Luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu chi phí - hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU CÚC

NGHIÊN CỨU CHI PHÍ - HIỆU QUẢ

CỦA NILOTINIB SO VỚI IMATINIB

TRONG ĐIỀU TRỊ

BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY

TẠI VIỆT NAM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU CÚC

NGHIÊN CỨU CHI PHÍ - HIỆU QUẢ

CỦA NILOTINIB SO VỚI IMATINIB

TRONG ĐIỀU TRỊ

BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY

TẠI VIỆT NAM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH : TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC

MÃ SỐ : 62720412

Người hướng dẫn khoa học : GS.TS. Nguyễn Thanh Bình

PGS.TS. Nguyễn Thị Thu Thủy

HÀ NỘI, NĂM 2021

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.

Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong luận án là trung thực, khách quan và chưa

từng được công bố trong các công trình nghiên cứu nào khác.

Nghiên cứu sinh

Nguyễn Thị Thu Cúc

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến GS.TS.Nguyễn

Thanh Bình và PGS.TS.Nguyễn Thị Thu Thủy, những người Thầy đã tận tình

dìu dắt, hướng dẫn, trang bị cho tôi những kiến thức khoa học quý giá; định hướng

phát triển tư duy cho tôi trong nghiên cứu khoa học; xây dựng tính cách và tư chất

của nhà nghiên cứu; luôn ân cần động viên, nhắc nhở và giúp đỡ tôi trong suốt quá

trình thực hiện luận án.

Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.Nguyễn Thị Song Hà,

PGS.TS.Nguyễn Thị Thanh Hƣơng, TS.Đỗ Xuân Thắng, Quý thầy/cô đã luôn

dành nhiều thời gian tận tình nhận xét, góp ý sau mỗi chặng đường của tôi tại bộ

môn để giúp tôi có một đề tài nghiên cứu hoàn thiện nhất.

Tôi xin chân thành cảm ơn TS. Trần Thị Lan Anh, TS. Phạm Nữ Hạnh

Vân, TS. Lã Thị Quỳnh Liên, ThS. Dƣơng Viết Tuấn, DS. Kiều Thị Tuyết Mai

đã luôn động viên, chia sẻ kinh nghiệm và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập

và hoàn thành luận án.

Tôi xin cám ơn các anh/chị/em đồng nghiệp, các bạn sinh viên đã luôn

đồng hành và hỗ trợ để tôi hoàn thành luận án này.

Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học

Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã quan tâm tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá

trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban lãnh đạo Viện Huyết học -

Truyền Máu Trung Ƣơng và Bệnh viện Truyền máu - Huyết học Thành phố

Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi thu thập được nguồn số liệu này.

Cuối cùng, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thân

thiết đã luôn ở bên động viên và là chỗ dựa tinh thần để tôi vượt qua những khó

khăn vất vả trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu.

iii

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN ...................................................................................................... ii

LỜI CẢM ƠN ........................................................................................................... iii

MỤC LỤC ................................................................................................................. iv

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT .................................................. viii

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ............................................................................ xi

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ........................................................................... xii

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1

Chƣơng 1. TỔNG QUAN .......................................................................................... 3

1.1 Tổng quan về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ........................................................ 3

1.1.1. Đặc điểm bệnh học ..................................................................................... 3

1.1.2. Chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy .................................... 5

1.2. Tổng quan về imatinib và nilotinib .................................................................... 9

1.2.1. Imatinib ...................................................................................................... 9

1.2.2. Nilotinib ................................................................................................... 10

1.2.3. Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của các thuốc TKI............................... 12

1.2.4. Chính sách chi trả ..................................................................................... 13

1.3 Tổng quan về kinh tế dược ............................................................................... 15

1.3.1. Các phương pháp nghiên cứu kinh tế dược ............................................... 15

1.3.2. Đối tượng nghiên cứu kinh tế dược ........................................................... 16

1.3.3. Mô hình hóa trong kinh tế dược ................................................................ 20

1.3.4. Đánh giá chất lượng các nghiên cứu Kinh tế Dược ................................... 27

1.3.5. Vai trò và sự cần thiết của nghiên cứu Kinh tế Dược trong bối cảnh hiện

nay trên thế giới và Việt Nam ............................................................................. 28

1.4. Tổng quan hệ thống và đánh giá chất lượng các nghiên cứu liên quan đến đề

tài........................................................................................................................... 29

1.4.1. Đặc điểm và phương pháp tiến hành nghiên cứu ....................................... 31

1.4.2. Phân tích kết quả của các nghiên cứu ........................................................ 33

1.4.3. Đánh giá chất lượng báo cáo và chất lượng mô hình phân tích quyết định 34

Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...........................37

2.1 Đối tượng nghiên cứu....................................................................................... 37

2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................. 37

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 37

2.2.2. Xác định phạm vi nghiên cứu ................................................................... 39

2.2.3. Đặc điểm mô hình .................................................................................... 40

2.2.4. Các tham số đầu vào của mô hình ............................................................. 41

2.2.5. Phân tích chi phí - hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT ...... 48

2.2.6. Xử lý số liệu ............................................................................................. 50

Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .....................................................................52

3.1. Thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và IM trong điều trị

BCMDT tại Việt Nam ............................................................................................ 52

3.1.1. Cấu trúc mô hình ...................................................................................... 52

3.1.2. Đặc điểm dân số đầu vào mô hình ............................................................ 53

3.1.3. Xác suất dịch chuyển giữa các trạng thái bệnh .......................................... 54

3.1.4. Kết quả ước tính chi phí ............................................................................ 58

3.1.5. Kết quả ước tính hiệu quả ......................................................................... 69

3.2. Phân tích chi phí-hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT tại Việt

Nam ....................................................................................................................... 74

3.2.1. Phân tích nền ............................................................................................ 74

3.2.2. Phân tích tính bất định .............................................................................. 77

3.2.3. So sánh với các nghiên cứu trên thế giới ................................................... 84

Chƣơng 4. BÀN LUẬN.............................................................................................85

4.1. Bàn luận về kết quả thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và

IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam ................................................................. 85

4.1.1. Lựa chọn mô hình và đặc điểm mô hình ................................................... 85

4.1.2. Các tham số đầu vào của mô hình ............................................................. 87

4.2. Bàn luận về kết quả phân tích chi phí – hiệu quả của NL so với IM trong điều

trị BCMDT tại Việt Nam ....................................................................................... 99

4.2.1. Kết quả phân tích nền ............................................................................... 99

4.2.2. Kết quả phân tích tính bất định ............................................................... 102

4.2.3. Tổng hợp và phân tích các đề xuất nâng cao hiệu quả kinh tế của thuốc . 104

4.3. Hạn chế và những đóng góp của đề tài .......................................................... 108

4.3.1. Hạn chế của đề tài ................................................................................... 108

4.3.2. Đóng góp của đề tài ................................................................................ 109

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 112

1. Kết luận ........................................................................................................... 112

1.1. Thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và IM trong điều trị

BCMDT tại Việt Nam ...................................................................................... 112

1.2. Phân tích chi phí-hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT tại

Việt Nam .......................................................................................................... 112

2. Kiến nghị ......................................................................................................... 113

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ .............................................. 114

TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... 115

PHỤ LỤC 1. BẢNG TỔNG HỢP CÁC ĐẶC ĐIỂM CÁC NGHIÊN CỨU

TƢƠNG TỰ TRÊN THẾ GIỚI ............................................................................. 127

PHỤ LỤC 2. PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN .................................................. 129

PHỤ LỤC 3. TỶ LỆ TỬ VONG THEO TUỔI VÀ GIỚI CỦA VIỆT NAM

NĂM 2016 ............................................................................................................... 133

PHỤ LỤC 4. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH GỘP ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ ĐẦU VÀO

MÔ HÌNH ............................................................................................................... 134

PHỤ LỤC 5. DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU

vii

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

Accelerated phase Giai đoạn tăng tốc AP

BCCL Bạch cầu cấp lympho

BCCT Bạch cầu cấp tủy

BCMDT Bạch cầu mạn dòng tủy

BCR-ABL Gen BCR-ABL

BHYT Bảo Hiểm Y Tế

BP Blast phase Giai đoạn chuyển cấp

BVTMHHHCM Bệnh viện Truyền máu Huyết

học TP.Hồ Chí Minh

CcyR Complete cytogenetic response Đáp ứng di truyền tế bào toàn

phần

CEA Cost-effectiveness analysis Phân tích chi phí-hiệu quả

CER Cost-effectiveness Ratio Chỉ số chi phí-hiệu quả

CHEERS Consolidated Health Economic Bảng kiếm đánh giá chất lượng

Evaluation Reporting báo cáo Kinh tế Y tế

Standards

CHR Complete hematologic Đáp ứng huyết học hoàn toàn

response

CML Chronic myeloid leukemia Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy

CLCS Chất lượng cuộc sống

CP Giai đoạn mạn tính Chronic phase

CP-HQ Chi phí-hiệu quả

CPI Consumer price index Chỉ số giá tiêu dùng

cs Cộng sự

GIPAP Global Imatinib Patient Chương trình hỗ trợ bệnh nhân

Assistance Program toàn cầu sử dụng thuốc Glivec

HRQoL Health Related Quality of Life Chỉ số chất lượng cuộc sống

viii

liên quan đến sức khỏe

HU Hydroxyure Thuốc Hydroxyure

IFN Interferon – α Thuốc Interferon – α

LYG Life Years Gain Số năm sống đạt được

IM Imatinib Imatinib

ICER Incremental Cost-effectiveness Chỉ số gia tăng chi phí – hiệu

Ratio quả

MMR Major molecular response Đáp ứng sinh học phân tử

NL Nilotinib Nilotinib

NST Ph+ Nhiễm sắc thể Philadelphia

dương tính

PF-LYs Progression free life years Số năm sống không tiến triển

bệnh

PSA Probabilistic Sensitivity Phân tích độ nhạy xác suất

Analysis

QALY Quality Adjusted Life Years Số năm sống được điều chỉnh

chất lượng cuộc sống

VĐNB Vòng đời người bệnh

VPAP Viet Nam Patient Assistance Chương trình hỗ trợ bệnh nhân

Program Việt Nam sử dụng thuốc

Glivec, Tasigna

SCT Stem cell transplantation Cấy ghép tế bào gốc

SHPT Sinh học phân tử

RCT Randomized Controlled Trial Thử nghiệm lâm sàng ngẫu

nhiên có đối chứng

TKI Tyrosine kinase inhibitor Thuốc ức chế men tyrosine

kinase

TNM Tumor, Node, Metastatis Khối u, Hạch bạch huyết, Di

căn

VHHTMTW Viện Huyết Học - Truyền Máu

Trung Ương

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế Giới

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

Bảng 1. 1. Phân loại đáp ứng điều trị BCMDT giai đoạn mạn tính ........................ 12

Bảng 1. 2. So sánh các phương pháp phân tích kinh tế dược .................................. 15

Bảng 1. 3. Chi phí thành phần theo quan điểm chi trả [89]..................................... 18

Bảng 1. 4. Xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh ..................................................... 22

Bảng 1. 5. Các phương pháp giải quyết tính không chắc chắn ............................... 25

Bảng 2. 1. Kỹ thuật PICO ...................................................................................... 47

Bảng 2. 2. Tổng hợp các biến số phân tích ............................................................. 50

Bảng 3. 1. Đặc điểm bệnh nhân BCMDT trong các nghiên cứu ............................. 53

Bảng 3. 2. Xác suất dịch chuyển trạng thái bệnh .................................................... 57

Bảng 3. 3. Tổng hợp thông tin khảo sát chi phí ...................................................... 58

Bảng 3. 4. Đặc điểm bệnh nhân BCMDT sử dụng IM hoặc NL ............................. 59

Bảng 3. 5. Cấu phần chi phí trực tiếp y tế 1 lần tái khám ....................................... 60

Bảng 3. 6. Chi phí trực tiếp ngoài y tế và chi phí gián tiếp 1 lần tái khám .............. 61

Bảng 3. 7. Tổng chi phí 1 lần tái khám bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn ............ 62

Bảng 3. 8. Chi phí điều trị bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn hóa trị và giai đoạn

tăng tốc .................................................................................................................. 63

Bảng 3. 9. Đặc điểm bệnh nhân bạch cầu cấp ........................................................ 64

Bảng 3. 10. Cấu phần chi phí điều trị tấn công ....................................................... 65

Bảng 3. 11. Cấu phần chi phí 1 lần điều trị duy trì ................................................. 66

Bảng 3. 12. Đặc điểm người bệnh ghép tủy ........................................................... 68

Bảng 3. 13. Cấu phần chi phí trực tiếp y tế bệnh nhân ghép tủy ............................. 68

Bảng 3. 14. CLCS người bệnh BCMDT sử dụng IM bước 1 và NL bước 2 ........... 70

Bảng 3. 15. Chỉ số thỏa dụng các trạng thái bệnh trong mô hình ............................ 74

Bảng 3. 16. Chi phí và hiệu quả của các phác đồ điều trị ....................................... 74

Bảng 3. 17. Chi phí và hiệu quả của các phác đồ điều trị ....................................... 76

Bảng 3. 18. Xác suất đạt chi phí – hiệu quả theo các mức ngưỡng chi trả từ quan

điểm xã hội ............................................................................................................ 77

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1. Số lượng người bệnh BCMDT hiện mắc trên toàn thế giới [147] ............. 4

Hình 1.2. Phần trăm bệnh BCMDT được chẩn đoán mới theo tuổi ở Mỹ [66], [153]

................................................................................................................................ 4

Hình 1.3. Tiên lượng sống của bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy theo giai đoạn

bệnh ........................................................................................................................ 6

Hình 1.4. Sơ đồ các bước chẩn đoán và điều trị BCMDT bằng IM [26] ................... 8

Hình 1.5. Chi phí thuốc Glivec/bệnh nhân/năm ở các quốc gia [83] ....................... 14

Hình 1.6. Phân loại chi phí dựa trên quan điểm người sử dụng dịch vụ .................. 17

Hình 1.7. Mô hình Markov .................................................................................... 21

Hình 1.8. Các bước phát triển mô hình quyết định ................................................. 24

Hình 1.9. Sơ đồ tìm kiếm và lựa chọn các nghiên cứu ........................................... 30

Hình 1.10. So sánh ICER giữa các quốc gia........................................................... 33

Hình 1.11. Kết quả đánh giá chất lượng báo cáo nghiên cứu .................................. 35

Hình 1.12. Kết quả đánh giá chất lượng mô hình quyết định .................................. 36

Hình 2. 1. Các bước tiến hành và phương pháp thực hiện nghiên cứu .................... 38

Hình 2. 2. Các phác đồ được đánh giá ................................................................... 39

Hình 2. 3. Sơ đồ các bước thu thập số liệu ............................................................. 44

Hình 3. 1. Mô hình Markov ................................................................................... 52

Hình 3. 2. Sơ đồ sàng lọc và tìm kiếm xác suất chuyển đổi trạng thái tại các cơ sở

dữ liệu Việt Nam ................................................................................................... 54

Hình 3. 3. Lựa chọn nghiên cứu theo trạng thái bệnh ............................................. 57

Hình 3. 4. Sơ đồ tìm kiếm và sàng lọc hiệu quả ..................................................... 71

Hình 3. 5. Mặt phẳng chỉ số CER .......................................................................... 75

Hình 3. 6. Biểu đồ Scatter Plot so sánh các phác đồ từ quan điểm xã hội ............... 77

Hình 3. 7. Đường cong chấp nhận chi phí – hiệu quả từ quan điểm xã hội ............. 78

Hình 3. 8. Biểu đồ Scatter Plot so sánh các phác đồ từ quan điểm cơ quan chi trả . 79

Hình 3. 9. Đường cong chấp nhận chi phí – hiệu quả từ quan điểm cơ quan chi trả 80

xii

Hình 3. 10. Biểu đồ Tornado chỉ số ICER so sánh phác đồ 2 với 1 ........................ 81

Hình 3. 11. Biểu đồ Tornado chỉ số ICER so sánh phác đồ 3 với 1 ........................ 81

Hình 3. 12. Phân tích độ nhạy 2 chiều từ quan điểm xã hội .................................... 83

Hình 3. 13. Phân tích độ nhạy 2 chiều từ quan điểm cơ quan chi trả ...................... 83

Hình 3. 14. So sánh ICER giữa các quốc gia .......................................................... 84

xiii

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh máu ác tính thường gặp

và có số người mắc bệnh tăng nhanh trong 50 năm qua [42]. Tính đến năm 2015,

trên thế giới có khoảng 946.638 người bệnh BCMDT, tăng hơn 30 nghìn người so

với năm 2014 [64] và được dự báo lên đến 1,2 triệu người vào năm 2025 [147]. Tại

Việt Nam, tính đến năm 2018, cả nước có trên 2.700 ca bệnh BCMDT đang được

điều trị, tăng gấp 5 lần so với năm 2010 [5]. Bệnh BCMDT gặp ở mọi lứa tuổi, tuổi

càng lớn tỷ lệ mắc bệnh càng cao, cao nhất trong độ tuổi từ 65-74 và hiếm khi xảy

ra ở trẻ em [42], [85], [153].

BCMDT là bệnh đầu tiên được phát hiện có sinh bệnh học gắn liền với biến

đổi di truyền và việc điều trị gắn liền với các tác nhân sinh học. Với tiên lượng sống

ngắn và tỷ lệ kịch phát cao, BCMDT gây gánh nặng kinh tế không nhỏ đối với gia

đình, xã hội và gây ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống của người bệnh [78].

Nhờ vào những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh và sự tiến bộ của khoa học kỹ

thuật, liệu pháp điều trị nhắm trúng đích ra đời, điển hình là thuốc imatinib (IM).

Thuốc đã mang lại hiệu quả điều trị cao cho người bệnh với tỷ lệ sống sau 5 năm

tăng gấp 2 lần từ 30% năm 2004 đến 60% năm 2010 [147]. Tuy nhiên, ngày nay có

khoảng 20-30 % người bệnh BCMDT phát hiện đề kháng hoặc không dung nạp với

thuốc IM [63], [91]. Sự phát minh ra thuốc thế hệ hai, nilotinib (NL), đã mở ra một

bước tiến mới trong điều trị, nhất là đối với nhóm bệnh nhân trên. Với hiệu quả và

độ an toàn đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, NL hiện đang

được cho phép sử dụng trong điều trị bệnh nhân BCMDT đề kháng hoặc không

dung nạp với IM trên thế giới [120]. Hơn nữa, những nghiên cứu gần đây cho thấy

NL có nhiều ưu thế hơn so với IM trong điều trị bước 1, nhất là về mặt tiến triển

bệnh và đáp ứng điều trị [84], [140]. Chính vì vậy, từ năm 2012, NL được khuyến

cáo điều trị BCMDT bước 1 thay cho IM ở nhiều nước trên thế giới.

Tuy nhiên, trong Hướng dẫn điều trị tại Việt Nam hiện nay, NL chỉ áp dụng

trong điều trị bước 2 sau khi xác định bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với

IM. Mức giá cao của thuốc cùng với những hạn chế về nguồn lực y tế là những rào

cản rất lớn đối với các nhà hoạch định chính sách khi cân nhắc thuốc trong điều trị

bước 1; nhất là sau khi Thông tư 01/2020/TT-BYT ra đời, kết thúc chương trình

viện trợ thuốc IM và NL và Quỹ Bảo Hiểm Y Tế (BHYT) phải thanh toán 80% chi

phí thuốc cho người bệnh. Đây là một gánh nặng rất lớn không chỉ đối với Quỹ

BHYT mà còn đối với người bệnh, kể cả khi thuốc đã được giảm giá bằng với giá

thuốc generic. Do đó, việc cân nhắc bổ sung NL trong điều trị bước 1 nhằm đáp ứng

với xu thế điều trị hiện nay của thế giới trở thành một thách thức đối với các nhà

hoạch định chính sách và là câu hỏi cần được giải đáp dựa trên bằng chứng đánh giá

kinh tế dược.

Tại Việt Nam, các nghiên cứu kinh tế dược liên quan đến thuốc IM và NL

trong điều trị bệnh BCMDT mới dừng ở điều trị bước 2 [30], [31] và phân tích tác

động ngân sách [5]. Như vậy, các nghiên cứu này chưa giải quyết được câu hỏi có

nên bổ sung NL trong điều trị bước 1 cho bệnh nhân BCMDT theo xu hướng điều

trị hiện nay trên thế giới hay không. Mặt khác, các bằng chứng đánh giá chi phí –

hiệu quả hiện đang là yêu cầu mang tính bắt buộc trong việc xem xét và đưa ra

quyết định về phạm vi thanh toán của Quỹ BHYT, đặc biệt là các thuốc có chi phí

cao như thuốc ung thư. Chính vì vậy, việc thực hiện “Nghiên cứu chi phí - hiệu

quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt

Nam” là rất cấp thiết và quan trọng trong bối cảnh hiện tại nhằm cung cấp bằng

chứng giúp cho các cơ quan quản lý có cơ sở xây dựng chính sách y tế hợp lý, đảm

bảo tính bền vững và sử dụng hiệu quả Quỹ BHYT nhưng vẫn phù hợp với xu

hướng điều trị của thế giới khi mà đã có các nghiên cứu lâm sàng và nghiên cứu

đánh giá kinh tế tương tự thực hiện với kết quả cho thấy tính hiệu quả và chi phí-

hiệu quả của NL trong điều trị bước 1 BCMDT [107], [137], [143]. Đề tài thực hiện

với các mục tiêu sau:

1. Thiết lập mô hình phân tích chi phí - hiệu quả của nilotinib và imatinib

trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam.

2. Phân tích chi phí - hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị

bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam.

Chƣơng 1. TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy

1.1.1. Đặc điểm bệnh học

1.1.1.1. Khái niệm và cơ chế sinh bệnh

Bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh ác tính hệ tạo máu và là bệnh

đầu tiên được phát hiện có cơ chế sinh bệnh gắn liền với sự biến đổi về mặt di

truyền. Ở đa số người bệnh (trên 90%), các xét nghiệm cho thấy sự hiện diện của

nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph+), kết quả của đột biến chuyển đoạn giữa

nhánh dài nhiễm sắc thể số 9 và 22. Quá trình chuyển đoạn hình thành gen hỗn hợp

BCR-ABL, gen này mã hóa tổng hợp protein bất thường P210 có hoạt tính tyrosin

kinase cao, kích thích sự phát triển và sinh sản không kiểm soát các tế bào BCMDT

trong tủy xương, lan ra ngoại vi, đến các cơ quan và ức chế hoạt động của các tế

bào bình thường [42]. Như vậy, việc phát hiện được gen tổ hợp BCR-ABL trong

máu ngoại biên của bệnh nhân BCMDT đồng nghĩa với phát hiện được NST Ph+ là

điều hết sức thuận tiện trong chẩn đoán, điều trị và đánh giá hiệu quả của thuốc.

Thuật ngữ “mạn tính” trong bệnh BCMDT dùng để phân biệt với “cấp tính”

trong bệnh bạch cầu cấp dòng tủy dựa trên hình thái các tế bào gốc bất thường trong

tủy xương là trưởng thành hay chưa trưởng thành.

1.1.1.2. Dịch tễ bệnh

BCMDT là một bệnh máu ác tính thường gặp (chiếm 5% tổng số các bệnh về

máu, 20-25% các bệnh bạch cầu) với số người mắc bệnh tăng nhanh trong 50 năm

vừa qua [42]. Xem xét số ca hiện mắc trên thế giới, tính đến năm 2015 có khoảng

946.638 người bệnh BCMDT, tăng 32.218 người bệnh so với năm 2014 [64] và

được dự báo lên đến 1,2 triệu người vào năm 2025 [147] (Hình 1.1).

Đối với số ca mới mắc, tính đến năm 2017 hiện đang có 34.179 ca mới mắc

trên toàn cầu; trong đó khu vực trung tâm cận Sahara, khu vực Adean của Mỹ Latin

và Đông Nam Á có số ca mới mắc tăng nhanh nhất, với tỷ lệ gia tăng lần lượt là

142%, 139% và 103% [112]. Số ca mới mắc và tử vong do bệnh BCMDT có xu

hướng tăng ở các quốc gia có chỉ số nhân khẩu học - xã hội (social-demographic

index) thấp do sự gia tăng dân số ở các quốc gia này [112]. Cụ thể, Ấn Độ và Trung

Quốc là các quốc gia có số ca mới mắc (6.403 và 3.000 ca; tương ứng) và số ca tử

Tổng bệnh nhân BCMDT có Ph+ trên thế giới

vong (5.371 và 1.070 ca; tương ứng) cao nhất thế giới trong năm 2017 [112].

Hình 1.1. Số lượng người bệnh BCMDT hiện mắc trên toàn thế giới [147]

Bệnh BCMDT gặp ở cả nam và nữ, với tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn nữ và

tỷ lệ mắc bệnh nam:nữ khác nhau ở mỗi vùng [42]. BCMDT gặp ở mọi lứa tuổi,

tuổi càng lớn khả năng mắc bệnh càng cao [66] và hiếm khi xảy ra ở trẻ em (0,6-1,2

triệu trẻ/năm) [42], [85], [153]. Tương tự như giới tính, tần suất mắc bệnh theo

nhóm tuổi cũng có sự khác biệt giữa các vùng, đối với châu Âu và Mỹ, tần suất mắc

bệnh cao nhất ở nhóm tuổi 65-74 (Hình 1.2), tuy nhiên nhóm tuổi mắc bệnh nhiều

nhất ở châu Á thì thấp hơn [49]. Hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn

mạn tính (85%) và hơn ½ bệnh nhân không có triệu chứng ở lần thăm khám đầu

i ớ m a c m ă r t n ầ h p

ệ l

ỷ T

Tuổi

tiên [49], [85].

Hình 1.2. Phần trăm bệnh BCMDT được chẩn đoán mới theo tuổi ở Mỹ [66], [153]

Tại Việt Nam, theo kết quả thống kê tại Hội nghị Tổng kết 10 năm thực hiện

chương trình VPAP (Viet Nam Patient Assistance Program), GIPAP (Global

Imatinib Patient Assistance Program) [5] tổ chức vào tháng 01/2020 cho thấy, tính

tới năm 2018, tổng số ca BCMDT đang được điều trị là 2.778, tăng hơn 1 nghìn ca

bệnh so với năm 2015. Tương tự như ở các quốc gia khác, các công trình nghiên

cứu về BCMDT đều cho thấy đây là bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính

thường gặp, chiếm tỷ lệ dao động từ 70-80% trong tổng số các ca thuộc hội chứng

tăng sinh tủy ác tính và chiếm từ 5-9 % các bệnh hệ tạo máu [1], [29].

Bệnh gặp ở hầu hết các nhóm tuổi với tuổi mắc bệnh nhiều nhất là 30-50

tuổi, nam chiếm tỷ lệ nhiều hơn nữ. Cụ thể, theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị

Mỹ Hòa tuổi trung vị của người bệnh là 41 tuổi, tuổi trên 60 chiếm 10%; tỷ lệ

nam:nữ là 1,2:1 [23]. Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, theo tác giả Bùi Lê Cường, tuổi trung

bình của người bệnh BCMDT là 43,8 ± 16,2; tỷ lệ nam:nữ là 1,1:1 [18].

1.1.2. Chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy

1.1.2.1. Diễn tiến và tiên lượng bệnh

Khác với các loại ung thư khác được phân loại dựa trên hệ thống TNM với

các giai đoạn khác nhau phụ thuộc kích thước khối u (T-Tumor), mức độ lan vào

hạch bạch huyết (N-Node) và mức độ di căn (M-Metastasis), BCMDT phân loại

dựa trên số lượng tế bào dòng tủy non ác tính được tìm thấy trong máu và tủy

xương, gồm 3 giai đoạn: giai đoạn mạn, tăng tốc và chuyển cấp.

Đa số người bệnh được chẩn đoán trong giai đoạn mạn (85%), đây là giai

đoạn bệnh diễn tiến chậm, kéo dài từ 3-5 năm khi điều trị với Hydroxyurea (HU),

với các triệu chứng tương đối nhẹ, đáp ứng tốt với hóa trị liệu đường uống, có thể

chữa khỏi bằng dị ghép tế bào gốc và được coi là giai đoạn “lành tính” của bệnh.

Giai đoạn mạn sẽ dần chuyển qua giai đoạn tăng tốc hay còn gọi là giai đoạn tiến

triển với thời gian sống trung bình dưới 18 tháng. Bệnh thường sẽ tiếp tục tiến triển

và chuyển cấp dòng tủy hoặc dòng lympho trong vòng 4-6 tháng và khi đó bệnh

được xem như một trường hợp bạch cầu cấp. Bệnh nhân ở giai đoạn này có tiên

lượng rất xấu và thời gian sống thêm ngắn (trong vòng 3-6 tháng kể cả khi điều trị

đa hóa trị liệu tích cực). Ngày nay, với việc ứng dụng ghép tế bào gốc tạo máu đồng

loại và điều trị nhắm đích bằng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase, tiên lượng

người bệnh BCMDT được cải thiện mạnh mẽ (Hình 1.3) [12] .

• Trước đây: 3-5

• Trước đây: 12-

• Trước đây: 3-6

năm

tháng

• Hiện tại: trên

18 tháng • Hiện tại: 4-5

• Hiện tại: 6-12

25 năm

năm

tháng

GĐ mạn GĐ tăng tốc GĐ chuyển cấp

Hình 1.3. Tiên lƣợng sống của bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy theo giai đoạn bệnh

1.1.2.2. Điều trị

Mục tiêu chính khi điều trị bệnh BCMDT là làm chậm sự tăng sinh của các

tế bào bạch cầu trong tủy hay nói cách khác là làm giảm nồng độ protein gây ung

thư do gen BCR-ABL tạo ra tương ứng với việc duy trì giai đoạn mạn tính với các

triệu chứng và tác dụng phụ thấp cho người bệnh [73].

Tùy thuộc vào giai đoạn BCMDT tại thời điểm chẩn đoán, kết quả xét

nghiệm và các yếu tố nguy cơ, mỗi bệnh nhân có phương pháp điều trị khác nhau và

sẽ đưa đến dự hậu sống còn khác nhau. Các phương pháp điều trị bao gồm: ghép tế

bào gốc và điều trị bằng thuốc [12], [26], [43].

Điều trị giai đoạn mạn tính và tăng tốc

 Điều trị nhắm đích bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase (TKI)

Liệu pháp nhắm trúng đích ra đời khoảng một thập niên gần đây dựa trên sự

phát triển của công nghệ sinh học phân tử và đang được áp dụng rộng rãi trong lâm

sàng với hiệu quả được chứng minh trong nhiều nghiên cứu. Trong BCMDT, đây là

chuẩn điều trị được ưu tiên hàng đầu hiện nay do có tác dụng chọn lọc và gần như

trực tiếp lên các tế bào ung thư, do đó ít gây độc cho các tế bào bình thường và ít

gây ra tác dụng phụ [12], [26], [43]. Nhóm thuốc này gồm: imatinib (Glivec®),

nilotinib (Tasigna®), dasatinib (Sprycel®), bosutinib (Bosulif®), ponatinib

(Iclusig®); trong đó, chỉ có IM và NL là có trong danh mục thuốc Bảo Hiểm Y Tế

(BHYT) của Việt Nam và lựa chọn đầu tay là thuốc imatinib (IM), kế đến là

nilotinib (NL) khi bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp IM.

 Các phương pháp điều trị khác [12], [26], [43]:

- Điều trị bằng thuốc hóa trị: Hydroxyurea với liều khởi đầu 30-60 mg/kg cân

nặng cơ thể/ngày, giảm liều tuỳ theo số lượng bạch cầu rồi chuyển sang điều trị duy trì liều thấp. Interferon–α (IFN) với liều khởi đầu 5 MU/m2/ngày, điều trị trong 3

năm đến khi đạt lui bệnh về di truyền tế bào, sau đó có thể giảm liều rồi dừng thuốc.

- Ghép tế bào gốc tạo máu: Ghép đồng loại với người cho phù hợp là phương

pháp cho phép đạt tới tình trạng lui bệnh lâu dài và có khả năng tiến tới khỏi bệnh.

- Điều trị hỗ trợ khác: Truyền máu, bổ sung dịch, kiềm hóa nước tiểu, lợi niệu

cưỡng bức phòng hội chứng tiêu khối u, allopurinol phòng tăng acid uric máu…

Điều trị giai đoạn chuyển cấp

Cần điều trị như đối với bạch cầu cấp (đa hoá trị liệu và ghép tuỷ đồng loại)

phối hợp với điều trị nhắm trúng đích bằng các thuốc TKI [12], [26], [43].

Phác đồ điều trị

Theo hướng dẫn của Bệnh viện Truyền máu - Huyết học Thành phố Hồ Chí

Minh (BVTMHHHCM), sơ đồ các bước chẩn đoán và điều trị bệnh BCMDT bằng

IM được trình bày trong Hình 1.4.

- Nếu bệnh nhân đáp ứng tốt với IM, điều trị với liều hiện tại nên được tiếp tục

(chưa xác định thời hạn ngưng thuốc). Nếu đáp ứng kém, lựa chọn điều trị tốt nhất

vẫn còn là vấn đề nghiên cứu, bệnh nhân có thể tiếp tục điều trị bằng cách tăng liều

IM hoặc chuyển sang thuốc NL. Nếu không đáp ứng hoặc thất bại với IM, điều trị

kế tiếp là NL. Đáp ứng điều trị được đánh giá thông qua đáp ứng huyết học, sinh

học phân tử và di truyền tế bào [26].

- Sau 6 tháng có thể đánh giá đáp ứng để quyết định hướng điều trị tiếp: tiếp

tục với thuốc ức chế men tyrosin kinase thế hệ thứ hai hoặc chuyển sang dị ghép tế

bào gốc nếu bệnh nhân đủ điều kiện thích hợp [26].

Bệnh nhân đến khám: ngoại trú hoặc nhập viện

Dịch tễ Lâm sàng Chỉ số Sokal

đồ, tìm

- Huyết đồ - Tủy đồ

NST FISH: NST Ph

RQ - PCR: Định lượng bản sao BCR–ABL

Sinh hóa: AST, ALT, LDH Creatinin, Bilirubin …

Chẩn đoán xác định BCMDT có NST Ph hoặc BCR–ABL dương tính Chẩn đoán giai đoạn: mạn, tiến triển hoặc chuyển cấp

Giai đoạn tăng tốc/chuyển cấp

IM 600 mg/ngày

Giai đoạn mạn IM 400 mg/ngày

Tác dụng phụ: mỗi lần khám điều chỉnh liều

Theo dõi

Huyết đồ

1 – 2 lần/ tuần

Mỗi tuần

Ổn định

Tủy đồ

Mỗi tháng Có đáp ứng huyết học ?

NST đồ, FISH: Tỉ lệ % NST Ph

Mỗi 3 – 6 tháng Có đáp ứng DTTB?

RQ-PCR: định lượng BCR–ABL

định RQ-PCR: lượng BCR–ABL

Mỗi 3 tháng Có đáp ứng SHPT?

Sinh hóa

Mỗi 2 – 4 tuần

Hình 1.4. Sơ đồ các bƣớc chẩn đoán và điều trị BCMDT bằng IM [26]

Ghi chú: DTTB: di truyền tế bào, NST: nhiễm sắc thể, SHPT: sinh học phân tử.

1.2. Tổng quan về imatinib và nilotinib

1.2.1. Imatinib

 Sự ra đời và cơ chế tác động

Thuốc IM là thuốc đầu tiên của nhóm ức chế protein tyrosine kinase BCR-

ABL được Cơ quan Quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ phê duyệt sử dụng trong

điều trị BCMDT vào năm 2001 và nhanh chóng trở thành chuẩn điều trị cho bệnh

nhân BCMDT hiện nay. Thuốc có khả năng ức chế chọn lọc enzym BCR-ABL bằng

cách cạnh tranh với phân tử ATP trong việc liên kết với enzym này, ngăn chặn quá

trình phosphoryl hóa PTK, ức chế biểu hiện BCR-ABL từ đó ức chế chọn lọc sự

tăng sinh hình thành khối u và thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình [88].

 Chỉ định và liều sử dụng được phê duyệt

Tại Việt Nam, thuốc được cấp phép trong điều trị người lớn và trẻ em trên 2

tuổi bị BCMDT hoặc u mô đệm dạ dày ruột. Đối với bệnh BCMDT, liều IM là 400

mg/ngày ở giai đoạn mạn tính, có thể xem xét tăng liều từ 400 mg đến 600 mg hoặc

800 mg ở bệnh nhân bị bệnh giai đoạn mạn tính, hoặc từ 600 mg đến tối đa 800

mg/ngày ở bệnh nhân trong giai đoạn tăng tốc.

 Hiệu quả trong lâm sàng

Hiệu quả của IM được chứng minh trong nhiều nghiên cứu lâm sàng [130]

[35], [110], đặc biệt là trong nghiên cứu quốc tế pha 3, ngẫu nhiên, đa trung tâm,

nhãn mở được tiến hành trên 1.106 bệnh nhân từ 177 trung tâm ở 16 quốc gia với

độ tuổi trung bình là 51 được chẩn đoán mới mắc BCMDT giai đoạn mạn tính có

NST Ph+. Nghiên cứu tiến hành so sánh điều trị giữa IM đơn thuần (liều ban đầu là

400mg/ngày, sau đó tăng dần đến 800mg/ngày) với điều trị phối hợp IFN và cytarabine (Ara-C) (IFN 5 MIU/m2/ngày + Ara-C 20 mg/m2/ngày x 10 ngày/tháng)

trên 553 bệnh nhân ở mỗi nhóm. Kết quả cho thấy, sau 7 năm theo dõi, tỷ lệ sống

không tiến tiển bệnh của nhóm IM và IFN lần lượt là 81,2% và 60,6%; có 93 trường

hợp bệnh tiến triển ở nhóm IM và có đến 165 trường hợp ở nhóm IFN, trong đó có

đến 130 trường hợp xảy ra ở điều trị bước 1. Tỷ lệ sống toàn bộ (Overall survival)

của 2 nhóm lần lượt là 86,4% và 83,3%; tương ứng. Có đến 60% bệnh nhân nhóm

IM vẫn tiếp tục được nhận điều trị bước 1 với liều trung bình hàng ngày là 406mg ±

76mg, trong khi đó ở nhóm IFN chỉ có 2% [114]. Bên cạnh, IM làm thay đổi tích

cực thời gian sống với thời gian sống trung vị giai đoạn mạn tính được ước tính là

25-30 năm. Đối với bệnh nhân giai đoạn chuyển cấp, IM cũng cho tiên lượng tốt

hơn so với các phương pháp khác [81].

Do yếu tố đa hình nên hiệu quả và độ an toàn của các thuốc TKI có thể thay

đổi phụ thuộc vào quần thể người và các yếu tố di truyền [62], [104], [110]. Do đó,

các nghiên cứu thực hiện trên từng quần thể người là rất quan trọng trong đánh giá

giữa lợi ích và nguy cơ của thuốc trong điều trị. Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu

đánh giá hiệu quả của IM trong điều trị BCMDT có NST Ph+ được thực hiện.

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mỹ Hòa trên 432 bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn

có NST Ph+ sử dụng IM cho kết quả sau 48 tháng đáp ứng huyết học hoàn toàn là

96%; đáp ứng tế bào di truyền là 81%; đáp ứng phân tử là 62% [24]. Tác giả Vũ

Quang Hưng tiến hành theo dõi trên 40 bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn tại Viện

Huyết học Truyền máu Trung ương (VHHTMTW) cho kết quả đáp ứng huyết học

hoàn toàn sau 3 tháng là 97,5%; và sau 18 tháng có đến 55% lui bệnh hoàn toàn;

35% lui bệnh một phần [28].

 Giá thuốc

Các thuốc IM hiện tại trên thị trường gồm: thuốc biệt dược gốc Glivec® có

giá được điều chỉnh sau Thông tư 01/2020/TT-BYT là 116.000 VNĐ/viên 100mg,

giảm 3,5 lần so với trước đây (404.250 VNĐ/viên 100mg) [150]. Ngoài ra, còn có

các thuốc generic nhập khẩu khác với giá cập nhật vào tháng 10/2020 cho viên

100mg gồm: Redivec (85.000 VNĐ), Rofiptil (98.150 VNĐ) và Alvotinib (105.000

VNĐ); viên 400mg gồm: Unitib (260.000 VNĐ), Imasil (285.000 VNĐ) và

Alvotinib (328.500 VNĐ) [150].

1.2.2. Nilotinib

 Sự ra đời và cơ chế tác động

Thuốc NL là một chất ức chế mạnh và chọn lọc ABL tyrosine kinase của

protein BCR-ABL ở các dòng tế bào, chủ yếu ở trong tế bào bạch cầu có NST Ph+.

 Chỉ định và liều sử dụng

Tại Việt Nam, thuốc được cấp phép chỉ trong điều trị BCMDT không dung

nạp hoặc kháng lại với IM. Liều khởi đầu NL được khuyến cáo là 300mg x 2

lần/ngày với điều trị bước 1 và có thể lên tới 400mg x 2 lần/ngày với điều trị bước 2

hoặc giai đoạn tăng tốc.

 Hiệu quả trong lâm sàng của NL so với IM trong điều trị bước 1 BCMDT

Một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở được tiến hành

để xác định hiệu quả của NL so với IM ở 846 bệnh nhân BCMDT có NST Ph+

được chẩn đoán mới trong vòng 6 tháng và không được điều trị trước đó, trừ

hydroxyurea và/hoặc anagrelide. Trong đó, 283 bệnh nhân nhóm IM dùng liều

400mg x 1 lần/ngày, 282 bệnh nhân nhóm NL dùng liều 300mg x 2 lần/ngày và 281

bệnh nhân nhóm NL dùng liều 400 mg x 2 lần/ngày. Kết quả cho thấy, sau 24

tháng, chỉ số đáp ứng sinh học phân tử ở 2 nhóm NL và IM lần lượt là 62% và 38%,

có đến 12 bệnh nhân nhóm IM chuyển sang giai đoạn tăng tốc hoặc chuyển cấp so

với chỉ có 2 bệnh nhân ở nhóm NL. Sau 60 tháng, số bệnh nhân nhóm NL và IM

đáp ứng sinh học phân tử lần lượt là 77% và 60% với tỷ lệ sống ước tính lần lượt là

93,7% và 91,7%, tương ứng [129].

Nằm trong nhóm thuốc TKI, hiệu quả và an toàn của NL có thể thay đổi tùy

thuộc vào nhóm quần thể người và yếu tố di truyền, do đó các nghiên cứu đánh giá

giữa lợi ích và nguy cơ khi điều trị của thuốc cần thiết được thực hiện tại từng quốc

gia [62], [104], [110]. Tại Việt Nam, hiện tại chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả

NL so với IM trong điều trị bước 1 BCMDT. Tuy nhiên, nghiên cứu pha 3 của tác

giả Jianxiang Wang đánh giá hiệu quả và an toàn của NL 300mg x 2 lần/ngày so với

IM 400 mg/ngày trên 267 bệnh nhân Trung Quốc được chẩn đoán mới BCMDT có

NST Ph+ với các đặc điểm di truyền giống với Việt Nam, được xem xét. Kết quả

nghiên cứu cho thấy, sau 24 tháng tỷ lệ đáp ứng sinh học phân tử nhóm NL cao hơn

so với IM có ý nghĩa thống kê (52,2% so với 27,8%, p<0,0001) và duy trì cao hơn

trong suốt thời gian nghiên cứu. Ngoài ra, tỷ lệ đáp ứng tế bào của 2 nhóm là trên

80%, tỷ lệ sống không tiến triển bệnh là 95,4%. NL và IM dung nạp tốt ở 2 nhóm

bệnh nhân và ít gây các tác dụng phụ nghiêm trọng. Tác giả đi đến kết luận, tại

Trung Quốc, bệnh nhân BCMDT có NST Ph+ được chẩn đoán mới sử dụng NL

300mg x 2 lần/ngày cho đáp ứng sinh học phân tử vượt trội hơn IM [140].

 Giá thuốc

Giá thuốc biệt dược gốc NL (Tasigna®) hiện tại là 241.000 VNĐ/viên 200mg,

giảm 2,9 lần so với trước đây (707.435 VNĐ/viên 200mg) [150]. Hiện nay trên thị

trường chưa có thuốc generic do thuốc còn hạn bảo hộ.

1.2.3. Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của các thuốc TKI

Hiệu quả điều trị BCMDT bằng các thuốc TKI được phân thành 3 loại: đáp

ứng tối ưu, không đáp ứng và các dấu hiệu cảnh báo. Các đáp ứng điều trị này được

đánh giá bằng: đánh giá đáp ứng huyết học (dựa trên số lượng tế bào máu và kích

thước lách), đánh giá sinh học phân tử (dựa trên tỷ lệ tồn lưu tổ hợp gen BCR-ABL)

và di truyền tế bào (dựa trên tỷ lệ tồn lưu tế bào mang NST Ph+) [26], [43]. Các tiêu

chí đánh giá được tổng hợp trong Bảng 1.1.

Bảng 1. 1. Phân loại đáp ứng điều trị BCMDT giai đoạn mạn tính

Thời gian

Đáp ứng tối ƣu

Dấu hiệu cảnh báo Không

đáp

ứng/

Sau 3 tháng

Sau 6 tháng

BCR-ABL(4) ≤10% và/hoặc Ph+ ≤35% BCR-ABL <1% và/hoặc Ph+ 0%

Kháng thuốc Không đạt CHR(1) và/hoặc Ph+ >95% BCR-ABL >10% và/hoặc Ph+ >35%

Sau 12 tháng BCR-ABL ≤0,1%

BCR-ABL > 10% và/hoặc Ph+ 36-95% BCR-ABL 1-10% và/hoặc Ph+ 1-35% BCR-ABL > 0,1-1% BCR-ABL >1%

BCR-ABL ≤0,1%

CHR,

đạt

Bất thường NST có tính chất dòng/Ph-

và/hoặc Ph+ >0% Không CcyR(2), MMR(3) Có đột biến kháng thuốc

Sau đó hoặc tại thời điểm bất kỳ (1) CHR: Complete hematologic response: đáp ứng huyết học hoàn toàn

(2) CcyR: Complete cytogenetic response: đáp ứng di truyền tế bào toàn phần

(3) MMR: Major molecular response: đáp ứng sinh học phân tử (4) BCR-ABL: số lượng bản sao gen BCR-ABL trên 106 tế bào.

Ngoài ra, bệnh nhân được xác định không dung nạp với thuốc khi: có bất kỳ

độc tính không phải huyết học nào từ độ 3 trở lên mặc dù đã điều trị hỗ trợ tối ưu;

hoặc có bất kỳ độc tính không phải huyết học nào từ độ 2 trở lên kéo dài hơn 1 tháng

hoặc tái phát hơn 3 lần mặc dù đã giảm liều và điều trị hỗ trợ tối ưu; hoặc có bất kỳ

độc tính trên huyết học độ 4 nào kéo dài hơn 7 ngày.

1.2.4. Chính sách chi trả

1.2.4.1. Việt Nam

Do giá thành cao của thuốc IM và NL, nên trước ngày 31/12/2019, tại Việt

Nam nay có 02 chương trình viện trợ thuốc cho bệnh nhân BCMDT gồm: Chương

trình GIPAP và chương trình VPAP [5].

- Chương trình GIPAP là Chương trình hỗ trợ thuốc Glivec cho bệnh nhân

BCMDT và bệnh nhân u mô đệm đường tiêu hóa được triển khai trên toàn cầu từ

năm 2002, hỗ trợ bệnh nhân tại các nước có thu nhập thấp và trung bình. Đối tượng

được hướng tới là bệnh nhân không có BHYT, hoặc tham gia BHYT dưới 36 tháng,

hoặc không có khả năng tự chi trả thuốc, được tiếp cận thuốc Glivec miễn phí. Tại

Việt Nam, Chương trình được triển khai tại 07 bệnh viện gồm: VHHTMTW,

BVTMHHHCM, Bệnh viện K, Bệnh viện Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh,

Bệnh viện Chợ Rẫy, Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Trung ương Huế; trong đó,

VHHTMTW và BVTMHHHCM là hai bệnh viện chính trong điều trị bệnh nhân

BCMDT, chiếm hơn 50% bệnh nhân trong tổng số người bệnh ở cả 07 bệnh viện.

