HỘI THẢO KHOA HỌC UNG BƯỚU CẦN THƠ LẦN THỨ XIII – BỆNH VIỆN UNG BƯỚU THÀNH PHỐ CẦN THƠ
38
MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ EBV-DNA HUYẾT THANH
VỚI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG GIAI ĐOẠN II - IVA
Lê Thị Sương1, Trịnh Lê Huy2, Nguyễn Viết Bình3
TÓM TẮT6
Mục tiêu:
1. Khảo sát nồng độ EBV-DNA huyết thanh
theo một số đặc điểm lâm sàng, bệnh học trước
và sau điều trị ung thư vòm mũi họng giai đoạn
II-IVA tại bệnh viện Ung bướu Nghệ An.
2. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ
EBV DNA huyết thanh và kết quả sống còn.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu:
Mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu 78 bệnh nhân ung
thư vòm mũi họng giai đoạn II-IVA tại bệnh viện
ung bướu Nghệ An từ 1/2021- 5/2024.
Kết quả: Tuổi trung bình 53,08±13,46,
nhóm tuổi hay gặp nhất 40-60 (41%), nam/nữ
(82,1%/17,9%). Chủ yếu UTBM không sừng hóa
typ biệt hóa và không biệt hóa (97,5%). Giai
đoạn III: 39,7%, IVA:32,1%. Phần lớn bệnh nhân
được hóa chất dẫn đầu sau đó hóa xạ trị (71,8 %).
Nồng độ EBV-DNA trung bình trước điều
trị:63234,9±308562,4copies/ml, sau điều trị:
1762,9±1840,9 copies/ ml, nồng độ EBV-DNA
huyết thanh sau điều trị giảm hơn so với trước
1ThS.BS - Phó trưởng khoa Nội 1 bệnh viện Ung
bướu Nghệ An
2PGS.TS - Phó trưởng bộ môn Ung thư Đại học
Y Hà Nội
3ThS.BS - Phó giám đốc Bệnh viện Ung bướu
Nghệ An
Chịu trách nhiệm chính: Lê Thị Sương
SĐT: 0975194326
Email: bs.lethisuong@gmail.com
Ngày nhận bài: 12/7/2024
Ngày phản biện: 20/7/2024
Ngày chấp nhận đăng: 26/7/2024
điều trị có ý nghĩa thống kê (p<0,01). Nồng độ
EBV-DNA huyết thanh trung bình trước và sau
điều trị cao hơn ở giai đoạn IVA so với giai đoạn
II, III có ý nghĩa thống kê (p<0,05). Nồng độ
EBV-DNA huyết thanh ≥300 copies/ml trước
điều trị cao hơn ở nhóm BN UTBM không sừng
hóa typ không biệt hóa so với hai nhóm còn lại
(p<0,01). Với thời gian theo dõi trung bình 20,6
tháng (7-36,7 tháng), thời gian sống thêm PFS,
DMFS, OS 2 năm lần lượt là: 89%, 91%, 93%,
không có sự khác biệt về sống thêm giữa hai
nhóm EBV-DNA (p>0,05).
Kết luận: Kết quả bước đầu điều trị
UTVMH với tỉ lệ sống thêm cao, và có mối liên
quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết thanh với
một số yếu tố như giai đoạn bệnh, mô bệnh học.
Từ khóa: Ung thư vòm mũi họng, giai đoạn
II-IVA, EBV-DNA huyết thanh.
SUMMARY
CORRECLATION BETWEEN SERUM
EBV-DNA LEVELS AND TREATMENT
OUTCOMES FOR STAGE II-IVA
NASOPHARYNGEAL CANCER
Objective:
1. Investigating serum EBV-DNA levels in
relation to certain clinical and pathological
characteristics and serum EBV-DNA levels
before and after treatment of stage II-IVA
nasopharyngeal cancer at Nghe An Oncology
Hospital.
2. Examining the correclation between
serum EBV-DNA levels and survival outcomes.
Patients and methods: A retrospective and
prospective descriptive study of 78 stage II-IVA
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
39
nasopharyngeal cancer patients at Nghe An
Oncology Hospital from January 2021 to May
2024.
Results: The average age was 53.08±13.46,
with the most common age group being 40-60
(41%), male/female ratio was 82.1%/17.9%.
Most patients had differentiated and
undifferentiated non-keratinizing carcinoma
(97.5%). Stages III and IVA were 39.7% and
32.1%, respectively. Most patients received
induction chemotherapy followed by
chemoradiotherapy (71.8%). The average serum
EBV-DNA concentration before treatment was
63234,9±308562.4copies/ml, and after treatment
was 1762,9±1840,9 copies/ml, showing a
statistically significant decrease (p<0.01). The
average serum EBV-DNA concentration before
and after treatment was significantly higher in
stage IVA compared to stages II and III (p<0.05).
