biphenyl (phƣơng phá p 2): HOBt

(1,3 đương lươ ̣ng ), Et3N (1,5 đương lươ ̣ng ), EDCI (1,3 đương lươ ̣ng ) đươ ̣c thêm

(1 đương lươ ̣ng ) và muối HCl của các acid

lần lươ ̣t vào dung di ̣ch củ a mono acid amin khác (1,3 đương lươ ̣ng) in dung môi DCM khan ta ̣i nhiê ̣t đô ̣ phòng . Hỗn hơ ̣p phản ứng được khuấy từ 10-18 giờ và theo dõi bằng sắc ký lớ p mỏng (TLC). dung

dịch được rửa bằng HCl 0,01N, chiết lại bằng DCM và nước, làm khô bằng Na2SO4

rồi làm bay hơi dưới áp suất thấp. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí

26

Lê Thú y Quỳnh

cột [EtOAc: Hex].

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

Tổ ng hơ ̣p Methyl (2'-((2-methoxy-2-oxoethyl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-2-

carbonyl)-L-alaninate (35): HCl.Ala.COOMe, EDCI, HOBt đươ ̣c thêm vào dung dịch của (29) trong DCM khan, sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các peptit - biphenyl (phương pháp 2) nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc

kí cột [EtOAc: Hexane] thu được (78%) chất rắn màu vàng.

Tổ ng hơ ̣p Methyl (2'-((2-methoxy-2-oxoethyl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-2-

-

carbonyl)-L-leucinate (36): HCl.Leu.COOMe, EDCI, HOBt đươ ̣c thêm vào dung dịch của (29) trong DCM khan , sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các peptit biphenyl (phương pháp 2) nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu được (84%) chất rắn màu vàng.

Tổ ng hơ ̣p Methyl (2'-((2-methoxy-2-oxoethyl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-2-

carbonyl)-L-allothreoninate (37): HCl.Threo.COOMe, EDCI, HOBt đươ ̣c thêm

vào dung dịch của (29) trong DCM khan, sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các peptit-biphenyl (phương pháp 2) nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế

bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu được (76%) chất rắn màu vàng.

Tổ ng hơ ̣p Methyl (2'-((2-methoxy-2-oxoethyl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-2-

carbonyl)-L-phenylalaninate (38): HCl.PheAla.COOMe, EDCI, HOBt đươ ̣c thêm

vào dung dịch của (29) trong DCM khan, sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các peptit-biphenyl (phương pháp 2) nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế

bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu được (26%) chất rắn màu vàng.

Tổ ng hơ ̣p Methyl S -benzyl-N-(2'-((2-methoxy-2-oxoethyl)carbamoyl)-[1,1'-

biphenyl]-2-carbonyl)-L-cysteinate (39): HCl.Gly.COOMe, EDCI, HOBt đươ ̣c

thêm vào dung di ̣ch củ a (33) trong DCM khan , sử du ̣n g quy trình chung để tổng hơ ̣p các peptit -biphenyl (phương pháp 2) nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu được (84%) chất rắn màu vàng.

Tổ ng hơ ̣p Methyl (2'-((2-methoxy-2-oxoethyl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-2-

27

Lê Thú y Quỳnh

- carbonyl)-L-prolinate (40): HCl.Gly.COOMe, EDCI, HOBt đươ ̣c thêm vào dung dịch của (34) trong DCM khan , sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các peptit

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

biphenyl (phương pháp 2) nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc

kí cột [EtOAc: Hexane] thu được (78%) chất rắn màu vàng.

(2'-(((S)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl)carbamoyl)-[1,1'- Tổ ng hơ ̣p Methyl

biphenyl]-2-carbonyl)-L-leucinate (41): HCl.Leu.COOMe, EDCI, HOBt đươ ̣c

thêm vào dung di ̣ch củ a (30) trong DCM khan , sử du ̣ng quy trình chung để tổ ng hơ ̣p các peptit -biphenyl (phương pháp 2) nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được

tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu được (83%) chất rắn màu vàng.

Synthesis of Methyl (2'-(((S)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl)carbamoyl)-

[1,1'-biphenyl]-2-carbonyl)-L-allothreoninate (42): HCl.Threo.COOMe, EDCI,

(30) trong DCM khan , sử du ̣ng quy trình -biphenyl (phương pháp 2) nêu trên. Hỗn hợp sản

HOBt đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a chung để tổng hơ ̣p các peptit phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu được (30%) chất rắn

màu vàng.

(2'-(((S)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl)carbamoyl)-[1,1'- Tổ ng hơ ̣p Methyl

biphenyl]-2-carbonyl)-L-phenylalaninate (43): HCl.PheAla.COOMe, EDCI,

(30) trong DCM khan , sử dụng quy trình -biphenyl (phương pháp 2) nêu trên. Hỗn hợp sản

HOBt đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a chung để tổng hơ ̣p các peptit phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu được (84%) chất rắn

màu vàng.

-benzyl-N-(2'-(((S)-1-methoxy-1-oxopropan-2- Tổ ng hơ ̣p Methyl S

yl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonyl)-L-cysteinate (44): HCl.Ala.COOMe,

(33) trong DCM khan , sử du ̣ng quy EDCI, HOBt đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a

trình chung để tổng hợp các peptit -biphenyl (phương pháp 2) nêu trên. Hỗn hợp

sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu được (78%) chất

rắn màu vàng.

(2'-(((S)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl)carbamoyl)-[1,1'- Tổ ng hơ ̣p Methyl

biphenyl]-2-carbonyl)-L-prolinate (45): HCl.Ala.COOMe, EDCI, HOBt đươ ̣c

28

Lê Thú y Quỳnh

thêm vào dung di ̣ch củ a (34) trong DCM khan, sử du ̣ng quy trình chung để tổng

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

hơ ̣p các peptit -biphenyl (phương pháp 2) nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được

tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu được (80%) chất rắn màu vàng.

(2'-(((2S,3S)-3-hydroxy-1-methoxy-1-oxobutan-2- Tổ ng hơ ̣p Methyl

yl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonyl)-L-leucinate (46):

(31) trong DCM

-biphenyl (phương pháp 2)

HCl.Threo.COOMe, EDCI, HOBt đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a khan, sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các peptit nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu

được (28%) chất rắn màu vàng.

(2'-(((S)-1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2- Tổ ng hơ ̣p Methyl

yl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonyl)-L-leucinate (47):

-biphenyl (phương pháp 2)

HCl.PheAla.COOMe, EDCI, HOBt đươ ̣c thêm vào dung dịch của (31) trong DCM khan, sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các peptit nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu

được (82%) chất rắn màu vàng.

(2'-(((R)-3-(benzylthio)-1-methoxy-1-oxopropan-2- Tổ ng hơ ̣p Methyl

yl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonyl)-L-leucinate (48): HCl.Leu.COOMe,

(33) trong DCM khan , sử du ̣ng quy EDCI, HOBt đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a

trình chung để tổng hợp các peptit -biphenyl (phương pháp 2) nêu trên. Hỗn hợp

sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu được (81%) chất

rắn màu vàng.

(2'-(((S)-1-methoxy-4-methyl-1-oxopentan-2- Tổ ng hơ ̣p Methyl

yl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonyl)-L-prolinate (49): HCl.Leu.COOMe,

(34) trong DCM khan , sử du ̣ng quy EDCI, HOBt đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a

trình chung để tổng hợp các peptit

-biphenyl (phương pháp 2) nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu được (80%) chất

rắn màu vàng.

Tổ ng hơ ̣p Methyl S-benzyl-N-(2'-(((S)-1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-

yl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonyl)-L-cysteinate (50):

29

Lê Thú y Quỳnh

HCl.PheAla.COOMe, EDCI, HOBt đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a (33) trong DCM

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

it-biphenyl (phương pháp 2)

khan, sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các pept nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu

được (79%) chất rắn màu vàng.

(2'-(((S)-1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2- Tổ ng hơ ̣p Methyl

yl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonyl)-L-prolinate (51):

-biphenyl (phương pháp 2)

HCl.PheAla.COOMe, EDCI, HOBt đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a (34) trong DCM khan, sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các peptit nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu

được (78%) chất rắn màu vàng.

(2'-(((S)-1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2- Tổ ng hơ ̣p Methyl

yl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonyl)-L-allothreoninate (52):

(32) trong DCM

-biphenyl (phương pháp 2)

HCl.Threo.COOMe, EDCI, HOBt đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a khan, sử du ̣ng quy trình chu ng để tổng hơ ̣p các peptit nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu

được (35%) chất rắn màu vàng.

(2'-(((2S,3S)-3-hydroxy-1-methoxy-1-oxobutan-2- Tổ ng hơ ̣p Methyl

yl)carbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonyl)-L-prolinate (53):

(33) trong DCM

-biphenyl (phương pháp 2)

HCl.Threo.COOMe, EDCI, HOBt đươ ̣c thêm vào dung di ̣ch củ a khan, sử du ̣ng quy trình chung để tổng hơ ̣p các peptit nêu trên. Hỗn hợp sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí cột [EtOAc: Hexane] thu

30

Lê Thú y Quỳnh

được (32%) chất rắn màu vàng.

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

CHƢƠNG 3: KẾ T QUẢ VÀ THẢ O LUẬN

Trong khuôn khổ luận văn, chúng tôi lựa chọn hướng nghiên cứu tập trung thực

hiện một số nội dung sau:

 Tổng hợp các dẫn xuất Peptide-2,2‟-biphenyl mới bằng việc kết hợp

khung biphenyl và chuỗi acid amin giống hoă ̣c khác nhau.

 Xác định công thức cấu tạo của các sản phẩm tạo thành bằng các phương pháp hoá lý hiện đại như phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR, 13CNMR. Đặc biệt áp dụng phương pháp phân tích nhiễu xạ tia X đơn tinh

thể đã khẳng định được công thức cấu tạo và các yếu tố lập thể của đơn tinh

thể một số hợp chất tổng hợp được.

3.1 Tổ ng hơ ̣p cá c peptit-2-2’-biphenyl đố i xƣ́ ng

Hình 23 : Sơ đồ tổng hơ ̣p 2,2-biphenyl diclorua acid

Để tiến hành tổng hơ ̣p các peptit -2-2‟-biphenyl chú ng tôi thực hiê ̣n phản ứ ng

tổ ng hơ ̣p khung 2,2-biphenyl diaci (7,8) (Hình 23).

Có rất nhiều phương pháp để tổng hợp vòng biphenyl diaci (5, 6) như phản ứ ng

Ulman hay mô ̣ t số phản ứ ng sử du ̣ng xú c tác kim loa ̣i chuyển tiếp như phản ứ ng Suzuki-Miyaura, phản ứng Stille , phản ứng Negishi… nhưng phương pháp đi từ

(5,

chất đầu acid anthralinic đươ ̣c thứ c hiê ̣n khá dễ dàng và cho hiê ̣u suất tương đối lớ n . Trong quá trình tổng hơ ̣p chú ng tôi bắt đầu bằng phản tổng hơ ̣p biphenic diacid 6) bằng phản ứ ng diazo hóa amin (1, 2) trong sự có mă ̣t củ a NaNO 2 và dung di ̣ch HCl đă ̣c ta ̣i nhiê ̣t đô ̣ 0 oC sau 30 phút thu được muối diazonium (3, 4). Các muối

31

Lê Thú y Quỳnh

(5, 6) bằng dung di ̣ch diazonium ngay sau đó đươ ̣c chuyển thành biphenic biacid

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

(5) vớ i hiê ̣u

(6) thu đươ ̣c r ất ít sản phẩm

khử Cu 2+/NH2OH ta ̣i 10 oC, sau khi tinh chế chú ng tôi thu đươ ̣c chất suất 60% nhưng khi có thêm nhóm thế ở vi ̣ trí para (11%) và quá trình tinh chế khá phức tạp . Hiê ̣u suất phản ứ ng thấp có thể do muối diazonium không bền ở nhiê ̣t đô ̣ lớ n hơn 0-5 oC nên bi ̣ tách thành cation aryl (10) và N2. Orbital trống củ a (10) dễ dàng phản ứ ng vớ i bất kì mô ̣t tác nhân Nucleophin nào đó như H2O ta ̣o thành phenol (12) (Hình 24).

Hình 24 : Cơ chế ta ̣o thành phenol 12

5: 1H NMR (500 MHz, Phổ cô ̣ng hƣở ng tƣ̀ ha ̣t nhân củ a diphenic acid

DMSO) δ 7.83 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (td, J =

7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H).