Với chương trình GIPAP, người bệnh sẽ được công ty Novartis hỗ trợ 100% chi phí

thuốc Glivec [5].

- Chương trình VPAP (Viet Nam Patient Assistance Program - Chương trình

hỗ trợ thuốc Glivec, Tasigna cho người bệnh có thẻ BHYT) là chương trình đồng hỗ

trợ giữa Bộ Y tế và Công ty Novartis cho bệnh nhân tham gia BHYT liên tục từ 36

tháng hoặc bị gián đoạn tối đa không quá 03 tháng đang điều trị bệnh BCMDT và u

mô đệm đường tiêu hóa được tiếp cận với thuốc Glivec hoặc Tasigna. Chương trình

chính thức được triển khai từ năm 2010 [13], [14]. Theo đó, người bệnh sẽ được

Quỹ BHYT thanh toán 40% chi phí thuốc Glivec hoặc Tasigna, công ty Novartis hỗ

trợ 60% chi phí còn lại [5].

Hiện tại, các chương trình này đã kết thúc và thay bằng Thông tư

01/2020/TT-BYT [6], trong đó, Quỹ BHYT tăng mức thanh toán điều trị BCMDT

cho thuốc IM và NL từ 50% lên 80%, đồng thời giá thuốc biệt dược IM giảm còn

116.000 VNĐ, giảm 3,5 lần và giá thuốc biệt dược NL giảm còn 241.000 VNĐ,

giảm 2,9 lần (giá kê khai ngày 11/02/2020 của Cục Quản Lý Dược) [150].

1.2.4.2. Thế giới

Mức chi trả cho thuốc và đơn giá thuốc có sự khác biệt lớn giữa các quốc gia

trên thế giới. Cụ thể:

Về mức giá, đối với thuốc IM, theo nghiên cứu của tác giả Andrew Hill và

cộng sự [83] cho thấy, trong trường hợp giả định mỗi tháng một bệnh nhân Mỹ sử

dụng 28 viên biệt dược gốc IM (Glivec®) 400mg thì chi phí thuốc 1 năm dao động

từ 8.370-106.322 đô la Mỹ (Hình 1.5); tương ứng với đơn giá thuốc sẽ dao động từ

24,9-316,4 đô la Mỹ/viên 400mg. Đối với Việt Nam hiện tại chưa có viên 400mg;

do đó giả định trong trong trường hợp bệnh nhân được điều trị với tổng liều tương

tự, tương ứng 112 viên Glivec 100mg trong một tháng thì chi phí thuốc một năm

của 1 bệnh nhân khoảng 6.700 đô la Mỹ, thấp hơn 15 lần so với Mỹ (nước có chi

phí thuốc cao nhất) và thấp hơn 1,2 lần so với Nga (nước có chi phí thấp nhất) ở

Hình 1.5 [83]. Dựa trên kết quả này, tiến hành tra cứu đơn giá thuốc biệt dược gốc

NL (Tasigna®) ở hai quốc gia với kết quả, đơn giá thuốc ở Mỹ và Nga lần lượt là

129,9 đô la Mỹ/viên 200mg và 17,1 đô la Mỹ/viên 200 mg, cao hơn gấp 12,6 lần và

) ỹ M

a l ô đ (

m ă n i ỗ m

í h p i h C

Mỹ Nam Phi Tây Ban Nha Anh Pháp Thái Lan Nga

1,65 lần so với Việt Nam (10,34 đô la Mỹ/viên 200mg), tương ứng [151], [152].

Hình 1.5. Chi phí thuốc Glivec/bệnh nhân/năm ở các quốc gia [83]

Về mức chi trả đối với thuốc, so với Mỹ, đối với thuốc biệt dược gốc IM,

Chương trình bảo hiểm chính phủ Mỹ cũng như bảo hiểm thương mại không chi trả

cho thuốc biệt dược gốc IM do đã có thuốc generic trên thị trường [152]. Đối với

thuốc biệt dược gốc NL, bệnh nhân sẽ được chi trả 100% nếu có bảo hiểm chính

phủ hạng D (Medicare part D), đồng chi trả từ 32-70 đô la Mỹ nếu có bảo hiểm

thương mại [152].

1.3 Tổng quan về kinh tế dƣợc

1.3.1. Các phương pháp nghiên cứu kinh tế dược

Kinh tế dược là một nhánh của kinh tế y tế tập trung giải quyết những vấn đề

liên quan đến dược phẩm nhằm lựa chọn liệu pháp điều trị tối ưu cho hiệu quả cao

nhất với chi phí bỏ ra thấp nhất. Các phương pháp thường được sử dụng trong phân

tích kinh tế dược gồm: phương pháp phân tích giá thành bệnh (Cost of Illness

Evaluation), chi phí-thỏa dụng (Cost-Utility Analysis), chi phí-hiệu quả (Cost-

Effectiveness Analysis), tối thiểu hóa chi phí (Cost-Minimization Analysis) và chi

phí-lợi ích (Cost-Benefit Analysis) [58], [68].

Việc lựa chọn các phương pháp phụ thuộc vào lựa chọn đầu ra của nghiên

cứu. Bảng 1.2 cung cấp các lựa chọn phương pháp thực hiện nghiên cứu tùy thuộc

vào đầu ra nghiên cứu.

Bảng 1. 2. So sánh các phƣơng pháp phân tích kinh tế dƣợc

Đầu ra

Phƣơng pháp phân tích Đầu vào Tối thiểu hóa chi phí Tiền

Chi phí-hiệu quả Tiền

Chi phí-thỏa dụng Tiền

Chi phí-lợi ích Giá thành bệnh Tiền Tiền Hiệu quả các thuốc giống nhau Đơn vị tự nhiên (LYG – life-years gained - số năm sống tăng lên, mg/dL-nồng độ glucose máu, mmHg - huyết áp) Số năm sống được điều chỉnh chất lượng cuộc sống (Quality Adjusted Life Years- QALY) hoặc đơn vị đo lường hiệu lực khác Tiền Không xét đến hiệu quả

Trong các phương pháp trên, phương pháp phân tích chi phí-thỏa dụng và

chi phí-hiệu quả thường được sử dụng nhằm so sánh và đánh giá hiệu quả kinh tế

giữa các liệu pháp điều trị cho hiệu quả cao hơn nhưng đồng thời cho chi phí điều

trị cũng cao hơn tương ứng, so với liệu pháp cho hiệu quả thấp hơn nhưng chi phí

thấp hơn [40], [58]. Việc so sánh dựa trên công thức:

ICER = (Chi phíA – Chi phíB) / (Hiệu quảA – Hiệu quảB)

Trong đó :

ICER : Chỉ số gia tăng chi phí–hiệu quả (Incremental Cost-effectiveness Ratio)

A, B : Liệu pháp điều trị A, liệu pháp điều trị B

Chỉ số ICER sau khi được tính toán sẽ được so sánh với ngưỡng chi trả của

từng quốc gia (Willing To Pay – WTP) nhằm đánh giá khả năng chi trả với liệu

pháp điều trị đó [58], [68].

Phương pháp chi phí-thỏa dụng đôi khi còn được gọi là chi phí-hiệu quả vì

thuật ngữ “phân tích chi phí - hiệu quả” đơn giản và dễ hiểu hơn thuật ngữ “phân

tích chi phí - thỏa dụng”. Nên có thể nói, phân tích chi phí-thỏa dụng là một dạng

của phương pháp phân tích chi phí-hiệu quả trong đó chỉ số hiệu quả được đo bằng

QALY và khi đó kết quả của phân tích thông thường là chi phí của can thiệp y tế

trên mỗi QALY. Đây là phương pháp thích hợp khi cần so sánh các can thiệp y tế

mà việc kéo dài cuộc sống đi kèm các tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc giảm chức

năng cơ thể nhưng không tử vong, hoặc khi đầu ra là các chỉ số chất lượng cuộc

sống liên quan đến sức khỏe (Health Related Quality of Life - HRQoL) [40], [68].

1.3.2. Đối tượng nghiên cứu kinh tế dược

Phân tích kinh tế dược cho phép so sánh các liệu pháp điều trị nhằm lựa chọn

liệu pháp điều trị tối ưu, dựa trên so sánh tỷ lệ giữa chi phí và hiệu quả của các liệu

pháp, do đó hai đối tượng chính trong phân tích kinh tế dược là chi phí - dữ liệu đầu

vào và hiệu quả - dữ liệu đầu ra.

1.3.2.1. Chi phí

Chi phí bệnh tật là gánh nặng kinh tế của một bệnh và ước tính số tiền tối đa

để điều trị hoặc loại bỏ bệnh đó. Chi phí bệnh tật gồm chi phí vật chất và chi phí phi

vật chất (Hình 1.6).

Chi phí

Chi phí vật chất Chi phí phi vật chất

Chi phí gián tiếp Chi phí trực tiếp

Chi phí trực tiếp ngoài y tế Chi phí trực tiếp y tế

Hình 1.6. Phân loại chi phí dựa trên quan điểm ngƣời sử dụng dịch vụ

Chi phí vật chất là những chi phí phải thanh toán bằng tiền. Chi phí vật chất

bao gồm chi phí trực tiếp và gián tiếp. Trong đó, chi phí trực tiếp phân loại thành

chi phí trực tiếp y tế và chi phí trực tiếp ngoài y tế. Chi phí trực tiếp y tế bao gồm

các khoản liên quan được quy trực tiếp đến quá trình điều trị lâm sàng. Chi phí trực

tiếp ngoài y tế là những chi phí phát sinh để sử dụng các dịch vụ khác ngoài dịch vụ

y tế liên quan trực tiếp đến quá trình điều trị (chi phí dịch vụ xã hội, chi phí đi lại cá

nhân,…). Chi phí gián tiếp là chi phí liên quan đến những thay đổi trong năng suất

lao động và chất lượng cuộc sống, thường được đo bằng tiền lương bị mất do vắng

mặt trong công việc, do giảm năng suất lao động, do tàn tật lao động [58], [68].

Chi phí phi vật chất là những chi phí không đánh giá bằng tiền tệ (chi phí

bệnh nhân đau đớn, chi phí tổn thương tâm lý,…). Trong phân tích kinh tế dược, chi

phí phi vật chất thường không được đề cập do khó khăn trong việc định lượng

những giá trị này [40] [58], [68].

Quan điểm nghiên cứu

Việc xác định quan điểm nghiên cứu vô cùng quan trọng trước khi bắt đầu

ước tính chi phí vì mỗi quan điểm khác nhau sẽ gồm chi phí thành phần khác nhau

và sẽ dẫn đến những kết quả khác nhau cho cùng một bệnh. Trong phân tích kinh tế

dược, các quan điểm được sử dụng có thể là quan điểm của xã hội, của hệ thống

chăm sóc sức khỏe, của bên thứ ba, doanh nghiệp, chính phủ hoặc người bệnh [40],

[89], [91]. Trong đó, quan điểm xã hội là quan điểm rộng nhất, được khuyến nghị

trong phân tích vì nó bao phủ tất cả các chi phí thành phần (Bảng 1.3).

Bảng 1. 3. Chi phí thành phần theo quan điểm chi trả [89]

Quan điểm

cấp

Chi phí trực tiếp y tế

Chi phí gián tiếp

Chi phí tử vong

phí tiếp

Trợ thu nhập

Tất cả chi phí Tất cả chi

Xã hội

phí - -

Chi trực ngoài y tế Tất cả chi phí - -

Tất cả chi phí - -

Hệ thống y tế Tất cả chi phí Chi phí được Bên thứ ba chi trả

Doanh nghiệp Chi phí được

chi trả

Chi phí mất/ giảm năng suất lao động -

Tất cả chi phí - Chi phí bảo hiểm chi trả Chi phí mất/ giảm năng suất lao động -

Chính phủ

Chi phí được chi trả

Chi phí tư pháp hình sự

phí bổ bệnh

nhập

Thu nhập mất đi

Thu mất đi

Bệnh nhân và gia đình

Chi phí bệnh nhân phải tự chi trả

Chi phân cho tật Chi phí được chính phủ hỗ trợ

Các bƣớc ƣớc tính chi phí

Thực hiện phân tích chi phí thường gồm 3 giai đoạn: (1) xác định nguồn lực,

(2) định lượng các nguồn lực và (3) định giá đơn vị của từng nguồn lực [79]. Việc

xác định nguồn lực được thực hiện thông qua 2 cách tiếp cận: từ tổng chi phí (gross-

costing) và từ chi phí thành phần (micro-costing) hay còn gọi là chi phí từ trên

xuống và chi phí từ dưới lên [142]. Phương pháp micro-costing cho ước tính chi phí

chính xác hơn do dựa trên việc thu thập dữ liệu chi tiết về nguồn lực được sử dụng

và chi phí đơn vị của nguồn lực đó. Việc thu thập dữ liệu chi tiết cũng như việc định

lượng các nguồn lực và định giá đơn vị của từng nguồn lực có thể dựa trên các chỉ

định điều trị trong hồ sơ bệnh án và mức giá được quy định của bệnh viện hoặc của

nhà nước. Đối với Việt Nam, việc thu thập dữ liệu theo phương pháp này có thể dựa

trên phiếu thanh toán điều trị nội trú và ngoại trú của từng bệnh nhân hoặc cơ sở dữ

liệu của Bảo hiểm xã hội.

Các phƣơng pháp hiệu chỉnh chi phí

Do các nghiên cứu ước tính chi phí có thể thực hiện ở các thời điểm khác

nhau hoặc ở các nước khác nhau dẫn đến sự khác biệt về thời gian và đơn vị tiền tệ,

hiệu chỉnh dữ liệu về chi phí cần được thực hiện. Có 2 cách hiệu chỉnh thường được

sử dụng là lạm phát và chiết khấu. Lạm phát dùng để hiệu chỉnh chi phí từ quá khứ

về hiện tại, còn chiết khấu dùng để hiệu chỉnh chi phí từ tương lai về hiện tại.

1.3.2.2. Hiệu quả

Hiệu quả trong phân tích kinh tế dược là những tác động, các kết quả đầu ra

của một chương trình y tế hoặc của một thuốc. Trong các đầu ra của một phân tích

kinh tế dược, chỉ số QALY thường được sử dụng vì đây là một thước đo về tác

động của các can thiệp y tế thể hiện cả hai mặt của kết quả y tế gồm: mức độ cải

thiện sức khỏe và thời gian cải thiện sức khỏe. Mức độ cải thiện sức khỏe hay chỉ số

HRQoL được đo dựa trên thang đo tình trạng sức khỏe của bệnh nhân từ 0 đến 1,

trong đó 0 là tình trạng sức khỏe xấu nhất (tử vong) và 1 là tình trạng sức khỏe tốt

nhất có thể [108].

Các phƣơng pháp đánh giá chất lƣợng cuộc sống (CLCS)

Phương pháp ước tính hiệu quả trực tiếp

Phương pháp ước tính trực tiếp yêu cầu người trả lời câu hỏi đánh giá một

tình huống giả định dựa trên tình trạng của bệnh nhân nhằm xác định ngưỡng chấp

nhận của người đó [46], [76]. Các phương pháp ước tính trực tiếp thường tốn nhiều

thời gian khi thực hiện và đòi hỏi người phỏng vấn phải được đào tạo để có thể giải

thích rõ ràng các câu hỏi mà không dẫn dắt câu trả lời hoặc gây khó hiểu cho bệnh

nhân, do đó phương pháp này ít được sử dụng [46].

Phương pháp ước tính hiệu quả gián tiếp

Phương pháp ước tính hiệu quả gián tiếp yêu cầu bệnh nhân trả lời các câu

hỏi trong bộ câu hỏi nghiên cứu đã được xây dựng. Hiện nay, có 02 loại bộ câu hỏi

tùy thuộc vào mục đích nghiên cứu: Bộ công cụ đánh giá chuyên biệt và bộ công cụ

đánh giá chung. Bộ công cụ chuyên biệt dùng để đánh giá CLCS bệnh nhân mắc

một bệnh cụ thể chẳng hạn như: bộ công cụ KDQOL sử dụng cho bệnh nhân bệnh

thận, QoL–AD cho bệnh nhân Alzheimer, hoặc EORTC QLQ – C30 cho bệnh nhân

ung thư. Bộ công cụ đánh giá chung có thể được áp dụng trong đánh giá CLCS

nhiều loại bệnh, một số bộ công cụ có thể kể đến gồm: SF-36, EQ5D, WHOQOL.

Nhìn chung các bộ công cụ đo lường CLCS chung và bộ công cụ chuyên biệt

đều cho cái nhìn tổng quát về CLCS của bệnh nhân. Mỗi bộ công cụ có ưu nhược

điểm khác nhau, do đó không thể đưa ra kết luận bộ công cụ nào cho kết quả tốt hơn

mà tùy vào mục đích, đối tượng hoặc điều kiện tiến hành nghiên cứu mà lựa chọn

bộ công cụ phù hợp hoặc kết hợp hai hay nhiều bộ công cụ cùng một lúc.

1.3.3. Mô hình hóa trong kinh tế dược

1.3.3.1. Khái niệm

Mô hình là công cụ giúp đơn giản hóa thế giới thực nhằm đánh giá chi phí và

hiệu quả kỳ vọng của các liệu pháp điều trị, cho phép phát triển các ước tính và

phân tích linh hoạt, thử nghiệm nhiều giả định và những bối cảnh khác nhau. Mô

hình không những giúp cho nhà nghiên cứu trả lời các câu hỏi để đưa ra các quyết

định thực hiện một can thiệp y tế mà còn cung cấp nhiều thông tin quan trọng khi

thay đổi các giả định hoặc bối cảnh nghiên cứu [47], [59].

Hiện nay, phương pháp mô hình hóa được sử dụng phổ biến trong những

đánh giá kinh tế dược, nhất là những nghiên cứu có dữ liệu đầu vào được lấy từ các

thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (Randomized Controlled Trial –

RCT), mà những can thiệp trong nghiên cứu có ảnh hưởng tới tuổi thọ và/hoặc chất

lượng cuộc sống của người bệnh. Điều này được giải thích là do những hạn chế khi

sử dụng nghiên cứu RCT như sau: (1) Thường chỉ so sánh 2 hoặc 3 lựa chọn điều trị

và có thể không bao gồm chuỗi so sánh liên quan mà 1 nghiên cứu kinh tế dược

quan tâm; (2) Khó có thể cung cấp đủ thông tin các nguồn lực cần thiết; (3) Có

những giới hạn về mặt thời gian nghiên cứu, nhất là trong trường hợp bệnh mãn

tính; (4) Không cung cấp thông tin so sánh về điểm kết thúc cuối cùng mà thường

dừng ở điểm trung gian và (5) Có xu hướng thực hiện trên một nhóm đối tượng cụ

thể và bỏ qua nhóm bệnh nhân khác và do đó cần có một công cụ làm khuôn mẫu

để có thể khái quát các nhóm nhỏ bệnh nhân này.

1.3.3.2. Phân loại

Các mô hình mô phỏng thường được sử dụng trong các đánh giá y tế bao

gồm mô hình cây quyết định, mô hình Markov, mô hình mô phỏng sự kiện riêng

biệt, mô hình hệ thống động học và mô hình tác nhân cơ sở. Trong đó, mô hình

Markov và mô hình cây quyết định được sử dụng nhiều nhất và gần như giải quyết

được mọi vấn đề đặt ra trong đánh giá kinh tế dược. Đối với bệnh mãn tính, mô

hình Markov được sử dụng phổ biến.

1.3.3.2.1. Mô hình Markov

Mô hình Markov là mô hình mô tả chuỗi các sự kiện lặp đi lặp lại và chuyển

hóa qua lại lẫn nhau với những tần số chuyển hóa và chu kì chuyển hóa nhất định

(Hình 1.7). Mô hình Markov được sử dụng dựa trên quan điểm bệnh là một chuỗi

những trạng thái nhất định, do đó đặc biệt hữu ích trong phân tích kinh tế dược, đặc

biệt đối với các bệnh lý mãn tính với yếu tố thời gian đóng vai trò quan trọng quyết

định hiệu quả điều trị. Để xây dựng mô hình Markov cần có những dữ liệu về trạng

thái bệnh, tần suất chuyển giữa các trạng thái bệnh, chu kì Markov và thời gian chạy

mô hình. Mô hình Markov có ưu điểm là có xét đến yếu tố thời gian nhưng khuyết

điểm là không có bộ nhớ và tần số chuyển không phụ thuộc vào trạng thái trước đó

[47]. Mô hình Markov đơn giản với 3 trạng thái bệnh được trình bày trong Hình 1.7.

Khỏe Tiến triển

Tử vong

Hình 1.7. Mô hình Markov

1.3.3.2.2. Xác định tần số chuyển giữa các trạng thái bệnh trong mô hình Markov

Ma trận chuyển đổi (transition matrix)

Xác suất xác định cách mà bệnh nhân di chuyển từ trạng thái này sang trạng

thái khác như thế nào. Tổng các xác suất chuyển đổi xuất phát từ một trạng thái

bệnh phải bằng 1. Giả định nghiên cứu sử dụng mô hình Markov cơ bản bao gồm 3

trạng thái bệnh (khỏe mạnh, tiến triển, tử vong) (Hình 1.7), việc biểu diễn xác suất

các trạng thái bệnh có thể được biểu diễn dưới dạng ma trận chuyển đổi và được

trình bày trong Bảng 1.4.

Bảng 1. 4. Xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh

Từ chu kỳ t Khỏe mạnh Tiến triển Tử vong Đến chu kỳ t+1 Khỏe mạnh Tiến triển 1-(a+b) 0 0 a 1-c 0 Tử vong b c 1 Tổng 1 1 1

Theo quy ước, các hàng đại diện cho trạng thái bệnh ở đầu chu kỳ (chu kỳ t),

các cột đại diện cho các trạng thái bệnh mà cá nhân sẽ di chuyển đến ở chu kỳ tiếp

theo (chu kỳ t+1). Mỗi ô trong ma trận mô tả xác suất di chuyển từ hàng đến cột,

nếu một số chuyển đổi trạng thái bệnh không xảy ra sẽ đặt bằng 0. Ngoài ra, vì tổng

xác suất các hàng phải bằng 1, nếu chúng ta chỉ biết xác suất chuyển đổi ở một số ô,

chúng ta có thể ngoại suy xác suất của ô còn lại bằng cách lấy số dư chẳng hạn như

xác suất từ trạng thái "khỏe mạnh" quay lại trạng thái "khỏe mạnh" là 1-(a+b).

Đối với trạng thái bệnh "tử vong". Nếu bắt buộc yêu cầu có dữ liệu tử vong,

hoặc là do một bệnh cụ thể, hoặc là từ tất cả nguyên nhân, có thể sử dụng bảng sống

(life table) của quốc gia để ước tính xác suất chuyển đổi.

Tỷ lệ và xác suất

Xác suất chuyển đổi có thể được xác định từ nhiều nguồn dữ liệu khác nhau,

trong đó lý tưởng nhất là tổng hợp dữ liệu từ các nghiên cứu. Tuy nhiên, cần lưu ý

rằng, có sự khác biệt giữa xác suất (probability) và tỷ lệ (rate) và trong nhiều nghiên

cứu, các nhà nghiên cứu sẽ sử dụng tỷ lệ thay vì sử dụng xác suất. Do đó, việc

chuyển đổi là cần thiết. Công thức chuyển đổi từ tỷ lệ qua xác suất [58]:

p = 1 – e-rt

Trong đó, p: xác suất; r: tỷ lệ; t là khoảng thời gian xảy ra sự kiện

Xác suất chuyển đổi theo thời gian

Đa số trong các mô hình Markov, để đơn giản hóa, xác suất chuyển đổi trạng

thái thường được giả định không biến đổi theo thời gian bất kể bệnh nhân ở trạng

thái đó trong bao lâu. Chẳng hạn như bệnh nhân nhiễm HIV có xác suất tử vong

hàng năm khi ở trạng thái AIDS là như nhau bất kể bệnh nhân đã ở trạng thái AIDS

trong bao lâu nhưng trong thực tế, xác suất tử vong của bệnh nhân có thể tăng theo

thời gian. Trong các trường hợp này, xác suất chuyển đổi phụ thuộc thời gian (time-

dependent transition probabilities) có thể được sử dụng thay thế [58].

Có 02 loại xác suất chuyển đổi phụ thuộc thời gian: xác suất chuyển đổi biến

đổi theo thời gian trong mô hình và biến đổi theo thời gian trong trạng thái bệnh.

+ Xác suất chuyển đổi biến đổi theo thời gian trong mô hình là trường hợp

xác suất biến đổi sau mỗi chu kỳ của mô hình hoặc nói cách khác là xác suất biến

đổi theo tuổi người bệnh. Xác suất này thường được áp dụng trong việc xác định

xác suất tử vong không do bệnh mà do các nguyên nhân khác gây ra (xác suất tử

vong tự nhiên) và thường được rút ra từ bảng sống còn (life table) của từng quốc

gia, với tuổi càng tăng thì xác suất tử vong càng tăng. Xác suất này tương đối dễ

thực hiện nếu giả định rằng tất cả các bệnh nhân trong mô hình bắt đầu ở cùng độ

tuổi. Do đó, tuổi bắt đầu vào mô hình cần phải được nêu rõ, vì đây sẽ là điểm để

tham chiếu xác định xác suất bắt đầu trong mô hình và còn là yếu tố mô tả đối

tượng được áp dụng biện pháp can thiệp vì vấn đề quyết định là xác định được lựa

chọn cho chi phí-hiệu quả nhất trên nhóm đối tượng cụ thể [58], [79].

+Xác suất chuyển đổi biến đổi theo thời gian trong trạng thái bệnh là trường

hợp xác suất chuyển đổi thay đổi khi thời gian lưu lại trạng thái đó tăng. Loại xác

suất này thường phức tạp và khó thực hiện vì liên quan đến số lượng bệnh nhân lưu

lại trạng thái bệnh đó; trong khi đó mô hình Markov có nhược điểm là không có bộ

nhớ và do đó không thể theo dõi khi nào bệnh nhân vào trạng thái bệnh đó và lưu lại

đó bao lâu [58], [79].

1.3.3.3. Các bước xây dựng mô hình quyết định

Xây dựng mô hình quyết định gồm 6 bước có thể được khái quát hóa trong

Hình 1.8.

Bƣớc 1 Cụ thể hóa vấn đề ra quyết định Bƣớc 3 Cấu trúc hóa mô hình Bƣớc 2 Xác định phạm vi nghiên cứu của mô hình

Bƣớc 4 Xác định và tổng hợp chứng cứ Bƣớc 5 Phân tích tính bất định và tính không đồng nhất Bƣớc 6 Đánh giá tính giá trị của các nghiên cứu bổ sung

Hình 1.8. Các bƣớc phát triển mô hình quyết định

Bƣớc 1. Cụ thể hóa vấn đề ra quyết định

Trong đó, cần phải xác định rõ đối tượng bệnh nhân, đặc điểm cụ thể của

người bệnh, phương pháp điều trị, quan điểm nghiên cứu cũng như các nguồn thông

tin sử dụng. Trong quá trình này, các phương pháp điều trị có thể được giả định bao

gồm nhiều phương án điều trị hơn so với thực tế mà từ đó là cơ sở để đề ra những

phương pháp thay thế khi bệnh nhân thất bại với phương pháp nào đó [68].

Bƣớc 2. Xác định phạm vi nghiên cứu của mô hình

Mô hình là sự đơn giản hóa thế giới thực và do đó không thể bao quát hóa tất

cả trong thực tế. Chính vì vậy, cần thiết để lựa chọn và giới hạn những gì cần đưa

vào trong mô hình bởi vì điều này ảnh hưởng đến các vấn đề chung trong đánh giá

kinh tế y tế như xác định quan điểm nghiên cứu, phương pháp can thiệp, chi phí,

hiệu quả....cũng như quan trọng trong việc xét đến khả năng bao phủ của mô hình

khi thực hiện [58], [68]. Việc quyết định phạm vi nghiên cứu dựa trên tính sẵn có

của dữ liệu thu thập được và tính phức tạp khi thực hiện mô hình hóa [58].

Bƣớc 3. Cấu trúc hóa mô hình quyết định

Bước tiếp theo là lựa chọn loại mô hình phù hợp bằng cách dựa trên các biện

pháp can thiệp, quá trình diễn tiến tự nhiên của bệnh và ảnh hưởng của các can

thiệp lên diễn tiến bệnh đó. Không có quy tắc chung nào về lựa chọn mô hình phù

hợp nhất cho một bối cảnh nhất định. Tuy nhiên, một số đặc điểm ảnh hưởng đến

việc lựa chọn mô hình gồm: tình trạng bệnh là cấp hay mạn tính, nguy cơ xảy ra

trạng thái bệnh có thay đổi theo thời gian hay hằng định, hiệu quả của can thiệp

được giả định hằng định hay giới hạn trong thời gian nhất định…[58], [68].

Bƣớc 4. Xác định và tổng hợp chứng cứ

Việc tổng hợp tất cả các dữ liệu có liên quan vào mô hình cần phù hợp với

các nguyên tắc chung của y học thực chứng, trong đó thử nghiệm lâm sàng ngẫu

nhiên có đối chứng được xếp hạng cao trong tháp chứng cứ. Lý tưởng nhất là dựa

trên dữ liệu của từng bệnh nhân, tuy nhiên hồi quy meta (meta-regression) có thể

được sử dụng trong một số trường hợp.

Bƣớc 5. Phân tích tính bất định và tính không đồng nhất trong mô hình

Tính bất định và tính không đồng nhất tồn tại trong tất cả các nghiên cứu

đánh giá kinh tế y tế được thảo luận trong mục 1.3.3.4.

Bƣớc 6. Đánh giá giá trị của những nghiên cứu bổ sung

Giá trị của mô hình quyết định là mang lại một khuôn mẫu có cấu trúc các

bằng chứng sẵn có như một đầu vào cho vấn đề nghiên cứu. Dựa trên mô hình,

thông qua phương pháp phân tích độ nhạy, tính bất định của các quyết định bổ sung

liên quan đến một so sánh cụ thể có thể được đánh giá bằng cách đo lường một hoặc

nhiều tham số cho từng phân nhóm với độ chính xác cao hơn [58], [68].

1.3.3.4. Phân tích tính không chắc chắn của mô hình quyết định

Tính không chắc chắn của mô hình quyết định gồm: tính dao động

(variability), tính không đồng nhất (heterogeneity) và tính bất định (uncertainty).

Các phương pháp giải quyết tính dao động, tính không đồng nhất và tính bất định

trong phân tích chi phí-hiệu quả dựa trên mô hình được trình bày trong Bảng 1.5

Bảng 1. 5. Các phƣơng pháp giải quyết tính không chắc chắn

Phƣơng pháp phân tích Phản ảnh bởi độ lệch chuẩn, vi mô phỏng Phân tích nhóm Phân tích độ nhạy 1 chiều/ phân tích bổi cảnh, tham số hóa, tính sai lệch của mô hình

Loại Tính dao động Tính không đồng nhất Tính bất định cấu trúc (structural) hay quyết định (decision) Tính bất định tham số Phân tích độ nhạy xác suất

Tính dao động (variability)

Tính dao động là sự biến đổi hay sự ngẫu nhiên quan sát được khi thu thập

dữ liệu trong một quần thể đồng nhất. Tính dao động phản ánh qua độ lệch chuẩn

quanh giá trị trung bình. Tính dao động không giảm khi tăng cỡ mẫu [58].

Tính dao động trong các mô hình quyết định, đặc biệt là các mô hình đoàn

hệ, phần lớn là sản phẩm phụ của quá trình mô hình hóa, và vì vậy để loại bỏ tính

dao động ra khỏi kết quả là phải thực hiện từng bước khi phân tích, hay nói một

cách khác là thực hiện chạy lại mô hình và trình bày các kết quả khác nhau của mô

hình tương ứng với từng giả định được đặt ra [68], [79].

Tính không đồng nhất (heterogeneity)

Tính không đồng nhất liên quan đến sự khác biệt quan sát được giữa đặc

điểm của các bệnh nhân mà có thể giải thích được. Tính không đồng nhất không

được xem là tính bất định vì những khác biệt xảy ra là có thể giải thích được [57].

Tính bất định (uncertainty)

Gồm có 2 loại là tính bất định về cấu trúc và tính bất định về tham số:

- Tính bất định về cấu trúc liên quan đến các quyết định và giả định được đặt

ra trong mô hình. Phương pháp đơn giản để giải quyết tính bất định về cấu trúc là

tạo ra các bối cảnh thay thế, mỗi bối cảnh dựa trên đặc điểm kỹ thuật đại diện cho

các giả định thay thế và phán đoán về cấu trúc của mô hình [54], [79].

- Tính bất định về tham số liên quan đến độ chính xác của các tham số đầu

vào được ước tính trong mô hình vì thông thường các giá trị này sẽ được ước tính từ

dữ liệu được lấy mẫu như: xác suất chuyển đổi trạng thái, chi phí, hiệu quả và ảnh

hưởng điều trị. Tính bất định này là do tham số đầu vào tính toán ở một mẫu nhất

định nhưng lại suy ra cho cả quần thể; do đó, nó sẽ giảm khi tăng cỡ mẫu [58], [68].

Tính bất định về tham số trong mô hình quyết định được giải quyết bằng

phân tích độ nhạy đơn giản (một chiều và đa chiều) dựa trên biến đổi từng tham số

đầu vào trong 1 khoảng xác định và đánh giá ảnh hưởng của sự biến đổi này đến kết

quả của mô hình. Tuy nhiên, phương pháp này có nhiều hạn chế [68]. Một dạng

khác của phân tích độ nhạy được sử dụng thay thế đó là phân tích độ nhạy xác suất

(Probabilistic Sensitivity Analysis).

Phân tích độ nhạy xác suất cho phép đánh giá cùng một lúc tính bất định

chung trên tất cả các tham số trong mô hình dựa trên tập hợp các giá trị tham số đầu

vào được chọn ngẫu nhiên từ khoảng phân phối của tham số đó. Việc lựa chọn các

loại phân phối phụ thuộc vào bản chất của các tham số đầu vào. Sau khi lựa chọn

giá trị mới, mô hình được tái chạy lại để tính toán kết quả đầu ra tương ứng. Việc

chạy lại mô hình được lặp lại nhiều lần (thường là 1.000-10.000 lần), tương ứng với

các kết quả phân tích khác nhau và được thể hiện trên mặt phẳng chi phí-hiệu quả

và được so sánh với ngưỡng chi trả. Tập hợp các kết quả đầu ra đạt chi phí-hiệu quả

sẽ cho tỷ lệ phần trăm đạt chi phí-hiệu quả của các can thiệp. Đường cong biểu diễn

sự tương quan giữa WTP và phần trăm đạt chi phí-hiệu quả của các can thiệp được

gọi là đường cong đạt chi phí-hiệu quả (cost-effectiveness acceptability curve) [68],

[79]. Dựa trên đường cong đạt chi phí-hiệu quả các nhà ra quyết định có thể đưa ra

quyết định phê duyệt hoặc từ chối một can thiệp.

1.3.4. Đánh giá chất lượng các nghiên cứu Kinh tế Dược

Ngày nay, các nghiên cứu Kinh tế Dược đóng vai trò quan trọng trong việc

cung cấp chứng cứ và cơ sở cho các nhà hoạch định chính sách y tế ra quyết định

trong việc lựa chọn thuốc vào danh mục chi trả hoặc xây dựng phác đồ điều trị. Do

đó, quá trình thực hiện nghiên cứu và trình bày kết quả của các nghiên cứu Kinh tế

dược cần phải chặt chẽ, khoa học và đáng tin cậy. Tương tự như nghiên cứu lâm

sàng, các nghiên cứu Kinh tế Dược cũng có sự khác biệt về quy mô và chất lượng

nghiên cứu. Chính vì vậy, việc đánh giá chất lượng nghiên cứu là cần thiết.

Một số bộ công cụ nhằm hỗ trợ người viết báo cáo Kinh tế Dược tự đánh giá

và hoàn thiện chất lượng nghiên cứu, cũng như hỗ trợ người phản biện hoặc ban

biên tập thẩm định chất lượng nghiên cứu có thể kể đến gồm: QHES, CHEC, BMJS

và CHEERS [82]. Trong đó, bộ công cụ CHEERS (Consolidated Health Economic

Evaluation Reporting Standards) [86] hiện là bộ công cụ được cập nhật nhất và

được khuyến cáo sử dụng trong Hướng dẫn chuẩn bị báo cáo phân tích Kinh Tế

Dược Việt Nam được phát hành bởi Vụ Bảo Hiểm Y Tế- Bộ Y tế năm 2019 [8] đối

với các nghiên cứu viên và cả tổng biên tập, biên tập viên và phản biện khi thẩm

định kết quả báo cáo. Bộ câu hỏi gồm 6 khoảng mục với 24 câu hỏi đánh giá trả lời

“có/không”, các khoảng mục gồm: tiêu đề/bảng tóm tắt, giới thiệu, phương pháp,

kết quả, bàn luận và nội dung khác gồm nguồn tài trợ và xung đột lợi ích.

Trong các nghiên cứu Kinh tế Dược, mô hình phân tích quyết định đóng vai

trò quan trọng trong việc cung cấp khung giá trị trong đánh giá kinh tế y tế [68], các

kết quả của mô hình phụ thuộc lớn dựa trên lựa chọn dữ liệu và bằng chứng đưa vào

mô hình cũng như xây dựng các giả định. Do đó, các mô hình quyết định cần phải

được xem xét và đánh giá cẩn thận, không nên sử dụng kết quả mô hình để đưa ra

quyết định mà không có sự kiểm định. Mặc dù hiện nay theo Hướng dẫn báo cáo

phân tích kinh tế dược của Việt Nam chưa khuyến cáo đánh giá chất lượng các mô

hình ra quyết định, các nghiên cứu viên có thể tự đánh giá dựa trên Hướng dẫn thực

hành tốt mô hình phân tích quyết định được phát triển bởi Philips và các cộng sự

vào năm 2004 [119]. Bảng đánh giá này gồm 3 khoảng mục chính (cấu trúc của mô

hình, dữ liệu và tính thống nhất của mô hình), 15 khoảng mục con và 57 câu hỏi

đánh giá. Bảng kiểm này cũng được khuyến nghị sử dụng trong các sách chuyên

khảo Kinh tế Dược trên thế giới [58], [59], [68]. Các tác giả cũng khuyến nghị rằng,

bảng đánh giá này liên quan đến các mô hình và không thể thay thế Bảng đánh giá

chất lượng các nghiên cứu đánh giá kinh tế y tế nói chung, và do đó, người viết báo

cáo cần thiết sử dụng 2 bảng kiểm cùng lúc.

1.3.5. Vai trò và sự cần thiết của nghiên cứu Kinh tế Dược trong bối cảnh hiện

nay trên thế giới và Việt Nam

Nhu cầu về các dịch vụ y tế đang ngày càng gia tăng đi kèm với chi phí

chăm sóc sức khỏe leo thang khiến cho ngành y tế đã và đang đối mặt với những

thách thức lớn. Với nguồn lực hạn chế, việc vẫn phải cung cấp dịch vụ chăm sóc

chất lượng cho người bệnh nhưng với chi phí tối thiểu là thách thức cho các chuyên

gia y tế. Chính vì vậy, việc đánh giá thuốc và dịch vụ y tế hiện nay không chỉ dừng

ở đánh giá tính an toàn và hiệu quả mà còn phải xem xét tính chi phí – hiệu quả và

tác động ngân sách lên Quỹ BHYT [44]. Do đó, tại nhiều quốc gia trên thế giới,

đánh giá công nghệ y tế nói chung và đánh giá kinh tế dược nói riêng được coi là

công cụ quan trọng trong quá trình thiết lập ưu tiên và hoạch định chính sách y tế,

đặc biệt trong việc xây dựng các gói dịch vụ y tế thuộc phạm vi được hưởng của

người tham gia BHYT tại các quốc gia [7]. Nhất là ở Việt Nam, việc thực hiện

BHYT toàn dân với tỷ lệ bao phủ BHYT đạt 90%, Quỹ BHYT ngày càng phải bao

phủ nhiều các dịch vụ y tế (đặc biệt là các thuốc điều trị) trong khi các nguồn lực

dành cho y tế ngày càng trở nên khan hiếm. Như vậy, đánh giá công nghệ y tế hay

đánh giá kinh tế dược cần được phát triển và ứng dụng trong quá trình hoạch định

chính sách y tế, xây dựng kế hoạch, quản lý và thực hành lâm sàng. Điều này đã

được chỉ rõ trong chiến lược quốc gia bảo vệ, chăm sóc và nâng cao sức khỏe nhân

dân giai đoạn 2011- 2020, tầm nhìn đến năm 2030 (Ban hành kèm theo Quyết định

số 122/QĐ-TTg ngày 10/01/2013) đã nêu rõ, trong giai đoạn tới, một trong các

nhiệm vụ quan trong của hệ thống y tế là “Xây dựng các tiêu chuẩn và triển khai

công tác đánh giá công nghệ y tế để xác định các can thiệp y tế có hiệu lực, hiệu

quả, chi phí thấp, bảo đảm chất lượng dịch vụ y tế” [39]. Và đặc biệt gần đây, Bộ Y

tế đã ban hành Quyết định số 5315/QĐ-BYT ngày 31/8/2018 về “Nguyên tắc tiêu

chí xây dựng Danh mục kèm theo Thông tư ban hành Danh mục và tỷ lệ, điều kiện

thanh toán đối với thuốc tân dược thuộc phạm vi được hưởng của người tham gia

tham gia bảo hiểm y tế”, trong đó có đề cập đến việc sử dụng bằng chứng đánh giá

công nghệ y tế hay đánh giá kinh tế dược trong việc khuyến cáo bổ sung thuốc mới

vào danh mục thanh toán BHYT [9].

1.4. Tổng quan hệ thống và đánh giá chất lƣợng các nghiên cứu liên quan đến

đề tài

Những năm gần đây, các nghiên cứu về hiệu quả kinh tế của thuốc NL điều

trị BCMDT trên thế giới đang dần được quan tâm. Cụ thể, trong nghiên cứu tổng

quan hệ thống thực hiện bởi tác giả Trần Thị Thu Hà [22] xuất bản năm 2015 đã tìm

được 4 nghiên cứu đánh giá hiệu quả kinh tế của NL trong điều trị bước 1 (2 bài) và

bước 2 (2 bài). Tuy nhiên, việc tìm kiếm chỉ dừng ở năm 2014 và giới hạn trên 2

nguồn cơ sở dữ liệu, cũng như không có sự phân tích chi tiết về hiệu quả kinh tế

trong điều trị bước 1 và đánh giá chất lượng của các nghiên cứu được lựa chọn. Do

đó, nhằm cập nhật các nghiên cứu và giải quyết các vấn đề trên, đề tài tiến hành

thực hiện tổng quan hệ thống trên 3 nguồn cơ sở dữ liệu là Pubmed, Cochrance và

ScienceDirect. Tổng cộng có 10 bài báo về đánh giá chi phí-hiệu quả của NL so với

IM trong điều trị bước 1 BCMDT được ghi nhận qua quá trình tìm kiếm trên cơ sở

dữ liệu với từ khóa liên quan đến đề tài gồm: cost, cost-utility, cost-effectiveness,

economic analysis, first-line, chronic myeloic leukemia, imatinib, nilotinib; phần

lớn các nghiên cứu được thực hiện ở châu Âu. Tại Việt Nam, hiện tại đã có nhiều đề

tài đánh giá chi phí-hiệu quả của nhiều thuốc nhưng chưa có nghiên cứu nào tương

tự. Quá trình tìm kiếm và sàng lọc nghiên cứu theo sơ đồ Prisma được trình bày

Pubmed (n=48)

Cochrane (n=16)

Sciencedirect (n=126)

trong Hình 1.9.

m ế i

ì

k m T

Nghiên cứu sau khi loại bỏ trùng lắp (n=182)

c ọ l

g n à S

172 bài báo được loại trừ vì: -Điều trị bước 2 BCMDT (n=30) -Không là NC KTD (n=96) -Đánh giá trên thuốc khác (n=33) -Không là NC KTD đầy đủ (n=5) -Không là bệnh BCMDT (n=1) -Không đánh giá hiệu quả (n=4) -NC tổng quan (n=2) -Không đánh giá chi phí-hiệu quả 2 thuốc (n=1)

Tổng số nghiên cứu được tầm soát (n=10)

n ọ h c

a ụ L

Nghiên cứu toàn văn được đưa vào tổng hợp (n=4)

Bản tóm tắt/poster được đưa vào tổng hợp (n=6)

p ợ h g n ổ T

Tổng số nghiên cứu được đưa vào đánh giá chất lượng nghiên cứu (n=4)

Hình 1.9. Sơ đồ tìm kiếm và lựa chọn các nghiên cứu

Sau khi tổng hợp các nghiên cứu được thực hiện trên thế giới về chi phí-hiệu

quả của NL so IM trong điều trị bước 1 BCMDT đã thu được một số kết quả (Phụ

lục 1) về phương pháp tiến hành nghiên cứu và kết quả nghiên cứu như sau:

1.4.1. Đặc điểm và phương pháp tiến hành nghiên cứu

Trong 10 nghiên cứu, đối tượng nghiên cứu chính là bệnh nhân được chẩn

đoán mới BCMDT, ở giai đoạn mạn tính, có hoặc không có Ph+; và phương pháp

nghiên cứu chính được sử dụng trong các nghiên cứu là phương pháp phân tích chi

phí - hiệu quả, phương pháp mô hình hóa và phương pháp phân tích độ nhạy.

Về phương pháp mô hình hóa, mô hình Markov được sử dụng trong tất cả

các nghiên cứu với cấu trúc gần tương tự nhau bao gồm các trạng thái chính của

bệnh (mạn tính, tăng tốc và chuyển cấp), trạng thái cấy ghép tủy và tử vong có liên

quan hoặc không liên quan đến BCMDT. Nghiên cứu của tác giả Martin ở

Colombia [127] và Shin ở Hàn Quốc [131] có sự phân chia giai đoạn mạn tính

thành 2 trạng thái bệnh riêng lẽ là trạng thái đáp ứng điều trị và đáp ứng 1 phần.

Thời gian chạy mô hình phần lớn là trên toàn thời gian sống của bệnh nhân (5/10

nghiên cứu). Nghiên cứu của tác giả Shin M và cộng sự [131] ở Hàn Quốc có thời

gian chạy mô hình trong khoảng từ 46-82 tuổi, của tác giả Li N và cộng sự [101] ở

Trung Quốc chạy trong 20 năm, của tác giả Aiello và cộng sự ở Ý [45] chạy trong

15 năm và nghiên cứu của tác giả Inocencio và cộng sự ở Mỹ [87] chạy trong 72

tháng và 30 năm. Các mô hình có chu kỳ là 3 tháng (2 nghiên cứu), 1 tháng (2

nghiên cứu) và 1 năm (3 nghiên cứu). Ba nghiên cứu còn lại trong đề cập đến chu

kỳ của mô hình.

Đối với nguồn dữ liệu lâm sàng, các mô hình xây dựng dựa trên 2 nguồn dữ

liệu lâm sàng chính là thử nghiệm ENESTnd (Evaluating Nilotinib Efficacy and

Safety in clinical Trials-newly diagnosed patients – thử nghiệm lâm sàng đánh giá

hiệu quả và an toàn của NL ở những đối tượng bệnh nhân được chẩn đoán mới) và

thử nghiệm IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI571 –

nghiên cứu ngẫu nhiên quốc tế của Interferon và STI571).

Về tính bất định mô hình, hầu hết các nghiên cứu sử dụng phân tích độ nhạy

đơn giản trong việc đánh giá tính bất định tham số của mô hình, 5/10 nghiên cứu sử

dụng phân tích độ nhạy xác suất. Đối với tính bất định cấu trúc, chỉ có 3 nghiên cứu

của tác giả Rochau [125], [126] và Aiello [45] sử dụng phân tích bối cảnh (scenario

analysis) để đánh giá.