Serum EBV-DNA concentration ≥300 copies/ml
before treatment was higher in the
undifferentiated non-keratinizing carcinoma
group compared to the other two groups
(p<0.01). With an average follow-up time of 20.6
months (7-36.7 months), the 2-year PFS, DMFS,
and OS were 89%, 91%, and 93% respectively.
No significant difference in survival was
observed between the two EBV-DNA groups
(p>0.05).
Conclusion: The initial results of
nasopharyngeal cancer treatment show a high
survival rate, and there is a relationship between
serum EBV-DNA levels and several factors, such
as disease stage, and pathology.
Keywords: Nasopharyngeal cancer, stage II-
IVA, serum EBV-DNA.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo Globocan 2020, có khoảng hơn
130.000 ca mắc mới UTVMH trên toàn cầu,
trong đó tỉ lệ mắc cao nhất ở miền Nam
Trung Quốc, Đông Nam Á, Bắc Phi. Tại Việt
Nam, bệnh có tỉ lệ mắc cao nhất trong tổng
số các ung thư vùng đầu cổ, đứng hàng thứ 9
về tỉ lệ mắc mới, hàng thứ 7 về tỉ lệ tử vong.
UTVMH là ung thư có nguy cơ di căn xa cao
nhất trong tất cả các loại ung thư vùng đầu
cổ. Tuy nhiên, bệnh khá nhạy cảm với hóa
chất, xạ trị, đặc biệt, với kĩ thuật xạ trị tiên
tiến hiện nay, tỉ lệ tái phát vùng xảy ra ít hơn
10% trong tổng số giai đoạn bệnh tiến triển
tại chỗ [1].
Nhiễm virus Epstein Barr (EBV) là một
trong những nguyên nhân phát triển
UTVMH. Nhiều nghiên cứu đã khẳng định
vai trò xét nghiệm EBV trên mẫu mô hoặc
trong huyết thanh UTVMH để đánh giá theo
dõi bệnh tái phát, tồn dư sau điều trị. Sử
dụng phương pháp Real-time PCR
(Polymerase Chain Reaction) định lượng
EBV DNA (Deoxyribonucleic acid) trong
huyết thanh bệnh nhân với độ nhạy và độ đặc
hiệu dao động từ 53%-96%, và 88%-100%
[2]. Đối với nhóm bệnh nhân UTVMH tiến
triển tại vùng, các nghiên cứu cũng đã chỉ ra
mức EBV-DNA tại thời điểm chẩn đoán ban
đầu cao hoặc EBV-DNA còn tồn dư sau điều
trị xạ trị hoặc hóa xạ trị có tiên lượng xấu
hơn trên UTVMH giai đoạn II-IV [3]. Một
đa phân tích gồm 13 nghiên cứu đã chỉ ra
mức EBV DNA cao trong huyết thanh trước
điều trị là yếu tố tiên lượng độc lập đối với tỉ
lệ tử vong (HR, 2.81; 95% CI, 2.44–3.24; p <
0,001) và tỉ lệ di căn xa (HR, 3.89; 95% CI,
3.39–4.47; p <0,001), mặc dù những nghiên
cứu này không đồng nhất [4]. Ngoài ra, các
nghiên cứu cũng sử dụng định lượng EBV
DNA trong huyết thanh để đánh giá đáp ứng
hóa chất dẫn đầu hoặc hóa xạ trị để thêm vào
kế hoạch điều trị hoặc theo dõi đáp ứng hóa
chất ở đoạn tái phát, di căn. Theo NCCN
(Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ) phiên bản
HỘI THẢO KHOA HỌC UNG BƯỚU CẦN THƠ LẦN THỨ XIII – BỆNH VIỆN UNG BƯỚU THÀNH PHỐ CẦN THƠ
40
2022 đã khẳng định vai trò xét nghiệm EBV
mẫu mô trong chẩn đoán UTVMH đối với
những trường hợp di căn biểu mô vảy tại
hạch cổ mà không có tổn thương tại vòm.
Bệnh viện Ung bướu Nghệ An, bắt đầu
triển khai định lượng nồng độ EBV DNA
huyết thanh trong chẩn đoán và điều trị bệnh
nhân UTVMH từ năm 2021. Do vậy, chúng
tôi tiến hành nghiên cứu này với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát nồng độ EBV-DNA huyết
thanh theo một số đặc điểm lâm sàng, bệnh
học trước và sau điều trị ung thư vòm mũi
họng giai đoạn II-IVA tại bệnh viện Ung
bướu Nghệ An từ 1/2021-5/2024.
2. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ
EBV DNA huyết thanh và kết quả sống còn.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu: Đối tượng
nghiên cứu bao gồm 78 bệnh nhân ung thư
vòm mũi họng giai đoạn II-IVA được định
lượng nồng độ EBV-DNA huyết thanh trước
và sau điều trị.
* Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:
- Mô bệnh học tại vòm là UTVMH (theo
WHO 2005).
- Chẩn đoán giai đoạn II-IVA theo AJCC
2017 chưa điều trị trước đó
- Chỉ số toàn trạng (PS – Performance
Status) 0,1
- Được định lượng nồng độ EBV-DNA
huyết thanh trước và sau điều trị.
- Được điều trị hóa chất dẫn đầu, hóa xạ
trị hoặc hóa xạ trị có hoặc không có bổ trợ
theo chỉ định.
- Được theo dõi và thăm khám đánh giá
trong và sau quá trình điều trị.
* Tiêu chuẩn loại trừ:
- Bệnh nhân UTVMH giai đoạn T2N0M0
chỉ định xạ trị đơn thuần.
- Mắc ung thư khác.
2.2. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên
cứu mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu
- Cỡ mẫu: chọn tất cả bệnh nhân đủ tiêu
chuẩn vào nghiên cứu
- Các bước tiến hành:
Bước 1:
+ Thu thập thông tin bệnh nhân theo mẫu
bệnh án
+ Khám trực tiếp BN, đánh giá lâm sàng,
cận lâm sàng, giai đoạn T, N, M.
Bước 2: Xét nghiệm nồng độ EBV-DNA
huyết thanh bằng kĩ thuật Real-time PCR
trước và sau điều trị (đối với bệnh nhân có
chỉ đinh hóa chất dẫn đầu xét nghiệm trước
điều trị, sau kết thúc hóa xạ 3 tháng; đối với
bệnh nhân có chỉ định hóa xạ trị có bổ trợ,
xét nghiệm trước điều trị, sau hóa xạ 3 tháng
hoặc sau kết thúc hóa chất bổ trợ 1 tháng; đối
với bệnh nhân có chỉ định hóa xạ trị đồng
thời, xét nghiệm trước khi điều trị và sau hóa
xạ trị 3 tháng). Xét nghiệm được làm tại
khoa giải phẫu bệnh – Bệnh viện Ung bướu
Nghệ An theo qui trình chuẩn. Các mẫu
DNA huyết tương đã được định lượng DNA
EBV bằng hệ thống RTQ-PCR nhắm vào
vùng phân mảnh BamHI-W của bộ gen EBV.
Nồng độ EBV DNA trong huyết tương <300
copies/ml được xác định là mức không thể
phát hiện.
Bước 3: Điều trị theo hướng dẫn chẩn
đoán của bộ Y tế 2020 và hướng dẫn của
NCCN
+ Hóa chất dẫn đầu phác đồ Gemcitabin-
Cisplatin x 3 đợt đối với những trường hợp
giai đoạn T1-2N1M0 nguy cơ cao (mức EBV
DNA ≥2300 bản sao/ml trước điều trị, hạch ≥
3 cm, hạch vỡ vỏ), T3-4N0-3M0, sau đó hóa
xạ trị đồng thời (xạ trị 70 Gy u, hạch),
Cisplatin 100 mg ngày 1, 22, 43 nếu mức lọc
cầu thận >50ml/p, nếu mức lọc cầu thận
<50ml/p Carbopltin AUC 6 ngày 1, 22, 43).
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
41
Đối với trường hợp mức lọc cầu thận
<50ml/p tại thời điểm chẩn đoán điều trị hóa
xạ trị với Carboplatin AUC 6 ngày 1, 22, 43,
bổ trợ Carboplatin- 5FU.
+ Hóa xạ trị đồng thời với trường hợp
T2N0M0 nguy cơ cao, T1-2N1M0 không
nguy cơ cao (xạ trị 70 Gy u, hạch di căn, 60
Gy dự phòng hạch cổ, Cisplatin hoặc
Carboplatin tùy mức lọc cầu thận).
Bước 4: Đánh giá đáp ứng điều trị: sau 3
chu kì hóa chất dẫn đầu, sau hóa xạ trị 3
tháng hoặc sau hóa chất bổ trợ 1 tháng theo
RECIST 1.1. Phân tích dõi sống thêm theo
Kaplan Meier. PFS (Thời gian sống thêm
bệnh không tiến triển): là thời gian tính từ
khi bắt đầu điều trị đến thời điểm bệnh tiến
triển hoặc tử vong, DMFS (Thời gian sống
thêm không di căn xa): là thời gian tính từ
khi bắt đầu điều trị đến thời điểm bệnh di căn
xa hoặc tử vong, hoặc mất dấu, OS (Thời
gian sống thêm toàn bộ): là thời gian tính từ
khi bắt đầu điều trị đến thời điểm tử vong.
