Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả một số phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền máu Trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN QUANG HẢO

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM

VÀ KẾT QUẢ MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ

HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TỦY

TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI VÀ

VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2022

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

----***----

NGUYỄN QUANG HẢO

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM

VÀ KẾT QUẢ MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ

HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TỦY

TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI VÀ

VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành

: Huyết học và Truyền máu

Mã số

: 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:

PGS.TS. VŨ MINH PHƢƠNG

HÀ NỘI - 2022

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học

Trường Đại học Y Hà Nội và Đảng ủy, Ban Lãnh đão Viện Huyết học Truyền

máu Trung ương, Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện

thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận

án này.

Tôi xin cảm ơn Bộ môn Huyết học Truyền máu Trường Đại học Y Hà

Nội, Trung tâm Huyết học Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Bệnh máu

tổng hợp và Khoa Di truyền - SHPT, Viện Huyết học Truyền máu Trung

ương đã tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài.

Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất tới

PGS.TS Vũ Minh Phƣơng, Phó Giám đốc Trung tâm Huyết học Truyền

máu Bệnh viện Bạch Mai, Phó chủ nhiệm Bộ môn Huyết học Truyền máu

Trường ĐH Y Hà Nội, người Thầy đã tận tình chỉ bảo, đóng góp những ý

kiến quý báu và tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành luận án tiến

sĩ y học.

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới Ban Giám đốc, lãnh

đạo các đơn vị lâm sàng và xét nghiệm cùng toàn thể cán bộ nhân viên Trung

tâm Huyết học Truyền Máu, Bệnh viện Bạch Mai đã luôn quan tâm, động

viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài.

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS Bạch Quốc Khánh,

Viện trưởng Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, TS Vũ Đức Bình Trưởng

Khoa bệnh máu tổng hợp, Phó viện trưởng Viện Huyết học Truyền máu

Trung ương, TS Dương Quốc Chính Trưởng Khoa Di truyền – SHPT và PGS.

TS Nguyễn Hà Thanh, Trưởng bộ môn Bộ môn Huyết học Truyền máu Trường

Đại học Y Hà Nội, Phó viện trưởng Viện Huyết học Truyền máu Trung ương

đã luôn quan tâm, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới anh chị em đồng nghiệp Khoa

Huyết học Lâm sàng, Bệnh viên Trung ương Thái Nguyên đã luôn quan tâm,

chia sẻ, động viên, hỗ trợ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài.

Tôi xin cảm ơn tất cả những người bệnh đã gửi gắm lòng tin đối với đội

ngũ thầy thuốc chúng tôi.

Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình: Bố, Mẹ, vợ, các con yêu quí, anh

em bạn bè, các đồng nghiệp của tôi đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá

trình học tập và hoàn thành luận án này.

Một lần nữa tôi xin cảm ơn tất cả!

Hà Nội, ngày tháng năm 2022

Nghiên cứu sinh

Nguyễn Quang Hảo

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Quang Hảo, nghiên cứu sinh khóa 35 Trường Đại học Y

1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

Hà Nội, chuyên ngành Huyết học Truyền máu, xin cam đoan:

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã

của PGS. TS. Vũ Minh Phƣơng.

3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung

được công bố tại Việt Nam

thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi

nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày tháng năm 2022

Ngƣời viết cam đoan

Nguyễn Quang Hảo

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

ALIP Abnormal localization of Khu trú bất thường của các tế bào

immature precursors đầu dòng chưa trưởng thành

Acute myeloid leukemia Bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy AML

Absolute neutrophil count Số lượng bạch cầu trung tính ANC

Bone marrow Tủy xương BM

CCUS Clonal cytopenia of Giảm tế bào đơn dòng có ý nghĩa

undetermined significance chưa xác định

CHIP Clonal hematopoiesis of Quá trình tạo máu đơn dòng tiềm

indeterminate potential năng không xác định

Clinical improvement Cải thiện lâm sàng CI

Chronic myeloid leukemia Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy CML

