Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu biến đổi lâm sàng, thông khí phổi, mức độ kiểm soát và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN GIANG NAM

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI LÂM SÀNG, THÔNG KHÍ PHỔI, MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN HEN PHẾ QUẢN ĐIỀU TRỊ KIỂM SOÁT BẰNG ICS VÀ LABA

Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. PGS.TS. Tạ Bá Thắng

2. PGS.TS. Nguyễn Văn Đoàn

Hà Nội - 2020

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng

dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn: PGS.TS.Tạ Bá Thắng và

PGS.TS.Nguyễn Văn Đoàn.

Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần

trong các bài báo khoa học.

Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn

chịu trách nhiệm.

Tác giả

Nguyễn Giang Nam

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc Học Viện Quân y, Phòng

LỜI CẢM ƠN

Sau đại học Học viện Quân Y đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho

tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS.TS.Tạ Bá Thắng và PGS.TS.

Nguyễn Văn Đoàn, những người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt

quá trình học tập và hoàn thành luận án.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng tới các Thầy, Cô trong

Hội đồng chấm luận án đã dành nhiều thời gian và công sức chỉ bảo giúp đỡ

tôi trong quá trình hoàn thiện bản luận án này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy, Cô trong Bộ môn - Trung

tâm Nội hô hấp, Bệnh viện Quân y 103 - Học viện Quân y đã hết lòng dạy

dỗ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ, nhân viên

Trung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo điều

kiện thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn

thành luận án.

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới nhóm các bệnh nhân hen phế quản

là đối tượng nghiên cứu của đề tài đã hợp tác tham gia nghiên cứu để giúp

tôi hoàn thành luận án này.

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn Cha, Mẹ, Anh, Chị, Em, Vợ và

các Con đã luôn ở bên tôi những lúc khó khăn, động viên và tạo điều kiện

tốt nhất để tôi yên tâm học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.

Hà Nội, ngày tháng năm 2020

MỤC LỤC

Trang bìa phụ

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các hình

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 3

1.1. Định nghĩa, dịch tễ và thực trạng kiểm soát hen phế quản ........................ 3

1.1.1. Định nghĩa ........................................................................................ 3

1.1.2. Dịch tễ .............................................................................................. 3

1.1.3. Thực trạng kiểm soát hen phế quản ................................................. 4

1.2. Chẩn đoán, đánh giá mức độ và phân loại kiểu hình hen phế quản ........... 5

1.2.1. Chẩn đoán hen phế quản .................................................................. 5

1.2.2. Đánh giá mức độ hen phế quản ........................................................ 6

1.2.3. Phân loại theo kiểu hình ................................................................... 8

1.3. Điều trị kiểm soát hen phế quản ............................................................... 10

1.3.1. Các thuốc điều trị kiểm soát hen phế quản .................................... 10

1.3.2. Mục tiêu và chiến lược kiểm soát hen phế quản ........................... 14

1.3.3. Điều trị hen phế quản dựa trên mức độ kiểm soát ......................... 15

1.3.4. Đánh giá kiểm soát hen phế quản .................................................. 17

1.4. Đáp ứng viêm và vai trò của cytokine trong kiểm soát hen phế quản ..... 22

1.4.1. Đáp ứng viêm trong hen phế quản ................................................ 22

1.4.2. Vai trò của một số cytokine trong kiểm soát hen phế quản .......... 25

1.5. Các nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến đề tài ....................... 30

1.5.1. Nghiên cứu về biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ

kiểm soát .................................................................................................. 30

1.5.2. Nghiên cứu biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α theo

mức độ kiểm soát ..................................................................................... 34

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 38

2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 38

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ........................................................... 38

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................... 39

2.2. Nội dung nghiên cứu ................................................................................ 39

2.2.1. Đặc chung của đối tượng nghiên cứu trước điều trị kiểm soát ...... 39

2.2.2. Đánh giá biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm

soát trong 3 tháng ..................................................................................... 39

2.2.3. Đánh giá biến đổi các nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α

huyết thanh theo mức độ kiểm soát ......................................................... 40

2.3. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 40

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 40

2.3.2. Kỹ thuật thu thập số liệu ................................................................ 41

2.3.3. Quy trình kỹ thuật ......................................................................... 42

2.3.4. Điều trị kiểm soát hen bằng ICS và LABA ................................... 48

2.3.5. Đánh giá kết quả nghiên cứu ......................................................... 49

2.4. Xử lý số liệu ............................................................................................. 52

2.5. Đạo đức trong nghiên cứu ........................................................................ 53

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 55

3.1. Biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát ......................... 55

3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị kiểm soát ................................ 55

3.1.2. Biến đổi lâm sàng theo thời gian điều trị kiểm soát ...................... 61

3.1.3. Biến đổi số lượng bạch cầu E và thông khí phổi theo thời gian

điều trị ...................................................................................................... 64

3.1.4. Biến đổi mức độ kiểm soát và một số yếu tố liên quan đến mức

độ kiểm soát ............................................................................................. 72

3.2. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh sau điều trị kiểm soát .......... 78

3.2.1. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo thời gian điều

trị .............................................................................................................. 78

3.2.2. Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm

soát ........................................................................................................... 83

3.2.3. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các

cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát sau 3 tháng điều trị ............ 86

CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 88

4.1. Biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát ......................... 88

4.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị kiểm soát ................................ 88

4.1.2. Biến đổi lâm sàng theo thời gian điều trị kiểm soát ...................... 96

4.1.3. Biến đổi số lượng bạch cầu E và thông khí phổi theo thời gian

điều trị .................................................................................................... 100

4.1.4. Biến đổi mức độ kiểm soát và một số yếu tố liên quan đến mức

độ kiểm soát ........................................................................................... 106

4.2. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh sau điều trị kiểm soát ........ 112

4.2.1. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo thời gian điều

trị ............................................................................................................ 112

4.2.2. Thay đổi đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ

kiểm soát ................................................................................................ 117

4.2.3. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các

cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát sau 3 tháng điều trị .......... 122

KẾT LUẬN .................................................................................................. 124

KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 126

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN

CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN .................................................................. 127

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

ACT Asthma Control Test (Test đánh giá kiểm 1

soát hen)

BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể) 2

Bạch cầu BC 3

N Neutrophils (Bạch cầu đa nhân trung tính) 4

E Eosinophils (Bạch cầu ái toan) 5

FEF Forced Expiratory Flow (Lưu lượng thở ra tối 6

đa)

Maximal expiratory flow when 25% of the 7 FEF25%

remais in the lung - MEF25% or FEF25% (Lưu

lượng thở ra tối đa tại vị trí còn lại 25% thể

tích của FVC)

8 Maximal expiratory flow when 50% of the FEF50%

remais in the lung - MEF55% or FEF55% (Lưu

lượng thở ra tối đa vị trí còn lại 50% thể tích

của FVC)

9 Maximal expiratory flow when 75% of the FEF75%

remais in the lung - MEF75% or FEF75% (Lưu

lượng thở ra tối đa tại vị trí còn lại 75% thể

tích cuả FVC)

10 Forced expiratory flow between 25% and FEF25-75

75% of the FVC (Lưu lượng thở ra tối đa ở

đoạn từ 25%-75% của FVC)

11 Forced Expiratory Volume in 1 second (Thể FEV1

tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên)

Phần viết tắt Phần viết đầy đủ TT

FVC Forced Vital Capacity (Dung tích sống gắng 12

sức)

13 GINA Global Initiative for Asthma (Chiến lược toàn

cầu về hen phế quản)

Hen phế quản 14 HPQ

Inhaled corticocorticoid (Corticosteroid 15 ICS

đường hít)

Interleukin 16 IL

17 LABA Long Acting 2 adrenergic Agonist (Thuốc

chủ vận 2 giao cảm tác dụng kéo dài)

Peak Expiratory Flow (Lưu lượng đỉnh) 18 PEF

Rối loạn thông khí 19 RLTK

20 SABA Short Acting 2 adrenergic Agonist (Thuốc

chủ vận 2 giao cảm tác dụng ngắn)

21 SLT Số lý thuyết

22 SLHC Số lượng Hồng cầu

23 SLBC Số lượng Bạch cầu

24 TGHH Trung gian hoá học

25 TKP Thông khí phổi

26 T helper 2 lymphocyte (Tế bào lympho T hỗ Th2

trợ 2)

27 TNF-α Tumor Necrosis Factor alpha (Yếu tố hoại tử

u alpha)

28 VC Vital Capacity (Dung tích sống)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng Tên bảng Trang

1.1. Tình hình kiểm soát hen phế quản ở một số nước Châu Á

Thái Bình Dương

1.2. Tỷ lệ sử dụng ICS theo mức độ hen giữa các vùng trên thế

giới

1.3. Phân loại mức độ của hen phế quản 1.4. Liều dùng một số ICS 1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến kiểm soát hen phế quản kém 2.1. Các bước điều trị kiểm soát ban đầu theo GINA (2012) 2.2. Sơ đồ tăng, giảm bậc trong điều trị kiểm soát hen phế quản 2.3. Phân bậc hen phế quản theo GINA (2012) 2.4. Mức độ kiểm soát hen phế quản theo GINA (2012) 3.1. Tuổi và giới 3.2. Tiền sử của bệnh nhân và gia đình 3.3. Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị kiểm

soát

3.4. Đặc điểm máu ngoại vi trước điều trị kiểm soát 3.5. Giá trị trung bình các thông số thông khí phổi trước điều trị

kiểm soát

3.6. Nồng độ trung bình các cytokine trước điều trị kiểm soát 3.7. Biến đổi triệu chứng lâm sàng theo thời gian điều trị 3.8. Biến đổi bậc hen theo thời gian điều trị 3.9. Chuyển bậc hen theo thời gian so với trước điều trị 3.10. Biến đổi điểm ACT theo thời gian điều trị 3.11. Biến đổi số lượng bạch cầu E theo thời gian điều trị 3.12. Biến đổi số lượng bạch cầu E theo mức độ kiểm soát sau 1

tháng

3.13. Biến đổi số lượng bạch cầu E theo mức độ kiểm soát sau 2

tháng

3.14. Biến đổi số lượng bạch cầu E theo mức độ kiểm soát sau 3

tháng 4 5 7 16 19 48 49 50 51 55 55 56 58 59 60 61 62 62 63 64 64 65 65

Bảng Tên bảng Trang

3.15. Biến đổi các thông số thông khí phổi theo thời gian điều trị 66

3.16. Mức thay đổi các thông số VC, FVC và FEV1 theo thời gian

so với trước điều trị 67

3.17. Thay đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm soát

sau 1 tháng 68

3.18. Thay đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm soát

sau 2 tháng 69

3.19. Thay đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm soát

sau 3 tháng 70

3.20. % cải thiện các thông số VC, FVC và FEV1 theo mức độ

kiểm soát sau 1 tháng 71

3.21. % cải thiện các thông số VC, FVC và FEV1 theo mức độ

kiểm soát sau 2 tháng 71

3.22. % cải thiện các thông số VC, FVC và FEV1 theo mức độ

kiểm soát sau 3 tháng 72

3.23. Biến đổi mức độ kiểm soát theo thời gian điều trị 72

3.24. Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 1 tháng 73

3.25. Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 2 tháng 73

3.26. Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 3 tháng 74

3.27. Liên quan giữa mức độ kiểm soát với một số đặc điểm lâm

sàng sau 1 tháng 74

3.28. Liên quan giữa mức độ kiểm soát với một số đặc điểm lâm

sàng sau 2 tháng 75

3.29. Liên quan giữa mức độ kiểm soát với một số đặc điểm lâm

sàng sau 3 tháng 76

3.30. Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố liên quan đến mức độ

kiểm soát hen sau 3 tháng 77

Bảng Tên bảng Trang

3.31. Biến đổi nồng độ trung bình các cytokine huyết thanh theo

thời gian điều trị 78

3.32. Biến đổi nồng độ IL-4 huyết thanh so với trước điều trị theo

thời gian 79

3.33. Biến đổi nồng độ IL-5 huyết thanh so với trước điều trị theo

thời gian

3.34. Biến đổi nồng độ IL-13 huyết thanh so với trước điều trị theo

thời gian

3.35. Biến đổi nồng độ TNF-α huyết thanh so với trước điều trị

theo thời gian

3.36. Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm

soát sau 1 tháng

3.37. Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm

soát sau 2 tháng

3.38 Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm

soát sau 3 tháng

3.39. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh với mức độ được kiểm soát tốt sau 3 tháng

3.40. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát 1 phần sau 3 tháng

3.41. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh với mức độ hen không kiểm soát sau 3 tháng 80 81 82 83 84 85 86 86 87

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ Tên Sơ đồ Trang

1.1. Vai trò của cytokine trong đáp ứng viêm ở hen phế quản 26

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

Thời gian mắc bệnh 3.1. 56

Phân bậc hen trước điều trị kiểm soát 3.2. 57

Thay đổi giá trị trung bình điểm ACT sau điều trị kiểm 3.3.

soát 63

Biến đổi các thông số VC, FVC, FEV1 theo thời gian 3.4. 67

Biến đổi nồng độ trung bình IL-5 theo thời gian 3.5. 80

Biến đổi nồng độ trung bình IL-13 theo thời gian 3.6. 81

Biến đổi nồng độ trung bình TNF-α theo thời gian 3.7. 82

DANH MỤC CÁC HÌNH

Tên hình Trang Hình

1.1. Chu trình điều trị hen phế quản dựa trên mức kiểm soát 15

2.1. Máy đo thông khí phổi - Microsipro HI 601 42

2.2. Hình ảnh các bước xử lý mẫu máu xét nghiệm nồng độ

cytokine 44

2.3. Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokine 46

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản (HPQ) là một bệnh mạn tính gặp phổ biến trên thế giới và

có xu hướng ngày càng gia tăng. Hiện tại độ lưu hành chung của HPQ là 7,4%

với khoảng 300 triệu người mắc trên toàn thế giới, ước tính hơn 100 triệu

người bị ảnh hưởng bởi bệnh vào năm 2025 [1], [2], [3].[4].

Diễn biến của HPQ thường xuất hiện những đợt cấp tái diễn, và có thể

dẫn đến các biến chứng nguy hiểm đến tính mạng, nhưng bệnh có thể kiểm

soát được. Điều trị kiểm soát bệnh với mục tiêu là đạt được kiểm soát bệnh tốt

với tiêu chí là giảm tần xuất và mức độ nặng các triệu chứng và giảm các

nguy cơ xuất hiện các đợt cấp trong tương lai [1], [5]. Hướng dẫn điều trị

kiểm soát của chiến lược toàn cầu về hen (GINA) và các hướng dẫn hiện tại

trên thế giới đều cho thấy sử dụng corticosteroid đường hít (ICS) và chủ vận

β2 giao cảm tác dụng kéo dài (LABA) là chủ đạo trong điều trị kiểm soát HPQ

[6], [7]. Điều trị kiểm soát HPQ được thực hiện theo chu trình khép kín bao

gồm các bước: đánh giá tình trạng bệnh; điều trị và đánh giá lại đáp ứng; điều

chỉnh điều trị. Trong đó việc đánh giá lại đáp ứng điều trị sau mỗi 4-6 tuần

(hàng tháng) gồm các bước rất quan trọng: xem lại mức độ kiểm soát và đánh

giá các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ kiểm soát kém, các yếu tố nguy cơ

trong tương lai để điều chỉnh lại điều trị kiểm soát đạt hiệu quả hơn [6]. Hiện

tại các hướng dẫn đánh giá kiểm soát HPQ vẫn dựa vào biến đổi lâm sàng và

chức năng hô hấp là chủ yếu. Các nghiên cứu trước chủ yếu tập chung vào

đánh giá mức độ kiểm soát hen đạt được theo thời gian, nhưng đánh giá sự

biến đổi các triệu chứng lâm sàng và các thông số thông khí phổi như thế nào

và liên quan với biến đổi mức độ kiểm soát ra sao là vấn đề chưa được đề cập

trong các nghiên cứu [6]. Trong khi đó kết quả các nghiên cứu cho thấy tỷ

bệnh nhân không được kiểm soát theo thời gian vẫn còn cao: chiếm tỷ lệ từ

38,5% đến 64,4% tùy theo các nước [3],[4], [8]. Do vậy, việc đánh giá biến

đổi lâm sàng, TKP và mức độ kiểm soát cũng như các yếu tố liên quan đến

mức độ kiểm soát vẫn là cần thiết và có ý nghĩa quan trọng trong điều trị kiểm

soát HPQ.

Viêm đường thở và nhu mô phổi là cơ chế chủ đạo trong bệnh sinh của

HPQ. Kiểu hình viêm trong HPQ rất đa dạng bao gồm viêm kiểu Th2 (viêm

tăng bạch cầu E), viêm không tăng bạch cầu E, viêm hỗn hợp, trong đó viêm

kiểu Th2 chiếm ưu thế. Các cytokine có vai trò rất quan trọng trong đánh giá

đáp ứng viêm trong HPQ. Các cytokine được sản xuất từ lypmphocyte Th2

như interleukin (IL) 4, 5, 13 và TNF-α là những cytokine đóng vai trò chủ đạo

trong đáp ứng viêm ở bệnh nhân HPQ [5], [9], [10]. Bản chất của điều trị

kiểm soát HPQ chính là kiểm soát tình trạng viêm đường thở và nhu mô phổi.

Các nghiên cứu cho thấy nồng độ các cytokine huyết thanh giúp đánh giá kiểu

hình viêm, diễn biến của bệnh cũng như đánh giá đáp ứng điều trị, đặc biệt

điều trị corticosteroid và ứng dụng các liệu pháp điều trị mới trong HPQ (điều

trị đích phân tử - kháng các cytokine) [11]. Đã có một số nghiên cứu về thay

đổi nồng độ một số cytokine ở dịch phế quản, đờm và huyết trong HPQ

nhưng có rất ít nghiên cứu biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo

thời gian và mức độ kiểm soát sau điều trị bằng ICS và LABA [12], [13],

[14], [15], [16].

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu biến đổi lâm sàng,

thông khí phổi, mức độ kiểm soát và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở

bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA” với các

mục tiêu sau:

1. Đánh giá biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát ở

bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA sau 3 tháng.

2. Đánh giá biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α huyết thanh

theo mức độ kiểm soát ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA

sau 3 tháng.

CHƢƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. ĐỊNH NGHĨA, DỊCH TỄ VÀ THỰC TRẠNG KIỂM SOÁT HEN PHẾ QUẢN

1.1.1. Định nghĩa

Định nghĩa HPQ hiện nay chủ yếu dựa vào bản chất của bệnh, các biểu

hiện lâm sàng chính và rối loạn chức năng phổi.

GINA đã cập nhật hàng năm về định nghĩa của HPQ.

GINA (2018) định nghĩa: HPQ là một bệnh không đồng nhất, đặc trưng

bởi các triệu chứng hô hấp là thở khò khè, khó thở, nghẹt lồng ngực và ho

thay đổi về tần suất và cường độ bệnh theo thời gian, kết hợp với tắc nghẽn

lưu lượng khí hồi phục hoàn toàn [17].

1.1.2. Dịch tễ

Với sự gia tăng không ngừng của độ lưu hành, tỷ lệ số tử vong và

những tổn thất do HPQ gây ra trong những thập kỷ gần đây càng nghiêm

trọng. Theo ước tính hiện nay có khoảng 300 triệu người mắc HPQ. Dự kiến

đến năm 2025 sẽ là 400 triệu người bệnh HPQ [2], [18], [19]. Tại Mỹ tỷ lệ

hiện mắc HPQ là 5,8%. Tại Pháp, tỷ lệ mắc HPQ tăng trên 5 lần trong vòng

10 năm trở lại đây. Tại khu vực Châu Á độ lưu hành của HPQ cũng đang có

xu hướng tăng cao, tỷ lệ mắc tăng từ 1- 10 lần trong những năm qua [1], [5].

Tại Việt Nam theo nghiên cứu mới nhất của Trung tâm Dị ứng Miễn

dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai tỷ lệ lưu hành chung của HPQ ở Việt

Nam là 4,1%, trong đó cao nhất ở nhóm tuổi trên 80 (11,9%) và thấp nhất ở

nhóm tuổi 21- 30 tuổi chiếm 1,5% [4], [5].

Tử vong do HPQ hàng năm trên toàn thế giới ước tính 250.000 và

chiếm 1% tổng số gánh nặng bệnh tật toàn cầu [5], [18].

Tại Việt Nam tỷ lệ tử vong trong 7 tỉnh là 5,62 trường hợp/ 100.000 dân

và trung bình trong 5 năm là 3,78 trường hợp/ 100.000 dân [4]. Tuy vậy điều

đáng chú ý là phần lớn các trường hợp tử vong có thể phòng ngừa được nếu xã

hội, gia đình, thầy thuốc và bệnh nhân quan tâm hơn tới HPQ [6].

1.1.3. Thực trạng kiểm soát hen phế quản

Mức độ kiểm soát HPQ nói chung trên thế giới còn thấp mặc dù Chiến

lược toàn cầu về HPQ đã được tiến hành ở nhiều nước.

Nghiên cứu tại các nước phát triển và đang phát triển đều ghi nhận

thành công của Chiến lược toàn cầu về HPQ, tuy nhiên thực trạng kiểm soát

hen tại các nước khu vực Châu Á – Thái Bình Dương còn rất thấp, tỷ lệ HPQ

được kiểm soát chỉ đạt khoảng 20% tùy theo các nước và khu vực [5], [20].

Bảng 1.1 Tình hình kiểm soát hen phế quản ở một số nƣớc Châu Á

Thái Bình Dƣơng

Mức kiểm soát Kiểm soát Kiểm soát Không kiểm

tốt (%) 1 phần (%) soát (%) Quốc gia

Australia 13 64 24

Trung Quốc 2 56 42

Hồng Kông 11 73 16

Ấn Độ 0 60 40

Malaysia 6 63 30

Singapore 14 61 26

Hàn Quốc 8 55 37

Đài Loan 6 73 22

* Nguồn: Theo Gold L.S và CS (2014) [20]

Thái Lan 8 58 34

Tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng ICS trong điều trị kiểm soát còn thấp.

Rabe K.F. và CS (2004) trong một nghiên cứu cắt ngang về HPQ đối với các

hộ gia đình ở 29 quốc gia ở miền Bắc Mỹ, Châu Âu và Châu Á, thấy việc sử

dụng ICS trong kiểm soát HPQ chỉ từ 26% ở Tây Âu và 9% ở Nhật Bản, đặc

biệt tỷ lệ dùng ICS thấp còn xảy ra ở cả những bệnh nhân HPQ nặng và dai

dẳng [21].

Bảng 1.2. Tỷ lệ sử dụng ICS theo mức độ hen giữa các vùng trên thế giới

Mức độ bệnh

Khu vực/ Điều trị

Hen nặng dai dẳng (%) 20 Hen trung bình dai dẳng (%) 18 Hen nhẹ dai dẳng (%) 16 Hen nhẹ ngắt quãng (%) 10 Dự phòng Châu Mỹ Cắt cơn 80 78 70 42

Dự phòng 26 26 30 18 Tây Âu Cắt cơn 76 81 75 44

Dự phòng 19 19 14 13 Châu Á Thái

Bình Dương Cắt cơn 60 66 54 53

Dự phòng 9 11 11 7 Nhật Cắt cơn 48 71 50 24

Dự phòng 16 9 12 13 Trung và

* Nguồn: Theo Rabe K.F và CS ( 2004) [21]

Đông Âu Cắt cơn 68 58 50 33

Tại Việt Nam, theo kết quả nghiên cứu về thực trạng HPQ tại 7 tỉnh

thành trong cả nước năm 2011 cho thấy kết quả kiểm soát HPQ còn thấp, tỷ lệ

bệnh nhân kiểm soát chiếm 41,05% và chưa được kiểm soát còn chiếm tỷ lệ

tương đối cao (58,95%) [4]. Đây cũng là thách thức đặt ra trong thực hành

kiểm soát HPQ tại nước ta và các nước trên thế giới.

1.2. CHẨN ĐOÁN, ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ VÀ PHÂN LOẠI KIỂU HÌNH HEN

PHẾ QUẢN

1.2.1. Chẩn đoán hen phế quản

Chẩn đoán HPQ dựa vào những căn cứ sau [1], [5], [6]:

- Tiền sử và bệnh sử: Các triệu chứng đặc trưng của bệnh có vai trò định

hướng chẩn đoán

Những triệu chứng đặc trưng tăng khả năng chẩn đoán HPQ: Khi bệnh

nhân có một trong các triệu chứng (thở rít, khó thở, ho, nghẹt lồng ngực) với

đặc điểm sau:

+ Triệu chứng nặng về đêm và sáng sớm

+ Triệu chứng thay đổi cường độ theo thời gian

+ Triệu chứng xuất hiện khi nhiễm virus, vận động, tiếp xúc dị nguyên,

khói thuốc…

- Những triệu chứng ít khả năng chẩn đoán HPQ:

+ Ho đơn thuần không kèm các triệu chứng hô hấp khác

+ Khạc đờm mạn tính

+ Khó thở kèm chóng mặt, đau đầu hay ngứa …

+ Đau ngực

+ Khó thở khi vận động kèm theo thở rít khi hít vào

- TKP xác định rối loạn thông khí tắc nghẽn có hồi phục và thay đổi: Đây là

tiêu chuẩn xác định chẩn đoán bệnh

+ Rối loạn thông khí tắc nghẽn: Khi FEV1 giảm và FEV1/ FVC < 75%

+ Rối loạn thông khí hồi phục và thay đổi: FEV1 tăng > 12% và > 200ml

so với mức ban đầu sau 10-15 phút xịt 200- 400mcg salbutamol hoặc FEV1

tăng >15% và > 400ml. Dao động PEF trong ngày >10%. Hoặc sau 4 tuần

điều trị ICS: FEV1 tăng > 12% và > 200ml so với mức ban đầu; Dao động

PEF trong ngày > 20% ở người không có nhiễm trùng hô hấp

- Cần chẩn đoán phân biệt HPQ với các bệnh sau:

+ Các bệnh có khó thở kịch phát: Hen tim, phù phổi cấp, nhồi máu phổi,

tắc nghẽn đường thở trên (co thắt thanh quản, liệt dây thanh âm, dị vật đường

thở lớn..)

+ Các bệnh có khó thở dai dẳng: Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, giãn phế

quản lan toả, viêm phổi tăng bạch cầu E

1.2.2. Đánh giá mức độ hen phế quản

Đánh giá mức độ HPQ có vai trò rất quan trọng trong điều trị kiểm soát

giúp phân loại mức độ nặng của bệnh để tiếp cận điều trị ban đầu thích hợp,

đánh giá đáp ứng sau điều trị kiểm soát và xác định các yếu tố nguy cơ trong

tương lai để điều chỉnh điều trị kịp thời và thích hợp [5], [6].

Có nhiều cách đánh giá mức độ HPQ:

- Đánh giá mức độ bệnh theo đặc điểm lâm sàng và chức năng phổi: Dựa vào

mức độ triệu chứng, tắc nghẽn đường thở và sự thay đổi của chức năng phổi,

mức độ bệnh được phân thành 4 nhóm: HPQ ngắt quãng (Intermmittent),

HPQ dai dẳng nhẹ (Mild persistent), hen dai dẳng trung bình (Moderate

persistent), HPQ dai dẳng nặng (Severve persistent). Phân loại này thích hợp

cho bệnh nhân chưa điều trị corticosteroid hít bởi mức độ nặng của bệnh phụ

thuộc vào tình trạng nặng và vào đáp ứng với điều trị [1].

Bảng 1.3. Phân loại mức độ của hen phế quản

Triệu chứng Triệu chứng Các mức độ Đợt cấp PEF, FEV1 hàng ngày về đêm

 2 lần/ Ngắn 1 lần/ tuần tháng HPQ bậc I (hen ngắt quãng)

HPQ bậc II

> 1 lần/ tuần >2 lần/ tháng (hen dai dẳng nhẹ) Có thể ảnh hưởng đến hoạt động thể lực và giấc ngủ

>1 lần/ tuần HPQ bậc III Hàng ngày (hen dai dẳng trung bình) Sử dụng thuốc chủ vận β2 giao cảm hít hàng ngày PEF, FEV1  80% Dao động của PEF và FEV1 < 20% PEF, FEV1 80% Giao động của PEF và FEV1 20- 30% PEF, FEV1 60- 80% Giao động của PEF và FEV1 >30%

HPQ bậc IV

* Nguồn: Theo GINA 2018 [17]

Hàng ngày Thường xuyên (hen dai dẳng nặng) Thường xuyên Hạn chế hoạt động thể lực PEF, FEV1  60% Giao động của PEF và FEV1 > 30%

- Đánh giá mức độ bệnh dựa trên mức độ điều trị yêu cầu để kiểm soát các

triệu chứng và đợt cấp theo GINA 2019 [22].

+ HPQ nhẹ: Bệnh được kiểm soát tốt ở điều trị bước 1 và 2 (chỉ điều trị

kiểm soát đơn thuần theo nhu cầu hoặc với điều trị kiểm soát duy trì ở mức

thấp (ICS liều thấp hay kháng leukotriene hoặc cromone).

+ HPQ trung bình: Bệnh được kiểm soát tốt ở điều trị bước 3 (điều trị

ICS và LABA liều thấp).

+ HPQ nặng: Đòi hỏi yêu cầu điều trị cao (điều trị như bệnh ở bước 4

và 5 theo GINA) để duy trì kiểm soát tốt hoặc kiểm soát tốt không đạt được

mặc dù điều trị ở mức cao. HPQ nặng là một thể của hen khó trị [17].

Mức độ bệnh luôn thay đổi theo thời gian do vậy cần phải đánh giá

mức độ bệnh ở thời điểm ban đầu và trong suốt quá trình điều trị.

1.2.3. Phân loại theo kiểu hình

Sự không đồng nhất giữa biểu hiện bệnh và đáp ứng điều trị đã tạo nên

các kiểu hình của HPQ. Kiểu hình là kết quả của tương tác giữa yếu tố di

truyền của bệnh nhân và yếu tố môi trường. Đánh giá kiểu hình chính là cách

tiếp cận chẩn đoán và điều trị hiện đại trong HPQ giúp cho điều trị bệnh hiệu

quả hơn [145].

Có nhiều phân loại kiểu hình của HPQ [1], [5], [6]:

- Kiều hình theo dấu hiệu lâm sàng:

+ HPQ dị ứng: Bệnh thường khởi phát từ tuổi trẻ (< 30 tuổi), hay gặp ở

trẻ em có cơ địa dị ứng bản thân và gia đình, yếu tố gây triệu chứng là các dị

nguyên, test da với dị nguyên (+); bệnh diễn biến tốt, đáp ứng tốt với điều trị

corticosteroid và giảm mẫn cảm với các dị nguyên [5], [6], [17].

+ HPQ mẫn cảm Aspirin: Thường kèm theo viêm mũi xoang dị ứng,

polyp mũi và xuất hiện các triệu chứng khi dùng thuốc chống viêm không

steroid, tăng bạch cầu E trong máu và đờm, tăng leukotriene, điều trị kháng

leukotriene có hiệu quả tốt.

+ HPQ kết hợp với trào ngược dạ dày - thực quản: Có khoảng trên

70% bệnh nhân HPQ khó kiểm soát kèm trào ngược dạ dày - thực quản. Trào

ngược dạ dày - thực quản làm tăng triệu chứng HPQ và ngược lại HPQ làm

tăng nguy cơ trào ngược dạ dày - thực quản hơn 2 lần so với bệnh nhân không

có HPQ.

+ HPQ vận động: Thường ở trẻ em, các triệu chứng (khó thở, thở rít) xuất

hiện ngay sau vận động, test gắng sức (+). Dùng thuốc giãn phế quản trước vận

động giảm sự xuất hiện các triệu chứng khi vận động [1], [5].

+ HPQ nghề nghiệp: Bệnh nhân có tiền sử phơi nhiễm trong nghề

nghiệp (hoá chất, bụi). Triệu chứng khó thở xuất hiện sau làm việc vài phút

đến vài giờ và cải thiện ngay khi rời công việc. Triệu chứng tái diễn khi tiếp

xúc lại với môi trường nghề nghiệp. Test kích thích phế quản đặc hiệu với dị

nguyên (hoặc các yếu tố kích phát không có tính dị nguyên) có ở môi trường

làm việc (+) [23].

+ HPQ mẫn cảm với khí lạnh và khô: Các triệu chứng xuất hiện khi hít

khí lạnh và khô. Bệnh nhân không có cơ địa dị ứng, ít nhạy cảm với

corticosteroid hít [23].

+ HPQ kháng corticosteroid: Bao gồm HPQ đề kháng 1 phần với

corticosteroid (kháng corticosteroid týp I): bệnh nhân được điều trị kiểm soát

chặt chẽ ít nhất 6 tháng và chỉ kiểm soát được khi sử dụng corticosteroid liều

cao. HPQ đề kháng hoàn toàn với corticosteroid (kháng corticosteroid týp II):

bệnh nhân được điều trị kiểm soát chặt chẽ ít nhất 6 tháng và không đáp ứng

với corticosteroid.

+ HPQ khởi phát muộn: Thường gặp HPQ dai dẳng nặng. Chức năng

phổi kém hơn hen dị ứng, bạch cầu E tăng trong máu và đờm, ít có tình trạng

dị ứng, IL-5 tăng. Điều trị ICS đáp ứng kém hơn toàn thân. Điều trị kháng IL-

5 có hiệu quả tốt.

+ HPQ và béo phì: Béo phì là yếu tố nguy cơ của HPQ không dị ứng.

Béo phì thường kết hợp với bệnh trào ngược dạ dày - thực quản làm tăng mức

độ nặng của HPQ và đáp ứng điều trị kém hơn.

+ HPQ ở người hút thuốc: Những người hút thuốc không tuân thủ điều

trị hoặc có bệnh tâm thần sẽ ảnh hưởng đến mức độ của HPQ. Hút thuốc sẽ

làm tăng hiện tượng đề kháng với corticosteroid.

- Kiểu hình theo các dấu ấn viêm: Các dấu ấn viêm phản ánh đáp ứng với điều

trị corticosteroid và dự đoán nguy cơ xuất hiện cơn cấp tiếp theo.

+ HPQ tăng bạch cầu E trong đờm và máu: Thường kết hợp với HPQ

khởi phát sớm, liên quan đến cơ địa dị ứng, đáp ứng viêm loại Th2, điều trị

ICS đáp ứng tốt.

+ HPQ không tăng bạch cầu E trong đờm, máu: Liên quan đến béo phì

và hút thuốc, ít cơn cấp hơn nhưng nhiều bệnh đồng mắc.

+ HPQ kết hợp với viêm tăng bạch cầu N: Thường liên quan đến mức

FEV1 thấp.

+ HPQ kết hợp với tăng các cytokine Th2: Thường tăng IL-13,

SERPINB2. Bệnh đáp ứng kém với điều trị ICS, điều trị kháng IL-13 có

hiệu quả tốt.

+ HPQ tăng FeNO: Ở bệnh nhân có tăng FeNO sẽ làm tăng IL-13 gây

đáp ứng viêm theo hướng Th2 và nhạy cảm với điều trị ICS.

1.3. ĐIỀU TRỊ KIỂM SOÁT HEN PHẾ QUẢN

1.3.1. Các thuốc điều trị kiểm soát hen phế quản

Các thuốc kiểm soát HPQ là những thuốc được dùng để điều trị duy trì

đều đặn. Các thuốc này có tác dụng làm giảm viêm đường thở, kiểm soát triệu

chứng và giảm nguy cơ xuất hiện các đợt cấp hay suy giảm chức năng phổi

trong tương lai [1], [5], [6], [23].

Các thuốc điều trị kiểm soát gồm: Corticosteroid đường hít (ICS),

thuốc chủ vận β2 adrenergic tác dụng kéo dài (LABA), Cromones (sodium

cromoglycate và neodocromil sodium), kháng thụ thể leukotriene

(Leukotriene receptor antagonists - LTRAs), kháng IgE [23].

1.3.1.1. Corticosteroid đường hít

Corticosteroid đường hít (ICS) hiện tại là thuốc kháng viêm hiệu quả

nhất trong điều trị kiểm soát HPQ [23].

Có 6 loại ICS hiện đang được sử dụng: Beclomethasone dipropionate,

Budesonide, Flunisolide, Fluticasone, Mometasone Furoate, Triamcinolone

[7], [23].

Các loại ống hít được sử dụng khi điều trị bằng ICS: Gồm 3 loại là ống

hít xịt định liều (MDI), ống hít bột khô (DPI), và ống phun dung tích nhỏ [7].

- Ống hít xịt định liều (MDI): Cách thức dùng MDI được đẩy bằng

Chlorofluorocarbon hoặc bằng Hydrofluoroalkane 134a (HFA).

MDI phát ra các phân tử có kích thước khác nhau, buồng chứa thuốc có

van làm gia tăng tỷ lệ các phân tử được hít vào trong đường hô hấp và giữ lại

các phân tử lớn hơn và như vậy ngăn sự lắng đọng của thuốc vào trong hầu -

miệng [7].

- Ống hít bột khô (DPI): Tất cả DPI được khởi động bằng hơi thở vì thế

nó chỉ được sử dụng cho trẻ lớn tuổi và người lớn. Khi được sử dụng đúng

nồng độ phân tử ICS lắng đọng tương đối cao trong đường hô hấp.

- Ống phun dung tích nhỏ: Yêu cầu Mask hoặc miếng vải che miệng

khi người bệnh hít khí dung. Budesonide khi sử dụng phải dùng ống phun

dung tích nhỏ [7].

Cơ chế tác dụng của ICS trên đường thở: ICS khi gắn với thụ thể

corticosteroid sẽ xâm nhập vào trong nhân của tế bào biểu mô đường thở và

các tế bào khác trong đường hô hấp tạo thành phức hợp thụ thể - corticosteroid

trong nhân dẫn đến thúc đẩy phiên mã gen và làm giảm quá trình viêm [7].

ICS còn tạo điều kiện thuận lợi cho tác dụng của thuốc chủ vận β2 adrenergic

bằng cách gia tăng mật độ thụ thể β2 adrenergic trên tế bào cơ trơn. ICS còn

ức chế tế bào lympho T làm giảm sự tổng hợp các cytokine và các chất trung

gian gây viêm [7].

Tác dụng của ICS: Điều trị kiểm soát bằng ICS giúp kiểm soát được các

triệu chứng, giảm tần số đợt cấp, giảm số lần nhập viện, cải thiện chất lượng

cuộc sống và chức năng phổi, giảm tình trạng tăng phản ứng tính phế quản và

giảm tình trạng co thắt phế quản do vận động, giảm tỷ lệ tử vong do hen [12].

Tác dụng phụ của ICS: Bao gồm tác dụng phụ tại chỗ như giọng khàn

và khản tiếng, nấm họng. Giọng khàn và khản tiếng liên quan tới liều sử dụng

và có thể do corticosteroid gây bệnh lý ở cơ thanh quản. Nấm Candida ở

miệng liên quan tới liều ICS sử dụng: tần suất xảy ra ở < 5% bệnh nhân được

điều trị ICS [7], [23].

1.3.1.2. Thuốc chủ vận β2 adrenergic tác dụng kéo dài

Thuốc chủ vận β2 adrenergic tác dụng kéo dài (LABA) là thuốc được sử

dụng phổ biến trong điều trị kiểm soát HPQ. Bao gồm các thuốc như

Forrmeterol, Salmeterol [23].

Cơ chế tác dụng: LABA tác động lên bề mặt tế bào gây gia tăng số

lượng AMP vòng trong tế bào thông qua sự hoạt hóa men adenylcyclase,

từ đó ức chế tế bào mast làm giãn cơ trơn phế quản, giảm tính thấm mao

mạch. Hoạt hoá thụ thể β2 adrenergic gây ra giãn cơ trơn, tăng cường sự thanh

thải chất nhày của nhung mao, giảm tính thấm thành mạch [23]. Thuốc chủ

vận β2 adrenergic còn ức chế giải phóng histamin và leukotriene từ tế bào

mast ở phổi, làm tăng chức năng của hệ thống lông mao, giảm tính thấm của

mao mạch phổi và ức chế phospholipase A2 và tăng khả năng chống viêm

của corticosteroid đường hít hay khí dung. LABA gắn vào thụ thể β2 mạnh

hơn SABA, tác dụng giãn phế quản mạnh kéo dài khoảng 12 giờ, khả năng

dung nạp tốt giúp phòng cơn hen về đêm [5].

Formoterol tác dụng nhanh (2-3 phút) và đạt hiệu quả tối đa trong 30 -

60 phút sau khi hít. Salmeterol có tác dụng sau 10-20 phút, có tác dụng tối

đa đạt được trong vòng 1-3 giờ. Formeterol khởi phát tác dụng nhanh hơn

Salmeterol, điều này giúp cho Formeterol thích hợp cho cả điều trị ngừa cơn

và cắt cơn [23].

Tác dụng không mong muốn của LABA: Thường gặp như đánh trống

ngực, nhịp tim nhanh, run nhẹ (đặc biệt ở đầu ngón tay), hiếm gặp các triệu

chứng như nhức đầu, mất ngủ, giãn mạch ngoại biên, loạn nhịp tim, hạ kali

máu, tăng glucose trong máu, phản ứng quá mẫn. Sử dụng LABA đường tại

chỗ có ít tác dụng phụ hơn so với đường toàn thân [23].

1.3.1.3. Phối hợp ICS và LABA trong điều trị kiểm soát hen

Sự phối hợp ICS và LABA là bước tiến trong điều trị kiểm soát HPQ

hiện nay. Khi phối hợp ICS và LABA sẽ có tác dụng hiệp đồng và tăng hiệu

quả điều trị kiểm soát, gia tăng số ngày và đêm không có triệu chứng, giảm

tần số sử dụng thuốc, cải thiện chức năng hô hấp và giảm các cơn HPQ kịch

phát nhanh hơn so với tăng gấp đôi liều với liều ICS [7].

Cơ chế tác dụng hiệp đồng khi phối hợp ICS và LABA:

- ICS tăng tổng hợp các thụ thể 2 và ngăn ngừa sự giảm nhạy cảm của

thụ thể 2 đối với LABA [24].

- ICS làm giảm các thụ thể 2 trung gian gây viêm không kết nối và làm

mất chức năng, do đó làm tăng tác dụng của LABA [24].