Các nghiên cứu tìm thấy được thực hiện dựa trên quan điểm xã hội (2 nghiên

cứu), quan điểm người chi trả (2 nghiên cứu), quan điểm của cơ quan y tế (3 nghiên

cứu), quan điểm bên thứ ba (2 nghiên cứu) và 1 nghiên cứu không đề cập đến quan

điểm. Như vậy, từ quan điểm nghiên cứu, hầu hết các nghiên cứu chỉ đánh giá chi

phí trực tiếp, riêng 2 nghiên cứu ở Áo và HongKong đứng trên quan điểm của toàn

xã hội sẽ đánh giá chi phí trực tiếp và chi phí gián tiếp. Một nghiên cứu không đề

cập đến quan điểm nghiên cứu nhưng nghiên cứu này không tính toán chi phí gián

tiếp nên sẽ không đứng từ quan điểm xã hội.

Hầu hết các tác giả lựa chọn chỉ số hiệu quả LYG và QALY làm kết quả đầu

ra, riêng nghiên cứu ở Colombia lựa chọn chỉ số số năm sống không tiến triển bệnh

(progression-free life-years). Điều này là một trong những hạn chế được đề cập

trong nghiên cứu này, khi tác giả cho rằng cần bổ sung chỉ số QALY khi tiến hành

nghiên cứu, bởi vì chỉ số này giúp xác định được các kết quả có được lặp lại hay

không. Tuy nhiên, cho đến nay chưa có nghiên cứu nào được thực hiện về chỉ số

này trong điều trị BCMDT tại Colombia. Về QALY, phần lớn nghiên cứu ước tính

bằng cách sử dụng dữ liệu có nguồn gốc từ bệnh nhân dựa trên thử nghiệm IRIS (sử

dụng công cụ EQ-5D), 2 nghiên cứu [125], [126] lựa chọn phương pháp hỏi ý kiến

chuyên gia lâm sàng thông qua sử dụng kỹ thuật cá cược chuẩn (standard gamble).

Dọc theo thời gian nghiên cứu, giá trị tiền tệ và hiệu quả có thể thay đổi, do

đó các nghiên cứu đều sử dụng tỷ lệ chiết khấu nhằm đưa các giá trị tương lai về

hiện tại. Để đơn giản hóa quá trình tính toán, hầu hết nghiên cứu đều sử dụng cùng

một tỷ lệ chiết khấu cho cả chi phí và hiệu quả. Trong đó, tỷ lệ chiết khấu 3% được

sử dụng trong phần lớn nghiên cứu (5 nghiên cứu), 1 nghiên cứu sử dụng tỷ lệ

3,5%; 2 nghiên cứu sử dụng tỷ lệ 5% và có 2 nghiên cứu không đề cập thông tin.

1.4.2. Phân tích kết quả của các nghiên cứu

Nhằm giúp cho việc đánh giá các kết quả nghiên cứu được dễ dàng, chỉ số

ICER của các nghiên cứu có cùng chỉ số đầu ra QALY được quy đổi về cùng năm

2019 dựa trên chỉ số giá tiêu dùng (CPI - consumer price index) và về cùng đơn vị

tiền tệ đô la Mỹ [155]. Kết quả quy đổi cho thấy, chỉ số ICER dao động từ đạt chi

phí-hiệu quả tuyệt đối (hiệu quả cao hơn, chi phí thấp hơn) đến 934.541

$US/QALY, tương ứng (Hình 1.10).

Theo Hình 1.10, nghiên cứu ghi nhận sự chênh lệch rất lớn trong kết quả với

chỉ số ICER trong nghiên cứu của Inocencio và cộng sự [87], cao gấp 2 lần so với

nghiên cứu của Rochau và cộng sự [125] trên cùng quốc gia thực hiện (tại Mỹ)

(934.541 $US/QALY so với 497.584 $US/QALY); gấp 2,5 lần so với nghiên cứu

được thực hiện ở Anh trên cùng 1 phác đồ điều trị [107] và gấp gần 40 lần so với

nghiên cứu tại HongKong [137], quốc gia cho chỉ số ICER thấp sau Anh (nước

chứng minh NL đạt mức nổi trội hơn so với IM [107]).

Chú thích: a: phác đồ NL → dasatinib → ghép tế bào gốc; b: phác đồ NL → ghép tế bào gốc; c: thời gian chạy mô hình 72 tháng; d: thời gian chạy mô hình 30 năm

Hình 1.10. So sánh ICER giữa các quốc gia

So sánh chỉ số ICER dựa trên thời gian chạy mô hình Markov cho thấy,

nghiên cứu có thời gian Markov ngắn có chỉ số ICER cao hơn so với thời gian

Markov dài (trên toàn vòng đời người bệnh). Cụ thể nghiên cứu Inocencio và cộng

sự [87] thực hiện ở Mỹ cho thấy, ICER ở mô hình 72 tháng có giá trị 934.541

$US/QALY cao hơn so với mô hình 30 năm (839.967$US/QALY). Nghiên cứu của

Shin M và cộng sự tại Hàn Quốc [131] trên thời gian Markov 36 năm cho chỉ số

ICER cao gấp 7 lần so với trên toàn vòng đời người bệnh trong nghiên cứu của tác

giả Tse V và cộng sự tại HongKong [137].

Phác đồ có bổ sung dasatinib trong điều trị bước 2 của Mildred và cộng sự

[107] ở Anh cho thấy NL đạt mức nổi trội. Trong khi đó tại Áo và Mỹ chỉ số ICER

lần lượt là 136.193$US và 497.584$US, tương ứng.

Dựa trên ngưỡng chi trả của từng quốc gia, 7/10 nghiên cứu cho thấy sử

dụng NL trong điều trị bước 1 BCMDT đạt chi phí-hiệu quả so với IM. Nghiên cứu

ở Hàn Quốc của tác giả Shin.M và nghiên cứu ở Mỹ của tác giả Inocencio kết luận

rằng NL không đạt chi phí-hiệu quả. Nghiên cứu của tác giả Li N và cộng sự thực

hiện ở Trung Quốc kết luận IM đạt chi phí-hiệu quả nổi trội so với NL.

1.4.3. Đánh giá chất lượng báo cáo và chất lượng mô hình phân tích quyết định

Kết quả đánh giá chất lượng báo cáo dựa trên bảng 24 câu hỏi của nhóm tác

giả ISPOR (CHEERS) cho thấy chất lượng báo cáo của các nghiên cứu rất cao, các

nghiên cứu đều đảm bảo hơn 90% nội dung cần báo cáo theo yêu cầu, trong đó 2

nghiên cứu của cùng tác giả U.Rochau [125], [126] và nghiên cứu của tác Li N

[101] đáp ứng các khoản mục cần cho báo cáo cao hơn so với nghiên cứu của tác

giả M.Romero [127]. Các khoản mục về tiêu đề/bảng tóm tắt, giới thiệu, thảo luận

và mục khác, các nghiên cứu đều đảm bảo 100% nội dung yêu cầu, riêng khoản

mục kết quả nghiên cứu, yêu cầu mô tả cụ thể tính không thống nhất giữa các nhóm

trong nghiên cứu không được thực hiện ở các nghiên cứu (Hình 1.11).

1. Tiêu đề 2. Bảng tóm tắt 3. Giới thiệu 4. Đặc điểm mẫu 5. Địa điểm 6. Quan điểm nghiên cứu 7. So sánh 8. Khoảng thời gian nghiên cứu 9. chiết khấu 10. Lựa chọn hiệu quả

Có

11b. Đo lường hiệu quả điều trị dựa trên tổng … 11a. Đo lường hiệu quả điều trị dựa trên nghiên … 12. Đo lường và tính toán hiệu quả lựa chọn 13b. Ước tính nguồn lực và chi phí dựa trên mô … 13a. Ước tính nguồn lực và chi phí dựa trên …

Không

14. Giá trị tiền tệ, giá theo thời gian và chuyển đổi 15. Lựa chọn mô hình 16. Giả định 17. Phương pháp phân tích 18. Thông số nghiên cứu 19. chi phí và hiệu quả gia tăng

20b. 20a. Tính không chắc chắn: đánh giá kinh … 20a. Tính không chắc chắn: đánh giá kinh tế dựa …

21. Tính không đồng nhất

22. ý kiến, giới hạn nghiên cứu, khái quát hóa và …

23. Nguồn quỹ 24. Mâu thuẫn lợi ích

100

Hình 1.11. Kết quả đánh giá chất lƣợng báo cáo nghiên cứu

Tương tự, dựa trên bảng đánh giá chất lượng mô hình phân tích quyết định

gồm 57 câu hỏi được phát triển bởi Philips và cộng sự vào năm 2004 [119], kết quả

cho thấy chất lượng của các mô hình phân tích quyết định khá cao, từ 57-67%,

trong đó, nghiên cứu của tác giả Rochau [125], [126] và nghiên cứu của tác Li N

[101] đáp ứng các khoản mục cho 1 mô hình chất lượng cao hơn so với M.Romero

[127]. Trong 15 khoảng mục con với 57 câu hỏi đánh giá, số câu hỏi trung bình trả

lời “có” ở 4 nghiên cứu là 35/57. Một số khoảng mục như nguồn gốc cấu trúc, loại

mô hình, thời gian chạy mô hình, trạng thái bệnh và chu kì của mô hình được ghi

nhận đầy đủ ở tất cả các nghiên cứu, trong khi đó khoảng mục đánh giá tính bất

định khi xây dựng mô hình thì các nghiên cứu đều không đáp ứng được yêu cầu

cũng như nhiều câu hỏi đánh giá không tìm được thông tin (Hình 1.12).

Câu hỏi D2A.3 D2A.2 D2A.1 D2.1 D1.5 D1.4 D1.3 D1.2 D1.1 S9.1 S8.1 S7.2 S7.1 S6.1 S5.3 S5.2 S5.1 S4.2 S4.1 S3.3 S3.2 S3.1 S2.4 S2.3 S2.2 S2.1 S1.3 S1.2 S1.1

Câu hỏi C2.3 C2.2 C2.1 C1.1 D4D.2 D4D.1 D4C.1 D4B.1 D4A.1 D4.2 D4.1 D3.5 D3.4 D3.3 D3.2 D3.1 D2D.3 D2D.2 D2D.1 D2C.3 D2C.2 D2C.1 D2B.5 D2B.4 D2B.3 D2B.2 D2B.1 D2A.4

100

0 Có

Không

50 Không có thông tin

Hình 1.12. Kết quả đánh giá chất lƣợng mô hình quyết định

Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tƣợng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu:

- Phác đồ can thiệp: chi phí và hiệu quả của phác đồ NL (Tasigna®) liều 300mg x 2 lần/ngày điều trị bước 1 bệnh nhân BCMDT, - Phác đồ so sánh: chi phí và hiệu quả của phác đồ IM (Glivec®) liều 400mg/ngày điều trị bước 1 bệnh nhân BCMDT có/không có bổ sung thuốc NL (Tasigna®) liều 300mg x 2 lần/ngày sau khi

bệnh nhân BCMDT kháng hoặc không dung nạp IM.

Đối tượng quan sát: hồ sơ bệnh án BCMDT; bảng kê chi phí khám bệnh,

chữa bệnh ngoại trú mẫu số BV01 và bảng kê chi phí khám bệnh, chữa bệnh nội trú

mẫu số BV02.

Địa điểm thu thập số liệu: Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương và

Bệnh viện Truyền máu - Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh.

Thời gian thực hiện đề tài: 10/2017 – 12/2019.

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng phương pháp đánh giá chi phí-hiệu quả bằng mô hình

hoá để so sánh chi phí – hiệu quả của IM và NL trong điều trị bước 1 BCMDT. Các

tham số của mô hình được xác định bằng phương pháp tổng quan hệ thống và

phương pháp phân tích gộp (meta-analysis) để thu thập số liệu thứ cấp từ các

nghiên cứu đã được công bố, đồng thời thực hiện phương pháp mô tả cắt ngang tiến

hành thu thập số liệu sơ cấp về chi phí điều trị và hiệu quả điều trị ở từng trạng thái

bệnh trong mô hình. Ngoài ra, phương pháp phân tích độ nhạy được sử dụng nhằm

phân tích tính bất định trong kết quả nghiên cứu.

Các bước tiến hành và phương pháp thực hiện nghiên cứu được trình bày

trong Hình 2.1.

Mục tiêu 2. Phân tích chi phí–hiệu quả Xác định phạm vi nghiên cứu Mục tiêu 1. Thiết lập mô hình

Đặc điểm Tham số mô hình  Quần thể nghiên cứu: Bệnh Phân tích nền

nhân BCMDT từ 18 tuổi trở lên ở Phân tích tính bất định

giai đoạn mạn, tăng tốc, chuyển So sánh với các nghiên cứu khác

cấp.

 Thuốc so sánh: IM và NL trong

điều trị bước 1 Chi phí điều trị của từng trạng thái bệnh Xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh trong mô hình  Quan điểm phân tích: Xã hội và

cơ quan chi trả.

 Cấu trúc mô hình  Đặc điểm dân số đầu vào mô hình  Chu kì và thời gian chạy mô hình Hiệu quả điều trị của từng trạng thái bệnh

 Lựa chọn mô hình: Markov

 Phân tích độ nhạy một chiều  Phân tích độ nhạy nhiều chiều  Phân tích độ nhạy xác suất

 Lựa chọn hiệu quả: QALY

 Tổng quan hệ thống  Phân tích gộp

 Mô tả cắt ngang  Tổng quan hệ thống

 Chỉ số phân tích: CER, ICER  Tổng quan hệ thống  Quy đổi các ICER dựa trên chỉ số CPI

 Phân tích chi phí, hiệu quả, CER, ICER của từng phác đồ.  So sánh với ngưỡng chi trả

Hình 2. 1. Các bƣớc tiến hành và phƣơng pháp thực hiện nghiên cứu

2.2.2. Xác định phạm vi nghiên cứu

2.2.2.1. Quần thể nghiên cứu

Mô hình Markov được sử dụng phân tích trên một quần thể giả định gồm các

bệnh nhân được chẩn đoán mới bệnh BCMDT có độ tuổi từ 18 trở lên đang được

điều trị bước 1 bằng thuốc IM hoặc NL.

2.2.2.2. Các can thiệp được đánh giá

Phác đồ NL (Tasigna®) với liều 600 mg/ngày được đề xuất thay thế phác đồ

IM (Glivec®) với liều 400 mg/ngày trong điều trị bước 1 bệnh nhân BCMDT, do đó

chi phí – hiệu quả của 2 phác đồ này được so sánh. Trong trường hợp bệnh nhân

kháng hoặc không dung nạp với thuốc, thì sẽ được chỉ định điều trị hóa trị hoặc

ghép tủy, không tăng liều hoặc điều trị với thuốc TKI khác.

Ngoài ra, phác đồ sử dụng NL bước 1 còn được so sánh với phác đồ sử dụng

IM bước 1 có bổ sung điều trị NL liều 600 mg/ngày nếu bệnh nhân kháng hoặc

không dung nạp với IM. Tương tự, bệnh nhân sẽ được chỉ định điều trị hóa trị liệu

hoặc ghép tủy nếu thất bại điều trị với thuốc.

Các phác đồ so sánh được trình bày trong Hình 2.2

Imatinib Hóa trị hoặc ghép tủy Phác đồ 1.

Imatinib Nilotinib Hóa trị hoặc ghép tủy Phác đồ 2.

Nilotinib Hóa trị hoặc ghép tủy Phác đồ 3.

Hình 2. 2. Các phác đồ đƣợc đánh giá

2.2.2.3. Quan điểm nghiên cứu

Nhằm có cái nhìn toàn diện về gánh nặng kinh tế trong điều trị từ góc nhìn

của toàn xã hội, cũng như cung cấp thông tin đầy đủ và bằng chứng xác thực trong

việc hỗ trợ cho các nhà quản lý cân nhắc đưa ra các chính sách về chi trả và xây

dựng hướng dẫn điều trị mới, nghiên cứu được thực hiện dưới quan điểm xã hội và

quan điểm của cơ quan chi trả.

2.2.3. Đặc điểm mô hình

2.2.3.1. Cấu trúc mô hình

Do những giới hạn của nghiên cứu RCT, mô hình phân tích quyết định theo

nguyên lý Markov được phát triển để đánh giá chi phí – hiệu quả của các phác đồ.

Theo hướng dẫn xây dựng mô hình và kết quả tổng quan hệ thống thực hiện ở mục

1.4 [58], mô hình quyết định theo nguyên lý Markov cho người bệnh BCMDT trong

nghiên cứu sẽ bao gồm ba trạng thái bệnh cơ bản tương ứng với ba giai đoạn tiến

triển bệnh gồm: giai đoạn mạn, giai đoạn tăng tốc và giai đoạn chuyển cấp. Trong

giai đoạn mạn, bệnh nhân sẽ bao gồm các trạng thái sức khỏe khác nhau tương ứng

với hướng điều trị hiện nay của Việt Nam. Mô hình sau khi xây dựng sẽ được tiến

hành tham khảo ý kiến của các chuyên gia lâm sàng tại VHHTMTW và

BVTMHHHCM nhằm đánh giá tính phù hợp trong bối cảnh tại Việt Nam.

2.2.3.2. Đặc điểm bệnh nhân bắt đầu mô hình

Xác định đặc điểm bệnh nhân bắt đầu điều trị hay bắt đầu đưa vào mô hình

đóng vai trò quan trọng vì nó liên quan đến xác suất sống còn tự nhiên theo tuổi và

giới trong mô hình. Đặc điểm bệnh nhân đầu vào gồm tuổi mắc bệnh trung bình và

tỷ lệ giới tính được xác định bằng phương pháp tổng quan tài liệu kết hợp với

phương pháp phân tích gộp nhằm tìm ra kết quả tổng hợp (pooled – result) của tuổi

mắc bệnh trung bình và tỷ lệ giới tính.

Các tài liệu được lựa chọn đưa vào tổng hợp gồm: các nghiên cứu đặc điểm

dịch tễ bệnh, các kết quả từ các nghiên cứu lâm sàng, nghiên cứu chi phí, nghiên

cứu hiệu quả điều trị liên quan bệnh BCMDT giai đoạn mạn sử dụng TKI trước đó

tại Việt Nam.

Đối với phân tích gộp, kết quả tổng hợp từ mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên

(random-effect model) được sử dụng nếu p value của phép thử Chi bình phương

dưới 0,05 hoặc độ không đồng nhất giữa các nghiên cứu (I2) có ý nghĩa thống kê

(p=0,000). Ngược lại, kết quả tổng hợp từ mô hình hiệu ứng cố định (fix-effect

model) được sử dụng để phân tích.

2.2.3.3. Chu kỳ, thời gian chạy mô hình và tỷ lệ chiết khấu

Dựa trên Hướng dẫn điều trị bệnh BCMDT [12], [26], đề tài lựa chọn chu kỳ

dịch chuyển giữa các trạng thái bệnh trong mô hình phân tích chi phí - hiệu quả là

một tháng tương ứng với thời gian bệnh nhân đến tái khám theo hẹn. Do bệnh

BCMDT là bệnh mạn tính, do đó thời gian phân tích mô hình được lựa chọn là trên

toàn vòng đời người bệnh nhằm bao quát toàn bộ quá trình điều trị.

Tỷ lệ chiết khấu 3% dựa trên khuyến cáo của WHO [52] được áp dụng nhằm

tính toán sự thay đổi giá trị của cả chi phí và hiệu quả dọc theo thời gian phân tích

dựa trên công thức:

Trong đó : C hiện tại chi phí tại thời điểm hiện tại

C tương lai chi phí tại thời điểm cụ thể trong tương lai

r : tỷ lệ chiết khấu (3%)

n : là khoảng cách thời gian từ thời điểm hiện tại đến thời điểm cụ thể

trong tương lai (số năm)

2.2.4. Các tham số đầu vào của mô hình

2.2.4.1. Tham số về xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh

Sau khi cấu trúc mô hình phân tích ra quyết định được xác định, xác suất

chuyển đổi giữa các trạng thái bệnh được thu thập bằng phương pháp tổng quan tài

liệu từ các nghiên cứu lâm sàng. Lý tưởng nhất là thu thập dữ liệu từ các thử

nghiệm lâm sàng hoặc nghiên cứu theo dõi dọc trên bệnh nhân BCMDT tại Việt

Nam; nhất là khi bệnh BCMDT liên quan đến đột biến di truyền, hiệu quả và độ an

toàn của các thuốc TKI có thể thay đổi phụ thuộc vào quần thể người [62], [104],

[110]; do đó, dữ liệu chuyên biệt cho người Việt Nam là cần thiết. Trong trường

hợp không có nghiên cứu lâm sàng phù hợp nào được ghi nhận, các xác suất này sẽ

được mượn từ nghiên cứu ở quốc gia khác mà đối tượng bệnh nhân nghiên cứu có

đặc điểm nhân khẩu học tương đồng Việt Nam; ngoài ra, ưu tiên lựa chọn các

nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp với mức độ tin cậy cao dựa trên

tháp chứng cứ.

Tổng quan hệ thống được thực hiện trên cơ sở dữ liệu điện tử Pubmed và cơ

sở dữ liệu tại Việt Nam gồm: thư viện của các Trường Đại học (Trường Đại học Y

Hà Nội, Trường Đại học Dược Hà Nội), thư viện của Bệnh viện Truyền máu Huyết

học Thành phố Hồ Chí Minh và trên các website thư viện tài liệu y khoa. Việc tìm

kiếm được tiến hành dựa trên các từ khóa gồm: bạch cầu mạn dòng tủy, lơ xê mi

kinh dòng hạt, imatinib, nilotinib, tyrosine kinase. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

nghiên cứu gồm:

- Tiêu chuẩn lựa chọn: nghiên cứu lâm sàng theo dõi dọc với thời gian

theo dõi dài hạn và cỡ mẫu phân tích lớn, có bản đầy đủ (full-text), được viết bằng

tiếng Anh hoặc tiếng Việt và có cung cấp hiệu quả điều trị phù hợp với hướng

chuyển đổi trạng thái bệnh của đề tài.

- Tiêu chuẩn loại trừ: các nghiên cứu lâm sàng trên đối tượng trẻ em,

nghiên cứu ước tính chi phí, thư gửi tạp chí và hướng dẫn điều trị.

Sau khi thu thập, tần số chuyển sẽ được tái tính toán cho phù hợp với chu kì

của mô hình thông qua công thức chuyển đổi từ tỷ lệ sang xác suất như sau [58]:

p = 1 – e-rt

Trong đó: p: xác suất; r: tỷ lệ; t là khoảng thời gian xảy ra sự kiện

Trong mô hình phân tích, bệnh nhân BCMDT ngoài nguyên nhân tử vong do

bệnh (được giả định chỉ xảy ra ở trạng thái chuyển cấp), người bệnh còn có nguy cơ

tử vong ở bất kì trạng thái bệnh nào do xác suất tử vong tự nhiên theo tuổi và giới

tính. Đối với xác suất tử vong này sẽ được thu thập từ bảng sống (life table) được

cập nhật mới nhất của Việt Nam [156].

2.2.4.2. Tham số về chi phí điều trị trong từng trạng thái bệnh

 Quan điểm ước tính chi phí

Nghiên cứu thực hiện dựa trên quan điểm xã hội và quan điểm của cơ quan chi

trả, do đó sẽ bao gồm chi phí trực tiếp y tế dưới góc nhìn của cơ quan chi trả, chi

phí trực tiếp y tế dưới góc nhìn xã hội, chi phí trực tiếp ngoài y tế và gián tiếp. Tùy

thuộc vào quan điểm, tổng chi phí điều trị được ước tính như sau:

Quan điểm cơ quan chi trả: TCPĐT = CPTTYTBHYT

Quan điểm xã hội: TCPĐT = CPTTYTBHYT+BN + CPTTNYT + CPGT

Trong đó: TCPĐT: tổng chi phí điều trị; CPTTYT:chi phí trực tiếp y tế;

CPTTNYT: chi phí trực tiếp ngoài y tế; CPGT: chi phí gián tiếp; BN: bệnh nhân.

 Các chi phí được đo lường

Dựa trên các trạng thái bệnh trong mô hình Markov, các nhóm chi phí liên quan

được đo lường gồm:

- Chi phí giai đoạn mạn điều trị bằng thuốc IM, NL

- Chi phí giai đoạn mạn điều trị hóa trị

- Chi phí giai đoạn mạn điều trị ghép tủy

- Chi phí giai đoạn tăng tốc điều trị hóa trị

- Chi phí giai đoạn chuyển cấp

Ở mỗi nhóm chi phí, các chi phí thành phần sau được ước tính gồm:

- Chi phí trực tiếp y tế: chi phí thuốc và chi phí dịch vụ y tế (khám, giường,

xét nghiệm, máu/chế phẩm máu, chẩn đoán hình ảnh, thủ thuật/ phẫu thuật, vật tư y

tế hoặc dịch vụ khác).

- Chi phí trực tiếp ngoài y tế: chi phí đi lại, ăn uống, ở trọ và chi phí khác của

bệnh nhân và người đi cùng

- Chi phí gián tiếp: thu nhập mất đi của người bệnh do phải đến viện điều trị,

thu nhập mất đi của người thân theo chăm sóc, chi phí thuê người chăm sóc hoặc

làm thay công việc.

 Phương pháp thu thập số liệu

Chi phí trực tiếp y tế: được thu thập dựa trên hồ sơ bệnh án và phiếu thanh toán

BV01 và BV02. Đối với bệnh nhân điều trị ngoại trú, chi phí điều trị sẽ được thu

thập trong vòng 1 năm kể từ ngày phỏng vấn tái khám; đối với bệnh nhân điều trị

nội trú, chi phí điều trị sẽ được thu thập theo đợt điều trị với thời gian theo dõi tối

thiểu 6 tháng.

Chi phí gián tiếp và trực tiếp ngoài y tế được tiến hành dựa trên khảo sát trực

tiếp trên người bệnh bằng phiếu câu hỏi khảo sát (Phụ lục 2).

Ngoài ra, các thông tin đặc điểm nhân khẩu học và bệnh học cũng được thu thập

thông qua hồ sơ bệnh án và phỏng vấn bao gồm: Tuổi, giới, nơi ở, nghề nghiệp,

trình độ học vấn, tình trạng hôn nhân, thu nhập hàng tháng, ICD Code, chẩn đoán,

giai đoạn, loại thuốc TKI, bệnh mắc kèm, thời gian mắc bệnh, thời gian dùng thuốc.

Bệnh nhân ngoại trú hoặc nội trú

Xác định bệnh nhân có mã ICD phù hợp từ danh sách tái khám/ danh sách đang điều trị tại khoa

Tìm kiếm và sàng lọc đối tượng nghiên cứu

Phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân để lấy thông tin nhân khẩu học, chí phí trực tiếp ngoài y tế, chi phí gián tiếp.

Phỏng vấn bệnh nhân

Thu thập thông tin về bệnh học và điều trị từ hồ sơ bệnh án

- Nhập thông tin từ phiếu phỏng vấn và hồ sơ bệnh án. - Lựa chọn bệnh nhân theo tiêu chí lựa chọn và loại trừ. - Lập danh sách bệnh nhân thỏa tiêu chí.

Thu thập chi phí trực tiếp

Từ phần mềm quản lý bệnh viện và mã bệnh nhân, thu thập chi phí trực tiếp y tế từ phiếu thanh toán BV01 và BV02

- Nhập số liệu chi phí. -Loại bệnh nhân không tìm được phiếu thanh toán hoặc thời gian điều trị không liên tục.

Tổng hợp và làm sạch số liệu

Mẫu nghiên cứu

Quá trình thu thập dữ liệu được mô phỏng trong Hình 2.3.

Hình 2. 3. Sơ đồ các bƣớc thu thập số liệu

 Phương pháp phân tích chi phí

Chi phí trực tiếp y tế trung bình 1 lần điều trị của một bệnh nhân ngoại trú sẽ

được tính bằng tổng chi phí 1 năm điều trị chia cho tổng số lượt tái khám. Chi phí

trực tiếp y tế trung bình 1 đợt điều trị của một bệnh nhân nội trú sẽ được ước tính

bằng tổng chi phí điều trị các đợt chia cho tổng số đợt điều trị.

Đối với chi phí trực tiếp ngoài y tế và chi phí gián tiếp sẽ được ước tính dựa trên

tổng chi phí trung bình một ngày nhân với số ngày điều trị trung bình.

Hiện nay giá viện phí chỉ được tính toán dựa trên cơ sở 5/7 yếu tố chi phí, do đó

để kiểm tra tính chắc chắn của kết quả ước tính chi phí, phân tích độ nhạy đơn giản

sẽ được thực hiện bằng cách xem xét sự thay đổi chi phí điều trị so với giá trị hiện

tại khi giả định các chi phí còn lại được đưa vào ước tính.

 Cỡ mẫu nghiên cứu và tiêu chí lựa chọn bệnh nhân

Do bệnh BCMDT không là bệnh phổ biến; do đó, cỡ mẫu sẽ được thu thập tối

đa trong thời gian nghiên cứu. Việc thu thập số liệu được thực hiện bằng cách lấy

mẫu ngẫu nhiên thuận tiện bệnh nhân phù hợp với tiêu chí lựa chọn và tiêu chí loại

trừ đến điều trị tại các khoa như sau:

Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Người bệnh BCMDT trên 18 tuổi, có mã ICD phù hợp theo trạng thái bệnh

(C92.1 ở giai đoạn mạn, C92.0 và C91.0 cho giai đoạn chuyển cấp).

- Có thời gian điều trị trong vòng 1 năm đối với bệnh nhân ngoại trú hoặc điều

trị và theo dõi tối thiểu 6 tháng đối với bệnh nhân nội trú

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ

- Có hồ sơ bệnh án không đầy đủ thông tin cần thiết

- Không tỉnh táo hoặc không hoàn thành phiếu khảo sát.

2.2.4.3. Tham số về hiệu quả điều trị

 Lựa chọn đầu ra cho nghiên cứu

Để đánh giá hiệu quả điều trị của bệnh BCMDT trên cả 2 mặt y tế gồm mức

độ cải thiện sức khỏe và thời gian cải thiện sức khỏe, chỉ số QALY được lựa chọn

làm kết quả đầu ra cho nghiên cứu. Theo đó, chỉ số QALY được tính toán dựa trên

công thức:

QALY = t * HRQoL

Trong đó: QALY: số năm sống được điều chỉnh chất lượng cuộc sống

t : thời gian sống của bệnh nhân

HRQoL : chỉ số chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe được

đánh giá bằng cách sử dụng dữ liệu có nguồn gốc từ bệnh nhân dựa trên phỏng vấn

trực tiếp bằng bộ công cụ đánh giá chất lượng cuộc sống

 Các nhóm hiệu quả được đo lường

Tương tự xác suất chuyển đổi trạng thái, lý tưởng nhất là thu thập dữ liệu tại

Việt Nam do bệnh BCMDT liên quan đến đột biến di truyền nên hiệu quả và độ an

toàn của các thuốc TKI có thể thay đổi phụ thuộc vào quần thể người [62], [104],

[110]. Tuy nhiên hiện tại thuốc NL chỉ được chỉ định sau khi bệnh nhân BCMDT

xác định kháng hoặc không dung nạp với IM cũng như tính phức tạp trong ước tính

CLCS bệnh nhân giai đoạn chuyển cấp và ghép tủy (bệnh nhân gặp nhiều biến

chứng, điều trị phức tạp, nằm viện dài ngày và được cách ly), đề tài chỉ tiến hành

đánh giá CLCS bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn tính sử dụng IM đầu tay và

CLCS bệnh nhân BCMDT điều trị với NL sau khi thất bại bước 1 với IM. CLCS ở

các trạng thái bệnh còn lại được ghi nhận từ các nghiên cứu trước đó tại Việt Nam

hoặc các quốc gia khác thỏa tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ.

 Phương pháp thu thập dữ liệu

Khảo sát trực tiếp bệnh nhân

- Đối với CLCS bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn tính sử dụng IM bước

1 và CLCS bệnh nhân BCMDT điều trị với NL sau khi thất bại bước 1 với IM,

phương pháp mô tả cắt ngang được áp dụng nhằm thu thập dữ liệu HRQoL thông

qua phỏng vấn bệnh nhân bằng bảng câu hỏi EQ-5D-5L - VAS phiên bản tiếng Việt

(Phụ lục 2).

- Bộ công cụ EQ-5D-5L đã được chứng minh có hiệu quả trong đánh giá

một số bệnh tự miễn, mạn tính trong đó có BCMDT và đã được sử dụng trong nhiều

nghiên cứu tại Việt Nam. Bộ câu hỏi được thiết kế dựa trên 5 khía cạnh gồm sự đi

lại, tự chăm sóc, hoạt động hằng ngày, đau và tình trạng cảm xúc đi cùng với 5 mức

độ trả lời từ không, ít/hơi, nhiều, khá nhiều và rất nhiều. Đây là phiên bản mới của

EQ-5D, mở rộng phạm vi lựa chọn từ ba đến năm cấp độ trong mỗi khía cạnh. Điều

này giúp cải thiện độ nhạy của bộ công cụ và giảm hiệu ứng trần [141], hiệu quả

hơn khi khảo sát chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư so với bộ công cụ

trước đây chỉ có 3 mức độ trả lời EQ–5D–3L [94]. Đi kèm cùng bộ công cụ này là

thang đo trực quan VAS yêu cầu người bệnh chỉ ra sức khỏe tổng thể của họ theo

thang điểm trực quan từ 0-100 điểm tương ứng với mức độ xấu nhất và tốt nhất của

sức khỏe tổng thể. Kết quả thu thập sẽ được quy đổi dựa trên thang điểm đo lường

EQ-5D của Việt Nam được thực hiện vào năm 2017-2018 dưới sự giám sát của các

chuyên gia quốc tế [103].

Tổng quan hệ thống

- Đối với CLCS bệnh nhân ở các trạng thái bệnh còn lại, việc thu thập dữ

liệu thực hiện bằng phương pháp tổng quan hệ thống trên cơ sở dữ liệu điện tử

Pubmed và trên các nguồn cơ sở dữ liệu tại Việt Nam tương tự như thực hiện tìm

kiếm xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh, ưu tiên các nghiên cứu có đặc điểm bệnh

nhân tương đồng Việt Nam và lựa chọn nghiên cứu sử dụng bộ công cụ EQ-5D-5L

trong đánh giá CLCS, các nghiên cứu phân tích tổng quan hoặc phân tích gộp.

- Từ khóa tìm kiếm chính được xây dựng theo kỹ thuật PICO và được kết

hợp với nhau bằng toán tử "AND" (Bảng 2.1).

- Các nghiên cứu được lựa chọn nếu có bản đầy đủ; được viết bằng tiếng

Anh hoặc tiếng Việt; đánh giá CLCS bằng công cụ EQ-5D trên bệnh nhân BCMDT

ở các giai đoạn bệnh phù hợp với giai đoạn bệnh trong mô hình nghiên cứu của đề

tài gồm giai đoạn mạn sử dụng hóa trị, giai đoạn tăng tốc, giai đoạn chuyển cấp,

ghép tủy; có báo cáo chỉ số thỏa dụng và được xuất bản từ năm 2000 đến nay. Các

nghiên cứu lâm sàng, đánh giá CLCS trẻ em/thanh thiếu niên, thư gửi tạp chí, bài

bình luận và hướng dẫn điều trị được loại trừ.

Bảng 2. 1. Kỹ thuật PICO

nhân Tiêu chuẩn lựa chọn  Bệnh nhân BCMDT mạn,

Yếu tố Bệnh (Patients) Can thiệp (Intervention) Từ khóa  "chronic myeloid leukemia"  "acute myeloid leukemia"  "nilotinib" AND "first-line"  "hydroxyurea" AND ("chronic

tăng tốc, chuyển cấp  Sử dụng NL đầu tay  Giai đoạn mạn hoặc tăng tốc sử dụng hydroxyurea  Ghép tủy hoặc ghép tế bào phase" OR "accelerated phase")  "stem cell transplant" OR "bone

gốc marrow transplant"

- -

 Chỉ số thỏa dụng hoặc

So sánh (Comparison) ra Đầu (Outcomes ) chất lượng cuộc sống

 "utility" OR "quality of life" OR "health related preferences" OR "utility value"

 "review" OR "systematic review"

kế cứu OR "summarize"

 "multicenter" OR "prospective" Thiết nghiên (Study designs) OR "cross-sectional"

 Tổng hợp nghiên cứu  Nghiên cứu cắt ngang, tiến cứu hoặc đa trung tâm sử dụng bộ công cụ EQ-5D- 5L  "EQ-5D-5L"

 Cỡ mẫu nghiên cứu và tiêu chí lựa chọn bệnh nhân

Cỡ mẫu nghiên cứu, các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân tương tự như

ước tính chi phí.

2.2.5. Phân tích chi phí - hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT

2.2.5.1. Phân tích nền

Dựa trên mô hình Markov, chi phí và hiệu quả điều trị của bệnh nhân

BCMDT trên toàn vòng đời người bệnh được xác định riêng rẽ theo từng phác đồ

điều trị. Dựa trên chi phí và hiệu quả kỳ vọng trên toàn vòng đời người bệnh được

ước tính từ mô hình Markov, hiệu quả kinh tế của thuốc được đánh giá thông qua

chỉ số chi phí-hiệu quả (Cost Effectiveness Ratio - CER) và chỉ số gia tăng chi phí–

hiệu quả (Incremental Cost Effectiveness Ratio - ICER).

Chỉ số chi phí-hiệu quả CER cho biết chi phí trên một đơn vị hiệu quả thu

được và được đánh giá dựa công thức sau:

CER = Chi phí/ QALY

Chỉ số CER được sử dụng nhằm so sánh giữa hai can thiệp điều trị. Liệu

pháp điều trị nào cho chỉ số CER thấp hơn thì sẽ cho hiệu quả kinh tế cao hơn.

Trường hợp liệu pháp điều trị cho chỉ số CER cao hơn, khi đó cần thiết tiến hành

đánh giá chỉ số gia tăng chi phí-hiệu quả (ICER) - chỉ số cho biết chi phí gia tăng

trên một đơn vị hiệu quả gia tăng, theo công thức:

ICER = (Chi phíA – Chi phíB) / (Hiệu quảA – Hiệu quảB)

Trong đó ICER : Chỉ số gia tăng chi phí–hiệu quả

A, B : Liệu pháp điều trị A, liệu pháp điều trị B

Để đánh giá khả năng chi trả của bệnh nhân với liệu pháp có chi phí và hiệu

quả cao hơn, chỉ số ICER sau khi được tính toán sẽ được so sánh với ngưỡng chi trả

(WTP). Dựa trên khuyến cáo của WHO [52], ngưỡng chi trả sẽ được tính toán dựa

trên GDP của mỗi quốc gia theo công thức :

1 WTP = 3 x GDP

Nếu kết quả tính toán cho :

- ICER ≤ 1 GDP, khi đó ICER thuộc ngưỡng rõ ràng và NL rất đạt chi

phí – hiệu quả so với IM;

- 1 GDP < ICER ≤ 3GDP, khi đó ICER thuộc ngưỡng thường thấy và

NL đạt chi phí - hiệu quả;

- ICER > 3GDP, NL không đạt chi phí – hiệu quả

2.2.5.2. Phân tích tính bất định

Để kiểm định tính chắc chắn của kết quả cũng như xác định các yếu tố ảnh

hưởng đến hiệu quả kinh tế khi sử dụng NL so với IM trong điều trị bước 1

BCMDT, phân tích độ nhạy một chiều, hai chiều và phân tích độ nhạy xác suất

được thực hiện.

Đối với phân tích độ nhạy 1 chiều, chỉ số ICER sẽ được tái đánh giá sau mỗi

thay đổi của từng thông số đầu vào của mô hình. Các thông số này được thay đổi

bằng cách tăng và giảm giá trị so với giá trị ban đầu. Kết quả được ghi nhận lại dưới

dạng biểu đồ thanh. Thông qua biểu đồ, các thông số ảnh hưởng chính đến mô hình

được xác định.

Sau khi phân tích độ nhạy một chiều, độ nhạy nhiều chiều được thực hiện với

các yếu tố ảnh hưởng lớn đến chỉ số ICER nhằm tìm ra giá trị phù hợp của các yếu

tố giúp cho thuốc đạt chi phí – hiệu quả.

Đối với phân tích độ nhạy xác suất, tất cả các giá trị thông số mô hình sẽ

thay đổi cùng một lúc dựa vào phân phối của thông số đó (sử dụng phân phối

gamma cho chi phí và phân phối beta cho hiệu quả). Quá trình này sẽ được tái lặp

1.000 lần, kết quả cho ra tương ứng với 1.000 giá trị ICER khác nhau. Tập hợp của

các giá trị ICER này được biễu diễn bằng biểu đồ tán xạ. Dựa trên biểu đồ này và

ngưỡng chi trả, biểu đồ biểu hiện mối tương quan giữa mức chi trả và phần trăm đạt

chi phí – hiệu quả được xây dựng (cost – effectiveness acceptability curve - CEAC).

2.2.5.3. So sánh với các nghiên cứu khác

Nhằm mang lại cái nhìn toàn diện về kết quả của đề tài, kết quả phân tích của

nghiên cứu sẽ được so sánh với các nghiên cứu khác tương tự trên thế giới sau khi

đã quy đổi các kết quả về cùng năm 2019 và về cùng đơn vị tiền tệ đô la Mỹ [155].

2.2.6. Xử lý số liệu

2.2.6.1. Nhập liệu và làm sạch số liệu

Số liệu về chi phí và hiệu quả sau khi được thu thập được nhập liệu vào bảng

nhập số liệu được thiết kế trên phần mềm Microsoft Excel. Dữ liệu sau khi nhập sẽ

được kiểm tra và được làm sạch bởi nghiên cứu viên thứ 2 để đảm bảo tính chính

xác trong nhập liệu, tránh những giá trị trống hoặc bias. Các giá trị trống sẽ được

phát hiện bằng cách chạy bảng tần suất và các bias sẽ được phát hiện bằng biểu đồ

box plot hoặc histogram. Các giá trị này sau khi phát hiện sẽ được xử lý bằng cách

tái kiểm tra lại bộ dữ liệu gốc nhằm bổ sung và sửa chữa. Trong trường hợp không

thể sửa chữa, mô hình hồi quy tuyến tính được xây dựng nhằm ngoại suy giá trị đó.

2.2.6.2. Phân tích số liệu

Tùy thuộc vào phân phối, các biến số liên tục được biểu thị bằng giá trị trung

bình hoặc trung vị và được so sánh giữa các nhóm bằng ANOVA test hoặc Kruskal-

Wallis test. Đối với các biến phân loại, các giá trị được biểu thị bằng số lượng hoặc

tỷ lệ phần trăm và được so sánh giữa các nhóm bằng Chi-square test. Giá trị p<0,05

được coi là có ý nghĩa thống kê. Tổng hợp các biến số thu thập và phân tích trong

nghiên cứu được trình bày trong Bảng 2.2.

Bảng 2. 2. Tổng hợp các biến số phân tích

Nguồn dữ liệu Tên biến Loại biến Phân phối

Nhị phân Thứ bậc

Biến định danh

Chuẩn - Hồ sơ bệnh án - Kết quả phỏng vấn bệnh nhân

Biến số

trung

1. Đặc điểm bệnh nhân Giới tính Trình độ học vấn Nơi ở Nghề nghiệp Hôn nhân Thuốc sử dụng Bệnh kèm theo Năm sinh Thu nhập trung bình/tháng Số lần tái khám 1 năm Số năm mắc bệnh Số năm dùng thuốc trị Số ngày điều bình/đợt

Biến số Beta - Kết quả tổng quan hệ thống

Số đợt điều trị trung bình 2. Xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh 3. Chi phí điều trị

Chi phí trực tiếp y tế

Biến số Gamma

Chi phí trực tiếp ngoài y tế Chi phí gián tiếp

Biến số Beta 4. Hiệu quả điều trị

- Phiếu thanh toán chi phí khám chữa bệnh BV01, BV02 - Kết quả phỏng vấn người bệnh - Kết quả phỏng vấn người bệnh bằng thang đo EQ-5D- 5L phiên bản Tiếng Việt - Kết quả tổng quan hệ thống

2.2.6.3. Phần mềm phân tích số liệu

Đối với phân tích thống kê mô tả, số liệu được nhập liệu và làm sạch trên

phần mềm Microsoft Excel 2010, sau đó sẽ được kiểm tra và xử lí thông qua phần

mềm R 3.6.0. Đối với phân tích chi phí – hiệu quả, nhằm đảm bảo tính chính xác

trong quá trình xây dựng mô hình và phân tích các chỉ số, việc thực hiện sẽ được

tiến hành cùng lúc trên 02 phần mềm Microsoft Excel 2010 và TreeAge Pro 2015.

Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và IM trong điều trị

BCMDT tại Việt Nam

3.1.1. Cấu trúc mô hình

Kết quả thiết lập mô hình và sự chuyển dịch giữa các trạng thái bệnh được

biễu diễn bằng chiều mũi tên được trình bày trong Hình 3.1. Tất cả bệnh nhân sẽ bắt

đầu ở giai đoạn mạn tính và sử dụng thuốc IM hoặc NL như chỉ định đầu tay. Sau

mỗi chu kỳ, bệnh nhân ở mỗi trạng thái bệnh có thể duy trì trạng thái hiện tại hoặc

chuyển sang trạng thái tiếp theo, cuối cùng kết thúc ở trạng thái “tử vong” do bệnh

BCMDT. Ngoài ra, bệnh nhân có thể “tử vong” ở bất kỳ trạng thái nào do xác suất

CP 2nd line TKI

CP hóa trị

CP 1st line TKI

Tử vong do BP

Tử vong tự nhiên theo tuổi và giới

Chữa khỏi

CP ghép tủy

Tử vong do ghép tủy

tử vong tự nhiên theo tuổi và giới tính.

Hình 3. 1. Mô hình Markov Ghi chú: CP 1st line TKI: giai đoạn mạn tính điều trị bước 1 bằng IM hoặc NL; CP 2nd line TKI: giai đoạn mạn tính điều trị với NL sau khi thất bại bước 1 với IM; CP ghép tủy: giai đoạn mạn điều trị ghép tủy; CP hóa trị: giai đoạn mạn tính điều trị hóa trị, AP: giai đoạn tăng tốc, BP: giai đoạn chuyển cấp.

Nhằm đảm bảo tính đồng nhất bối cảnh điều trị giữa các can thiệp so sánh

cũng như đơn giản hóa quá trình ước tính, một số giả định của mô hình được thiết

lập gồm:

- Sau khi thất bại TKI, bệnh nhân ở trạng thái giai đoạn mạn được điều trị

tiếp tục bằng thuốc HU hoặc ghép tủy;

- Bệnh nhân BCMDT chỉ có thể tử vong vì bệnh ở giai đoạn chuyển cấp và

có thể tử vong vì các nguyên nhân khác bất cứ lúc nào theo xác suất tử vong tự

nhiên của dân số Việt Nam dựa trên bảng sống (life table);

- Do tính phức tạp và sự khác biệt trong chỉ định điều trị giữa các bệnh nhân

BCMDT giai đoạn tăng tốc và giai đoạn chuyển cấp, do đó TKI chỉ được chỉ định

điều trị ở giai đoạn mạn, giai đoạn tăng tốc và chuyển cấp chỉ được điều trị bằng

hóa trị mà không có TKI;

- Bệnh nhân không thể tái phát sau khi ghép tủy;

Việc đưa ra các giả định này dựa trên kết quả tổng hợp từ nghiên cứu khác

[12], [118], [125], [126]; và hướng dẫn điều trị của Việt Nam.