Để có thể thực hiện phản ứng amide hóa, acid (5, 6) được chuyển hóa thành

dạng chlorua acid của nó bằng việc đun hồi lưu trong SOCl2 trong vòng 8h rồi làm

bay hơi dưới áp suất thấp. Chlorua acid (7, 8) được dùng trực tiếp cho chuyển hóa

tiếp theo mà không cần tinh chế lại.

Hình 25: Phản ứng tổng hợp peptit-2-2‟-biphenyl 13-18

Các peptit-2-2‟-biphenyl (13-18) đươ ̣c tổng hơ ̣p thành công b ằng việc ghép cặp các acid amin và chlorua acid 7 trong dung môi CH2Cl2 và triethylamine ở nhiệt độ

32

Lê Thú y Quỳnh

phòng cho hiệu suất trung bình khoảng 50-70%, riêng chỉ có phản ứ ng vớ i Threonin thu đươ ̣c hiê ̣u suất thấp (16%).

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

Bảng 1: Các dẫn xuất peptit-2-2‟-biphenyl 13-18

%

Dẫn xuấ t R

55%

13

60%

14

63%

15

16%

16

53%

17

67%

18

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của peptit-biphenyl 15 cho thấy các vùng

tín hiệu đặc trưng cho từng nhóm proton của hai đồng phân dia . Proton thuô ̣c nhóm

CH3 của Leucin có độ chuyển dịch hóa học đặc trưng tại các vùng δ = 0.87 (d, J =

6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H) và 0.74 (d, J = 6.5

Hz, 3H). Proton thuô ̣c nhóm CH củ a Leucin có độ chuyển dịch hóa học tại δ = 1.37

– 1.29 (m, 1H), 1.16 – 1.07 (m, 1H). Proton thuô ̣c nhóm CH 2 của Leucin có độ

chuyển dịch hóa học 1.65 – 1.53 (m, 1H), 1.53 – 1.42 (m, 3H). Tín hiệu singlet ở vị

33

Lê Thú y Quỳnh

trí δ = 3.66 và 3.55 ppm tương ứ ng vớ i 3H củ a nhóm –OCH3. Proton củ a nhóm CH α cho tín hiê ̣u multiple ở δ = 4.55- 4.77 ppm. Các tín hiệu cộng hưởng của Hthơm nằm trong khoảng từ δ = 7.1- 7.59 ppm (Hình 26 )

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

Hình 26 : Phổ 1HNMR củ a (500 MHz, CDCl3) của peptit-biphenyl 15

Phổ cô ̣ng hƣở ng tƣ̀ ha ̣t nhân củ a cá c dẫn xuấ t peptide-biphenyl 13-18:

Peptide-biphenyl 13: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 – 7.59 (m, 2H), 7.59 –

7.54 (m, 2H), 7.41 – 7.32 (m, 4H), 7.15 – 7.09 (m, 2H), 4.01 – 3.85 (m, 4H), 3.64 – 3.59 (m, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.33, 169.10, 138.00, 134.36,

128.94, 128.86, 126.83, 126.34, 51.31, 51.30, 40.45.

Peptide-biphenyl 14: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H),

7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 2H), 7.36 (td, J = 7.6, 1.8 Hz,

2H), 7.31 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 2H), 4.87 – 4.72 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.33, 165.90, 134.55, 131.64,

130.98, 130.43, 130.35, 127.19, 52.72, 48.83, 18.58.

Peptide-biphenyl 15: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 – 7.56 (m, 1H), 7.55 –

7.51 (m, 2H), 7.42 – 7.35 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 – 7.16 (m, 1H),

7.15 – 7.10 (m, 1H), 4.57 – 4.46 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 1.78 (s, 1H),

34

Lê Thú y Quỳnh

1.65 – 1.53 (m, 1H), 1.53 – 1.42 (m, 3H), 1.37 – 1.29 (m, 1H), 1.16 – 1.07 (m, 1H),

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.57, 173.20, 169.76, 169.73, 139.22, 138.54, 135.73, 130.23, 130.02, 129.89, 129.35, 127.91, 127.69, 127.50,

126.95, 52.33, 51.03, 41.09, 24.91, 24.59, 23.05, 22.93, 21.84, 21.60.

Peptide-biphenyl 16: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 – 7.61 (m, 2H), 7.43 –

7.34 (m, 4H), 7.33 – 7.28 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 4.82 – 4.75 (m, 2H), 4.43 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ 171.33, 167.17, 134.63, 131.70, 130.99, 130.44, 130.21, 127.17,

68.13, 57.91, 52.81, 20.19.

Peptide-biphenyl 17: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H),

7.39 – 7.32 (m, 6H), 7.29 – 7.20 (m, 8H), 7.12 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 6.5

Hz, 2H), 4.83 – 4.71 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 13.7, 5.6 Hz,

1H), 2.93 (dd, J = 13.7, 7.5 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 1.67 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.27, 171.88,

169.52, 169.42, 139.17, 138.71, 136.28, 136.20, 135.85, 135.48, 130.22, 129.92,

129.52, 129.35, 129.17, 128.62, 128.00, 127.71, 127.37, 127.10, 53.72, 52.41,

38.08, 37.81.

Peptide-biphenyl 18: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 – 7.49 (m, 1H), 7.47 –

7.38 (m, 4H), 7.39 – 7.30 (m, 3H), 7.23 – 7.15 (m, 1H), 4.66 – 4.42 (m, 2H), 3.75

(s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.65 – 3.60 (m, 2H), 3.56 – 3.45 (m, 2H), 3.43 – 3.34 (m, 1H), 2.25 – 2.08 (m, 2H), 2.02 – 1.61 (m, 7H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.89,

172.88, 172.70, 169.76, 169.60, 169.31, 136.94, 136.76, 136.58, 136.41, 136.09,

131.64, 130.96, 130.49, 130.22, 129.91, 129.30, 129.10, 129.01, 127.64, 127.61,

Để tiếp tu ̣c nghiên cứ u về tính chất củ a các peptit biphenyl, chúng tôi tiếp tục tổng hợp

thêm các dẫn xuất peptide-2-2'-biphenyl đối xứ ng vớ i chuỗi peptit ngắn.

35

Lê Thú y Quỳnh

127.53, 127.38, 58.69, 58.26, 52.38, 52.29, 49.14, 45.68, 29.67, 25.19, 25.01, 22.46.

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

Hình 27: Dẫn xuất peptide-2-2'-biphenylchứ a chuỗi peptit ngắ n

Chuỗi peptit mục tiêu được thiết kế bằng việc thực hiện ghép cặp ba acid amin

cơ bản là Proline , Phenylalanine và Alanine . Chúng tôi lựa chọn Prolin làm acid

amin đầu tiên trong chuỗi peptit nhằm giảm các cấu hình củ a chuối do cấu trúc

vòng đặc biê ̣t củ a Prolin giúp cản trở sự quay xung quanh chuỗi peptit.

Hình 28 : Sơ đồ tổng hơ ̣p chuỗi peptit

Từ Proline tự nhiên, nhóm chức amin được bảo vệ dưới dạng cacbamat bằng

nhóm bảo vệ Cbz trong sự có mă ̣ t củ a NaHCO 3,dung môi dioxan, phản ứng thu

được acid (19) vớ i hiệu suất cao 98%. Từ acid (19) thực hiện phản ứng amide hóa

vớ i HCl.L-PheAla-OMe theo điều kiện phản ứng được phát triển bởi Steglich (DCC/DMAP) thu được sản phẩm (20) với hiệu suất 70%. Phản ứng phá bảo vệ

chọn lọc nhóm N -CBz sử du ̣ng H 2, Pd/C trong dung môi EtOAc /MeOH (4:1) ở

nhiê ̣t đô ̣ phòng thu đươ ̣c chuỗi peptit ngắn (21) vớ i hiê ̣u suất cao (85%). Nhóm

chức ester của phenylalanine (20) được phá bảo vệ dễ dàng trong môi trường kiềm

36

Lê Thú y Quỳnh

(NaOH/MeOH) sau đó tiếp tục thực hiện phản ứng amide hóa vớ i HCl.Ala.OMe

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

trong sự có mă ̣t củ a DCC /DMAP/, dung môi DCM ta ̣i nhiê ̣t đô ̣ phòng thu được

chuỗi 3 acid amin (23) với hiệu suất 65%. Phá bảo vệ chọn lọc nhóm N -Cbz thu

đươ ̣c chuỗi peptit ngắn có chứa ba acid amin (24) vớ i hiê ̣u suất (27%) (Hình 29).

Phổ cô ̣ng hƣở ng tƣ̀ ha ̣t nhân củ a chuỗi peptide: Hơ ̣p chấ t 20: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 – 7.28 (m, 5H), 7.28 – 7.16

(m, 4H), 7.05 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.22 – 5.01 (m, 2H), 4.83 (d, J =

5.5 Hz, 1H), 4.37 – 4.22 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.56 – 3.32 (m, 2H),

3.22 – 2.92 (m, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.16 – 1.96 (m, 1H), 1.88 – 1.55 (m, 3H).

Hơ ̣p chấ t 23: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 – 7.29 (m, 4H), 7.30 – 7.17 (m, 5H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.21 – 4.99 (m, 2H), 4.82 – 4.37 (m,

2H), 4.28 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 – 3.29 (m, 2H), 3.20 – 2.88 (m, 2H), 2.11 (s,

1H), 2.01 – 1.89 (m, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.69 – 1.57 (m, 1H), 1.40 –

1.20 (m, 4H).

Với việc thu được chuỗi peptit ngắn (21) và (24), biphenyl peptit mục tiêu được

tổng hợp thành công bằng việc ghép cặp peptit (21) và (24) vớ i chlorua acid (7) và

(8) trong sự có mă ̣t củ a trietylamin , dung môi CH2Cl2, tại nhiê ̣t đô ̣ phòng thu đươ ̣c các dẫn xuất (25-26) vớ i hiệu suất trung bình (60%) (Hình 29).

Dữ liệu phổ 1HNMR của dẫn xuất peptide -2-2'-biphenyl có chứ a chuỗi peptit ngắn (25-27) vẫn cho th ấy sự xuất hiện tín hiệu củ a hai đồng phân diasteromer c ó

thể là do sự quay xung quay các liên kết peptit nhưng sự giải thích phù hợp hơn là

do sự quay quanh liên kết aryl- aryl giữa hai dang đồng phân atropiisomer của

bisphenyl. Sự chuyển đổi chậm giữa hai dạng đồng phân aS và aR này có thể cho

rằng là do có liên kết Hidro giữa các chuỗi peptit trong phân tử.

Phổ cô ̣ng hƣở ng tƣ̀ ha ̣t nhân củ a cá c dẫn xuấ t peptide-biphenyl 25-27:

Peptide-biphenyl 25: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.61 (s, 1H),

7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 – 7.28 (m, 6H), 7.26 – 7.06

(m, 10H), 7.00 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 12.9, 7.7

Hz, 1H), 4.55 – 4.48 (m, 1H), 4.47 – 4.38 (m, 2H), 3.79 – 3.73 (m, 1H), 3.70 (d, J =

37

Lê Thú y Quỳnh

9.7 Hz, 3H), 3.63 – 3.49 (m, 2H), 3.45 (d, J = 26.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.21 (dd, J

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

= 14.0, 4.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H),

2.54 – 2.34 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.87 – 1.78 (m, 4H), 1.60 – 1.50 (m, 1H), 1.49 – 1.39 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.57, 172.38,

171.88, 170.89, 170.84, 169.42, 137.48, 136.94, 136.72, 136.55, 135.66, 135.03,

131.31, 130.67, 129.76, 129.56, 129.42, 129.37, 129.13, 128.94, 128.55, 128.50,

128.48, 128.45, 128.02, 127.87, 127.39, 127.05, 126.90, 126.82, 59.98, 59.96,

59.40, 59.38, 59.29, 53.87, 53.83, 53.80, 53.64, 52.44, 52.38, 52.32, 52.26, 51.90,

50.25, 49.33, 48.17, 47.35, 47.33, 47.28, 39.14, 39.09, 37.75, 37.58, 31.71, 29.81,

28.02, 25.45, 24.77, 23.19.

Hình 29: Sơ đồ tổng hơ ̣p các dẫn xuất peptide-2-2'-biphenyl (25-27)

Peptide-biphenyl 26: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.63 (d, J =

21.1 Hz, 1H), 7.56 – 7.28 (m, 7H), 7.32 – 7.07 (m, 11H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J =

7.1 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.59 – 4.36 (m, 3H), 4.36 – 4.14 (m, 3H), 3.75 – 3.62 (m,

6H), 3.60 – 3.54 (m, 2H), 3.48 – 3.10 (m, 4H), 2.41 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.02 –

38

Lê Thú y Quỳnh

1.89 (m, 2H), 1.89 – 1.64 (m, 8H), 1.56 (s, 1H), 1.43 (s, 1H), 1.34 – 1.14 (m, 6H).

