ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM
NGUYỄN NGỌC NGUYÊN
VAI TRÒ CỦA ĐIANION
TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ
CHUYÊN NGÀNH : HÓA HỌC HỮU CƠ
Mã Số: 60.44.27
LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
Hướng dẫn khoa học: GS.TSKH. NGÔ THỊ THUẬN
Thái Nguyên, tháng 10 năm 2009
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
LỜI CẢM ƠN.
Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TSKH Ngô Thị Thuận Trường
ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn tôi trong suốt
quá trình làm luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn TS Lưu Văn Chính phòng hoạt chất sinh
học Viện Hóa Học các hợp chất thiên nhiên Viện Khoa Học và Công Nghệ
Việt Nam đã giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm.
Tôi xin chân thành cảm ơn Khoa Hóa Học Trường ĐHSP Đại Học Thái
Nguyên, phòng sau đại học Trường ĐHSP Đại Học Thái Nguyên đã tạo mọi
điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận văn này.
Học viên: Nguyễn Ngọc Nguyên
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
.
CÁC TỪ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN.
Bu...............................................................................................................Butyl
DCM..............................................................................Diethylazodicarboxylat
DMSO........................................................................................Dimetylsulfoxit
HMPA................................................................Hexametylphotphoric triamide
MOM-Cl....................................................................................... Metoxymetyl
LDA.......................................................................... Litium diisopropylamiđua
NaHMDS..................................................................... Natri hexametyldisilazit
TMS-Cl......................................................................... ......Trimetylsilyl clorua
TFA....................................................................................... Axit trifluoroaxtic
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
THF...........................................................................................Tetrahyđrofuran
MỤC LỤC.
PHẦN MỞ ĐẦU..............................................................................................1
Chƣơng 1. Giới thiệu chung...........................................................................2
1.1. Khái niệm...................................................................................................2
1.2. Một số đianion............................................................................................3
1.2.1. Đianion cacbon-cacbon...........................................................................3
1.2.2. Đianion oxi-cacbon.................................................................................5
1.2.3. Đianion nitơ-cacbon................................................................................6
Chƣơng 2. Đianion cacbon-cacbon................................................................7
2.1. 1,1-(C,C)-đianion.......................................................................................8
2.1.1 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi -Halogencacbonyl................................9
2.1.2. 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm nitrin...........................................10
2.1.3. 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm nitro............................................10
2.1.4. 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm sunfon.........................................12
2.2. 1,2-(C,C)-đianion.....................................................................................13
2.2.1. 1,2-(C,C)-đianion không vòng..............................................................13
2.2.2. 1,2-(C,C)-đianion vòng.........................................................................15
2.3. 1,3-(C,C)-đianion.....................................................................................14
2.3.1. Phản ứng ankyl hóa của -đicacbonyl đanion......................................18
2.3.2. Phản ứng ngưng tụ cửa -đicacbonyl đanion.......................................23
2.3.3. Phản ứng axyl hóa của -đicacbonyl đanion.......................................26
2.3.4. Một số phản ứng khác của -đicacbonyl đanion..................................28
2.4. Các đianion từ xeton không phải từ -đicacbonyl...................................28
Chƣơng 3. Đianion oxi-cacbon.....................................................................31
3.1. Đianion của axit cacboxylic....................................................................31
3.2. Sự hình thành đianion của axit cacboxylic..............................................32
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
3.3. Một số phản ứng của đianion của axit cacboxylic..................................32
3.3.1. Những đianion axit không mang nhóm ổn định...................................33
3.3.2. Những đianion axit được ổn định bởi -cacbonyl................................38
3.3.3. Những đianion axit được ổn định bởi nhóm chức khác........................40
3.3.4. Những đianion axit được ổn định bởi anken, ankin..............................43
3.3.5. Những đianion của axit benzoic............................................................45
3. 4. Một số phản ứng của 1,2-đianion và 1,4-đianion....................................48
Chƣơng 4. Tổng hợp p-hyđroxyphenylaxetamit.......................................52
4.1. Tổng quan về tổng hợp p-hyđroxyphenylaxetamit..................................52
4.2. Thực nghiệm............................................................................................54
4.2.1. Tổng hợp axit p-hyđroxymanđelic.......................................................54
4.2.2. Tổng hợp axit p-hyđroxyphenylaxetic.................................................54
4.2.3. Tổng hợp p-hyđroxyphenylaxetamit....................................................54
4.3. Kết quả và thảo luận................................................................................55
4.3.1. Axit p-hyđroxymandelic.......................................................................56
4. 3.2. Axit p-hyđroxyphenylaxetic................................................................60
4. 3.3. p-Hyđroxyphenylaxetamit.................................................................64
KẾT LUẬN CHUNG...................................................................................68
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
TÀI LIỆU THAM KHẢO...........................................................................69
BẢNG DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU VÀ HÌNH VẼ
Bảng 1.1. Một số C,C-đianion điển hình.
Bảng 1.2. Một số O-C-đianion điển hình.
Bảng 1.3. Một số N,C-đianion điển hình.
Bảng 2.1. Một số 1,1-(C,C)-đianion điển hình.
Bảng 2.2. Một số 1,2-(C,C)-đianion điển hình.
Bảng 2.3. Một số -đianion điển hình.
Bảng 2.4. Phản ứng ankyl hóa của -đicacbonyl đianion.
Bảng 2.5. Phản ứng aldol hóa của -đicacbonyl đianion.
Bảng 3.1. Phản ứng của đianion -cacboxylat với ankylhalogenua.
Bảng 3.2. Cộng 1,2 và 1,4 của đianion cacboxylat với xeton -không no
Bảng 3.3. Phản ứng akyl hóa của đianion bất đối xứng.
Bảng 3.4. Một số chất tạo đianion axit ổn định bởi các nhóm chức khác.
Bảng 3.5. Phản ứng ankyl hóa của đianion axit thioaxetic.
Hình 1.1. Phổ hồng ngoại của axit p-hyđroxymandelic. Hình 1.2. Phổ 1H-NMR của axit p-hyđroxymandelic. Hình 1.1. Phổ 13C-NMR của axit p-hyđroxymandelic.
Hình 1.1. Phổ khối lượng (LC-MS) của axit p-hyđroxymandelic.
Hình 2.1. Phổ hồng ngoại của axit p-hyđroxyphenylaxtic. Hình 2.2. Phổ 1H-NMR của axit p-hyđroxyphenylaxtic. Hình 2.3. Phổ 13C-NMR của axit p-hyđroxyphenylaxtic.
Hình 2.4. Phổ khối lượng (LC-MS) của axit p-hyđroxyphenylaxtic.
Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của p-hyđroxyphenylaxetamit. Hình 3.1. Phổ 1H-NMR của p-hyđroxyphenylaxetamit. Hình 3.1. Phổ 13C-NMR của p-hyđroxyphenylaxetamit.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Hình 3.1. Phổ khối lượng (LC-MS) của p-hyđroxyphenylaxetamit.
MỞ ĐẦU
Cách đây nửa thế kỷ, Morgan và Harris nhận thấy rằng sự ankyl hóa
muối đikali của benzoyl axeton xảy ra ưu tiên ở nhóm metyl cuối cùng và
bằng cách ấy đã dẫn đến một lĩnh vực của phản ứng hình thành liên kết
cacbon-cacbon chọn lọc vùng nhờ sử dụng đianion [16]. Từ đó đến nay
đianion trở thành phổ biến như một công cụ chiến lược cho kế hoạch tổng
hợp hữu cơ. Đianion là những tiểu phân trung gian mang hai trung tâm điện
tích âm. Trên phương diện lý thuyết thì việc nghiên cứu sự tạo thành đianion
và các phản ứng của chúng là rất cần thiết, nó cho phép tổng hợp được nhiều
loại hợp chất hữu cơ như hợp chất vòng no, vòng thơm, các dị vòng, các hợp
chất thiên nhiên (trước đây chỉ có được bằng cách tách từ thiên nhiên) mà chỉ
cần dùng những hóa chất rất đơn giản [24].
Mục đích của luận văn này là tìm hiểu sự tạo thành đianion, phân loại
đianion và vai trò của chúng trong tổng hợp hữu cơ.
Tuy nhiên để có thể học được những phương pháp và kỹ năng nhất định
trong thực hành tổng hợp hữu cơ chúng tôi cũng tiến hành nghiên cứu tổng
hợp hợp chất p-hyđroxyphenylaxetamit một trong những hợp chất trung gian
quan trọng để tổng hợp ra atenolol dùng trong điều trị bệnh huyết áp và tim
1
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
mạch.
Chƣơng 1. GIỚI THIỆU CHUNG.
1.1. Khái niệm.
Đianion là những tiểu phân trung gian mang hai trung tâm điện tích âm
ngày càng được dùng phổ biến trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc
tạo liên kết cacbon-cacbon. [21]
Bằng tương tác giữa các bazơ với những hợp chất hữu cơ sẽ tạo ra
những tiểu phân trung gian như: đianion cacbon-cacbon ( C,C-đianion),
đianion oxi-cacbon ( O,C-đianion), đianion nitơ-cacbon ( N,C-đianion),
đianion lưu huỳnh-cacbon ( S,C-đianion)...[27].
Các đianion được tạo thành là do quá trình tách hai proton ( H+) của
một phân tử hợp chất hữu cơ. Để tạo thành C,C-đianion cần tách hai proton ở
C,C-đianion
liên kết C-H(sơ đồ 1.1)
Còn để tạo thành N,C-đianion, trước tiên tách một proton ở liên kết
C,N-dianion
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
N-H sau đó tách một proton ở liên kết C-H(sơ đồ 1.2)
1.2. Một số đianion hữu cơ.
1.2.1. Đianion cacbon-cacbon
Đianion cacbon-cacbon hay C,C-đianion được tạo thành bởi quá trình
tách hai proton ở liên kết C-H, những đianion này đã được nghiên cứu từ lâu,
chúng rất đa dạng và phong phú, ngày càng được dùng làm nguyên liệu đầu
trong tổng hợp hữu cơ [24].
Những công trình ban đầu được công bố bởi Hause [16] với việc nghiên
cứu sự ankyl hóa axetylxeton, tiếp sau là một loạt các công trình nghiên cứu
của Harris và các cộng sự, về phản ứng ankyl hóa và aryl hóa mà họ đã sử
dụng đianion được tạo ra do tương tác giữa các bazơ và hợp chất -
đicacbonyl[15], [16], [36], [38].
Để hình thành C,C-đianion nói chung cần phải có nhóm làm ổn định
cho quá trình tách proton thứ nhất, các nhóm đó có thể là: -OH, -NHR, -SH...
Quá trình tách proton thứ hai để tạo thành C,C-đianion khó khăn hơn,
đòi hỏi phải dùng những bazơ mạnh như t-BuOK, BuLi...
Những nghiên cứu trước đây[15], [21], [37], [38] việc phân loại C,C-
đianion chủ yếu theo nhóm làm ổn định như: cacbonyl, sunfonyl, anken,
ankin, nitrin...