3.1.2. Đặc điểm dân số đầu vào mô hình

Kết quả tổng hợp đặc điểm dịch tễ bệnh tại Việt Nam cho thấy, bệnh nhân có

độ tuổi trung bình dao động từ 37-51, tỷ lệ nam:nữ dao động từ 1,2-1,9:1 (Bảng

3.1). Tiến hành phân tích gộp 07 nghiên cứu với tổng cộng 1.205 bệnh nhân

BCMDT sử dụng TKI, kết quả phân tích cho mức độ không đồng nhất cao (I2 =

98,1%, p<0.000) (Phụ lục 4); do đó, mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên (random effect

model) được sử dụng với kết quả tuổi trung bình của bệnh nhân là 44 tuổi và tỷ lệ

nam là 58,8%.

Bảng 3. 1. Đặc điểm bệnh nhân BCMDT trong các nghiên cứu

Tác giả Thuốc Cỡ mẫu Độ lệch chuẩn

NL NL IM IM IM IM TKI

Trần Thị Hồng [27] Cồ Nguyễn Phương Dung [20] Nguyễn Thị Mỹ Hòa [23] Nguyễn Thị Thảo [36] Vũ Quang Hưng [28] Phạm Thị Ngọc Phương [32] Lưu Thị Phương Anh [2] Kết quả tổng hợp 105 21 432 109 40 108 390 1.205 Tuổi trung bình 13,69 47,77 10 51 12,6 38,1 15,9 46,5 1,3 37,2 13,28 44,29 47,33 14,62 44,42 (SD=2,05) Tỷ lệ nam 0,657 0,619 0,576 0,550 0,525 0,556 0,608 0,588

Dựa trên các kết quả này, mô hình xây dựng mô phỏng quá trình bệnh

BCMDT với độ tuổi trung bình là 44 tuổi và tỷ lệ nam là 58,8% được thiết lập.

3.1.3. Xác suất dịch chuyển giữa các trạng thái bệnh

Dựa trên mô hình thiết lập và bằng từ khóa tìm kiếm trên các nguồn dữ liệu

tại Việt Nam, tổng cộng có 12/188 nghiên cứu thỏa tiêu chí lựa chọn và loại trừ. Kết

quả tìm kiếm và sàng lọc nghiên cứu được trình bày trong Hình 3.2. Với bệnh nhân

giai đoạn mạn điều trị hóa trị và giai đoạn tăng tốc, không tìm thấy nghiên cứu phù

hợp tại nguồn dữ liệu Việt Nam, việc tìm kiếm và sàng lọc trên cơ sở Pubmed được

BTHH (n=70)

HMU (n=111)

HUP (n=7)

Nghiên cứu sau khi loại bỏ trùng lắp (n=175)

g n ạ d

n ậ h N

t á o s

m ầ T

148 bài báo được loại trừ vì: -Trẻ em (n=20) -Cận lâm sàng (n=50) -Chẩn đoán/đặc điểm lâm sàng/chăm sóc (n=24) - Thực trạng/ảnh hưởng (n=16) -Tổng quan/chi phí (n=5) - Bệnh khác (n=16) - Phác đồ riêng lẻ (n=14) - Khác (n=3)

Tổng số nghiên cứu sau khi tầm soát tiêu đề hoặc tóm tắt (n=27)

BP (n=2)

SCT (n=8)

CP HU (n=1)

AP (n=1)

CP IM/NL (n=15)

n ọ h c a ự L

15 bài báo được loại trừ vì: -Trùng lắp số liệu nghiên cứu (n=3) -Điều trị bước 2 với IM (n=2) -Điều trị AP/BP có TKi (n=2) - Tác dụng phụ thuốc (n=2) - Không có số liệu phù hợp (n=6)

m ồ g

Tổng số nghiên cứu sau khi tầm soát toàn văn (n=12)

o a B

CP IM/NL (n=7)

CP HU (n=0)

AP (n=0) BP (n=1)

SCT (n=4)

thực hiện thay thế.

Hình 3. 2. Sơ đồ sàng lọc và tìm kiếm xác suất chuyển đổi trạng thái tại các cơ sở dữ liệu Việt Nam

Ghi chú: AP: giai đoạn tăng tốc; BP: giai đoạn chuyển cấp; BTHH: thư viện Bệnh viện Truyền máu - Huyết học Tp HCM; CP: giai đoạn mạn; HMU: Trường Đại học Y Hà Nội; HUP: Trường Đại học Dược Hà Nội; SCT: ghép tế bào gốc.

3.1.3.1. Xác suất chuyển trạng thái giai đoạn mạn tính điều trị IM hoặc NL

Đối với giai đoạn mạn tính, bằng kết quả tổng quan tài liệu, hiệu quả của IM

và NL trong điều trị bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn được ghi nhận trong 7

nghiên cứu gồm: 5 nghiên cứu với thuốc IM và 2 nghiên cứu với thuốc NL.

- Với dữ liệu hiệu quả thuốc IM điều trị bước 1, trong 5 nghiên cứu tìm

được, đề tài lựa chọn nghiên cứu đánh giá hiệu quả thuốc IM của tác giả Nguyễn

Thị Mỹ Hòa [23] với cỡ mẫu lên đến 432 bệnh nhân và tổng thời gian theo dõi lên

đến 10 năm. Kết quả nghiên cứu sau 10 năm theo dõi cho thấy, có 396 bệnh nhân

vẫn còn tiếp tục sử dụng thuốc, 92 bệnh nhân có tình trạng kháng thuốc [23].

- Đối với NL điều trị bước 1, do hiện nay theo hướng dẫn điều trị được ban

hành, NL chỉ được chỉ định sau khi bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với IM;

chính vì vậy, chưa có nghiên cứu lâm sàng nào về hiệu quả của NL khi chỉ định đầu

tay ở Việt Nam được thực hiện. Để thay thế, nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha 3

ENESTnd đánh giá hiệu quả và an toàn của NL trên 267 bệnh nhân được chẩn đoán

mới ở Trung Quốc với đặc điểm bệnh nhân tương tự người Việt Nam được sử dụng.

Kết quả nghiên cứu sau 2 năm cho thấy, có 4 bệnh nhân phải ngưng điều trị NL do

gặp phải biến cố bất lợi của thuốc [140].

- Với dữ liệu hiệu quả thuốc NL điều trị bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn

tính kháng hoặc không dung nạp IM bước 1, đề tài lựa chọn nghiên cứu của tác giả

Nguyễn Thị Hồng với tổng số bệnh nhân tham gia nghiên cứu là 105 và có thời gian

theo dõi là 1 năm. Kết quả đánh giá cho thấy, sau 1 năm điều trị, 65 bệnh nhân

không đạt đáp ứng sinh học phân tử (BCR-ABL > 1%), 4 bệnh nhân phải ngừng

điều trị vì tác dụng phụ. Như vậy, sau 1 năm số bệnh nhân BCMDT tiếp tục điều trị

với NL là 36 người [27].

3.1.3.2. Xác suất chuyển trạng thái giai đoạn mạn tính điều trị ghép tủy

Với xác suất bệnh nhân dịch chuyển từ giai đoạn mạn điều trị với IM hoặc

NL sang trạng thái ghép tủy, xác suất này được tính toán từ danh sách bệnh nhân

BCMDT và danh sách bệnh nhân ghép từ năm 2010-2018 của VHHTMTW và

BVTMHHHCM. Kết quả ghi nhận có 19 bệnh nhân BCMDT tiến hành ghép tủy

trong tổng số 1.788 bệnh nhân BCMDT từ 2010-2018.

Với bệnh nhân ghép tủy, trong 4 nghiên cứu được lựa chọn từ tổng quan tài

liệu, đề tài lựa chọn kết quả nghiên cứu điều trị ghép tế bào gốc tạo máu trong 20

năm của tác giả Trần Văn Bé, theo đó, thời gian sống toàn bộ của bệnh nhân

BCMDT sau 05 năm ghép là 47% [3].

3.1.3.3. Xác suất chuyển trạng thái giai đoạn mạn tính điều trị hóa trị, giai đoạn

tăng tốc điều trị hóa trị

Đối với xác suất bệnh nhân BCMDT điều trị hóa trị chuyển từ giai đoạn mạn

điều trị hóa trị sang tăng tốc và giai đoạn tăng tốc sang chuyển cấp, tại Việt Nam

chưa ghi nhận nghiên cứu nào thực hiện đánh giá hiệu quả điều trị hóa trị trong từng

giai đoạn phát triển bệnh. Dựa trên kết quả tổng quan tài liệu, đề tài lựa chọn sử

dụng kết quả của tác giả Kantarjian và cộng sự [90] trên 420 bệnh nhân BCMDT

thất bại điều trị với IM vì lý do sau: (1) kết quả của nghiên cứu đã được sử dụng

trong các nghiên cứu kinh tế dược tương tự trên thế giới, (2) nghiên cứu có số lượng

bệnh nhân lớn và cung cấp dữ liệu phù hợp cho đề tài [118].

3.1.3.4. Xác suất chuyển trạng thái giai đoạn chuyển cấp

Xác suất bệnh nhân BCMDT giai đoạn chuyển cấp tử vong được ghi nhận từ

nghiên cứu của tác giả Nguyễn Ngọc Dũng đánh giá hiệu quả điều trị trên 116 bệnh

nhân bạch cầu cấp chuyển từ bệnh BCMDT. Kết quả nghiên cứu cho thấy có 12

bệnh nhân tử vong sau 4 tuần điều trị, bệnh nhân có thời gian sống thêm trung bình

là 8,6 ± 8,8 tháng, không có bệnh nhân sống quá 1 năm [21], [125], [126].

3.1.3.5. Xác suất tử vong tự nhiên theo tuổi và giới

Xác suất tử vong tự nhiên theo tuổi và giới của dân số nói chung được ghi

nhận từ bảng sống (life table) của Việt Nam được cập nhật mới vào năm 2016 (Phụ

lục 3) [156].

3.1.3.6. Tổng hợp xác suất chuyển đổi trạng thái

Kết quả lựa chọn nghiên cứu xây dựng xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh

được tổng hợp trong Hình 3.3.

CP TKi bƣớc 2

NL: Nghiên cứu của Nguyễn Thị Hồng

Tử vong

bệnh

AP

CP hóa trị Nghiên cứu của Kantarjian và cộng sự

Nghiên cứu của Kantarjian và cộng sự

BP Nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Dũng

CP TKi bƣớc 1 IM: Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mỹ Hòa NL: Nghiên cứu của Wang, Trung Quốc

Ghép tủy

-Do BCMDT: Nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Dũng. -Tử vong tự nhiên ở bất kì trạng thái bệnh nào: life table Việt Nam 2016

-Danh sách bệnh nhân BCMDT ghép tủy bệnh viện - Nghiên cứu của Trần Văn Bé

Hình 3. 3. Lựa chọn nghiên cứu theo trạng thái bệnh

Ghi chú: CP: giai đoạn mạn, AP: giai đoạn tăng tốc, BP: giai đoạn chuyển cấp

Dựa trên các kết quả tổng quan hệ thống tài liệu và công thức quy đổi từ tỷ lệ

sang xác suất, xác suất chuyển trạng thái bệnh với chu kỳ một tháng được trình bày

trong Bảng 3.2.

Bảng 3. 2. Xác suất dịch chuyển trạng thái bệnh

Xác suất dịch chuyển trạng thái sau 1 tháng Giá trị Nguồn

Bệnh nhân tiếp tục điều trị IM bước 1 0,998006 [23]

Bệnh nhân tiếp tục điều trị NL bước 1 0,998738 [140]

Bệnh nhân tiếp tục điều trị với NL bước 2 0,036061 [27]

Bệnh nhân BCMDT được chỉ định ghép tủy 0,000111 Bệnh viện

Bệnh nhân ghép tủy tử vong do ghép 0,010526 [3]

0,014544 [90]

Bệnh nhân chuyển từ giai đoạn mạn điều trị hóa trị sang tăng tốc

Bệnh nhân chuyển từ tăng tốc sang chuyển cấp 0,098014 [90]

Bệnh nhân BCMDT chuyển cấp tử vong 0,103448 [21]

Phụ lục 3 [156]

Xác suất tử vong tự nhiên theo tuổi và giới ở bất kỳ trạng thái bệnh nào

3.1.4. Kết quả ước tính chi phí

Trong thời gian thực hiện đề tài, các trạng thái bệnh được khảo sát chi phí

gồm: chi phí giai đoạn mạn điều trị IM hoặc NL; chi phí điều trị ghép tủy và chi phí

điều trị chuyển cấp. Trong nhóm các chi phí này, tổng số bệnh nhân được thu thập

dữ liệu đưa vào phân tích chi phí gồm: 440 bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn sử

dụng IM hoặc NL, 145 bệnh nhân chuyển cấp và 96 bệnh nhân ghép tủy.

Đối với 2 trạng thái bệnh còn lại gồm: giai đoạn mạn điều trị hóa trị và giai

đoạn tăng tốc, số lượng bệnh nhân thu thập được trong quá trình thực hiện đề tài rất

ít vì những lý do sau: (1) kể từ khi thuốc TKI được đưa vào điều trị, bệnh nhân có

sự dung nạp tốt với thuốc và có thời gian sống dài hơn, (2) thời gian bệnh nhân

chuyển từ giai đoạn tăng tốc sang chuyển cấp rất ngắn và thường ít khi được xác

định. Chính vì vậy, các chi phí này sẽ được tái tính toán dựa trên Hướng dẫn điều

trị, kết quả nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hà Thanh [34] và đơn giá thuốc trúng

thầu năm 2019.

Tổng hợp thông tin khảo sát chi phí được trình bày trong Bảng 3.3.

Bảng 3. 3. Tổng hợp thông tin khảo sát chi phí

Số lƣợng bệnh nhân khảo sát

Trạng thái bệnh 1. Giai đoạn mạn điều trị bằng thuốc IM, NL

440 bệnh nhân giai đoạn mạn điều trị TKI - 336 bệnh nhân điều trị IM bước 1 - 104 bệnh nhân kháng hoặc không dung

nạp IM bước 1 điều trị bằng NL

96 bệnh nhân ghép tủy

0 bệnh nhân

2. Giai đoạn mạn điều trị ghép tủy 3. Giai đoạn mạn điều trị hóa trị 4. Giai đoạn tăng tốc điều trị hóa trị 5. Giai đoạn chuyển cấp 145 bệnh nhân bạch cầu cấp

3.1.4.1. Chi phí điều trị bệnh BCMDT ở giai đoạn mạn sử dụng IM hoặc NL

3.1.4.1.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu

Tổng số 440 bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn đang điều trị ở VHHTMTW và

BVTMHHHCM được lựa chọn vào nghiên cứu, bao gồm: 336 bệnh nhân sử dụng

thuốc IM và 104 sử dụng NL do kháng hoặc không dung nạp với IM. Đặc điểm mẫu

nghiên cứu được trình bày theo Bảng 3.4.

Bảng 3. 4. Đặc điểm bệnh nhân BCMDT sử dụng IM hoặc NL

Đặc điểm

Giới tính

Trình độ học vấn

Nơi ở

Nghề nghiệp

Hôn nhân

Bệnh kèm

Nam Nữ Dưới trung học phổ thông Trung học phổ thông Cao đẳng, Đại học, Sau đại học Hà Nội/Hồ Chí Minh Tỉnh khác Công chức nhà nước Nhân viên văn phòng Nông dân Hưu trí Nội trợ Kinh doanh Thất nghiệp/không thể làm việc Khác Độc thân Đã kết hôn Ly thân/ly dị Có Không

Thu nhập/tháng Trung bình (SD)

Imatinib (N=336) 203 (60,4%) 133 (39,6%) 151 (44,9%) 100 (29,8%) 85 (25,3%) 65 (19,3%) 271 (80,7%) 58 (17,3%) 18 (5,4%) 35 (10,4%) 67 (19,9%) 46 (13,7%) 44 (13,1%) 17 (5,1%) 51 (15,2%) 31 (9,2%) 303 (90,2%) 2 (0,6%) 200 (59,5%) 136 (40,5%) 3.640.000 (3.780.000) 46,6 (14,6) 5,02 (3,17) Nilotinib (N=104) 59 (56,7%) 45 (43,3%) 43 (41,3%) 31 (29,8%) 30 (28,8%) 27 (26,0%) 77 (74,0%) 16 (15,4%) 7 (6,7%) 8 (7,7%) 18 (17,3%) 19 (18,3%) 15 (14,4%) 8 (7,7%) 13 (12,5%) 17 (16,3%) 85 (81,7%) 2 (1,9%) 104 (100%) 0 (0%) 3.600.000 (7.000.000) 47,3 (13,7) 7,32 (3,64)

Trung bình (SD) 4,16 (2,97) 2,26 (1,27)

Trung bình (SD) 13,2 (3,89) 14,0 (3,79) Trung bình (SD) Tuổi Số năm mắc bệnh Trung bình (SD) Số năm dùng thuốc Số lần tái khám 1 năm

Dựa trên Bảng 3.4 cho thấy, bệnh nhân có độ tuổi trung bình ở 2 nhóm là 47

tuổi và có tỷ lệ nam:nữ ở nhóm IM và NL lần lượt là 1,52:1 và 1,31:1. Đa số bệnh

nhân có trình độ học vấn thấp, đã kết hôn, sống ở các tỉnh thành khác và có bệnh

kèm theo. Bệnh nhân có thu nhập trung bình (3,6 triệu/tháng) và có số lần tái khám

trung bình khoảng 1 lần 1 tháng, gần với chu kỳ mô hình của đề tài và do đó chi phí

1 lần tái khám sẽ được xem là chi phí chạy 1 chu kỳ trong mô hình.

Tại Việt Nam, NL được chỉ định khi bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với

IM, do đó, bệnh nhân BCMDT sử dụng NL có thời gian trung bình mắc bệnh cao

hơn và thời gian trung bình dùng thuốc thấp hơn khoảng 2 năm so với nhóm IM.

3.1.4.1.2. Chi phí trực tiếp y tế

Dựa trên tổng phiếu thanh toán chi phí điều trị ngoại trú (mẫu BV01) và số

lần điều trị trong 1 năm của bệnh nhân BCMDT sử dụng IM và NL, các cấu phần

chi phí trực tiếp y tế trung bình 1 lần điều trị được ước tính với kết quả được trình

bày trong Bảng 3.5.

Bảng 3. 5. Cấu phần chi phí trực tiếp y tế 1 lần tái khám

Đơn vị: VNĐ

Trung bình (SD) Cấu phần chi phí Imatinib (N=336) Nilotinib (N=104)

1.Khám 2.Xét nghiệm 3.Chẩn đoán hình ảnh 4.Máu/Chế phẩm máu 5.Phẫu thuật/thủ thuật 6.Vật tư y tế

7.Thuốc TKI Khác

Tổng 113.000 (22.500) 801.000 (270.000) 3.580 (10.100) 1.800 (33.100) 465 (4.360) 148 (1.390) 9.990.000 (3.580.000) 150.000 (394.000) 11.100.000 (3.570.000) 113.000 (26.500) 824.000 (280.000) 23.800 (34.700) 0.00 (0.00) 0.00 (0.00) 0.00 (0.00) 16.400.000 (3.780.000) 125.000 (123.000) 17.500.000 (3.770.000)

Kết quả ước tính chi phí trực tiếp y tế 1 lần điều trị cho thấy bệnh nhân sử

dụng thuốc TKI có chi phí thuốc chiếm tỷ trọng cao nhất trong cấu phần chi phí trực

tiếp y tế, đặc biệt thuốc TKI chiếm 97% trong tổng chi phí trực tiếp y tế. Đối với chi

phí dịch vụ y tế, chi phí xét nghiệm chiếm tỷ trọng cao nhất (90%).

3.1.4.1.3. Chi phí trực tiếp ngoài y tế và chi phí gián tiếp

Chi phí trực tiếp ngoài y tế và chi phí gián tiếp được ước tính bằng bộ câu

hỏi phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân khi tái khám tại các khoa ngoại trú theo hẹn. Kết

quả phỏng vấn các thành phần chi phí trực tiếp ngoài y tế và gián tiếp trung bình

cho 1 lần tái khám được trình bày ở Bảng 3.6.

Bảng 3. 6. Chi phí trực tiếp ngoài y tế và chi phí gián tiếp 1 lần tái khám Đơn vị: VNĐ

Loại chi phí Trung bình (SD) Imatinib (N=336) Nilotinib (N=104)

370.000 (355.000) 328.000 (304.000)

59.800 (58.900) 54.300 (54.000)

10.000 (86.700) 6.250 (39.200)

Chi phí trực tiếp ngoài y tế 1. Chi phí đi lại bệnh nhân và người đi cùng 2. Chi phí ăn uống bệnh nhân và người đi cùng 3. Chi phí ở trọ bệnh nhân và người đi cùng 4. Chi phí khác

Tổng 15.300 (84.400) 455.000 (403.000) 13.900 (58.000) 402.000 (345.000)

85.400 (268.000) 35.100 (110.000)

15.500 (69.100) 0.00 (0.00)

50.100 (302.000) 388.000 (1.960.000) Chi phí gián tiếp 1. Thu nhập mất đi của bệnh nhân phải nghỉ làm vì điều trị bệnh 2. Thu nhập mất đi của người đi cùng 3. Thu nhập mất đi do thuê người làm hộ công việc

Tổng 151.000 (444.000) 423.000 (1.960.000)

Kết quả phân tích cấu trúc chi phí trực tiếp ngoài y tế 1 lần tái khám cho

thấy, bệnh nhân IM có chi phí trực tiếp ngoài y tế trung bình cao hơn 1,13 lần so với

nhóm NL. Trong đó, chi phí đi lại chiếm tỷ trọng lớn nhất (chiếm 81%), kế đến là

chi phí ăn uống của bệnh nhân (chiếm 13%). Chi phí ở trọ và chi phí khác chiếm tỷ

trọng không đáng kể.

Mặc dù bệnh nhân NL có chi phí trực tiếp ngoài y tế trung bình thấp hơn IM

nhưng lại cho chi phí gián tiếp cao hơn gấp 2,8 lần. Trong đó, riêng chi phí thuê

người làm hộ công việc ở nhóm NL cao gấp gần 4 lần so với nhóm IM (388 nghìn

so với 50 nghìn VNĐ) và chiếm đến 92% trong tổng chi phí gián tiếp ở nhóm NL.

3.1.4.1.4. Tổng chi phí điều trị BCMDT giai đoạn mạn

Kết quả phân tích tổng chi phí điều trị trung bình 1 lần tái khám của bệnh

nhân gồm: chi phí trực tiếp y tế, chi phí trực tiếp ngoài y tế, chi phí gián tiếp được

ghi nhận trong Bảng 3.7.

Bảng 3. 7. Tổng chi phí 1 lần tái khám bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn

Đơn vị: VNĐ

Trung bình (SD) Cấu phần chi phí

Trực tiếp y tế Trực tiếp ngoài y tế Gián tiếp Tổng Imatinib (N=336) 11.100.000 (3.570.000) 455.000 (403.000) 151.000 (444.000) 11.700.000 (3.670.000) Nilotinib (N=104) 17.500.000 (3.770.000) 402.000 (345.000) 423.000 (1.960.000) 18.400.000 (4.210.000)

Bảng 3.7 cho thấy, tổng chi phí 1 lần điều trị trung bình bệnh nhân BCMDT

sử dụng IM và NL lần lượt là 11,7 triệu và 18,4 triệu, trong đó chi phí trực tiếp y tế

chiếm tỷ trọng cao nhất (95%). Chi phí trực tiếp ngoài y tế và chi phí gián tiếp

chiếm tỷ trọng rất nhỏ trong cấu trúc của tổng chi phí điều trị với giá trị lần lượt ở

nhóm IM là 3,8 % và 1,3 % và nhóm NL là 2,2% và 2,3%.

3.1.4.2. Chi phí điều trị bệnh BCMDT ở giai đoạn mạn và giai đoạn tăng tốc điều

trị hóa trị

3.1.4.2.1. Chi phí thuốc

Đối với chi phí điều trị bệnh nhân BCMDT được chỉ định điều trị với

hydroxyure (HU), theo hướng dẫn điều trị hiện nay, bệnh nhân sẽ được chỉ định liều

khởi đầu là 40-60mg/kg/ngày (tức là khoảng 2-4 g/ngày). Sau đó bắt đầu chuyển

sang điều trị duy trì với liều trung bình khoảng 0,5-1 g/ngày nhằm duy trì tình trạng

lui bệnh về huyết học [26], [34]. Dựa trên đơn giá thuốc trúng thầu trung bình năm

2019 [10] của Cục Quản Lý Dược với giá thuốc trung bình là 2.321 viên 500mg và

liều sử dụng của HU là 1g 1 ngày, chi phí thuốc 1 tháng điều trị duy trì cho bệnh

nhân là 139.260 VNĐ.

3.1.4.2.2. Chi phí điều trị nội trú

Trong quá trình tổng quan tài liệu thu thập xác suất chuyển đổi trạng thái, chi

phí điều trị bệnh nhân giai đoạn mạn điều trị HU được ghi nhận trong nghiên cứu

của tác giả Nguyễn Hà Thanh vào năm 2000, khi nghiên cứu điều trị BCMDT giai

đoạn mạn bằng HU [34]. Kết quả đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân BCMDT

điều trị bằng HU cho thấy, bệnh nhân BCMDT điều trị HU có tổng chi phí điều trị

nội trú trung bình là 1 triệu VNĐ [34]. Dựa trên chỉ số CPI năm 2000 (CPI=48,1) và

CPI năm 2019 (CPI=165,8) của Việt Nam [155], tổng chi phí điều trị nội trú quy

đổi sang năm 2019 là 3.446.986 VNĐ.

3.1.4.2.3. Chi phí điều trị ngoại trú

Theo Hướng dẫn điều trị và các kết quả nghiên cứu tại Việt Nam [12], [25],

[26], [34] cho thấy, các chỉ định cận lâm sàng theo dõi bệnh nhân BCMDT giai

đoạn mạn và tăng tốc sử dụng HU trong quá trình điều trị tương tự với bệnh nhân

BCMDT giai đoạn mạn điều trị với TKI. Tuy nhiên, so với bệnh nhân BCMDT giai

đoạn mạn, nhóm bệnh nhân giai đoạn tăng tốc sẽ có tần suất tái khám cao hơn 1,6

lần và tần suất nhập viện nội trú trung bình 0,738 lần 1 tháng so với 0,131 lần 1

tháng ở bệnh nhân giai đoạn mạn [115], [121].

3.1.4.2.4. Tổng chi phí điều trị

Thông qua tần suất và chi phí tái khám, tần suất và chi phí nhập viện, tổng

chi phí điều trị bệnh nhân giai đoạn mạn điều trị hóa trị và giai đoạn tăng tốc lần

lượt là 2,3 triệu và 5 triệu VNĐ 1 tháng (Bảng 3.8).

Bảng 3. 8. Chi phí điều trị bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn hóa trị và giai đoạn tăng tốc

Mạn hóa trị Tăng tốc 1 0,131 1,6 0,738

Tần suất tái khám 1 tháng Tần suất điều trị nội trú Chi phí thuốc HU 1 tháng (VNĐ) Chi phí cận lân sàng 1 lần tái khám (VNĐ) Chi phí trực tiếp ngoài y tế và gián tiếp 139.260 1.070.000 606.000

Chi phí điều trị nội trú 1 lần (VNĐ) 3.446.986 Nguồn [115], [121] [10] Ước tính của đề tài [34], [155]

Tổng chi phí 1 tháng (VNĐ) 2.266.815 5.001.136

3.1.4.3. Chi phí điều trị bệnh BCMDT ở giai đoạn chuyển cấp

Theo hướng dẫn điều trị Việt Nam, bệnh nhân BCMDT giai đoạn chuyển cấp

sẽ được điều trị tương tự với bệnh nhân bạch cầu cấp. Đối với nhóm bệnh nhân điều

trị hóa chất tích cực, chi phí điều trị trong vòng 06 tháng đầu tiên gồm chi phí điều

trị tấn công và chi phí điều trị duy trì chiếm đáng kể trong tổng chi phí điều trị bạch

cầu cấp nói chung [145]. Do đó, đề tài tiến hành khảo sát chi phí trong vòng 6 tháng

điều trị bệnh nhân bạch cầu cấp với tiêu chuẩn lựa chọn gồm: từ 18 tuổi trở lên

được chẩn đoán xác định là mắc bệnh bạch cầu cấp (gồm bạch cầu cấp tủy hoặc

bạch cầu cấp lympho), có điều trị hóa chất, đồng ý tham gia nghiên cứu và có khả

năng để trả lời các câu hỏi.

3.1.4.3.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu

Sau khi loại bỏ những bệnh nhân không phù hợp, tổng số 145 bệnh nhân

gồm 102 bệnh nhân bạch cầu cấp tủy (BCCT) và 43 bệnh nhân bạch cầu cấp

lympho (BCCL) được phỏng vấn tại khoa điều trị được đưa vào đánh giá. Đặc điểm

bệnh nhân được trình bày trong Bảng 3.9.

Bảng 3. 9. Đặc điểm bệnh nhân bạch cầu cấp

Đặc điểm BCCL N=43 Chung N=145

Tuổi trung bình (SD) Giới tính (%)

Nơi ở (%)

Nam Nữ Hà Nội/Hồ Chí Minh Tỉnh khác Tấn công 1 đợt duy trì BCCT N=102 40,6 (12,6) 43,1 (11,7) 34,6 (12,8) 25 (58,1) 45 (44,1) 18 (41,9) 57 (55,9) 15 (34,9) 29 (28,4) 28 (65,1) 73 (71,6) 34,1 (8,5) 35,4 (7,6) 21,2 (6,1) 20,0 (7,1) 70 (48,3) 75 (51,7) 44 (30,4) 101 (69,6) 35,0 (7,84) 20,3 (6,77)

Số ngày nằm viện trung bình (SD) *Ghi chú: BCCT: bạch cầu cấp tủy, BCCL:bạch cầu cấp lympho

Kết quả phân tích đặc điểm nhân khẩu học cho thấy bệnh nhân bạch cầu cấp có

độ tuổi trung bình 40,6 (SD=12,6) sống chủ yếu ở các tỉnh thành khác và có tỷ lệ

nam: nữ gần bằng nhau. So với bệnh nhân BCCT, bệnh nhân BCCL có độ tuổi

trung bình thấp hơn và có tỷ lệ nam cao hơn nữ. Bệnh nhân bạch cầu cấp điều trị tấn

công có thời gian nằm viện trung bình khoảng 35 ngày và thời gian điều trị duy trì

trung bình là 20 ngày.

3.1.4.3.2. Chi phí điều trị tấn công

Kết quả phân tích chi phí điều trị tấn công bệnh nhân bạch cầu cấp được trình

bày trong Bảng 3.10.

Bảng 3. 10. Cấu phần chi phí điều trị tấn công

Đơn vị: VNĐ

Chi phí trung bình Cấu phần chi phí Chung (n=145) BCCT (n=102) BCCL (n=43)

562.000 11.500.000 23.200.000 733.000 22.300.000 6.380.000 1.670.000 30.100.000 11.200 96.400.000 512.000 11.200.000 24.600.000 735.000 27.200.000 7.170.000 1.590.000 32.400.000 15.900 105.000.000 681.000 12.200.000 19.900.000 729.000 1.070.000 4.480.000 1.850.000 24.700.000 0 75.100.000

778.000 800.000 729.000

6.850.000 6.900.000 7.010.000

330.000 305.000 388.000

7.950.000 8.010.000 8.130.000

4.950.000 5.440.000 6.600.000

4.880.000 4.450.000 3.450.000

9.890.000 114.000.000 9.830.000 123.000.000 10.000.000 93.300.000

Chi phí trực tiếp y tế 1. Khám 2.Giường bệnh 3.Xét nghiệm 4.Chẩn đoán hình ảnh 5.Máu/Chế phẩm máu 6.Vật tư y tế 7.Phẫu thuật/thủ thuật 8.Thuốc 9. Chi phí khác Tổng Chi phí trực tiếp ngoài y tế 1. Chi phí đi lại bệnh nhân và người nhà 2. Chi phí ăn uống bệnh nhân và người nhà 3. Chi phí ở trọ bệnh nhân và người nhà Tổng Chi phí gián tiếp 1. Thu nhập mất đi của bệnh nhân phải nghỉ làm vì điều trị bệnh 2. Thu nhập mất đi của người nhà Tổng Tổng chi phí *Ghi chú: BCCT: bạch cầu cấp tủy, BCCL:bạch cầu cấp lympho

Tổng chi phí trực tiếp y tế điều trị tấn công bệnh nhân bạch cầu cấp là

khoảng 96 triệu, trong đó bệnh nhân BCCT có chi phí điều trị tấn công cao hơn

khoảng 31 triệu so với bệnh nhân BCCL. Trong cấu phần chi phí trực tiếp y tế, chi

phí thuốc chiếm tỷ trọng cao nhất (khoảng 31% trong tổng chi phí điều trị tấn công),

kế đến là chi phí xét nghiệm (chiếm 24%) và chế phẩm máu (chiếm 23%).

Phân tích chi phí trực tiếp ngoài y tế và chi phí gián tiếp cho thấy, bệnh nhân

chịu chi phí trung bình lần lượt là 8 triệu và 9,9 triệu, ngược lại với chi phí trực tiếp

y tế, bệnh nhân BCCT có chi phí trực tiếp ngoài y tế và chi phí gián tiếp thấp hơn

khoảng 180 nghìn đồng.

Ước tính tổng chi phí trung bình gồm chi phí trực tiếp y tế, trực tiếp ngoài y

tế và chi phí gián tiếp cho bệnh nhân bạch cầu cấp điều trị là 114 triệu VNĐ, bệnh

nhân BCCT cao hơn 1,32 lần so với BCCL.

3.1.4.3.3. Chi phí điều trị duy trì

Sau khi điều trị tấn công, bệnh nhân sẽ được điều trị duy trì theo đợt. Dựa trên

số đợt điều trị và tổng chi phí điều trị duy trì, kết quả phân tích chi phí trung bình 1

lần điều trị duy trì được trình bày trong Bảng 3.11

Bảng 3. 11. Cấu phần chi phí 1 lần điều trị duy trì Đơn vị: VNĐ

Chi phí trung bình Cấu phần chi phí Chung (n=145) BCCT (n=102) BCCL (n=43)

268.000 5.770.000 9.100.000 315.000 10.200.000 2.090.000 628.000 15.600.000 5.170 43.800.000 312.000 5.180.000 9.150.000 300.000 11.800.000 2.230.000 551.000 15.800.000 6.500 45.100.000 164.000 7.190.000 9.010.000 351.000 6.470.000 1.760.000 810.000 15.000.000 1.990 40.700.000

778.000 800.000 729.000

3.990.000 3.850.000 4.330.000

167.000 145.000 218.000

3.200.000 2.930.000 3.840.000

2.750.000 2.610.000 2.270.000

5.680.000 55.600.000 5.810.000 54.500.000 6.110.000 52.100.000

Chi phí gián tiếp 1. Thu nhập mất đi của bệnh nhân phải nghỉ làm vì điều trị bệnh 2. Thu nhập mất đi của người đi cùng Tổng Tổng chi phí *Ghi chú: BCCT: bạch cầu cấp tủy, BCCL:bạch cầu cấp lympho

Tổng chi phí trung bình 1 lần điều trị duy trì bệnh nhân bạch cầu cấp là

khoảng 44 triệu VNĐ. Tương tự chi phí điều trị tấn công, bệnh nhân BCCT có chi

phí điều trị duy trì cao hơn so với bệnh nhân BCCL, cao hơn khoảng 4,4 triệu VNĐ.

Trong cấu phần chi phí trực tiếp y tế, chi phí thuốc vẫn là chi phí chiếm tỷ trọng cao

nhất (khoảng 35% trong tổng chi phí điều trị duy trì). Đối với bệnh nhân BCCT, cấu

phần chi phí duy trì chiếm tỷ trọng cao thứ hai là chi phí chế phẩm máu và xét

nghiệm, trong khi đó ở bệnh nhân BCCL là chi phí xét nghiệm và giường bệnh.

Tương tự điều trị tấn công, phân tích chi phí trực tiếp ngoài y tế và chi phí

gián tiếp cho thấy, bệnh nhân chịu chi phí trung bình thấp hơn (4,9 triệu và 5,8

triệu, tương ứng), ngược lại với chi phí trực tiếp y tế, bệnh nhân BCCT có chi phí

trực tiếp ngoài y tế và chi phí gián tiếp thấp hơn khoảng 450 nghìn đồng.

Ước tính tổng chi phí trung bình gồm chi phí trực tiếp y tế, trực tiếp ngoài y

tế và chi phí gián tiếp cho bệnh nhân bạch cầu cấp điều trị là 54,5 triệu VNĐ, bệnh

nhân BCCT cao hơn 1,07 lần so với BCCL.

Dựa trên các kết quả này, đề tài giả định rằng bệnh nhân BCMDT chuyển

cấp sẽ được điều trị hóa chất tích cực ở chu kì đầu tiên và được chỉ định điều trị duy

trì ở các chu kì sau đó.

3.1.4.4. Chi phí điều trị ghép tủy

Trong thời gian thực hiện đề tài, tổng số có 96 người bệnh ghép tủy được ghi

nhận với các đặc điểm được trình bày trong Bảng 3.12.

Bảng 3. 12. Đặc điểm ngƣời bệnh ghép tủy

Tuổi

Giới tính (%)

Nơi ở (%)

lần điều trị

Số ngày điều trị trung bình 1 đợt (SD) Số trung bình (SD) Đặc điểm Trung bình (SD) Nam Nữ Hà Nội/Hồ Chí Minh Tỉnh khác Ghép Trong 3 tháng kể từ ngày ghép Từ tháng 4-12 kể từ ngày ghép Trong 3 tháng kể từ ngày ghép Từ tháng 4-12 kể từ ngày ghép N (%) 39,84 (11,59) 52 (54%) 44 (46%) 34 (35%) 62 (65%) 65,5 (33,1) 16,3 (16,2) 11,6 (13,2) 3,96 (2,38) 7,13 (5,08)

Bảng 3.12 cho thấy, bệnh nhân có độ tuổi trung bình là 39,84 tuổi, có tỷ lệ

nam:nữ là 1,18:1 và đa số sống ở tỉnh thành khác. Bệnh nhân có thời gian ghép

trung bình là 65,5 ngày và thời gian điều trị trong 3 tháng và từ 4-12 tháng kể từ

ngày ghép, lần lượt là 16,3 ngày và 11,6 ngày. Trong 3 tháng sau ghép, bệnh nhân

phải nhập viện theo dõi trung bình khoảng 4 lần so với 7 lần kể từ tháng 4-12.

Bảng 3. 13. Cấu phần chi phí trực tiếp y tế bệnh nhân ghép tủy Đơn vị: VNĐ

Cấu phần chi phí Ghép

Chi phí trung bình Một đợt theo dõi trong 3 tháng kể từ ngày ghép Một đợt theo dõi từ tháng 4-12 kể từ ngày ghép

47.200 6.820.000 11.400.000 278.000 303.000 170.000 410.000 11.800.000 103.000 31.300.000 52.700 2.520.000 7.820.000 265.000 833.000 456.000 380.000 6.150.000 15.000 18.500.000 125.000 105.170.959 91.600.000 2.590.000 30.800.000 14.100.000 4.050.000 215.601.488 931.000 465.055.355

674.069 674.069 674.069

16.137.845 4.015.982 2.858.000

7.905.172 1.967.241 1.400.000

24.717.086 6.657.293 3.602.862

8.616.637 2.144.293 1.526.000

5.861.120 1.458.568 1.038.000

2. Chi phí ăn uống bệnh nhân và người đi cùng 3. Chi phí khác bệnh nhân và người đi cùng Tổng Chi phí gián tiếp 1. Thu nhập mất đi của bệnh nhân phải nghỉ làm vì điều trị bệnh 2. Thu nhập mất đi của người đi cùng Tổng Tổng chi phí 14.477.759 504.250.200 4.932.069 42.889.362 2.564.000 24.666.862

Phân tích chi phí trực tiếp y tế điều trị ghép tủy cho thấy, bệnh nhân có chi

phí ghép lên đến 465 triệu VNĐ, trong đó chi phí thuốc chiếm tỷ trọng cao nhất

(46%) kế đến là chi phí giường bệnh (22,6%) và xét nghiệm (19,7%). Thời gian 03

tháng sau ghép bệnh nhân phải theo dõi và điều trị tích cực với chi phí trung bình 1

đợt lên đến 31,3 triệu VNĐ. Từ tháng 3 đến tháng 12 sau ghép, chi phí theo dõi

giảm còn 18,5 triệu VNĐ cho 1 lần theo dõi. Khác với trong khi ghép bệnh nhân

theo dõi có chi phí xét nghiệm chiếm tỷ trọng cao nhất, kế đến là chi phí thuốc và

giường bệnh. Với chi phí trực tiếp ngoài y tế và chi phí gián tiếp cho thấy, chi phí

trực tiếp ngoài y tế cao hơn khoảng 1,5 lần so với chi phí gián tiếp; trong đó, chi phí

ăn uống chiếm tỷ trọng lớn.

Dựa trên kết quả phân tích, đề tài giả định bệnh nhân sẽ được điều trị ghép

tủy ở chu kỳ đầu tiên, và sẽ điều trị theo dõi sau ghép ở chu kỳ tiếp theo. Đối với

bệnh nhân ở trạng thái chữa khỏi sau ghép tủy, đề tài giả định sẽ có chi phí bằng 0.

3.1.5. Kết quả ước tính hiệu quả

3.1.5.1. Hiệu quả điều trị bệnh BCMDT giai đoạn mạn sử dụng IM bước 1 và NL

sau khi thất bại IM bước 1

Tương tự ước tính chi phí điều trị, 336 bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn sử

dụng thuốc IM và 104 sử dụng NL do kháng hoặc không dung nạp với IM đang

điều trị ở 02 bệnh viện được khảo sát hiệu quả điều trị bằng bảng câu hỏi EQ5D -

VAS. Dựa trên bộ thang điểm quy đổi CLCS của Việt Nam [103], đề tài ước tính

điểm CLCS trung bình của bệnh nhân BCMDT, đồng thời đánh giá điểm VAS với

kết quả được trình bày ở Bảng 3.14.

Bảng 3. 14. CLCS ngƣời bệnh BCMDT sử dụng IM bƣớc 1 và NL bƣớc 2

Thang điểm CLCS

Mean (SD)

p 0,2837 0,4752

IM (N=336) 0,889 (0,148) 71,8 (16,0) r=0,555 p=0,000 NL (N=104) 0,875 (0,141) 70,5 (16,3) r=0,491 p=0,000 EQ5D VAS Mối tƣơng quan giữa thang đo EQ5D và thang đo VAS

Kết quả từ Bảng 3.14 cho thấy người bệnh sử dụng NL có điểm CLCS trung

bình thấp hơn so với người bệnh BCMDT sử dụng IM (0,875±0,141 so với

0,889±0,148, tương ứng). Tương tự, theo thang VAS, CLCS trung bình của nhóm

bệnh nhân NL thấp hơn 1,3 điểm so với nhóm sử dụng IM (70,5±16,3 so với

71,8±16,0, tương ứng). Tuy nhiên, các sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê.

Để đánh giá kết quả thang đo EQ-5D bằng thang đo VAS, đề tài tiến hành

phân tích mối tương quan giữa 2 thang đo CLCS bằng phương pháp kiểm định

Spearman, đề tài ghi nhận có mối tương quan thuận và mức độ tương quan trung

bình giữa thang đo EQ-5D và VAS của cả 2 nhóm IM và NL (r=0,555 và r=0,491),

các mối tương quan đều có ý nghĩa thống kê (p=0,000).

3.1.5.2. Hiệu quả điều trị ở các trạng thái bệnh còn lại

3.1.5.2.1. Kết quả tổng quan hệ thống

Tổng số có 1.248 tài liệu được nhận diện thông qua tìm kiếm ban đầu. Sau

khi rà soát tài liệu qua tiêu đề và tóm tắt của nghiên cứu, dựa trên tiêu chuẩn lựa

chọn và loại trừ, 12 nghiên cứu được đưa vào tổng hợp cuối cùng. Quá trình tìm

kiếm, lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu được trình bày trong Hình 3.4.

Pubmed/Scopus (n=1.047)

HUP/HMU (n=118)

BTHH (n=70)

Nghiên cứu sau khi loại bỏ trùng lắp (n=1.140)

g n ạ d

n ậ h N

lẻ

t á o s

m ầ T

1105 bài báo được loại trừ vì: -Lâm sàng (n=232) -Lựa chọn điều trị (n=215) -Thuốc khác/phác đồ đơn (n=120) -Quản lý/chương trình (n=58) -Trẻ em (n=83) -Bệnh khác (n=76) -Vấn đề khác (tinh thần, thể chất, dinh dưỡng,...) (n=130) -Dịch tễ/Ảnh hưởng (n=20) -Bảng câu hỏi khác (n=59) -Chi phí/không gồm CLCS (n=75) -Bình luận/báo cáo ca/thư (n=34) -Khác (n=3)

Tổng số nghiên cứu sau khi tầm soát tiêu đề hoặc tóm tắt (n=35)

n ọ h c a ự L

23 bài báo được loại trừ vì: -Không cung cấp chỉ số thỏa dụng (n=6) -Bảng câu hỏi khác (n=14) -Khác (n=3)

m ồ g

Tổng số nghiên cứu sau khi tầm soát toàn văn (n=12)

o a B

CP NL 1st (n=0)

CP HU/AP (n=1)

BP (n=10)

SCT (n=1)

Hình 3. 4. Sơ đồ tìm kiếm và sàng lọc hiệu quả

3.1.5.2.2. Hiệu quả điều trị trạng thái mạn sử dụng NL bước 1

Kết quả tìm kiếm cho thấy, đề tài không ghi nhận được nghiên cứu nào đánh

giá CLCS bệnh nhân BCMDT sử dụng NL đầu tay bằng bộ công cụ EQ-5D hoặc

nghiên cứu tổng quan hệ thống, chỉ ghi nhận được ba nghiên cứu đánh giá CLCS

bằng bộ công cụ chuyên biệt, QLQ-C30) của tác giả Efficace và cộng sự [72] hoặc

của tác giả Uyanik và cộng sự [138] và bảng SF36 của tác giả Lu Yu và cộng sự

[138] cho thấy, mặc dù bệnh nhân BCMDT sử dụng NL đầu tay cho đáp ứng điều trị

[144]. Nghiên cứu của tác giả Lu Yu [144] hoặc nghiên cứu của tác giả Uyanik

tốt hơn so với nhóm bệnh nhân sử dụng IM đầu tay, CLCS không có sự khác biệt có

ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm. Đối chiếu với dữ liệu chỉ số thỏa dụng ở các

nghiên cứu phân tích chi phí –hiệu quả NL so với IM trong điều trị bước 1 BCMDT

đã tổng hợp ở mục tổng quan hệ thống (mục 1.4), các nghiên cứu này cũng giả định

NL có chỉ số thỏa dụng bằng với IM [101], [125], [126]. Tổng hợp kết quả của các

nghiên cứu này, đề tài giả định rằng, bệnh nhân sử dụng NL đầu tay có chỉ số thỏa

dụng tương tự bệnh nhân sử dụng IM đầu tay.

3.1.5.2.3. Hiệu quả điều trị trạng thái mạn điều trị hóa trị và giai đoạn tăng tốc

Chỉ số thỏa dụng bệnh nhân giai đoạn mạn kháng hoặc không dung nạp TKI

sử dụng HU, giai đoạn tăng tốc, kết quả tìm kiếm ghi nhận được nghiên cứu tiến

cứu, đa quốc gia của tác giả Szabo và cộng sự [134] vào năm 2010 thực hiện đánh

giá chỉ số thỏa dụng bệnh nhân BCMDT ở các giai đoạn bệnh phù hợp với mô hình

được lựa chọn đưa vào đề tài.

