Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số đặc điểm hình thái não bộ và đa hình gen trong bệnh tâm thần phân liệt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐẶNG TIẾN TRƯỜNG

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM

HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ ĐA HÌNH GEN TRONG

BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐẶNG TIẾN TRƯỜNG NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM

HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ ĐA HÌNH GEN TRONG

BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT

Chuyên ngành: Khoa học Y sinh

Mã số: 9720101

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

1. PGS. TS. TRẦN HẢI ANH

2. PGS. TS. NGUYỄN DUY BẮC

HÀ NỘI – 2019

HỌC VIỆN QUÂN Y

iii

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn

khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn.

Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần

trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố.

Tác giả

Đặng Tiến Trường

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin trân trọng cảm ơn những người thầy, người hướng dẫn

khoa học, đã tận tình giúp đỡ, trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu

khoa học trong quá trình học tập và thực hiện luận án này.

Tôi xin chân thành cảm ơn các Bộ môn-khoa-Bệnh viện đã tạo mọi điều

kiện, hỗ trợ, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận án.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới lãnh đạo các cơ sở đào tạo và cơ

sở hợp tác nghiên cứu đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện

nghiên cứu này.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các bệnh nhân và gia đình của họ

đã giúp tôi có được số liệu trong luận án này.

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Bố, Mẹ, Vợ, Con và gia

đình luôn ở bên cạnh động viên, giúp đỡ tôi trong cuộc sống, trong học tập và

công tác.

Nghiên cứu sinh

Đặng Tiến Trường

MỤC LỤC

Trang phụ bìa ii iii Lời cam đoan iv Lời cảm ơn Mục lục v viii Danh mục các chữ, ký hiệu viết tắt trong luận án ix Danh mục các bảng Danh mục các hình xii ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 3 1.1. Bệnh tâm thần phân liệt ........................................................................... 3 1.1.1. Những khái niệm chung về tâm thần phân liệt .................................. 3 1.1.2. Bệnh sinh bệnh tâm thần phân liệt ..................................................... 4 1.2. Hình thái đại não và những liên quan trong bệnh tâm thần phân liệt ...... 6 1.2.1. Hình thái đại thể và kích thước của đại não ....................................... 6 1.2.2. Các rãnh và đường phân chia bán cầu đại não ................................... 7 1.2.3. Các thùy và các hồi của bán cầu đại não .......................................... 10 1.2.4. Vỏ não .............................................................................................. 13 1.2.5. Đặc điểm hình thái não bộ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt ............. 18 1.3. Biến đổi một số gen trong bệnh tâm thần phân liệt ............................... 24 1.3.1. Gen DISC1 và các đa hình trong bệnh tâm thần phân liệt ............... 25 1.3.2. Gen COMT và các đa hình trong bệnh tâm thần phân liệt ............... 28 1.4. Nghiên cứu hình thái não và gen trong tâm thần phân liệt ở Việt Nam 30 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 32 2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................ 32 2.1.1. Nghiên cứu hình thái não bộ ............................................................ 32 2.1.2. Nghiên cứu đa hình gen.................................................................... 33 2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu ..................................... 33 2.1.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu .................................................... 36 2.2. Thiết bị và vật liệu nghiên cứu .............................................................. 36 2.2.1. Thiết bị nghiên cứu hình thái não..................................................... 36 2.2.2. Vật liệu, hóa chất và thiết bị nghiên cứu gen ................................... 36

2.3. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................... 38 2.3.1. Phương pháp nghiên cứu hình thái não ............................................ 39 2.3.2. Phương pháp nghiên cứu đa hình gen .............................................. 44 2.3.3. Xử lý số liệu ..................................................................................... 48 2.4. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................... 49 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 50 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ........................................... 50 3.1.1. Đối tượng nghiên cứu hình thái não ................................................. 50 3.1.2. Đối tượng nghiên cứu đa hình gen ................................................... 50 3.2. Đặc điểm hình thái não ở các đối tượng nghiên cứu ............................. 51 3.2.1. Thể tích các cấu trúc não chung ....................................................... 51 3.2.2. Thể tích và độ dày chất xám vỏ não thùy trán ................................. 54 3.2.3. Thể tích và độ dày chất xám vỏ não thùy thái dương ...................... 61 3.2.4. Thể tích và độ dày chất xám vỏ não ở các phần của hồi đai ............ 67 3.2.5. Thể tích các nhân xám ...................................................................... 68 3.2.6. Thể tích các phần của thể chai ......................................................... 69 3.3. Đặc điểm đa hình một số gen của đối tượng nghiên cứu ...................... 70 3.3.1. Đặc điểm đa hình rs821616 gen DISC1 ........................................... 70 3.3.2. Đặc điểm đa hình rs4680 gen COMT ............................................... 74 Chương 4. BÀN LUẬN .................................................................................. 78 4.1. Về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu ............................................. 78 4.1.1. Về tuổi và giới của nhóm nghiên cứu hình thái não ........................ 78 4.1.2. Về tuổi và giới của nhóm nghiên cứu gen ....................................... 79 4.2. Về hình thái não trong tâm thần phân liệt ............................................. 79 4.2.1. Về hình thái não chung trong bệnh tâm thần phân liệt .................... 80 4.2.2. Về hình thái thùy trán trong bệnh tâm thần phân liệt ....................... 85 4.2.3. Về hình thái thùy thái dương trong bệnh tâm thần phân liệt.. ......... 89 4.2.4. Về hình thái hồi đai trong bệnh tâm thần phân liệt .......................... 92 4.2.5. Về hình thái một số cấu trúc dưới vỏ trong bệnh tâm thần phân liệt .................................................................................................................... 93 4.2.6. Về hình thái thể chai trong bệnh tâm thần phân liệt ........................ 94 4.3. Về đa hình gen trong bệnh tâm thần phân liệt ....................................... 95 4.3.1. Về đa hình rs821616 gen DISC1 trong bệnh tâm thần phân liệt ..... 95

vii

4.3.2. Về đa hình rs4680 gen COMT trong bệnh tâm thần phân liệt ....... 101 KẾT LUẬN ................................................................................................... 106 1. Đặc điểm hình thái não ở bệnh nhân tâm thần phân liệt ........................ 106 2. Đặc điểm đa hình gen DISC1 và COMT trong bệnh tâm thần phân liệt 107 KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 108 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN ...........................................................................................109 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................. 110 PHỤ LỤC 1 ................................................................................................... 123 PHỤ LỤC 2 ................................................................................................... 131

viii

DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

1 ANCOVA Analysis of covariance

Phân tích hiệp phương sai

Catechol-O-methyl transferase 2 COMT

Disrupted in schizophrenia 1 3 DISC1

N-Methyl-D-aspartic acid hay N-Methyl-D-aspartate 5 NMDA

6 TTPL Tâm thần phân liệt

7 RNA Ribonucleic acid

Axít Ribonucleic

8 SNPs Single-nucleotide polymorphisms

Đa hình đơn

9 GABA Gamma-Aminobutyric acid

Axít Gamma-Aminobutyric

10 5-HT 5-hydroxytryptamine receptors

Thụ thể 5-hydroxytryptamin

11 CT Computed Tomography

Chụp cắt lớp vi tính

12 MRI Magnetic resonance imaging

Chụp cộng hưởng từ

13 HF Hypocampal formation

Phức hợp hải mã

Prefrontal cortex 14 PFC

Vỏ não trán trước

15 DLPFC Dorsolateral prefrontal cortex

Vùng lưng ngoài của vỏ não trán trước

16 NC Não chung

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng Tên bảng Trang

2.1 Cặp mồi xuôi-ngược sử dụng trong PCR cho rs821616 gen DISC1 và 37

rs4680 gen COMT

45 2.2 Chu trình nhiệt PCR cho khuếch đại đoạn gen DISC1 và COMT

47 2.3 Chu trình nhiệt BigDye

50 3.1 Tuổi và giới của hai nhóm nghiên cứu hình thái não

51 3.2 Tuổi và giới của hai nhóm nghiên cứu đa hình gen

52 3.3 Thể tích các cấu trúc não chung ở hai nhóm nghiên cứu

53 3.4 Thể tích não chung của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo

tuổi, giới và thể tích nội sọ

3.5 Thể tích khối chất trắng, chất xám não bộ của hai nhóm nghiên cứu 54

sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

3.6 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não của hồi trán trên 55

của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích

nội sọ

3.7 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi trán giữa của 55

hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

3.8 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi trán dưới của 56

hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

3.9 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi ổ mắt của hai 57

nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

3.10 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não của hồi trước 58

trung tâm của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và

thể tích nội sọ

3.11 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não của hồi cạnh 58

trung tâm của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và

thể tích nội sọ

Bảng Tên bảng Trang

3.12 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não cực trán của hai 59

nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

3.13 Thể tích thùy trán và vỏ não trán trước của hai nhóm nghiên cứu sau 60

hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

3.14 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não thùy đảo của hai 60

nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

3.15 Thể tích não, chất trắng, độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương trên, 61

giữa, dưới của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới

và thể tích nội sọ

3.16 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương 62

giữa của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể

tích nội sọ

3.17 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương 62

dưới của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể

tích nội sọ

3.18 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương 63

ngang của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể

tích nội sọ

3.19 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi cạnh hải mã 64

của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích

nội sọ

3.20 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não nội khứu hai 64

nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

3.21 Thể tích chất xám ở hải mã và hạnh nhân của hai nhóm nghiên cứu 65

sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

3.22 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não cực thái dương 66

hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Bảng Tên bảng Trang

3.23 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não của hồi thoi của 66

hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

3.24 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não các phần ở hồi 67

đai của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể

tích nội sọ

3.25 Thể tích các nhân xám dưới vỏ não của hai nhóm nghiên cứu sau 68

hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

3.26 Thể tích các phần của thể chai của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu 69

chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

3.27 Tần suất các alen của đa hình rs821616 ở hai nhóm nghiên cứu 72

3.28 Phân bố kiểu gen của đa hình rs821616 ở hai nhóm nghiên cứu 73

3.29 Phân bố kiểu gen của đa hình rs821616 ở nam hai nhóm nghiên cứu 73

3.30 Phân bố kiểu gen của đa hình rs821616 ở nữ hai nhóm nghiên cứu 73

3.31 Tần suất các alen của đa hình rs4680 ở hai nhóm nghiên cứu 73

3.32 Phân bố kiểu gen của đa hình rs4680 ở hai nhóm nghiên cứu 72

3.33 Phân bố kiểu gen của đa hình rs4680 ở nam hai nhóm nghiên cứu 76

3.34 Phân bố kiểu gen của đa hình rs4680 ở nữ hai nhóm nghiên cứu 76

xii

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình Tên hình Trang

1.1. Các rãnh ở mặt ngoài (A) và mặt trong (B) bán cầu đại não 8

1.2. Các thùy ở mặt ngoài (A) và mặt trong (B) bán cầu đại não 10

1.3. Hình ảnh các bó kết nối qua thể chai trên cộng hưởng từ khuếch 14

tán (A) và phân chia thể chai theo khu vực kết nối trong não (B)

2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu đặc điểm hình thái não bộ và đa hình 39

gen trong bệnh TTPL

2.2. Hình ảnh MRI sọ não theo ba chiều trên phần mềm Mango 40

2.3. Các bước xử lý dữ liệu trên phần mềm FreeSurfer 42

2.4. Vị trí các hồi và phần của hồi ở mặt ngoài (A), mặt trong (B) bán 43

cầu đại não và vị trí một số nhân xám dưới vỏ (C)

3.1. Hình ảnh điện di đoạn gen DISC1 khuếch đại chứa đa hình 70

rs821616 trên gel agarose ở nhóm TTPL (A) và nhóm chứng (B)

3.2. Các đỉnh đồng hợp tử TT màu đỏ, AA màu lục và dị hợp tử AT 71

của các mẫu ứng với ba kiểu gen (vị trí các mũi tên đỏ) của đa

hình rs821616 ở đối tượng nghiên cứu

3.3. Hình ảnh điện di đoạn gen COMT khuếch đại chứa đa hình rs4680 74

trên gel agarose ở nhóm TTPL (A) và nhóm chứng (B)

3.4. Các đỉnh đồng hợp tử AA màu lam, GG màu đen và dị hợp tử AG 75

của các mẫu (vị trí các mũi tên) ứng với ba kiểu gen của đa hình

rs4680 ở đối tượng nghiên cứu

4.1. Hình ảnh minh họa phân tích đa hình rs821616 gen DISC1 98

4.2. Hình ảnh minh họa phân tích đa hình đa hình rs4680 gen COMT 100

PL1.1. Hình ảnh não chung sau khi loại bỏ toàn bộ da, xương, màng não 123

PL1.2 Hình ảnh minh họa xác định danh giới các hồi, thùy, các nhân 123

xám, các não thất, các phần của thân não

PL1.3 Hình ảnh phân tách chất xám, chất trắng của các bán cầu đại não 124

xiii

Tên hình

Trang 124 Hình PL1.4 Khối chất xám của bán cầu đại não

PL1.5 Xác định chất xám và chất trắng các hồi của các thùy não của bán 125

cầu đại não

125 PL1.6 Hình ảnh tái tạo bán cầu đại não sau khi phân tích

126 PL2.1 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 của các mẫu

có vị trí A1 đến vị trí H6 trên plate nhóm bệnh

PL2.2 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 của các mẫu 126

có vị trí A7 đến vị trí H12 trên plate nhóm bệnh

PL2.3 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 của các mẫu 127

có vị trí A1 đến vị trí H6 trên plate nhóm chứng

PL2.4 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 của các mẫu 127

có vị trí A7 đến vị trí H12 trên plate nhóm chứng

PL2.5 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 của các mẫu 128

bệnh và chứng còn lại

PL2.6 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs4680 của các mẫu 128

có vị trí A1 đến vị trí H6 trên plate nhóm bệnh

PL2.7 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs4680 của các mẫu 129

có vị trí A7 đến vị trí H12 trên plate nhóm bệnh

PL2.8 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs4680 của các mẫu 129

có vị trí A1 đến vị trí H6 trên plate nhóm chứng

PL2.9 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs4680 của các mẫu 130

có vị trí A7 đến vị trí H12 trên plate nhóm chứng (marker 1kb,

sản phẩm 178bp)

PL2.10 Kết quả khuếch đại gen DISC1 và COMT nhóm bệnh và chứng 130

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tâm thần phân liệt (TTPL) là một bệnh lý loạn thần nặng, tiến triển từ

từ, làm biến đổi nhân cách người bệnh một cách sâu sắc. Hiện nay trên thế giới

có khoảng 70 triệu người mắc bệnh TTPL, chiếm khoảng 1% dân số thế giới

và hàng năm tăng thêm 0,15% dân số [1], [2]. Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh

TTPL là 0,3 – 0,8% và hàng năm tăng thêm 0,1 – 0,15% dân số [1].

Cơ chế bệnh sinh của TTPL vẫn còn nhiều khía cạnh chưa sáng tỏ [2].

Những hiểu biết về bệnh qua các nghiên cứu về hình thái bệnh học của não,

điện sinh lý thần kinh, tuần hoàn não, quá trình hoá sinh và miễn dịch học trong

não… vẫn là các giả thuyết phản ánh một khía cạnh nào đó của quá trình phát

sinh và tiến triển của bệnh [2], [3]. Những nghiên cứu trên thế giới cho thấy có

những thay đổi cả ở mức độ phân tử trong cơ chế hoạt động thần kinh ở các đối

tượng TTPL và có cả những thay đổi ở mức độ đại thể, như thay đổi về hình

thái, kích thước của não bộ [2], [3].

Những nghiên cứu về biến đổi ở mức phân tử, di truyền và gen trong

bệnh TTPL đã được đề cập từ khá sớm [4], [5], [6], [7]. Đặc biệt, biến đổi gen

trong bệnh TTPL đã được nhiều nghiên cứu tập trung đánh giá trên nhiều khía

cạnh như xác định sự liên quan giữa biến đổi gen và bệnh, sự tương tác giữa

các gen trong bệnh TTPL, sự liên quan của các gen với triệu chứng của bệnh

[2], [8], [9]. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu chưa có sự thống nhất về nhiều khía

cạnh, đặc biệt về chủng tộc và quần thể nghiên cứu [9], [10], [11], [12].

Ở Việt Nam, có nhiều nghiên cứu về TTPL, nhưng hầu hết quan tâm tới

mô tả các triệu chứng lâm sàng, tiến triển và điều trị bệnh. Các nghiên cứu về

bệnh nguyên và bệnh sinh của bệnh TTPL còn hạn chế. Gần đây, nhờ hệ thống

chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging, MRI) được trang bị có độ

phân giải tốt hơn, một số nhóm nghiên cứu đã tiến hành các phân tích trên hình

ảnh MRI não ở một số bệnh lý thoái hóa thần kinh, như Alzhiemer, đã cho thấy

có sự giảm thể tích não [13]. Một số nghiên cứu đã đề cập tới đặc điểm hình

thái thùy trán, đồi thị, thể chai, não thất, hải mã [14], [15], [16], hay nghiên cứu

về biến đổi nồng độ của một chất dẫn truyền thần kinh [17] ở các bệnh nhân

TTPL. Tuy nhiên, các nghiên cứu đó cũng mới chỉ giới hạn ở một số cấu trúc,

chưa khảo sát được ở nhiều vùng để có thể tìm hiểu những mối liên quan về

hình thái và rối loạn chức năng trong TTPL, như rối loạn tư duy hay các triệu

chứng hoang tưởng, ảo giác cũng như các rối loạn liên quan tới nhận thức, cảm

xúc và trí nhớ với những khu vực não nhất định trong bệnh TTPL. Hơn nữa,

những nghiên cứu về biến đổi di truyền trong bệnh TTPL có đề cập tới vai trò

của những gen [3] như DISC1 (disrupted-in-schizophrenia 1) [6], [7], [8], [9]

và COMT (catechol-O-methyltransferase) [4], [5], nhưng chưa có công bố về

đặc điểm đa hình các gen này trong bệnh nhân TTPL ở Việt Nam.

Do vậy, đề tài “Nghiên cứu một số đặc điểm hình thái não bộ và đa hình

gen trong bệnh tâm thần phân liệt” được tiến hành với các mục tiêu sau:

1. Xác định một số đặc điểm hình thái não bộ qua hình ảnh cộng hưởng từ ở

bệnh nhân tâm thần phân liệt người Việt.

2. Xác định một số điểm đa hình của gen DISC1 và COMT ở bệnh nhân

tâm thần phân liệt người Việt.

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Bệnh tâm thần phân liệt

1.1.1. Những khái niệm chung về tâm thần phân liệt

Thuật ngữ “Schizophrenia” bắt nguồn từ chữ Hy Lạp “Schizo” có nghĩa

là “chia tách” và “phrenia” có nghĩa là “tâm hồn”, ghép lại để chỉ tâm thần phân

liệt (TTPL) [1]. Năm 1911, Bleuler đã phát hiện ra những đặc điểm cơ bản nhất

của bệnh và đưa ra thuật ngữ “tâm thần phân liệt” có nghĩa là sự chia cắt về

mặt tâm thần. Thuật ngữ này được giới khoa học chấp nhận và sử dụng cho đến

ngày nay (theo [18]). Đây là một bệnh loạn thần nặng tiến triển từ từ, có khuynh

hướng mạn tính, căn nguyên hiện nay chưa rõ ràng, làm cho người bệnh dần

tách khỏi cuộc sống bên ngoài, thu dần vào thế giới bên trong, làm cho tình

cảm trở nên khô lạnh dần, khả năng làm việc, học tập ngày càng sút kém, có

những hành vi, ý nghĩ kỳ dị, khó hiểu [1].

Bệnh khá phổ biến, theo Tổ chức Y tế Thế giới tỷ lệ người mắc bệnh

TTPL là 0,6–1,5% dân số, không phân biệt chủng tộc, màu da, nền văn hoá.

Bệnh chủ yếu khởi phát ở lứa tuổi trẻ từ 15–25 tuổi, là lứa tuổi học tập và lao

động, tỷ lệ mắc ở nam và nữ là tương tự [1], [2].

Bệnh có các rối loạn đặc trưng như rối loạn tư duy, rối loạn cảm xúc và

hành vi. Các triệu chứng cho chẩn đoán TTPL gồm hoang tưởng, ảo giác, ngôn

ngữ thiếu mạch lạc, các rối loạn hành vi vận động và triệu chứng âm tính (như:

cảm xúc cùn mòn, vô cảm, thu hẹp quan hệ xã hội, thu mình, suy giảm thích

thú, tư duy và ngôn ngữ nghèo nàn) [1], [2], [19], [20].

1.1.2. Bệnh sinh bệnh tâm thần phân liệt

TTPL được nghiên cứu từ những thế kỷ trước [3], [18], [21]. Ngày nay,

nhiều khía cạnh của bệnh, cơ chế bệnh sinh và nguyên nhân được làm sáng tỏ

phần nào. Bệnh nguyên và bệnh sinh bị chi phối bởi nhiều yếu tố trong hai

nhóm lớn là di truyền [6] và yếu tố môi trường [2], [3]. Tuy nhiên, cơ chế bệnh

sinh để giải thích cho các triệu chứng, tiến triển của bệnh vẫn còn nhiều mâu

thuẫn, tồn tại trong nhiều thuyết khác nhau từ gen [2], [3], [6] tới chuyển hóa

[22], [23] và hình thái não bộ [2], [18], [21].

1.1.2.1. Thuyết về gen di truyền

Các bệnh nhân rối loạn tâm thần thường có yếu tố di truyền liên quan

đến TTPL hoặc các bệnh tâm thần khác như rối loạn nhân cách dạng phân liệt

[2], [3], [6]. Người có mối quan hệ càng gần gũi về huyết thống với bệnh nhân

tâm thần thì nguy cơ bị bệnh TTPL càng cao. Các cặp sinh đôi cùng trứng thì

tỷ lệ này là 50%. Tỷ lệ này cao hơn bốn lần so với những cặp sinh đôi không

cùng trứng. Những người bệnh được nhận là con nuôi, tỷ lệ bệnh TTPL trong

số cha, mẹ, anh, chị, em... nuôi của họ không khác so với tỷ lệ trong quần thể

chung [2], [3]. Tuy nhiên gen di truyền không phải là yếu tố duy nhất trong

bệnh sinh TTPL. Các yếu tố sinh học hoặc xã hội có thể đóng vai trò là yếu tố

thúc đẩy hoặc ngăn chặn sự xuất hiện bệnh.

1.1.2.2. Thuyết về hoá thần kinh

Thuyết dopamin: thuyết này cho rằng các triệu chứng TTPL là do hoạt

động quá mức của hệ dopamin, có thể do chính sự quá mức dopamin hoặc do

tăng nhạy cảm với dopamin bởi tăng số lượng các thụ thể dopamin [2], [22],

[23], [24]. Giả thuyết này căn cứ vào những phát hiện rằng tất cả các thuốc an

thần là các chất đối vận của thụ thể dopamin D2 và các chất làm giải phóng

dopamin như amphetamin có thể gây ra triệu chứng loạn thần hoang tưởng [25].

Tuy nhiên giả thuyết vẫn còn những điều khó giải thích, như: i) các thuốc an

thần đều có tác dụng rõ trên hệ dopamin làm ảnh hưởng tới các nghiên cứu có

các đối tượng dùng thuốc, và ii) vì có nhiều loại trong họ thụ thể dopamin làm

tăng đáng kể các vị trí có khả năng rối loạn và các cơ chế từ đó có thể dẫn tới

TTPL [2], [24], [25].

Thuyết 5-Hydroxytryptamine (5-HT; serotonin): thuyết về serotonin

trong TTPL đã được đề xuất từ lâu vì chất gây ảo giác LSD là một chất đồng

vận của serotonin. Vai trò của thụ thể 5-HT1A và 5-HT2A được quan tâm nhiều.

Giảm biểu hiện của thụ thể 5-HT2A ở vỏ não trán và tăng số lượng các thụ thể

5-HT1A ở vỏ não được quan sát thấy trong TTPL [2], [23], [24]. Các giả thuyết

để giải thích cho sự liên quan của serotonin trong TTPL bao gồm những thay

đổi trong vai trò phát triển thần kinh của nó, giảm hoạt hóa của vỏ não trán do

thụ thể 5-HT2A điều biến và các tương tác giữa serotonin và dopamin.

Thuyết glutamat: Phencyclidin và các chất đối kháng không cạnh tranh

khác của dưới nhóm thụ thể glutamat NMDA (N-methyl-D-aspartate) gây ra

dấu hiệu loạn thần rất giống với TTPL, điều này đã dẫn tới giả thuyết về rối

loạn chức năng hệ glutamat trong TTPL [2], [23]. Có nhiều bằng chứng về sự

bất thường ở các chỉ số glutamat trước và sau synap. Tuy nhiên, bản chất của

sự bất thường thuộc hệ glutamat trong TTPL không đơn giản. Các cơ chế giải

thích cho sự liên quan của hệ glutamat trong TTPL hướng vào sự tương tác của

nó với dopamin, những dạng độc tế bào do hưng phấn và sự bất thường trong

phát triển của các đường liên hệ vỏ não [2], [23], [24].

1.1.2.3. Thuyết về hình thái học của não

Nghiên cứu hình thái bệnh học là nghiên cứu một trong những mắt xích cơ

bản về bệnh sinh của quá trình bệnh lý nói chung [2], [3]. Để nghiên cứu hình thái

bệnh học hệ thống thần kinh trung ương, bao gồm cả TTPL, nhiều phương pháp

được sử dụng như: giải phẫu bệnh học, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ,

chụp cộng hưởng từ chức năng [2], [3], [14], [15], [18], [21], [26].

Trong các nghiên cứu giải phẫu bệnh ở bệnh nhân TTPL và qua chụp

MRI não, người ta nhận thấy có sự suy giảm chức năng cùng với sự thay đổi

cấu trúc của vùng vỏ não trán [27], [28], [29], [30], [31], [32]. Nghiên cứu hình

ảnh và giải phẫu não cũng cho thấy nhiều vùng khác có sự biến đổi trên các

bệnh nhân TTPL, như não thất [33], thùy thái dương [34], [35], [36], [37], [38],

[39], [40], [41]. Ở những người TTPL, các cấu trúc dưới vỏ như đồi thị, các

hạch nền, hay cả tiểu não cũng thấy có thay đổi [18], và cấu trúc liên quan tới

trí nhớ như vùng hải mã thấy có sự thay đổi về hình thái [42], [43] và cả ở góc

độ phân tử [7], [44], [45].

1.2. Hình thái đại não và những liên quan trong bệnh tâm thần phân liệt

1.2.1. Hình thái đại thể và kích thước của đại não

Đại não là phần lớn nhất của não người, chiếm 85% trọng lượng toàn

não bộ, gồm hai bán cầu nối với nhau bởi các mép liên bán cầu và trùm kín

gian não ở giữa. Đại não được coi là trung khu của các hoạt động thần kinh cấp

cao, như trí tuệ, nhận thức, trí nhớ, tình cảm… [46], [47].

Đại não hình trứng, đầu to ở sau, có ba mặt là ngoài, trong và dưới và ba

cực là trán, thái dương và chẩm. Bán cầu trái và phải ngăn cách bởi khe dọc

giữa. Ở mặt dưới, khe ngang hay khe Bichat hình móng ngựa ôm quanh phía

sau trung não, lách sâu giữa đại não và gian não. Trong quá trình phát triển,

kích thước của não tăng lên rất nhanh, chất xám của vỏ đại não phát triển mạnh

hơn so với chất trắng ở trong sâu, nên vỏ não phải cuộn và gấp nếp làm tăng

diện tích lên ba lần, tạo nên các hồi và các thùy, ngăn cách nhau bởi các rãnh,

nông sâu khác nhau. Hai phần ba bề mặt vỏ não được dấu kín trong thành các

rãnh. Những phần vỏ não nằm cuộn ở giữa các rãnh nông được gọi là những

hồi não và những phần lớn hơn được ngăn cách bởi rãnh sâu và hằng định hơn

được gọi là các thùy não. Các rãnh gian thùy được gọi tên theo vị trí và hình

thể trên mỗi bán cầu như các rãnh trung tâm, bên, đỉnh chẩm, rãnh đai và dưới

đỉnh. Các rãnh gian hồi, được gọi tên theo vị trí tương đối và hình thể của mỗi

thùy. Các rãnh lớn chia mỗi bán cầu đại não thành sáu thùy gồm trán, thái

dương, đỉnh, chẩm, đảo và thùy viền [46], [47], [48].

Đại não có trọng lượng trung bình 1100 g ở nam và 1000 g ở nữ, chiếm

khoảng 2% trọng lượng cơ thể. Ở người Việt Nam, não người chết sau khi mổ

tử thi nặng trung bình 1442 g, tỷ lệ trọng lượng so với cân nặng toàn thân

khoảng 1/37 [47]. Trọng lượng não có thể khác nhau nhưng không phải là căn

cứ đánh giá trí tuệ của con người [46], [47].

1.2.2. Các rãnh và đường phân chia bán cầu đại não

Các rãnh và mốc phân chia bán cầu đại não ở mặt ngoài (Hình 1.1A) gồm:

Rãnh trung tâm (central sulcus) hay rãnh Rolando: từ gần giữa bờ trên

bán cầu, hơi lệch về phía sau, chạy chếch xuống dưới và ra trước, tận hết ở góc

giữa rãnh bên và rãnh lên của nó. Rãnh trung tâm là mốc quan trọng phân chia

thùy trán và thùy đỉnh.

Rãnh bên (lateral sulcus) hay rãnh Sylvius: từ mặt dưới bán cầu, vòng

quanh bờ dưới ngoài (ở chỗ nối ¼ trước với ¾ sau) để chạy ra mặt ngoài, rồi đi

chếch lên trên và ra sau, tới chỗ nối ⅓ giữa và ⅓ sau của bán cầu. Rãnh bên rất

sâu, được tạo nên do sự phát triển phôi thai rất mạnh của phần trán và thái

dương, ôm quanh và bọc kín thùy đảo. Rãnh bên phân tách các thùy trán, đỉnh

và thái dương.

Rãnh đỉnh chẩm ngoài (parieto-occipital sulcus): phần ở mặt ngoài bán

cầu hay rãnh thẳng góc ngoài, là đoạn đầu rất ngắn của rãnh, xuất hiện ở bờ

trên bán cầu, trước cực chẩm bán cầu khoảng 5 cm. Rãnh đỉnh chẩm ngăn cách

thùy đỉnh và thùy chẩm.

Khuyết trước chẩm (preoccipital notch): là điểm lõm ở bờ dưới ngoài

bán cầu, điểm giới hạn giữa thùy chẩm và thùy thái dương.

Đường thái dương đỉnh ngoài (lateral parieto-temporal line): là đường

tưởng tượng, nằm dọc, phân chia thùy thái dương, thùy đỉnh và thùy chẩm, nối

giữa rãnh đỉnh chẩm ngoài ở trên và khuyết trước chẩm ở dưới.

Đường thái dương chẩm (temporo-occipital line): là đường tưởng tượng,

nằm ngang, phân chia thùy đỉnh và thùy thái dương, nối từ vị trí cuối cùng của

rãnh bên đến điểm giữa của đường thái dương đỉnh ngoài.

Các rãnh chia mặt ngoài thành thùy trán, thùy đỉnh, thùy thái dương, thùy

chẩm. Ngoài ra có thùy đảo nằm sâu ở trong đáy rãnh bên.

A B

* Nguồn: theo Debowski và Knipe (2016) [48]

Hình 1.1. Các rãnh ở mặt ngoài (A) và mặt trong (B) bán cầu đại não.

Các rãnh phân giới ở mặt trong vỏ bán cầu đại não (Hình 1.1B) gồm:

Đoạn đầu của rãnh trung tâm: là rãnh đã được mô tả ở mặt ngoài, lấn

vào mặt trong một đoạn ngắn, ở bờ trên bán cầu.

Rãnh đỉnh chẩm (parieto-occipital sulcus): có một đoạn đầu rất ngắn đã

được mô tả ở mặt ngoài bán cầu, và phần lớn của rãnh ở mặt trong bán cầu, bắt

đầu từ bờ trên bán cầu cách cực chẩm khoảng 5 cm, chạy chếch xuống dưới và

ra trước, tận hết ở ngang mức đầu sau của thể chai.

Rãnh cựa (calcarine sulcus): chạy ngang từ phía sau bờ trên bán cầu đến

lồi sau thể chai.

Rãnh đai (cingulate sulcus): bắt đầu từ dưới phần gối thể chai lên trên,

cách đều thể chai và bờ trên bán cầu; tới gần đầu sau thể chai thì quặt lên trên

và tận hết ở bờ trên bán cầu.

Rãnh dưới đỉnh (sub parietal sulcus): tiếp tục đường đi của rãnh đai khi

rãnh này quặt lên bờ trên, đi đến ngang mức đầu sau của thể chai.

Rãnh thể chai (callosal sulcus): ôm sát xung quanh thể chai.

Các rãnh phân giới ở mặt dưới của bán cầu đại não gồm [46]:

Đoạn đầu của rãnh bên (lateral sulcus): là thung lũng sâu và rộng gồm

hai phần. Phần tư trước là mặt dưới của thùy trán; phần tư sau là mặt dưới của

thùy thái dương và thùy chẩm.

Ở mặt dưới của thùy thái dương có các rãnh gồm: rãnh chẩm thái dương

(occipito-temporal sulcus): chạy từ trước ra sau tới tận mặt dưới của thùy chẩm;

rãnh bên phụ (collateral sulcus): nằm phía trong của rãnh chẩm thái dương

phân chia hồi cạnh hải mã và hồi thái dương chẩm.

Ở mặt dưới của thùy trán gồm các rãnh: rãnh ổ mắt ngoài; các rãnh ổ mắt

hình chữ H (orbital sulci), rãnh khứu (olfactory sulcus) hay rãnh ổ mắt trong.

1.2.3. Các thùy và các hồi của bán cầu đại não

Bán cầu đại não được phân chia bởi các rãnh và mốc ở mặt ngoài và mặt trong

thành các thùy có kích thước khác nhau (Hình 1.2) [46], [47], [48].

A B

* Nguồn: theo Debowski và Knipe (2016) [48]

Hình 1.2. Các thùy ở mặt ngoài (A) và mặt trong (B) bán cầu đại não.

Thùy trán (frontal lobe): chiếm phần trước của bán cầu đại não, được

giới hạn bởi mặt ngoài nằm trước rãnh trung tâm và trên rãnh bên, mặt trong

nằm trên rãnh đai và mặt dưới nằm tựa trên trần ổ mắt (Hình 1.2, màu vàng).

