Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Tổng hợp các thiochromene mới có tác dụng chống ung thư

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ---------------------

TRẦN THỊ MINH HUỆ

TỔNG HỢP CÁ C THIOCHROMENE MỚI

CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – Năm 2016

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ---------------------

TRẦN THỊ MINH HUỆ

TỔNG HỢP CÁ C THIOCHROMENE MỚI

CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã số: 60440114

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS. Mạc Đình Hùng

Hà Nội – Năm 2016

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

LỜI CẢM ƠN

Khóa luận tốt nghiệp này đƣợc thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa Dƣơ ̣c -Khoa

Hóa học-Đại học Khoa Học Tự Nhiên- Đại học Quốc Gia Hà Nội.

Để có đƣợc những kết quả này, em muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ

Mạc Đình Hù ng, ngƣời đã giao đề tài, tận tình hƣớng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện

thuận lợi nhất, giúp em hoàn thành nghiên cứu khoa học này.

Em cũng xin g ửi lời cảm ơn tới những ngƣời bạn cùng nhóm và cùng phòng

Hóa Dƣơ ̣c, những ngƣời luôn nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình thực nghiệm.

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, 12 – 2016

Học viên

Trần Thị Minh Huệ

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

MỞ ĐẦU...................................................................................................................................................1

CHƢƠNG 1 ..............................................................................................................................................3 TỔ NG QUAN ...........................................................................................................................................3

1.1 Giớ i thiê ̣u ........................................................................................................................................3

1.2 Tổ ng hơ ̣p các dẫn xuất củ a Thiochromane .....................................................................................4

1.2.1 Tổ ng hơ ̣p Thiochromane-3-carbaldehydes ...............................................................................4

1.2.2 Tổ ng hơ ̣p 3-nitrothiochromanes ...............................................................................................6

1.2.3 Tổ ng hơ ̣p các Thiochromanes khác ....................................................................................... 12

THƢ̣C NGHIỆM .................................................................................................................................... 21

2.1 Nguyên liê ̣u và phƣơng pháp ....................................................................................................... 21

2.2 Tổ ng hơ ̣p dẫn xuất củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene ........................................................ 22

CHƢƠNG 3 ........................................................................................................................................... 23

KẾ T QUẢ VÀ THẢ O LUẬN................................................................................................................ 23

3.1 Khảo sát chất xúc tác cho phản ứng của 2-mercaptobenzaldehyde và β-nitro styrene ................ 24

3.2 Dƣ̃ liê ̣u phổ 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene .......................................................................... 25

3.3 Cơ chế đề xuất cho phản ƣ́ ng củ a 2-mercaptobenzaldehyde và β-nitro styrene .......................... 28

3.4 Tổ ng hơ ̣p các dẫn xuất 2H-thiochromene .................................................................................... 28 KẾ T LUẬN ............................................................................................................................................ 32 DƢ̃ LIỆU BỔ SUNG ............................................................................................................................. 33

TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................................................... 48

PHỤ LỤC PHỔ ...................................................................................................................................... 51

MỤC LỤC

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1. Khảo sát chất xú c tác cho phản ƣ́ ng giƣ̃a chất đầu 1a và chất đầu 2a 24

30 Bảng 2. Tổng hơ ̣p các dẫn xuất củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1. 2H-thiochromene 1

2H- 3

Hình 2. Mô ̣t vài ví du ̣ chất có hoạt tính sinh học dựa trên dẫn xuất của thiochromanes

23 Hình 3. Con đƣờ ng tổng hơ ̣p đề xuất

Hình 4. Các xúc tác hữu cơ đƣợc khảo sát 24

26 Hình 5. Phổ 1H NMR củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a

27 Hình 6. Phổ 13C NMR củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a

27 Hình 7. Cấu trú c tinh thể Xray củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a

28 Hình 8. Cơ chế đề xuất củ a phản ƣ́ ng thia-Michael-aldol

29 Hình 9. Cấu trú c củ a các chất đầu

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

DANH MỤC SƠ ĐỒ

5 Sơ đồ 1. Xúc tác (Ia)-phản ứng thio-Michael-aldol, đƣơ ̣c giớ i thiê ̣u bở i Wang

6 Sơ đồ 2. Phản ứng domino Michael-aldol, đƣơ ̣c phát triển bở i Córdova

7 Sơ đồ 3. Phản ứng tandem Michael-aldol vớ i enal, đƣợc giới thiệu bởi Córdova

Sơ đồ 4. Phản ứng chọn lọc đồng phân đối quang Tandem Michael -Henry bằng 8

xúc tác hữu cơ, đƣơ ̣c giớ i thiê ̣u bở i Zhao

9 Sơ đồ 5. Phản ứng Michael -Michael cascade sƣ̉ du ̣ng xú c tác cinchona alkaloid

thiourea, đƣơ ̣c biết đến bở i Wang

10 Sơ đồ 6. Dẫn xuất củ a cinchona alkaloid đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng nhƣ là xú c tác cho phản

ứng sulfa-Michael-Michael cascade, đƣơ ̣c đƣa ra bở i Wang và đồng nghiê ̣p

11 Sơ đồ 7. IAP-Ni xú c tác cho phản ƣ́ ng Michael-Henry, đƣơ ̣c phát triển bở i Arai

11 Sơ đồ 8. Vòng xúc tác đề xuất sƣ̉ du ̣ng IAP−Ni cho phản ƣ́ ng Michael-Henry

Sơ đồ 9. Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng của tetrahydrothioxanthenones , 12

đƣơ ̣c phát triển bở i Córdova

13 Sơ đồ 10. Phản ứng hydrogen-bond-mediated Michael-aldol, đƣơ ̣c giớ i thiê ̣u bở i

Wang

14 Sơ đồ 11. Phản ứng chọn lo ̣c lâ ̣p thể domino Michael-aldol sƣ̉ du ̣ng amine bất

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

đố i thiourea giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes và maleimides , đƣơ ̣c biết đến bở i

Wang

16 Sơ đồ 12. Phản ứng xúc tác hữu cơ tandem Michael-Knoevenagel cho sƣ̣ tổng

hơ ̣p củ a các dẫn xuất thế củ a thiochromanes , đƣơ ̣c đƣa ra bở i Zhao và các cô ̣ng

sƣ̣

17 Sơ đồ 13. Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng domino sulfa-Michael-aldol củ a

2-mercaptobenzaldehydes 4 vớ i α,β–unsaturated N-acylpyrazoles 21, đƣơ ̣c giớ i

thiê ̣u bở i Wang

Sơ đồ 14. Phản ứng Sulfa-Michael/HWE cascade, đƣơ ̣c nghiên cƣ́ u bở i Mukherjee

Sơ đồ 15. Phản ứng của muối isoquinolinium với 2-mercaptobenzaldehydes, 19

đƣơ ̣c phát triển bở i Voskressensky

Sơ đồ 16. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 20

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

DANH MỤC VIÊT TẮ T

DBU: 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene

PH3P: Triphenylphosphine

CHCl3: Chloroform

Tert-BuSH: 2-methylpropane-2-thiol

K2CO3: Potassium carbonate

DMF: dimethylformamide

EWG: electron withdrawing group

DCE: 1,2-dichloroethane

PhCOOH: benzoic acid

PhCl: Chlorobenzene

TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine

Et3N: Triethylamine

DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane

NMR: nuclear magnetic resonance

TLC: thin-layer chromatography

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

MỞ ĐẦU

2H-thiochromene (hoă ̣c 2H-benzothiopyran) là hợp chất hữu cơ vòng bao gồm vòng

benzene và vòng thiopyran (Hình 1).

Hình 1. 2H-thiochromene

Hê ̣ thống các hơ ̣p chất di ̣ vòng [1] thể hiê ̣n vị trí quan tro ̣ng trong viê ̣c thiết kế và khám phá ra các hợp chất mới , đƣơ ̣c ƣ́ ng du ̣ng trong dƣơ ̣c ho ̣c . Dƣ̣a vào cấu trú c đă ̣c trƣng củ a mình , các benzothiopyran đóng vai trò quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hƣ̃u cơ và hóa sinh ho ̣c , góp phần trong việc phát triển các dẫn xuất mới và cải tiến sự tổ ng hơ ̣p các bô ̣ khung xƣơng củ a phân tƣ̉ chất sản phẩm.

Các benzothiopyran thể hiện những đặc tính sinh học và ứng dụng hóa học thú vị : đƣơ ̣c

dùng để kháng khuẩn, sƣ̉ du ̣ng nhƣ các phối tƣ̉ hoă ̣c chất xú c tác , đôi khi còn đƣơ ̣c ƣ́ ng dụng trong hóa học lập thể, đƣơ ̣c dù ng nhƣ mô ̣t chất phu ̣ trơ ̣ bất đối [2].

chính

Do vâ ̣y , bô ̣ khung vòng củ a Thiochromenes đã đƣơ ̣c hƣớ ng đến là mu ̣c đích trong tổng hơ ̣p hƣ̃u cơ.