3.1.5.2.4. Hiệu quả điều trị trạng thái chuyển cấp

Đối với chỉ số thỏa dụng bệnh nhân BCMDT chuyển cấp, đề tài ghi nhận

tổng số có 10 nghiên cứu thỏa tiêu chí lựa chọn và loại trừ, trong đó có 5 nghiên

cứu tổng quan hệ thống. Dựa trên mức ưu tiên theo tiêu chuẩn lựa chọn, các nghiên

cứu tổng quan hệ thống được đưa vào phân tích dữ liệu cho đề tài. Trong 5 nghiên

cứu tổng quan hệ thống [55], [74], [75], [97], [99], kết quả nghiên cứu của tác giả

Anna Forsythe [74] xuất bản năm 2018 được lựa chọn đưa vào đề tài do có sự cập

nhật mới, đầy đủ, và có sự tổng hợp và chuyển đổi sang bộ công cụ EQ-5D[134].

3.1.5.2.5. Hiệu quả điều trị ghép tủy

Kết quả tổng quan tài liệu ghi nhận, có một nghiên cứu tổng quan hệ thống

CLCS bệnh nhân ghép tủy được thực hiện, các nghiên cứu còn lại đánh giá CLCS

chủ yếu bằng bộ công cụ chuyên biệt thay vì bộ công cụ EQ-5D. Trong nghiên cứu

tổng quan hệ thống, ghi nhận được 01 nghiên cứu đánh giá CLCS bệnh nhân ghép

tủy bằng bộ công cụ EQ-5D-5L, tuy nhiên đây là tài liệu xám, được trình bày ở hội

thảo và không có bản toàn văn [60], [93].

Tiến hành xem xét các nghiên cứu đánh giá CLCS bằng bộ công cụ chuyên

biệt cho thấy, CLCS dài hạn bệnh nhân BCMDT ở Canada và Irelan giai đoạn mạn

tính thực hiện ghép tế bào gốc cho thấy không khác biệt so với dân số chung [80],

[96]. Do đó, đối với trạng thái "chữa khỏi" sau ghép tủy trong đề tài, bệnh nhân có

CLCS được xem tương đương với CLCS dân số chung. Tuy nhiên, nhiều nghiên

cứu cho thấy, trong những năm đầu tiên sau ghép tủy, nhiều bệnh nhân sẽ gặp phải

các biến chứng mảnh ghép chống ký chủ (GvHD) hoặc bị nhiễm trùng nghiêm

trọng (do ảnh hưởng của suy tủy và sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch sau đó), từ

đó làm tăng nguy cơ tử vong và ảnh hưởng đến CLCS [118] [95], [139]. Điều này

được chỉ rõ trong nghiên cứu của tác giả Celis và cộng sự [60] ở Tây Ban Nha cho

thấy, GvHD mạn tính có liên quan đến việc giảm CLCS có ý nghĩa thống kê so với

bệnh nhân không có GvHD mạn tính (72% so với 83%; p <0,05). Do đó, chỉ số thỏa

dụng bệnh nhân ghép tủy với khả năng xuất hiện biến chứng GvHD được lựa chọn

đánh giá trong đề tài.

Kết quả các nghiên cứu trong đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân ghép tế

bào gốc tạo máu đồng loài trong các nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy, trong 3 năm

đầu tiên, tỷ lệ bệnh nhân gặp GvHD là 20% [15], [37]. Dựa trên các nghiên cứu

phân tích chi phí- hiệu quả của NL so với IM trong điều trị bước 1 BCMDT tương

tự đã tổng hợp ở mục tổng quan hệ thống (mục 1.4) ở Anh, Áo và Mỹ [118], [125],

[126], bệnh nhân gặp biến chứng và không gặp biến chứng GvHD có CLCS trung

bình so với dân số chung lần lượt là 0,9 (dao động từ 0,75 đến 1) và 0,979 (dao

động từ 0,95 đến 1). Tổng kết lại, sẽ có 20% bệnh nhân sau ghép tủy gặp GvHD có

chỉ số thỏa dụng so với dân số chung là 0,9 và 80% bệnh nhân sau ghép tủy không

gặp GvHD và có chỉ số thỏa dụng so với dân số chung là 0,979.

3.1.5.2.6. Chỉ số thỏa dụng của dân số chung

Chỉ số thỏa dụng của dân số chung được rút ra từ nghiên cứu của tác giả

Nguyễn Hoàng Long và cộng sự xuất bản vào năm 2017 [111]. Do tính tới thời

điểm hiện tại, đây là nghiên cứu duy nhất đánh giá CLCS người Việt Nam sử dụng

bộ công cụ EQ-5D-5L và thực hiện trên cỡ mẫu lớn, cỡ mẫu lên đến 1.571 người.

3.1.5.2.7. Tổng hợp chỉ số thỏa dụng ở các trạng thái bệnh

Kết quả tổng hợp chỉ số thỏa dụng ở các trạng thái bệnh được trình bày trong

Bảng 3.15.

Bảng 3. 15. Chỉ số thỏa dụng các trạng thái bệnh trong mô hình

Trạng thái bệnh Trung bình (SD) Phân phối

0,889 (0,148) 0,73 (0,61) 0,49 (0,70) 0,524 (0,424) 0,524 (0,424)

Mạn sử dụng NL bước 1 Mạn điều trị HU Tăng tốc Chuyển cấp Ghép tủy Hậu ghép tủy

Nguồn dữ liệu [144] [134] [134] [74] [74] [80], [96] [118], [125], [126] [100] Beta

 20% bệnh nhân có GvHD có chỉ số thỏa dụng = 0,9 x chỉ số thỏa dụng dân số chung  80% bệnh nhân không có GvHD có chỉ số thỏa dụng = 0,979 x chỉ số thỏa dụng dân số chung

[111]

Dân số chung 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65+ 0,92 (0,14) 0,92 (0,13) 0,91 (0,14) 0,90 (0,17) 0,88 (0,16) 0,81 (0,25)

Ghi chú: GvHD: biến chứng mảnh ghép chống ký chủ

3.2. Phân tích chi phí-hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT tại

Việt Nam

3.2.1. Phân tích nền

3.2.1.1. Phân tích từ quan điểm xã hội

Sau khi thu thập đầy đủ các tham số cần thiết, đề tài tiến hành chạy mô hình

Markov trên 02 phần mềm gồm: Microsoft Excel và Tree Age Pro, các kết quả được

trình bày trong Bảng 3.16 và Hình 3.5.

Bảng 3. 16. Chi phí và hiệu quả của các phác đồ điều trị

Phác đồ 1 IM -> HU/SCT 2.308.149.696 18,09 127.563.424

Phác đồ 2 IM -> NL -> HU/SCT 2.313.463.909 18,11 127.721.287 276.154.393 Phác đồ 3 NL -> HU/SCT 3.722.707.937 19,28 193.120.253 1.196.246.356 Chi phí (VNĐ) QALY CER ICER so với phác đồ 1

Bảng 3.16 cho thấy, phác đồ sử dụng NL đầu tay (phác đồ 3) cho chi phí cao

gấp 1,6 lần so với phác đồ sử dụng IM đầu tay có hoặc không có bổ sung NL trong

điều trị sau khi bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp IM (phác đồ 1 và 2), nhưng

đồng thời cũng làm gia tăng CLCS lên đến gần 1,2 năm sống có chất lượng.

Hình 3. 5. Mặt phẳng chỉ số CER

Dựa trên kết quả chi phí và hiệu quả trên toàn vòng đời của người bệnh, tiến

hành phân tích chỉ số CER cho thấy cứ mỗi một QALY đạt được, bệnh nhân sử

dụng IM đầu tay có hoặc không có sử dụng NL sau khi kháng hoặc không dung nạp

IM phải chi trả khoảng 130 triệu đồng, thấp hơn khoảng 65 triệu đồng so với nhóm

bệnh nhân sử dụng NL đầu tay. Xây dựng mặt phẳng CER cho thấy (Hình 3.5),

không có phác đồ nào bị thống trị (dominated, chi phí cao hơn - hiệu quả thấp hơn),

do đó, chỉ số ICER được phân tích nhằm tìm ra phác đồ cho hiệu quả kinh tế tối ưu.

Kết quả phân tích chỉ số gia tăng chi phí – hiệu quả cho thấy, so với phác đồ

1, chỉ số ICER của phác đồ 2 và 3 lần lượt có giá trị 276 triệu VNĐ/QALY và 1,2 tỷ

VNĐ/QALY. Điều này cho thấy, cứ mỗi một QALY tăng thêm, bệnh nhân

BCMDT điều trị đầu tay với NL hoặc bổ sung sử dụng NL sau khi thất bại điều trị

với IM bước 1 phải trả thêm lần lượt là 1,2 tỷ VNĐ và 276 triệu VNĐ so với bệnh

nhân điều trị với IM.

Để đánh giá mức độ khả thi của các phác đồ điều trị, các chỉ số ICER sẽ

được so sánh với ngưỡng chi trả. Dựa trên khuyến cáo của WHO, ngưỡng chi trả

được đánh giá bằng 1-3 lần GDP bình quân đầu người [52]. Theo dữ liệu mới nhất

của ngân hàng thế giới năm 2018, GDP bình quân đầu người của Việt Nam tính

theo đồng đô la Mỹ hiện tại là 2.566,6 đô la Mỹ [149], tỷ giá hạch toán giữa đồng

Việt Nam với đôla Mỹ trung bình từ tháng 03/2019 đến tháng 03/2020 là 1 đô la

Mỹ = 23.255,4 VNĐ [148]. Do đó, ngưỡng chi trả của Việt Nam được ước tính là

180 triệu VNĐ. So sánh chỉ số ICER với ngưỡng chi trả cho thấy, các phác đồ sử

dụng NL cho chỉ số ICER vượt ngưỡng chi trả, do đó không đạt chi phí – hiệu quả.

3.2.1.2. Phân tích từ quan điểm cơ quan chi trả

Dựa trên số liệu thu thập được, phân tích chi phí – hiệu quả từ góc nhìn của

cơ quan chi trả cũng được thực hiện với kết quả được trình bày trong Bảng 3.17

Bảng 3. 17. Chi phí và hiệu quả của các phác đồ điều trị

Phác đồ 1 IM -> HU/SCT 1.547.387.740 18,09 85.518.751

Phác đồ 2 IM -> NL -> HU/SCT 1.551.140.446 18,11 85.635.075 195.010.320 Phác đồ 3 NL -> HU/SCT 2.558.919.164 19,28 132.747.216 855.419.555 Chi phí (VNĐ) QALY CER ICER so với phác đồ 1

Tương tự từ phân tích chi phí – hiệu quả dưới góc nhìn của xã hội, phác đồ

sử dụng NL đầu tay (phác đồ 3) cho chi phí cao gấp 1,6 lần so với phác đồ sử dụng

IM đầu tay có hoặc không bổ sung NL sau khi bệnh nhân thất bại với IM bước 1

(phác đồ 1 và 2) trên toàn thời gian sống của người bệnh. Về chỉ số hiệu quả, kết

quả tương tự như phân tích dưới góc nhìn của xã hội, phác đồ NL đầu tay làm gia

tăng CLCS lên 1,2 năm sống có chất lượng so với phác đồ IM.

So với góc nhìn từ xã hội, kết quả phân tích chỉ số ICER từ góc nhìn cơ quan

chi trả cho kết quả thấp hơn với chỉ số ICER phác đồ 3 và phác đồ 2 so với phác đồ

1 lần lượt là 855 triệu VNĐ/QALY và 195 triệu VNĐ/QALY. So sánh với ngưỡng

chi trả cho thấy, dưới góc nhìn của cơ quan chi trả, các phác đồ sử dụng NL cho chỉ

số ICER cao hơn so với ngưỡng chi trả, do đó, không đạt chi phí – hiệu quả.

3.2.2. Phân tích tính bất định

3.2.2.1. Phân tích độ nhạy xác suất

Theo quan điểm xã hội

Kiểm tra tính bất định của kết quả bằng phương pháp phân tích độ nhạy xác

suất với sự thay đổi cùng lúc các giá trị về chi phí và hiệu quả để tạo ra kết quả

ICER mới, kết quả của quá trình tái lặp 1.000 lần được biểu diễn trên Hình 3.6 và

Bảng 3.18.

Bảng 3. 18. Xác suất đạt chi phí – hiệu quả theo các mức ngƣỡng chi trả từ quan điểm xã hội

Ngƣỡng chi trả

Phần trăm đạt chi phí – hiệu quả ICER 3 so với 1 ICER 2 so với 1 8,5% 13,9% 60,4% 86,1% 6,2% 0% 24,9% 0% Dƣới 180 triệu Trên 180 triệu Hiệu quả cao hơn, chi phí thấp hơn Hiệu quả thấp hơn, chi phí cao hơn

ICER phác đồ 2 so với 1

ICER phác đồ 3 so với 1

Hình 3. 6. Biểu đồ Scatter Plot so sánh các phác đồ từ quan điểm xã hội

Kết quả phân tích cho thấy, khi thay đổi đồng thời các tham số về chi phí,

hiệu quả và chiết khấu, 86% các chỉ số ICER của phác đồ 2 so với 1 đều vượt

ngưỡng chi trả là 180 triệu VNĐ, chỉ có 14% dưới ngưỡng chi trả. Tương tự, các

phác đồ điều trị sử dụng NL như điều trị đầu tay cho kết quả chỉ có khoảng 9% các

giá trị ICER có mức dưới ngưỡng chi trả và trên 60% giá trị ICER vượt mức

ngưỡng chi trả. Ngoài ra, kết quả phân tích còn cho thấy có khoảng 6% chỉ số ICER

cho thấy NL vượt trội hơn so với IM khi chỉ định đầu tay cho bệnh nhân BCMDT

(hiệu quả cao hơn, chi phí thấp hơn), nhưng có đến 25% chỉ số ICER cho thấy NL

kém vượt trội (hiệu quả thấp hơn, chi phí cao hơn) so với IM. Các kết quả phân tích

này khẳng định lại kết quả phân tích ICER, so với chỉ định IM đầu tay, sử dụng NL

như chỉ định bước 1 không mang lại hiệu quả kinh tế.

Nhằm có cái nhìn toàn diện về kết quả phân tích chi phí – hiệu quả theo các

mức ngưỡng chi trả khác nhau không giới hạn ngưỡng chi trả theo khuyến cáo của

WHO, phân tích xác suất chi phí – hiệu quả ở các mức ngưỡng khác nhau được thực

hiện và được trình bày trên biểu đồ đường cong chấp nhận chi phí – hiệu quả (Hình

3.7). Kết quả Hình 3.7 cho thấy, ở ngưỡng chi trả 180 triệu, phác đồ điều trị sử dụng

IM đầu tay cho xác suất đạt chi phí – hiệu quả cao nhất, kế đến là phác đồ sử dụng

NL đầu tay. Phác đồ sử dụng NL điều trị bổ sung sau khi bệnh nhân kháng hoặc

không dung nạp IM gần như không đạt chi phí – hiệu quả. Khi ngưỡng chi trả tăng

dần, xác suất đạt chi phí – hiệu quả của phác đồ 1 giảm mạnh trong khi đó phác đồ

2 và 3 tăng dần. Ở ngưỡng chi trả 750 triệu VNĐ, phác đồ 2 đạt chi phí – hiệu quả

cao nhất, trong khi đó phác đồ 1 cho xác suất đạt chi phí – hiệu quả dưới 5%. Từ

ngưỡng chi trả 1,3 tỷ trở lên, phác đồ 3 là phác đồ đạt chi phí – hiệu quả cao nhất.

Như vậy, đối với ngưỡng chi trả của Việt Nam hiện nay theo khuyến cáo của WHO

thì phác đồ sử dụng IM đầu tay cho bệnh nhân BCMDT là phác đồ đạt chi phí –

hiệu quả cao nhất.

Ngƣỡng chi trả = 180 triệu VNĐ

Hình 3. 7. Đƣờng cong chấp nhận chi phí – hiệu quả từ quan điểm xã hội

Theo quan điểm cơ quan chi trả

Tương tự phân tích độ nhạy xác suất từ quan điểm xã hội, việc thực hiện phân

tích độ nhạy xác suất từ quan điểm cơ quan chi trả được thực hiện với kết quả được

trình bày trong Hình 3.8 và Hình 3.9.

ICER phác đồ 3 so với 1

ICER phác đồ 2 so với 1

Hình 3. 8. Biểu đồ Scatter Plot so sánh các phác đồ từ quan điểm cơ quan chi trả

Kết quả phân tích độ nhạy xác suất từ quan điểm cơ quan chi trả cho thấy, có sự

tương đồng khi phân tích với phần trăm chỉ số ICER vượt ngưỡng chi trả giữa các

phác đồ là khoảng 57%. Ngoài ra, kết quả phân tích còn cho thấy có khoảng 5% chỉ

số ICER cho thấy phác đồ 3 đạt hiệu quả kinh tế vượt trội (chi phí thấp hơn, hiệu

quả cao hơn), nhưng có đến 26% chỉ số ICER cho thấy NL kém vượt trội (hiệu quả

thấp hơn, chi phí cao hơn). Các kết quả phân tích này khẳng định lại kết quả phân

tích ICER, so với chỉ định IM đầu tay, sử dụng NL như chỉ định bước 1 không

mang lại hiệu quả kinh tế.

Ngƣỡng chi trả = 180 triệu VNĐ

Hình 3. 9. Đƣờng cong chấp nhận chi phí – hiệu quả từ quan điểm cơ quan chi trả

Tương tự phân tích dưới góc nhìn xã hội, kết quả phân tích dưới góc nhìn cơ

quan chi trả ở ngưỡng chi trả 180 triệu cho thấy phác đồ điều trị sử dụng IM đầu tay

cho xác suất đạt chi phí – hiệu quả cao nhất (95%), kế đến là phác đồ sử dụng NL

đầu tay. Phác đồ sử dụng NL điều trị bổ sung sau khi bệnh nhân kháng hoặc không

dung nạp IM gần như không đạt chi phí – hiệu quả. Khi ngưỡng chi trả tăng dần,

xác suất đạt chi phí – hiệu quả của phác đồ 1 giảm mạnh trong khi đó phác đồ 2 và

3 tăng dần. Ở ngưỡng chi trả 500 triệu VNĐ, phác đồ 2 đạt chi phí – hiệu quả cao

nhất, trong khi đó phác đồ 1 cho xác suất đạt chi phí – hiệu quả dưới 5%. Từ

ngưỡng chi trả 1 tỷ trở lên, phác đồ 3 là phác đồ đạt chi phí – hiệu quả cao nhất.

Như vậy, đối với ngưỡng chi trả của Việt Nam hiện nay theo khuyến cáo của WHO

thì phác đồ sử dụng IM đầu tay cho bệnh nhân BCMDT là phác đồ đạt chi phí –

hiệu quả cao nhất.

3.2.2.2. Phân tích độ nhạy 1 chiều

Để tìm ra các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả kinh tế khi lựa chọn sử dụng

IM hoặc NL như lựa chọn đầu tay cho bệnh nhân BCMDT, kết quả phân tích độ

nhạy 1 chiều được thực hiện. Các yếu tố ảnh hưởng sử dụng trong phân tích độ

nhạy bao gồm các chi phí, chỉ số thỏa dụng ở các trạng thái bệnh, đặc điểm bệnh

nhân bắt đầu chạy mô hình (gồm tuổi và tỷ lệ nam nữ) và tỷ lệ chiết khấu. Trong đó,

chỉ số thỏa dụng, chi phí điều trị, đặc điểm bệnh nhân bắt đầu chạy mô hình sẽ biến

đổi trong khoảng tin cậy 95%; riêng tỷ lệ chiết khấu dao động từ 0-6%. Kết quả

phân tích độ nhạy 1 chiều so sánh từng cặp phác đồ được biểu diễn dưới dạng Biểu

đồ Tornado (Hình 3.10 và Hình 3.11).

Hình 3. 10. Biểu đồ Tornado chỉ số ICER so sánh phác đồ 2 với 1

Hình 3. 11. Biểu đồ Tornado chỉ số ICER so sánh phác đồ 3 với 1

Kết quả phân tích độ nhạy 1 chiều cho thấy, chỉ số ICER so sánh phác đồ 3

với 1 chịu ảnh hưởng lớn thứ nhất bởi chỉ số thỏa dụng của IM đầu tay và NL đầu

tay. Các yếu tố ảnh hưởng kế tiếp là chi phí thuốc IM và NL và tỷ lệ chiết khấu, sự

thay đổi chi phí điều trị trong khoảng 95% so với giá trị trung bình sẽ làm tăng hoặc

giảm chỉ số ICER khoảng 50-100 triệu VNĐ, với tỷ lệ chiết khấu sẽ làm tăng hoặc

giảm chỉ số ICER khoảng 60 triệu VNĐ, trong đó giảm tỷ lệ chiết khấu làm giảm

chỉ số ICER nhiều nhất.

Đối với ICER so sánh phác đồ 2 với 1, chỉ số ICER chịu ảnh hưởng nhiều

nhất bởi chi phí điều trị NL và tỷ lệ chiết khấu. Giả định chi phí điều trị biến đổi

trong khoảng 95% so với giá trị trung bình và tỷ lệ chiết khấu biến đổi từ 0-6% so

với giá trị ban đầu, chỉ số ICER sẽ tăng khoảng 200 triệu VNĐ hoặc giảm khoảng

100 triệu VNĐ. Hai yếu tố ảnh hưởng kế tiếp là chỉ số thỏa dụng của IM đầu tay và

NL đầu tay.

3.2.2.3. Phân tích độ nhạy 2 chiều

Kết quả phân tích độ nhạy 1 chiều khi thay đổi từng giá trị của tham số cho

thấy, chi phí thuốc IM và NL là một trong các yếu tố ảnh hưởng lớn đến tính hiệu

quả kinh tế của phác đồ điều trị NL. Do đó, để tìm ra giải pháp giúp tăng tính hiệu

quả kinh tế bằng cách điều chỉnh hoặc hỗ trợ giá thuốc, phân tích độ nhạy 2 chiều

được thực hiện cho đơn giá thuốc IM và NL với ngưỡng chi trả 180 triệu VNĐ. Kết

quả phân tích độ nhạy 2 chiều được trình bày trong Hình 3.12 và Hình 3.13:

- Để phác đồ sử dụng NL như điều trị đầu tay (phác đồ 3) đạt hiệu quả kinh

tế, giá thuốc NL và IM cần điều chỉnh dao động trong vùng màu vàng. Cụ thể, dưới

góc nhìn của xã hội, để phác đồ 3 đạt hiệu quả kinh tế thì giá NL cần giảm 40% so

với giá hiện tại và giữ nguyên giá thuốc IM, hoặc giá NL giảm 20% và tăng giá

thuốc IM lên 40%. Đối với góc nhìn của cơ quan chi trả, để phác đồ 3 đạt hiệu quả

kinh tế thì cần giảm giá NL 30% so với giá hiện tại và giữ nguyên giá thuốc IM,

hoặc giảm 10% giá NL và tăng giá thuốc IM lên 40%

- Tương tự, để phác đồ sử dụng IM đầu tay và phác đồ có bổ sung NL sau

khi bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp IM (phác đồ 2) đạt hiệu quả kinh tế, giá

thuốc NL và IM cần điều chỉnh dao động trong vùng màu xanh. Cụ thể, dưới góc

nhìn của xã hội, để phác đồ 2 đạt hiệu quả kinh tế trong trường hợp giữ nguyên giá

thuốc IM như giá hiện tại thì giá thuốc NL cần giảm tối thiểu 35%. Đối với góc

nhìn của cơ quan chi trả, để phác đồ 2 đạt hiệu quả kinh tế trong trường hợp giữ

80%

40%

-40%

- 80%

-40%

40%

80%

- 80%

- 8 0

nguyên giá thuốc IM như giá hiện tại thì giá thuốc NL cần phải giảm tối thiểu 10%.

80%

40%

-40%

-80%

-40%

80%

40%

Hình 3. 12. Phân tích độ nhạy 2 chiều từ quan điểm xã hội

Hình 3. 13. Phân tích độ nhạy 2 chiều từ quan điểm cơ quan chi trả

3.2.3. So sánh với các nghiên cứu trên thế giới

Nhằm có cái nhìn toàn diện về kết quả đánh giá hiệu quả kinh tế của đề tài

tại Việt Nam so với các quốc gia trên thế giới, đề tài tiến hành so sánh với các quốc

gia có báo cáo đầu ra bằng QALY, tương đồng với đầu ra của đề tài. Do sự khác

biệt năm thực hiện nghiên cứu và loại tiền tệ giữa các quốc gia, đề tài tiến hành

chuyển đổi chi phí về cùng một đơn vị tiền tệ đôla Mỹ dựa trên tỷ giá hạch toán

giữa đồng Việt Nam với đôla Mỹ [148] và về cùng năm dựa trên chỉ số CPI. Kết

quả chuyển đổi được trình bày trong Hình 3.14.

Chú thích: a: phác đồ NL →dasatinib →ghép tế bào gốc; b: phác đồ NL →ghép tế bào

gốc/HU; c: thời gian chạy mô hình 72 tháng; d: thời gian chạy mô hình 30 năm; e: phác đồ

IM→ NL→ ghép tế bào gốc/HU, 1: quan điểm cơ quan chi trả, 2: quan điểm xã hội.

Hình 3. 14. So sánh ICER giữa các quốc gia

Theo Hình 3.14, nếu không xét đến các bối cảnh điều trị có bổ sung dasatinib

– TKI thế hệ hai nhưng chưa có ở Việt Nam, kết quả phân tích chỉ số ICER chỉ định

NL bước 1 so với IM bước 1 của đề tài chỉ cao hơn nghiên cứu của tác giả Tse và

cộng sự ở Hồng Kông [137], nước ở cùng khu vực châu Á. Tuy nhiên, nếu so sánh

ICER khi chỉ định NL điều trị bổ sung sau khi bệnh nhân thất bại với IM bước 1,

chỉ số ICER của Việt Nam thấp nhất so với các nghiên cứu trên thế giới trừ nghiên

cứu của Midred [107] thực hiện ở Anh với kết quả là NL cho chi phí thấp hơn và

hiệu quả cao hơn so với IM.

Chƣơng 4. BÀN LUẬN

Sự ra đời của NL đã mở ra một bước tiến mới trong điều trị bệnh BCMDT,

nhất là ở những người bệnh đề kháng hoặc không dung nạp với IM. Trên thế giới có

nhiều khuyến cáo sử dụng NL bước 1 thay thế IM cho người bệnh BCMDT dựa

trên những chứng cứ về hiệu quả điều trị và độ an toàn cao trong nhiều nghiên cứu

lâm sàng. Tuy nhiên, giá thành cao của NL cùng với những hạn chế về ngân sách

quốc gia cho y tế trở thành rào cản lớn trong chỉ định thuốc bước 1 và do đó cần

thiết có các bằng chứng kinh tế dược để làm cơ sở khoa học cho việc đưa NL vào

điều trị bước 1 cho người bệnh BCMDT phù hợp với bối cảnh Việt Nam .

Nhằm có cái nhìn toàn diện về hiệu quả kinh tế của thuốc và cung cấp chứng

cứ cho nhà hoạch định chính sách trong việc xây dựng hướng dẫn điều trị phù hợp

với xu thế điều trị hiện nay trên thế giới và đưa ra mức chi trả phù hợp với ngân

sách nhà nước và của người bệnh, đề tài “Nghiên cứu chi phí - hiệu quả của

nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam”

được thực hiện. Kết quả của đề tài còn cung cấp cơ sở giúp cho cán bộ y tế lựa chọn

phương pháp điều trị phù hợp với khả năng chi trả của bệnh nhân, giúp cho bệnh

viện và bệnh nhân trong việc lên kế hoạch điều trị với hiệu quả và chi phí mong đợi

và giúp cho cơ quan quản lý y tế trong việc đề ra các chính sách hợp lý nhằm gia

tăng hiệu quả kinh tế của thuốc và tối thiểu hóa tác động của các yếu tố ảnh hưởng.

4.1. Bàn luận về kết quả thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL

và IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam

Mô hình và các tham số đầu vào mô hình là phần quan trọng trong việc quyết

định kết quả nghiên cứu chi phí – hiệu quả. Do đó, phần này sẽ được bàn luận chi

tiết về cách lựa chọn mô hình, cách thu thập và ước tính các tham số cũng như sẽ

tiến hành so sánh với các nghiên cứu tương tự trên thế giới.

4.1.1. Lựa chọn mô hình và đặc điểm mô hình

Việc lựa chọn mô hình phân tích quyết định theo nguyên lý Markov để phân

tích và thiết lập cấu trúc mô hình tương ứng với các trạng thái diễn tiến bệnh trong

đề tài dựa trên khuyến cáo lựa chọn mô hình đối với bệnh mạn tính cũng như các

khuyến cáo xây dựng mô hình đó là "mô phỏng thuần tập được ưu tiên lựa chọn nếu

vấn đề nghiên cứu có thể được biểu diễn bởi các trạng thái sức khỏe tương ứng với

quá trình diễn tiến bệnh" [133], và dựa trên các hướng dẫn điều trị tại Việt Nam

[12], [26]. Do đó, mô hình phân tích quyết định của đề tài phù hợp trong đánh giá

kinh tế hiệu quả của NL so với IM trong điều trị bước 1 BCMDT và tương đồng với

phần lớn các nghiên cứu tương tự và với các nghiên cứu kinh tế dược trên các thuốc

khác trong điều trị bệnh BCMDT nói chung [124].

Mặc dù việc lựa chọn mô hình Markov cung cấp tính linh hoạt cao, tuy nhiên

mô hình vẫn có những hạn chế lớn trong việc cấu trúc hóa các liệu pháp điều trị

phức tạp [58]. Hạn chế lớn này xuất phát từ đặc điểm không có bộ nhớ và tần số

chuyển không phụ thuộc vào trạng thái trước đó [47], do đó các giả định trong đề tài

được xây dựng nhằm đơn giản hóa chiều dịch chuyển giữa trạng thái bệnh trong mô

hình, hoặc đưa ra các trạng thái bổ sung vào mô hình, hoặc đặt ra các bối cảnh điều

trị khác nhau. Từ đó, làm cho kết quả nghiên cứu bám sát với thực tế điều trị.

Việc xây dựng mô hình được thực hiện cho 3 phác đồ tương ứng với 3

phương án điều trị hiện tại và giả định trong tương lai cho người bệnh BCMDT. So

sánh với các nghiên cứu tương tự trên thế giới, số lượng các phương án điều trị cho

người bệnh trong đề tài ít hơn (nghiên cứu của Rochau thực hiện ở Áo và Mỹ có tới

7 và 18 phương án điều trị [125], [126], nghiên cứu của Pavey ở Anh có 7 phương

án điều trị [118]). Sự khác biệt này là do hiện tại tại Việt Nam chỉ có 2 thuốc điều

trị chính cho người bệnh là IM và NL, trong khi đó các nước khác trên thế giới đã

có thuốc TKI thế hệ mới được chỉ định trong điều trị như dasatinib, bosutinib và

ponatinib. Nhìn chung, các phương án điều trị khác nhau đều so sánh với IM, chuẩn

điều trị đầu tay hiện nay nhằm mục đích xác định hiệu quả kinh tế của các thuốc thế

hệ mới này. Trong tương lai, nếu như Việt Nam có thêm các thuốc điều trị BCMDT

thế hệ mới, việc xây dựng hoàn chỉnh mô hình Markov với khả năng cập nhật giá trị

các tham số đầu vào trong đề tài sẽ cho phép xác định nhanh chóng hiệu quả kinh tế

của các thuốc, giảm thiểu thời gian, cũng như chi phí và nguồn lực để tiến hành một

nghiên cứu mới. Đây cũng là một trong những đóng góp lớn về mặt ý nghĩa thực

tiễn của đề tài.

Chu kỳ Markov 1 tháng được lựa chọn dựa trên hướng dẫn điều trị tại Việt

Nam khi mà người bệnh cần tái khám 1 tháng 1 lần để đánh giá đáp ứng huyết học

và theo dõi đáp ứng di truyền tế bào và đáp ứng sinh học phân tử mỗi 3 tháng. Chu

kỳ này cũng tương đồng với nhiều nghiên cứu tương tự, khi lựa chọn chu kỳ 1 tháng

hoặc 3 tháng. Thời gian chạy mô hình trên toàn vòng đời người bệnh trong đề tài là

cách phân tích thích hợp để mô hình hóa kết quả của các liệu pháp ung thư vì nó có

khả năng bao quát tất cả các khía cạnh liên quan chẳng hạn như chỉ số QALY thu

được từ việc ngăn chặn hoặc trì hoãn tử vong cũng như đánh giá toàn diện về tác

động kinh tế lâu dài của thuốc trong suốt thời gian sống của người bệnh [133], nhất

là khi hầu hết người bệnh BCMDT được chẩn đoán ở giai đoạn mạn, bệnh nhân

phải dùng thuốc suốt đời và thuốc giúp kéo dài thời gian sống trong nhiều năm, và

việc giới hạn thời gian chạy mô hình sẽ hạn chế việc phân tích. Ngoài ra, một trong

những lý do chính để phát triển các mô hình phân tích quyết định là ngoại suy tỷ lệ

sống và tiên lượng dài hạn từ các thử nghiệm lâm sàng ngắn hạn. Do đó, nếu thời

gian phân tích mô hình ngắn có thể không đủ để nắm bắt các kết quả liên quan.

Dọc theo thời gian nghiên cứu, giá trị tiền tệ và hiệu quả có thể thay đổi, do

đó các nghiên cứu đều sử dụng tỷ lệ chiết khấu nhằm đưa các giá trị ở tương lai về

hiện tại. Để đơn giản hóa quá trình tính toán, đề tài sử dụng cùng một tỷ lệ chiết

khấu 3% cho cả chi phí và hiệu quả, đây cũng là tỷ lệ thường được sử dụng cho

phần lớn các nghiên cứu trên thế giới và các nghiên cứu đánh giá hiệu quả kinh tế

trong nước. Tuy nhiên, đề tài cũng tiến hành phân tích ảnh hưởng của việc lựa chọn

tỷ lệ chiết khấu khác nhau lên kết quả bằng phân tích độ nhạy một chiều. Kết quả

cho thấy, tỷ lệ chiết khấu là một trong các yếu tố ảnh hưởng lớn đến kết quả nghiên

cứu. Lý giải điều này có thể là do hiệu quả điều trị của thuốc TKI giúp kéo dài thời

gian sống của người bệnh, và với chi phí điều trị cao thì việc lạm phát của đồng tiền

sẽ ảnh hưởng lớn đến tổng chi phí của người bệnh [118].

4.1.2. Các tham số đầu vào của mô hình

4.1.2.1. Đặc điểm dân số đầu vào

Xây dựng đặc điểm dân số đưa vào mô hình là phần quan trọng vì nó liên

quan đến tuổi bắt đầu điều trị hay tuổi bắt đầu chạy mô hình, cũng như liên quan

đến tỷ lệ nam: nữ trong mô hình, qua đó xác định được xác suất sống còn tự nhiên

theo tuổi và giới ở các chu kỳ tiếp theo. Các đặc điểm này dựa trên kết quả tổng

quan tài liệu của nhiều nghiên cứu lâm sàng tại Việt Nam trên người bệnh BCMDT

giai đoạn mạn; đồng thời, bằng phương pháp phân tích gộp, đề tài đã ước tính được

tuổi tổng hợp và tỷ lệ nam: nữ tổng hợp từ các nghiên cứu tìm được với cỡ mẫu

tổng hợp lên đến 1.205 bệnh nhân.

Việc ứng dụng phương pháp phân tích gộp trong nghiên cứu cho phép gia

tăng lực (power) của nghiên cứu và giảm sai số. Ngoài ra, việc phân tích gộp từ các

dữ liệu Việt Nam cho phép phản ánh được đầy đủ và đại diện cho người bệnh

BCMDT Việt Nam. Có thể nói, đây là một trong những nghiên cứu kinh tế dược

đầu tiên áp dụng phương pháp tiếp cận này trong xác định đặc điểm bệnh nhân đầu

vào thay vì sử dụng tuổi trung bình từ các nghiên cứu lâm sàng pha 3 của quốc gia

khác trên thế giới, qua đó giúp cho các kết quả phân tích phản ánh chính xác thực

trạng đặc điểm bệnh nhân tại Việt Nam.

4.1.2.2. Xác suất chuyển đổi trạng thái

Bằng tổng quan tài liệu, phần lớn các xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh

trong đề tài được ghi nhận và tổng hợp dựa trên các nghiên cứu lâm sàng tại Việt

Nam với cỡ mẫu lớn và thời gian theo dõi dài hạn. Trong đó, nổi bật nhất là nghiên

cứu của tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hòa khi đánh giá hiệu quả điều trị bệnh BCMDT

giai đoạn mạn bằng IM đầu tay trên 432 người bệnh với thời gian theo dõi 10 năm,

hoặc báo cáo kết quả nghiên cứu điều trị ghép tủy của BVTMHHHCM trong hơn

20 năm. Các nghiên cứu lâm sàng còn lại trên người bệnh giai đoạn mạn điều trị NL

sau khi bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp IM bước 1 hoặc nghiên cứu trên

người bệnh bạch cầu cấp cũng được thực hiện trên cỡ mẫu lớn (trên 100 bệnh nhân)

và có thời gian theo dõi lên đến một năm.

Khi so sánh với các nghiên cứu đánh giá hiệu quả kinh tế của NL tương tự

trên thế giới, phần lớn các nghiên cứu đều lựa chọn sử dụng 02 nguồn dữ liệu lâm

sàng tiến cứu pha 3 đa quốc gia là IRIS và ENESTnd, việc sử dụng phần lớn dữ liệu

từ Việt Nam có thể ảnh hưởng lớn đến kết quả của đề tài khi chất lượng và độ tin

cậy của các nghiên cứu lâm sàng tại Việt Nam vẫn còn là vấn đề còn nhiều tranh

cãi. Tuy nhiên, việc sử dụng các nghiên cứu tại Việt Nam là lợi thế và là ưu điểm

của đề tài khi cho thấy một nỗ lực lớn trong chiến lược ''địa phương'' hóa theo

khuyến cáo hiện nay, đồng thời phản ánh đúng thực tế hiệu quả điều trị của thuốc

tại địa phương, đặc biệt khi bệnh BCMDT là bệnh liên quan đến di truyền và hiệu

quả của thuốc có thể thay đổi tùy thuộc vào nhóm quần thể người. Mặt khác, các

nghiên cứu được lựa chọn trong đề tài là các luận án và luận văn từ các Trường Đại

học lớn và uy tín, các tác giả chính trong các nghiên cứu là các nhà lâm sàng đầu

ngành trong điều trị, do đó, có chất lượng và độ tin cậy cao.

Sau khi thất bại điều trị với TKI, bệnh nhân BCMDT hoặc sẽ điều trị hóa trị

với HU hoặc tiến hành ghép tủy. Như vậy, việc ghép tủy là dựa trên sự lựa chọn

điều trị trong thực tế của người bệnh căn cứ trên điều kiện tài chính của mỗi cá nhân

và tính sẵn có của can thiệp. Mặc dù số lượng người bệnh ghép tủy tại Việt Nam

còn hạn chế, việc ước tính xác suất ghép tủy trong đề tài dựa trên kết quả tổng hợp

dữ liệu trong 9 năm ở hai nơi thu thập số liệu là một trong những điểm mạnh nghiên

cứu khi cho phép phản ánh đúng số liệu thực tế tại bối cảnh Việt Nam. Việc ước

tính này tương tự khi so sánh với các nghiên cứu tương tự khác, như khi so với

nghiên cứu thực hiện ở Áo [126], xác suất bệnh nhân ghép tủy là dựa trên số đăng

ký ghép tủy ở Viện Ung Thư và của Đại học Utah; hoặc nghiên cứu thực hiện ở Mỹ

[125], dựa trên tham khảo ý kiến chuyên gia từ số lượng thực tế ghép tủy tại khoa

ghép. Xác suất ghép tủy trong đề tài không có sự phân biệt giữa nhóm bệnh nhân sử

dụng IM hoặc NL và do đó có thể là một trong những hạn chế của nghiên cứu khi

có thể làm giảm bớt tính ưu việt về hiệu quả của NL so với IM trong mô hình phân

tích. Tuy nhiên, khi xem xét xác suất này ở các nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu

quả tương tự [101], [118], [125], [126], xác suất bệnh nhân ghép tủy sau khi thất bại

TKI không có sự phân biệt loại thuốc mà bệnh nhân điều trị trước đó; do đó, hạn

chế này có thể không ảnh hưởng đến kết quả của đề tài.

Dựa trên các nghiên cứu lâm sàng tại Việt Nam, đề tài thực hiện quy đổi xác

suất về chu kì 1 tháng và giả định rằng xác suất này cố định theo thời gian. So với

các nghiên cứu tương tự trên thế giới khi sử dụng xác suất biến đổi theo thời gian ở

giai đoạn mạn điều trị bằng IM hoặc NL đầu tay, việc sử dụng xác suất cố định theo

thời gian trong đề tài có nhược điểm là không phản ảnh đúng thực tế điều trị khi

người bệnh có nguy cơ tiến triển bệnh và tử vong tăng theo thời gian. Tuy nhiên,

các xác suất biến đổi theo thời gian thường xây dựng dựa trên đường cong sống

(survival curve), được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng dài hạn hoặc dựa trên

số liệu thu thập của tác giả nghiên cứu. Việc tiếp cận số liệu thu thập thường không

khả thi vì ít tác giả nào báo cáo chi tiết hoặc chia sẻ các số liệu nghiên cứu của mình

nếu như không có lý do hoặc lợi ích thỏa đáng. Đối với đường cong sống, tùy thuộc

vào mục tiêu nghiên cứu lâm sàng mà tác giả sẽ xây dựng những đường cong sống

khác nhau, mà đôi khi không đáp ứng được mục tiêu của nghiên cứu đánh giá hiệu

quả kinh tế. Ngoài ra, việc xây dựng dựa trên đường cong sống đòi hỏi kỹ thuật

trích xuất dữ liệu và xử lý phức tạp, cũng như việc lựa chọn hàm phân phối không

phù hợp có thể ảnh hưởng đến lớn đến kết quả. Do đó, để đơn giản hóa, xác suất cố

định theo thời gian vẫn thường được sử dụng nhiều trong các nghiên cứu.

4.1.2.3. Chi phí điều trị từng trạng thái bệnh

Dữ liệu thực chứng (Real-world data) được khuyến cáo sử dụng và là trọng

tâm trong các nghiên cứu kinh tế y tế hoặc quá trình lựa chọn thuốc vào danh mục

bảo hiểm [56], [68]. Do đó, các chi phí trực tiếp y tế trong nghiên cứu được lấy trên

từng người bệnh từ bảng kê khai chi phí khám chữa bệnh ngoại trú và nội trú là một

thế mạnh lớn của đề tài vì đây là những dữ liệu thực chứng cung cấp thông tin chính

xác về gánh nặng kinh tế thực tế khi điều trị bệnh trong thực hành lâm sàng. Các chi

phí điều trị này bao gồm chi phí được Quỹ BHYT chi trả, bệnh nhân đồng chi trả và

cả chi phí bệnh nhân phải tự trả; do đó sẽ phản ánh đầy đủ và bao quát về gánh nặng

điều trị bệnh và giúp cho đề tài có khả năng phân tích được các kết quả từ nhiều góc

nhìn khác nhau. Cụ thể, chi phí điều trị bệnh nhân BCMDT đã được thực hiện trước

đó bởi tác giả Nguyễn Thị Hạnh Thư [38] vào năm 2016 ở BVTMHHHCM khi

phân tích chi phí dưới góc nhìn của người bệnh. Kết quả ước tính chi phí điều trị 1

năm của tác giả dựa trên xây dựng mô hình cây quyết định, mô phỏng quá trình giả

định từ lúc bệnh nhân được chẩn đoán điều trị hỗ trợ bằng HU đến khi bệnh nhân

kháng thuốc sử dụng liều cao IM hoặc NL. Như vậy, nghiên cứu của tác giả chỉ

khảo sát tần suất sử dụng dịch vụ y tế và đơn giá thuốc/dịch vụ y tế của bệnh viện

năm 2016, chưa dựa trên dữ liệu thực của bệnh nhân khi mà dữ liệu này đang được

khuyến cáo sử dụng trong các nghiên cứu kinh tế dược và do đó đôi khi không phản

ánh đúng và đầy đủ thực tế điều trị của người bệnh. Mặt khác, nghiên cứu của tác

giả không có phân nhóm thuốc điều trị khi ước tính, cũng như mô hình mô phỏng

chỉ dừng ở một năm mà không đánh giá trạng thái bệnh nhân ổn định sau điều trị;

do đó, không thể xác định được chi phí bệnh nhân BCMDT sử dụng IM hoặc NL

chi trả cho điều trị.

Qua thu thập số liệu người bệnh BCMDT giai đoạn mạn sử dụng thuốc IM

và người bệnh BCMDT kháng hoặc không dung nạp IM sử dụng thuốc NL, bệnh

nhân có độ tuổi trung bình là khoảng 47, thấp hơn so với tuổi trung bình mắc bệnh ở

các nước châu Âu và Mỹ; nhưng tương đồng với với các nghiên cứu khác ở Châu Á

[49] cũng như các nghiên cứu ở Việt Nam [2], [27], [36]. Kết quả tương tự cũng

được ghi nhận cho tỷ lệ nam: nữ, với tỷ lệ nam mắc bệnh cao hơn so với nữ giới [2],

[27], [36], [42], [48]. Sự khác biệt về tỷ lệ mắc BCMDT theo giới đã được ghi nhận

từ sớm trong nhiều nghiên cứu, không chỉ riêng bệnh BCMDT mà trong các bệnh

ung thư khác với phần lớn tỷ lệ mắc bệnh của nam cao hơn nữ giới và tiên lượng

sống/thời gian sống thêm trung bình của nam thấp hơn so với nữ giới [53]. Điều này

ngụ ý rằng, mặc dù nam giới có ít các nguy cơ xấu hơn so với nữ giới nhưng lại có

khả năng sống sót thấp hơn, do đó cần được lưu ý trong quá trình điều trị [53]. Các

đặc điểm xã hội học khác có liên quan gồm trình độ học vấn, nơi ở và nghề nghiệp

cũng được khảo sát trong nghiên cứu này. Kết quả cho thấy đa số bệnh nhân có

trình độ học vấn từ trung học phổ thông trở xuống (trên 70%), sống ở tỉnh thành

khác (trên 70%) và có khoảng 30% thuộc nhóm nghề nghiệp có thu nhập thấp (nông

dân, nội trợ, thất nghiệp/không thể làm việc). Kết quả này tương đồng với nghiên

cứu dịch tễ học người bệnh BCMDT tại Indonesia (68% từ trung học phổ thông trở

xuống, 27% thuộc nhóm nghề nghiệp có thu nhập thấp) [123] và Brazil (76% từ

trung học phổ thông trở xuống, 28% có thu nhập thấp và phần lớn bệnh nhân sống

xa Bệnh viện) [122]. Như vậy, dựa trên thu nhập của người bệnh, khi chương trình

viện trợ thuốc kết thúc có thể dự đoán có ít nhất 30% bệnh nhân sẽ ngừng điều trị

hoặc chuyển qua điều trị HU với hiệu quả điều trị thấp và tác dụng phụ cao. Ngoài

ra, trong nghiên cứu ở Brazil còn ghi nhận, trình độ học vấn là yếu tố nhân khẩu học

có ảnh hưởng lớn đến hiệu quả điều trị của thuốc và tỷ lệ tử vong của người bệnh

[122]. Điều này được tác giả lý giải là giáo dục cao hơn giúp người bệnh hiểu rõ

hơn về bản chất bệnh, kiên trì và có động lực để tuân thủ các phương pháp điều trị

lâu dài, thường xuyên và đến tái khám đúng hẹn [122]. Qua đó, có thể dự đoán rằng

tỷ lệ bệnh nhân sẽ ngừng điều trị hoặc chuyển qua điều trị HU sẽ còn cao hơn. Điều

này có thể không những làm gia tăng gánh nặng bệnh tật mà còn gia tăng gánh nặng

kinh tế cho gia đình và xã hội, khi mà bệnh nhân có thể tiến triển sang giai đoạn

nặng hơn với chi phí điều trị cao hơn.

