vietnam medical journal n01 - APRIL - 2019
130
4. Pulkkinen P, Partanen J, Jalovaara P, Jämsä T
(2004) Combination of bone mineral density and
upper femur geometry improves the prediction of
hip fracture. Osteoporos Int 15:274–280
5. Robbins JA, Schott AM, Garnero P, Delmas
PD, Hans D, Meunier PJ (2005) Risk factors for
hip fracture in women with high BMD: EPIDOS
study. Osteoporos Int 16:149–154
6. Schuit SC, van derKlift M, Weel AE, de Laet
CE, Burger H, Seeman E, Hofman A,
Uitterlinden AG, van Leeuwen JP, Pols HA
(2004) Fracture incidence and association with
bone mineral density in elderly men and women:
the Rotterdam Study. Bone 34:195–202.
NGHIÊN CỨU KIỂU HÌNH, KIỂU GEN VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
BỆNH MAPLE SYRUP URINE DISEASE THỂ TRUNG GIAN
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
Nguyễn Ngọc Khánh*, Vũ Chí Dũng*
TÓM TẮT35
Bệnh Maple Syrup Urine Disease (MSUD) là bệnh
rối loạn chuyển hoá bẩm sinh liên quan tới giáng hoá
3 acid amin isoleucine, valine, leucine. Thể MSUD
trung gianbiểu hiện lâm sàng đa dạng không điển
hình. Mục tiêu: 1. Mô tả kiểu hình, kiểu gen bệnh
MSUD trung gian; 2. Đánh giá kết quả điều trị bệnh
MSUD thể trung gian. Đối tượng - phương pháp:
Nghiên cứu hồi cứu, tiến cứu chùm bệnh; phân tích
đánh giá trước và sau điều trị trên 12 bệnh nhân thể
MSUD trung gian từ 2005 đến 12/2018. Kết quả:Tuổi
xuất hiện thể MSUD trung gian trung bình 4,9 tháng
(2–19 tháng) với đặc trưng chậm phát triển tâm thần
vận động (100%), tăng/giảm trương lực cơ (100%) và
nước tiểu có mùi siro cây phong (100%). Đặc điểm
của xét nghiệm là có xeton niệu (100%), tăng men
gan (83%), tăng các acid amin chuỗi nhánh leucine,
valine, isoleucine máu. Leucine máu tăng trung bình
1256,7 ± 212,5μmol/l. 3 bệnh nhân được phân tích
gen và phát hiện được đột biến c.263_265delAAG
p.Glu88del trên gen DBT và c.868G>A trên gen
BCKDHA. Trong đó, đột biến c.263_265delAAG
p.Glu88del là đột biến chưa được công bố. Kết quả
điều trị khả quan, 67% bệnh nhân còn sống với tuổi
trung bình 5,7 tuổi và 50% có DQ/IQ ≥ 80. Kết luận:
Bệnh MSUD thể trung gian có thể xuất hiện ở mọi lứa
tuổi trẻ nhỏ với triệu chứng chậm phát triển tâm thần
vận động. Phát hiện và điều trị sớm đặc biệt khi chưa
có triệu chứng sẽ giúp trẻ phát triển bình thường.
Từ khoá:
Intermediate Maple Syrup Urine Disease
SUMMARY
STUDY ON PHENOTYPE, GENOTYPE, OUTCOME
OF INTERMEDIATE MAPLE SYRUP URINE
DISEASE IN NATIONAL CHILDREN’S HOSPITAL
Bệnh Maple Syrup Urine Disease (MSUD) is a inborn
errors of metabolism involving catabolism of 3 amiono
acid isoleucine, valine, leucine. Intermediate MSUD
*Bệnh viện Nhi Trung Ương
Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Ngọc Khánh
Email: khanhnn@nhp.org.vn
Ngày nhận bài: 12.2.2019
Ngày phản biện khoa học: 25.3.2019
Ngày duyệt bài: 29.3.2019
presented variant. Objectives: 1. Describe phenotype,
genoype of intermediate MSUD; 2. Evaluate outcome of
intermediate MSUD. Subjects - Methods: Case series
of 12 cases of intermediate MSUD since 2005 to 2018.