Tuy nhiên có thể phân loại đianion dựa vào vị trí xảy ra quá trình tách
proton như: 1,1-đianion, 1,2-đianion, 1,3-đianion, 1,4-đianion...
Nếu kết hợp cả hai tiêu chuẩn trên thì sự phân loại đianion sẽ được cụ
thể hơn khi đó ta có những đianion như: 1,3-(C,C)-đianion được ổn định bởi
đicacbonyl, 1,3-(C,C)-đianion được ổn định bởi xetonsunfon, 1,3-(C,C)-
đianion được ổn định bởi photpho.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Một số đianion cacbon-cacbon được đưa ra ở bảng 1.1.
Bảng 1.1. Một số C,C-đianion điển hình.
STT Cấu tạo Tên gọi
1,1-(C,C)-đianion 1
Geminal đianion
hoặc , -đianion
1,2-(C,C)-đianion 2
Vicinal đianion
hoặc , -đianion
1,3-(C,C)- đianion 3
hoặc , -đianion
4
1,Z-(C,C)-đianion (n 2)
hoặc remote đianion
5
(C,C)- đianion được ổn định
bởi cộng hưởng
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Với W = C(O)R, S(O)R, SO2R, NO2, CN.
1.2.2. Đianion oxi-cacbon.
Mặc dù đianion cacbon-cacbon được xem như là các đianion nổi trội
nhất trong những tiểu phân trung gian, thì đianion oxi-cacbon phải được coi
như một công cụ mạnh của tổng hợp hữu cơ. Trong số này thì đianion oxi-
cacbon được tạo thành do sự khử proton của nhóm OH ở giai đoạn đầu được
nghiên cứu sớm nhất bởi Ivanop cách đây khoảng 60 năm[16]. Ngày nay các
loại hợp chất chứa các loại nhóm chức: axit(-COOH), ancol(-OH), phenol(-
OH), oxim(=N-OH) đều được sử dụng làm nguyên liệu đầu cho việc tạo
thành đianion oxi-cacbon. Bằng tương tác giữa axit cacboxylic với bazơ để
tạo thành đianion oxi-cacbon, có thể đi từ các axit no mạch hở, axit thơm
hoặc axit vòng no, tùy vào cấu tạo của axit mà cacbanion được tạo ra ở vị trí
enolat, benzylic hoặc ở vị trí xa hơn, từ đó có được những lựa chọn thích hợp
cho quá trình tổng hợp hữu cơ [33].
Trong những năm gần đây việc dùng đianion oxi-cacbon được tạo ra từ
một ancol có một trung tâm bất đối được các nhà hóa học quan tâm rất đặc
biệt nó cho phép tạo ra những con đường mới trong tổng hợp bất đối.
Các đianion oxi-cacbon được tạo ra từ phenol/crezol và oxim được tìm
hiểu ít hơn, nhưng những đianion này lại có phản ứng chọn lọc cao. Các hợp
chất không thể tạo ra được bằng những con đường tổng hợp khác, nhưng lại
có thể được tạo thành khi sử dụng các tiểu phân trung gian này. Đặc biệt việc
dùng các phản ứng của đianion oxi-cacbon tạo ra từ oxim là phương pháp
duy nhất chỉ tìm thấy trong hóa học đianion. Một số đianion cacbon-oxi
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
được dẫn ra ở bảng 1.2 [11], [21].
Bảng 1.2. Một số O,C-đianion điển hình.
STT Cấu tạo Tên gọi
1
Đianion (O-C) từ axit cacboxylic
2
Đianion(O-C) từ hyđroxyl
3
Đianion(O-C) từ phenol
4
Đianion(O-C) từ oxim
1.2.3. Đianion nitơ-cacbon.
Các đianion nitơ-cacbon là các hợp chất trung gian được tạo ra trước
tiên nhờ sự tách proton của liên kết N-H, tiếp sau là sự tách proton của nhóm
C-H. Nhiều hợp chất hữu cơ chứa nitơ có thể tạo thành loại đianion này[16].
Tuy các đianion nitơ-cacbon đã có xuất hiện trong các nghiên cứu tổng quan
nhưng chúng chưa phải là đối tượng nghiên cứu cụ thể.
Thời gian gần đây những tiểu phân trung gian này đang được sử dụng
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
rộng rãi hơn và chúng đã góp phần hình thành nên những con đường tổng
hợp hữu cơ mới. Tính axit của nhóm N-H phụ thuộc vào các nhóm làm ổn
định bên cạnh, các nhóm làm ổn định này quy định con đường tạo thành
đianion và việc lựa chọn bazơ thích hợp cho việc khử proton. Một số đianion
nitơ-cacbon được trình bày ở bảng 1.3 [15], [33].
Bảng 1.3. Một số N,C-đianion điển hình.
Cấu tạo Tên gọi STT
1
N,C-đianion cacboxamin
2
N,C-đianion thioamin.
3
N,C-đianion enaminon
4
N,C-đianion tosylhyđrazon
5
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
N,C-đianion indol
Chƣơng 2.
ĐIANION CACBON-CACBON.
2.1. 1,1-(C,C)-đianion.
Quá trình tách hai proton( H+) ở một nhóm metylen duy nhất của phân tử chất
hữu cơ sẽ tạo thành 1,1-(C,C)-đianion hay geminal đianion, sự tách hai proton
xảy ra tại một vị trí khi trong phân tử không có khả năng tách proton ở các vị
trí khác [16]. Các geminal đianion đang được quan tâm nhiều bởi khả năng
phản ứng của nó với các tác nhân electrophin cao hơn rất nhiều so với những
phân tử chất hữu cơ hoặc các monoanion [38].
Để tạo thành được những geminal đianion đòi hỏi phân tử có cấu tạo
đặc biệt, có chứa nhóm chức không tham gia vào các phản ứng mà chỉ có vai
trò làm ổn định cacbanion và định hướng cho sự tách proton. Đa số các
geminal đianion được tạo thành tử những phân tử có chứa một nhóm làm ổn
định như các nhóm - halocacbonyl, nitrin, nitro, và sunfonyl. Sự tách tuần
tự proton sẽ dẫn đến các tiểu phân trung gian và dạng cộng hưởng của nó một
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
số đianion tiêu biểu được đưa ra ở bảng (bảng 2.1) [21], [37], [38].
Bảng 2.1: Một số 1,1-(C,C)-đianion.
Phân tử ban đầu Đianion Dạng cộng hƣởng
2.1.1. 1,1-(C,C)-đianion đƣợc ổn định bởi - halogencacbonyl.
Công bố đầu tiên về 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi xeton vào năm 1971
[23]. Nhưng đến những năm 1980 thì những đianion loại này mới được dùng
nhiều trong tổng hợp hữu cơ. Khi nghiên cứu sự tạo thành loại đianion này,
một số tác giả nhận thấy: đầu tiên là sự tấn công của bazơ imiđua vào phân
tử chất hữu cơ lấy đi proton, tiếp theo đó là tương tác của ankyl kim loại,
loại đi nguyên tử halogen để hình thành tiểu phân trung gian mong muốn
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
như sơ đồ 2.1 và 2.2 [24].
2.1.2. 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm nitrin.
Mặc dù loại đianion ổn định bởi nhóm nitrin mới được nghiên cứu
nhưng các tác giả nhận thấy rằng, nhóm nitrin có thể làm ổn định việc tạo
Cách đây hai mươi năm, phản ứng của đianion được tạo ra từ
thành 1,1-đianion, theo sơ đồ 2.3
axetonitrin với andehit cũng đã được nghiên cứu, tiếp đến là các hợp chất
như benzylnitrin và các đồng đẳng 3,4-đimetoxy của nó cũng được biến đổi
thành các đianion. Phần lớn các tiểu phân trung gian này tham gia liên tiếp
hai quá trình ankyl hóa để tổng hợp các hợp chất vòng xyclopropan, hoặc có
thể bị axyl hóa tạo thành hợp chất enolat không vòng, các quá trình xảy ra
được tóm tắt theo sơ đồ 2.4 [11], [23]
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
2.1.3. 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm nitro.
Nhóm nitro gây ảnh hưởng đến pKa của nhóm CH bên cạnh nó nên việc
tách proton đầu tiên tương đối dễ dàng, nhưng nó lại làm giảm tính
nucleophin do khả năng hút electron mạnh. Việc tìm giải pháp tạo ra đianion,
đồng thời làm tăng tính nucleophin tại vị trí - nitro đã được các nhà hóa
học đặc biệt quan tâm.
Seebach và các đồng nghiệp đã đi tiên phong trong việc làm tăng cường
khả năng phản ứng của các đianion nitro, bằng cách đưa thêm các nhóm R
vào phân tử chất đầu, với ( R= ankyl, PhS, MeO2C...)
Kết quả cho thấy khả năng phản ứng với tác nhân electrophin của
đianion tăng lên, theo sơ đồ 2.5 [11]
Khi nhóm anken có mặt như một phần của R thì việc tách hai proton
dẫn tới tạo ra một đianion cộng hưởng bền vững [34]. Hợp chất 3-nitroprop-
1-en tạo ra một đianion và quá trình ankyl hóa của đianion này xảy ra duy
nhất ở vị trí
Bằng cách so sánh với 4-nitrobut-1-en kết quả là cho một hỗn hợp sản
phẩm ankyl hóa ở vị trí 1 và 3, phù hợp với việc tạo thành một hệ 1,2-
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
đianion và 1,4- đianion, theo sơ đồ 2.6.
2.1.4. 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm sunfonyl.
Tương tự như nhóm nitro, nhóm sunfon cũng tạo điều kiên thuận lợi cho
việc tách proton, các nghiên cứu ban đầu về lĩnh vực này đa số được tiến
hành với sunfoamit, các phản ứng tại vị trí của loại đianion này được quan
sát với các tác nhân eletrophin [22].
Benzyl phenylsufon tạo thành 1,1-đianion, sau đó xảy ra sự ankyl hóa,
Etyl phenyl sunfon tạo gemđianion khi phản ứng với 2BuLi, đianion này
hoặc phản ứng với hợp chất cacbonyl để tạo hành vinyl sunfon như sơ đồ 2.7
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
phản ứng với cis-1,4- điclobut-2-en thông qua việc ankyl hóa tạo sản phẩm
3-metyl-3-(phenylsunfonyl)xyclopenten theo sơ đồ 2.8
Những nghiên cứu ban đầu này đã mở đường cho việc sử dụng đianion
ổn định bởi sunfon được chọn lọc hơn. Đianion ổn định bởi sunfon phản ứng
với epoxit một lần thế cho -hyđroxy sunfon với hiệu suất cao, ưu tiên tạo
sản phẩm không đối quang theo sơ đồ 2.9 [11].
2. 2. 1,2-(C,C)-đianion.