So với nghiên cứu của tác giả Lưu Thị Phương Anh [2] thực hiện năm 2019

ước tính chi phí điều trị bệnh nhân BCMDT sử dụng TKI, kết quả ước tính chi phí

của đề tài thấp hơn khoảng 3 lần. Điều này được lý giải là do sự thay đổi giá thuốc

IM và NL sau Hội nghị Tổng kết Chương trình viện trợ thuốc GIPAP/VPAP và

triển khai giải pháp sau khi chương trình viện trợ kết thúc vào tháng 02/2020 (giá

thuốc IM giảm từ 404.250 VNĐ xuống còn 116.000 VNĐ, giảm 3,5 lần và giá

thuốc NL giảm từ 707.435 VNĐ xuống còn 241.000 VNĐ, giảm 2,9 lần) [10].

Mặc dù giá thành thuốc IM và NL giảm đáng kể và được Quỹ BHYT thanh

toán 80% thay vì 50% theo Thông tư số 01/2020/TT-BYT [6], chi phí điều trị vẫn là

một gánh nặng kinh tế lớn không những đối với bệnh nhân BCMDT không tham gia

bảo hiểm y tế và kể cả bệnh nhân có BHYT có tỷ lệ thanh toán BHYT thấp. Trong

trường hợp giả định bệnh nhân BCMDT có mức thanh toán BHYT 80%, tổng chi

phí 1 lần điều trị của bệnh nhân BCMDT sử dụng TKI khoảng 3,5 – 5,9 triệu VNĐ.

Chi phí này cao hơn so với thu nhập bình quân đầu người 1 tháng năm 2018 (3,8

triệu VNĐ hoặc 3,9 triệu VNĐ sau khi quy đổi về năm 2019 dựa trên chỉ số CPI) và

cao hơn nhiều lần so với chi tiêu y tế bình quân một người có khám chữa bệnh

ngoại trú trong 1 tháng năm 2016 (98.242 VNĐ hoặc 108.238 VNĐ sau khi quy đổi

về năm 2019 dựa trên chỉ số CPI) [41].

Chi phí thuốc cao và mức thanh toán BHYT cho thuốc còn thấp là những rào

cản lớn làm cho bệnh nhân không muốn tham gia điều trị, giảm tuân thủ điều trị từ

đó dẫn đến hậu quả nghiêm trọng, gây lãng phí thuốc và tốn kém cho bệnh nhân bao

gồm kháng thuốc, bệnh tiến triển, cần phải ghép tế bào gốc và có khả năng tử vong

[67], [69], [71]. Điển hình như trong các nghiên cứu thực hiện ở Mỹ như của tác giả

Dusetzina SB và cộng sự (2014) [69] cho thấy việc bệnh nhân phải đồng chi trả với

hạn mức cao làm giảm 42% khả năng tuân thủ điều trị so với bệnh nhân có hạn mức

đồng chi trả thấp; hoặc trong nghiên cứu của tác giả Doshi JA và cộng sự (2016)

[67] cho thấy nhóm bệnh nhân không thuộc đối tượng hỗ trợ chi trả phải chịu mức

đồng chi trả từ 25% đến 33% cho thuốc TKI trong giai đoạn đầu và điều này làm

cho bệnh nhân không muốn tham gia điều trị, từ đó làm giảm khả năng nhận lợi ích

từ bảo hiểm ở các giai đoạn sau và giảm hiệu quả điều trị bệnh. Chính vì vậy, ở các

nước đang phát triển như Việt Nam, việc đa dạng hóa hình thức chi trả bên cạnh

việc chi trả từ nguồn BHYT hoặc tăng mức thanh toán BHYT cho người bệnh, việc

duy trì chương trình viện trợ thuốc hoặc tiến hành đàm phán giảm giá thuốc là cần

thiết và nhân đạo. Ngoài ra, nhiều bằng chứng mạnh mẽ cho thấy BHYT quốc gia

được bổ sung bởi BHYT tư nhân thành công trong việc bù đắp các khoản thanh

toán lớn cho người bệnh [51].

Dựa trên kết quả tổng quan hệ thống cho thấy, có 2/10 nghiên cứu tương tự

trên thế giới ước tính chi phí gián tiếp và trực tiếp ngoài y tế mà trong một số

trường hợp, chi phí này có thể chiếm tỷ trọng cao, gây gánh nặng kinh tế lớn cho

người bệnh. Kết quả phân tích đặc điểm người bệnh BCMDT giai đoạn mạn sử

dụng TKI của đề tài cho thấy, trên 80% bệnh nhân sống ở tỉnh thành khác đến điều

trị bệnh và có đến 20% bệnh nhân có người thân đi cùng khi tái khám, do đó việc

ước tính các chi phí này trong đề tài là thiết thực và quan trọng, giúp cho nhà quản

lý có cái nhìn rõ nét và bao quát hơn gánh nặng kinh tế không chỉ riêng điều trị

bệnh mà những chi phí khác của bệnh nhân và gia đình. So sánh với các nghiên cứu

phân tích chi phí điều trị bệnh BCMDT giai đoạn mạn có ước tính chi phí gián tiếp

và trực tiếp ngoài y tế cho thấy, kết quả ước tính của đề tài thấp hơn nghiên cứu ở

Thái Lan [98] khoảng 2 lần và thấp hơn rất nhiều lần so với nghiên cứu thực hiện ở

Thụy Sĩ [77]. Sự khác biệt này có thể được giải thích bởi sự khác nhau trong cấu

phần ước tính và sự khác biệt về đơn giá và mức thu nhập; cụ thể nghiên cứu tại

Thái Lan có bao gồm ước tính chi phí gián tiếp do mất năng suất lao động của bệnh

nhân, nhưng không ước tính chi phí gián tiếp của người đi cùng và người làm hộ

công việc, nghiên cứu ở Thuỵ Sĩ có ước tính chi phí chi tiêu công cộng (public

consumption cost) và Thụy Sĩ có thu nhập bình quân đầu người cao gấp 10,5 lần

của Việt Nam. Qua đó cho thấy, việc ước tính chi phí cần phải được tiến hành riêng

rẽ ở từng quốc gia vì như vậy mới phản ánh chân thực gánh nặng kinh tế bệnh ở

từng nước. Phân tích cấu phần chi phí cho thấy, nếu xét tổng chi phí điều trị của

bệnh nhân, chi phí trực tiếp ngoài y tế và gián tiếp chiếm tỷ trọng rất nhỏ (khoảng

5%), tuy nhiên nếu nhìn ở một khía cạnh khác, khi không xét chi phí thuốc TKI

trong tổng chi phí điều trị, chi phí trực tiếp ngoài y tế và gián tiếp chiếm tỷ trọng lên

đến 35-40% trong tổng chi phí điều trị. Những chi phí này chủ yếu là chi phí đi lại

và ăn uống khi phải chờ đợi kết quả của người bệnh và sẽ là một rào cản lớn khi nó

có thể vượt quá khả năng chi trả của nhiều người do phần lớn bệnh nhân là ở tỉnh

thành khác và có thu nhập thấp. Chính vì vậy, việc phát triển các chương trình hỗ

trợ chi phí ngoài y tế hoặc xây dựng chính sách phân bổ cấp phát thuốc đến các

bệnh viện chuyên khoa hoặc đa khoa tỉnh cho bệnh nhân ngoại trú khi đã đạt trạng

thái bệnh ổn định nhằm giảm chi phí đi lại và thời gian chờ đợi là cần thiết để người

bệnh có thể duy trì điều trị và đạt được thành công trong điều trị [117].

Các tác dụng phụ của thuốc TKI là vấn đề cần đáng lưu ý. Các tác dụng phụ

phổ biến nhất bao gồm các độc tính về huyết học (giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu

trung tính) và các độc tính không phải huyết học (phù, tăng cân, đau mỏi cơ xương

khớp rối loạn tiêu hóa) [19], [23]. Mỗi bệnh nhân chịu ảnh hưởng bởi các tác dụng

phụ của thuốc TKI theo mức độ khác nhau, đa số ở mức độ có thể chấp nhận được

và gần 95% các tác dụng phụ của thuốc xảy ra trong năm đầu tiên và tăng không

quá 5% trong năm thứ hai [23], [127]. Mặc dù đề tài không ước tính riêng chi phí

điều trị cho từng loại tác dụng phụ trong tổng chi phí điều trị, tuy nhiên theo các

chuyên gia lâm sàng cũng như các nghiên cứu trước đó, các chi phí này chiếm tỷ

trọng rất nhỏ so với tổng chi phí điều trị và do đó không ảnh hưởng đến kết luận của

đề tài [101].

Ngoài chi phí điều trị bệnh nhân giai đoạn mạn, chi phí điều trị ghép tủy và

chi phí điều trị bạch cầu cấp được ước tính đầy đủ và chi tiết trong đề tài. Mặc dù

kết quả ước tính của luận án chưa có sự phân biệt chi phí điều trị ghép tủy do

nguyên nhân bệnh BCMDT hoặc chi phí điều trị bệnh BCMDT chuyển cấp, cũng

như chưa xem xét ảnh hưởng bệnh kèm đến tổng chi phí điều trị bởi vì : (1) những

khó khăn trong việc thu thập số liệu khi mà số lượng bệnh nhân tiến hành ghép tủy

rất ít do chi phí ghép tủy cao và do dó tỷ lệ bệnh nhân BCMDT tiến hành ghép tủy

càng cực kỳ thấp; điều này tương tự đối với bệnh nhân BCMDT chuyển cấp khi mà

phần lớn bệnh nhân BCMDT ở giai đoạn mạn và khi bệnh nhân đã chuyển cấp thì

tiên lượng sống của bệnh nhân rất ngắn; (2) theo ý kiến của các chuyên gia lâm

sàng, việc điều trị ghép tủy hoặc điều trị chuyển cấp ở bệnh nhân BCMDT được

thực hiện tương tự như ở các nhóm bệnh khác, điểm khác biệt duy nhất đó chính là

hiệu quả điều trị của nhóm bệnh nhân chuyển cấp từ BCMDT thấp hơn so với nhóm

bệnh nhân còn lại. Do đó, việc ước tính chi phí điều trị ghép tủy trên tất cả các

nhóm bệnh và ước tính chi phí điều trị bạch cầu cấp thay vì bệnh nhân BCMDT

chuyển cấp của đề tài sẽ không có sự khác biệt lớn; mặt khác, việc thực hiện phân

tích độ nhạy một chiều và phân tích độ nhạy xác suất được thực hiện ở các phần sau

đó đã củng cố tính tin cậy của kết quả nghiên cứu. Nhìn chung, đây là nghiên cứu

kinh tế dược đầu tiên đánh giá chi phí điều trị ở 2 nhóm bệnh nhân này và đây có

thể là nguồn tham khảo cho các nghiên cứu đánh giá hiệu quả kinh tế khác có sử

dụng mô hình bao gồm trạng thái bệnh ghép tủy hoặc bạch cầu cấp.

Mặc dù chi phí dịch vụ y tế được được lấy từ bảng kê khai chi phí khám

chữa bệnh ngoại trú và nội trú của từng bệnh nhân, tuy nhiên, các chi phí này chỉ

bao gồm 5/7 cấu phần của một chi phí đầy đủ, 2 cấu phần còn lại (chi phí khấu hao

nhà cửa và chi phí đào tạo - nghiên cứu khoa học) sẽ được tính đúng và đủ theo lộ

trình [16], [33]. Như vậy, kết quả chi phí điều trị trong luận án đang phản ánh thấp

hơn chi phí thực tế, hay có thể nói kết quả phân tích chi phí – hiệu quả của đề tài

thấp hơn so với thực tế. Tuy nhiên, đối với người bệnh giai đoạn mạn sử dụng TKI,

chi phí thuốc điều trị chiếm tỷ trọng lên đến 95% trong tổng chi phí trực tiếp y tế,

do đó kết quả sẽ không chịu ảnh hưởng quá lớn kể cả khi giá dịch vụ y tế thay đổi.

Ngoài ra, bằng việc phân tích độ nhạy một chiều một lần nữa cho thấy, kể cả khi

biến đổi chi phí dịch vụ y tế trong khoảng dao dộng của giá trị, chỉ số ICER không

chịu ảnh hưởng nhiều bởi sự biến đổi của chi phí này.

Mặc dù bệnh BCMDT không phải là bệnh phổ biến cũng như số lượng bệnh

nhân thực hiện ghép tủy và bệnh nhân bạch cầu cấp điều trị hóa chất còn hạn chế,

cỡ mẫu nghiên cứu vẫn là một trong những điểm mạnh và thể hiện quy mô của đề

tài cần được nói đến, với tổng số 440 bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn sử dụng

thuốc TKI, 96 bệnh nhân ghép tủy và 145 bệnh nhân bạch cầu cấp được thu thập tại

hai bệnh viện đầu ngành ở miền Bắc và miền Nam trong điều trị các bệnh về máu

và ghép tủy với số lượng bệnh nhân lớn. Mặt khác, việc lấy số liệu bằng phương

pháp lấy mẫu ngẫu nhiên ở hai bệnh viện này cho thấy kết quả nghiên cứu của đề tài

mang tính đại diện cao cho quần thể bệnh nhân nghiên cứu tại Việt Nam. Mặc dù có

sự khác biệt về cỡ mẫu nghiên cứu giữa các nhóm trạng thái bệnh và điều này có

thể gây khó hiểu hoặc không đồng thuận cho các nhà nghiên cứu lâm sàng khi mà

cỡ mẫu trong các nghiên cứu RCT hoặc các nghiên cứu can thiệp cần thiết có sự

đồng nhất giữa các nhóm bệnh. Tuy nhiên, đặc thù của nghiên cứu kinh tế dược là

xây dựng mô hình mô phỏng các trạng thái bệnh khác nhau và các trạng thái bệnh

trong mô hình là tách biệt; chính vì vậy, sẽ tùy thuộc vào đặc điểm dịch tễ học trạng

thái bệnh đó mà có cỡ mẫu tương ứng.

Một trong những điểm mạnh khác và thể hiện sự chi tiết của đề tài là phân

tích chi phí dưới quan điểm của cả cơ quan chi trả và quan điểm xã hội. Như vậy,

kết quả của đề tài không những cho cái nhìn toàn diện và bao quát về gánh nặng

kinh tế của bệnh mà còn cung cấp bằng chứng và dữ liệu cho cơ quan chi trả và nhà

hoạch định chính sách trong việc xây dựng và ban hành các chính sách điều trị và

chính sách chi trả liên quan đến thuốc.

4.1.2.4. Hiệu quả từng trạng thái bệnh

Đối với các liệu pháp điều trị ung thư, QALY là một chỉ số đánh giá hiệu quả

quan trọng vì nó không chỉ đánh giá trên việc kéo dài tuổi thọ của người bệnh mà

còn xem xét đến CLCS của những năm tăng thêm đó. Khi nhiều bệnh nhân được

điều trị bằng thuốc TKI đồng nghĩa với việc cuộc sống của người bệnh dự kiến sẽ

kéo dài hơn, chất lượng đạt được của những năm sống tăng thêm sẽ đóng vai trò

trung tâm trong việc đánh giá hiệu quả điều trị các liệu pháp [124]. Do đó, chỉ số

QALY được lựa chọn làm kết quả đầu ra cho đề tài là một lợi thế, bởi vì chỉ số này

giúp nghiên cứu xác định được các kết quả tương tự có được lặp lại, giảm tính thiên

vị và sai số cho nghiên cứu [127].

Trong các chỉ số thỏa dụng ở các trạng thái bệnh, tổng cộng có 3/9 chỉ số

thỏa dụng được ghi nhận từ người Việt Nam, trong đó có 2 chỉ số thỏa dụng quan

trọng là chỉ số thỏa dụng của bệnh nhân BCMDT sử dụng IM và NL đã được thu

thập và phân tích trong đề tài.

CLCS bệnh nhân BCMDT đã được thực hiện trước đó bởi tác giả Tran TA

[136] vào năm 2016. Mặc dù có sự giống nhau về mục tiêu nghiên cứu, nghiên cứu

của tác giả Tran TA sử dụng bộ câu hỏi chuyên biệt EORTC-QLQ C30 thay vì bộ

công cụ EQ-5D-5L như của đề tài. So sánh giữa 2 bộ công cụ, thì bộ công cụ EQ-

5D-5L có ưu điểm hơn trong các nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả vì: (1)

bảng câu hỏi có phiên bản Tiếng Việt đã được đánh giá về tính chính xác và tin cậy,

số lượng câu hỏi ngắn (5 câu hỏi) và khá đơn giản do đó thuận tiện khi phỏng vấn;

(2) bộ câu hỏi sau thu thập có thể chuyển đổi dễ dàng sang chỉ số thỏa dụng dựa

trên thang điểm quy đổi CLCS, do đó thường được sử dụng trong các nghiên cứu

phân tích kinh tế dược trong khi đó công cụ EORTC-QLQ C30 chưa làm được điều

này [106]; (3) bộ thang điểm quy đổi CLCS cho bảng câu hỏi EQ-5D-5L hiện tại đã

được xây dựng riêng cho người Việt Nam vào năm 2017-2018 dưới sự giám sát của

các chuyên gia quốc tế [103]; do đó là lợi thế lớn trong nghiên cứu khi phản ánh

thực tế hiệu quả điều trị tại địa phương cũng như có thể so sánh với các nghiên cứu

khác trên thế giới; nhất là khi bệnh BCMDT là bệnh liên quan đến di truyền và hiệu

quả điều trị của thuốc TKI có thể thay đổi tùy thuộc vào đặc điểm quần thể người

khác nhau. Ngoài ra, nghiên cứu của tác giả Tran TA [136] không có sự phân loại

CLCS theo các nhóm (bệnh nhân mới hoặc kháng thuốc; thuốc IM, NL hoặc điều trị

hóa chất). Bên cạnh đó, kết quả của đề tài thực hiện khảo sát ở 2 bệnh viện đầu

ngành trong điều trị với cỡ mẫu lên đến 460 người bệnh so với chỉ khảo sát ở một

Bệnh viện như trong nghiên cứu của tác giả Tran TA [136], qua đó có thể giúp phản

ánh đầy đủ và đại diện CLCS của người bệnh BCMDT.

Kết quả ước tính chỉ số thỏa dụng bệnh nhân BCMDT sử dụng TKI của đề

tài so với kết quả của các nghiên cứu khác trên thế giới có sự tương đồng. Cụ thể,

nghiên cứu đánh giá CLCS bằng công cụ EQ-5D trên bệnh nhân BCMDT sử dụng

IM của tác giả O'Brien và cộng sự cho điểm CLCS sau 3, 6, 9, 12 tháng điều trị dao

động từ 0,840-0,855 [115] hoặc của tác giả Teng-Chou Chen và cộng sự cho điểm

CLCS trung bình 0,80 ± 0,08 [61]. So với kết quả nghiên cứu trên bệnh mạn tính

khác, đánh giá CLCS của đề tài cho kết quả tương tự; cụ thể, điểm CLCS của bệnh

suy giảm miễn dịch mắc phải dao động từ 0,78-0,95, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

dao động từ 0,43-0,62 và bệnh ung thư vú là 0,72-0,81 [65].

So sánh CLCS bệnh nhân sử dụng NL và IM cho thấy, bệnh nhân sử dụng

NL có CLCS thấp hơn so với nhóm IM (0,875 so với 0,889), tuy nhiên sự khác biệt

giữa hai nhóm là không có ý nghĩa thống kê (p=0,2837) kể cả khi NL chỉ được sử

dụng sau khi bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp IM. Qua đó gợi ý cho việc sử

dụng sớm NL sẽ mang lại hiệu quả lớn cho người bệnh [128]. Tuy nhiên, điều này

cần phải được kiểm chứng lại trên lâm sàng.

Việc không có chỉ số thỏa dụng NL bước 1 của bệnh nhân BCMDT và giả

định chỉ số thỏa dụng này bằng với bệnh nhân sử dụng thuốc IM bước 1 là một

nhược điểm lớn của nghiên cứu vì điều này có thể dẫn đến tổng hiệu quả trên toàn

thời gian sống của người bệnh có thể thấp hơn, hay nói một cách khác có thể dẫn

đến chỉ số ICER cao hơn so với thực tế và điều này có thể gây ra sai lệch kết luận

nghiên cứu. Mặc dù giả định này được đặt ra dựa trên các nghiên cứu đánh giá

CLCS trên thế giới cũng như các nghiên cứu tương tự khi phân tích chi phí – hiệu

quả của NL trong điều bước 1 BCMDT, việc xây dựng hướng dẫn điều trị cho phép

sử dụng thuốc NL trong điều trị bước 1 cho bệnh nhân BCMDT là cần thiết giúp

cập nhật được kết quả của đề tài, mở ra nhiều hướng nghiên cứu trong tương lai và

cung cấp nhiều lựa chọn điều trị.

Đối với các chỉ số thỏa dụng ở các trạng thái bệnh còn lại, bằng phương pháp

tổng quan hệ thống dựa trên hướng dẫn của Cochrane và được thực hiện mới vào

tháng 03/2020 với tiêu chí ưu tiên lựa chọn các nghiên cứu tổng quan hệ thống được

cập nhật mới nhất hoặc các nghiên cứu thực hiện ở châu Á trên cỡ mẫu lớn và quy

mô đa quốc gia, các chỉ số thỏa dụng trong đề tài được lựa chọn từ tổng số 1.248 bài

báo trên thế giới là phù hợp, đáp ứng các hướng dẫn đánh giá kinh tế trên thế giới

và có tính tin cậy cao. Tuy nhiên, vẫn cần thiết thực hiện bổ sung các nghiên cứu

ước tính chỉ số thỏa dụng các trạng thái bệnh này trên bệnh nhân người Việt Nam

nhằm phản ánh tốt nhất CLCS của người bệnh tại địa phương.

4.2. Bàn luận về kết quả phân tích chi phí – hiệu quả của NL so với IM trong

điều trị BCMDT tại Việt Nam

4.2.1. Kết quả phân tích nền

Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu đánh giá ngưỡng chi trả do đó đề tài lựa

chọn ngưỡng chi trả 1-3 GDP bình quân đầu người dựa trên khuyến cáo của WHO

là phù hợp và được chấp nhận trong các nghiên cứu kinh tế dược trên thế giới [52].

Kết quả so sánh chỉ số ICER từ quan điểm của cơ quan chi trả (ICER=855 triệu

VNĐ/QALY) và cả quan điểm xã hội (ICER=1,19 tỷ VNĐ/QALY) với ngưỡng chi

trả (khoảng 180 triệu VNĐ) đều đi đến cùng kết luận, chỉ định NL bước 1 trong

điều trị cho bệnh nhân BCMDT không đạt chi phí – hiệu quả so với IM. Mặc dù,

kết quả phân tích hiệu quả của nghiên cứu tương đồng với các nghiên cứu lâm sàng

khi cho thấy thuốc NL có hiệu quả điều trị cao hơn so với IM (NL làm tăng 1,2 năm

sống có chất lượng cho người bệnh) nhưng có thể với giả định chỉ số thỏa dụng

người bệnh sử dụng NL bước 1 bằng với IM bước 1 đã phần nào hạn chế hiệu quả

của NL bước 1 và dẫn đến phác đồ NL được ghi nhận không đạt chi phí – hiệu quả.

So với các nghiên cứu tương tự trên thế giới, kết quả phân tích hiệu quả kinh

tế của NL trong điều trị bước 1 ngược lại so với các nghiên cứu được thực hiện ở

châu Âu và Mỹ khi NL đạt chi phí – hiệu quả hơn so với IM; tuy nhiên, tương đồng

với các nghiên cứu tương tự được thực hiện ở châu Á như nghiên cứu của Shin M ở

Hàn Quốc [131] và Li N ở Trung Quốc [101] khi kết luận rằng NL không đạt chi

phí - hiệu quả so với IM trong điều trị bước 1 BCMDT. Mặc dù có nhiều sự tương

đồng về trạng thái bệnh trong mô hình Markov và các bối cảnh điều trị được xây

dựng, sự khác biệt về kết luận so với các nước châu Âu và Mỹ có thể do sự khác

biệt về các giá trị tham số trong mô hình xây dựng gồm sự khác biệt xác suất

chuyển đổi trạng thái bệnh, chi phí thành phần và chỉ số thỏa dụng khi phần lớn các

nghiên cứu trên thế giới ước tính xác suất chuyển đổi trạng thái dựa trên nghiên cứu

quốc tế và lựa chọn xác suất biến đổi theo thời gian thay vì xác suất cố định như

trong đề tài, không sử dụng chỉ số thỏa dụng địa phương và đứng trên góc độ quan

điểm cơ quan y tế nên không bao gồm chi phí ngoài y tế và gián tiếp. Ngoài ra sự

khác biệt đơn giá thuốc, đơn giá dịch vụ y tế ở từng quốc gia, năm tiến hành nghiên

cứu và quan trọng nhất là ngưỡng chi trả cũng là các yếu tố dẫn đến sự khác biệt về

kết quả nghiên cứu. So sánh ngưỡng chi trả của Việt Nam dựa trên 1-3 lần GDP

theo khuyến cáo của WHO (7.699,8 đô la Mỹ) với các quốc quốc gia khác như:

ngưỡng chi trả được đề xuất ở Mỹ là 122.755 đô la Mỹ (năm 2014) [125], của Anh

là 30.000 bảng Anh [107], của Hàn Quốc là 28.959 đô la Mỹ [131] và của Hồng

Kông là 31.758 đô la Mỹ, ngưỡng chi trả của Việt Nam thấp hơn rất nhiều lần.

Chính vì vậy, mặc dù đơn giá thuốc tại Việt Nam thấp hơn so với các quốc gia được

đề cập, NL vẫn không đạt chi phí – hiệu quả. Qua đó, nhấn mạnh tính cần thiết và

cấp thiết tiến hành nghiên cứu ngưỡng chi trả cho riêng Việt Nam, đặc biệt là

ngưỡng chi trả cho nhóm thuốc đắt tiền nói chung và thuốc ung thư nói riêng, nhằm

làm cơ sở so sánh cho các phân tích kinh tế dược cho các thuốc này khi mà phần lớn

các thuốc sẽ không đạt chi phí – hiệu quả nếu sử dụng ngưỡng chi trả như hiện nay.

Tuy kết luận từ mỗi nghiên cứu là khác nhau, nhưng mục đích của tất cả các

nghiên cứu là tìm ra thuốc TKI điều trị đầu tay cho bệnh nhân BCMDT giai đoạn

mạn cho hiệu quả kinh tế nhất tùy theo đặc điểm người bệnh và kinh tế xã hội của

từng quốc gia. Đối với Việt Nam, mặc dù giá thành thuốc IM và NL giảm đáng kể

và được Quỹ BHYT thanh toán 80% thay vì 50% theo Thông tư số 01/2020/TT-

BYT [6], so với ngưỡng chi trả của Việt Nam hiện nay theo khuyến cáo của WHO,

chỉ định IM bước 1 vẫn là hướng điều trị tốt hơn so với chỉ định NL bước 1.

So sánh với nghiên cứu của tác giả Võ Thị Bích Liên [30], [31] phân tích chi

phí – hiệu quả của phác đồ NL so với IM liều cao trong điều trị BCMDT đề kháng

với IM, nghiên cứu của đề tài có sự khác biệt lớn về: (1) phạm vi nghiên cứu

(nghiên cứu của tác giả Võ Thị Bích Liên là trên quần thể bệnh nhân kháng trị với

IM và do đó đánh giá chi phí - hiệu quả điều trị bước 2 phác đồ NL liều

800mg/ngày so với tăng liều IM 800mg/ngày dựa trên quan điểm của người bệnh,

trong khi đó nghiên cứu của là đề tài trên quần thể bệnh nhân được chẩn đoán mới

100

và do đó hướng nghiên cứu của đề tài là điều trị bước 1 so sánh NL liều

600mg/ngày với liều IM 400mg/ngày trên quan điểm của cơ quan chi trả và quan

điểm xã hội); (2) mô hình nghiên cứu (mô hình của tác giả Võ Thị Bích Liên không

có các trạng thái bệnh điều trị bước 1, ghép tế bào gốc và tử vong tự nhiên; do đó

chỉ có 5 trạng thái bệnh so với 10 trạng thái bệnh trong mô hình nghiên cứu của đề

tài); (3) phương pháp thu thập các tham số đầu vào (các tham số về đặc điểm dân số

đầu vào mô hình, xác suất dịch chuyển giữa các trạng thái bệnh và chỉ số thỏa dụng

trong nghiên cứu của tác giả Võ Thị Bích Liên đều dựa trên các nghiên cứu đơn lẻ

từ quốc gia khác, không sử dụng phương pháp phân tích tổng quan hệ thống/phân

tích gộp để tổng hợp thông tin và các kết quả từ các nghiên cứu hoặc tiến hành khảo

sát nhằm thu thập các dữ liệu tại Việt Nam; đối với tham số về chi phí, tác giả

không dựa trên dữ liệu thực chứng mà tiến hành khảo sát tần suất, tỷ lệ sử dụng các

loại dịch vụ y tế và dựa trên đơn giá thuốc và dịch vụ y tế của bệnh viện để xác định

được chi phí điều trị). Mặc dù có sự khác biệt lớn, kết luận của 2 nghiên cứu có sự

tương đồng khi chỉ số ICER so sánh phác đồ NL với IM đều vượt ngưỡng chi trả,

và giá thuốc là yếu tố ảnh hưởng lớn đến hiệu quả kinh tế của thuốc.

Dựa trên kết quả tổng quan hệ thống so sánh chi phí – hiệu quả của NL trong

điều trị bước 1 BCMDT [17], kết quả quy đổi nghiên cứu của đề tài về đồng đô la

Mỹ năm 2019 dựa trên chỉ số CPI cho thấy, kết quả phân tích chi phí –hiệu quả của

NL của đề tài chỉ cao hơn nghiên cứu ở Hồng Kông [137]. Điều này được giải thích

phần nào dựa trên sự khác biệt về thời gian chạy mô hình (đề tài thực hiện chạy mô

hình trên toàn vòng đời người bệnh so với 15 năm ở Ý), hiệu quả điều trị NL khác

nhau ở mỗi quốc gia (NL làm tăng 2,3 năm sống có chất lượng ở Hồng Kông so với

chỉ tăng 1,18 năm sống có chất lượng ở Việt Nam). Mặc dù dasatinib chưa được cấp

phép lưu hành tại Việt Nam, nhưng qua so sánh cho thấy, bối cảnh điều trị bao gồm

dasatinib theo sau NL dường như cho chỉ số ICER thấp hơn so với NL đơn trị liệu.

Điều này giúp gợi ý việc chỉ định dasatinib như điều trị bước 2 mang lại lợi ích kinh

tế cho người bệnh nhiều hơn. Qua đó, các nhà quản lý có thể cân nhắc bổ sung

thuốc dasatinib trong điều trị cho bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn.

101

4.2.2. Kết quả phân tích tính bất định

Phân tích độ nhạy được thực hiện để xác minh tính ổn định của mô hình và

độ tin cậy của kết quả tính toán. Phân tích độ nhạy đơn giản và phân tích độ nhạy

xác suất được sử dụng trong phân tích tính bất định của kết quả và tìm ra yếu tố ảnh

hưởng đến hiệu quả kinh tế của NL. Đây là hai phương pháp được sử dụng chủ yếu

và được khuyến cáo cần được báo cáo trong các nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu

quả nhằm đánh giá mức độ biến thiên kết quả nghiên cứu [70].

Bằng phân tích độ nhạy một chiều, đề tài ghi nhận chỉ số thỏa dụng của

thuốc IM và NL là hai yếu tố ảnh hưởng lớn đến hiệu quả kinh tế của NL trong điều

trị bước 1 cho bệnh nhân BCMDT; kế đến là chi phí điều trị người bệnh ở giai đoạn

mạn sử dụng NL và IM, kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Li N ở Trung

Quốc [101]. Trong chi phí điều trị, chi phí thuốc chiếm tỷ trọng 85% trong tổng chi

phí điều trị cho người bệnh. Điều này gợi ý rằng, việc thay đổi đơn giá thuốc hoặc

sử dụng các thuốc có hiệu quả tương đương với đơn giá thấp hơn có thể mang lại

hiệu quả kinh tế cao cho người bệnh, tiết kiệm chi phí lớn cho ngân sách của Quỹ

BHYT [116]. Điển hình như nghiên cứu của tác giả Kantarjian và cộng sự [92] cho

thấy việc đưa sớm các thuốc có hiệu quả tương đương nhưng có đơn giá thấp hơn

vào thị trường Mỹ giúp tiết kiệm ngân sách y tế được 1 nghìn tỷ đô la trong 10 năm.

Trong các yếu tố ảnh hưởng lớn đến hiệu quả kinh tế thuốc, yếu tố có thể can

thiệp được trong thực hành là đơn giá thuốc. Do đó, nhằm ước tính sự ảnh hưởng

đồng thời của đơn giá thuốc IM và NL, đề tài tiến hành phân tích độ nhạy 02 chiều

nhằm đánh giá chính sách hỗ trợ giá song song phù hợp từ nhà cung ứng và sản

xuất nhằm giúp cho NL đạt chi phí-hiệu quả khi điều trị đầu tay cho bệnh nhân

BCMDT. Kết quả cho thấy, để NL đạt chi phí – hiệu quả trong bối cảnh Việt Nam,

giá thuốc NL cần phải giảm thêm 30% so với giá hiện tại hay giảm thêm 10% so

với giá cũ trong trường hợp giữ nguyên giá IM, tương ứng với giá NL còn 168.700

VNĐ nếu xét từ góc nhìn của cơ quan chi trả, và cần phải giảm thêm 40% so với giá

hiện tại hay giảm thêm 15% so với giá cũ trong trường hợp giữ nguyên giá IM,

tương ứng với giá NL còn 144.600 VNĐ đối với góc nhìn xã hội. Như vậy, việc

thực hiện phân tích độ nhạy 02 chiều không những giúp đánh giá được đơn giá phù

102

hợp với thuốc để giúp thuốc đạt hiệu quả kinh tế mà còn làm cơ sở cho việc định

giá các thuốc tương tự khác nhằm mang lại lợi ích tốt nhất không chỉ cho người

bệnh mà còn đối với cơ quan chi trả.

Qua phân tích trên cũng như xem xét bối cảnh hiện tại cùng với sự ra đời của

thông tư mới được ban hành, kết quả của đề tài là nguồn cơ sở tham khảo để các

nhà sản xuất và cung ứng thuốc cân nhắc hỗ trợ hoặc điều chỉnh giá phù hợp nếu

mong muốn đưa NL trở thành thuốc được chỉ định bước 1 cho bệnh nhân trong

tương lai, cũng như là cơ sở khoa học cho các nhà hoạch định chính sách tiến hành

đàm phán giá phù hợp nhằm mang lại hiệu quả tối ưu cho người bệnh. Cụ thể, trong

nghiên cứu của tác giả Andrew Hill và cộng sự [83] khi tiến hành phân tích giá mục

tiêu nếu tiến hành sản xuất số lượng lớn thuốc IM phục vụ cho 1 triệu bệnh nhân,

kết quả phân tích cho thấy IM có thể được sản xuất ổn định mà vẫn đạt được lợi

nhuận với mức giá từ 128-216 đô la Mỹ/người/năm, thấp hơn rất nhiều so với giá

hiện tại tại Việt Nam là 5.670 đô la Mỹ/người/năm (kết quả sau khi quy đổi dựa trên

tỷ giá hạch toán đô la Mỹ [148]).

Song song với phân tích độ nhạy đơn giản, phân tích độ nhạy xác suất được

thực hiện nhằm cung cấp thông tin một cách tổng thể nhất về mức độ tính chắc chắn

của kết quả nghiên cứu. Sau khi thay đổi đồng thời các tham số đầu vào và tái ước

tính lại chỉ số ICER, kết quả của quá trình tái lặp 1.000 lần củng cố cho kết quả

nghiên cứu khi trên 85% các giá trị ICER, so sánh phác đồ chỉ định NL bước 1 với

chỉ định IM bước 1 không bao gồm chỉ định NL sau khi bệnh nhân kháng hoặc

không dung nạp, nằm vượt ngưỡng chi trả hoặc cho hiệu quả kinh tế kém hơn từ cả

quan điểm của cơ quan chi trả và cả quan điểm xã hội. Qua đó, kết quả nghiên cứu

có độ tin cậy cao và chắc chắn. Trong phân tích độ nhạy xác suất này cũng cho thấy

kết quả quan trọng là thuốc NL đạt hiệu quả kinh tế ở ngưỡng chi trả từ 1 tỷ VNĐ

trở lên, tương ứng với khoảng 43.000 đô la Mỹ. Xem xét mức ngưỡng chi trả này và

GDP của quốc gia cho thấy, ngưỡng chi trả này gần bằng với Mỹ - nước có GDP

cao nhất thế giới hiện nay và cao gấp 23 lần so với Việt Nam, cao hơn so với Hồng

Kông – nước có GDP gấp 18 lần so với Việt Nam hoặc so với Hàn Quốc - nước có

GDP gấp 11 lần so với Việt Nam. Như vậy, kể cả khi thực hiện nghiên cứu phân

103

tích ngưỡng chi trả cho riêng Việt Nam thì vẫn không thể đạt đến ngưỡng chi trả để

thuốc NL đạt chi phí – hiệu quả. Qua đó, càng củng cố thêm về giá thuốc của IM và

NL là những yếu tố cần phải được xem xét lại trong bối cảnh kinh tế của Việt Nam

hiện nay.

Mặc dù đánh giá tính giá trị của mô hình là bước quan trọng để đánh giá độ

chính xác của mô hình trong việc dự đoán kết quả nghiên cứu và được khuyến cáo

cần được báo cáo trong các nghiên cứu có liên quan đến mô hình [70]. Tuy nhiên,

phần lớn các nghiên cứu kinh tế dược hiện nay mới chỉ dừng ở bước so sánh kết quả

của mô hình của với kết quả của các nghiên cứu khác, chưa mở rộng xác nhận chéo

bằng cách sử dụng các tham số đầu trong nghiên cứu của mình áp dụng trong mô

hình nghiên cứu khác và tiến hành so sánh [124]. Đối với đề tài, do đặc thù tiến

triển bệnh và hướng dẫn điều trị bệnh BCMDT, nên có sự tương đồng lớn về đặc

điểm mô hình trong các nghiên cứu tương tự. Do đó, đề tài không thực hiện phân

tích tính giá trị mà tiến hành so sánh với các nghiên cứu tương tự có sự giống nhau

về đặc điểm mô hình nhằm đánh giá tính chính xác của mô hình.

4.2.3. Tổng hợp và phân tích các đề xuất nâng cao hiệu quả kinh tế của thuốc

Trong nền kinh tế thị trường tự do, hàng hóa được định giá theo các nguyên

tắc như sau: 1) bảo đảm bù đắp chi phí sản xuất, kinh doanh thực tế hợp lý, có lợi

nhuận phù hợp với mặt bằng giá thị trường và chủ trương, chính sách phát triển

kinh tế - xã hội của Nhà nước trong từng thời kỳ có tác động đến giá hàng hóa, dịch

vụ và 2) kịp thời điều chỉnh giá khi các yếu tố hình thành giá thay đổi [4]. Tuy

nhiên, thuốc là một loại hàng hóa “đặc biệt” do đó, nguyên tắc về giá sẽ mang tính

tương đối và bao gồm tính nhân đạo, tức là mang lại lợi nhuận hợp lý cho nhà cung

cấp, nhưng vẫn đảm bảo tính sẵn có và phù hợp với người bệnh và xã hội [92].

Trong các nhóm thuốc điều trị, thuốc ung thư là một ví dụ cụ thể khi mà chi

phí thuốc rất cao và phần lớn bệnh nhân không đủ khả năng tài chính theo đuổi việc

điều trị. Theo ước tính của Mỹ, bệnh nhân ung thư phải tự trả chi phí điều trị từ

20% đến 30%, tương ứng với gánh nặng tài chính sẽ là 20.000 đến 30.000 đô la Mỹ

một năm, gần bằng một nửa thu nhập trung bình hàng năm của một hộ gia đình. Do

104

đó, nhiều bệnh nhân (ước tính 10% đến 20%) quyết định không điều trị hoặc thỏa

hiệp đáng kể trong kế hoạch điều trị.

Điều này diễn ra tương tự với thuốc IM và NL mà đề tài đang thực hiện

nghiên cứu. Việc ngừng chương trình viện trợ thuốc và bệnh nhân phải đồng trả

20%, chi phí thuốc trở thành gánh nặng kinh tế lớn, và sẽ dẫn đến giảm tuân thủ

điều trị hoặc quyết định ngưng điều trị của người bệnh. Cụ thể, dựa trên phỏng vấn

các chuyên gia lâm sàng tại nơi thu thập số liệu cho thấy, hiện tại có hơn 50% bệnh

nhân phải ngưng điều trị với thuốc IM và chuyển sang điều trị hóa trị với thuốc HU;

con số này ở nhóm bệnh nhân sử dụng NL do kháng hoặc không dung nạp IM là

70%. Việc chuyển sang điều trị với thuốc HU với nhiều tác dụng phụ và hiệu quả

kém đã ảnh hưởng lớn đến sức khỏe, tâm lý và chất lượng cuộc sống người bệnh.

Mặt khác, theo ý kiến chuyên gia lâm sàng, việc chuyển sang điều trị với HU có khả

năng giảm hiệu quả thuốc TKI trong tương lai nếu bệnh nhân có điều kiện tiếp tục

điều trị với thuốc TKI.

Chính vì vậy, dựa trên kết quả phân tích và bàn luận ở các mục trên, đề tài

tổng hợp và phân tích một số đề xuất nhằm nâng cao hiệu quả kinh tế thuốc trong

điều trị cho bệnh nhân BCMDT như sau:

1. Đối với đơn giá thuốc, một trong yếu tố ảnh hưởng lớn nhất đến hiệu quả

kinh tế của thuốc:

- Xem xét thực hiện đàm phán giá. Theo thống kê thực hiện tại Mỹ, việc

đàm phán giá thuốc có thể giúp tiết kiệm khoảng 40 đến 80 tỷ đô la mỗi năm [50],

[92]; tương tự, theo báo cáo “Kết quả triển khai Nghị quyết số 113/2015/QH13 của

Quốc hội về hoạt động giám sát chuyên đề, hoạt động chất vấn liên quan đến lĩnh

vực y tế” cho thấy việc đàm phán giá năm 2017 và 2018 giúp giảm gần 19% so với

giá trúng thầu, tiết kiệm được 35,5% chi phí mua thuốc ở các Bệnh viện/Viện so với

quy định cũ và giúp tiết kiệm 551 tỷ đồng đối với 4 thuốc biệt dược gốc

(Cerebrolysin, Tienam, Nexavar và Mabthera). Với những lợi ích mang lại, nên cân

nhắc thực hiện đàm phán giá nhằm mang lại lợi ích cho cả cơ quan chi trả và người

bệnh. Giá thuốc cao cho một dung lượng thị trường nhỏ không thực sự mang lại

nhiều lợi ích lớn cho nhà cung cấp và cả bệnh nhân và cơ quan chi trả, do đó các

105

nhà cung cấp cân nhắc xem xét điều chỉnh giá thuốc đứng trên góc nhìn từ người

bệnh và tính nhân văn trong điều trị hơn là xét về tính bản quyền và lợi nhuận vì

đây là các thuốc điều trị đầu tay cho người bệnh, người bệnh phải dùng thuốc suốt

đời. Mặt khác, nhiều phân tích đã chứng minh rằng, việc giảm giá các thuốc giúp

làm tăng doanh số bán hàng lên hơn 60% do làm giảm doanh số của đối thủ cạnh

tranh [109].

- Xem xét sử dụng các thuốc có hiệu quả tương đương với đơn giá thấp

hơn. Khi Thông tư số 01/2020/TT-BYT được ban hành đã kết thúc Chương trình

viện trợ thuốc, đây là cơ hội mở rộng thị trường cho các thuốc khác khi mà người

bệnh và các nhà lâm sàng cần phải cân nhắc giữa lợi ích và chi phí điều trị cho

người bệnh, giúp đảm bảo tính cạnh tranh công bằng giữa các hãng sản xuất. Điều

này giúp mang lại hiệu quả kinh tế cao cho người bệnh, tiết kiệm chi phí lớn cho

ngân sách của Quỹ BHYT. Tuy nhiên, hiện nay, thuốc NL chưa có thuốc generic do

thuốc vẫn còn hạn bảo hộ, thuốc IM generic có 5 thuốc nhập khẩu đã có số đăng ký

tại Việt Nam gồm: Imasil, Alvotinib, Unitib, Redivec và Rofiptil. Do đó, có thể cân

nhắc xem xét bổ sung nhiều thuốc vào danh mục thuốc điều trị cho người bệnh

BCMDT nhằm gia tăng tính cạnh tranh công bằng và đảm bảo khả năng chi trả vì

trong nghiên cứu của tác giả Nass SJ và cộng sự [109] chỉ rõ, các nhà cung cấp đôi

khi không nhất thiết giảm giá nếu chỉ có 1 công ty cung cấp thuốc trên thị trường và

giá thuốc chỉ thật sự giảm mạnh và đạt mức thấp nhất khi có nhiều công ty sản xuất

cùng tham gia vào thị trường cạnh tranh. Trên thế giới hiện nay đã có nhiều thuốc

thế hệ mới trong điều trị cho bệnh nhân BCMDT phải kể đến gồm: dasatinib,

bosutinib, ponatinib. Việc cân nhắc mở rộng nhiều thuốc khác nhau nhằm không

những cung cấp thuốc giá phải chăng cho người bệnh mà còn cung cấp đủ số lượng

thuốc, tránh thiếu thuốc. Tuy nhiên, việc bổ sung thuốc mới vào danh mục chi trả

của BHYT cần thiết phải có các bằng chứng đánh giá công nghệ y tế.

2. Đối với ngưỡng chi trả, thước đo quyết định hiệu quả kinh tế của thuốc:

- Sớm tiến hành phân tích ngưỡng chi trả cho riêng Việt Nam, đặc biệt

đối với các thuốc có chi phí điều trị cao để làm cơ sở cho việc đưa ra các kết luận về

hiệu quả kinh tế thuốc. Nhất là khi hiện nay, số lượng các nghiên cứu Kinh tế Dược,

các nghiên cứu đánh giá Công nghệ Y tế đang gia tăng nhanh chóng, vì để một

106

thuốc được khuyến cáo đưa vào danh mục thanh toán của BHYT thì cần phải có các

bằng chứng này [9], [11], [39] và vì vậy, phân tích chi phí – hiệu quả đã trở thành

một công cụ quan trọng trong việc ra quyết định chính sách y tế. Các quốc gia khác

nhau có khả năng chi trả và ưu tiên khác nhau về số lượng sẽ phân bổ nguồn lực

chăm sóc y tế. Vì lý do này, trong vài năm qua, nhiều quốc gia đã nỗ lực tiến hành

để ước tính ngưỡng chi trả riêng làm ngưỡng trần cho quốc gia đó [132], [135].

3. Đối với lựa chọn điều trị cho người bệnh BCMDT hiện nay:

- Kết quả phân tích chi phí – hiệu quả dựa trên mô hình cho thấy, phác đồ

chỉ định thuốc NL không đạt không đạt chi phí – hiệu quả ở thời điểm hiện tại và

phác đồ IM đầu tay vẫn là phác đồ phù hợp nhất với bối cảnh Việt Nam hiện nay.

Bên cạnh đó, cần thiết tăng cường sử dụng thuốc hợp lý và tăng nhận thức tuân thủ

điều trị của người bệnh, để tránh gây lãng phí thuốc và tốn kém thêm nhiều chi phí

khác bao gồm kháng thuốc, bệnh tiến triển, ghép tế bào gốc và thậm chí là tử vong.

4. Một số đề xuất khác nhằm mang lại lợi ích cho người bệnh và quỹ BHYT:

- Xây dựng các Quỹ phúc lợi hoặc Quỹ trợ giá thuốc cho người bệnh.