Thùy trán có đầu trước được gọi là cực trán của bán cầu đại não. Mặt ngoài

của thùy trán có rãnh trước trung tâm, rãnh trán trên và trán dưới chia thùy trán

thành hồi trước trung tâm, trán trên, trán giữa và hồi trán dưới. Hồi trán dưới được

các chẽ của rãnh bên chia thành ba phần gồm phần nắp ở trên, phần tam giác ở

giữa và phần ổ mắt ở dưới. Mặt trong có hồi trán trong do hồi trán trên lấn vào, và

hồi cạnh trung tâm do hồi trước trung tâm lấn vào. Mặt dưới nằm trên trần ổ mắt,

được chia thành các phần tương ứng với các hồi trán trên và giữa bởi các rãnh ổ

mắt ngoài, rãnh hình chữ H và rãnh ổ mắt trong. Rãnh ổ mắt trong hay rãnh khứu

có dải khứu và thùy khứu nằm. Thùy trán rất phát triển ở người, chiếm tới 30%

diện tích của bộ não và khoảng 41% thể tích vỏ não mới [47], [48]. Thùy trán có

nhiều vùng khác nhau về giải phẫu và chức năng.

Thùy đỉnh (parietal lobe): nằm ở giữa rãnh trung tâm ở trước, rãnh bên

ở dưới và rãnh đỉnh chẩm ở sau (Hình 1.2, màu đồng). Mặt ngoài có rãnh sau

trung tâm và rãnh trong thùy đỉnh chia thùy thành hồi sau trung tâm, tiểu thùy

đỉnh trên và tiểu thùy đỉnh dưới. Tiểu thùy đỉnh này có hồi trên bờ uốn cong ở

trên đầu trên rãnh bên, và hồi góc, uốn quanh ở trên đầu sau rãnh thái dương

trên. Mặt trong có hồi cạnh trung tâm sau, do hồi sau trung tâm lấn vào và hồi

tiền chêm do thùy đỉnh trên lấn vào, giới hạn ở giữa rãnh đỉnh chẩm, phần quặt

lên của rãnh đai và rãnh dưới đỉnh. Thùy đỉnh chiếm khoảng 25% thể tích bán

cầu đại não và 19% thể tích vỏ não mới.

Thùy chẩm (occipital lobe): chiếm đầu sau bán cầu đại não (Hình 1.2,

màu lam). Thùy được giới hạn ở mặt ngoài bởi một đường từ rãnh đỉnh chẩm

đến khuyết trước chẩm, ở mặt trong bởi rãnh đỉnh chẩm luôn hiện rất rõ và mặt

dưới bởi một đường tưởng tượng đi từ khuyết trước chẩm đến đầu trước dưới

của rãnh đỉnh chẩm. Đầu sau của thùy là cực chẩm của bán cầu đại não. Mặt

ngoài có một tập hợp ba hồi không đều được gọi là hồi chẩm 1, 2 và 3. Khó xác

định giới hạn giữa hồi chẩm 2 với hồi chẩm 1 ở sau rãnh đỉnh chẩm, và với hồi

chẩm 3 ở sau khuyết trước chẩm. Mặt trong có một rãnh quan trọng là rãnh cựa,

đi ngang từ cực chẩm đến đầu trước dưới rãnh đỉnh chẩm. Rãnh cựa giới hạn

với rãnh đỉnh chẩm, hồi chêm hay hồi chẩm 6. Dưới rãnh cựa là hồi lưỡi hay

hồi chẩm 5. Mặt dưới, hồi lưỡi lấn xuống mặt dưới, liên tiếp ở phía trước với

hồi cạnh hải mã. Hồi chẩm 4 cũng liên tiếp ở trước với hồi thái dương 4. Các

vùng phân tích thị giác có vai trò quan trọng ở thùy chẩm. Thùy chẩm chiếm

khoảng 18% thể tích vỏ não mới.

Thùy thái dương (temporal lobe): nằm ở dưới rãnh bên, kéo dài từ cực

thái dương tới thùy chẩm; ngăn cách với thùy chẩm:

Ở mặt ngoài bởi một đường đi từ khuyết trước chẩm đến đầu trên rãnh

đỉnh chẩm, ở mặt dưới bởi một đường đi từ khuyết trước chẩm tới đầu trước

dưới rãnh đỉnh chẩm (Hình 1.2, màu lục). Mặt ngoài có hai rãnh thái dương

trên và dưới chia thùy này thành ba hồi là hồi thái dương trên, giữa và dưới.

Ở mặt trong và dưới gồm có cực thái dương, vỏ não nội khứu, hồi cạnh

hải mã và hồi thoi. Cực thái dương ở đầu trước của thùy thái dương. Cực thái

dương kéo dài đến vỏ não nội khứu. Giới hạn trong và ngoài lần lượt là mặt

trong của thùy thái dương và rãnh thái dương trên và dưới.

Vỏ não nội khứu được giới hạn ở phía trước và phía sau lần lượt là cuối

phần trước của rãnh bên phụ và cuối phần sau của hạnh nhân; ở phía trong là

mặt trong của thùy thái dương và giới hạn ngoài là rãnh bên phụ.

Hồi thoi được giới hạn ở trước là phần trước của rãnh bên phụ; giới hạn

trong và ngoài lần lượt là rãnh bên phụ và rãnh chẩm thái dương.

Hồi cạnh hải mã được giới hạn ở trước và sau lần lượt là vỏ não nội khứu

và phía sau của hải mã. Giới hạn trong và ngoài được xác định lần là mặt trong

của thùy thái dương và ở ngoài là rãnh bên phụ.

Ngoài ra, mặt trên của thùy thái dương nằm sâu trong rãnh bên, còn có

vài hồi nhỏ, ngắn, ngăn cách nhau bởi những rãnh chếch, gọi là các hồi thái

dương ngang trước và sau. Các hồi đó là vỏ não thính giác ở người. Thùy thái

dương chiếm khoảng 22% thể tích vỏ não mới.

Thùy đảo (insular cortex): nằm sâu trong đáy của rãnh bên bán cầu, phải

cắt hoặc tách rộng hai bờ rãnh mới có thể nhìn thấy. Các phần của các thùy ở hai

bờ rãnh đậy lên thùy đảo, được gọi là các nắp thùy đảo: nắp trán, nắp đỉnh, nắp

thái dương. Hình thái của thùy đảo gần giống với thùy tam giác, bao quanh bởi

rãnh vòng thùy đảo. Đỉnh thùy tương ứng với ngưỡng cửa dẫn tới chất thủng trước

ở mặt dưới của bán cầu. Bề mặt của thùy có những rãnh chếch tỏa từ đỉnh đến đáy,

chia thùy thành hai hồi đảo dài và ba hồi đảo ngắn. Rãnh dài nhất và sâu nhất ngăn

cách các hồi đảo dài với các hồi đảo ngắn gọi là rãnh trung tâm đảo.

Thùy đảo chiếm khoảng 2% diện tích bề mặt vỏ não. Thùy đảo được cho

là đóng vai trò trong cảm giác vị giác và tích hợp thị giác-thăng bằng và ngôn

ngữ, và hơn nữa nó quan trọng trong chức năng thần kinh tự chủ [46], [48].

Thùy viền (limbic lobe): là một cấu trúc tổng hợp hình móng ngựa, gồm

các hồi ở sát bờ trong nhất, bờ viền của mặt trong bán cầu đại não, tạo thành

một vòng khép kín ôm xung quanh thể chai và ẩn vào bán cầu. Bắt đầu từ phía

dưới mỏ thể chai, thùy viền gồm diện dưới chai, hồi đai, hồi cạnh hải mã và hải

mã [46], [48].

Hồi đai là hồi ôm xung quanh thể chai, nằm giữa rãnh đai và rãnh dưới

đỉnh ở trên, rãnh thể chai ở dưới. Phần trước hồi vòng qua gối thể chai xuống

dưới mỏ thể chai, gọi là diện dưới chai, và trước mảnh tận cùng, gọi là hồi cạnh

tận, rồi tận hết ở chất thủng trước. Phần sau hồi vòng xuống dưới lồi thể chai

và liên tiếp với hồi cạnh hải mã của thùy thái dương bởi một chỗ thắt hẹp gọi

là eo hồi đai.

Hồi cạnh hải mã là hồi ở trong nhất của mặt dưới thùy thái dương 5, đầu

trước quặp lại thành mỏm móc. Hồi được giới hạn ở trong bởi rãnh hải mã, ở

ngoài bởi rãnh khứu và rãnh bên phụ. Rãnh khứu ở trước, ngăn cách mỏm móc

với hồi thái dương chẩm trong.

1.2.4. Vỏ não

Vỏ não là phần lớn nhất của đại não, đóng vai trò trung tâm trong các chức

năng cấp cao như trí tuệ, bao hàm khả năng sử dụng ngôn ngữ, tư duy, trí tưởng tượng

và khả năng phán đoán, trí nhớ, chú ý [47], [48]. Phần lớn vỏ não bao bởi chất xám,

ở trong có chất trắng và nhiều cấu trúc dưới vỏ.

1.2.4.1. Chất xám vỏ não

Chất xám vỏ não là phần cao cấp nhất của hệ thần kinh, tập trung dày

đặc các thân neuron, tạo nên bề mặt của mỗi bán cầu đại não. Tổng diện tích

vỏ não khoảng 2500 cm2. Tuy nhiên chỉ có ⅓ diện tích ở trên bề mặt cuộn não,

phần còn lại ẩn sâu trong thành các rãnh. Chiều dày của vỏ não cũng thay đổi,

từ 4,5 mm ở hồi trước trung tâm đến 1,5 mm ở đáy của rãnh cựa [49] và trung

bình từ 2 đến 4 mm. Vỏ não chứa khoảng 20 tỷ neuron, chiếm 19% số neuron

của toàn bộ não. Các neuron có kích thước và hình dạng khác nhau và ở vỏ não

gồm năm loại chính gồm tế bào tháp, tế bào sao, tế bào thoi, tế bào martinoti

và tế bào ngang của Cajal. Các tế bào này xếp thành sáu lớp, chồng lên nhau.

Ngoài ra, vỏ não cũng có kiểu xếp lớp theo chiều thẳng đứng, tạo nên những

cột neuron thẳng đứng đường kính khoảng 0,5 mm qua suốt chiều dày của vỏ

não. Sự xếp lớp thẳng đứng rõ ở thùy đỉnh, thùy chẩm, thùy thái dương và

không thấy nhiều ở thùy trán.

1.2.4.2. Chất trắng của các bán cầu đại não

A B

* Nguồn: theo Hofer và Frahm (2006) [50]

Hình 1.3. Hình ảnh các bó kết nối qua thể chai trên cộng hưởng từ khuếch tán (A) và phân chia thể chai theo khu vực kết nối trong não (B).

Chất trắng của não gồm các sợi trục được bọc myelin, tạo nên các đường

liên hệ của vỏ não. Các đường liên hệ cơ bản của vỏ não đã được biết khá rõ,

tuy nhiên về chi tiết của chúng, vốn rất phức tạp, mới chỉ biết một phần. Các

đường liên hệ gồm các sợi tới, các sợi liên hệ nội bộ và các sợi đi [49]. Các sợi

kết nối hai bán cầu tạo thành thể chai. Bằng phương pháp cộng hưởng từ khuếch

tán (diffusion tensor magnetic resonance imaging, DTI), Hofer và Frahm (2006)

[50] đã xác định các kết nối qua thể chai (Hình 1.3A) và chia nó theo trục trước

sau thành năm phần là: phần mỏ và gối thể chai (I); phần trước (II), phần giữa

(III), phần sau của thân thể chai (IV) và phần lồi thể chai (V) (Hình 1.3B).

1.2.4.3. Các diện chức năng của vỏ não và các chức năng thần kinh cấp cao

* Diện chức năng của vỏ não.

Các tín hiệu chính là cảm giác, vận động và liên hợp được xử lý và tổng

hợp trong một số vùng của vỏ não. Các diện cảm giác nhận và xử lý các thông

tin cảm giác, chủ yếu nằm ở nửa sau bán cầu, sau rãnh trung tâm; các diện vận

động, khởi động các cử động cơ, chủ yếu nằm ở phần trước bán cầu, trước rãnh

trung tâm; các diện liên hợp, liên quan đến các chức năng tổng hợp phức tạp

hơn như trí nhớ, xúc cảm, lý luận, phán đoán, trí tuệ… chiếm các vùng còn lại,

là phần lớn nhất của não.

Các diện cảm giác gồm các diện cảm giác nguyên thủy và diện cảm giác

liên hợp. Diện cảm giác nguyên thủy gồm diện cảm giác thân thể thuộc hồi sau

trung tâm; Diện thị giác nguyên thủy nằm ở mặt trong của thùy chẩm, dọc theo

hai mép của rãnh cựa, nhận các thông tin thị giác; Diện thính giác nguyên thủy

nằm ở phần trên của thùy thái dương, thuộc mặt trên của hồi thái dương trên,

nhận tín hiệu về âm thanh; Diện vị giác nguyên thủy nằm ở đáy hồi sau trung

tâm, trên rãnh bên, nhận xung động về vị giác; Diện khứu giác nguyên thủy

nằm ở mặt dưới trong thùy thái dương, nhận các xung động về khứu giác. Bên

cạnh mỗi diện cảm giác nguyên thủy, diện cảm giác thứ phát nhận các tín hiệu

từ nội đồi và diện cảm giác nguyên thủy cũng được đề cập như diện cảm giác

thân thể thứ phát, diện thính giác thứ phát và diện thị giác thứ phát. Trong đó,

diện thính giác nguyên thủy và thứ phát nằm liên tiếp nhau ở mặt trên của hồi

thái dương trên. Diện thính giác thứ phát xác định phân biệt rõ âm thanh là tiến

nói, âm nhạc hay tiếng động [46]. Kích thích vào diện thính giác gây ra ảo thanh

được mô tả trong các báo cáo của Penfield [56], [109]. Vì vậy, các nghiên cứu

về biến đổi của diện thính giác được tập trung nghiên cứu trong TTPL vì triệu

chứng ảo thanh là tiêu chuẩn quyết định trong chẩn đoán TTPL.

Các diện vận động cũng bao gồm diện vận động nguyên thủy và diện

liên hợp vận động. Các diện liên hiệp vận động gồm diện trước vận động, diện

tiếng nói Broca và diện trán cử động mắt.

Các diện liên hợp gồm cả các diện liên hợp cảm giác, diện liên hợp vận

động, và các diện liên hợp tổng hợp chung. Các diện liên hợp cảm giác và diện

liên hợp vận động đã được trình bày ở trên. Các diện liên hợp còn lại gồm diện

liên hợp tổng hợp chung; diện ngôn ngữ; diện hiểu tiếng nói.

* Chức năng cao cấp của vỏ não

Vỏ não được coi là trung tâm của các chức năng thần kinh cấp cao. Các

cấu trúc khác của não như đồi thị, thể vân, các hạch nền và tiểu não cũng góp

phần vào các chức năng đó. Vỏ não có thể chia thành các vùng chức năng về

cảm giác, vận động, nhận thức, liên quan tới những quá trình phức tạp như học

tập, trí nhớ, ngôn ngữ... [48], [49]. Tuy những hoạt động thần kinh cấp cao

thường có sự phân tán về các trung khu, vẫn có một số hoạt động có tính định

khu, như hoạt động ngôn ngữ với bán cầu trội hay hoạch định kế hoạch với vỏ

não trán.

Bán cầu kiểm soát ngôn ngữ là bán cầu trội với đa số là bán cầu đại não

trái [46], [47]. Khoảng 95% các tổn thương não ảnh hưởng đến ngôn ngữ thấy

ở bán cầu não trái. Hầu hết những người thuận tay phải và khoảng một nửa số

người thuận tay trái có trung khu liên quan ngôn ngữ ở vỏ não trái. Như vậy,

bán cầu não phải ở đa số là bán cầu không trội đối với hoạt động ngôn ngữ.

Vỏ não trán trước được cho là có vai trò trọng yếu trong hoạch định kế

hoạch hoạt động tương lai, gắn với những nét trí tuệ nổi bật của loài người như

phán đoán, khả năng lo xa, ý thức mục đích, ý thức trách nhiệm và ý thức ứng

xử xã hội. Tổn thương vỏ não trán trước ảnh hưởng tới những chức năng cấp

cao của não, như mô tả việc một nam công nhân xây dựng đường tầu ở Vermont

năm 1948 bị thanh sắt đâm xuyên từ mắt sang bên đỉnh ở bên đối diện, phá hủy

toàn bộ vỏ não trán trước và những triệu chứng hậu quả của tổn thương đó, như

mất tinh thần trách nhiệm và sự đúng mực trong cư xử xã hội, thiếu khả năng

phán đoán và đặt kế hoạch hành động [51]. Biểu hiện của tổn thương của vỏ

não trán trước như mất tinh thần trách nhiệm và sự đúng mực trong cư sử xã

hội cũng gặp trong TTPL. Vì vậy, biến đổi vỏ não trán trước cũng được tập

trung nghiên cứu nhiều trong TTPL.

1.2.4.4. Một số nhân xám của não

Ở bán cầu đại não, đám chất xám tập trung lại, trong lòng bán cầu được

gọi là các nhân hạch nền. Nhân nền gồm thể vân, nhân trước tường và phức

hợp hạnh nhân. Thể vân gồm nhân đuôi, nhân bèo sẫm, nhân cầu nhạt, nhân

vân bụng [46].

Nhân đuôi (caudate nucleus): nằm ngay ở phía trên ngoài đồi thị, uốn

cong hình chữ C gần khép kín, mở ra trước và xuống dưới, gồm phần đầu, thân

và đuôi.

Nhân bèo: nằm ở phía ngoài đồi thị và nhân đuôi, có hình thấu kính lồi

hai mặt, hơi kéo dài theo chiều trước sau. Mặt ngoài lồi nhẹ, liên quan lần lượt

từ sâu ra nông với bao ngoài, nhân trước tương, bao ngoài cung và vỏ thùy đảo.

Mặt trong lồi mạnh, như một đỉnh tháp hướng vào trong, liên quan với bao

trong và qua bao trong với nhân đuôi và đồi thị. Nhân bèo gồm hai phần: phần

ngoài lớn, màu nâu, gọi là bèo sẫm (putamen), ngăn cách bởi lá tủy ngoài với

phần trong nhỏ, màu xám, tái nhạt, gọi là cầu nhạt (globus pallidus).

Nhân vân bụng (nucleus accumbens): ở vùng trước dưới của não, là phần

dưới của chỗ tiếp nối giữa nhân bèo sẫm và đầu nhân đuôi, nằm đè lên các nhân

vách và nhân dải chéo dọc. Các nhân này nằm tựa lên nền vách trong suốt.

Hạnh nhân (amygdala): gồm nhóm nhân nằm ở vỏ não của móc hải mã.

Gần cực trước trong của thùy thái dương, và sát trước đầu tận của đuôi nhân

đuôi. Về mặt chức năng nó liên quan với hạ đồi và được coi như một phần của

hệ viền.

Hải mã (hippocampus): là phần đã lộn vào trong lòng thùy thái dương,

và nằm trên nền sừng thái dương của não thất bên. Nhìn trên nền sừng thái

dương, hải mã là một lồi trắng, uốn cong hình sừng bò; đầu trước phình rộng

tiếp giáp với chất trắng thùy thái dương ở ngoài móc hải mã; đầu sau với diềm

hải mã liên tiếp với trụ sau thể vòm.

1.2.5. Đặc điểm hình thái não bộ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt

TTPL có liên quan tới sự thay đổi cấu trúc của não bộ và quá trình hóa

sinh trong não ở giai đoạn cấp tính [2], [3]. Sự thay đổi hình thái não bộ tìm

thấy ở 50% số bệnh nhân [2], [3], [25]. Những nghiên cứu sử dụng test thần

kinh tâm lý và công nghệ hình ảnh của não như cộng hưởng từ chức năng để

đánh giá sự thay đổi về chức năng trong hoạt động của não bộ đã cho thấy sự

thay đổi xuất hiện phổ biến nhất ở thùy trán, thùy thái dương và hồi hải mã [18],

[21], [52]. Những thay đổi như giảm thể tích não bộ - nhưng ít hơn trong bệnh

Alzheimer - được thấy ở vỏ não thùy trán và thùy thái dương, chúng gắn với sự

sút giảm về nhận thức liên quan tới bệnh TTPL [52].

Các nghiên cứu tập trung vào tìm hiểu sự thay đổi của não bộ trong bệnh

TTPL được bắt đầu từ 1976, khi nghiên cứu trên cắt lớp vi tính (computed

topography, CT) thấy sự giãn của các não thất bên ở bệnh nhân TTPL (theo

[2]). Nghiên cứu trên cộng hưởng từ hạt nhân trong TTPL được thực hiện đầu

tiên vào năm 1984 bởi Smith và cs. [26] và đo các chỉ số của toàn bộ não bộ

trên hình ảnh MRI để khảo sát sự liên quan hình thái não với một số triệu chứng

lâm sàng đặc trưng được Andreasen và cs. thực hiện lần đầu vào năm 1986 [27].

Nhiều nghiên cứu cho thấy sự giãn não thất ở bệnh nhân TTPL trên hình

ảnh CT và MRI [18], [21]. Shenton và cs. (2001) đã tổng kết 55 nghiên cứu

MRI ở bệnh TTPL, có 80% nghiên cứu khẳng định có giãn não thất bên, 73%

khẳng định giãn não thất ba và có sự thay đổi cấu trúc của hồi thái dương giữa

gồm hạnh nhân, hải mã, hồi cạnh hải mã và các cấu trúc vỏ não thái dương cùng

một số bằng chứng cho thấy sự thay đổi ở thùy trán, đáng chú ý nhất là vỏ não

trán trước [18]. Các vùng khác của não cũng có sự thay đổi, như ở thùy đỉnh

(60% các nghiên cứu), đặc biệt là hồi đỉnh dưới, trong đó có hồi trên viền và

hồi góc [18], [21]. Những nghiên cứu gần đây cho thấy sự thay đổi của não bộ

theo thời gian, đặc biệt là ngay sau khi khởi phát bệnh. Những thay đổi này

diễn ra trước khi xuất hiện các triệu trứng đầu tiên [2]. Tuy nhiên những loại

rối loạn nào ở não xuất hiện trong bệnh TTPL, tổn thương tiến triển hay không

tiến triển? Hơn nữa, nếu những tổn thương ở não tiến triển tăng dần theo thời

gian thì liệu TTPL có phải là một bệnh thoái hóa thần kinh hay không? Những

câu hỏi này là những hướng nghiên cứu tiếp theo cần phải giải đáp.

Cho tới nay, có rất nhiều nghiên cứu hình ảnh MRI trên bệnh nhân TTPL

mạn tính, sử dụng các thiết bị máy mới với từ lực mạnh hơn, phương pháp mới

trong xác định hình dạng, độ dày của vỏ não [50], [52], [53]. Từ chỗ phần lớn các

nghiên cứu trên MRI tập trung vào tìm hiểu sự thay đổi của chất xám [18], [21],

cũng đã có không ít những quan tâm tới chất trắng trong TTPL [50], [53]. Các

nghiên cứu nhìn chung cho thấy rằng có sự thay đổi khối chất xám ở một số vùng

của não như vỏ não trán trước, thùy thái dương, thùy đỉnh và thùy chẩm, và cũng

thấy thay đổi ở chất trắng và ở các khoang chứa dịch não tủy… [18], [21], [53].

1.2.5.1. Thể tích não chung và não thất

Thể tích não chung: theo Shenton, từ 1801 Pinel và sau đó là Kretchmer

(1925) đã tìm hiểu về kích thước của não trong một số bệnh lý tâm thần kinh

[18]. Những quan tâm ban đầu dựa trên giả thuyết về sự liên quan kích thước

não và bệnh lý tâm thần, điều kiện kinh tế xã hội, chỉ số thông minh và sút giảm

nhận thức. Gần đây, một số nhà nghiên cứu cho rằng kích thước não bộ nhỏ có

thể liên quan tới các biến chứng trong thai kỳ hoặc sự thay đổi về sự phát triển

thần kinh hoặc cả hai yếu tố đó, tuy nhiên diễn dịch những phát hiện này chưa

rõ ràng [18].

Thể tích toàn bộ não được tính có quan tâm tới tỷ lệ kích thước của

não/kích thước của đầu khi thấy kích thước của não nhỏ, đặc biệt khi tính kích

thước các vùng của não [18]. Phương pháp xác định kích thước của não gồm

đo thể tích các thành phần trong sọ (chất xám, chất trắng và dịch não tủy), cũng

như xác định khối chất xám, chất trắng có thể bao gồm hoặc không bao gồm

tiểu não. Hầu hết các nghiên cứu không thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm

bệnh và nhóm chứng. Tuy nhiên sự biến động về tỷ lệ kích thước đầu/kích

thước não bộ ở quần thể và những yếu tố nhiễu như tuổi, giới tính, dinh dưỡng

cần được xét tới cẩn trọng [18].

Thể tích não thất: nghiên cứu cắt lớp vi tính của Johnstone và cs. (1976)

là nghiên cứu hình ảnh đầu tiên chỉ ra rằng có sự tăng thể tích não thất ở nhóm

TTPL so với ở nhóm chứng [33]. Nhiều nghiên cứu sau đó đều thấy có tăng về

thể tích các não thất ở bệnh nhân TTPL [18], [21]. Shenton và cs. (2001) tổng

kết thấy 75% các nghiên cứu trên hình ảnh cắt lớp vi tính khẳng định có tăng

thể tích của não thất bên [18]. Tuy nhiên, sự tăng thể tích não thất bên không

đặc hiệu đối với bệnh TTPL, do cũng gặp ở nhiều bệnh khác như Alzheimer,

não úng thủy, múa giật Huntington, hay trong việc sử dụng các phác đồ hóa

chất và corticosteroid [18], [21]. Tuy nhiên, giãn não thất bên cũng có thể là

dấu hiệu giảm mô não ở những vùng xung quanh hoặc phát triển chậm. Do vậy,

giãn não thất bên được các nhà nghiên cứu TTPL quan tâm. Một số nghiên cứu

khác không thấy sự giãn não thất bên nhưng thấy giãn sừng thái dương của não

thất bên, và chủ yếu ở bên trái. Một số nghiên cứu khác khẳng định có sự giảm

thể tích của mỏm móc, hồi hải mã và tăng thể tích của sừng thái dương của não

thất bên [18], [21].

Về não thất ba, 73% nghiên cứu cho thấy có sự thay đổi thể tích của não

thất ba (theo [21]) và cũng có những báo cáo không thấy sự thay đổi của não

thất này [40], [54] ở bệnh nhân TTPL. Đối với não thất bốn, phần lớn báo cáo

(80%) không thấy thay đổi [18] và số ít hơn lại cho thấy có sự thay đổi về kích

thước trong TTPL [55]. Gần não thất ba là vùng đồi thị, vì vậy, có thể tăng thể

tích não thất ba có liên quan tới sự giảm thể tích của đồi thị trong bệnh TTPL.

Hơn nữa, sự phong phú về sự kết nối của đồi thị với các khu vực khác của não

làm cho đồi thị được đánh giá là vùng có nhiều biến đổi trong bệnh TTPL. Đồi

thị là vị trí quyết định của bệnh lý, sự thay đổi về nhận thức và lâm sàng trong

TTPL. Giãn não thất ba có thể do sự phát triển bất thường của đồi thị hoặc sự

thoái hóa thần kinh [18].

1.2.5.2. Thùy thái dương

Kraepelin cho rằng ảo giác và ảo thanh ở bệnh TTPL là do sự thay đổi

bất thường của thùy thái dương (theo [18]). Nghiên cứu đầu tiên phân tích hồi

thái dương trên dựa trên phim MRI được thực hiện bởi Barta và cs. (1990) [31].

Nghiên cứu của Shenton và cs. tập trung phân tích sự biến đổi của thùy thái

dương, đặc biệt là hồi thái dương trên gồm hồi Heschl và trung tâm ngôn ngữ

cũng như cấu trúc của hồi thái dương giữa [18]. Thể tích thùy thái dương nhỏ

hơn trong TTPL ở 55% và không có sự khác biệt ở 45% các nghiên cứu (theo

[18]). Thể tích của toàn bộ thùy thái dương chỉ có thể cung cấp được một số

thông tin nhất định trong bệnh học của TTPL so với sự thay đổi thể tích của

những cấu trúc đặc hiệu ở thùy thái dương, như các hồi thái dương giữa và trên.

Hồi thái dương giữa là cấu trúc bao gồm phức hợp hạnh nhân – hải mã

và hồi cạnh hải mã. Một số nghiên cứu tiến hành đo các cấu trúc này một cách

riêng biệt. Những cấu trúc này được xác định là có chức năng khác nhau, cả hai

cấu trúc này có liên quan tới bệnh sinh của TTPL [18], [21].

Hồi thái dương trên là phần vỏ não của thùy thái dương ngay phía dưới rãnh

bên. Dọc theo mặt trên của hồi thái dương trên là hồi Heschl, là vùng vỏ não thính

giác. Nghiên cứu kích thích điện ở phần trước của hồi thái dương trên gây ra ảo

thanh phức tạp và giảm trí nhớ từ [56]. Những kết quả này tương tự như triệu

chứng quyết định của bệnh TTPL (suy giảm khả năng nhớ từ, rối loạn tư duy và

ảo thanh). Do vậy vùng não này được đặc biệt quan tâm của các nhà nghiên cứu

về TTPL. Những nghiên cứu đầu tiên trên hình ảnh MRI não cho thấy thể tích của

hồi thái dương trên bên trái giảm thể tích, kết quả này đã khẳng định những phát

hiện giảm thể tích hồi thái dương trên ở tử thi bị TTPL mà trước đó không nhận

được sự quan tâm đáng kể của các nhà nghiên cứu (theo [18]).

Về sự tương quan với các vùng não khác như sự giảm thể tích của hải

mã, hạch nhân, hồi cạnh hải mã và hồi thái dương trên có sự liên quan với nhau

là một điểm đáng chú ý [18], [40], cho thấy các vùng não này có sự liên quan

về chức năng với giảm thể tích. Nestor và cs. (1993) thấy có sự liên quan giữa

giảm khả năng nhớ từ ngữ, khái niệm trừu tượng và phân loại hóa với sự giảm

thể tích ở cả hồi cạnh hải mã và phần sau của hồi thái dương trên, được cho là

do có sự rối loạn hệ thống ngôn ngữ ở bệnh TTPL [39].

1.2.5.3. Thùy trán

Sự quan tâm tới những biến đổi của thùy trán trong bệnh TTPL xuất phát

từ những quan sát về sự sút giảm trong nhận thức và lệch lạc trong cư xử liên quan

với kích thước của thùy trán bị tổn thương [28], [51]. Các nghiên cứu cấu trúc não

bằng MRI cho những kết quả trái ngược. Trong số 50 nghiên cứu hình ảnh MRI,

60% báo cáo có sự bất thường ở thùy trán, trong khi đó 20% nghiên cứu không

thấy có bất thường [18]. Hầu hết các nghiên cứu chỉ đo toàn bộ thùy trán. Thực tế,

vỏ não vùng trán có sự biệt hóa cao về chức năng và ở những vùng khác nhau của

thùy trán có chức năng khác nhau và chuyên biệt. Vì vậy, nếu các nhà nghiên cứu

cố gắng đánh giá các vùng nhỏ hơn và đặc hiệu hơn ở thùy trán sẽ làm sáng tỏ

những thay đổi nhỏ của các vùng chức năng ở thùy trán.

Wible và cs. (1995) đã tiến hành đo vỏ não của toàn bộ thùy trán và cho

thấy không có sự khác biệt giữa bệnh nhân TTPL và nhóm chứng. Tuy nhiên ở

nhóm bệnh, có sự liên quan giữa các triệu chứng âm tính và sự giảm thể tích của

vỏ não trán trước bên trái [28]. Phân tích những phân vùng nhỏ hơn của thùy trán,

Buchanan và cs. (1998) cho thấy sự giảm thể tích của chất trắng ở não trán trước

bệnh nhân TTPL [29], Goldstein và cs. (1999) báo cáo hồi trán giữa giảm từ 7 đến

15% thể tích [30], còn Gur và cs. (2000) thấy giảm thể tích vỏ não hồi trán trước

khoảng 9% ở nam và 11% ở nữ [31]. Trong khi khẳng định không có sự khác nhau

giữa nhóm TTPL và nhóm chứng ở vỏ não trán trước, Baare và cs. (1999) vẫn lưu

ý có sự liên quan giữa giảm thể tích chất xám ở vỏ não trán trước bên trái và phải

với sự giảm trí nhớ từ và trí nhớ hình ảnh [32].

Vỏ não trán trước là vùng tân não phức tạp và phát triển nhất ở não người,

có đường hướng tâm và ly tâm tới các vùng khác của vỏ não, cũng như hệ

limbic và các nhân nền – những vùng não có vai trò điều hòa quan trọng ở tất

cả đặc điểm đặc trưng trong hoạt động của con người.

1.2.5.4. Một số biến đổi ở khối chất xám, chất trắng và cấu trúc vi thể

Tanskanen và cs. (2010) nghiên cứu trên các đối tượng cùng độ 33–35

tuổi, phát hiện thấy giảm thể tích khối chất xám ở nhóm TTPL so với ở nhóm

chứng. Ở thùy trán, kết quả cho thấy giảm khối chất xám ở cả hai bên ở vỏ não

trán trước, vùng tiền vận động và vỏ não vận động (hồi trán trên, giữa dưới và

hồi trước trung tâm) và thấy cả ở cả thùy đảo, và hồi đai [57]. Nghiên cứu tổng

hợp về hình ảnh MRI cấu trúc của Olabi và cs. (2011) cho thấy có sự giảm của

cả khối chất xám và chất trắng của não và của thùy trán, giảm thể tích chất trắng

của thùy đỉnh, thùy thái dương và tăng thể tích cả hai não thất bên. Những thay

đổi này diễn tiến qua thời gian [58].

Một số nghiên cứu vi thể về cấu trúc của não cho thấy có sự thay đổi của

một số chất như synapsin hay synap SNAP-25 – là những protein ở màng trước

synap SNAP-25 liên quan trong phát triển, kết gắn các bọc synap và xuất ngoại

bào – nồng độ của chúng giảm đi ở vùng hải mã trên những bệnh nhân TTPL,

gợi ý rằng giảm hoạt động chức năng của synap ở vùng hải mã có thể liên quan

trong bệnh sinh TTPL [44], [45]. Sự giảm mật độ của các lưới sợi (lưới sợi

phần lớn gồm các sợi trục không myelin, sợi nhánh và các nhánh của các tế bào

đệm, chúng tạo nên vùng đậm synap nhưng ít thân tế bào), đặc biệt liên quan

tới các lưới sợi neuron liên hợp ở vỏ não trán được giả thiết có vai trò trong

bệnh học TTPL [23]. Số lượng tế bào thưa nhánh ở một số vùng như ở CA4 –

phần sau của vùng hải mã – giảm ở não người TTPL [42]. Những phát hiện về

vi thể này ủng hộ lý thuyết rằng chỉ một thay đổi nhỏ trong cấu trúc hay vòng

liên hệ ở não cũng có thể gây ảnh hưởng lớn tới chức phận của não và cũng cho

những gợi ý chung hướng với những nghiên cứu về gen trong bệnh lý thần kinh

nói chung, TTPL nói riêng.

