BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
ĐẶNG TIẾN TRƯỜNG
NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM
HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ ĐA HÌNH GEN TRONG
BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT
Chuyên ngành: Khoa học y sinh
Mã số: 9720101
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
HÀ NỘI - 2019
CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Trần Hải Anh
2. PGS. TS. Nguyễn Duy Bắc
Phản biện 1: PGS.TS. Ngô Xuân Khoa
Phản biện 2: PGS.TS. Trần Văn Cường
Phản biện 3: PGS.TS. Trần Văn Khoa
Luận án được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường
tại Học viện Quân y vào hồi: giờ, ngày tháng năm 20
Có thể tìm hiểu luận án tại:
1. Thư viện Quốc Gia
2. Thư viện Học viện Quân y
3. …………………………...
1
ĐẶT VẤN ĐỀ 1. Tính cấp thiết
Tâm thần phân liệt (TTPL) là một bệnh lý loạn thần nặng, tiến triển từ từ, làm biến đổi nhân cách người bệnh một cách sâu sắc. Hiện nay trên thế giới có khoảng 70 triệu người mắc bệnh TTPL, chiếm khoảng 1% dân số thế giới và hàng năm tăng thêm 0,15% dân số. Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh TTPL là 0,3 – 0,8% và hàng năm tăng thêm 0,1 – 0,15% dân số.
Hiện nay, cơ chế bệnh sinh của TTPL còn nhiều khía cạnh chưa sáng tỏ. Những nghiên cứu trên thế giới chỉ ra rằng: có những thay đổi cả ở mức độ phân tử trong cơ chế hoạt động thần kinh ở các đối tượng TTPL, và có cả những thay đổi ở mức độ đại thể, như thay đổi về hình thái, kích thước của não bộ.
Mặt khác, nghiên cứu về biến đổi ở mức di truyền, gen trong bệnh TTPL đã được đề cập từ rất sớm. Đặc biệt, biến đổi gen trong bệnh TTPL đã được nhiều nghiên cứu tập trung đánh giá trên nhiều khía cạnh khác nhau. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu chưa có sự chưa thống nhất, đặc biệt về chủng tộc. Một số gen có liên quan với bệnh ở chủng tộc người châu Âu nhưng lại không liên quan ở chủng tộc người châu Á.
Ở Việt Nam, có nhiều nghiên cứu về TTPL, nhưng hầu hết dừng lại ở mức độ mô tả các triệu chứng lâm sàng, tiến triển và điều trị bệnh. Các nghiên cứu về bệnh nguyên và bệnh sinh của bệnh TTPL hạn chế. Gần đây, nhờ hệ thống MRI đã được trang bị có độ phân giải tốt hơn, một số nghiên cứu đã bước đầu nghiên cứu các khía cạnh cơ chế của TTPL như nghiên cứu đặc điểm hình thái thùy trán, đồi thị, thể chai, hải mã; Nghiên cứu về biến đổi nồng độ Dopamin ở bệnh nhân TTPL. Tuy nhiên, các nghiên cứu chưa đánh giá sự thay đổi về thể tích chất xám, chất trắng; chưa đi sâu đánh giá từng khu vực chức năng đặc hiệu liên quan tới rối loạn tư duy như vùng vỏ não trán trước; gây triệu chứng hoang tưởng, ảo giác như vùng não của thùy thái dương, các rối loạn liên quan tới nhận thức, cảm xúc và trí nhớ trong bệnh TTPL. Bên cạnh đó, chưa có công bố về đặc điểm đa hình gen trong bệnh nhân TTPL ở Việt Nam.
2
Do vậy, đề tài “Nghiên cứu một số đặc điểm hình thái não bộ và đa hình gen trong bệnh tâm thần phân liệt” được tiến hành với các mục tiêu sau: 1. Xác định một số đặc điểm hình thái não bộ qua hình ảnh cộng hưởng từ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt người Việt. 2. Xác định một số điểm đa hình của gen DISC1 và COMT ở
bệnh nhân tâm thần phân liệt người Việt. 2. Ý nghĩa khoa học Luận án cung cấp các dữ liệu về thay đổi thể tích và độ dày chất xám vỏ não của một số vùng não trên hình ảnh cộng hưởng từ ở bệnh nhân TTPL. Các kết quả về sự giảm thể tích não của một số vùng não trán, vùng não thái dương, một số nhân xám dưới vỏ cung cấp những thông tin về rối loạn chức năng do tổn thương các cấu trúc não trong TTPL. Bên cạnh đó, luận án đã cung cấp thông tin về tần số và phân bố của đa hình gen rs821616/DISC1 và rs4680/COMT ở bệnh nhân TTPL Việt Nam. Đây là số liệu mới về các đa hình này ở bệnh nhân TTPL, làm cơ sở cho các nghiên cứu đa hình gen khác ở bệnh nhân TTPL Việt Nam. 3. Ý nghĩa thực tiễn
Kết quả về giảm thể tích một số vùng não ở bệnh nhân TTPL có thể là một trong những tiêu chuẩn giúp đánh giá khách quan những triệu chứng đặc trưng trong TTPL khi có các nghiên cứu sâu hơn. 4. Cấu trúc của luận án
Luận án gồm 122 trang. Đặt vấn đề 2 trang; Chương 1 (Tổng quan tài liệu) 30 trang; Chương 2 (Đối tượng và phương pháp nghiên cứu) 19 trang; Chương 3 (Kết quả nghiên cứu) 29 trang; Chương 4 (Bàn luận) 29 trang; Kết luận 2 trang và Kiến nghị 1 trang. Luận án có 34 bảng, 29 hình (16 hình phụ lục) và 117 tài liệu tham khảo (8 tài liệu tiếng Việt, 109 tài liệu tiếng Anh).
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Bệnh tâm thần phân liệt
Thuật ngữ “Schizophrenia” gọi là TTPL bắt nguồn từ chữ Hy Lạp “Schizo” có nghĩa là chia tách, phân rời và “phrenia” có nghĩa là tâm
3
hồn, tâm thần. Bệnh khá phổ biến, theo Tổ chức Y tế Thế giới tỉ lệ người mắc bệnh TTPL là 0,6-1,5% dân số, không phân biệt chủng tộc, màu da, nền văn hoá. Bệnh chủ yếu khởi phát ở lứa tuổi trẻ từ 15 - 25 tuổi, là lứa tuổi học tập và lao động, tỷ lệ mắc nam và nữ là tương tự nhau. TTPL được tập trung nghiên cứu từ nhiều thế kỷ trước. Ngày nay, nhiều khía cạnh của bệnh, cơ chế bệnh sinh và nguyên nhân đang dần được làm sáng tỏ. Bệnh nguyên và bệnh sinh bị chi phối bởi nhiều yếu tố. Các yếu tố được phân thành 2 nhóm lớn đó là di truyền và yếu tố môi trường. Nghiên cứu hình thái bệnh học là một trong những mắt xích cơ bản về bệnh sinh của quá trình bệnh lý nói chung. 1.2. Giải phẫu não trong tâm thần phân liệt
TTPL có liên quan tới sự thay đổi cấu trúc của não bộ và quá trình hóa sinh trong não ở giai đoạn cấp tính. Sự thay đổi hình thái não bộ tìm thấy ở 50% số bệnh nhân. Những nghiên cứu sử dụng test thần kinh tâm lý và công nghệ hình ảnh của não như cộng hưởng từ chức năng để đánh giá sự thay đổi về chức năng trong hoạt động của não bộ đã cho thấy: sự thay đổi xuất hiện phổ biến nhất ở thùy trán, thùy thái dương và hồi hải mã. Những thay đổi như giảm thể tích não bộ nhưng ít hơn trong bệnh Alzheimer được báo cáo gồm vỏ não thùy trán và thùy thái dương. Những sự thay đổi này gắn với sự thiếu hụt về nhận thức liên quan tới bệnh TTPL.