- LABA hoạt hoá thụ thể ICS nằm trong tế bào chất và tăng hoạt tính

kháng viêm tại chỗ của ICS.

- LABA có thể gia tăng tác dụng chống viêm của ICS và giảm viêm ở

đường hô hấp thông qua tác dụng chống bạch cầu E và bạch cầu N.

Các hướng dẫn hiện nay sử dụng phối hợp ICS và LABA từ bước 3

trong điều trị kiểm soát HPQ [6].

1.3.1.4. Thuốc Cromones (sodium cromoglycate và neodocromil sodium)

Cromones được sử dụng như hít điều trị dự phòng cho HPQ nhẹ và

dai dẳng.

Cơ chế tác dụng: Cromones ức chế dưỡng bào của phổi giải phóng các

chất trung gian hoá học do đáp ứng với các kích thích hoặc do tương tác

kháng nguyên – kháng thể IgE.

- Cromones ức chế tác dụng hoạt hoá của các peptit hoá hướng động trên

BC trung tính, BC ái toan hoặc BC đơn nhân, có tác dụng phòng cơn và ngăn

ngừa đáp ứng hen với các kích thích do dị ứng hoặc không do dị ứng [5], [23].

1.3.1.5. Thuốc kháng leukotriene

- Trong điều trị HPQ kháng leukotriene là thuốc lựa chọn thứ 2 sau

ICS. Các thuốc này có thể dùng điều trị phối hợp cùng với ICS ở bệnh nhân

HPQ nhẹ dai dẳng ở người lớn hoặc có thể phối hợp, giảm liều ICS cần thiết

để kiểm soát HPQ từ trung bình đến nặng [5].

- Cơ chế tác dụng: Gồm kháng thụ thể cysteinyl-leukotriene (CysLT1)

và thuốc ức chế men 5-lipoxygenase chúng có tác dụng làm giãn phế quản,

giảm được các triệu chứng HPQ, cải thiện chức năng phổi, giảm viêm đường

thở và cơn HPQ kịch phát [5], [6].

1.3.1.6. Thuốc kháng IgE

- Thuốc được lựa chọn điều trị cho những bệnh nhân HPQ dị ứng nặng,

không kiểm soát được bằng liều cao của ICS và LABA.

- Cơ chế tác dụng: Kháng IgE là một kháng thể đơn dòng có tác dụng

ngăn chặn sự gắn của IgE với các thụ thể có ái lực cao của BC ái toan và các

dưỡng bào, qua đó làm giảm các triệu chứng, giảm nhu cầu sử dụng thuốc cắt

cơn và giảm xuất hiện cơn kịch phát, kiểm soát hen được cải thiện [5], [23].

1.3.2. Mục tiêu và chiến lƣợc kiểm soát hen phế quản

Mục tiêu điều trị kiểm soát bao gồm: Đạt kiểm soát tốt các triệu chứng

và duy trì hoạt động thể lực bình thường cho người bệnh, giảm tối thiểu nguy

cơ đợt cấp, giảm nguy cơ tắc nghẽn đường thở cố định và tác dụng phụ của

thuốc [17], [22], [25].

Các chiến lược điều trị kiểm soát hen: - Chiến lược điều trị dựa vào mức độ kiểm soát: Là chiến lược điều trị được khuyến cáo sử dụng rộng rãi bởi chiến lược này đã được chứng minh đem lại hiệu quả cao nhất [17], [26].

- Chiến lược điều trị dựa vào lượng bạch cầu E trong đờm: Chiến lược điều trị này giảm được nguy cơ xuất hiện đợt cấp và có mức kiểm soát hen và chức năng hô hấp tương tự như chiến lược dựa vào mức độ kiểm soát, tuy nhiên chỉ có một số ít cơ sở y tế có xét nghiệm bạch cầu E trong đờm thường quy nên chiến lược này chưa được áp dụng rộng rãi và chỉ được khuyên áp dụng ở một vài trung tâm y tế chuyên khoa sâu.

- Chiến lược điều trị dựa vào nồng độ nồng độ FeNO trong hơi thở ra: Chiến lược này nhìn chung chưa được chứng minh có hiệu quả và không được khuyến nghị sử dụng cho số đông trong cộng đồng [25].

1.3.3. Điều trị hen phế quản dựa trên mức độ kiểm soát

Điều trị HPQ dựa trên mức độ kiểm soát được thực hiện theo một chu trình liên tục bao gồm: Đánh giá tình trạng bệnh, điều chỉnh lại điều trị và đánh giá lại đáp ứng của bệnh nhân sau điều trị [17], [26].

Trong điều trị HPQ dựa trên mức kiểm soát thì phải quan tâm đến cả hai lĩnh vực của kiểm soát hen: Kiểm soát triệu chứng và nguy cơ tương lai của bệnh [22].

ĐÁNH GIÁ

Chẩn đoán Kiểm soát triệu chứng & yếu tố nguy cơ Kỹ thuật hít thuốc & tuân thủ

Triệu chứng Đợt kịch phát Tác dụng phụ Sự hài lòng của bệnh nhân Chức năng phổi

XEM LẠI ĐÁP ỨNG

ĐIỀU CHỈNH ĐIỀU TRỊ

Thuốc hen Phương pháp không dùng thuốc Điều trị yếu tố nguy cơ thay đổi được

Hình 1.1. Chu trình điều trị hen phế quản dựa trên mức kiểm soát

* Nguồn: Theo GINA 2019 [22]

Khởi đầu điều trị: Dùng ICS và LABA kiểm soát hàng ngày đều đặn nên

được bắt đầu càng sớm càng tốt ngay sau khi chẩn đoán xác định [5].

Các bước điều trị kiểm soát theo GINA (2019) bao gồm [22]:

- Bước 1: Chọn lựa chính; liều thấp ICS và LABA khi cần. Lựa chọn

khác: dùng ICS liều thấp kết hợp với thuốc cắt cơn khi cần.

- Bước 2: Chọn lựa chính; liều thấp ICS hàng ngày, hoặc ICS và

LABA khi cần. Lựa chọn khác: kháng leukotrien hoặc ICS kết hợp thuốc cắt

cơn khi cần.

- Bước 3: Chọn lựa chính; dùng liều thấp ICS và LABA. Lựa chọn

khác: liều trung bình ICS hoặc liều thấp kết hợp với kháng leukotriene.

- Bước 4: Chọn lựa chính: dùng liều trung bình ICS và LABA. Lựa

chọn khác: liều cao ICS, thêm tiotropium hoặc kháng leukotriene.

- Bước 5: Chọn lựa chính; liều cao ICS và LABA, ưu tiên xác định kiểu

hình của hen và xem xét điều trị thêm tiotropium, kháng IgE, kháng IL-5, IL-4.

Bảng 1.4: Liều dùng một số ICS

ICS Liều thấp Liều trung bình Liều cao

Beclomethasone 200 - 500 > 500 - 1000 > 1000 - 2000 dipropionate

Budesonide 200 - 400 > 400 - 800 > 800 - 1600

Ciclesonide 80 - 160 > 160 - 320 > 320 - 1280

Flunisolide 500 - 1000 > 1000 - 2000 > 2000

Fluticasone 100 - 200 > 250 - 500 > 500 - 1000

Mometasone 200 - 400 > 400 - 800 > 800 - 1200 furoate

Triamcinolone 400 - 1000 > 1000 - 2000 > 2000 acetonide

* Nguồn: Theo GINA 2018 [17]

- Tăng bước điều trị:

+ Tăng bước dài hạn (trong ít nhất 2-3 tháng): Một số bệnh nhân không

đáp ứng tốt với điều trị ban đầu thì cần phải nâng bước điều trị, nếu được xác

định chẩn đoán HPQ và kỹ thuật hít thuốc đã đúng, đồng thời bệnh nhân đã

tuân thủ tốt điều trị cũng như các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được (hút

thuốc lá) đã được giải quyết.

+ Tăng bước ngắn hạn (trong 1-2 tuần): Đôi khi cần tăng liều ICS duy trì

ngắn hạn 1-2 tuần để giải quyết một tình trạng xấu đi tạm thời cấp tính của bệnh

nhân như nhiễm virus đường hô hấp hoặc có phơi nhiễm dị nguyên theo mùa.

+ Điều chỉnh từng ngày: Đối với bệnh nhân được kê đơn các thuốc kết

hợp như Budesonide/ Formoterol hoặc Beclometasone/ Formoterol để điều trị

duy trì lẫn cắt cơn thì bệnh nhân được hướng dẫn tự điều chỉnh số lần dùng

thêm thuốc (để cắt cơn ngoài liều duy trì cố định) tuỳ theo nhu cầu của họ.

Nhu cầu này tùy thuộc vào số lượng triệu chứng xảy ra trong ngày và có thể

thay đổi theo từng ngày.

- Giảm bước điều trị:

+ Khi HPQ đã đạt được kiểm soát tốt và duy trì được mức kiểm soát

trong 3 tháng đồng thời chức năng phổi đã đạt đến bình nguyên thì nên giảm

bước điều trị.

+ Phương pháp giảm bước điều trị có thể khác nhau đối với từng bệnh

nhân tùy thuộc vào điều trị hiện tại, yếu tố nguy cơ và sự lựa chọn của chính

người bệnh. Nếu giảm bước quá nhiều hoặc quá nhanh thì nguy cơ bị đợt cấp

có thể tăng lên dù các triệu chứng vẫn còn được kiểm soát. Ngưng hoàn toàn

ICS sẽ đi cùng với nguy cơ bị đợt cấp đáng kể.

1.3.4. Đánh giá kiểm soát hen phế quản

1.3.4.1. Đánh giá kiểm soát dựa trên triệu chứng

Dựa vào triệu chứng bệnh, đánh giá kiểm soát HPQ được chia thành 3

mức gồm: kiểm soát tốt, kiểm soát một phần và không kiểm soát [26].

Tiêu chuẩn đánh giá dựa vào triệu chứng ban ngày, triệu chứng ban

đêm, nhu cầu sử dụng thuốc cắt cơn cũng như tình trạng giới hạn vận động

trong 4 tuần vừa qua. Ngoài ra đánh giá kiểm soát triệu chứng còn dựa vào

các bộ câu hỏi ACQ (Asthma Control Questionnaire), ACT (Asthma Control

Test), ACSS (Asthma Control Scoring System) cho người lớn hay bộ câu hỏi

ACQ và C-ACT dùng cho trẻ em [17].

1.3.4.2. Đánh giá nguy cơ diễn biến xấu trong tương lai

Các nguy cơ xấu trong tương lai cần đánh giá bao gồm nguy cơ xuất

hiện đợt cấp, nguy cơ tiến triển thành tắc nghẽn đường thở cố định và nguy

cơ bị tác dụng phụ của thuốc. Bệnh nhân dù đã được kiểm soát triệu chứng tốt

nhưng vẫn có khả năng xuất hiện diễn tiến xấu trong tương lai [1].

- Nguy cơ xuất hiện đợt cấp:

+ Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được: Triệu chứng HPQ không

kiểm soát, sử dụng thuốc cắt cơn quá nhiều (>1 bình xịt 200 liều/ tháng), dùng

ICS không đủ, FEV1 thấp, phơi nhiễm khói thuốc, dị nguyên hoặc kèm theo

béo phì, viêm mũi xoang, dị ứng thức ăn, bạch cầu E tăng cao [22].

+ Nhóm nguy cơ khác: Từng đặt nội khí quản hoặc ở đơn vị chăm sóc

tích cực vì hen, một hay nhiều hơn đợt kịch phát nặng trong 12 tháng vừa qua.

- Nguy cơ bị tắc nghẽn đường thở cố định: không được điều trị bằng

ICS, phơi nhiễm khói thuốc, hóa chất độc hay nghề nghiệp, FEV1 ban đầu

thấp, tăng tiết dịch nhày phế quản mạn tính, tăng bạch cầu E [27]

- Nguy cơ bị tác dụng phụ của thuốc: Dùng ICS liều cao và/ hoặc trong

một thời gian tương đối dài, kỹ thuật hít thuốc không đúng [28].

1.3.4.3. Các yếu tố liên quan tới kết quả kiểm soát hen phế quản

Các yếu tố liên quan đến thầy thuốc: Để đạt được quản lý HPQ tốt cũng

như kiểm soát HPQ tốt nhất yếu tố quan trọng đầu tiên đối với thầy thuốc là

tư vấn giáo dục bệnh nhân. Ba nội dung chính trong tư vấn của thầy thuốc là:

- Hiểu biết cơ bản về bệnh HPQ: Các yếu tố nguy cơ của bệnh, các

triệu chứng đợt cấp và cách phát hiện, các yếu tố bùng phát đợt cấp, các biện

pháp điều trị đợt cấp và kiểm soát bệnh.

- Hướng dẫn sử dụng thuốc điều trị HPQ đúng cách: các loại thuốc,

cách sử dụng các loại thuốc tại chỗ (bình xịt, hít…)

- Biện pháp phòng ngừa và xử trí khi có đợt cấp: Cách xác định các yếu

tố bùng phát đợt cấp (dị nguyên, nhiễm trùng, khói..) và cách giảm thiểu tác

động của các yếu tố này; cách sử trí đợt cấp tại nhà, theo dõi diễn biến đợt cấp,

cách liên hệ với thầy thuốc và bệnh viện khi cần; xây dựng và thực hiện kế

hoạch các nhân về dự phòng và điều trị bệnh [29].

Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân: Có rất nhiều yếu tố của bệnh nhân

liên quan đến kết quả kiểm soát HPQ (Bảng 1.5).

Bảng 1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến kiểm soát hen phế quản kém

Nhóm yếu tố Nội dung chi tiết

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân:

- Bệnh kết hợp Viêm mũi xoang dị ứng, trào ngược dạ dày-thực

quản, béo phì, ngưng thở tắc nghẽn

- Các yếu tố kích hoạt Phơi nhiễm bụi nhà, động vật nuôi, dị nguyên nghề

nghiệp, các dị nguyên mới, khói thuốc, dung thuốc

aspirin, chẹn bêta.

- Loại hen phế quản Nhạy cảm sspirin, tăng neutrophil, kháng trị nặng

(severe therapy-resistant)

- Yếu tố dân số-xã hội Nữ, học vấn thấp, tuổi vị thành niên, tuổi trẻ

- Sự gắn kết Không quan tâm đến điều trị hoặc điều trị quá mức,

khám bệnh không thường xuyên, không có khả năng

theo dõi các triệu chứng bệnh, không thay đổi lối sống

- Bệnh tâm thần kết hợp Lo lắng hoặc trầm cảm

- Đặc điểm tâm lý Khó nhận thức, hoặc nhận thức không đầy đủ

- Nhận thức Xu hướng chấp nhận các triệu chứng, đợt cấp và ảnh

hưởng chất lượng cuộc sống từ bệnh

- Sự kì vọng Kì vọng thấp và hài long về mức độ kiểm soát

- Hành vi Sử dụng các thuốc tại chỗ không đúng

- Kiến thức Nhận thức không đầy đủ về bệnh

Liên quan đến thầy thuốc:

- Chẩn đoán không đúng Nhận thức và đánh giá về bệnh không đầy đủ

- Kiến thức về những Thiếu kiến thức và thành thạo các hướng dẫn hiện

hướng dẫn hiện hành hành

- Thái độ đối với các Khó khăn trong chấp nhận những tài liệu hay những

hướng dẫn khái niệm trong hướng dẫn. Thiếu tin tưởng trong

thực hành

- Thực hiện theo hướng Khó thay đổi các thói quen cũ

* Nguồn: Theo Braido F. 2013) [30]

dẫn

- Đặc điểm thể trạng và bệnh lý: Béo phì, nhiều đợt cấp/ năm, đã có đợt

cấp nặng phải nhập hồi sức hoặc phải thông khí nhân tạo, mang thai, tăng

bạch cầu E trong máu, đờm.

- Các bệnh đồng mắc: Có rất nhiều bệnh đồng mắc (viêm mũi dị ứng,

tăng huyết áp, trào ngược dạ dày thực quản…) làm cho kiểm soát HPQ khó

khăn hơn. Khi điều trị kiểm soát tốt các bệnh đồng mắc sẽ giúp kiểm soát

HPQ tốt hơn.

- Tiếp tục phơi nhiễm với các yếu tố nguy cơ và các yếu tố bùng phát

đợt cấp: hít dị nguyên, hít khói thuốc làm nặng thêm các triệu chứng và xuất

hiện các đợt cấp.

- Một trở ngại khác là sự tuân thủ điều trị kém (quên, không hiểu chế

độ điều trị hoặc kỹ thuật sử dụng thuốc đường tại chỗ không tốt) [30].

1.3.4.4. Vai trò của thông khí phổi trong kiểm soát hen phế quản

Đo TKP có vai trò quan trọng trong chẩn đoán và theo dõi HPQ: Giúp

chẩn đoán xác định, chẩn đoán mức độ tắc nghẽn đường thở, theo dõi tiến triển

và đáp ứng điều trị của bệnh, đo lường ảnh hưởng của bệnh lên chức năng của

phổi và giúp đưa ra kế hoạch quản lý, dự phòng các đợt cấp của HPQ [31].

Hai phương pháp đo chức năng phổi phổ biến trong HPQ là đo thông

khí phổi và đo lưu lượng đỉnh [17], [31].

Đặc điểm đặc trưng của RLTK tắc nghẽn trong HPQ: RLTK tắc nghẽn

hồi phục (reversibility) và thay đổi (variability):

- Rối loạn thông khí tắc nghẽn hồi phục: Tình trạng RLTK tắc nghẽn

khi có tỷ lệ FEV1/FVC< 0,75. Hồi phục tình trạng RLTK tắc nghẽn có thể xảy

ra một cách tự nhiên hoặc sau điều trị. Tiêu chuẩn hồi phục khi FEV1 tăng ≥

12% và tăng ≥ 200ml hoặc khi PEF tăng ≥ 60 lít/phút hoặc tăng ≥ 20% sau hít

Salbutamol với liều 200 - 400μg so với giá trị trước hít thuốc (còn gọi là test

Salbutamol dương tính). Cũng được xem là RLTK tắc nghẽn hồi phục dương

tính khi FEV1 sau điều trị kiểm soát hiệu quả (sử dụng corticosteroid hít) vài

ngày đến vài tuần [23], [31].

- Rối loạn thông khí tắc nghẽn thay đổi: Phản ánh sự cải thiện hoặc xấu

đi nhanh, có tính chu kỳ của các triệu chứng hay chức năng hô hấp theo thời

gian (ngày - ngày, tháng - tháng, mùa). Nhận định có RLTK tắc

nghẽn thay đổi bằng biểu hiện giao động của PEF trong ngày ≥ 20%. Xác

định RLTK tắc nghẽn thay đổi còn có giá trị trong đánh giá kiểm

soát HPQ [5].

Đo lưu lượng đỉnh (PEF) có ích trong cả chẩn đoán và theo dõi HPQ: Có

ưu điểm là rẻ, tiện lợi, thích hợp cho bệnh nhân tự đo và theo dõi ở nhà hàng

ngày. Sự thay đổi trong ngày của PEF > 20% được coi là yếu tố chẩn đoán HPQ,

tuy nhiên giá trị của PEF không tương quan cao với FEV1 ở cả người lớn và trẻ

em. PEF đánh giá không chính xác mức độ tắc nghẽn đường thở, đặc biệt khi có

tăng cạm khí và giá trị PEF cũng thay đổi phụ thuộc nhiều vào kỹ thuật. Theo

dõi định kì PEF giúp đánh giá đáp ứng điều trị, đánh giá các yếu tố khởi phát đợt

cấp nặng và thiết lập kế hoạch điều trị. Sau điều trị ICS, giá trị PEF tăng dần và

đạt đỉnh mức trung bình 2 tuần, tăng dần sau 3 tháng. Dao động PEF trong ngày

lớn gợi ý HPQ kiểm soát kém và nguy cơ đợt cấp. Theo dõi PEF lâu dài được

khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân HPQ nặng [23], [31].

Các thông số TKP tuy không tương quan chặt với các triệu chứng nhưng

vẫn được sử dụng cùng với các triệu chứng trong theo dõi và đánh giá kiểm soát

hen. Riêng FEV1 là yếu tố tiên đoán độc lập nguy cơ đợt cấp của HPQ. Khuyến

cáo của GINA (2019) cần đo TKP cần được thực hiện ở các thời điểm trong quá

trình kiểm soát hen, trước điều trị và định kì mỗi 3-6 tháng [22].

Vai trò của TKP trong đánh giá đáp ứng và theo dõi tiến triển của HPQ

(GINA 2019) [22].

- FEV1 ban đầu thấp: Đây là yếu tố nguy cơ đợt cấp, giảm chức năng phổi

độc lập với các triệu chứng, đặc biệt khi FEV1 < 60% SLT. Khi bệnh nhân có

các triệu chứng kết hợp với FEV1 gợi ý hạn chế chất lượng cuộc sống hoặc có

thể do chưa được điều trị ICS.

- FEV1 ban đầu bình thường kết hợp với các triệu chứng hô hấp xuất

hiện thường xuyên: cần xem xét các nguyên nhân khác như bệnh tim mạch,

viêm mũi-xoang, trào ngược dạ dày - thực quản.

- Sự hồi phục phế quản không thay đổi ở bệnh nhân đang điều trị kiểm

soát hoặc dùng SABA trong vòng 4 giờ hay LABA trong vòng 12 giờ gợi ý hen

không kiểm soát.

1.4. ĐÁP ỨNG VIÊM VÀ VAI TRÒ CỦA CYTOKINE TRONG KIỂM SOÁT

HEN PHẾ QUẢN

1.4.1. Đáp ứng viêm trong hen phế quản

Viêm đường thở là cơ chế chủ yếu, quan trọng nhất trong bệnh sinh của

HPQ. Khi đường thở tiếp xúc với các dị nguyên hoặc các yếu tố khởi phát

bệnh, quá trình viêm xảy ra. Đáp ứng viêm trong HPQ có sự tham gia của các

tế bào viêm và các trung gian hóa học (TGHH) viêm [32], [33].

- Các tế bào viêm: Có rất nhiều tế bào tham gia vào quá trình viêm của

đường thở trong HPQ [1], [9], [10]:

+ Tế bào mast (mastocyte): có vai trò chủ yếu trong pha đáp ứng sớm

của HPQ (đáp ứng tăng mẫn cảm typ I). Các TGHH viêm của tế bào mast

gồmhistamin, tryptase, chymase, axít gluconidase, -glucoronidasse, -

galactosidase, leukotriene C4, prostaglandin D2.

+ Bạch cầu ái toan (E): Đây là tế bào có vai rò chủ yếu trong pha đáp

ứng muộn và giai đoạn viêm mạn tính đường thở. Các TGHH viêm gồm

protein cơ bản chủ yếu (major basic protein), eosinophil cationic protein,

eosinophil peroxidase.

+ Bạch cầu ưa kiềm (basophils): Có vai trò giúp tế bào mast trình diện

chức năng chính xác và tham gia vào cả hai pha đáp ứng viêm của HPQ. Các

TGHH viêm chủ yếu là: histamin, prostaglandin D2, trypsin leukotriene C4, D4.

+ Tế bào lympho (lymphocyte): Trong HPQ tế bào lympho T (chủ yếu

là tế bào TCD4 và TCD8) đóng vai trò chủ đạo trong phản ứng viêm đường

thở. Tế bào TCD4 chủ yếu sản xuất interleukin 2, interferon , , yếu tố hoại

tử u , yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt và đại thực bào dẫn đến hoạt hóa

đại thực bào, lympho T và ức chế tổng hợp IgE và duy trì viêm đường thở kéo

dài. Tế bào TCD8 có vai trò ức chế các dị nguyên đặc hiệu, ức chế tổng hợp

IgE [10].

+ Biểu mô phế quản: Là đích tấn công của quá trình viêm trong HPQ

và tổn thương biểu mô phế quản là yếu tố quan trọng làm khuếch đại quá

trình viêm của đường thở. Hiện nay, tế bào biểu mô phế quản được coi như là

một tế bào viêm trong quá trình viêm đường thở trong HPQ. Khi bị tổn

thương các tế bào biểu mô phế quản là nguồn giải phóng các TGHH viêm đa

dạng, phong phú: các cytokine, các chất hóa ứng động (chemokine), các yếu

tố tăng trưởng. Biểu mô phế quản còn là nơi trình diện các thụ thể: các thụ thể

tự động (thụ thể -adrenergic và protein hoạt mạch tổ chức kẽ…) và các thụ

thể cho các phân tử kết dính, neurotoxin, elastasse, metalloprotease [5].

+ Các tế bào khác: Đại thực bào, monocyte, tế bào đuôi gai cũng tham

gia vào quá trình viêm đường thở trong HPQ.

- Các trung gian hóa học viêm: Khi các tế bào viêm được hoạt hóa sẽ

gải phòng ra các TGHH làm khuếch đại quá trình viêm. Có rất nhiều TGHH

viêm trong đáp ứng viên ở bệnh nhân HPQ [9].

+ Histamin: Giải phóng từ các tế bào mast và bạch cầu ưu kiềm, tác

dụng gây co thắt phế quản, tăng tính thấm thành mạch, tăng tiết nhày và cảm

ứng sản xuất các TGHH viêm khác.

+ Các prostanoid: Có nguồn gốc từ các tế bào N, mono, lympho, E,

mast, tiểu cầu và biểu mô phế quản. Các TGHH lipid gồm có: leukotriene,

prostaglandin, thromboxan, tác dụng gây co thắt phế quản, tăng tính thấm

thành mạch, tăng tính đáp ứng phế quản và chiêu mộ các tế bào viêm vào

đường thở.

+ Các cytokine: Được giải phóng từ các tế bào viêm và có tác động lẫn

nhau. Trong HPQ các cytokine có vai trò chủ yếu là các interleukin được sản

xuất từ lympho Th2. Sự hoạt động của các cytokine tạo nên mạng cytokine

trong phản ứng viêm của HPQ.

+ Bradykinin: Có nguồn gốc từ huyết tương và tổ chức, có tác dụng co

thắt phế quản, tăng tiết nhày và hoạt hóa phospholipase A2.

+ Các chất hóa ứng động (chemokine hoặc intercrine): Có nguồn gốc từ

các tế bào viêm, bao gồm 2 họ; họ -chemokine (interleukin 8, yếu tố tiểu cầu

4, -thromboglobulin…) và họ -chemokine (monocyte chemotactic protein

1, 2, 3; macrophage inhibitory protein , 1…).

+ Yếu tố hoại tử u  (TNF-α): Sản xuất bởi đại thực bào, tế bào mast, E

và biểu mô phế quản, có vai trò quan trọng trong viêm mạn tính đường thở.

+ Interferon  (INF): Được sản xuất bởi tế bào Th1, có vai trò ức chế hoạt động của tế bào Th2, đối kháng với interleukin 4 và kích thích các tế bào khác giải phóng các cytokine.

+ Các TGHH khác: các gốc tự do (O2, OH), adenosin, endothelin, nitric

oxide (NO), các protein cơ bản.

- Quá trình viêm đường thở trong HPQ xảy ra 3 giai đoạn [33]:

+ Viêm cấp tính: Gồm pha đáp ứng sớm (xảy ra sau 5 - 15 phút sau

kích thích của dị nguyên) và pha đáp ứng muộn (xảy ra sau 6 - 12 giờ sau

kích thích của dị nguyên), kéo dài 60 phút đến 12 giờ với sự tham gia của các

tế bào E, Th2, N và đại thực bào, trong đó hoạt hóa tế bào E là quan trọng nhất. Hậu quả của viêm cấp tính gây phù niêm mạc, co thắt cơ trơn phế quản,

tăng giải phóng các TGHH viêm thứ phát và tăng tính đáp ứng của phế quản.

+ Viêm mạn tính: Là hậu quả của quá trình viêm cấp tính kéo dài và tái

diễn. Quá trình viêm mạn tính liên quan tới tất cả các tế bào viêm trong đường

thở, nhưng chủ yếu là vai trò của các tế bào Th2, E và biểu mô phế quản. Các TGHH viêm chủ yếu là protein cơ bản chủ yếu, các protease, interleukin 2, 4,

5, interferon , yếu tố hoạt hóa tiểu cầu leukotriene C4, các yếu tố tăng trưởng,

các phân tử kết dính và các gốc tự do. Hậu quả của viêm mạn tính: gây rối loạn

quá trình chết theo chương trình (apopptosis) của các tế bào, tái tạo lại cấu trúc

đường thở và tăng tính phản ứng phế quản bền vững [33].

+ Tái tạo lại cấu trúc đường thở: Là hiện tượng tổn thương và hồi phục

lại đường thở bệnh nhân HPQ. Quá trình này xảy ra ở mọi giai đoạn của bệnh

và tiến triển từ từ tuỳ theo từng bệnh nhân. Đặc điểm tái tạo lại cấu trúc

đường thở: dày thành phế quản, dày màng nền, xơ hoá dưới biểu mô, tăng

khối cơ trơn đường thở, tăng tiết nhày đường thở, biến đổi mạch máu của

đường thở [5].

1.4.2. Vai trò của một số cytokine trong kiểm soát hen phế quản

Các cytokine có vai trò chủ đạo trong đáp ứng viêm của HPQ. Sự thay

đổi của các cytokine phản ánh kiểu hình viêm, diễn biến của bệnh cùng như

đánh giá đáp ứng điều trị đặc biệt là điều trị kháng viêm (corticosteroid) và

điều trị đích phân tử (kháng IL, kháng TNF-…). Theo Martinovic M. (2013)

cytokines đóng vai trò quan trọng trong việc điều phối viêm ở HPQ bằng cách

tuyển mộ, hoạt hóa và thúc đẩy sự tồn tại của nhiều tế bào viêm ở đường hô

hấp. Hiện nay hơn 50 cytokine đã được xác định tham gia đáp ứng viêm trong

HPQ, bao gồm các lymphokine, các cytokine tiền viêm, các cytokin kháng

viêm, các yếu tố tăng trưởng và các chemokine [9].

Các cytokine chủ đạo tham gia vào quá trình viêm trong HPQ bao gồm

các cytokine được sản xuất từ lymphocyte Th2 như IL-4, IL-5, IL-13 [10]. Cùng với các cytokine này TNF-α cũng là cytokine tiền viêm quan trọng

trong HPQ: khuếch đại quá trình viêm, tăng đáp ứng phế quản và liên quan

đến tiến triển của bệnh (tái tạo lại đường thở trong HPQ). Hiện nay các

cytokine này đang được tập chung nghiên cứu, đặc biệt là nghiên cứu các

thuốc kháng lại chúng trong điều trị HPQ khó trị hay HPQ nặng, không kiểm

soát được [34].

Tăng sản tế bào Globlet

Dị nguyên

Tăng sinh cơ trơn

Tăng sinh Fibroblast

Hoạt hóa đại thực bào

Sơ đồ 1.1. Vai trò của cytokine trong đáp ứng viêm ở hen phế quản *Nguồn: Theo Bagnasco D. Và CS (2016) [34]

1.4.2.1. Vai trò của IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α trong hen phế quản

- Interleukin-4

+ Cấu trúc và đặc tính sinh học phân tử: IL-4 là porotein có trọng lượng

phân tử khoảng 15,4 kDa. IL-4 điều hoà sự biểu hiện thụ thể của chúng (IL-

4R) trên các tế bào lympho T, B và các tế bào lympho T3, bạch cầu đơn nhân. Ngược lại trong các lympho bào B, IL-4 gây ra tăng nồng độ ion Ca2+

phosphoran và inozytol trong bào tương và tổng hợp kéo dài AMP vòng [36].

+ Nguồn gốc: IL-4 được sản xuất từ tế bào tuyến ức, tế bào lympho T

trưởng thành, một số tế bào lympho B, tế bào mast, bạch cầu ưa kiềm và tế

bào TCD4, tế bào tuỷ xương [37], [38].

+ Vai trò: IL-4 là cytokine chính liên quan đến sinh bệnh học phản ứng

dị ứng, cũng như ảnh hưởng đến thay đổi viêm cấp tính trong HPQ. IL-4 gây

kích thích tế bào sản xuất chất nhầy và nguyên bào sợi, dẫn đến quá trình tái lại

đường thở trong HPQ [37]. IL-4 và IL-13 có vai trò phối hợp quan trọng trong

cơ chế bệnh sinh của HPQ: Vatrella A. và CS (2014) cho rằng, sự tương tác

của IL-4 và IL-13 thông qua phức hợp màng IL-4Rα/IL-13Rα1 kích thích

protein kinase tyrosine, Janus kinase ½ và tyrosine kinase 2 và liên quan với

chuỗi thụ thể IL-4/IL-13 dẫn đến những thay đổi về cấu trúc và viêm điển hình

trong HPQ [39].

- Interleukin-5

+ Cấu trúc và đặc tính sinh học phân tử: IL-5 có trọng lượng phân tử

30-40kDa, gen IL- 5 chứa 4 exon và 3 intron và có số lượng acid amin dạng

tiền thân là 134 acid amin, dạng trưởng thanh là 115 acid amin [36], [38].

Hoạt tính sinh học của IL-5 bao gồm biệt hoá các tiền tế bào, hoạt hoá chúng

và giải phóng protein từ các hạt; Kích thích bài tiết IgA, IgM qua lympho B;

Kích thích giải phóng histamin, bài tiết leukotrien C4 qua tế bào bạch cầu ưa

kiềm [36].

+ Nguồn gốc: IL-5 được sản xuất chủ yếu từ lympho T hỗ trợ hoạt hoá,

lympho bào B bị biến hình và bạch cầu ưa acid [36].

+ Vai trò: IL- 5 tham gia chủ yếu vào sản xuất, biệt hóa, trưởng thành

và hoạt hóa bạch cầu E [37]. Kips J.C. (2001) cho thấy có sự gia tăng nồng độ

IL-5mRNA và protein trong niêm mạc đường thở ở bệnh nhân HPQ. Sự hiện

diện của IL-5mRNA cho thấy có sự tương quan với tình trạng nặng của HPQ

[37]. IL-5 đóng một vai trò rất quan trọng trong việc phát triển và bài tiết bạch

cầu E từ tủy xương và kéo dài thời sống của chúng thông qua sự ức chế quá

trình chết tế bào theo chương trình [40].

- Interleukin-13

+ Cấu trúc và đặc điểm sinh học phân tử: IL-13 có khối lượng phân tử

13kDa và gấp thành 4 bó xoắn alpha là A, B, C, D. IL-13 truyền tín hiệu

thông qua một thụ thể chung với IL-4, đó là phức hợp thụ thể heterodimer

gồm thụ thể alpha IL-4 (IL-4Rα) và thụ thể alpha1 IL-13 (IL-13Rα1) [41].

+ Nguồn gốc: IL-13 được sản xuất bởi các tế bào lympho T, tế bào TCD4,

TCD8, tế bào mast, bạch cầu ưa kiềm, bạch cầu E [41], [42].

+ Vai trò: IL-13 có vai trò tăng trưởng tế bào nội mô phế quản, tế bào

chế nhầy, gây tắc nghẽn đường thở [41]. IL-13 cũng có tác động trực tiếp nên

chức năng cơ trơn đường hô hấp bằng cách tăng cường tác dụng acetylcholine,

kích hoạt nguyên bào sợi cơ và tham gia vào lắng đọng chất nền ngoại bào, dẫn

đến dày màng nền và góp phần tái tạo lại đường hô hấp [41].

- Yếu tố hoại tử u-α (TNF-α)

+ Cấu trúc và đặc điểm sinh học phân tử: TNF-α là một polypeptid có

trọng lượng phân tử 17kDa, có ở dạng dimer, trimer, hoặc pentamer bao gồm

157 acid amin [36], [38]. Phản ứng sinh học của TNF-α thông qua thụ thể loại

I (TNFR1; p55 hoặc CD120a ) hoặc thụ thể loại II (TNFR2; p75 hoặc thụ thể

CD120b ). Hai thụ thể này có trên bề mặt của tế bào B và tế bào T [43].

+ Nguồn gốc: TNF-α được tiết ra chủ yếu là các đại thực bào, tế bào đơn nhân, tế bào đuôi gai, tế bào lympho B, tế bào TCD4+, bạch cầu N, tế bào

mast và bạch cầu E, nguyên bào sợi, tế bào biểu mô và tế bào cơ trơn [36],

[38], [43].

+ Vai trò: TNF-α đóng một vai trò quan trọng trong cơ viêm của HPQ,

làm tăng đáp ứng của phế quản và tái tạo lại đường thở. TNF-α còn đóng vai

trò khuếch đại viêm đường thở thông qua kích hoạt các yếu tố phiên mã như

NF-κB (yếu tố hạt nhân κB) và AP-1 [38], [43].

1.4.2.2. Điều trị kháng IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α trong hen phế quản

- Kháng IL-4 và IL-13: Theo Vatrella A. và CS (2014) khi điều trị kháng

đồng thời IL-4 và IL-13 làm cải thiện rất nhiều điểm bảng hỏi kiểm soát HPQ,

giảm cơn hen xảy ra vào buổi sáng và tối, giảm đáng kể nồng độ TGHH viêm

liên quan tới Th2 [39]. Ngược lại, các nghiên cứu về kháng IL-4 và IL-13 đơn

thuần cho thấy chỉ cải thiện chức năng phổi nhưng không cải thiện nhiều các

triệu chứng lâm sàng của HPQ và không cải thiện việc giảm sử dụng β2

agonist hoặc cải thiện chất lượng cuộc sống [40]. Walsh G.M. (2013) nghiên

cứu ngẫu nhiên, mù đôi đánh giá hiệu quả của Dupilumab (kháng đồng thời

IL-4 và IL-13) trên bệnh nhân bị hen vừa và nặng, thấy giảm các đợt cấp trên

bệnh nhân (chỉ có 6% có đợt cấp khi dùng dupilumab so với 44% ở nhóm giả

dược), tăng rõ rệt FEV1 sau 2 tuần và được duy trì cho đến tuần thứ 12 mặc

dù các đối tượng ngừng điều trị β - Agonist vào tuần thứ 4 [40].

- Kháng IL-5: Hai kháng thể đơn dòng kháng IL-5 (human-IL-5-specific

monoclonal antibodies) gồm mepolizumab (SB-240, 563), và MEDI-563 đã

được ứng dụng điều trị cho bệnh nhân HPQ. Kết quả cho thấy giảm nhanh số

lượng bạch cầu E trong máu và đờm, nhưng không ảnh hưởng đến tăng đáp

- Kháng TNF-α: Các nghiên cứu cho thấy ICS không làm giảm nồng độ TNF-

ứng của phế quản

α ở đường thở của bệnh nhân HPQ, điều đó có thể giải thích tại sao ICS

dường như tác dụng hạn chế trong các thể hen nặng [43]. Nghiên cứu của

Walsh G.M. (2013) khi tiêm dưới da thuốc kháng TNF-α (etanercept 25 mg

hai lần một tuần trong 12 tuần) ở những bệnh nhân hen nặng thấy điểm số

ACQ và FEV1, PEF được cải thiện đáng kể sau điều trị [40]. Trong một phân

tích hồi cứu trên bệnh nhân bị HPQ được điều trị bằng infliximab (kháng

TNF-α), cho thấy có sự cải thiện rõ rệt các triệu chứng lâm sàng, FEV1 và cắt

được ICS [43].

1.5. CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƢỚC LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI

1.5.1. Nghiên cứu về biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát

- Biến đổi lâm sàng sau điều trị ICS và LABA

Từ khi có hướng dẫn GINA trong điều trị kiểm soát, các nghiên cứu

đánh giá kết quả điều trị ICS và LABA trên lâm sàng đã được thực hiện và

thấy kết quả bước đầu đáp ứng tốt trên lâm sàng. Strand A.M. và CS (2004)

đánh giá hiệu quả điều trị của ICS và LABA (Seretide) so với Fluticasone

propionate trên 150 bệnh nhân HPQ có triệu chứng HPQ, các tác giả nhận thấy

tỷ lệ số ngày và đêm không triệu chứng tăng lên có ý nghĩa thống kê ở nhóm

điều trị bằng Seretide so với nhóm chỉ điều trị bằng Fluticasone propionate đơn

thuần ((20% đến 64% so với 24% đến 51%), (p = 0,008 [110]. Nghiên cứu của

Bergmann K.C. và CS (2004) trên 2 nhóm bệnh nhân dùng Salmeterol kết

hợp Fluticasone propionate và chỉ dùng Fluticasone propionate liều gấp đôi,

cũng nhận thấy cả 2 nhóm nghiên cứu đều có cải thiện triệu chứng nhưng

mức độ cải thiện triệu chứng lâm sàng ở nhóm liệu pháp kết hợp cải thiện

triệu chứng, làm tăng tỷ lệ số ngày không triệu chứng (49%) cao hơn so với

liệu pháp Fluticasone propionate liều gấp đôi (38%) (95%CI: 4,0-20,7) với p

< 0,05 [45]. Woodcock A.A. và CS (2007) nghiên cứu phân tầng, ngẫu nhiên,

mù đôi, khi so sánh việc sử dụng Salmeterol và Fluticasone propionate so với

Fluticasone propionate đơn thuần, kết quả sau 52 tuần thấy điểm số triệu chứng

giảm dần (-1,0 so với - 0,8), ngày không có triệu chứng tăng (72,5% so với

54,5%), số đêm không thức giấc tăng (31% so với 22%), ngày không dùng

thuốc cấp cứu tăng (87,3 so với 74,7), tỷ lệ các đợt kịch phát nặng hàng năm

giảm (0,02 so với 0,03). Các tác giả kết luận có sự cải thiện các triệu chứng lâm

sàng rõ rệt với nhóm bệnh nhân dùng kết hợp ICS và LABA so với sử dụng

ICS đơn thuần [46]. Markham A. và CS (2016) cho rằng sự kết hợp

Salmeterol-Fluticasone propionate làm giảm triệu chứng ban ngày và ban

đêm, giảm nhu cầu sử dụng SABA cắt cơn, cải thiện chất lượng cuộc sống tốt

hơn so với đơn trị liệu bằng Fluticasone propionate [47]. Gần đây nghiên cứu

của Pearlman D.S. và CS (2017) thấy sử dụng phối hợp ICS và LABA làm

giảm triệu chứng HPQ tốt hơn đơn trị liệu với ICS. Các tác giả nhận thấy tỷ lệ

các triệu chứng ho, khò khè, khó thở, nặng ngực trước điều trị và sau điều trị

1 tháng cho thấy: trước điều trị có 99% bệnh nhân có ít nhất 1 trong các triệu

chứng này, sau 1 tháng điều trị 29% bệnh nhân hết các triệu chứng, những

bệnh nhân còn lại tần số các triệu chứng này cũng giảm rõ rệt [48]. Tại Việt

Nam, theo Dương Quý Sỹ (2016) thấy bệnh nhân HPQ được kiểm soát bằng

ICS giúp làm giảm triệu chứng ban ngày và ban đêm, giảm nguy cơ đợt cấp

và nhập viện, cải thiện chất lượng cuộc sống [26].