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.22, 172.49, 172.33, 171.45, 170.92, 170.60,

170.02, 169.43, 138.29, 137.02, 131.39, 131.03, 129.81, 129.71, 129.61, 129.41,

129.32, 128.97, 128.65, 128.50, 127.96, 127.66, 126.93, 126.63, 60.08, 58.57,

55.32, 52.37, 50.38, 48.13, 47.44, 39.20, 36.31, 32.00, 29.83, 28.58, 25.63, 24.63,

23.23, 18.56, 18.47, 18.14.

Peptide-biphenyl 27: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 – 7.25 (m, 4H), 7.25 –

7.06 (m, 12H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 6.1

Hz, 1H), 4.81 – 4.32 (m, 6H), 3.79 – 3.62 (m, 6H), 3.63 – 3.55 (m, 1H), 3.38 – 2.99

(m, 4H), 2.98 – 2.75 (m, 3H), 2.16 – 2.04 (m, 4H), 2.05 – 1.96 (m, 7H), 1.92 (s,

1H), 1.91 – 1.78 (m, 4H), 1.39 (dd, J = 17.8, 6.7 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 5H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.83, 171.64, 170.51, 170.25, 138.64, 136.88,

134.72, 131.14, 129.32, 128.73, 127.02, 124.37, 60.02, 54.46, 52.47, 50.27, 48.28,

37.48, 28.27, 25.30, 20.32, 18.02.

Đơn tinh thể củ a các hơ ̣p chất (26-27) thu đươ ̣c bằng cách làm bay hơi châ ̣m ta ̣i nhiê ̣t đô ̣ phòng trong dung môi methanol. Cấu trúc phân tử của peptit-2-2‟-biphenyl

(26-27) được xác định bằng phương pháp phân tích nhiễu xạ tia X đơn tinh thể

(single X-ray differaction). Cả hai cấu trúc đều cho thấy sự xuất hiện của liên kết

hydro nô ̣i phân tử (Hình 30).

39

Lê Thú y Quỳnh

Hình 30: Cấu trúc củ a các dẫn xuất peptit-2-2‟-biphenyl (26-27)

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

3.2 Tổ ng hơ ̣p cá c peptit-2-2’-biphenyl không đố i xƣ́ ng

Hình 31 : Sơ đồ tổng hơ ̣p mono peptit-2-2‟-biphenyl (29-34)

Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất peptit -2-2‟-biphenyl đươ ̣c thực lần lươ ̣t từ

anhydrit (28). Đầu tiên anhydrit (28) đươ ̣c phản ứ ng vớ i các acid amin trong sự có

mă ̣t củ a Et 3N, dung môi DCM khan ta ̣i nhiê ̣t đô ̣ phòng thu các mono acid (29-34)

vớ i hiê ̣u suất cao (73-90%) mà không cần tinh chế lại. (Hình 31, Bảng 2). Các mono

. Các peptit -2-2‟-

acid (29-34) lần lươ ̣t đươ ̣c phản ứ ng vớ i các acid amin khác trong sự có mă ̣t củ a EDCI/HOBt/Et3N trong dung môi DCM ta ̣i nhiê ̣t đô ̣ phòng biphenyl (35-53) thu đươ ̣c vớ i hiê ̣u suất cao , riêng phản ứ ng vớ i threonin vẫn thu đươ ̣c hiê ̣u suất thấp. Sự khác biê ̣t này có thể là do nhóm OH tự do củ a threonin .

Phổ cô ̣ng hƣở ng tƣ̀ ha ̣t nhân củ a cá c dẫn xuấ t mono peptide-biphenyl 29-34:

Mono peptide-biphenyl 29: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 – 7.77 (m, 1H),

7.60 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.48 – 7.40 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H),

7.14 – 7.10 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.99 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H).

Mono peptide-biphenyl 30: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (t, J = 8.4 Hz,

1H), 7.60 – 7.55 (m, 1H), 7.47 – 7.33 (m, 4H), 7.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.14 – 7.00

(m, 3H), 4.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.58 – 3.50 (m, 3H),

1.19 – 1.14 (m, 3H), 0.92 – 0.84 (m, 3H).

Mono peptide-biphenyl 31: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 – 7.65 (m, 1H),

7.51 – 7.45 (m, 1H), 7.34 – 7.23 (m, 4H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 – 6.93 (m,

1H), 6.81 – 6.73 (m, 1H), 4.48 – 4.41 (m, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 1H), 3.53 – 3.47 (m,

3H), 1.45 – 1.35 (m, 1H), 1.35 – 1.18 (m, 2H), 1.09 – 0.98 (m, 1H), 0.70 (d, J = 6.3

40

Lê Thú y Quỳnh

Hz, 3H), 0.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.60 – 0.56 (m, 3H).

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

Bảng 2: Dẫn xuất mono peptit-2-2‟-biphenyl (29-34)

92%

Dẫn xuất R1 Hiê ̣u suất Cấu trú c

92%

29

98%

30

99%

31

32

89%

90%

33

34

Mono peptide-biphenyl 32: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 – 7.69 (m, 1H),

7.52 – 7.37 (m, 4H), 7.37 – 7.27 (m, 2H), 7.26 – 7.21 (m, 1H), 7.22 – 7.15 (m, 1H),

7.09 – 7.01 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 12.8, 7.7 Hz, 1H),

4.88 – 4.76 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.15 – 2.98 (m, 2H).

Mono peptide-biphenyl 33: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 – 7.72 (m, 1H),

7.61 – 7.55 (m, 1H), 7.50 – 7.36 (m, 4H), 7.33 – 7.16 (m, 8H), 7.13 – 7.08 (m, 1H),

4.76 – 4.69 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.56 (d, J = 2.3 Hz,

1H), 2.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H),

2.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H).

Mono peptide-biphenyl 34: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 – 7.64 (m, 1H), 7.57 – 7.36 (m, 5H), 7.30 – 7.24 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.4

41

Lê Thú y Quỳnh

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

Hz, 1H), 4.49 – 4.37 (m, 1H), 3.81 – 3.66 (m, 3H), 3.64 – 3.47 (m, 2H), 3.36 (s,

1H), 2.31 – 2.22 (m, 1H), 2.10 – 1.82 (m, 4H).

Hình 32 : Sơ đồ tổng hơ ̣p peptit-2-2‟-biphenyl (35-53)

Phổ cô ̣ng hƣở ng tƣ̀ ha ̣t nhân củ a cá c dẫn xuấ t mono peptide-biphenyl 35-53:

Peptide-biphenyl 35: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H),

7.63 – 7.53 (m, 3H), 7.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 – 7.35 (m, 4H), 7.17 (s, 2H),

7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.58 – 4.43 (m, 1H), 4.06 – 3.86 (m, 2H), 3.69 (s, 3H),

3.66 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.29 – 1.26 (m, 3H), 0.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.31, 173.14, 170.26, 170.20,

170.20, 170.07, 169.49, 169.24, 139.63, 138.93, 138.76, 135.97, 135.78, 135.67,

135.26, 130.23, 130.16, 130.05, 130.02, 129.79, 129.75, 129.43, 128.06, 127.94,

127.91, 127.68, 127.40, 127.13, 127.01, 52.49, 52.45, 52.39, 48.31, 48.09, 41.59,

41.52, 29.82, 18.17, 17.63.

Peptide-biphenyl 36: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H),

7.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 – 7.52 (m, 2H), 7.43 – 7.33 (m, 5H), 7.15 (s, 2H),

7.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.58 – 4.41 (m, 1H), 4.07 – 3.83 (m, 2H), 3.68 (s, 3H),

3.64 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.60 – 1.40 (m, 2H), 1.39 –

1.29 (m, 1H), 1.28 – 1.11 (m, 1H), 0.86 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 0.73 – 0.64 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.35, 173.21, 170.23,

170.01, 169.77, 169.67, 139.90, 138.82, 138.42, 135.95, 135.74, 135.34, 130.36,

130.15, 130.07, 130.03, 129.64, 129.57, 129.46, 128.02, 127.81, 127.35, 126.94,

53.54, 52.41, 52.32, 52.25, 50.99, 41.57, 41.46, 41.21, 40.94, 24.85, 24.27, 23.06,

42

Lê Thú y Quỳnh

22.93, 21.76, 21.52.

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

Bảng 3: Dẫn xuất peptit-2-2‟-biphenyl (35-53)

Dẫn xuất R1 R2 % Dẫn xuất R1 R2 %

78% 80% 45 35

84% 28% 36 46

76% 82% 37 47

48 26% 81% 38

80% 84% 39 49

78% 79% 40 50

83% 78% 41 51

42 30% 52 35%

43 84% 53 32%

43

Lê Thú y Quỳnh

44 78%

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

Peptide-biphenyl 37: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H),

7.67 – 7.54 (m, 3H), 7.46 – 7.31 (m, 5H), 7.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.18 – 7.09 (m,

2H), 4.51 – 4.42 (m, 1H), 4.25 – 4.17 (m, 1H), 4.11 – 4.03 (m, 1H), 3.97 – 3.81 (m,

2H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.09, 170.46, 170.43,

170.32, 170.06, 169.97, 139.33, 138.92, 138.68, 138.29, 135.94, 135.60, 135.38,

135.33, 130.47, 130.18, 129.96, 129.80, 129.74, 128.06, 128.02, 127.97, 127.90,

127.64, 127.34, 68.07, 57.96, 52.56, 52.52, 52.41, 52.32, 41.56, 41.51, 19.92, 19.65. Peptide-biphenyl 38: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 – 7.51 (m, 2H), 7.49 – 7.30 (m, 6H), 7.30 – 7.12 (m, 5H), 7.12 – 7.00 (m, 3H), 4.85 – 4.71 (m, 1H), 4.05 – 3.83 (m, 2H), 3.67 – 3.58 (m, 6H), 3.10 – 2.76 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ 172.08, 171.87, 170.28, 170.03, 169.93, 169.63, 139.29, 139.09, 138.98,

138.72, 136.12, 135.77, 135.66, 135.54, 135.21, 130.22, 130.10, 130.06, 129.91,

129.85, 129.80, 129.70, 129.61, 129.30, 129.21, 128.64, 127.95, 127.90, 127.83,

127.57, 127.52, 127.26, 127.13, 127.01, 53.68, 53.55, 52.42, 52.30, 41.56, 41.46,

38.02, 37.73.

Peptide-biphenyl 39: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 – 7.43 (m, 3H), 7.36

– 7.28 (m, 3H), 7.28 – 7.14 (m, 7H), 7.13 – 7.05 (m, 2H), 4.71 – 4.60 (m, 1H), 3.96

– 3.79 (m, 2H), 3.69 – 3.48 (m, 8H), 2.71 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.63 (dd, J =

13.8, 6.2 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 13.7, 5.9 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 13.6, 5.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.13, 170.21, 170.04, 169.77, 169.58, 139.19,

139.07, 139.02, 138.80, 137.72, 135.71, 135.48, 135.42, 135.37, 130.18, 130.02,

129.88, 129.78, 129.06, 128.67, 127.97, 127.92, 127.87, 127.60, 127.48, 127.37,

127.32, 127.19, 52.67, 52.37, 51.94, 51.83, 41.57, 41.53, 36.54, 36.29, 33.35, 32.80. Peptide-biphenyl 40: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.68 – 7.54

(m, 1H), 7.52 – 7.33 (m, 5H), 7.29 – 6.86 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.00 – 3.77 (m,

2H), 3.77 – 3.44 (m, 8H), 2.26 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.12 – 1.96 (m, 2H), 1.97 – 1.78 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.54, 170.22, 170.19, 169.79, 169.76,

44

Lê Thú y Quỳnh

139.03, 137.68, 136.73, 135.52, 135.00, 130.45, 130.01, 129.88, 129.54, 129.35,

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

128.09, 127.71, 127.62, 127.37, 126.09, 52.35, 52.03, 49.64, 41.60, 41.50, 31.17,

29.60, 22.55.