1.3. Biến đổi một số gen trong bệnh tâm thần phân liệt

Những nghiên cứu về biến đổi ở mức phân tử, di truyền trong bệnh TTPL

đã được đề cập từ khá sớm [4], [5], [6], [7] và được quan tâm trên nhiều khía

cạnh, như xác định sự liên quan giữa biến đổi gen và bệnh, sự tương tác giữa

các gen trong bệnh TTPL, sự liên quan của các gen với triệu chứng của bệnh

[2], [8], [9]. Nhiều nghiên cứu về biến đổi di truyền trong bệnh TTPL có đề cập

tới vai trò của các gen COMT [4], [5] và DISC1 [6], [7], [8], [9] và các protein

do chúng mã hóa.

1.3.1. Gen DISC1 và các đa hình trong bệnh tâm thần phân liệt

1.3.1.1. Gen DISC1 và tâm thần phân liệt

Gen DISC1 mã hóa cho protein DISC1 có cấu trúc xoắn α bất thường,

gây khó khăn cho nghiên cứu về gen này ở những động vật không xương sống

[59]. Protein DISC1 góp phần quan trọng vào sự phát triển thần kinh và sự

trưởng thành của não bộ [10]. Protein này điều hòa quá trình hình thành và phát

triển của hệ thống thần kinh gồm sự tái tạo, biệt hóa, di chuyển của tế bào thần

kinh, cấu trúc não, vận chuyển nội bào, dẫn truyền qua synap, biểu hiện mạnh

mẽ ở hệ thần kinh trung ương, đặc biệt là vùng hồi hải mã và vỏ não [10], [60].

Gen DISC1 có tất cả 13 exon [7], [61]. DISC1 được tìm thấy ở các loài

nhân thực nhưng không tìm được ở nấm, giun tròn và côn trùng hai cánh trong

đó có ruồi giấm. DISC1 là một gen phổ biến trong cơ chế bệnh sinh của bệnh

TTPL. DISC1 nằm ở một điểm ngắt sau khi xảy ra chuyển đoạn cân bằng trên

nhiễm sắc thể số 1, được phát hiện lần đầu từ 1990 trong một gia đình người

Scotland mắc các triệu chứng tâm thần [59]. Từ đó đến nay, các bằng chứng về

sự liên quan giữa DISC1 với các bệnh về thần kinh như trầm cảm, tự kỷ, rối

loạn lưỡng cực và hội chứng Asperger ngày càng tăng thêm. Nhiều đột biến

thay đổi axít amin do các đa hình ở DISC1 có liên quan tới các chứng bệnh tâm

thần kinh, như Callicot và cs. (2005) đã tìm thấy những bằng chứng về mối liên

hệ giữa các kiểu alen của nhiều đa hình trên DISC1 với TTPL, trong đó đa hình

rs821616 cho tín hiệu mạnh nhất [7]. Tuy nhiên những sự liên quan của các đột

biến này với TTPL chưa có sự thống nhất [8], [9], [10]. Còn nhiều vấn đề đặt

ra liên quan tới câu hỏi “liệu các đa hình ở DISC1 có thực sự liên quan tới căn

bệnh này?” [59].

1.3.1.2. Đa hình rs821616 và tâm thần phân liệt

Rs821616 là một đột biến sai nghĩa phổ biến của DISC1, liên quan tới

nguy cơ mắc bệnh TTPL [7], [62]. Vị trí của đa hình này là tại exon số 11 của

gen DISC1 nằm trên nhiễm sắc thể số 1 ở người [61]. Vị trí biểu diễn trên cơ

sở dữ liệu ngân hàng gen (NBCI) là: 1:232008852. Vị trí của rs821616 có

nucleotit T thay thế cho nucleotit ban đầu là A và tần suất alen T là 0,2502/1253.

Đa hình này gây ra sự thay thế amin serin bằng cystein tại vị trí 704 của protein

DISC1, nên rs821616 còn được gọi là S704C hoặc Ser704Cys [62], [63]. Trình

tự của chuỗi axit nhân trên gen DISC1 chứa rs821616 là:

5’-TGGAGCTGTAGGC{A/T}CTGGATAAGCAATCGACAAGC-3’

Nhiều nghiên cứu cho thấy có sự liên quan của rs821616 với bệnh TTPL,

triệu chứng lâm sàng, tính kháng thuốc và biến đổi hình thái não. Callicott và

cs. (2005) nghiên cứu ở người da trắng thấy alen T của rs821616 làm tăng nguy

cơ bị bệnh TTPL và giảm thể tích hồi hải mã [7]. Các nghiên cứu ở người châu

Á cũng cho thấy sự liên quan của đa hình rs821616 tại exon 11 của gen DISC1

tới bệnh TTPL, trong các quần thể nghiên cứu ở cả Trung Quốc [8], [9] và Nhật

Bản [64].

Gong và cs. (2014) cho thấy đa hình rs821616 là một trong ba đa hình

phổ biến ở DISC1 liên quan TTPL ở quần thể người da trắng và người Hán-

Trung Quốc (hai đa hình còn lại là rs6675281 và rs3738401) [8], đồng thời tìm

thấy sự khác biệt giữa tần số alen A của rs821616 trong quần thể người da trắng

(0,300) và người châu Á (0,068), gợi ý rằng sự biến đổi này có thể có vai trò

khác biệt trong việc mắc bệnh TTPL ở các quần thể chủng tộc khác nhau [65].

Một nghiên cứu khác ở người Hán trên nhiều đa hình của của gen DISC1 (gồm

rs821616, rs821597, rs4658971 và rs843979) cho thấy rs821616 là một trong

hai đa hình có tín hiệu mạnh liên hệ với bệnh TTPL (đa hình thứ hai là

rs821579) [8]. Các phân tích liên kết gen cũng của các đa hình trên, cho thấy

một số tổ hợp gen liên quan với TTPL, đặc biệt là những tổ hợp có chứa

rs821616 [8]. Các phát hiện trên cung cấp thêm những chứng cứ chứng minh

DISC1 là một gen nguy cơ mắc TTPL trong quần thể người Hán Trung Quốc

và chỉ ra xu hướng cộng hợp của các đa hình mà trong đó rs821616 đóng vai

trò trung tâm [8], [9].

Nhiều kết quả nghiên cứu khác cho thấy đa hình rs821616 liên quan đến

triệu chứng của bệnh TTPL, như với mức độ nặng của các triệu chứng dương

tính ở một số ảo giác tại thời điểm khởi phát bệnh ở người da trắng [66]. Những

cá thể kiểu gen đồng hợp của alen serin có những biểu hiện trầm trọng hơn so

với những người mang alen cystein [66]. Trên bệnh nhân loạn thần cùn mòn

cảm xúc, các cá thể có kiểu gen đồng hợp alen A (rs821616) có khả năng cải

thiện hoạt động vận động tốt hơn so với những người mang alen T [67]. Ở

những người khỏe mạnh mang Cys704 của kiểu gen rs821616 liên quan với sự

giảm thể tích và chất xám của hồi đai [64] so với ở những người khỏe mạnh

mang kiểu gen đồng hợp Ser704 [64]. Giảm chất trắng cũng thấy ở những người

mang alen Cys [67], [68]. Nghiên cứu các biến thể cắt ghép gen DISC1 trong

sao mã cho thấy rs821616 liên quan tới biểu hiện của các nhóm mRNA thay

thế, cụ thể là với nhóm mRNA bị thiếu exon 3 và nhóm mRNA khác bị thiếu

exon 7-8 (ký hiệu lần lượt là Δ3 và Δ7Δ8, chúng mã hóa cho protein DISC1 bị

cắt xén), biểu hiện của chúng tăng nhiều trong phát triển của thai kỳ và có nhiều

ở vùng hải mã của những người TTPL [69]. Các cá thể mang kiểu gen TT (Cys)

tăng biểu hiện của Δ3 và Δ7Δ8 mRNA so với ở những cá thể có mang alen A

(Ser). Dấu hiệu này quan sát rõ nhất ở nhóm người Mỹ gốc Phi, trong đó kiểu

gen TT có biểu hiện Δ7Δ8 mRNA mạnh hơn kiểu gen AA hoặc AT; tuy nhiên,

điều này lại không tìm thấy ở nhóm người da trắng [69].

Tuy nhiên, có những nghiên cứu cho kết quả khác. Kim và cs. (2008)

nghiên cứu trên người Hàn Quốc lại không thấy sự liên quan của đa hình

rs821616 với TTPL, nhưng thấy có sự liên quan của đa hình này với việc kém

tập trung của nhóm bệnh nhân TTPL [12]. Luo và cs. (2016) thấy 17 đa hình ở

vùng hoạt hóa và vùng không dịch mã trên DISC1 cũng không liên quan với

mắc bệnh TTPL trên người Hán [10]. Norlelawati và cs. (2015) xác định 11

kiểu gen của các đa hình DISC1, gồm cả rs821616, đã không tìm ra được mối

liên hệ nào giữa rs821616 với căn bệnh TTPL ở cả chủng người Mã Lai và

Trung Quốc ở Malaysia [11], nhưng lại phát hiện được hai đa hình là rs4658971

và rs1538979 có liên quan tới TTPL và cũng cung cấp thêm bằng chứng về sự

liên quan của giới tính với sự tiến triển của TTPL, trong đó rs2509382 có liên

quan tới TTPL ở nam giới Mã Lai [11].

1.3.2. Gen COMT và các đa hình trong bệnh tâm thần phân liệt

1.3.2.1. Gen COMT và bệnh tâm thần phân liệt

Gen COMT mã hóa enzym COMT liên quan tới quá trình chuyển hóa và

bất hoạt các chất dẫn truyền thần kinh nhóm catecholamin và các thuốc gốc

catechol [4], [5]. Một gen COMT mã hóa cho hai dạng enzyme là dạng hòa tan

(S-COMT) được tìm thấy trong bào tương của tế bào và dạng bám vào màng tế

bào (MB-COMT) có kích thước lớn hơn 50 axit amin kỵ nước ở đầu N-tận.

Gen này có vùng liên quan TTPL trên nhiễm sắc thể 22; có chứa mất

đoạn quan trọng 22q11.2; liên quan đến chuyển hóa catecholamin – nhóm chất

dẫn truyền thần kinh liên quan đến rối loạn tâm thần và điều trị tâm thần [4],

[5], [70]. COMT cho thấy tín hiệu liên kết quan trọng [67]. Các nghiên cứu gen

COMT cũng cho thấy sự thay đổi ở đa hình Val108/158Met (rs4680) liên quan

tới rối loạn tâm thần và cũng có tương tác với các yếu tố nguy cơ về môi trường

như sử dụng chất kích thích cần sa [71], [72], [73].

1.3.2.2. Đa hình rs4680 và bệnh tâm thần phân liệt

Đa hình rs4680 (thay thế GA) làm valin thay thế methionin (Val/Met)

ở vị trí 158 (Val158Met) cho dạng enzym bám màng MB-COMT) và ở vị trí

108 (Val108Met) cho dạng hòa tan S-COMT ngắn hơn [4], [5]. Sự thay đổi

trình tự axit amin của enzym làm hoạt động của enzym giảm bốn lần và thay

đổi tính chịu nhiệt của nó. Vai trò của enzym COMT khác nhau ở các vùng não.

Kênh vận chuyển dopamin từ khe synap trở về màng trước synap ở vùng trán

trước rất ít nên COMT đóng vai trò chủ yếu trong điều hòa hoạt động dopamin

ở thùy trán. Điểm đa hình (Val/Met) của gen COMT làm tăng hoạt động enzym

COMT lên, do vậy làm giảm hoạt động của hệ dopaminergic và hoạt động của

thùy trán, và như vậy tác động lên COMT có thể làm thay đổi hoạt động của hệ

dopaminergic [6].

Nghiên cứu gần đây của Papaleo và cs. (2014) trên chuột và người thấy

đa hình rs4680 ảnh hưởng lên chức năng vỏ não trán trước có tương tác với một

gen khác (DTNBP1) mà cũng ảnh hưởng đến cơ chế truyền tín hiệu của

dopamin [74]. Đồng hợp tử alen Met ở rs4680 làm tăng gấp đôi khả năng dính

sử dụng cần sa trong đời sống so với ở đối tượng đồng hợp tử Val và cũng lưu

ý tới những yếu tố môi trường khác cũng tác động tới mối liên hệ này [73].

Phân tích tổng hợp hơn 48 nghiên cứu trên quần thể ở người da trắng châu Âu

và người châu Á, Okochi và cs. (2009) thấy không có sự liên quan của tần số

kiểu gen của đa hình rs4680 với bệnh TTPL [75]. Tính dị hợp tử của đa hình

rs4680 (dưới các dạng G/A, GG/GA+AA) cho thấy có sự liên quan giữa rs4680

với bệnh TTPL. Phân tích để làm rõ vai trò của chủng tộc với mối liên quan

này, họ thấy có mối liên quan trên đối tượng người da trắng mà không tìm thấy

mối liên quan trên nhóm người Nhật châu Á. Điều này cho thấy sự phân bố

khác nhau của các alen ở đa hình rs4680 ở các quần thể khác nhau [73]. Costas

và cs. (2011) phân tích trên 51 nghiên cứu cho thấy vai trò bảo vệ của dị hợp

tử rs4680, và vai trò này mạnh hơn ở quần thể khu vực Tây Nam Âu [76].

Những khác biệt trong đánh giá vai trò của các đa hình gen COMT với mắc

TTPL có yếu tố chủng tộc cũng thấy ở những nghiên cứu khác [77], [78].

Đa hình rs4680 có liên quan với bệnh sinh TTPL, ảnh hưởng tới mức độ

tín hiệu dopamin quá thấp hay quá cao đều có thể là yếu tố nguy cơ của bệnh

[76], [79]. Đa hình rs4680 ở COMT tương tác với rs1344706 ở ZNF804A ảnh

hưởng thể tích chất xám ở vỏ não trán trước ở người khỏe mạnh [80], kiểu gen

Val/Val của đa hình rs4680 liên quan đến sự tăng các lỗi trong bài đánh giá về

màu sắc, chú ý và xử lý thông tin [81] và các đa hình của COMT liên quan tới

TTPL và điều biến hoạt động nhận thức ở cả người TTPL và bình thường [82].

1.4. Nghiên cứu hình thái não và gen trong tâm thần phân liệt ở Việt Nam

TTPL là một trong những nguyên nhân tàn phế hàng đầu, thường khởi

phát ở độ tuổi trẻ, để lại hậu quả nặng nề cho bệnh nhân, gia đình và xã hội.

Trên thế giới những nghiên cứu tìm hiểu thay đổi về hình thái não bộ và đặc

điểm gen trong TTPL đã được quan tâm ở nhiều góc độ. Tuy nhiên ở Việt Nam

bệnh TTPL được quan tâm nhiều về dịch tễ học và các đặc điểm lâm sàng.

Cũng đã có một số nghiên cứu bước đầu đánh giá đặc điểm hình thái não trong

TTPL, nhưng các nghiên cứu mới chỉ đề cập được ở một số vùng hạn chế [14],

[15], [16]. Những đánh giá bao quát và đi sâu về liên quan từng khu vực chức

năng đặc hiệu tới rối loạn chức năng cấp cao cũng như những nghiên cứu về

đặc điểm di truyền và đa hình gen, bao gồm DISC1 và COMT ở người Việt,

đều còn đang bỏ ngỏ. Thêm nữa, cả những nghiên cứu về đặc điểm hình thái

não và về gen trong bệnh TTPL trên thế giới vẫn cho những kết quả còn dị biệt.

Bởi vậy, hướng nghiên cứu về những vấn đề này trên người Việt Nam là mới

mẻ và cần thiết.

Nghiên cứu hình thái não không xâm lấn bằng sử dụng hình ảnh cộng

hưởng từ là động lực và mục tiêu trong nghiên cứu của chúng tôi. Trong giai

đoạn trước đây, một số nghiên cứu MRI trong nước với hệ thống công cụ phân

tích có nhiều bước thực hiện thủ công, đòi hỏi nhiều thời gian cho chuẩn bị và

phân tích [13], [14], [15]. Đặt mục tiêu cho nghiên cứu hình thái trên hình ảnh

MRI tối giản các bước tính thủ công và hướng tới phân tích số lượng lớn đối

tượng với tính thuần nhất và độ tin cậy cao, chúng tôi đã thiết lập hệ thống phân

tích với cấu hình bộ phận xử lý của máy tính mạnh và các thuật toán được lập

trình hướng mục tiêu nghiên cứu dựa trên phần mềm FreeSurfer. Đây là phần

mềm được xây dựng nhờ sự hợp tác của Viện công nghệ Massachusetts và Đại

học Y Havard, được nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới sử dụng và công bố

[83], [84]. Phần mềm gồm nhiều công cụ giúp xác định giải phẫu vỏ não và cấu

trúc dưới vỏ não dựa trên atlas. Ở vỏ não, các công cụ mô hình hóa ranh giới

giữa chất trắng và chất xám vỏ não cũng như những vùng lồi trên bề mặt. Khi

các bề mặt này đã được xác định, các cấu trúc giải phẫu có thể đo được, bao

gồm cả độ dày vỏ não, diện tích bề mặt, độ cong và bề mặt bình thường tại mỗi

điểm trên vỏ não [85], [86]. Độ chính xác của phương pháp xác định độ dày

dùng chương trình phần mềm này được so sánh với phương pháp mô học trên

in vivo cũng đã được kiểm chứng [86] và cho thấy đây là công cụ tốt để phân

tích dữ liệu lớn và khách quan.

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

225 người được đưa vào nghiên cứu, gồm 112 được chẩn đoán TTPL và

113 người không bị TTPL. 215 người được thu thập mẫu máu nghiên cứu gen và

80 người đủ tiêu chuẩn được chụp MRI. Các đối tượng cho các nội dung nghiên

cứu hình thái não và đa hình gen được mô tả cụ thể trong mục 2.1.1 và 2.1.2.

2.1.1. Nghiên cứu hình thái não bộ

Mục tiêu của nghiên cứu này là so sánh thể tích vùng não của hai nhóm

độc lập, nhóm TTPL và nhóm chứng. Chúng tôi sử dụng công thức tính cỡ mẫu

phục vụ kiểm định hai giá trị trung bình của hai nhóm nghiên cứu, như sau:

Trong đó: n1=n2=n: cỡ mẫu nghiên cứu tối thiểu cần có; S: độ lệch chuẩn

của nghiên cứu trước đó S=(S1+S2)/2; µ1 - µ2: khoảng sai lệch mong muốn giữa

hai tham số quần thể; α: mức ý nghĩa thống kê, lấy 0,01; β: mức sai lầm loại 2

cho phép; và Z (α, β): giá trị Z thu được từ bảng tương ứng α=0,05 và β=0,01.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi lấy chỉ số “thể tích hồi trán trên” là

vùng não thuộc vỏ não trán trước, được quan tâm làm giá trị đại diện để tính cỡ

mẫu. Dựa trên kết quả nghiên cứu của Venkatasubramanian và cs. (2008) [87],

các thông số có giá trị như sau: µ1 - µ2 = 24,18 – 21,96 = 2,22; S= (S1 + S2)/2 =

(2,44+2,65)/2 = 2,545; α = 0,05; β=0,01. Thay vào công thức trên cho kết quả

28 đối tượng là tối thiểu ở mỗi nhóm.

80 đối tượng cho nghiên cứu hình thái não bộ và được chia vào hai nhóm:

nhóm TTPL 39 bệnh nhân (được chẩn đoán TTPL thể paranoid theo tiêu chuẩn

DSM-IV, tại Khoa Tâm thần, Bệnh viện Quân y 103, thuận tay phải) và nhóm

chứng 41 người tình nguyện (được xác định không mắc bệnh TTPL hoặc các

bệnh tâm thần, thần kinh mãn tính, thuận tay phải). Các đối tượng được chụp

MRI sọ não theo quy trình (trong phần Phương pháp nghiên cứu). Dữ liệu hình

ảnh được lưu trong đĩa CD-ROM phục vụ phân tích hình thái não.

2.1.2. Nghiên cứu đa hình gen

215 đối tượng được phân tích gen để đánh giá đặc điểm đa hình gen

DISC1 và COMT ở bệnh nhân TTPL người Việt. Trong quá trình phân tích có

một số mẫu bị loại do tín hiệu phân tích không đạt yêu cầu để xác định kiểu

gen của các đa hình. Đối tượng phân tích gen gồm hai nhóm: nhóm TTPL 112

bệnh nhân (chẩn đoán TTPL theo tiêu chuẩn DSM-IV tại Khoa Tâm thần, Bệnh

viện Quân y 103) và nhóm chứng với 113 người tình nguyện (không có các

bệnh lý liên quan TTPL và bệnh lý thần kinh mạn tính khác, tại Bệnh viện Quân

y 103). Các đối tượng nghiên cứu gen được thu thập 2 ml máu tĩnh mạch chống

đông bằng EDTA và bảo quản ở -200C tới khi sử dụng.

2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu

2.1.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán tâm thần phân liệt

Các bệnh nhân TTPL được chẩn đoán theo tiêu chuẩn DSM-IV, tiêu

chuẩn cụ thể như sau [19]: Có đủ tiêu chuẩn của nhóm A, B, E.

Nhóm A. Có hai hoặc hơn trong số các triệu chứng sau, mỗi triệu chứng

phải biểu hiện rõ ràng trong thời gian một tháng (hoặc ít hơn nếu được điều trị tốt).

1. Hoang tưởng.

2. Ảo giác.

3. Ngôn ngữ thanh xuân.

4. Hành vi căng trương lực hoặc hành vi thanh xuân rõ.

5. Triệu chứng âm tính.

Ghi chú: chỉ cần một triệu chứng duy nhất trong tiêu chuẩn A nếu các

hoang tưởng là kỳ dị hoặc các ảo thanh là giọng nói bình phẩm về hành vi hoặc

suy nghĩ của bệnh nhân hoặc có hai hay nhiều hơn tiếng nói nói chuyện với nhau.

Nhóm B. Mất chức năng xã hội và nghề nghiệp trong một thời gian đủ

dài sau khi khởi phát bệnh, một hay nhiều lĩnh vực chính như việc làm, quan

hệ với mọi người hoặc tự chăm sóc bản thân giảm sút so với trước khi bị bệnh

Nhóm C. Độ dài các dấu hiệu tiếp theo của tổn thương bền vững ít nhất

6 tháng (hoặc ít hơn nếu điều trị thành công), các triệu chứng đáp ứng tiêu

chuẩn A (triệu chứng của pha hoạt động) và các triệu chứng của pha tiền triệu

hoặc di chứng. Trong giai đoạn tiền triệu hoặc di chứng này các dấu hiệu tổn

thương có thể chỉ là một triệu chứng âm tính hoặc hai hay nhiều hơn các triệu

chứng trong tiêu chuẩn A với hình thức nhẹ.

Nhóm D. Không phải là rối loạn phân liệt cảm xúc và rối loạn cảm xúc.

Rối loạn phân liệt cảm xúc và rối loạn cảm xúc đã được loại trừ, hoặc là không

có trầm cảm điển hình, hưng cảm hay pha trộn nào xuất hiện đồng thời với các

triệu chứng ở pha hoạt động, độ dài toàn bộ của chúng phải ngắn hơn khi so

sánh với độ dài của pha hoạt động và di chứng.

Nhóm E. Không phải là một rối loạn do thuốc hoặc bệnh tổn thương

thực thể. Rối loạn không phải là hậu quả trực tiếp của ma túy hoặc một bệnh

cơ thể.

Nhóm F. Liên quan với rối loạn chậm phát triển bền vững nếu tồn tại

một tiền sử tự kỷ hoặc rối loạn chậm phát triển bền vững khác, chẩn đoán TTPL

chỉ đặt ra khi hoang tưởng hoặc ảo giác rõ ràng được biểu hiện trong thời gian

ít nhất là một tháng (có thể ít hơn nếu được điều trị thành công) [1].

Hiện nay, DSM-V đã được đưa ra [20]. DMS-V không phân TTPL thành

các thể như DSM -IV và chẩn đoán TTPL không sự khác biệt lớn so với DSM-IV.

2.1.3.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán TTPL thể Paranoid theo DSM-IV

Đặc điểm chính của TTPL thể Paranoid là hiện diện của các hoang tưởng

bị hại và hoang tưởng tự cao. Các bệnh nhân TTPL Paranoid thường lớn tuổi hơn

các bệnh nhân thể căng trương lực và thể thanh xuân khi họ mắc bệnh (thường

mắc vào cuối những năm 20 hoặc 30 tuổi). Bệnh nhân TTPL thể Paranoid ít thuyên

giảm các triệu chứng về tâm thần, đáp ứng cảm xúc và hành vi so với các thể khác.

Chẩn đoán thể này phải đáp ứng các tiêu chuẩn sau [1], [19]:

- Sự bận tâm, lo lắng với một hay nhiều hơn các hoang tưởng hoặc

thường xuyên có ảo giác thính giác.

- Những triệu chứng sau không được nổi bật: rối loạn ngôn ngữ, hành vi

căng trương lực, hoặc cảm xúc cùn mòn hay không thích hợp.

2.1.3.3. Tiêu chuẩn loại trừ

Loại trừ đối tượng nghiên cứu mắc các bệnh làm ảnh hưởng tới thể tích

não bộ như u não, Alzheimer…, các đối tượng phụ thuộc các chất kích thích

như rượu, bia, thuốc lá, thuốc gây nghiện khác và loại trừ các đối tượng không

hợp tác trong quá trình nghiên cứu.

2.1.3.4. Tiêu chuẩn chọn nhóm chứng

Chọn những người không mắc bệnh TTPL hoặc những rối loạn dạng tâm

thần khác (hiện tại và tiền sử), không có bất thường về hộp sọ, không có tiền sử

hoặc hiện tại không mắc các bệnh lý gây tổn thương thần kinh trung ương như

Alzheimer, u não, tai biến mạch máu não, và hợp tác trong quá trình nghiên cứu.

2.1.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Các đối tượng được đưa vào nghiên cứu theo các tiêu chuẩn lựa chọn các

nhóm và tiêu chuẩn loại trừ đã mô tả ở phần trên. Đối tượng bệnh được đăng

ký từ Khoa Tâm thần và chụp cộng hưởng từ được thực hiện tại Khoa Chẩn

đoán Hình ảnh, Bệnh viện Quân y 103. Các phân tích về gen và hình ảnh não

bộ được thực hiện tại Trung tâm Nghiên cứu Y Dược học Quân sự và những

bộ môn liên quan, Học viện Quân y. Các nghiên cứu tiến hành trong giai đoạn

từ 2011 - 2017.

2.2. Thiết bị và vật liệu nghiên cứu

Thiết bị và vật liệu nghiên cứu gồm hai nhóm. Nhóm thiết bị phục vụ

nghiên cứu hình thái não và nhóm thiết bị phục vụ nghiên cứu đa hình gen.

2.2.1. Thiết bị nghiên cứu hình thái não

Nghiên cứu hình thái não sử dụng các hình ảnh chụp trên hệ thống máy

chụp cộng hưởng từ 1,5 Tesla (hãng Philips, Hà Lan) tại Khoa Chẩn đoán Hình

ảnh, Bệnh viện Quân y 103. Dữ liệu dạng tập hình được sao lưu trên các đĩa DVD

để xử lý phân tích sau. Phân tích dữ liệu hình ảnh cộng hưởng từ thực hiện trên hệ

thống gồm các máy tính có cấu hình bộ xử lý mạnh, các ổ cứng lưu trữ dung lượng

lớn và card đồ họa (GeForce 2Gb, Gigabyte), được cài đặt các gói phần mềm

chuyên dụng FreeSurfer (phiên bản 5.3; http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) và

Mango (phiên bản 4.0.1; http://www.uthscsa.edu/).

2.2.2. Vật liệu, hóa chất và thiết bị nghiên cứu gen

Các thiết bị, hoá chất cho phân tích gen đáp ứng cho hoạt động tách chiết,

khuếch đại gen, tinh sạch sản phẩm, điện di và cho giải trình tự gen.

2.2.2.1 Vật liệu và hóa chất nghiên cứu gen

Vật liệu và hoá chất nghiên cứu đa hình gen cụ thể ở các bước như sau:

Hoá chất cho tách chiết ADN: cồn tuyệt đối (Meck, Đức); bộ kit tách DNA

tổng QIAGEN Blood Mini kit (QIAGEN, Đức); nước tinh khiết (Invitrogen, Mỹ).

Hoá chất cho khuếch đại vùng gen quan tâm: Dream Tag polymerase và

dNTPs (Thermo Fisher Scientific, Mỹ); primer (mồi) (Bảng 2.1) (IDT, Mỹ);

nước tinh khiết dùng trong sinh học phân tử (Invitrogen, Mỹ).

Hóa chất dùng trong điện di và soi gel agarose: Agarose (Sigma Aldrich,

Mỹ); TBE 10X (Scharlab, Tây Ban Nha); loading dye và thang chuẩn DNA

(1kb) (Thermo Fisher Scientific, Mỹ); Ethidium Bromide (ICN Biomedicals,

Inc., Đức); giấy paraffin (Bemis, Mỹ).

Hoá chất tinh sạch sản phẩm PCR: DNA Clean & Concentrator™-5

(Zymo research, Mỹ); nước tinh khiết (Invitrogen, Mỹ).

Hoá chất cho giải trình tự gen: Bộ kit giải trình tự Bigdye Terminator

3.1 (Applied Biosystems, Mỹ); primer xuôi của các cặp primer khuếch đại các

đoạn trình tự tương ứng (IDT, Mỹ); nước tinh khiết (Invitrogen, Mỹ); cồn tuyệt

đối (Meck, Đức); EDTA (Sigma Aldrich, Mỹ); HIDI Formamide, Buffer 5X,

POP4 và mao quản 36 cm (Applied Biosystems, Mỹ).

Bảng 2.1. Cặp mồi xuôi-ngược sử dụng trong PCR cho rs821616 gen DISC1 và rs4680 gen COMT

Kích thước sản Tên mồi Trình tự 5'-3' phẩm (bp)

E11F TGACCAGCTGACTTTTAGCC 488

E11R AAGTTTATATGCTCAATGGGAAGC

COMT F GGGCCTACTGTGGCTACTCA 178

COMT R GGCCCTTTTTCCA GGTCTGACA

Để khuếch đại đoạn trình tự dài 488 bp chứa đa hình rs821616 của gen

DISC1 và đoạn trình tự 178 bp chứa đa hình rs4680 của gen COMT, chúng tôi

sử dụng hai cặp mồi xuôi-ngược được thiết kế theo báo cáo của Nakata và cs.

(2009) [69], như trên Bảng 2.1.

2.2.2.2 Thiết bị nghiên cứu gen

Sử dụng các tủ lạnh lưu trữ mẫu máu, DNA và các sản phẩm PCR ở các

điều kiện -80oC, -20oC, 4oC và bộ pipet 1 kênh, 8 kênh cùng các thiết bị chuyên

dụng cho các hoạt động tách chiết, điện di, tinh sạch và giải trình tự.

Thiết bị dùng trong tách chiết DNA: máy lắc mẫu máu - Titer plate shaker

(Barnstead/Lab-Line, Mỹ); máy ly tâm lạnh - Mikro 22R (Heltich, Đức); máy

lắc vortex – Rotamixer (IKA, Mỹ); máy ủ ổn nhiệt - Thermomixer comfort

(Eppendorf, Đức); máy đo mật độ quang - Nanodrop ND-1000 (ThermoFisher

Scientific, Mỹ); máy cô đặc mẫu DNA - SpeedVac concentration

(ThermoFisher Scientific, Mỹ).

Thiết bị dùng trong PCR: máy lắc nhỏ để trộn – MS3 digital (IKA, Mỹ);

máy ly tâm nhỏ quay lắng – E-centrifuge (Wealtec, Mỹ); máy PCR -

Vapoprotect (Eppendorf, Đức).

Thiết bị dùng trong điện di và soi gel: cân điện tử - TE612 (Sartorius,

Đức); lò vi sóng (Sharp, Nhật Bản); máy điện di (Scie-plas, Anh); máy chụp

ảnh gel - Chemidoc XRS (Bio-Rad, Mỹ).

Thiết bị cho tinh sạch sản phẩm PCR: máy ly tâm Eppendorf 5810R

(Eppendorf, Đức); hệ thống máy giải trình tự 3130 XL và máy PCR ABI 9700

(Applied Biosystems, Mỹ).

2.3. Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu kiểu cắt ngang có phân tích, với các nội dung về

phân tích hình ảnh MRI đánh giá hình thái não và nghiên cứu các đa hình gen

được sơ đồ hóa trên Hình 2.1. Chi tiết về phương pháp kỹ thuật trong các nội

dung nghiên cứu được mô tả trong các mục tiếp theo.

2.3.1. Phương pháp nghiên cứu hình thái não

2.3.1.1. Hình ảnh chụp cộng hưởng từ não

Nguyên lý hoạt động của MRI: MRI sử dụng một từ trường mạnh và một

hệ thống phát các xung có tần số vô tuyến để điều khiển hoạt động điện từ của

nhân nguyên tử, là nhân nguyên tử hydro có trong phân tử nước của cơ thể,

nhằm bức xạ năng lượng dưới dạng các tín hiệu có tần số vô tuyến. Các tín hiệu

này sẽ được một hệ thống thu nhận và xử lý điện toán để tạo ra hình ảnh của

đối tượng.

Hình 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu đặc điểm hình thái não bộ và đa hình

gen trong bệnh TTPL. (Số lượng đối tượng cho từng nghiên cứu để trong ngoặc)

Thu nhận hình ảnh: hình ảnh chụp cộng hưởng từ được thu nhận bằng

hệ thống máy MRI 1,5 Tesla (Philips, Anh). Chuỗi xung 3D, T1-weighted với

các thông số cụ thể như sau: lát cắt 1 mm theo thiết diện đứng dọc (sagittal),

thời gian lặp (repetition time, TR) 15 ms, thời gian âm dội (time to echo, TE)

5ms, góc quay lưới từ trường (Flip angle) 30o, trường thị cảm (FOV) là 256 và

kích thước ảnh là 256 x 256 điểm ảnh. Hình ảnh sẽ bị loại bỏ khi tín hiệu nhiễu

do rung hoặc phát hiện có tổn thương đại thể bởi bác sĩ chuyên khoa chẩn đoán

hình ảnh. Dữ liệu hình ảnh của từng bệnh nhân được lưu trong đĩa CD-ROM

để phục vụ phân tích.

2.3.1.2. Phân tích hình ảnh cộng hưởng từ não

Hình 2.2. Hình ảnh MRI sọ não theo ba chiều trên phần mềm Mango.

Tất cả dữ liệu hình ảnh sau khi được thu thập được chuyển đổi sang dạng

tệp nén (định dạng file.nii.gz) bằng phần mềm Mango v.4.0.1. Dữ liệu của mỗi

bệnh nhân được mã hóa thành ký hiệu, từ subj001 đến hết. Các dữ liệu hình

ảnh không đạt yêu cầu vì không lấy được hết tổ chức vùng đầu và vùng cổ (tối

thiểu hết đốt sống cổ 2), bị nhiễu hay phát hiện tổn thương não về mặt đại thể

sẽ bị loại khỏi mẫu nghiên cứu. Hình ảnh MRI sọ não theo ba chiều dựng trên

phần mềm Mango đạt yêu cầu cho phân tích tiếp được minh họa trên Hình 2.2.