Nhiều nghiên cứu trên hình ảnh CT cho thấy sự giãn não thất ở bệnh nhân TTPL. Nghiên cứu trên hình ảnh MRI cũng thấy sự giãn não thất ở bệnh TTPL. Shenton (2001) đã tổng kết 55 nghiên cứu MRI ở bệnh TTPL, có 80% nghiên cứu khẳng định có giãn não thất bên, 73% khẳng định giãn não thất ba và có sự thay đổi cấu trúc của hồi thái dương giữa gồm hạch nhân, hải mã, hồi cạnh hải mã và các cấu trúc vỏ não thái dương và một số bằng chứng cho thấy sự thay đổi ở thùy trán, đáng chú ý nhất là vỏ não trán trước. 1.3. Biến đổi một số gen trong bệnh tâm thần phân liệt Giả thuyết về biến đổi di truyền, gen trong bệnh TTPL đã được đề cập từ rất sớm. Các nghiên cứu tập trung chủ yếu ở các gen như COMT và DISC1. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu chưa có sự thống
4
nhất nhiều khía cạnh, đặc biệt về chủng tộc. Chưa có công bố nào về sự thay đổi gen ở bệnh nhân TTPL người Việt. 1.3.1. Đa hình rs821616 của gen DISC1 trong TTPL DISC1 mã hóa protein DISC1. Protein DISC1 góp phần quan trọng vào sự phát triển thần kinh và sự trưởng thành của não bộ. Viện sức khỏe tâm thần Mỹ đã tìm thấy những bằng chứng về mối liên hệ giữa các kiểu alen của DISC1 với TTPL, trong đó, rs821616 cho tín hiệu mạnh nhất. Rs821616 có nucleotit T thay thế cho nucleotit A, gây ra sự thay thế Serin bằng Cystein tại vị trí 704 của protein DISC1 nên rs821616 còn được biết đến với cái tên S704C hoặc Ser704Cys. Nhiều nghiên cứu cho thấy có sự liên quan của rs821616 với bệnh TTPL, triệu chứng lâm sàng, tính kháng thuốc và biến đổi hình thái não. Callicott và cộng sự (2005) thấy alen T của rs821616 làm tăng nguy cơ bị bệnh TTPL và làm giảm thể tích hồi hải mã. Tuy nhiên, có những nghiên cứu cho kết quả ngược lại. Kim và cộng sự (2007), không thấy sự liên quan của đa hình rs821616 với bệnh TTPL nhưng có sự liên quan với khả năng tập trung của nhóm bệnh nhân này. Roroughmand và cộng sự không thấy sự liên quan của rs821616 với TTPL ở người Iran. Kết quả nghiên cứu về liên quan giữa đa hình rs821616 của gen DISC1 trong TTPL còn chưa thống nhất. Đặc biệt, chưa có báo cáo về đa hình rs821616 ở bệnh nhân TTPL Việt Nam. 1.3.2. Đa hình rs4680 của gen COMT trong TTPL Gen COMT (Catechol -O- methyl transferase) mã hóa enzym COMT. Enzym liên quan tới quá trình thoái hóa các chất dẫn truyền thần kinh quan trọng như dopamine, epinephrine, norepinephrine. Lachman và cộng sự (1996) tìm thấy một điểm đa hình trên gen COMT mã hóa enzym làm thay đổi hoạt động của enzym COMT từ ba đến bốn lần, đó là đa hình rs4680. Kết quả của các nghiên cứu cho thấy có sự liên quan của COMT tới cơ chế bệnh sinh của bệnh TTPL. Tuy nhiên, các kết quả vẫn chưa có sự thống nhất ở các chủng tộc khác nhau, giữa các nghiên cứu khác nhau và giữa những cách tiếp cận khác nhau.
5
Tóm lại, nghiên cứu trên thế giới về những thay đổi về hình thái não bộ, đặc điểm gen DISC1, COMT trong TTPL đã có nhiều nhưng còn chưa thống nhất giữa các chủng tộc khác nhau. Chưa có báo cáo về đặc điểm đa hình gen DISC1 và COMT ở người Việt.
Một số nghiên cứu trong nước đã bước đầu đánh giá đặc điểm hình thái não trong TTPL nhưng chỉ dừng lại ở một số vùng hạn chế, chưa khảo sát được các vùng đặc hiệu liên quan đến rối loạn chức năng trong TTPL, chưa có đánh giá sự thay đổi về thể tích chất xám, chất trắng; chưa đi sâu đánh giá từng vùng chức năng đặc hiệu liên quan tới rối loạn tư duy như vùng vỏ não trán trước; gây triệu chứng hoang tưởng, ảo giác như vùng não của thùy thái dương, các rối loạn liên quan tới nhận thức, cảm xúc và trí nhớ trong bệnh TTPL.
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là 225 người, gồm 112 người được chẩn đoán TTPL và 113 người không bị bệnh TTPL. 215 người được thu thập lấy máu. 80 hình ảnh MRI đủ tiêu chuẩn. Đối tượng nghiên cứu hình thái não và nghiên cứu đa hình gen.
* Nội dung nghiên cứu hình thái não bộ: 80 đối tượng, gồm 2 nhóm: nhóm TTPL gồm 39 bệnh nhân được chẩn đoán TTPL theo tiêu chuẩn DSM IV, Hội TTPL Mỹ. Nhóm chứng gồm 41 người tình nguyện, không mắc bệnh TTPL và các bệnh thần kinh mạn tính khác. * Nội dung nghiên cứu đa hình gen: 215 đối tượng, gồm 2 nhóm: Nhóm TTPL gồm 112 đối tượng được chẩn đoán TTPL theo tiêu chuẩn DSM IV của Hội TTPL Mỹ; Nhóm chứng gồm 113 đối tượng tình nguyện, không bị TTPL, không bị các bệnh lý thần kinh mạn tính liên quan. Các đối tượng được thu thập mẫu máu tĩnh mạch, bảo quản và phân tích đa hình gen. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang có phân tích.
2.2.2. Phương tiện và hóa chất * Nghiên cứu hình thái não:
6
Máy chụp cộng hưởng từ MRI 1,5 Tesla của Philip; phần mềm FreeSurfer 5.3. (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). Phần mềm Mango v.4.0.1 (http://www.uthscsa.edu/).
* Nghiên cứu đa hình gen rs821616/DISC1 và rs4680/COMT Vật liệu và hoá chất nghiên cứu đa hình gồm: hóa chất tách chiết ADN (QIAGEN Blood Mini kit của QIAGEN, Đức); Hoá chất phục vụ khuếch đại vùng gen quan tâm: Dream Tag polymerase và dNTPs của Thermo Fisher Scientific (Mỹ); primer của IDT (Mỹ); Hóa chất dùng trong điện di và soi gel agarose; Hoá chất tinh sạch sản phẩm PCR; Hoá chất phục vụ giải trình tự gen: Bộ kit giải trình tự Bigdye Terminator 3.1 của Applied Biosystems (Mỹ) và các hóa chất sinh học phân tử khác được cung cấp bởi các hãng uy tín trên thế giới.
Thiết bị nghiên cứu gồm: Máy PCR của Eppendorf (Đức); Máy điện di của Scie-plas (Anh). Máy chụp ảnh gel - Chemidoc XRS của Bio-rad (Mỹ); Hệ thống máy giải trình tự 3130 XL của Applied Biosystems (Mỹ) và một số thiết bị sinh học phân tử cơ bản khác. 2.2.3. Quy trình nghiên cứu
Các đối tượng nghiên cứu được lựa chọn theo tiêu chuẩn đưa vào
nhóm TTPL và nhóm chứng. * Nội dung nghiên cứu hình thái não: Các đối tượng đáp ứng được tiêu chuẩn của các nhóm nghiên cứu được tiến hành chụp cộng hưởng từ não theo quy trình trên hệ thống MRI 1,5 Tesla của hãng Philip, chuỗi xung 3D, T1 Weighted: độ dày 1 mm theo thiết diện đứng dọc (sagittal), FOV=256, kích thước ảnh = 256 x 256 điểm ảnh. Hình ảnh sẽ bị loại bỏ khi có tín hiệu nhiễu hoặc phát hiện có tổn thương đại thể. Dữ liệu hình ảnh của từng bệnh nhân được lưu trong đĩa CD-ROM để phục vụ phân tích bằng phần mềm Mango v.4.0.1 và phần mềm Freesurfer 5.3.
Các chỉ tiêu nghiên cứu gồm: Thể tích nội sọ (ICV), thể tích não chung, thể tích não không bao gồm não thất, thể tích bán cầu đại não chung, thể tích bán cầu đại não trái, phải; thể tích não thất bên, ba, bốn; thể tích dịch não tủy; thể tích thân não; thể tích tiểu não; chất xám bán cầu vỏ não (phải, trái); chất trắng vỏ não (phải, trái); chất xám dưới vỏ; chất xám toàn bộ vỏ não. thể tích chất xám, chất trắng và độ dày chất
7
xám vỏ não của các hồi thuộc thùy trán, thùy thái dương, hồi đai, thùy đảo, một số nhân xám dưới vỏ.