Results: Average age onset of intermediate MSUD was
4.9 months (2 – 19 months) with characteristics of
metal retardations (100%), dystonia (100%) and maple
syrup odor in urine (100%). Investigation
characteristics was ketonuria (100%), elevated plasma
transaminase (83%), elevated plasma branched amiono
acid of leucine, valine, isoleucine (100%). Average
plasma leucine was 1256,7 ± 212,5 μmol/l. 3 cases
were molecular analysis and identified mutations of
c.263_265delAAG p.Glu88del in
DBT
gene và c.868G
>A in
BCKDHA
gene. c.263_265delAAG p.Glu88del
was not reported. Good outcome: 67% cases alive with
average age of 5,7 years và 50% with DQ/IQ ≥ 80.
Conclussions: intermediate MSUD presented any age
of childhood with mental retardation. Early management
will gain achievement of normal development.
Key words:
Intermediate Maple Syrup Urine Disease
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh Maple Syrup Urine Disease (MSUD) là
một bệnh rối loạn chuyển hoá bẩm sinh liên
quan tới quá trình chuyển hoá của axít amin
chuỗi nhánh leucine, isoleucine và valine. Tỉ lệ
mắc bệnh ước tính khoảng 1: 185,000 trẻ sơ
sinh sống[1], tuy nhiên người Mennonite ở
Pennsylvania lại có tỉ lệ mắc bệnh cao 1: 200[2].
Nguyên nhân gây bệnh là do đột biến gen
BCKDHA, BCKDHB, DBTdẫntới gảm hoạt độ của
phức hợp enzyme α-ketoacid dehydrogenase
chuỗi nhánh[3]. Nếu không được phát hiện và
điều trị, sự tích tụ của ba axit amin này cùng với
các keto axit của chúng dẫn đến bệnh lý não và
thoái hoá của hệ thần kinh ở trẻ nhỏ[4]. Bệnh có
bốn thể lâm sàng nhưngthể MSUD trung gian có
triệu chứng không điển hình. Chẩn đoán sớm và
điều trị kịp thời sẽ giảm các biến chứng và giúp
trẻ phát triển bình thường.
Bệnh được mô tả lần đầu năm 1954 bởi J.
Menkes. Năm 1960, Charles Dent và R. Westall
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 477 - THÁNG 4 - SỐ 1 - 2019
131
đã đưa ra các phương pháp điều trị MSUD đầu
tiên[5]. Đến năm 1964, sàng lọc sơ sinh bệnh
MSUD đã được tiến hành lần đầu bằng phương
pháp Guthrie. Bằng các tiến bộ khoa học trong
ngành hoá sinh và sinh học phân tử, cơ chế gây
bệnh MSUD ngày được sáng tỏ đã giúp đưa ra
được nhiều phương pháp điều trị có hiệu quả:
lọc máu liên tục, ghép gan, các sản phẩm dinh
dưỡng đặc hiệu, các thuốc tăng cường hoạt
động của enzyme[4].
Tại Việt Nam, bệnh nhân đầu tiên được chẩn
đoán năm 2005 tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
Chưa có nghiên cứu toàn diện nào tại Việt Nam
về bệnh MSUD tại Việt Nam. Để giúp các bác sĩ
chẩn đoán sớm và có xử trí kịp thời cứu sống và
giảm di chứng ở nhóm bệnh nhân MSUD thể
trung gian, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với 2
mục tiêu sau:
1. Mô tả kiểu gen và kiểu hình của bệnh
MSUD thể trung gian
2. Đánh giá kết quả điều trị bệnh MSUD thể
trung gian
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1. Đối tượng nghiên cứu: 12 bệnh nhân
MSUD được chẩn đoán thể cổ điển từ năm 2005
đến 12/2018 tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:
• Biểu hiện lâm sàng của thể trung gian: tuổi
xuất hiện ở giai đoạn trẻ nhỏ.
• Định lượng acid amin chuỗi nhánh máu
tăng: Leu/Ile > 285µmol/l; Val > 280µmol/l
2. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu
mô tả hồi cứu và tiến cứu, chùm bệnh; phân tích
so sánh trước và sau điều trị được tiến hành tại
Bệnh viện Nhi Trung ương từ 2005 – 12/2018 với
cỡ mẫu tiện ích.
3. Xử lý số liệu: Số liệu xử lý theo thuật
toán thống kê y học bằng phàn mềm SPSS16.0.
4. Đạo đức trong nghiên cứu
- Các xét nghiệm máu, nước tiểu và chẩn
đoán hình ảnh là cần thiết để chẩn đoán bệnh và
điều trị, an toàn cho bệnh nhân.
- Nếu không được điều trị bệnh nhân có nguy cơ
bị tử vong trong đợt cấp hoặc di chứng nặng nề.