- Biến đổi thông khí phổi sau điều trị ICS và LABA

Các nghiên cứu cho thấy có sự cải thiện chức năng phổi khi điều trị

kiểm soát bằng ICS và LABA: Li H.T. và CS (2007) khi kết hợp điều trị

Salmeterol - Fluticasone propionate đã làm tăng PEF và FEV1 so với tăng liều

corticosteroid hít trong 12 tuần điều trị (FEV1 tăng17,86 lít/phút ở nhóm

nghiên cứu với 15,57 lít/phút ở nhóm chứng) [49]. Một nghiên cứu phân tầng,

ngẫu nhiên, mù đôi, nhằm so sánh việc sử dụng ICS và LABA với ICS đơn

thuần, kết quả sau 52 tuần cho thấy cải thiện PEF buổi sáng ở nhóm điều trị

ICS-LABA so với nhóm sử dụng ICS đơn thuần (58,2 lít/phút so với 33,9 lít/

phút ) [46]. Frois C. và CS (2009) cho rằng phác đồ phối hợp Budesonid -

Formoterol và Fluticasone - Salmeterol thường cải thiện chức năng phổi tốt

hơn so với phác đồ đơn trị ICS [50]. Theo Ohwada A. và CS (2011) khi so

sánh sự thay đổi các thông số thông khí phổi của 45 bệnh nhân HPQ được

điều trị bằng SABA và ICS và LABA thấy các chỉ tiêu FEV1, PEF, FEF50%,

FEF75%, FEF25–75%, FEV1/FVC tăng ở nhóm dùng ICS và LABA tốt hơn so với

dùng SABA [51]. Verberne A.A. và CS (2010) khi so sánh nhóm bệnh nhân

HPQ được dùng ICS và LABA với nhóm dùng ICS đơn thuần, thời gian trong

26 tuần, kết quả chức năng phổi của cả hai nhóm đều cải tiến đáng kể so với

ban đầu (p < 0,001) [52]. Janeva E.J. và CS (2015) trong nghiên cứu 27 bệnh

nhân điều trị bằng ICS và LABA đều thấy các thông số TKP tăng rõ rệt sau 6

tháng điều trị kiểm soát (p < 0,001) [2]. Markham A. và CS (2016) khi nghiên

cứu điều trị kết hợp ICS và LABA ở HPQ người lớn và thanh thiếu niên sau

12 tuần thấy cải thiện nhanh chóng trong chức năng của phổi so với những

bệnh nhân chỉ điều trị bằng LABA hoặc ICS đơn thuần [47]. Lee M.S. và CS

(2014) thấy không có sự tương quan giữa thay đổi chức năng hô hấp và điểm

ACT trong đánh giá kiểm soát HPQ trẻ em [53].

- Biến đổi mức độ kiểm soát sau điều trị ICS và LABA

Các nghiên cứu cho thấy có sự gia tăng mức độ kiểm soát hen sau điều

trị ICS và LABA [54]. [25]. Kelly H.W. (2009) khi nghiên cứu điều trị kiểm

soát bằng ICS cho HPQ người lớn, kết quả cho thấy hiệu quả điều trị kiểm

soát tương tự nhau và an toàn ở liều ICS từ thấp đến trung bình [55]. Một số

nghiên cứu gần đây cho thấy ở những bệnh nhân HPQ không kiểm soát được

bằng ICS liều thấp hoặc cao nên phối hợp với LABA hơn là tăng liều ICS đơn

thuần. Khi kết hợp ICS và LABA đã kiểm soát HPQ tốt hơn mà không cần

tăng liều ICS hoặc giữ nguyên được tình trạng kiểm soát HPQ tốt khi giảm

liều ICS [5], [6], [46]. Các tác giả Frois C. và CS (2009) và Elkout H. và CS

(2010) cũng cho kết quả tốt về kiểm soát HPQ khi sử dụng ICS và LABA so

với nhóm sử dụng 2 thuốc riêng biệt, làm giảm sử dụng thuốc cắt cơn và

corticosteroid uống [50], [56]. Aalbers R. và CS (2015) cho rằng điều trị duy

trì bằng ICS và LABA được khuyến cáo cho những bệnh nhân không được

kiểm soát với liều ICS thấp đến trung bình [57]. Van Den Berg N.J. và CS

(2017) đánh giá hiệu quả và tính an toàn của ICS và LABA (Seretide) sau 12

tuần cho thấy giảm nhu cầu sử dụng thuốc cắt cơn và cải thiện chức năng phổi

ở các bệnh nhân [44]. Tại Việt nam cũng có một số nghiên cứu về mức độ

kiểm soát của bệnh nhân sau điều trị ICS và LABA: Nguyễn Văn Đoàn và CS

(2013) bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị dự phòng HPQ của ICS và LABA

(Seretide) cho thấy kiểm soát HPQ từ 0% lên 79,7%; điểm ACT; 25 điểm từ

0% lên 82,3% [58]. Vũ Thị Hồng (2015) khi nghiên cứu kiểm soát HPQ dựa

vào các tiêu chí của GINA (2015), thấy rằng tỷ lệ hen kiểm soát tốt là 26%,

HPQ kiểm soát một phần là 36%, không kiểm soát là 38% [59]. Nguyễn

Hoàng Phương (2018) đánh giá kiểm soát theo GINA sau 3 tỷ lệ bệnh nhân

HPQ được kiểm soát thấp (10%), sau 6 tháng tỷ lệ bệnh nhân được kiểm soát

tăng lên 33,3% [60]. Theo Lê Văn Nhi (2010) so sánh 2 tiêu chuẩn đánh giá

kiểm soát hen: tỉ lệ kiểm soát HPQ hoàn toàn theo tiêu chuẩn GINA cao hơn

so với thang điểm ACT (p = 0,032), trong khi đó tỉ lệ kiểm soát HPQ một

phần theo thang điểm ACT lại cao hơn so với tiêu chuẩn GINA (p = 0,033)

[61]. Nguyen V.N. và CS (2012) khi sử dụng ICS và LABA điều trị kiểm soát

thấy các thang điểm đánh giá kiểm soát HPQ theo các tiêu chuẩn của GINA

và ACT cho kết quả tương tự nhau ở cả nam và nữ [62].

Đánh giá các yếu tố liên quan đến mức độ kiểm soát, các nghiên cứu

cho thấy: Ghanname I. (2018) cho thấy các yếu tố liên quan đến kiểm soát

kém bao gồm nhiễm trùng hô hấp (OR = 5.71), các bệnh kết hợp (OR = 3.36)

và dị ứng với vật nuôi (OR = 2.76), sự gắn kết của bệnh nhân với điều trị (OR

= 0.07), giới (OR = 0.41) [63]. Kebede B. và CS (2019) cho rằng mức độ

kiểm soát HPQ liên quan chặt chẽ với kỹ thuật sử dụng các dụng cụ hít, xịt

[64]. Yıldız F. (2013) thấy kiểm soát HPQ kém liên quan đến bệnh kết hợp

(OR = 0,602; 95% CI: 0,419; 0,863, p = 0,006) và hút thuốc thụ động (OR =

0,522; 95% CI, 0,330; 0,825, p = 0,005) [3]. Như vậy các nghiên cứu trong và

ngoài nước đều thấy có sự biến đổi lâm sàng, TKP và mức độ kiểm soát tốt ở

các bệnh nhân được điều trị ICS và LABA, tuy nhiên thời điểm đánh giá, các

tiêu chí đánh giá đáp ứng điều trị chưa đồng nhất và chưa có kết quả cụ thể về

mức biến đổi các chỉ số lâm sàng cũng như TKP và các mức độ kiểm soát ở

các bệnh nhân điều trị ICS và LABA.

1.5.2. Nghiên cứu biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α theo mức

độ kiểm soát

- Biến đổi IL-4

Một số nghiên cứu cho thấy nồng độ IL-4 trong khí thở ra ở bệnh nhân

HPQ giảm sau điều trị ICS và LABA [65]. Shahid S.K. và CS (2002) cũng

thấy nồng độ IL-4 trong dịch phế quản của bệnh nhân HPQ giảm rõ rệt sau

điều trị bằng ICS so với nhóm chứng (37,5 ± 5,6 pg/ml so với 53,7 ± 4,2

pg/ml, p < 0,05); đặc biệt ở bệnh nhân được điều trị kết hợp giữa ICS và

LABA với liều cao [66]. Theo Chi C.H. và CS (2016) sự gia tăng nồng độ IL-

4 trong khí thở ra đã được ghi nhận ở những bệnh nhân không được dùng ICS

và giảm rõ rệt sau 12 tuần điều trị bằng ICS [67]. Nghiên cứu của Matsunaga

K. và CS (2009) cũng cho kết quả tương tự: nồng độ trung bình của IL-4

trong khí thở ra ở bệnh nhân HPQ sau 12 tuần điều trị bằng ICS đã giảm rõ

rệt so với trước điều trị [68]. Carpagnano G.E. và CS (2005) thấy nồng độ IL-

4 trong huyết thanh bệnh nhân HPQ bắt đầu giảm đáng kể sau khi điều trị

bằng ICS trong 6 tháng [69]. Lee Y.C. và CS (2016) cũng thấy nồng độ trung

bình của IL-4 trong huyết thanh của nhóm bệnh nhân HPQ đợt cấp tăng cao

hơn so với nhóm bệnh nhân được kiểm soát bằng ICS [70]. Theo Robroeks

C.M. và CS (2017) cho rằng nồng độ IL-4 tương quan với mức độ viêm trong

HPQ và giảm rõ rệt sau điều trị kiểm soát bằng ICS. Do vậy các tác giả cho

rằng IL-4 trong khí thở ra rất hữu ích trong đánh giá kiểm soát hen [71].

- Biến đổi IL-5

Một nghiên cứu ở những bệnh nhân HPQ trong đợt cấp nồng độ IL-5

huyết thanh thường tăng cao hơn so với những bệnh nhân được kiểm soát tốt

bằng ICS và LABA và mức tăng IL-5 liên quan đến tắc nghẽn đường thở

nặng [70]. Wang K. và CS (2011) thấy khi điều trị ICS và LABA sẽ làm giảm

nồng độ trung bình của IL-5 huyết thanh của bệnh nhân HPQ và tăng mức

kiểm soát [72]. Kotsimbos A.T. và CS (2013) cũng thấy nồng độ IL-5 trong

huyết thanh ở bệnh nhân HPQ giảm rõ rệt sau điều trị kiểm soát bằng ICS và

LABA nhưng không giảm trong trường hợp HPQ nặng dùng corticosteroid

toàn thân [65]. Theo Robinson D.S. và CS (2015) nồng độ IL-5 huyết thanh

bệnh nhân HPQ cấp tính nặng khi điều trị corticosteroid toàn thân sẽ giảm rõ

rệt sau một tuần [73]. Tuy nhiên Joseph J. và CS (2004) cho rằng không có sự

khác biệt rõ rệt về nồng độ trung bình của IL-5 trong huyết thanh ở bệnh nhân

HPQ nhẹ và vừa sử dụng ICS so với bệnh nhân không sử dụng ICS (7,8 pg/ml

so với 10,2 pg/ml ) [74].

- Biến đổi IL-13

Rael E.L. và CS (2011) thấy nồng độ IL-13mRNA giảm ở các mẫu sinh

thiết phế quản của bệnh nhân HPQ đáp ứng với corticosteroid và mức giảm

tương quan với cải thiện các triệu chứng trên lâm sàng. Ở nhóm HPQ kháng

corticosteroid, nồng độ IL-13mRNA không thay đổi và không cải thiện các

triệu chứng trên lâm sàng [41]. Lee Y.C. và CS (2016) thấy nồng độ IL-13

tăng cao trong huyết thanh ở bệnh nhân HPQ trong ĐC và giảm nhanh khi

được kiểm soát tốt (p < 0,001) [70]. Nghiên cứu của Janeva E.J. và CS (2015)

cũng thấy nồng độ trung bình IL-13 giảm rõ rệt sau 6 tháng điều trị ICS-

LABA so với trước điều trị (p < 0,001) [2]. Trong một nghiên cứu khác của

Joseph J. và CS (2004) lại cho kết quả ngược lại: nồng độ IL-13 trong huyết

thanh của bệnh nhân HPQ điều trị ICS là 6,72 pg/ml, cao hơn đáng kể so với

không điều trị (6,72 pg/ml so với 3,09 pg/ml) (p < 0,001) và không có sự khác

biệt về nồng độ IL-13 trong huyết thanh giữa nhóm bệnh nhân sử dụng ICS

thường xuyên và nhóm chỉ sử dụng LABA (p = 0,8) [75]. Walsh G.M. (2013)

thấy rằng nồng độ IL-13 trong dịch phế quản như là dấu ấn theo dõi kiểm soát

hen: tăng ở của bệnh nhân không đáp ứng với ICS và giảm rõ rệt ở những

bệnh nhân đáp ứng tốt với ICS [40].

- Biến đổi TNF-α

Basyigit I. và CS (2004) nghiên cứu biến đổi nồng độ TNF-α trên 45

bệnh nhân HPQ sau 12 tuần điều trị ICS nồng độ trung bình TNF-α ở nhóm

HPQ có tăng bạch cầu E sau điều trị là 242 ± 89 pg/ml, giảm rõ rệt so với

trước điều trị (294 ± 102 pg/ml) và ở nhóm HPQ không tăng bạch cầu E cũng

giảm nồng độ trung bình TNF-α so với trước điều trị ICS (391 ± 110 pg/ml so

với 271 ± 97 pg/ml, p < 0,001) [76]. Russo C. và CS (2005) thấy ở những

bệnh nhân HPQ điều trị ICS, nồng độ TNF-α trong dịch phế quản và trong

mảnh sinh thiết phế quản giảm ở những bệnh nhân HPQ nhẹ và vừa, ngược

lại TNF-α không giảm ở những bệnh nhân nặng và kháng với corticosteroid

[43]. Berry M.A. và CS (2006) trong các nghiên cứu in vitro cho thấy điều trị

ICS làm giảm sản xuất TNF-α, nhưng không ảnh hưởng đến hoạt động của

chúng [77]. Sobande P.O. và CS (2008) cho rằng ICS ngăn cản một cách hiệu

quả quá trình viêm ở đường thở ở hầu hết bệnh nhân HPQ thông qua giảm

tổng hợp cytokines nói chung trong đó có TNF-α [7]. Trong một nghiên cứu

khác các tác giả thấy nồng độ TNF-α giảm một nửa sau điều trị ICS liều cao

và giảm nhiều hơn so với nhóm bệnh nhân không dùng ICS (p < 0,01) [78].

Nhìn chung các nghiên cứu đều cho thấy nồng độ TNF-α trong huyết thanh ở

bệnh nhân HPQ giảm sau điều trị ICS.

Tóm lại: Nhiều nghiên cứu cho thấy điều trị kiểm soát bằng ICS đã làm

giảm nồng độ các cytokine trong huyết thanh và dịch phế quản theo thời gian,

tuy nhiên cytokine nào giảm rõ rệt, mức giảm như thế nào, thời gian giảm sau

điều trị cũng như mức giảm liên quan như thế nào với mức độ kiểm soát vẫn

còn là vẫn đề cần nghiên cứu rõ thêm để đánh giá vai trò theo dõi đáp ứng

điều trị và tiến triển bệnh của các cytokine, cũng như làm tiền đề cho điều trị

kháng cytokine trong tương lai.

CHƢƠNG 2

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

Bao gồm 66 bệnh nhân được chẩn đoán xác định là HPQ, ngoài đợt cấp

và được quản lý, điều trị kiểm soát tại Phòng tư vấn hen thuộc Trung tâm Dị

ứng Miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai thời gian từ tháng 2/2014 -

8/2016.

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Chẩn đoán xác định HPQ theo tiêu chuẩn GINA (2012) [27]:

+ Ho, khó thở, khò khè và cảm giác tức ngực tái diễn, thay đổi theo

thời gian và cường độ.

+ Các triệu chứng thường xảy ra hay nặng hơn vào ban đêm, khi thay

đổi thời tiết, khi tiếp xúc với dị nguyên, hoặc theo mùa.

+ Nghe phổi có ran rít, ran ngáy lan toả.

+ Đo TKP có RLTK tắc nghẽn có hồi phục: FEV1/FVC < 75%; Test

hồi phục phế quản với Salbutamol dương tính (FEV1 tăng ≥ 12% và ≥ 200ml

sau khí dung hoặc xịt Salbutamol với liều lượng 200 - 400g).

- Tiêu chuẩn xác định HPQ ngoài đợt cấp theo GINA (2012) [27]:

+ Giảm tối đa hoặc hết các triệu chứng lâm sàng.

+ Tần số thở bình thường, nghe phổi hết ran phế quản.

+ Không có triệu chứng về đêm, hoạt động thể lực bình thường.

+ Giảm tối đa sử dụng thuốc giãn phế quản

- Bệnh nhân chưa được điều trị kiểm soát tại các cơ sở y tế khác và

chưa được điều trị ICS và LABA hoặc điều trị < 2 tuần.

- Bệnh nhân chấp thuận nghiên cứu: Chấp nhận đăng kí điều trị ngoại

trú, cam kết thực hiện tái khám định kì và xét nghiệm trong vòng 3 tháng theo

yêu cầu của đề tài nghiên cứu.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân đang có đợt cấp HPQ; đã điều trị ICS và LABA >2 tuần.

- Bệnh nhân đang mắc nhiễm trùng cấp ở đường hô hấp trên: như viêm

mũi, viêm xoang, viêm miệng, nhiễm virus cấp.

- Bệnh nhân đang có các bệnh lý nhiễm trùng cấp ở đường hô hấp dưới

và các bệnh hô hấp khác kèm theo: viêm phế quản cấp, viêm phổi cấp, chồng

lấp HPQ và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, giãn phế quản, lao phổi.

- Bệnh nhân mắc các bệnh phối hợp: Tăng huyết áp, suy tim, viêm gan

cấp và mạn, viêm cầu thận mạn, hội chứng thận hư, suy thận mạn, bệnh hệ

thống, bệnh lý miễn dịch, bệnh ác tính ở các cơ quan.

- Bệnh nhân đang điều trị trong vòng 2 tuần trước đó bằng các thuốc

như kháng histamin, corticosteroid tại chỗ và toàn thân, cromoglycate.

- Bệnh nhân không tuân thủ điều trị, định kì tái khám và xét nghiệm

trong vòng 3 tháng.

2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.2.1. Đặc chung của đối tƣợng nghiên cứu trƣớc điều trị kiểm soát

- Đặc điểm lâm sàng: Phân bố tuổi, giới; tiền sử dị ứng; tiền sử điều trị;

đặc điểm lâm sàng (thời gian mắc bệnh, các triệu chứng, phân bậc hen).

- Đặc điểm cận lâm sàng: Kết quả công thức máu, các thông số thông

khí phổi, kết quả nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α thuyết thanh.

2.2.2. Đánh giá biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát

trong 3 tháng

- Đánh giá biến đổi lâm sàng sau 1, 2, 3 tháng điều trị kiểm soát:

+ Biến đổi triệu chứng lâm sàng.

+ Biến đổi bậc hen.

+ Biến đổi thông số ACT.

- Đánh giá biến đổi số lượng bạch cầu ái toan sau 1, 2, 3 tháng điều trị

kiểm soát.

- Đánh giá biến đổi các thông số TKP sau 1, 2, 3 tháng điều trị kiểm soát:

+ Biến đổi giá trị trung bình các thông số thông khí phổi

+ Mức thay đổi các thông số thông khí phổi.

- Đánh giá thay đổi các mức độ kiểm soát sau 1, 2, 3 tháng điều trị:

+ Thay đổi mức độ kiểm soát theo thời gian điều trị.

+ Thay đổi mức độ kiểm soát theo theo bậc hen sau.

+ Đánh giá một số yếu tố liên quan đến kết quả kiểm soát hen phế

quản: liên quan với lâm sàng (BMI, khởi phát bệnh, tiền sử dị ứng, giới), bạch

cầu E liên quan đến kết quả kiểm soát.

2.2.3. Đánh giá biến đổi các nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α huyết

thanh theo mức độ kiểm soát

- Biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α huyết thanh theo thời gian.

- Biến đổi đổi nồng độ các cytokine IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α huyết

thanh theo mức độ kiểm soát.

2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả, tiến cứu và theo dõi dọc

Cỡ mẫu được tính theo công thức sau:

n = Z2

(1-α/2) x p (1-p)/ d2 (1)

Trong đó: n là cỡ mẫu; p là tỷ hiện mắc HPQ của Việt Nam: chúng tôi

lấy là 4% (0,04) theo nghiên cứu của Nguyễn Văn Đoàn và CS (2011) [4]; d

là hệ số cho phép trong nghiên cứu là 5%; Độ tin cậy chấp nhận là 95% thì

Z(1-α/2)=1,96. Thay vào công thức (1) ta được n = 60. Trong nghiên cứu này

chúng tôi chọn được 66 bệnh nhân.

Cách chọn mẫu: Chúng tôi chọn mẫu thuận tiện, thu thập số lượng bệnh

nhân trong thời gian nghiên cứu cho đến khi đủ cỡ mẫu theo dự kiến. Nguồn

bệnh nhân lựa chọn để đưa vào nghiên cứu gồm:

- Những bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định HPQ trước đó tại

Trung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai và được đưa vào

điều trị kiểm soát.

- Những bệnh nhân vào viện trong đợt cấp của HPQ tại Trung tâm Dị

ứng Miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai, được chẩn đoán xác định

HPQ và điều trị hết đợt cấp, sau đó lựa chọn đưa vào điều trị kiểm soát.

Các bệnh nhân được khám lâm sàng, làm các xét nghiệm. Sau khi bệnh

nhân được lựa chọn vào đối tượng nghiên cứu sẽ được tư vấn làm các xét

nghiệm, kế hoạch điều trị, gắn kết điều trị và tái khám định kì theo yêu cầu

của nghiên cứu.

Tuyển chọn từ 120 bệnh nhân chúng tôi đã lựa chọn được 66 bệnh nhân

đủ tiêu chuẩn theo yêu cầu của đề tài.

2.3.2. Kỹ thuật thu thập số liệu

2.3.2.1. Lâm sàng

Nghiên cứu sinh trực tiếp khám lâm sàng chi tiết và chỉ định lấy mẫu

xét nghiệm cho tất cả bệnh nhân ở các thời điểm nghiên cứu: Thời điểm điều

trị nội trú tại bệnh viện trong đợt cấp; trước điều trị kiểm soát, sau 1, 2 và 3

tháng điều trị kiểm soát.

Lập mẫu bệnh án thống nhất và đăng kí các chỉ tiêu nghiên cứu bao gồm:

- Tuổi, giới, nghề nghiệp, chiều cao, cân nặng, tính BMI.

- Thời gian mắc bệnh, tiền sử dị ứng; đặc điểm triệu chứng lâm sàng,

giai đoạn bệnh, thể bệnh, bệnh kết hợp.

- Đánh giá test kiểm soát hen ACT: hướng dẫn bệnh nhân trả lời bảng câu

hỏi test kiểm soát hen (phụ lục 2).

2.3.2.2. Cận lâm sàng

Việc đo TKP, lấy mẫu máu, ly tâm chắt lấy huyết thanh, bảo quản và

thực hiện xét nghiệm theo đúng quy trình của Khoa vi sinh, Trung tâm Dị ứng

Miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai và Bộ môn Miễn dịch - Học viện

Quân Y, ghi chép số liệu cận lâm sàng theo mẫu thống nhất cho tất cả các

bệnh nhân (phụ lục 3).

2.3.3. Quy trình kỹ thuật

2.3.3.1. Đo thông khí phổi

Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu đều được tiến hành đo (TKP) tại 04

thời điểm: Trước điều trị, sau 1, 2, 3 tháng.

Cơ sở và máy đo: Đo TKP bằng máy hô hấp kế tự động loại

MicroSpiro HI - 601 của Nhật Bản, thực hiện tại phòng xét nghiệm của Trung

tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai.

* Nguồn: Trung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai

Hình 2.1. Máy đo thông khí phổi - Microsipro HI 601

Kỹ thuật đo: Thực hiện theo quy trình đo của Hội lồng ngực Hoa Kì

(ATS) và của Việt Nam [31].

Chuẩn bị máy: Trước khi đo máy phải được kiểm tra có đầy đủ điều

kiện để nghiên cứu như: độ ẩm không khí, nhiệt độ phòng, áp suất buồng xét

nghiệm, thử test chuẩn máy. Nhập các dữ liệu của bệnh nhân (tuổi, giới, chiều

cao, cận nặng, chủng tộc)

Chuẩn bị người bệnh:

+ Giải thích mục tiêu đo chức năng TKP

+ Điền đầy đủ các thông tin trước đo chức năng TKP: tuổi giới, chiều

cao, cân nặng

+ Không sử dụng thuốc giãn phế quản trước đo 2 giờ

+ Hướng dẫn bệnh nhân đo ở tư thế ngồi

+ Trước khi đo người đo làm mẫu cho bệnh nhân xem trước và hướng

dẫn tỉ mỉ cho bệnh nhân đo rồi sau đó mới tiến hành đo chính thức.

- Thực hành động tác đo: Bệnh nhân được kẹp mũi, ngậm kín ống thở,

giữ kín môi, yêu cầu bệnh nhân hít vào hết sức và nhanh, sau đó hối thúc

bệnh nhân thổi ra thật nhanh, mạnh, liên tục thật dài (động tác này thực hiện

ngay sau khi hít vào tối đa). Nhận xét ngay về việc thực hiện tốt hoặc không

tốt khi kết thúc mỗi động tác. Làm nhắc lại cho đến khi đạt ít nhất 3 kết quả

đo đạt được các tiêu chuẩn chấp nhận được. Chọn kết quả ở bản ghi đúng kỹ

thuật và có giá trị đúng cao nhất.

+ Đo 3 lần với đường cong chấp nhận được: Sự chệnh lệch của FVC,

FEV1 giữa các lần đo không quá 5% hay 150 ml, đo không quá 8 lần.

+ Đảm bảo đủ 7 tiêu chuẩn: Bệnh nhân hiểu và thực hiện được các chỉ

dẫn, bắt đầu đo khi bệnh nhân đúng tư thế, hít vào được thực hiện với gắng

sức cao nhất, thở ra trôi chảy liên tục, khi thở ra có gắng sức cao nhất (có

peak), thời gian thở ra kéo dài tối thiểu 6 giây, kết thúc đo nếu lưu lượng thở

ra có bình nguyên kéo dài tối thiểu 1 giây.

+ Đảm bảo đủ 3 yếu tố lặp lại: Sự chênh lệch giữa FVC lớn nhất và thứ

2 nhỏ hơn 150ml (hoặc 100ml nếu FVC < 1000ml), sự chênh lệch giữa FEV1

lớn nhất và thứ 2 nhỏ hơn 150 ml (hoặc 100ml nếu FEV1 < 1000ml), có bằng

chứng giải thích cho việc thiếu khả năng lặp lại.

- Làm test hồi phục phế quản bằng test salbutamol: Sau khi tiến hành

đo FEV1, cho bệnh nhân hít salbutamol liều 400g (4 nhát xịt), sau 20-30

phút tiến hành đo lại FEV1. Nếu FEV1 lần 2 tăng ≥ 12% và ≥ 200ml so với

trước xịt salbutamol thì test hồi phục phế quản dương tính; nếu FEV1 lần 2

tăng < 12% và < 200ml so với trước xịt salbutamol thì test hồi phục phế

quản âm tính.

- Lựa chọn kết quả và in: Hệ thống vi tính trong máy sẽ tự động chọn

kết quả cao nhất trong 3 lần đo, xử lý số liệu và in các kết quả ra giấy (bao

gồm cả các giá trị tuyệt đối và % so với lý thuyết).

- Đánh giá các thông số sau: Dung tích sống (VC), dung tích sống thở

mạnh (FVC), thể tích thở ra tối đa trong 1 giây đầu tiên (FEV1), thông số

Gaensler (FEV1/FVC), lưu lượng đỉnh (PEF), lưu lượng thở ra tối đa ở quãng

giữa của FVC (FEF25-75%), lưu lượng thở ra tối đa tại các thời điểm 25%, 50%,

75% còn lại của FVC (FEF25%, FEF50%, FEF75%).

2.3.3.2. Định lượng các cytokine huyết thanh

Các bệnh nhân được lấy máu tĩnh mạch tách huyết thanh định lượng

nồng độ các cytokine tại Labo xét nghiệm của bộ môn Miễn dịch - Học viện

Quân y ở các thời điểm tương ứng với đánh giá lâm sàng và thông khí phổi:

trước điều trị và sau 1, 2, 3 tháng kiểm soát.

(a) (b)

(d) (c)

(Ống nhựa đựng máu: (a) Trước khi ly tâm; (b) Sau khi ly tâm; c) Hút huyết thanh cho vào ống eppendorf; d) Cố định ống Eppendorf bảo quản -800c)

* Nguồn: Trung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai

Hình 2.2. Hình ảnh các bƣớc xử lý mẫu máu xét nghiệm nồng độ cytokine

- Quy trình lấy máu xét nghiệm cytokine: Bệnh nhân được lấy 2ml máu tĩnh mạch cho vào ống nghiệm được bảo quản lạnh 6 - 80C, sau đó được ly tâm với tốc độ 1500 vòng/phút, chắt lấy huyết thanh và bảo quản ở nhiệt độ - 800C tại

Khoa vi sinh - Bệnh viện Bạch Mai cho tới khi thực hiện xét nghiệm định

lượng nồng độ các cytokine.

- Định lượng nồng độ các cytokine huyết thanh theo nguyên lý kỹ thuật hấp

phụ miễn dịch vi hạt huỳnh quang (Fluorescence covalent microbead

immunosorbent assay-FCMIA) [35].

+ Nguyên lý kỹ thuật hấp phụ miễn dịch vi hạt huỳnh quang: sử dụng

các hạt từ huỳnh quang có kích thước bằng nhau (tương tự như tế bào) nhưng

phát ra tín hiệu huỳnh quang khác nhau làm giá đỡ để gắn các phân tử sinh học

như kháng thể đặc hiệu lên bề mặt. Các hạt này được phân tích bằng phương

pháp đếm tế bào/ hạt theo dòng chảy (Flow cytometry) với hai nguồn lase và

detector khác nhau để kích thích và nhận hai loại tín hiệu huỳnh quang độc lập

do hạt từ huỳnh quang phát ra (tín hiệu định tính) và từ phản ứng đặc hiệu trên

bề mặt hạt từ phát ra (tín hiệu định lượng). Nhờ phần mềm máy tính có khả

năng phân biệt được nhiều loại hạt từ huỳnh quang khác nhau cho phép gắn

mỗi loại hạt với một kháng thể đặc hiệu khác nhau rồi trộn lại để phát hiện

đồng thời nhiều kháng nguyên khác nhau trong cùng một mẫu xét nghiệm [35].

Cytokine được phát hiện bằng phản ứng miễn dịch huỳnh quang kiểu

sandwich trên bề mặt của các vi hạt từ (hình 2.3). Bề mặt của vi hạt được gắn

sẵn các phân tử kháng thể đơn clon đặc hiệu với một quyết định kháng nguyên

trên phân tử cytokine.

Khi ủ mẫu xét nghiệm với hạt phủ kháng thể, các phân tử cytokine sẽ bị

kháng thể đặc hiệu bắt giữ và bám vào bề mặt hạt.

Sau đó kháng thể đơn clon thứ hai đặc hiệu với một quyết định kháng

nguyên khác của cytokine đã gắn biotin được thêm vào, tạo thành phức hợp

miễn dịch gồm phân tử cytokine kẹp giữa hai kháng thể đơn clon.

Cuối cùng phức hợp streptavidin-PE được thêm vào sẽ gắn vào kháng

thể đơn clôn thứ hai qua tương tác streptavidin-biotin.

Dước tác động của tia laser bước sóng tử ngoại PE sẽ phát ra ánh sáng

huỳnh quang chứng tỏ sự có mặt của cytokine trong mẫu xét nghiệm.

Lượng PE gắn vào tỷ lệ thuận với lượng kháng thể thứ hai hay lượng

cytokine có trên bề mặt hạt từ. Dựa vào mật độ huỳnh quang phát ra từ các hạt

được ủ với những nồng độ cytokine đã biết cho phép định lượng được

cytokine.

Hình 2.3: Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokine * Nguồn: Theo Đỗ Khắc Đại và CS (2017) [35]

- Nguyên vật liệu:

+ Các hoá chất và sinh phẩm xét nghiệm do hãng R&D (Mỹ) sản xuất bao

gồm: Hỗn hợp với số lượng bằng nhau của các loại hạt từ khác nhau, mỗi loại

hạt từ huỳnh quang được gắn lên bề mặt một loại kháng thể đơn clon đặc hiệu

với 1 cytokine của người là: 9-plex (IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13, GM-

CSF, IFN- và TNF-). Hỗn hợp kháng thể phát hiện (detecting antibody) đã

gắn biotin tương ứng tổ hợp cytokine nói trên. Phức hợp chất huỳnh quang PE

gắn streptavidin. Các dung dịch pha mẫu, sinh phẩm, dung dịch rửa.

+ Hệ thống Luminex 200 và phần mềm điều khiển đi kèm do hãng

Luminex (Mỹ) chế tạo và cài đặt.

+ Các vật liệu và thiết bị labô phụ trợ khác như máy lắc, máy hút chân

không, các loại pipét, đầu pipét, giấy bạc, giấy thấm, nước cất, ống nghiệm đều

đạt tiêu chuẩn quốc tế được cung cấp từ chính hãng sản xuất.

- Các bước tiến hành [35].

+ Bước 1: Chia đều 50l hỗn hợp các hạt từ đã gắn kháng thể vào các

giếng của một microplate 96 giếng.

+ Bước 2: Cho 50l mẫu cytokine chuẩn với nồng độ khác nhau đã biết

và 50l dung dịch mẫu cần xét nghiệm vào các giếng tương ứng và ủ trong

điều kiện lắc nhẹ bằng máy lắc trong 120 phút tại nhiệt độ phòng. Rửa 3 lần để

loại bỏ các thành phần không bám vào hạt bằng phương pháp lọc qua màng lọc

với máy hút chân không.

+ Bước 3: Cho 50l hỗn hợp kháng thể đơn clôn đặc hiệu cytokine đã

gắn biotin vào và ủ tiếp trong điều kiện như trên trong 60 phút để hình thành

phức hợp miễn dịch kiểu sanhdwich. Rửa 3 lần theo như mô tả ở bước 2.

+ Bước 4: Cho 50l dung dịch streptavidin-PE vào và ủ trong 30 phút

cho gắn vào phức hợp miễn dịch thông qua tương tác biotin-treptavidin. Rửa 3

lần theo như mô tả ở bước 2 để loại bỏ các phức hợp streptavidin-PE tự do.

+ Bước 5: Cho 100l dung dịch rửa vào mỗi giếng sau đó đọc và phân

tích kết quả bằng hệ thống Luminex 200 ở chế độ chọn độ chọn tốc độ dòng

chảy (60l/phút) và thể tích mẫu đọc là 50l.

+ Sau khi máy phân tích kết quả được in, lưu trữ trên hệ thống máy tính

và đánh giá kết quả nồng độ các cytokine sau: Interleukin-4 (IL-4), Interleukin-

5 (IL-5), Interleukin-13 (IL-13) và Tumor Necrosisa Factor-α (TNF-α).

2.3.3.3. Xét nghiệm công thức máu

Các bệnh nhân được xét nghiệm công thức máu ở 04 thời điểm cùng với

thời điểm lấy máu làm xét nghiệm các cytokine.

- Kỹ thuật: Lấy 2ml máu vào tuýp có chống đông bằng EDTA xét nghiệm công

thức máu bằng phương pháp quang học trên máy RUBY tại Khoa huyết học,

Bệnh viện Bạch Mai.

- Đánh giá các chỉ tiêu: Số lượng hồng cầu (SLHC), huyết sắc tố (HST), số

lượng bạch cầu (SLBC), công thức bạch cầu (Bạch cầu N, bạch cầu E).

2.3.4. Điều trị kiểm soát hen bằng ICS và LABA

Các bệnh nhân khởi đầu điều trị bằng thuốc phối hợp ICS và LABA:

- ICS: Là Fluticasone propionate trong bình xịt dạng sương mù, với 2

dạng liều: 50g và 125g/ một nhát xịt.

- LABA: Là Salmeterol trong bình xịt dạng sương mù, với liều một

nhát xịt là 25g.

Hai thuốc được đóng trong 1 bình thuốc xịt định liều (tên biệt dược là

Seretide của Hãng GlaxoSmithKline - Anh).

Quy trình điều trị theo các bước: Đánh giá bệnh nhân (bậc hen, các yếu

nguy cơ, yếu khởi phát đợt cấp, tư vấn) trước điều trị  Tiến hành điều trị

kiểm soát Xem lại đáp ứng sau 1 tháng Đánh giá lại bệnh nhân Điều

chỉnh điều trị [27].

Điều trị kiểm soát hen thực hiện theo hướng dẫn của GINA (2012) [27].

Bảng 2.1. Các bƣớc điều trị kiểm soát ban đầu theo GINA (2012)

Bƣớc 1 Bƣớc 2 Bƣớc 5

Bƣớc 4 Bƣớc 3 Cường β2 tác dụng nhanh (theo nhu cầu) Chọn một Chọn một thuốc sau thuốc sau

ICS* liều thâp ICS liều thấp cùng với cường β2 TD dài

Thêm một hoặc cả hai Glucocorticoid dạng uống (liều thấp nhất) Liệu pháp kháng IgE Kháng Leukotrien**

Cường β2 tác dụng nhanh (khi có cơn)

Thêm một hoặc hơn ICS liều trung bình hoặc cao cùng cường β2 kéo dài Kháng Leukotrien Theophylin phóng thích chậm

* Nguồn: Theo GINA (2012) [27]

ICS liều trung bình hoặc cao ICS liều thấp cùng kháng Leukotrien ICS liều thấp cùng theophylin phóng thích chậm

- Trong quá trình điều trị kiểm soát bệnh nhân xuất hiện đợt cấp được dùng

thuốc cắt cơn Ventolin xịt 200-300g/ lần và lặp lại mỗi 15-20phút/ giờ đầu,

nếu đỡ hoặc hết cơn khó thở sẽ lặp lại điều trị kiểm soát đã được hướng dẫn,

nếu không đỡ sẽ nhập bệnh viện để điều trị ĐC.

- Tăng và giảm bậc điều trị kiểm soát theo hướng dẫn của GINA (2012) [27]:

Bảng 2.2. Sơ đồ tăng, giảm bậc trong điều trị kiểm soát hen phế quản

Mức độ kiểm soát Biện pháp điều trị

Kiểm soát Duy trì, tìm bậc kiểm soát Giảm bậc thấp nhất

Kiểm soát 1 phần Xem xét tăng bậc để đạt được

kiểm soát Tăng bậc Không kiểm soát Tăng bậc đến khi kiểm soát

Đợt cấp Điều trị đợt kịch phát

Giảm bậc Các bƣớc Tăng bậc

điều trị

*Nguồn: Theo GINA (2012) [27]

Bƣớc 3 Bƣớc 1 Bƣớc 2 Bƣớc 4 Bƣớc 5

Các bệnh nhân đều được tư vấn về bệnh và cách sử dụng thuốc dạng hít

trước điều trị và lặp lại tư vấn hoặc kiểm tra cách sử dụng thuốc theo định kì tái

khám. Các bệnh nhân được tham gia câu lạc bộ hen và sinh hoạt định kì theo

lịch sinh hoạt của câu lạc bộ để cùng nhau trao đổi về điều trị, dự phòng bệnh.

2.3.5. Đánh giá kết quả nghiên cứu

2.3.3.1. Đánh giá kết quả lâm sàng

2 W (kg)/H

- Đánh giá chỉ số khối cơ thể (Body mass index - BMI): Theo công thức BMI =

(m), trong đó W là cân nặng (kg), H là chiều cao đo (mét-m). Đánh

giá thay đổi BMI theo tiêu chuẩn BMI của người lớn châu Á [79]:

+ BMI < 18: gầy

+ BMI = 18 – 24,9 bình thường

+ BMI = 25 – 29,9: béo phì độ I

+ BMI = 30 – 34,9: béo phì độ II

+ BMI > 35: béo phì độ III

- Đánh giá bậc hen phế quản theo GINA (2012) [27].

Bảng 2.3. Phân bậc hen phế quản theo GINA (2012)

Triệu Triệu Dao động FEV1, Mức độ Đợt cấp chứng về chứng PEF/ PEF hàng ngày đêm ngày

 1 lần /tuần Bậc I: Nhẹ,  2 lần/ < 20%  80% triệu chứng cách quãng Ngắn tháng ngắn

Có thể ảnh hưởng Bậc II: Nhẹ, > 2 lần/ > 1lần /tuần đến hoạt động thể 20-30%  80% dai dẳng tháng lực

Bậc III: Sử dụng thuốc cắt > 1 lần/ 60 - Hàng ngày > 30% Vừa,dai dẳng cơn hàng ngày tuần 80%

*Nguồn: Theo GINA (2012) [27]

Liên tục, hạn Bậc IV: Thường xuyên sử chế hoạt Thường Nặng, dụng SABA, > 30%  60% động xuyên dai dẳng Corticosteroid thể lực.

- Đánh giá kết quả thang điểm ACT: Tổng số điểm ACT được tình bằng cộng

dồn số điểm thành phần. Phân chia các mức điểm tương ứng với các mức độ

kiểm soát HPQ như sau [79]:

+ ACT < 20 điểm: HPQ không kiểm soát

+ ACT 20 - 24 điểm: HPQ kiểm soát 1 phần

+ ACT 25 điểm: HPQ kiểm soát tốt

- Đánh giá mức độ kiểm soát HPQ theo GINA 2012 [27].