Peptide-biphenyl 41: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H),

7.61 – 7.51 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 – 7.31 (m, 5H), 7.19 – 7.13 (m,

2H), 7.10 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.57 – 4.43 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.57

(s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.63 – 1.36 (m, 3H), 1.31 – 1.22 (m, 3H), 1.12 (d, J = 7.1 Hz,

3H), 1.08 – 0.98 (m, 1H), 0,85 (d, J = 18, 3H), 0.84 (d, J = 18, 3H), 0.75 (d, J = 11.5, 3H), 0.74 (d, J = 11.5, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.43, 173.41,

173.19, 173.09, 169.72, 169.68, 169.45, 169.35, 139.46, 138.89, 138.67, 136.08,

135.93, 135.73, 135.68, 130.14, 130.06, 129.99, 129.93, 129.82, 129.78, 129.46,

127.95, 127.87, 127.73, 127.71, 127.62, 127.18, 126.99, 52.46, 52.42, 52.29, 51.02,

48.26, 48.21, 41.15, 41.05, 24.85, 24.50, 23.03, 22.91, 21.82, 21.63, 18.03, 17.77.

Peptide-biphenyl 42: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 – 7.65 (m, 1H), 7.62 –

7.50 (m, 3H), 7.46 – 7.38 (m, 4H), 7.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.21 – 7.17 (m, 2H),

7.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.54 – 4.41 (m, 2H), 4.23 – 4.11 (m, 1H), 3.70 (s, 3H),

3.67 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ 173.35, 173.19, 171.21, 171.14, 170.29, 169.99, 169.53, 169.47, 138.99,

138.76, 138.69, 138.62, 135.82, 135.50, 135.47, 132.08, 130.29, 130.21, 130.17,

130.11, 129.90, 129.82, 128.17, 128.11, 128.07, 127.94, 127.69, 127.63, 127.54,

127.51, 68.41, 68.30, 58.02, 57.93, 52.58, 52.53, 48.32, 20.05, 19.91, 17.98, 17.61. Peptide-biphenyl 43: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 24.3, 7.7 Hz,

1H), 7.70 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 – 7.54 (m, 1H), 7.45 – 7.31 (m, 6H), 7.30 – 7.22

(m, 5H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 16.3, 6.6 Hz, 3H), 6.85 (d, J = 7.6

Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 4.57 – 4.41 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s,

3H), 3.58 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.12 – 2.90 (m, 2H), 1.30 – 1.23 (m, 3H), 0.91 – 0.86 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.02, 172.18, 171.85,

169.56, 169.35, 169.31, 138.63, 138.60, 136.12, 136.02, 135.92, 134.93, 130.47,

45

Lê Thú y Quỳnh

130.34, 130.05, 129.76, 129.71, 129.57, 129.33, 129.21, 128.76, 128.67, 128.08,

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

127.95, 127.83, 127.76, 127.68, 127.34, 127.29, 127.19, 126.95, 126.77, 126.59,

126.39, 117.20, 111.41, 53.80, 53.54, 52.54, 52.45, 48.31, 48.11, 38.07, 37.69,

18.06, 17.52.

Peptide-biphenyl 44: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 – 7.41 (m, 3H), 7.37

– 7.32 (m, 2H), 7.32 – 7.14 (m, 8H), 7.13 – 7.05 (m, 2H), 4.71 – 4.64 (m, 1H), 4.50

– 4.38 (m, 1H), 3.64 – 3.48 (m, 8H), 2.70 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 2.67 – 2.56 (m,

1H), 2.48 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.26, 173.15, 171.20, 171.10, 169.75,

169.68, 169.32, 169.19, 139.56, 138.94, 138.88, 138.73, 138.73, 137.72, 135.96,

135.92, 135.59, 135.13, 130.20, 130.07, 129.81, 129.69, 129.58, 129.08, 128.71,

128.05, 127.98, 127.85, 127.59, 127.38, 127.35, 127.29, 127.23, 52.72, 52.45,

51.99, 51.74, 48.31, 48.11, 36.57, 36.41, 33.36, 33.05, 18.15, 17.69.

Peptide-biphenyl 45: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 – 8.10 (m, 1H), 7.74 –

7.56 (m, 1H), 7.55 – 7.31 (m, 5H), 7.29 – 6.86 (m, 3H), 4.61 – 4.32 (m, 2H), 3.81 –

3.54 (m, 6H), 3.54 – 3.37 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.19 – 2.00 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.77 (s, 2H), 1.33 – 1.04 (m, 3H), 0.86 – 0.61 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ 173.06, 172.60, 136.90, 135.05, 130.68, 130.22, 129.87, 129.81, 129.52,

129.30, 129.15, 128.43, 128.01, 127.80, 127.54, 127.26, 127.22, 52.68, 52.47,

52.29, 52.19, 49.57, 47.90, 31.18, 29.65, 22.60, 17.26.

Peptide-biphenyl 46: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 – 7.54 (m, 2H), 7.48

(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 – 7.38 (m, 4H), 7.23 – 7.18 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz,

1H), 4.55 – 4.50 (m, 1H), 4.46 – 4.40 (m, 1H), 4.23 – 4.15 (m, 1H), 3.71 (s, 3H),

3.67 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.52 – 1.36 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz,

1H), 1.10 – 1.01 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.84 (d, J = 13, 3H), 0.83 (d, J = 13, 3H), 0.75 (d, J = 13.5, 3H), 0.74 (d, J = 13.5, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3)

δ 173.56, 173.37, 171.26, 171.12, 170.25, 170.00, 169.87, 139.03, 138.64, 138.50,

136.24, 136.02, 135.59, 135.46, 130.43, 130.23, 130.17, 130.10, 130.01, 129.95,

46

Lê Thú y Quỳnh

129.73, 129.71, 128.18, 128.07, 128.02, 127.89, 127.61, 127.48, 127.28, 68.43,

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

68.33, 60.54, 58.09, 57.87, 52.57, 52.44, 51.21, 51.16, 41.11, 40.90, 29.87, 24.82,

24.55, 23.00, 22.92, 21.82, 21.64, 21.15, 20.04, 19.94, 14.31.

Peptide-biphenyl 47: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H),

7.64 – 7.51 (m, 2H), 7.44 – 7.31 (m, 5H), 7.32 – 7.21 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz,

1H), 7.17 – 7.06 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.87 –

4.79 (m, 1H), 4.58 – 4.50 (m, 1H), 4.50 – 4.42 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 3H),

3.58 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.19 – 2.93 (m, 2H), 1.65 – 1.48 (m, 1H), 1.48 – 1.30 (m,

1H), 1.30 – 1.09 (m, 1H), 0.89 (d, J = 10, 3H), 0.88 (d, J = 10, 3H), 0.69 (d, J = 10, 3H), 0.68 (d, J = 10, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.45, 173.16, 172.25, 171.75, 169.64, 169.61, 140.12, 138.72, 138.49, 138.27, 136.22, 136.14, 135.96,

135.79, 135.13, 130.56, 130.38, 130.24, 130.03, 129.45, 129.32, 129.29, 129.25,

128.70, 128.58, 128.13, 128.01, 127.74, 127.70, 127.62, 127.30, 127.08, 127.05,

126.95, 126.67, 53.74, 53.46, 52.49, 52.37, 52.27, 52.22, 51.03, 50.94, 41.16, 40.89,

37.99, 37.55, 24.86, 24.16, 23.13, 22.95, 21.80, 21.46.

Peptide-biphenyl 48: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H),

7.54 – 7.46 (m, 3H), 7.37 – 7.31 (m, 2H), 7.31 – 7.15 (m, 8H), 7.14 – 7.09 (m, 1H),

7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 – 4.65 (m, 1H), 4.53 – 4.38 (m, 2H), 3.65 – 3.45 (m,

8H), 2.76 – 2.61 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 1.55 – 1.35 (m, 2H), 1.34

– 1.26 (m, 1H), 1.16 – 1.07 (m, 1H), 0.79 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 12 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 12 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3)

δ 173.30, 173.23, 171.23, 171.02, 169.75, 169.64, 139.86, 138.80, 138.61, 138.52,

137.71, 137.69, 136.10, 135.97, 135.65, 135.18, 130.38, 130.30, 130.28, 130.07,

129.66, 129.60, 129.56, 129.06, 128.71, 128.68, 128.04, 127.96, 127.87, 127.79,

127.37, 127.32, 127.17, 127.10, 41.22, 41.05, 36.53, 36.42, 33.30, 33.13, 24.88,

24.32, 23.12, 22.93, 21.86, 21.55.

Peptide-biphenyl 49: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 – 7.97 (m, 1H), 7.77 –

7.57 (m, 1H), 7.57 – 7.30 (m, 5H), 7.30 – 7.17 (m, 2H), 7.13 – 6.76 (m, 1H), 4.61 –

47

Lê Thú y Quỳnh

4.29 (m, 2H), 3.85 – 3.55 (m, 6H), 3.51 – 3.36 (m, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.22 – 1.99 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.84 – 1.70 (m, 2H), 1.26 (s, 2H), 1.00 – 0.54 (m, 7H). 13C

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.23, 172.67, 169.24, 138.83, 138.80, 136.87, 135.15,

135.10, 135.08, 130.79, 130.31, 129.53, 129.23, 129.07, 128.41, 128.20, 128.01,

127.68, 127.46, 52.69, 52.24, 52.16, 52.05, 51.07, 49.63, 45.80, 41.85, 40.54, 31.18,

29.81, 29.64, 29.49, 25.04, 24.98, 23.95, 23.11, 22.98, 22.89, 22.60, 22.12, 21.38.

Peptide-biphenyl 50: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, J = 35.7, 7.5 Hz,

1H), 7.62 – 7.56 (m, 1H), 7.46 – 7.31 (m, 5H), 7.32 – 7.20 (m, 9H), 7.19 – 7.05 (m,

3H), 7.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.83 – 4.68 (m, 2H), 3.71 – 3.63 (m, 3H), 3.61 – 3.54

(m, 3H), 3.04 (dd, J = 13.8, 5.8 Hz, 1H), 2.99 – 2.92 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 13.9, 5.7

Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 13.7, 6.4 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 13.8, 5.8 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ

172.06, 171.86, 171.25, 171.10, 169.63, 169.49, 169.48, 169.42, 139.48, 138.91,

138.86, 138.76, 137.79, 137.76, 137.75, 136.23, 136.01, 135.73, 135.69, 135.62,

135.20, 130.24, 130.13, 129.86, 129.72, 129.68, 129.56, 129.35, 129.26, 129.10,

128.68, 128.61, 128.03, 127.96, 127.84, 127.76, 127.72, 127.37, 127.30, 127.19,

127.11, 53.75, 53.62, 52.62, 52.42, 51.98, 51.85, 38.04, 37.69, 36.50, 36.26, 33.32,

32.75.

Peptide-biphenyl 51: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.89 – 8.05 (m, 1H), 7.77 –

7.33 (m, 7H), 7.30 – 7.13 (m, 6H), 7.14 – 6.85 (m, 4H), 4.61 (q, J = 7.3 Hz, 1H),

4.47 (s, 1H), 3.86 – 3.54 (m, 4H), 3.56 – 3.33 (m, 4H), 3.16 – 2.35 (m, 2H), 2.29 (s, 1H), 2.16 – 1.79 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.49, 171.85, 168.97,

168.83, 139.05, 137.63, 136.65, 136.57, 135.01, 130.47, 130.13, 129.35, 129.26,

129.12, 128.59, 128.29, 127.89, 127.47, 127.14, 126.60, 126.14, 52.21, 51.87,

49.41, 37.93, 31.05, 29.51, 22.48.

Peptide-biphenyl 52: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 – 7.49 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 – 7.25

(m, 5H), 7.24 – 7.12 (m, 4H), 7.12 – 6.94 (m, 4H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.74 –

4.64 (m, 1H), 4.50 – 4.39 (m, 1H), 4.16 – 4.09 (m, 1H), 4.00 – 3.93 (m, 1H), 3.63

48

Lê Thú y Quỳnh

(s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.98 – 2.89 (m, 1H), 2.88 – 2.74 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz,

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

CDCl3) δ 172.08, 171.79, 171.13, 171.01, 170.07, 169.69, 169.63, 139.30, 138.62,

138.45, 138.04, 136.35, 136.07, 135.66, 135.57, 134.89, 130.57, 130.34, 130.13,

129.62, 129.58, 129.53, 129.28, 129.19, 129.13, 128.68, 128.49, 128.02, 127.78,

127.40, 127.36, 127.21, 127.16, 126.98, 72.26, 68.25, 57.95, 53.78, 53.59, 52.47,

52.41, 52.34, 37.83, 37.33, 19.90, 19.62, 19.44.