* Nội dung nghiên cứu đa hình gen: Nội dung nghiên cứu đa hình gen được thực hiện qua các bước gồm tách chiết ADN từ mẫu máu của đổi tượng nghiên cứu; khuếch đại đoạn trình tự chứa đa hình rs821616/DISC1 và rs4680/COMT; điện di agarose kiểm tra sản phẩm khuếch đại; tinh sạch sản phẩm khuếch đại; phản ứng giải trình tự gen bằng bộ kit Bigdye Terminator 3.1 (ABI); tinh sạch sau phản ứng giải trình tự; giải trình tự trên hệ thống giải trình tự tự động ABI 3130 XL; xác định kiểu gen của các đa hình gen bằng phần mềm SeqScape 2.5. Loại bỏ các mẫu có trình tự bị nhiễu hoặc không khuếch đại được đoạn gen. Xác định tần số các alen, sự phân bố kiểu gen của các đa hình giữa hai nhóm nghiên cứu. 2.2.4. Xử lý số liệu
Số liệu được thể hiện qua các giá trị trung bình, độ lệch chuẩn, tỉ lệ phần trăm. So sánh các tỉ lệ bằng kiểm định 2; so sánh các giá trị trung bình của hai nhóm, kết hợp kiểm soát yếu tố tuổi, giới và thể tích nội sọ bằng phương pháp phân tích hiệp phương sai, các thuật toán thống kê chạy trên phần mềm STATA 12.0. 2.2.5. Địa điểm nghiên cứu
Bộ môn Sinh lý học, Bộ môn Giải phẫu, Bộ môn Chẩn đoán hình ảnh, Bộ môn Tâm thần, Viện Nghiên cứu Y Dược, Học viện Quân y.
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
Không có sự khác biệt về tuổi và giới tính giữa hai nhóm nghiên cứu hình thái não và không có sự khác biệt về tuổi và giới tính giữa hai nhóm nghiên cứu gen. 3.2. Đặc điểm hình thái não ở bệnh nhân tâm thần phân liệt
Đặc điểm hình thái não ở đối tượng nghiên cứu được đánh giá trên các chỉ tiêu gồm thể tích não, thể tích chất trắng, độ dầy chất xám vỏ não của các các hồi não, các thùy. 3.2.1. Thể tích não chung ở bệnh nhân tâm thần phân liệt
Kết quả phân tích thể tích não chung cho thấy sự giảm thể tích não gồm não thất, não chung không gồm não thất, thân não; giãn não thất
8
bên, não thất ba, tăng thể tích dịch não tủy ở nhóm TTPL so với nhóm chứng với p lần lượt là 0,002, 0,001, 0,020, 0,005, 0,000 và 0,033. Thể tích tiểu não, tiểu não trái, tiểu não phải, não thất bốn không có sự khác biệt giữa hai nhóm với p>0,05.
Kết quả trên bảng 3.5 cho thấy, thể tích khối chất trắng vỏ não bên trái, bên phải và hai bên giảm ở nhóm TTPL so với nhóm chứng với p< 0,001. Tuy nhiên, thể tích chất xám toàn bộ não, thể tích chất xám dưới vỏ và thể tích chất xám vỏ não bên phải và bên trái không có sự khác biệt giữa hai nhóm nghiên cứu với p>0,05. Bảng 3.5. Thể tích khối chất trắng, chất xám não bộ của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ
p F(4, 75) Thể tích cấu trúc não (cm3) TTPL (n=39) (X̅ ± SD) Chứng (n=41) (X̅ ± SD)
28,5 27,6 29,1 38,4 37,1 39,2 23,2 Chất xám dưới vỏ Tổng Chất xám vỏ não 438,70 ± 49,83 454,94 ± 52,70 Chất xám vỏ não trái 218,61 ± 25,00 226,77 ± 26,21 Chất xám vỏ não phải 220,09 ± 24,89 228,17 ± 26,55 Tổng chất trắng vỏ não 498,03 ± 57,05 537,52 ± 51,69 Chất trắng vỏ não trái 248,33 ± 28,63 266,67 ± 26,21 Chất trắng vỏ não phải 249,71 ± 28,49 270,85 ± 28,90 59,42 ± 5,52 58,75 ± 5,30
0,113 0,114 0,115 0,000 0,000 0,000 0,709 Chất xám toàn bộ não 606,16 ± 62,21 626,34 ± 63,50 32,17 0,083 3.2.2. Thể tích và độ dày chất xám vỏ não của thùy trán ở bệnh nhân tâm thần phân liệt Bảng 3.6. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não của hồi trán trên theo nhóm nghiên cứu, hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ
p Hồi trán trên F(4, 75) TTPL (n=39) (X̅ ± SD)
Thể tích (cm3)
Độ dày chất xám (mm) Bên trái Chất trắng trái Bên phải Chất trắng phải Vỏ não trái Vỏ não phải
Chứng (n=41) (X̅ ± SD) 21,91 ± 2,75 23,55 ± 2,85 17,46 0,003 20,98 ± 2,15 22,72 0,001 19,6 ± 2,21 22,36 ± 3,12 15,82 0,017 21 ± 2,46 20,02 ± 2,24 17,06 0,063 19,1 ± 2,35 8,64 0,000 2,79 ± 0,14 2,66 ± 0,17 2,79 ± 0,16 10,01 0,000 2,65 ± 0,15 Kết quả trong bảng 3.6 cho thấy sự giảm thể tích hồi trán trên bên trái, bên phải, thể tích chất trắng bên trái và giảm độ dày chất xám vỏ
9
não của hồi trán trên hai bên ở nhóm TTPL so với nhóm chứng với p lần lượt là 0,003/0,017; 0,001; 0,000/0,000. Nhưng không thấy có sự khác biệt về thể tích chất trắng bên phải của hồi trán trên giữa hai nhóm nghiên cứu với p là 0,063.
Kết quả phân tích hồi trán giữa và dưới cho thấy sự giảm thể tích não phần trước, chất trắng phần trước và phần sau, giảm độ dày chất xám vỏ não ở phần trước hai bên và phần sau bên phải của hồi trán giữa; giảm thể tích chất trắng phần ổ mắt, phần tam giác và độ dày chất xám vỏ não phần nắp bên phải, phần ổ mắt bên trái, phần tam giác bên phải của hồi trán dưới ở nhóm TTPL so với nhóm chứng với p<0,05. Kết quả ở bảng 3.15 cho thấy sự giảm thể tích của hồi thái dương trên bên trái, thể tích chất trắng bên trái, thể tích chất trắng bên phải ở nhóm TTPL so với nhóm chứng với p lần lượt là 0,001; 0,002, 0,025. Nhưng không có sự khác biệt về thể tích não bên phải và độ dày chất xám vỏ não hai bên giữa hai nhóm nghiên cứu với p>0,05. Tuy nhiên, thể tích não, thể tích chất trắng, độ dày chất xám vỏ não các phần còn lại không có sự khác biệt giữa hai nhóm với p >0,05.