Tuy nhiên, ở Việt Nam , chƣa có nhóm nghiên cƣ́ u nào tâ ̣p trung vào sƣ̣ tổng hơ ̣p củ a

nhóm các hợp chất này. Vì vậy, nhóm chúng tôi quyết định tiến hành triển khai đề tài :

Page 1

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

“Tổ ng hơ ̣p cá c T hiochromene mớ i có tá c du ̣ng chố ng ung thƣ” nhằm phát triển phƣơng pháp tổng hơ ̣p 2H-1-benzothiopyran vớ i nhóm thế N itro ở vi ̣ trí số 3. Mục đích của khóa luận này là tìm ra phƣơng pháp đơn giản , nhanh chóng cho sƣ̣ tổng hơ ̣p củ a các dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene, nhằm tạo tiền đề cho các nghiên cứu

về hoạt tính sinh học và ứng dụng của chúng trong lĩnh vực tìm kiếm thuốc mới.

Nghiên cƣ́ u đƣơ ̣c thƣ̣c hiê ̣n ta ̣i phòng thí nghiê ̣m Hóa dƣơ ̣c MedChemLab , khoa Hóa học, Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên, Đa ̣i ho ̣c Quốc gia Hà Nô ̣i VNU, 2016.

Page 2

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

CHƢƠNG 1

TỔ NG QUAN

1.1 Giớ i thiê ̣u

Hệ thống vòng benzothiopyran, đặc biệt là Thiochromene hiện đang thu hút

đƣợc sự quan tâm của các nhà khoa học vì ý nghĩa của nó trong y học . Mô ̣t vài ví du ̣ có liên quan đƣợc giới thiệu ở Hình 2. Dẫn xuất Thiochromane A-CH4986399 thể hiê ̣n

hiê ̣u quả lâm sàng cao trong kiểm tra vớ i tamoxifen và fulvestrant kháng cƣ̣ la ̣i ER dƣơng ở bê ̣nh nhân ung thƣ vú [3]. Chất B thể hiê ̣n hiê ̣u lƣ̣c trong viê ̣c kháng la ̣i các hoạt động của virus HIV [4]. Chất C tạo ra ái lực liên kết hỗn hợp với dopamine D 2, D3

và receptor 5HTA1 [5]. Tertatolol D và dẫn xuất của nó E thể hiê ̣n nhƣ là receptor chủ vâ ̣n cho điều trị bệnh suy nhƣợc , bê ̣nh Parkinson [6]. Thêm vào đó , Thiochromenes

còn có tác dụng kháng viêm [7], kháng khuẩn [8], chống la ̣i sƣ̣ tăng các tế bào bất thƣờ ng [9], điều tri ̣ các bê ̣nh tâm thần [10].

Hình 2. Mô ̣t vài ví du ̣ chất có hoa ̣t tính sinh ho ̣c dƣ̣a trên dẫn xuất củ a

2H-thiochromanes

Page 3

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

u để tổng hơ ̣p

Hiê ̣n nay , tồn ta ̣i rất nhiều các phƣơng pháp có sẵn khác nha Thiochromenes, dƣớ i đây là mô ̣t v ài phƣơng pháp cho sƣ̣ tổng hơ ̣ p củ a loại hơ ̣p chất này.

1.2 Tổ ng hơ ̣p cá c dẫn xuấ t củ a Thiochromane

1.2.1 Tổ ng hơ ̣p Thiochromane-3-carbaldehydes

Sƣ̣ hình thành củ a 2H-thiochromenes đã đƣơ ̣c ghi chép la ̣i trong li ̣ch sƣ̉ tƣ̀ nhƣ̃ng năm trƣớ c đây. Mô ̣t chiến lƣơ ̣c dƣ̣a t rên sƣ̣ tổng hơ ̣p cho ̣n lo ̣c lâ ̣p thể xú c tác hƣ̃u cơ củ a 2H-thiochromenes bất đối thông qua phản ƣ́ ng tandem -Micheal-aldol lần đầu tiên đƣơ ̣c

[11]. Năm 2006, sƣ̉ du ̣ng (S)-diphenylpyrrolinol silyl

công bố bở i Wang và cô ̣ng sƣ̣ ether (Ia) nhƣ là xúc tác hữu cơ hƣ̃u hiê ̣u và benzoic acid là đồng xúc tác trong dung

môi toluene ở nhiê ̣t đô ̣ phòng , phản ứng đƣợc xảy ra giữa 2-mercaptobenzaldehydes 1

vớ i α,β–unsaturated aldehyde 2 để tạo thà nh 2H-thiochromene-3-carbaldehydes 3 (Sơ

đồ 1). Phƣơng pháp này ta ̣o ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất và tính chọn lọc lập thể tố t. Hiê ̣u suất củ a phản ƣ́ ng không bi ̣ giảm sú t nhiều khi có mă ̣t củ a các nhó m thế trên vòng thơm củ a mercaptobenzaldehydes .

Page 4

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Sơ đồ 1: Xúc tác (Ia)-phản ứng thio-Michael-aldol, đƣơ ̣c giớ i thiê ̣u bở i Wang

Ứng dụng những lợi ích của phƣơng pháp trên , ở cùng thời điểm, Córdova và các đồng

nghiê ̣p [12] đã đô ̣c lâ ̣p giớ i thiê ̣u ph ản ứ ng Michael-aldol bằng cách sử dụng xúc tác

(Ia), cùng phƣơng pháp để kích hoạt sự hoạt động của các iminium -ion. Các dẫn xuất

của xúc tác này cũng cho cùng kết quả , dƣớ i điều kiê ̣n gần giống nhƣ vâ ̣y nhƣng thờ i gian phản ƣ́ ng dài hơn (Sơ đồ 2).

Vào năm 2008, Córdova và các cộng sự [13] đã phát triển phƣơng pháp “one pot” có hiê ̣u lƣ̣c trong sƣ̣ tổng hơ ̣p củ a 2H-thiochromanes bất đối giƣ̃a

Page 5

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

2-mercaptoacetonphenone 6 và α,β–unsaturated aldehyde 2 đƣơ ̣c kích hoạt bởi TMS - protected prolinol (Ia)-chất này đƣơ ̣c coi là một xúc tác hữu cơ -trong sƣ̣ góp mă ̣t củ a 2-nitrobenzoic acid nhƣ là chất đồng xú c tác . Nhìn vào cơ chế giả định , để tránh sự

tách nƣớc , cần t hiết phải ta ̣o ra Thiochr oman 7 vớ i 3 trung tâm bất đối liề n kề và 1

aldol bâ ̣c 4. Phản ứng với sƣ ự chọn lọc lập thể và hiệu suất rất cao cùng với sự điểu

khiển lâ ̣p thể di-a tốt (10:1 đến 15:1 dr) (Sơ đồ 3).

1.2.2 Tổ ng hơ ̣p 3-nitrothiochromanes

Sơ đồ 2: Phản ứng domino Michael-aldol đƣơ ̣c phát triển bở i Córdova

Vào năm 2008, nhóm nghiên cứu của Zhao [14] miêu tả sƣ̣ tổ ng hơ ̣p hiê ̣u quả

Thiochroman có 3 trung tâm bất đối bằng cách sƣ̉ du ̣ng cupreine (VIIIa)- xúc tác cho

phản ứng cô ̣ng tandem Michael -Henry giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes 1 và β-

nitrostyrene 8 trong môi trƣờ ng diethyl ether khan . Kết quả thu đƣơ ̣c khá tốt cho cả chọn lọc lập thể di-a và enan, ngoài ra có thể cải tiến hơn bằng cách kết tinh la ̣i ta ̣o đơn tinh thể, thu đƣơ ̣c hiê ̣u quả tốt vớ i sƣ̣ cho ̣n lo ̣c lâ ̣p thể đồng phân đối hình và bất đối tốt

Page 6

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

(lên đến 98% de và >99% ee). Cơ chế phản ƣ́ ng đề xuất và phản ƣ́ ng đƣơ ̣c mô tả nhƣ ở

Sơ đồ 4.

Sơ đồ 3: Phản ứng tandem Michael-aldol vớ i enal, đƣơ ̣c giớ i thiê ̣u bở i Córdova

[15]. Điều đáng chú ý ở đây chính là quá trình này

Tại cùng thời điểm, phản ứng bất đối mớ i cascade Michael-Michael đã đƣơ ̣c ghi la ̣i bở i Wang và các cô ̣ng sƣ̣ củ a mình đƣơ ̣c xú c tác bở i mô ̣t cinchona alkaloid amine thiourea (IXa) vớ i lƣơ ̣ng dù ng nhỏ (2

mol %). Phản ứng đƣợc xảy ra giữa trans-3-(2-mercaptophenyl)-2-propenoic acid

ethylester 10 và β–nitrostyrene 8 trong toluene ta ̣o thành Thiochromane có chứa 3 trung tâm bất đối mớ i vớ i hiê ̣u suất cao và tính cho ̣n lo ̣c tốt (Sơ đồ 5).