Bảng 2.4. Mức độ kiểm soát hen phế quản theo GINA (2012)

Kiểm Kiểm soát Không Đặc điểm soát tốt một phần kiểm soát

Không (≤ ≥ 2 Các triệu chứng hàng ngày 2 lần/tuần) lần/tuần

Hạn chế các hoạt động Không Bất kì

Triệu chứng về thêm/thức giấc Không Bất kì ≥ 2dấu hiệu của Không (≤ ≥ 2 kiểm soát 1 Nhu cầu dùng thuốc cắt cơn 2 lần/tuần) lần/tuần phần < 80%

Bình SLT hoặc PEF hoặc FEV1 thường giá trị tốt

*Nguồn: Theo GINA (2012) [27]

nhất

- Đánh giá đặc điểm khởi phát bệnh [1]:

+ Khởi phát sớm: Tuổi khởi phát bệnh < 30 tuổi.

+ Khởi phát muộn: Tuổi khởi phát bệnh ≥ 30 tuổi.

2.3.3.2. Đánh giá kết quả cận lâm sàng

- Đánh giá kết quả thông khí phổi:

+ Giá trị các thông số TKP được tính theo % so với SLT

+ Giá trị bình thường các thông số TKP theo tiêu chuẩn của người Việt

Nam [31], [80]: VC, FVC, FEV1 bình thường khi ≥ 80% SLT, giảm khi < 80%

SLT; FEV1/FVC bình thường khi ≥ 75%, giảm khi < 75%; PEF, FEF25-75%,

FEF25%, FEF50%, FEF75% bình thường khi ≥ 60% SLT và giảm khi < 60% SLT.

- Đánh giá nồng độ các cytokine huyết thanh: Giá trị bình thường các

cytokine huyết thanh theo Kleiner G và CS (2013) [81].

+ IL-4: bình thường < 8 pg/ml; tăng khi ≥ 8 pg/ml

+ IL-5: bình thường < 5 pg/ml; tăng khi ≥ 5 pg/ml

+ IL-13: bình thường < 9 pg/ml; tăng khi ≥ 9 pg/ml

+ TNF-α: bình thường < 6 pg/ml; tăng khi ≥ 6 pg/ml

- Đánh giá kết quả công thức máu: Giá trị bình thường công thức máu theo số

tham chiếu bình thường theo máy của cơ sở nghiên cứu:

+ Số lượng hồng cầu: bình thường 4,0 - 5,2 (T/l); tăng khi >5,2 T/l;

giảm khi < 4 T/l.

+ Huyết sắc tố: 120 - 160 (g/l); tăng khi >160 g/l; giảm khi < 120 g/l

+ Số lượng BC: 4 - 10 (G/l); tăng khi >10 G/l; giảm khi < 4 G/l.

+ Tỉ lệ BC đa nhân trung tính: 45 - 75 (%); tăng khi >75%; giảm < 45%.

+ Tỉ lệ BC E: 0,5 - 4 (%), tăng khi > 4%.

+ Tỉ lệ BC lympho: 25 - 45 (%), tăng khi > 45%.

+ Số lượng tiểu cầu: 150 - 450 (G/l); tăng khi > 450(G/l); giảm khi <

150 (G/l).

2.4. XỬ LÝ SỐ LIỆU

- Các số liệu được xử lý bằng phương pháp thống kê y học, sử dụng phần

mềm SPPP 22 của tổ chức Y tế thế giới.

- Các thuật toán được sử dụng trong nghiên cứu:

+ Tính số trung bình ( ) và độ lệch chuẩn (SD), số trung vị, giá trị nhỏ

nhất - lớn nhất (min - max)

+ Sử dụng kiểm định Chi - Square test (Chi - bình phương χ2) để so

sánh 2 tỷ lệ khi trong ô dữ liệu có tần suất kỳ vọng lớn hơn hoặc bằng 5.

+ Sử dụng kiểm định Fisher test để so sánh 2 tỷ lệ khi trong ô dữ liệu

có tần suất kỳ vọng nhỏ hơn 5.

+ Sử dụng kiểm định Student T- test để so sánh giá trị trung bình của 2

mẫu độc lập có biến tuân theo phân phối chuẩn.

+ Sử dụng kiểm định Mann - Whitney U test để so sánh các giá trị

trung bình giữa hai nhóm độc lập có biến không tuân theo phân phối chuẩn.

+ Sử dụng kiểm định Wilcoxon - signed rank test để so sánh các giá trị

trung bình giữa trước và sau điều trị khi biến không tuân theo phân phối

chuẩn.

+ Xác định sự khác biệt của kiểm định: Khác biệt có ý nghĩa thống khi

giá trị p < 0,05.

2.5. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

Đề cương nghiên cứu được Hội đồng đánh giá đề cương của Học viện

Quân y phê duyệt, cho phép thực hiện và được Ban Giám đốc Trung tâm dị

ứng Miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai cho phép thực hiện.

Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu được giải thích rõ về mục đích

nghiên cứu. Nghiên cứu chỉ tiến hành khi có sự đồng ý tự nguyện, hợp tác của

bệnh nhân. Mọi thông tin về bệnh nhân và gia đình được giữ bí mật và chỉ

phục vụ cho mục đích nghiên cứu.

Các khám xét, thuốc và quy trình điều trị trong nghiên cứu đều được

thực hiện đúng theo các Hướng dẫn điều trị của Bộ y tế và đều mang lại lợi

ích trong điều trị bệnh cho bệnh nhân.

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Các bệnh nhân HPQ ngoài đợt cấp

66 bệnh nhân

Đánh giá lâm sàng Xét nghiệm nồng độ IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α

Đo thông khí phổi, Xét nghiệm công thức máu

Điều trị bằng ICS và LABA trong 3 tháng

Biến đổi mức độ kiểm soát

Biến đổi lâmsàng, thông khí phổi Biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13, TNFα huyết thanh

Kết luận nghiên cứu

CHƢƠNG 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. BIẾN ĐỔI LÂM SÀNG, THÔNG KHÍ PHỔI VÀ MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT 3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trƣớc điều trị kiểm soát 3.1.1.1. Phân bố về tuổi và giới

Bảng 3.1. Tuổi và giới

Giới Nam Nữ Tổng

Tuổi

n 1 3 9 1 2 6 22 % 1,5 4,5 13,6 1,5 3,0 9,1 33,3 n 2 11 18 6 15 14 66 % 3,0 16,7 27,3 9,1 22,7 21,2 100

% n 1,5 1 12,1 8 13,6 9 7,6 5 19,7 13 12,1 8 44 66,7 (45,3 ± 16,82) < 20 20 - 29 30 - 39 40 - 49 50 - 59 ≥ 60 Tổng (  SD)

Tuổi trung bình của bệnh nhân nghiên cứu là (45,3 ± 16,82) tuổi, trong đó nhóm tuổi 30 - 39 chiếm tỷ lệ cao nhất (27,3%) và nhóm tuổi < 20 có tỷ lệ thấp nhất (3,0%). Tỷ lệ nữ chiếm 66,7% cao hơn nam giới rõ rệt (66,7% so với 33,3%).

3.1.1.2. Tiền sử của bản thân và gia đình Bảng 3.2. Tiền sử của bệnh nhân và gia đình (n=66)

Tỷ lệ % Tiền sử

Tiền sử dị ứng

Tiền sử hút thuốc Bản thân Gia đình (Bố, mẹ, vợ, chồng, con) Có Không n (n = 66) 49 22 8 58 74,2 33,33 12,1 87,9

Có 74,2% bệnh nhân có tiền sử dị ứng bản thân (các bệnh dị ứng kèm theo như viêm mũi dị ứng, eczema). Tiền sử dị ứng của gia đình chiếm tỷ lệ thấp (33,33%). Đa số bệnh nhân không có tiền sử không hút thuốc, chiếm 87,9%.

3.1.1.3. Đặc điểm lâm sàng

33,3%

< 5 năm

66,7%

>= 5 năm

Thời gian mắc bệnh trung bình (  SD) = (8,44  6,52)

Biểu đồ 3.1. Thời gian mắc bệnh

Thời gian mắc bệnh trung bình của bệnh nhân là (8,44 ± 6,52) năm,

Bảng 3.3: Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trƣớc điều trị

trong đó tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh ≥ 5 năm gặp nhiều nhất (66,7%). kiểm soát

Tỷ lệ % Đặc điểm lâm sàng

BMI 69,7 24,2 6,1

± SD) n (n = 66) 46 16 4 (21,89 ± 2,95)

Khởi phát

Số lần có triệu chứng ban ngày/tuần

Số lần triệu chứng về đêm

Điểm ACT 21,2 78,8 1,5 68,2 30,3 0 24,2 1,5 37,9 33,3 3,0 69,7 30,3 0,0

Bình thường Béo phì Gầy ( Sớm Muộn Không cơn ≤1lần/tuần >1lần/tuần Hàng ngày Không 1 lần/tuần ≤ 2 lần/tháng > 2lần/tháng Thường xuyên < 20 điểm 20 - 24 điểm 25 điểm ( ± SD) 14 52 1 45 20 0 16 1 25 22 2 46 20 0 (17,71 ± 2,83)

Trước điều trị kiểm soát giá trị trung bình BMI của các bệnh nhân là

(21,69 ± 2,95), trong đó bệnh nhân béo phì chiếm tỷ lệ 24,2%. Chủ yếu bệnh

nhân có khởi phát muộn với tỷ lệ 78,8%. Số bệnh nhân có triệu chứng ≤ 1lần/

tuần chiếm tỷ lệ nhiều nhất (68,2%). Tỷ lệ bệnh nhân có triệu chứng về đêm ≤

2 lần/tháng chiếm nhiều nhất (37,9%).

Giá trị trung bình điểm ACT của các bệnh nhân là (17,71 ± 2,83), trong

đó số bệnh nhân có điểm ACT < 20 gặp nhiều nhiều nhất (69,7%) và không

có bệnh nhân có điểm ACT; 25 điểm.

39,4

40 28,8

30 21,2

20 10,6

10

0 Bậc I

Bậc II

Bậc III

Bậc IV

Biểu đồ 3.2. Phân bậc hen trƣớc điều trị kiểm soát

Trước điều trị kiểm soát số bệnh nhân bậc II gặp tỷ lệ nhiều nhất

(39,4%), tiếp đến bệnh nhân bậc IV là 28,8%, bệnh nhân bậc III là 21,2% và

thấp nhất là bệnh nhân bậc I (10,6%).

3.1.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng

Bảng 3.4. Đặc điểm máu ngoại vi trƣớc điều trị kiểm soát

Số lƣợng

Tỷ lệ

Số lƣợng, tỷ lệ

(n = 66)

(%)

Chỉ tiêu

Giảm

12,1

SLHC

Bình thường

77,3

Tăng

10,6

(4,70 ± 0,51)

Bình thường

37,9

SLBC

Tăng

62,1

( ± SD) G/l

(11,03 ± 3,60)

Giảm

7,6

Bình thường

42,4

Tăng

50,0

( ± SD) (%)

(71,1 ± 20,24)

Bình thường

31,8

Tăng

68,2

( ± SD) (%)

( ± SD)T/l

(7,29 ± 5,31)

Trước điều trị kiểm soát đa số bệnh nhân có số lượng hồng cầu trong

giới hạn bình thường (77,3%). Tỷ lệ bệnh nhân có tăng số lượng bạch cầu là

62,1% trong đó có 68,2% bệnh nhân tăng bạch cầu E và 50% bệnh nhân tăng

bạch cầu N.

Bảng 3.5. Giá trị trung bình các thông số thông khí phổi trƣớc điều

trị kiểm soát (n = 66)

Các thông số ( ± SD)

(%SLT) (min-max)

80,15 ± 20,0 VC (36,5 – 125,6)

68,63 ± 17,8 FVC (27,5 – 106)

48,25 ± 13,81 FEV1 (21,5 – 85,8)

FEV1/FVC 57,93 ± 14,86 (31,1 – 93,4)

44,38 ± 16,81 PEF (14 – 85,4)

57,93 ± 14,86 FEF25%- 75% (10,4 – 64,9)

34,55 ± 15,9 FEF25% (9 – 71,5)

30,35 ± 14,66 FEF50% (10 – 61,2)

33,46 ± 16,78 FEF75% (12,8 – 93,8)

Giá trị trung bình các thông số thông khí phổi của các bệnh nhân trước

điều trị kiểm soát gồm FVC, FEV1, FEV1/FVC, FEF25%- 75% , PEF, FEF25%,

FEF50%, FEF75% đều giảm so với bình thường.

Bảng 3.6. Nồng độ trung bình các cytokine trƣớc điều trị kiểm soát

Tỷ lệ n %

Cytokine (pg/ml) (n = 66)

Bình thường (< 8) 60 90,9

IL-4 Tăng (≥ 8) 6 9,1

Trung vị (min - max) 1,75 (0,25 - 22,61)

Bình thường (< 5) 61 92,4

IL-5 Tăng (≥ 5) 5 7,6

Trung vị (min - max)

4,2 (0,31 - 31,21)

Bình thường (< 9) 38 57,6

IL-13 Tăng (≥ 9) 28 42,4

Trung vị (min - max) 11,97 (6,73 - 656,69)

Bình thường (< 6) 23 34,8

TNF-α Tăng (≥ 6) 43 65,2

Trung vị (min - max) 8,77(0,5 - 21,12)

Trước điều trị kiểm soát, đa số bệnh nhân có nồng độ IL- 4 và IL-5 trong

giới hạn bình thường với tỷ lệ lần lượt là 90,9% và 92,4%. Số bệnh nhân có

nồng độ IL-13 bình thường chiếm tỷ lệ 57,6% và tăng chiếm 42,4%. Tỷ lệ

bệnh nhân có nồng độ TNF-α tăng chiếm tỷ lệ cao hơn so với bệnh nhân có

nồng độ TNF-α bình thường (65,2% so với 34,8%).

3.1.2. Biến đổi lâm sàng theo thời gian điều trị kiểm soát

Bảng 3.7. Biến đổi triệu chứng lâm sàng theo thời gian điều trị

(n=66)

Thời gian Trƣớc Sau 1 Sau 2 Sau 3 p* tháng(2) tháng (3) tháng (4) điều trị (1)

Đặc điểm

n % n % n % n % lâm sàng

p1&2 = 0,079

Số lần 1 Không cơn 1,5 18 27,3 53 80,3 52 78,8

p2&3 = 0,047

có triệu

p3&4 = 0,001

≤ 1lần/tuần 45 68,2 47 71,2 11 16,7 11 16,7 chứng

ban

> 1 lần/tuần 20 30,3 1 1,5 2 3,0 3 4,5 ngày/

0 0,0 tuần Hàng ngày 0 0,0 0 0,0 0 0,0

Không 16 24,2 28 42,4 55 83,3 56 84,8

p1&2 = 0,043

Số lần 1 1,5 > 1lần/tuần 0 0,0 0 0,0 1 1,5 có triệu

p2&3 = 0,122

≤ 2lần/ tháng 25 37,9 27 40,9 10 15,2 4 6,1 chứng về

p3&4 = 0,025

đêm/ > 2 lần/tháng 22 33,3 11 16,7 1 1,5 5 7,6

tháng 3,0 Thường xuyên 2 0 0,0 0 0,0 0 0,0

* Fisher’s Exact test.

Sau điều trị kiểm soát 1, 2 và 3 tháng, tỷ lệ bệnh nhân không có triệu

chứng ban ngày/tuần tăng rõ rệt so với trước điều trị, với tỷ lệ lần lượt là 27,3%,

80,3% và 78,8% (p < 0,05). Số bệnh nhân không có triệu chứng về đêm/tháng

tăng rõ rệt sau 1, 2 và 3 tháng điều trị kiểm soát so với trước điều trị với tỷ lệ

lần lượt là 42,4%, 83,3% và 84,8% (p < 0,05).

Bảng 3.8. Biến đổi bậc hen theo thời gian điều trị (n=66)

Thời gian Trƣớc Sau 1 Sau 2 Sau 3 p* điều trị (1) tháng (2) tháng (3) tháng (4)

% n % n % n % n Bậc hen

p1&2 = 0,034 7 I 10,6 22 33,3 53 80,3 56 84,8

p2&3 = 0,004 26 II 39,4 30 45,5 11 16,7 3 4,5

p3&4 = 0,005 14 III 21,2 13 19,7 1 1,5 3 4,5

19 IV 28,8 1 1,5 1 1,5 4 6,1

* Fisher’s Exact test. Số bệnh nhân bậc IV, III, II giảm. Số bệnh nhân bậc I tăng rõ rệt sau 1,

2 và 3 tháng điều trị kiểm soát, với (p < 0,05).

Bảng 3.9. Chuyển bậc hen theo thời gian so với trƣớc điều trị (n=66)

Thời gian Chuyển bậc sau 1 tháng (1) Chuyển bậc sau 2 tháng (2) Chuyển bậc sau 3 tháng (3)

4(57,1) 3(42,8) 0 (0) 6(85,7) 1(14,3) 0 (0) 7(100) 0 (0)

0 (0)

Không đổi Tăng bậc Giảm bậc Không đổi Tăng bậc Giảm bậc Không đổi Tăng bậc Giảm bậc Bậc hen

10(38,5) 4(15,4) 12 (46,1) 3(11,5) 0 (0) 23(88,5) 0 (0) 1(3,8) 25 (96,2)

1 (7,1) 0 (0) 13 (92,9) 0 (0)

0 (0) 14 (100) 0 (0) 1 (7,1) 13 (92,9)

1 (5,3) 0 (0) 18 (94,7) 1 (5,3) 0 (0) 18 (94,7) 3(15,8) 0 (0) 16 (84,2)

III

p pa&1 < 0,001, pa&2 < 0,001, pa&3 < 0,001

* Fisher’s Exact test. pa: trước điều trị.

Số bệnh nhân hen bậc II, III, IV giảm bậc rõ rệt sau 3 tháng điều trị

kiểm soát, lần lượt là (96,2%, 92,9% và 84,2%, với p < 0,001).

Số bệnh nhân hen tăng bậc giảm có ý nghĩa thống kê sau 3 tháng điều

trị kiểm soát, lần lượt là (3,8% hen bậc II và 7,1% hen bậc III, với p < 0,001).

Bảng 3.10. Biến đổi điểm ACT theo thời gian điều trị (n = 66)

Thời gian Trƣớc Sau 1 Sau 2 Sau 3

điều trị (1) tháng (2) tháng (3) tháng (4) p

Điểm ACT n % n % n % n %

p*1&2 = 0,021

p*2&3= 0,019

< 20 điểm 46 69,7 40 60,6 11 16,7 6 9,1

P*3&4 = 0,002

20 - 24 20 30,3 8 12,1 2 3,0 11 16,7

25 điểm 0 0,0 18 27,3 53 80,3 49 74,2

p**1&2 < 0,001

( ± SD) 19,88 ± 3,58 23,64 ± 2,85 23,45 ± 3,54 17,71 ± 2,83

p**2&3 < 0,001

(min - max) (12 – 23) (13 – 25) (15 – 25) (9 – 25)

* Fisher’s Exact test; ** T-test

25 23,64

23,45

19,88

20 17,71

15

10

5

0 Sau 1 tháng

Sau 2 tháng

Sau 3 tháng

Trƣớc điều trị

Biểu đồ 3.3. Thay đổi giá trị trung bình điểm ACT sau điều trị kiểm soát

Tỷ lệ bệnh nhân có ACT; 25 điểm tăng rõ rệt theo thời gian điều trị,

với tỷ lệ tương ứng sau 1, 2 và 3 tháng kiểm soát là: (27,3%, 80,3%, 74,2%),

sự khác biệt với p < 0,05. Giá trị trung bình ACT tăng dần theo thời gian.

3.1.3. Biến đổi số lƣợng bạch cầu E và thông khí phổi theo thời gian điều trị

3.1.3.1. Biến đổi số lượng bạch cầu E trong máu

Bảng 3.11. Biến đổi số lƣợng bạch cầu E theo thời gian điều trị (n=66)

Trƣớc Sau 1 Sau 2 Sau 3 Thời gian

điều trị (1) tháng (2) tháng (3) tháng (4) p*

n % n % n % n % Bạch cầu E

Bình thường 21 31,8 28 42,4

45 68,2 56 84,8 p*1&2 = 0,777 p*1&3 = 0,022

Tăng 45 68,2 38 57,6 21 31,8 10 15,2 p*1&4 = 0,024

( ± SD) % 7,29 ± 5,31 6,46 ± 3,23 5,63 ± 4,31 4,44 ± 3,39 p**1&4= 0,039

* Fisher’s Exact test ** T-test

Sau điều trị kiểm soát giá trị trung bình bạch cầu E giảm dần theo thời

gian, đặc biệt ở tháng thứ 3 giảm rõ rệt so với trước điều trị (4,44% ± 3,39% so

với 7,29 ± 5,31%); tỷ lệ bệnh nhân có số lượng bạch cầu E bình thường ở tháng

thứ 3 tăng cao so với trước điều trị, chiếm, 84,8% (p < 0,05).

Bảng 3.12. Biến đổi số lƣợng bạch cầu E theo mức độ kiểm soát sau

1 tháng (n=66)

Mức kiểm soát Không kiểm Kiểm soát 1 Kiểm soát

soát (n=14) phần (n=32) tốt (n=20) p*

n % n % n % Bạch cầu E

Bình thường 5 35,7 12 37,5 11 55 0,393* Tăng 9 64,3 20 62,5 9 45

0,682** ( ± SD) % 6,84 ± 2,79 6,62 ± 3,17 5,94 ± 3,67

* Fisher’s Exact test * * One-way ANOVA

Sau điều trị kiểm soát 1 tháng thay đổi bạch cầu E chưa có sự khác biệt

có ý nghĩa theo mức độ kiểm soát (p > 0,05).

Bảng 3.13. Biến đổi số lƣợng bạch cầu E theo mức độ kiểm soát sau

2 tháng (n=66)

Không kiểm Kiểm soát 1 Kiểm soát Mức kiểm soát

soát (n=2) phần (n=11) tốt (n=53) p*

Bạch cầu E n % n % n %

Bình thường 0 0,0 3 27,3 42 79,2 < 0,001* Tăng 2 100 8 72,7 11 20,8

( ± SD) % 8,3 ± 0,14 7,35 ± 4,81 5,17 ± 4,2 0,0214**

* Fisher’s Exact test * * One-way ANOVA

Sau điều trị kiểm soát 2 tháng tỷ lệ bạch cầu E trở về bình thường ở

những bệnh nhân có kiểm soát tốt cao hơn rõ rệt so với những bệnh nhân

không kiểm soát và kiểm soát 1 phần (p < 0,001).

Bảng 3.14. Biến đổi số lƣợng bạch cầu E theo mức độ kiểm soát sau

3 tháng (n=66)

Không kiểm Kiểm soát 1 Kiểm soát Mức kiểm soát

soát (n=7) phần (n=6) tốt (n=53)

p

Bạch cầu E n % n % n %

0,001*

94,3 Bình thường 2 28,5 4 66,6 50

0,002**

5,7 Tăng 5 71,5 2 33,4 3

( ± SD) % 8,4 ± 6,05 5,17 ± 3,11 3,84 ± 2,58

* Fisher’s Exact test * * One-way ANOVA

Sau điều trị kiểm soát 3 tháng tỷ lệ bạch cầu E trở về bình thường ở

những bệnh nhân có kiểm soát tốt cao hơn rõ rệt so với những bệnh nhân

không kiểm soát và kiểm soát 1 phần (p < 0,005).

3.1.3.2. Biến đổi thông khí phổi

Bảng 3.15. Biến đổi các thông số thông khí phổi theo thời gian điều trị

( ± SD) %

Thời gian

p*

Chỉ tiêu Trƣớc điều trị (1) (min - max) (n = 66) Sau Sau 2 tháng (3) 1 tháng (2) Sau 3 tháng (4)

FVC

80,15 ± 20,0 (36,5 – 125,6) 84,48 ± 14,94 (49,4 – 121,1) 92,91 ± 13,12 (55,8 - 129) 94,46 ± 14,31 (60,3 – 130)

FEV1

68,63±17,8 (27,5 – 106) 77,51 ± 14,3 (46 – 113,9) 84,52 ± 10,97 (56,5 – 113,2) 89,02 ± 11,8 (62,1 – 124,4)

FEV1/ FVC

48,25 ± 13,81 (21,5 – 85,8) 63,97 ± 16,27 (34,1 – 104,9) 74,89 ± 13,78 (36,9 – 97,9) 82,61 ± 15,08 (37,3 – 109,5)

FEF25% - 75%

57,93 ± 14,86 (31,1 – 93,4) 72,42 ± 13,18 (46 – 112) 82,27 ± 13,58 (53,4 – 115,7) 86,5 ± 13,86 (52,6 – 111,8)

PEF

31,88 ± 14,72 (10,4 – 64,9) 46,5 ± 23,43 (14,7 – 109,4) 58,73 ± 23,1 (14,2 – 113,2) 67,31 ± 30,88 (16,5 – 197,9)

FEF25%

44,38±16,81 (14 – 85,4) 61,72 ± 17,78 (22,6 – 101,4) 67,92 ± 15,32 (31,5 – 107,1) 72,99 ± 18,11 (29,9 – 124,4)

FEF50%

34,55 ± 5,97 (9 – 71,5) 49,65 ± 21,04 (17,1 – 103,4) 56,53 ± 19,72 (17,1 – 113,2) 65,39 ± 23,28 (15,5 – 121,4)

FEF75%

30,35 ± 4,66 (10 – 61,2) 46,36 ± 24,76 (13,1 – 117,2) 55,87 ± 24,61 (12,5 – 121,5) 65,69 ± 29,65 (14,4 – 184,5)

p1&2 = 0,028 p2&3 = 0,001 P3&4 = 0,131 p1&2 = 0,009 p2&3 = 0,024 p3&4 = 0,079 p1&2 = 0,007 p2&3 = 0,003 p3&4 = 0,071 p1&2 = 0,024 p2&3 = 0,109 p3&4 = 0,507 p1&2 = 0,013 p2&3 = 0,001 p3&4 = 0,47 p1&2 = 0,219 p2&3 = 0,054 p3&4 = 0,137 p1&2 = 0,001 p2&3 = 0,001 p3&4 = 0,839 p1&2 = 0,035 p2&3 = 0,003 p3&4 = 0,581 p1&2 = 0,35 p2&3 = 0,024 p3&4 = 0,716

33,46 ± 6,78 (12,8 – 93,8) 44,4 ± 22,08 (13,3 – 108,7) 50,42 ± 22,44 (14,1 – 123,1) 65,76 ± 34,6 (18,8 – 246,6)

* Wilcoxon Test

94,46

100

92,91

89,02

84,52

84,48

82,61

80,15

77,51

74,89

68,63

63,97

48,25

FVC

FEV1

Trước điều trị

Sau 1 tháng

Sau 2 tháng

Sau 3 tháng

Biểu đồ 3.4. Biến đổi các thông số VC, FVC, FEV1 theo thời gian

Giá trị trung bình tất các thông số thông khí phổi đều tăng dần sau 1, 2,

3 tháng kiểm soát và tăng rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,05).

Bảng 3.16. Mức thay đổi các thông số VC, FVC và FEV1 theo thời

gian so với trƣớc điều trị

Thời gian Sau 1 tháng (1) (n = 66) Sau 2 tháng (2) (n = 66) Sau 3 tháng (3) (n = 66) p*

n % n % n % % cải thiện so với trƣớc điều trị

< 12% 39 59,1 37 56,1 30

VC (%) ≥ 12% 27 40,9 29 43,9 36 54,5

< 12% 36 54,5 30 45,4 27

FVC (%) ≥ 12% 30 45,5 36 54,5 39 59,1

< 12% 28 42,4 13 19,7 11

FEV1(%) ≥ 12% 38 57,6 53 80,3 55 83,3 45,5 p1&2< 0,001 p2&3 < 0,001 p1&3 = 0,008 40,9 p1&2< 0,001 p2&3 < 0,001 p1&3 = 0,008 16,7 p1&2 = 0,005 p2&3 =0,048 p1&3 = 0,026

* Chi-squared test

Tỷ lệ bệnh nhân có VC, FVC, FEV1 tăng ≥ 12% so với trước điều trị

đều tăng dần theo thời gian (p < 0,005), nhưng rõ rệt nhất là tăng FEV1 ở

tháng thứ 2 và 3 (p < 0,05).

Bảng 3.17. Thay đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm

soát sau 1 tháng (n=66)

Mức kiểm soát ( ± SD)%

(min-max)

p*

Không kiểm Kiểm soát 1 Kiểm soát

Các chỉ tiêu soát (n=14) (1) phần (n=32) (2) tốt (n=20) (3)

79,4 ± 19,39 84,99 ± 15,46 87,23 ± 9,46 0,316 (49,4 – 117,7) (61,4– 121,1) (66,7 – 103,8)

FVC

71,7 ± 16,41 77,84 ± 14,16 81,06 ± 12,26 0,17 (47,4 – 101,9) (57,7 – 113,9) (46,0 – 100,6)

FEV1

58,05 ± 16,46 64,52 ± 18,21 67,23 ± 11,88 0,264 (38,5 – 90,6) (34,1 – 104,9) (37,5 – 89,4)

FEV1/FVC

71,54 ± 17,47 73,59 ± 14,16 71,18 ± 7,34 0,787 (46,0 – 112,0) (53,2 – 102,9) (61,9 – 86,9)

FEF25%-75%

42,71 ± 26,17 50,23 ± 25,67 43,18 ± 17,0 0,46 (15,7 – 90,3) (14,7 – 109,4) (18,7 – 92,3)

PEF

57,41 ± 16,7 62,19 ± 20,35 63,97 ± 13,97 0,565 (31,2 – 86,5) (22,6 – 101,4) (32,7 – 87,5)

FEF25%

47,0 ± 24,0 51,35 ± 23,55 48,79 ± 14,29 0,789 (18,6 – 83,1) (17,1 – 103,4) (24,0 – 70,6)

FEF50%

44,32 ± 25,01 49,54 ± 26,62 42,68 ± 21,88 0,594 (16,4 – 83,2) (13,1 – 112,1) (19,0 – 117,2)

FEF75%

45,46 ± 26,73 47,61± 23,64 38,51 ± 14,57 0,35 (13,8 – 108,7) (13,3 – 100,5) (20,0 – 76,5)

* Kruskal-Wallis H

Sau 1 tháng điều trị giá trị trung bình các thông số thông khí thay đổi

chưa có sự khác biệt theo mức độ kiểm soát (p > 0,05).

Bảng 3.18. Thay đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm

soát sau 2 tháng (n=66)

p*

Mức kiểm soát Các chỉ tiêu

( ± SD)% (min-max) Kiểm soát 1 phần (n=11) (2) 94,14 ± 13,66 Kiểm soát tốt (n=53) (3) 93,12 ± 13,11 Không kiểm soát (n=2) (1) 80,55 ± 7,0 0,396 VC (75,6 – 85,5) (55,8 – 105,9) (66,1 – 129)

77,25 ± 5,44 85,46 ± 14,44 84,59 ± 10,37 0,626 FVC (73,4 – 81,1) (56,6 – 107,4) (60,1 – 113,2)

61,0 ± 1,27 67,61 ± 19,99 76,93 ± 11,73 0,041 FEV1 (60,1 – 61,9) (36,9 – 90,6) (46,5 – 97,9)

77,15 ± 2,47 75,88 ± 16,96 83,79 ± 12,77 0,018 FEV1/FVC (75,4 – 78,9) (53,4 – 108,0) (58,9 – 115,7)

32,35 ± 2,33 54,75 ± 32,41 60,56 ± 20,77 0,197 FEF25%- 75% (30,7 – 34,0) (14,2 – 109,4) (25,8 – 113,2)

61,8 ± 14,14 63,39 ± 17,83 69,09 ± 14,88 0,459 PEF (51,8 – 71,8) (31,5 – 91,2) (31,5 – 107,1)

42,7 ± 1,13 46,58 ± 23,0 59,11± 18,7 0,095 FEF25% (41,9 – 43,5) (17,1 – 82,0) (25,2 - 113,2)

31,3 ± 1,84 50,78 ± 35,8 57,85 ± 21,86 0,249 FEF50% (30,0 – 32,6) (12,5 – 121,5) (23,7 – 119,2)

33,95 ± 10,68 45,06 ± 27,54 52,15 ± 21,49 0,37 FEF75% (26,4 – 41,5) (14,1 – 108,1) (22,5 – 123,1)

* Kruskal-Wallis H

Sau 2 tháng điều trị giá trị trung bình FEV1 và FEV1/FVC đều tăng rõ

rệt ở những bệnh nhân được kiểm soát so với những bệnh nhân không kiểm

soát và kiểm soát 1 phần (p < 0,05).

Bảng 3.19. Thay đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm

soát sau 3 tháng (n=66)

(

Mức kiểm soát ± SD)% (min-max)

p* Các chỉ tiêu Không kiểm soát (n=7) (1) Kiểm soát 1 phần (n=6) (2) Kiểm soát tốt (n=53) (3)

83,69 ± 12,9 91,57 ± 14,62 96,21 ± 14,02 VC 0,03 (65,6 – 107,3) (75,3 – 112,3) (60,3 – 130)

78,51 ± 13,93 85,87 ± 8,58 90,77 ± 11,2 FVC 0,026 (62,1 – 105,4) (76,7 – 100) (63 – 124,4)

63,53 ± 25,61 80,55 ± 14,65 85,36 ± 11,43 0,001 FEV1 (37,3 – 98,4) (61,5 – 103,2) (59,1 – 109,5)

72,2 ± 21,11 86,72 ± 16,13 88,36 ± 11,51 0,013 FEV1/ FVC (52,6 – 110,2) (67,0 – 104,2) (59,5 – 111,8)

42,09 ± 38,59 68,88 ± 26,04 70,47 ± 29,31 0,01 FEF25%- 75% (16,5 – 112,2) (27,7 – 105,7) (20,9 – 197,9)

58,2 ± 23,49 65,88 ± 18,52 75,74 ± 16,44 PEF 0,03 (29,9 – 91,4) (34,2 – 89,8) (33,8 – 124,4)

40,26 ± 29,23 58,52 ± 21,57 69,5 ± 20,64 0,004 FEF25% (15,5 – 86,3) (25,1 – 80,1) (19,2 – 121,4)

49,46 ± 44,27 63,43 ± 28,21 68,09 ± 27,46 0,029 FEF50% (14,4 – 131,0) (27,4 – 107,8) (20,2 – 184,5)

46,54 ± 35,59 68,45 ± 38,26 67,99 ± 33,97 0,030 FEF75% (18,8 – 109,8) (22,9 – 119,3) (22,3 – 246,6)

* Kruskal-Wallis H

Sau 3 tháng điều trị giá trị trung bình các thông số thông khí phổi đều

tăng rõ rệt ở những bệnh nhân được kiểm soát so với những bệnh nhân không

kiểm soát và kiểm soát 1 phần (p < 0,05).

Bảng 3.20: % cải thiện các thông số VC, FVC và FEV1 theo mức độ

kiểm soát sau 1 tháng (n=66)

Thời gian Không kiểm Kiểm soát 1 Kiểm soát

soát (n=14) phần (n=32) tốt (n=20) p*

n % n % n %

% cải thiện so với trƣớc điều trị < 12% 9 64,29 19 59,38 11 55,0 VC 0,863 ≥ 12% 5 35,71 13 40,62 9 45,0

< 12% 8 57,14 19 59,38 9 45,0 FVC 0,584 ≥ 12% 6 42,86 13 40,62 11 55,0

≥ 12%

57,14

59,38

55,0

< 12% 6 42,86 13 40,62 9 45,0 0,952 FEV1

*Fisher’s Exact test

12% chưa có sự khác biệt theo mức độ kiểm soát (p > 0,05).

Sau 1 tháng điều trị kiểm soát, tỷ lệ bệnh nhân tăng VC, FVC, FEV1 ≥

Bảng 3.21. % cải thiện các thông số VC, FVC và FEV1 theo mức độ

kiểm soát sau 2 tháng (n=66)

Mức kiểm Soát Không kiểm Kiểm soát 1 Kiểm soát

% cải thiện soát (n =2) phần (n =11) tốt (n =53) p*

so với trƣớc điều trị n % n % n %

< 12% 2 100,0 6 54,55 29 54,72 VC 0,661 ≥ 12% 0 0,0 5 45,45 24 45,28

< 12% 0 0,0 2 18,18 28 52,83 FVC 0,032 ≥ 12% 2 100,0 9 81,82 25 47,17

< 12% 1 50,0 5 45,45 7 13,21 0,019 FEV1 ≥ 12% 1 50,0 6 54,55 46 86,79

*Fisher’s Exact test

Sau 2 tháng điều trị kiểm soát, tỷ lệ bệnh nhân tăng FEV1 ≥ 12% ở

nhóm được kiểm soát cao hơn rõ rệt so với nhóm không kiểm soát và kiểm

soát 1 phần (86,79% so với 50% và 54,5%) (p < 0,05).

Bảng 3.22. % cải thiện các thông số VC, FVC và FEV1 theo mức độ

kiểm soát sau 3 tháng (n=66)

Mức kiểm soát

Không kiểm soát (n =7) Kiểm soát 1 phần (n =6) Kiểm soát tốt (n =53) p

n % n % n % % cải thiện so với trƣớc điều trị

< 12% 5 71,42 4 66,66 21 39,62 VC 0,156 ≥ 12% 2 28,58 2 33,34 32 60,38

< 12% 6 85,71 4 66,66 17 32,07 FVC 0,01 ≥ 12% 1 14,29 2 33,34 36 67,93

< 12% 4 57,14 1 16,66 6 11,32 0,015 FEV1 ≥ 12% 3 42,86 5 83,34 47 88,68

*Fisher’s Exact test

Sau 3 tháng điều trị kiểm soát, tỷ lệ bệnh nhân tăng FVC, FEV1 ≥ 12% ở nhóm được kiểm soát cao hơn rõ rệt so với nhóm không kiểm soát và kiểm

soát 1 phần (67,93% và 88,68% so với 14,29% và 42,86%; 33,34% và

83,34%) (p < 0,05).

3.1.4. Biến đổi mức độ kiểm soát và một số yếu tố liên quan đến mức độ kiểm soát

3.1.4.1. Biến đổi mức độ kiểm soát

Bảng 3.23. Biến đổi mức độ kiểm soát theo thời gian điều trị (n=66)

Thời gian

Sau 1 Tháng (1) Sau 2 tháng (2) Sau 3 tháng (3) p*

n % n % % n

Mức kiểm soát

14 21,2 2 3,0 10,6 0,043 7 Không kiểm soát

32 48,5 11 16,7 9,1 0,012 6 Kiểm soát 1 phần

20 30,3 53 80,3 53 80,3 0,004 Kiểm soát tốt

* Chi-square test

Tỷ lệ bệnh nhân được kiểm soát tăng dần theo thời gian điều trị, đặc biệt

sau tháng 2 và 3 với tỷ lệ là 80,3% (p < 0,05). Số bệnh nhân kiểm soát 1 phần và

không kiểm soát giảm rõ rệt theo thời gian điều trị (p < 0,05).

Bảng 3.24. Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 1 tháng (n = 66)

Bậc hen I II III IV p* (n=22) (n=30) (n=13) (n=1)

Mức

n % n % n % n % kiểm soát

Không kiểm soát 0 0,0 0 0,0 13 19,7 1 1,5 (n = 14)

0,0001 Kiểm soát 1 phần 2 3,0 30 45,5 0 0,0 0 0,0 (n = 32)

Kiểm soát tốt 20 30,3 0 0,0 0 0,0 0 0,0 (n = 20)

*Fisher’s Exact test

Sau 1 tháng điều trị bậc hen giảm tương ứng theo mức độ kiểm soát (p

< 0,001).

Bảng 3.25. Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 2 tháng (n = 66)

Bậc hen I II III IV p* (n=53) (n=11) (n=1) (n=1) Mức

n % n % n % n % kiểm soát

Không kiểm soát 0 0,0 0 0,0 1 1,5 1 1,5 (n = 2)

0,0002 Kiểm soát 1 phần 1 1,5 10 15,2 0 0,0 0 0,0 (n =11)

Kiểm soát tốt 52 78,8 1 1,5 0 0,0 0 0,0 (n = 53)

*Fisher’s Exact test

Sau 2 tháng điều trị bậc hen giảm rõ rệt tương ứng theo mức độ kiểm

soát (p < 0,001).

Bảng 3.26. Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 3 tháng (n = 66)

Bậc hen p* I (n = 56) II (n = 3) III (n = 3) IV (n = 4)

n % n % n % n % Mức kiểm soát

0 0,0 0 0,0 3 4,5 4 6,1 Không kiểm soát (n=4)

0,0001

3 4,5 3 4,5 0 0,0 0 0,0 Kiểm soát 1 phần (n=6)

53 80,3 0 0,0 0 0,0 0 0,0 Kiểm soát (n=53)

*Fisher’s Exact test

Sau 3 tháng điều trị, bậc hen giảm rõ rệt tương ứng theo mức độ kiểm

soát (p < 0.001).