Kết quả phân tích hồi ổ mắt cho thấy giảm thể tích não và thể tích chất trắng phần trong; Giảm độ dày chất xám vỏ não của phần ngoài bên trái và phần trong bên trái của hồi ổ mắt ở nhóm TTPL so với nhóm chứng với p<0,05. Thể tích não, thể tích chất trắng của phần ngoài và độ dày chất xám vỏ não của phần ngoài, phần trong bên phải của hồi ổ mắt không có sự khác biệt giữa hai nhóm (p>0,05). Bảng 3.13. Thể tích thùy trán và vỏ não trán trước của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ
Thùy trán (cm3) p F(4, 75) TTPL (n=39) (X̅ ± SD)
30,7 Thể tích thùy trán hai bên 161,59±18,97 0,041 Chứng (n=41) (X̅ ± SD) 168,80± 20,73
Thể tích thùy trán bên trái Thể tích thùy trán bên phải 81,15 ± 9,87 85,04 ±10,81 83,75 ± 10 80,44 ± 9,19
29,7 30,5 Thể tích vỏ não trán trước hai bên 138,72±16,93 146,61±18,48 32,4 31,9 31,9 Thể tích vỏ não trán trước trái Thể tích vỏ não trán trước phải 69,79 ± 8,95 74,27 ± 9,64 68,93 ± 8,06 72,34 ± 8,89 0,037 0,051 0,010 0,006 0,018
10
Hồi thái dương trên p F(4, 75) Kết quả trong bảng 3.13 cho thấy sự giảm thể tích vỏ não trán trước hai bên, thùy trán bên trái ở nhóm TTPL so với nhóm chứng với p lần lượt là 0,01, 0,006, 0,018 và 0,037. Tuy nhiên, không có sự khác biệt về thể tích thùy trán bên phải giữa hai nhóm với p=0,051. 3.2.3. Thể tích và độ dày chất xám vỏ não của thùy thái dương ở bệnh nhân tâm thần phân liệt Bảng 3.15. Thể tích não, chất trắng, độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương trên của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ TTPL (n=39) (X̅ ± SD) Chứng (n=41) (X̅ ± SD) Bên trái Chất trắng bên trái 8,30 ± 1,10 9,00 ± 1,19 Thể tích (cm3) Bên phải
Độ dày (mm) 10,59 ± 1,45 11,56 ± 1,48 14,91 19,42 10,55 ± 1,46 11,06 ± 1,34 16,46 22,4 3,1 5,3 Chất trắng bên phải 7,37 ± 1,00 Chất xám bên trái 2,44 ± 0,17 Chất xám bên phải 2,50 ± 0,18 7,82 ± 0,92 2,52 ± 0,15 2,56 ± 0,18 0,001 0,002 0,125 0,025 0,050 0,204 Giảm thể tích, độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương giữa trái; giảm
Hồi cạnh hải mã p F(4, 75)
Thể tích (cm3) Bên trái Chất trắng bên trái Bên phải
Độ dày (mm) thể tích chất trắng hồi thái dương dưới trái ở nhóm TTPL. Bảng 3.19. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi cạnh hải mã của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ Chứng TTPL (n=41) (n=39) (X̅ ± SD) (X̅ ± SD) 1,82 ± 0,33 1,97 ± 0,35 1,67 ± 0,30 1,88 ± 0,38 1,73 ± 0,30 1,88 ± 0,32 Chất trắng bên phải 1,75 ± 0,26 1,94 ± 0,30 Chất xám vỏ não trái 2,18 ± 0,28 2,38 ± 0,29 Chất xám vỏ não phải 2,21 ± 0,26 2,33 ± 0,27
4,7 0,041 6,9 0,006 3,5 0,071 9,5 0,001 4,7 0,005 4,7 0,117 Kết quả trong bảng 3.19 cho thấy thể tích não bên trái và khối chất trắng hai bên, độ dày chất xám vỏ não bên trái của hồi cạnh hải mã giảm ở nhóm TTPL so với nhóm chứng với p<0,05.
11
Bảng 3.21. Thể tích chất xám ở hải mã và hạnh nhân của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ
p Thùy thái dương F(4, 75)
Hải mã
Thể tích (mm3) Bên trái Bên phải Hai bên Hạnh nhân
Thể tích (mm3) TTPL (n=39) (X̅ ± SD) 4,13 ± 0,53 4,16 ± 0,45 8,29 ± 0,93 1,40 ± 0,21 1,45 ± 0,20 2,85 ± 0,40 Chứng (n=41) (X̅ ± SD) 4,47 ± 0,48 4,41 ± 0,40 8,88 ± 0,85 1,46 ± 0,18 1,56 ± 0,23 3,02 ± 0,39 13,3 10,1 13,3 7,2 15,1 12,1 Bên trái Bên phải Hai bên
0,002 0,008 0,002 0,093 0,015 0,028 Kết quả trong bảng 3.21 cho thấy có sự giảm thể tích thể tích hải mã hai bên, thể tích hạnh nhân bên phải ở nhóm TTPL so với nhóm chứng với p lần lượt là 0,002, 0008, 0,002 và 0,015. Nhưng không thấy có sự khác biệt về thể tích hạnh nhân bên trái giữa hai nhóm nghiên cứu (p>0,05).
Kết quả phân tích hồi thoi cho thấy sự giảm thể tích não, thể tích chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hai bên ở nhóm TTPL so với nhóm chứng với p<0,05. 3.2.4. Thể tích và độ dày chất xám vỏ não các phần của hồi đai ở hai nhóm nghiên cứu
Kết quả phân tích hồi đai cho thấy sự giảm thể tích phần đuôi trước và giảm độ dày chất xám vỏ não phần mỏ trước trái, phần eo hai bên ở nhóm TTPL so với nhóm chứng với p lần lượt là 0,048, 0,009, 0,009 và 0,005. Tuy nhiên, không có sự khác biệt về thể tích và độ dày chất xám vỏ não của các phần còn lại của thể trai giữa hai nhóm nghiên cứu với p>0,05. 3.2.5. Thể tích các nhân xám
Kết quả phân tích các nhân xám dưới vỏ cho thấy thể tích đồi thị bên trái, thể tích nhân đuôi hai bên, thể tích nhân vân bụng hai bên, nhân bèo sẫm phải, nhân cầu nhạt bên trái giảm ở nhóm bệnh TTPL so với nhóm chứng với p<0,05. Tuy nhiên, không có sự khác biệt về thể tích đồi thị bên phải, thể tích nhân bèo sẫm bên trái, nhân cầu nhạt giữa hai nhóm nghiên cứu với p>0,05.
12
3.2.6. Thể tích các phần của thể chai
Kết quả phân tích thể chai cho thấy sự giảm thể tích thể chai toàn bộ, giảm thể tích thể chai của phần II và III ở nhóm TTPL so với nhóm chứng với p lần lượt là 0,037, 0,006 và 0,000.
3.3. Đặc điểm đa hình một số gen ở bệnh nhân TTPL 3.3.1. Đặc điểm đa hình rs821616 của gen DISC1 Sự di truyền của đa hình rs821616 tuân theo cân bằng Hardy
Weinberg (p>0,05). Bảng 3.27. Tần số các alen của đa hình rs821616 ở hai nhóm nghiên cứu Tần số alen (n) Số alen
Nhóm nghiên cứu TTPL (n=100) Chứng (n=101) 200 202 T 0,06 (12) 0,10 (20)
A 0,94 (188) 0,90 (182) χ2 = 2,09; p = 0,15 Kết quả trên bảng 3.27 và 3.28 cho thấy không có sự khác biệt về tần số alen và phân bố kiểu gen của đa hình rs821616 giữa hai nhóm nghiên cứu, cũng như ở giới nam hoặc giới nữ với p>0,05. Bảng 3.28. Phân bố kiểu gen của đa hình rs821616 ở hai nhóm nghiên cứu
n (%)
AA 89 (89,00) 81 (80,20) 170 TT 1 (1,00) 0 (0,00) 1 Nhóm nghiên cứu TTPL Chứng Tổng Số lượng kiểu gen (%) AT 10 (10,00) 20 (19,80) 30 p = 0,074 100 (100) 101 (100) 201 3.3.2. Đặc điểm đa hình rs4680 của gen COMT
Bảng 3.31. Tần suất các alen của đa hình rs4680 ở hai nhóm nghiên cứu Tần số alen (n) Nhóm nghiên cứu Số alen
G (Val) 72,78 (147) 75,49 (154) A (Met) 27,22 (55) 24,51 (50) Chứng (n=101) TTPL (n=102) 202 204 χ2 = 0,39; p = 0,53
13
Sự di truyền của đa hình rs4680 tuân theo cân bằng Hardy Weinberg (p>0,05). Kết quả trên bảng 3.31 và bảng 3.32 cho thấy không có sự khác biệt về tần số alen và sự phân bố kiểu gen giữa hai nhóm nghiên cứu cũng như giới nam và giới nữ với p>0,05.