Các tệp dữ liệu sau khi được chuyển đổi về dạng nén được mã hoá tiếp dưới

dạng Subjxx.nii.gz để phân tích với gói phần mềm FreeSurfer 5.3 [88], [89], [90],

[91]. Sau khi dữ liệu được nạp vào phần mềm, toàn bộ quá trình phân tích được

xử lý bởi gói câu lệnh, qua các bước [92], [93], [94], [95], [96] (Hình 2.3).

Dữ liệu hình ảnh, nhật ký toàn bộ quá trình phân tích, dữ liệu về các chỉ số

đều được lưu trữ trong thư mục riêng. Thông tin trong các file.txt chứa kết quả

phân tích về thể tích cấu trúc não dưới vỏ và thể tích chất xám, chất trắng, não

chung và thể tích nội sọ và trong các file.aparc.stats.txt chứa kết quả phân tích của

hai bán cầu đại não gồm thể tích chất xám, chất trắng, độ dày chất xám vỏ não của

các hồi, các vùng chức năng của não. Các chỉ số thể tích của nhân xám dưới vỏ

được để đơn vị là mm3. Các chỉ số thể tích các vùng khác được quy đổi thành cm3

bằng cách lấy giá trị tính toán bởi phần mềm (mm3) chia cho 1000.

2.3.1.3. Chỉ tiêu nghiên cứu hình thái não

Các thể tích chung: thể tích nội sọ (ICV), thể tích não chung, thể tích não

không bao gồm não thất, thể tích bán cầu đại não chung, thể tích bán cầu đại

não trái, phải; thể tích các não thất bên, ba và bốn; thể tích dịch não tủy; thể

tích thân não; thể tích tiểu não; chất xám bán cầu vỏ não (phải, trái); chất trắng

vỏ não (phải, trái); chất xám dưới vỏ; chất xám toàn bộ vỏ não. (Xem thêm các

Hình PL1.1–1.6 ở phụ lục 1)

Bước 1: Nhập dữ liệu Bước 3: Xác định các tổ Bước 2: Hiệu chỉnh

T1. chức não. chuyển động, hiệu chỉnh

trục AC-PC và loại bỏ tổ

chức không phải chất não.

Bước 4: Chuẩn hóa Bước 5: Xác định vùng Bước 6: Xác định vùng vỏ

cường độ tín hiệu hình chất trắng. não theo Atlas tham chiếu.

ảnh.

Bước 7: Xác định thể Bước 8: Ký hiệu các vùng Bước 9: Xác định các chỉ

tích bề mặt. vỏ não và tính toán thể số về thể tích, độ dày… của

tích các vùng. các vùng não quan tâm.

Hình 2.3. Các bước xử lý dữ liệu trên phần mềm FreeSurfer.

Đặc điểm hình thái các vùng: thể tích chất xám, chất trắng và độ dày chất

xám vỏ não của các vùng, các thùy và hồi ở bán cầu đại não (vị trí các thùy và

hồi ở mặt ngoài và mặt trong bán cầu được đối chiếu với Atlas và tham khảo,

như trên các Hình 2.4A và B):

- Thùy trán: các hồi trán trên, giữa, dưới, hồi trước trung tâm, tiểu thùy

cạnh trung tâm, hồi ổ mắt, cực trán; vỏ não trán trước gồm hồi trán trên, giữa,

dưới, hồi ổ mắt, cực trán.

- Thùy thái dương: hồi thái dương trên, giữa, dưới; hồi thái dương ngang;

hồi cạnh hải mã; vỏ não nội khứu; cực thái dương và hồi thoi.

- Hồi đai: với các phần mỏ, đuôi trước, eo và phần sau.

- Thùy đảo.

- Thể chai: gồm phần mỏ và gối thể chai (I); phần trước (II), phần giữa

(III), phần sau của thân thể chai (IV) và phần lồi thể chai (V).

A C B

Hình 2.4. Vị trí các hồi và phần của hồi ở mặt ngoài (A), mặt trong

(B) bán cầu đại não và vị trí một số nhân xám dưới vỏ (C).

*Nguồn: theo Bjornebekk và cs. (2010) [97]

Thể tích các nhân xám: đồi thị (phải, trái); hạnh nhân (phải, trái); nhân

bèo sẫm (phải, trái); nhân bụng vân; hải mã; nhân cầu nhạt, nhân đuôi. (Tham

khảo vị trí các nhân dưới vỏ trên Hình 2.4C).

Các cấu trúc tương ứng với số trên Hình 2.4A: hồi trán trên (1); các

phần của hồi trán giữa (2, 3); các phần của hồi trán dưới (4, 5, 6); phần trong

hồi ổ mắt (9); hồi thái dương trên (11); hồi thái dương giữa (13); hồi thái

dương dưới (14); cực thái dương (15).

Trên Hình 2.4B: các phần của hồi đai: phần mỏ (8), phần đuôi trước

(7), phần eo (22) và phần sau (23); hồi trán trên (1); hồi ổ mắt (9); cực thái

dương (10).

Trên Hình 2.4C: nhân đuôi (1), nhân bèo (2) và hải mã (3)

2.3.2. Phương pháp nghiên cứu đa hình gen

2.3.2.1. Tách chiết DNA

Mẫu máu được lấy từ bệnh viện về được chuyển vào các ống lưu trữ và

được bảo quản ở tủ lạnh -20oC. Chuẩn bị tách chiết DNA, mẫu máu được lấy

ra rã đông ở nhiệt độ phòng. DNA của bệnh nhân được tách bằng bộ kit

QIAGEN Blood Mini kit của hãng QIAgen. Quy trình tách chiết DNA thực

hiện theo hướng dẫn của nhà sản xuất được tóm tắt như sau: cho 20 µl QIAGEN

Protease K vào ống Ependoft 1,5 ml sạch; thêm 200 µl mẫu máu; thêm 200 µl

Buffer AL, lắc trong 15 giây; ủ ở 56oC, lắc 560 vòng/phút, trong 10 phút; ly

tâm ngắn để cho mẫu trên nắp rơi xuống dưới; thêm 200 µl cồn tuyệt đối, lắc

15 giây. Sau lắc, ly tâm ngắn để mẫu dính trên nắp rơi xuống; Cẩn thận chuyển

hỗn hợp trên vào cột lọc (đặt trong một ống 2 ml), không làm ướt thành cột lọc.

Đóng nắp và ly tâm 8000 vòng/phút trong 1 phút. Chuyển cột lọc sang 1 ống 2

ml sạch; cẩn thận mở cột lọc và thêm 500 µl Buffer AW1; đóng nắp; ly tâm

8000 vòng/phút trong 1 phút. Đặt cột lọc vào 1 ống mới; bỏ ống thải trước đi

cùng với dịch lọc; cẩn thận mở nắp cột lọc và thêm 500 µl Buffer AW2. Đóng

nắp và ly tâm ở tốc độ cao nhất 14000 vòng/phút trong 3 phút; chuyển cột lọc

vào ống 1,5 ml. Cẩn thận mở nắp cột lọc, thêm vào 200 µl Buffer AE. Ủ ở nhiệt

độ phòng trong 1 phút và ly tâm ở tốc độ 8000 vòng/phút trong 1 phút. Dịch

lọc thu được trong ống 1,5 ml chứa DNA, xác định nồng độ và lưu trữ ở -20oC

để sử dụng cho các ứng dụng tiếp theo.

2.3.2.2. Nhân gen PCR

Vùng trình tự chứa đa hình rs821616 của gen DISC1 và vùng trình tự

chứa đa hình rs4680 của gen COMT được khuếch đại bởi phản ứng PCR, sử

dụng thành phần phản ứng và chu trình nhiệt cụ thể như trên Bảng 2.2.

Bắt đầu

Tách mạch Gắn mồi Kéo dài Kết thúc Bảo quản

Nhiệt độ (độ C)

Thời gian

15 phút

45 giây

5 phút

+∞

Số chu kỳ

Bảng 2.2. Chu trình nhiệt PCR cho khuếch đại đoạn gen DISC1 và COMT

DNA được dùng làm khuôn cho phản ứng PCR. Thành phần chính trong

phản ứng PCR với thể tích 50 µl gồm: 5 µl Dream Taq Buffer (10X), 2 ul primer

(mỗi loại); 0,2 ul Dream Taq polymerase; 0,4 ul dNTPs (0,2 mM); 100-150 ng

DNA template; nước tinh khiết vừa đủ.

2.3.2.3. Kỹ thuật điện di trên gel agarose

Sử dụng gel agarose 2% trong môi trường đệm TBE 0,5X với thời gian

60 phút ở điện thế 100V, nhuộm Ethidium Bromide trong 10 phút, theo quy trình:

- Đổ gel agarose 2%: hòa tan 2 g agarose trong 100 ml TBE 0,5X, đun

sôi cho agarose hòa tan hoàn toàn. Để nguội xuống khoảng 40oC đến 50oC, đổ

vào khay gel điện di có cài sẵn các răng lược thích hợp. Sau khoảng 30 phút

trong nhiệt độ phòng, khi gel đã đông cứng, đặt vào bể điện di, đổ đệm TBE

0,5X ngập cách mặt gel từ 1–2 mm, gỡ lược ra.

- Tra mẫu: mỗi giếng tra 10 μl sản phẩm PCR (đã pha với Loading dye

trên giấy parafin theo tỷ lệ 1 dye: 5 mẫu).

- Chạy điện di: tiến hành điện di với dòng điện một chiều có hiệu điện

thế là 110 V trong thời gian khoảng 30 phút.

- Chụp gel: bản gel được lấy ra khỏi khay và ngâm trong dung dịch

Ethidium Bromide 10 μg/mL trong khoảng 10 phút, rửa sạch bản gel bằng nước

cất. Chụp gel bằng máy soi gel Bio–Rad.

- Đánh giá kết quả dựa trên thang DNA chuẩn.

2.3.2.4. Kỹ thuật giải trình tự gen

- Tinh sạch sản phẩm PCR: sản phẩm PCR được tinh sạch bằng bộ kit

tinh sạch của hãng Zymo research, phục vụ cho phản ứng giải trình tự. Các

bước tiến hành được tóm tắt như sau: bổ sung dung dịch DNA Binding Buffer

vào tube 1,5 ml chứa dung dịch DNA theo tỷ lệ Buffer : DNA = 5/1, sau đó

trộn đều nhẹ bằng máy vortex; chuyển hỗn hợp lên cột lọc Zymo-Spin™

Column đựng trong một chiếc ống thải; ly tâm 30 giây ở vận tốc 12000

vòng/phút. Loại bỏ dung dịch bên trong ống thải; bổ sung 200 µl DNA Wash

Buffer lên trên cột lọc. Ly tâm 30 giây ở vận tốc 12000 vòng/phút. Lặp lại bước

rửa cột này thêm 1 lần; bổ sung ≥ 25 µl DNA Elution Buffer hoặc nước tinh

sạch lên trên lõi cột lọc và ủ ở nhiệt độ phòng trong 1 phút. Chuyển cột lọc vào

1 ống 1,5 ml và ly tâm 30 giây ở 12000 vòng/phút; Dịch thu được chứa DNA

tinh sạch, bảo quản ở -20o C tới khi sử dụng.

- Thực hiện phản ứng chạy Bigdye: để giải trình tự, phải tiến hành tạo ra

các đoạn DNA có kích thước hơn kém nhau 1 nucleotit, có gắn màu huỳnh

quang ở nucleotit cuối cùng được mã hoá đặc hiệu màu cho từng nucleotit bằng

bộ kit Bigdye Terminator 3.1 của hãng ABI (Mỹ).

Thành phần cho phản ứng Bigdye gồm: nước tinh sạch 12 µl, Ready

Reaction Premix (0,5 X) 4 µl, Bigdye Sequencing Buffer (0,5 X) 2 µl, mồi

xuôi (3,2 pmol) 1 µls, sản phẩm PCR (5–20 ng) 1 µl, tổng thể tích phản ứng là

20 µl. Thực hiện theo chu trình nhiệt BigDye (Bảng 2.3).

Bắt đầu

Tách mạch

Gắn mồi

Kéo dài

Bảo quản

Nhiệt độ

(độ C)

Thời gian

5 phút

30 giây

10 giây

4 phút

+∞

Số chu kỳ

Bảng 2.3. Chu trình nhiệt BigDye

- Tinh sạch sau chạy phản ứng Bigdye: tinh sạch sau chạy Bigdye bằng

cồn/EDTA nhằm loại bỏ toàn bộ các dNTP, primer, muối dư thừa của phản ứng

chạy Bigdey để có được các đoạn trình tự đã được gắn huỳnh quang đưa vào

điện di để xác định trình tự. Các bước tinh sạch được tiến hành theo quy trình

của hãng ABI, tóm tắt như sau: lấy đĩa 96 giếng ra khỏi máy và quay; bổ sung

5 µl dung dịch EDTA 125 mM vào mỗi giếng với đảm bảo là EDTA chạm tới

đáy giếng; bổ sung 60 µl ethanol 100% vào mỗi giếng; bọc đĩa lại bằng giấy

nhôm và lật ngược 4 lần; ủ ở nhiệt độ phòng 15 phút; ly tâm ở tốc độ 5000

vòng/phút trong 30 phút hoặc 4000 vòng/phút trong 45 phút; lật ngược đĩa, rồi

quay giảm ở tốc độ 1000 vòng/phút; bổ sung 60 µl ethanol 70% vào mỗi giếng;

ly tâm 4oC ở tốc độ 4000 vòng/phút trong 15 phút; lật ngược đĩa và quay ở tốc

độ 1000 vòng/phút trong 1 phút; để mở nắp ở nhiệt độ phòng trong 60 phút để

cồn và nước bốc hơi hết.

- Giải trình tự trên hệ thống ABI 3130 XL: sau khi tinh sạch, bổ sung 10

µl Hi-Di Formamide vào mỗi giếng; tiến hành biến tính ở 95oC trong 5 phút,

sau đó là 4oC; nạp đĩa vào máy giải trình tự động ABI 3130XL, sử dụng mao

quản 36 cm và POP4.

- Phân tích trình tự thu được: bằng phần mềm Seqscape 2.6 và Bioedit.

- Sàng lọc dữ liệu giải trình tự: loại bỏ các mẫu tín hiệu không đạt yêu cầu.

- Xác định kiểu gen của đa hình rs821616 và rs4680.

2.3.3. Xử lý số liệu

Kết quả nghiên cứu sau khi phân tích được lưu trữ dưới dạng tệp Excel.

Các số liệu được tính toán về giá trị trung bình, độ lệch chuẩn, sử dụng thuật

toán phù hợp tính toán so sánh thống kê giữa các chỉ số thu được ở hai nhóm

bệnh nhân TTPL và nhóm chứng bằng sử dụng phần mềm STATA 12.0.

Các biến liên tục được kiểm định đặc điểm phân phối chuẩn; các chỉ số

tuân theo phân bố chuẩn sẽ được kiểm định sự khác biệt bằng kiểm định t-

student giữa 2 nhóm độc lập; các biến liên tục không tuân theo phân bố chuẩn

được kiểm định phi tham số Mann-Whitney với α = 0,05. Các biến phân loại

được đánh giá bằng kiểm định χ2 hoặc Fisher’s exact. Mức xác định sự khác

biệt có ý nghĩa thống kê trong các kiểm định là 0,05.

Từ góc độ ảnh hưởng có thể của tuổi, giới và thể tích nội sọ với các chỉ

số hình thái-thể tích não [21], [87], trong nghiên cứu này phân tích hiệp phương

sai (Analysis of covariance, ANCOVA) được sử dụng để khảo sát sự ảnh hưởng

của TTPL đối với các chỉ số hình thái não trong nhóm TTPL và nhóm chứng

và kiểm soát được các yếu tố khả thể nêu trên. Kết quả xác định đặc điểm hình

thái não được khảo sát bằng mô hình hồi quy, có hiệu chỉnh các yếu tố tuổi,

giới và thể tích nội sọ. Trong đó, chỉ số về hình thái não là biến phụ thuộc,

nhóm nghiên cứu là biến độc lập; tuổi, giới và thể tích nội sọ là các hiệp biến.

Quan sát ảnh hưởng của các hiệp biến với các chỉ số hình thái não thể hiện trên

các bảng trong phần Kết quả với chỉ số F cùng giá trị p thể hiện mức ý nghĩa

của sự khác biệt giữa nhóm TTPL và nhóm chứng sau khi đã hiệu chỉnh tính

tới các hiệp biến ở các đối tượng nghiên cứu.

Kiểm định Hardy-Weinberg đối với sự phân bố kiểu gen của các đa hình

được thực hiện cho cả đa hình rs821616 và rs4680.

2.4. Đạo đức trong nghiên cứu

Tất cả các đối tượng nghiên cứu và người giám hộ đều được giải thích

cụ thể, rõ ràng về mục đích, nội dung nghiên cứu để tự nguyện tham gia và hợp

tác tốt trong quá trình nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu có quyền từ chối tham

gia nghiên cứu bất kỳ thời điểm nào trong quá trình nghiên cứu.

Các thông tin thu thập được đảm bảo giữ bí mật và chỉ phục vụ cho mục

đích nghiên cứu này. Các đối tượng nghiên cứu đều được giải thích chu đáo

trước khi thực hiện các kỹ thuật không và ít xâm lấn là chụp MRI và lấy 2 ml

máu tĩnh mạch trong nghiên cứu gen.

Chương 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

Đặc điểm tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu hình thái não và nghiên

cứu đa hình gen được trình bày trên các Bảng 3.1 và 3.2.

3.1.1. Đối tượng nghiên cứu hình thái não

Đối tượng nghiên cứu hình thái não gồm 80 đối tượng, trong đó nhóm

bệnh có 39 người mắc TTPL và 41 tình nguyện không mắc ở nhóm chứng. Đặc

điểm tuổi và giới của hai nhóm này được trình bày trên Bảng 3.1.

Bảng 3.1. Tuổi và giới của hai nhóm nghiên cứu hình thái não

Giới (n, %) Nhóm nghiên cứu Tuổi (năm) (X ± SD) Nam Nữ

TTPL (n = 39) 26 (54,17) 13 (40,63) 32,74 ± 10,13

Chứng (n = 41) 22 (45,83) 19 (59,38) 34,54 ± 11,64

p = 0,46 χ2 = 1,41; p = 0,23

Kết quả trên Bảng 3.1 cho thấy ở các đối tượng nghiên cứu hình thái não

không có sự khác biệt về tuổi giữa hai nhóm (p = 0,46). Tỷ lệ nam giới ở nhóm

TTPL nghiên cứu hình thái não là 54,17% và ở nhóm chứng là 45,83, tỷ lệ nữ

giới ở nhóm TTPL nghiên cứu hình thái não là 40,63% và ở nhóm chứng là

59,38%, không có sự khác biệt (p = 0,23). Như vậy, nhóm chứng và nhóm

TTPL nghiên cứu hình thái não không có sự khác biệt cả về tuổi và giới.

3.1.2. Đối tượng nghiên cứu đa hình gen

Đặc điểm tuổi và giới tính của các đối tượng nghiên cứu đa hình gen gồm

đa hình rs821616 trên gen DISC1 và đa hình rs4680 trên gen COMT được trình

bày trên Bảng 3.2.

Bảng 3.2. Tuổi và giới của hai nhóm nghiên cứu đa hình gen

Giới (n, %) Tuổi (năm) Nhóm nghiên cứu (X ± SD) Nam Nữ

TTPL (n = 100) 34,58 ± 11,64 61 (61,00) 39 (39,00)

Chứng (n = 101) 32,91 ± 6,44 63 (62,38) 38 (37,62)

p = 0,21 χ2 = 0,04; p = 0,84

Kết quả trên Bảng 3.2 cho thấy ở các đối tượng nghiên cứu đa hình gen,

tuổi trung bình của nhóm TTPL là 32,74 tuổi, của nhóm chứng là 34,54, không

có sự khác biệt giữa hai nhóm (p = 0,21). Tỷ lệ nam giới ở nhóm TTPL là

61,00% và ở nhóm chứng là 63,00%, tỷ lệ nữ giới ở nhóm TTPL là 39,00% và

ở nhóm chứng là 37,62%, không có sự khác biệt giữa hai nhóm nghiên cứu (p

= 0,84). Như vậy cũng không có sự khác biệt về tuổi và giới giữa hai nhóm cho

nghiên cứu gen.

3.2. Đặc điểm hình thái não ở các đối tượng nghiên cứu

Đặc điểm hình thái não ở đối tượng nghiên cứu được đánh giá trên các

chỉ tiêu gồm thể tích toàn bộ, thể tích chất trắng, độ dầy chất xám vỏ não của

các hồi não và các thùy.

3.2.1. Thể tích các cấu trúc não chung

Kết quả về đặc điểm hình thái não chung của các nhóm nghiên cứu được

trình bày trên các Bảng 3.3–3.5.

Kết quả ở Bảng 3.3 cho thấy có sự giảm thể tích não chung (NC) không

gồm não thất, tỷ lệ thể tích não chung gồm não thất/thể tích nội sọ (ICV), thể

tích não chung không gồm não thất, thể tích thân não ở nhóm TTPL so với ở

nhóm chứng. Nhưng không có sự khác biệt về thể tích tiểu não hai bên, thể tích

tiểu não phải, thể tích tiểu não trái, thể tích dịch não tủy và thể tích nội sọ giữa

hai nhóm.

Bảng 3.3. Thể tích các cấu trúc não chung ở hai nhóm nghiên cứu

p Thể tích cấu trúc não (cm3) TTPL (n = 39) (X ± SD) Chứng (n = 41) (X ± SD)

Não chung gồm não thất 0,028 1153,40 ± 111,56 1208,51 ± 108,51

NC gồm não thất /ICV 0,037 0,78 ± 0,06 0,80 ± 0,03

NC không gồm não thất 0,015 1131,59 ± 108,04 1191,95 ± 109,59

Thân não 0,013 2,21 ± 2,23 2,33 ± 2,58

Tiểu não 0,240 108,66 ± 12,90 111,73 ± 10,25

Tiểu não trái 0,290 53,41 ± 5,95 54,72 ± 4,99

Tiểu não phải 0,210 55,25 ± 7,07 57,01 ± 5,41

Não thất bên 0,012 14,67 ± 5,97 11,07 ± 6,62

Não thất bên (trái) 0,005 8,03 ± 3,26 5,88 ± 3,46

Não thất bên (phải) 0,036 6,64 ± 2,80 5,19 ± 3,26

Não thất ba 0,000 1,12 ± 0,34 0,80 ± 0,34

Não thất bốn 0,170 1,66 ± 0,46 1,52 ± 0,49

0,230 Dịch não tủy (CSF) 1,09 ± 0,26 1,123 ± 0,29

ICV 0,370 1491,53 ± 154,82 1520,36 ± 131,14

Cũng trên Bảng 3.3 cho thấy có sự tăng thể tích não thất bên bán cầu

phải và trái, cả hai bên và não thất ba ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p =

0,05); nhưng không có sự khác biệt về thể tích não thất bốn giữa hai nhóm

nghiên cứu.

Thể tích não chịu ảnh hưởng của tuổi, giới và thể tích nội sọ. Phân tích

ANCOVA nhằm loại bỏ sự ảnh hưởng của yếu tố giới tính, tuổi và thể tích nội

sọ đối với các chỉ số hình thái não để thấy được sự tác động của yếu tố bệnh

TTPL đối với não bộ. Sự ảnh hưởng của tuổi, giới tính và thể tích nội sọ được

đánh giá và thể hiện trên các bảng tiếp theo là chỉ số F, còn giá trị p thể hiện

mức ý nghĩa của sự khác biệt của nhóm TTPL và nhóm chứng sau khi đã hiệu

chỉnh sự khác biệt về tuổi, giới tính và thể tích nội sọ giữa hai nhóm nghiên

cứu, bằng sử dụng kiểm định ANCOVA.

Bảng 3.4. Thể tích não chung của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi,

giới và thể tích nội sọ

p F(4, 75) Thể tích cấu trúc não (cm3) TTPL (n = 39) (X ± SD) Chứng (n = 41) (X ± SD)

Não chung gồm não thất 1153,40 ± 111,56 1208,51 ± 108,51 51,0 0,002

NC không gồm não thất 1131,59 ± 108,04 1191,95 ± 109,59 50,2 0,001

Thân não 15,2 0,020 2,21 ± 2,23 2,33 ± 2,58

Tiểu não 10,2 0,155 108,66 ± 12,90 111,73 ± 10,25

Tiểu não trái 9,3 0,194 53,41 ± 5,95 54,72 ± 4,99

Tiểu não phải 10,5 0,137 55,25 ± 7,07 57,01 ± 5,41

Não thất bên 3,8 0,005 14,67 ± 5,97 11,07 ± 6,62

Não thất bên (trái) 4,37 0,013 8,03 ± 3,26 5,88 ± 3,46

Não thất bên (phải) 3,1 0,013 6,64 ± 2,80 5,19 ± 3,26

Não thất ba 8,8 0,000 1,12 ± 0,34 0,80 ± 0,34

Não thất bốn 2,61 0,125 1,66 ± 0,46 1,52 ± 0,49

Dịch não tủy (CSF) 11,9 0,033 1,123 ± 0,29 1,09 ± 0,26

Kết quả trên Bảng 3.4 cho thấy các chỉ số thể tích não thất, não chung

không gồm não thất, thân não, não thất bên, não thất ba ở nhóm TTPL giảm rõ

so với ở nhóm chứng, với p đều < 0,05. Thể tích tiểu não, tiểu não trái, tiểu não

phải và não thất bốn không có sự khác biệt giữa hai nhóm, với p đều > 0,05. Có

sự giảm thể tích não thất ba và tăng thể tích dịch não tủy ở nhóm TTPL so với

ở nhóm chứng (p < 0,05).

Bảng 3.5 thể hiện thể tích khối chất xám và trắng cả ở vỏ não và dưới vỏ

ở hai nhóm nghiên cứu có hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ.

Bảng 3.5. Thể tích khối chất trắng, chất xám não bộ của hai nhóm nghiên cứu sau

hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

p F(4, 75) Thể tích cấu trúc não (cm3) TTPL (n = 39) (X ± SD) Chứng (n = 41) (X ± SD)

28,5 0,113 Tổng chất xám vỏ não 438,70 ± 49,83 454,94 ± 52,70

Chất xám vỏ não trái 27,6 0,114 218,61 ± 25,00 226,77 ± 26,21

Chất xám vỏ não phải 29,1 0,115 220,09 ± 24,89 228,17 ± 26,55

38,4 0,000 Tổng chất trắng vỏ não 498,03 ± 57,05 537,52 ± 51,69

Chất trắng vỏ não trái 37,1 0,000 248,33 ± 28,63 266,67 ± 26,21

39,2 0,000 Chất trắng vỏ não phải 249,71 ± 28,49 270,85 ± 28,90

Chất xám dưới vỏ 23,2 0,709 58,75 ± 5,30 59,42 ± 5,52

Chất xám toàn bộ não 32,17 0,083 606,16 ± 62,21 626,34 ± 63,50

Kết quả trên Bảng 3.5 cho thấy thể tích khối chất trắng vỏ não bên trái,

bên phải và hai bên giảm ở bệnh nhân TTPL so với ở nhóm chứng (p < 0,001).

Song thể tích chất xám toàn bộ não, thể tích chất xám vỏ não bên phải và bên

trái, và thể tích chất xám dưới vỏ không có sự khác biệt giữa hai nhóm nghiên

cứu (p > 0,05).

3.2.2. Thể tích và độ dày chất xám vỏ não thùy trán

Kết quả đánh giá thể tích não và độ dày chất xám vỏ não các hồi của thuỳ

trán được trình bày trên các Bảng 3.6–3.13. Phân tích kết quả thể tích và độ dày

chất xám vỏ não của hồi trán trên được hiệu chỉnh theo tuổi và giới được trình

bày trên Bảng 3.6.

Kết quả trên bảng này cho thấy có sự giảm thể tích hồi trán trên bên trái,

phải, thể tích chất trắng bên trái và giảm độ dày chất xám vỏ não của hồi trán

trên hai bên ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p < 0,05), nhưng không khác

biệt về thể tích chất trắng bên phải của hồi trán trên giữa hai nhóm nghiên cứu

(p = 0,063).

Bảng 3.6. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não của hồi trán trên của

hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Chứng (n = 41) TTPL (n = 39) Hồi trán trên p F(4, 75) (X ± SD) (X ± SD)

21,91 ± 2,75 23,55 ± 2,85 17,46 0,003 Bên trái

19,6 ± 2,21 20,98 ± 2,15 22,72 0,001 Chất trắng bên trái

Thể tích (cm3) 21 ± 2,46 22,36 ± 3,12 15,82 0,017 Bên phải

19,1 ± 2,35 20,02 ± 2,24 17,06 0,063 Chất trắng bên phải

2,66 ± 0,17 2,79 ± 0,14 8,64 0,000 Bên trái

Bên phải 2,65 ± 0,15 2,79 ± 0,16 10,01 0,000 Độ dày chất xám vỏ não (mm)

Kết quả về thể tích, độ dày chất xám vỏ não của hai phần hồi trán giữa

(được chia thành phần trước và sau) được trình bày trên Bảng 3.7.

Bảng 3.7. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi trán giữa của hai

Hồi trán giữa

F(4, 75)

TTPL (n = 39) (X ± SD)

Chứng (n = 41) (X ± SD)

29,69 ± 4,7

31,37 ± 4,15

23,5 0,035

Phần trước

5,31 ± 0,30

5,58 ± 0,29

10,3 0,000

Chất trắng phần trước

Thể tích (cm3)

12,05 ± 2,28

12,5 ± 2,34

14,3 0,484

Phần sau

4,83 ± 0,30

4,96 ± 0,25

8,39 0,033

Chất trắng phần sau

5,8

2,15 ± 0,15

2,25 ± 0,14

0,003

Phần trước bên trái

2,13 ± 0,16

2,27 ± 0,13

12,7 0,000

Phần trước bên phải

2,42 ± 0,16

2,50 ± 0,14

5,94 0,084

Phần sau bên trái

Độ dày chất xám vỏ não (mm)

2,41 ± 0,16

2,47 ± 0,14

7,28 0,045

Phần sau bên phải

nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Kết quả trên Bảng 3.7 cho thấy ở nhóm TTPL có giảm thể tích não phần

trước, chất trắng phần trước và phần sau của hồi trán giữa, giảm độ dày chất

xám vỏ não ở phần trước cả hai bên và phần sau bên phải so với ở nhóm chứng

(p < 0,05). Tuy nhiên, thể tích phần sau của hồi trán giữa và độ dày chất xám

vỏ não phần sau bên trái không có sự khác biệt giữa hai nhóm (p > 0,05).

Kết quả về thể tích và độ dày chất xám vỏ não của ba phần của hồi trán

dưới (phần nắp, phần ổ mắt và phần tam giác) được trình bày trên Bảng 3.8.

Bảng 3.8. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi trán dưới của hai

nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

TTPL (n = 39) Chứng (n = 41) Hồi trán dưới p (X ± SD) (X ± SD) F(4, 75)

8,63 ± 1,56 9,31 ± 1,82 10,8 0,196 Phần nắp

7,56 ± 1,37 8,17 ± 1,68 14,32 0,241 Chất trắng phần nắp

4,30 ± 0,82 4,47 ± 0,59 12,47 0,143 Phần ổ mắt

2,39 ± 0,35 18,47 0,011 Chất trắng phần ổ mắt 2,22 ± 0,46 Thể tích (cm3) 7,46 ± 1,13 7,88 ± 1,38 9,86 0,129 Phần tam giác

6,74 ± 1,07 7,27 ± 1,05 8,91 0,029 Chất trắng phần tam giác

2,44 ± 0,16 2,50 ± 0,19 7,2 0,107 Phần nắp trái

2,42 ± 0,17 2,52 ± 0,20 6,97 0,015 Phần nắp phải

2,9 2,49 ± 0,20 2,59 ± 0,25 0,028 Phần ổ mắt trái

3,5 2,49 ± 0,25 2,49 ± 0,25 0,943 Phần ổ mắt phải

Độ dày chất xám vỏ não (mm) 2,28 ± 0,18 2,31 ± 0,19 2,67 0,405 Phần tam giác trái

2,27 ± 0,16 2,37 ± 0,14 9,41 0,003 Phần tam giác phải

Từ Bảng 3.8 cho thấy thể tích chất trắng phần ổ mắt, phần tam giác và

độ dày chất xám vỏ não phần nắp bên phải, phần ổ mắt bên trái, phần tam giác

bên phải giảm ở nhóm bệnh TTPL so với nhóm chứng (p < 0,05). Song thể tích

não phần nắp phần ổ mắt, phần tam giác và thể tích chất trắng phần nắp; độ dày

chất xám vỏ não phần nắp bên trái, phần ổ mắt bên phải, phần tam giác bên trái

không có sự khác biệt giữa hai nhóm (p > 0,05).

Hồi ổ mắt của thuỳ trán gồm hai phần: phần ổ mắt ngoài và phần ổ mắt

trong. Kết quả xác định thể tích và độ dày chất xám vỏ não của các phần hồi ổ

mắt được trình bày ở Bảng 3.9.

Bảng 3.9. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi ổ mắt của hai

nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

TTPL (n = 39) Chứng (n = 41) Hồi ổ mắt p F(4, 75) (X ± SD) (X ± SD)

13,91 ± 2,13 14,05 ± 1,85 19,8 0,845 Phần ngoài

4,93 ± 0,31 5,01 ± 0,32 4,4 0,235 Chất trắng phần ngoài

9,8 ± 1,30 10,59 ± 1,4 27,0 0,001 Phần trong Thể tích (cm3)

4,63 ± 0,32 4,81 ± 0,30 5,4 0,006 Chất trắng phần trong

2,48 ± 0,16 2,60 ± 0,21 4,2 0,007 Phần ngoài bên trái

2,45 ± 0,19 2,40 ± 0,18 5,1 0,381 Phần ngoài bên phải

2,33 ± 0,16 2,44 ± 0,16 7,5 0,001 Phần trong bên trái

Độ dày chất xám vỏ não (mm) 2,31 ± 0,23 2,37 ± 0,18 2,2 0,095 Phần trong bên phải

Kết quả phân tích trên Bảng 3.9 cho thấy thể tích não phần trong và thể tích

chất trắng của phần trong hồi ổ mắt giảm ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p

lần lượt là 0,001 và 0,006). Thể tích não, thể tích chất trắng của phần ngoài hồi ổ

mắt không có sự khác biệt giữa hai nhóm (p lần lượt là 0,845 và 0,235).