3.1.4.2. Một số yếu tố liên quan đến mức độ kiểm soát

Bảng 3.27. Liên quan giữa mức độ kiểm soát với một số đặc điểm

lâm sàng sau 1 tháng (n = 66)

Không kiểm soát(1) (n=14) Kiểm soát 1 phần(2)(n=32) Kiểm soát tốt (3) (n=20) p

Mức kiểm soát Đặc điểm lâm sàng n % n % n %

Gầy 1 7,1 3 9,4 0 0,0

Bình thường 6 42,9 22 68,8 18 90,9 0,04*

Béo phì 50,0 7 21,9 2 10,0 7 BMI (kg/m2) ± SD) 22,79 ± 3,66 21,85 ± 2,96 21,34 ± 2,32 0,03** (

Sớm 1 7,1 7 21,9 6 30,0 Khởi phát 0,274* Muộn 13 92,9 25 78,1 14 70,0

Có 12 85,7 23 71,9 13 65,0 0,406* Tiền sử dị ứng Không 2 14,3 9 28,1 7 35,0

*Chi-squared test ** Kruskal Wallis test

Sau 1 tháng điều trị, ở nhóm bệnh nhân hen được kiểm soát tốt, tỷ lệ béo

phì thấp hơn rõ rệt so với nhóm kiểm soát 1 phần và không kiểm soát (10% so

với 21,9% và 50,0%) (p < 0,05). Tỷ lệ bệnh nhân khởi phát muộn và có tiền sử

dị ứng ở nhóm được kiểm soát thấp hơn so với mức độ kiểm soát 1 phần và

không kiểm soát nhưng chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

Bảng 3.28. Liên quan giữa mức độ kiểm soát với một số đặc điểm

lâm sàng sau 2 tháng (n = 66)

Mức kiểm soát Không kiểm Kiểm soát 1 Kiểm soát

soát (1) phần (2) tốt (3) p

(n = 2) (n = 11) (n = 53)

Đặc điểm lâm sàng n % n % n %

Gầy 0 0,0 0 0,0 4 7,5

Bình thường 0 0,0 6 54,5 40 75,5 0,027* BMI

Béo phì 2 100 5 45,45 9 17,0 (kg/m2)

± SD) 26,45 ± 1,77 23,48 ± 3,29 21,39 ± 2,67 0,007** (

Sớm 0 0,0 2 18,2 12 22,64 Khởi phát 0,718* Muộn 2 100 9 81,8 41 77,36

Có 2 100 6 54,4 40 75,5 Tiền sử dị 0,249* ứng Không 0 0,0 5 45,5 13 24,5

*Chi-squared test ** Kruskal Wallis test

Sau 2 tháng điều trị, ở nhóm bệnh nhân hen được kiểm soát tốt tỷ lệ béo

phì thấp hơn rõ rệt so với nhóm kiểm soát 1 phần và không kiểm soát (17% so

với 45,45% và 100,0%) (p < 0,05). Tỷ lệ bệnh nhân khởi phát muộn và có tiền

sử dị ứng chưa có sự khác biệt có ý nghĩa theo mức độ kiểm soát (p > 0,05).

Bảng 3.29. Liên quan giữa mức độ kiểm soát với một số đặc điểm

lâm sàng sau 3 tháng (n = 66)

Mức kiểm soát Không kiểm Kiểm soát 1 Kiểm soát

soát (1) phần (2) tốt (3) p (n = 7) (n = 6) (n = 53)

Đặc điểm lâm sàng n % n % n %

Gầy 0 0,0 0 0,0 4 7,7

BMI Bình thường 1 14,3 5 83,33 40 75,5 0,002*

(kg/m2) Béo phì 6 85,7 1 16,67 9 17,0

± SD) ( 24,99 ± 2,93 21,9 ± 2,49 21,49 ± 2,8 0,011**

Sớm 0 0,0 1 16,66 13 24,5 Khởi phát 0,315* Muộn 7 100 5 83,34 40 75,5

Có 7 100 4 66,66 38 69,8 Tiền dị 0,227* ứng Không 0 0,0 2 33,34 15 30,2

*Chi-squared test ** Kruskal Wallis test

Sau 3 tháng điều trị, ở nhóm bệnh nhân hen được kiểm soát tốt tỷ lệ

béo phì thấp hơn rõ rệt so với nhóm không kiểm soát (17% so với 85,7%) (p <

0,05). Tỷ lệ bệnh nhân khởi phát muộn và có tiền sử dị ứng chưa có sự khác

biệt có ý nghĩa theo mức độ kiểm soát (p > 0,05).

Bảng 3.30. Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố liên quan đến mức

độ kiểm soát hen sau 3 tháng

Mức kiểm soát

Các yếu tố Không kiểm soát (n=7) OR (p, 95%CI) Kiểm soát 1 phần (n=6) Kiểm soát tốt (n=53)

Giới: - Nam - Nữ

1 1,3 (1,0; 0,22 – 7,2) 1 0,5 (0,39; 0,08 - 2,51) 1 1,3 (0,66; 0,37 - 4,65)

BMI: - Bình thường 1 1 1

- Béo phì

0,05 (0,01; 0,006 - 0,46) 2,3 (0,65;0,25-25,22) 3,6 (0,009; 1,02-12,62)

Khởi phát bệnh: - Muộn - Sớm

1 0,36 (0,01; 0,06 - 4,664) 1 0,7 (1,0; 0,07 – 6,74) 1 3,9 (0,18; 0,46-32,94)

Tiền sử dị ứng: - Không - Có 1 0,34

(0,32; 0,04 -2,78) 1 0,7 (0,66; 0,12 - 4,63) 1 0,4 (0,28; 0,46 - 32,94)

Số lƣợng bạch cầu E: - Tăng - Bình thường 1 0,05 (0,007; 0,006 - 0,36) 1 1,35 (0,71; 0,27 - 6,64) 1 7,7 (0,04; 1,12-51,83)

Có mối liên quan giữa những người béo phì với mức độ hen không

được kiểm soát (OR = 0,05 [p = 0,01; %CL = 0,006 - 0,46]). Số lượng bạch

cầu E bình thường có liên quan chặt với mức độ hen được kiểm soát tốt sau 3

tháng (OR = 7,7 [p = 0,04; %CI = 1,12 - 51,83]. Không có mối liên quan giữa

giới, khởi phát bệnh, tiền sử dị ứng ở các bệnh nhân với mức độ kiểm soát

hen sau 3 tháng.

3.2. BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CÁC CYTOKINE HUYẾT THANH SAU ĐIỀU

TRỊ KIỂM SOÁT

3.2.1. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo thời gian điều trị

Bảng 3.31. Biến đổi nồng độ trung bình các cytokine huyết thanh

theo thời gian điều trị

Thời gian (n=66) (%)

Trƣớc điều trị (1) n % Sau 1 tháng (2) n % Sau 2 tháng (3) n % Sau 3 tháng (4) n % Cytokine (pg/ml)

60 90,9 64 97,0 66 100 65 98,5

Bình thường Tăng 6 9,1 2 3,0 0 0 1 1,5 p1&2 = 1,0 p1&4 = 0,859 IL-4

Trung vị** (min-max) 1,75 (0,25-22,61) 1,01 (0,15-41,23) 1,01 (0,39-5,01) 5,52 (2,26-12,58)

p1&2 = 0,13 p1&3 = 0,035 p1&4 = 0,001

61 92,4 64 97,0 66 100 64 97,0

0,25 (0,075-4,62)

0,075 (0,032-117,45)

Bình thường Tăng 5 7,6 2 3,0 0 0 2 3,0 p1&2 = 1,0 p1&4 = 1,0 IL-5

Trung vị** (min-max) 4,2 (0,31 -31,21) 0,75 (0,02 - 6,46)

38 57,6 32 48,5 1 1,5 60

11,97 (6,73-656,69)

6,73 (1,6-3808,52)

9,97 (7,3-64,91)

Bình thường Tăng 28 42,4 34 51,5 65 98,5 6 9,1 p1&2 = 0,002 p1&3 = 0,011 p1&4 = 0,001 90,9 p1&2 = 0,774 p1&3 = 0,042 p1&4 = 0,001 IL-13

Trung vị** (min -max) 1,6 (0,43-53,22)

23 34,8 52 78,8 61 92,4 63

Bình thường Tăng 43 65,2 13 21,2 5 7,6 3 4,5 p1&2 = 0,801 p1&3 = 0,159 p1&4 = 0,001 95,5 p1&2 = 0,113 p1&3 = 0,651 p1&4 = 0,001

TNF- α

Trung vị** (min -max) 8,77 (0,5-21,12) 4,5 (0,1-262,87) 0,5 (0,04-17,2) 0,1 (0,02 -32,31)

p1&2 = 0,01 p1&3 = 0,03 p1&4= 0,001

*Fisher’s Exact test ** Wilcoxon test

Sau điều trị kiểm soát tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ IL- 4 huyết thanh

bình thường và tăng không có sự khác biệt so với trước điều trị (p> 0,05),

nhưng giá trị trung bình nồng độ IL-4 tăng rõ rệt sau 3 tháng so với trước điều

trị (p < 0,05).

Sau điều trị kiểm soát tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ IL- 5 huyết thanh bình

thường và tăng không có sự khác biệt so với trước điều trị (p > 0,05), nhưng giá

trị trung bình nồng độ IL-5 giảm rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,05).

Sau điều trị kiểm soát tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ IL- 13 và TNF-α huyết

thanh bình thường tăng rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,05), đồng thời giá trị

trung bình nồng độ IL- 13 và TNF-α giảm rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,05).

Bảng 3.32. Biến đổi nồng độ IL-4 huyết thanh so với trƣớc điều trị

theo thời gian (n=66)

Sau 1 Sau 2 Sau 3 Thay đổi nồng độ

tháng (1) tháng (2) tháng (3) IL-4 so với trƣớc p

điều trị n % n % % n

p*1&2 = 0,001

Không 38 57,6 60 90,9 0,0 0 thay đổi

p*1&3 = 0,001

P*2&3 = 0,001

Giảm so với 6 6 9,1 6 9,1 9,1 trước điều trị

Tăng so với 22 33,3 0 0,0 60 90,9 trước điều trị

Trung vị **

(min - max) 1,01 (0,15-41,23) 1,01 (0,39-5,01) 5,52 (2,26-12,58) pa&1 = 0,13 pa&2 = 0,035 pa&3 = 0,001

* Chi – square test, ** Wilcoxon test a: IL-4 trước điều trị

Sau 3 tháng điều trị kiểm soát tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ IL-4 tăng so

với trước điều trị gặp cao nhất (90,9%) và nồng độ trung bình IL-4 tăng rõ rệt

so với trước điều trị (p < 0,001).

Bảng 3.33. Biến đổi nồng độ IL-5 huyết thanh so với trƣớc điều trị

theo thời gian (n = 66)

Sau 1 tháng (1) Sau 2 tháng (2) Sau 3 tháng (3) p

Thay đổi nồng độ IL-5 so với trƣớc điều trị n % n % n %

Không 34 51,5 55 83,3 0 0,0 thay đổi

Giảm so với 27 40,9 11 16,7 63 95,5 trước điều trị p*1&2= 0,001 p*1&3 = 0,010 p*2&3 = 0,042 Tăng so với 5 7,6 0 0,0 3 4,5 trước điều trị

0,75 (0,02 - 6,46) 0,25 (0,075-4,62) 0,075 (0,032-117,45) Trung vị ** (min – max) pa&1 = 0,002 pa&2 = 0,011 pa&3 = 0,001

* Chi – square test, ** Wilcoxon test , a: IL-5 trước điều trị

5 4,2

4

3

2

1 0,75

0,25

0,075

0 Sau 1 tháng

Sau 2 tháng

Sau 3 tháng

Trƣớc điều trị

Biều đồ 3.5. Biến đổi nồng độ trung bình IL-5 theo thời gian

Sau 3 tháng điều trị kiểm soát, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ IL-5 giảm so

với trước điều trị gặp cao nhất (95,5%) và nồng độ trung bình IL-5 giảm rõ rệt

so với trước điều trị (p < 0,001).

Bảng 3.34. Biến đổi nồng độ IL-13 huyết thanh so với trƣớc điều trị

theo thời gian (n=66)

Sau 1 tháng (1) Sau 2 tháng (2) Sau 3 tháng (3) p Thay đổi nồng độ IL-13 so với trƣớc điều trị n n % % n %

Không 0 13 19,7 0 0 0 thay đổi

p*1&2 = 0,003 p*1&3 = 0,776 p*2&3 = 0,027

Giảm so với 27 40,9 24 36,4 64 97 trước điều trị

Tăng so với 26 39,4 42 63,6 2 3,0 trước điều trị

Trung vị ** (min – max) 6,73 (1,6-3808,52) 9,97 (7,3-64,91) 1,6 (0,43-53,22) pa&1 = 0,801 pa&2 = 0,159 pa&3 = 0,001

* Chi – square test, ** Wilcoxon test , a: IL-13 trước điều trị

14 11,97

12 9,97

10

8

6 6,73

4

2 1,6

0 Sau 1 tháng

Sau 2 tháng

Sau 3 tháng

Trƣớc điều trị

Biều đồ 3.6. Biến đổi nồng độ trung bình IL-13 theo thời gian

Sau 3 tháng điều trị kiểm soát, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ IL-13 giảm

chiếm 97% và nồng độ trung bình IL-13 huyết thanh giảm rõ rệt so với trước

điều trị (p < 0,05).

Bảng 3.35. Biến đổi nồng độ TNF-α huyết thanh so với trƣớc điều

trị theo thời gian (n=66)

Sau 1 tháng (1) % n Sau 2 tháng (2) % n Sau 3 tháng (3) % n

9 13,6 7 10,6 0 0,0

p*1&2 = 0,001 p*1&3 = 0,029 p*2&3 = 0,389

48 72,8 53 80,3 62 93,94

9 13,6 6 9,1 4 6,06 Thay đổi nồng độ TNF-α so với trƣớc điều trị Không thay đổi Giảm so với trước điều trị Tăng so với trước điều trị

Trung vị ** (min – max) 4,5 (0,1-262,87) 0,5 (0,04-17,2) 0,1 (0,02 -32,31) pa&1 = 0,01 pa&3 = 0,03 pa&4= 0,001

* Chi – square test, ** Wilcoxon test, a: TNF-α trước điều trị

10 8,77

8

6 4,5

4

2 0,5

0,1

0 Sau 1 tháng

Sau 2 tháng

Sau 3 tháng

Trƣớc điều trị

Biều đồ 3.7. Biến đổi nồng độ trung bình TNF-α theo thời gian

Sau 3 tháng điều trị kiểm soát, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ TNF-α giảm

chiếm 93,94% và nồng độ trung bình TNF-α huyết thanh giảm rõ rệt so với

trước điều trị (p < 0,001).

3.2.2. Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm soát

Bảng 3.36. Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ

kiểm soát sau 1 tháng (n=66)

n (%)

Mức kiểm soát p Không kiểm Kiểm soát 1 Kiểm soát tốt

soát (n=14) phần (n=32) (n=20)

31 (47) Cytokine pg/ml) Bình thường 13 (19,7) 20 (30,3) 0,47* IL-4 1 (1,5) Tăng 1 (1,5) 0 (0)

1,01 Trung vị 2,74 1,01 0,26** (min -max) (1,01 – 41,23) (0,2 – 35,12) (0,15 – 7,64)

31 (47) Bình thường 13 (19,7) 20 (30,3) 0,47* 1 (1,5) Tăng 1 (1,5) 0 (0)

IL-5 0,5 Trung vị 0,75 0,75 0,744** (min -max) (0,075 – 5,41) (0,075 – 6,46) (0,075 – 2,15)

Bình thường 6 (9,1) 13 (19,7) 13 (19,7) 0,225* Tăng 8 (12,1) 19 (28,8) 7 (10,6) IL-13 Trung vị 11,97 19,47 6,73 0,015** (min -max) (1,8 – 3808,52) (1,6 - 2958,57) (1,1 - 101,64)

Bình thường 10 (15,2) 27 (40,9) 15 (22,7) 0,532* Tăng 4 (6,1) 5 (7,6) 5 (7,6) TNF-α Trung vị 0,6 1,5 0,4 0,033** (min -max) (0,02 – 262,87) (0,1 – 29,31) (0,1 – 13,39)

* Fisher’s Exact Test **Kruskal Wallis test Sau 1 tháng điều trị kiểm soát, nồng độ trung bình các IL-13 và TNF-α

huyết thanh ở bệnh nhân hen được kiểm soát tốt giảm rõ rệt so với bệnh nhân

không kiểm soát và kiểm soát 1 phần (p < 0,05); nồng độ trung bình IL-4 và

IL-5 huyết thanh ở các bệnh nhân thay đổi không khác biệt theo mức độ kiểm

soát (p > 0,05).

Bảng 3.37. Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ

kiểm soát sau 2 tháng (n=66)

n (%)

Mức kiểm soát p

Không kiểm soát (n =2) Kiểm soát 1 phần (n =11) Kiểm soát tốt (n =53) Cytokine (pg/ml)

Bình thường 2 (3,0) 11 (16,7) 53 (80,3) 0.5* IL-4 Tăng 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Trung vị 1,01 2,01 1,01 1,0** (min -max) (1,01 – 2,01) (0,1 – 3,01) (0,39 – 5,03)

Bình thường 2 (3,0) 11 (16,7) 53 (80,3) 0,45* Tăng 0 (0) 0 (0) 0 (0) IL-5 Trung vị 0,75 0,75 0,34 1,0* (min -max) (0,05 – 0,75) (0,03 – 0,9) (0,075 – 4,62)

Bình thường 0 (0) 0 (0) 52 (78,8) 0,032* IL-13 Tăng 2 (3,0) 11 (16,7) 1 (1,5)

Trung vị 11,97 9,97 6,7 0,01** (min -max) (11,97 – 17,7) (1,97 – 23,94) (1,19 – 64,91)

Bình thường 2 (3,0) 11 (16,7) 48 (72,7) 0,04* Tăng 0 (0) 0 (0) 5 (7,6) TNF-α Trung vị 1,13 0,5 0,5 0,03** (min -max) (0,5 – 1,13) (0,1 – 3,5) (0,2 – 17,21)

* Fisher’s Exact Test **Kruskal Wallis test Sau 2 tháng điều trị kiểm soát, nồng độ trung bình IL-13 và TNF-α

huyết thanh ở bệnh nhân được kiểm soát tốt giảm rõ rệt so với bệnh nhân

không kiểm soát và kiểm soát 1 phần (p < 0,05); nồng độ trung bình IL-4 và

IL-5 huyết thanh ở các bệnh nhân thay đổi không khác biệt theo mức độ kiểm

soát (p > 0,05).

Bảng 3.38. Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ

kiểm soát sau 3 tháng (n=66)

Mức kiểm soát n (%)

p Không kiểm Kiểm soát 1 Kiểm soát tốt Cytokine

soát (n = 7) phần (n = 6) (n = 53) (pg/ml)

Bình thường 7 (10,6) 6 (9,1) 52 (78,8) 1,0* IL-4 Tăng 0 (0) 0 (0) 1 (1,5)

Trung vị 5,52 5,52 4,21 0,661** (min -max) (4,46- 7,64) (4,46 - 6,58) (2,26 -12,58)

Bình thường 6 (9,1) 5 (7,6) 53 (80,3) 0,036* Tăng 1 (1,5) 1 (1,5) 0 (0) IL-5 Trung vị 0,6 0,5 0,1 0,010** (min -max) (0,013-117,45) (0,075-16,65) (0,075-1,82)

4 (6,1) Bình thường 6 (9,1) 50 (75,8) 0,026* IL-13 Tăng 3 (4,5) 0 (0) 3 (4,5)

Trung vị 2,26 1,93 1,6 0,036** (min -max) (1,6- 53,22) (1,6- 2,26) (0,3 - 53,22)

Bình thường 4 (6,1) 6 (9,1) 53 (80,3) 0,001* Tăng 3 (4,5) 0 (0) 0 (0) TNF-α Trung vị 1,0 0,8 0,1 0,014** (min -max) (0,1 - 32,31) (0,02 - 4,65) (0,06 - 1,62)

* Fisher’s Exact Test **Kruskal Wallis test Sau 3 tháng điều trị kiểm soát, nồng độ trung bình IL-5, IL-13 và TNF-

α huyết thanh ở bệnh nhân được kiểm soát tốt giảm rõ rệt so với bệnh nhân

không kiểm soát và kiểm soát 1 phần (p < 0,05); nồng độ trung bình IL-4

huyết thanh ở các bệnh nhân thay đổi không khác biệt theo mức độ kiểm soát

(p > 0,05).

3.2.3. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát sau 3 tháng điều trị

Bảng 3.39. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng

Thay đổi cytokine sau điều trị

IL-4: Giảm so với trước điều trị Tăng so với trước điều trị IL-5: Giảm so với trước điều trị Tăng so với trước điều trị IL-13: Giảm so với trước điều trị Tăng so với trước điều trị TNF-α: Giảm so với trước điều trị Tăng so với trước điều trị p 0,08 1,0 0,029 0,67 0,035 0,086 0,015 0,46 OR 1 1,25 9,46 1 4,33 1 0,24 1

độ các cytokine huyết thanh với mức độ đƣợc kiểm soát tốt sau 3 tháng 95%CI 0,123-10,73 0,13-11,72 0,78-113,69 0,52-106,43 0,25-74,31 0,62-67,32 0,04 – 12,73 0,05 – 14,24 Có mối liên quan giữa giảm nồng độ IL-5, IL-13 và TNF-α so với trước

điều trị với mức độ hen được kiểm soát tốt ở bệnh nhân sau 3 tháng.

Bảng 3.40. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng

độ các cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát 1 phần sau 3 tháng

Thay đổi cytokine sau điều trị

IL-4: Giảm so với trước điều trị Tăng so với trước điều trị IL-5: Giảm so với trước điều trị Tăng so với trước điều trị IL-13: Giảm so với trước điều trị Tăng so với trước điều trị TNF-α: Giảm so với trước điều trị Tăng so với trước điều trị OR 1,18 1 1 0,172 1 2,2 1 0,26 p 0,808 0,62 0,085 0,025 0,64 0,027 0,23 0,032 95%CI 0,31 – 4,44 0,61 – 3,78 0,042-2,81 0,013-2,24 0,76 – 8,73 0,53 – 9,15 0,04-3,42 0,02-3,02

Có mối liên quan giữa tăng nồng độ IL-5, IL-13, TNF-α so với trước

điều trị với mức độ kiểm soát hen 1 phần ở bệnh nhân sau 3 tháng.

Bảng 3.41. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng

độ các cytokine huyết thanh với mức độ hen không kiểm soát sau 3 tháng

Thay đổi cytokine sau điều trị OR p 95%CI

IL-4:

Giảm so với trước điều trị 1 0,62 0,29 -17,62

Tăng so với trước điều trị 1,8 0,50 0,179 -18,07

IL-5:

Giảm so với trước điều trị 1 0,72 0,08-1,46

Tăng so với trước điều trị 0,211 0,02 0,01-2,67

IL-13:

Giảm so với trước điều trị 1 0,82 0,043 – 1,26

Tăng so với trước điều trị 0,1 0,02 0,006 - 1,87

TNF-α:

Giảm so với trước điều trị 1 0,52 0,16 – 1,82

Tăng so với trước điều trị 0,02 0,041 0,002- 2,7

Có mối liên quan giữa tăng nồng độ IL-5, IL-13, TNF-α so với trước

điều trị với mức độ hen không kiểm soát ở bệnh nhân sau 3 tháng: IL-5

(OR=0,21; p=0,02; 95%CL=0,01-2,67); IL-13 (OR=0,1; p=0,02; 95%CL =

0,006 - 1,87); (OR=0,02; p = 0,04; 95%CL= 0,002- 2,7).

CHƢƠNG 4

BÀN LUẬN

4.1. BIẾN ĐỔI LÂM SÀNG, THÔNG KHÍ PHỔI VÀ MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT

4.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trƣớc điều trị kiểm soát

4.1.1.1. Phân bố về tuổi và giới

Các nghiên cứu cho thấy HPQ có thể gặp ở mọi lứa tuổi, tuy nhiên tỷ lệ

gặp ở các nhóm tuổi cũng khác nhau trong từng nghiên cứu. Nguyễn Văn

Đoàn và CS (2011) khi nghiên cứu thực trạng HPQ ở Việt Nam gặp nhóm

tuổi 21-40 chiếm tỷ lệ 26%, nhiều hơn trong các nhóm tuổi khác [4]. Hsu J.Y.

và CS (2018) nghiên cứu trên 504 bệnh nhân HPQ thấy nhóm (25- 44) tuổi

gặp nhiều nhất, chiếm 29% [82]. Chi C.H. và CS (2016) đa phần gặp HPQ

trong độ tuổi (24-58) [67]. Nghiên cứu của chúng tôi tuổi trung bình của bệnh

nhân nghiên cứu là 45,3 ± 16,82 tuổi, trong đó nhóm tuổi 30-39 chiếm tỷ lệ

cao nhất (27,3%) và nhóm tuổi < 20 có tỷ lệ thấp nhất (3,0%). Như vậy các

bệnh nhân nghiên cứu chủ yếu là trung niên. Kết quả này cũng tương tự với

các tác giả trong và ngoài nước trước đó: Tạ Bá Thắng (2002) các bệnh nhân

có độ tuổi trung bình là 45,2 ± 16,9 tuổi [33]. Nghiên cứu của Lê Văn Nhi

(2010) cũng cho độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 42,54 ± 16,64 tuổi [61].

Chi C.H. và CS (2016) thấy tuổi trung bình của bệnh nhân nghiên cứu là 42,7

± 10,0 tuổi [67]. Tuy nhiên Ohwada A. và CS (2011) gặp ở độ tuổi HPQ trẻ

hơn 36,8 ± 10,2 tuổi [51]. Nhìn chung độ tuổi trung bình mắc HPQ thường

gặp là trẻ và trung niên. Theo Sears M.R. và CS (2003) bệnh nhân thường

khởi phát bệnh từ tuổi trẻ, lui bệnh ở tuổi dậy thì, nhưng sau đó lại tái phát ở

tuổi >26 (45%), do vậy độ tuổi trong các nghiên cứu sẽ khác nhau [83].

Về giới: Ảnh hưởng của giới tính lên sự phát triển HPQ đã được chứng

minh qua nhiều nghiên cứu. Các nghiên cứu đều chỉ ra tỷ lệ hen ở nữ cao hơn

nam. Theo Huỳnh Anh Kiệt và CS (2013) nghiên cứu 108 bệnh nhân thấy tỷ

lệ nữ là 65,74%, nam là 34,26% [84]. Tô Mỹ Hương và CS (2011) nghiên cứu

138 bênh nhân cũng cho kết quả nữ nhiều hơn nam (tỷ lệ nữ/nam là 67/41)

[85]. Bhat A.C. và CS (2016) trong số 181 bệnh nhân nghiên cứu gặp 62,4%

là nữ, 37,6% là nam giới [86]. Chi C.H và CS (2016) gặp tỷ lệ HPQ ở nữ là

65,2%, nam là 34,7% [67]. Ohwada A. và CS (2011) gặp tỷ lệ HPQ ở nữ là

73,3% và nam là 26,7% [51]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi gặp tỷ lệ nữ

là 66,7% và nam là 33,3%, cũng tương tự như các nghiên cứu. Theo các

nghiên cứu cho thấy nam thường có tỷ lệ mắc HPQ từ nhỏ nhiều hơn, nhưng

đến khi trưởng thành tỷ lệ mắc HPQ ở nữ lại nhiều hơn nam [1].

4.1.1.2. Tiền sử của bản thân và gia đình

HPQ và các bệnh dị ứng có mối liên quan chặt chẽ với nhau, do vậy

khai thác tiền sử dị ứng của bệnh nhân sẽ đóng vai trò quan trọng trong chẩn

đoán, đánh giá kiểu hình và điều trị bệnh [23], [87]. Kết quả nghiên cứu của

chúng tôi cho thấy tỷ lệ bệnh nhân HPQ có kèm theo các bệnh dị ứng là khá

cao, chiếm 74,2%. Nhìn chung yếu tố cơ địa dị ứng ở bệnh nhân HPQ chiếm

khoảng 30% - 60%, trong đó chủ yếu là viêm mũi dị ứng kèm theo [23].

Nguyễn Văn Đoàn (2013) thấy hơn 80% người mắc HPQ có các bệnh dị ứng

kèm [23]. Theo Howrth P. (2016) sự hiện diện của cơ địa dị ứng làm tăng

nguy cơ nhập viện và tăng dự báo kiểm soát HPQ kém [87]. Tạ Bá Thắng

(2001) nghiên cứu 95 bệnh nhân hen thấy các bệnh dị ứng kèm theo chiếm tới

53,6% [33]. Sở dĩ các bệnh dị ứng kèm theo HPQ chiếm tỷ lệ cao, đặc biệt

viêm mũi dị ứng thường hay đi song hành với HPQ vì chúng có cùng yếu tố

khởi phát, có cơ chế bệnh sinh tương tự HPQ [23], [87].

Về tiền sử dị ứng của người thân trong gia đình: các nghiên cứu hiện

nay cho thấy yếu tố di truyền rất phổ biến trong phát triển HPQ: chiếm tỷ lệ

35 - 70% ở người HPQ [1], [23]. Trong nghiên cứu của chúng tôi tiền sử dị

ứng của gia đình ở các bệnh nhân gặp 33,33%. Theo Nguyễn Hoàng Phương

(2018) thấy bệnh nhân HPQ có tiền sử gia đình mắc HPQ và các bệnh dị ứng

khác là 41,67% [60]. Vũ Thị Hồng (2016) khi nghiên cứu 50 bệnh nhân HPQ

thấy có 48% bệnh nhân HPQ có tiền sử gia đình mắc hen và các bệnh dị ứng

khác [59]. Nguyễn Văn Đoàn (2011) nghiên cứu thực trạng HPQ tại Việt

Nam thấy 42,7% thành viên trong gia đình bệnh nhân HPQ có ít nhất một

bệnh dị ứng [4]. Như vậy các nghiên cứu đều cho thấy tiền sử dị ứng của gia

đình ở bệnh nhân HPQ tương đối cao. Yếu tố khói thuốc lá đóng một vai trò

rất lớn trong việc làm khởi phát cơn HPQ và làm cơn HPQ nặng thêm [1].

Theo Nguyễn Văn Đoàn (2011) gặp 23,9% bệnh nhân HPQ có tiền sử hút

thuốc [4]. Tác giả Braido F. (2013) gặp 43% bệnh nhân HPQ có tiền sử hút

thuốc và đây là một trong những yếu tố hàng đầu làm khởi phát hen dị ứng và

làm tình trang bệnh khó kiểm soát hơn [30]. Nghiên cứu của chúng tôi gặp tỷ

lệ bệnh nhân có tiền sử hút thuốc là 12,1%, thấp hơn so với các nghiên cứu

khác. Sự khác biệt này có thể do đối tượng nghiên cứu của chúng tôi đa phần

là gặp ở nữ không hút thuốc, nên tỷ lệ hút thuốc thấp.

4.1.1.3. Đặc điểm lâm sàng

- Thời gian mắc bệnh:

Bệnh nhân HPQ thường bị bệnh từ khi nhỏ, nhiều người bị dai dẳng

cho đến khi trưởng thành, do vậy thời gian mắc của bệnh nhân thường kéo dài

[1]. Thời gian mắc bệnh trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu của

chúng tôi là 8,44 ± 6,52 năm, trong đó tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh ≥ 5 năm gặp

nhiều nhất (66,7%). Các nghiên cứu trong và ngoài nước cũng cho kết quả

tương tự: Holguin F. và CS (2011) cho rằng quá nửa số bệnh nhân hen khởi

phát bệnh trước 12 tuổi [88]. Sears M.R. và CS (2003) thấy có 28,1% bệnh

nhân hen từ nhỏ và duy trì liên tục cho đến năm 26 tuổi, 45% tái phát ở người

trưởng thành [83]. Chu Thị Cúc Hương (2008) thấy bệnh nhân có thời gian

mắc ≥ 5 năm là 81,9% [89]. Theo Reed C.E. (2019) cho rằng ở bệnh nhân có

thời gian mắc bệnh lâu năm thường bệnh nặng (hen bậc III, IV) [90]. Những

bệnh nhân HPQ trong nghiên cứu của chúng tôi đều điều trị tại Trung tâm dị

ứng miễn dịch lâm sàng, bệnh viện Bạch Mai thường là những bệnh nhân

nặng, mắc bệnh lâu năm từ các bệnh viện khác chuyển đến, do vậy có thể đây

là lý do chính tỷ tạo nên lệ bệnh nhân có thời gian mắc ≥ 5 năm nhiều hơn.

- Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị kiểm soát:

+ Đặc điểm BMI: mối liên quan giữa béo phì và HPQ đang được quan

tâm nghiên cứu. Theo Mohanan S. và CS (2014) các yếu tố đóng góp vào bệnh

sinh của HPQ ở người béo phì bao gồm các yếu tố cơ học, tình trạng viêm và

đáp ứng miễn dịch bị thay đổi [91]. Kết quả của chúng tôi thấy đa số bệnh

nhân có BMI trong giới hạn bình thường (69,7%), chỉ có 24,2% bệnh nhân

béo phì. Các nghiên cứu cho thấy những người béo phì có nguy cơ bị hen cao

hơn và tỷ lệ kiểm soát thấp hơn so với người có BMI bình thường [92].

Nghiên cứu hồi cứu NHANES I (1971-1975), II (1976-1980) và III (1988-

1994), gặp tỷ lệ béo phì ở nhóm HPQ là 21,3-32,8%, tăng cao hơn so với

nhóm không HPQ (14,6-22,8%) [91]. Một số nghiên cứu khác lại cho thấy

bệnh nhân HPQ có béo phì thường gặp ở kiểu hình hen không dị ứng [1], [5],

[23]. Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi phần lớn có yếu tố dị ứng kèm theo,

chiếm tỷ lệ 69%, có thể đây là lý do gặp bệnh nhân HPQ kèm béo phì chiếm

tỷ lệ thấp.

+ Khởi phát bệnh: hiện nay khởi phát bệnh được đánh giá là một kiểu

hình lâm sàng bởi nó liên quan đến đáp ứng sau điều trị kiểm soát. Những

bệnh nhân kiểu hình khởi phát muộn bệnh thường nặng, điều trị corticosteroid

tại chỗ đáp ứng kém hơn toàn thân. Chúng tôi gặp tỷ lệ bệnh nhân khởi phát

muộn là 78,8%. Kết quả này cao hơn các nghiên cứu của các tác giả: Nguyễn

Văn Đoàn và CS (2011) gặp 43,6% bệnh nhân HPQ có khởi phát muộn [4].

Holguin F. và CS (2011) khi khảo sát 1049 bệnh nhân HPQ, thấy tỷ lệ khởi

phát bệnh sau 12 tuổi là 48% [88]. Mirabelli M.C. và CS (2013) nghiên cứu

12.216 người HPQ thấy 58% là khởi phát muộn [93]. Theo Bhat A.C (2016)

cho rằng ở những bệnh nhân khởi phát muộn bệnh thường nặng [86]. Tỷ lệ

khởi phát muộn ở bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi cao có thể do địa điểm

nghiên cứu tại bệnh viện trung ương nên các bệnh nhân thường là nặng, mắc

bệnh lâu năm.

+ Biểu hiện triệu chứng ban ngày và ban đêm: Theo dõi xuất hiện các

triệu chứng ban ngày trên bệnh nhân, chúng tôi nhận thấy trước điều trị có

đến 98,5% bệnh nhân có triệu chứng ban ngày ít nhất 1lần/ tuần. Kết quả này

tương tự với các tác giả trước đó như: Nguyễn Hoàng Phương (2018) trước

điều trị gặp 100% bệnh nhân có triệu chứng ban ngày/ tuần [60]. Vũ Thị Mai

(2007) gặp 83,87% bệnh nhân có triệu chứng ban ngày/ tuần [94]. Nghiên cứu

của Neffen H. và CS (2005) chỉ gặp 56% bệnh nhân HPQ có triệu chứng ban

ngày [95].Về biểu hiện các triệu chứng ban đêm, chúng tôi gặp 75,7% bệnh

nhân có triệu chứng về đêm ít nhất 1lần/ tuần. Theo Kalolella A.B. (2016)

triệu chứng về đêm là rất phổ biến trong những trường hợp kiểm soát HPQ

kém (có đến 61% bệnh nhân HPQ được báo cáo có triệu chứng về đêm, đòi

hỏi bệnh nhân phải uống thuốc vào ban đêm và hạn chế hoạt động của bệnh

nhân vào ngày hôm sau [96]. Neffen H. và CS (2005) thấy có 51% bệnh nhân

bị đánh thức vào ban đêm bởi bệnh và hơn một nửa bệnh nhân phải nhập viện

[95]. Triệu chứng về đêm cũng là một tiêu chí đánh giá HPQ chưa được kiểm

soát bệnh hoặc kiểm soát kém [96]. Tần xuất xuất hiện triệu chứng ban ngày

và đêm còn phụ thuộc vào mức độ bệnh và tình trạng điều trị kiểm soát trước

đó [6]. Bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi chủ yếu là mức độ nặng và

chưa được điều trị kiểm soát nên gặp nhiều triệu chứng về đêm hơn.

+ Về điểm ACT: Khi đánh giá thang điểm ACT ở các bệnh nhân, chúng

tôi nhận thấy giá trị trung bình điểm ACT là (17,71 ± 2,83) điểm, trong đó số

bệnh nhân có điểm ACT < 20 điểm gặp nhiều nhiều nhất (69,7%) và không

có bệnh nhân có điểm ACT; 25 điểm. Kết quả này thấp hơn với tác giả

Nguyễn Hoàng Phương (2018), gặp 100% bệnh nhân hen có điểm ACT dưới

20 trước kiểm soát [60], nhưng cao hơn nghiên cứu của Bùi Thị Hương và CS

(2016) gặp 43,33% bệnh nhân HPQ có điểm ACT dưới 20 [97]. Huỳnh Anh

Kiệt và CS (2013) gặp 37,04% bệnh nhân HPQ có điểm ACT dưới 20 [84].

Theo một nghiên cứu thực hiện năm 2008 ở 5 nước Tây Âu là Pháp, Đức,

Italia, Tây Ban Nha và Anh, có tới 56,6% trong số 3619 người bệnh HPQ ≥

18 tuổi có số điểm ACT dưới 20 điểm (chưa đạt được kiểm soát hen) [98].

Như vậy phần lớn bệnh nhân vẫn chưa được kiểm soát trong cộng đồng.

+ Phân bậc hen (Mức độ bệnh): Trước điều trị kiểm soát, kết quả nghiên

cứu của chúng tôi cho thấy số bệnh nhân bậc II gặp tỷ lệ nhiều nhất (39,4%),

tiếp đến bệnh nhân bậc IV là 28,8%, bệnh nhân bậc III là 21,2% và thấp nhất là

bệnh nhân bậc I (10,6%). Chu Thị Cúc Hương (2008) gặp chủ yếu là hen bậc

III và bậc IV, lần lượt chiếm tỷ lệ là 41,5% và 30,9% [89]. Huỳnh Anh Kiệt và

CS (2013) lại gặp phần lớn là HPQ bậc I chiếm tỷ lệ là 43,52%, thấp nhất là

hen bậc IV (15,74%) [84]. Reed C.E. (2019) gặp hen bậc III, IV nhiều hơn so

với hen bậc I, II [90]. Các mức độ nặng nhẹ của HPQ phụ thuộc nhiều yếu tố:

thời điểm phát hiện bệnh, đã được điều trị kiểm soát chưa, đáp ứng với điều trị

kiểm soát. Đa số các tác giả cho rằng vấn đề quan trọng để giảm mức độ nặng

của HPQ là phát hiện và can thiệp điều trị sớm, tích cực các đợt cấp cũng như

điều trị kiểm soát sớm và lâu dài [6], [23], [26], [28].

4.1.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng

- Kết quả công thức máu ngoại vi:

Trong công thức máu ở bệnh nhân HPQ, số lượng và công thức bạch cầu

được quan tâm nhiều hơn các thông số khác bởi chúng có vai trò đánh giá

kiểu hình viêm (viêm tăng bạch cầu E hay N) [99]. Kết quả nghiên cứu của

chúng tôi gặp tỷ lệ bệnh nhân có tăng số lượng bạch cầu là 62,1% và 50% bệnh

nhân tăng bạch cầu N, 68,2% bệnh nhân tăng bạch cầu E. Lê Thị Thu Hương

(2017) gặp 81,6% bệnh nhân HPQ có tăng số lượng bạch cầu, 66,4% bệnh

nhân có tăng bạch cầu N và 32% tăng bạch cầu E [100]. Nguyễn Diệu Thúy

(2015) gặp 81,7% bệnh nhân có tăng số lượng bạch cầu, trong đó 54,8% bệnh

nhân tăng bạch cầu N, 30,4% có tăng bạch cầu E [101]. Tác giả Lê Thị Hồng

Hanh (2011) thấy 46,15% bệnh nhân HPQ nhập viện có tăng số lượng bạch

cầu, nhưng chỉ có 18,46% bệnh nhân có tăng bạch cầu E [102]. Tỷ lệ tăng số

lượng bạch cầu E trong nghiên cứu của chúng tôi gặp cao hơn so với nghiên

cứu của các tác giả trên. Theo Shehata I.H. và CS (2017) thấy ở những bệnh

nhân hen có tiền sử dị ứng có sự gia tăng đáng kể số lượng bạch cầu E trong

máu [103]. Norzila M.Z. và CS (2000) cho rằng số lượng bạch cầu E trong

HPQ phụ thuộc vào tình trạng dị ứng của bệnh nhân và tình trạng sử dụng

thuốc chống viêm [16]. Một nghiên cứu khác cho lại cho thấy có đến 50%

bệnh nhân HPQ không có tăng bạch cầu E, 16% bệnh nhân chỉ tăng bạch cầu

N đơn thuần, 28% bệnh nhân vừa có tăng bạch cầu N và bạch cầu E [104].

Như vậy thay đổi của số lượng và công thức bạch cầu không đồng nhất trong

các nghiên cứu, có thể do khác nhau về kiểu hình viêm và sử dụng thuốc

chống viêm của bệnh nhân [5], [10],[16].