Việc xây dựng và phát triển Quỹ phúc lợi hoặc Quỹ trợ giá thuốc là một trong

những phải pháp gợi ý mang tính nhân đạo cao đối với người bệnh và xã hội. Việc

xây dựng các Quỹ không những giúp cải thiện khả năng tiếp cận điều trị với các

thuốc đắt tiền, nâng cao hiệu quả điều trị và chất lượng cuộc sống cho người bệnh

mà còn giúp thu hút các nguồn tài chính từ các tổ chức, đơn vị và cá nhân trong

nước và quốc tế, không chỉ riêng các nhóm thuốc này mà còn đối với các nhóm

thuốc hiếm hoặc thuốc chưa được phê duyệt trong danh mục thuốc được chi trả của

BHYT. Điển hình như, Quỹ thuốc ung thư ở Anh (Cancer Drugs Fund – CDF) được

thành lập vào năm 2010 đã mang lại nhiều lợi ích như: tăng khả năng tiếp cận với

các loại thuốc điều trị ung thư cho bệnh nhân, linh hoạt trong các thỏa thuận với nhà

cung cấp trong việc định giá thuốc ung thư, đưa ra các quyết định nhanh hơn đối với

các ung thư đã được phê duyệt trước đó [154]. Tuy nhiên, kinh phí xây dựng và duy

trì hoạt động của Quỹ cũng như tiêu chí xét duyệt đối tượng được hỗ trợ cần phải

được cân nhắc thận trọng.

107

- Xây dựng chính sách hoàn trả lại chi phí nếu như thuốc không mang lại

hiệu quả điều trị cho người bệnh. Trong các giải pháp thỏa thuận tiếp cận thị trường

(market-access agreements) hay giải pháp thỏa thuận giữa cơ quan chi trả và nhà

sản xuất nhằm giúp cho người bệnh có thể tiếp cận thuốc nhanh chóng nhất, bên

cạnh giải pháp dựa trên tài chính (tập trung vào phân tích tác động ngân sách và

thường bao gồm giảm giá thuốc), còn có giải pháp dựa trên hiệu quả điều trị tức là

liên quan đến việc thu thập bằng chứng lâm sàng của thuốc và chỉ chi trả tiền nếu

như bệnh nhân đáp ứng với điều trị, ở nhóm bệnh nhân không đáp ứng với điều trị,

toàn bộ chi phí sẽ được nhà sản xuất hoàn trả lại [146]. Giải pháp này đang được

thực hiện ở một số quốc gia trên thế giới, tuy nhiên tại Việt Nam, vẫn chưa được xét

đến, nhất là đối với bệnh BCMDT khi mà có đến 20-30% bệnh nhân kháng hoặc

không dung nạp với IM. Do đó, việc xây dựng chính sách này là cần thiết, đặc biệt

là với các thuốc có chi phí cao như IM và NL, nhằm làm giảm gánh nặng chi trả của

Quỹ BHYT đối với các thuốc điều trị có chi phí cao nhưng không mang lại hiệu quả

thực sự cho người bệnh.

4.3. Hạn chế và những đóng góp của đề tài

4.3.1. Hạn chế của đề tài

Nghiên cứu còn tồn tại một số hạn chế như sau:

Thứ nhất, mô hình xây dựng mặc dù tương đồng với nhiều nghiên cứu trên

thế giới, tuy nhiên là vẫn là sự đơn giản hóa thực tế điều trị và dựa trên nhiều giả

định do đó sẽ có những sai số nhất định. Đây là nhược điểm chung của các nghiên

cứu phân tích chi phí – hiệu quả khi sử dụng phương pháp mô hình hóa mặc dù đây

là phương pháp được sử dụng nhiều nhất.

Thứ hai, bối cảnh điều trị không đề cập đến nhiều phương án điều trị khác

nhau của người bệnh BCMDT giai đoạn tăng tốc hoặc chuyển cấp, cũng như không

xét đến việc tăng liều thuốc IM khi bệnh nhân kháng trị hoặc tái phát sau ghép vì

đây không phải là trọng tâm của nghiên cứu và việc mở rộng các bối cảnh hoặc

phương án điều trị sẽ làm tăng số lượng các tham số và các sai sót khi phân tích.

Điều này dẫn đến giảm tính tin cậy của kết quả.

108

Thứ ba, chi phí điều trị người bệnh BCMDT giai đoạn mạn và giai đoạn tăng

tốc điều trị hóa trị chưa được khảo sát mà dựa trên kết quả nghiên cứu trước đó;

chưa có sự phân biệt chi phí điều trị ghép tủy hoặc điều trị bạch cầu cấp do nguyên

nhân bệnh BCMDT; cũng như chưa xem xét ảnh hưởng bệnh kèm đến tổng chi phí

điều trị ở các nhóm bệnh nhân này. Điều này có thể dẫn đến ước lượng thấp hơn

hoặc cao hơn chi phí tích lũy trên toàn thời gian sống của người bệnh. Tại thời điểm

nghiên cứu, theo hướng dẫn điều trị khi TKI được lựa chọn là điều trị đầu tay, với

hiệu quả kéo dài thời gian sống và tiến triển bệnh lên tới 20 năm, do đó việc khảo

sát các chi phí này không dễ dàng thực hiện khi nhóm bệnh nhân này chiếm tỷ lệ

nhỏ; cũng như đặc thù điều trị phức tạp của bệnh. Tuy nhiên, việc lựa chọn kết quả

nghiên cứu trước đó cho giai đoạn mạn và giai đoạn tăng tốc điều trị hóa trị là

nghiên cứu được thực hiện ở Việt Nam trên cỡ mẫu tương đối lớn phần nào đã phản

ánh tương đối chi phí điều trị thực của người bệnh. Đồng thời, việc phân tích độ

nhạy phần nào đánh giá được tính bất định của nhóm chi phí này.

Thứ tư, việc phân tích có một số hạn chế khi chưa xét đến sự tuân thủ của

bệnh nhân BCMDT điều trị bằng TKI khi mà một số nghiên cứu thấy rằng bệnh

nhân có mức đồng thanh toán cao hơn hoặc có chi phí ngoài y tế và chi phí gián tiếp

cao có nhiều khả năng không tuân thủ điều trị [102] và việc không tuân thủ điều trị

sẽ dẫn đến giảm hiệu quả lâm sàng [69], [105], [113]. Trong trường hợp sự tuân thủ

điều trị liên quan đến chi phí thấp hơn khi điều trị, hạn chế này của đề tài có thể dẫn

đến thiên vị trong kết quả nghiên cứu [116], chẳng hạn như chi phí điều trị thấp của

IM làm tăng sự tuân thủ của người bệnh BCMDT và từ đó tăng tính thiên vị cho

chiến lược sử dụng IM đầu tay cho người bệnh.

4.3.2. Đóng góp của đề tài

Đây là nghiên cứu kinh tế dược đầu tiên đánh giá hiệu quả kinh tế của NL

trong điều trị bước 1 cho người bệnh BCMDT tại Việt Nam được thực hiện toàn

diện với phần lớn các tham số được thu thập và tổng hợp tại Việt Nam với cỡ mẫu

phân tích lớn và có sự so sánh đối chiếu kết quả của đề tài với các nghiên cứu tương

tự trên thế giới. Từ đó cho cái nhìn tổng quát về thực trạng điều trị bệnh hiện nay

cũng như gánh nặng kinh tế khi điều trị bệnh.

109

Phương pháp nghiên cứu của đề tài được xây dựng bài bản và được thực hiện

chặt chẽ, từ việc xây dựng mô hình, thu thập dữ liệu địa phương đến phân tích chi

phí – hiệu quả, phân tích độ nhạy một chiều, nhiều nhiều và xác suất. Do đó đề tài

phần nào cung cấp một phương pháp học thuật mang giá trị khoa học cao và có thể

là một nguồn tham khảo về mặt phương pháp nghiên cứu cho các đề tài tương tự,

nhất là các nghiên cứu đánh giá hiệu quả kinh tế các thuốc cho chi phí điều trị cao.

Đề tài đã xây dựng được mô hình đánh giá hiệu quả kinh tế của NL so với

IM trong điều trị bước 1 BCMDT, mô hình này cho phép đánh giá chi phí, hiệu quả

và chỉ số ICER cho các bối cảnh điều trị khác nhau, tìm ra các yếu tố ảnh hưởng

đến hiệu quả kinh tế của thuốc và biễu diễn kết quả linh động dưới nhiều dạng biểu

đồ. Ngoài ra, mô hình cho phép cập nhật thường xuyên khi các tham số thay đổi giá

trị, thay đổi hướng dẫn điều trị, có sự cập nhật ngưỡng chi trả hoặc bổ sung thuốc

thế hệ mới, từ đó thu được các kết quả phản ánh tốt hơn thực trạng điều trị.

Bằng các phương pháp đánh giá kinh tế dược phù hợp, kết quả phân tích chi

phí – hiệu quả dựa trên mô hình cho thấy, phác đồ chỉ định thuốc NL là không đạt

chi phí – hiệu quả và phác đồ IM đầu tay vẫn là phác đồ phù hợp nhất với bối cảnh

Việt Nam hiện nay. Chi phí thuốc IM và NL là các yếu tố ảnh hưởng lớn đến hiệu

quả kinh tế thuốc và là rào cản hạn chế việc tiếp tục điều trị của người bệnh

BCMDT. Dựa trên các kết quả phân tích, đề tài đã đề xuất và phân tích một số giải

pháp nhằm tăng hiệu quả kinh tế và khả năng tuân thủ điều trị của người bệnh

BCMDT giai đoạn mạn tính điều trị thuốc TKI; trong đó xem xét đàm phán giá, xây

dựng các Quỹ phúc lợi và Quỹ trợ giá cho người bệnh, nâng cao sử dụng thuốc hợp

lý là các phương án giúp mang lại nhiều lợi ích cho người bệnh và Quỹ BHYT.

Với bối cảnh hiện nay khi mà Chương trình viện trợ thuốc đã kết thúc và

thay thế bằng chính sách giảm giá thuốc và đồng thời tăng mức thanh toán BHYT

cho thuốc. Chi phí thuốc vẫn còn là vấn đề cần bàn luận và là rào cản hạn chế việc

tiếp tục điều trị của người bệnh BCMDT. Sự ra đời của đề tài là cấp thiết và phù

hợp với bối cảnh hiện tại khi mà cần có một nghiên cứu kinh tế dược đầy đủ làm

căn cứ và bằng chứng khoa học trong việc lựa chọn và xây dựng chính sách chi trả

thuốc phù hợp, cũng như trong việc xây dựng hướng dẫn điều trị phù hợp với bối

110

cảnh Việt Nam nhằm mang lại lợi ích tốt nhất cho người bệnh. Các kết quả phân

tích của đề tài cũng cho thấy tính cấp thiết và quan trọng trong việc sàng lọc và xây

dựng chính sách riêng cho các thuốc có chi phí điều trị cao tương tự như IM và NL.

111

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

1. Kết luận

1.1. Thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và IM trong điều trị

BCMDT tại Việt Nam

Mô hình Markov xây dựng dựa trên quá trình phát triển bệnh gồm: giai đoạn

mạn tính, tăng tốc, chuyển cấp và tử vong. Mô hình có chu kỳ một tháng và thời

gian chạy mô hình trên toàn vòng đời người bệnh. Bệnh nhân trong mô hình có tuổi

trung bình là 44 tuổi và có tỷ lệ nam: nữ là 1,43: 1. Bằng phương pháp tổng quan hệ

thống, phần lớn các xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh trong mô hình được ghi

nhận từ các nghiên cứu lâm sàng tại Việt Nam trên cỡ mẫu lớn và thời gian theo dõi

dài hạn.

Nghiên cứu đứng trên quan điểm cơ quan chi trả và xã hội do đó ước tính các

chi phí gồm chi phí trực tiếp y tế từ góc nhìn của cơ quan chi trả, chi phí trực tiếp y

tế từ góc nhìn xã hội, chi phí trực tiếp ngoài y tế và gián tiếp. Có 3 chỉ số thỏa dụng

được ước tính và ghi nhận trên người Việt Nam gồm trạng thái bệnh giai đoạn mạn

điều trị IM, NL và chỉ số thỏa dụng của dân số chung bằng bộ công cụ EQ-5D-5L

phiên bản tiếng Việt. Các chỉ số thỏa dụng còn lại được ghi nhận dựa trên phương

pháp tổng quan hệ thống và lựa chọn các nghiên cứu theo tiêu chí.

1.2. Phân tích chi phí-hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT tại Việt

Nam

Với ngưỡng chi trả bằng ba lần GDP của Việt Nam dựa trên khuyến cáo của

WHO hiện nay (tương ứng với khoảng 180 triệu VNĐ), NL không đạt chi phí - hiệu

quả từ cả quan điểm xã hội và quan điểm của cơ quan chi trả và đạt chi phí – hiệu

quả khi ngưỡng chi trả từ mức 1 tỷ VNĐ trở lên.

Kết quả phân tích độ nhạy xác suất khẳng định lại kết quả phân tích chi phí –

hiệu quả khi có hơn 85% giá trị ICER nằm vượt ngưỡng chi trả hoặc cho hiệu quả

kinh tế kém hơn (chi phí cao hơn, hiệu quả thấp hơn). Kết quả phân tích độ nhạy

một chiều cho thấy, chỉ số thỏa dụng của NL và IM ảnh hưởng lớn đến chỉ số ICER,

kế đến là chi phí điều trị của IM và NL. Kết quả phân tích độ nhạy hai chiều ghi

112

nhận được khi chi phí NL giảm ít nhất 40% so với giá hiện tại hay giảm thêm 10%

so với giá cũ sẽ giúp NL đạt hiệu quả kinh tế từ quan điểm xã hội và giảm ít nhất

30% so với giá hiện tại hay giảm thêm 15% so với giá cũ từ quan điểm cơ quan chi

trả trong bối cảnh điều trị của Việt Nam.

So với các nghiên cứu tương tự trên thế giới, kết quả ICER của đề tài chỉ cao

hơn Hồng Kông, nước cùng khu vực châu Á.

2. Kiến nghị

Dựa vào ngưỡng chi trả theo khuyến cáo của WHO và kết quả phân tích chi

phí – hiệu quả của đề tài:

- Đối với cơ quan hoạch định chính sách, khuyến nghị nên duy trì phác đồ

hiện tại trong điều trị cho bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn, xem xét thực hiện

đàm phán giảm giá thuốc, xây dựng các Quỹ phúc lợi hoặc Quỹ trợ giá các thuốc

đắt tiền như IM hoặc NL cho bệnh nhân và/hoặc tăng mức chi trả của Quỹ BHYT

cho thuốc lên mức cao nhất. Bên cạnh đó, có thể mở rộng phân bổ thuốc đến bệnh

viện các cấp, kêu gọi các chương trình hỗ trợ bệnh nhân về các chi phí ngoài y tế

trong quá trình điều trị nhằm giảm gánh nặng kinh tế cho người bệnh. Cân nhắc mở

rộng chỉ định NL bước 1 cho những nhóm đối tượng cụ thể. Cân nhắc xây dựng

chính sách hoàn trả chi phí thuốc nếu như thuốc không mang lại hiệu quả điều trị

cho người bệnh.

- Đối với bệnh viện và các các bộ y tế, tăng cường tư vấn và lựa chọn sử

dụng thuốc hợp lý nhằm giảm gánh nặng kinh tế cho bệnh nhân, kêu gọi các chương

trình từ thiện về chi phí ngoài y tế hoặc chương trình hỗ trợ chi phí thuốc cho bệnh

nhân khó khăn.

- Đối với nghiên cứu viên, phân tích ngưỡng chi trả cho riêng Việt Nam, nhất

là đối với các thuốc có chi phí điều trị cao để làm cơ sở cho việc đưa ra các kết luận

về hiệu quả kinh tế thuốc, mở rộng các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của các thuốc

generic IM nhằm mang lại cái nhìn toàn diện về hiệu quả điều trị của thuốc trên

bệnh nhân Việt Nam, tiến hành ước tính chỉ số thỏa dụng nhóm bệnh nhân ghép tủy

và bạch cầu cấp nhằm có cái nhìn toàn diện về CLCS ở nhóm bệnh nhân này.

113

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

Bài báo trong nƣớc

1. Nguyễn Thị Thu Cúc, Nguyễn Thị Thu Thủy, Nguyễn Thanh Bình (2017).

"So sánh chi phí - hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bước

một bạch cầu mạn dòng tủy góc nhìn từ các nghiên cứu công bố", Tạp chí Y

học Việt Nam, Tháng 11 số 1, tập 460, tr.203-206

2. Nguyễn Thị Thu Cúc, Nguyễn Thị Thu Thủy, Nguyễn Thanh Bình, Vũ

Quang Hưng (2019), "Hệ thống hóa chất lượng sống bệnh nhân bạch cầu

mạn dòng tủy điều trị với thuốc ức chế tyrosine kinase", Tạp chí Y học Việt

Nam, Tháng 02 số 1&2, tập 475, tr.159-164.

3. Nguyễn Thị Thu Cúc, Nguyễn Thị Thu Thủy, Nguyễn Thanh Bình, Lê

Quang Tường (2019), "Ước tính chi phí điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy

từ góc nhìn của các nghiên cứu trên thế giới", Tạp chí Y học Việt Nam,

Tháng 02 số 1&2, tập 475, tr.146-151.

4. Nguyễn Thị Thu Cúc, Nguyễn Thị Thu Thủy, Nguyễn Thanh Bình (2020).

“Ước tính chi phí điều trị bạch cầu mạn dòng tủy bằng thuốc ức chế tyrosine

kinase”, Tạp chí Y học Việt Nam, Tháng 06 số 1, tập 491, tr. 160-163

5. Nguyễn Thị Thu Cúc, Nguyễn Thanh Bình, Nguyễn Thị Thu Thủy (2020),

“Đánh giá chất lượng sống bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy sử dụng thuốc

ức chế tyrosine kinase”, Tạp chí Y học Việt Nam, Tháng 06 số 1, tập 491, tr.

120-123

Báo cáo Hội nghị quốc tế

1. Nguyen Thi Thu Cuc, Nguyen Thi Thu Thuy, Nguyen Thanh Binh (2017).

Pharmacoeconomic evaluation of nilotinib versus imatinib in the first-line

treatment of chronic myeloid leukemia: a systematic review. Value in

Health, Vol20, A111. [Poster Presentation PCN138 ISPOR INTER

BOSTON 2017]

114

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt

Nguyễn Thị Minh An (2004), Bệnh lơ xê mi kinh dòng hạt - Bệnh học nội 1. khoa, Nhà xuất bản Y Học, Hà Nội.

Lưu Thị Phương Anh (2019), Ước tính chi phí điều trị bệnh nhân bạch cầu

2. mạn dòng tủy, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.

Trần Văn Bé (2013), "Ghép tế bào gốc tạo máu điều trị bệnh huyết học", Tạp 3. chí Y Học TP. Hồ Chí Minh, 15(5), pp. 1-5.

Bộ Tài Chính (2014), Thông tư số 25/2014/TT-BTC ngày 17/02/2014 Quy định

4. phương pháp định giá chung đối với hàng hóa, dịch vụ, Hà Nội.

Bộ Y Tế (2020), Hội nghị Tổng kết 10 năm thực hiện chương trình VPAP, 5. GIPAP tại Việt Nam

6. Bộ Y Tế (2020), Thông tư 01/2020/TT-BYT về việc sửa đổi, bổ sung thông tư số 30/2018/TT-BYT ngày 30 tháng 10 năm 2018 của Bộ Trưởng Bộ Y Tế ban hành danh mục và tỷ lệ, điều kiện thanh toán đối với thuốc hóa dược, sinh phẩm, thuốc phóng xạ và chất đánh dấu thuộc phạm vi được hưởng của người tham gia bảo hiểm y tế, Hà Nội.

Bộ Y tế (2019), Hội thảo mạng lưới đánh giá kinh tế dược - Vai trò của đánh 7. giá công nghệ y tế.

8. Bộ Y Tế (2019), Hướng dẫn chuẩn bị báo cáo phân tích kinh tế dược, Hà Nội.

Bộ Y tế (2018), Quyết định số 5315/QĐ-BYT ngày 31/8/2018 về ban hành 9. nguyên tắc tiêu chí xây dựng Danh mục kèm theo Thông tư ban hành Danh mục và tỷ lệ, điều kiện thanh toán đối với thuốc tân dược thuộc phạm vi được hưởng của người tham gia tham gia bảo hiểm y tế, Hà Nội.

10. Bộ Y Tế (2018), Tổng hợp kết quả trúng thầu năm 2017 - 2018 theo báo cáo của các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh đên ngày 19/09/2018, Hà Nội.

11. Bộ Y Tế (2017), Quyết định số 2710/QĐ-BYT ngày 22/06/2017 về Quy chế làm việc của Ban soạn thảo, Tổ biên tập, các Tiểu ban chuyên môn và Nguyên tắc, tiêu chí xây dựng thông tư ban hành danh mục và tỷ lệ, điều kiện thanh toán đối với thuốc tân dược thuộc phạm vi được hưởng của người tham gia bảo hiểm y tế.

12. Bộ Y Tế (2015), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học, Ban hành kèm theo Quyết định số 1494/QĐ-BYT ngày 22/4/2015 của Bộ trưởng Bộ Y tế, Hà Nội.

13. Bộ Y tế (2009), Quyết định số 4717/QĐ-BYT ngày 16/12/2011 về việc phê duyệt bổ sung Đề án “Chương trình hỗ trợ thuốc Glivec cho người bệnh có thẻ bảo hiểm y tế”, Hà Nội.

115

14. Bộ Y tế (2009), Quyết định số 5128/QĐ-BYT ngày 25/12/2009 về việc phê duyệt Đề án “Chương trình hỗ trợ thuốc Glivec cho người bệnh có thẻ bảo hiểm y tế”, Hà Nội.

15. Nguyễn Hữu Chiến (2017), Đánh giá kết quả điều trị lơ xê mi cấp dòng tủy bằng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài giai đoạn 2012-2015, Luận án Tiến Sĩ, Trường Đại học Y Hà Nội.

16. Chính phủ (2015), Nghị định số 16/2015/NĐ-CP quy định cơ chế tự chủ của đơn vị sự nghiệp công lập.

17. Nguyễn Thị Thu Cúc, Nguyễn Thị Thu Thủy, Nguyễn Thanh Bình, (2017), "So sánh chi phí - hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bước một bạch cầu mạn dòng tủy góc nhìn từ các nghiên cứu công bố", Tạp chí Y học Việt Nam, 460 (1), pp. 203-206.

18. Bùi Lê Cường (2014), Đánh giá hiệu quả của Imatinib (Glivec) trong điều trị Bạch cầu mạn dòng tủy tại bệnh viện Chợ Rẫy năm 2011 - 2014.

19. Cồ Nguyễn Phương Dung, Nguyễn Quốc Thành, Nguyễn Thị Mỹ Hòa, (2014), "Các tác dụng phụ của thuốc Imatinib mesylate trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy", Y học thực hành, 423, pp. 578-584.

20. Cồ Nguyễn Phương Dung, Nguyễn Thị Mỹ Hòa, Phù Chí Dũng, (2015), "Đánh giá hiệu quả bước đầu của nilotinib trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hoặc không dung nạp imatinib", Tạp chí Y học TP.HCM, 19 (4), pp. 204-211.

21. Nguyễn Ngọc Dũng (2015), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm, phân loại và kết quả điều trị tấn công lơ xê mi cấp chuyển từ lơ xê mi kinh dòng hạt, Luận án Tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội.

22. Trần Thị Thu Hà, Võ Thị Bích Liên, Nguyễn Thị Thu Thủy, (2015), "Phân tích hệ thống các nghiên cứu đánh giá chi phí – hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy", Tạp chí Ung thư học Việt Nam, 5, pp. 70-75.

23. Nguyễn Thị Mỹ Hòa (2011), Đánh giá hiệu quả thuốc ức chế men protein tyrosin kinase (imatinib mesylate) trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.

24. Nguyễn Thị Mỹ Hòa (2010), "Hiệu quả điều trị Imatinib mesylate trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn tính tại bệnh viện truyền máu huyết học TP Hồ Chí Minh", Y học Việt nam, 373, pp. 343-352.

25. Nguyễn Thị Mỹ Hòa, Nguyễn Tấn Bỉnh (2010), "Nhận xét bước đầu hiệu quả của imatinib mesylate trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn tiến triển tại bệnh viện TMHH TP.HCM.", Tạp chí Y học Việt Nam, 373 (2), pp. 153-162.

26. Nguyễn Thị Mỹ Hòa, Huỳnh Đức Vĩnh Phú, Phác đồ điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy, Bệnh viện Truyền máu Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh.

116

27. Trần Thị Hồng, Nguyễn Hà Thanh và cộng sự (2018), "Đánh giá kết quả điều trị hàng hai ở bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt bằng nilotinib tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương", Y học Việt nam, 466(5), pp. 384-389.

28. Vũ Quang Hưng (2010), Nghiên cứu hiệu quả ban đầu điều trị Lơ-xê-mi kinh dòng hạt giai đoạn mạn tính bằng Imatinib, Luận văn thạc sỹ y học, Trường đại học Y Hà Nội.

29. Trần Thị Minh Hương (2002), "Tình hình bệnh máu tại Viện Huyết học - Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai", Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học Huyết học-Truyền máu - Nhà xuất bản Y học, pp. 15-24.

30. Võ Thị Bích Liên (2015), Nghiên cứu nâng cao hiệu quả kinh tế trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn đề kháng với imatinib bằng phác đồ nilotinib và imatinib liều cao, Luận án chuyên khoa 2, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.

31. Võ Thị Bích Liên và cộng sự (2016), "Phân tích chi phí – hiệu quả của phác đồ nilotinib so với imatinib liều cao trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy đề kháng với imatinib từ góc nhìn người bệnh", Tạp chí Y học TP.HCM, 20(2), pp. 11-17.

32. Phạm Thị Ngọc Phương, Nguyễn Văn Sơn, Chế Thị Cẩm Hà, Nguyễn Thành Nam, Lê Hồng Phúc, (2015), "Khảo sát sự hiện diện gen BCR-ABL trong điều trị bệnh bạch cầu kinh dòng hạt bằng kỹ thuật Realtime- PCR tại bệnh viện Trung Ương Huế", Tạp chí Y học Lâm sàng, 29/2015, pp. 430-436.

33. Quốc Hội (2013), Nghị quyết số 68/2013/qh13 đẩy mạnh thực hiện chính sách, pháp luật về bảo hiểm y tế, tiến tới bảo hiểm y tế toàn dân.

34. Nguyễn Hà Thanh (2003), Nghiên cứu điều trị Lơxemi kinh dòng hạt giai đoạn mãn tính bằng Hydroxyurea đơn thuần và phối hợp với ly tách bạch cầu (tại Viện huyết học và Truyền máu), Luận án tiến sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội.

35. Nguyễn Hà Thanh Bạch Quốc Khánh (2017), "Nghiên cứu tỷ lệ sống thêm trong lơ – xê – mi kinh dòng bạch cầu hạt điều trị nhắm đích", Tạp chí y học Việt Nam, 459 (2), pp. 105-107.

36. Nguyễn Thị Thảo (2013), Nghiên cứu mức độ lui bệnh và phát hiện bệnh tồn dư tối thiểu ở bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt được điều trị bằng Imatinib, Luận văn thạc sĩ, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.

37. Nguyễn Hạnh Thư, Huỳnh Văn Mẫn, Huỳnh Đức Vĩnh Phú,, Đánh giá hiệu quả ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại trên bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy. 2014, Bệnh viện Truyền máu - Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh.

38. Nguyễn Thị Hạnh Thư, Lương Thanh Long, et al. (2016), "Phân tích chi phí điều trị bạch cầu mạn dòng tủy dưới góc nhìn của người bệnh", Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 20(2), pp. 56-63.

39. Thủ tướng chính phủ (2013), Quyết định số 122/QĐ-TTg ngày 10/01/2013 của Thủ tướng Chính phủ về Phê duyệt Chiến lược quốc gia bảo vệ, chăm sóc và nâng cao sức khỏe nhân dân giai đoạn 2011 – 2020, tầm nhìn đến năm 2030.

117

40. Nguyễn Thị Thu Thủy (2017), Kinh tế dược trong thực hành lâm sàng, Nhà xuất bản Đại học Quốc gia, Thành phố Hồ Chí Minh.

Tổng cục thống kê (2016), Tỷ lệ lượt người khám chữa bệnh ngoại trú trong 12 41. tháng qua chia theo loại cơ sở y tế, thành thị nông thôn, 5 nhóm thu nhập, giới tính, nhóm tuổi và dân tộc.

42. Trường Đại học Y Hà Nội (2012), Bệnh Lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt.

43. Viện Huyết học-Truyền máu Trung ương (2015), Bệnh lý lơ xê mi kinh bạch cầu dòng hạt- Hướng dẫn điều trị Viện Huyết Học Truyền Máu Trung Ương, Hà Nội.

Tiếng Anh

44. Ahmad A., Patel I., et al. (2013), "The role of pharmacoeconomics in current Indian healthcare system", J Res Pharm Pract, 2(1), pp. 3-9.

45. Aiello A, Daniel F, et al. (2015), "Cost-Effectiveness Of Nilotinib In Patients With Chronic Myeloid Leukaemia Eligible To Start The Treatment-Free Remission Phase In Italy", Value in Health, 18(7), pp. A457.

46. Arnold D., Girling A., et al. (2009), "Comparison of direct and indirect methods of estimating health state utilities for resource allocation: review and empirical analysis", Bmj, 339, pp. b2688.

47. Arnold Renee JG (2016), Pharmacoeconomics: from theory to practice, CRC Press.

48. Au W. Y., Caguioa P. B., et al. (2009), "Chronic myeloid leukemia in Asia", Int J Hematol, 89(1), pp. 14-23.

49. Au Wing Y, Caguioa Priscilla B, et al. (2009), "Chronic myeloid leukemia in Asia", International journal of hematology, 89(1), pp. 14-23.

50. Baker Dean (2006), The savings from an efficient Medicare prescription drug plan, Center for Economic and Policy Research.

51. Balabanova D., McKee M. (2002), "Understanding informal payments for health care: the example of Bulgaria", Health Policy, 62(3), pp. 243-73.

52. Baltussen Rob MP, Adam Taghreed, et al. (2003), Making choices in health: WHO guide to cost-effectiveness analysis, World Health Organization.

53. Berger Ursula, Maywald O, et al. (2005), "Gender aspects in chronic myeloid leukemia: long-term results from randomized studies", Leukemia, 19(6), pp. 984-989.

54. Bojke Laura, Claxton Karl, et al. (2009), "Characterizing structural uncertainty in decision analytic models: a review and application of methods", Value in Health, 12(5), pp. 739-749.

55. Bosshard R., O'Reilly K., et al. (2018), "Systematic reviews of economic burden and health-related quality of life in patients with acute myeloid leukemia", Cancer Treat Rev, 69, pp. 224-232.

118

56. Bowrin K., Briere J. B., et al. (2019), "Cost-effectiveness analyses using real- world data: an overview of the literature", J Med Econ, 22(6), pp. 545-553.

57. Briggs Andrew, Mihaylova Borislava, et al. (2006), "The cost-effectiveness of perindopril in reducing cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease using data from the EUROPA Study", Heart, 93(9), pp. 1081-1086.

58. Briggs Andrew, Sculpher Mark, et al. (2006), Decision modelling for health economic evaluation, OUP Oxford.

59. Caro J. J., Briggs A. H., et al. (2012), "Modeling good research practices-- overview: a report of the ISPOR-SMDM Modeling Good Research Practices Task Force-1", Med Decis Making, 32(5), pp. 667-77.

60. Celis M, García-Ávila S, et al. (2016), "Influence of chronic graft versus host disease and late effects in patients underwent allogeneic stem cell transplantation with long term follow up", Bone Marrow Transplantation, 51, pp. 571.

61. Chen Teng-Chou, Chen2 Li-Chia (2014), "Is It Feasible to Apply Preference- Based Quality-of-Life Measures on Patients with Chronic Myeloid Leukemia?", Leukemia, 2(165), pp. 2.

62. Chen X., Liu H., et al. (2014), "The BIM deletion polymorphism cannot account for intrinsic TKI resistance of Chinese individuals with chronic myeloid leukemia", Nat Med, 20(10), pp. 1090.

63. DeRemer David L, Ustun Celalettin, et al. (2008), "Nilotinib: a second- generation tyrosine kinase inhibitor for the treatment of chronic myelogenous leukemia", Clinical therapeutics, 30(11), pp. 1956-1975.

64. DeSantis Carol, Naishadham Deepa, et al. (2013), "Cancer statistics for African Americans, 2013", CA: a cancer journal for clinicians, 63(3), pp. 151-166.

65. Diaby V., Adunlin G., et al. (2014), "Cost-effectiveness analysis of everolimus plus exemestane versus exemestane alone for treatment of hormone receptor positive metastatic breast cancer", Breast Cancer Res Treat, 147(2), pp. 433-41.

66. Dong Ying, Shi Oumin, et al. (2020), "Leukemia incidence trends at the global, regional, and national level between 1990 and 2017", Experimental Hematology & Oncology, 9(1), pp. 14.

67. Doshi J. A., Li P., et al. (2016), "High cost sharing and specialty drug initiation under Medicare Part D: a case study in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia", Am J Manag Care, 22(4 Suppl), pp. s78-86.

68. Drummond Michael F, Sculpher Mark J, et al. (2015), Methods for the economic evaluation of health care programmes, Oxford university press.

69. Dusetzina S. B., Winn A. N., et al. (2014), "Cost sharing and adherence to tyrosine kinase inhibitors for patients with chronic myeloid leukemia", J Clin Oncol, 32(4), pp. 306-11.

119

70. Eddy David M, Hollingworth William, et al. (2012), "Model transparency and validation: a report of the ISPOR-SMDM Modeling Good Research Practices Task Force–7", Medical Decision Making, 32(5), pp. 733-743.

71. Efficace F., Cannella L. (2016), "The value of quality of life assessment in chronic myeloid leukemia patients receiving tyrosine kinase inhibitors", Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2016(1), pp. 170-179.

72. Efficace F., Castagnetti F., et al. (2018), "Health-related quality of life in patients with chronic myeloid leukemia receiving first-line therapy with nilotinib", Cancer, 124(10), pp. 2228-2237.

Fausel Christopher (2007), "Targeted chronic myeloid leukemia therapy: 73. seeking a cure", Journal of managed care pharmacy, 13(8 Supp A), pp. 8-12.

Forsythe A., Brandt P. S., et al. (2018), "Systematic review of health state 74. utility values for acute myeloid leukemia", Clinicoecon Outcomes Res, 10, pp. 83-92.

75. Forsythe A., Kwon C. S., et al. (2019), "Health-related quality of life in acute myeloid leukemia patients not eligible for intensive chemotherapy: results of a systematic literature review", Clinicoecon Outcomes Res, 11, pp. 87-98.

76. Garza Alex G., Wyrwich Kathleen W. "Health Utility Measures and the Standard Gamble", Academic Emergency Medicine, pp. 360-363.

77. Ghatnekar Ola, Hjalte Frida, et al. (2010), "Cost-effectiveness of dasatinib versus high-dose imatinib in patients with Chronic Myeloid Leukemia (CML), resistant to standard dose imatinib–a Swedish model application", Acta Oncologica, 49(6), pp. 851-858.

78. Gordois A., Scuffham P., et al. (2003), "Cost–utility analysis of imatinib mesilate for the treatment of advanced stage chronic myeloid leukaemia", Br J Cancer, 89(4), pp. 634-40.

79. Gray Alastair M, Clarke Philip M, et al. (2010), Applied methods of cost- effectiveness analysis in healthcare, OUP Oxford.

80. Hayden P. J., Keogh F., et al. (2004), "A single-centre assessment of long-term quality-of-life status after sibling allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukaemia in first chronic phase", Bone Marrow Transplant, 34(6), pp. 545- 56.

81. Hehlmann R., Saussele S. (2008), "Treatment of chronic myeloid leukemia in blast crisis", Haematologica, 93(12), pp. 1765-9.

82. Henrikson N. B., Skelly A. C. (2013), "Economic studies part 2: evaluating the quality", Evid Based Spine Care J, 4(1), pp. 2-5.

83. Hill Andrew, Gotham Dzintars, et al. (2016), "Target prices for mass production of tyrosine kinase inhibitors for global cancer treatment", BMJ Open, 6(1), pp. e009586.

120

84. Hochhaus A., Saglio G., et al. (2016), "Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial", Leukemia, 30(5), pp. 1044-54.

85. Höglund Martin, Sandin Fredrik, et al. (2015), "Epidemiology of chronic myeloid leukaemia: an update", Annals of hematology, 94(2), pp. 241-247.

86. Husereau Don, Augustovski Federico, et al. (2013), "Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards (CHEERS)–Explanation and Elaboration: An ISPOR Task Force Report", Cost Effectiveness and Resource Allocation, 11(1), pp. 6.

87. Inocencio TJ, Seetasith A, et al. (2012), "PCN86 Cost-Utility Analysis of Nilotinib Compared to Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia (CML) in Chronic Phase", Value in Health, 15(4), pp. A223.

Jiao Q., Bi L., et al. (2018), "Advances in studies of tyrosine kinase inhibitors 88. and their acquired resistance", Mol Cancer, 17(1), pp. 36.

Jo Changik (2014), "Cost-of-illness studies: concepts, scopes, and methods",

89. Clinical and molecular hepatology, 20(4), pp. 327.

90. Kantarjian H., O'Brien S., et al. (2007), "Outcome of patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia post-imatinib mesylate failure", Cancer, 109(8), pp. 1556-60.

91. Kantarjian Hagop, Pasquini Ricardo, et al. (2007), "Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib: a randomized phase 2 trial", Blood, 109(12), pp. 5143-5150.

92. Kantarjian Hagop, Steensma David, et al. (2014), "High Cancer Drug Prices in the United States: Reasons and Proposed Solutions", Journal of Oncology Practice, 10(4), pp. e208-e211.

93. Kilgour J. M., Wali G., et al. (2020), "Systematic Review of Patient-Reported Outcome Measures in Graft-versus-Host Disease", Biol Blood Marrow Transplant, 26(5), pp. e113-e127.

94. Kim S. H., Kim H. J., et al. (2012), "Comparing the psychometric properties of the EQ-5D-3L and EQ-5D-5L in cancer patients in Korea", Qual Life Res, 21(6), pp. 1065-73.

95. Kiss T. L., Abdolell M., et al. (2002), "Long-term medical outcomes and quality-of-life assessment of patients with chronic myeloid leukemia followed at least 10 years after allogeneic bone marrow transplantation", J Clin Oncol, 20(9), pp. 2334- 43.

96. Kopp M., Holzner B., et al. (2005), "Quality of life in adult hematopoietic cell transplant patients at least 5 yr after treatment: a comparison with healthy controls", Eur J Haematol, 74(4), pp. 304-8.

121

97. Korol E. E., Wang S., et al. (2017), "Health-Related Quality of Life of Patients with Acute Myeloid Leukemia: A Systematic Literature Review", Oncol Ther, 5(1), pp. 1-16.

98. Kulpeng Wantanee, Sompitak Sumalai, et al. (2014), "Cost-utility analysis of dasatinib and nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia refractory to first- line treatment with imatinib in Thailand", Clinical therapeutics, 36(4), pp. 534-543.

99. Leak Bryant A., Lee Walton A., et al. (2015), "Patient-reported symptoms and quality of life in adults with acute leukemia: a systematic review", Oncol Nurs Forum, 42(2), pp. E91-e101.

100. Lee S. J., Kuntz K. M., et al. (1997), "Unrelated donor bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: a decision analysis", Ann Intern Med, 127(12), pp. 1080-8.

101. Li N., Zheng B., et al. (2018), "Cost Effectiveness of Imatinib, Dasatinib, and Nilotinib as First-Line Treatment for Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia in China", Clin Drug Investig, 38(1), pp. 79-86.

102. Mahon F. X., Rea D., et al. (2010), "Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial", Lancet Oncol, 11(11), pp. 1029-35.

103. Mai VQ, Sun S, et al. (2020), "An EQ-5D-5L Value Set for Vietnam", Qual Life Res, 29 (7), pp. 1923-1933.

104. Manuprasad Avaronnan, Ganesan Prasanth, et al. (2018), "Experience with the Use of Nilotinib in Indian Patients", Indian journal of hematology & blood transfusion : an official journal of Indian Society of Hematology and Blood Transfusion, 34(3), pp. 443-447.

105. Marin D., Bazeos A., et al. (2010), "Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib", J Clin Oncol, 28(14), pp. 2381- 8.

106. McKenzie L., van der Pol M. (2009), "Mapping the EORTC QLQ C-30 onto the EQ-5D instrument: the potential to estimate QALYs without generic preference data", Value Health, 12(1), pp. 167-71.

107. Mildred M, Ward S, et al. (2012), Cost-effectiveness analysis of nilotinib versus imatinib for the treatment of chronic phase philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukaemia, 17th Congress of EHA, European Hematology Association, Amsterdam, The Netherlands,pp. 104.

108. Moriarty D. G., Zack M. M., et al. (2003), "The Centers for Disease Control and Prevention's Healthy Days Measures - population tracking of perceived physical and mental health over time", Health Qual Life Outcomes, 1, pp. 37.

122

109. National Academies of Sciences Engineering, and Medicine; Health and Medicine Division; Board on Health Care Services; Committee on Ensuring Patient Access to Affordable Drug Therapies; Nass SJ, Madhavan G, Augustine NR, editors. (2017), "3. Factors Influencing Affordability", Making Medicines Affordable: A National Imperative. , Washington (DC): National Academies Press (US), pp. 73-124.

110. Ng K. P., Hillmer A. M., et al. (2012), "A common BIM deletion polymorphism mediates intrinsic resistance and inferior responses to tyrosine kinase inhibitors in cancer", Nat Med, 18(4), pp. 521-8.

111. Nguyen L. H., Tran B. X., et al. (2017), "Quality of life profile of general Vietnamese population using EQ-5D-5L", Health Qual Life Outcomes, 15(1), pp. 199.

112. Ning L., Hu C., et al. (2020), "Trends in disease burden of chronic myeloid leukemia at levels: a population-based the global, regional, and national epidemiologic study", Exp Hematol Oncol, 9(1), pp. 29.

113. Noens L., van Lierde M. A., et al. (2009), "Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study", Blood, 113(22), pp. 5401-11.

114. Novartis, Gleevec - Highlights of Prescribing Information.

115. O'Brien S. G., Guilhot F., et al. (2003), "Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia", N Engl J Med, 348(11), pp. 994-1004.

116. Padula W. V., Larson R. A., et al. (2016), "Cost-effectiveness of Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment Strategies for Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase After Generic Entry of Imatinib in the United States", J Natl Cancer Inst, 108(7), pp. 1-9.

117. Pavel M. S., Chakrabarty S., et al. (2016), "Cost of illness for outpatients attending public and private hospitals in Bangladesh", Int J Equity Health, 15(1), pp. 167.

118. Pavey T, Hoyle M, et al. (2012), "Dasatinib, nilotinib and standard-dose imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukaemia: systematic reviews and economic analyses", Health Technol Assess, 16 (42):iii-iv, pp. 1-277.

119. Philips Z, Ginnelly L, et al., Review of guidelines for good practice in decision-analytic modelling in health technology assessment, in NIHR Health Technology Assessment programme: Executive Summaries. 2004, Southampton (UK): NIHR Journals Library.

120. Pinilla-Ibarz J., Flinn I. (2012), "The expanding options for front-line treatment in patients with newly diagnosed CML", Crit Rev Oncol Hematol, 84(2), pp. 287-99.

121. Reed S. D., Anstrom K. J., et al. (2004), "Cost-effectiveness of imatinib versus interferon-alpha plus low-dose cytarabine for patients with newly diagnosed chronic- phase chronic myeloid leukemia", Cancer, 101(11), pp. 2574-83.

123

122. Rego M. N., Metze K., et al. (2015), "Low educational level but not low income impairs the achievement of cytogenetic remission in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib in Brazil", Clinics (Sao Paulo), 70(5), pp. 322-5.

123. Reksodiputro A Harryanto (2015), "Epidemiology Study and Mutation Profile of Patients with Chronic Myeloid Leukemia (CML) in Indonesia", Journal of Blood Disorders and Transfusion, pp.

124. Rochau U., Schwarzer R., et al. (2014), "Systematic assessment of decision- analytic models for chronic myeloid leukemia", Appl Health Econ Health Policy, 12(2), pp. 103-15.

125. Rochau Ursula, Kluibenschaedl Martina, et al. (2015), "Effectiveness and Cost-Effectiveness of Sequential Treatment of Patients with Chronic Myeloid Leukemia in the United States: A Decision Analysis", Leukemia research and treatment, 2015, pp. 1-12.

126. Rochau Ursula, Sroczynski Gaby, et al. (2015), "Cost-effectiveness of the sequential application of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukemia", Leukemia & lymphoma, 56(8), pp. 2315-2325.

127. Romero Martín, Chávez Diana, et al. (2014), "Cost-effectiveness of nilotinib, dasatinib and imatinib as first-line treatment for chronic myeloid leukemia in Colombia, 2012", Biomedica, 34(1), pp. 48-59.

128. Sacha T., Gora-Tybor J., et al. (2017), "Quality of Life and Adherence to Therapy in Patients With Chronic Myeloid Leukemia Treated With Nilotinib as a Second-Line Therapy: A Multicenter Prospective Observational Study", Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 17(5), pp. 283-295.

129. Saglio Giuseppe, Kim Dong-Wook, et al. (2010), "Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia", New England Journal of Medicine, 362(24), pp. 2251-2259.

130. Schiffer C. A. (2007), "BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors for chronic myelogenous leukemia", N Engl J Med, 357(3), pp. 258-65.

131. Shin M, Shin S, et al. (2015), "Cost-Effectiveness Of First-Line Tyrosine Kinase Inhibitors (Tkis) In Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia (Cml) Patients In Korea: Comparison Of Dasatinib (100mg), Nilotinib (600mg) And Imatinib (400mg)", Value in Health, 18(7), pp. A458.

132. Shiroiwa T., Sung Y. K., et al. (2010), "International survey on willingness-to- pay (WTP) for one additional QALY gained: what is the threshold of cost effectiveness?", Health Econ, 19(4), pp. 422-37.

133. Siebert Uwe, Alagoz Oguzhan, et al. (2012), "State-transition modeling: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force–3", Medical Decision Making, 32(5), pp. 690-700.

124

134. Szabo S. M., Levy A. R., et al. (2010), "A multinational study of health state preference values associated with chronic myelogenous leukemia", Value Health, 13(1), pp. 103-11.

135. Thavorncharoensap M., Teerawattananon Y., et al. (2013), "Estimating the willingness to pay for a quality-adjusted life year in Thailand: does the context of health gain matter?", Clinicoecon Outcomes Res, 5, pp. 29-36.

136. Tran TA, Tran MK, et al. (2016), "Evaluate the Quality of Life of Patient with Chronic Myeloid Leukemia in Vietnam", Value in Health, 19(3), pp. A161.

137. Tse V, Liu H, et al. (2012), "Cost Effectiveness of Nilotinib Versus Imatinib as First Line Treatment for Newly Diagnosed Hong Kong (HK) Patients With Chronic Phase, Philadelphia Chromosome-Positive (PH+) Chronic Myeloid Leukemia in the Chronic Phase (CML-CP) in Hong Kong", Value in Health, 15(4), pp. A217-A218.

138. Ugur M. C., Kutbay Y. B., et al. (2017), "Assessment of Quality of Life of Chronic Myeloid Leukemia Patients by Using the EORTC QLQ-C30", Turk J Haematol, 34(2), pp. 197-199.

139. Valkova V., Jircikova J., et al. (2016), "The quality of life following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation - a multicenter retrospective study", Neoplasma, 63(5), pp. 743-51.