Cytomegalovirus Cytomegalovirus CMV

Complete remission Đáp ứng hoàn toàn CR

Deletion Mất đoạn Del

Deoxyribonucleic acid Acid deoxyribonucleic DNA

Erythroid Maturation Agents Tác nhân tăng trưởng hồng cầu EMA

European leukemia net Mạng lưới ung thư máu Châu Âu ELN

Erythropoietin Erythropoietin EPO

Food and Drug Administration Cục Quản lý Thực phẩm và Dược FDA

phẩm Hoa Kỳ

Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ FISH

Fluorescence In Situ Hybridization

G – CSF Granulocyte-colony stimulating Các yếu tố kích thích tạo cụm tế bào

factors dòng hạt

Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

GM – CSF Granulocyte macrophage Các yếu tố kích thích tạo cụm tế bào

- colony stimulating factors dòng hạt – đại thực bào

GVHD Graft-Versus-Host Disease Bệnh ghép chống chủ

HCRLST Myelodysplastic Syndrome Hội chứng Rối loạn sinh tủy

Hematologic improvement Cải thiện huyết học HI

Human Immunodeficiency Vi rút suy giảm miễn dịch người HIV

Virus

Hazard ratio Tỷ suất ngẫu nhiên HR

Hemoglobin Huyết sắc tố HBG

Idiopathic cytopenia of Giảm tế bào vô căn có ý nghĩa chưa ICUS

undetermined significance xác định

IHA Autoimmune hemolytic anemia Thiếu máu tan máu tự miễn

IPSS-R Revised International Stage Hệ thống tiên lượng quốc tế sửa đổi

System

ITP Immune thrombocytopenia Giảm tiểu cầu miễn dịch

purpura

International Working Group Nhóm làm việc quốc tế IWG

Khối hồng cầu KHC

Lactate dehydrogenase Lactate dehydrogenase LDH

LXMCDT Acute myeloid leukemia Lơ xê mi cấp dòng tủy

MDS Myelodysplastic syndromes Hội chứng rối loạn sinh tủy

MDS – EB MDS with excess blasts

Hội chứng rối loạn sinh tủy với tăng tế bào non

MDS Multilinaeage dysplasia Hội chứng rối loạn sinh tủy với loạn

MDS – MLD MDS – RS MDS with ring sideroblast sản đa dòng Hội chứng rối loạn sinh tủy với

nguyên hồng cầu sắt vòng

Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

MDS – MDS Single lineage dysplasia Hội chứng rối loạn sinh tủy với loạn

sản đơn dòng SLD

MDS – U MDS Unclassifiable Hội chứng rối loạn sinh tủy không

thể phân loại

MPN Myeloproliferative neoplasms Hội chứng tăng sinh tủy

NCCN National comprehensive cancer Mạng lưới Ung thư Quốc gia

network

Next generation sequencing Giải trình tự thế hệ mới NGS

Nhiễm sắc thể NST

Overall response rate Tỉ lệ đáp ứng tổng thể ORR

Overal survival Thời gian sống thêm toàn bộ OS

Peripheral blood Máu ngoại vi PB

Progession free survival Thời gian sống bệnh không tiến triển PFS

Plaletet Tiểu cầu PLT

Partial remission Đáp ứng một phần PR

Ribonucleic acid RNA

Sinh học phân tử SHPT

Số bạch cầu trung tính SLBCTT

Số lượng tiểu cầu SLTC

Sinh thiết tủy xương STTX

World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới WHO

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1

Chƣơng 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3

1.1. Lịch sử phát hiện bệnh ............................................................................ 3

1.2. Đặc điểm dịch tễ ..................................................................................... 4

1.3. Cơ chế bệnh sinh của Hội chứng rối loạn sinh tủy ................................. 5

1.4. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ....................................................... 6

1.4.1. Đặc điểm lâm sàng ............................................................................ 6

1.4.2. Đặc điểm cận lâm sàng ..................................................................... 7

1.5. Chẩn đoán hội chứng rối loạn sinh tủy ................................................. 19

1.5.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán tối thiểu ....................................................... 19

1.5.2. Chẩn đoán phân biệt ....................................................................... 21

1.5.3. Phân loại Hội chứng rối loạn sinh tủy theo WHO 2016 ................. 22

1.6. Yếu tố tiên lượng .................................................................................. 24

1.6.1. Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế IPSS ................................ 24