Độ dày chất xám vỏ não của phần ngoài bên trái và phần trong bên trái

của hồi ổ mắt giảm ở nhóm bệnh TTPL so với ở nhóm chứng (p lần lượt là

0,007 và 0,001). Nhưng độ dày chất xám vỏ não của phần ngoài và phần trong

bên phải không khác biệt giữa hai nhóm (p lần lượt là 0,381 và 0,095).

Kết quả phân tích một số đặc điểm hình thái của hồi trước trung tâm

được trình bày trên Bảng 3.10.

Bảng 3.10. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não của hồi trước trung

tâm của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

TTPL (n = 39) Chứng (n = 41) Hồi trước trung tâm p F(4, 75) (X ± SD) (X ± SD)

Bên trái 12,20 ± 1,50 12,06 ± 1,69 16,6 0,471

Chất trắng bên trái 14,5 ± 1,83 15,65 ± 1,76 13,4 0,006

Bên phải 12,11 ± 1,56 12,16 ± 1,65 15,2 0,838 Thể tích (cm3)

Chất trắng bên phải 14,95 ± 2,04 15,75 ± 2,03 10,29 0,141

Chất xám vỏ não trái 2,26 ± 0,16 2,21 ± 0,18 7,74 0,094

Độ dày (mm) Chất xám vỏ não phải 2,26 ± 0,14 2,24 ± 0,17 4,86 0,496

Kết quả phân tích của hồi trước trung tâm trên bảng 3.10 cho thấy thể tích chất

trắng bên trái giảm ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p = 0,006), nhưng không

thấy sự khác biệt về thể tích não hai bên, thể tích chất trắng bên phải và độ dày chất

xám vỏ não hai bên giữa hai nhóm nghiên cứu (đều với p > 0,05).

Kết quả hình thái não của hồi cạnh trung tâm trình bày trong Bảng 3.11.

Bảng 3.11. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não của hồi cạnh trung

TTPL (n = 39)

Chứng (n = 41)

Hồi cạnh trung tâm

F(4, 75)

(X ± SD)

3,6

3,31 ± 0,53

3,19 ± 0,43

0,621

Bên trái

3,29

3,83 ± 0,69

4,16 ± 0,6

0,043

Chất trắng bên trái

4,2

3,57 ± 0,56

3,41 ± 0,55

0,228

Bên phải

Thể tích (cm3)

6,8

4,81 ± 0,81

5,17 ± 0,83

0,033

Chất trắng bên phải

3,19

2,17 ± 0,16

2,15 ± 0,17

0,694

Chất xám vỏ não trái

Độ dày (mm)

5,2

2,18 ± 0,16

2,13 ± 0,18

0,119

Chất xám vỏ não phải

tâm của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Kết quả trên Bảng 3.11 cho thấy giảm thể tích chất trắng bên trái và bên

phải ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p lần lượt là 0,043 và 0,033). Tuy

nhiên không có sự khác biệt về thể tích não hai bên và độ dày chất xám vỏ não

hai bên của hồi cạnh trung tâm giữa hai nhóm (đều với p > 0,05).

Kết quả về đặc điểm hình thái của cực trán được trình bày trên Bảng 3.12.

Bảng 3.12. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não cực trán của hai

TTPL (n = 39)

Chứng (n = 41)

Cực trán

F(4, 75)

(X ± SD)

1,9

0,76 ± 0,18

0,80 ± 0,15

0,265

Bên trái

6,7

0,24 ± 0,06

0,28 ± 0,07

0,002

Chất trắng bên trái

Thể tích (cm3)

3,0

1,05 ± 0,18

1,11 ± 0,18

0,111

Bên phải

1,7

0,35 ± 0,08

0,39 ± 0,08

0,036

Chất trắng bên phải

1,6

2,62 ± 0,38

2,77 ± 0,30

0,088

Chất xám vỏ não trái

Độ dày (mm)

2,2

2,62 ± 0,28

2,77 ± 0,33

0,022

Chất xám vỏ não phải

nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Từ đây thấy giảm thể tích chất trắng hai bên và độ dày chất xám vỏ não bên

phải cực trán ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p < 0,05); không khác biệt về

thể tích não hai bên và độ dày chất xám vỏ não bên trái giữa hai nhóm (p > 0,05).

Kết quả về thể tích toàn bộ thuỳ trán và vỏ não trán trước trên Bảng 3.13.

Thể tích vỏ não trán trước là thể tích thuỳ trán loại bỏ thể tích vùng hồi

trước trung tâm và hồi cạnh trung tâm. Kết quả về thể tích của thùy trán và vỏ

não trán trước trên Bảng 3.13 cho thấy có giảm thể tích vỏ não trán trước hai

bên ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p < 0,05), giảm thể tích của thùy trán

bên trái ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p = 0,037). Tuy nhiên, không có

sự khác biệt về thể tích thùy trán bên phải giữa hai nhóm (p = 0,051).

Bảng 3.13. Thể tích thùy trán và vỏ não trán trước của hai nhóm nghiên cứu sau

TTPL (n = 39)

Chứng (n = 41)

Thùy trán (cm3)

F(4, 75)

(X ± SD)

Thể tích thùy trán hai bên

161,59 ± 18,97 168,80 ± 20,73

30,7 0,041

Thể tích thùy trán bên trái

81,15 ± 9,87

85,04 ± 10,81

29,7 0,037

Thể tích thùy trán bên phải

80,44 ± 9,19

83,75 ± 10

30,5 0,051

Thể tích vỏ não trán trước hai bên 138,72 ± 16,93 146,61 ± 18,48

32,4 0,010

Thể tích vỏ não trán trước bên trái 69,79 ± 8,95

74,27 ± 9,64

31,9 0,006

Thể tích vỏ não trán trước bên phải 68,93 ± 8,06

72,34 ± 8,89

31,9 0,018

hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Kết quả về thể tích, chất trắng và độ dày chất xám của vỏ não thùy đảo

ở các đối tượng nghiên cứu được trình bày trên Bảng 3.14.

Bảng 3.14. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não thùy đảo của hai

TTPL (n = 39)

Chứng (n = 41)

Thùy đảo

F(4, 75)

(X ± SD)

Bên trái

6,84 ± 0,93

6,68 ± 0,67

10,78 0,181

Chất trắng bên trái

9,09 ± 0,20

9,06 ± 0,85

14,95 0,615

Thể tích (cm3)

Bên phải

7,17 ± 1,04

7,15 ± 1,09

17,93 0,701

Chất trắng bên phải

9,7 ± 1,42

9,93 ± 1,16

19,28 0,545

Chất xám bên trái

2,96 ± 0,17

2,98 ± 0,16

4,18 0,687

Độ dày (mm)

Chất xám bên phải

2,91 ± 0,16

2,94 ± 0,19

2,26 0,404

nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Kết quả trên Bảng 3.14 cho thấy không có sự khác biệt về thể tích não

cũng như độ dày chất xám vỏ não của thuỳ đảo ở từng bên cũng như ở cả hai

bên giữa hai nhóm nghiên cứu (đều với p > 0,05).

3.2.3. Thể tích và độ dày chất xám vỏ não thùy thái dương

Kết quả phân tích đặc điểm hình thái thùy thái dương (về thể tích não,

chất trắng và độ dày chất xám) và đặc điểm ở các hồi của thùy này trên hai

nhóm đối tượng nghiên cứu có hiệu chỉnh theo tuổi và giới được trình bày trên

các Bảng 3.15–3.23.

Bảng 3.15. Thể tích não, chất trắng, độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương trên,

TTPL (n = 39)

Chứng (n = 41)

Hồi thái dương trên

F(4, 75)

(X ± SD)

Bên trái

10,59 ± 1,45

11,56 ± 1,48

14,91

0,001

Chất trắng bên trái

8,30 ± 1,10

9,00 ± 1,19

19,42

0,002

Thể tích (cm3)

Bên phải

10,55 ± 1,46

11,06 ± 1,34

16,46

0,125

Chất trắng bên phải

7,37 ± 1,00

7,82 ± 0,92

22,4

0,025

Chất xám bên trái

2,44 ± 0,17

2,52 ± 0,15

3,1

0,050

Độ dày (mm)

Chất xám bên phải

2,50 ± 0,18

2,56 ± 0,18

5,3

0,204

giữa, dưới của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Kết quả phân tích của hồi thái dương trên ở Bảng 3.15 cho thấy có sự giảm

thể tích của hồi thái dương trên bên trái, thể tích chất trắng bên trái, thể tích chất

trắng bên phải ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p lần lượt là 0,001; 0,002 và

0,025). Tuy nhiên, không có sự khác biệt về thể tích hồi thái dương trên bên phải

và độ dày chất xám vỏ não hai bên giữa hai nhóm nghiên cứu (p > 0,05).

Kết quả phân tích của hồi thái dương giữa được trình bày trên Bảng 3.16.

Từ Bảng 3.16 cho thấy có sự giảm thể tích hồi thái dương giữa bên trái ở

nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p = 0,03). Không có sự khác biệt về thể tích

hồi thái dương bên phải, thể tích chất trắng hai bên giữa hai nhóm nghiên cứu

(đều với p > 0,05). Có giảm độ dày chất xám vỏ não bên trái ở nhóm TTPL so

với ở nhóm chứng (p = 0,003), song không có sự khác biệt về độ dày chất xám

vỏ não ở bên phải của hồi thái dương giữa của hai nhóm nghiên cứu (p = 0,078).

Bảng 3.16. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương giữa

TTPL (n = 39)

Chứng (n = 41)

Hồi thái dương giữa

F(4, 75)

(X ± SD)

Bên trái

9,98 ± 1,66

10,76 ± 1,88

13,6

0,030

Chất trắng bên trái

6,30 ± 0,99

6,36 ± 0,92

9,8

0,918

Thể tích (cm3)

Bên phải

11,10 ± 1,91

11,61 ± 1,82

10,8

0,305

Chất trắng bên phải

6,75 ± 0,98

7,05 ± 0,98

17,4

0,239

Chất xám bên trái

2,58 ± 0,19

2,70 ± 0,17

7,2

0,003

Độ dày (mm)

Chất xám bên phải

2,58 ± 0,20

2,66 ± 0,20

4,5

0,078

của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Kết quả về thể tích não và độ dày chất xám vỏ não của hồi thái dương

dưới được trình bày ở Bảng 3.17.

Bảng 3.17. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương dưới

TTPL (n = 39)

Chứng (n = 41)

Hồi thái dương dưới

F(4, 75)

(X ± SD)

10,71 ± 1,59

10,83 ± 1,5

5,1

0,780

Bên trái

7,10 ± 1,15

7,67 ± 1,00

12,1

0,016

Chất trắng bên trái

Thể tích (cm3)

10,23 ± 1,8

10,52 ± 2,13

6,7

0,523

Bên phải

6,57 ± 1,03

6,95 ± 0,77

20,47

0,070

Chất trắng bên phải

3,45 ± 0,37

3,35 ± 0,39

1,88

0,481

Chất xám bên trái

Độ dày (mm)

Chất xám bên phải

3,58 ± 0,39

3,51 ± 0,36

3,96

0,106

của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Kết quả ở bảng này cho thấy sự giảm thể tích chất trắng hồi thái dương dưới bên

trái ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p = 0,016) nhưng không có sự khác biệt

về thể tích não hai bên, thể tích chất trắng của hồi thái dương dưới bên phải và độ

dày chất xám vỏ não hai bên giữa hai nhóm nhóm nghiên cứu (p > 0,05).

Kết quả phân tích những đặc điểm hình thái của hồi thái dương ngang ở hai nhóm

đối tượng nghiên cứu có hiệu chỉnh theo tuổi và giới được trình bày trên Bảng 3.18

cho thấy thể tích chất trắng của hồi thái dương ngang bên trái giảm ở nhóm TTPL

so với ở nhóm chứng (p = 0,009). Thể tích của hồi thái dương ngang hai bên và thể

tích chất trắng bên phải không có sự khác biệt giữa hai nhóm (đều với p > 0,05).

Bảng 3.18. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương

TTPL (n = 39)

Chứng (n = 41)

Hồi thái dương ngang

F(4, 75)

(X ± SD)

Bên trái

1,01 ± 0,20

1,04 ± 0,20

7,6

0,594

Chất trắng bên trái

0,95 ± 0,17

1,05 ± 0,17

7,9

0,009

Thể tích (cm3)

Bên phải

0,77 ± 0,15

0,84 ± 0,16

10,1

0,053

Chất trắng bên phải

0,64 ± 0,10

0,67 ± 0,13

3,1

0,358

Chất xám vỏ não trái

2,44 ± 0,17

2,52 ± 0,15

1,2

0,053

Độ dày (mm)

Chất xám vỏ não phải

2,50 ± 0,18

2,56 ± 0,18

0,6

0,531

ngang của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Trên Bảng 3.18 cho thấy về độ dày chất xám vỏ não của hồi thái dương

ngang hai bên không có sự khác biệt giữa hai nhóm nghiên cứu (p > 0,05).

Kết quả về hình thái của hồi cạnh hải mã được trình bày trên Bảng 3.19.

Kết quả trên Bảng 3.19 cho thấy thể tích khối chất trắng hai bên và độ dày

chất xám vỏ não bên trái của hồi cạnh hải mã giảm ở nhóm TTPL so với ở nhóm

chứng (p là 0,006; 0,001 và 0,06). Không khác biệt về thể tích hồi cạnh hải mã

hai bên và độ dày chất xám vỏ não bên phải giữa hai nhóm nghiên cứu (p > 0,05).

Bảng 3.19. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi cạnh hải mã của

TTPL (n = 39)

Chứng (n = 41)

Hồi cạnh hải mã

F(4, 75)

(X ± SD)

Bên trái

1,82 ± 0,33

1,97 ± 0,35

4,7

0,041

Chất trắng bên trái

1,67 ± 0,30

1,88 ± 0,38

6,9

0,006

Thể tích (cm3)

Bên phải

1,73 ± 0,30

1,88 ± 0,32

3,5

0,071

Chất trắng bên phải

1,75 ± 0,26

1,94 ± 0,30

9,5

0,001

Chất xám vỏ não trái

2,18 ± 0,28

2,38 ± 0,29

4,7

0,005

Độ dày (mm)

Chất xám vỏ não phải

2,21 ± 0,26

2,33 ± 0,27

4,7

0,117

hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Kết quả về hình thái vùng vỏ não nội khứu được trình bày trên Bảng 3.20.

Bảng 3.20. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não nội khứu của hai

TTPL (n = 39)

Chứng (n = 41)

Vỏ não nội khứu

F(4, 75)

(X ± SD)

Bên trái

1,84 ± 0,46

1,88 ± 0,36

8,4

0,796

Chất trắng bên trái

0,97 ± 0,32

1,08 ± 0,26

5,1

0,169

Thể tích (cm3)

Bên phải

1,52 ± 0,38

1,73 ± 0,32

5,6

0,022

Chất trắng bên phải

0,71 ± 0,19

0,79 ± 0,16

2,5

0,121

Chất xám vỏ não trái

2,93 ± 0,36

2,97 ± 0,32

1,0

0,561

Độ dày (mm)

Chất xám vỏ não phải

3,10 ± 0,40

3,19 ± 0,40

1,4

0,331

nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Kết quả trên Bảng 3.20 cho thấy thể tích của vỏ não nội khứu bên phải

giảm ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p = 0,022) và không có khác biệt về

thể tích não của vỏ não nội khứu bên trái, thể tích chất trắng của vỏ não nội khứu

hai bên và độ dày chất xám vỏ não hai bên giữa hai nhóm nghiên cứu (p > 0,05).

Kết quả về thể tích hải mã và hạnh nhân được trình bày trên Bảng 3.21.

Bảng 3.21. Thể tích chất xám ở hải mã và hạnh nhân của hai nhóm nghiên cứu sau

F(4, 75)

Thùy thái dương (mặt trong)

TTPL (n = 39) (X ± SD)

Chứng (n = 41) (X ± SD)

Hải mã

0,002

13,3

Bên trái

4,13 ± 0,53

4,47 ± 0,48

0,008

10,1

Bên phải

4,16 ± 0,45

4,41 ± 0,40

Thể tích (mm3)

0,002

13,3

Hai bên

8,29 ± 0,93

8,88 ± 0,85

Hạnh nhân

Bên trái

1,40 ± 0,21

1,46 ± 0,18

7,2

0,093

0,015

15,1

Bên phải

1,45 ± 0,20

1,56 ± 0,23

Thể tích (mm3)

0,028

12,1

Hai bên

2,85 ± 0,40

3,02 ± 0,39

hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Ở hồi hải mã có sự giảm thể tích ở từng bên và cả hai bên ở nhóm TTPL

so với ở nhóm chứng (p lần lượt là 0,002, 0008 và 0,002). Ở hạnh nhân, thể

tích hạnh nhân bên phải giảm ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p = 0,015),

nhưng không thấy sự khác biệt về thể tích hạnh nhân bên trái giữa hai nhóm (p

= 0,093). Tuy nhiên, thể tích hạnh nhân toàn phần vẫn giảm ở nhóm TTPL so

với ở nhóm chứng (p = 0,028).

Kết quả phân tích thể tích và độ dày chất xám vỏ não của cực thái dương

của thuỳ thái dương được trình bày trên Bảng 3.22.

Kết quả trên Bảng 3.22 cho thấy không có sự khác biệt về thể tích não,

thể tích chất trắng và độ dày chất xám vỏ não của cực thái dương giữa hai nhóm

nghiên cứu (đều với p > 0,05).

Bảng 3.22. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não cực thái dương hai

TTPL (n = 39)

Chứng (n = 41)

Cực thái dương

F(4, 75)

(X ± SD)

Bên trái

2,53 ± 0,37

2,5 ± 0,38

4,6

0,489

Chất trắng bên trái

0,84 ± 0,16

0,86 ± 0,11

5,2

0,909

Thể tích (cm3)

Bên phải

2,36 ± 0,5

2,28 ± 0,43

5,3

0,272

Chất trắng bên phải

0,77 ± 0,19

0,799 ± 0,17

7,2

0,386

Chất xám vỏ não trái

3,45 ± 0,37

3,35 ± 0,39

1,7

0,274

Độ dày (mm)

Chất xám vỏ não phải

3,58 ± 0,39

3,51 ± 0,36

0,6

0,360

nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Kết quả phân tích thể tích và độ dày chất xám vỏ não của hồi thoi của

thuỳ thái dương được trình bày trên Bảng 3.22.

Bảng 3.23. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não của hồi thoi của hai

Hồi thoi

F(4, 75)

TTPL (n = 39) (X ± SD)

Chứng (n = 41) (X ± SD)

Bên trái

8,76 ± 1,54

9,96 ± 1,53

12,9

0,001

Chất trắng bên trái

7,23 ± 0,93

7,93 ± 1,07

17,2

0,000

Thể tích (cm3)

Bên phải

8,27 ± 1,33

9,09 ± 1,58

9,3

0,016

Chất trắng bên phải

7,03 ± 0,96

7,66 ± 0,88

14,7

0,000

Chất xám vỏ não trái

2,33 ± 0,15

2,45 ± 0,15

6,9

0,001

Độ dày (mm)

Chất xám vỏ não phải

2,32 ± 0,16

2,43 ± 0,18

6,2

0,016

nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Kết quả phân tích đặc điểm hình thái của hồi thoi (thể tích chất trắng,

chất xám) ở hai nhóm đối tượng nghiên cứu được trình bày trên Bảng 3.23. Kết

quả cho thấy có giảm thể tích não, thể tích chất trắng và độ dày chất xám vỏ

não hai bên hồi thoi ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (đều với p < 0,01).

3.2.4. Thể tích và độ dày chất xám vỏ não ở các phần của hồi đai

Hồi đai được cho là cấu trúc não có vai trò quan trọng trong hoạt động nhận

thức, trí nhớ và cảm xúc, cấu trúc gồm phần mỏ, phần đuôi trước, phần eo và phần

sau. Kết quả phân tích các phần của hồi đai được trình bày trên Bảng 3.24.

Bảng 3.24. Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não các phần ở hồi đai

Hồi đai

F(4, 75)

Phần đuôi trước

TTPL (n = 39) (X ± SD) 3,67 ± 0,72

Chứng (n = 41) (X ± SD) 3,99 ± 0,84

8,9

0,048

Chất trắng đuôi trước

8,88 ± 1,1

9,32 ± 1,74

15,0

0,167

Phần mỏ trước

4,48 ± 0,81

4,65 ± 0,87

12,7

0,347

Chất trắng mỏ trước

4,84 ± 0,68

4,73 ± 0,55

10,7

0,279

Thể tích (cm3)

Phần eo

4,84 ± 0,76

5 ± 0,7

10,4

0,545

Chất trắng phần eo

7,38 ± 1,16

7,32 ± 0,84

17,6

0,258

Phần sau

5,81 ± 0,98

6,09 ± 0,91

13,3

0,233

Chất trắng phần sau

8,9 ± 0,96

9,17 ± 0,98

18,2

0,243

Phần đuôi trước trái

2,54 ± 0,25

2,60 ± 0,26

1,1

0,272

Phần đuôi trước phải

2,46 ± 0,26

2,48 ± 0,25

0,4

0,578

Phần mỏ trước trái

2,75 ± 0,23

2,78 ± 0,26

1,5

0,009

Phần mỏ trước phải

2,80 ± 0,24

2,70 ± 0,27

1,1

0,180

Phần eo trái

2,30 ± 0,14

2,42 ± 0,23

3,0

0,009

Độ dày chất xám vỏ não ở các phần (mm)

Phần eo phải

2,20 ± 0,15

2,33 ± 0,23

4,0

0,005

Phần sau trái

2,32 ± 0,16

2,35 ± 0,15

3,6

0,499

Phần sau phải

2,28 ± 0,20

2,37 ± 0,18

3,7

0,119

của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Kết quả trên Bảng 3.24 cho thấy có sự giảm thể tích phần đuôi trước hồi

đai và giảm độ dày chất xám vỏ não ở phần mỏ trước trái, phần eo hai bên ở

nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p > 0,05). Tuy nhiên, không có sự khác biệt

về thể tích và độ dày chất xám vỏ não của các phần còn lại của thể trai giữa hai

nhóm nghiên cứu (p > 0,05).

3.2.5. Thể tích các nhân xám

Tuy phân tích tổng thể tích chất xám dưới vỏ không thấy sự khác biệt giữa

hai nhóm nghiên cứu (Bảng 3.5), nhưng điều đó không cho thấy hết những đặc

điểm từng cấu trúc chất xám dưới vỏ, do chúng gồm nhiều nhân có vai trò khác

nhau. Vì vậy, nghiên cứu này phân tích xác định những nhân có chức năng trong

nhận thức, trí nhớ và cảm xúc. Kết quả phân tích được trình bày trên Bảng 3.25.

Bảng 3.25. Thể tích các nhân xám của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo

Thể tích các nhân (mm3)

F(4, 75)

TTPL (n = 39) (X ± SD)

Chứng (n = 41) (X ± SD)

Đồi thị bên trái

8,61 ± 1,06

9,10 ± 1,00

19,9

0,015

Đồi thị bên phải

7,38 ± 0,76

7,60 ± 0,88

14,6

0,187

Đồi thị hai bên

15,99 ± 1,74

16,71 ± 1,80

19,9

0,038

Nhân đuôi trái

3,77 ± 0,50

3,55 ± 0,48

8,6

0,013

Nhân đuôi phải

3,72 ± 0,50

3,45 ± 0,51

8,3

0,004

Nhân đuôi hai bên

7,49 ± 0,98

7,00 ± 0,96

9,1

0,006

Nhân bèo sẫm trái

5,36 ± 0,61

5,31 ± 0,78

4,1

0,543

Nhân bèo sẫm phải

5,13 ± 0,62

4,87 ± 0,59

11,5

0,011

Nhân bèo sẫm

10,49 ± 1,18

10,18 ± 1,33

7,1

0,125

Nhân vân bụng trái

0,50 ± 0,09

0,56 ± 0,10

5,6

0,004

Nhân vân bụng phải

0,45 ± 0,08

0,49 ± 0,10

9,8

0,013

Nhân vân bụng hai bên

0,96 ± 0,16

1,05 ± 0,18

9,7

0,002

Nhân cầu nhạt trái

1,50 ± 0,24

1,36 ± 0,26

4,9

0,009

Nhân cầu nhạt phải

1,56 ± 0,23

1,55 ± 0,22

6,5

0,537

Nhân cầu nhạt

3,06 ± 0,44

2,91 ± 0,46

6,1

0,060

tuổi, giới và thể tích nội sọ

Kết quả phân tích các nhân xám cho thấy thể tích nhân đuôi hai bên tăng,

thể tích đồi thị bên trái, nhân vân bụng hai bên, nhân bèo sẫm phải, nhân cầu nhạt

bên trái giảm ở nhóm bệnh TTPL so với ở nhóm chứng (p > 0,05). Tuy nhiên,

không có sự khác biệt về thể tích đồi thị bên phải, thể tích nhân bèo sẫm bên trái

và nhân cầu nhạt giữa hai nhóm nghiên cứu (p > 0,05).

3.2.6. Thể tích các phần của thể chai

Bảng 3.26. Thể tích các phần của thể chai của hai nhóm nghiên cứu sau

TTPL (n = 39)

Chứng (n = 41)

F(4, 75)

Thể tích các phần thuộc thể chai (mm3)

(X ± SD)

Phần V

923,15 ± 166,12 944,15 ± 134,17

2,1

0,931

Phần IV

438,31 ± 144,22 465,51 ± 106,71

2,1

0,295

Phần III

477,34 ± 134,55 605,90 ± 175,04

6,4

0,000

Phần II

493,85 ± 132,20 583,11 ± 143,65

6,0

0,006

Phần I

867,24 ± 146,41 874,52 ± 147,16

3,7

0,700

Thể chai

3154,28 ± 84,65 3386,72 ± 93,99

5,8

0,037

hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ

Thể chai là khối chất trắng lớn nhất của hệ thần kinh trung ương, kết nối

hai bán cầu đại não. Mỗi phần thể chai chứa các sợi nối vùng đặc hiệu khác

nhau, nên được phân chia thành năm phần [50]. Kết quả phân tích từng phần

được trình bày trên Bảng 3.26.

Kết quả trên Bảng 3.26 cho thấy có sự giảm thể tích thể chai toàn bộ, giảm

thể tích thể trai của phần II và phần III ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p <

0,05) và các vùng còn lại của thể chai không có sự khác biệt (p > 0,05).

3.3. Đặc điểm đa hình một số gen của đối tượng nghiên cứu

Kết quả xác định đặc điểm đa hình rs821616 của gen DISC1 và rs4680

của gen COMT được xác định bằng phương pháp giải trình tự trực tiếp. Các đa

hình được xác định kiểu gen và phân tích mối liên quan với tình trạng bệnh TTPL.

3.3.1. Đặc điểm đa hình rs821616 gen DISC1

Kết quả khuếch đại đoạn gen DISC1 chứa đa hình rs821616 được minh

họa trên Hình 3.1.

B A

Hình 3.1. Hình ảnh điện di đoạn gen DISC1 khuếch đại chứa đa hình

rs821616 trên gel agarose ở nhóm TTPL (A) và nhóm chứng (B).

Kết quả điện di trên Hình 3.1. cho thấy các băng sản phẩm rõ nét, không

có đốm vết, kích thước phù hợp với tính toán lý thuyết là 488 bp, cho thấy phản

ứng khuếch đại chuỗi đã nhân thành công sản phẩm. Cường độ các băng sản

phẩm cho thấy lượng DNA sản phẩm đủ để tiến hành giải trình tự trực tiếp.

(Xem thêm các Hình PL2.1–2.5 ở phụ lục 1).

Kết quả giải trình tự xác định kiểu gen của đa hình rs821616 được minh

họa trên Hình 3.2. Có ba kiểu gen của đa hình rs821616 được xác định, thể hiện

trên hình. Ở mẫu SC84, ở vị trí đa hình rs821661 xuất hiện hai đỉnh màu lục và

màu đỏ tương ứng với alen A và alen T. Như vậy, mẫu SC84 có kiểu gen dị

hợp tử AT. Ở mẫu SC43, chỉ có một đỉnh màu đỏ (T) cho thấy SC43 có kiểu

gen đồng hợp tử TT. Ở mẫu SC35, chỉ xuất hiện một đỉnh màu lục (A) nên mẫu

SC35 có kiểu gen đồng hợp tử AA.

Hình 3.2. Các đỉnh đồng hợp tử TT màu đỏ, AA màu lục và dị hợp tử AT của các mẫu ứng với ba kiểu gen (vị trí các mũi tên đỏ) của đa hình rs821616 ở đối tượng nghiên cứu.

Khi thực hiện giải trình tự và phân tích kiểu gen của đa hình rs821616

trên các mẫu, có 24 mẫu tín hiệu giải trình tự bị nhiễu, không xác định kiểu gen

gồm 12 mẫu thuộc nhóm TTPL và 12 mẫu thuộc nhóm chứng. Số mẫu xác định

kiểu gen của rs821616 ở nhóm TTPL là 100 và ở nhóm chứng là 101 mẫu.

Trước khi tiến hành phân tích mối liên quan của đa hình với tình trạng bệnh, sự

phân bố đa hình rs821616 được kiểm định về việc tuân luật cân bằng Hardy-

Weinberg, để đánh giá sự di truyền của đa hình trong mẫu nghiên cứu có ngẫu

nhiên hay không. Kết quả kiểm định cân bằng Hardy-Weinberg của đa hình

rs821616 ở nhóm bệnh và nhóm chứng đều cho thấy sự phân bố của đa hình

rs821616 tuân theo cân bằng này (p > 0,05) và sự di truyền của đa hình trong

các nhóm nghiên cứu là ngẫu nhiên.

Kết quả phân tích tần suất các alen và liên quan của sự phân bố alen với

kiểu gen của đa hình rs821616 gen DISC1 được trình bày trên Bảng 3.27 và 3.28.

Tần suất alen (n)

Nhóm nghiên cứu

Số alen

TTPL (n = 100)

200

0,94 (188)

0,06 (12)

Chứng (n = 101)

202

0,90 (182)

0,10 (20)

χ2 = 2,09; p = 0,15

Bảng 3.27. Tần suất các alen của đa hình rs821616 ở hai nhóm nghiên cứu

Kết quả trên Bảng 3.27 cho thấy tần suất alen A ở nhóm TTPL là 0,94;

ở nhóm chứng là 0,9; tần suất alen T ở nhóm TTPL và nhóm chứng lần lượt là

0,06 và 0,10; không có sự khác biệt về sự phân bố các alen của đa hình rs821616

giữa nhóm TTPL và nhóm chứng với p > 0,05.

Kết quả về sự phân bố kiểu gen của đa hình rs821616 trên gen DISC1

được trình bày trên Bảng 3.28.

Kết quả trên Bảng 3.28 cho thấy có 3 kiểu gen ở cả hai nhóm nghiên cứu

là đồng hợp tử AA, đồng hợp tử TT và dị hợp tử AT. Sự phân bố của ba kiểu

gen ở nhóm TTPL lần lượt là 89,00; 10,00% và 1%; ở nhóm chứng lần lượt là

80,2%; 0% và 19,8%; không có sự khác biệt về sự phân bố kiểu gen của đa

hình rs821616 giữa hai nhóm nghiên cứu (p = 0,074).

Số lượng kiểu gen (%)

Nhóm nghiên cứu

n (%)

1 (1,00)

TTPL

100 (100)

89 (89,00)

10 (10,00)

0 (0,00)

Chứng

101 (100)

81 (80,20)

20 (19,80)

Tổng

201

170

p = 0,074

Bảng 3.28. Phân bố kiểu gen của đa hình rs821616 ở hai nhóm nghiên cứu

Phân bố kiểu gen của đa hình rs821616 gen DISC1 theo giới ở hai nhóm

nghiên cứu được trình bày trên các Bảng 3.29 và 3.30.

Số lượng kiểu gen (%)

Nhóm nghiên cứu

n (%)

0 (0)

TTPL

61 (100)

56 (91,80)

5 (8,20)

0 (0)

Chứng

63 (100)

52 (82,54)

11 (17,46)

Tổng

124

108

χ2 = 2,37; p = 0,124

Bảng 3.29. Phân bố kiểu gen của đa hình rs821616 ở nam hai nhóm nghiên cứu

Kết quả trên Bảng 3.29 cho thấy không có sự khác biệt về sự phân bố

kiểu gen của đa hình rs821616 ở nam giữa hai nhóm nghiên cứu (p = 0,124).

Số lượng kiểu gen (%)

Nhóm nghiên cứu

n (%)

TTPL

39 (100)

33 (84,62)

5 (12,82)

1 (2,56)

Chứng

38 (100)

29 (76,32)

9 (23,68)

0 (0,00)

Tổng

χ2 = 2,39; p = 0,30

Bảng 3.30. Phân bố kiểu gen của đa hình rs821616 ở nữ hai nhóm nghiên cứu

Kết quả trên Bảng 3.30 cho thấy không có sự khác biệt về sự phân bố

kiểu gen của đa hình rs821616 ở nữ giữa hai nhóm nghiên cứu (p = 0,30).

3.3.2. Đặc điểm đa hình rs4680 gen COMT

A B

Hình 3.3. Hình ảnh điện di đoạn gen COMT khuếch đại chứa đa hình

rs4680 trên gel agarose ở nhóm TTPL (A) và nhóm chứng (B).

Kết quả khếch đại đoạn gen COMT chứa đa hình rs4680 được minh họa

trên Hình 3.3. Hình ảnh điện di đoạn gen trên Hình 3.3 cho thấy các băng sản

phẩm rõ nét, không có đốm vết, kích thước là 178 bp phù hợp với tính toán lý

thuyết cho đoạn gen. Điều này cho thấy sản phẩm khuếch đại đặc hiệu đạt và

lượng DNA sản phẩm đủ để tiến hành giải trình tự trực tiếp. (Xem thêm các

Hình PL2.6–2.10 ở phụ lục 1).

Kết quả giải trình tự và xác định kiểu gen của đa hình rs4680 được thể

hiện trên Hình 3.4. Giải trình tự xác định được ba kiểu gen của đa hình rs4680,

là AA, AG và GG. Ở mẫu thứ nhất, ở vị trí đa hình có một đỉnh tín hiệu màu

lam, tương ứng với đồng hợp tử AA. Ở mẫu thứ hai có hai đỉnh, một màu lam

(A) và một màu đen (G), tương ứng với dị hợp tử AG. Ở mẫu thứ ba có một

đỉnh màu đen, là đồng hợp tử GG.

Hình 3.4. Các đỉnh đồng hợp tử AA màu lam, GG màu đen và dị hợp tử AG của các mẫu (vị trí các mũi tên) ứng với ba kiểu gen của đa hình rs4680 ở đối tượng nghiên cứu.

Quá trình khuếch đại và giải trình tự đoạn gen COMT có chứa đa hình

rs4680, có 22 mẫu tín hiệu giải trình tự bị nhiễu, không xác định kiểu gen. Trong

đó, nhóm TTPL có 10 mẫu và nhóm chứng có 12 mẫu. Số mẫu xác định kiểu

gen đa hình rs4680 của nhóm TTPL và nhóm chứng lần lượt là 102 và 101 mẫu.