Peptide-biphenyl 53: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 – 8.03 (m, 1H), 7.88 –

7.57 (m, 2H), 7.56 – 7.32 (m, 6H), 7.31 – 7.22 (m, 2H), 7.18 – 6.87 (m, 1H), 4.58 –

4.26 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.83 – 3.64 (m, 4H), 3.63 – 3.41 (m, 4H), 2.32 – 2.14 (m, 1H), 2.11 – 1.81 (m, 3H), 1.17 – 0.98 (m, 2H), 0.58 (d, J = 40.1 Hz, 2H). 13C

NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.37, 171.07, 170.07, 139.39, 135.14, 133.18, 133.16,

130.77, 129.88, 128.00, 126.58, 126.23, 117.40, 111.30, 68.40, 58.50, 52.54, 52.42,

49.57, 31.14, 29.54, 22.54, 19.71.

Trong quá trình tổng hơ ̣p các dẫn xuất peptit-2-2‟-biphenyl không đối xứ ng , chúng tôi tiếp tục tổng hợp khung biphenyl (A) có thêm nhóm methyl ở vị trí ortho

-aryl. Các phản ứng đư ợc tiến hành nhằm cản trở sự quay xung quanh liên kết aryl

vớ i các dẫn xuất halogen thơm và các dẫn xuất củ a acid boronic 54-61 trong nhiều

như: Pd(PPh3)4, điều kiê ̣n : 5% mol củ a các xú c tác palladium khác nhau

(Na2CO3, K2CO3, PdCl2(dppf)], Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, sử du ̣ng các bazo như

49

Lê Thú y Quỳnh

Cs2CO3,K3PO4, ) trong dung môi (toluene, dioxane, DMF, THF ) trong sự có mă ̣t hoă ̣c không củ a H 2O. Không may mắn là chú ng tôi vẫn chưa tìm đươ ̣c điều kiê ̣n thích ho ̣p để phản ứ ng xảy ra (Hình 33).

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

50

Lê Thú y Quỳnh

Hình 33 : Phản ứng Suzuki-Miyaura

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

KẾT LUẬN

Trong khóa luâ ̣n này chú ng tôi đã tổng hơ ̣p đươ ̣c 9 dẫn xuất peptie-biphenyl đố i xứ ng và 19 dẫn xuất peptit -biphenyl không đối xứ ng dựa trên sáu acid amin cu ̣ thể là prolin, glycin, alanin, phenylalanin, leucin và threonin. Các dẫn xuất thu được mở ra mô ̣t con đườ ng tiềm năng để tổng hơ ̣p các chất có hoa ̣t tính sinh ho ̣c và ứng dụng của chúng trong lĩnh vực tìm kiếm thuốc mới

51

Lê Thú y Quỳnh

Trong thờ i gian sắp tớ i chú ng tôi sẽ tiến hành thử hoạt tính sinh học của các dẫn xuất thu đươ ̣c và tổng hơ ̣p thêm các dẫn xuất peptit -biphenyl khác để có thể nghiên cứ u sâu hơn về các đă ̣c điểm cấu trú c cũng như hoa ̣t tính củ a loa ̣t chất này .

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

TÀI LIỆU THAM KHẢ O

1) Hruby VJ, Qiu W, Okayama T, Soloshonok VA, “Design of nonpeptides

from peptide ligands for peptide receptors”. Methods Enzymol, ( 2001), 343,

91–123.

2) Hruby VJ, “Conformational restrictions of biologically active peptides via

amino acid side chain groups”, Life Sci, (1982), 31,189–199.

3) Cowell SM, Lee YS, Cain JP, Hruby VJ. Exploring Ramachandran and Chi

space: “Conformationally constrained amino acids and peptides in the design of

bioactive polypeptide ligands”, Curr Med Chem, (2004), 11, 2785–2798.

4) Ripka AS, Rich DH, “Peptidomimetic design”, Curr Opin Chem Biol,

(1998), 2, 441–452

5) Hruby VJ. “Prospects for Peptidomimetic Drug Design”, Drug Discovery

Today (1997), 2, 165–167.

6) Andrea Trabocchi , Antonio Guarna, “Peptidomimetics in Organic and

Medicinal Chemistry”, (2014).

7) Chen, C.-A., Sieburth, S.M.N., Glekas, A. et al. (2001) Chem. Biol., 8, 1161.

8) Murphy, M.M., Schullek, J.R., Gordon, E.M. and Gallop, M.A. (1995) J.

Am. Chem. Soc, 117, 7029.

9) (a) Lewis, W.G., Green, L.G., Grynszpan, F. et al. (2002) Angew. Chem. Int.

Ed., 41, 1053. (b) Manetsch, R., Krasi´nski, A., Radi´c, Z. et al. (2004) J. Am.

Chem. Soc., 126, 12809.

10) (a) Brik, A., Muldoon, J., Lin, Y.-C. et al. (2003) ChemBioChem, 4, 1246–

1248. (b) Brik, A., Alexandratos, J., Lin, Y.-C. et al. (2005) ChemBioChem, 6,

1167.

11) Wang, J., Uttamchandani, M., Li, J. et al. (2006) Org. Lett., 8, 3821.

12) a) P. J. Hajduk, M. Bures, J. Praestgaard, S. W. Fesik, J. Med. Chem.

(2000), 43, 3443; b) D. J. Suich, S. A.Mousa, G. Singh, G. Liapakis, T. Reisine,

52

Lê Thú y Quỳnh

W. F. DeGrado, Bioorg. Med. Chem, (2000), 8, 2229.

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

13) M. McCarthy, P. J. Guiry, Tetrahedron (2001), 57, 3809.

14) a) C. Lazar, M. D. Wand, R. P. Lemieux, J. Am. Chem. Soc. (2000), 122,

12586; b) E. R. Zubarev, M. U. Pralle, E. D. Sone, S. I. Stupp, J. Am. Chem.

Soc. (2001), 123, 4105.

15) (a) S. L. Chan, M. P. Mattson, J. Neuroscience Res. (1999), 58, 167; (b) D.

C. Shields, N. L. Banik, J. Neuroscience Res.(1999), 55, 533; (c) R. A. Nixon,

Ann. N.Y. Acad. Sci. (2000), 924, 117; (d) B. C. White, J. M. Sullivan, D. J.

DeGracia, B. J. O×Neil, R. W. Neumar, L. I. Grossman, J. A. Rafols, G. S.

Krause, J. Neurological Sci. (2000), 179, 1; (e) K. E. Schaecher, D. C. Shields,

N. L. Banik, Neurochem. Res. (2001), 26, 731; (f) S. K. Ray, E. L. Hogan, N.

L.Banik, Brain Res. Rev.( 2003), 42, 169; (g) R. A. Nixon, Ageing Res. Rev.

(2003), 2, 407.

16) Bernardo Herrado, Ana Montero, Enrique Mann, Antonio Chana,

CHEMISTRY & BIODIVERSITY, (2004), 1, 442-457.

17) Liskamp, R.M.J. (1994) Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 113, 1.

18) Olson, G.L., Bolin, D.R., Bonner, M.P. et al. (1993) J. Med. Chem., 36,

3039.

19) Farmer, P.S. (1980) in Drug Design, Vol. X (ed E.J. Ariëns), Academic

Press,

New York, p. 119.

20) This concept is also called „hierarchical approach to peptidomimetic design‟,

see: Marshall, G.R. (1993) Tetrahedron, 49, 3547.

21) Ripka, A.S. and Rich, D.H. (1998) Curr. Opin. Chem. Biol., 2, 441.

22) a) A. Giannis and F. Ru ¨bsam, in Advances in Drug Research, ed. T.

Bernard and A. M. Urs, Academic Press, 1997, vol. 29, p. 1. b) A. Grauer and B.

Ko ¨nig, Eur. J. Org. Chem., 2009, 5099. c) J.-M. Ahn, N. A. Boyle, M. T.

53

Lê Thú y Quỳnh

MacDonald and K. D. Janda, Mini-Rev. Med. Chem., 2002, 2, 463.

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

23) a) J. N. Lambert, J. P. Mitchell and K. D. Roberts, J. Chem. Soc., Perkin

Trans.1, 2001, 471. b) C. J. White and A. K. Yudin, Nat. Chem., 2011, 3, 509. c)

E. Marsault and M. L. Peterson, J. Med. Chem., 2011, 54, 1961.

24) X. Li, Y. D. Wu and D. Yang, Acc. Chem. Res., 2008, 41, 1428.

25) a) B. Yoo and K. Kirshenbaum, Curr. Opin. Chem. Biol., 2008, 12, 714. b)

B. Yoo, S. B. Y. Shin, M. L. Huang and K. Kirshenbaum, Chem.–Eur. J., 2010,

16, 5528. c) C. A. Olsen, ChemBioChem, 2010, 11, 152. d) J. Deska and U.

Kazmaier, Curr. Org. Chem., 2008, 12, 355. e) A. Moure, G. Sanclimens, J.

Bujons, I. Masip, A. AlvarezLarena, E. Perez-Paya, I. Alfonso and A.

Messeguer, Chem.–Eur. J., 2011, 17, 7927.

26) C. Haskell-Luevano, K. Toth, L. Boteju, C. Job, A. M. d. L. Castrucci, M. E.

Hadley and V. J. Hruby, J. Med. Chem., 1997, 40, 2740. b) D. Tourwe ´, E.

Mannekens, T. N. T. Diem, P. Verheyden, H. Jaspers, G. To ´th, A. Pe ´ter, I.

Kerte ´sz, G. To ¨ro ¨k, N. N. Chung and P. W. Schiller, J. Med. Chem., 1998,

41, 5167. c) V. A. Soloshonok and A. E. Sorochinsky, Synthesis, 2010, 2319.

27) a) G. V. M. Sharma, B. S. Babu, K. V. S. Ramakrishna, P. Nagendar, A. C.

Kunwar, P. Schramm, C. Baldauf and H. J. Hofmann, Chem.–Eur. J., 2009, 15,

5552. b) D. Seebach and J. Gardiner, Acc. Chem. Res., 2008, 41, 1366. c) F.

Bouillere, S. Thetiot Laurent, C. Kouklovsky and V. Alezra, Amino Acids,

2011, 41, 687. d) T. Hansen, T. Alst, M. Havelkova and M. B. Strøm, J. Med.

Chem., 2009, 53, 595.

28) a) T. Su, H. Yang, D. Volkots, J. Woolfrey, S. Dam, P. Wong, U. Sinha, R.

M. Scarborough and B. Y. Zhu, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 729. b) R.

M. Freidinger, J. Med. Chem., 2003, 46, 5553.

29) X. Y. Yang, M. Wang and M. C. Fitzgerald, Bioorg. Chem., 2004, 32, 438.

30) Toniolo, C., Crisma, M., Valle, G. et al. (1989) Peptide Res., 2, 275.

54

Lê Thú y Quỳnh

31) Samanen, J., Cash, T., Narindray, D. et al. (1991) J. Med. Chem., 34, 3036.

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

32) Burgus, R., Ling, N., Butcher, M. and Guillemin, R. (1973) Proc. Natl. Acad.

Sci.

U.S.A., 70, 684.

33) (a) Blackwell, H.E. and Grubbs, R.H. (1998) Angew. Chem., Int. Ed., 37,

3281. (b)Blackwell, H.E., Sadowsky, J.D., Howard, R.J. et al. (2001) J. Org.

Chem., 66, 5291.

34) Orner, B.P., Ernst, J.T. and Hamilton, A.D. (2001) J. Am. Chem. Soc., 123,

5382.

35) Ernst, J.T., Becerril, J., Park, H.S. et al. (2003) Angew. Chem., Int. Ed., 42,

535.

36) Shaginian, A., Whitby, L.R., Hong, S. et al. (2009) J. Am. Chem. Soc., 131,

5564.

37) Maity, P. and Koenig, B. (2008) Org. Lett., 10, 1473.

38) Harper, J.D. and Lansbury, P.T. (1997) Annu. Rev. Biochem., 66, 385.

39) (a) Nowick, J.S., Holmes, D.L., Mackin, G. et al. (1996) J. Am. Chem. Soc.,

118, 2764.(b) Nowick, J.S., Tsai, J.H., Bui, Q.-C.D. and Maitra, S. (1999) J. Am.

Chem. Soc., 121,8409.

40) Kem, D.S. and Bowen, B.R. (1988) Tetrahedron Lett., 29, 5081.

41) Bonauer, C., Zabel, M. and König, B. (2004) Org. Lett., 6, 1349.

42) (a) Feigel, M. (1986) J. Am. Chem. Soc., 108, 181. (b) Brandmeier, V.,

Sauer, W.H.B. and Feigel, M. (1994) Helv. Chim. Acta, 77, 70.