1.6.2. Hệ thống tiên lượng quốc tế sửa đổi IPSS-R .................................. 26

1.7. Điều trị .................................................................................................. 27

1.7.1. Điều trị hỗ trợ .................................................................................. 27

1.7.2. Điều trị thuốc giảm methyl hóa ...................................................... 32

1.7.3. Thuốc điều hòa miễn dịch ............................................................... 35

1.7.4. Các liệu pháp điều trị cường độ cao ............................................... 36

1.7.5. Liệu pháp điều trị tế bào gốc .......................................................... 36

Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 37

2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 37

2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................... 37

2.1.2. Địa điểm nghiên cứu ....................................................................... 38

2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 39

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 39

2.2.2. Các biến số nghiên cứu ................................................................... 39

2.2.3. Các tiêu chuẩn được sử dụng trong nghiên cứu: ............................ 42

2.2.4. Vật liệu và các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ........................ 50

2.2.5. Các phác đồ sử dụng trong nghiên cứu .......................................... 54

2.2.6. Qui trình nghiên cứu ....................................................................... 55

2.2.7. Sơ đồ nghiên cứu ............................................................................ 58

2.2.8. Phân tích và xử lí số liệu ................................................................. 58

2.3. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................... 59

2.4. Sai số nghiên cứu và biện pháp khắc phục sai số ................................. 60

2.4.1. Sai số ............................................................................................... 60

2.4.2. Biện pháp khắc phục sai số ............................................................. 60

Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 61

3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu ................................................ 61

3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới ................................................................. 61

3.1.2. Đặc điểm phân bố thể bệnh ............................................................ 62

3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ... 63

3.2.1. Đặc điểm lâm sàng .......................................................................... 63

3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................... 64

3.2.3. Đặc điểm các yếu tố tiên lượng ...................................................... 70

3.3. Kết quả điều trị ...................................................................................... 73

3.3.1. Kết quả điều trị ............................................................................... 73

3.3.2. Các yếu tố liên quan ........................................................................ 77

3.3.3. Các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị ............... 94

Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 96

4.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu ................................................ 96

4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới ................................................................. 96

4.1.2. Đặc điểm phân bố thể bệnh ............................................................ 98

4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ... 98

4.2.1. Đặc điểm lâm sàng .......................................................................... 98

4.2.2. Đặc điểm xét nghiệm .................................................................... 100

4.2.3. Đặc điểm các yếu tố tiên lượng .................................................... 109

4.3. Kết quả điều trị .................................................................................... 112

4.3.1. Phác đồ điều trị hỗ trợ: đáp ứng và thời gian sống ....................... 112

4.3.2. Phác đồ điều trị decitabine: đáp ứng và thời gian sống ................ 113

4.3.3. Các yếu tố liên quan ...................................................................... 114

4.3.4. Các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị ............. 122

KẾT LUẬN .................................................................................................. 124

KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 126

DANH MỤC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Các gen thường gặp đột biến trong HCRLST ................................ 14

Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán HCRLST ..................................................... 20

Bảng 1.3. Các nguyên nhân gây giảm tế bào, rối loạn sinh tủy thứ phát ....... 21

Bảng 1.4. Phân biệt các dạng tiền HCRLST ................................................... 22

Bảng 1.5. Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế ........................................ 25

Bảng 2.1. Các biến số nghiên cứu ................................................................... 40

Bảng 2.2. Bảng phân loại HCRLST theo WHO 2016 .................................... 44

Bảng 2.3. Bảng điểm tiên lượng theo IPSS – R .............................................. 47

Bảng 2.4. Các bất thường di truyền học .......................................................... 48

Bảng 2.5. Điểm số và phân loại rủi ro trên IPSS – R ..................................... 48

Bảng 2.6. Bảng độc tính theo NCI 2006 ......................................................... 49

Bảng 2.7. Các yếu tố tiên lượng sử dụng trong nghiên cứu theo IPSS-R....... 49

Bảng 2.8. Trình tự mồi thiết kế nhân các gen SF3B1, TET2, ASXL1 và

DMNT3A ........................................................................................ 51

Bảng 3.1. Phân bố thể bệnh của nhóm nghiên cứu theo WHO 2016 ............ 62

Bảng 3.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu .............................. 63