Bảng 3.32. Phân bố kiểu gen của đa hình rs4680 ở hai nhóm nghiên cứu
Nhóm nghiên cứu n (%)
AA 7 (6,86) 8 (7,92) 15 AG 36 (35,30) 39 (38,61) 75 TTPL Chứng Tổng 102 (100) 101 (100) 203 Số lượng kiểu gen (%) GG 59 (57,84) 54 (53,47) 113 χ2 = 0,403; p = 0,818
Chương 4. BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu
Ở đối tượng nghiên cứu hình thái não và và nghiên cứu đa hình gen, không có sự khác biệt về tuổi và cơ cấu giới tính giữa nhóm bệnh và nhóm chứng (p>0,05). Những thay đổi về hình thái não bộ ở bệnh nhân TTPL là do những biến đổi thứ phát hoặc nguyên phát của bệnh lý. Sự tương đồng về giới giữa hai nhóm nghiên cứu gen giúp loại bỏ ảnh hưởng của yếu tố giới tính trong quá trình phân tích sự liên quan của các gen và TTPL. 4.2. Đặc điểm hình thái não trong tâm thần phân liệt
TTPL là bệnh lý tâm thần nặng, được đặc trưng bởi sự suy giảm về nhận thức và cảm xúc. Các nghiên cứu đã và đang phân tích cả những biến đổi về cấu trúc toàn bộ não, xác định sự thay đổi ở những vùng não đặc hiệu liên quan tới các rối loạn chức năng trong TTPL nhằm tìm hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh, triệu chứng lâm sàng và các thuốc điều trị bệnh lý này. Nhiều nghiên cứu cho thấy, thể tích não chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, đặc biệt rõ là tuổi, giới tính và thể tích nội sọ (Hulshoff Pol và cs, 2001; Chen và cs, 2018). Các yếu tố này là những yếu tố tác động đến thể tích não, độ dày chất xám vỏ não, làm ảnh hưởng tới sự khách quan trong quá trình nghiên cứu xác định tác động của bệnh lý đối với đặc điểm hình thái não. Các nghiên cứu khắc phục điều này bằng nhiều phương pháp trong đó phương pháp phân tích hiệp phương
14
sai (ANCOVA) được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu. Phương pháp này giúp kiểm soát các yếu tố tuổi, giới tính và thể tích nội sọ sẽ giúp thấy rõ sự ảnh hưởng của tình trạng bệnh đối với các chỉ số hình thái não bộ. Trong nghiên cứu của chúng tôi, việc loại bỏ sự ảnh hưởng của các yếu tố nhiễu được áp dụng cả ở giai đoạn thiết kế và thu thập mẫu, không có sự khác biệt về tuổi và giới giữa hai nhóm nghiên cứu. Đồng thời, phương pháp phân tích hiệp phương sai được sử dụng nhằm kiểm soát yếu tố tuổi, giới và thể tích nội sọ. Nhờ vậy, loại bỏ yếu tố nhiễu và đánh giá chính xác sự ảnh hưởng của TTPL đối với sự thay đổi hình thái não bộ. 4.2.1. Đặc điểm hình thái não chung trong bệnh tâm thần phân liệt 4.2.1.1. Đặc điểm thể tích nội sọ, não thất, não chung
Kết quả phân tích thể tích não chung cho thấy sự giảm thể tích não toàn bộ, thân não ở nhóm TTPL so với nhóm chứng với p<0,05; thể tích não toàn bộ với p<0,01. Sự giãn rộng của não thất bên, não thất ba và tăng thể tích dịch não tủy ở nhóm TTPL. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nhiều kết quả nghiên cứu trước đây về sự giảm thể tích não toàn bộ và sự giãn rộng của các não thất ở đối tượng TTPL. Harrison và cs., báo cáo về sự giảm khối lượng não toàn bộ ở nhóm TTPL so với nhóm chứng. Tỷ lệ giảm thể tích não toàn bộ tương tự cũng được nêu trong các báo cáo của Wright và cộng sự (2000). Kết quả của Olabi và cộng sự cũng cho thấy giảm thể tích não toàn bộ và sự giãn rộng của não thất bên, não thất ba ở bệnh nhân TTPL. Ngược lại, một số báo cáo cho thấy không có sự khác biệt về thể tích não toàn bộ giữa nhóm TTPL và nhóm chứng như Shenton và cộng sự (2001). Sự khác biệt trong báo cáo của Shenton (2001) so với những báo cáo gần đây có thể do hạn chế về công nghệ của các hệ thống MRI. Hầu hết các nghiên cứu được tổng hợp trong nghiên cứu của Shenton (2001) sử dụng các hệ thống MRI cũ, có độ phân giải thấp. Hơn nữa, độ dày lát cắt khá lớn từ 0,5 đến 1 cm. Điều này có thể dẫn tới sai số lớn trong quá trình đo và không thể chỉ ra sự khác biệt về thể tích ở khoảng vài % về thể tích não toàn bộ giữa hai nhóm nghiên cứu. Nguyên nhân này cũng được nêu ra trong báo cáo của Shenton (2010). Não thất là những khoang trống trong não chứa dịch não tủy. Giãn não thất cũng có thể là dấu hiệu giảm
15
mô não ở những vùng xung quanh hoặc phát triển chậm. Vì vậy, sự giảm thể tích não phù hợp với sự giãn rộng của các não thất trong nghiên cứu của chúng tôi. Ở não thất ba, kết quả của chúng tôi cho thấy sự giãn rộng của não thất ba ở nhóm TTPL, phù hợp với kết quả của Becker và cộng sự về sự giãn rộng thể tích của não thất ba ở bệnh nhân TTPL. Tuy nhiên, Shenton (1992) và cs, Roy và cs (1998) không thấy sự thay đổi của não thất ba. Sự khác biệt này có thể do nguyên nhân của hệ thống MRI được sự dụng trong nghiên cứu. Gần não thất ba là vùng đồi thị, vì vậy, có thể tăng thể tích não thất ba có liên quan tới sự giảm thể tích của đồi thị trong bệnh TTPL. Giãn não thất ba có thể do sự phát triển bất thường của đồi thị hoặc sự thoái hóa thần kinh của đồi thị. Sự tăng thể tích dịch não tủy trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với kết quả của Olabi và cs, phù hợp với giả thuyết về sự giảm thể tích não. 4.2.1.2. Đặc điểm thể tích của chất xám và chất trắng của não
Vỏ não đóng vai trò quan trọng nhất trong thực hiện các chức năng cao cấp của não như khả năng sử dụng ngôn ngữ, lý luận, trí tưởng tượng và khả năng phán đoán.
Kết quả xác định thể tích chất xám, chất trắng của não bộ được trình bày trong bảng 3.6 cho thấy, có sự giảm thể tích chất trắng vỏ não hai bên ở nhóm TTPL so với nhóm chứng với p<0,001. Nhưng không có sự khác biệt về thể tích chất xám toàn bộ, thể tích chất xám dưới vỏ và thể tích chất xám của bán cầu đại não giữa hai nhóm nghiên cứu với p>0,05. Mặc dù không có sự khác biệt nhưng thể tích chất xám vỏ não toàn bộ não, tổng thể tích chất xám vỏ não, thể tích chất xám dưới vỏ ở nhóm TTPL có xu hướng giảm so với nhóm chứng. Tuy nhiên, sự khác biệt chưa đạt mức ý nghĩa. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với kết quả nghiên cứu của Olabi và cs; kết quả của Harrison và cs.
Vỏ não tập trung dày đặc các thân neuron, tạo nên bề mặt của mỗi bán cầu đại não. Tuy nhiên, chỉ có 1/3 diện tích ở trên bề mặt tự do, phần còn lại ẩn sâu trong thành các rãnh. Do vậy, khi xác định thể tích của chất xám, đặc điểm này rất quan trọng nhằm đánh giá chính xác thể tích của phần não này.
Chất trắng của não gồm các sợi trục được bao bọc Myelin, tạo thành các đường liên hệ của vỏ não. Giảm thể tích chất trắng được cho là sự
16
giảm thể tích của các sợi trục của neuron. Giải thích cho sự thay đổi của cấu trúc của não, đặc biệt là khối chất trắng và chất xám. Selemon và Goldman-Rakic thấy sự giảm của khoảng gian bào, gồm các sợi trục, đuôi gai và synap, nằm xung quanh cấu trúc bình thường của tế bào thần kinh. Các kết quả này đã phần nào làm sáng tỏ sự giảm thể tích của não ở mức độ đại thể. Chance và cộng sự thấy rằng sự giảm nhiều hoạt động nhận thức có liên quan đến mật độ tế bào thấp do sự giảm các tế bào trong bệnh mất trí nhớ. 4.2.2. Đặc điểm hình thái thùy trán trong bệnh tâm thần phân liệt
Thuỳ trán chiếm hai phần ba não người, đảm nhiệm nhiều chức năng, trong đó nhiều quá trình liên quan tới nhận thức gồm cảm xúc, trí nhớ và ra quyết định ...