43) (a) Nagai, U. and Sato, K. (1985) Tetrahedron Lett., 26, 647. (b) Feigel, M.

(1986) J.Am. Chem. Soc., 108, 181. (c) Diaz, H., Espina, J.R. and Kelly, J.W.

(1992) J. Am.Chem. Soc., 114, 8316. (d) Genin, M.J. and Johnson, R.L. (1992)

J. Am. Chem. Soc., 114, 8778.

44) (a) Ondetti, M.A., Rubin, B. and Cushman, D.W. (1977) Science, 196, 441.

(b) Ravi Acharya, K., Sturrock, E.D., Riordan, J.F. and Ehlers, M.R.W. (2003)

55

Lê Thú y Quỳnh

Nat. Rev. Drug Discov., 2, 891.

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

45) a) Cushman, D.W.; Cheung, H.S.; Sabo, E.F.; Ondetti, M.A.

(1977), Biochemistry, 16 (25): 5484–5491. b) Crantz, F.R.; Swartz, S.L.;

Hollenberg, N.K.; Moore, T.J.; Dluhy, R.G.; Williams, G.H. (1980), Journal of

the American Heart Association, 2: 604–609.

46) a) Cushman, D.W.; Cheung, H.S.; Sabo, E.F.; Ondetti, M.A. (1977),

Biochemistry, 16 (25): 5484–5491. b) Ondetti, M.A.; Rubin, B.; Cushman, D.W.

(1977), Science, 196 (4288): 441–444. c) Patchett, A.A.; et al. (1980),

Nature, 288 (5788): 280–283

47) a) Royle NJ, Irwin DM, Koschinsky ML, MacGillivray RT, Hamerton JL

(1987). Somatic Cell and Molecular Genetics. 13 (3): 285–92. b) Degen SJ,

Davie EW (1987). Biochemistry. 26 (19): 6165–77.

48) Kikelj, D. (2003/2004) Pathophysiol. Haemost. Thromb., 33, 487.

49) Oiu, X., Padmanabhan, K.P., Carperos, V.E. et al. (1992) Biochemistry, 31,

11689.

50) a) R. L. Baldwin and G. D. Rose, Trends Biochem. Sci., 1999, 24, 26; b) I.

L. Karle, Acc. Chem. Res., 1999, 32, 693; c) R. B. Hill, D. P. Raleig, A.

Lombardi and W. F. DeGrado, Acc. Chem. Res., 2000, 33, 745.

51) a) N. Voyer, Top. Curr. Chem., 1997, 184, 1; b) T. J. Deming, Adv. Mater.,

1997, 9, 299; c) L. Baltzer, Top. Curr. Chem., 1999, 202, 39.

52) E. R. Jarvo, G. T. Copeland, N. Papaioannou, P. J. Bonitatebus and S. J.

Miller, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 11638.

53) a) A. Giannis and F. Rubsam, Adv. Drug Res., 1997, 29, 1; b) V. J. Hruby,

G. Li, C. Haskell-Luevano and M. Shenderovich, Biopolymers, 1997, 43, 219; c)

S. Lien and H. B. Lowman, Trends Biotechnol., 2003, 21, 556.

54) a) Feigel, M. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 181; b) Feigel, M. and Volker

Brandmeier, Terrakedron,1989, 45, No. 5, 1365-1376 c) Nityakalyani Srinivas,

Kerstin Moehle, Khaled Abou-Hadeed, Daniel Obrecht and John A.

56

Lê Thú y Quỳnh

Robinson.Org. Biomol. Chem., 2007, 5, 3100–3105. d) E. Jacoby / Bioorg. Med.

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

Chem. Lett. 2002, 12, 891–893. e) G. D. Rose, L. M. Gierasch, J. A. Smith, Adv.

Protein Chem. 1985, 37, 1.

55) Griffith RS. Introduction to vancomycin. Rev Infect Dis. 1981, 3, 200-204

56) Ezaki, M., Iwami, M., Yamashita, M., Hashimoto, S., Komori,

T.,Umehara, K., Mine, Y., Kohsaka, M., Aoki, H. and Imanaka, H.: J. Antibiot.

1985, 38, 1453–1461.

57) Schimana, J., Gebhardt, K., Ho¨ltzel, A., Schmid, D. G., Su¨ssmuth,R.,

Mu¨ller, J., Pukall, R. and Fiedler, H.-P. J. Anti-biot. 2002, 55, 565–570.

58) a) M. Kaiser, M. Groll, C. Siciliano, I. Assfalg Machleidt, E. Weyher,J.

Kohno, A. G. Milbradt, C. Renner, R. Huber and L. Moroder, ChemBioChem,

2004, 5 , 1256. b) C. Roumestand, V. Louis, A. Aumelas, G. Grassy, B. Calas

and A.Chavanieu, FEBS Lett., 1998, 421 , 263. c) Koguchi, Y., Kohno, J.,

Nishio, M., Takahashi, K., Okuda, T., Ohnuki, T. and Komatsubara, S.: 2000, J.

Antibiot. 53, 105–109. d) Kohno, J., Koguchi, Y., Nishio, M., Nakao, K.,

Kuroda, M., Shimizu, R., Ohnuki, T. and Komatsubara, S.: 2000, J. Org. Chem.

65, 990–995.

59) a) F. Sa nchez-Sancho, E. Mann, B. Herradon, Adv. Synth. Catal. 2001, 343,

360; b) E. Mann, Ph. D. thesis, University Auto noma, Madrid, Spain, 2002; c)

E. Mann, A. Montero, M. A. Maestro, B. Herradon, Helv. Chim. Acta 2002, 85,

3624; d) A. Salgado, E. Mann, F. Sanchez-Sancho, B. Herradon, Heterocycles,

2003, 60, 57. e) B. Herradón, A. Montero,E. Mann, M. A. Maestro,

CrystEngComm 2004, 6, 512–521.

60) a) A. Amine, Z. Atmani, A. A. El Hallaoui, M. Giorgi, M. Pierrot, M.

Reglier, Biorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 57. b) V. Brandmeier, M. Feigel, M.

Bremer, Angew. Chem., Int. Ed. 1989, 28, 486; C. Weigand, M. Feigel, C.

Landgrafe, Chem. Commun. 1998, 679. c) S. Peukert, J. Brendel, B. Pirard, A.

Br¸ggemann, P. Below, H.-W. Kleemann, H. Hemmerle, W. Schmidt, J. Med.

57

Lê Thú y Quỳnh

Chem. 2003, 46, 486.

Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiê n Khoa hó a họ c

61) (a) Bewley, C. A., He, H., Williams, D. H. and Faulkner, D. J. J. Am. Chem.

Soc. 1996, 118, 4314–4321. (b) Ezaki, M., Iwami, M., Yamashita, M.,

Hashimoto, S., Komori, T., Umehara, K., Mine, Y., Kohsaka, M., Aoki, H. and

Imanaka, H. J. Antibiot. 1985, 38, 1453–1461. (c) Ezaki, M., Shigematsu, N.,

Yamashita, M., Komori, T., Umehara, K. and Imanaka, H. J. Antibiot.

62) (a) Koguchi, Y., Kohno, J., Nishio, M., Takahashi, K., Okuda, T., Ohnuki,

T. and Komatsubara, S. J. Antibiot. 2000, 53, 105–109. (b) Albrecht, B. K. and

Williams, R. M. Org. Lett. 2003, 5, 197–200. (c) Lin, S., Yang, Z.-Q., Kwok, B.

H. B., Koldobskiy, M., Crews, C. M. and Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc.

2004, 126, 6347–6355. (d) Nicolaou, K. C., Mitchell, H. J., Jain, N. F., Bando,

T., Hughes, R., Winssinger, N., Natarajan, S. and Koumbis, A. E. Chem. Eur. J.

1999, 5, 2648–2667. (e) Schmidt, U., Leitenberger, V., Meyer, R. and Griesser,

H. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, 951–953.

63) A. Montero, M. Alonso, E. Benito, A. Chana, E. Mann, J. M. Navasb and B.

Herradon. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2753–2757. b) A. Montero, F.

58

Lê Thú y Quỳnh

Albericio, M. Royo, B. Herradón, Org. Lett.2004, 6, 4089–4092.

Phụ Lục Phổ

1HNMR của peptit biphenyl 13

Phổ

13CNMR của peptit biphenyl 13

Phổ

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

14

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 14

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

15

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 15

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

16

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 16

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 17

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 17

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

18

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 18

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 20

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 20

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 22

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

25

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 25

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 26

hổ 13CNMR của peptit biphenyl 26

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 27

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 27

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 29

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 30

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 31

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 32

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

33

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 34

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 35

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 35

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 36

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 36

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

37

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 37

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

38

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 38

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

39

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 39

1HNMR của peptit biphenyl

Phổ

40

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 40

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

41

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 41

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

42

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 42

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

43

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 43

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 44

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 44

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 45

13CNMR của peptit biphenyl 45

Phổ

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

46

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 46

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

47

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 47

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

48

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 48

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

49

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 49

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

50

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 50

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

51

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 51

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

52

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 52

Phổ 1HNMR của peptit biphenyl

53

Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 53

Phụ lục phổ nhiễu xa ̣ tia X củ a hơ ̣p peptide-biphenyl 26

Bảng 1: Dƣ̃ liê ̣u và cấ u trú c tinh thể để kiểm tra

Chỉ tiêu thông số Công thức phức của đơn tinh thể Khối lượng Nhiệt độ (K) Hệ tinh thể Nhóm không gian a, Å b, Å c, Å α, deg β, deg γ, deg V, Å3 Số phân tử trong một ô mạng (Z) µ, mm-1 Tổng số tia phản xạ Số tia phản xạ độc lập Số tham số Độ sai lệch

R[F2>2σ(F2)] w R(F2) 26 C50H56N6O10.5 909.00 0 orthorhombic P212121 9.9955(5) 15.8364(7) 31.1356(14) 90 90 90 4928.5(4) 4 0.087 43863 10447 611 0.0537 0.1421

Bảng 2 Tọa độ nguyên tƣ̉ (×104) và thông số hoán đổi đẳng hƣớng tƣơng đƣơng (Å2×103) cho viê ̣c kiểm tra.

Nguyên tƣ̉ O001 O002 O003 O004 O005 O006 O007 O008 O009 N00A O00B N00C N00D N00E x 5780(2) 1678(3) 1527(2) 1822(3) 7541(3) 3270(3) 5909(3) 3609(3) 131(3) 2175(3) 1551(3) 1356(3) 4314(3) 1881(3) y 3538.8(17) 5248.0(16) 3380.6(17) 2051.5(16) 2491.4(19) 6799.4(18) 1859.6(17) 7816.0(18) 9402.1(19) 3459.2(19) 10427.3(18) 6687.3(19) 3225(2) 6595.1(19) z 6129.3(8) 6220.7(8) 7103.7(8) 6180.1(9) 6960.0(9) 5663.2(9) 6580.6(9) 4647.8(9) 5307.2(11) 6127.2(9) 5111.9(10) 5282.1(9) 6657.0(9) 6429.0(9) U(eq) 28.7(6) 29.3(6) 29.3(6) 33.1(6) 36.4(6) 35.2(6) 37.3(7) 36.2(6) 45.5(8) 20.8(6) 44.7(7) 25.0(6) 25.4(6) 29.4(7)