Bước 5: Phân tích mối liên quan giữa
một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và
kết quả điều trị với sự biến thiên nồng độ
EBV DNA huyết thanh trên nhóm bệnh nhân
nghiên cứu.
2.3. Phân tích và xử lý số liệu: Nhập và
xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 20.0.
Thuật toán thống kê mô tả, so sánh tỉ lệ ghép
cặp sử dụng test khi bình phương theo Mc
Nemar, so sánh 2 trung bình bằng kiểm định
Mann- Whitney, so sánh các nồng độ trung
bình bằng kiểm định Kruskal- wallis H. Phân
tích thời gian sống thêm theo phương pháp
ước tính Kaplan-Meier.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm bệnh nhân
Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân
N (%)
Tuổi (trung bình, năm)
53,1±13,5, nhỏ nhất: 21, cao nhất: 76
Nhóm tuổi hay gặp nhất 40-60: 41%
Giới
Nam
64 (82,1)
Nữ
14 (17,9)
Giai đoạn bệnh
II
22 (28,2)
III
31 (39,7)
IVA
25 (32,1)
Mô bệnh học
UTBM vảy sừng hóa
2 (2,5)
UTBM không sừng hóa typ biệt hóa
13(16,7)
UTBM không sừng hóa typ không biệt hóa
63 (80,8)
Phương pháp điều trị
Hóa chất dẫn đầu - hóa xạ trị
56 (71,8)
Hóa xạ trị có bổ trợ
13 (16,7)
Hóa xạ trị không có bổ trợ
9 (11,5)
HỘI THẢO KHOA HỌC UNG BƯỚU CẦN THƠ LẦN THỨ XIII – BỆNH VIỆN UNG BƯỚU THÀNH PHỐ CẦN THƠ
42
Nhận xét: Tuổi mắc trung bình là
53,08±13,46, tuổi nhỏ nhất là 21, cao nhất là
76 tuổi. Nam/nữ (82,1%/17,9%), chủ yếu
UTBM không sừng hóa typ biệt hóa và
không biệt hóa (97,5%). Giai đoạn III, IV
gặp nhiều hơn (III: 39,7%, IVA:32,1%), giai
đoạn II chiếm 28,2%. Chủ yếu BN được hóa
chất dẫn đầu sau đó hóa xạ trị chiếm 71,8 %.
3.2. Nồng độ EBV-DNA huyết thanh
của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Bảng 2. EBV-DNA huyết thanh trước và sau điều trị
Nồng EBV-DNA huyết
thanh
Trước điều trị
Sau điều trị
p
n
%
%
<0,01
≥ 300 copies/ ml
71
91
24,4
< 300 copies/ ml
7
9
75,6
Tổng
78
100
100
Trung bình
63234,9±308562,4
1762,9 ± 1840,9
Nhận xét: Nồng độ EBV-DNA huyết thanh sau điều trị giảm hơn so với trước điều trị có
ý nghĩa thống kê (p<0,01).
3.3. Liên quan nồng độ EBV-DNA trước điều trị với một số yếu tố
Bảng 3. Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết thanh với giai đoạn UTVMH
Nồng độ EBV-DNA huyết thanh
Giai đoạn bệnh
p
II
III
IVA
Trước điều
trị
≥300 copies/ml
20 (90,9%)
27 (87,1%)
24 (96%)
0,543
< 300 copies/ml
2 (9,1%)
4 (12,9%)
1 (4,0%)
Nồng độ trung bình
4322,7±7787,9
9676,9±14758,5
161318,4±507760,7
0,034
Sau điều trị
≥300 copies/ml
2 (9,1%)
6 (19,4%)
11(44%)
0,015
< 300 copies/ml
20 (90,9%)
25 (80,6%)
14 (56%)
Nồng độ trung bình
214,9±279,7
488,2±966,9
919,7±1615,7
0,016
Bảng 4. Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết thanh với mô bệnh học
Nồng độ EBV-DNA huyết thanh
Mô bệnh học
p
UTBM vảy
UTBM không
sừng hóa typ
biệt hóa
UTBM không
sừng hóa typ
không biệt hóa
Trước
điều trị
≥300 copies/ml
1 (50%)
10 (76,9%)
60 (95,2%)
0,013
< 300 copies/ml
1 (50%)
3 (23,1%)
3 (4,8%)
Nồng độ trung bình
1370,0±1598,1
5934,6±11448,7
69018,3±324964,3
0,08
Sau điều
trị
≥300 copies/ml
0 (0%)
4 (30,8%)
15 (23,8 %)
0,84
< 300 copies/ml
2 (100%)
9 (69,2%)
48 (76,2%)
Nồng độ trung bình
175±106,1
1120,8±1935,4
443,1±881,4
0,73