Thùy trán có những vùng phụ trách chức năng vận động của thuỳ trán như tiểu thuỳ cạnh trung tâm và hồi trước trung tâm không thấy có sự thay đổi có ý nghĩa về đặc điểm hình thái trong TTPL.
Kết quả của chúng tôi cho thấy có sự giảm thể tích hồi trán trên, giảm thể tích chất trắng của hồi trán giữa, thể tích chất trắng phần tam giác của hồi trán dưới thể tích phần trong của hồi ổ mắt và thể tích chất trắng của cực trán. Điều này cho thấy có sự thay đổi thể tích không đồng đều của vỏ não trán trước cũng như thuỳ trán. Điểm đáng chú ý là hầu hết độ dày chất xám của các khu vực của vỏ não trán trước giảm so với nhóm chứng. Sự giảm độ dày của chất xám vỏ não thấy rất rõ ở hồi trán trên ở cả hai bên; ở phần trước của hồi trán giữa; một số vị trí của hồi trán dưới; độ dày chất xám vỏ não của hồi ổ mắt bên trái. Điều này cho thấy sự thay đổi của thể tích của vỏ não trán tập trung chủ yếu vào sự giảm độ dày của chất xám vỏ não. Kết quả này cũng thể hiện rõ khi so sánh thể tích vỏ não trán trước.
Các nghiên cứu phân tích các vùng nhỏ hơn của thuỳ trán cho thấy có sự giảm thể tích của chất trắng ở bệnh nhân TTPL. Goldstein và cộng sự báo cáo hồi trán giữa giảm từ 7 đến 15% thể tích. Gur và cộng sự thấy giảm thể tích vỏ não trán trước khoảng 9% ở nam và 11% ở nữ. Tuy nhiên, Baare và cộng sự khẳng định không có sự khác nhau giữa nhóm TTPL và nhóm chứng ở vỏ não trán trước; mặc dù vậy, nghiên cứu này vẫn lưu ý có sự liên quan giữa giảm thể tích chất xám ở vỏ não
17
trán trước bên trái và phải với sự giảm trí nhớ từ, trí nhớ hình ảnh. Sự khác nhau này liên quan tới việc sử dụng hệ thống máy MRI 0,5 Tesla của Philips, độ dày lát cắt là 1,2 mm, không phát hiện được sự thay đổi nhỏ trong thể tích cũng như độ dày của vỏ não. Độ mạnh của từ trường ở các hệ thống MRI khác nhau, ảnh hưởng tới độ phân giải của hình ảnh MRI và kết quả nghiên cứu đã được nêu ra trong đánh giá của Shenton (2010). 4.2.3. Đặc điểm hình thái thùy thái dương trong bệnh tâm thần phân liệt
Thuỳ thái dương được nghiên cứu rất sớm trong bệnh TTPL do triệu chứng điển hình của TTPL là ảo thanh được cho là do hồi thái dương. Southard (1915) cũng lưu ý về bất thường của thùy thái dương khi phẫu tích não bộ của bệnh nhân TTPL sau khi chết. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có sự giảm thể tích của hồi thái dương trên bên trái và thể tích chất trắng của hồi thái dương trên bên phải ở nhóm TTPL so với nhóm chứng (p<0,05). Kết quả nghiên cứu này phù hợp với nhiều kết quả nghiên cứu trước đây trên hình ảnh MRI não. Kết quả này phù hợp với những phát hiện giảm thể tích thùy thái dương trên ở tử thi bị TTPL mà trước đó được cho là không có căn cứ. Triệu chứng ảo giác và giảm khả năng nhận thức có thể bị chi phối bởi sự rối loạn thính giác. Penfield và Perot (1963) chỉ ra rằng hồi thái dương trên là phần vỏ não của thùy thái dương ngay phía dưới rãnh Sylvius. Dọc theo mặt trên của hồi thái dương trên là hồi Heschl’s, là vùng vỏ não thính giác. Ở phía sau hơn, bên trái là vùng Wericke’s (vùng 41 và 42 của Brodman), được cho là vùng ngôn ngữ.
Barta và cộng sự (1990) báo cáo đầu tiên rằng thể tích hồi thái dương trên giảm 11%, có tương quan với ảo thanh. Shenton (1992) báo cáo kết quả giảm 15% thể tích thùy thái dương trên bên trái, có tương quan với rối loạn tư duy, hoang tưởng. Sau đó, nghiên cứu của Barta và cộng sự, Holinger và cộng sự, Marsh và cộng sự cũng đưa ra khẳng định tương tự. Flaum và cộng sự thấy các triệu chứng tâm thần dương tính liên quan với sự giảm thể tích thùy thái dương trên. Những kết quả nghiên cứu này cho thấy sự thay đổi của thùy thái dương trên có tính đặc trưng cho bệnh TTPL. Nhận định về sự thay đổi của hồi thái dương trên liên quan
18
tới những rối loạn trong TTPL phù hợp với các nghiên cứu kích thích các vùng não thuộc hồi thái dương trên. Haglund và cộng sự báo cáo về rối loạn tư duy xuất hiện ở bệnh nhân động kinh khi được kích thích ở phần sau của hồi thái dương trên. Những biểu hiện này tương tự như triệu chứng quyết định trong bệnh TTPL như suy giảm khả năng nhớ từ, rối loạn tư duy và ảo thanh. Ngược lại với những kết quả trên, một số nghiên cứu không thấy sự khác biệt về thể tích của hồi thái dương trên giữa bệnh nhân TTPL và nhóm chứng. Pearlson và cộng sự cho rằng đây là sự khác nhau về phương pháp đo.
Sự giảm thể tích khối chất trắng hai bên, độ dày chất xám vỏ não bên trái của hồi cạnh hải mã ở nhóm TTPL với p lần lượt là 0,006; 0,001 và 0,06; Có sự giảm thể tích thể tích hải mã hai bên và giảm thể tích hạnh nhân bên phải ở nhóm TTPL với p lần lượt là 0,002, 0008, 0,002 và 0,015. Kết quả về sự giảm thể tích của các cấu trúc hải mã, hạnh nhân và hồi cạnh hải mã phù hợp với các kết quả trước đây. Sự giảm của hồi thái dương giữa, hải mã, hạnh nhân và hồi cạnh hải mã phù hợp với sự giãn rộng của não thất bên được trình bày trong bảng 3.4. Điều này cũng phù hợp với các nghiên cứu trước đây trên xác, cũng như trên hình ảnh MRI (Shenton 2001). Nestor và cộng sự cũng thấy sự liên quan giữa giảm khả năng nhớ từ, khái niệm trừu tượng và phân loại hóa và sự giảm thể tích ở cả hồi cạnh hải mã và phần sau của hồi thái dương trên. Sự suy giảm về nhận thức này phù hợp với chức năng của các vùng não và vai trò của chúng trong mối liên kết của trí nhớ, đặc biệt đối với trí nhớ từ, kết quả này cho thấy sự rối loạn hệ thống ngôn ngữ trong TTPL. 4.2.5. Đặc điểm hình thái của một số cấu trúc dưới vỏ
Các cấu trúc dưới vỏ gồm nhiều nhân khác nhau, một số nhân đóng vai trò trong hoạt động nhận thức và cảm xúc. Vì vậy, nghiên cứu này tiến hành phân tích từng nhân xám dưới vỏ tập trung xác định những nhân có chức năng trong hoạt động nhận thức, trí nhớ và cảm xúc. Kết quả phân tích cho thấy thể tích đồi thị bên trái, thể tích nhân đuôi hai bên, thể tích nhân vân bụng hai bên, nhân bèo sẫm phải, nhân cầu nhạt bên trái giảm ở nhóm bệnh TTPL với p nhỏ hơn 0,05. Đồi thị gồm các nhân, đóng vai trò là trạm trung gian, nhận tín hiệu từ nhiều vùng não khác nhau, cũng như thể lưới hoạt hóa, hệ limbic. Đồi thị cũng đóng vai
19
trò là trung tâm xử lý và lọc thông tin từ các tín hiệu cảm giác. Các chức năng này xuất phát từ sự kết nối giữa các nhân bụng trước và nhân lưng trong của đồi thị và vỏ não trán trước.