Page 7

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Sơ đồ 4: Phản ứng chọn lọc đồng phân đối quang Tandem Michael -Henry bằng xú c tác hƣ̃u cơ đƣơ ̣c giớ i thiê ̣u bở i Zhao

Sau 4 năm, năm 2012, nhóm của Wang [16] đã cung cấp đƣơ ̣c tƣ liê ̣u vể mô ̣t phƣơng

pháp sử dụng xúc tác bất đối xứng khác cho sự tổng hợp phản ứng chọn lọc bấ t đối

quang: phản ứng su lfa-Michael-Michael cascade. trans-3-(2-mercaptophenyl)-2-

propenoic acid ethyl ester 10 đƣơ ̣c cho vào phản ƣ́ ng vớ i β–nitrostyrene 8 trong sƣ̣ có mă ̣t củ a xú c tác (VIIId)-dẫn xuất củ a cinchona alkaloid , sƣ̉ du ̣ng dung môi CH 2Cl2 ở nhiê ̣t đô ̣ phò ng. Phản ƣ́ ng đã ta ̣o ra Thiochromane vớ i 3 trung tâm lâ ̣p thể mớ i và ta ̣o ra phản ứng chọn lọc đối quang và không đối quang tốt trong quy trình 1 bƣớ c (Sơ đồ 6).

Page 8

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Sơ đồ 5: Phản ứng Michael-Michael cascade sƣ̉ du ̣ng xú c tác cinchona alkaloid thiourea đƣơ ̣c biết đến bở i Wang

[17] bƣớ c đầu phát triển -Henry củ a 2-mercaptobenzaldehydes 1

Gần đây , vào năm 2014, Arai và các đồng nghiê ̣p củ a mình IAP-Ni nhƣ là xú c tác cho phản ƣ́ ng Michael và β–nitrostyrene 8 tạo thành đồng phân lập thể mới của (2S,3R,4R)-2-aryl-3-

nitrothiochroman-4-ols vớ i hiê ̣u suất lên đến 99% chọn lọc lập thể không đối quang

(hiê ̣u suất 74% và 4 % ee).

(95% ee) (Sơ đồ 7). Thâ ̣t không may , khi sƣ̉ du ̣ng hơ ̣p chất nitroalkene béo t hu đƣơ ̣c kết quả là sƣ̣ giảm sú t hiê ̣u suất củ a sản phẩm mong đơ ̣i Vòng xúc tác của phản ứng đƣợc giới thiệu nhƣ (Sơ đồ 8).

Page 9

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Sơ đồ 6: Dẫn xuất củ a cinchona alkaloid đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng nhƣ là xú c tác cho phản ƣ́ ng sulfa-Michael-Michael cascade, đƣơ ̣c đƣa ra bở i Wang và đồng nghiê ̣p

Page 10

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Sơ đồ 7: IAP-Ni xú c tác cho phản ƣ́ ng Michael-Henry đƣơ ̣c phát triển bở i Arai

Sơ đồ 8: Vòng xúc tác để xuất sử dụng IAP−Ni cho phản ƣ́ ng Michael-Henry

Page 11

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

1.2.3 Tổ ng hơ ̣p cá c Thiochromanes khá c

Sơ đồ 9: Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng của tetrahydrothioxanthenone s đƣơ ̣c

phát triển bởi Córdova

Vào năm 2006, Córdova và các đồng nghiệp [18] giớ i thiê ̣u mô ̣t vòng xú c tác đơn giản

cho phản ƣ́ ng củ a tetrahydrothioxanthenones thông qua phản ƣ́ ng xú c tác hƣ̃u cơ bất

đối xƣ́ ng giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes 4 vớ i α, β–unsaturated cyclic ketones 13. Quá

trình này đã mang lại sự chọn lọc lập thể đi -a và chọn lọc hóa học cao , hiê ̣u suất và ee tốt (Sơ đồ 9). Cơ chế củ a phản ƣ́ ng đƣơ ̣c miêu tả bằng sƣ̣ kích hoa ̣t iminium củ a

α, β-unsaturated cyclic ketone bằng dẫn xuất bất đối củ a pyrrolidine (VII), sau đó phản

ứng đi theo cơ chế giống nhƣ cơ chế ở (Sơ đồ 1).

Page 12

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Sơ đồ 10: Phản ứng hydrogen-bond-mediated Michael-aldol đƣơ ̣c giớ i thiê ̣u bở i Wang

Page 13

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Sơ đồ 11: Phản ứng chọn lọc lập thể domino Michael-aldol sƣ̉ du ̣ng amine bất đối

thiourea giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes và maleimides , đƣơ ̣c biết đến bở i Wang

Page 14

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Năm 2007, sƣ̉ du ̣ng xú c tác hydrog en-bond-mediated-mô ̣t loa ̣i xú c tác hƣ̃u cơ bất đối

xƣ́ ng hai nhóm chƣ́ c (IXa) vớ i lƣơ ̣ng nhỏ (<1 mol %), Wang [19] đã giớ i thiê ̣u mô ̣t phƣơng pháp để thu đƣơ ̣c lƣơ ̣ng cao củ a tính cho ̣n lo ̣c đồng phân đối hình và bất đối hình: sƣ̉ d ụng phản ƣ́ ng tandem Michael -aldol cho 2-mercaptobenzaldehydes 1 và α,

β–unsaturated oxazolidinones 15 trong sƣ̣ có mă ̣t củ a toluene ở nhiê ̣t đô ̣ phòng Phƣơng pháp này đã thu đƣơ ̣c mô ̣t dãy các dẫ n xuất thế củ a thiochromane có chứa ba

trung tâm bất đối vớ i lƣơ ̣ng ee cao (91-99% ee) và sự chọn lọc đồng phân bất đối tốt

(>20:1 trong mo ̣i trƣờ ng hơ ̣p) (Sơ đồ 10).

Phản ứng xúc tác hữu cơ chọn lọc đồng phân đối hình domino Michael -aldol củ a 2-

mercaptobenzaldehydes 1 vớ i maleimides 17 đã đƣơ ̣c phát triển bở i Wang trong cù ng thờ i gian trên [20]. Quá trình , đƣơ ̣c xú c tác bở i mô ̣t amin thiourea ma ̣nh thông qua

tƣơng tác liên kết hydro không cô ̣ng hóa tri ̣ , sƣ̉ du ̣ng sƣ̣ có mă ̣t củ a xú c tác (XII) vớ i

lƣơ ̣ng nhỏ (1 mol %), đã ta ̣o ra nhiều s uccimide có chƣ́ a thiochromane vớ i ba trung tâm lâ ̣p thể trong cù ng mô ̣t phản ƣ́ ng . Phƣơng pháp này đã cung cấp mô ̣t lƣơ ̣ng lớ n các dẫn xuất thể củ a thiochromane vớ i sƣ̣ ta ̣o thành đồng phân đối hình khá cao (74-94 ee) (Sơ đồ 11).

Vào năm 2008, nhóm của Zhao [21] đã phát triển đƣơ ̣c phản ƣ́ ng tand em Michael - Knoevenagel giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes 1 vớ i benzylidenemalonates 19 trong CH2Cl2 tại -40oC sƣ̉ du ̣ng 5 mol % của xúc tác 9-epi-aminoquinine thiourea (XIa). Họ rất hài lòng khi khám phá ra sƣ̣ cho ̣n lo ̣c đồng phân đối hình sẽ giảm nếu vòng phenyl bị thay thế bởi các nhóm hút e , trong khi đó sƣ̣ cho ̣n lo ̣c đồng phân bất đối hình sẽ tăng nếu vòng phenyl có nhóm thế ở vị trí ortho (Sơ đồ 12).