- Bố mẹ bệnh nhân được giải thích về bệnh
và đồng ý tham gia nghiên cứu.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng thể MSUD
trung gian
Đặc điểm lâm sàng
n= 12
Tuổi xuất hiện triệu chứng
4,9 tháng (2 –
19 tháng)
Tuổi chẩn đoán
10,1 tháng (2
– 24 tháng)
Tiền sử gia đình
2/10
Bố mẹ kết hôn cận huyết thống
0/12
Nam : nữ
7:5
Biểu hiện lâm sàng lúc
vào viện
n
%
Chậm phát triển tâm thần
vận động
12
100
Tăng/giảm trương lực cơ
12
100
Co giật
5
41,6
Nước tiểu có mùi siro cây phong
12
100
Nhận xét:
Tất cả bệnh nhân MSUD thể trung
gian vào viện trong tình trạng chậm phát triển
tâm thần vận động, rối loạn trương lực cơ và
mùi nước tiểu bất thường.
Bảng 2. Đặc điểm xét nghiệm của thể
trung gian
Xét nghiệm cơ bản lúc
vào viện
Thể trung
gian
Toan chuyển hoá
0/12
Tăng lactat
0/12
Tăng ammoniac máu
0/12
Xeton niệu
12/12 (100%)
Hạ đường máu
0/12
Tăng transaminase
10/12 (83%)
Hạ Natri máu
0/12
Tổn thương não đối xứng ở
các nhân xám trung ương,
chất trắng tiểu não
12/12
Xét nghiệm đặc hiệu
Thể cổ điển
Leucine (μmol/l)
1256,7±212,5
Valine (μmol/l)
356,4 ± 187,5
Isoleucine (μmol/l)
397,5 ± 224,2
Nhận xét:
Biển đổi chủ yếu trong xét nghiệm
cơ bản là có xeton niệu (100%), tăng
transaminase (83%). Nồng độ leucine máu tăng
cao 1256,7 ± 212,5 μmol/l.
Bảng 3. Đặc điểm kiểu gen của thể trung gian
Đột biến gen BCKDHA
NA
c.868G>A
(p.Gly290Arg)
Đột biến gen BBT
NA
*Đột biến chưa được công bố
Nhận xét:
Phát hiện 2 đột biến gây bệnh
trên 2 gen BCKDHA,DBT. Phát hiện được 1 đột
biến chưa được công bố.
Bảng 4. Kết quả điều trị
Các phương pháp điều trị
lâu dài
Thể trung
gian
Chế độ ăn hạn chế protein và
acid amin chuỗi nhánh
12 (100%)
Cung cấp leucine, valine
12 (100%)
vietnam medical journal n01 - APRIL - 2019
132
Cung cấp các vitamin và
khoáng chất
12 (100%)
Kết quả điều trị lâu dài
n = 8
DQ/IQ ≥ 80
4 (50%)
DQ/IQ 61 – 79
4 (50%)
DQ/IQ≤ 60
0
Nhận xét:
Chế độ ăn là phương pháp điều
trị quan trọng có hiệu quả trong bệnh MSUD thể
trung gian.
IV. BÀN LUẬN
1. Đặc điểm kiểu hình, kiểu gen thể
MSUD trung gian
Là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể
thường nên tỉ lệ mắc bệnh ở nam và nữ là tương
đương nhau (nam/nữ: 7/5). MSUD thể trung
gian có thể xuất hiện bất kỳ lứa tuổi trẻ nhỏ nào
2 -19 tháng, trung bình là 4,9 tháng tuổi. Biểu
hiện lâm sàng đặc trưng của thể này là chậm
phát triển tâm thần và vận động kèm theo rối
loạn trương lực cơ (100%), chỉ có 41% bệnh
nhân có biểu hiện co giật. Các xét nghiệm cơ
bản thấy100% bệnh nhân có xe ton niệu, có tổn
thương não trên phim cộng hưởng từ và cắt lớp
vi tính và 83% bệnh nhân có tăng transaminase.
Ngoài ra, mùi nước tiểu của siro cây phong là
dấu hiệu đặc hiệu của bệnh lý này (100%).
Chính vì vậy các bệnh nhân này đều được
khám tại các khoa Thần kinh và Phục hồi chức
năng trước khi có chẩn đoán xác định.Và mất tới
trung bình là 6 tháng (2 – 19 tháng), bệnh nhân
mới được xác định chẩn đoán.