N00F N00G C00H C00I C00J C00K C00L C00M C00N C00O C00P C00Q C00R C00S C00T C00U C00V C00W C00X C00Y C00Z C010 C011 C012 C013 C014 C015 C016 C017 C018 C019 C01A C01B C01C C01D C01E C01F C01G C01H -113(3) 1564(3) 2482(3) 1055(4) 6400(4) 1444(3) 2129(3) 4638(3) 2548(4) 3474(3) 616(3) 2565(3) 3033(3) -1106(3) 1499(4) 5325(4) 216(3) -1098(4) 3632(3) 2558(4) 4861(4) 491(4) 1648(4) 2053(4) 472(4) 1114(3) 1059(4) 5353(3) 2025(4) 1531(4) 4408(4) -1067(4) 40(3) 3507(4) 1240(5) -942(4) 1241(4) -1477(4) 1181(4) 3731.0(18) 8248.0(19) 7659(2) 9652(2) 2467(2) 2782(2) 5774(2) 3413(2) 3822(2) 3368(2) 3867(2) 5255(2) 5528(2) 4300(2) 4390(2) 5373(2) 4611(2) 4008(3) 3976(2) 3086(2) 5099(3) 3487(3) 6530(3) 6776(2) 4222(2) 5260(2) 6451(2) 3100(2) 6753(2) 2918(3) 5583(2) 4628(3) 2943(2) 5043(3) 7180(3) 3064(3) 9350(2) 5274(4) 6909(2) 6636.8(9) 4852.0(11) 4781.2(11) 5091.8(13) 6832.9(11) 6232.7(11) 6474.3(11) 6245.6(11) 5215.9(10) 5924.4(10) 6994.1(11) 7235.3(11) 6837.9(11) 6440.8(12) 5165.3(12) 7074.5(13) 7260.1(11) 5973.0(11) 5547.5(11) 4970.3(11) 7466.8(13) 4635.8(12) 4068.0(12) 5649.8(11) 4879.7(12) 7361.4(11) 4516.1(12) 6971.8(11) 4868.4(11) 4680.9(12) 6757.6(12) 7430.5(13) 6395.2(11) 7547.0(11) 3798.5(13) 6013.9(12) 4307.7(14) 7696.5(15) 6047.4(12) 22.7(6) 33.4(7) 25.2(7) 32.4(8) 26.8(8) 22.8(7) 23.1(7) 21.9(7) 24.3(7) 22.1(7) 24.3(7) 22.4(7) 22.4(7) 26.9(7) 28.5(8) 31.8(8) 26.6(8) 30.0(8) 25.0(7) 29.1(8) 32.3(9) 32.8(9) 31.8(8) 26.2(7) 30.9(8) 25.2(7) 29.6(8) 26.1(8) 26.3(7) 31.8(8) 28.0(8) 39.4(10) 24.8(7) 29.1(8) 37.9(9) 30.3(8) 35.5(9) 51.6(13) 31.9(9)

C01I C01J C01K C01L C01M C01N C01O C01P C01Q C01R C01S C01T O01U C01V 668(4) 2603(4) 1767(4) 3135(5) 1795(5) -626(4) 2737(5) 2330(5) 4730(4) 6831(5) 1031(6) 912(7) 3557(6) 1347(9) 5932(3) 5956(3) 9137(2) 6031(3) 7263(3) 5932(4) 6688(3) 7288(3) 2804(3) 1212(3) 7860(3) 10985(3) 821(4) 7971(4) 7614.2(13) 3922.9(13) 4753.9(14) 3513.7(14) 3392.3(13) 7781.0(16) 3249.9(13) 6711.6(13) 7393.1(12) 6443.6(15) 6140.2(14) 5426.4(15) 6511(3) 6613(2) 39(1) 35.3(9) 32.7(9) 43.6(10) 44.1(11) 55.8(14) 46.2(11) 38.2(10) 40.2(10) 46.1(11) 51.3(13) 60.5(15) 129(2) 97(3)

: mũ có dạng

Bảng 3: Thông số thay thế không đẳ ng hƣớ ng (Å2×103) cho kiểm tra . Các yếu tố thay thế không đẳ ng hƣớ ng chuyển số - 2π2[h2a*2U11+2hka*b*U12+…]. U11 18.2(12) 34.3(14) 23.7(12) 31.8(14) 23.5(13) 25.7(14) 37.7(15) 24.5(13) 46.1(18) 17.0(13) 62(2) 22.4(14) 16.2(13) 37.1(17) 19.3(14) 21.2(15) 21.4(17) 33(2) 24.3(18) U13 1.3(10) -6.8(11) -5(1) 1.7(12) -4.1(12) -10.6(11) -5.8(12) 2.7(12) 12.4(16) -2.0(11) -10.2(15) -5.3(12) -2.1(11) -7.4(13) -1.9(11) 3.4(14) -5.3(14) -12.3(17) -1.1(14) U12 4.5(10) -2.3(11) 0.3(11) 0.8(11) 12.5(12) 8.0(12) 9.1(12) -2.8(12) -4.4(13) 2.1(11) -16.7(14) 1.8(12) 4.6(12) 8.5(14) 0.0(11) -3.0(12) -1.1(14) -2.9(16) 8.6(15) U33 27.1(13) 24.9(12) 25.5(12) 42.6(15) 35.1(14) 33.1(14) 39.4(15) 40.3(15) 56.4(19) 20.9(13) 39.4(15) 25.4(14) 21.0(14) 21.0(14) 21.5(13) 54(2) 21.7(16) 40(2) 23.3(17) U22 40.9(15) 28.6(13) 38.9(14) 24.8(13) 50.7(17) 46.8(16) 34.7(15) 43.8(16) 33.8(15) 24.4(14) 32.4(15) 27.3(15) 39.0(17) 30.0(16) 27.3(15) 24.8(15) 32.6(19) 25.1(18) 32.7(19) U23 -1.0(11) 0.4(11) 1.8(11) -5.9(12) 0.9(13) -3.3(13) -3.5(13) -3.4(13) -6.5(14) -1.5(11) -1.8(13) 0.5(12) 1.5(13) -2.7(13) -2.7(12) 2.4(15) -3.1(15) 4.0(17) 4.8(15) Atom O001 O002 O003 O004 O005 O006 O007 O008 O009 N00A O00B N00C N00D N00E N00F N00G C00H C00I C00J

23.4(17) 21.9(16) 17.1(16) 25.3(17) 18.2(15) 19.1(16) 17.0(16) 23.3(16) 18.3(16) 32.6(19) 17.4(17) 18.3(16) 20.9(17) 22.5(17) 30.7(19) 20.0(18) 33(2) 38(2) 29.0(18) 30.0(19) 16.5(16) 32(2) 18.6(16) 27.9(18) 35(2) 24.3(18) 21.7(18) 20.6(17) 24.4(18) 53(3) 19.8(17) 30(2) 17.9(18) 36(2) 21.0(18) 41(2) 22.9(18) 38(2) 62(3) 23.1(17) 27.5(18) 25.1(17) 30.7(18) 27.2(17) 34.1(19) 28.7(18) 22.9(16) 34.0(19) 26.1(18) 38(2) 42(2) 45(2) 32.2(18) 34(2) 44(2) 41(2) 32.8(19) 24.3(17) 33(2) 41(2) 27.2(17) 38(2) 28.6(18) 39(2) 32.4(19) 65(3) 27.0(18) 43(2) 33(2) 43(2) 29.8(19) 93(4) 36(2) 59(3) 32(2) 25.3(18) 56(3) 44(2) 21.9(15) 19.8(15) 23.4(16) 17.0(15) 20.8(15) 19.7(16) 21.5(15) 20.9(16) 28.5(18) 26.8(17) 40(2) 19.0(16) 24.4(17) 20.3(16) 22.9(17) 33(2) 23.9(18) 24.3(17) 25.2(17) 29.8(19) 17.9(15) 29.1(18) 21.9(16) 22.2(16) 22.4(17) 27.4(18) 32(2) 26.8(17) 20.0(16) 27.7(19) 27.9(18) 47(2) 44(2) 23.5(17) 37(2) 33(2) 50(2) 37(2) 26.7(19) -4.2(14) -0.2(14) -2.2(14) 1.7(14) -1.8(14) 2.8(15) -3.8(14) -3.1(14) -2.0(15) 2.9(15) 3.6(18) -5.5(16) 0.9(17) 0.9(15) -0.8(15) 8.6(18) 2.4(17) -3.6(16) 0.9(15) 6.7(16) -4.2(15) -0.5(15) 1.8(15) -2.2(15) -5.7(16) 2.6(16) -17(2) -3.0(15) 4.9(16) -4.4(17) -10.2(17) 0.6(18) -35(3) 0.2(16) -24(2) -4.7(17) 3.4(17) -15(2) 1.0(18) -4.1(13) 1.0(13) 0.3(13) 1.5(13) -0.8(13) 0.1(13) -1.6(13) -1.4(13) -2.2(14) -4.1(15) 3.3(15) -2.1(13) -7.4(14) -1.2(13) 3.0(15) -6.8(15) -4.0(15) -9.5(16) -6.3(14) -6.7(15) -2.0(13) -7.1(16) -3.5(13) -4.8(14) 3.3(15) 6.6(14) 2.2(16) -4.6(14) -1.4(14) -10.6(18) -5.8(15) 6.6(18) 6.1(18) -2.4(16) -3.4(16) -9.1(18) -1.4(17) -4.8(18) -11.1(19) -0.2(13) 0.0(13) 5.8(13) -5.0(14) 5.1(13) -4.2(14) 1.3(13) 4.7(13) 4.1(14) -5.1(15) 1.2(15) -4.1(15) 2.7(16) -1.2(14) 1.0(16) 2.4(15) -11.6(17) -6.2(17) 6.7(14) -2.8(16) 0.0(15) -4.5(16) 6.3(15) 5.0(15) -10.3(17) -2.8(15) -10.9(19) -3.3(13) -0.9(15) -1.3(19) -2.3(15) -3.9(16) -5(2) 13.8(17) -4.6(18) -4.0(17) -6.3(15) -4(2) -9(2) C00K C00L C00M C00N C00O C00P C00Q C00R C00S C00T C00U C00V C00W C00X C00Y C00Z C010 C011 C012 C013 C014 C015 C016 C017 C018 C019 C01A C01B C01C C01D C01E C01F C01G C01H C01I C01J C01K C01L C01M

C01N C01O C01P C01Q C01R C01S C01T O01U C01V 23(2) 51(3) 49(3) 30(2) 67(3) 74(3) 112(5) 89(4) 145(7) 92(4) 63(3) 31(2) 65(3) 34(2) 42(2) 33(2) 110(4) 49(3) 52(3) 24.2(18) 34(2) 25.6(19) 38(2) 38(2) 37(2) 189(7) 97(5) -47(3) -4(2) -9.0(17) 8(2) -0.2(19) 1(2) -10(2) -17(5) -26(3) 0.8(19) -8.3(19) -13.9(19) 0.7(16) -4(2) -4(2) -9(3) -16(5) -69(5) 2(2) -18(2) 9.0(18) 16(2) 20(2) 34(2) -15(3) 5(3) 40(4)

Bảng 4: Chiều dài liên kết cho kiểm tra.

Nguyên tƣ̉ Nguyên tƣ̉ Độ dài/Å 1.215(4) C00M O001 Nguyên tƣ̉ Nguyên tƣ̉ Độ dài/Å 1.495(5) C00V C00P

O002 C00L C00Q 1.233(4) C00R 1.392(5)

O003 C00P C00Q 1.240(4) C014 1.502(5)

O004 C00K C00Q 1.228(4) C01C 1.393(5)

O005 C00J C00R 1.208(4) C019 1.400(5)

O006 C012 C00S 1.217(5) C00W 1.528(5)

O007 C00J C00T 1.336(5) C013 1.384(5)

O007 C01R C00U 1.443(5) C00Z 1.377(6)

O008 C00H C00U 1.226(4) C019 1.387(5)

O009 C00I C00V 1.208(5) C014 1.400(5)

N00A C00K C00V 1.338(4) C01A 1.388(5)

N00A C00O C00W 1.451(4) C01E 1.509(6)

O00B C00I C00Y 1.325(5) C018 1.392(5)

O00B C01T C00Z 1.465(6) C01C 1.379(5)

N00C C012 C010 1.348(4) C013 1.389(6)

N00C C017 C010 1.455(5) C018 1.384(6)

N00D C00M C011 1.354(4) C015 1.519(5)

N00D C016 C011 1.441(4) C01D 1.389(6)

N00E C00L C011 1.331(5) C01J 1.394(6)

N00E C01H C012 1.465(5) C01H 1.528(5)

N00E C01P 1.477(5) C01I 1.397(6) C014

N00F C00P 1.347(4) C017 1.538(5) C015

N00F C00S 1.473(4) C01Q 1.526(5) C016

N00F C01B 1.465(5) C01G 1.379(6) C01A

N00G C00H 1.326(5) C01E 1.552(5) C01B

N00G C01K 1.454(5) C01M 1.387(6) C01D

C00H C017 1.531(5) C01K 1.523(6) C01F

C00I C01K 1.511(6) C01N 1.370(7) C01G

C00J C016 1.512(5) C01S 1.541(6) C01H

C00K C01B 1.514(5) C01N 1.393(6) C01I

C00L C00R 1.500(5) C01L 1.386(6) C01J

C00M C00O 1.535(4) C01O 1.383(7) C01L

C00N C00T C01O 1.383(7) 1.389(5) C01M

C01P C00N C00X 1.517(5) C01V 1.493(7)

C01S C00N C00Y 1.395(5) C01V 1.515(8)

C00O C00X 1.526(5)