- Đặc điểm các thông số thông khí phổi:

Đo TKP có vai trò quan trọng trong HPQ: xác định chẩn đoán, đánh giá

mức độ bệnh làm cơ sở cho lựa chọn điều trị ban đầu thích hợp và theo dõi

đáp ứng điều trị. Do vậy trước khi điều trị kiểm soát TKP là xét nghiệm bắt

buộc đối với các bệnh nhân. Ở các bệnh nhân nghiên cứu, giá trị trung bình

các thông số TKP của các bệnh nhân trước điều trị kiểm soát như FVC, FEV1,

FEV1/FVC, FEF25%- 75% , PEF, FEF25%, FEF50%, FEF75% đều giảm so với bình

thường. Nguyễn Hoàng Phương (2018) nghiên cứu 120 bệnh nhân HPQ ngoài

đợt cấp thấy giá trị trung bình của PEF (%), FEV1 (%), FVC (%) và

FEV1/FVC (%) lần lượt là 42,65  13,84%; 52,01  10,43%; 81,56  14,44%

và 64,55  9,50%, đều giảm so với bình thường [60]. Ohwada A. và CS

(2011) nghiên cứu ngẫu nhiên 45 bệnh nhân HPQ tuổi từ 17 - 62 tuổi, thấy

giá trị FEV1 (%) là 88,96 ± 13,12%, PEF (%) là 68,53 ± 15,07%, FEF50% là

64,44 ± 20,02%, FEF75% là 51,57 ± 23,64% và FEF25–75% là 69,61 ± 21,83%,

FEV1/FVC (%) là 80,47 ± 8,86% [51]. Chi C.H. và CS (2016) trong một

nghiên phân tích 23 bệnh nhân HPQ trước điều trị kiểm soát thấy FEV1 là

79,01 ± 17,89%, FEV1/FVC 65,86 ± 10,28%, PEF 85,39 ± 24,14%, FEF50%

41,43 ± 21,17%, FEF75% 37,23 ± 21,61%, MMEF 42,69 ± 22,46%, cũng đều

giảm [67]. Birajdar G.và CS (2017) trong một nghiên cứu chức năng phổi ở

bệnh nhân HPQ trước điều trị kiểm soát cũng cho kết quả tương tự [105]. Hầu

hết các kết quả nghiên cứu đều cho thấy các thông số TKP đều giảm ở những

bệnh nhân chưa được điều trị kiểm soát. Các hướng dẫn hiện nay cho rằng giá

trị FEV1 còn có giá trị tiên đoán kết quả kiểm soát trong tương lai ở bệnh nhân

HPQ [51], [60].

- Nồng độ các cytokine huyết thanh:

Các cytokine đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh và liên quan đến

đánh giá mức độ bệnh, theo dõi tiến triển và đáp ứng điều trị kiểm soát [10].

Các cytokine được sản xuất từ lympho Th2 như IL-4, IL-5, IL-13 là những

cytokine quan trọng trong đáp ứng viêm ở HPQ nói chung, đặc biệt là HPQ dị

ứng [37]. Kết quả ở các bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi cho thấy: trước

điều trị kiểm soát, đa số bệnh nhân có nồng độ IL-4 và IL-5 trong giới hạn

bình thường với tỷ lệ lần lượt là 90,9% và 92,4%. Số bệnh nhân có nồng độ

IL-13 bình thường chiếm tỷ lệ 57,6% và tăng chiếm 42,4%. Số bệnh nhân có

nồng độ TNF-α tăng chiếm tỷ lệ cao hơn so với số bệnh nhân có nồng độ

TNF-α bình thường (65,2% so với 34,8%). Như vậy trước điều trị kiểm soát

nồng độ TNF-α huyết thanh tăng ở chủ yếu ở các bệnh nhân. Lê Thị Thu

Hương và CS (2017) cho thấy nồng độ IL-5 tăng ở bệnh nhân HPQ so với

nhóm chứng khỏe mạnh {1,49 pg/ml (0,005- 2,8) so với 0,08 (0,02- 14,58), p

= 0,0001}[100]. Lee Y.C. (2016) cho rằng nồng độ IL-5 tăng cả ở nhóm HPQ

dị ứng và không dị ứng so với nhóm chứng sau khi kích thích với dị nguyên

[70]. Theo Russo C. và CS (2005) thấy nồng độ IL-4, IL-5 thay đổi rất sau

dùng thuốc chống viêm, chúng thường giảm nhanh ở những bệnh nhân HPQ

khi được sử dụng một liều lượng nhỏ corticosteroid [43]. Theo Lama M. và CS

(2011) thấy nồng độ IL-4 tăng ở nhóm HPQ chưa sử dụng corticosteroid so

với nhóm chứng {(52,25  21,91) pg/ml so với (32,81  16,28) pg/ml, p <

0,001)} [106]. Các nghiên cứu chủ yếu đánh giá thay đổi của nồng độ các

cytokine sau điều trị ICS: Lama M. và CS (2011) [106]; Bentley A.M. và CS

(2016) [107]; Robinson D.S. và CS (2015) [73]. Do các bệnh nhân trong

nghiên cứu của chúng tôi đều ngoài đợt cấp nên nồng độ L-4, IL-5, IL-13 trong

giới hạn bình thường chiếm tỷ lệ cao, ngoại trừ tỷ lệ tăng nồng độ TNF-α ở các

bệnh nhân vẫn chiếm chủ yếu. TheoJaneva E.J. và CS (2015) nồng độ IL-13

như là một dấu ấn đánh giá quan trọng trong giám sát sự tiến triển và đánh giá

mức độ nặng nhẹ của hen [2]. Barnes P.J. (2003) cho rằng IL-13 đóng một vai

trò quan trọng trong đáp ứng viêm dị ứng liên quan đến IgE, do vậy nồng độ

IL-13 thường tăng cao và tăng sớm trong HPQ dị ứng [10]. Kips J.C. (2010)

thấy nồng độ TNF-α tăng cao cả trong đờm, huyết thanh và các mẫu sinh thiết

phế quản ở bệnh nhân HPQ kèm viêm mũi dị ứng [37]. Agache I. và CS

(2010) khi nghiên cứu 85 bệnh nhân HPQ dị ứng nhập viện thấy nồng độ

TNF-α > 8,2 pg/ml gặp ở 55 bệnh nhân, chiếm 64,7% [108]. Các tác giả Efren

L. và CS (2011); Shehata I.H. và CS (2011) thấy nồng độ IL-13 trong huyết

thanh tăng cao theo các mức độ nặng của hen [41], [103]. Theo Russo C. và

CS (2005) các yếu tố gây dị ứng như Lipopolysaccharides gây ra tăng nồng

độ TNF-α trong dịch phế nang, huyết thanh ở bệnh nhân HPQ và liên quan

đến tăng phản ứng quá mức của phế quản [43].

4.1.2. Biến đổi lâm sàng theo thời gian điều trị kiểm soát

4.1.2.1. Biến đổi triệu chứng lâm sàng theo thời gian điều trị

Biến đổi các triệu chứng ban ngày và ban đêm là một trong những tiêu

chí quan trọng để đánh giá đáp ứng sau điều trị kiểm soát. Kết quả ở các bệnh

nhân trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sau điều trị kiểm soát 1, 2, 3

tháng, tỷ lệ bệnh nhân không có triệu chứng ban ngày/ tuần và ban đêm/ tháng

đều tăng rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,05). Như vậy đa số các bệnh nhân có

đáp ứng tốt trên lâm sàng sau điều trị kiểm soát.

Khổng Thị Ngọc Mai (2011) các triệu chứng lâm sàng biến đổi rõ rệt

sau điều trị kiểm soát: tỷ lệ bệnh nhân còn các triệu chứng ban ngày trước

điều trị 100%, sau 2 tuần điều trị đạt 39,7%, sau 4 tuần đạt 91,2%, sau 8 tuần

đạt 95,6% và sau 12 tuần đạt 98,5% bệnh nhân hết triệu chứng; Tỷ lệ bệnh

nhân còn các triệu chứng ban đêm trước điều trị là 69,1%, sau 2 tuần còn

27,9% (chỉ số hiệu quả đạt 59,6%), sau 4 tuần 100% bệnh nhân không còn

triệu chứng về đêm (p < 0,05) [109]. Bergmann K.C. và CS (2004) nghiên

cứu mù đôi được thực hiện tại 76 trung tâm điều trị với nhóm Salmeterol -

Fluticasone propionate so với nhóm sử dụng Fluticasone propionate đơn

thuần, kết quả sau 12 tuần thấy nhóm Salmeterol - Fluticasone propionate có

tỷ lệ không có triệu chứng/ ngày tăng lên 49% so với 38% ở nhóm sử dụng

Fluticasone propionate đơn thuần. Khi đánh giá kết quả sau 6 tháng điều trị ở

nhóm kết hợp Salmeterol 100µg với Fluticasone 500µg so với nhóm sử dụng

Fluticasone 1000µg hoặc Fluticasone 500µg, kết quả thấy 65% bệnh nhân

không có triệu chứng ban ngày, 95% không có triệu chứng ban đêm ở nhóm

sử dụng kết hợp, cao hơn rõ rệt so với nhóm chỉ sử dụng đơn thuần 1 thuốc

[45]. Strand A.M. và CS (2004) khi so sánh hiệu quả điều trị phối hợp

Salmeterol - Fluticasone propionateso với Fluticasone propionate đơn thuần

trên 150 bệnh nhân thấy tỷ lệ bệnh nhân có số ngày và đêm không triệu chứng

tăng lên có ý nghĩa thống kê ở nhóm điều trị phối hợp (từ 20% tăng lên 64%),

so với nhóm chỉ điều trị bằng Fluticasone propionate (từ 24 tăng lên 51%),

khác biệt điều trị là 15,3% với p = 0,008 [110]. Các nghiên cứu khác trong và

ngoài nước cũng cho thấy điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA sẽ gia tăng

số ngày và đêm không có triệu chứng, giảm tần số sử dụng thuốc cắt cơn, và

giảm các đợt cấp của bệnh [4], [59], [61], [60]. Hướng dẫn của GINA và các

hướng dẫn của các quốc gia hiện nay đều thống nhất khuyến cáo nên đánh giá

lại đáp ứng lâm sàng sau điều trị kiểm soát mỗi 4- 6 tuần hay tốt nhất là mỗi

hàng tháng để duy trì mức kiểm soát HPQ tốt nhất [22], [17].

4.1.2.2. Biến đổi mức độ bệnh theo thời gian điều trị

Mức độ bệnh được đánh giá theo các bậc hen (mức độ nặng nhẹ tương

ứng với bậc hen từ I đến IV). Sự chuyển bậc là một chỉ tiêu rất quan trọng để

thay đổi cách thức điều trị (tăng hoặc giảm bước điều trị). Trong nghiên cứu

của chúng tôi mức độ nặng của bệnh giảm dần theo thời gian điều trị: tương

ứng là số bệnh nhân bậc II, III, IV giảm và số bệnh nhân bậc I tăng rõ rệt sau

1, 2 và 3 tháng điều trị kiểm soát với (p < 0,05). Đồng thời tỷ lệ bệnh nhân

nặng giảm rõ rệt (Số bệnh nhân tăng bậc ở nhóm bậc II, III giảm có ý nghĩa

thống kê sau 3 tháng điều trị kiểm soát với tỷ lệ lần lượt là 3,8% và 7,1%) và

số bệnh tăng bậc gặp tỷ lệ thấp (Số bệnh nhân bậc II, III, IV giảm bậc rõ rệt

sau 3 tháng điều trị kiểm soát với tỷ lệ lần lượt là 96,2%; 92,9% và 84,2%)

(p< 0,001).

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương tự như các nghiên cứu trên thế

giới: Pearlman D.S. và CS (2017) khi so sánh hiệu quả của sự phối hợp ICS

và LABA trong kiểm soát HPQ, thấy sau 3 tháng điều trị tỷ lệ bệnh nhân

giảm bậc là 80,1% đối với HPQ bậc I, 97,3% với HPQ bậc III và 89,5% đối

với HPQ bậc IV, số bệnh nhân HPQ tăng bậc chiếm 10,2% [48]. Dương Quý

Sỹ (2016) cho rằng HPQ được kiểm soát bằng ICS và LABA sẽ làm giảm tối

ưu mức độ nặng của HPQ, cải thiện chất lượng cuộc sống [26].

Khổng Thị Ngọc Mai (2011) sau 1 tháng điều trị kiểm soát bằng ICS và

LABA, tỷ lệ HPQ bậc IV là 5,9% và HPQ không triệu là 94,1%,sau 2 tháng

và 3 tháng không gặp trường hợp nào HPQ bậc IV, tỷ lệ HPQ không còn triệu

chứng lần lượt là 95,6% và 98,5% [109]. Kết quả kiểm soát trong nghiên cứu

của tác giả đạt cao được lý giải là do đối tượng nghiên cứu ban đầu chủ yếu

bệnh nhân nhẹ, được phát hiện sớm tại cộng đồng. Vũ Thị Mai (2007) đánh giá

kết quả sau 3 tháng kiểm soát HPQ bằng ICS và LABA, chỉ gặp HPQ bậc I

nhưng chỉ đạt 33,87% bệnh nhân được kiểm soát [94].

Như vậy các nghiên cứu đều cho thấy có sự giảm mức độ bệnh sau điều

trị kiểm soát bằng ICS và LABA, tuy nhiên mức giảm có sự khác biệt giữa các

nghiên cứu. Theo các nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân HPQ nặng thì cần

thời gian điều trị kiểm soát lâu hơn mới đạt được hiệu quả tối ưu, do vậy trong

điều trị cần quan tâm đến cá thể hóa người bệnh [5], [6]. Hướng dẫn của GINA

nhấn mạnh HPQ là một bệnh luôn thay đổi và cần định kỳ điều chỉnh điều trị

kiểm soát dựa trên mức độ nặng của bệnh [6], [17]. Đây cũng là hướng dẫn

điều trị kiểm soát HPQ được áp dụng phổ biến trong những năm gần đây và

đã mang lại những kết quả tốt hơn.

4.1.2.3. Biến đổi điểm ACT theo thời gian điều trị

Có rất nhiều công cụ khác nhau đã được sử dụng để đánh giá mức độ

kiểm soát hen trong thực hành lâm sàng, tuy nhiên mỗi công cụ đều có những

ưu và nhược điểm. Thang điểm ACT được đánh giá dựa vào sự phối hợp

nhiều thông số chủ quan và khách quan (bao gồm cả tự đánh giá của người

bệnh), là những thông số liên tục, có giá trị lượng hóa mức độ kiểm soát

HPQ. Do có nhiều ưu điểm trong việc đánh giá mức độ kiểm soát HPQ, nên

thang điểm này đã được sử dụng phổ biến trên lâm sàng và trong các nghiên

cứu. Đánh giá kết quả thang điểm ACT trên các bệnh nhân nghiên cứu, chúng

tôi nhận thấy tỷ lệ bệnh nhân có điểm ACT; 25 điểm tăng rõ rệt theo thời gian

điều trị, với tỷ lệ tương ứng sau 1, 2 và 3 tháng kiểm soát là: 27,3%, 80,3%,

74,2%, sự khác biệt rõ rệt (p < 0,05). Kết quả này cũng tương tự như một số

nghiên cứu gần đây: Nguyễn Hoàng Phương (2018) đánh giá các bệnh nhân

trước điều trị gặp 100% bệnh nhân có điểm ACT < 20 điểm, sau điều trị kiểm

soát 3 tháng có 10% bệnh nhân, 6 tháng có 33,33%, sau 12 tháng có 85%

bệnh nhân có điểm ACT > 20; Điểm ACT trung bình ở các bệnh nhân đều có

100

xu hướng tăng dần trong quá trình điều trị ở cả 3 tháng, 6 tháng và 12 tháng

với p < 0,0001 [60]. Khổng Thị Ngọc Mai (2011) thấy tỷ lệ bệnh nhân HPQ

có điểm ACT > 20 sau 4 tuần điều trị kiểm soát là 94,1%, sau 8 tuần điều trị

là 95,6% và sau 12 tuần điều trị là 98,5% [109]. Yatera K. và CS (2014)

nghiên cứu 60 bệnh nhân HPQ được điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA

thấy điểm ACT > 20 sau 4 tuần là 66,7%, sau 8 tuần điều trị là 90% [111].

Bateman E.D. và CS (2007) nghiên cứu đánh giá thang điểm ACT ở bệnh

nhân HPQ sau 52 tuần điều trị ở nhóm dùng Salmeterol - Fluticasone

propionate so với nhóm sử dụng Fluticasone propionate thấy điểm số trong

nhóm kiểm soát bằng Salmeterol - Fluticasone propionate cải thiện tốt hơn

[112]. Nhìn chung hiệu quả kiểm soát hen bằng ICS và LABA cải thiện theo

thời gian thể hiện bằng số bệnh nhân có điểm ACT > 20 điểm (HPQ được

kiểm soát) tăng lên theo thời gian điều trị. Theo GINA, hầu hết các bệnh nhân

được điều trị kiểm soát đúng sẽ cải thiện triệu chứng và các thang điểm đánh

giá trong vòng vài ngày sau khi điều trị, nhưng hiệu quả tối ưu chỉ thấy được

rõ sau 3 - 4 tháng điều trị, riêng đối với hen nặng thì cần theo dõi thời gian lâu

hơn [6], [17]. Do vậy việc đánh giá kiểm soát cần được thực hiện một cách

định kì mỗi tháng.

Như vậy đa số các bệnh nhân nghiên cứu có đáp ứng tốt trên lâm sàng sau

điều trị kiểm soát: cải thiện các triệu chứng, giảm mức độ nặng, tăng điểm ACT.

4.1.3. Biến đổi số lƣợng bạch cầu E và thông khí phổi theo thời gian điều trị

4.1.3.1. Biến đổi số lượng bạch cầu E trong máu

HPQ là bệnh có cơ địa dị ứng cao, do vậy kiểu hình viêm chủ yếu là

viêm tăng bạch cầu E (viêm theo kiểu Th2), cho nên việc đánh giá biến đổi

bạch cầu E trong quá trình điều trị có vai trò quan trọng, đặc biệt trong điều

chỉnh liều ICS [16], [37].

101

- Về biến đổi số lượng bạch cầu E theo thời gian điều trị:

Trong nghiên cứu của chúng tôi thấy, sau điều trị kiểm soát bằng ICS và

LABA giá trị trung bình bạch cầu E giảm dần theo thời gian, đặc biệt ở tháng

thứ 3 giảm rõ rệt so với trước điều trị (4,44 ± 3,39)% so với (7,29 ± 5,31)% và

đa số bệnh nhân có số lượng bạch cầu E bình thường (84,8%), với (p < 0,05).

Norzila M. và CS (2000) đánh giá thay đổi số lượng bạch cầu E sau điều trị

ICS thấy giảm đáng kể về số lượng bạch cầu E [16]. Claman D.M. và CS

(2017) thấy có sự khác biệt rõ rệt về số lượng bạch cầu E trong máu ở bệnh

nhân HPQ trước và sau dùng ICS điều trị kiểm soát, với giá trị trung bình lần

lượt là (14,1 ± 5,0)% so với (1,8 ± 0,8)%, (p < 0,005) [113]. Theo Sobande

P.O. và CS (2008) cho rằng khi sử dụng phối hợp ICS và LABA trong điều trị

kiểm soát sẽ làm tăng hiệu quả giảm bạch cầu E do LABA làm tăng tác dụng

chống viêm của ICS hơn là dùng ICS đơn thuần [7]. Khi điều trị kiểm soát

bằng ICS không chỉ làm giảm số lượng bạch cầu E cả trong máu mà còn giảm

cả số lượng bạch cầu E tại đường thở ở bệnh nhân HPQ [5], [17].

- Về biến đổi bạch cầu E theo mức độ kiểm soát:

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sau 1 tháng điều trị kiểm

soát thay đổi số lượng bạch cầu E chưa khác biệt theo mức độ kiểm soát,

nhưng sau tháng thứ 2 vào tháng thứ 3 tỷ lệ bệnh nhân có số lượng bạch cầu

E trở về bình thường ở những bệnh nhân được kiểm soát cao hơn rõ rệt so

với những bệnh nhân không kiểm soát và kiểm soát 1 phần (p < 0,001). Như

vậy ở tháng thứ 2 và 3 số lượng bạch cầu E giảm tương ứng với mức độ

kiểm soát tốt ở các bệnh nhân. Kết quả nghiên cứu của Norzila M.Z. và CS

(2000) ở những bệnh nhân sau 12 tuần điều trị ICS cho thấy số lượng bạch

cầu E giảm và duy trì hiệu quả chống viêm làm kiểm soát HPQ tốt hơn [16].

Pizzichini M.M. và CS (1997) và Claman D.M. và CS (2017) thấy rằng khi

phối hợp điều trị ICS và LABA đã cải thiện các triệu chứng lâm sàng, giảm

số lượng bạch cầu E trong đờm, nhưng không ảnh hưởng đến tổng số tế bào,

102

tế bào biểu mô, bạch cầu N và tế bào lympho ở bệnh nhân HPQ người lớn

[114], [113].

Theo Alenz F.Q. và CS (2013) tăng bạch cầu E là nguyên nhân gây

tăng phản ứng phế quản, tăng tiết chất nhầy và gây co thắt cơ trơn phế quản,

làm cho HPQ khó kiểm soát hơn, do vậy khi điều trị kiểm soát làm giảm số

lượng bạch cầu E sẽ dẫn đến kết quả kiểm soát HPQ tốt hơn [115]. Ở những

bệnh nhân HPQ có sự gia tăng số lượng bạch cầu E trong máu và đường thở

thường kết hợp với các bệnh dị ứng khác và mức độ nặng của bệnh, khi điều

trị kiểm soát làm giảm bạch cầu E sẽ kết hợp với cải thiện lâm sàng song hành

với tăng hiệu quả kiểm soát hen [5], [23]. Như vậy số lượng bạch cầu E trong

máu và đờm được coi như là dấu ấn viêm trong theo dõi đáp ứng điều trị kiểm

soát ở bệnh nhân HPQ, đặc biệt là bệnh nhân có kiểu hình viêm tăng bạch cầu

E [9], [115].

Tóm lại: kết quả nghiên cứu ở các bệnh nhân cho thấy số lượng bạch

cầu E giảm dần theo thời gian điều trị và tương ứng với mức độ kiểm soát hen

ở tháng thứ 2 và 3 sau điều trị kiểm soát.

4.1.3.2. Biến đổi thông khí phổi

TKP có vai trò quan trọng trong đánh giá đáp ứng điều trị kiểm soát và

theo dõi tiến tiến của HPQ. Theo GINA, chức năng phổi nên được đánh giá

nhiều lần ở bệnh nhân HPQ: lúc chẩn đoán hoặc lúc bắt đầu điều trị, sau khi

điều trị kiểm soát mỗi 3-6 tháng để đánh giá FEV1 tốt nhất của bệnh nhân và

định kỳ sau đó [6], [28].

- Biến đổi các thông số thông khí phổi theo thời gian điều trị:

Trong nghiên cứu của chúng tôi thấy giá trị trung bình các các thông số

TKP đều tăng dần sau 3 tháng điều trị kiểm soát và tăng rõ rệt so với trước

điều trị (p < 0,05). Nghiên cứu của Li H.T. (2007) cũng cho kết quả tương tự:

những bệnh nhân điều trị kết hợp ICS và LABA các thông số PEF sáng, chiều

và FEV1 tăng lần lượt là 17,86 lít/phút, 15,57 lít/phút và 0,09 lít sau 12 tuần

103

điều trị [49]. El Baroudy N.R. (2012) những bệnh nhân sau 8 tuần điều trị

bằng ICS thấy giá trị trung bình FVC tăng từ (93 ± 7,6)% lên (98,6 ± 7,7)% (p

= 0,001), FEV1 tăng từ (82,8 ± 8,1)% lên (89,8 ± 7,7)%, FEV1/FVC tăng từ

(0,8 ± 0,09)% lên (0,9 ± 0,09)% (p = 0,03), PEF tăng từ (57,3 ± 13,1)% lên

(66,4 ± 14.3)% (p = 0,001), FEF25% từ (57,6 ± 10,5)% lên (66,7 ± 12,4)% (p

= 0,001), FEF50% từ (52,3 ± 10,6)% tăng lên (58,4 ± 10,7)% (p = 0.001),

FEF75% từ (39,3 ± 8,9)% tăng lên (45,4 ± 11)% (p = 0,001) [116]. Nguyễn

Hoàng Phương (2018) theo dõi các thông số thông khí ở bệnh nhân điều trị

kiểm soát bằng ICS và LABA thấy FVC (%), FEV1 (%), FEV1/FVC (%) và

PEF (%) đều có xu hướng tăng dần sau 3, 6 và 12 tháng điều trị so với thời

điểm ban đầu (p < 0,001) [60]. Chi C.H. và CS (2016), thấy giá trị trung bình

các thông số FEV1, FEV1/FVC, PEF, FEF50%, FEF75%, MMEF của bệnh nhân

HPQ sau dùng ICS đều tăng tại các thời điểm 4 tuần, 8 tuần, 12 tuần so với

trước điều trị, với sự khác biệt có ý nghĩa (p = 0,001) [67]. Theo GINA

(2018) đánh giá chức năng hô hấp sau điều trị kiểm soát sẽ phản ánh khách

quan nhất tác dụng của ICS trên cơ quan hô hấp của bệnh nhân hen, qua đó có

thể góp phần dự báo đợt cấp của bệnh [17]. Kết quả đo TKP cũng phản ánh

khá rõ rệt sự thay đổi RLTK tắc nghẽn ở bệnh nhân HPQ sau điều trị, do vậy

sự đánh giá chức năng thông khí sau điều trị kiểm soát hen là thực sự cần thiết

để góp phần vào kiểm soát HPQ hiệu quả hơn [27].

- Mức thay đổi các thông số VC, FVC và FEV1 theo thời gian điều trị:

Kết quả ở các bệnh nhân nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có VC,

FVC, FEV1 tăng ≥ 12% so với trước điều trị đều tăng dần theo thời gian điều

trị, nhưng rõ rệt nhất là tăng FEV1 ở tháng thứ 2 và 3 (p < 0,05). Kết quả này

phản ánh tỷ lệ phục hồi phế quản ở các bệnh nhân sau điều trị tăng dần theo

thời gian. Đây là chỉ tiêu rất quan trọng trong mục tiêu kiểm soát HPQ cần đạt

được. Một số nghiên cứu trước đó cũng cho thấy hiệu quả cải thiện chức năng

TKP của điều trị ICS và LABA: Li H.T. và CS (2007) đánh giá trên những

104

bệnh nhân điều trị kết hợp Salmeterol và Fluticasone propionate cho thấy có cải

thiện rõ rệt VC, FEV1 FVC so với những bệnh nhân chỉ tăng liều ICS đơn

thuần [49]. Kerwin E.M. và CS (2008) thấy nhóm bệnh nhân điều trị

Flutication propionat và Salmeterol các thông số TKP được cải thiện rõ rệt so

với dùng giả dược [117]. Các nghiên cứu cho thấy theo dõi sự hồi phục rối

loạn thông khí tắc nghẽn sau điều trị (FEV1 hoặc FVC cải thiện ≥ 12% so với

giá trị ban đầu sau 4 tuần điều trị chống viêm) là một trong những tiêu chí

đánh giá đáp ứng điều trị và theo dõi tiến triển của bệnh [5], [6], [31], [28].

Theo khuyến cáo của Hội lồng ngực Hoa Kì, những biến đổi FEV1, FVC trong

thời gian ngắn sau điều trị vượt quá 12% so với ban đầu là có ý nghĩa trên lâm

sàng, chứng tỏ điều trị kiểm soát hen có hiệu quả [31].

- Biến đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm soát:

Kết quả ở các bệnh nhân nghiên cứu cho thấy sau 1 tháng điều trị các

thông số TKP chưa có sự khác biệt theo mức độ kiểm soát, nhưng sau 2 tháng

điều trị giá trị trung bình FEV1, FEV1/FVC tăng rõ rệt và sau 3 tháng tất cả

các thông số TKP đều tăng ở những bệnh nhân được kiểm soát tốt so với

những bệnh nhân không kiểm soát và kiểm soát 1 phần (p < 0,05). Tương tự,

tỷ lệ bệnh nhân tăng FEV1 ≥ 12% sau 2 tháng và tỷ lệ bệnh nhân tăng FVC,

FEV1 ≥12% sau 3 tháng ở nhóm được kiểm soát tốt cao hơn rõ rệt so với

nhóm không kiểm soát và kiểm soát 1 phần (p < 0,05). Những kết quả này đã

phản ánh sự cải thiện chức năng TKP cũng tương ứng với cải thiện lâm sàng

ở những bệnh nhân sau điều trị kiểm soát.

Opimakh S.G. (2014) cho rằng FEV1 và FEV1/ FVC là những thông số

thay đổi sớm cùng với những thay đổi tích cực trên lâm sàng sau điều trị, nên

đây là những thông số chính theo dõi sau điều trị kiểm soát HPQ [118].

Gallucci M. và CS (2019) cho rằng FVC, FEV1 là thông số TKP được sử dụng

rộng rãi nhất trong theo dõi kiểm soát HPQ. Sự suy giảm FEV1 > 30ml/ năm có

thể là bệnh nhân HPQ kháng costicosteroid, HPQ khó điều trị hoặc không được

105

điều trị đầy đủ, ngược lại tăng FEV1 ≥ 12% đây là tiêu chí góp phần đánh giá

kiểm soát HPQ hiệu quả hơn các tiêu chí khác [119]. Một số tác giả cho rằng

các thông số VC, FVC cũng nên được xem xét để đưa vào theo dõi đáp ứng

điều trị vì một số bệnh nhân có tắc nghẽn nặng khi đáp ứng với thuốc giãn phế

quản thì VC, FVC tăng đáng kể, chúng tỏ HPQ được kiểm soát [119].

Theo Brown K.R. và CS (2017) trong một nghiên cứu HPQ khó kiểm

soát ở trẻ em người Mỹ gốc Phi, thấy sự khác biệt rõ rệt về giá trị FEV1 của

HPQ không được kiểm soát so với HPQ được kiểm soát (87,3% so với

97,4%) (p < 0,001) và FEV1/FVC của HPQ không được kiểm soát so với

HPQ được kiểm soát (73,3% so với 79,5%) (p < 0,001) [120]. Birajdar G. và

CS (2017) đánh giá thay đổi TKP trên 2 nhóm bệnh nhân HPQ: nhóm không

kiểm soát giá trị trung bình các thông số {FVC (2,59 ± 0,63)lít , FEV1 (2,37 ±

0,57)lít, FEV1/FVC (91,76 ± 4,62)%} đều giảm so với nhóm được kiểm soát

{FVC: 1,71 ± 0,78 lít, FEV1: 1,23 ± 0,72 lít, FEV1/FVC: (69,37 ± 18,16)%}

(p < 0,001) [105].

- Về % cải thiện các thông số VC, FVC và FEV1 theo mức độ kiểm soát:

Các nghiên cứu đều cho rằng sự biến đổi TKP thường diễn ra trong một

thời gian dài sau điều trị, tuỳ thuộc vào mức độ bệnh và tình trạng viêm

đường thở và quá trình điều trị và rối loạn thông khí thường hồi phục chậm

hơn, đôi khi ít tương quan với mức độ lâm sàng [121]. Các nghiên cứu đã

chứng tỏ thời gian phản ánh sự thay đổi TKP rõ rệt thường sau 8 tuần trở đi

(sau 2 tháng): El Baroudy N.R. (2012) nhận thấy các bệnh nhân sau 8 tuần

dùng ICS và LABA giá trị trung bình FVC, FEV1 đều tăng rõ rệt ≥ 12% so

với trước điều trị và tương quan với các mức kiểm soát hen tốt [116]. Ostrom

N.K. và CS (2015) khi đánh giá hiệu quả điều trị ICS liều thấp ở bệnh nhân

HPQ dai dẳng trong 12 tuần cho thấy cải thiện rõ rệt hầu hết các thông số

TKP và HPQ được kiểm soát tốt [122].

106

Kết quả nghiên cứu ở các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi sau

1 tháng điều trị chưa thấy liên quan giữa thay đổi TKP với mức độ kiểm soát,

tương tự như nghiên cứu của Melosini L. và CS (2012) khi đánh giá kết quả

kiểm soát HPQ trên 68 bệnh nhân sau 4 tuần dùng ICS thấy các thông số TKP

thay đổi không liên quan đến mức kiểm soát HPQ [123].

Theo các nghiên cứu cho thấy các thông số TKP có thể tăng sau 2 tuần

điều trị kiểm soát, nhưng để đạt tới bình nguyên phải sau 3 tháng kiểm soát

bởi sự hồi phục các thông số TKP tối ưu cần thời gian lâu hơn so với sự thay

đổi các chỉ số lâm sàng, do vậy thời điểm đánh giá kết quả kiểm soát bằng

TKP tốt nhất là sau 3 - 6 tháng [6], [17], [26], [28], [116].

Tóm tại: Kết quả ở các bệnh nhân cho thấy FEV1, FVC tăng dần theo

thời gian và hồi phục tương ứng với mức độ kiểm soát sau 2 và 3 tháng điều trị.

4.1.4. Biến đổi mức độ kiểm soát và một số yếu tố liên quan đến mức độ

kiểm soát

4.1.4.1. Biến đổi mức độ kiểm soát theo thời gian điều trị

Đánh giá biến đổi các mức độ kiểm soát HPQ sau điều trị có vai trò

quan trọng trong việc điều chỉnh lại điều trị cũng như dự báo các nguy cơ đợt

cấp trong tương lai cho bệnh nhân.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ bệnh nhân được kiểm

soát tốt tăng dần theo thời gian điều trị, đặc biệt sau tháng 2 và 3 với tỷ lệ rất

cao (80,3%) và tỷ lệ bệnh nhân kiểm soát 1 phần và không được kiểm soát

giảm rõ rệt theo thời gian điều trị (p < 0,05). Kết quả này phản ánh các bệnh

nhân đa số được kiểm soát sau 2-3 tháng điều trị.

Kết quả kiểm soát của chúng tôi cao hơn so với một số nghiên cứu

trong nước: Vũ Thị Hồng (2015) đánh giá kết quả điều trị kiểm soát bằng

ICS và LABA sau 3 - 6 tháng thấy tỷ lệ bệnh nhân HPQ được kiểm soát tốt

và kiểm soát một phần tăng dần, lần lượt là 26% và 36%, tỷ lệ HPQ không

kiểm soát giảm so với trước điều trị (p < 0,05) [59]. Theo Nguyễn Hoàng

107

Phương (2018) sau điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA tỷ lệ bệnh nhân

được kiểm soát có xu hướng tăng dần trong quá trình điều trị tại các thời

điểm 3 tháng, 6 tháng và 12 tháng so với trước điều trị (10%, 33,33%, 85%

so với 0%) (p < 0,05) [60].

Trong nghiên cứu của Adachi M. và CS (2018) kết quả kiểm soát hen ở

người lớn dựa trên GINA (2012) sau 1 tháng cho thấy có 35,1% bệnh nhân

kiểm soát tốt, 49,8% bệnh nhân kiểm soát một phần và 15,1% bệnh nhân

không được kiểm soát. Các tác giả nhận thấy nguyên nhân của sự kiểm soát

kém là do đánh giá không đầy đủ về mức độ nặng của bệnh, thiếu thuốc hít và

sự tuân thủ điều trị kém của bệnh nhân khi điều trị [124].

Price D. và CS (2014) đã nghiên cứu kiểm soát HPQ dựa trên tiêu chí

GINA ở 8.000 bệnh nhân Châu Âu, kết quả cho thấy mức độ kiểm soát HPQ

thấp (45,1% bệnh nhân không kiểm soát được, 34,8% bệnh nhân được kiểm

soát một phần và chỉ 20,1% bệnh nhân được kiểm soát) [125]. Kết quả nghiên

cứu của chúng tôi có mức độ kiểm soát HPQ tốt hơn ở các bệnh nhân, có thể

do các nguyên nhân sau; sự tuân thủ tốt của bệnh nhân với điều trị, thuốc

được cung cấp đủ, điều trị kiểm soát được thực hiện tại đơn vị quản lý và tư

vấn ngoại trú của bệnh viện tuyến trung ương (bệnh viện Bạch Mai).

Theo O’Byrne B.M. và CS (2005) cho rằng, sau điều trị kiểm soát HPQ

sẽ hiệu quả tối ưu khi bệnh nhân tuân thủ triệt để những tiêu chí kiểm soát

theo hướng dẫn của GINA [126]. Tương tự Braido F. (2013) cũng cho rằng

một trở ngại lớn nhất ảnh hưởng đến kết quả kiểm soát HPQ đó là sự tuân thủ

điều trị kém của bệnh nhân (quên, không hiểu chế độ điều trị hoặc kỹ thuật hít

thuốc không tốt) [30]. Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi đều được tham gia

sinh hoạt trong câu lạc bộ hen của Trung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng -

Bệnh viện Bạch Mai và hàng tháng được các Bác sỹ chuyên khoa định kỳ tái

khám, hướng dẫn cách dùng thuốc kiểm soát một cách hữu hiệu. Như vậy có

108

thể thấy việc kiểm soát HPQ theo mô hình sinh hoạt câu lạc bộ hen ở tuyến

chuyên khoa đã cho kết quả rất tốt.

4.1.4.2. Biến đổi mức độ kiểm soát theo bậc hen sau điều trị

Đánh giá biến đổi mức độ HPQ (bậc hen) sau điều trị kiểm soát giúp

đánh giá đáp ứng điều trị và xác định các yếu tố nguy cơ trong tương lai để

điều chỉnh điều trị kịp thời, thích hợp [127], [23].

Kết quả ở các bệnh nhân cho thấy sau điều trị mức độ bệnh (bậc hen)

giảm rõ rệt tương ứng theo mức độ kiểm soát (p < 0,001). Như vậy có sự

giảm rõ rệt mức độ nặng của bệnh theo thời gian điều trị. Một nghiên cứu thử

nghiệm điều trị pha III, sau 8 tuần điều trị kết hợp Salmeterol với Fluticasone

tỷ lệ bệnh nhân bậc I (mức độ nhẹ) tăng từ 17% tại mức cơ sở lên 65% [45].

Theo Nelson H.S. và CS (2000) thực hiện nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi

với 447 bệnh nhân HPQ sau 12 tuần điều trị kết hợp Fluticasone propionate

với Salmeterol thấy tỷ lệ bệnh nhân nặng chỉ còn 2% và thấp hơn so với nhóm

chứng (6%) [128]. Maspero J. và CS (2018) nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi,

song song về hiệu quả và khả năng dung nạp của Salmeterol - Fluticasone

propionate trong kiểm soát HPQ trẻ từ 6-14 tuổi sau 12 tuần cho thấy tỷ lệ bệnh

nhân nặng giảm rõ rệt [129]. Một phân tích tổng hợp kết quả chín thử nghiệm

lâm sàng ngẫu nhiên trên 3685 bệnh nhân HPQ được điều trị kết hợp ICS và

LABA, cho thấy số bệnh nhân bậc III, IV giảm, số bệnh nhân HPQ bậc I tăng

48,2%, [45]. Bergmann K.C. và CS (2004) và Aalbers R. và CS (2016) cũng

cho kết quả giảm tỷ lệ bệnh nhân nặng rõ rệt sau điều trị kiểm soát [45], [57].

Một số tác giả cho rằng những bệnh nhân HPQ nặng (bậc III, IV)

thường có thời gian mắc bệnh lâu năm và cần thời gian kiểm soát lâu hơn để

đạt hiệu quả điều trị [90]. Như vậy sau điều trị 3 tháng tỷ lệ cao bệnh nhân

trong nghiên cứu được kiểm soát và giảm mức độ nặng, chứng tỏ hiệu quả điều

trị kiểm soát tốt.

109

4.1.4.3. Một số yếu tố liên quan đến mức độ kiểm soát

- Liên quan giữa mức độ kiểm soát với BMI:

Mối liên quan giữa kiểm soát HPQ và béo phì đang được quan tâm gần

đây: ở những người béo phì thường khó kiểm soát HPQ hơn những người có

BMI bình thường.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sau 1, 2, 3 tháng điều trị, ở

nhóm bệnh nhân không kiểm soát, tỷ lệ béo phì cao hơn rõ rệt so với nhóm

được kiểm soát (p < 0,05). Khi phân tích đa biến cho thấy có mối liên quan

giữa những người béo phì với mức độ hen không kiểm soát (OR = 0,05; p =

0,01; %CL = 0,006 - 0,46). Kết quả này cũng phù hợp với nhận định của các

nghiên cứu trước đây: Quinto K.B. và CS (2011) cho rằng béo phì có liên

quan đến việc tăng nguy cơ HPQ nặng và tăng các đợt cấp của bệnh [149].

Ross K.R. và CS (2013) thấy BMI càng cao càng thì HPQ càng nặng hơn làm

cho kiểm soát HPQ càng trở lên khó khăn hơn so với người có BMI bình

thường [131]. Một nghiên cứu trên 30.000 bệnh nhân HPQ tại nam California

tìm thấy mối liên quan giữa béo phì với việc tăng cường sử dụng thuốc cắt

cơn, điều đó gợi ý rằng béo phì có liên quan đến nhiều triệu chứng ở bệnh

nhân làm cho việc kiểm soát hen càng trở lên khó khăn hơn [131]. Mohanan

S. và CS (2014) thấy kiểu hình bệnh nhân HPQ béo phì có thể ảnh hưởng xấu

đến phác đồ điều trị chuẩn, và làm giảm hiệu quả của liều phối hợp ICS và

LABA [91]. Boulet L.P. và CS (2007) thấy hiệu quả kiểm soát HPQ bằng ICS

hoặc ICS phối hợp với LABA ở những bệnh nhân HPQ béo phì kém hơn so

với bệnh nhân không béo phì [132].

Có nhiều cơ chế giải thích mối liên quan giữa béo phì và mức độ kiểm

soát ở bệnh nhân HPQ: Boulet L.P. và CS (2007) cho rằng bệnh nhân HPQ

béo phì sẽ làm giảm FEV1, FVC và giảm đáp ứng với ICS do vậy kiểm soát

hen sẽ khó khăn hơn [132]. Một số tác giả thấy ở người béo phì, tình trạng

viêm hệ thống mạn tính không mạnh, nhưng ở mô mỡ thừa bị thâm nhập bởi

110

đại thực bào và là nguồn cytokine gây viêm, đặc biệt là nồng độ TNF-α trong

huyết thanh tăng cao chính là lý do gây HPQ kháng trị corticosteroid [43],

[133]. Một nghiên cứu khác của Novosad S. và CS (2013) cho thấy có hơn 50

adipokine khác nhau được tiết ra bởi tế bào mỡ, trong đó Leptin và

Adiponectin là hai adipokine có mối liên quan với tình trạng viêm trong HPQ:

Leptin tăng, ngược lại Adiponectin giảm ở những bệnh nhân HPQ béo phì.

Tăng Leptin và giảm Adiponectin sẽ làm giảm tác dụng điều trị của

corticosteroid và kiểm soát HPQ trở lên khó khăn hơn [133]. Do vậy trong

đánh giá kiểm soát HPQ cần lưu ý đến những bệnh nhân béo phì và quan tâm

đến điều chỉnh BMI của họ song song với điều trị kiểm soát.

- Liên quan giữa mức độ kiểm soát với khởi phát bệnh:

Kết quả ở các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi chưa thấy mối

liên quan giữa mức độ kiểm soát với tình trạng khởi phát bệnh.