Trong phân tử chất hữu cơ có chứa hai nhóm làm ổn định ion cacbon ở
vị trí thuận lợi, như 1,2-đieste, 1,2-điphenyl ..., thì phân tử có thể tách trực
tiếp hai proton dẫn đến việc hình thành 1,2-(C,C)-đianion. Một số đianion
thuộc loại này đã được các nhà hóa học tạo ra cho mục đích nghiên cứu lý
thuyết và quang phổ, nhưng không dùng trong tổng hợp hữu cơ. Một số các
đianion như vậy được giới thiệu ở bảng 2.2.
Bảng 2.2. Một số 1,2-(C,C)-đianion điển hình.
STT 1 2 3 4 5
Cấu tạo
Các nghiên cứu lý thuyết về 1,2-(C,C)-đianion cho ta hiểu rõ hơn về
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
tính chất, các phản ứng của chúng và từ đó có những ứng dụng cần thiết
trong công việc tổng hợp hữu cơ. Phần lớn các 1,2-đianion loại này được tạo
ra từ loại hợp chất 1,4-đicacbonyl và những hợp chất tương đồng với
cacbonyl. Những tiểu phân trung gian này được dùng nhiều trong tổng hợp
ra các hợp chất không vòng và hợp chất vòng. Ngày nay chúng được dùng
nhiều để tổng hợp nên các hợp chất vòng nhiều hơn [11].
2.2.1. 1,2-(C,C)-đianion không vòng.
Những phân tử chất hữu cơ như đietylsucxinat khi tác dụng với 2LDA
sẽ hình thành 1,2-(C,C)-đianion. Đianion này tham gia hai quá trình ankyl
hóa hoặc ngưng tụ với các anđehit, xeton hay este để tạo ra những sản phẩm
không vòng hoặc vòng với hiệu suất từ 43-86%, theo sơ đồ 2.10.[29]
Ymamoto đã sử dụng este của axit sucxinic để tạo 1,2-(C,C)-đianion và
từ đó tổng hợp nên các hợp chất vòng, theo sơ đồ 2.11 [11]
2.2.2. 1,2-(C,C)-đianion vòng.
Hầu hết các nghiên cứu trong phạm vi 1,2-(C,C)-đianion vòng đã được
Garrait và các cộng sự nghiên cứu, họ đã tìm ra nhiều phản ứng ankyl hóa để
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
tạo ra các hợp chất vòng từ các đieste vòng. Các 1,2-(C,C)-đianion được ổn
định chỉ bởi một nhóm cacbonyl, quá trình tách các proton để tạo thành
đianion tương đối thuận lợi [29]
Đối với vòng xyclobutan thì việc gắn thêm các nhóm khác vào vòng là
tương đối khó khăn, tuy nhiên Garralt đã khắc phục được điều này bằng cách
tạo ra các 1,2-đianion từ este đimetylxyclobutan-1,2-đicacboxylat, từ đó việc
đưa thêm các nhóm khác vào tương đối thuận lợi, theo sơ đồ 2.12 [11]
Trên cơ sở đó các các 1,2-(C,C)-đianion của đimetylxyclohexan-1,2-
đicacboxylat và đianion của đimetylxyclopentan-1,2-đicacboxylat cũng đã
được nghiên cứu, và được dùng trong tổng hợp các hợp chất vòng, theo sơ
đồ 2.13 [11]
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
2.3. 1,3-(C,C)-đianion.
Trong các loại đianion cacbon-cacbon thì 1,3-(C,C)-đianion là quan
trọng và được dùng nhiều nhất trong tổng hợp hữu cơ. Những phân tử chất
hữu cơ đơn giản như các xeton mang một nhóm -cacbonyl, thí dụ nhóm-
CHO, -COO-, hoặc nhóm xeton thứ hai, những phân tử này có thể tách một
proton tại vị trí giữa hai nhóm cacbonyl, sau đó tách một proton bên ngoài để
tạo thành 1,3-(C,C)-đianion, Các đianion được tạo thành do quá trình tách
hai proton của hợp chất -đicarbonyl đang được sử dụng rộng rãi trong tổng
hợp hữu cơ, do chúng có thể được tạo ra dễ dàng, hướng phản ứng của chúng
có thể dự đoán được và làm nền tảng để mở rộng phạm vi nghiên cứu các
phản ứng của đianion[38]
Do các đianion này được dùng nhiều trong tổng hợp hữu cơ nên chúng
có nhiều cách phân loại và tên gọi khác nhau. Tuy nhiên, cách phân loại dựa
vào vị trí tách proton được dùng nhiều hơn cả, cách phân loại theo nhóm làm
ổn định ít được sử dụng. Một số -đicacbonyl điển hình được trình bày ở
bảng 2.3 [21]
Bảng 2.3. Một số -đicarbonyl đianion điển hình.
STT Cấu tạo Tên gọi
1,3-(C,C)-đianion hoặc 1
-đixeton đianion
1,3-(C,C) đianion hoặc 2
-xeton este đianion
1,3-(C,C)-đianion hoặc 3
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
-xeton andehit đianion
Nghiên cứu những tính chất và phản ứng của loại đianion này còn làm
nền tảng cho việc mở rộng vị trí cacbanion trên mạch cacbon để tạo ra 1,4-
đianion và 1,5-đianion. Trong thời gian gần đây việc sử dụng 1,3-(C,C)-
đianion tạo ra nhiều hướng mới trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ đặc biệt
trong lĩnh vực ankyl hóa và hóa lập thể. Yêu cầu tối thiểu mà 1,3-(C,C)-
đianion có thể được tạo ra từ hợp chất đicacbonyl đó là sự có mặt của nhóm
xeton, hai vị trí bên cạnh nhóm này có thể tách proton, còn nhóm cacbonyl
thứ hai có thể là nhóm anđehit, este hoặc xeton. Các hợp chất này có thể là
hợp chất vòng hoặc không vòng [14].
Do đặc tính của nhóm làm ổn định cacbonyl là có thể tham gia phản
ứng với các hợp chất ankylliti, cơ magie nên không thể dùng các chất này để
tách proton thứ nhất mà phải dùng các amiđua kim loại như LiNH2, NaNH2,
KNH2 cho hiệu quả tương đối tốt mặc dù các tác nhân này cũng có khả năng
phản ứng với các nhóm este metyl axetoaxetat. Các bazơ cản trở không gian
đặc biệt như LDA đang được dùng nhiều. Để có được 1,3-(C,C)-đianion từ
hợp chất -đicacbonyl ta dùng phản ứng của -xeton anđehit với các tác
nhân bazơ. Mặt khác, người ta có thể sử dụng hỗn hợp bazơ như NaH/BuLi,
sự kết hợp này thuận lợi cho việc tạo đianion [15].
Khi hợp chất -đicacbonyl tách proton ở nhiệt độ thấp tạo thành một
enolat không bền, các chất này phản ứng ngưng tụ với các anđehit, xeton,
este trong một thời gian dài, hoặc ở nhiệt độ cao. Khi tách tiếp proton thứ hai
sẽ tạo thành một đienoat có khả năng phản ứng rất cao, chúng tác dụng với
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
các tác nhân eletrophin tốt hơn các đơn anion, theo sơ đồ 2.14 [36].
Sau khi 1,3-(C,C)-đianion được hình thành từ hợp chất -đicacbonyl
thì người ta quan tâm đến sự hình thành liên kết của chúng hay các phản ứng
của chúng. Những đianion loại này chủ yếu được hình thành từ những xeton
mang điện tích âm ở vị trí và được ổn định bởi các nhóm cacbonyl, nitro,
xiano, sunfua.
2. 3.1. Phản ứng ankyl hóa của các -đianion.
Sự ankyl hóa các -đicacbonyl đianion bằng các ankyl halogenua vào
các vị trí 1, 3 của những xeton este, hoặc đixeton là một vấn đề đang được
quan tâm nhiều nhất. Trong các tài liệu [15], [21], nghiên cứu về các đianion
được tạo ra bằng các amiđua kim loại (MNH2), ngày nay người ta sử dụng
hai đương lượng LDA hoặc hỗn hợp NaH/BuLi để tạo ra các đianion như
mong muốn. Sự ankyl hóa thực hiên tốt bởi các allylhalogenua hoặc
benzylhalogenua, đồng thời sự ankyl hóa lần thứ hai kém hơn lần thứ nhất,
theo sơ đồ 2.15.
Các kết quả nghiên cứu về phản ứng ankyl hóa -đicacbonyl 1,3-
(C,C)-đianion với các ankyl halogenua theo phương trình trên được tóm tắt
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
trong bảng 2.4.
Qua bảng 2.4 ta thấy việc ankyl hóa các axetoaxeton đianion,
axetoaxetat đianion và các dẫn xuất của nó xảy ra tương đối dễ, tác nhân
ankyl hóa thường dùng là ankylbromua và ankyliođua [11].
Bảng 2.4. Phản ứng ankyl hóa của -đicacbonyl đianion.
Hiệu suất(%)
Z R R1 Bazơ R2X
Me H H 59-65 NaNH2 MeI
Me H EtBr H 70 NaNH2
Me H nPrBr H 77 NaNH2
Me H iPrBr H 66 NaNH2
Me H iPrBr H 27 KNH2
Me H H 65 KNH2 CH2=CHCH2Br
Me H nBuBr H 25 LiNH2
Me H nBuBr H 67-88 NaNH2
Me H nBuBr H 68 KNH2
Me H iBuBr H 78 NaNH2
Me H sBuBr H 78 NaNH2
Me H H 69 NaNH2 nC6H13Br
Me H BnCl H 0 LiNH2
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Me H H 69-73 NaNH2 BnCl
H Me H 82 KNH2 LiO2CCH2Cl
38-49 H Me H NaNH2 (MeO)2CHCH2Br
H Me H 43 NaNH2 PhCH2CH2Br
56-66 H Me H NaNH2 MeI
H Mt H 56 NaNH2 MeI
H iPr H 58 NaNH2 MeI
-(CH2-)3
-(CH2-)3
H iPr 62 Me NaNH2 BnCl
-(CH2-)3
H nBuBr 60 KNH2
-(CH2-)3 Me NaNH2 BnCl
-(CH2-)4
-(CH2-)4
58
H nBuBr 82 KNH2
-(CH2-)4
-(CH2-)4 Me
Bảng 2.4 (tiếp)
70 NaNH2 EtBr
H nBuBr H 68 C5H11 NaNH2
H H 52 C5H11 NaNH2 BnCl
H nBuBr H 77 C5H11 NaNH2
H Me Ph 77 NaNH2 BnCl
H Me Ph 44-48 NaNH2 Ph(CHCl)CH3
H Me nBuBr Ph 26 NaNH2
H iPr 85 Me2 NaNH2 EtBr
H Ph H 77 NaNH2 BnCl
H Ph EtI H - KNH2
Sự tạo thành đianion của những hợp chất vòng -đicacbonyl và sự
ankyl hóa của chúng cũng đã được nghiên cứu. Những hợp chất này có một
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
nhóm cacbonyl trong vòng và một nhóm cacbonyl ngoài vòng hoặc cả hai
nhóm cacbonyl trong vòng, dễ dàng tạo đianion khi dùng các bazơ và thực
Với X= CH2, CH2-CH2.
hiện phản ứng ankyl hóa hoặc axyl hóa tốt theo sơ đồ 2.16 và 2.17.[38]
Cách đây 30 năm Harris và Hauter [17] nhận thấy rằng xyclopentanol,
2-axetylxyclohexnanol, 2-propylxyclohexanol xảy ra ankyl hóa ngoài vòng
có tính chọn lọc, nhưng khi nhóm exoxylic cacbonyl là của este thì sự ankyl
hóa xảy ra ở trong vòng.