Page 15

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Sơ đồ 12: Phản ứng xúc tác hữu cơ tandem Michael-Knoevenagel cho sƣ̣ tổng hơ ̣p củ a

các dẫn xuất thế của thiochromanes đƣợc đƣa ra bởi Zhao và các cộng sự

Page 16

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Sơ đồ 13: Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng domino sulfa-Michael-aldol củ a 2-

mercaptobenzaldehydes 4 vớ i α, β–unsaturated N-acylpyrazoles 21, đƣơ ̣c giớ i thiê ̣u bở i

Wang

Page 17

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Sơ đồ 14: Phản ứng Sulfa-Michael/HWE cascade đƣơ ̣c nghiên cƣ́ u bở i Mukherjee

Vào năm 2012, Wang [22] đã giớ i thiê ̣u mô ̣t phƣơng pháp hƣ̃u hiê ̣u cho sƣ̣ ta ̣o thành

trƣ̣c tiếp củ a Thiochrom ane thế bằng phản ƣ́ ng xú c tác hƣ̃u cơ không đối xƣ́ ng sulfa-

Page 18

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Michael-aldol củ a 2-mercaptobenzaldehydes 1 vớ i nhiều loa ̣i amide α, β-unsaturated

đồng phân đối hình và bất

N-pyrazole 21. Trong phản ƣ́ ng này , 1% mol củ a thiourea amine hai nhóm chƣ́ c (IXa) đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng nhƣ là xú c tác và phản ƣ́ ng trong dung môi Et 2O ở 0oC. Phản ứng tạo ra nhiều dẫn xuất thiochromane vớ i sƣ̣ cho ̣n lo ̣c lâ ̣p thể đối hình rất tốt cho cả β-aryl và nhóm thế β-alkyl α, β-unsaturated N-acylimides (95:5-99:1

dr, 95-99 % ee) (Sơ đồ 13).

Sơ đồ 15: Phản ứng của muối isoquinolinium với 2-mercaptobenzaldehydes đƣơ ̣c phát triển bở i Voskressensky

Page 19

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Gần đây, vào năm 2013, Mukherjee và đồng nghiê ̣p củ a ông , ông Choudhury [23] đã phát t riển phản ƣ́ ng Michael /Horner-Wadsworth-Emmons cascade . Sƣ̉ du ̣ng urea bất đố i hai nhóm chƣ́ c (XVIIIb) nhƣ là mô ̣t xú c tác , phản ứng đƣợc thực hiện giữa 2-

mercaptobenzaldehydes 1 và dẫn xuất của diethyl vinylphosphonate 23 trong dung môi

PhCl ở nhiê ̣t đô ̣ phòng để tạo thành một cách dễ dàng các sản phẩ m là dẫn xuất 2,3-

- nhóm thế của Thiochromene . Cơ chế củ a phản ƣ́ ng đƣơ ̣c bắt đầu bằng sƣ̣ cô ̣ng sulfa

Michael vào vinylphosphonate bằng cá ch sƣ̉ du ̣ng xú c tác , phƣơng pháp này mang la ̣i hiê ̣u suất rất tốt vớ i sƣ̣ cho ̣n lo ̣c đồng phân đối hình củ a các dẫn xuất thiochromene (Sơ đồ 14).

Vào cùng thời gian năm đó 2- , mô ̣t phản ƣ́ ng ngƣng tu ̣ domino giƣ̃a

mercaptobenzaldehydes 1 và dẫn xuất muối iminium isoquinoline 25 đƣơ ̣c ghi la ̣i bở i

Voskressensky [24]. Sƣ̉ du ̣ng xú c tác base là Na2CO3 và hỗn hợp của MeOH-H2O-THF

nhƣ là dung môi , phản ứng đƣợc đun hồi lƣu trong 1 giờ đồng hồ . Ban đầu, quá trình ngƣng tu ̣ đƣơ ̣c diễn ra giƣ̃a 2 chất phản ƣ́ ng để ta ̣o thành dẫn xuất styryl F. Sau đó , xúc tác base tách proton của thiophenol tạo thành ion lƣỡng tính G. Quá trình này sau đó đi

, có xảy ra sự dịch chuyển proton

theo hai quá trình đóng vòng nucleophin liên tiếp [1,4] để tạo thành pentacycle 26 (Sơ đồ 15).

Cho đến thờ i điểm này , không có báo cáo nào liên quan đến sƣ̣ hình thành củ a sản phẩm vớ i nhóm thế nitro ở vi ̣ trí số 3 đƣơ ̣c ghi nhâ ̣n, ngoại trừ một bằng sáng chế của nhóm nghiên cứu của Pierre - một nhóm nghiên cứu đến từ Pháp , vào năm 2015 [25].

Mă ̣c dù nghiên cƣ́ u này thu đƣơ ̣c hiê ̣u suất sản phẩm khá thấp , nó vẫn là bƣớc đầu tiên

cho sƣ̣ phát triển của phƣơng pháp tổng hợp cho loại hợp chất này (Sơ đồ 16).

Sơ đồ 16. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene

Page 20

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

CHƢƠNG 2

THƢ̣C NGHIỆM

2.1 Nguyên liê ̣u và phƣơng pháp

- Tất cả các hóa chất (ví dụ. Benzaldehyde và dẫn xuất , salicylaldehyde và dẫ n xuất )

đƣơ ̣c mua tƣ̀ Sigma Aldrich và đƣợc sử dụng trực tiếp, không cần tinh chế .

- Tất cả các xú c tác (ví dụ . L-proline, D, L-pipecolinic acid, triethylamine, TMG,

DABCO) đƣơ ̣c mua tƣ̀ Sigma Aldrich và đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng trƣ̣c tiếp, không cần tinh chế.

- Các dung môi thông thƣờng (ví dụ . toluene, dichloromethane, n-hexane, ethyl

acetate) đƣơ ̣c mua nhƣ sản phẩm thƣơng ma ̣i và đƣơ ̣c chƣng cất la ̣i trƣớ c khi sƣ̉ du ̣ng.

- Sắc kí lớ p mỏng (TLC) đƣơ ̣c thƣ̣c hiê ̣n bằng sƣ̉ du ̣ng b ản silica gel phủ 0.25 mm silica gel Merck (60-F254). Sắc kí lớ p mỏng điều chế (prep TLC) đƣơ ̣c điều chế tƣơng tƣ̣ vớ i cù ng mô ̣t loa ̣i silica gel.

- Phổ 1H and 13C-NMR đƣơ ̣c đo ở 500 MHz vớ i máy Brucker Advance (Đa ̣i ho ̣c Khoa học Tự nhiên, Đa ̣i ho ̣c Quốc gia Hà Nô ̣i ). Phổ 1H-NMR: đô ̣ di ̣ch chuyển hóa ho ̣c đƣơ ̣c tính bằng đơn vị phần triệu (parts per million) (ppm) ứng với chloroform ở vị trí 7.26

ppm. Các dữ liệu đƣợc ghi lại theo trình tự sau

: đô ̣ chuyển di ̣ch hóa học, số bô ̣i (s= singlet, d= doublet, t= triplet, q= quartet, m= multiplet), hằng số ghép că ̣p J (Hertz), và tích phân.

Page 21

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

2.2 Tổng hơ ̣p dẫn xuất củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene

Quy trình chung cho sƣ ̣ tổ ng hơ ̣p củ a thiochromene

Hỗn hơ ̣p củ a 2-mercaptobenzaldehyde (1 a-d) (1 đƣơng lƣơ ̣ng), β-nitro styrene (2 a-e)

(1.05 đƣơng lƣơ ̣ng) và DABCO (1 đƣơng lƣơ ̣ng) hòa tan trong toluene khô đƣợc khuấy

ở nhiệt độ phòng trong 24h. Sau khi phản ƣ́ ng hoàn thành , dung môi đƣơ ̣c làm bay hơi

(prep dƣớ i áp suất thấp , sản phẩm thô đƣợc tinh chế bằng sắc kí lớp mỏng điều chế

TLC) (n-hexane/ethyl acetate: 95/5) để tạo thành thiochromene 3 ở dạng chất rắn màu

vàng (79-95%).

Page 22

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

CHƢƠNG 3

KẾ T QUẢ VÀ THẢ O LUẬN

Trong chƣơng này , sƣ̣ tổng hơ ̣p củ a 2H-1-benzothiopyran đƣơ ̣c miêu tả . Dƣớ i đây là con đƣờ ng tổng hơ ̣p đề xuất:

Hình 3. Con đƣờ ng tổng hơ ̣p đề xuất

Sản phẩm chính của phản ứng thu đƣợc nhờ sự 2- ngƣng tu ̣ củ a các dẫn xuất củ a

2- β-nitro styrene. Dẫn xuất củ a

mercaptobenzaldehyde và dẫn xuất củ a mercaptobenzaldehyde thu đƣơ ̣c qua 3 bƣớ c, bắt đầu bằng salicylaldehyde ; dẫn xuất

của β-nitro styrene nhâ ̣n đƣơ ̣c thông qua phản ƣ́ ng Henry, đi tƣ̀ benzaldehyde . Trong

3-nitro-2- phần này củ a nghiên cƣ́ u , báo cáo tập trung vào sự tổng hợp dẫn xuất của

phenyl-2H-thiochromene.