Tương tự như đa hình rs821616 của gen DISC1, trước khi tiến hành phân

tích mối liên quan của đa hình với tình trạng bệnh, đa hình rs4680 được kiểm

định về việc tuân luật cân bằng Hardy-Weinberg. Kết quả kiểm định của đa

hình rs4680 ở nhóm bệnh và nhóm chứng lần lượt là χ2 = 0,07 và χ2 = 0,22, cho

thấy tuân theo cân bằng Hardy-Weinberg (p > 0,05) và sự phân bố của đa hình

rs4680 là ngẫu nhiên trong các nhóm nghiên cứu.

Kết quả phân tích tần suất các alen và mối liên quan của sự phân bố alen

với kiểu gen của đa hình rs4680 gen COMT được trình bày trên Bảng 3.31 và 3.32.

Tần suất alen (n)

Nhóm nghiên cứu

Số alen

G (Val)

A (Met)

Chứng (n = 101)

202

72,78 (147)

27,22 (55)

TTPL (n = 102)

204

75,49 (154)

24,51 (50)

χ2 = 0,39; p = 0,53

Bảng 3.31. Tần suất các alen của đa hình rs4680 ở hai nhóm nghiên cứu

Kết quả trên bảng 3.31 cho thấy tần suất alen A, G ở nhóm TTPL lần

lượt là 24,51% và 75,49%; ở nhóm chứng lần lượt là 27,22% và 72,78%; không

có sự khác biệt giữa hai nhóm (p = 0,39). Như vậy, không có sự khác biệt về

sự phân bố các alen của đa hình rs4680 giữa hai nhóm.

Kết quả phân tích về sự phân bố kiểu gen của đa hình rs4680 thuộc gen

COMT được trình bày trên Bảng 3.32.

Số lượng kiểu gen (%)

n (%)

Nhóm nghiên cứu

AA (Met/Met) GG (Val/Val)

AG (Met/Val)

TTPL

102 (100)

7 (6,86)

59 (57,84)

36 (35,30)

Chứng

101 (100)

8 (7,92)

54 (53,47)

39 (38,61)

Tổng

203

113

χ2 = 0,403; p = 0,818

Bảng 3.32. Phân bố kiểu gen của đa hình rs4680 ở hai nhóm nghiên cứu

Kết quả trên Bảng 3.32 cho thấy sự xuất hiện của cả ba kiểu gen của đa

hình rs4680 trong hai nhóm nghiên cứu. Sự phân bố của kiểu gen AA, GG và

AG ở nhóm TTPL lần lượt là 6,86%, 57,84% và 35,30%; ở nhóm chứng lần

lượt là 7,92%, 53,47% và 38,61%. Như vậy, không có sự khác biệt về sự phân

bố kiểu gen của đa hình rs4680 giữa nhóm TTPL và nhóm chứng.

Phân bố theo giới của kiểu gen của đa hình rs4680 gen COMT ở hai nhóm

nghiên cứu được trình bày trên các Bảng 3.33 và 3.34.

Số lượng kiểu gen (%)

n (%)

Nhóm nghiên cứu

TTPL

61 (100)

5 (8,20)

31 (50,82)

25 (40,98)

Chứng

63 (100)

6 (9,52)

34 (53,97)

23 (36,51)

Tổng

124

χ2 = 0,28; p = 0,87

Bảng 3.33. Phân bố kiểu gen của đa hình rs4680 ở nam hai nhóm nghiên cứu

Kết quả trên Bảng 3.33 cho thấy không có sự khác biệt về sự phân bố

kiểu gen ở nam giữa hai nhóm nghiên cứu (p = 0,87).

Số lượng kiểu gen (%)

n (%)

Nhóm nghiên cứu

TTPL

39 (100)

2 (5,13)

26 (66,67)

11 (28,21)

Chứng

38 (100)

2 (5,26)

20 (52,63)

16 (42,11)

Tổng

χ2 = 1,69; p = 0,43

Bảng 3.34. Phân bố kiểu gen của đa hình rs4680 ở nữ hai nhóm nghiên cứu

Kết quả trên Bảng 3.34 cho thấy không có sự khác biệt về sự phân bố

kiểu gen ở nữ giữa hai nhóm nghiên cứu (p = 0,43).

Chương 4

BÀN LUẬN

4.1. Về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu

Tỷ lệ mắc bệnh TTPL ở nam có xu hướng thường gặp hơn ở nữ giới. Khởi

phát thường trong độ tuổi 20 đến 39 [1], [2]. Tuy nhiên, khởi phát và tiến triển ở

hai giới khác nhau. Hai phần ba số bệnh nhân nam và 30% bệnh nhân nữ phải

điều trị trong bệnh viện lần đầu tiên trước 25 tuổi. Khởi phát ở nam thường sớm

hơn ở nữ - từ 20 đến 28 tuổi - trong khi ở nữ từ 26 đến 32 tuổi. Ở nữ giới, thời

điểm khởi phát bệnh cao ở tuổi trung niên sau 40 tuổi chiếm 3% đến 10% số

bệnh nhân nữ. 90% số bệnh nhân TTPL được điều trị ở độ tuổi từ 15 đến 45 tuổi.

Bệnh nhân khởi phát trước 10 tuổi và sau 60 tuổi rất hiếm gặp [1].

4.1.1. Về tuổi và giới của nhóm nghiên cứu hình thái não

Ở nhóm đối tượng nghiên cứu đặc điểm hình thái não, không có sự khác

biệt về tuổi và cơ cấu giới tính giữa nhóm bệnh và nhóm chứng (Bảng 3.1).

Điều này ủng hộ cho giả thuyết về những thay đổi về hình thái não bộ tìm ra

trong nghiên cứu này là do những biến đổi thứ phát hoặc nguyên phát của bệnh

lý này hơn là do yếu tố tuổi và giới. Tỷ lệ nam trong nhóm TTPL nhiều hơn nữ,

dù số lượng của mẫu chưa lớn, cũng phần nào cho thấy cùng xu hướng dịch tễ

của bệnh về góc độ giới tính.

Tuổi trung bình của nhóm TTPL trong nghiên cứu là 32,74 ± 10,13,

thuộc khoảng tuổi trung bình giữa độ tuổi thanh niên và trung niên ở cả nam và

nữ. Tuổi của nhóm nghiên cứu cũng nằm trong khoảng tuổi khởi phát thông

thường ở cả hai giới [1], [2], [3].

4.1.2. Về tuổi và giới của nhóm nghiên cứu gen

Ở nhóm đối tượng nghiên cứu gen, tuổi ở nhóm TTPL là 34,58 ± 11,64

và 32,91 ± 6,44 ở nhóm chứng, không có sự khác biệt về tuổi giữa hai nhóm

(Bảng 3.2). Tỷ lệ giới tính nam là 61% và nữ là 39% ở nhóm TTPL, tỷ lệ nam

là 62,38% và nữ là 37,62% ở nhóm chứng, không có sự khác biệt giữa hai nhóm.

Cũng như ở nhóm nghiên cứu hình thái não, tỷ lệ nam TTPL cũng trong xu thế

cao hơn nữ.

Tuy có các nghiên cứu đề cập sự ảnh hưởng hạn chế của giới tính đối với

bệnh TTPL [1], nhưng cũng có những đánh giá cho thấy sự ảnh hưởng của các

gen đối với bệnh TTPL khác nhau giữa nam và nữ [11]. Vì vậy, sự tương đồng

về cơ cấu giới tính giữa hai nhóm nghiên cứu đã góp phần loại bỏ ảnh hưởng

nếu có do khác biệt về tỷ lệ giới tính trong phân tích ảnh hưởng của các gen

trong bệnh TTPL.

4.2. Về hình thái não trong tâm thần phân liệt

TTPL là bệnh lý tâm thần nặng, được đặc trưng bởi sự suy giảm về nhận

thức và cảm xúc [2], [3], [98]. Thay đổi về cấu trúc não bộ có thể thấy ở hầu

hết bệnh nhân TTPL ở giai đoạn mạn tính [18], [21], [99]. Sự thay đổi về thể

tích não đã và đang được quan tâm trong nghiên cứu bệnh sinh của TTPL. Các

nghiên cứu đã và đang phân tích cả những biến đổi về cấu trúc toàn bộ não, xác

định sự thay đổi ở những vùng não đặc hiệu liên quan tới những rối loạn, triệu

chứng đặc trưng trong TTPL, nhằm tìm hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh, triệu

chứng lâm sàng và các thuốc điều trị bệnh lý này, cũng như những khía cạnh

dịch tễ khác của bệnh [2], [25], [99], [100], [101].

Nhiều nghiên cứu cho thấy, thể tích não chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu

tố, đặc biệt rõ là tuổi, giới tính và thể tích nội sọ [27], [87], [98], [99]. Các yếu

tố này là những yếu tố tác động đến thể tích não, độ dày chất xám vỏ não, làm

ảnh hưởng tới sự khách quan trong quá trình nghiên cứu sự chính xác của việc

xác định tác động của bệnh lý đối với đặc điểm hình thái não. Các nghiên cứu

khắc phục điều này bằng nhiều phương pháp, trong đó phân tích ANCOVA

(hiệp phương sai) được sử dụng nhiều [87]. Trong phương pháp này, yếu tố cần

nghiên cứu là biến phụ thuộc; biến độc lập là yếu tố tác động lên biến phụ thuộc

cần nghiên cứu; hiệp biến là các yếu tố tác động lên biến phụ thuộc cùng với

biến độc lập. Phương pháp này giúp hiệu chỉnh các hiệp biến và loại bỏ sự tác

động khác nhau của hiệp biến giữa hai nhóm nghiên cứu. Trong nghiên cứu

này, biến phụ thuộc là các chỉ số hình thái não; biến độc lập là tình trạng

bệnh/không bệnh; hiệp biến là tuổi, giới tính và thể tích nội sọ. Sử dụng phân

tích ANCOVA để kiểm soát sự ảnh hưởng khác biệt của các yếu tố tuổi, giới

tính và thể tích nội sọ cho thấy rõ sự ảnh hưởng chỉ của tình trạng bệnh đối với

các chỉ số hình thái não bộ [87].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, việc loại bỏ sự ảnh hưởng của các yếu

tố nhiễu được áp dụng cả ở giai đoạn thiết kế và thu thập mẫu, phản ánh qua

việc không có sự khác biệt về tuổi và giới giữa hai nhóm nghiên cứu. Đồng

thời, phương pháp phân tích ANCOVA được áp dụng để hiệu chỉnh yếu tố tuổi,

giới và thể tích nội sọ của hai nhóm. Nhờ vậy, loại bỏ yếu tố nhiễu và đánh giá

chính xác sự ảnh hưởng của tình trạng TTPL đối với sự thay đổi hình thái não

bộ trong nghiên cứu.

4.2.1. Về hình thái não chung trong bệnh tâm thần phân liệt

4.2.1.1. Đặc điểm thể tích nội sọ, não thất, não chung

Hộp sọ là một khung xương vững chắc, ổn định sau khi trưởng thành; thể

tích hộp sọ hầu như ít bị ảnh hưởng trong các bệnh lý có thay đổi về cấu trúc và

thể tích não như Alzheimer, teo não sinh lý… Trong các nghiên cứu về hình thái

não bộ, thể tích nội sọ là một trong những chỉ số đại diện cho hộp sọ cần phải

đưa vào tính toán để kiểm soát sự ảnh hưởng của kích thước đầu [18], [87].

Trong nghiên cứu hiện tại thể tích nội sọ của nhóm bệnh và nhóm chứng

là tương đương (Bảng 3.3, ICV ở nhóm bệnh là 1491,53 ± 154,82 cm3 và ở

nhóm chứng là 1520,36 ± 131,14 cm3, p = 0,370). Thể tích nội sọ không khác

biệt giữa hai nhóm trong nghiên cứu là cơ sở cho việc đánh giá sự thay đổi về

đặc điểm hình thái não ở nhóm bệnh so với nhóm chứng được rõ ràng hơn.

Cùng với tuổi và giới, thể tích nội sọ là những hiệp biến trong phân tích hiệp

phương sai, góp phần tập trung làm rõ những liên hệ của yếu tố bệnh với những

thay đổi nếu có chỉ là của các cấu trúc não, mà không bị phân tán bởi những

yếu tố khác.

Giảm thể tích não toàn bộ, thân não, sự giãn rộng của não thất bên hai

bên, não thất ba và thể tích dịch não tủy ở nhóm TTPL so với nhóm chứng

(Bảng 3.3, 3.4) trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nhiều kết quả của

nhiều nghiên cứu trước đây [3], [26], [58], [100], [102]. Harrison và cs. (2003)

báo cáo về sự giảm khối lượng não toàn bộ ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng,

giảm ở nam khoảng 3% và 3,7% ở nữ giới [102]. Tỷ lệ giảm thể tích não toàn

bộ tương tự cũng được nêu trong các báo cáo của Olabi và cs. (2000) [58]; cùng

với giảm thể tích não toàn bộ là sự giãn rộng của não thất bên và não thất ba ở

bệnh nhân TTPL. Sự giãn rộng của các não thất bên ở bệnh nhân TTPL cũng

thấy ngay trong nghiên cứu trên CT đầu tiên [26]. Phân tích tổng hợp kết quả

của 317 nghiên cứu trên 18.000 đối tượng nghiên cứu, Haijma và cs. (2013)

tìm thấy sự giảm của thể tích não toàn bộ và sự giãn rộng các não thất ở bệnh

nhân TTPL so với ở nhóm chứng [100]. Van Os và Kapur (2009) khi bàn luận

về bệnh TTPL có đề cập tới sự thay đổi cấu trúc hình thái của não bộ và quá

trình hóa sinh trong não ở giai đoạn cấp tính; sự thay đổi hình thái não bộ tìm

thấy ở 50% số bệnh nhân [3].

Tuy nhiên trong một số nghiên cứu tổng hợp cho thấy bên cạnh những

phát hiện có khác biệt, cũng hiện hữu những kết quả không có sự khác biệt về

thể tích não toàn bộ giữa nhóm TTPL và nhóm chứng [18], [21]. Phân tích 50

nghiên cứu hình ảnh MRI của Shenton và cs. (2001) cho thấy 11 nghiên cứu

(22%) tìm thấy sự khác biệt về thể tích não chung và có tới 39 nghiên cứu (78%)

không thấy sự khác biệt giữa nhóm TTPL và nhóm chứng [18]. Sự khác biệt

trong phân tích tổng hợp đó so với những nghiên cứu gần đây có thể do hạn chế

về công nghệ của các hệ thống MRI. Hầu hết các nghiên cứu được tổng hợp

trong nghiên cứu của Shenton và cs. (2001) sử dụng các hệ thống MRI cũ, có độ

phân giải thấp [18] và thêm nữa là độ dày lát cắt khá lớn, từ 0,5 đến 1 cm. Điều

này có thể dẫn tới sai số trong quá trình đo và không thể chỉ ra sự khác biệt về

thể tích ở khoảng vài % về thể tích não toàn bộ giữa hai nhóm nghiên cứu. Các

phân tích sau này của Haijma và cs. (2012) [100] hay của Olabi và cs. (2011)

[58] tổng hợp các nghiên cứu gần đây hơn. Những nghiên cứu này đã sử dụng

các hệ thống MRI có từ lực 1,5 Tesla và lớn hơn, với độ dày lát cắt mỏng hơn

rất nhiều, từ 1–2 mm. Với độ phân giải cao hơn, chi tiết hơn nên có thể phát hiện

được những khác biệt nhỏ hơn. Trong phân tích tổng hợp muộn hơn sau này của

nhóm Shenton và cs. (2010) [21] có nêu ra nguyên nhân những hạn chế có thể

đã làm không phát hiện được những thay đổi nhỏ trong các nghiên cứu được đề

cập trước đây [18]. Sử dụng hệ thống MRI có lực từ 1,5 Tesla trở lên trong nghiên

cứu hình thái não bộ cũng được chỉ ra và khuyến cáo [21].

Não thất là những khoang trống trong não chứa dịch não tủy. Thể tích

não thất giãn rộng gặp trong nhiều bệnh lý như bệnh Alzheimer, não úng thủy

và các bệnh thoái hóa thần kinh khác, khi đó tổ chức não bị teo bị thay thế bởi

dịch não tủy [21]. Giãn não thất cũng có thể là dấu hiệu giảm mô não ở những

vùng xung quanh hoặc phát triển chậm. Trong tổng kết của Shenton và cs.

(2010) đa số nghiên cứu cho thấy giảm thể tích não trên bệnh nhân TTPL, đồng

thời có giãn não thất bên, giãn sừng thái dương của não thất bên và chủ yếu ở

bên trái [21]. Điều này phù hợp với kết quả của chúng tôi, có giảm thể tích não,

giãn não thất và não thất bên bên trái (8,03 ± 3,26 cm3) giãn nhiều và rõ ràng

hơn so với bên phải (6,64 ± 2,80 cm3) (Bảng 3.3).

Ở não thất ba, kết quả của chúng tôi cho thấy sự giãn rộng ở nhóm TTPL

(1,12 ± 0,34 cm3) so với ở nhóm chứng (0,80 ± 0,34 cm3), tương đồng với kết

quả của Becker và cs. [36]. Tuy nhiên, Shenton và cs. (1992) [40], Roy và cs.

(1998) [54] không thấy sự thay đổi của não thất ba.

Đồi thị gần não thất ba, vì vậy, giãn rộng não thất ba có thể có liên quan

tới giảm thể tích của đồi thị trong bệnh TTPL. Giãn não thất ba có thể do sự

phát triển bất thường hoặc sự thoái hóa thần kinh của đồi thị [18]. Kết quả giảm

thể tích đồi thị (Bảng 3.25) phù hợp với giả thuyết này.

Ở não thất bốn, một số báo cáo cho thấy không có sự thay đổi về kích

thước của não thất bốn, như kết quả của chúng tôi (Bảng 3.3), nhưng Keshavan

và cs. (1998) lại cho rằng có sự thay đổi về kích thước của não thất bốn [55].

Chúng tôi không thấy sự khác biệt về thể tích của tiểu não hai bên giữa hai

nhóm nghiên cứu, tương đồng với các kết quả được công bố trước đây [18], [58],

Sự tăng thể tích dịch não tủy trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với kết quả

của Olabi và cs. (2011) [58] và nghiêng về giả thuyết do sự giảm thể tích não.

Nhiều nghiên cứu trước đây không đưa ra được nhiều bằng chứng về sự

thay đổi của não bộ theo thời gian. Những nghiên cứu gần đây cho rằng sự thay

đổi của não bộ diễn ra theo thời gian, đặc biệt là ngay sau khi khởi phát bệnh

[2], [18], [21]. Những thay đổi này có thể đã diễn ra trước khi xuất hiện các

triệu chứng đầu tiên (ví dụ, trong giai đoạn tiền triệu) [2]. Một số tác giả cho

rằng kích thước não bộ nhỏ có thể liên quan tới các biến chứng của thời kỳ

mang thai hoặc sự thay đổi về sự phát triển thần kinh [18], [21], [23], [45], hoặc

cả hai yếu tố đó, tuy nhiên vẫn cần những nghiên cứu để làm sáng tỏ [58], [102].

Bên cạnh những yếu tố đã được lưu ý có thể ảnh hưởng tới các chỉ số

trong nghiên cứu thể tích-hình thái não bộ (biến động tỷ lệ kích thước đầu/kích

thước não bộ ở quần thể, những yếu tố nhiễu như tuổi và giới tính), một số yếu

tố về điều kiện kinh tế xã hội, chỉ số thông minh và thiểu năng trí tuệ cũng được

đề cập tới khi nhìn vào sự khác biệt trong kết quả giữa các nghiên cứu [21],

[87]. Do chúng tôi đã đặt các điểm lưu ý trên trong phân tích, nên những phát

hiện về giảm thể tích não chung và giãn rộng của não thất trong TTPL trong

nghiên cứu hiện tại, tuy vừa có tương đồng với [21], [26], [58], [100], [102] và

cũng có cả chưa tương đồng với [18], [36] kết quả ở những nghiên cứu khác,

chúng vẫn cho thấy sự tin cậy trong phản ánh tập trung yếu tố bệnh lý với hình

thái não bộ.

4.2.1.2. Đặc điểm thể tích của chất xám và chất trắng của não

Tuy có giảm về thể tích não chung ở đối tượng bệnh, song các cấu trúc

làm nên vỏ não và các đường liên hệ có thay đổi song hành không là câu hỏi

được quan tâm tiếp trong nghiên cứu của chúng tôi. Xác định tổng thể tích khối

chất xám và chất trắng của não bộ (Bảng 3.5) cho thấy giảm rõ thể tích chất

trắng vỏ não hai bên ở nhóm TTPL (498,03 ± 57,05 cm3) so với ở nhóm chứng

(537,52 ± 51,69 cm3) (p < 0,001), song không có sự khác biệt về thể tích chất

xám trong toàn bộ não, thể tích chất xám dưới vỏ và thể tích chất xám của bán

cầu đại não giữa hai nhóm nghiên cứu, dù xu hướng ở nhóm TTPL có ít hơn (p

> 0,05). Trong các nghiên cứu trước đây Olabi và cs. về thể tích não [58] và

Harrison và cs. về khối lượng não [102] cũng đưa ra những kết quả tương tự.

Trong những nghiên cứu MRI khác vẫn cho thấy có sự thay đổi khối chất xám

ở một số vùng của não như vỏ não trán trước, thùy thái dương, thùy đỉnh và

thùy chẩm, cũng như thay đổi tổng thể tích khối chất xám, chất trắng [21], [101].

Giảm của cả khối chất xám và chất trắng của não ở bệnh nhân TTPL không chỉ

xảy ra ở giai đoạn muộn của bệnh mà cả từ thời kỳ khởi phát bệnh [58].

Giảm thể tích chất trắng được cho là có liên quan tới sự thay đổi cấu trúc

vi thể và phát triển của neuron, synap hay mạng lưới sợi [42], [44], [45]. Nghiên

cứu vi thể về cấu trúc não cho thấy có sự thay đổi của một số chất liên quan

hoạt động phát triển cấu trúc tế bào thần kinh hay giảm số lượng tế bào thưa

nhánh ở một số vùng có liên quan tới trí nhớ và học tập của não người như vùng

hải mã [42], giảm mật độ của các lưới sợi, đặc biệt liên quan tới các lưới sợi

neuron liên hợp ở vỏ não trán [23]. Những phát hiện này cho thấy một số cơ

chất có thể liên quan tới sự kiến tạo của lưới chất trắng được giả thiết có vai trò

trong bệnh học TTPL. Tuy hiện tại chưa có điều kiện đi sâu tìm hiểu về cấu

trúc vi thể, chúng tôi cũng suy nghĩ tới giả thuyết về thay đổi của các hệ chất-

lưới nêu trên (và có thể còn hơn nữa các yếu tố) với giảm thể tích chất trắng,

và có thể chỉ từ thay đổi nhỏ đó cũng có thể gây ảnh hưởng lớn tới chức phận

của não do ảnh hưởng tới chất trắng – trọng yếu của các liên hệ trong não. Thêm

nữa, tuy hiện chưa thấy sự thay đổi trong tổng chất xám toàn bộ não, nhưng

phân tích ở các cấu trúc khu biệt vẫn cho thấy thay đổi về độ dày chất xám (hồi

trán trên, Bảng 3.6), về thể tích chất xám (hải mã, hạnh nhân, Bảng 3.21) ở

những cấu trúc cũng liên quan tới các hoạt động thần kinh phức tạp (trí nhớ, ra

quyết định hành động, xúc cảm – thường có biểu hiện sút giảm trong TTPL) –

gợi ý rằng những nghiên cứu định khu về chất xám vẫn không thừa trong nghiên

cứu TTPL.

4.2.2. Về hình thái thùy trán trong bệnh tâm thần phân liệt

Thuỳ trán chiếm hai phần ba não người, đảm nhiệm nhiều chức năng,

tham gia nhiều quá trình liên quan tới vận động, chú ý, nhận thức, cảm xúc và

ra quyết định… [103]. Sự quan tâm tới những biến đổi của thùy trán trong bệnh

TTPL xuất phát từ những quan sát về sự thiểu năng trong nhận thức và lệch lạc

trong cư xử liên quan với kích thước thùy trán bị tổn thương [28], [51].

Nghiên cứu của chúng tôi tiến hành phân tích đặc điểm hình thái não trán

ở từng vùng chức năng chuyên biệt khác nhau, gồm hồi trán trên, hồi trán giữa,

hồi trán dưới, hổi ổ mắt, hồi trước trung tâm, hồi cạnh trung tâm, vỏ não trán

trước (Hình 2.4); các thể tích của các vùng nhỏ và độ dày chất xám, thể tích khối

chất trắng được phân tích và đánh giá (Bảng 3.6–3.13) và điểm lại sau đây:

Hồi trán trên: thể tích hồi trán trên bên trái, bên phải, thể tích chất trắng

bên trái ở nhóm TTPL giảm so với ở nhóm chứng, nhưng không thấy khác biệt

về thể tích chất trắng bên phải của hồi trán trên giữa hai nhóm. Độ dày chất

xám vỏ não hồi trán trên ở cả hai bên giảm so với ở nhóm chứng.

Hồi trán giữa, hồi trán dưới, hồi ổ mắt, cực trán: có giảm thể tích chất

xám và chất trắng ở một số vùng não như thể tích não phần trước, chất trắng

phần trước và phần sau của hồi trán giữa, giảm độ dày chất xám vỏ não ở phần

trước cả hai bên và phần sau của hồi trán giữa; giảm thể tích chất trắng phần ổ

mắt, phần tam giác và độ dày chất xám vỏ não phần nắp bên phải, phần ổ mắt

bên trái, phần tam giác bên phải của hồi trán dưới; giảm thể tích não phần trong

và thể tích chất trắng của phần trong hồi ổ mắt; giảm thể tích chất trắng cả hai

bên; giảm độ dày chất xám vỏ não bên phải của cực trán so với ở nhóm chứng

(chi tiết xem Bảng 3.7–3.9).

Hồi trước trung tâm và hồi cạnh trung tâm: là các vùng vỏ não có chức

năng điều chỉnh các hoạt động vận động. Các chỉ số về thể tích não toàn bộ và

độ dày chất xám vỏ não không có sự khác biệt giữa hai nhóm. Thể tích chất

trắng bên trái của hồi trước trung tâm và thể tích chất trắng hai bên của hồi cạnh

trung tâm ở nhóm TTPL giảm so với ở nhóm chứng.

Các hồi trán trên, hồi trán giữa, hồi trán dưới, hồi ổ mắt, cực trán là những

vùng thuộc vỏ não trán trước. Tổng hợp trong nghiên cứu cho thấy các vùng

này ở đối tượng TTTPL có sự giảm về độ dày chất xám vỏ não, giảm thể tích

não, giảm tổng thể tích não ở vùng vỏ não trán trước cả hai bên so với ở nhóm

chứng. Wible và cs. (1995) [28] đã tiến hành đo vỏ não của toàn bộ thùy trán ở

lát cắt dày 1,5 mm, không thấy sự khác biệt trong các chỉ số chất xám và chất

trắng giữa bệnh nhân TTPL và nhóm chứng, nhưng thấy thể tích chất xám ở

vùng vỏ não trán trước bên trái có liên quan tới sự giảm thể tích của phức hợp

hạch nhân – hải mã bên trái, thùy thái dương trên bên trái và cạnh hải mã trái ở

nhóm TTPL. Những phát hiện này cho thấy rằng, những sự khác nhau ở vỏ não

trán trước có thể quá nhỏ để có thể xác định. Vỏ não trán trước được xác định

có vai trò quan trọng trong chức năng nhận thức, cảm xúc, trí nhớ. Vỏ não trán

trước là chiếm phần lớn thùy trán, ngoại trừ hồi trước trung tâm, hồi cạnh trung

tâm và vùng tiền vận động. Vùng này cũng chiếm tới 30% tân não ở người, có

các kết nối đến và đi tới nhiều vùng khác của vỏ não, cũng như các cấu trúc

dưới vỏ và hạch nền [18], [103].

Kết quả phân tích đặc điểm hình thái não các vùng nhỏ hơn thuộc thuỳ

trán cho thấy có sự khác nhau về sự thay đổi ở các vùng đảm nhiệm các chức

năng khác nhau. Những vùng phụ trách chức năng vận động của thuỳ trán như

tiểu thuỳ cạnh trung tâm và hồi trước trung tâm không thấy có sự thay đổi có ý

nghĩa về đặc điểm hình thái của hồi trước trung tâm và tiểu thùy cạnh trung tâm

ngoài thể tích chất trắng bên trái. Ngược lại, các vùng chức năng như hồi trán

trên, giữa, dưới, hồi ổ mắt và cực trán có liên quan tới hoạt động nhận thức thấy

có những sự khác biệt đáng kể giữa nhóm bệnh và nhóm chứng. Kết quả cho

thấy có sự giảm thể tích hồi trán trên, giảm thể tích chất trắng của hồi trán giữa,

thể tích chất trắng phần tam giác của hồi trán dưới thể tích phần trong của hồi

ổ mắt và thể tích chất trắng của cực trán. Điều này cho thấy có sự thay đổi thể

tích không đồng đều của vỏ não trán trước cũng như thuỳ trán. Điểm đáng chú

ý là hầu hết độ dày chất xám của các khu vực khác nhau của vỏ não trán trước

giảm so với nhóm chứng. Sự giảm độ dày của chất xám vỏ não rất rõ ở hồi trán

trên ở cả hai bên; ở phần trước của hồi trán giữa; một số vị trí của hồi trán dưới

như vùng phần nắp bên phải, phần ổ bên trái và phần tam giác bên phải; độ dày

chất xám vỏ não của hồi ổ mắt bên trái. Điều này cho thấy sự thay đổi của thể

tích của vỏ não trán tập trung chủ yếu vào sự giảm độ dày của chất xám vỏ não.

Điều này cũng thể hiện rõ khi so sánh thể tích vỏ não trán trước.

Khi nghiên cứu phân tích các vùng nhỏ hơn của thuỳ trán Buchanan và

cs. (1998) cho thấy giảm thể tích của chất trắng ở bệnh nhân TTPL [29],

Goldstein và cs. (1999) báo cáo hồi trán giữa giảm từ 7 đến 15% thể tích [30],

còn Gur và cs. (2000) cho thấy giảm thể tích vỏ não hồi trán trước khoảng 9%

ở nam và 11% ở nữ [31]. Trái lại, Baare và cs. (1999) [32] không tìm thấy sự

khác biệt giữa nhóm TTPL và nhóm chứng ở vỏ não trán trước; mặc dù vậy,

nghiên cứu này vẫn lưu ý có sự liên quan giữa giảm thể tích chất xám ở vỏ não

trán trước bên trái và phải với sự giảm trí nhớ từ và trí nhớ hình ảnh.

Thể tích não toàn bộ của thùy đảo, thể tích chất trắng và độ dày chất xám

vở não của thùy đảo không có sự khác biệt giữa hai nhóm. Trong nghiên cứu

của Walton và cs. (2017) không thấy sự thay đổi của thể tích thùy đảo ở nhóm

TTPL [104], còn Honea và cs. (2005) [105] lại thấy giảm thể tích chất xám của

thùy đảo bên trái ở nhóm TTPL [105] và Tanskanen và cs. (2010) thấy giảm

thể tích chất xám thùy đảo hai bên ở nhóm TTPL [57].

Từ kết quả của các nghiên cứu phân tích các cấu trúc phân vùng nhỏ ở

thùy trán của các nghiên cứu của các tác giả trước đây [29], [30], [31], [32],

[57], [104], [105] và của chúng tôi gợi ý tới khía cạnh kỹ thuật phục vụ mục

đích nghiên cứu. Baare và cs. sử dụng hệ thống máy MRI 0,5 Tesla với độ dày

lát cắt là 1,2 mm [32]. Việc sử dụng hệ thống MRI 0,5 Tesla, với từ lực nhỏ

hơn nhiều so với hệ thống 1,5 Tesla, làm giảm độ phân giải của ảnh phân tích,

làm giảm mức độ chi tiết của hình ành và bởi vậy có thể không cho thấy sự thay

đổi nhỏ của thể tích não trong TTPL, như phản ánh trong kết quả của Baare và

cs. không thấy ở những cấu trúc nhỏ thùy trán trên bệnh nhân TTPL. Độ mạnh

của từ trường ở các hệ thống MRI ảnh hưởng tới độ phân giải của hình ảnh

MRI và kết quả nghiên cứu đã được nêu ra trong đánh giá của Shenton và cs.

(2010) [21]. Nghiên cứu của chúng tôi được tiến hành trên hệ thống MRI 1,5

Tesla, với độ dày lát cắt là 1 mm x 1mm x 1mm. Với lực từ lớn, độ dày của lát

cắt nhỏ giúp tăng độ chính xác của kết quả đo và phát hiện được sự thay đổi

nhỏ của độ dày và thể tích não trong TTPL.

4.2.3. Về hình thái thùy thái dương trong bệnh tâm thần phân liệt

Thuỳ thái dương được nghiên cứu rất sớm trong bệnh TTPL do triệu

chứng điển hình của TTPL là ảo thanh được cho là có nguyên nhân ở hồi thái

dương. Southard (1915) cũng lưu ý về bất thường của thùy thái dương khi phẫu

tích não bộ của bệnh nhân TTPL sau khi chết và đặc biệt nhấn mạnh sự thay

đổi về giải phẫu đại thể ở vùng vỏ não của thùy thái dương trái, liên quan tới

triệu chứng ảo thanh trong TTPL (theo [18]). Nghiên cứu hiện tại phân tích đặc

điểm hình thái não của thùy thái dương với các phân vùng hồi thái dương trên,

giữa, dưới, hồi thái dương ngang, hồi cạnh hải mã, vỏ não nội khứu, hải mã,

hạnh nhân và cực thái dương (Hình 2.4; Bảng 3.15–3.23).

4.2.3.1. Đặc điểm hình thái các hồi của thuỳ thái dương ở mặt ngoài bán cầu

Phân tích các cấu trúc của mặt ngoài của hồi thái dương cho thấy có sự

giảm thể tích của hồi thái dương trên bên trái, thể tích chất trắng bên trái, thể

tích chất trắng bên phải của hồi thái dương trên; giảm thể tích hồi thái dương

giữa bên trái; giảm độ dày chất xám vỏ não bên trái của hồi thái dương giữa;

giảm thể tích chất trắng hồi thái dương dưới bên trái ở nhóm TTPL so với ở

nhóm chứng. Tuy nhiên, không có sự khác biệt về thể tích hồi thái dương trên

bên phải và độ dày chất xám vỏ não hai bên của hồi thái dương trên; thể tích

hồi thái dương giữa bên phải, thể tích chất trắng hai bên, độ dày chất xám vỏ

não ở bên phải của hồi thái dương giữa; thể tích não hai bên, thể tích chất trắng

bên phải và độ dày chất xám vỏ não hai bên của hồi thái dương dưới.