Nếu bệnh nhân có chậm phát triển tinh thần
vận động, xeton niệu , tăng transaminase, phát
hiện mùi nước tiểu bất thường thì xét nghiệm
đặc hiệu cho bệnh rối loạn chuyển hoá bẩm sinh
cần được làm để chẩn đoán bệnh.
Mức độ tăng leucine máu của bệnh nhân
MSUD thể trung gian đều nhỏ hơn 1500 μmol/l
là mức không có biểu hiện lâm sàng cấp tính cần
phải lọc máu liên tục để cứu sống bệnh nhân[4].
3 bệnh nhân MSUD được làm xét nghiệm
phân tích gen đều được phát hiện có đột biến
gen gây bệnh. Phát hiện 2 đột biến trên 2 gen
BCKDHA, DBT. Cả 2 bệnh nhân được phát hiện
có đột biến c.868G>A gây bệnh trên gen
BCKDHA đây là đột biến đã được báo cáo. Còn 1
bệnh nhân thể trung gian khác tìm thấy đột biến
c.263_265delAAG p.Glu88del trên gen DBT, đây
là đột biến mới chưa được công bố trên ClinVar
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/) và
Human Gene Mutation Database (HGMD)
(http://www.hgmd.cf.ac.uk/ ac/index.php).
2. Kết quả điều trị
Đối với điều trị lâu dài: chế độ ăn hạn chế
protein và các acid amin chuỗi nhánh theo độ
tuổi và đủ calo theo tuổi; cung cấp đủ các yếu tố
vi lượng là rất quan trọng. Mục tiêu của điều trị
là duy trì nồng đồ leucine, isoleucine là 150 –
300 μmol/l và nồng độ valine duy trì 300 - 600
μmol/l [1].
Các bệnh nhân thể trung gian sẽ được thực
hiện chế độ ăn theo phác đồ. Tuy nhiên mỗi
bệnh nhân có khả năng dung nạp với lượng
protein khác nhau, nên việc kiểm tra định acid
amin máu kỳ 1 tháng/lần, thậm chí 1 tuần/lần là
cần thiết để duy trì được nồng độ các acid amin
chuỗi nhánh theo mong muốn.
Kết quả điều trị lâu dài của đối với bệnh nhân
thể trung gian là 67% bệnh nhân còn sống với
tuổi hiện tại trung bình 5,7 tuổi (0,5 – 11 tuổi).
50% bệnh nhân còn sống có IQ/DQ ≥ 80, 50%
còn lại có IQ/DQ 61 – 79.
Kết quả nghiên cứu kết quả điều trị lâu dài
của các bệnh nhân MSUD cũng khá khả quan.
Trong nghiên cứu của tác giả Juliette ở Pháp
trên 21 bệnh nhân thể cổ điển với tuổi trung
bình là 8,7 tuổi: 13 trẻ phát triển bình thường
với IQ 95,1 ± 12,6, 8 bệnh nhân chậm phát triển
tâm thần vận động với IQ 70 ± 8,7 [6]. Trong
nghiên cứu của tác giả Marie ở Bệnh viện Necker
Pháp từ năm 1864 đến 2013 trên 35 bệnh nhân
với tuổi trung bình 16,3 tuổi (2,1 – 49 tuổi) có
61,5% bệnh nhân trưởng thành có thể sinh hoạt
và hoạt động xã hội độc lập, 56% bệnh nhân
cần trợ giúp chăm sóc tâm lý[7].
V. KẾT LUẬN
Tuổi xuất hiện thể MSUD trung gian đa dạng
2 – 19 tháng.
Kiểu hìnhvới đặc trưng chậm phát triển tâm
thần vận động (100%), tăng/giảm trương lực cơ
(100%) và nước tiểu có mùi siro cây phong
(100%), có xeton niệu (100%), tăng
transaminase máu (83%), tăng các acid amin
chuỗi nhánh leucine, valine, isoleucinemáu.
Phát hiện 2 đột biến gen trên gen BCKDHA và
DBT. Trong đó, có 1 đột biến chưa được công bố.
Kết quả điều trị khả quan 67% cứu sống có
tuổi trung bình 5,7 tuổi.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Strauss, K. A., Puffenberger, E. G., & Morton,
D. H. (2013). Maple Syrup Urine Disease.
University of Washington, Seattle. Retrieved from
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1319/
2. Puffenberger, E. G. (2003). Genetic heritage of
the Old Order Mennonites of southeastern
Pennsylvania.American Journal of Medical
Genetics. Part C, Seminars in Medical Genetics,
121C(1), 18–31.
3. Chuang, D. T. (1989). Molecular Studies of