Harwood và các đồng nghiệp nhận thấy xyclohexanđion sau khi tạo
đianion với LDA thì sự ankyl hóa xảy ra tốt, sản phẩm có thể phân lập được,
với các hợp chất -đicacbonyl chứa dị tố cũng được nghiên cứu, Wacher và
Harris đã dùng phản ứng của triaxetic lacton với KNH2 để tạo đianion cộng
hưởng, đianion này xảy ra sự ankyl hóa ở vị trí 5 và 6, theo sơ đồ 2.18.
Khi cho 4-cacboankoxy-pirolidin-3-on phản ứng với hai đương lượng
LDA tạo đianion tương ứng, các đianion này phản ứng ankyl hóa với các
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
ankylhalogenua đạt hiệu suất từ 51-73%, theo sơ đồ 2.19
Quá trình ankyl hóa các đianion cũng thu được những kết quả nhất
định, bằng con đường ankyl hóa các -đicacbonyl đianion có thể tổng hợp
các lacton vòng lớn [28]. Các -xeto lacton chứa từ 25-27 nguyên tử cacbon
Ngoài việc ankyl hóa bằng ankyl halogenua thì tác nhân epoxit cũng là
đuợc tổng hợp bằng phương pháp này, theo sơ đồ 2.20 và 2.21.
một tác nhân tốt cho -đicacbonyl 1,3-(C,C)-đianion. Bất kỳ 1,3-đicacbonyl
đianion nào cũng có khả năng ankyl hóa, nhưng hầu hết các nghiên cứu từ
trước đến nay đều tập trung vào -xetoeste, sự thuận lợi khi dùng loại hợp
chất này là sự đóng vòng ở vị trí oxi do đó có thể dùng các dẫn xuất của este
để tổng hợp các dẫn xuất của tetra hiđrofuran.
Trong nhiều trường hợp sự tấn công của đianion vào epoxit xảy ra chọn
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
lọc, nó được dùng trong những tổng hợp đặc trưng theo sơ đồ 2.22.
Schlessing và Mori [26], [31] đã tìm ra phản ứng giữa epoxit với
axetoaxetat đianion, oxit xyclohexen có thể mở vòng chọn lọc với đianion
được tạo ra từ t-butyleste của axetoaxetat đạt hiệu suất tới 90%.
Lygo và các đồng nghiệp[39] đã dùng đianion của -xetoeste phản ứng
với epoxit để tổng hợp tetrahyđrofuran, metylnonactat, homononactat, những
quá trình này được mô tả theo sơ đồ 2.23
2.3.2. Phản ứng ngƣng tụ của -đicacbonyl đianion.
Phản ứng aldol hóa của -đicacbonyl đianion cũng đã được nghiên cứu
[38] tuy nhiên ở mức độ ít hơn phản ứng ankyl hóa. Quá trình tạo thành một
liên kết cacbon-cacbon hoặc đóng vòng và đặc biệt là tạo thành một tiền chất
có khả năng phản ứng cao. Hợp chất aldol hóa có thể tạo vòng cho bán
axeton hay vòng lacton là phụ thuộc vào đặc tính của đianion. Tính chất này
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
đã đựơc phát hiện trong tương tác của các vòng chứa oxi [21]. Hợp chất
, -đicacbonyl. Các aldol hóa có thể loại H2O với các axit để tạo ra các
đianion của đixeton, xetoneste có phản ứng ngưng tụ với các anđehit, xeton
để tạo nhiều hợp chất aldol hóa, theo phương trình 2.24.
Phản ứng aldol hóa của -đicacbonyl đianion theo phương trình trên
được tổng kết theo bảng 2.5.
Qua bảng 2.5 một lần nữa khẳng định có nhiều nghiên cứu trong lĩnh
vực này, các nhà nghiên cứu đã sử dụng bazơ là các imiđua kim loại và có
dùng cả hỗn hợp NaH/BuLi để tạo ra đianion[11].
Bảng 2.5. Phản ứng aldol hóa của -đicarbonyl đianion.
X Y Hiệu R R1 R2 Bazơ
suất(%)
H H H Ph 90 Ph KNH2
Me H H Ph 73 Ph KNH2
Me H H Ph H 40 LiNH2
Ph H H PhCH=CH 77 Ph KNH2
H Ph 41 ArCH2CH2 H Ph KNH2
H Ph 62 PhC(O)CH2 H Ph NaNH2
MeO H H Ph Ph NaH/BuLi 93
MeO H Me H H NaH/BuLi 26
MeO H H Et H NaH/BuLi 73
MeO H H nBu H NaH/BuLi 36
MeO H H tBu H NaH/BuLi 82
MeO H H Ph H NaH/BuLi 89-91
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
MeO H H Ar H NaH/BuLi 68-73
MeO H H 2-furyl H NaH/BuLi 68
MeO H H Me Me NaH/BuLi 70
MeO H H H NaH/BuLi 63 -(CH2)5-
MeO H H H NaH/BuLi 25 -(CH2)4-
MeO H H H NaH/BuLi 63 CH2=CH-
Báo cáo của Huckin và Weiler [20] cho thấy enolat đianion có phản ứng
aldol hóa tốt. Bảng 2.5 cũng cho thấy đianion của axetoaxetat đã được sử
dụng hầu hết trong các phản ứng hóa học. Nhiều đianion cũng đã được sử
dụng trong một chuỗi tổng hợp dài với những hợp chất có sẵn và được dùng
trên một diện rộng. Một số thí dụ về sử dụng metyl axetoaxetat đianion trong
prodigiosin anaogs
dl - prostaglandin F2
costatolide
coronafacic axit Clarke và Ley nhận thấy sự thay thế của một thioeste dẫn tới một chất
tổng hợp toàn phần để điều chế được một số chất như:
có phản ứng tạo đianion, sau đó ngưng tụ, có thể dùng để chuyển hóa este.
Chất phản ứng thioaxetoaxetat đianion có vai trò quyết định trong con
milbemycin.
đường tổng hợp milbemycin.
Sự biến đổi hợp chất aldol hóa thành pyranon được quan tâm đặc biệt.
Những nghiên cứu của Peterson [11] và Sakai [25] là đại diện về vai trò của
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
loại biến đổi này. Trong môi trường axit các hợp chất aldol hóa được tạo ra
từ pentan-2,4-đion đianion, 2-pyrano đianion dễ tạo thành 4-pyranon theo sơ
Ở pH=6 các hợp chất aldol hóa dễ đóng vòng tạo ra nhiều sản phẩm 4-
đồ 2.24 và 2.25.
Honda và các đồng nghiệp cũng nghiên cứu một biến đổi vòng thông
oxo-2-pyron theo sơ đồ 2.26
qua phản ứng ngưng tụ của -đicacbonyl đianion và nhận thấy axit tetronic
tồn tại như một -xetoeste, nó bị khử proton bởi LDA tạo đianion sau đó
phản ứng với các xeton khác, ưu tiên tạo sản phẩm dạng erytho. Axit tetronic
tạo ra đianion và có cấu trúc cộng hưởng furan thơm ở dạng enolat theo sơ
đồ 2.27 [11].
2.3.3. Phản ứng axyl hóa của -đicacbonyl đianion.
Huckin và Weiler[19] là những người đầu tiên nghiên cứu về phản ứng
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
axyl hóa của -đicacbonyl đianion. Các tác giả nhận thấy rằng những hợp
chất không vòng phản ứng với các -đicacbonyl đianion tạo thành các hợp
chất tri- hoặc tetracacbonyl, các hợp chất này enol hóa hoặc vòng hóa tạo ra
các dạng sản phẩm. Các tác giả nhận thấy việc sử dụng các bazơ trong quá
trình đianion hóa có ảnh hưởng đến hiệu suất của các quá trình tổng hợp.
Yamaguchi và các đồng nghiệp đã phát triển việc dùng phản ứng axyl
hóa của các -đicacbonyl đianion trong tổng hợp Polyketit(sơ đồ 2.28),
phenol(sơ đồ 2.29), C-glycozit (sơ đồ 2.30) dưới đây.
Những nghiên cứu tiếp trong lĩnh vực này là của Hanomoto và Hiyama
với phản ứng của N-metoxy-N-metyl amin với các đianion của axetoaxetat
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
để tổng hợp các hợp chất không vòng như stegobinon và santhon [11].
2.3.4. Phản ứng khác của -đicacbonyl đianion.
Ngoài ba loại phản ứng đã nêu ở trên thì các -đicacbonyl đianion còn
tham gia phản ứng với một số chất như cacbon đioxit, nitrin, imin, olefin...
Các phản ứng được trình bày trong sơ đồ 2.31.
Ta thấy các hợp chất nitro, olefin là những chất có khả năng cho phản
ứng Michael với một loạt các đianion đó là những đianion có nguồn gốc từ
đixeton, xetoanđehit, xetoeste, 1,3-(N,C)-cacboamit. Các đianion của -
đicacbonyl cũng có phản ứng cộng nucleophin ( phản ứng Michael) với ,
-sulfon không no.
2.4. Các 1,3-(C,C)-đianion từ xeton không phải từ -đicacbonyl.
Một số 1,3-(C,C)-đianion mang một nhóm ổn định ở vị trí mà không
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
phải nhóm cacbonyl hoặc nhóm làm ổn định cacbanion không phải là xeton.
Do nhóm cacbonyl trung tâm mà xeton có thể tách proton ở hai vị trí enolat
tạo thành 1,3-(C,C)-đianion mà không có sự trợ giúp của nhóm thứ hai ở vị
trí . Những đianion này gọi là , - đianion hoặc , -đianion.
Hợp chất axeton đơn giản nhất có thể tách hai proton, sau đó phản ứng
với đieste tạo thành hợp chất -polycacbonyl qua hai lần ngưng tụ Claisen,
theo sơ đồ 2.32.
Việc dùng đianion tốt hơn dùng enolat monoanion do nó ngăn chặn sự
tạo thành các sản phẩm phụ khi đóng vòng [10].