Các nhân nền gồm nhân đuôi, nhân bèo xẫm, nhân bèo nhạt được tập trung nghiên cứu trong TTPL vì: Thứ nhất đây là sự kéo dài của hệ dopamin tới thể vân; Thứ hai, Các thuốc điều trị hiệu quả TTPL tác động lên các thủ thể dopamin; Thứ ba là vai trò quan trọng của các cấu trúc này trong nhận thức, cảm giác và quá trình vận động. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sự tăng thể tích của nhân đuôi hai bên, giảm thể tích của nhân bèo sẫm và nhân cầu nhạt ở bệnh nhân TTPL với p<0,05. Tuy nhiên, nhân vân bụng giảm thể tích cả hai bên ở nhóm TTPL p<0,05. Sự tăng thể tích của các nhân nền trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với các kết quả nghiên cứu trước đây của Heckers và cộng sự (1991) trên xác. Các kết quả nghiên cứu khác trên hình ảnh MRI trong tổng hợp của Sheton (2001). Trong các nghiên cứu tìm thấy thể tích nhân nền tăng thể tích, một phát hiện quan trọng ở các đối tượng này là sử dụng các thuốc loạn thần. Chakos và cộng sự thấy sự tăng 5,7% thể tích của nhân cầu nhạt sau 18 tháng theo dõi. Điều này cho thấy, việc sử dụng liều cao thuốc chống loạn thần làm tăng kích thước của nhân đuôi. Kết quả này được khẳng định lại trong báo cáo của keshavan và cộng sự (1994). Trong đó, thuốc an thần chủ yếu gây tăng thể tích các nhân nền. Ngược lại, các thuốc an thần thứ yếu không gây ảnh hiệu ứng này. 4.2.6. Đặc điểm hình thái thể chai
Thể chai là khối chất trắng lớn nhất, nối giữa hai bán cầu đại não, được cấu trúc bởi các sợi trục được bao bọc Myelin, tạo thành các đường liên hệ của vỏ não. Kết quả phân tích thể chai cho thấy thể tích của phần II và III của thể chai giảm ở nhóm TTPL so với nhóm chứng với p<0,01. Trong thể chai, phần II kết nối giữa hai vùng tiền vận động, phần III kết nối giữa hai vùng vận động. Sự giảm thể tích của các vùng II và III kết nối giữa hai vùng tiền vận động và vùng vận động của thuỳ trán phù hợp với sự giảm của thể tích chất trắng tại các cấu trúc này với p lần lượt là 0,005 ở bên trái và 0,042 ở bên phải đối với hồi trước trung tâm; cũng như hồi cạnh trung tâm; sự phù hợp này có thể thấy ở cả các
20
khu vực của hồi trán trên, hồi trán giữa và hồi trán dưới. Giảm hoạt động xử lý thông tin ở bệnh nhân TTPL có liên quan tới những bất thường của quá trình trao đổi thông tin giữa hai bán cầu. Các nghiên cứu trên xác cho thấy sự dầy hơn của thể chai ở bệnh nhân TTPL. Trong số 27 nghiên cứu thể chai, có 17 nghiên cứu cho kết quả dương tính và 10 nghiên cứu không thấy có sự khác biệt giữa hai nhóm. Sự khác biệt này có thể do sự khác nhau giữa các phương pháp đo và ước lượng thể tích của vùng không còn được chính xác. 4.3. Đặc điểm một số đa hình gen ở bệnh nhân tâm thần phân liệt 4.3.1. Đặc điểm đa hình rs821616 của gen DISC1
Gen DISC1 mã hóa protein DISC1. Protein DISC1 góp phần quan trọng vào sự phát triển thần kinh và sự trưởng thành của não bộ. Viện sức khỏe tâm thần Mỹ đã tìm thấy những bằng chứng về mối liên hệ giữa các kiểu alen của DISC1 với TTPL, trong đó, rs821616 cho tín hiệu mạnh nhất (P = 0,004).
Trong nghiên cứu này, có 12 mẫu thuộc nhóm TTPL và 12 mẫu thuộc nhóm chứng không xác định được kiểu gen do nhiều nguyên nhân. Vì vậy, số mẫu xác định được kiểu gen của rs821616 nhóm TTPL và nhóm chứng lần lượt là 100 và 101 mẫu.
Kết quả kiểm định cân bằng Hardy Weinberg cho thấy sự di truyền của đa hình rs821616 tuân thủ theo định luật Hardy Weinberg. Sự di truyền đa hình rs821616 của hai nhóm nghiên cứu không chịu ảnh hưởng của các yếu tố đột biến và hôn nhân cận huyết. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy không có sự khác biệt về tần số alen và sự phân bố kiểu gen của đa hình rs821616 giữa hai nhóm nghiên cứu với p lớn hơn 0,05. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với các kết quả nghiên cứu đa hình rs821616 và TTPL trước đây như Kim và cộng sự không thấy sự liên quan của đa hình rs821616 với bệnh TTPL. Tương tự, Luo và cộng sự; Norlelawati và cộng sự không tìm ra được mối liên hệ nào giữa rs821616 với TTPL. Tuy nhiên, Callicott và cs (2005) xác định mối liên quan của nhiều đa hình thấy rs821616 có tín hiệu mạnh nhất liên quan tới bệnh TTPL (P = 0,01).
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nhiều kết quả nghiên cứu trên chủng tộc người châu Á như Malaysia, Hàn Quốc, Iran và
21
không phù hợp với một số nghiên cứu trong đó chủ yếu là các nghiên cứu trên chủng tộc người châu Âu. Gong và cộng sự tìm thấy sự khác biệt giữa tần số alen A của rs821616 trong quần thể người da trắng (0,300) và người châu Á (0,068). Sự phân bố khác nhau của các alen trên những quần thể người khác nhau, có thể là nguyên nhân của sự khác nhau về sự ảnh hưởng của đa hình này trên bệnh nhân TTPL. Bên cạnh đó, các phân tích liên kết gen của các đa hình cho thấy một số tổ hợp gen liên quan với TTPL. Đặc biệt là những tổ hợp có chứa rs821616. Do vậy, đa hình rs821616 có thể đóng vai trò quan trọng trong sự tương tác với các đa hình khác liên quan tới bệnh TTPL. Hơn nữa, nhiều nghiên cứu thấy sự liên quan của rs821616 với triệu chứng lâm sàng, tính kháng thuốc và biến đổi hình thái não như Vanzquez và cộng sự; Hashimoto và cộng sự và Li và cộng sự; Hotta và cộng sự Tuy nhiên, Mouaffak và cộng không thấy rs821616 có liên hệ với TTPL tới tính kháng thuốc.
Tóm lại, các kết quả nghiên cứu đã phần nào cho thấy vai trò của rs821616 trong bệnh sinh của TTPL. Nghiên cứu này là nghiên cứu mở đầu ở Việt Nam về đa hình rs821616 và bệnh TTPL; không tìm thấy sự liên quan giữa đa hình và TTPL phù hợp với kết quả của các nghiên cứu trên người Châu Á. 4.3.2. Đặc điểm đa hình rs4680 của gen COMT
Gen COMT (Catechol-O-methyl transferase) mã hóa enzym COMT. Enzym này liên quan tới quá trình thoái hóa các chất dẫn truyền thần kinh quan trọng như dopamine, epinephrine, norepinephrine. Trong đó, đa hình quyết định đến hoạt tính của enzyme COMT, đa hình Val158Met (rs4680).
Quá trình xác định kiểu gen của rs4680 có 10 mẫu thuộc nhóm TTPL và 12 mẫu thuộc nhóm chứng không xác định được kiểu gen do các nguyên nhân khác nhau. Kiểm định cân bằng Hardy Weinberg của đa hình rs4680 ở nhóm bệnh và nhóm chứng tuân theo cân bằng Hardy Weinberg (p>0,05). Kết quả này chứng tỏ sự di truyền của đa hình là ngẫu nhiên.
Kết quả nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về tần số các alen và sự phân bố kiểu gen của đa hình rs4680 giữa nhóm bệnh và
22
nhóm chứng (p>0,05); Không có sự liên quan của đa hình rs4680 với TTPL ở cả giới nam và giới nữ với p >0,05.