Page 23

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

3.1 Khảo sát chất xúc tác cho phản ứng của 2-mercaptobenzaldehyde và β-nitro styrene

Trong nhƣ̃ng bƣớ c đi đầu tiên củ a viê ̣c khảo sát chất xú c tác , mô ̣t vài chất xú c tác hƣ̃u cơ đã đƣơ ̣c thƣ̉ nghiê ̣m, bao gồm L-proline, D, L-pipecolinic acid, triethylamine, TMG,

DABCO (Hình 4).

Hình 4. Các xúc tác hữu cơ đƣợc khảo sát

, ở cùng một điều kiện

Sƣ̣ ngƣng tu ̣ củ a phản ƣ́ ng mẫu giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehyde 1a và β-nitro styrene 2a đƣơ ̣c thƣ̣c hiê ̣n dƣớ i điều kiê ̣n thay đổi các xú c tác khác nhau nhiê ̣t đô ̣ nhƣ bảng dƣớ i (Bảng 1).

Bảng 1. Khảo sát chất xúc tác cho phản ƣ́ ng giƣ̃a chất đầu 1a và chất đầu 2a

STT Xúc tác Hàm lƣợng xúc Tỉ lệ 3a/3a’ Lƣơ ̣ng xú c tác

tác % (mol) (NMR)

20% vết/100% 0.1 mmol L-Proline 1

20% vết/100% 0.1 mmol D, L- 2

Pipecolinic acid

3 TMG 10% 15/85 0.1 mmol

Page 24

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

4 1 eq 50/50 0.1 mmol Et3N

5 TMG 20% 85/15 0.1 mmol

6 TMG 1 eq 100/0 0.1 mmol

7 DABCO 1 eq 100/0 0.1 mmol

8 DABCO 1 eq 100/0 Hiê ̣u suất: 85%

(tăng lên 2 mmol)

Theo sƣ̣ phân tích phổ 1H NMR củ a sản phẩm thô , cả L -proline và D , L- pipecolinic acid đều đem la ̣i sản phẩm mong muốn 3a cho phản ƣ́ ng này , ancol tƣơng ƣ́ ng 3a’ đƣơ ̣c ta ̣o thành vớ i tỉ lê ̣ cao . Khi thƣ̉ nghiê ̣m vớ i TMG 0.1 đƣơng lƣơ ̣ng nhâ ̣n thấy sản phẩm mong muố n thu đƣơ ̣c vớ i tỉ lê ̣ 15/85. Đƣợc khuyến khích bở i kết quả này , các xúc tác khác đƣơ ̣c tiếp tu ̣c khảo sát (số 4-7). Nhƣ thể hiê ̣n trên bảng 1, vớ i 1 đƣơng lƣơ ̣ng Et3N (số 4), tỉ lệ giữa sản phẩm đƣợc mong muốn 3a và ancol tƣơng ƣ́ ng 3a’ là

bằng nhau , khi so sánh vớ i (số 3). Tăng khối lƣơ ̣ng củ a TMG , chúng tôi thu đƣợc

100% tỉ lệ của sản phẩm m ong muốn. Tiếp đó , sƣ̉ du ̣ng xú c tác là DABCO và cũng thu đƣơ ̣c kết quả tƣơng tƣ̣ . Bở i vì sƣ̣ thuâ ̣n tiê ̣n củ a DABCO trong quá trình chuẩn bi ̣ cho ứng khác . Sau đó , tăng khối phản ứng , chúng tôi quyết định dùng nó cho các phản

lƣơ ̣ng củ a chất đầu lên 2 mmol ở phản ƣ́ ng số 8 để chứng minh rằng phản ứng vẫn có thể hoa ̣t đô ̣ng tốt vớ i xú c tác DABCO , thu đƣơ ̣c 85% hiê ̣u suất . Vớ i các kết quả thu đƣơ ̣c, đề xuất sử dụng DABCO (1 đƣơng lƣơ ̣ng) trong dung môi toluene ở điều kiê ̣n nhiê ̣t đô ̣ phòng là điều kiê ̣n phản ƣ́ ng tối ƣu cho sƣ̣ tổng hơ ̣p củ a 3-nitro-2-phenyl-2H- thiochromene.

3.2 Dƣ̃ liê ̣u phổ 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene

Page 25

Cấu trú c củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene đƣơ ̣c xác nhâ ̣n bằng cách sƣ̉ du ̣ng các phƣơng pháp phổ hiê ̣n đa ̣i.

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR thể hiê ̣n 2 singlet đă ̣c trƣng ở 8.16 và 5.48 ppm tƣơng ƣ́ ng vớ i Hydro củ a liên kết đôi và Hydro củ a Carbon bâ ̣c 4 (Hình 5).

39.86 ppm, tƣơng ƣ́ ng vớ i Carbon bâ ̣c 4

Phổ 13C NMR miêu tả peak đă ̣c trƣng ta ̣i (Hình 6).

Thêm vào đó , trong cấu trú c củ a sản phẩm đã đƣơ ̣c xác nhâ ̣n la ̣ i bằng cấu trú c tinh thể Xray (Hình 7).

Hình 5. Phổ 1H NMR củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a

Page 26

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Hình 6. Phổ 13C NMR củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a

Hình 7. Cấu trú c tinh thể Xray củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a

Page 27

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

3.3 Cơ chế đề xuất cho phản ƣ́ ng củ a 2-mercaptobenzaldehyde và β-nitro styrene

Nhƣ đã đƣơ ̣c chỉ ra trên Hình 8, phản ứng ngƣng tụ dựa trên cơ chế của phản ứng thia - Michael-aldol. Đầu tiên, DABCO lấy 1 proton tƣ̀ 2-mercaptobenzaldehyd để ta ̣o thành chất trung gian thia -anionic. Tiếp theo, că ̣p e không liên kết trên nguyên tƣ̉ lƣu huỳnh β-nitro styrene , làm cho cặp π–electron bị chuyển dịch trên tấn công nối đôi củ a

nguyên tƣ̉ Carbon. Phản ứng aldol nội phân tử tiếp theo tạ o thành chất trung gian đóng

vòng; cuối cù ng, sƣ̣ tách nƣớc cho ra sản phẩm.

Hình 8. Cơ chế đề xuất củ a phản ƣ́ ng thia-Michael-aldol

3.4 Tổng hợp các dẫn xuất 2H-thiochromene

Ứng dụng điều kiện tối ƣu cho phản ƣ́ ng ngƣng tu ̣ (DABCO 1 đƣơng lƣơ ̣ng, toluene, nhiê ̣t đô ̣ phòng), các dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene đã đƣơ ̣c tổng hơ ̣p vớ i hiê ̣u suất cao. Cấu trú c hóa ho ̣c củ a các chất đầu đƣơ ̣c biểu diễn trên Hình 9.

Page 28

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Hình 9. Cấu trú c củ a các chất đầu

Kết quả thí nghiê ̣m củ a sƣ̣ tổng hơ ̣p các dẫn xuất củ a 3-nitro-2-phenyl-2H- thiochromene đƣơ ̣c trình bày trên Bảng 2. Phổ 1H NMR củ a các dẫn xuất củ a 3-nitro-2- phenyl-2H-thiochromene thể hiê ̣n 2 singlet đă ̣c trƣng ở gần 8.1 ppm và 5.5 ppm. Phổ 13C NMR thể hiê ̣n mô ̣t peak đă ̣c trƣng ở vù ng 40 ppm, ứng với Carbon bậc 4.

Phản ứng xảy ra với các 2-mercaptobenzaldehyde khác nhau : phân tƣ̉ có chƣ́ a nhóm

cho e, nhâ ̣n e và trung hòa. Dƣ̣a vào kết quả củ a các phản ƣ́ ng thu đƣơ ̣c , có thể kết luận

là nhóm thế và vị trí của nhóm thế có ít ảnh hƣởng tới hiệu suất phản ứng . Thí nghiệm

còn cho thấy các dẫn xuất của β-nitro styrene có rất ít ảnh hƣở ng đến hiê ̣u suất củ a phản ứng thia -Michael-aldol. Trong mỗi trƣờ ng hơ ̣p , quá trình này đều thu đƣợc hiệu suất cao (79-95%).

Page 29

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Bảng 2. Tổng hơ ̣p các dẫn xuất củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene

STT H (%) STT H (%) Hơ ̣p chất Hơ ̣p chất

83 3a 85 5a

79 3b 83 5b

84 3c 86 5c

87 3d 92 5d

90 3e 88 5e

Page 30

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

90 4a 80 6a

88 4b 79 6b

93 4c 84 6c

95 4d 87 6d

92 4e 90 6e

Page 31

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

KẾ T LUẬN

Sau mô ̣t thờ i gian nghiên cƣ́ u, đã thu đƣơ ̣c mô ̣t số kết quả đáng chú ý nhƣ sau:

- Đã tổng hợp đƣợc 20 dẫn xuất mớ i củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene dƣ̣a trên các nguyên liê ̣u ban đầu là các dẫn xuất củ a 2-mercaptobenzaldehydes và β-nitro

styrene. Các dẫn xuất thu đƣợc bằng các phƣơng pháp tổng hợp đơn giản cho hiê ̣u suất

cao (79-95%).