Hubbard và Haris là hai trong những người đầu tiên khám phá ra tính
chất chung của các đianion xeton béo không vòng và có vòng. Họ nhận thấy
các đianion này phản ứng với các chất ankyl halogenua, anđehit, xeton, este
tạo thành sản phẩm chứa nhóm chức ở vị trí với hiệu suất 47-92%, cao
hơn rất nhiều so với dùng enolat monoanion [9].
Trimisis, Bay và các cộng sự đã phát hiện thấy các xeton đianion mang
một nhóm phenyl là nhóm làm ổn định cacbanion. Đáng chú ý là các phenyl
axeton đianion có phản ứng tốt với hầu hết các ankyl halogenua. Do vị trí
benzyl có thể tách proton đầu tiên, việc tách proton thư hai ở nhóm -CH3,
theo sơ đồ 2.33
Nhóm nitrin được dùng thay thế rất tốt cho nhóm cacbonyl ở vị trí , nó
có tác động trực tiếp đến việc tạo thành 1,3-(C,C)-đianion. Hợp chất -
xianua xeton tạo thành 1,3-đianion và phản ứng với lactim ete tạo -xeton
imin trung gian, hợp chất trung gian này đóng vòng tạo thành pyridinon, theo
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
sơ đố 2.34.
Vinick và Gschwend đã phát hiện con đường rất hay để tạo -xianua
xeton đianion đó là dùng metyl isozazol tác dụng với 2LDA hợp chất này mở
Denmark và các đồng nghiệp tạo nên cách sử dụng tiện lợi của hệ
vòng tạo 1,3-đianion, sau đó tham gia phản ứng ankyl hóa.
đianion dựa vào imin bằng cách gắn một trung tâm bất đối vào nguyên tử N
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
có ngồn gốc từ -nitroxeton, theo sơ đồ 2.36 [18].
Chƣơng 3.
ĐIANION OXI-CACBON.
3.1.Đianion của axit cacboxylic.
Nếu như các đianion cacbon-cacbon được xem là quan trọng và phổ
biến nhất thì các đianion oxi-cacbon được công nhận là một công cụ mạnh
trong tổng hợp hữu cơ. Những đianion oxi-cacbon được tạo ra từ những hợp
chất ancol, phenol, axit cacboxylic, oxim đã và đang được dùng phổ biến
trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc hình thành liên kết cacbon-
cacbon, dùng nhiều nhất là đianion của axit cacboxylic [16]. Trong nội dung
chương này chúng tôi chỉ đề cập đến sự hình thành và các phản ứng của
đianion tạo bởi axit cacboxylic, để thấy được vai trò của chúng trong các quy
trình tổng hợp hữu cơ.
Những đianion của axit cacboxylic được hình thành bởi quá trình tách
proton thứ nhất ở nhóm -OH, do pKa thấp nên việc tách proton dễ dàng, tiếp
theo là sự tách proton của nhóm CH. Căn cứ vào đặc điểm là có hay không có
nhóm làm ổn định mà phân loại các đianion này cụ thể hơn như:
- Đianion - cacboxylat không có nhóm làm ổn định, thí dụ.
Những đianion của axit , - không no hoặc - không no thuộc loại
này thì sự tách proton thứ hai xảy ra ở vị trí allyl là chủ yếu, còn đianion của
axit ankinoic thì vị trí thứ hai thường không định vị [15], [16].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
- Đianion - cacboxylat ổn định bởi nhóm cacbonyl.( X là dị tố)
Những đianion của axit benzoic và các đồng đẳng của nó được coi là
các đianion xa, sự khử proton thứ hai xảy ra ở những vị trí có ảnh hưởng của
nhân thơm.
- Đianion ổn định bởi nhóm bên ngoài( X là nhóm ổn định).
3.2. Sự hình thành đianion của axit cacboxylic.
Do pKa của nhóm -OH trong axit thấp nên việc tách proton thứ nhất
tương đối dễ, do đó có thể dùng các bazơ yếu. Tuy nhiên việc tách proton thứ
hai khó khăn hơn, đòi hỏi phải dùng những bazơ mạnh như ankylliti hoặc
amiđua kim loại. Tuy nhiên các nhà hóa học thường dùng bazơ mạnh, có hiệu
ứng không gian là LDA để tách proton thứ hai theo sơ đồ 3.1[15].
Trước đây các nghiên cứu tập trung chủ yếu vào loại , - đianion hay
là 1,3-đianion, tức là chỉ quan tâm đến sự tách proton ở vị trí enolat. Gần đây
những đianion xa được quan tâm nhiều, sự tách proton thứ hai để tạo thành
đianion không còn ở vị trí enolat, tuy nhiên sự cạnh tranh giữa vị trí enolat với
các vị trí xa hơn vẫn tồn tại.[21], [33].
3.3. Một số phản ứng của các đianion của axit caboxylic.
Trong các loại đianion oxi-cacbon thì những đianion -cacboxylat
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
được sử dụng nhiều nhất. Có rất nhiều những bài báo khoa học về loại đianion
này. Những đianion ban đầu được tạo ra từ axit axetic và các đồng đẳng của
nó, sau này là từ các xetoaxit, và các axit mang những nhóm chức khác.
Có những cách đề cập khác nhau, nhưng ở phần này chúng tôi trình bày
các phản ứng của từng loại đianion [11], [21], [33].
3.3.1.Những đianion axit không mang nhóm ổn định.
Những đianion không mang nhóm ổn định hay còn gọi là những
đianion ổn định bởi cộng hưởng, được hình thành từ những axit no hoặc thơm
trải qua hai quá trình tách hai proton, chúng tham gia phản ứng ankyl hóa với
các ankyl halogenua để tạo nhóm chức mới ở vi trí theo sơ đồ 3.2.
Những kết quả nghiên cứu về phản ứng ankyl hóa của loại đianion này
theo sơ đồ 3.2 được tổng kết theo bảng 3.1.
Những nghiên cứu của Yonoshiro cũng cho thấy rằng những -haloete
và -halocacbonyl, phản ứng với đianion -cacboxylat tạo sản phẩm, sau khi
ngưng tụ tạo ra nhiều dẫn xuất [37].
Các đianion -cacboxylat cũng tham gia phản ứng ankyl hóa với
epoxit, Greger cũng đạt được những thành công nhất định khi tổng hợp -
lacton bằng phản ứng này theo sơ đồ 3.3. và tổng hợp toàn phần carpesiolin
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
theo sơ đồ 3.4.
Bảng 3.1: Phản ứng của đianion -cacboxylat với ankylhalogen.
Hiệu suất(%) R R1 Bazơ R2-X
34-82 BnBr H H LDA
LiNaphth alkyl-X 50-70 H H
53-78 BuBr Me H LDA
alkyl-Br Me H LDA
Me H LDA CH2=C(Me)CH2Br
55 BuBr Et H LDA
H RLi/LDA MeI 63 nPr
84 BuBr nPr H LDA
83 BuBr iPr H LDA
98 EtBr nBu H LDA
98 PrBr nBu H LDA
42-97 BuBr nBu H LDA
86 nBu H LDA n-C6H13Br
88 nBu H LDA n-C8H17Br
90 nBu H BuLi BnCl
74 nBu H LDA BrCH2CO2Li
67 nBu H LDA MeCHBrCO2Li
60 nBu H LDA EtCHBrCO2Li
47 tBu H LDA Me2CBrCO2H
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
81 LDA/HMPA BuBr nC5H11 H
LDA BuBr 43-93 nC7H11 H
LDA BuBr 84 nC8H11 H
Các đianion -cacboxylat cũng có khả năng tham gia phản ứng cộng
với vai trò là tác nhân nucleophin tấn công vào các liên kết đôi hoạt hóa của
các hợp chất anđehit , - không no, este , - không no, xeton , - không
no...
Ainisworth[14] đã đạt được những thành công nhất định trong việc đưa
thêm nhóm thế vào este , - không no theo sơ đồ 3.5.
Phản ứng ngưng tụ giữa các đianion -cacboxylat với các anđehit cho
ta hợp chất -hyđroxyaxit, hay nói cách khác là trong trường hợp này đianion
tham gia phản ứng Reformasky theo sơ đồ 3.6.
Việc tạo ra những hợp chất -hyđroxyaxit rất cần thiết, đây là những
chất đầu quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Các hợp chất này có thể loại nước
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
tạo anken hoặc đóng vòng lacton... theo sơ đồ 3.7[33].
Cũng nghiên cứu về phản ứng ngưng tụ, Black và Coworkers đã khám
phá ra con đường cho đianion của axit phản ứng với anđehit hoặc xeton, sau
đó ngưng tụ để tạo lacton vòng và có thể mở rộng vòng khi xử lý với MgBr2,
sự mở rộng vòng này có đặc thù lập thể (sơ đồ 3.10). Nhưng nếu dùng xeton
làm tác nhân electrophin thì sản phẩm thu được sau khi xử lý với MgBr2 lại
thu được các sản phẩm là axit , - không no theo sơ đồ 3.11.
Phản ứng của các đianion axit ankanoic và xeton , - không no ít
được quan tâm hơn, tùy thuộc vào các tác nhân mà phản ứng xảy ra theo kiểu
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
cộng 1,2 hoặc cộng 2,4 theo sơ đồ 3.12.
Các kết quả nhiên cứu về phản ứng cộng theo sơ đồ 3.12 được tổng kết
theo bảng 3.2 sâu đây[11], [13], [33].
Bảng 3.2. cộng 1,2 và 1,4 của đianion cacboxylat với
xeton , - không no.
Tỷ lệ 1,2:1,4 Hiệu suất (%) R1 R2 R3
H Me Ph > 50 72
H iPr Ph >50 73
H tBu Ph 2,2 45
H Ph Me 0,5 65
H Ph Bu 1,4 83
H Ph Ph 3,5 67
H Ph tBu >50 71
Me tBu Ph <0,02 76
Et tBu tBu <0,02 83
tBu tBu Ph >50 79
Me Et Ph >50 83
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
iPr Et Ph 1,7 78
Me Ph Ph 1,7 85
Et Ph Ph 1 65
Các đianion axit ankanoic có thể bị ankyl hóa tại vị trí với nhiều tác
nhân khác nhau như hợp chất - fomyl, axit có -xeton, CO2, CS2 để tạo ra
Những fomat este hoặc fomamit được dùng với vai trò tác nhân
dẫn xuất của axit malonic và -thiomanonat theo sơ đồ 3.13 [33]
eletrofin trong phản ứng với đianion, sản phẩm tạo ra sau khi loại bỏ nhóm
cacboxyl cho ta một anđehit theo sơ đồ 3.14.
3.3.2. Những đianion axit đƣợc ổn định bởi - cacbonyl.
Nhóm -cacbonyl làm giảm pKa của vị trí enolat, tạo điều kiện thuận
lợi cho việc tách proton, đồng thời nhóm này có tác dụng làm ổn định
đianion. Việc sử đụng những đianion kiểu này là trong những tổng hợp có
liên quan đến việc phải loại bỏ nhóm cacboxyl hoặc cần có sự ankyl hóa chọn
lọc.