Bảng 3.3. Các chỉ số tế bào máu ngoại vi tại thời điểm chẩn đoán ................ 64

Bảng 3.4. Đặc điểm tế bào tủy xương tại thời điểm chẩn đoán ..................... 65

Bảng 3.5. Đặc điểm rối loạn hình thái các dòng tế bào máu ......................... 65

Bảng 3.6. Đặc điểm mô bệnh học tủy xương ................................................. 66

Bảng 3.7. Đặc điểm NST tế bào tủy xương dựa trên nhuộm băng NST ....... 67

Bảng 3.8. Đặc điểm bất thường NST dựa trên xét nghiệm FISH .................. 68

Bảng 3.9. Tỉ lệ đột biến gen ở bệnh nhân nghiên cứu .................................... 69

Bảng 3.10. Tỉ lệ đột biến theo nhóm gen chức năng ..................................... 70

Bảng 3.11. Đặc điểm yếu tố tuổi ..................................................................... 70

Bảng 3.12. Đặc điểm tế bào máu ngoại vi ..................................................... 71

Bảng 3.13. Đặc điểm tế bào blast tủy xương ................................................. 72

Bảng 3.14. Đặc điểm nhóm nguy cơ IPSS-R ................................................. 72

Bảng 3.15. Các phác đồ trị ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu ........................... 73

Bảng 3.16. Kết quả đáp ứng điều trị của phác đồ điều trị hỗ trợ ................... 73

Bảng 3.17. Kết quả đáp ứng điều trị của phác đồ decitabine.......................... 75

Bảng 3.18. Mối liên quan giữa nhóm tuổi tới đáp ứng điều trị ...................... 77

Bảng 3.19. Mối liên quan giữa số lượng tiểu cầu tới đáp ứng điều trị ........ 78

Bảng 3.20. Mối liên quan giữa số lượng bạch cầu trung tính tới đáp ứng

điều trị ............................................................................................. 79

Bảng 3.21. Mối liên quan giữa blast tủy xương tới đáp ứng điều trị .............. 79

Bảng 3.22. Mối liên quan giữa di truyền phân tử tới đáp ứng điều trị .......... 80

Bảng 3.23. Mối liên quan giữa IPSS-R tới đáp ứng điều trị ........................... 81

Bảng 3.24. Phân tích đa biến mối liên quan của các yếu tố tiên lượng tới đáp

ứng điều trị của phác đồ decitabine ............................................... 81

Bảng 3.25. Mối liên quan giữa tuổi với nguy cơ tử vong của phác đồ điều trị

hỗ trợ ............................................................................................... 91

Bảng 3.26. Mối liên quan giữa tế bào máu ngoại vi với nguy cơ tử vong của

phác đồ điều trị hỗ trợ .................................................................... 91

Bảng 3.27. Mối liên quan giữa phân nhóm IPSS-R với nguy cơ tử vong của

phác đồ điều trị hỗ trợ ..................................................................... 92

Bảng 3.28. Mối liên quan giữa tuổi với nguy cơ tử vong của phác đồ

decitabine ........................................................................................ 92

Bảng 3.29. Mối liên quan giữa tế bào máu ngoại vi với nguy cơ tử vong của

phác đồ decitabine ........................................................................... 93

Bảng 3.30. Mối liên quan giữa blast tủy xương với nguy cơ tử vong của phác

đồ decitabine .................................................................................. 93

Bảng 3.31. Mối liên quan giữa phân nhóm IPSS-R với nguy cơ tử vong của

phác đồ decitabine .......................................................................... 94

Bảng 3.32. Tác dụng không mong muốn của decitabine ............................... 95

Bảng 4.1. Tuổi trung bình theo một số nghiên cứu ........................................ 97

Bảng 4.2. Đặc điểm lâm sàng theo một số nghiên cứu ................................... 99

Bảng 4.3. Lượng huyết sắc tố trung bình theo một số nghiên cứu ............... 100

Bảng 4.4. Số lượng bạch cầu trung tính theo một số nghiên cứu ................. 101

Bảng 4.5. Số lượng tiểu cầu trung bình theo một số nghiên cứu .................. 102

Bảng 4.6. Tỉ lệ tế bào non ác tính theo một số nghiên cứu ........................... 102