- Cấu trú c củ a các hơ ̣p chất đƣơ ̣c chƣ́ ng minh bằng các phƣơng pháp vâ ̣t lý hiê ̣n

đa ̣i nhƣ phổ cô ̣ng hƣở ng tƣ̀ ha ̣t nhân và Xray.

Trong tƣơng lai, chúng tôi mong muốn có thể khảo sát đƣợc nhiều sự tổng h ợp các dẫn

xuất khác củ a ho ̣ chất này và khảo sát đƣơ ̣c ƣ́ ng du ̣ng về hoa ̣t tính sinh ho ̣c củ a các chất sản phẩm thu đƣơ ̣c.

Page 32

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

DỮ LIỆU BỔ SUNG

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 8.16 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J =

1. 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ(ppm) 143.69, 139.97, 132.41, 132.26, 132.23, 132.17,

7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 5.48 (s, 1H).

129.43, 129.16, 128.98, 128.50, 128.25, 127.40, 126.44, 126.22, 39.86.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.20 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J

2. 2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 3b

= 11.0, 4.1 Hz, 1H), 7.27 – 7.21 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.6

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 163.40, 161.43, 143.41, 135.67, 135.65, 132.30,

Hz, 2H)., 5.51 (s, 1H).

131.99, 131.96, 131.74, 127.86, 127.81, 127.74, 127.21, 126.34, 115.74, 115.57, 38.94

Page 33

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 8.16 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 – 7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ(ppm) 142.45, 137.50, 133.48, 131.68, 131.48, 131.34,

3. 2-(4-chlorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 3c

130.94, 129.35, 128.89, 128.24, 127.20, 126.69, 126.56, 125.73, 38.35.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 8.16 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J =

4. 2-(4-bromophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 3d

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ(ppm) 143.29, 138.92, 132.61, 132.43, 132.27, 132.12,

9.1 Hz, 2H), 7.21 – 7.17 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H).

131.83, 128.12, 127.92, 127.49, 126.67, 122.55, 39.34

Page 34

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 8.12 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 13.5, 5.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.6

5. 2-(4-methoxyphenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 3e

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 159.41, 143.65, 132.03, 131.93, 131.81, 131.57,

Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 3.65 (s, 3H).

127.91, 127.17, 127.15, 126.04, 114.01, 54.94, 39.09.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.07 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J

6. 6-chloro-3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 4a

= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.20 – 7.14 (m, 3H), 7.12 – 7.09 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H),

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 144.57, 139.40, 134.94, 134.17, 131.17, 130.84,

5.48 (s, 1H).

130.02, 129.10, 128.76, 128.72, 126.20, 119.54, 39.81.

Page 35

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.13 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 3H), 6.93 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 163.76, 161.78, 144.54, 135.35, 135.33, 135.09,

7. 6-chloro-2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 4b

134.24, 130.89, 130.83, 129.85, 128.80, 128.07, 128.00, 119.71, 116.14, 115.96, 39.14.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.14 (s, 1H), 7.62 (S, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz,

8. 6-chloro-2-(4-chlorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 4c

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 144.25, 137.86, 135.13, 134.66, 134.27, 131.02,

1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 16.4, 8.3 Hz, 3H), 5.52 (s, 1H).

130.76, 129.86, 129.28, 128.81, 127.60, 119.79, 39.22.

Page 36

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.14 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3

9. 2-(4-bromophenyl)-6-chloro-3-nitro-2H-thiochromene 4d

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 144.17, 138.36, 135.14, 134.28, 132.23, 131.06,

Hz, 2H), 5.50 (s, 1H).

130.73, 129.86, 128.81, 127.89, 122.81, 119.81, 39.29.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.11 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J

10. 6-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 4e

= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.52

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 159.88, 144.85, 134.86, 134.10, 131.62, 131.26,

(s, 1H), 3.74 (s, 3H).

130.47, 129.99, 128.82, 127.48, 119.44, 114.43, 55.29, 39.37.

Page 37

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.13 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 – 7.26 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 4.3, 2.2 Hz, 3H), 7.17 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 3H), 5.54 (s, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 144.66, 139.39, 132.11, 132.07, 131.31, 130.97,

11. 6-bromo-3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 5a

130.51, 129.70, 129.09, 128.72, 128.55, 126.21, 39.85.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.14 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J

12. 6-bromo-2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 5b

= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 2H), 6.93 (t, J =

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 163.75, 161.78, 144.63, 135.33, 135.31, 132.25,

8.6 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H).

131.37, 130.95, 130.24, 129.54, 128.61, 128.07, 128.00, 116.13, 115.95, 39.17.

Page 38

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.15 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.52 (s,

13. 6-bromo-2-(4-chlorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 5c

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 144.34, 137.84, 134.65, 132.32, 132.29, 131.40,

1H).

131.15, 130.10, 129.55, 129.27, 128.62, 127.60, 39.26.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.15 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J =

14. 6-bromo-2-(4-bromophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 5d

8.4 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 144.25, 138.34, 132.34, 132.30, 132.22, 131.41,

Hz, 2H), 5.50 (s, 1H).

131.18, 130.07, 129.55, 128.62, 127.89, 122.79, 39.33.

Page 39

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.12 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.6

15. 6-bromo-2-(4-methoxyphenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 5e

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 159.88, 144.93, 132.02, 131.96, 131.60, 131.23,

Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.74 (s, 3H).

130.60, 130.38, 129.67, 128.62, 128.49, 127.96, 127.48, 114.42, 55.28, 39.40.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 7.22 (S, 5H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz,

16. 8-ethoxy-3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 6a

1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.14 – 3.98 (m,

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 154.95, 143.17, 140.64, 132.36, 128.90, 128.81,

2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

128.33, 126.39, 126.17, 124.53, 121.93, 114.98, 64.71, 39.16, 14.62.

Page 40

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.20 (s, 1H), 7.21 – 7.16 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 5.57 (s, 1H), 4.07 (dt, J = 15.9, 9.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J

17. 8-ethoxy-2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 6b

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.59, 161.62, 155.00, 143.17, 136.60, 136.57,

= 7.0 Hz, 3H).

132.34, 128.66, 128.18, 128.12, 126.33, 124.55, 121.60, 115.90, 115.73, 115.08, 64.75,

53.45, 38.48, 14.62.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 7.17 (dt, J = 11.6, 8.1 Hz, 5H), 7.11

18. 2-(4-chlorophenyl)-8-ethoxy-3-nitro-2H-thiochromene 6c

(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.06 (dt, J = 24.0, 8.1 Hz,

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 155.02, 142.87, 139.10, 134.21, 132.55, 129.08, 128.68, 127.75, 126.40, 124.56, 121.44, 115.12, 64.75, 38.56, 14.62.

2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

Page 41

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.20 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.0, 8.1 Hz, 3H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),

19. 2-(4-bromophenyl)-8-ethoxy-3-nitro-2H-thiochromene 6d

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 155.02, 142.79, 139.59, 132.58, 132.04, 128.68,

4.06 (dt, J = 16.2, 8.8 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

128.06, 126.41, 124.55, 122.36, 121.40, 115.11, 64.74, 53.44, 38.63, 14.61.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.18 (s, 1H), 7.19 – 7.09 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.1

20. 8-ethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 6e

Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.05 (dt, J = 16.0, 8.9 Hz, 2H), 3.73 (s,

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 159.61, 154.97, 143.46, 132.94, 132.01, 128.78, 127.63, 126.09, 124.46, 121.98, 114.86, 114.23, 64.68, 55.24, 38.66, 14.63.