Trong những nghiên cứu đã công bố thì monoeste manonat đã được tìm
hiểu nhiều nhất. Những đianion được tạo ra từ monoeste manonat cũng tham
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
gia phản ứng ankyl hóa với một loạt các tác nhân eletrofin.
Khi cho monometyl malonat tác dụng với 2(C6H11)(iPr)NLi
[xyclohexyl isopropyl liti amiđua] để tạo thành đianion sau đó ankyl hóa cho
hiệu suất tối đa 98% theo sơ đồ 3.15.
Những nghiên cứu vể mặt lập thể cũng được tiến hành. Những este
mang gốc ankyl có trung tâm bất đối xứng được cho tác dụng với 2LDA để
hình thành đianion và tiến hành phản ứng ankyl hóa theo sơ đồ 3.16 [16].
Những đianion bất đối xứng được hình thành do phản ứng với 2LDA
và kết hợp với ankyl halogenua tạo ra hỗn hợp đồng phân đối quang theo tỷ lệ
từ 14:1 đến 16:1. Hợp chất 8-phenylmentol khi thực hiện phản ứng trên cho tỷ
lệ đồng phân đối quang cao nhất đã được dùng để nghiên cứu phản ứng ankyl
hóa. Những kết quả nghiên cứu được tóm tắt ở bảng 3.3[19].
Bảng 3.3. Phản ứng ankyl hóa của đianion bất đối xứng.
R* R Bazơ Hiệu suất R1
A iPr Me LDA 87
A iPr Me LHMDS 87
LDA, CuBrSMe2
A iPr Me LDA, HMPA 83
A iPr Me 83
B Et Me LDA 78
C Et Me LDA 90
D Et Me LDA 83-89
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
E Et Me LDA 72-80
E Me Et LDA 77
E Me nPr LDA 91
E Me LDA 72 CH2=CHCH2
E Me 71 CH2=C(Me)CH2 LDA
E Me Bn LDA 73
E Me LDA 4-MeOBnMe 84
E Me LDA 2-MeOBn 61
A= (1R, 3R, 4S)-p-menthan-3-yl, B= -phenethyl,
C=2-(1-naphthyl)-3-borney, D= methyl, E=8-phenylmenthyl.
3.3.3. Những đianion axit đƣợc ổn định bởi các nhóm khác.
Những đianion cacboxylat mang nhóm ổn định khác nhóm cacbonyl,
nhóm này là một nguyên tử dị tố ở vị trí đó có thể là: Lưu huỳnh, Silic,
Selen, Photpho...
Những đianion này được hình thành từ những hợp chất có cấu tạo như
một số chất trong bảng 3.4. khi tác dụng với 2 đương lượng bazơ.
Bảng 3.4. Một số chất tạo đianion axit ổn định bởi nhóm chức khác.
STT 1 3 4 5 2
Chất đầu
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Đianion
Những đianion này có ưu điểm là khả năng phản ứng cao và sự thay thế
nguyên tử dị tố bởi các nhóm chức khác là tương đối dễ. Trong các đianion
thuộc loại này thì đianion axit được ổn định bởi lưu huỳnh (-S-đianion)
được sử dụng nhiều hơn cả. Các hợp chất axit chứa dị tố lưu huỳnh ở vị trí
dễ dàng tạo đianion khi tác dụng với 2LDA, các đianion này tham gia phản
ứng ankyl hóa với ankyl halogenua hoặc epoxit để tạo axit ankyl -thioaxetic
theo sơ đồ 3.17.
Những kết quả nghiên cứu về phản ứng ankyl hóa theo sơ đồ 3.17
được tổng kết theo bảng sau 3.5. [11], [17].
Bảng 3.5. Phản ứng ankyl hóa của đianion axit thioaxetic.
R Hiệu suất R2 R1
Me H 80 Me2CHCH2
Me iPr H 59
Me H 69 Cl(CH2)11I
Me 57-95 Me Ar(CH2)n
Me 74 -CHCH=CH2 Bu
Me 76 -CHCH=CH2 n-(C6H13)
Me 85 -CHCH=CH2 n-C10H21
Ph H 98 Me(CH2)11
Ph H 96 Me(CH2)3
Ph H BrCH2(CH3)2 75
Ph H 99 Me2CH
Ph iPr 95 Me(CH2)11
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Ph 98 Me Me(CH2)11-
Ph H Me 93
Ph H Et 98
Các đianion loại này cũng tham gia phản ứng ankyl hóa với epoxit
được dùng để tổng hợp xeton vòng theo sơ đồ 3.18.
Các đianion -thioaxetat tham gia phản ứng với xeton tạo ra các hợp
chất -hyđroxyaxit theo sơ đồ 3.19.
Các đianion được ổn định bởi dị tố oxi, halogen, selen, nitơ cũng được
nghiên cứu, một số sơ đồ tạo thành và phản ứng của các đianion này được đưa
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
ra ở các sơ đồ từ 3.20 đến 3.23[11].
3.3.4. Phản ứng của đianion axit ổn định bởi anken, ankin.
- Những đianion axit ổn định bởi anken.
Phản ứng ankyl hóa của các axit , - không no được nghiên cứu qua
con đường đianion hóa. Khi cho các axit , - không no tác dụng với 2
đương lượng bazơ sẽ tạo ra đianion và các cấu trúc cộng hưởng của nó theo
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
sơ đồ 3.24.
Sau khi tạo thành đianion thì có hai vị trí ankyl hóa cần được nghiên
cứu đó là vị trí và , tại vị trí sự ankyl hóa có thể tạo sản phẩm dạng
cis hay trans. Do đó quá trình ankyl hóa cũng tạo ra ít nhất là ba sản phẩm
(cis)
(trans)
ankyl hóa tại
ankyl hóa tại
ankyl hóa tại
khác nhau ở các vị trí ankyl hóa khác nhau theo sơ đồ 3.25[8].
Kiểm tra phản ứng trên khi dùng axit pentenoic thấy các sản phẩm
ankyl hóa tại vị trí cũng tạo ra sản phẩm cis và trans, thu được ít nhất là
bốn sản phẩm khác nhau, do đó những nghiên cứu thường xoay quanh vấn
đề vị trí ankyl hóa và tỷ lệ sản phẩm cis/trans. Nếu dùng đianion của axit
trans-hex-2-enoic cho tỷ lệ cis/trans là 2/1. Còn dùng đianion của axit trans-
). hex-3-enoic lại thấy sự ankyl hóa chỉ xảy ra ở C2 (vị trí
Cardillo và các đồng nghiệp [11] đã cố gắng nghiên cứu các điều kiện
tối ưu cho sự lựa chọn ankyl hóa tại vị trí hoặc bằng cách sử dụng một
lượng nhỏ HMPT ở nhiệt độ thấp, thì đạt được phản ứng có thể khống chế
động học.
thì đảo ngược cấu hình, còn Kết quả thấy rằng, ankyl hóa ở C2- vị trí
thì không đảo ngược cấu hình. Phản ứng của nếu ankyl hóa tại C4- vị trí
axit 3-metylbut-2-enoic với anđehit ở nhiệt độ cao cho sản phẩm duy nhất có
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
cấu hình Z theo sơ đồ 3.26
Những phản ứng giữa axit , - không no với các anđehit, xeton và các
tác nhân eletrophin đã được nghiên cứu chi tiết. Các đianion của axit
crotonic phản ứng với anđehit và xeton không đối xứng tạo ra một tỷ lệ giữa
sản phẩm ở vị trí và theo sơ đồ 3.27.
Những đianion của axit ankenoic được tạo ra từ các axit benzoic và các
đồng đẳng của nó tham gia phản ứng ankyl hóa với các epoxit và các tác
nhân electrophin tại vị trí theo sơ đồ 3.28.
- Đianion của axit ankinoic.
Đianion của axit propinoic là một tác nhân quan trọng được dùng để mở
rộng mạch cacbon. Phản ứng của đianion này với một số tác nhân được trình
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
bày theo sơ đồ. 3.31[11].
3.3.5. Phản ứng của đianion axit benzoic.
Các đianion của axit benzoic, toluic và các hợp chất dị vòng dễ dàng
được tạo ra khi tác dụng với các bazơ, các vị trí tách proton thứ hai có thể ở
trong vòng hoặc ngoài vòng. Các đianion của axit benzoic và toluic ít được
nghiên cứu hơn là đianion của các hợp chất dị vòng bởi vì những đianion này
bền hơn do được ổn định bởi dị tử, điển hình là các hợp chất Furan và
Thiophen [12].
Khi xử lý với LDA các đồng phân azaxylic của axit o-toluic, axit 2-
metylnicotinic... tách proton tạo thành đianion, các đianion này tham gia
phản ứng với các chất như anđehit, xeton, tạo thành azacumarin, sau đó đóng
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
vòng theo sơ đồ 3.32 và 3.33.
Knight và các đồng nghiệp nghiên cứu về đianion của axit Fumaric,
axit thiophen cacboxylic và các dẫn xuất của nó. Việc có mặt các nhóm thế
và vị trí khác nhau của các nhóm thế này ảnh hưởng đến vị trí tách proton để
tạo thành đianion. Axit 2-furancacboxylic tạo thành đianion mà vị trí tách
proton thứ hai xảy ra ở C5, trong khi axit 3-furancacboxylic lại xảy ra ở vị trí
C2. Những đianion này tham gia phản ứng ankyl hóa với ankyl halogenua,
ngưng tụ với anđehit và xeton lại cho hiệu suất rất cao theo sơ đồ 3.34
Khi mang thêm nhóm thế thì sự tách proton thứ hai xảy ra ở vị trí bên
cạnh nguyên tử dị tố hoặc ở ngoài vòng, phản ứng của các đianion này với
các tác nhân electrophin, các xeton , - không no ...tạo ra các sản phẩm
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
theo sơ đồ 3.35.
Các đianion của axit benzofurancacboxylic được hình thành và phản
Các axit thiophen cacboxylic được tạo thành đianion khi tác dụng với
ứng với các tác nhân eletrophin cho hiệu suất cao theo sơ đồ 3.36.
LDA mà vị trí tách proton thứ hai ở bên cạnh nguyên tử dị tố cũng có khả
năng tham gia phản ứng ankyl hóa và phản ứng ngưng tụ.
Những dẫn xuất của những axit này thì vị trí của nhóm metyl quy định
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
vị trí tách proton thư hai để tạo thành đianion theo sơ đồ 3.37 [11].
3.4. Một số phản ứng của 1,2-đianion và 1,4-đianion.[8], [10], [26].
Khi được hình thành, các đianion tham gia phản ứng với các tác nhân
thích hợp để tạo ra những hợp chất như mong muốn. Phần trên chúng tôi đã
trình bày sự tạo thành, cách phân loại các đianion và những phản ứng của các
đianion, còn việc dùng các đianion trong những tổng hợp toàn phần và những
cơ chế phản ứng cụ thể chưa được nhắc đến nhiều. Dưới đây chúng tôi giới
thiệu một số phản ứng của 1,2-đianion và 1,4-đianion dùng để tổng hợp một
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
số hợp chất vòng và dị vòng.