140. Wang Jianxiang, Shen Zhi-Xiang, et al. (2015), "Phase 3 study of nilotinib vs imatinib in Chinese patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTchina", Blood, 125(18), pp. 2771-2778.

141. Wang P., Luo N., et al. (2016), "The EQ-5D-5L is More Discriminative Than the EQ-5D-3L in Patients with Diabetes in Singapore", Value Health Reg Issues, 9, pp. 57-62.

142. Wordsworth S., Ludbrook A., et al. (2005), "Collecting unit cost data in multicentre studies. Creating comparable methods", Eur J Health Econ, 6(1), pp. 38- 44.

143. Yagudina R, Kulikov A, et al. (2012), "Cost-Effectiveness of Nilotinib Versus Imatinib as First-Line Treatment for Newly Diagnosed Patients With Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in the Chronic Phase (CML- CP) in Russian Federation", Value in Health, 15(7), pp. A426.

144. Yu L., Wang H., et al. (2018), "Achieving optimal response at 12 months is associated with a better health-related quality of life in patients with chronic myeloid leukemia: a prospective, longitudinal, single center study", 18(1), pp. 782.

145. Zeidan A. M., Mahmoud D., et al. (2016), "Economic burden associated with acute myeloid leukemia treatment", Expert Rev Hematol, 9(1), pp. 79-89.

146. zvan de Vooren K., Curto A., et al. (2015), "Market-access agreements for anti-cancer drugs", J R Soc Med, 108(5), pp. 166-70.

125

Websites

- 147. American Society of Clinical Oncology (2014), "Leukemia - chronic myeloid – from http://www.cancer.net/cancer- review", Retrieved 23/11/2015, CML types/leukemia-chronic-myeloid-cml/view-all

25/02/2020, 148. Authority The World's Currency (2020), "Currency Charts: USD to VND", from Retrieved https://www.xe.com/currencycharts/?from=USD&to=VND&view=1Y.

149. Bank The World (2020), "GDP per capita Vietnam", Retrieved 25/02/2020, from https://data.worldbank.org/indicator/NY.GDP.PCAP.CD.

150. Bộ Y Tế - Cục Quản Lý Dược, "Tra cứu giá thuốc", Retrieved 03/2020, 2020, from https://dichvucong.dav.gov.vn/congbogiathuoc/index.

151. Bộ Y tế Liên Bang Nga, "Đăng ký thuốc", Retrieved 02/09/2020, from http://grls.rosminzdrav.ru/PriceLims.aspx.

152. GoodRx - Prescription drug prices in the United States, Retrieved 02/09/2020, from https://www.goodrx.com.

Leukemia", Retrieved 2020, April 14 153. National Cancer Institute - Bethesda MD (2020), "SEER Cancer Stat Facts: from Chronic Myeloid https://seer.cancer.gov/statfacts/html/cmyl.html.

154. National Health System (2010), "Cancer Drugs Fund", Retrieved 15/07/2020, from https://www.england.nhs.uk/cancer/cdf/.

155. The World Bank (2018), "World Development Indicators: Consumer price index", Retrieved, 17/07/2018, from http://databank.worldbank.org/data/home.aspx.

02/09/2019, 156. World Health Organization (2018, 20/04/2018), "Life tables by country - Viet Nam", from Retrieved https://apps.who.int/gho/data/view.main.61830?lang=en.

126

PHỤ LỤC 1. BẢNG TỔNG HỢP CÁC ĐẶC ĐIỂM CÁC NGHIÊN CỨU TƢƠNG TỰ TRÊN THẾ GIỚI

Quốc gia

Bệnh nhân

Kết quả

Quan điểm

Mô hình

Chu kì

Chi phí

Hiệu quả

Chiết khấu

Độ nhạy

Tác giả (Năm xuất bản)

Thời gian mô hình

NL không đạt CP-HQ

Markov

QALY 5%

Trung Quốc

1 năm

20 năm

Trực tiếp

Na Li và cs 1 (2017) [101]

Cơ quan y tế

BCMDT được chẩn đoán mới ở pha mạn tính

Đơn biến, xác suất

33.120,36 $/PF- LYs

Colombia

Markov

Bên thứ ba

tuổi

3 tháng

Toàn VĐNB

Trực tiếp

PF- LYs

Martin.R và (2012)1 cs [127]

Đơn biến, đa biến

BCMDT được chẩn đoán mới ở pha mạn tính, độ trung bình 55

tuổi

Áo

Markov

Toàn xã hội

1 tháng

Toàn VĐNB

LYG, QALY

có

Rouchau.U và cs (2014) 1 [126]

BCMDT pha mạn tính, độ trung bình 54 gồm 60% nam dựa trên hồ sơ ở Áo

Trực tiếp và gián tiếp

Đơn biến, kịch bản, xác suất

tuổi

Mỹ

Markov

Bên thứ ba

1 tháng

Toàn VĐNB

Trực tiếp

LYG, QALY

Rochau.U và cs (2015) 1 [125]

BCMDT pha mạn tính, độ trung bình 62 gồm 62% nam dựa trên hồ sơ ở Mỹ

Đơn biến, kịch bản

đồ

có

Phác đồ không dasatinib có 121.400 $/QALY đồ Phác dasatinib: 112.300 $/QALY Phác đồ không có dasatinib 375.000 $/QALY Phác dasatinib

Markov

Mỹ

Người trả tiền

3 tháng

Trực tiếp

LYG, QALY

đơn biến

cs 2

BCMDT được chẩn đoán mới ở pha mạn tính có độ tuổi 45

72 tháng và 30 năm

Inocencio TJ và (2012) [87]

424.400 $/QALY 72 tháng 839.335 $/QALY 30 năm 754.396 $/QALY NL đạt CP-HQ nổi trội

Markov -

QALY 3,5%

Anh

BCMDT pha mạntính có NST Ph+

Toàn VĐNB

Trực tiếp

đơn biến

Cơ quan y tế

Mildred M và cs (2012) 2 [107]

35.505 $/LYG 44.351 $/QALY

Markov

BCMDT pha mạn tính trong độ tuổi 60

1 năm

15 năm

Trực tiếp

LYG, QALY

kịch bản

Cơ quan y tế

A. Aiello và cs (2015) 2 [45]

159.670 $/LYG

Markov

LYG

Hàn Quốc

Người trả tiền

BCMDT có NST Ph+ được chẩn đoán mới

1 năm

46-82 tuổi

Trực tiếp

Shin M và cs (2015) 2 [131]

20.005 $/LYG 20.168 $/QALY

Markov -

Hồng Kông

Toàn xã hội

Toàn VĐNB

LYG, QALY

BCMDT có NST Ph+ được chẩn đoán mới, tuổi trung bình là 47

Tse V và cs (2012) 3[137]

Trực tiếp và gián tiếp

Nga

Markov -

41.823 $/LYG 45.735 $/QALY

BCMDT có NST Ph+ được chẩn đoán mới

Trực tiếp

LYG, QALY

đơn biến, xác suất Đơn biến, xác suất Có thực hiện

Yagudina R và cs (2012) 3 [143]

1: bản đầy đủ, 2: bảng tóm tắt và poster, 3: bảng tóm tắt; CP-HQ: chi phí-hiệu quả; PF-LYs: progression-free life-years - số năm

sống không tiến triển bệnh, LYG: Life Years Gain – số năm sống gia tăng, QALY: Quality Adjusted Life Years – Số năm sống

được điều chỉnh chất lượng cuộc sống, SCT: stem-cell-transplantation - ghép tế bào gốc; VĐNB: vòng đời người bệnh.

PHỤ LỤC 2. PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN

1.1 Tên người bệnh

1.2

Phác đồ

Mã bệnh nhân Mã hồ sơ bệnh án ICD Code 1.3 1.4 Chẩn đoán 1.5 Giai đoạn 1.6 1.7 Năm sinh 1.8 Giới tính 1.9 Nơi anh/ chị đang sinh sống (ghi rõ

quận/huyện/tỉnh)

2. Cấp 2 3. Cấp 3

Trình độ học vấn

1.10

2. Đã kết hôn

1.11 Tình trạng hôn nhân

1.12

Nghề nghiệp của anh/ chị trong vòng 1 năm trở lại đây

.......................................... .......................................... .......................................... .......................................... .......................................... .......................................... .......................................... .......................................... 1. Nam 2. Nữ 1. Nội thành 2. Ngoại thành 3. Các tỉnh khác.............................. 1. Cấp 1 4. Cao đẳng/ Trung cấp 5. Đại học 6. Sau đại học 7. Khác.. 1. Độc thân 3. Ly thân/ Ly dị 1. Công nhân viên chức 2. Nhân viên văn phòng 3. Kinh doanh 4. Nông dân 5. Hưu trí 6. Nội trợ 7. Thất nghiệp 8. Khác:………………………….

1.13 Tình trạng công việc

1.14 Thu nhập trung bình anh/chị mỗi tháng

1. Toàn thời gian 2. Bán thời gian 3. Khác (ghi rõ):............................... ………………………VNĐ/tháng

PHẦN 1. THÔNG TIN CƠ BẢN

2.1 Anh/ chị có sử dụng BHYT cho việc khám

chữa bệnh

2.2 Mức thanh toán BHYT?

2.3

2.4

2.5

PHẦN 2. CHI PHÍ

Gia đình/người thân có đi cùng anh/chị không? (Nếu có, bao nhiêu người đi cùng) - Anh/chị đến tái khám bằng phương tiện gì? - Số tiền chi trả cho việc di chuyển đến khám của riêng anh chị (nếu không nhớ số tiền, cho biết địa điểm xuất phát hoặc tổng số km và tổng thời gian di chuyển) - Số tiền chi trả cho việc di chuyển đến viện của ngƣời đi cùng? (nếu phát sinh thêm)

1. Có 2.Không (chuyển đến câu 2.4) ............................ 1. Có:.................người 2. Không - Loại phương tiện:........................ - Chi phí…........VNĐ □ Không nhớ số tiền (Nơi xuất phát………........... Số km……… Thời gian……………) 1. Có:…........VNĐ/.......người 2. Không chi trả

.......................VNĐ/ngày

2.6

□ Giống lúc đến (chuyến câu

2.7

- Nếu di chuyển bằng phương tiện cá nhân vui lòng cho biết tổng chi phí giữ xe/đỗ xe là bao nhiêu? - Anh/chị trở về bằng phương tiện gì? - Nếu khác lúc đến, số tiền chi trả cho việc di chuyển trở về của riêng anh chị (nếu không nhớ số tiền, cho biết địa điểm xuất phát hoặc tổng số km và tổng thời gian di chuyển)

2.8

2.9

2.10

2.11) □ Khác. Phương tiện: ........................ Chi phí…........VNĐ □ Không nhớ số tiền (Nơi xuất phát………........... Số km……Thời gian…………) 1. Có:…........VNĐ/.......người 2. Không chi trả 1. Có: ……….VNĐ/ngày 2. Không chi trả 1. Có:…….VNĐ/ngày/.......người 2. Không chi trả 1. Có: ……VNĐ/ngày

2.11

- Số tiền chi trả cho việc di chuyển trở về của ngƣời đi cùng? (nếu phát sinh thêm) Số tiền chi trả cho việc ăn uống khi khám chữa bệnh tại bệnh viện của riêng anh/ chị ? Số tiền chi trả cho việc ăn uống khi khám chữa bệnh tại bệnh viện của ngƣời đi cùng? Anh/ chị có chi trả cho việc thuê chỗ ở, phát sinh thêm khi khám chữa bệnh tại bệnh viện?

2.12

2.13

trong......ngày 2. Không chi trả 1. Có chi trả……….. VNĐ/ngày 2. Không chi trả thêm 1. Có 2. Không

Ngƣời đi cùng có chi trả cho việc thuê chỗ ở, phát sinh thêm cho (nếu phát sinh thêm)? Ngoài các chi phí trên, anh chị có mất thêm chi phí nào khác? Nếu có, vui lòng mô tả chi tiết :

Chi phí gián tiếp

Bệnh nhân

1. Có: .......................VNĐ/tháng 2. Không

2.14

Trong quá trình khám chữa bệnh này, anh/ chị có phải mất thu nhập/bị trừ lương do nghỉ việc? Nếu có, một tháng anh/chị mất bao nhiêu tiền?

...................... VNĐ/tháng

Ngƣời đi cùng (Nếu ngƣời đi cùng ≥2 thì lặp lại câu hỏi) 1. Có 2. Không

2.15

Trong quá trình đi cùng anh/ chị, họ có phải mất thu nhập/bị trừ lương do nghỉ việc? Nếu có, một tháng họ mất bao nhiêu tiền cho liên quan đến việc khám chữa bệnh

Ngƣời làm hộ công việc

2.16

...................... VNĐ/tháng

2.17

1. Có 2. Không 1. Có 2. Không

Anh/chị có cần người làm hộ công việc của mình trong thời gian tái khám không? Họ có được trả công để làm hộ anh/chị không? Nếu có, trung bình 1 tháng là bao nhiêu tiền

1. Có: .......................VNĐ/tháng 2. Không

2.18

Trong quá trình làm hộ anh/ chị, họ có phải mất thu nhập/bị trừ lương do nghỉ việc? Nếu có, một tháng họ mất bao nhiêu tiền cho liên quan đến việc làm hộ anh/chị

PHẦN 3. CHẤT LƢỢNG CUỘC SỐNG HIỆN TẠI

1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

Dưới mỗi đề mục, xin đánh dấu vào MỘT ô diễn tả chính xác nhất tình trạng sức khoẻ của quý anh/chị NGÀY HÔM NAY. Câu 1. SỰ ĐI LẠI Tôi đi lại không khó khăn Tôi đi lại hơi khó khăn Tôi đi lại khá khó khăn Tôi đi lại rất khó khăn Tôi không thể đi lại được Câu 2. TỰ CHĂM SÓC Tôi thấy không khó khăn gì khi tự tắm rửa hay khi tự mặc quần áo Tôi thấy hơi khó khăn khi tự tắm rửa hay khi tự mặc quần áo Tôi thấy khá khó khăn khi tự tắm rửa hay khi tự mặc quần áo Tôi thấy rất khó khăn khi tự tắm rửa hay khi tự mặc quần áo Tôi không thể tự tắm rửa hay không thể tự mặc quần áo Câu 3. SINH HOẠT THƢỜNG LỆ (ví dụ: làm việc, học hành, làm việc nhà, các hoạt động trong gia đình, vui chơi giải trí) Tôi thấy không khó khăn gì khi thực hiện các sinh hoạt thường lệ của tôi Tôi thấy hơi khó khăn khi thực hiện các sinh hoạt thường lệ của tôi Tôi thấy khá khó khăn khi thực hiện các sinh hoạt thường lệ của tôi Tôi thấy rất khó khăn khi thực hiện các sinh hoạt thường lệ của tôi Tôi không thể thực hiện các sinh hoạt thường lệ của tôi Câu 4. ĐAU / KHÓ CHỊU Tôi không đau hay không khó chịu Tôi hơi đau hay hơi khó chịu Tôi khá đau hay khá khó chịu Tôi rất đau hay rất khó chịu Tôi cực kỳ đau hay cực kỳ khó chịu Câu 5. LO LẮNG / U SẦU Tôi không lo lắng hay không u sầu Tôi thấy hơi lo lắng hay hơi u sầu một chút Tôi thấy khá lo lắng hay khá u sầu Tôi thấy rất lo lắng hay rất u sầu Tôi thấy cực kỳ lo lắng hay cực kỳ u sầu 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

Sức khỏe xấu

Sức khỏe

tốt

nhất mà anh/chị

có

thể

hình

có

thể

hình

dung được

Sức khỏe tốt nhất mà thể hình anh/chị có dung được

100

SỨC KHOẺ ANH/CHỊ NGÀY HÔM NAY =

Câu 6 Chúng tôi muốn biết sức khoẻ của anh/chị NGÀY HÔM NAY tốt hay xấu. Thang điểm này được đánh số từ 0 đến 100. + 100 tương ứng với sức khỏe tốt nhất mà anh/chị có thể hình dung được. + 0 tương ứng với sức khỏe xấu nhất mà anh/chị có thể hình dung được. Xin đánh một dấu X trên thang điểm để thể hiện sức khoẻ của anh/chị NGÀY HÔM NAY. Bây giờ, xin viết số mà anh/chị đã đánh dấu trên thang điểm vào ô bên dưới. 65

Sức khỏe xấu nhất mà anh/chị có thể hình dung được

PHỤ LỤC 3. TỶ LỆ TỬ VONG THEO TUỔI VÀ GIỚI CỦA VIỆT NAM

NĂM 2016

Tuổi Nam Nữ

15-19 0,001 0,000

20-24 0,002 0,000

25-29 0,002 0,001

30-34 0,002 0,001

35-39 0,003 0,001

40-44 0,004 0,001

45-49 0,005 0,002

50-54 0,008 0,003

55-59 0,012 0,005

60-64 0,017 0,008

65-69 0,027 0,013

70-74 0,040 0,021

75-79 0,059 0,033

80-84 0,085 0,052

85+ 0,154 0,122

PHỤ LỤC 4. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH GỘP ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ ĐẦU

VÀO MÔ HÌNH

Trần Thị Hồng Cồ Nguyễn Phương Dung Nguyễn Thị Mỹ Hòa Nguyễn Thị Thảo Vũ Quang Hưng Phạm Thị Ngọc Phương Lưu Thị Phương Anh

 PL 4.1. Kết quả phân tích gộp tuổi bệnh nhân

Trần Thị Hồng Cồ Nguyễn Phương Dung Nguyễn Thị Mỹ Hòa Nguyễn Thị Thảo Vũ Quang Hưng Phạm Thị Ngọc Phương Lưu Thị Phương Anh

 PL 4.2. Kết quả phân tích gộp tỷ lệ nam : nữ

DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU

Tại: Bệnh viện Truyền máu - Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh

Năm Sinh Giới tính

STT Mã bệnh nhân 14008238 1 15003986 2 16004289 3 08003353 4 08002758 5 10002564 6 13005764 7 17019825 8 18007212 9 14010245 10 120015007 11 12013154 12 16005603 13 00903207 14 17007750 15 11008268 16 13011987 17 14009928 18 11000005 19 18009935 20 13001887 21 15018908 22 13000073 23 08003724 24 00010038 25 14000943 26 18006298 27 16017597 28 00900513 29 10012904 30 17012281 31 18015428 32 16015228 33 15009070 34 08004066 35 13014798 36 12013920 37 18018494 38 16019404 39 14011265 40 12005617 41 13002403 42 16017108 43 14013333 44 12007286 45 15006715 46

Họ Và Tên Bùi Thị N Bùi Thị Như H Đào Văn B Đặng Thị L Đặng Thị P Đặng Văn C Đặng Văn T Đinh Thị D Đoàn Minh D Đỗ Quốc C Đỗ Thị D Hán Văn S Hoàng Thị V Hồ Thị Thanh N Huỳnh Hữu T Huỳnh Minh K Huỳnh Phúc H Huỳnh Tiến H Huỳnh Thanh Kim Nhật L Huỳnh Thị X Kim Thị H Lâm Văn C Lê Hồng P Lê Quang T Lê Quốc T Lê Thanh T Lê Thị Bích Chi Lê Thị Hương Lê Thị Kề Lê Thị T Lê Thị T Lê T Lê Văn H Lê Văn T Lê Văn Út Lư Thị N Lương Khánh T Mai Thị H Mai Thị Qua Mai Xuân Quang Mai Xuân T Ngô Minh Đ Ngô Văn Búp Nguyễn Chí B Nguyễn Chí H Nguyễn Ngọc M

1941 1972 1983 1955 1961 1966 1968 1972 1976 1974 1955 1977 1957 1962 1963 1987 1991 2000 1980 1961 1965 1977 1979 1983 1984 1987 1993 1988 1972 1984 1988 1957 1983 1962 1973 1977 1991 1969 1969 1995 1987 1984 1985 2000 1991 1974

Nữ Nữ Nam Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ

Bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy

Năm Sinh Giới tính

STT Mã bệnh nhân 10001953 47 15002102 48 09009021 49 08000246 50 17018072 51 14011064 52 16003725 53 17017931 54 11003997 55 13008607 56 11007381 57 17018170 58 18002221 59 16001560 60 08002611 61 08003646 62 08003117 63 17009470 64 14003161 65 10000852 66 12006469 67 08122663 68 17000148 69 15013750 70 10008917 71 12014246 72 15000068 73 08002153 74 15014763 75 18901060 76 13004160 77 14002035 78 17005684 79 10000638 80 70818949 81 08000895 82 14013169 83 16003239 84 14004844 85 14000848 86 01600207 87 09011707 88 14015005 89 17020055 90 18006344 91 18013983 92 14013063 93 09005797 94 09000820 95 12008371 96

Họ Và Tên Nguyễn Quang D Nguyễn Quang N Nguyễn Tấn Đ Nguyễn Tấn T Nguyễn Tứ H Nguyễn Thanh D Nguyễn Thanh Đ Nguyễn Thanh H Nguyễn Thị B Nguyễn Thị Đ Nguyễn Thị Hiền T Nguyễn Thiị Kim A Nguyễn Thị Ngọc Thủy Nguyễn Thi N Nguyễn Thị Thanh T Nguyễn Thị Thu Thảo Nguyễn Thị Thu H Nguyễn Thị Thuận Nguyễn Thị T Nguyễn Thị Thùy D Nguyễn Thị Thùy T Nguyễn Thùy L Nguyễn Trung K Nguyễn Văn C Nguyễn Văn Đ Nguyễn Văn T Nguyễn Văn T Phạm Minh H Phạm Thị Thanh L Phạm Thị Thủy T Phan Nguyễn Bảo T Phan Thị T Phan Thị Thúy K Phan Trung N Phan Việt N Phùng Quốc T Phương Sanh Phụng Tô Văn N Tống Thị Hằng N Thạch Thị Chane T Thạch Thị Mai Trinh Thái Thị Thúy N Thi Văn K Thương Văn T Trần Anh M Trần Bá Đ Trần Bình An Trần Bình Quốc C Trần Hồng N Trần Kim P

1950 1953 1963 1959 1940 1987 1984 1972 1996 1939 1976 1974 1970 1957 1969 1968 1972 1964 1953 1960 1982 1967 1970 1965 1979 1982 1966 1974 1971 1973 1992 1981 1988 1977 1989 1976 1972 1992 1975 1983 1998 1992 1960 1969 1986 1963 1987 1976 1987 1977

Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ

Bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy

Năm Sinh Giới tính

STT Mã bệnh nhân 15001473 97 17016514 98 11005548 99 18007903 100 11012471 101 15012948 102 08001847 103 13015346 104 18901921 105 08001315 106 18002006 107 15008412 108 17019772 109 16003862 110 18016895 111 19019074 112 18009074 113 19004387 114 18026852 115 19012055 116 19008903 117 19900765 118 19015583 119 18026188 120 18024387 121 19002902 122 19003813 123 19005652 124 18024820 125 19009211 126 19017147 127 18902343 128 19009131 129 18006033 130 19006741 131 19005772 132 18008582 133 18005025 134 12013206 135 18004636 136 17020022 137 19002271 138 19006741 139 18008629 140 18006033 141 18000111 142 19005772 143 17020526 144 18002751 145 18026188 146

Họ Và Tên Trần Kim X Trần Minh V Trần Quang V Trần Thị Bích T Trần Thị Bích T Trần Thị H Trần Thị Thanh V Trần Văn B Trần Văn H Trần Văn H Trịnh Thị L Võ Thành R Võ Thanh V Võ Thị N Nguyễn Thị L Sử Thị Cẩm H Kiều Thị D Nguyễn Thị Đ Nguyễn Thị Hà L Nguyễn Chí T Võ Bá L Trần Quốc B Nguyễn Thị K Nguyễn Thị Thái B Đỗ Đăng K Lê Xuân C Bùi Thị X Hồ Tú N Nguyễn Văn L Kha T Nguyễn Thị Kim L Trần Phước T Nguyễn Văn P Mai Ngọc Thủy T Lương Hồng S Ngô Ngọc Q Dương Trần Mỹ P Đặng Thị Thu Đ Hạ Thị L Hoàng Văn N Hồ Thị L Lê Thanh L Lương Hồng S Lương Thị Thu H Mai Ngọc Thủy T Ngô Kim K Ngô Ngọc Q Nguyễn Văn T Nguyễn Đình P Nguyễn Thị Thái B

1990 1969 1965 1981 1971 1944 1957 1959 1981 1943 1981 1960 1979 1984 1986 1962 1958 1973 1997 1988 1996 1984 1956 1972 1991 1984 1980 1996 1985 1961 1962 1960 1981 1980 1978 1960 1990 1984 1951 1994 1988 1964 1978 1973 1980 1963 1960 1958 1991 1972

Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nữ

Bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy

Năm Sinh Giới tính

STT Mã bệnh nhân 18010693 147 18008020 148 18006516 149 18018978 150 18018986 151 19006407 152 18024820 153 19009131 154 19002312 155 17004183 156 19001167 157 8001866 158 19005916 159 18014666 160 18009144 161 18007246 162 18018114 163

Họ Và Tên Nguyễn Thị T Nguyễn Thị Thu T Nguyễn Thị Thùy D Nguyễn Thị Vân K Nguyễn Thị Yến N Nguyễn Trung L Nguyễn Văn L Nguyễn Văn P Phạm Thị Minh T Trần H Trương Công B Võ Đình D Võ Hoàng N Vũ Minh L Vũ Thị N Vũ Văn L Vương Trần Quốc B

1977 1980 1984 1977 1975 1960 1985 1981 1988 1984 1951 1965 2001 1949 1990 1960 1999

Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam

Bệnh Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy Ghép Tủy

Người hướng dẫn khoa học

GS.TS. Nguyễn Thanh Bình

PGS.TS.Nguyễn Thị Thu Thủy

Xác nhận của nơi thu thập số liệu Bệnh viện Truyền máu - Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh

DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU

Tại: Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương

Năm Sinh Giới tính

STT Mã bệnh nhân Họ Và Tên 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46

An Thị T Bùi Duy Đ Bùi Đức N Bùi Quang T Bùi Thị H Bùi Thị H Cao Hữu S Cao Thị G Chu Đình T Chu Quốc H Chu Thị P Chu Văn N Dương Quang O Dương Văn H Dương Văn T Đào Thị N Đào Thị T Đào Thị X Đào Văn N Đặng Sĩ Quyết N Đặng Thị D Đặng Thị H Đặng Thị L Đặng Thị P Đặng Thị Thu H Đặng Văn H Đậu Ngọc Q Điện Xuân T Đinh Đức T Đinh Thị N Đinh Thị Thanh H Đinh Trọng L Đinh Văn Đ Đinh Văn V Đoàn Ngọc T Đoàn Văn D Đoàn Văn N Đỗ Danh Nhiệm Đỗ Đức G Đỗ Thị H Đỗ Văn C Đỗ Văn P Đồng Tiến H Đồng Thị Thu T Giáp Thị B Hà Duy K

18010171 16026476 17033003 10002170 10006217 13022680 15011685 12009007 13014968 15004816 9004947 16019499 17058266 12006997 12000302 16009300 12007172 12000868 16027417 15003929 17002044 14003277 15017355 13010882 14019315 17045714 17024673 13020576 16013874 13024531 9006873 13009546 14016388 15009806 13013859 11003298 10000766 12012075 13009949 15002957 10008813 17002653 17003525 16012194 18011605 17017599

1961 1951 1981 1985 1975 1951 1980 1972 1974 1962 1949 1982 1991 1957 1998 1987 1988 1970 1969 1994 1957 1982 1982 1991 1971 1997 1937 1953 1952 1964 1974 1985 1979 1995 1953 1955 1937 1966 1965 1998 1977 1969 1981 1976 1958 1993

Nữ Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam

Bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy

Năm Sinh Giới tính

STT Mã bệnh nhân Họ Và Tên Hà Văn T 47 Hoàng Ngọc O 48 Hoàng Ngọc Q 49 Hoàng Nguyễn Tùng L 50 Hoàng Thuý H 51 Hoàng Văn C 52 Hoàng Văn H 53 Hoàng Văn H 54 Hoàng Văn H 55 Hoàng Văn T 56 Hoàng Văn T 57 Hồ Hữu Cơ 58 Hồ Thị D 59 Hờ A X 60 Khuất Quang D 61 Khúc Ngọc Y 62 Lâm Ngọc T 63 Lê Huy B 64 Lê Huỳnh Đ 65 Lê Khắc U 66 Lê Minh H 67 Lê Thanh T 68 Lê Thị Đ 69 Lê Thị G 70 Lê Thị H 71 Lê Thị K 72 Lê Thị L 73 Lê Thị N 74 Lê Văn B 75 Lê Văn Q 76 Lê Văn T 77 Lê Xuân H 78 Lê Xuân H 79 Lê Xuân L 80 Lò Văn X 81 Lục Quang T 82 Luyện Văn B 83 Lương Thị H 84 Lưu Đình K 85 Lưu Thị T 86 Lý Văn Đ 87 Mã Đình T 88 Mai Phương A 89 Mai Thị T 90 Nghiêm Thị T 91 Ngô Công T 92 Ngô Roãn H 93 Ngô Văn Đ 94 Ngô Xuân B 95 Ngô Xuân T 96

17099950 17004621 16027690 12000596 14008098 14009892 14001878 18012107 13017111 15038466 14007778 7008523 17002799 17040347 180066515 15022397 15022739 12002139 17024750 13019792 15010306 18003104 8003144 12009764 10001365 14000999 15002527 10008958 17016376 7006137 14038315 11009943 9005851 14004495 14019688 15007207 15020559 12015970 14014509 17010374 18040328 16016450 15008678 14017617 17038554 14030225 13018413 18004598 16000165 18003204

1984 1995 1958 1994 1962 1970 1973 1989 1980 1964 1949 1972 1988 1993 1981 1958 1954 1965 1999 1947 1996 1971 1949 1989 1985 1972 1983 1969 1956 1951 1973 1958 1951 1968 1976 1968 1968 1951 1961 1955 1990 1949 1995 1986 1968 1996 1986 1974 1966 1966

Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam

Bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy

Năm Sinh Giới tính

STT Mã bệnh nhân Họ Và Tên 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146

Nguyễn Anh T Nguyễn Công C Nguyễn Đăng H Nguyễn Đăng T Nguyễn Đình C Nguyễn Hồ Đại H Nguyễn Huy T Nguyễn Hữu Q Nguyễn Hưũ Q Nguyễn Khắc H Nguyễn Ngọc Anh Nguyễn Ngọc H Nguyễn Quang C Nguyễn Tiến B Nguyễn Tố L Nguyễn Thanh Q Nguyễn Thị Á Nguyễn Thị D Nguyễn Thị Đ Nguyễn Thị Đ Nguyễn Thị Đông Nguyễn Thị H Nguyễn Thị H Nguyễn Thị H Nguyễn Thị H Nguyễn Thị Hồng D Nguyễn Thị L Nguyễn Thị L Nguyễn Thị Lan A Nguyễn Thị L Nguyễn Thị M Nguyễn Thị Mến Nguyễn Thị Minh H Nguyễn Thi M Nguyễn Thị N Nguyễn Thi P Nguyễn Thị P Nguyễn Thị Phương N Nguyễn Thị T Nguyễn Thị Tú O Nguyễn Thị T Nguyễn Thị T Nguyễn Thị T Nguyễn Thị T Nguyễn Thị T Nguyễn Thị T Nguyễn Thị T Nguyễn Thị T Nguyễn Thị V Nguyễn Trọng Đ

11002954 16012022 14051234 14001082 14033175 12006979 15015517 16009651 13022789 10004511 15006366 16012906 12000716 12000560 14007463 13003776 11007583 17008291 13003960 6003883 15024693 12009683 12000390 16000969 186189 17019315 10002725 14039950 15033184 10003699 9002112 9002425 11043795 15038715 11003964 15025060 14036208 13014844 13181169 11006247 12006460 15004387 18006892 13013710 14002131 15022586 10000305 10002268 15033161 17056900

1960 1952 1962 1971 1956 1989 1980 1978 1963 1960 1979 1959 1949 1972 1961 1954 1951 1973 1959 1961 1961 1985 1947 1951 1982 1971 1977 1962 1966 1966 1953 1976 1950 1949 1976 1965 1970 1985 1968 1968 1971 1947 1985 1953 1988 1974 1969 1992 1977 1988

Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nam

Bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy

Năm Sinh Giới tính

STT Mã bệnh nhân Họ Và Tên 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196

Nguyễn Văn D Nguyễn Văn Đ Nguyễn Văn Đ Nguyễn Văn H Nguyễn Văn H Nguyễn Văn H Nguyễn Văn H Nguyễn Văn H Nguyễn Văn K Nguyễn Văn K Nguyễn Văn K Nguyễn Văn L Nguyễn Văn L Nguyễn Văn M Nguyễn Văn Minh Nguyễn Văn O Nguyễn Văn O Nguyễn Văn P Nguyễn Văn Q Nguyễn Văn T Nguyễn Văn T Nguyễn Văn T Nguyễn Văn T Nguyễn Văn T Nguyễn Văn T Nguyễn Việt H Nguyễn Xuân N Nguyễn Xuân T Phạm Hồng H Phạm Minh H Phạm Quang N Phạm Thị An Phạm Thị Minh Đ Phạm Thị T Phạm Thị T Phạm Thị V Phạm Thu H Phạm Văn C Phạm Văn T Phạm Văn T Phạm Văn Ư Phạm Xuân D Phạm Xuân H Phan Long T Phan Thanh H Phan Thị Ngân Q Phan Thị T Phan Thúc T Phùng Đình T Phùng Mạnh T

18055124 15024082 15027911 6001230 8001046 18004294 15022279 11003782 12001991 14033905 18017091 16006481 14030315 1528198 15007844 7005880 16007881 14032475 13022095 18013881 16022839 16011611 13014430 9004079 7008014 1734046 15033324 17025622 14037417 15003638 16009585 9003899 12009888 10005722 6002757 14021008 16003004 15023101 16005832 16016639 14000913 15017938 10009129 15030316 17023818 13000097 15020518 14037680 17056542 14036696

1990 1942 1987 1972 1982 1966 1974 1984 1968 1963 1971 1961 1982 1986 1967 1977 1963 1994 1966 1982 1953 1986 1975 1991 1974 2000 1965 1949 1966 1967 2001 1980 1946 1969 1989 1983 1996 1955 1955 1996 1948 1989 1946 1975 1984 1997 1973 1977 1978 1989

Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam

Bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy

Năm Sinh Giới tính

STT Mã bệnh nhân Họ Và Tên 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246

Phùng Thị Thanh H Phùng Văn B Sạch Văn V Tạ Ngọc D Tạ Thị Hương L Tô Văn T Thân Khắc C Trần Công B Trần Đức L Trần Minh C Trần Mỹ K Trần Ngọc S Trần Quang P Trần Tính H Trần Thị D Trần Thị G Trần Thị H Trần Thị L Trần Thị Mai N Trần Thị Ngọc H Trần Thị P Trần Thị S Trần Thị Thúy D Trần Thu H Trần Văn A Trần Văn Đ Trần Văn K Trần Văn M Trần Văn N Trần Văn T Trần Xuân T Triệu Thị L Trịnh Thị N Trịnh Triệu H Trịnh Văn H Trịnh Văn V Trương Công D Trương Công H Trương Thị H Trương Thị Hồng A Trương Thị T Vi Thế T Vi Thị D Vũ Anh T Vũ Bá N Vũ Hùng S Vũ Ngọc T Vũ Tiến N Vũ Thanh V Vũ Thị H

18000977 12000840 16020555 11007230 9000083 9000214 14037061 17057015 10003436 16015070 10003447 10004429 15025752 16010661 10001119 16014433 11009806 16006331 11004268 10008955 17057000 11010265 13015527 13016786 16028750 16014068 18004555 10008260 15032594 15025049 17010914 17031353 11002263 16015232 14009313 18018263 17039465 15016728 17874519 16007923 13018482 15073864 14007258 16013201 12012107 12007411 13019252 13019057 11004769 9000407

1987 1980 1961 1955 1985 1945 1941 1953 1973 1997 1941 1981 1967 1990 1950 1985 1994 1965 1979 1985 1962 1962 1981 1969 1976 1963 1972 1958 1969 1949 1977 1995 1972 1980 1962 1987 1983 1976 1998 1981 1979 2001 1984 1949 1976 1970 1959 1957 1983 1974

Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ

Bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy

Năm Sinh Giới tính

STT Mã bệnh nhân Họ Và Tên 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296

Vũ Thị L Vũ Thị N Vũ Văn H Vũ Văn T Vũ Xuân B Vũ Xuân H Vương Bá Q Bùi Thị H Bùi Thị L Bùi Thị N Đào Thị P Đặng Khánh L Đặng Văn T Đinh Thị M Đoàn Công Í Đoàn Danh C Đỗ Mạnh H Đỗ Minh T Giáp Văn L Hà Văn Đ Hoàng Đức H Hoàng Thị K Hoàng Thị V Hướng Thị L Lại Đức T Lê Huy H Lê Mạnh Đ Lê Thị L Lê Thị Thu H Lê Văn T Lê Văn T Lê Việt Dũng Lê Viết H Lục Văn C Lương Ngọc B Lương Sơn T Lương Thị H Lưu Văn P Ninh Văn C Nông Thị T Ngô Văn V Nguyễn Đức T Nguyễn Minh T Nguyễn Ngọc H Nguyễn Quang H Nguyễn Quang M Nguyễn Quốc T Nguyễn Thanh H Nguyễn Thanh N Nguyễn Thị B

18016931 17040788 14008266 11007490 14037928 16005677 16035662 6001430 12011264 14030475 12007621 10002318 11040136 11003847 10002426 14001791 12009217 14037491 6001731 11001640 8002207 6001476 7007242 9003006 6001637 14051938 6001338 6002092 8000348 16005046 9000251 6001271 11021212 15003748 16033988 10002171 6002200 15000397 13006084 14009637 11005395 15008727 12002897 16001455 10005651 12000081 9002337 17007378 12000574 6001511

1994 1957 1959 1975 1975 2000 1987 1953 1973 1986 1980 1990 1974 1969 1956 1986 1980 1975 1983 1962 1958 1979 1951 1960 1950 1988 1971 1964 1969 1949 1973 1971 1963 1967 1968 1977 1970 1956 1981 1958 1978 1967 1974 1938 1973 1953 1977 1994 2000 1957

Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ

Bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy

Năm Sinh Giới tính

STT Mã bệnh nhân Họ Và Tên 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346

14036642 11004776 11000764 15036984 11044290 11004078 14030852 10006093 10003004 6001558 10001241 9006651 11043567 13016698 11040866 15033325 16033754 13000525 14002404 10000736 14034847 11007336 8001395 12013195 11004844 8003540 10009001 11000314 6001456 13007037 7007675 8001081 80108102 14035816 18036851 1920018244 17053551 18073126 18001528 17004019 17030052 1920033559 17008315 18003034 18098513 19015874 18034986 1920004310 1920003176 19000150

Nguyễn Thị D Nguyễn Thị Đ Nguyễn Thị H Nguyễn Thị H Nguyễn Thị Hương Nguyễn Thị L Nguyễn Thị T Nguyễn Thị T Nguyễn Thị V Nguyễn Thiện X Nguyễn Trường K Nguyễn Văn T Phạm Hữu G Phạm Ngọc T Phạm Thảo U Phạm Thị Lan A Phạm Thị T Phạm Văn B Phạm Văn C Phạm Văn Q Phan Đức L Phan Thị H Thạch Thọ T Thân Văn T Trần Duy T Trần Kiên T Trần Thế H Trần Thị Thu H Trần Thị T Trần Văn Q Trịnh Xuân H Vũ Thị P Vũ Thị P Vũ Trường S Nguyễn Văn D Nguyễn Ngọc T Vũ Văn K Dương Tuấn T Phạm Đình T Phùng Văn Q Hoàng Thạch K Nguyễn Thị T Trần Văn N Trần Thị T Nguyễn Thị Hồng N Phan Thị K Nguyen Trong N Nguyễn Thanh P Ngô Quang H Lê Xuân O

1973 1989 1989 1965 1970 1978 1958 1975 1957 1949 1981 1976 1977 1985 1996 1973 2000 1957 1959 1980 1960 1968 1975 1988 1957 1977 1966 1989 1961 1985 1962 1967 1967 1959 1993 1957 1978 1987 2000 1986 1999 1972 1991 1973 2001 1982 1995 2000 1981 1960

Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam

Bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu mạn dòng tủy Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp

Năm Sinh Giới tính

STT Mã bệnh nhân Họ Và Tên 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396

17055981 18056861 1920000601 18048103 18021000 18009508 1920005989 18019888 18056645 180171123 17008606 1920017379 1920005136 18058499 18045556 19005171 1920012032 18011114 18035146 18006758 16002324 18003027 16095216 1920007205 1920012919 17013560 1920003003 17005446 19055239 17004790 18096130 1920011965 17020926 1920013986 1920020850 18087725 18047189 18053831 18045555 1920009716 17038653 1920013991 18058068 18000670 18331144 1920002758 16027321 18038360 18061622 1920009431

Ngô Minh A Trần Thị M Nguyễn Khắc C Nguyễn Thị T Đào Tuấn A Võ Hồng T Đỗ Thị B Hồ Văn L Nguyễn Thị Lệ D Lê Thị C Trương Thị L Trịnh Thị T Nguyễn Đức T Hoàng Thị H Lê Mạnh D Hoàng Phú T Trần Thị Thu T Nguyễn Văn A Trần Tuấn A Bùi Văn Đ Lê Thị M Nguyễn Thị H Nguyễn Thị T Vũ Văn T Lê Danh D Thân Thị P Chu Văn H Mã Thị A Phạm Thị C Nguyễn Chí T Đào Thị H Lê Bá H Nguyễn Văn T Phạm Thị V Bùi Thị H Đặng Thị N Nguyễn Thị N Tô Văn Đ Bùi Thị H Vũ Văn T Phan Văn N Phạm Thị T Nguyễn Thị C Lê Đình C Nguyễn Tiến Đ Trần Quốc D Nguyên Thị N Vi Văn B Nguyễn Viết S Vũ Thị N

2000 1963 1987 2000 1991 1993 1985 1980 1998 1979 1985 1960 1984 1977 1986 1996 1978 1994 1996 1986 1964 2000 1962 1970 1958 1977 1989 1980 1976 1969 1983 1969 1968 1961 1999 1976 1987 1990 1981 1973 1997 1978 1966 1995 1966 1977 1960 1975 1973 1991

Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nữ Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ

Bệnh Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp

Năm Sinh Giới tính

STT Mã bệnh nhân Họ Và Tên 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446

1920003025 18048502 166630 14032992 18044451 17053058 1920013102 18038509 1920016661 1920000560 17056397 18636369 1920008748 18056407 18327456 18005696 18015398 1920003414 17052846 18069965 18061893 1920020536 17009219 18027102 18061640 1920009901 18665542 17052871 19007586 1920000806 19002938 16034029 18056705 14001171 18051029 19000981 18008695 18031045 147964 19005320 1920010291 1920018659 1920004346 18965841 18007475 19011012 1920021478 17024426 1920002820 1920009662

Nguyễn Thị M Lê Thị Mai H Đào Xuân H Hoàng Thị N Nguyễn Thị H Trần Thị Thu T Nguyễn Bá H Nguyễn Thị T Đỗ Thị V Cam Chinh H Lê Văn Đ Nguyễn Thị B Lăng Thị H Trương Thị L Trần Đình D Nguyễn Thị Bích N Phạm Văn H Vũ Văn H Phạm Chí T Bùi Thị Khánh H Nguyễn Ngọc Anh S Vũ Văn Q Đỗ Ngọc B Nguyễn Thị V Phạm Thị G Nguyễn Văn D Nguyễn Thị Thu T Trần Thị V Phạm Công S Nguyễn Thị H Nguyễn Xuân T Đặng Văn T Nguyễn Thị Thanh H Nguyễn Kiều H Đào Thị T Ngô Bá T Hoàng Văn T Nguyễn Thị N Nguyễn Thị L Nguyễn Thị L Ngô Mạnh Đ Hoàng Thị X Lữ Thị M Phạm Hữu L Đỗ Thị O Nguyễn Văn H Đặng Thị T Phạm Thị S Cao Thị H Nguyễn Thị X

1972 1976 1960 1970 1968 1984 1995 1957 1990 1990 1976 1980 1985 1959 1964 1977 1960 1969 1962 1961 1983 1961 1963 1985 1973 1987 1981 1957 1964 1983 1981 1992 1968 1975 1991 1972 1989 1971 1971 1974 1979 1969 1989 2000 1990 1989 1988 1977 1976 1967

Nữ Nữ Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nữ Nữ

Bệnh Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp

Năm Sinh Giới tính

STT Mã bệnh nhân Họ Và Tên Trần Đức T 447 Hoàng Thị L 448 Trần Kiên T 449 Nguyễn Thị T 450 Lại Như L 451 Nguyễn Thị N 452 Lù Văn C 453 Bùi Thị Thanh H 454 Chu Sơn C 455 Dương Thị C 456 Dương Thị X 457 Đàm Thị Thu H 458 Đặng Đình T 459 Đặng Hoàng Y 460 Đặng Văn T 461 Đinh Thị H 462 Đoàn Thị Thanh T 463 Đỗ Văn C 464 Hà Thị Bích H 465 Hoàng Thị Diệu T 466 Hoàng Thị H 467 Hoàng Thị Thuỳ L 468 Hoàng Văn H 469 Hứa Đức L 470 Kiều Văn H 471 Lại Văn T 472 Lê Anh T 473 Lê Huyền T 474 Lê Thị P 475 Mai Thị Thanh H 476 Ngô Thị K 477 Ngô Văn H 478 Nguyễn Duy T 479 Nguyễn Đăng H 480 Nguyễn H 481 Nguyễn Hoàng H 482 Nguyễn Khắc L 483 Nguyễn Quang H 484 Nguyễn Thị H 485 Nguyễn Thị Mai L 486 Nguyễn Thị Thanh V 487 Nguyễn Thị T 488 Nguyễn Thị T 489 Nguyễn Thị T 490 Nguyễn Trọng V 491 Nguyễn Văn Đ 492 Nguyễn Văn Đ 493 Nguyễn Văn Đ 494 Nguyễn Văn H 495 Nguyễn Xuân H 496

1920004012 18042414 8003540 18055429 19115562 17004933 19008625 6004158 15022675 7010298 16002597 17052557 17024181 15007726 11040136 17024654 13017478 15038355 17033267 6001143 14177573 14034870 14006710 13021949 15004436 11040836 11000560 14021504 12002741 17040232 15011636 13025146 14009718 15006564 16016938 14034397 12005746 12006466 17015669 18002536 16004228 12015212 17000689 17098812 15032247 14034891 15022133 14037588 18008778 18002445

1984 1961 1976 1965 1987 1957 1970 1979 1986 1992 1991 1989 1988 1990 1973 1982 1984 1992 1980 1987 1973 1986 1985 1985 1994 1984 1993 1989 1968 1985 1984 1973 1975 1979 1964 1989 1992 1976 1985 1990 1975 1989 1960 1983 1987 1987 1957 1976 1971 1971

Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ

Bệnh Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Bạch cầu cấp Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy

Năm Sinh Giới tính

STT Mã bệnh nhân Họ Và Tên 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518

Phạm Thanh M Phạm Thị M Phạm Thị N Phạm Thị Trâm A Phạm Văn T Tạ Quốc C Tạ Văn Đ Tô Quang C Trần Thị Thanh H Trần Thị T Trịnh Phúc M Trịnh Thị Thanh L Trịnh Văn H Trương Văn T Vũ Anh T Vũ Đăng T Vũ Đăng T Vũ Hồng P Vũ Quốc K Vũ Thanh T Vũ Thị H Vũ Thị N

15027113 9003737 14000320 17004909 15021553 18020515 18001165 12011303 10004947 13018882 14001700 12000389 10005784 14020743 9003591 14009373 13024028 17010887 11001678 11001854 17001067 12014321

1992 1962 1991 1983 1978 1963 1989 1965 1962 1985 1976 1974 1978 1965 1981 1985 1976 1971 1992 1999 1980 1982

Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ

Bệnh Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy Ghép tủy