Các nghiên cứu trước đây cho thấy có mối liên quan giữa khởi phát bệnh

muộn với mức độ kiểm soát: Theo Bhat A.C. và CS (2016) nghiên cứu 181

bệnh nhân HPQ thấy tỷ lệ bệnh nhân khởi phát sớm chiếm 62,9% tương ứng

hen mức độ nặng không được kiểm soát là 19,3%, trong khi đó những bệnh

nhân khởi phát trong độ tuổi 20- 40 chiếm 26% và mức độ nặng cao hơn

(23,2%) (p < 0,05) [86]. Hsu J.Y. và CS (2004) phân tích đa biến cho thấy có

mối tương quan giữa khởi phát bệnh muộn với mức kiểm soát HPQ kém, với p

< 0,001 [82]. Theo GINA (2014) cho rằng, HPQ khởi phát muộn thường có

kiểu hình HPQ không dị ứng và đòi hỏi sử dụng ICS liều cao hơn hoặc không

đáp ứng với corticosteroid làm cho bệnh khó kiểm soát hơn [6].

Tuy nhiên theo một số nghiên cứu cho thấy khởi phát bệnh ít có liên

quan đến mức độ nặng của HPQ và mức độ kiểm soát: Tạ Bá Thắng (2002)

thấy thời gian mắc không liên quan tới mức độ nặng của HPQ [33]. Sears M.R.

và CS (2003) nghiên cứu trên 613 trẻ em được chẩn đoán HPQ và theo dõi

định kỳ cho đến năm 26 tuổi thấy thời gian mắc không liên quan đến mức độ

111

kiểm soát HPQ (chỉ có 28,1% số bệnh nhân có triệu chứng HPQ liên tục đến

năm 26 tuổi, và 53% được kiểm soát tốt) [83]. Theo Braido F. (2013) kết quả

kiểm soát HPQ phụ thuộc vào mức độ bệnh, phát hiện và can thiệp sớm các

đợt cấp, duy trì điều trị kiểm soát đều đặn và tuân thủ điều trị của bệnh nhân

hơn là thời gian khởi phát bệnh [30].

- Liên quan giữa mức độ kiểm soát với tiền sử dị ứng:

Kết quả ở các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi chưa thấy mối

liên quan giữa mức độ kiểm soát với tiền sử dị ứng của bản thân.

Các nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa mức độ kiểm soát với

tiền sử dị ứng của bệnh nhân: Ross K.P. và CS (2013) cho rằng yếu tố dị ứng

liên quan mật thiết đến mức độ nặng của HPQ ở trẻ em và ở trẻ có yếu tố dị

ứng tỷ lệ bệnh nặng cao gấp 2,63 lần so với trẻ không kèm dị ứng [131]. Theo

Howrth P. (2016) HPQ kèm tiền sử dị ứng làm tăng gấp đôi nguy cơ đến

phòng cấp cứu, và tiền sử dị ứng là yếu tố dự báo kiểm soát HPQ kém [87].

Ghanname I. (2018), khi phân tích đa biến cho thấy các yếu tố liên quan đến

kiểm soát HPQ kém bao gồm giới (OR = 0.41), các bệnh kết hợp (OR = 3.36)

và tiền sử dị ứng với vật nuôi (OR = 2.76) [63]. Nguyễn Văn Đoàn (2013)

cho rằng HPQ kèm các bệnh dị ứng như viêm mũi, viêm xoang dị ứng có thể

làm cho tình trạng kiểm soát HPQ kém và làm cho bệnh dễ nặng thêm [23].

Theo GINA (2014), bệnh nhân HPQ kèm theo các bệnh dị ứng (HPQ dị ứng)

thường đáp ứng tốt với corticosteroid hít, nếu được phát hiện sớm và điều trị

kịp thời các bệnh dị ừng kèm theo thì kiểm soát HPQ có hiệu quả rõ rệt [6].

Các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có tiền sử dị ứng cao và

các bệnh nhân này đều được phát hiện và điều trị các bệnh dị ứng kèm, đồng

thời kết quả được kiểm soát sau 3 tháng trên 80%, do vậy chúng tôi chưa thấy

mối liên quan giữa mức độ kiểm soát với tiền sử dị ứng của bệnh nhân.

- Liên quan giữa mức độ kiểm soát với bạch cầu E:

Khi phân tích hồi quy đa biến chúng tôi nhận thấy số lượng bạch cầu E

bình thường có liên quan chặt với mức độ hen được kiểm soát sau 3 tháng

112

(OR=7,7; p=0,04; %CL=1,12-51,83). Kết quả này cũng tương tự như nghiên

cứu của các tác giả trước đó: Norzila M.Z. và CS (2000) thấy số lượng bạch

cầu E giảm có liên quan đến kiểm soát HPQ tốt hơn [16]. Pizzichini M.M.

(1997) và Claman D.M. và CS (2017) thấy rằng ở bệnh nhân HPQ người lớn

sau điều trị ICS và LABA đã làm giảm số lượng bạch cầu E trong đờm và

tương ứng với HPQ được kiểm soát [114], [113]. Yıldız F. (2013) nghiên cứu

572 bệnh nhân HPQ dai dẳng, 76% nữ và 24% nam, được điều trị kiểm soát

theo hướng dẫn của GINA, theo dõi sau 3 tháng kết quả cho thấy kiểm soát

HPQ kém liên quan đến bạch cầu E (OR = 0,01; p = 0,002; 95%CI: 0,32;

0,764) [3].

Ở những bệnh nhân HPQ có sự gia tăng số lượng bạch cầu E trong máu

và đường thở thường kết hợp với các bệnh dị ứng khác và mức độ nặng của

bệnh, khi điều trị kiểm soát làm giảm bạch E sẽ kết hợp với cải thiện lâm sàng

song hành với tăng hiệu quả kiểm soát hen [5], [23]. Theo Alenzi F.Q. và CS

(2013) tăng bạch cầu E là nguyên nhân gây tăng phản ứng phế quản, tăng tiết

chất nhầy và gây co thắt cơ trơn phế quản, làm cho HPQ khó kiểm soát hơn,

do vậy khi điều trị kiểm soát làm giảm số lượng bạch cầu E sẽ dẫn đến kết

quả kiểm soát HPQ sẽ tốt hơn [115].

Như vậy số lượng bạch cầu E trong máu được coi như là dấu ấn viêm

liên quan đến kiểm soát HPQ, đặc biệt là bệnh nhân có kiểu hình viêm tăng

bạch cầu E.

4.2. BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CÁC CYTOKINE HUYẾT THANH SAU ĐIỀU

TRỊ KIỂM SOÁT

4.2.1. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo thời gian điều trị

4.2.1.1. Biến đổi nồng độ IL-4 theo thời gian

Đánh giá biến đổi nồng độ IL-4 huyết thanh ở các bệnh nhân chúng tôi

nhận thấy: sau điều trị kiểm soát tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ IL-4 huyết thanh

bình thường và tăng không có sự khác biệt so với trước điều trị (p > 0,05),

113

nhưng giá trị trung bình nồng độ IL-4 sau 3 tháng tăng so với trước điều trị (p

< 0,05). Tỷ lệ bệnh nhân tăng so với trước điều trị chiếm đa số (90,9%) (Bảng

3.34) nhưng nồng độ IL-4 vẫn ở trong giới hạn bình thường. Như vậy mặc dù

giá trị trung bình của IL-4 sau 3 tháng tăng nhưng tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ

IL-4 huyết thanh ở trong giới hạn bình thường vẫn chiếm đa số (98,5%). Điều

này chúng tỏ sự thay đổi nồng độ IL-4 huyết tương ở các bệnh nhân chưa có

sự khác biệt theo theo gian điều trị.

Một số nghiên cứu trước cho thấy có sự thay đổi nồng độ IL-4 ở khí thở

ra hoặc trong đờm của bệnh nhân HPQ sau điều trị ICS: Shahid S.K. và CS

(2002) trong một nghiên cứu về nồng độ IL-4 trong khí thở ra của 30 trẻ em

HPQ, thấy có sự giảm rõ rệt về nồng độ trung bình của IL-4 sau điều trị ICS so

với trước điều trị (37,5 ± 6,2 pg/ml so với 53,7 ± 4,2 pg/ml, với p < 0,05) [66].

Chi C.H. và CS (2016) thấy nồng độ trung bình IL-4 ở khí thở ra của bệnh

nhân HPQ giảm dần từ (1,92 ± 0,56 pmol/l trước khi điều trị xuống còn 1,79 ±

0,44 pmol/l sau 4 tuần điều trị và 1,60 ± 0,36 pmol/l sau 8 tuần điều trị, với p <

0,05, xuống còn 1,54 ± 0,81 pmol/l sau 12 tuần điều trị, với p < 0,01) [67].

Trên thực nghiệm, các nghiên cứu cũng cho thấy vai trò của corticosteroid có

tác động ngăn cản sản xuất các cytokine, trong đó có IL-4 [73].

Tuy nhiên quá trình nồng độ IL-4 huyết thanh phụ thuộc vào mức tăng

trước điều trị, kiểu hình viêm dị ứng và thời gian điều trị. Carpagnano G.E. và

CS (2005) cho rằng nồng độ IL-4 trong huyết thanh bắt đầu giảm đáng kể sau

12 tuần điều trị bằng ICS [69]. Leung T.F. và CS (2005) thấy nồng độ IL-4

cao hơn ở những bệnh nhân HPQ có nhiều đợt cấp và liên tục phải dùng ICS

liều cao so với những bệnh nhân ít đợt cấp và dùng ICS liều thấp [134]. Sahid

ElRadhi A. và CS (2000) lại thấy nồng độ IL-4 trong huyết thanh của bệnh

nhân HPQ giảm nhanh và nhiều hơn sau điều trị corticosteroid toàn thân hơn

là điều trị ICS [135]. Theo Renauld J.C. (2001) bệnh nhân có cơ địa dị ứng

thường tăng nồng độ IL-4 mà không nhất thiết phải có sự xuất hiện của cơn

114

hen [136]. Nguyễn Văn Đoàn (2013) cho rằng các bệnh nhân HPQ có viêm

mũi dị ứng kèm khi khởi phát viêm mũi dị ứng cũng gây tăng nồng độ IL-4

trong huyết thanh mặc dù cơn hen có hoặc không xuất hiện [23]. Trong

nghiên cứu của chúng tôi thay đổi nồng độ IL-4 chưa khác biệt theo thời gian

điều trị kiểm soát có thể do thời gian nghiên cứu mới chỉ đánh giá trong vòng

3 tháng, do vậy cần đánh giá thời gian dài hơn.

4.2.1.2. Biến đổi nồng độ IL-5 theo thời gian

Sau điều trị kiểm soát tỷ lệ bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi

có nồng độ IL- 5 huyết thanh bình thường và tăng không có sự khác biệt so

với trước điều trị (p > 0,05), nhưng tỷ lệ bệnh nhân giảm nồng độ IL-5 chiếm

đa số (95,5%) (Bảng 3.35) và giá trị trung bình nồng độ IL-5 giảm rõ rệt so

với trước điều trị (p < 0,05). Như vậy nồng độ IL-5 thay đổi có sự khác biệt

theo thời gian điều trị ở các bệnh nhân.

Một số nghiên cứu thấy nồng độ IL-5 huyết thanh giảm ở bệnh nhân sau

điều trị kiểm soát: Sahid El Radhi A. và CS (2000) thấy ở bệnh nhân sử dụng

corticosteroid hít nồng độ IL-5 trong huyết thanh giảm rõ rệt (từ 5,59 pg/ml

xuống 2,19 pg/ml, với p = 0,0001) [135]. Các tác giả Russo C. và CS (2005) và

Wang K. và CS (2011) cũng cho kết quả tương tự: nồng độ trung bình IL-5

giảm rõ rệt khi điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA so với trước điều trị [20],

[72]. Sobande P.O. và CS (2008) thấy tác dụng làm giảm tổng hợp cytokine

của ICS trong đó có IL-5 [7]. Các nghiên cứu cho thấy giảm nồng độ IL-5 sẽ đi

song song với cải thiện các triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân HPQ [135]. Kết

quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của các tác

giả. Sự tăng, giảm nồng độ của IL-5 trong huyết thanh còn liên quan có ý nghĩa

với tần suất các đợt cấp ở bệnh nhân HPQ [136], [137].

4.2.1.3. Biến đổi nồng độ IL-13 theo thời gian

IL-13 được cho là cytokine trung tâm gây đáp ứng viêm trong HPQ,

cũng là đích quan trọng trong điều trị kiểm soát. Theo Will Karp M. và CS

115

(2010) IL-13 còn liên quan đến mức độ nặng của bệnh và mức độ tăng đáp

ứng đường thở ở bệnh nhân HPQ [42].

Kết quả ở các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng

độ IL-13 giảm rõ rệt sau điều trị kiểm soát: Sau điều trị kiểm soát tỷ lệ bệnh

nhân có nồng độ IL- 13 huyết thanh bình thường tăng hơn rõ rệt so với trước

điều trị (p < 0,05), đồng thời có 97% bệnh nhân giảm nồng độ IL-13 và giá trị

trung bình nồng độ IL- 13 giảm rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,05).

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với một số nghiên cứu

trên thế giới: Theo Russo C. và CS (2005) cho rằng khi điều trị ICS và LABA

nồng độ IL-13 giảm rõ rệt sau 12 tuần điều trị [43]. Nakamura Y. và CS

(2016) đánh giá biến đổi nồng độ IL-13 ở bệnh nhân HPQ sau điều trị ICS

thấy có sự khác biệt rõ rệt về nồng độ trung bình IL-13 của bệnh nhân sau 1

và 2 năm điều trị so với trước điều trị (13,6 ± 2,7 pg/ml và 11,2 ± 0,7 pg/ml

so với 19,6 ± 4,0 pg/ml, p < 0,05) [138]. Janeva E.J. và CS (2015) khi nghiên

cứu 27 bệnh nhân HPQ được điều trị bằng ICS và LABA (25/250 mcg dùng 2

lần hàng ngày), thấy nồng độ trung bình IL-13 trong huyết thanh trước điều trị

là (907,37 ± 601,95) pg/ml và sau 6 tháng điều trị giảm xuống còn (527,47 ±

577,25) pg/ml, với sự khác biệt có ý nghĩa (p = 0,001) [2].

Tuy nhiên một số nghiên cứu chưa thấy sự thay đổi nồng độ IL-13 khác

biệt theo thời gian điều trị: AlDaghri N.M. và CS (2014) thấy sự thay đổi

nồng độ IL-13 trước và sau điều trị kiểm soát bằng ICS không có ý nghĩa

thống kê (4,9 ± 1,3 pg/ml so với 4,3 ± 1,0 pg/ml, p = 0,56) [139]. Các tác giả

Shehata I.H. và CS (2017) cũng nhận thấy không có sự khác biệt về nồng độ

IL-13 trong huyết thanh giữa bệnh nhân HPQ được dùng và không được dùng

corticosteroid hít [103]. Sự thay đổi IL-13 khác nhau trong các nghiên cứu có

thể do thời gian đánh giá hoặc ở bệnh nhân có mức độ kiểm soát khác nhau.

116

4.2.1.4. Biến đổi nồng độ TNF-α theo thời gian

TNF-α đóng một vai trò quan trọng trong đáp ứng viêm của HPQ: khuếch

đại viêm đường thở, tăng đáp ứng của phế quản và tái tạo lại đường thở.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sau 3 tháng điều trị kiểm

soát, tỷ lệ bệnh nhân có giảm nồng độ TNF-α chiếm đa số (93,94%) và nồng

độ trung bình TNF-α huyết thanh giảm rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,001).

Như vậy nồng độ TNF-α huyết thanh giảm rõ rệt theo thời gian điều trị.

Mike A. và CS (2006) trong một nghiên cứu cho thấy rằng điều trị ICS

làm giảm nồng độ TNF-α trong huyết thanh ở bệnh nhân HPQ mà không ảnh

hưởng đến hoạt động của TNF-α [77]. Waserman S. và CS (2000) nhận thấy

nồng độ TNF-α giảm đi một nửa sau khi điều trị ICS và LABA liều cao so với

nhóm chứng với sự khác biệt rõ rệt (p < 0,001) [78]. Basyigit I. và CS (2004)

khi so sánh 45 bệnh nhân HPQ trước và sau 12 tuần điều trị ICS, thấy nồng

độ trung bình của TNF-α sau điều trị kiểm soát giảm rõ rệt so với trước điều

trị (242 ± 89 pg/m so với 1294 ± 102 pg/ml) với p < 0,001 [76]. Kết quả của

chúng tôi cũng phù hợp với các nghiên cứu trên.

Tuy nhiên một số tác giả khác lại không thấy có sự khác biệt về nồng

độ TNF-α huyết thanh giữa các nhóm bệnh nhân HPQ được kiểm soát bằng

ICS [78]. Theo Russo C. và CS (2005) nồng độ TNF-α trong dịch phế nang

và trong mảnh sinh thiết phế quản không giảm ở những bệnh nhân hen nặng

được điều trị bằng ICS, điều đó có thể giải thích lý do tại sao các loại thuốc

chống viêm dường như tác dụng hạn chế trong HPQ nặng [43].

Như vậy kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ IL-5, IL-

13 và TNF-α huyết thanh giảm ở các bệnh nhân rõ rệt sau 3 tháng điều trị

kiểm soát.

117

4.2.2. Thay đổi đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm soát

4.2.2.1. Thay đổi nồng độ IL-4 theo mức độ kiểm soát

Kết quả nghiên cứu trên bệnh nhân cho thấy sau cả 1, 2 và 3 tháng điều

trị kiểm soát, nồng độ trung bình IL-4 ở các bệnh nhân thay đổi không khác

biệt có ý nghĩa theo mức độ kiểm soát (p > 0,05). Như vậy biến đổi nồng độ

IL-4 chưa thấy liên quan đến mức độ kiểm soát ở các bệnh nhân.

Một số nghiên cứu cho thấy nồng độ IL-4 trong khí thở ra ở bệnh nhân

HPQ giảm sau điều trị ICS và LABA tương ứng với mức độ kiểm soát tốt

[65]. Shahid S.K và CS (2002) cũng thấy nồng độ IL-4 trong dịch phế quản

của bệnh nhân HPQ giảm rõ rệt sau điều trị bằng ICS so với nhóm chứng

(37,5 ± 5,6 pg/ml so với 53,7 ± 4,2 pg/ml, p < 0,05), đặc biệt ở bệnh nhân

được điều trị kết hợp giữa ICS và LABA với liều cao và song song với với tỷ

lệ bệnh nhân được kiểm soát [66]. Theo Chi C.H. và CS (2016) sự gia tăng

nồng độ IL-4 trong khí thở ra đã được ghi nhận ở những bệnh nhân không

được dùng ICS và giảm rõ rệt sau 12 tuần điều trị bằng ICS [67]. Nghiên cứu

của Matsunaga K. và CS (2009) cũng cho kết quả tương tự: nồng độ trung

bình của IL-4 trong khí thở ra ở bệnh nhân HPQ sau 12 tuần điều trị bằng ICS

đã giảm rõ rệt so với trước điều trị [68]. Theo Robroeks C.M và CS (2017)

cho rằng nồng độ IL-4 tương quan với mức độ viêm trong HPQ và giảm rõ rệt

sau điều trị kiểm soát bằng ICS. Vì vậy các tác giả cho rằng IL-4 trong khí

thở ra rất hữu ích trong đánh giá kiểm soát hen [71]. Như vậy các nghiên cứu

đều cho thấy sự thay đổi rõ rệt nồng độ IL-4 ở khí thở ra hoặc dịch phế quản

song song với mức độ kiểm soát ở các bệnh nhân.

Các nghiên cứu về thay đổi nồng độ IL-4 trong huyết thanh theo mức

độ kiểm soát còn rất ít, chủ yếu đánh giá thay đổi chung của IL-4 sau điều trị

ICS: Carpagnano G.E và CS (2005) thấy nồng độ IL-4 trong huyết thanh bệnh

nhân HPQ bắt đầu giảm đáng kể sau khi điều trị bằng ICS trong 6 tháng [69].

Lee Y.C và CS (2016) cũng thấy nồng độ trung bình của IL-4 trong huyết

118

thanh của nhóm bệnh nhân HPQ đợt cấp tăng cao hơn so với nhóm bệnh nhân

được kiểm soát bằng ICS [70]. IL-4 là cytokine đặc trưng cho kiểu hình viêm

dị ứng (viêm tăng bạch cầu E) nên thường tăng trong hen dị ứng và giảm khi

điều trị ICS. Trong các bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi chưa thấy biến

đổi nồng độ IL-4 rõ rệt theo mức độ kiểm soát có thể do có cả những bệnh

nhân không có tiền sử dị ứng cũng như thời gian theo dõi chưa dài (mới chỉ

trong 3 tháng). Vấn đề này cần tiếp tục nghiên cứu thêm.

4.2.2.2. Thay đổi nồng độ IL-5 theo mức độ kiểm soát

IL-5 là một cytokine đóng một vai trò trong việc phát triển và bài tiết

bạch cầu E từ tủy xương, tăng độ bám dính của chúng vào tế bào nội mô nằm

sau mao mạch và các tiểu tĩnh mạch, kích hoạt, bài tiết và kéo dài sự sống của

chúng thông qua sự ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào trong

các tổ chức mô [40]. IL-5 cũng là cytokine liên quan mật thiết đến đáp viêm

theo Th2.

Kết quả nghiên cứu trên bệnh nhân cho thấy sau 1 và 2 tháng điều trị

kiểm soát, nồng độ trung bình IL-5 ở các bệnh nhân thay đổi không khác biệt

có ý nghĩa theo mức độ kiểm soát (p > 0,05), nhưng sau 3 tháng nồng độ

trung bình IL-5 ở các bệnh nhân được kiểm soát tốt giảm rõ rệt so với các

bệnh nhân không kiểm soát và kiểm soát 1 phần (0,075 pg/ml so với 0,6

pg/ml và 0,5 pg/ml với p < 0,05). Như vậy có sự giảm tương ứng của nồng độ

IL-5 huyết thanh với mức độ được kiểm soát ở các bệnh nhân sau 3 tháng

điều trị. Một nghiên cứu ở những bệnh nhân HPQ được kiểm soát tốt bằng

ICS và LABA, các tác giả nhận thấy nồng độ IL-5 huyết thanh giảm hơn so

với những bệnh nhân chưa được kiểm soát [70]. Wang K. và CS (2011) thấy

khi điều trị ICS và LABA ở bệnh nhân HPQ sẽ làm giảm nồng độ trung bình

của IL-5 huyết thanh tương ứng với mức kiểm soát [72]. Kotsimbos

A.T., Hamid Q. (2013) cũng thấy nồng độ IL-5 trong huyết thanh ở bệnh nhân

HPQ được kiểm soát giảm rõ rệt sau điều trị bằng ICS và LABA, nhưng

119

không giảm trong trường hợp HPQ nặng [65]. Theo Greenfeder S. và CS

(2001) nồng độ IL-5 trong huyết thanh của bệnh nhân HPQ được kiểm soát

tốt giảm rõ rệt so với bệnh nhân không kiểm soát (2,19 pg/ml so với 5,59

pg/ml, p = 0,0001) [135]. Al Daghri N.M. và CS (2014) cho rằng nồng độ IL-

5 có thể được sử dụng như một dấu ấn sinh học trong kiểm soát HPQ [139].

Theo Robinson D.S và CS (2015) nồng độ IL-5 huyết thanh bệnh nhân

HPQ khi điều trị corticosteroid toàn thân sẽ giảm rõ rệt sau một tuần so với

điều trị ICS [73]. Tuy nhiên Joseph J. và CS (2004) cho rằng nồng độ trung

bình của IL-5 trong huyết thanh ở bệnh nhân HPQ nhẹ và vừa sau điều trị sẽ

thay đổi không rõ rệt so với các bệnh nhân mức độ nặng, do vậy khi so sánh

với mức độ kiểm soát cần lưu ý mức độ nặng nhẹ trước đó của bệnh nhân

[74]. Woodruff P.G. và CS (2009) khi thực hiện phân tích thay đổi cytokine

liên quan đến kiểm soát HPQ thấy sự thay đổi nồng độ IL-5 không liên qua

đến kiểm soát HPQ trên lâm sàng [140]. Sự không tương đồng trong kết quả

nghiên cứu có thể do kiểu hình viêm của bệnh nhân và liều ICS và LABA

được sử dụng, thời gian theo dõi [136].

4.2.2.3. Thay đổi nồng độ IL-13 theo mức độ kiểm soát

Trong đáp ứng viêm ở bệnh nhân HPQ, IL-13 có vai trò chính trong tái

tạo lại đường thở: tăng tế bào nội mô phế quản, tăng sản tế bào chế tiết hình

trụ làm tăng tạo chất nhầy, gây tắc nghẽn đường thở, hậu quả là gây tắc nghẽn

đường thở cố dịnh và gây HPQ dai dẳng, mạn tính [41]. Do đó kiểm soát

viêm đường thở làm giảm IL-13 góp phần chính vào dự phòng tắc nghẽn

đường thở cố định ở bệnh nhân, dự phòng nguy cơ đợt cấp trong tương lại.

Kết quả ở những bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy

sau cả 1, 2 và 3 tháng nồng độ trung bình IL-13 ở các bệnh nhân được kiểm

soát tốt giảm rõ rệt so với các bệnh nhân không kiểm soát và kiểm soát 1

phần, đặc biệt ở tháng thứ 3 (1,6 pg/ml so với 2,26 pg/ml và 1,93 pg/ml với p

120

< 0,05). Như vậy là có sự giảm tương ứng của nồng độ IL-13 huyết thanh với

mức độ được kiểm soát ở các bệnh nhân sau 3 tháng điều trị.

Tsilogianni Z. và CS (2015) nghiên cứu trên 217 bệnh nhân HPQ thấy

nồng độ IL-13 trong đờm ở mức 156 pg/ml có giá trị tiên đoán hen không

kiểm soát [141]. Lee Y.C và CS (2016) nghiên cứu nồng độ IL-13 trong huyết

thanh bệnh nhân HPQ thấy IL-13 giảm nhanh sau điều trị và tương ứng với

mức kiểm soát tốt (p < 0,001) [70]. Walsh G.M (2013) thấy nồng độ trung

bình IL-13 tăng ở trong dịch phế quản của bệnh nhân HPQ không đáp ứng

điều trị với ICS và giảm rõ rệt ở những bệnh nhân đáp ứng tốt với ICS [40].

Rael E.L. và CS (2011) nghiên cứu các mẫu sinh thiết phế quản của bệnh

nhân HPQ đáp ứng và kháng corticosteroid một tuần điều trị ICS, kết quả cho

thấy thấy nồng độ IL-13mRNA trong tế bào giảm ở nhóm đáp ứng

corticosteroid và mức giảm tương quan với cải thiện các triệu chứng trên lâm

sàng, ở nhóm HPQ kháng corticosteroid, nồng độ IL-13mRNA trong tế bào

không thay đổi và không được cải thiện các triệu chứng trên lâm sàng [41].

Nghiên cứu của Woodruff P.G. và CS (2009) khi phân tích mức biểu hiện của

các cytokine trên các mảnh sinh thiết thu được đồng thời từ 48 bệnh nhân (14

đối tượng HPQ được kiểm soát tốt, 18 bệnh nhân HPQ kiểm soát 1 phần và

16 bệnh nhân HPQ không được kiểm soát), thấy nồng độ IL-13 có mối tương

quan với các mức kiểm soát HPQ trên lâm sàng (r = 0,58, p < 0,0001) [140].

Janeva E.J. và CS (2015) ở những bệnh nhân điều trị phối hợp ICS và LABA

có kiểm soát bệnh tốt hơn, tương ứng với nồng độ IL-13 huyết thanh giảm rõ

rệt sau 6 tháng so với trước điều trị (252,21 ± 427,23 pg/ml so với 1028,21 ±

621,02 pg/ml với p < 0,001) [2]. Trong một nghiên cứu khác của Joseph J. và

cs (2004) cho kết quả nồng độ IL-13 trong huyết thanh của bệnh nhân HPQ

trước điều trị ICS là 6,72 pg/ml, cao hơn đáng kể so với nhóm người bình

thường (6,72 pg/ml so với 3,09 pg/ml) (p < 0,001), nhưng chưa thấy sự thay

đổi nồng độ IL-13 trong huyết thanh bệnh nhân HPQ sau sử dụng ICS (p =

121

0,8) [75]. Theo Sahid El Radhi A. và CS (2000) khi nghiên cứu trên mô hình

động vật và trên người đã cho thấy IL-13 trong huyết thanh và đờm như là các

mục tiêu quan trọng trong điều trị kiểm soát hen, do vậy việc theo dõi nồng độ

IL-13 trong huyết thanh ở bệnh nhân HPQ có thể giúp dự báo kiểm soát HPQ

được hiệu quả hơn [135].

4.2.2.4. Thay đổi nồng độ TNF-α theo mức độ kiểm soát

TNF-α đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế viêm trong HPQ: làm

tăng đáp ứng của phế quản và tái tạo lại đường thở. Các thuốc kháng TNF-α đã

được áp dụng trong điều trị HPQ, đặc biệt trong HPQ nặng và HPQ khó trị.

Kết quả ở những bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy

sau cả 1, 2 và 3 tháng nồng độ trung bình TNF-α huyết thanh ở các bệnh nhân

được kiểm soát giảm rõ rệt so với các bệnh nhân không kiểm soát và kiểm

soát 1 phần, đặc biệt ở tháng thứ 3 (0,1 pg/ml so với 0,16 pg/ml và 1,0 pg/ml

với p < 0,05). Như vậy có sự giảm tương ứng của nồng độ TNF-α huyết thanh

với mức độ được kiểm soát ở các bệnh nhân sau 3 tháng điều trị.

Nhìn chung các nghiên cứu đều cho thấy nồng độ TNF-α trong huyết

thanh ở bệnh nhân HPQ giảm sau điều trị ICS và tương ứng với mức độ kiểm

soát: Basyigit I. và CS (2004) nghiên cứu biến đổi nồng độ TNF-α huyết

thanh trên 45 bệnh nhân HPQ sau 12 tuần điều trị ICS nồng độ trung bình

TNF-α ở nhóm HPQ có tăng bạch cầu E và không tăng bạch cầu E đều giảm

so với trước điều trị và tương ứng với HPQ được kiểm soát [76]. Trong một

nghiên cứu khác các tác giả thấy nồng độ TNF-α huyết thanh giảm một nửa

sau điều trị ICS liều cao và giảm nhiều hơn rõ rệt so với nhóm bệnh nhân

không dùng ICS (p < 0,01) [78]. Nghiên cứu của Woodruff P.G. và CS

(2009), khi phân tích mức biểu hiện của TNF-α trên các mảnh sinh thiết ở

bệnh nhân HPQ thấy nồng độ TNF-α có mối tương quan chặt với các mức

kiểm soát HPQ trên lâm sàng (r = 0,58, p < 0,0001) [140]. Ren J. và CS

(2018) khi nghiên cứu 199 bệnh nhân HPQ được điều trị bằng ICS thấy nồng

122

độ TNF-α trong huyết thanh giảm rõ rệt ở bệnh nhân được kiểm soát tốt

[142]. Berry M.A. và CS (2006) cho rằng ICS làm giảm sản xuất TNF-α,

giảm tần xuất các đợt cấp của bệnh rõ rệt [77]. Trong các nghiên cứu in vitro

cho thấy điều trị ICS làm giảm sản xuất TNF-α, nhưng không ảnh hưởng đến

hoạt động của chúng [77].

Theo Russo C. và CS (2005) ở những bệnh nhân HPQ điều trị ICS,

nồng độ TNF-α trong dịch phế quản và trong mảnh sinh thiết phế quản giảm ở

những bệnh nhân HPQ nhẹ và vừa, nhưng không giảm ở những bệnh nhân

nặng và kháng với corticosteroid [43]. Sobande P.O. và CS (2008) cho rằng

ICS ngăn cản một cách hiệu quả quá trình viêm ở đường thở ở hầu hết bệnh

nhân HPQ thông qua giảm tổng hợp cytokines nói chung trong đó có TNF-α

[7]. Nhiều tác giả coi TNF-α như là các mục tiêu quan trọng trong điều trị

kiểm soát HPQ [136].

Tóm lại: Các kết quả trên bệnh nhân nghiên cứu cho thấy nồng độ IL-5,

IL-13 và TNF-α huyết thanh giảm song song với tình trạng HPQ được kiểm

soát trên lâm sàng.

4.2.3. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các

cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát sau 3 tháng điều trị

Phân tích hồi quy đa biến mối liên quan giữa biến đổi nồng độ các

cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát sau 3 tháng ở các bệnh nhân,

chúng tôi nhận thấy:

- Có mối tương quan giữa sự giảm nồng độ IL-5, IL-13, TNF-α so với trước điều

trị với mức độ kiểm soát tốt ở bệnh nhân sau 3 tháng: đối với IL-5: OR= 9,46, p

= 0,029, 95%CI: 0,78-113,69; đối với IL-13: OR = 4,33, p = 0,035, 95%CI:

0,25-74,31; đối với TNF-α: OR = 0,24, p = 0,015, 95%CI: 0,04 - 12,73.

- Có mối tương quan giữa sự tăng nồng độ IL-5, IL-13, TNF-α so với

trước điều trị với mức độ kiểm soát 1 phần và không kiểm soát ở bệnh

nhân sau 3 tháng:

123

+ Mức độ kiểm soát 1 phần: đối với IL-5: OR = 0,17, p = 0,025,

95%CI: 0,013-2,24; đối với IL-13: OR = 2,2, p = 0,027, 95%CI: 0,53 - 9,15;

đối với TNF-α: OR = 0,26, p = 0,032, 95%CI: 0,02-3,02.

+ Mức độ không kiểm soát: đối với IL-5: OR = 0,21, p = 0,02, 95%CI:

0,01-2,67; đối với IL-13: OR = 0,1, p = 0,02, 95%CI: 0,006 - 1,87; đối với

TNF-α: OR = 0,02, p = 0,04, 95%CI: 0,002 - 2,7.

Kết quả của chúng tôi tương đồng với các tác giả Akiki Z. và CS (2017)

khi phân tích mô hình logistic trên 283 bệnh nhân HPQ người lớn thấy có mối

liên quan rõ rệt giữa thay đổi nồng độ IL-5, IL-13 và TNF-α với các mức kiểm

soát hen trên lâm sàng sau điều trị kiểm soát bằng ICS [143]. Sudha S. và CS

(2017) trong một nghiên cứu phân tích trên 20 bệnh nhân HPQ thấy có sự

tương quan giữa IL-5 và IL-13 với HPQ được kiểm soát tốt (r = 0,419, p < 0,01

và r = 0,864, p < 0,001) [130]. Brown K.R. và CS (2017) thấy có mối liên quan

giữa nồng độ IL-13 với HPQ không được kiểm soát và HPQ được kiểm soát

với OR = 0,71; 95% CI = 0,51 - 0,97; p = 0,04 [120].

Brown K.R. và CS (2017), khi phân tích 235 bệnh nhân HPQ thấy không

có mối liên quan giữa nồng độ IL-5 và TNF-α với HPQ không kiểm soát và

được kiểm soát với kết quả tương ứng: OR =1,33; 95%CI = 0,82-2,22; p = 0,25

và OR =1.02; 95%CI] = 0,46 - 2.23; p = 0,96 [120]. Mohamed Y. và CS (2014)

trong một nghiên cứu khác khi phân tích trên 170 bệnh nhân HPQ, tác giả cũng

không thấy mối tương quan giữa IL-13 và TNF-α với HPQ được kiểm soát trên

lâm sàng (r = 0,102, p = 0,6 và r = 0,052, p = 0,45) và giữa IL-5 với HPQ được

kiểm soát tốt (r = 0,104, p = 0,5) [144]. Sự khác nhau trong các kết quả nghiên

cứu có thể được giải thích là đối tượng nghiên cứu và kiểu hình của bệnh nhân

khác nhau, do vậy cần lưu ý vấn đề này khi điều trị kiểm soát [10]. Như vậy kết

quả nghiên cứu trên bệnh nhân cho thấy có mối liên quan giữa giảm nồng độ

IL-5, IL-13, TNF-α với mức độ HPQ được kiểm soát tốt, ngược lại tăng nồng

độ IL-5, IL-13, TNF-α có liên quan đến mức độ HPQ không kiểm soát và kiểm

soát 1 phần.

124

KẾT LUẬN

Qua kết quả nghiên cứu biến đổi lâm sàng, thông khí phổi, mức độ

kiểm soát và một số cytokine huyết thanh ở 66 bệnh nhân HPQ được điều trị

kiểm soát bằng ICS và LABA trong 3 tháng tại Trung dị ứng Miễn dịch lâm

sàng - Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi đưa ra một số kết luận sau:

1. Biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát sau 3 tháng:

- Sau điều trị kiểm soát 3 tháng bệnh nhân có diễn biến tốt về lâm sàng:

+ Tỷ lệ bệnh nhân không có cơn ban ngày và ban đêm tăng lên theo

thời gian điều trị kiểm soát, lần lượt là (27,3%, 80,3% và 78,8% và 42,4%,

83,3% và 84,8%).

+ Giảm tỷ lệ hen mức độ nặng: Tỷ lệ hen bậc I tăng rõ rệt sau 1, 2 và 3

tháng điều trị kiểm soát với tỷ lệ lần lượt là: 33,3%, 80,3% và 84,8%.

+ Tỷ lệ bệnh nhân có điểm ACT: 25 điểm tăng rõ rệt sau 1, 2, 3 tháng

điều trị kiểm soát với tỷ lệ lần lượt là: 27,3%, 80,3%, 74,2% .

- Biến đổi thông khí phổi và số lượng bạch cầu E:

+ Sau 3 tháng điều trị các chỉ số thông khí phổi VC, FVC, FEV1 FEV1/

FVC, FEF25%- 75%, PEF, và FEF25%, FEF50%, FEF75% đều tăng rõ rệt theo các

mức độ kiểm soát (p < 0,05).

12% ở nhóm kiểm soát tốt cao hơn rõ rệt so với nhóm không kiểm soát

+ Sau 3 tháng điều trị kiểm soát, tỷ lệ bệnh nhân tăng FVC, FEV1 ≥

(67,9% và 88,68% so với 14,29% và 42,86%) (p < 0,05).

+ Tỷ lệ bệnh nhân có số lượng bạch cầu E bình thường tăng rõ rệt sau 2

và 3 tháng điều trị, lượt là (68,2% và 84,8%). Có 94,3% bệnh nhân có bạch

cầu E trở về bình thường được kiểm soát hen tốt sau 3 tháng điều trị (p<0,05).

- Biến đổi mức độ kiểm soát:

125

+ Số bệnh nhân được kiểm soát tăng dần sau 1, 2, 3 tháng điều trị, lần

lượt tương ứng với các tỷ lệ 30,3%, 80,3% và 80,3%.

+ Sau 3 tháng điều trị, bậc hen giảm rõ rệt tương ứng theo mức độ kiểm

soát (p < 0,001).

+ Sau 3 tháng điều trị, có mối liên quan giữa những người béo phì với

mức độ hen không được kiểm soát (OR=0,05; p = 0,01; %CL= 0,006 - 0,46)

2. Biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α huyết thanh theo mức độ

kiểm soát:

- Biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α huyết thanh theo thời gian điều

trị kiểm soát:

+ Tỷ lệ bệnh nhân có giảm nồng độ IL-5, IL-13, TNF-α huyết thanh sau

3 tháng chiếm đa số (95,5%, 97%, 93,94%).

+ Nồng độ trung bình IL-5, IL-13 và TNF-α huyết thanh sau 3 tháng

điều trị đều giảm rõ rệt so với trước điều trị (0,075 pg/ml, 1,6 pg/ml, 0,1

pg/ml so với 4,2 pg/ml, 11,97 pg/ml, 8,77 pg/ml) (p < 0,05).

- Biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α huyết thanh theo mức độ kiểm soát:

+ Sau 3 tháng điều trị kiểm soát, nồng độ trung bình IL-5 huyết thanh ở

bệnh nhân được kiểm soát tốt giảm rõ rệt so với bệnh nhân không kiểm soát

và kiểm soát 1 phần (p < 0,05).

+ Sau 1, 2, 3 tháng điều trị kiểm soát, nồng độ trung bình IL-13 và

TNF-α huyết thanh ở bệnh nhân được kiểm soát giảm rõ rệt so với bệnh nhân

không kiểm soát và kiểm soát 1 phần (p < 0,05).

- Có mối liên quan giữa sự giảm nồng độ IL-5, IL-13, TNF-α so với trước

điều trị với mức độ được kiểm soát và mối liên quan giữa sự tăng nồng độ IL-

5, IL-13, TNF-α so với trước điều trị với mức độ kiểm soát 1 phần và không

kiểm soát ở bệnh nhân sau 3 tháng.

126

KIẾN NGHỊ

Từ kết quả nghiên cứu chúng tôi xin đưa ra một số kiến nghị sau:

- Biến đổi lâm sàng, thống khí phổi và mức độ kiểm soát ở bệnh nhân

điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA theo hướng dẫn của GINA đạt hiệu quả

rõ rệt từ tháng 2 và 3, do vậy cần quan tâm đánh giá kết quả kiểm soát ở tháng

thứ 2 và 3 trên các bệnh nhân.

- Nồng độ IL-5, IL-13 và TNF-α huyết thanh biến đổi song song với

mức độ kiểm soát, do vậy ngoài đánh giá bằng biến đổi các triệu chứng lâm

sàng, các thống số thông khí phổi có thể đánh giá thêm biến đổi nồng độ IL-5,

IL-13, TNF-α huyết thanh trong theo dõi đáp ứng điều trị kiểm soát ở bệnh

nhân HPQ khi nơi điều trị có điều kiện xét nghiệm.

127

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

1. Nguyễn Giang Nam, Tạ Bá Thắng, Nguyễn Văn Đoàn (2019). Biến đổi

một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát

theo GINA sau 3 tháng. Tạp chí y học Việt Nam, 483 (2): 40-43.

2. Nguyen Giang Nam, Tạ Ba Thang, Nguyen Van Đoan (2019). Evaluate

the results of asthma control by ICS and LABA according to GINA.