Giảm thể tích của hồi thái dương trên bên trái và thể tích chất trắng của

hồi thái dương trên bên phải ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p<0,05) thấy

trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nhiều kết quả nghiên cứu trước đây

trên hình ảnh MRI não. Các kết quả nghiên cứu này cho thấy thể tích của hồi

thái dương trên bên trái giảm thể tích, kết quả này đã khẳng định những phát

hiện giảm thể tích hồi thái dương trên ở tử thi bị TTPL mà trước đó được cho

là không có căn cứ [18], [21]. Barta và cs. (1990) đưa ra báo cáo đầu tiên rằng

thể tích hồi thái dương trên (phần trước) giảm 11% có tương quan với ảo thanh

[34]; Shenton và cs. (1992) báo cáo kết quả giảm 15% thể tích hồi thái dương

trên bên trái (phía sau) có tương quan với rối loạn tư duy, hoang tưởng [40].

Sau này, Barta và cs. (1997) [115], Holinger và cs. (1999) [36] và Marsh và cs.

(1997) [106] cũng đưa ra khẳng định tương tự như của Shenton và cs. (1992)

[40]. Giảm thể tích chất xám của hồi thái dương trên ở bệnh nhân TTPL cũng

thấy trong nghiên cứu của Hirayasu và cs. (1998) [38], Velakoulis và cs. (1999)

[43] và giảm thể tích khối chất xám ở hồi thái dương trên ở bệnh nhân rối loạn

nhân cách dạng tâm thần không được điều trị của Dickey và cs. (1999) [107].

Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu còn cho thấy sự biến đổi của hồi thái dương trên

có liên quan tới những triệu chứng trong TTPL [37], [108]. Flaum và cs. (1995)

tìm thấy các triệu chứng tâm thần dương tính có liên quan với sự giảm thể tích

hồi thái dương trên [108], còn Holinger và cs. (1999) thấy giảm thể tích của hồi

thái dương trên bên phải ở những bệnh nhân nam giới thuận tay trái [37]. Tuy

không phải tất cả, nhưng nhìn chung là có nhiều nghiên cứu cho thấy có giảm

thể tích thùy thái dương trên trong TTPL và có một số liên quan tới những rối

loạn chức năng được cho là điều khiển qua hồi này, và những khác biệt trong

phương pháp phân tích hình ảnh (độ dày lát cắt, từ lực) giữa các nghiên cứu có

thể góp phần cho sự không đồng nhất về kết quả [41]. Hồi thái dương trên là

phần vỏ não của thùy thái dương ngay phía dưới rãnh Sylvius, có hồi Heschl’s

- là vùng vỏ não thính giác - dọc theo mặt trên, và ở phía sau hơn về trái là vùng

Wernicke (vùng 41 và 42 của Brodman) - là vùng ngôn ngữ [41], [109]. Những

nghiên cứu cho thấy sự thay đổi của hồi thái dương trên dường như có tính đặc

trưng cho bệnh TTPL. Nhận định về sự thay đổi của hồi thái dương trên liên

quan tới những rối loạn trong TTPL phù hợp với các nghiên cứu kích thích các

vùng não thuộc hồi thái dương trên [109], [110] và cũng có cơ sở về định khu

giải phẫu [41], [109]. Kích thích điện ở phần trước của thùy thái dương trên

gây ra ảo thanh phức tạp và rối loạn trí nhớ từ [109] và rối loạn tư duy xuất hiện

ở bệnh nhân động kinh khi được kích thích ở phần sau của hồi thái dương trên

[110]. Những biểu hiện rối loạn khi bị kích thích vùng này tương tự các triệu

chứng quyết định trong bệnh TTPL, như suy giảm khả năng nhớ từ, rối loạn tư

duy và ảo thanh. Do vậy vùng não này được đặc biệt quan tâm của các nhà

nghiên cứu về TTPL.

Ở hồi thái dương giữa, có giảm thể tích toàn bộ và độ dày chất xám vỏ

não bên trái, nhưng không thấy khác biệt của chất trắng vỏ não bên trái và cấu

trúc ở bên phải, cho thấy có sự thay đổi của chất xám của hồi thái dương giữa

ở bệnh TTPL. Hồi thái dương giữa bao gồm cả hải mã, hạnh nhân và hồi cạnh

hải mã. Thay đổi về đặc điểm hình thái của hồi thái dương giữa trong nghiên

cứu của chúng tôi bao gồm giảm thể tích khối chất trắng hai bên, giảm độ dày

chất xám vỏ não bên trái của hồi cạnh hải mã giảm; giảm thể tích hải mã hai

bên và giảm thể tích hạnh nhân bên phải ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng.

Phát hiện về sự giảm thể tích ở hồi thái dương giữa và giảm thể tích của các

cấu trúc hải mã, hạnh nhân, hồi cạnh hải mã và cả sự giãn rộng của não thất

bên (Bảng 3.4) trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với các kết quả của

nhiều nghiên cứu trước đây trên giải phẫu bệnh cũng như hình ảnh MRI [18],

[43], [57], [105]. Giảm thể tích của hải mã và hạnh nhân không chỉ xuất hiện ở

những bệnh nhân mạn tính mà diễn ra ở giai đoạn đầu của bệnh TTPL [43],

song hành cùng với sự giảm của thể tích não tăng dần theo thời gian bị bệnh

[57]. Sự biến đổi khác nhau về thể tích hải mã và hạnh nhân giữa hai bán cầu

đại não cũng đã được nêu ra từ khá lâu [18]. Theo tổng hợp của Shenton và cs.

(2001) [18], phần lớn trong số 49 nghiên cứu chỉ ra rằng giảm thể tích phức

hợp hải mã-hạnh nhân chủ yếu ở bên trái [18], tương tự như trong kết quả của

chúng tôi - giảm nhiều hơn ở bên trái so với ở bên phải. Nestor và cs. (1993)

[39] chú ý tới sự liên quan giữa giảm khả năng nhớ từ, khái niệm trừu tượng và

phân loại hóa và sự giảm thể tích ở cả hồi cạnh hải mã và phần sau của hồi thái

dương trên. Nestor và cs. luận giải những kết quả vừa nêu cho thấy sự rối loạn

hệ thống ngôn ngữ trong TTPL.

Các cấu trúc của hồi thái dương trên và hồi thái dương giữa có sự tương

quan với sự giảm thể tích của hải mã, hạnh nhân, hồi cạnh hải mã là một điểm

đáng chú ý [40], cho thấy các vùng não này có sự liên quan về thay đổi chức

năng với thay đổi cấu trúc - như giảm thể tích [39].

4.2.4. Về hình thái hồi đai trong bệnh tâm thần phân liệt

Không có sự khác biệt về thể tích các phần của hồi đai giữa hai nhóm

trong nghiên cứu của chúng tôi, tuy nhiên độ dày chất xám vỏ não phần eo của

hồi đai hai bên ở nhóm TTPL giảm hơn so với ở nhóm chứng. Một số nghiên

cứu cũng đã công bố sự thay đổi thể tích của hồi đai trong TTPL và ở một số

nghiên cứu khác lại không thấy [18]. Điều này có thể do sự thay đổi còn phụ

thuộc vào thời gian biến đổi, như sự giảm dần theo thời gian của thể tích não

trong TTPL dẫn tới bắt đầu thể hiện bằng giảm độ dày chất xám rồi mới tới giảm

thể tích của vỏ não vùng này [111]. Hồi đai là vùng vỏ não nối giữa hệ thống

limbic và tân não, được phân chia thành bốn phần gồm phần mỏ, phần đuôi trước,

phần sau và phần eo [97] (Hình 2.4). Các phần của hồi đai tham gia nhiều chức

năng khác nhau như cảm xúc, nhận thức, chú ý và trí nhớ, cảm giác đau và hoạt

động vận động [111]. Chúng tôi cho rằng với sự phân chia của hồi đai về cấu

trúc và sự tham gia các hoạt động thần kinh của các phần hồi đai cũng đa dạng,

có thể dẫn tới sự thay đổi mang tính chất phân đoạn – liên quan tới những liên

hệ và chức năng của phần – như đã thấy trong kết quả của chúng tôi.

4.2.5. Về hình thái một số nhân xám trong bệnh tâm thần phân liệt

Tuy phân tích tổng thể tích chất xám dưới vỏ không thấy sự khác biệt

giữa hai nhóm nghiên cứu (Bảng 3.5), nhưng điều đó không cho thấy hết những

đặc điểm từng cấu trúc chất xám trong đó có một số nhân xám dưới vỏ, do

chúng gồm nhiều nhân có vai trò khác nhau. Vì vậy, nghiên cứu này phân tích

xác định những nhân có chức năng trong nhận thức, trí nhớ và cảm xúc. Kết

quả phân tích được trình bày trên Bảng 3.25

Các cấu trúc dưới vỏ gồm nhiều nhân khác nhau, không phải nhân nào

cũng đóng vai trò trong hoạt động nhận thức và cảm xúc. Vì vậy, nghiên cứu này

tiến hành phân tích từng nhân xám dưới vỏ tập trung xác định những nhân có

chức năng trong hoạt động nhận thức, trí nhớ và cảm xúc (Bảng 3.25). Tuy phân

tích tổng thể tích chất xám dưới vỏ không thấy sự khác biệt giữa hai nhóm nghiên

cứu (Bảng 3.5), nhưng phân tích chi tiết tới từng nhóm nhân dưới vỏ cho thấy

thể tích đồi thị bên trái, thể tích nhân vân bụng hai bên, nhân bèo sẫm phải và

nhân cầu nhạt bên trái giảm ở nhóm bệnh TTPL; không có sự khác biệt về thể

tích đồi thị bên phải, thể tích nhân bèo sẫm bên trái và nhân cầu nhạt phải giữa

hai nhóm nghiên cứu, nhưng thể tích nhân đuôi hai bên tăng ở nhóm TTPL.

Đồi thị gồm các nhân, đóng vai trò là trạm trung gian, nhận tín hiệu từ

nhiều vùng não khác nhau, cũng như thể lưới hoạt hóa, hệ limbic. Đồi thị cũng

đóng vai trò là trung tâm xử lý và lọc thông tin từ các tín hiệu cảm giác. Các

chức năng này xuất phát từ sự kết nối hỗ trợ giữa các nhân bụng trước và nhân

lưng trong của đồi thị và vỏ não trán trước. Giảm thể tích đồi thị có thể ảnh

hưởng tới liên hệ, sàng lọc thông tin và hoạt hóa vỏ não.

Các nhân hạch nền gồm nhân đuôi, nhân bèo xẫm, nhân bèo nhạt được

tập trung nghiên cứu trong TTPL vì: i) đây là sự kéo dài của hệ dopamin tới thể

vân (nhân đuôi, nhân bèo xẫm và nhân vân bụng); ii) các thuốc điều trị hiệu

quả TTPL tác động lên các thụ thể dopamin; và iii) vai trò quan trọng của các

cấu trúc này trong nhận thức, cảm giác và quá trình vận động [18].

Tăng thể tích của nhân đuôi hai bên cũng được báo cáo trong những

nghiên cứu tổng hợp về MRI trước đây, tuy nhiên, một số nghiên cứu khác cũng

công bố sự giảm thể tích của một số cấu trúc của các nhân nền, như nhân đuôi

và thể lưới ở bệnh nhân TTPL [18], [41]. Trong các nghiên cứu tìm thấy thể

tích nhân hạch nền tăng, một phát hiện quan trọng ở các đối tượng này là sử

dụng các thuốc loạn thần [18]. Điều này cho thấy việc sử dụng liều cao thuốc

chống loạn thần làm tăng kích thước của nhân đuôi, trong đó thuốc an thần điển

hình gây tăng thể tích các nhân nền và các thuốc an thần không điển hình không

gây ảnh hưởng này [112]. Phát hiện về thay đổi của những cấu trúc dưới vỏ ở

nhóm bệnh TTPL, đặc biệt là tăng thể tích nhân đuôi hai bên, một cấu trúc

thuộc hạch nền, gợi ý cho những nghiên cứu quan tâm tới sự liên hệ giữa hình

thái của những cấu trúc não với điều trị.

4.2.6. Về hình thái thể chai trong bệnh tâm thần phân liệt

Thể chai là khối chất trắng lớn nhất được cấu trúc bởi các sợi trục được

bao bọc myelin, tạo thành các đường liên hệ kết nối giữa hai bán cầu đại não.

Dựa trên các kết nối của thể chai xác định bằng cộng hưởng từ khuếch tán chia

nó theo trục trước sau thành năm phần, là: phần mỏ và gối thể chai (I); phần

trước (II), phần giữa (III), phần sau của thân thể chai (IV) và phần lồi thể chai

(V) (Hình 1.3B) [50]. Phần I kết nối giữa hai vỏ não trán trước, phần II kết nối

giữa hai vùng tiền vận động, phần III kết nối giữa hai vùng vận động, phần IV

kết nối giữa hai vùng sau trung tâm và phần V kết nối phần còn lại của thùy

đỉnh, thùy thái dương và thùy chẩm giữa hai bán cầu (Hình 1.3A) [50].

Kết quả phân tích thể chai trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy thể

tích của phần II và III giảm ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng; các phần khác

còn lại của thể chai (phần I, phần IV và phần V) không có sự khác biệt giữa hai

nhóm. Giảm thể tích của các phần II và III, là tập hợp các kết nối giữa hai vùng

tiền vận động và vùng vận động của thuỳ trán, phù hợp với sự giảm của thể tích

chất trắng tại các cấu trúc này, đối với hồi trước trung tâm cũng như hồi cạnh

trung tâm. Sự phù hợp này còn thấy ở cả các khu vực của hồi trán trên, hồi trán

giữa và hồi trán dưới (Bảng 3.6 , 3.7).

Giảm hoạt động xử lý thông tin ở bệnh nhân TTPL có liên quan tới những

bất thường của quá trình trao đổi thông tin giữa hai bán cầu – vai trò chủ yếu

do thể chai đảm nhiệm. Các nghiên cứu trên xác cho thấy thể chai dày hơn ở

bệnh nhân TTPL so với nhóm chứng. Trong số 27 nghiên cứu thể chai có 17

nghiên cứu cho kết quả dương tính và 10 nghiên cứu không thấy có sự khác

biệt giữa hai nhóm. Sự khác biệt này có thể do sự khác nhau giữa các phương

pháp đo và ước lượng thể tích của vùng dẫn tới có sự không thuần nhất về kết

quả của các nghiên cứu [18].

4.3. Về đa hình gen trong bệnh tâm thần phân liệt

4.3.1. Về đa hình rs821616 gen DISC1 trong bệnh tâm thần phân liệt

Gen DISC1 mã hóa protein DISC1, protein này góp phần quan trọng vào

sự phát triển thần kinh và sự trưởng thành của não bộ, gồm sự tái tạo, biệt hóa,

di chuyển của tế bào thần kinh, cấu trúc não, vận chuyển nội bào, dẫn truyền

qua synap, biểu hiện mạnh mẽ ở hệ thần kinh trung ương, đặc biệt là vùng hồi

hải mã và vỏ não [60].

Đoạn gen DISC1 488 bp chứa đa hình rs821616 được khuếch đại thành

công để tiến hành giải trình tự trực tiếp xác định kiểu gen của đa hình này (Hình

3.1). Có ba kiểu gen của đa hình rs821616 được xác định là AA, AT và TT.

Sau giải trình tự, dữ liệu được phân tích trên phần mềm SeqScape 2.6 (Hình

4.1. A: đỉnh màu lục; T: đỉnh màu đỏ; xem Hình 3.2). Trình tự phân tích trên

phần mềm này được so sánh với trình tự tham chiếu. Trên hình, trình tự của

mỗi mẫu là một hàng, các mẫu có trình tự phù hợp với trình tự tham chiếu được

thể hiện bằng các dấu chấm. Các mẫu có kiểu gen dị hợp tử A/T được ký hiệu

bằng chữ W. Bên cạnh việc phần mềm tự động xác định kiểu gen dựa trên các

đỉnh tín hiệu của dữ liệu, chúng tôi cũng kiểm tra từng đỉnh tại các vị trí của đa

hình rs821616, để đảm bảo tính chính xác của việc xác định kiểu gen tự động.

Đặc biệt với các mẫu có kiểu gen dị hợp tử xuất hiện đồng thời hai đỉnh tín hiệu

của các nucleotit A và T, nhằm loại trừ việc xác định kiểu gen không đúng do

tín hiệu bị nhiễu. Có 12 mẫu thuộc nhóm TTPL và 12 mẫu thuộc nhóm chứng

có tín hiệu giải trình tự bị nhiễu không xác định được kiểu gen hoặc khuếch đại

nhiều lần không thành công đã bị loại trước khi tiến hành các bước phân tích

tiếp theo. Vì vậy, số mẫu xác định được kiểu gen của rs821616 ở nhóm TTPL

và nhóm chứng lần lượt là 100 và 101 mẫu (Bảng 3.28).

Sự di truyền của đa hình rs821616 ở gen DISC1 ở cả nhóm bệnh và nhóm

chứng đều tuân theo cân bằng Hardy-Weinberg, cho thấy sự di truyền đa hình

này ở hai nhóm nghiên cứu không chịu ảnh hưởng của các yếu tố đột biến và

hôn nhân cận huyết. Tần suất alen A ở nhóm TTPL là 0,98, ở nhóm chứng là

0,9; tần suaát alen T ở nhóm TTPL và nhóm chứng lần lượt là 0,06 và 0,1;

không có sự khác biệt về tần suất các alen của đa hình rs821616 giữa nhóm

TTPL và nhóm chứng.

Sự phân bố kiểu gen của đa hình rs821616 ở nhóm TTPL và nhóm chứng

được đều có sự xuất hiện của cả ba kiểu gen đồng hợp tử AA, TT và dị hợp tử

AT trong quần thể nghiên cứu. Sự phân bố kiểu gen AA, TT và AT ở nhóm

TTPL là 89%; 1% và 10%; ở nhóm chứng lần lượt là 80,2%; 0% và 19,8%;

không có sự khác biệt giữa nhóm TTPL và nhóm chứng. Tổng hợp các kết quả

trên cho thấy không có sự khác biệt về tần suất alen và sự phân bố kiểu gen của

đa hình rs821616 giữa hai nhóm nghiên cứu. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi

phù hợp với các kết quả nghiên cứu đa hình rs821616 và TTPL trước đây [11],

[12]. Norlelawati và cs. (2015) [11] đã xác định kiểu gen của 11 đa hình trong

đó có rs821616, ở cả tộc người Mã Lai và Trung Quốc, nhưng chỉ phát hiện được

hai đa hình là rs4658971 và rs1538979 có liên quan tới TTPL, mà không tìm ra

được mối liên hệ nào giữa rs821616 với căn bệnh này. Kim và cs. (2008) [12]

nghiên cứu 303 bệnh nhân TTPL Hàn Quốc và 300 người khỏe mạnh, không

thấy sự liên quan của đa hình rs821616 với bệnh TTPL, tuy nhiên lại phát hiện

được sự liên quan giữa đa hình này với kém khả năng tập trung ở nhóm TTPL.

Ratta-Apha và cs. (2013) [113] nghiên cứu trên 503 bệnh nhân (243 nam, 260

nữ) và 511 bệnh chứng khỏe mạnh (225 nam, 286 nữ) ở Nhật Bản, xác định kiểu

gen của các đối tượng, cũng không tìm thấy sự liên hệ giữa rs821616 với TTPL.

Trong nỗ lực tiếp theo, nhóm đã tiến hành một phân tích tổng hợp từ nghiên cứu

của họ kết hợp với bốn nghiên cứu khác cũng ở Nhật Bản, và kết quả cũng không

cho thấy mối liên quan nào giữa rs821616 với TTPL. Nhóm cũng thực hiện hóa

mô miễn dịch DISC1 với mẫu từ vỏ não trán trước của đối tượng TTPL và chứng,

cho thấy giảm biểu hiện protein DISC1 ở nhóm TTPL, nhưng đa hình rs821616

(Ser704Cys) không ảnh hưởng tới hóa miễn dịch DISC1. Các kết quả này cung

cấp thêm bằng chứng rằng đa hình này không phải là cơ sở bệnh nguyên TTPL

ở người Nhật Bản [113].

Hình 4.1. Hình ảnh minh họa phân tích đa hình rs821616 gen DISC1.

Trái lại cũng có nhiều nghiên cứu cho thấy có sự liên quan của rs821616

với bệnh TTPL được công bố trước đây [7], [8]. Một nghiên cứu khác cũng ở

người Hán của Qu và cs. (2007) [8] trên nhiều đa hình của của gen DISC1 (gồm

rs821616, rs821597, rs4658971 và rs843979) lại cho thấy rs821616 là một

trong hai đa hình có tín hiệu mạnh liên hệ với bệnh TTPL. Các phân tích liên

kết gen cũng của các đa hình trên cho thấy một số tổ hợp gen liên quan với

TTPL, đặc biệt là những tổ hợp có chứa rs821616. Như vậy, đa hình rs821616

có thể đóng vai trò quan trọng trong sự tương tác với các đa hình khác liên quan

tới tính dễ mắc bệnh TTPL. Callicott và cs. (2005) [7] xác định mối liên quan

của nhiều đa hình thấy rs821616 có tín hiệu mạnh nhất liên quan tới bệnh TTPL.

Đa hình rs821616 thuộc exon số 11 của gen DISC1 nằm trên nhiễm sắc

thể số 1 ở người, có nucleotit T thay thế cho A và tần xuất alen, gây ra sự thay

thế Serin bằng Cystein tại vị trí 704 của protein DISC1, nên rs821616 còn được

gọi là S704C hoặc Ser704Cys [62], [63]. Sự thay đổi protein này có thể là

nguyên nhân làm thay đổi hoạt tính của protein DISC1 trong quá hình hoạt

động và phát triển của hệ thống thần kinh trung ương. Điều đó có thể có liên hệ

tới kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy có sự liên quan của rs821616 với

triệu chứng lâm sàng [66], [67] và biến đổi hình thái não [64], [68]. Vanzquez

và cs. (2015) [67] thấy liên quan của đa hình rs821616 với mức độ nặng của

các triệu chứng dương tính ở một số biểu hiện ảo giác tại thời điểm khởi phát

bệnh ở người da trắng. Những cá thể kiểu gen đồng hợp của alen Serin sẽ có

những biểu hiện trầm trọng hơn so với những người mang alen Cystein [66].

Trên bệnh nhân loạn thần cùn mòn cảm xúc cho thấy cá thể có kiểu gen đồng

hợp alen A (rs821616) có khả năng cải thiện các hoạt động vận động tốt hơn so

với những người mang alen T. Tìm hiểu về rs821616 với sự thay đổi hình thái

não, Hashimoto và cs. (2006) [64] thấy những khác biệt về kiểu gen của

rs821616 với sự giảm thể tích của hồi đai, giảm thể tích chất xám phía trước

100

hồi đai, hồi đai sau; sự giảm rõ ràng chất trắng; tất cả đều được tìm thấy ở

những người khỏe mạnh mang Cys704 khi so sánh với những người khỏe mạnh

khác mang kiểu gen đồng hợp Ser704. Li và cs. (2013) [68] cũng thấy sự giảm

hàm lượng chất não trắng ở những người mang alen Cys.

Cũng có những nghiên cứu quan tâm tới rs821616 và tính kháng thuốc

điều trị ở bệnh nhân TTPL, như của Mouafak và cs. (2011) [62] ở cả người

Pháp da trắng và ở người Nhật Bản của Hotta và cs. (2011) [114]. Tuy nhiên

các nghiên cứu này đều cho thấy liên hệ âm tính của rs821616 với tính kháng

thuốc ở cả các chủng tộc ở Âu và Á.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nhiều kết quả nghiên cứu

trên chủng tộc người châu Á như Malaysia [11], Hàn Quốc [12], Nhật Bản

[113] và không phù hợp với một số nghiên cứu trong đó có cả các nghiên cứu

trên chủng tộc người châu Âu [7] và châu Á [8]. Điều này có thể do sự phân bố

khác nhau về tần số các alen của đa hình này trên các chủng tộc người khác

nhau, ở các khu vực khác nhau, dẫn tới có sự dị biệt trong kết quả. Minh chứng

cho giả thuyết này là kết quả của Gong và cs. (2014) [53] tìm thấy sự khác biệt

giữa tần số alen A của rs821616 trong quần thể người da trắng (0,300) và người

châu Á (0,068), cho thấy sự phân bố khác nhau các alen của rs821616 trên

những quần thể người khác nhau. Đây có thể là nguyên nhân của sự khác nhau

về sự ảnh hưởng của đa hình này ở các chủng tộc hay quần thể.

Tóm lại, các kết quả nghiên cứu đã phần nào cho thấy vai trò của

rs821616 trong bệnh sinh của TTPL. Nghiên cứu này là nghiên cứu mở đầu ở

Việt Nam về đa hình rs821616 và bệnh TTPL đã không tìm thấy sự liên quan

giữa đa hình và TTPL. Tuy nhiên, nghiên cứu mở đầu của chúng tôi có thể bị

ảnh hưởng bởi cỡ mẫu chưa đủ lớn và sự phân tầng di truyền. Vì vậy, cần có

những nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn để làm rõ hơn sự liên quan của các đa

hình với TTPL, trong đó có rs821616. Bên cạnh đó, các nghiên cứu đánh giá

101

vai trò của các đa hình nói chung với các khía cạnh khác nhau của TTPL vẫn

là lĩnh vực đang được để mở.

4.3.2. Về đa hình rs4680 gen COMT trong bệnh tâm thần phân liệt

Gen COMT (Catechol-O-methyl transferase) mã hóa cho protein có chức

năng xúc tác - enzym COMT - liên quan tới quá trình thoái hóa các chất dẫn

truyền thần kinh nhóm catecholamine. Nghiên cứu đa hình trên gen này tập

trung vào một đa hình quyết định đến hoạt tính của enzyme COMT, đa hình

Val158Met (rs4680).

Tương tự như đa hình rs821616, nghiên cứu đa hình rs4680 được thực

hiện qua các công đoạn gồm khuếch đại đoạn gen chứa đa hình, giải trình tự

gen, phân tích dữ liệu bằng phần mềm Seqcape 2.6. Kết quả khuếch đại đoạn

gen COMT chứa đa hình rs4680 với các băng sản phẩm 178 bp, đủ kích thước,

chất lượng và số lượng để thực hiện phương pháp giải trình tự trực tiếp. Giải

trình tự trực tiếp xác định được ba kiểu gen của đa hình rs821616 là đồng hợp

tử AA, đồng hợp tử GG và dị hợp tử AG (Hình 4.2. A: đỉnh màu lam; G: đỉnh

màu đen; xem Hình 3.4). Tương tự quy trình xác định kiểu gen của đa hình

rs821616, Quá trình xác định kiểu gen của rs4680 có 10 mẫu thuộc nhóm TTPL

và 12 mẫu thuộc nhóm chứng không xác định được kiểu gen do các nguyên

nhân khác nhau, nên số mẫu xác định được kiểu gen của rs4680 nhóm TTPL

và nhóm chứng lần lượt là 102 và 101. Sự phân bố kiểu gen của đa hình rs4680

ở nhóm bệnh và nhóm chứng thấy có tuân theo cân bằng Hardy-Weinberg, cho

thấy sự di truyền của đa hình này không bị ảnh hưởng bởi yếu tố hôn nhân cận

huyết và đột biến. Không có khác biệt về tần suất các alen và sự phân bố kiểu

gen của đa hình rs4680 giữa nhóm bệnh và nhóm chứng, cũng như không thấy

sự liên quan của đa hình rs4680 với TTPL ở cả giới nam và giới nữ trong nghiên

cứu của chúng tôi.

102

Hình 4.2. Hình ảnh minh họa phân tích đa hình đa hình rs4680 gen COMT.

103

Kết quả về đa hình rs4680 và TTPL của chúng tôi phù hợp với các nghiên

cứu trước đây trên người châu Á như Nhật Bản [75], Trung Quốc [115]. Nghiên

cứu tổng hợp trên người châu Á cũng thấy kết quả tương tự [116]. Gonzalez-

Castro và cs. (2016) nghiên cứu tổng hợp với 32.816 đối tượng, tìm thấy sự liên

quan của đa hình rs4680 với bệnh TTPL trên toàn bộ quần thể dân số. Tuy

nhiên, khi đánh giá trên quần thể người châu Âu với người châu Á riêng biệt

thấy có sự khác biệt: đa hình rs4680 chỉ liên quan với bệnh TTPL ở người châu

Âu và không có sự liên quan ở người châu Á [115]. Kết quả nghiên cứu này

cũng phù hợp với những khẳng định của Okochi và cs. (2009) về sự liên quan

của đa hình này và TTPL ở người châu Âu và không thấy có ở người châu Á

[75]. Tuy nhiên, Costas và cs. (2011) [76] phân tích tổng hợp với số lượng

nghiên cứu lớn hơn, gồm 51 nghiên cứu, với hướng phân tích tập trung vào

mức độ ưu thế quá mức của COMT, điều này chưa được phân tích trong nghiên

cứu trước đây của Okochi và cs. [76], lại cho thấy đa hình rs4680 có tính nhạy

cảm với mắc rối loạn tâm thần ở điều kiện quá mức, tức nồng độ dopamin quá

thấp hay quá cao đều có thể là yếu tố nguy cơ của bệnh. Kết quả của một số

nghiên cứu mới đây cũng cho thấy kết quả không thống nhất ở một số chủng

tộc khác nhau [77], [78].

Đa hình rs4680 (G>A) làm Valine được thay bằng methionin (Val/Met)

ở vị trí 158 (Val158Met) ở dạng enzym bám màng (MB-COMT) và ở vị trí 108

(Val108Met) là dạng hòa tan ngắn hơn (S-COMT) 50 axít amin. Đa hình này

làm thay đổi trình tự axit amin của enzym, hoạt động của enzym giảm xuống 4

lần quá trình thoái hóa của dopamin ở khe synap do hoạt động của COMT.

Vai trò của COMT khác nhau tại các vùng não khác nhau. Kênh vận

chuyển dopamin từ khe synap trở về màng trước synap ở vùng trán trước rất ít

nên COMT đóng vai trò chủ yếu trong điều hòa hoạt động dopamin ở thùy trán.

Điểm đa hình (Val/Met) của gen COMT làm tăng hoạt động enzym COMT lên,

104

do vậy làm giảm hoạt động của hệ dopaminergic và hoạt động của thùy trán.

Bởi COMT và đa hình rs4680 tham gia vào các hoạt động thần kinh thông qua

việc ảnh hưởng tới các hệ chất truyền đạt thần kinh, nên nghiên cứu về đa hình

này được cho là có ý nghĩa về khía cạnh tìm hiểu cơ chế bệnh sinh của TTPL

[80], [117].

Suy giảm hoạt động trí tuệ, nhận thức trong TTPL được cho là liên quan

với những bất thường của chất trắng và những thay đổi dạng thoái hóa của

myelin ở vỏ não. Poletti và cs. (2016) [117] cho rằng đa hình rs4680

(Val158Met) có thể ảnh hưởng tới sự liên hệ giữa những chức năng nhận thức

và siêu cấu trúc chất trắng ở những bệnh nhân TTPL. Poletti và cs. (2016) đã

tìm thấy mối liên quan của đa hình rs4680 kiểu gen Val/Val với cấu trúc vi thể

của chất trắng [117]. Các phát hiện này ủng hộ giả thuyết về vai trò quan trọng

của myelin hóa với hoạt động nhận thức, nhấn mạnh tới những đặc điểm cấu

trúc chất trắng như những đặc điểm sinh thần kinh cho hoạt động nhận thức.

Xu và cs. (2017) [80] lại đặt vấn đề về tương tác của các gen và đa hình với

COMT có thể ảnh hưởng tới thể tích chất xám vỏ não, và đã thấy sự tương tác

của đa hình rs4680 gen COMT và rs1344706 gen ZNF804A tới sự giảm thể tích

chất xám ở vỏ não trán trước ở người khỏe mạnh [80]. Nkam và cs. (2017) [81]

cũng cho thấy kiểu gen Val/Val của đa hình rs4680 liên quan đến sự tăng các

lỗi trong các bài đánh giá. Matsuzaka và cs. (2017) [81] thấy các đa hình của

COMT liên quan tới TTPL và điều hòa hoạt động nhận thức ở cả bệnh nhân

TTPL và người bình thường. Trong hướng tìm hiểu mối liên quan của đa hình

rs4680 với triệu chứng tâm thần, Vercammen và cs. (2014) [79] tìm thấy tăng

alen của rs4680 liên quan tới giảm hoạt động của hồi trán trước, còn Mao và

cs. (2016) [115] thấy liên quan của đa hình này với triệu chứng âm tính ở người

Hán Trung Quốc.

105

Kết quả của các nghiên cứu cho thấy có sự liên quan của COMT tới cơ

chế bệnh sinh của bệnh TTPL. Tuy nhiên, các kết quả vẫn chưa có sự thống

nhất ở các chủng tộc khác nhau, giữa các nghiên cứu khác nhau và giữa những

cách tiếp cận khác nhau. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi hiện tại không thấy

sự liên quan của đa hình rs4680 với bệnh TTPL ở người Việt Nam, có thể cũng

phù hợp chung với những phát hiện ở người châu Á trong nhiều nghiên cứu

trước đây [75], [115], [116]. Tuy nhiên, các đánh giá về sự liên quan của đa

hình gen và các sự biến đổi hình thái não để tìm ra cơ chế và sự ảnh hưởng của

đa hình rs4680 nói riêng và các đa hình khác trong bệnh TTPL cần tiếp tục

được nghiên cứu sâu hơn, về từng khía cạnh, từ cơ chế bệnh sinh tới triệu chứng,

từ cấu trúc tới những hoạt động chức năng.

106

KẾT LUẬN

Từ kết quả nghiên cứu chúng tôi rút ra những kết luận về đặc điểm hình

thái não và đa hình gen DISC1 và COMT ở bệnh nhân TTPL người Việt, như sau:

1. Đặc điểm hình thái não ở bệnh nhân tâm thần phân liệt

- Thể tích não chung: giảm thể tích não toàn bộ, thân não, giảm thể tích

chất trắng vỏ não hai bên và sự giãn rộng của não thất bên hai bên, não thất ba

và thể tích dịch não tủy ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p < 0,05).

- Thùy trán: giảm thể tích hồi trán trên bên trái, bên phải, thể tích chất

trắng bên trái; thể tích chất xám và chất trắng ở một số vùng não như thể tích

não phần trước, chất trắng phần trước và phần sau của hồi trán giữa, giảm độ

dày chất xám vỏ não ở phần trước cả hai bên và phần sau của hồi trán giữa;

giảm thể tích chất trắng phần ổ mắt, phần tam giác và độ dày chất xám vỏ não

phần nắp bên phải, phần ổ mắt bên trái, phần tam giác bên phải của hồi trán

dưới; giảm thể tích não phần trong và thể tích chất trắng của phần trong hồi ổ

mắt; giảm thể tích chất trắng cả hai bên; giảm độ dày chất xám vỏ não bên phải

của cực trán ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p < 0,05). Không có sự khác

biệt về thể tích não và độ dày chất xám vỏ não của hồi trước trung tâm và hồi

cạnh trung tâm giữa hai nhóm nghiên cứu. Tổng thể tích não ở vùng vỏ não

trán trước giảm cả hai bên ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng.