3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Page 42

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Bảng 3. Dƣ̃ liê ̣u tinh thể về cấ u trú c sàng lọc của chất 3a

Chất Công thƣ́ c thƣ̣c nghiê ̣m Khối lƣơ ̣ng phân tƣ̉ Nhiê ̣t đô ̣/K Hê ̣ thống tinh thể Nhóm không gian a/Å b/Å c/Å α/° β/° γ/° Thể tích/Å3 Z ρcalcg/cm3 μ/mm-1 F(000) Kích thƣớc tinh thể/mm3 Bƣớ c sóng 2Θ phạm vi thu thập dữ liệu/° Phạm vi các chỉ số Các phản xạ thu đƣợc Phản xạ độc lập Dƣ̃ liê ̣u/hạn chế/thông số Sƣ̣ phù hơ ̣p củ a mô hình hồi quy trên F 2 Chỉ số R cuối cùng [I>=2σ (I)] Chỉ số R cuối cùng [tất cả các dƣ̃ liê ̣u] Khác biệt lớn nhất peak/lỗ / e Å-3 3a C15H11NO2S 269.31 100.0 Đơn tà P21/c 8.9636(3) 10.3969(4) 13.4271(5) 90 94.8620(10) 90 1246.82(8) 4 1.435 0.255 560.0 0.17 × 0.17 × 0.12 MoKα (λ = 0.71073) 6.014 to 56.664 -11 ≤ h ≤ 11, -13 ≤ k ≤ 13, -17 ≤ l ≤ 17 31745 3105 [Rint = 0.0290, Rsigma = 0.0140] 3105/0/172 1.059 R1 = 0.0296, wR2 = 0.0721 R1 = 0.0344, wR2 = 0.0746 0.38/-0.24

Bảng 4. Tọa đô nguyên tử (×104) và các thông số dịch chuyển đẳng hƣớng tƣơng đƣơng (Å2×103) của chất 3a. Ueq đƣợc định nghĩa là 1/3 của các dấu vết của các

Page 43

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

orthogonalised UIJ tensor

x y z U(eq) Nguyên tƣ̉

6056.6(10) 5140.1(11) 3063.6(12) 4199.5(12) 4941.9(11) 4377.5(12) 3511.8(12) 3639.8(13) 2851.5(13) 1908.7(13) 1756.0(13) 2570.1(12) 2511.3(3) 1708.6(12) 885.3(13) -387.3(13) -846.8(14) -23.3(14) 1255.5(13) 4152.9(9) 5018.6(10) 6064.5(11) 5000.4(11) 5909.6(9) 4016.8(11) 3858.2(11) 2712.7(11) 2547.6(12) 3518.2(12) 4656.4(12) 4842.2(11) 6372.5(3) 5834.7(11) 4696.0(11) 4533.3(12) 5504.6(13) 6631.9(12) 6793.9(12) 2182.4(7) 2267.2(7) 3099.4(8) 3114.0(8) 1665.8(7) 3755.4(8) 4613.8(8) 5167.8(9) 6004.2(9) 6293.7(9) 5750.5(9) 4918.3(8) 4362.5(2) 2360.1(8) 2370.2(8) 1712.4(9) 1041.5(9) 1019.7(9) 1674.9(9) 20.86(19) 15.0(2) 12.4(2) 12.3(2) 26.4(2) 12.9(2) 12.5(2) 15.2(2) 17.8(2) 17.5(2) 15.6(2) 12.9(2) 13.95(8) 12.4(2) 14.3(2) 17.5(2) 19.7(2) 20.0(3) 16.9(2) O1 N1 C1 C2 O2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 S10 C11 C12 C13 C14 C15 C16

Bảng 5. Các thông số dịch chuyển bất đẳng hƣớng (Å2×103) của 7a. Yếu tố dịch chuyển bất đẳng hƣớng số mũ có dạng: -2π2[h2a*2U11+2hka*b*U12+…].

U11 U22 U33 U23 U13 U12 Nguyên tƣ̉

19.5(4) 13.7(5) 12.9(5) 10.0(5) 31.3(5) 10.3(5) 10.5(5) 13.2(5) 18.7(4) 15.3(5) 11.4(5) 13.9(5) 25.1(5) 13.8(5) 14.4(5) 16.1(5) 25.9(5) 16.5(5) 13.0(5) 13.1(5) 24.7(5) 14.5(5) 12.2(5) 16.2(5) 0.3(4) -0.1(4) 0.2(4) -1.7(4) 11.2(4) -1.7(4) -0.7(4) 0.4(4) 10.5(3) 3.7(4) 2.1(4) 2.1(4) 12.8(4) 0.9(4) -0.7(4) 0.3(4) 4.3(3) -1.4(4) 0.1(4) -0.6(4) 6.6(4) 0.4(4) -0.8(4) 1.4(4) O1 N1 C1 C2 O2 C3 C4 C5

Page 44

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

17.6(6) 16.0(5) 13.4(5) 11.6(5) 15.66(14) 11.4(5) 14.8(5) 16.0(5) 16.3(6) 21.3(6) 17.9(6) 19.0(6) 23.6(6) 18.4(6) 14.1(5) 12.12(14) 14.0(5) 13.9(5) 17.4(6) 25.5(6) 21.6(6) 15.4(5) 16.7(5) 13.3(5) 15.2(5) 12.5(5) 14.05(14) 12.1(5) 14.3(5) 19.2(6) 16.7(6) 16.7(6) 17.3(5) 4.3(4) 0.4(4) -3.8(4) -1.0(4) -1.9(1) -1.4(4) 0.1(4) -3.0(4) -2.7(5) 3.9(5) 1.7(4) 0.1(4) 2.9(4) 1.8(4) -1.6(4) 1.18(10) 2.6(4) 2.4(4) 2.3(4) -2.3(4) -1.8(5) 1.7(4) -0.9(5) -2.4(5) 0.1(4) -0.4(4) 2.11(10) 1.9(4) 1.5(4) -2.0(4) 1.6(5) 3.4(5) 0.3(4) C6 C7 C8 C9 S10 C11 C12 C13 C14 C15 C16

Bảng 6. Độ dài liên kết của 3a

Độ dài/Å Độ dài/Å Nguyên tƣ̉

Nguyên tƣ̉ O1 N1 N1 C1 C1 C1 C2 C3 C4 C4 C5 Nguyên tƣ̉ N1 C2 O2 C2 S10 C11 C3 C4 C5 C9 C6 1.2304(13) 1.4719(14) 1.2318(13) 1.5025(15) 1.8348(11) 1.5210(15) 1.3377(16) 1.4525(15) 1.4037(16) 1.4089(15) 1.3872(16) C6 C7 C8 C9 C11 C11 C12 C13 C14 C15 Nguyên tƣ̉ C7 C8 C9 S10 C12 C16 C13 C14 C15 C16 1.3926(17) 1.3907(17) 1.3988(16) 1.7562(12) 1.3958(16) 1.3938(16) 1.3925(16) 1.3921(17) 1.3868(18) 1.3947(17)

Bảng 7. Góc liên kết của 3a

Góc/˚ Góc/˚ Nguyên tƣ̉ Nguyên tƣ̉ Nguyên tƣ̉ Nguyên tƣ̉ Nguyên tƣ̉ Nguyên tƣ̉

O1 O1 O2 N1 N1 N1 C2 O2 C2 119.52(9) 123.36(10) 117.12(9) C8 C7 C4 C7 C8 C9 C6 C9 S10 120.35(11) 120.11(11) 122.12(9)

Page 45

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

C2 C2 C11 N1 C3 C3 C2 C5 C5 C9 C6 C5 C1 C1 C1 C2 C2 C2 C3 C4 C4 C4 C5 C6 S10 C11 S10 C1 N1 C1 C4 C3 C9 C3 C4 C7 110.62(8) 113.30(9) 111.57(7) 114.35(9) 117.53(10) 127.95(10) 123.72(10) 119.45(10) 119.11(10) 121.42(10) 120.63(11) 119.94(11) C8 C8 C9 C12 C16 C16 C13 C14 C15 C14 C11 C9 C9 S10 C11 C11 C11 C12 C13 C14 C15 C16 C4 S10 C1 C1 C1 C12 C11 C12 C13 C16 C15 119.83(10) 117.76(9) 103.53(5) 121.37(10) 119.36(10) 119.25(10) 120.15(11) 120.26(11) 119.86(11) 119.95(11) 120.52(11)

Bảng 8. Góc xoắn cuả 3a

A B C D Góc/˚ Góc/˚ A B C D -0.23(18) O1 N1 C2 C1 -176.50(10) C5 C6 C7 C8 -1.10(17) C6 C7 C8 C9 -0.80(15) O1 N1 C2 C3 1.88(17) N1 C2 C3 C4 -178.86(10) C7 C8 C9 C4 C7 C8 C9 S10 -172.03(9) C1 C2 C3 C4 -3.83(18) -159.38(9) C1 C11 C12 C13 177.29(10) C8 C9 S10 C1 0.01(17) C1 C11 C16 C15 -177.03(10) C9 C4 C5 C6 C2 C1 S10 C9 -156.79(8) S10 C1 C2 N1 -34.40(9) S10 C1 C2 C3 28.04(15) C2 C1 C11 C12 52.96(14) C2 C1 C11 C16 -128.72(11) S10 C1 C11 C12 -72.66(12) C2 C3 C4 C5 171.70(11) S10 C1 C11 C16 105.65(10) -9.81(17) C11 C1 C2 N1 77.07(12) C2 C3 C4 C9 -98.09(13) O2 N1 C2 C1 C11 C1 C2 C3 2.46(14) O2 N1 C2 C3 178.16(11) C11 C1 S10 C9 92.70(8) -0.03(17) C3 C4 C5 C6 178.54(10) C11 C12 C13 C14 C3 C4 C9 C8 -179.83(10) C12 C11 C16 C15 1.33(17) C12 C13 C14 C15 0.81(18) C3 C4 C9 S10 -6.19(15) -0.51(19) C13 C14 C15 C16 0.77(18) C4 C5 C6 C7 -0.57(18) C14 C15 C16 C11 C4 C9 S10 C1 26.86(10) -1.03(16) C16 C11 C12 C13 C5 C4 C9 C8 -1.33(16) C5 C4 C9 S10 172.31(8)