- Tổng hợp isoxazol. ( sơ đồ 3.38)
- Tổng hợp oxazin. (sơ đồ 3.39)
-Tổng hợp spirolacton.(sơ đồ 3.40)
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
- Tổng hợp pyrazol.( sơ đồ 3.41)
- Tổng hợp 1,2-oxazin. (sơ đồ 3.42)
và chuyển vị Beckmann của 1,2-oxazin. (sơ đồ 3.43)
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
- Quá trình tạo vòng của hyđrazol đilitilat với epibromhydrin. (sơ đồ 3.44)
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Chƣơng 4.
TỔNG HỢP p-HIĐROXYPHENYLAXETAMIT.
4.1. Tổng quan về tổng hợp p-hyđroxyphenylaxetamit [1],[2], [5], [7]
p-Hyđroxylaxetamit là một hợp chất thuộc loại amit bậc một, trong
phân tử có nhóm cacbonyl chứa nguyên tử cacbon electrophin, do đó mà hợp
chất này có khả năng tham gia các phản ứng của nhóm cacbonyl như các
phản ứng cộng nucleophin, phản ứng khử...
Thí dụ: Khử amit thu được amin bậc một.
Cộng hợp chất cơ magie vào amit sau đó thủy phân trong môi trường
axit ta thu được xeton.
Trong phân tử có chứa nhóm OH phenol nên p-hyđroxyphenylaxetamit
còn có những phản ứng của nhóm OH này.
Thí dụ:
Với những phản ứng rất đa dạng nên p-hyđroxyphenylaxetamit là một
hợp chất trung gian quan trọng để tổng hợp ra atenolol một trong những hóa
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
chất dùng trong điều trị bệnh huyết áp và tim mạch.
Qua các tài liệu tham khảo chúng tôi nhận thấy rằng có nhiều con
đường để tổng hợp p-hyđroxyphenylaxetamit như [6] [7].
- Đi từ DL-4-hyđroxyphenylglyxin theo sơ đồ 4.1.
Đi từ axit 4-hyđroxyphenylaxetic theo sơ đồ 4.2.
- Đi từ phenol theo sơ đồ 4.4.
- Đi từ phenol theo sơ đồ 4.3.
Chúng tôi tiến hành tổng hợp p-hiđroxyphenylaxetamit theo sơ đồ 4 vì
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
dễ thực hiện và đạt hiệu suất cao.
4. 2. Thực nghiệm.
4.2.1. Tổng hợp axit p-hyđroxymandelic.
Lấy 9,45 gam NaOH hòa tan vào 105 ml nước cất thu được dung dịch
NaOH 2,25M, tiếp theo cho 15 ml phenol lỏng vào dung dịch NaOH vừa điều chế được ở trên. Làm lạnh hỗn hợp đến 140C - 150C, sau đó dùng phễu
nhỏ giọt, nhỏ từ từ 12,6 ml axit glyoxylic loại 50% trong nước vào và dùng máy khuấy khuấy đều (duy trì ở nhiệt độ 140C-150C bằng nước đá).
Kết thúc nhỏ giọt nâng nhiệt độ lên khoảng 450C - 500C, khuấy đều
trong thời gian 2 giờ. Để nguội, axit hóa hỗn hợp đến pH = 6, chiết 2 lần
bằng etylaxetat (40 ml) để loại hết phenol dư. Lấy sản phẩm chiết tiếp tục
axit hóa đến pH = 2, sau đó chiết 4 lần bằng etylaxetat, dịch chiết thu được
làm khô bằng Na2SO4 khan, sau đó cất đuổi dung môi và sấy chân không đến
khô, sản phẩm thu được có lẫn axit o-hyđroxymandelic.
4.2.2. Tổng hợp axit p-hiđroxyphenylaxtetic.
Cho vào bình cầu đáy tròn dung tích 50 ml, gắn sinh hàn hồi lưu, đặt
trên máy khuấy từ, sau đó cho 12 ml axit HCl đặc, 4,5 ml H2O, 15 gam axit
p-hyđroxymandelic, khuấy kĩ sau đó cho 13,5 gam SnCl2.2H2O, khuấy kĩ,
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
đun sôi trong thời gian một giờ. Kết thúc phản ứng hỗn hợp được làm lạnh đến 100C, kết tủa trắng tạo thành được lọc, rửa bằng axeton và n-hexan, sau đó sấy khô ở 500C trong chân không.
4. 2.3. Tổng hợp p-hyđroxyphenylaxetamit.
Hòa tan 5,7 gam axit p-hyđroxyphenylaxetic vào isobutylmetylxeton trong bình cầu, làm lạnh đến 50C, thêm vào 60 ml CH3OH và 1 ml HCl, lắp
sinh hàn, đun hồi lưu trong một giờ, dung môi được loại bỏ bằng cách cất dưới áp suất thấp, phần còn lại được làm lạnh đến 150C, sau đó thêm 40 ml
dung dịch NH4OH 28% ( d=0,88 g/ml). Khuấy kĩ hỗn hợp ở nhiệt độ phòng
trong 14 giờ. Hỗn hợp thu được đem cất loại NH3 dư, làm lạnh ở nhiệt độ
phòng, sản phẩm thu được rửa sạch, sấy khô.
4.3. Kết quả và thảo luận[1], [2], [3], [4].
Để xác định cấu trúc của sản phẩm chúng tôi tiến hành xác định các
thông số sau : Nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng tử hạt nhân ( 1H-NMR) và (13C-NMR), phổ khối.
Nhiệt độ nóng chảy của các chất được đo trên máy BUCHI Melting
Point B-545 của Đức bằng phương pháp mao quản mở.
Phổ IR của các chất được đo ở dạng viên nén với KBr trên máy
SHIMADZU FTIR 8107M.
Phổ 1H-NMR và 13C-NMR của các chất được đo trên máy ADVANCE
BRUKER 500M ở các tần số 500MHz và 125MHz.
Phổ khối lượng MS được đo trên máy Aglient 1200 Series LCMSD
6310 Ion Trap LC/MS với cột HPLC Zorbax C18 3.ox 150 nm dung môi
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
CH3OH:H2O 0,1% axit fomic với tốc độ dòng 0,8 ml/phút.
4.3.1. Axit p-hyđroxymandelic.
Axit p-hyđroxymandelic là chất rắn màu trắng, tan tốt trong nước và dung môi etylaxetat... Có nhiệt độ nóng chảy là 950C, cấu trúc của phân tử
axit p-hyđroxymandelic là.
Cấu trúc này được chứng minh bởi các số liệu sau.
Phổ hồng ngoại được trình bày ở hình 1.1, phụ lục 1.1.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Hình 1.1. Phổ hồng ngoại của axit p-hyđroxymandelic.
Theo phổ hồng ngoại ta có thể quy kết các vân phổ như sau.
Vân phổ: 3472,12 cm-1, (m) axit.
3252,39 cm-1, (y) thơm
2939,11 và 2853,67 cm-1, (y) no
1693,07 cm-1, (m) axit
1609,18 cm-1, (tb) thơm.
Phổ 1H-NMR được trình bày ở hình 1.2, phụ lục 1.2.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Hình 1.2: Phổ 1H-NMR của axit p-hyđroxymandelic.
Theo phổ 1H-NMR ta có thể quy kết các vân phổ qua bảng sau.
Phổ 1H-NMR của axit p-hyđroxymanđelic
H(vị trí) (ppm) H(vị trí) (ppm)
5,28(vân đơn) H3 và H5 6,730 (vân đôi) H(OH ancol)
H2 và H6 7,204 ( vân đôi) H(OH phenol) 9,25 (vân đơn)
4,916 ( vân đơn) H(axit) 12,09(vân đơn) H7
Phổ 13C-NMR được trình bày ở hình 1.3, phụ lục 1.3.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Hình 1.2: Phổ 13C-NMR của axit p-hyđroxymandelic.
Theo phổ 13C-NMR ta có thể quy kết các vân phổ qua bảng sau.
Phổ 13C-NMR của axit p-hyđroxymanđelic
C(vị trí) (ppm) C(vị trí) (ppm)
130,753 157,088 C1 C4
115,064 72,219 C3 và C5 C7
128,116 174,655 C2 và C6 C8
Phổ khối được trình bày ở hình 1.3, phụ lục 1.3.
Hình 1.3. Phổ khối (LC-MS) của axit p-hyđroxymanđelic.
Phân tử axit được ion hóa bằng proton và ion natri do đó ta có pic phổ
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
(M+23) = 191. Vậy khối lượng phân tử M = 168.
4.3.2. Axit p-hyđroxyphenylaxetic.
Axit p-hyđroxyphenylaxetic là chất rắn màu trắng, tinh thể hình kim,
nóng chảy ở 1500C, tan tốt trong nước và dung môi etylaxetat.
Cấu trúc của axit p-hyđroxyphenylaxetic là.
Cấu trúc này được khẳng định bởi các dữ kiện phổ hồng ngoại, phổ
khối, cộng hưởng từ hạt nhân.
Phổ hồng ngoại được trình bày ở hình 2.1 và phụ lục 2.1
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Hình 2.1. Phổ hồng ngoại của axit p-hyđroxyphenylaxetic.
Theo phổ hồng ngoại ta có thể quy kết các vân phổ như sau.
Vân phổ: 3265,01 cm-1, (m) axit.
3060,07 cm-1, (y) thơm
2918,72 và 2812,71 cm-1, (y) no
1704 cm-1, (m) axit
1599,10 cm-1, (tb) thơm.
Phổ 1H-NMR được trình bày ở hình 2.2, phụ lục 2.2.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Hình 2.2: Phổ 1H-NMR của axit p-hyđroxyphenylaxetic.
Theo phổ 1H-NMR ta có thể quy kết các vân phổ qua bảng sau.
Phổ 1H-NMR của axit p-hyđroxyphenylaxetic
H(vị trí) (ppm) H(vị trí) (ppm)
6,698 (vân đôi) H(phenol) 9,257(vân đơn) H3 và H5
7,038 ( vân đôi) H(axit) 12,092(vân đơn) H2 và H6
3,471 ( vân đôi) 2H7
Phổ 13C-NMR được trình bày ở hình 2.3, phụ lục 2.3.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Hình 2.3: Phổ 13C-NMR của axit p-hyđroxyphenylaxetic.
Theo phổ 13C-NMR ta có thể quy kết các vân phổ qua bảng sau.
Phổ 13C-NMR của axit p-hyđroxyphenylaxetic
C(vị trí) (ppm) C(vị trí) (ppm)
125,207 156,105 C1 C4
115,108 39,003 C3 và C5 C7
130,303 173,197 C2 và C6 C8
Phổ khối (LC-MS) được trình bày ở hình 2.4 và phụ lục 2.4.