- Thùy thái dương: giảm thể tích của hồi thái dương trên bên trái, thể tích

chất trắng bên trái, thể tích chất trắng bên phải của hồi thái dương trên; giảm

thể tích hồi thái dương giữa bên trái; giảm độ dày chất xám vỏ não bên trái của

hồi thái dương giữa; giảm thể tích chất trắng hồi thái dương dưới bên trái ở

nhóm TTPL so với ở nhóm chứng (p < 0,05). Giảm thể tích khối chất trắng hai

bên, độ dày chất xám vỏ não bên trái của hồi cạnh hải mã giảm ở nhóm TTPL

107

so với ở nhóm chứng; giảm thể tích thể tích hải mã hai bên và giảm thể tích

hạnh nhân bên phải ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng.

- Hồi đai, nhân dưới vỏ và thể trai: không có sự khác biệt về thể tích các

phần của hồi đai giữa hai nhóm. Tuy nhiên độ dày chất xám vỏ não của phần

eo của hồi đai hai bên giảm hơn so với nhóm chứng; thể tích nhân đuôi hai bên

tăng, thể tích đồi thị bên trái, thể tích nhân vân bụng hai bên, nhân bèo sẫm

phải, nhân cầu nhạt bên trái giảm ở nhóm bệnh TTPL so với ở nhóm chứng (p

< 0,05); thể tích phần II và III thể chai giảm ở nhóm TTPL so với ở nhóm chứng

(p < 0,01).

2. Đặc điểm đa hình gen DISC1 và COMT trong bệnh tâm thần phân liệt

- Sự di truyền của đa hình rs821616 của gen DISC1 và đa hình rs4680 của

gen COMT tuân theo luật cân bằng Hardy-Weinberg ở cả nhóm TTPL và chứng.

- Tần suất các alen của đa hình rs821616 ở nhóm TTPL là 0,94 (A) và

0,06 (T); ở nhóm chứng là 0,9 (A) và 0,1 (T); Sự phân bố của ba kiểu gen AA,

TT và AT ở nhóm TTPL lần lượt là 89%; 1% và 10%; Ở nhóm chứng lần lượt

là 80,2%; 0% và 19,8%; không có sự khác biệt về sự phân bố kiểu gen và tần

số alen giữa hai nhóm nghiên cứu (p > 0,05). Không có sự khác biệt về sự phân

bố kiểu gen giữa hai nhóm nghiên cứu ở nữ giới và ở nam giới.

- Tần suất alen A, G ở nhóm TTPL lần lượt là 50 (24,51%) và 154

(75,49%); ở nhóm chứng lần lượt là 55 (27,22%) và 147 (72,78%); Sự phân bố

của kiểu gen AA, GG và AG ở nhóm TTPL lần lượt là 6,86%, 57,84 và 35,3%;

Ở nhóm chứng lần lượt là 7,92%; 53,47% và 38,61%. Không khác biệt về tần

suất alen và sự phân bố kiểu gen của đa hình rs4680 giữa nhóm TTPL và nhóm

(p > 0,05). Không có sự khác biệt về sự phân bố kiểu gen giữa hai nhóm nghiên

cứu ở nữ giới và ở nam giới.

108

KIẾN NGHỊ

Qua quá trình nghiên cứu, tôi xin đề xuất một số kiến nghị sau:

- Do có nhiều khó khăn về kinh tế, thời gian và kỹ thuật, vì vậy cỡ mẫu

của nghiên cứu còn hạn chế cả về nghiên cứu hình thái não và gen. Các nghiên

cứu tiếp theo cần có cỡ mẫu lớn hơn, phân tích trên nhiều gen hơn và có thể

phân tích toàn hệ gen.

- Đánh giá phân tích hình thái não trong nghiên cứu của chúng tôi tập

trung vào độ dày vỏ não, thể tích chất xám và thể tích chất trắng. Việc tìm hiểu

sự liên hệ của các vùng có sự biến đổi về hình thái não là cần thiết. Kỹ thuật

DTI là kỹ thuật phù hợp để có thể đánh giá có hay không sự thay đổi số lượng

các axon giữa các vùng này.

109

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

1. Dang Tien Truong, Nguyen Duy Bac, Pham Minh Dam, Tran Hai Anh

(2017). No association between rs821616 of disc1 gene and susceptibility to

schizophrenia in a vietnamese population, Journal of Military Pharmaco-

medicine, 42 (7): 48-52.

2. Dang Tien Truong, Nguyen Duy Bac, Tran Hai Anh, Tran Ngoc Anh

(2017). Gray and white matter reduction in schizophrenia patients”, Journal of

Military Pharmaco-medicine, 42 (9): 656-661.

3. Dang Tien Truong, Nguyen Duy Bac, Pham Minh Dam, Tran Hai Anh

(2017). “Val158Met polymophism in the catechol-o-methyltransferase gene

and schizophrenia in a Vietnamese population, Journal of 108 – Clinical

medicine and pharmacy, 12 (9): 1-5.

110

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bùi Quang Huy (2017). Tâm thần phân liệt. Trong: Giáo trình Tâm thần học, (Cao Tiến Đức và Bùi Quang Huy, biên soạn). Nhà xuất bản Quân đội nhân dân, Hà Nội: 178–200.

2. Harrison P.J. (1999). The neuropathology of schizophrenia. A critical review

of the data and their interpretation. Brain, 122( Pt 4): 593–624.

3. Van Os J., Kapur S. (2009) Schizophrenia. Lancet, 374(9690): 635–645.

4. Lachman H.M., Papolos D.F., Saito T., et al. (1996). Human catechol-O- methyltransferase pharmacogenetics: description of functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders. Pharmacogenetics, 6(3), 243–250.

5. Li T., Sham P.C., Vallada H., et al. (1996). Preferential transmission of the high activity allele of COMT in schizophrenia. Psychiatric Genetics, 6(3), 131–133.

6. Owen M.J., Williams N.M., O'Donovan M.C. (2004). The molecular genetics of schizophrenia: new findings promise new insights. Molecular Psychiatry, 9(1): 14–27.

7. Callicott J.H., Straub R.E., Pezawas L., et al. (2005). Variation in DISC1 affects hippocampal structure and function and increases risk for schizophrenia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102(24): 8627–8632.

8. Qu M., Tang F., Yue W., et al. (2007). Positive association of the Disrupted- in-Schizophrenia-1 gene (DISC1) with schizophrenia in the Chinese Han population. American journal of medical genetics, 144B(3): 266–270.

9. Luo X., Jin C., Zhou Z., et al. (2015). New findings support the association of DISC1 genetic variants with susceptibility to schizophrenia in the Han Chinese population. Psychiatry Research, 228(3): 966–968.

10. Luo X., Jin C., Zhou Z., et al. (2016). Association study of DISC1 genetic variants with the risk of schizophrenia. Psychiatric Genetics, 26(3):132–135.

111

11. Norlelawati A.T., Kartini A., Norsidah K., et al. (2015). Disrupted-in- Schizophrenia-1 SNPs and Susceptibility to Schizophrenia: Evidence from Malaysia. Psychiatry Investigation, 12(1): 103–111.

12. Kim H.J., Park H.J., Jung K.H., et al. (2008). Association study of polymorphisms between DISC1 and schizophrenia in a Korean population. Neuroscience Letters, 430(1): 60–63.

13. Nguyễn Giang Hòa, Nguyễn Duy Bắc, Nguyễn Minh Hải và cs. (2011). Biến đổi khoảng cách liên móc và thể tích vùng hải mã trên phim cộng hưởng từ sọ não ở bệnh nhân Alzheimer. Tạp chí Sinh lý học Việt Nam, 2(15): 15–21.

14. Phạm Thị Nguyên, Đặng Tiến Trường, Phạm Minh Đàm và cs. (2013). Nghiên cứu thể tích thùy trán và thể tích đồi thị trên phim cộng hưởng từ ở bệnh tâm thần phân liệt. Tạp chí Sinh lý học Việt Nam, 17(02): 20–25.

15. Vũ Đức Vượng, Nguyễn Lê Chiến, Trần Hải Anh và cs. (2013). Nghiên cứu thể tích thể chai, não thất trên phim cộng hưởng từ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. Tạp chí Sinh lý học Việt Nam, 14(2): 14–19.

16. Đỗ Xuân Tĩnh, Nguyễn Thành Lê, Cao Tiến Đức (2014). Nghiên cứu thay đổi kích thước, thể tích hải mã ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. Tạp chí Y Dược học Quân sự, 5, 132–139.

17. Nguyễn Thanh Bình (2010). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Dopamine huyết tương ở bệnh nhân tâm thần phân liệt thể paranoid, Luận án tiến sỹ Y học, Học viện Quân y.

18. Shenton M.E., Dickey C.C., Frumin M., et al. (2001). A review of MRI

findings in schizophrenia. Schizophrenia Research, 49(1-2): 1–52.

19. American Psychiatric Association (1994). Pervasive Developmental Disorders. In: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC, American Psychiatric Association, pp 65–78.

112

20. American Psychiatric Association (2013). Schizophrenia spectrum and other psychotic disorders. In: Diagnostic and statistical manual of mental disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, 87–122. 13.

21. Shenton M.E., Whitford T.J., Kubicki M. (2010). Structural neuroimaging in schizophrenia: from methods to insights to treatments. Dialogues in clinical neuroscience, 12(3): 317–332.

22. Abi-Dargham A., Grace A.A. (2011), Dopamine and schizophrenia. In: Schizophrenia, 3rd ed. (eds. Weinberger D.R., Harrison P.J.): 413–432, Wiley-Blackwell, Oxford, UK. 16.

23. Selemon L.D., Goldman-Rakic P.S. (1999). The reduced neuropil hypothesis: a circuit based model of schizophrenia. Biological Psychiatry, 45(1): 17–25.

24. Carlsson A., Waters N., Holm-Waters S., et al. (2001), Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence, Annual Reviews of Pharmacology and Toxicology 41, 237–260.

25. Jorgensen K.N., Nesvag R., Gunleiksrud S., et al. (2016). First- and second- generation antipsychotic drug treatment and subcortical brain morphology in schizophrenia. European archives of psychiatry and clinical neuroscience, 266(5): 451–460.

26. Smith R.C., Calderon M., Ravichandran G.K., et al. (1984). Nuclear magnetic resonance in schizophrenia: a preliminary study. Psychiatry Research, 12(2): 137–147.

27. Andreasen N., Nasrallah H.A., Dunn V., et al. (1986). Structural abnormalities in the frontal system in schizophrenia. A magnetic resonance imaging study. Archives of General Psychiatry, 43(2): 136–144.

28. Wible C.G., Shenton M.E., Hokama H., et al. (1995). Prefrontal cortex and schizophrenia. A quantitative magnetic resonance imaging study. Archives of General Psychiatry, 52(4): 279–288.

113

29. Buchanan R.W., Vladar K., Barta P.E., et al. (1998). Structural evaluation of the prefrontal cortex in schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 155(8): 1049–1055.

30. Goldstein J.M., Goodman J.M., Seidman L.J., et al. (1999). Cortical abnormalities in schizophrenia identified by structural magnetic resonance imaging. Archives of general psychiatry, 56(6): 537–547.

31. Gur R.E., Cowell P.E., Latshaw A., et al. (2000). Reduced dorsal and orbital prefrontal gray matter volumes in schizophrenia. Archives of general psychiatry, 57(8): 761–768.

32. Baare W.F., Hulshoff Pol H.E., Hijman R., et al. (1999). Volumetric analysis of frontal lobe regions in schizophrenia: relation to cognitive function and symptomatology. Biological psychiatry, 45(12): 1597–1605.

33. Johnstone E.C., Crow T.J., Frith C.D., et al. (1976). Cerebral ventricular size and cognitive impairment in chronic schizophrenia. Lancet, 2(7992): 924–926.

34. Barta P.E., Pearlson G.D., Powers R.E., et al. (1990). Auditory in

temporal gyral volume hallucinations and smaller superior schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 147(11): 1457–1462.

35. Barta P.E., Pearlson G.D., Brill L.B., 2nd, et al. (1997). Planum temporale asymmetry reversal in schizophrenia: replication and relationship to gray matter abnormalities. American Journal of Psychiatry, 154(5): 661–667.

36. Becker T., Elmer K., Mechela B., et al. (1990). MRI findings in medial European schizophrenia. lobe structures

temporal in neuropsychopharmacology, 1(1): 83–86.

37. Holinger D.P., Shenton M.E., Wible C.G., et al. (1999). Superior temporal gyrus volume abnormalities and thought disorder in left-handed schizophrenic men. The American Journal of Psychiatry, 156(11): 1730–1735.

38. Hirayasu Y., Shenton M.E., Salisbury D.F., et al. (1998). Lower left temporal lobe MRI volumes in patients with first-episode schizophrenia compared with psychotic patients with first-episode affective disorder and

114

normal subjects. The American Journal of Psychiatry, 155(10): 1384– 1391.

39. Nestor P.G., Shenton M.E., McCarley R.W., et al.

(1993). Neuropsychological correlates of MRI temporal lobe abnormalities in schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 150(12): 1849–1855.

40. Shenton M.E., Kikinis R., Jolesz F.A., et al. (1992). Abnormalities of the left temporal lobe and thought disorder in schizophrenia. A quantitative magnetic resonance imaging study. The New England Journal of Medicine, 327(9): 604–612.

41. Pearlson G.D. (1997). Superior temporal gyrus and planum temporale in Neuro- Progress selective review. in a

schizophrenia: Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 21(8): 1203–1229.

42. Schmitt A., Steyskal C., Bernstein H.G., et al. (2009). Stereologic investigation of the posterior part of the hippocampus in schizophrenia. Acta Neuropathologica, 117(4): 395–407.

43. Velakoulis D., Pantelis C., McGorry P.D., et al. (1999). Hippocampal volume in first-episode psychoses and chronic schizophrenia: a high- resolution magnetic resonance imaging study. Archives of General Psychiatry, 56(2): 133–141.

44. Fatemi S.H., Earle J.A., Stary J.M., et al. (2001). Altered levels of the synaptosomal associated protein SNAP-25 in hippocampus of subjects with mood disorders and schizophrenia. Neuroreport, 12(15): 3257–3262.

45. Vawter M.P., Thatcher L., Usen N., et al. (2002). Reduction of synapsin in the hippocampus of patients with bipolar disorder and schizophrenia. Molecular Psychiatry, 7(6): 571–578.

46. Trịnh Văn Minh (2010). Hệ Thần kinh - Hệ nội tiết. Trong: Giải phẫu người,

tập 3, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 179–197.

47. Vũ Đức Mối (2002). Giải phẫu Học, Đầu mặt cổ - thần kinh, Nhà xuất Bản

Quân đội nhân dân, Hà Nội.

115

48. M., Knipe Debowski Cerebral H.

hemisphere, https://radiopaedia.org/articles/ cerebral-hemisphere, accessed on October 17, 2016 (with images adapte from ‘Atlas and text-book of human anatomy’, Eds. J. Sobotta and J. P. McMurrich, 1908).

49. Carpenter M.B. (1985). Core text of neuroanatomy. (3rd ed.). Baltimore:

Williams & Wilkins Co.

50. Hofer S., Frahm J. (2006). Topography of the human corpus callosum tensor tractography using diffusion

revisited--comprehensive fiber magnetic resonance imaging. Neuroimage, 32(3): 989–994.

51. Damasio H., Grabowski T., Frank R., et al. (1994). The return of Phineas Gage: clues about the brain from the skull of a famous patient. Science, 264(5162): 1102–1105.

52. Green M.F. (2006). Cognitive impairment and functional outcome in schizophrenia and bipolar disorder. Journal of Clinical Psychiatry, 67(Suppl 9): 3–8.

53. Kubicki M., Niznikiewicz M., Connor E., et al. (2009). Relationship between white matter integrity, attention, and memory in schizophrenia: a diffusion tensor imaging study. Brain Imaging and Behavior, 3(2): 191–201.

54. Roy P.D., Zipursky R.B., Saint-Cyr J.A., et al. (1998). Temporal horn enlargement is present in schizophrenia and bipolar disorder. Biological Psychiatry, 44(6): 418–422.

55. Keshavan M.S., Haas G.L., Kahn C.E., et al. (1998). Superior temporal gyrus and the course of early schizophrenia: progressive, static, or reversible? Journal of Psychiatric Research, 32(3-4): 161–167.

56. Penfield W. (1959). The interpretive cortex; the stream of consciousness in the

human brain can be electrically reactivated. Science, 129(3365): 1719–1725.

57. Tanskanen P., Ridler K., Murray G.K., et al. (2010). Morphometric brain abnormalities in schizophrenia in a population-based sample: relationship to duration of illness. Schizophrenia Bulletin, 36(4): 766–777.

116

58. Olabi B., Ellison-Wright I., McIntosh A.M., et al. (2011). Are there progressive brain changes in schizophrenia? A meta-analysis of structural magnetic resonance imaging studies. Biological Psychiatry, 70(1): 88–96.

59. Sanchez-Pulido L., Ponting C.P. (2011). Structure and evolutionary history

of DISC1. Human Molecular Genetics, 20(R2): R175–181.

60. Palo O.M., Antila M., Silander K., et al. (2007). Association of distinct allelic haplotypes of DISC1 with psychotic and bipolar spectrum disorders and with underlying cognitive impairments. Human Molecular Genetics, 16(20): 2517–2528.

61. Zhou X., Geyer M.A., Kelsoe J.R. (2008). Does disrupted-in-schizophrenia

(DISC1) generate fusion transcripts? Molecular Psychiatry, 13(4): 361–363.

62. Mouaffak F., Kebir O., Chayet M., et al. (2011). Association of Disrupted in Schizophrenia 1 (DISC1) missense variants with ultra-resistant schizophrenia. The Pharmacogenomics Journal, 11(4): 267–273.

63. Raznahan A., Lee Y., Long R., et al. (2011). Common functional polymorphisms of DISC1 and cortical maturation in typically developing children and adolescents. Molecular Psychiatry, 16(9): 917–926.

64. Hashimoto R., Numakawa T., Ohnishi T., et al. (2006). Impact of the DISC1 Ser704Cys polymorphism on risk for major depression, brain morphology and ERK signaling. Human molecular genetics, 15(20): 3024–3033.

65. Gong X., Lu W., Kendrick K.M., et al. (2014). A brain-wide association study of DISC1 genetic variants reveals a relationship with the structure and functional connectivity of the precuneus in schizophrenia. Human Brain Mapping, 35(11): 5414–5430.

66. Vazquez-Bourgon J., Mata I., Roiz-Santianez R., et al. (2014). A Disrupted- is Associated with Clinical in-Schizophrenia 1 Gene Variant Symptomatology in Patients with First-Episode Psychosis. Psychiatry Investigation, 11(2): 186–191.

117

67. Vazquez-Bourgon J., Ayesa-Arriola R., Fatjo-Vilas M., et al. (2015). Effect of DISC1 polymorphisms on the long-term course of neurocognitive deficits in non-affective psychosis. European psychiatry, 30(7): 861–867.

68. Li Y., Liu B., Hou B., et al. (2013). Less efficient information transfer in Cys-allele carriers of DISC1: a brain network study based on diffusion MRI. Cerebral Cortex, 23(7): 1715–1723.

69. Nakata K., Lipska B.K., Hyde T.M., et al. (2009). DISC1 splice variants are upregulated in schizophrenia and associated with risk polymorphisms. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106(37): 15873–15878.

70. Gothelf D., Law A.J., Frisch A., et al. (2014). Biological effects of COMT haplotypes and psychosis risk in 22q11.2 deletion syndrome. Biological psychiatry, 75(5): 406–413.

71. Henquet C., Rosa A., Krabbendam L., et al. (2006). An experimental study of catechol-o-methyltransferase Val158Met moderation of delta-9- tetrahydrocannabinol-induced effects on psychosis and cognition. Neuropsychopharmacology, 31(12): 2748–2757.

72. Henquet C., Krabbendam L., de Graaf R., et al. (2006). Cannabis use and expression of mania in the general population. Journal of Affective Disorders, 95(1-3): 103–110.

73. Costas J., Sanjuan J., Ramos-Rios R., et al. (2011). Interaction between COMT haplotypes and cannabis in schizophrenia: a case-only study in two samples from Spain. Schizophrenia Research, 127(1-3): 22–27.

74. Papaleo F., Burdick M.C., Callicott J.H., et al. (2014). Epistatic interaction between COMT and DTNBP1 modulates prefrontal function in mice and in humans. Molecular Psychiatry, 19(3): 311–316.

75. Okochi T., Ikeda M., Kishi T., et al. (2009). Meta-analysis of association between genetic variants in COMT and schizophrenia: an update. Schizophrenia Research, 110(1-3): 140–148.

118

76. Costas J., Sanjuan J., Ramos-Rios R., et al. (2011). Heterozygosity at catechol-O-methyltransferase Val158Met and schizophrenia: new data and meta-analysis. Journal of Psychiatric Research, 45(1): 7–14.

77. de Castro-Catala M., Barrantes-Vidal N., Sheinbaum T., et al. (2015). COMT-by-sex interaction effect on psychosis proneness. BioMed research international, 2015, 829237.

78. Zhang F., Liu C., Chen Y., et al. (2012). No association of catechol-O- methyltransferase polymorphisms with schizophrenia in the Han Chinese population. Genetic Testing and Molecular Biomarkers, 16(9): 1138–1141.

79. Vercammen A., Weickert C.S., Skilleter A.J., et al. (2014). Common to produce a in dopamine-related genes combine polymorphisms 'schizophrenia-like' prefrontal hypoactivity. Translational Psychiatry, 4, e356.

80. Xu Q., Xiong Y., Yuan C., et al. (2017). ZNF804A rs1344706 interacts with COMT rs4680 to affect prefrontal volume in healthy adults. Brain Imaging and Behavior, 12(1): 13–19.

81. Nkam I., Ramoz N., Breton F., et al. (2017). Impact of DRD2/ANKK1 and COMT Polymorphisms on Attention and Cognitive Functions in Schizophrenia. PLoS One, 12(1): e0170147.

82. Matsuzaka C.T., Christofolini D., Ota V.K., et al. (2017). Catechol-O- methyltransferase (COMT) polymorphisms modulate working memory in individuals with schizophrenia and healthy controls. Revista Brasileira de Psiquiatria, 39(4): 302–308.

83. Fischl B., van der Kouwe A., Destrieux C., et al. (2004). Automatically parcellating the human cerebral cortex. Cerebral Cortex, 14(1): 11–22.

84. Fischl B., Salat D.H., van der Kouwe A.J., et al. (2004). Sequence- independent segmentation of magnetic resonance images. Neuroimage, 23(Suppl 1): S69–84.

85. Fischl B. (2012). FreeSurfer. Neuroimage, 62(2): 774–781.

119

86. Cardinale F., Chinnici G., Bramerio M., et al. (2014). Validation of FreeSurfer-estimated brain cortical thickness: comparison with histologic measurements. Neuroinformatics, 12(4): 535–542.

87. Venkatasubramanian G., Jayakumar P.N., Gangadhar B.N., et al. (2008). Automated MRI parcellation study of regional volume and thickness of prefrontal cortex (PFC) in antipsychotic-naive schizophrenia. Acta Psychiatr Scand, 117(6): 420–431.

88. Desikan R.S., Segonne F., Fischl B., et al. (2006). An automated labeling system for subdividing the human cerebral cortex on MRI scans into gyral based regions of interest. Neuroimage, 31(3): 968–980.

89. Dale A.M., Fischl B., Sereno M.I. (1999). Cortical surface-based analysis.

I. Segmentation and surface reconstruction. Neuroimage, 9(2): 179–194.

90. Velasco-Annis C., Akhondi-Asl A., Stamm A., et al. (2018). Reproducibility of Brain MRI Segmentation Algorithms: Empirical Comparison of Local MAP PSTAPLE, FreeSurfer, and FSL-FIRST. Journal of neuroimaging, 28(2): 162–172.

91. Perlaki G., Horvath R., Nagy S.A., et al. (2017). Comparison of accuracy between FSL's FIRST and Freesurfer for caudate nucleus and putamen segmentation. Scientific Reports, 7(1): 2418.

92. Potvin O., Dieumegarde L., Duchesne S., et al. (2017). Freesurfer cortical normative data for adults using Desikan-Killiany-Tourville and ex vivo protocols. Neuroimage, 156, 43–64.

93. Chung S., Wang X., Lui Y.W. (2017). Influence of T1-Weighted Signal Intensity on FSL Voxel-Based Morphometry and FreeSurfer Cortical Thickness. AJNR. American journal of neuroradiology, 38(4): 726–728.

94. Backhausen L.L., Herting M.M., Buse J., et al. (2016). Quality Control of Structural MRI Images Applied Using FreeSurfer-A Hands-On Workflow to Rate Motion Artifacts. Frontiers in neuroscience, 10: 558.

95. Potvin O., Mouiha A., Dieumegarde L., et al. (2016). FreeSurfer subcortical

normative data. Data Brief, 9: 732–736.

120

96. Schoemaker D., Buss C., Head K., et al. (2016). Hippocampus and amygdala volumes from magnetic resonance images in children: Assessing accuracy of FreeSurfer and FSL against manual segmentation. Neuroimage, 129: 1–14.

97. Bjornebekk A., Westlye L.T., Walhovd K.B., et al. (2010). Everyday memory: self-perception and structural brain correlates in a healthy elderly population. Journal of the International Neuropsychological Society, 16(6): 1115–1126.

98. Benedetti F., Radaelli D., Poletti S., et al. (2011). Emotional reactivity in chronic schizophrenia: structural and functional brain correlates and the influence of adverse childhood experiences. Psychological Medicine, 41(3): 509–519.

99. Kim G.W., Kim Y.H., Jeong G.W. (2017). Whole brain volume changes and its correlation with clinical symptom severity in patients with schizophrenia: A DARTEL-based VBM study. PLoS One, 12(5): e0177251.

100. Haijma S.V., Van Haren N., Cahn W., et al. (2013). Brain volumes in schizophrenia: a meta-analysis in over 18 000 subjects. Schizophrenia bulletin, 39(5): 1129–1138.

101. Tanskanen P., Haapea M., Veijola J., et al. (2009). Volumes of brain, grey and white matter and cerebrospinal fluid in schizophrenia in the Northern Finland 1966 Birth Cohort: an epidemiological approach to analysis. Psychiatry Research, 174(2): 116–120.

102. Harrison P.J., Freemantle N., Geddes J.R. (2003). Meta-analysis of brain

weight in schizophrenia. Psychiatry Research, 64(1): 25–34.

103. Chayer C., Freedman M. (2001). Frontal lobe functions. Current

neurology and neuroscience reports, 1(6): 547–552.

104. Walton E., Hibar D.P., van Erp T.G.M., et al. (2018). Prefrontal cortical thinning links to negative symptoms in schizophrenia via the ENIGMA consortium. Psychological medicine, 48(1): 82–94.

121

105. Honea R., Crow T.J., Passingham D., et al. (2005). Regional deficits in in schizophrenia: a meta-analysis of voxel-based brain volume morphometry studies. The American journal of psychiatry, 162(12): 2233– 2245.

106. Marsh L., Harris D., Lim K.O., et al. (1997). Structural magnetic resonance imaging abnormalities in men with severe chronic schizophrenia and an early age at clinical onset. Archives of General Psychiatry, 54(12): 1104–1112.

107. Dickey C.C., McCarley R.W., Voglmaier M.M., et al. (1999). Schizotypal personality disorder and MRI abnormalities of temporal lobe gray matter. Biological psychiatry, 45(11): 1393–1402.

108. Flaum M., O'Leary D.S., Swayze V.W., 2nd, et al. (1995). Symptom dimensions and brain morphology in schizophrenia and related psychotic disorders. Journal of Psychiatric Research, 29(4): 261–276.

109. Penfield W., Perot P. (1963). The Brain's Record of Auditory and Visual Experience. A Final Summary and Discussion. Brain, 86, 595–696.

110. Haglund M.M., Ojemann G.A., Hochman D.W. (1992). Optical imaging of epileptiform and functional activity in human cerebral cortex. Nature, 358(6388): 668–671.

111. Koo M.S., Levitt J.J., Salisbury D.F., et al. (2008). A cross-sectional and longitudinal magnetic resonance imaging study of cingulate gyrus gray matter volume abnormalities in first-episode schizophrenia and first-episode affective psychosis. Archives of general psychiatry, 65(7): 746–760.

112. Borgwardt S.J., Smieskova R., Fusar-Poli P., et al. (2009). The effects of antipsychotics on brain structure: what have we learnt from structural imaging of schizophrenia? Current pharmaceutical design, 15(22): 2535–2549.

113. Ratta-Apha W., Hishimoto A., Mouri K., et al. (2013). Association analysis of the DISC1 gene with schizophrenia in the Japanese population and DISC1 immunoreactivity in the postmortem brain. Neuroscience Research, 77(4): 222–227.

122

treatment-resistant schizophrenia (TRS). Progress

114. Hotta Y., Ohnuma T., Hanzawa R., et al. (2011). Association study between Disrupted-in-Schizophrenia-1 (DISC1) and Japanese patients with in Neuro- Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 35(2): 636–639.

115. Mao Q., Tan Y.L., Luo X.G., et al. (2016). Association of catechol-O- methyltransferase Val108/158 Met genetic polymorphism with schizophrenia, P50 sensory gating, and negative symptoms in a Chinese population. Psychiatry Research, 242, 271–276.

116. Gonzalez-Castro T.B., Hernandez-Diaz Y., Juarez-Rojop I.E., et al. (2016). The Role of a Catechol-O-Methyltransferase (COMT) Val158Met Genetic Polymorphism in Schizophrenia: A Systematic Review and Updated Meta-analysis on 32,816 Subjects. Neuromolecular medicine, 18(2): 216–231.

117. Poletti S., Mazza E., Bollettini I., et al. (2016). The COMT Val158Met polymorphism moderates the association between cognitive functions and white matter microstructure in schizophrenia. Psychiatric Genetics, 26(5): 193–202

123

PHỤ LỤC 1

1. Hình ảnh kết quả phân tích hình thái não bộ trên phần mềm Freeview của FreeSurfer 5.3

Hình PL1.1. Hình ảnh não chung sau khi loại bỏ toàn bộ da, xương, màng não.

Hình PL1.2. Hình ảnh minh họa xác định danh giới các hồi, thùy, các nhân xám, các não thất, các phần của thân não.

124

Hình PL1.3. Hình ảnh phân tách chất xám, chất trắng của các bán cầu đại não.

Hình PL1.4. Khối chất xám của bán cầu đại não.

125

Hình PL1.5. Xác định chất xám và chất trắng các hồi của các thùy não của bán cầu đại não.

Hình PL1.6. Hình ảnh tái tạo bán cầu đại não sau khi phân tích.

126

2. Hình ảnh minh họa kết quả phân tích đa hình gen DISC1 và COMT

2.1. Kết quả khuếch đại các đoạn chứa đa hình rs821616 của gen DISC1

Hình PL2.1. Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 của các mẫu có vị trí A1 đến vị trí H6 trên plate nhóm bệnh.

Hình PL2.2. Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 của các mẫu có vị trí A7 đến vị trí H12 trên plate nhóm bệnh.

127

Hình PL2.3. Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 của các mẫu có vị trí A1 đến vị trí H6 trên plate nhóm chứng.

Hình PL2.4. Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 của các mẫu có vị trí A7 đến vị trí H12 trên plate nhóm chứng.

128

Hình PL2.5. Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 của các mẫu bệnh và chứng còn lại.

2.2. Kết quả khuếch đại các đoạn chứa đa hình rs4680 của gen COMT

Hình PL2.6. Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs4680 của các mẫu có vị trí A1 đến vị trí H6 trên plate nhóm bệnh.

129

Hình PL2.7. Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs4680 của các mẫu có vị trí A7 đến vị trí H12 trên plate nhóm bệnh.

Hình PL2.8. Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs4680 của các mẫu có vị trí A1 đến vị trí H6 trên plate nhóm chứng.

130

Hình PL2.9. Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs4680 của các mẫu có vị trí A7 đến vị trí H12 trên plate nhóm chứng (marker 1kb, sản phẩm 178bp)

Hình PL2.10. Kết quả khuếch đại gen DISC1 và COMT nhóm bệnh và chứng.

131

PHỤ LỤC 2

DANH SÁCH ĐỐI TƯỢNG THAM GIA NGHIÊN CỨU

Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số đặc điểm hình thái não bộ và đa hình gen trong bệnh tâm thần phân liệt

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐẶNG TIẾN TRƯỜNG

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM

HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ ĐA HÌNH GEN TRONG

BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HỌC VIỆN QUÂN Y

HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ ĐA HÌNH GEN TRONG

BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT

1. PGS. TS. TRẦN HẢI ANH

2. PGS. TS. NGUYỄN DUY BẮC

HỌC VIỆN QUÂN Y

LỜI CAM ĐOAN

Nghiên cứu sinh

Đặng Tiến Trường

DANH MỤC CÁC BẢNG

Có thể bạn quan tâm

Tài liêu mới

Giới thiệu

Về chúng tôi

Việc làm

Quảng cáo

Liên hệ

Chính sách

Thoả thuận sử dụng

Chính sách bảo mật

Chính sách hoàn tiền

DMCA

Hỗ trợ

Hướng dẫn sử dụng

Đăng ký tài khoản VIP

093 303 0098

support@tailieu.vn

Phương thức thanh toán

Theo dõi chúng tôi

Facebook

Youtube

TikTok

Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số đặc điểm hình thái não bộ và đa hình gen trong bệnh tâm thần phân liệt

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐẶNG TIẾN TRƯỜNG

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM

HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ ĐA HÌNH GEN TRONG

BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HỌC VIỆN QUÂN Y

HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ ĐA HÌNH GEN TRONG

BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT

1. PGS. TS. TRẦN HẢI ANH

2. PGS. TS. NGUYỄN DUY BẮC

HỌC VIỆN QUÂN Y

LỜI CAM ĐOAN

Nghiên cứu sinh

Đặng Tiến Trường

DANH MỤC CÁC BẢNG

Có thể bạn quan tâm

Tài liêu mới

AI tóm tắt

Giới thiệu tài liệu

Đối tượng sử dụng

Từ khoá chính

Nội dung tóm tắt

Giới thiệu

Về chúng tôi

Việc làm

Quảng cáo

Liên hệ

Chính sách

Thoả thuận sử dụng

Chính sách bảo mật

Chính sách hoàn tiền

DMCA

Hỗ trợ

Hướng dẫn sử dụng

Đăng ký tài khoản VIP

093 303 0098

support@tailieu.vn

Phương thức thanh toán

Theo dõi chúng tôi

Facebook

Youtube

TikTok