Page 46

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Bảng 9 Tọa độ nguyên tử Hydro (Å×104) và các thông số dịch chuyển đẳng hƣớng (Å2×103) của chất 3a

z U(eq) y x

2879 3643 4968 6379 6865 5945 2827 1722 600 559 1654 15 15 18 21 21 19 17 21 24 24 20 6862 3386 2044 1773 3402 5309 4030 3757 5395 7293 7564 Nguyên tƣ̉ H1 H3 H5 H6 H7 H8 H12 H13 H14 H15 H16 3566 5112 4272 2955 1367 1098 1194 -944 -1723 -330 1822

Page 47

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] (a) Handbook of Heterocyclic Chemistry, 3rd ed.; Katritzky, A. R.; Ramsden, C. A.;

Joule, J. A.; Zhdankin, V. V. Eds.; Elsevier: Oxford, 2010, 815 (b) Brimble, M. A.;

Gibson, J. S.; Sperry, J. Pyrans and their Benzo Derivatives: Synthesis. In

Comprehensive Heterocyclic Chemistry III; Katritzky, A. R.; Ramsden, C. A.; Scriven,

E. F. V.; Taylor, R. J. K.; Eds.; Elsevier Ltd.: Oxford, 2008, 419

[2] (a) Chiral Sulfur Ligands: Asymmetric Catalysis, ed. H. Pellissier, Cambridge, UK,

2009; (b) Shi, Y.-L.; Shi, M. Org. Biomol. Chem. 2007, 1499

[3] (a) Yoneya, T.; Taniguchi, K.; Nakamura, R.; Tsunenari, T.; Ohizumi, I.; Kanbe,

Y.; Morikawa, K.; Kaiho, S.-I.; Yamada-Okabe, H. Anticancer Res. 2010, 873; (b)

Kanbe, Y.; Kim, M.-H.; Nishimoto, M.; Ohtake, Y.; Tsunenari,T.; Taniguchi, K.;

Ohizumi, I.; Kaiho, S.-I.; Nabuchi, Y.; Kawata, S.; Morikawa, K.; Jo,J.-C.; Kwon, H.-

A.; Lim H.-S.; Kim, H.-Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 4090

[4] Chen,Y.; Zhang, Q.; Zhang, B.; Xia, P.; Xia, Y.; Yang, Z.Y.; Kilgore, N.; Wild, C.;

Morris-Natschke, S.L.; Lee, K.H. Bioorg. Med. Chem. 2004, 6383

[5] Vliet, L. A. V.; Rodenhuis, N.; Dijkstra, D.; Wikstrom, H.; Pugsley, T.A.; Serpa,

T.A.; Meltzer, L.T.; Heffner, T.G.; Wise, L.D.; Lajiness, M.E.; Huff, R.M.; Svensson,

K.; Sundell S.; Lundmark, M. J. Med. Chem.2000, 2871

[6] (a) Zimmer, L.; Fournet, G.; Joseph, B.; Guillaumet G.; Bars, D.L. Nucl. Med. Biol.

2003, 541; (b) Castro, M. E.; Harrison, P.J.; Pazos A.; Sharp, T.J. Neurochem. 2000,

755

[7] (a) Rogier, D. J. Jr.; Carter, J. S.; Talley, J. J. WO 2001049675, 2001; Chem.

Abstr.2001, 107252. [b] Carter, J. S.; Devadas, B.; Talley, J. J.; Brown, D. L.; Graneto,

Page 48

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

M. J.; Rogier, D. J. Jr.; Nagarajan, S. R.; Korte, C. E.; Bertenshaw, S. R.; Obukowicz,

M. G. WO 2000023433, 2000; Chem. Abstr.2000, 293665

[8] Brown, M. J.; Carter, P. S.; Fenwick, A. E.; Fosberry, A. P.; Hamprecht, D. W.;

Hibbs, M. J.; Jarvest, R. L.; Mensah, L.; Milner, P. H.; O’Hanlon, P. J.; Pope, A. J.;

Richardson, C. M.; West, A.; Witty, D. R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 3171

[9] Quaglia, W.; Pigini, M.; Piergentili, A.; Giannella, M.; Gentili, F.; Marucci, G.;

Carrieri, A.; Carotti, A.; Poggesi, E.; Leonardi, A.; Melchiorre, C. J. Med. Chem.2002,

367

[10] van Vliet, L. A.; Rodenhuis, N.; Dijkstra, D.; Wikstrom, H.; Pugsley, T. A.; Serpa,

K. A.; Meltzer, L. T.; Heffner, T. G.; Wise, L. D.; Lajiness, M. E.; Huff, R. M.;

Svensson, K.; Sundell, S.; Lundmark, M. J. Med. Chem.2000, 2871

[11] Wang, W.; Li, H.; Wang, J.; Zu, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 10354

[12] Rios, R.; Sundén, H.; Ibrahem, I.; Zhao, G.-L.; Eriksson, L.; Córdova, A.

Tetrahedron Lett.2006, 8547

[13] Zhao, G.-L.; Vesely, J.; Rios, R.; Ibrahem, I.; Sundén, H.; Córdova, A. Adv. Synth.

Catal.2008, 237

[14] Dodda, R.; Goldman, J. J.; Mandal, T.; Zhao, C.-G.; Broker, G. A.; Tiekink, E. R.

T. Adv. Synth. Catal.2008, 537

[15] Wang, J.; Xie, H.; Li, H.; Zu, L.; Wang, W. Angew. Chem., Int. Ed.2008, 4177

[16] Du, Z.; Zhou, C.; Gao, Y.; Ren, Q.; Zhang, K.; Cheng, H.; Wang, W.; Wang, J.

Org. Biomol. Chem.2012, 36

[17] Yamamoto, Y.; Arai, T. Org. Lett.2014, 1700

[18] Rios, R.; Sundén, H.; Ibrahem, I.; Zhao, G.-L.; Eriksson, L.; Cordova, A.

Tetrahedron Lett. 2006, 8679

Page 49

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

[19] Zu, L.; Wang, J.; Li, H.; Xie, H.; Jiang, W.; Wang, W. J. Am. Chem. Soc.2007,

1036

[20] Zu, L.; Xie, H.; Li, H.; Wang, J.; Jiang, W.; Wang, W. Adv. Synth. Catal.2007,

1882

[21] Dodda, R.; Mandal, T.; Zhao, C.-G. Tetrahedron Lett.2008, 1899

[22] Dong, X.; Fang, X.; Tao, H.; Zhou, X.; Wang, C. Chemm. Commun. 2012, 7238

[23] Choudhury, A.; Mukherjee, S. Adv. Synth. Catal. 2013, 1989

[24].Sokolova, E.; Festa, A.; Varlamov, A;. Voskressensky, L. Tetrahedron Lett.2013,

5172

[25] Jean, M.; Fouque, A.; Legembre, P.; van de Weghe, P. EP2853530 A1 93, 2015

Page 50

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

PHỤ LỤC PHỔ

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a

Page 51

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Page 52

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a 2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 3b

Page 53

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a 2-(4-chlorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 3c

Page 54

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a 2-(4-bromophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 3d

Page 55

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a 2-(4-methoxyphenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 3e

Page 56

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a 6-chloro-3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 4a

Page 57

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a 6-chloro-2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 4b

Page 58

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a 6-chloro-2-(4-chlorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 4c

Page 59

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a 2-(4-bromophenyl)-6-chloro-3-nitro-2H-thiochromene 4d

Page 60

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a 6-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-3-nitro-2H- thiochromene 4e

Page 61

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a 6-bromo-3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 5a

Page 62

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a 6-bromo-2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 5b

Page 63

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a 6-bromo-2-(4-chlorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 5c

Page 64

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR của 6-bromo-2-(4-bromophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 5d

Page 65

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a6-bromo-2-(4-methoxyphenyl)-3-nitro-2H- thiochromene 5e

Page 66

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a8-ethoxy-3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 6a

Page 67

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a8-ethoxy-2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 6b

Page 68

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a 2-(4-chlorophenyl)-8-ethoxy-3-nitro-2H-thiochromene 6c

Page 69

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a 2-(4-bromophenyl)-8-ethoxy-3-nitro-2H-thiochromene 6d

Page 70

Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên

Phổ 1H NMR và 13C NMR củ a 8-ethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-nitro-2H- thiochromene 6e