Kết quả về sự liên quan của đa hình rs4680 và TTPL của chúng tôi phù hợp với các nghiên cứu trước đây trên người châu Á như Trung Quốc, Nhật Bản. Nghiên cứu tổng hợp trên người châu Á cũng thấy kết quả tương tự. Kết quả nghiên cứu này cũng phù hợp với những khẳng định của Okochi và cộng sự về sự liên quan của đa hình này và TTPL ở người Châu Âu và không thấy có ở người châu Á. Tuy nhiên, Costas và cộng sự đã phân tích Meta – analysis, gồm 51 nghiên cứu. Kết quả cho thấy đa hình rs4680 có tính nhạy cảm với rối loạn tâm thần. Điều này cho thấy nồng độ dopamine quá thấp hay quá cao đều có thể là yếu tố nguy cơ của bệnh.
Bên cạnh đó, có những nghiên cứu chỉ ra vai trò của rs460 trong cơ chế bệnh sinh của TTPL. Nghiên cứu tìm thấy mối liên quan của đa hình rs4680 với triệu chứng tâm thần; giảm hoạt động của hồi trán trước, triệu chứng âm tính ở người Trung Quốc, cấu trúc vi thể của chất trắng. Xu và cộng sự thấy sự tương tác của rs4680 và rs1344706 tới sự giảm thể tích chất xám ở vỏ não trán trước ở người khỏe mạnh. Nkam và cộng sự cũng cho thấy kiểu gen Val/Val của đa hình rs4680 liên quan đến sự tăng các lỗi trong bài đánh giá. Matsuzaka và cộng sự thấy các đa hình của COMT điều hòa hoạt động nhận thức ở bệnh nhân TTPL. Kết quả của các nghiên cứu cho thấy có sự liên quan của COMT tới cơ chế bệnh sinh của bệnh TTPL. Tuy nhiên, các kết quả vẫn chưa có sự thống nhất ở các chủng tộc khác nhau, giữa các nghiên cứu khác nhau và giữa những cách tiếp cận khác nhau.
Kết quả nghiên cứu chúng tôi không thấy sự liên quan của đa hình rs4680 với bệnh TTPL ở người Việt Nam phù hợp với các đánh giá khác. Tuy nhiên, các đánh giá về sự liên quan của đa hình gen và các sự biến đổi hình thái não để tìm ra cơ chế và sự ảnh hưởng của đa hình rs4680 nói riêng và các đa hình khác trong bệnh TTPL cần tiếp tục được nghiên cứu sâu hơn, các thiết kế tập trung vào từng khía cạnh, cơ chế bệnh sinh để phân tích được rõ ràng hơn.
23
KẾT LUẬN 1. Đặc điểm hình thái não ở bệnh nhân tâm thần phân liệt
- Thể tích não chung: giảm thể tích não toàn bộ, thân não, giảm thể tích chất trắng vỏ não hai bên và giãn rộng của não thất bên hai bên, não thất ba và thể tích dịch não tủy ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p <0,05).
- Thùy trán: giảm thể tích hồi trán trên bên trái, bên phải, thể tích chất trắng bên trái; thể tích chất xám và chất trắng ở một số vùng não như thể tích não phần trước, chất trắng phần trước và phần sau của hồi trán giữa, giảm độ dày chất xám vỏ não ở phần trước cả hai bên và phần sau của hồi trán giữa; giảm thể tích chất trắng phần ổ mắt, phần tam giác và độ dày chất xám vỏ não phần nắp bên phải, phần ổ mắt bên trái, phần tam giác bên phải của hồi trán dưới; giảm thể tích não phần trong và thể tích chất trắng của phần trong hồi ổ mắt; giảm thể tích chất trắng cả hai bên; giảm độ dày chất xám vỏ não bên phải của cực trán ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p < 0,05). Không có sự khác biệt về thể tích não và độ dày chất xám vỏ não của hồi trước trung tâm và hồi cạnh trung tâm giữa hai nhóm nghiên cứu. Tổng thể tích não ở vùng vỏ não trán trước giảm cả hai bên ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng.
- Thùy thái dương: giảm thể tích của hồi thái dương trên bên trái, thể tích chất trắng bên trái, thể tích chất trắng bên phải của hồi thái dương trên; giảm thể tích hồi thái dương giữa bên trái; giảm độ dày chất xám vỏ não bên trái của hồi thái dương giữa; giảm thể tích chất trắng hồi thái dương dưới bên trái ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p < 0,05). Giảm thể tích khối chất trắng hai bên, độ dày chất xám vỏ não bên trái của hồi cạnh hải mã giảm ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng; giảm thể tích thể tích hải mã hai bên và giảm thể tích hạnh nhân bên phải ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng.
- Hồi đai, nhân dưới vỏ và thể trai: không có sự khác biệt về thể tích các phần của hồi đai giữa hai nhóm. Tuy nhiên độ dày chất xám vỏ não của phần eo của hồi đai hai bên giảm hơn so với nhóm chứng; thể tích nhân đuôi hai bên tăng, thể tích đồi thị bên trái, thể tích nhân vân bụng hai bên, nhân bèo sẫm phải, nhân cầu nhạt bên trái giảm ở nhóm bệnh
24
TTPL so với ở nhóm chứng (p < 0,05); thể tích phần II và III thể chai giảm ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p < 0,01). 2. Đặc điểm đa hình gen DISC1 và COMT trong bệnh tâm thần phân liệt
- Sự di truyền của đa hình rs821616 của gen DISC1 và đa hình rs4680 của gen COMT tuân theo luật cân bằng Hardy-Weinberg ở cả nhóm TTPL và chứng.
- Tần suất các alen của đa hình rs821616 ở nhóm TTPL là 0,94 (A) và 0,06 (T); ở nhóm chứng là 0,9 (A) và 0,1 (T); Sự phân bố của ba kiểu gen AA, TT và AT ở nhóm TTPL lần lượt là 89%; 1% và 10%; Ở nhóm chứng lần lượt là 80,2%; 0% và 19,8%; không có sự khác biệt về sự phân bố kiểu gen và tần số alen giữa hai nhóm nghiên cứu (p > 0,05). Không có sự khác biệt về sự phân bố kiểu gen giữa hai nhóm nghiên cứu ở nữ giới và ở nam giới.
- Tần suất alen A, G ở nhóm TTPL lần lượt là 50 (24,51%) và 154 (75,49%); ở nhóm chứng lần lượt là 55 (27,22%) và 147 (72,78%); Sự phân bố của kiểu gen AA, GG và AG ở nhóm TTPL lần lượt là 6,86%, 57,84 và 35,3%; Ở nhóm chứng lần lượt là 7,92%; 53,47% và 38,61%. Không khác biệt về tần suất alen và sự phân bố kiểu gen của đa hình rs4680 giữa nhóm TTPL và nhóm (p > 0,05). Không có sự khác biệt về sự phân bố kiểu gen giữa hai nhóm nghiên cứu ở nữ giới và ở nam giới.
KIẾN NGHỊ
Đánh giá phân tích hình thái não trong nghiên cứu của chúng tôi tập trung vào độ dày vỏ não, thể tích chất xám và thể tích chất trắng. Việc tìm hiểu sự liên hệ của các vùng có sự biến đổi về hình thái não là cần thiết. Kỹ thuật DTI là kỹ thuật phù hợp để có thể đánh giá có hay không sự thay đổi số lượng các axon giữa các vùng này. Bên cạnh đó, các nghiên cứu tiếp theo về đa hình gen cần phân tích trên nhiều gen hơn và có thể phân tích toàn hệ gen.
25
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 1. Dang Tien Truong, Nguyen Duy Bac, Pham Minh Dam, Tran Hai Anh (2017). No association between rs821616 of disc1 gene and susceptibility to schizophrenia in a vietnamese population, Journal of Military Pharmaco-medicine, 42 (7): 48-52.
2. Dang Tien Truong, Nguyen Duy Bac, Tran Hai Anh, Tran in Ngoc Anh (2017). Gray and white matter reduction schizophrenia patients”, Journal of Military Pharmaco-medicine, 42 (9): 656-661.
3. Dang Tien Truong, Nguyen Duy Bac, Pham Minh Dam, Tran Hai Anh (2017). Val158Met polymophism in the catecholo methyltransferase gene and schizophrenia in a Vietnamese population, Journal of 108 – Clinical medicine and pharmacy, 12 (9): 1-5.