Journal of Military Pharmaco medicine, 44 (8): 166-172.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bộ môn Nội Hô hấp, Học viện Quân y (2012). Bệnh hô hấp dùng cho

sau đại học, Nhà xuất bản Quân đội Nhân dân, Hà Nội, 13 - 41.

2. Janeva E.J., Goseva Z., Gjorchev A., et al. (2015). The Effect of

Combined Therapy ICS - LABA and ICS - LABA plus Montelukast in

Patients with Uncontrolled Severe Persistent Asthma Based on the

Serum IL-13 and FEV1. Open Access Macedonian Journal of Medical

Sciences. 3 (2): 268-272.

3. Yıldız F. (2013). Factors influencing asthma control: results of a real-life

prospective observational asthma inhaler treatment (ASIT) study.

Journal of Asthma and Allergy, 36 (9): 693–101.

4. Nguyễn Văn Đoàn, Trần Thuý Hạnh (2011). Nghiên cứu thực trạng Hen

phế quản ở Việt Nam năm 2009 – 2011, Đề tài khoa học công nghệ cấp

bộ, 1-100.

5. Hội Lao và Bệnh Phổi Việt Nam (2015). Hướng dẫn quốc gia xử trí hen

và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 34 - 185.

6. GINA(2014). Global strategy for asthma management and prevention.

www.ginasthma.org.

7. Sobande P.O., Kercsmar C.M (2008). Inhaled Corticosteroids in Asthma

Management. Respir, 53 (5): 652 - 633.

8. Pavord Ian D., Mathieson N., Scowcroft A., et al. (2017). The impact of

poor asthma control among asthma patients treated with inhaled

corticosteroids plus long-acting β2-agonists in the United Kingdom: a

cross-sectional analysis. NPJ Primary Care Respiratory Medicine,

27(5):17-19.

9. Martinovic M. (2013). News in the pathophysiology of asthma.

Vojnosanit Pregl, 70 (8): 768–772.

10. Barnes P.J. (2003). Pathophysiology of asthma. Eur Respir Mon, 23(13):

84- 103.

11. Bagnasco D., Ferrando M., Varricchi G., et al. (2016). A Critical

Evaluation of Anti-IL-13 and Anti-IL-4 Strategies in Severe Asthma. Int

Arch Allergy Immunol, 170: 122-131.

12. Hosoki K., Ying S., Corrigan C., et al. (2019). Analysis of a Panel of 48

Cytokines in BAL Fluids Specifically Identifies IL-8 Levels as the Only

Cytokine that Distinguishes Controlled Asthma from Uncontrolled

Asthma, and Correlates Inversely with FEV1. PloS ONE, 10(5):

e0126035.

13. Seys S., Grabowski M., Adriaensen W., et al. (2013). Sputum cytokine

mapping reveals an “IL-5, IL-17A, IL-25-high” pattern associated with

poorly controlled asthma. Clin. Exp. Allergy J.Br. Soc. Allergy Clin.

Immunol, 43 (9): 1009-1017.

14. Tsilogianni Z., Bakakos P., Papaioannou A.I., et al. (2015). Sputum

interleukin (IL)-13 as a biomarker for the evaluation of asthma control.

Clin. Transl. Allergy, 5: 09.

15. Akiki Z., Rava M., Gil O.D., Pi I. (2017). Serum cytokine profiles as

predictors of asthma control in adults from the EGEA study. Respiratory

Medicine, 125: 57-64.

16. Norzila M.Z., Fakes K., Henry R.L., et al. (2000). Interleukin - 8

secretion and neutrophil recruitment accompanies induced sputum

eosinophil activation in children with acute asthma. Am J Respir Crit

Care Med, 161 (3 Pt 1): 769-774.

17. GINA (2018). Global Strategy for Asthma Management and Prevention.

Revised 2018. Available from: http://www.ginasthma.org.

18. Bateman E.D., Hurd S.S., Barnes P.J., et al. (2008). Global strategy for

asthma management and prevention: GINA executive summary.

European Respiratory Journal, 31: 143-178.

19. To T., Stanojevic S., Moores G., et al. (2012). Global asthma prevalence

in adults: findings from the cross-sectional world health survey. BMC

Public Health, 12: 204.

20. Gold L.S., Thompson P., Salvi S., et al. (2014). Level of asthma control

and health care utilization in Asia-Pacific countries. Respiratory

Medicine, 108: 271- 277.

21. Rabe K.F., Adachi M., Lai C.K., et al. ( 2004). Worldwide severity and

control of asthma in children and adults: the global asthma insights and

reality surveys. The Journal of Allergy and Clinical mmunology, 114 (1):

40-47.

22. GINA (2019). Global strategy for asthma management and prevention.

Revised 2019. Available from: http://www.ginasthma.org.

23. Nguyễn Văn Đoàn (2013). Hiểu biết mới về một số bệnh dị ứng và tự

miễn, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 50 - 112.

24. Tamm M., Richards D.H., Begh B., et al. (2012). Inhaled corticosteroid

and long-acting β2-agonist pharmacological profiles: effective asthma

therapy in practice. Respiratory Medicine, 106 (S1): 9-19.

25. GINA (2006). Global strategy for asthma management and prevention.

National Institutes of health, National Heart, Lung, and Blood Institute.

26. Dương Quý Sỹ (2016). Sổ tay hướng dẫn xử trí và kiểm soát hen phế

quản, Tài liệu dựa trên sáng kiến toàn cầu về hen phế quản, 1 - 16.

27. GINA (2012). Global strategy for asthma management and prevention.

NHLBI/WHO Workshop Report, NIH Publication.

28. GINA (2015). Pocket Guidefor Asthma Management and Prevention.

www.ginasthma.org.

29. Tonnela A.B., Schlattera J. (2010). Control of asthma in 2010. J Fran

Viet Pneu, 01 (01): 19-22.

30. Braido F (2013). Failure in Asthma Control: Reasons and Consequences.

Scientifica (Cairo), Article ID 549252: 1-15.

31. Nguyễn Thanh Hồi (2015). Thực hành đo chức năng thông khí phổi và

một số vấn đề liên quan. Nhà xuất bản y học, Hà Nội, 1 - 200.

32. Agostini C., Saetta M., Gianpietro F. (2010). Lymphocytes Chapter 12.

Asthma and COPD, 23(3): 119 – 128.

33. Tạ Bá Thắng (2002). Nghiên cứu mối liên quan giữa mức độ lâm sàng,

thông khí phổi và một số chỉ tiêu miễn dịch trong đợt cấp của hen phế

quản người lớn, Luận án tiến sỹ Y học, Hà Nội, 1-120.

34. Bagnasco D., Ferrando M., Varricchi G., et al. (2016). A Critical

Evaluation of Anti-IL-13 and Anti-IL-4 Strategies in Severe Asthma. Int

Arch Allergy Immunol, 170: 122-131.

35. Đỗ Khắc Đại, Nguyễn Đặng Dũng, Nguyễn Ngọc Tuấn và CS (2017).

Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật hấp phụ miễn dịch vi hạt huỳnh quang

trong phát hiện đồng thời nhiều cytokine. Tạp chí Y dược học Quân sự,

3(3): 17-23.

36. Vũ Thị Minh Thục, Đái Duy Ban (2009). Cytokine phân tử và ứng dụng

điều trị lâm sàng, Nhà xuất bản Y học , Hà Nội, 1-30.

37. Kips J.C. (2001). Cytokines in asthma. Eur Respir J;18: Suppl, 34: 24s-

33s.

38. Mahajan S., Mehta A.A. (2006). Role of Cytokines in Pathophysiology

of Asthma. Razi Institute for Drug Research (RIDR) IJPT 5: 1-14.

39. Vatrella A., Calabrese C., Maselli R., et al. (2014). Dupilumab: a novel

treatment for asthma. Journal of Asthma and Allergy, 7: 123-130.

40. Walsh G.M. (2013). An Update on Biologic-based Therapy in Asthma.

Immunotherapy, 5 (11):1255-1264.

41. Rael E.L., Lockey R.F. (2011). Interleukin -13 Signaling and Its Role in

Asthma. WAO Journal, 4: 54 - 64.

42. WillsKarp M., Chiaramonte M. (2010). Interleukin -13 in Asthma. Curr

Opin Pulm Med, 9 (1): 21-7.

43. Russo C., Polosa R. (2005). TNF-α as a promising therapeutic target in

chronic asthma.Clinical Science, 109: 135-142.

44. Van den Berg N.J., Ossip M.S., Hederos C.A., et al. (2017).

Salmeterol/Fluticasone propionate (50/100mg) in combination in Diskus

inhaler (Seretide) is effective and safe in children with asthma. Pediatr

Pulmonol, 30 (2): 97-105.

45. Bergmann K.C., Lidemann L., Braun R., et al. (2004). Salmeterol -

Fluticasone propionate (50/250 mcg) combination is superoir to double

dose Fluticasone (500mcg ) for the treatment of symptomatic moderate

asthma. Swiss Med Wkly, 134 (4): 50-58.

46. Woodcock A.A., Boonsawat W., Bagdonas A., et al. (2007).

Improvement in asthma endpoints when aiming for total control:

salmeterol/fluticasone propionate versus fluticasone propionate alone.

Primary Care Respiratory Journal, 16 (3): 155-161.

47. Markham A., Jarvis B. (2016). Inhaledsalmeterol/fluticasone propionate

combination: a review of its use in persistent asthma. Adis International

Limited, Auckland, New Zealand, 60(5): 1207-1233.

48. Pearlman D.S., Stricker W., Weinstein S., et al. (2017). Inhaled

salmeterol and fluticasone: a study comparing monotherapy and

combination therapy in asthma. Ann Allergy Asthma Immunol, 82 (3):

257-265.

49. Li H.T., Zhang T.T., Zhou H., et al. (2007). Combination therapy with

the single inhaler salmeterol/fluticasone propionate versus increased

doses of inhaled corticosteroids in patients with asthma. Respiration, 74

(1): 33-43.

50. Frois C., Wu E.Q., Ray S., et al. (2009). Inhaled corticosteroids or long-

acting β-agonists alone or in fixed-dose combinations in asthma

treatment: Asystematic review of fluticasone/budesonide and

formoterol/salmeterol. Clinical Therapeuti, 31 (12): 2779-2803.

51. Ohwada A., Inami K., Onuma E., et al (2011). Bronchial reversibility

with a short-acting β2-agonist predicts to the FEV1 response

administration of a long-acting β2-agonist with inhaled corticosteroids in

patients with bronchial asthma. Exp Ther Med. Jul-Aug, 2(4): 619–623.

52. Verberne A.A., Van den Berg N.J., Van Nierop J.C., et al. (2010).

Combination Therapy Salmeterol/Fluticasone versus Doubling Dose of

Fluticasone in Childrenwith Asthma. Am J Respir Crit Care Med, 182:

1221-1227.

53. Lee M.S., Kao J.K., Lee C.H., et al. (2014). Correlations Between

Pulmonary Function and Childhood Asthma Control Test Results in 5 -

11-year-old Children with Asthma. Pediatrics and Neonatology, 55:

218-224.

54. Dương Quý Sỹ (2017). Sổ tay hướng dẫn xử trí và kiểm soát hen phế

quản, Tài liệu dựa trên sáng kiến toàn cầu về hen phế quản, 1 - 30.

55. Kelly H.W. (2009). Comparison of Inhaled Corticosteroids. Ann

Pharmacother, 43(3): 519-527.

56. Elkout H., McLay J.S., Simpson C.R., et al. (2010). A retrospective

observational study comparing rescue medication use in children on

combined versus separate long-acting β-agonists and corticosteroids.

Arch Dis Child, 95 (10): 817-21.

57. Aalbers R., Vogelmeier C., Kuna P. (2015). Achieving asthma control

with ICS-LABA: A review of strategies for asthma management and

prevention. Respir Med Feb,111: 1-7.

58. Nguyễn Văn Đoàn (2013). Bước đầu đánh giá hiệu quả lâm sàng và kinh

tế của điều trị kiểm soát hen phế quản bằng Seretide (Salmeterol/

Fluticasone). Công trình nghiên cứu khoa học Bệnh viện Bạch Mai, Nhà

xuất bản Y học, 1-2.

59. Vũ Thị Hồng (2015). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và mức độ kiểm

soát hen phế quản theo GINA 2015 tại khoa khám bệnh, bệnh viện đại

học y hải phòng. Tạp chí Y học thực hành số, 914(4): 23-26.

60. Nguyễn Hoàng Phương (2018). Điều trị hen phế quản dị ứng do dị

nguyên dermatophagoides pteronyssinus bằng liệu pháp miễn dịch đặc

hiệu đường dưới lưỡi, Luận án tiến sỹ Y học, Hà Nội, 1-130.

61. Lê Văn Nhi (2010). Đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản bằng bảng

trắc nghiệm ACT. Y học TP Hồ Chí Minh, 14 (phụ bản 2): 232 - 238.

62. Nguyen V.N., Niels Chavannes N., Le L.T., et al. (2012). The Asthma

Control Test (ACT) as an alternative tool to Global Initiative for Asthma

(GINA) guideline criteria for assessing asthma control in Vietnamese

outpatients. Prim Care Respir J, 21 (1): 85-89.

63. Ghanname I., Chaker A., Cherkani Hassani A., et al. (2018). Factors

associated with asthma control: MOSAR study (Multicenter

Observational Study of Asthma in Rabat-Morocco). Apr, 24;18 (1): 61.

64. Kebede B., Mamo G., Molla A (2019). Association of Asthma Control

and Metered-Dose Inhaler Use Technique among Adult Asthmatic

Patients Attending Outpatient Clinic, in Resource-Limited Country: A

Prospective Study. Canadian Respiratory Journa, Article ID 6934040:

1-6.

65. Kotsimbos A.T., Hamid Q. (2013). IL-5 and IL-5 receptor in asthma.

Mem inst oswaldo cruz, 92 (Suppl 2): 75-91.

66. Shahid S.K., Kharitonov S.A., Wilson N.M., et al. (2002). Increased

interleukin 4 and decreased interferon gamma in exhaled breath

condensate of children with asthma. Am J Respir Crit Care Med, 165

(9): 1290 -1293.

67. Chi C.H., Liao J.P., Zhao Y.N., et al. (2016). Effect of Inhaled

Budesonide on Interleukin 4 and Interleukin 6 in Exhaled Breath

Condensate of Asthmatic Patients. Chinese Medical Journal, 129: 819 –

23.

68. Matsunaga K., Ichikawa T., Yanagisawa S., et al. (2009). Clinical

application of exhaled breath condensate analysis in asthma: Prediction

of FEV1 improvement by corticoid therapy. Respiration, 78: 393-398.

69. Carpagnano G.E., Foschino Barbaro M.P., Resta O., et al. (2005).

Exhaled markers in the monitoring of airways inflammation and its

response to corticosteroids treatment in mild persistent asthma. Eur J

Pharmacol, 519: 175 - 81.

70. Lee Y.C., Lee K.H., Lee H.B., et al. (2016). Serum Levels of

Interleukins (IL)-4, IL-5, IL-13, and Interferon-γ in Acute Asthma. J

Asthma. Dec, 38 (8): 665-71.

71. Robroeks C.M., Van de Kant K.D., Jöbsis Q., et al. (2017). Exhaled

nitric oxide and biomarkers in exhaled breath condensate indicate the

presence, severity and control of childhood asthma. Clin Exp

Allergy. Sep, 37 (9): 1303-11.

72. Wang K., Liu C.T., Wu Y.H., et al. (2011). Effects of formoterol-

budesonide on airway remodeling in patients with moderate asthma,

Acta Pharmacologica Sinica, 32: 126-132.

73. Robinson D.S., Durham S.R., Kay A.B., et al. (2015). Cytokines in

asthma. Thorax, 48: 845 - 853.

74. Joseph J., Benedict S., Safa W., et al. (2004). Serum interleukin 5 levels

are elevated in mild and moderate persistent asthma irrespective of

regular inhaled glucocorticoid therapy. BMC Pulmonary Medicine,17(4):

1-4.

75. Joseph J., Benedict S., Al-sowaidi S., et al. (2004). Serum Interleukin -

13 Levels Are Elevated In Mild And Moderate Persistent Asthma. The

Internet Journal of Asthma, Allergy and Immunology, 4(2): 1-7.

76. Basyigit I., Yildiz F., Ozkara S.K., et al (2004). Inhaled corticocorticoid

effects both eosinophilic and non-eosinophilic inflammation in asthmatic

patients. Mediators of Inflammation, 13 (4): 285-291.

77. Berry M.A., Hargadon B., Shelley M., et al. (2006). Evidence of a Role

of Tumor Necrosis Factor alpha in Refractory Asthma. N Engl J Med,

354: 697-708.

78. Waserman S., Dolovich J., Conway M., et al. (2000). TNF-alpha

dysregulation in asthma: relationship to ongoing corticocorticoid

therapy. Can Respir J, 7 (3): 229-237.

79. National Heart Lung and Blood Institute (2007). Guidelines for the

Diagnosis and Management of Asthma. NIH Item No, 3(2): 8 - 70.

80. Đỗ Quyết, Đồng Khắc Hưng (2009). Các kỹ thuật chẩn đoán điều trị

bệnh hô hấp, Nhà xuất bản Y học, 52 - 59.

81. Kleiner G., Marcuzzi A., Zanin V., et al. (2013). Cytokine Levels in the

Serum of Healthy Subjects. Mediators of Inﬂammation, Article

ID 434010: 1-6.

82. Hsu J.Y., Vua S.L., Kuo B.I., et al. (2018). Age of onset and the

characteristics of asthma. Aug, 9 (3): 369-72.

83. Sears M.R., Greene J.M., WillanA.R., et al. (2003). A Longitudinal,

Population-Based, Cohort Study of Childhood Asthma Followed to

Adulthood. The New England Journal of Medicine, 349: 1414-22.

84. Huỳnh Anh Kiệt, Lê Thị Tuyết Lan (2013). Sự tương quan giữa mức độ

kiểm soát hen phế quản theo ACT và chất lượng cuộc sống liên quan

sức khoẻ theo AQLQ (S). Y học TP Hồ Chí Minh, Chuyên đề Nội I, 17

(Phụ bản số 1): 137 - 141.

85. Tô Mỹ Hương, Raffard M. (2011). Kết quả thử nghiệm với dị nguyên hô

hấp trên bệnh nhân hen phế quản tại TP Hồ Chí Minh Việt Nam. J Fran

Viet Pneu, 02 (05): 76 - 80.

86. Bhat A.C., Vishnu Sharma M., Harsha D.S., et al (2016). Is There A

Relation Between Gender and Age of Onset of Asthma With Severity of

Asthma - A Study of 181 Cases. Indial Journal of Applied Research, 79:

96.

87. Howrth P (2016). Quan hệ nhân quả giữa hen và viêm mũi dị ứng. Hội

thảo khoa học tại TP Hồ Chí Minh: 1-10.

88. Holguin F., Bleecker E., Busse W., et al. (2011). Obesity and asthma: an

association modified by age of asthma onset. J Allergy Clin Immunol,

June, 127(6): 1486-1493.

89. Chu Thị Cúc Hương (2008). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, thông khí

phổi ở bệnh nhân hen phế quản điều trị tại bệnh viện Bạch Mai, Tạp chí

Y học Việt Nam, 224 (2): 12-14.

90. Reed C.E. (2019). The natural history of asthma in adults: the problem

of irreversibility. The Journal of Allergy & Clinical Immunology, 103

(4): 539-547.

91. Mohanan S., Tapp H., McWilliams A., et al. (2014). Obesity and

asthma: Pathophysiology and implications for diagnosis and

management in primary care. Experimental Biology and Medicine, 239:

1531-1540.

92. Baruwa P., Sarmah K.R. (2013). Obesity and asthma. Jan-Mar, 30(1):

38-46.

93. Mirabelli M.C., Beavers S.F., Chatterjee A.B., et al. (2013). Age at

asthma onset and subsequent asthma outcomes among adults with active

asthma. Respiratory Medicine, 107: 1829-1836.

94. Vũ Thị Mai (2007). Nghiên cứu về sự thay đổi về lâm sàng, thông khí

phổi trong điều trị kiểm soát hen phế quản bằng seretide, Tạp chí Y học

Việt Nam,114 (3): 16-18.

95. Neffen H., Fritscher C., Cuevas Schacht F., et al. (2005). Asthma control

in Latin America: the Asthma Insights and Reality in Latin America

(AIRLA) survey. Rev Panam Salud Publica, 17(3): 191-7.

96. Kalolella A.B (2016). Sleeping position and reported night-time asthma

symptoms and medication. Pan African Medical Journal, 24(59): 19-37.

97. Bùi Thị Hương, Bùi Văn Dân, Hoàng Thị Lâm (2016). Đánh giá mức

độ kiểm soát hen bằng ACT đối với bệnh nhân câu lạc bộ hen bệnh viện

đại học Y Hà Nội. Tạp chí nghiên cứu Y học, 99 (1): 25-32.

98. Demoly P., Gueron B., Annunziata K., et al. (2010). Update on asthma

control in five European countries: results of a 2008 survey. Eur Respir

Rev, 116 (19): 150-157.

99. Bener A., Ehlayel M.S., Hamid Q., et al. (2015). The impact of anemia

and hemoglobin level as a risk factor for asthma and allergic diseases.

Indian J Allergy Asthma Immunol, 29 (2): 72-8.

100. Lê Thị Thu Hương (2017). Nghiên cứu biến đổi một số tế bào viêm và

cytokine trong máu ngoại vi ở trẻ em hen phế quản, Luận án tiến sỹ Y

học, Đại học Y khoa Hà Nội, 1- 150.

101. Nguyễn Diệu Thuý (2015). Nghiên cứu đáp ứng viêm trong máu ngoại

vi ở trẻ em hen phế quản. Hội nghị khoa học hen dị ứng - Miễn dịch lâm

sàng toàn quốc lần thứ hai, 1-6.

102. Lê Thị Hồng Hanh (2011). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

và vai trò nhiễm virus hô hấp trong đợt cấp hen phế quản trẻ em, Luận

án tiến sỹ Y học, Học viện Quân y, Hà Nội, 1- 146.

103. Shehata I.H., Mostafa M.M., Ziada K.W., et al. (2017). Role of IL-13 in

the pathogenesis of bronchial asthma.The Egyptian Journal of

Immunology, 14 (2): 19-27.

104. Nguyễn Minh Sang (2016). Hen tăng và không tăng bạch cầu ái toan.

Chuyên đề Hô hấp số 10 (2): 14 - 20.

105. Birajdar G., Amey Paranjape A., Nagavekar M., et al. (2017). Study of

Pulmonary Function Test in Bronchial Asthma Patients. IOSR Journal of

Dental and Medical Sciences, 16(6): 74-77.

106. Lama M., Chatterjee M., Nayak C.R., et al. (2011). Increased

interleukin-4 and decreased interferon-gamma levels in serum of

children with asthma. sep, 55 (3): 335-8.

107. Bentley A.M., Hamid Q., Robinson D.S., et al. (2016). Prednisolone

treatment in asthma. Reduction in the numbers of eosinophils, T cells,

tryptase-only positive mast cells, and modulation of IL-4, IL-5, and

interferon-gamma cytokine gene expression within the bronchial

mucosa. Am J Respir Crit Care Med, 153 (2): 551-556.

108. Agache I., Ciobanu C., Agache C., et al. (2010). Increased serum IL-17

is an independent risk factor for severe asthma. Respiratory Medicine,

104 (16): 1131-1137.

109. Khổng Thị Ngọc Mai (2011). Nghiên cứu thực trạng hen phế quản ở học

sinh tiểu học - trung học cơ sở Thành phố Thái Nguyên và hiệu quả kiểm

soát hen bằng ICS và LABA, Luận án tiến sỹ Y học, Đại học Y dược

Thái Nguyên, 1 - 108.

110. Strand A.M., Luckow A. (2004). Initiation of maintenance treament of

persistent asthma: Salmeterol-Fluticasone propionate combination

treatment is more effective than inhaled corticoid alone. Respiratory

Medicine, 98: 1008-1015.

111. Yatera K., Yamasaki K., Nishida C., et al. (2014). Real-world effects of

two inhaled Corticocorticoid/ Long-acting β₂-agonist combinations in

the treatment of asthma. J Asthma Sep, 51 (7): 762-8.

112. Bateman E.D., Bousquet J., Keech M.L., et al. (2007). The correlation

between asthma control and health status: the GOAL study.European

Respiratory Journal, 29: 56-63.

113. Claman D.M., Boushey H.A., Liu J., et al. (2017). Analysis of induced

sputum to examine the effects of prednisone on airway inflammation in

asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol, 94: 861-9.

114. Pizzichini M.M., Pizzichini E., Clelland L., et al. (1997). Sputum in

severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory indices after

prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med, 155 (5): 1501-

1508.

115. Alenz F.Q., Alanazi F.B., Faim A.A., et al. (2013). The role of

eosinophils in asthma, 5 (2A): 339-343.

116. ElBaroudy N.R. (2012). Effect of inhaled corticoids on pulmonary function

parameters, and thymocyte activation-regulated chemokine levels in

asthmatic children. Faculty of Medicine Cairo University, 32(2): 1-2.

117. Kerwin E.M., Nathan R.A., Meltzer E.O., et al. (2008). Efficacy and

safety of Fluticasone propionate/ Salmeterol 250/50 mcg Diskus

administered once daily. Respiratory Medicine, 102: 495-504.

118. Opimakh S.G. (2014). Lung ventilation evaluation in patients with

uncontrolled asthma. UDC, 616: 24-007.

119. Gallucci M., Carbonara P., Pacilli A.M.G., et al. (2019). Use of

Symptoms Scores, Spirometry, and Other Pulmonary Function Testing

for AsthmaMonitoring. Front Pediatr, 7: 54.

120. Brown K.R., Krouse R.Z., Calatroni A., et al. (2017). Endotypes of

difficult-to-control asthma in inner-city African American children.

PLoS ONE, 12 (7): 780-788.

121. Lange P., Barnes P.J, Vestbo J., et al. (2000). The course of pulmonary

function in adults with asthma: The osterbro study. Ugeskr. Lacger, 162

(4): 487-490.

122. Ostrom N.K., Decotiis B.A., Lincourt W.R., et al. (2015). Comparative

efficacy and safety of low-dose fluticasone propionate and montelukast

with persistent asthma. J Pediatrics, 147(2): 213-220.

123. Melosini L., Dente L.F., Bacci E., et al. (2012). Asthma Control Test

(ACT): Comparison with Clinical, Functional, and Biological Markers

of Asthma Control. Journal of Asthma, 49: 317-323.

124. Adachi M., Hozawa S., Nishikawa M., et al. (2018). Asthma control and

quality of life in a real-life setting: a cross-sectional study of adult asthma

patients in Japan (ACQUIRE-2). Journal of asthma, 56 (9): 1016-1025.

125. Price D., Fletcher M., Van der Molen T., et al. (2014). Asthma control and

management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma and Link

to Symptoms and Experience (REALISE) survey. NPJ Prim Care Respir

Med, 24:14009.

126. O’Byrne P.M., Bisgaard H., Godard P.P., et al. (2005). Budesonide/

Formoterol Combination Therapy as Both Maintenance and Reliever

Medication in Asthma. Am J Respir Crit Care Med, 171: 129-136.

127. Ngô Quý Châu (2011). Bệnh hô hấp, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 190-

202.

128. Nelson H.S., Busse W.W., Kerwin E., et al. (2000). Fluticasone

propionate/salmeterol combination provides more effective asthma

control than low-dose inhaled corticocorticoid plus montelukast. J

allergy clin immunol, 106 (6): 1088-95.

129. Maspero J., Guerra F., Cuevas F., et al (2018). Efficacy and tolerability

of salmeterol/fluticasone propionate versus montelukast in childhood

asthma: Aprospective, randomized, double-blind, double-dummy,

parallel-group study. Clin Ther, 30 (8): 1492-504.

130. Sudha S., Kejal J., Amol M., et al. (2017). Role played by Th2 type

cytokines in IgE mediated allergy and asthma, lung India. Apr-Jun,

27(2): 66–71.

131. Ross K.R., Hart M.A. (2013). Assessing the relationship between

obesity and asthma in adolescent patients:a review. Adolescent Health,

Medicine and Therapeutics, 4: 39-49.

132. Boulet L.P., Franssen E. (2007). Influence of obesity on response to

fluticasone with or without salmeterol in moderate asthma. Respiratory

Medicine, 101: 2240 - 2247.

133. Novosad S., Khan S., Wolfe B., et al. (2013). Role of Obesity in Asthma

Control, the Obesity-Asthma Phenotype. Journal of Allergy, 24(53): 1 -

134. Leung T.F., Wong G.W., Ko F.W., et al. (2017). Analysis of growth

factors and inflammatory cytokines in exhaled breath condensate from

asthmatic. Int Arch Allergy Immunol, 137 (1): 66-72.

135. Sahid El Radhi A., Hogg C.L., Bungre J. K., et al. (2000). Effect of oral

glucocorticoid treatment on serum inflammatory markers in acute

asthma. Arch Dis Child, 83 (2): 158-162.

136. Renauld J.C. (2001). New insights into the role of cytokines in asthma.

JClin Pathol, 54 (8): 577-589.

137. Greenfeder S., Umland S.P., Cuss F.M., et al. (2001). Th2 cytokines and

asthma. The role of interleukin -5 in allergic eosinophilic disease. Respir

Res, 2: 71-79

138. Nakamura Y., Suzuki R., Mizuno T., et al. (2016). Therapeutic

implication of genetic variants of IL-13 and STAT4 in airway

remodeling with bronchial asthma. Clinical & Experimental Allergy, 46:

1152-1161.

139. AlDaghri N.M., Alokail M.S., Draz HM., et al. (2014). Th1/Th2

cytokine pattern in Arab children with severe asthma. Int J Clin Exp

Med, 7 (8): 2286-2291.

140. Woodruff P.G., Modrek, Choy., et al. (2009). T-helper Type 2 - driven

Inflammation Defines Major Subphenotypes of Asthma, Am J Respir

Crit Care Med, 180: 388-395.

141. Tsilogianni Z., Bakakos P., Papaioannou AI., et al. (2015). Sputum

interleukin (IL)-13 as a biomarker for the evaluation of asthma control.

Clin. Transl. Allergy, 5: 09.

142. Ren J., Sun Y., Li G., et al. (2018). Tumor necrosis factor-α, interleukin-

8 and eosinophil cationic protein as serum markers of glucocorticoid

efficacy in the treatment of bronchial asthma. Respir Physiol Neurobiol.

pii, 258: 86-90.

143. Akiki Z., Rava M., Gil O.D., et al. (2017). Serum cytokine profiles

predictors of asthma control in adults from the EGEA study. Respiratory

Medicine, 125: 57-64.

144. Mohamed Y., Howida M. (2014). Role played by T-helper 2 in resetting

the cytokine balance in allergic patients. The Egyptian Society of

Internal Medicine, 26: 124–129.

145. Chung KF (2017). A Severe Asthma Disease Signature from Gene

Expression Profiling of Peripheral Blood from U-BIOPRED Cohorts.

Am J Respir Crit Care Med, 195 (10): 1311–1320.

146. Burke W., Fesinmeyer M., Reed K., et al. (2003). Family History as a

Predictor of Asthma Risk. Am J Prev Med, 24 (2): 160-169.

147. AL Jahdali H.H., AL Jahdali A.I., AL Oltaibi S.T., et al. (2007).

Perception of the role of inhaled corticosteroids and factors affecting

compliance among asthmatic adult patients. Saudi Med J, 28 (4): 569-

573.

148. Gupta P.R. (2015). Addition of LABA to Low dose ICS in asthma-Is it

justified. Journal of Respiratory Medicine Research and Treatment.

http://www.ibimapublishing.com/journals.

149. Quinto K.B., Zuraw B.L., Poon K.Y., et al. (2015). The association of

obesity and asthma severity and control in children. The Journal of

Allergy and Clinical Immunology, 128 (5): 964-969.

PHỤ LỤC

Ngày vào Ngày ra Họ và tên STT Giới Nam Nữ

PHỤ LỤC 1. DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG MIỄN DỊCH LÂM SÀNG - BỆNH VIỆN BẠCH MAI Mã lƣu trữ J45/34 39 30/04/2014 01/05/2014 1 Trịnh Thị Ph

2 Vũ Thị H 24 10/04/2014 11/04/2014 J45/97

3 Nguyễn Thị Ph 61 04/01/2015 13/01/2015 J45/02

4 Duy Thị H 32 15/04/2014 16/04/2014 J45/25

5 Phạm Thị H 36 24/02/2014 27/02/2014 J45/100

6 Nguyễn Cẩm T 35 14/04/2014 23/04/2014 J45/07

7 Nguyễn Bá L 25/03/2015 27/03/2015 J45/120 39

8 Bùi Kim B 58 18/06/2014 26/06/2014 J45/30

9 Lương Hoàng V 11/01/2015 15/01/2015 J45/75 16

10 Nguyễn Văn Kh 23/11/2014 28/11/2014 J45/220 38

11 Nguyễn Xuân Th 09/05/2014 11/05/2014 J45/72 21

12 Nguyễn Thanh T 16/03/2015 18/03/2015 J45/13 26

13 Bùi Thị Thuý H 33 12/04/2015 14/04/2015 J45/133

14 Trần Minh H 03/01/2015 07/01/2015 J45/109 73

15 Phạm Thị Q 29 29/01/2015 03/02/2015 J45/123

16 Lê Thị Hồng V 72 12/06/2014 20/06/2014 J45/55

17 Lê Thị V 38 13/05/2014 26/05/2014 J45/137

18 Hoàng Thị Ng 69 25/03/2014 28/03/2014 J45/74

19 Nguyễn Thị Đ 31 17/05/2015 20/05/2015 J45/136

20 Nguyễn Văn M 27/03/2014 07/04/2014 J45/81 58

21 Phạm Thị Th 43 24/04/2014 09/05/2014 J45/120

22 Phạm Tiến Đ 07/05/2014 09/05/2014 J45/62 20

23 Nguyễn Thị Ph 34 03/08/2014 08/08/2014 J45/173

24 Đoàn Thị Phương H 46 19/08/2014 27/08/2014 J45/156

25 Bạch Thị H 24 09/05/2014 14/05/2014 J45/156

26 Tô Hữu K 25/03/2015 31/03/2015 J45/117 34

27 Nguyễn Thị H 24 03/01/2015 07/01/2015 J45/130

28 Vũ Văn Th 29/05/2015 30/05/2015 J45/33 32

29 Nguyễn Thị V 38 22/03/2015 26/03/2015 J45/138

30 Hoàng Viễn Ph 10/05/2015 13/05/2015 J45/98 38

31 Nguyễn Văn Ph 30/05/2014 05/06/2014 J45/54 30

32 Nguyễn Thị M 61 10/02/2015 14/02/2015 J45/131

33 Nguyễn Văn Ph 04/01/2016 04/02/2016 J45/21 72

34 Nguyễn Quốc V 28/12/2015 06/01/2015 H110/10 65

35 Phạm Phương L 26 15/01/2016 19/01/2016 J45/23

36 Hà Thị Th 27 10/01/2016 15/01/2016 L53/72

37 Trịnh Thị L 52 04/03/2016 08/03/2016 J45/10

38 Nguyễn Thị O 41 27/02/2016 08/03/2016 J45/33

39 Nguyễn Thị T 77 19/01/2016 40/02/2016 J45/31

40 Phạm Đức H 31 10/03/2016 25/03/2016 J45/13

41 Nguyễn Thị M 58 07/03/2016 21/03/2016 J45/20

42 Nguyễn Văn L 72 08/03/2016 21/03/2016 J45/15

43 Phạm Thị Tr 55 17/03/2016 23/05/2016 M32/291

44 Lê Thị T 50 24/03/2016 01/04/2016 M32/344

45 Phạm Thị Bích L 54 22/03/2016 04/04/2016 J45/58

46 Phạm Thị Khánh L 17 28/03/2016 06/04/2016 J45/46

47 Lê Thị L 59 05/04/2016 12/04/2016 J45/56

48 Đỗ Thị L 54 13/04/2016 07/05/2016 E50/49

49 Phan Thị Th 68 25/06/2016 29/06/2016 J45/95

50 Trần Quốc T 20/04/2016 27/04/2016 J45/64 49

69 51 Nguyễn Văn Ch 25/02/2016 02/03/2016 J45/34

39 52 Trần Đức D 26/04/2016 28/04/2016 J45/83

53 Lê Thị X 59 11/03/2016 16/03/2016 M32/386

54 Nguyễn Thị L 57 02/05/2016 12/05/2016 J45/75

55 Vũ Thị M 59 01/05/2016 04/05/2016 L53/92

56 Nguyễn Thị Ph 79 03/05/2016 17/05/2016 J45/108

57 Nguyễn Thị H 45 05/05/2016 17/05/2016 J45/36

58 Ngô Cao Đ 36 23/07/2014 25/07/2014 J45/142

59 Nguyễn Thị Ánh Ng 24 28/05/2016 31/05/2016 J45/63

60 Ngô Thị T 40 08/04/2016 13/04/2016 J45/43

61 Hoàng Thị Th 50 25/04/2016 27/04/2016 J45/05

62 Hà Thị M 62 04/11/2015 10/11/2015 J45/218

63 Nguyễn Thị Nh 24 07/04/2016 14/04/2016 J45/57

64 Trần Xuân Kh 65 17/02/2016 02/03/2016 J45/17

65 Ngô Thị Ch 50 30/06/2015 02/07/2015 J45/54

66 Mai Văn B 53 24/06/2016 28/06/2016 J45/80

Hà Nội, ngày 27 tháng 9 năm 2019

PHÒNG KHTH BỆNH VIỆN BẠCH MAI

PHỤ LỤC 2: TEST ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ

KIỂM SOÁT HPQ (ACT)

Câu 1. Trong 4 tuần qua, bao nhiêu ngày bệnh hen làm cho bạn phải

nghỉ làm, nghỉ học hay nghỉ tại nhà?

Hầu Không Tất cả Một số Chỉ một hết các có ngày 5 2 3 4 các ngày 1 ngày ngày ngày nào

Câu 2. Trong 4 tuần vừa qua, bạn có thường gặp cơn khó thở không ?

> 1 = 1 Không 3 - 6 1 - 2 lần/ lần/ có lần 5 4 3 2 1 lần/ tuần lần/tuần ngày ngày nào

Câu 3.Trong 4 tuần vừa qua, bạn bị đánh thức ban đêm hay phải dạy

sớm do các triệu chứng của hen như ho, khò khè, khó thở, nặng ngực?

Không 2 - 3 > 4 1 1 - 2 có lần lần/ 5 4 3 2 1 lần/tuần lần/ tuần lần/tháng nào tuần

Câu 4. Trong 4 tuần vừa qua, bạn có phải sử dụng thuốc cắt cơn dạng

xịt, hít, hay khí dung không?

2 - 3 Không 1 - 2 > 3  1 lần/ có lần lần/ 5 4 1 3 2 lần/ngày lần/tuần tuần nào ngày

Câu 5. Bạn đánh giá bệnh hen của bạn được kiểm soát như thế nào

trong 4 tuần qua?

Không Kiểm Kiểm soát Kiểm Kiểm soát kiểm soát tạm được soát tốt hoàn toàn 4 5 3 2 1 soát (rất kém (tạm được) (tốt) (rất tốt) kém) (kém)

PHỤ LỤC 3. BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

Số vào viện: Số lƣu trữ: Mã số phiếu:

1. Dưới 60  1. Nam:  2. ≥ 60  2. Nữ: 

I. THÔNG TIN CÁ NHÂN 1.1. Họ và tên.................................................................................................... 1.2. Tuổi:...... 1.3. Giới: ...... 1.4. Địa chỉ hiện tại: Xóm,Tổ..................................... Xã, Phường................... Huyện, Quận..........................................Tỉnh, Thành phố................................. 1.5. Nghề nghiệp............................................................................................... 1.6. Ngày vào viện………………………….1.7. Ngày ra viện………………

Không 

Có  Thời gian:......năm Không 

1. TIỂN SỬ 1.1. Bản thân - Thời gian mắc bệnh:………………………………………………………… - Mắc các bệnh dị ứng khác: Có  (......................) Thời gian: .....năm - Hút thuốc: - Bệnh kết hợp: .................................................................................................... - Thông số BMI:.. ................................................................................................

1.2. Gia đình - Mắc các bệnh dị ứng khác: Có ……………............Thời gian: ....năm Không  Có .................................Thời gian:....năm - Hen phế quản Không 

 

1.3. Tiền sử điều trị: - Số lần nhập viện - Số lần nhập HSCC - Điều trị dự phòng: + Không điều trị + Thường xuyên + Không thường xuyên   

2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Thời gian Bắt đầu Sau 1 Sau 2 Sau 3

điều trị tháng tháng tháng Dấu hiệu

Cân nặng

Sốt (0C)

Khạc đờm

Nhẹ

Khó Trung bình thở Nặng

Tức ngực

Tần số thở (l/ p)

Tần số tim (l/ p)

Ran ở phổi

Mức độ cơn

Số TC/tháng

Số TC/tuần

Số TC về đêm

Giai đoạn

Tím niêm mạc

Nhiễm trùng hô hấp

Huyết áp (mmHg)

Điểm ACT

KS theo GINA

3. XÉT NGHIỆM

3.1. Chức năng hô hấp

Thời gian Bắt đầu Sau 1 Sau 2 Sau 3

Chức năng HH điều trị tháng tháng tháng

FVC

FEV1

FEV1/FVC

FEF25-75%

PEF

FEF25%

FEF50%

FEF75%

3.2. Xét nghiệm máu

Thời gian Sau 3 Bắt đầu Sau 1 Sau 2

tháng XN máu điều trị tháng tháng

HC (T/l)

HGB (g/l)

BC (G/l)

PLT(G/l)

3.3. Đánh giá nồng độ các Cytokine

Thời gian

Sau 3 tháng Cytokine Bắt đầu điều trị Sau 1 tháng Sau 2 tháng

IL - 4 pg/ml

IL - 5 pg/ml

IL - 13 pg/ml

pg/ml TNF-

4. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN KHI ĐIỀU TRỊ

Thời gian Bắt đầu Sau Sau Sau

điều trị 1 tháng 2 tháng 3 tháng Tác dụng

Khàn tiếng

Nấm họng

Khác

Ngày….tháng…năm .....

Xác nhận của cán bộ hƣớng dẫn Ngƣời điều tra