Hình 2.4 Phổ LC-MS của axit p-hyđroxyphenylaxetic.
Phân tử axit được ion hóa bằng proton và ion natri do đó ta có hai pic
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
trên phổ là (M+1) = 153 và (M+23) = 175. Vậy khối lượng phân tử M = 152.
4.3.3. p-Hyđroxyphenylaxetamit.
Hợp chất p-hyđroxyphenylaxetamit là chất rắn màu trắng, kết tinh ở
dạng hạt, có ánh kim, nhiệt độ nóng chảy là 174 0C.
Cấu trúc của p-hyđroxyphenylaxetamit là.
Cấu trúc trên được khẳng định bởi các dữ kiện. Phổ hồng ngoại , phổ
khối và phổ cộng hưởng từ.
Phổ hồng ngoại của p-hyđroxyphenylaxetamit được trình bày ở hình 3.1
và phụ lục 3.1.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của p-hyđroxyphenylaxetamit
Theo phổ hồng ngoại ta có thể quy kết các vân phổ như sau.
Vân phổ: 3398,95 cm-1 (m) amit
3227,23 cm-1, (tb)
2926,71 và 2776,41 cm-1, (y) no
1658,93 cm-1, (m) amit
1612,14 cm-1, (tb) thơm.
Phổ 1H-NMR được trình bày ở hình 3.2, phụ lục 3.2.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của p-hyđroxyphenylaxetamit.
Theo phổ 1H-NMR ta có thể quy kết các vân phổ qua bảng sau.
Phổ 1H-NMR của axit p-hyđroxyphenylaxetamit
H(vị trí) (ppm) H(vị trí) (ppm)
H3 và H5 6,672 (vân đôi) H(phenol) 9,180 (vân đơn)
6,747 (vân đơn) H2 và H6 7,053 (vân đôi) H1 (amit)
7,298( vân đơn) 2 H7 3,234 (vân đơn) H2(amit)
Phổ 13C-NMR được trình bày ở hình 3.3 và phụ lục 3.3.
lục 3.3.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Hình 3.3. Phổ 13C-NMR của p-hyđroxyphenylaxetamit.
Theo phổ 13C-NMR ta có thể quy kết các vân phổ qua bảng sau.
Phổ 13C-NMR của axit p-hyđroxyphenylaxetamit
C(vị trí)
(ppm)
C(vị trí)
(ppm)
127,112
115,443
C4
C3 và C5
156,298
130,414
C1
C2 và C6
173,366
41,927
C8
C7
Phổ khối (LC-MS) được trình bày ở hình 3.4 và phụ lục 3.4.
Hình 3.4. Phổ LC-MS của p-hyđroxyphenylaxetamit.
Phân tử p-hyđroxyphenylaxetamit được ion hóa bằng proton và ion natri,
do đó ta có hai pic trên phổ là (M+1) = 152 và (M+23) = 174.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Vậy khối lượng phâm tử M = 151.
KẾT LUẬN.
Sau một thời gian nghiên cứu lý thuyết và thực nghiệm chúng tôi thu
được những kết luận sau đây.
1. Đã tìm hiểu và phân loại các loại đianion hữu cơ thường gặp.
2. Đã tìm hiểu chi tiết về sự tạo thành, cách phân loại và phản ứng của
đianion cacbon-cacbon và đianion oxi-cacbon để thấy được vai trò của chúng
trong tổng hợp hữu cơ.
3. Đã chỉ rõ được vai trò của đianion trong nghiên cứu về mặt lý thuyết
và trong thực nghiệm tổng hợp hữu cơ.
4. Đã tổng hợp được p-hyđroxyphenylaxetamit và các hợp chất trung
gian.
5. Xác định khối lượng, nhiệt độ nóng chảy và cấu trúc của các chất
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
này bằng phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ, phổ khối lượng.
VI. TÀI LIỆU THAM KHẢO.
1. Đặng Đình Bạch, Những vấn đề hóa học hữu cơ NXB KH & KT năm
2002.
2. Nguyễn Hữu Đĩnh và các cộng sự, Hóa học hữu cơ 1 NXBGD năm 2003.
3. Nguyễn Hữu Đĩnh - Trần Thị Đà, Ứng dụng một số phương pháp phổ
nghiên cứu cấu trúc phân tử, NXBGD năm 1999.
4. Đỗ Đình Rãng và các cộng sự, Hóa học hữu cơ 2, 3, NXBGD năm 2004
5. Trần Quốc Sơn, Cơ sở lí thuyết hóa học hữu cơ , tập I NXB GD năm 1979,
tập II, NXB GD năm 1982.
6. Nguyễn Minh Thảo, Tổng hợp hữu cơ, NXB ĐHQGHN năm 2001.
7. Ngô Thị Thuận, Bài tập hóa học hữu cơ , tập I NXB KH & KT năm 2001,
tập II, NXB KH & KT năm 2008.
8. B. Iddon; J. E. Tonder.; M. Hosseini; M. Begtrup Tetrahedron 2007, 63, 56.
9. Bringmann, G. Aufbau und Cyclisierung zentral modifizieter -
Pentaketone: Synthese monocylischer Isochinolinaakaloid-Vorstufen, Leibigs
Ann. Chem. 2105 (1985).
10. Bellur, E.; Gorls, H.; Langer, P. Eur. J. Org. Chem. 2005, 2074.
11. Charles M. Thompson, Dianion Chemistry in Organic Synthesis. 2002
12. Crowley, P.J. Leach, M.R. Meth-Conh, O. and Wakefield, B.J.Do the
compounds PhCH2Y give geminal dianion on addition of two equivalents of
strong base, Tetrahedron Lett. 27, 2909 (1986).
13. Eisch, J.J., Dua, S.K. and Behrooz, M.
[(Phenylsulfonyl)methylene]dilithium as a novel cyclizing and homologizing
reagent for bifunctional organic substrates, J. Org. Chem. 50, 3576 (1985).
14. Grovenstein, E. Jr. Structures of organdialkali metal compounds (''
dianion''), Stud. Org. Chem. 5, 175 (1987).
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
15. G. Barbarella; M. Melucci; G. Sotgiu Adv. Mater. 2005, 17, 1581.
16. Hauser, C.R. and Harris, T.M. Condensation at the methyl group rather
than the methylene group of benzoyl-and acetylacetone through intermediate
dipotassio saits, J.Am. Chem. Soc. 80, 6360 (1958).
17. Harris, T.M. and Hauser, C.R. Benzylation at the terminal methyl group
of certain unsymmetrical -diketones through one of two intermediate
dicarbanions, J. Am. Chem. Soc. 81, 1160 (1959).
18. Holtz, E.; Lager, P. Synlett 2004, 1805.
19. Huckin, S.N. and Weiler, L. Claisen condensation of ther dianion of -
keto ester, Tetrahedron Lett. 2405 (1972).
20. Huckin, S.N. and Weiler, L. Aldol type condenstion of -keto ester
dianion, Can. J. Chem. 52, 2157 (1974) and references therein.
21. Kaiser, E.M. Petty, J.D. and Knutson, P.L.A. Di-and polyalkali metal
derivatives of heterofunctionally substituted molecules, Synthesis 509 (1979).
22. Kaiser, E.M. and Hauser, C.R. Primary and secondary ionizations of -
hydrogens of phenylacetonitrine by n-butyllithium, J. Am. Chem. Soc. 90,
5580 (1968).
23. Kaiser, E.M., Solter, L.E., Schwarz, R.A., Beard, R.D. and Hauser, C.R.
gen-Dialkali derivatives of certain functionally substituted organic
compounds, J. Am, Chem. Soc. 93, 4237(1971).
24. Kanokmedhakul, S.; Kanokmedhakul, K.; Kantikeaw, I.; Phonkerd, N. J.
Nat. Prod,; 2006; 69(1); 68.
25. Kashihara, H., Shinoki, H., Suemune, H. and Sakai, K. Novel sythesis of
indan derivatives, Chem. Pharm. Bull(Japan) 34, 4527 (1986).
26. K. C. Nicolaou, Paul G. Bulger, and David Sarlah. Angew. Chem. Int. Ed.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
2005, 44, 4442.
27. Kowalski, C.,Weber, A.E. and Fields, K.W. -Keton dianion precursors
via conjugate addition to cyclic - brom enones, J. Org. Cem. 47, 5088
(1982).
28. Lermer, L., Neelnad, E.G., Ounsworth, J.P., Sims, R.J., Tischler, S.A. and
Wei, L. The synthesis of -keto lactones via cyclization of -keto ester
dianions or the cyclization of Meldrum's acid derivatives, Can. J. Chem. 70,
1427 (1992).
29. Long, N.R. and Rathke, M.W. Isolation and reactions of the lithium di-
enolate of diethyl succinate, Synth. Commun. 11, 687 (1981).
30. Mellor, M. and. Pattenden, G. Direct alkylation of dianion of cyclic -
diketones. A general synthesis of 4-substituted cyclopentane-1,3-diones,
Synh. Commun. 9, 1 (1979).
31. Mori, K., Sasaki, M., Tamada, S., Suguro, T. and Masuda, S, Synthesis of
optically active 2-ethyl-1,6-dioxaspiro[4.4]nonane (chalcogran), the principal
aggregation pheromone of Pityogenes Chalcographus(L), Heterocycles 10,
111 (1978).
32. Pohmakotr, M., Reutraku, V., Phongpradit, T. and Chansri, A. Dianion of
diethyl succinate. Reactions with alkylating agents and carbonyl compounds,
Chem. Lett. 687 (1982).
33. Rabinovitz, M. and Cohen, Y. Probing the nature of polycyclic conjugated
dianion; from carbocyclic to heterocyclic dianion: NMR Studies, -
delocalization and electronic structure, Tetrahedron 44, 6957 (1988).
34. Seebech, D., Henning, R. and Lehr, F. Double deprotonation of 3-
nitropropene and 4-nitro-1-butene: derivatives of their dianions as novel
reagents for C-C linkage, Angew. Chem. 90, 479 (1978).
35. Simpkins, N,S. Sulphones in Organic Synthesis, Pergamon Press, Oxford,
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
U.K., 1993.
36. Stowell, J.C. Carbanions in Organic Synthesis; J. Wiley & Sons, New
York, (1979).
37. Tanaka, K. and Kaji, A. The synthetic utility of sulfur-containing dianion,
Sulfur Rep. 1, 97 (1980).
38. Tsunetake Motai and Susumu Kitanaka J. Nat. Prod., 2005, 68 (3) 365
precursors via conjugate addition to cyclic -bromo enones, J. Org. Cem. 47,
5088 (1982).
39. Thompson, C.M. and Green, D.L.C. Recent advances in dianio chemistry,
Tetrahedron 47, 4223 (1991).
40. Yamaguchi, M. and Hirao, I. Reaction of oxiranes with dianion of methyl
acetoacetate in the presence of bonron trifluoride etherate, Chem. Lett. 337
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
(1985).