Góc/˚ Góc/˚ Nguyên tƣ̉ Nguyên tƣ̉ Nguyên tƣ̉

Nguyên Nguyên tƣ̉ tƣ̉ C00J O007 C01R C00K N00A C00O C00I O00B C01T C012 N00C C017 C00M N00D C016 C00L N00E C01H C00L N00E C01P C01H N00E C01P C00P N00F C00S C00P N00F C01B C01B N00F C00S C00H N00G C01K O008 C00H N00G Bảng 5 Góc liên kết cho kiểm tra. Nguyên tƣ̉ C01A C00V C00P C01A C00V C014 C01E C00W C00S C00N C00X C00O C018 C00Y C00N C00U C00Z C01C C018 C010 C013 C01D C011 C015 C01D C011 C01J C01J C011 C015 O006 C012 N00C O006 C012 C01H N00C C012 C01H 116.8(3) 121.1(3) 115.2(4) 120.4(3) 120.1(3) 120.4(3) 127.3(3) 112.1(3) 127.5(3) 120.2(3) 112.2(3) 123.3(3) 123.3(3) 118.3(3) 119.5(3) 102.7(3) 110.4(3) 120.6(4) 120.8(4) 120.1(3) 120.1(4) 119.2(4) 120.6(4) 123.3(3) 122.5(3) 114.1(3)

O008 C00H C017 N00G C00H C017 O009 C00I O00B O009 C00I C01K O00B C00I C01K O005 C00J O007 O005 C00J C016 O007 C00J C016 O004 C00K N00A O004 C00K C01B N00A C00K C01B O002 C00L N00E O002 C00L C00R N00E C00L C00R O001 C00M N00D O001 C00M C00O N00D C00M C00O C00T C00N C00X C00T C00N C00Y C00Y C00N C00X N00A C00O C00M N00A C00O C00X C00X C00O C00M O003 C00P N00F O003 C00P C00V N00F C00P C00V C00R C00Q C014 C00R C00Q C01C C01C C00Q C014 C00Q C00R C00L C00Q C00R C019 C019 C00R C00L N00F C00S C00W C013 C00T C00N C00Z C00U C019 C014 C00V C00P 121.6(3) 115.1(3) 124.3(4) 124.7(3) 110.9(3) 124.2(3) 122.6(3) 113.0(3) 123.6(3) 119.2(3) 117.0(3) 121.6(3) 121.9(3) 116.5(3) 122.8(3) 121.7(3) 115.2(3) 120.8(3) 119.0(3) 120.1(3) 112.9(3) 111.4(3) 113.2(3) 121.7(3) 122.2(3) 116.0(3) 123.8(3) 117.8(3) 118.1(3) 123.3(3) 120.6(3) 116.2(3) 101.9(3) 120.6(3) 119.0(3) 122.1(3) 120.1(4) 123.8(3) 117.3(3) 118.8(3) 112.7(3) 113.3(3) 109.4(3) 109.0(3) 111.2(3) 108.7(3) 110.6(3) 119.7(4) 120.4(3) 121.2(4) 114.3(3) 102.8(3) 110.6(3) 121.4(3) 120.3(4) 104.6(3) 119.7(4) 109.8(3) 103.1(3) 110.0(4) 120.4(4) 120.4(4) 108.1(3) 111.0(3) 110.6(3) 120.0(4) 120.1(4) 120.3(4) 120.0(4) 102.4(4) 106.0(4) 104.7(5) C00T C013 C010 C00V C014 C00Q C01I C014 C00Q C01I C014 C00V C011 C015 C017 N00D C016 C00J N00D C016 C01Q C00J C016 C01Q N00C C017 C00H N00C C017 C015 C00H C017 C015 C010 C018 C00Y C00U C019 C00R C01G C01A C00V N00F C01B C00K N00F C01B C01E C00K C01B C01E C00Z C01C C00Q C01M C01D C011 C00W C01E C01B C01N C01G C01A N00E C01H C012 N00E C01H C01S C012 C01H C01S C01N C01I C014 C01L C01J C011 N00G C01K C00I N00G C01K C01F C00I C01K C01F C01O C01L C01J C01O C01M C01D C01G C01N C01I C01L C01O C01M N00E C01P C01V C01V C01S C01H C01P C01V C01S

Bảng 6: Góc xoắn cho kiểm tra. C A B B A D C D

Góc/˚ -163.2(3) O001 C00M C00O N00A -35.5(5) O001 C00M C00O C00X -85.7(4) O002 C00L C00R C00Q 94.1(4) O002 C00L C00R C019 59.8(5) O003 C00P C00V C014 -116.4(4) O003 C00P C00V C01A 152.0(3) O004 C00K C01B N00F O004 C00K C01B C01E -92.6(4) O005 C00J C016 N00D 152.4(4) -85.5(5) O005 C00J C016 C01Q -31.6(5) O006 C012 C01H N00E 81.1(5) O006 C012 C01H C01S -31.6(4) O007 C00J C016 N00D O007 C00J C016 C01Q 90.5(4) O008 C00H C017 N00C 133.6(3) -105.6(4) O008 C00H C017 C015 -23.2(5) O009 C00I C01K N00G 98.5(5) O009 C00I C01K C01F -32.4(4) N00A C00K C01B N00F 83.1(4) N00A C00K C01B C01E N00A C00O C00X C00N -58.6(4) O00B C00I C01K N00G 158.7(3) -79.5(4) O00B C00I C01K C01F 152.5(3) N00C C012 C01H N00E -94.7(4) N00C C012 C01H C01S N00D C00M C00O N00A 22.7(4) N00D C00M C00O C00X 150.4(3) 96.9(4) N00E C00L C00R C00Q -83.3(4) N00E C00L C00R C019 -13.7(6) N00E C01H C01S C01V -34.0(7) N00E C01P C01V C01S -123.2(4) N00F C00P C00V C014 60.6(5) N00F C00P C00V C01A 37.6(4) N00F C00S C00W C01E 23.2(4) N00F C01B C01E C00W -47.7(4) N00G C00H C017 N00C 73.1(4) N00G C00H C017 C015 Góc/˚ 10.8(5) C00S N00F C00P C00V C00S N00F C01B C00K 120.9(3) 1.0(4) C00S N00F C01B C01E -38.0(4) C00S C00W C01E C01B C00T C00N C00X C00O 107.2(4) -0.4(5) C00T C00N C00Y C018 0.5(6) C00U C00Z C01C C00Q 3.4(6) C00V C014 C01I C01N 2.7(8) C00V C01A C01G C01N -176.2(3) C00X C00N C00T C013 176.7(3) C00X C00N C00Y C018 0.8(5) C00Y C00N C00T C013 -69.8(4) C00Y C00N C00X C00O 0.8(6) C00Z C00U C019 C00R C011 C015 C017 N00C 177.6(3) 55.3(4) C011 C015 C017 C00H 1.4(6) C011 C01D C01M C01O 1.2(6) C011 C01J C01L C01O -69.3(4) C012 N00C C017 C00H 168.7(3) C012 N00C C017 C015 -130.7(5) C012 C01H C01S C01V -0.2(6) C013 C010 C018 C00Y -6.5(5) C014 C00Q C00R C00L 173.7(3) C014 C00Q C00R C019 -174.1(4) C014 C00Q C01C C00Z 0.3(6) C014 C00V C01A C01G -0.4(8) C014 C01I C01N C01G C015 C011 C01D C01M 178.7(4) 179.9(4) C015 C011 C01J C01L -5.0(5) C016 N00D C00M O001 C016 N00D C00M C00O 169.1(3) -10.1(5) C017 N00C C012 O006 C017 N00C C012 C01H 165.7(3) 0.6(6) C018 C010 C013 C00T -0.8(6) C019 C00U C00Z C01C C01A C00V C014 C00Q 173.0(4) -3.4(6) C01A C00V C014 C01I

-2.7(8) 7.7(5) -169.3(3) -24.3(4) 179.9(3) 0.2(5) -101.9(4) 74.4(5) -103.8(4) -0.3(6) -0.5(7) -6.7(5) 170.6(3) 26.8(6) 30.3(7) 75.9(4) -1.0(6) -0.8(6) 4.0(6) -174.7(3) 178.7(4) -4.0(5) 109.0(4) -8.1(5) -2.2(5) -178.1(3) 1.0(6)

-145.1(4) C00H N00G C01K C00I 93.4(4) C00H N00G C01K C01F -96.5(4) C00K N00A C00O C00M C00K N00A C00O C00X 134.8(3) -99.3(3) C00K C01B C01E C00W -66.3(5) C00L N00E C01H C012 176.5(4) C00L N00E C01H C01S C00L N00E C01P C01V -158.2(5) C00L C00R C019 C00U 179.7(3) -52.1(5) C00M N00D C016 C00J C00M N00D C016 C01Q -173.9(3) C00M C00O C00X C00N 172.9(3) -0.9(6) C00N C00T C013 C010 0.1(5) C00N C00Y C018 C010 2.3(5) C00O N00A C00K O004 C00O N00A C00K C01B -173.2(3) C00P N00F C00S C00W 155.6(3) -59.0(4) C00P N00F C01B C00K -178.8(3) C00P N00F C01B C01E -3.2(5) C00P C00V C014 C00Q -179.6(4) C00P C00V C014 C01I C00P C00V C01A C01G 176.7(4) -0.5(6) C00Q C00R C019 C00U -173.2(4) C00Q C014 C01I C01N 84.6(5) C00R C00Q C014 C00V -99.1(4) C00R C00Q C014 C01I -0.1(6) C00R C00Q C01C C00Z -172.2(3) C00S N00F C00P O003 C01A C01G C01N C01I C01B N00F C00P O003 C01B N00F C00P C00V C01B N00F C00S C00W C01C C00Q C00R C00L C01C C00Q C00R C019 C01C C00Q C014 C00V C01C C00Q C014 C01I C01D C011 C015 C017 C01D C011 C01J C01L C01D C01M C01O C01L C01H N00E C00L O002 C01H N00E C00L C00R C01H N00E C01P C01V C01H C01S C01V C01P C01J C011 C015 C017 C01J C011 C01D C01M C01J C01L C01O C01M C01K N00G C00H O008 C01K N00G C00H C017 C01P N00E C00L O002 C01P N00E C00L C00R C01P N00E C01H C012 C01P N00E C01H C01S C01R O007 C00J O005 C01R O007 C00J C016 C01T O00B C00I O009 C01T O00B C00I C01K 179.1(4)

Bảng 7: Tọa độ liên kết hydro (Å×104) và thông số thay thế đẳng hƣớng (Å2×103) cho kiểm tra.

y x z U(eq)

3968 6589 3179 8093 2786 Nguyên tƣ̉ H00A H00C H00D H00G H00O 1863 490 3469 794 3496 6182 5292 6732 4964 5800 25 30 30 40 27

-830 -2000 1488 6258 -1946 -341 3576 4522 3273 5480 -211 -248 823 226 5805 2828 1544 4716 -1673 -260 3210 579 -568 -1813 1776 1304 305 -2345 289 1250 2891 2746 3774 1528 -919 3110 3254 2288 4041 H00B H00E H00T H00U H00F H00H H00I H00J H00Y H00Z H010 H013 H01A H01B H016 H017 H018 H019 H01C H01D H01E H01F H01G H01H H01I H01J H01K H01L H01M H01N H01O H01P H01Q H01R H01S H01T H01U H01V H01W 4898 4227 4897 5417 4156 4260 4565 3895 2695 4946 3376 4610 5853 6787 3654 6376 2414 5766 4185 2457 4857 7569 2819 2792 9054 9960 9172 5264 6631 6392 5511 9265 5632 7717 6390 6743 7466 7122 3208 6466 6573 5328 7022 5827 5813 5652 5414 5001 7685 4438 4850 4570 4532 7024 4870 4515 6484 7363 6576 7821 3893 5747 6075 4091 4261 4284 7820 6013 7673 4105 4766 3414 3212 7954 2971 6641 7018 7483 32 32 34 38 36 36 30 30 35 39 39 37 35 35 31 32 38 34 47 30 35 45 36 36 53 53 53 62 38 47 42 39 52 53 67 55 46 46 60

H01X H01Y H01Z H HA H01 HB H0AA HC HD H2AA HE H1AA HF 5425 4324 7416 6329 7374 1660 108 -43 1330 1023 3447 3115 1741 530 7615 7352 6219 6330 6689 5962 6077 5360 5414 5715 6301 6457 6667 6789 60 60 69 69 69 62 62 91 91 91 194 194 117 117 2769 2247 1438 730 1030 8191 8049 11035 11544 10748 466 1282 8535 7908