Bảng 4.7. Tỉ lệ chung của đột biến gen theo một số nghiên cứu .................. 106

Bảng 4.8. Tỉ lệ đột biến của các gen theo một số nghiên cứu ...................... 107

Bảng 4.9. Tỉ lệ đột biến của nhóm gen chức năng theo một số nghiên cứu . 108

Bảng 4.10. Đặc điểm nhóm nguy cơ IPSS-R theo một số nghiên cứu ......... 111

Bảng 4.11. Tỉ lệ đáp ứng của phác đồ decitabine theo một số nghiên cứu .. 113

Bảng 4.12. Thời gian sống thêm của phác đồ decitabine theo một số nghiên cứu . 113

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ........................................................................ 58

Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về giới của nhóm nghiên cứu ..................................... 61

Biểu đồ 3.2. Phân bố tuổi của toàn bộ nhóm nghiên cứu .............................. 61

Biểu đồ 3.3. Thời gian OS và PFS của phác đồ điều trị hỗ trợ ....................... 74

Biểu đồ 3.4. Thời gian OS và PFS của phác đồ decitabine ............................ 76

Biểu đồ 3.5. Thời gian OS và PFS theo tuổi của phác đồ điều trị hỗ trợ ....... 82

Biểu đồ 3.6. Thời gian OS và PFS theo số lượng tiểu cầu của phác đồ điều trị

hỗ trợ ......................................................................................... 83

Biểu đồ 3.7. Thời gian OS và PFS theo số lượng bạch cầu trung tính của phác

đồ điều trị hỗ trợ ....................................................................... 84

Biểu đồ 3.8. Thời gian OS và PFS theo nhóm nguy cơ IPSS-R của phác đồ

điều trị hỗ trợ ............................................................................ 85

Biểu đồ 3.9. Thời gian OS và PFS theo tuổi của phác đồ decitabine ............. 86

Biểu đồ 3.10. Thời gian OS và PFS theo số lượng tiểu cầu của phác đồ

decitabine .................................................................................. 87

Biểu đồ 3.11. Thời gian OS và PFS theo số lượng bạch cầu trung tính của

phác đồ decitabine .................................................................... 88

Biểu đồ 3.12. Thời gian OS và PFS theo tế bào blast tủy xương của phác đồ

decitabine .................................................................................. 89

Biểu đồ 3.13. Thời gian OS và PFS theo nhóm nguy cơ IPSS-R của phác đồ

decitabine .................................................................................. 90

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng rối loạn sinh tủy (HCRLST) (MDS: Myelodysplastic

syndrome) là một nhóm rối loạn huyết học không đồng nhất của tế bào gốc tạo máu được phân loại bệnh máu mạn tính tiền ung thư theo WHO 20081.

Tại Hoa Kỳ, tỉ lệ mắc HCRLST là 3-4 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm;

bệnh tăng dần theo tuổi, ở độ tuổi 70 tỉ lệ sẽ là 30 trường hợp trên 100.000 dân2. Tại Việt Nam theo thông kê của Viện Huyết học truyền máu Trung ương tỉ lệ mắc 4,5% và đứng thứ 6 trong tổng số các bệnh về máu2. HCRLST

đặc trưng bởi tình trạng giảm tế bào máu ngoại vi, trong khi đó tủy xương lại

tăng sinh tế bào, điều đó chứng minh quá trình sinh máu tại tủy xương không

hiệu quả gây giảm số lượng và chất lượng tế bào máu ngoại vi và một phần ba

trong số đó có nguy cơ chuyển thành lơ xê mi cấp dòng tủy. Thời gian sống

của các bệnh nhân HCRLST rất khác nhau tùy thuộc vào thể bệnh, với thời gian sống thêm toàn bộ trung bình từ dưới 6 tháng đến 5 năm3. Với sự phát

triển của phương pháp giải trình tự thế hệ mới, những nghiên cứu giải trình tự

gen ở bệnh nhân HCRLST đã xác định được khoảng hơn 40 gen liên quan và

đột biến gen xảy ra ở trên 80% bệnh nhân. Trong HCRLST các đột biến xảy

ra ở các gen tham gia những con đường khác nhau như: methyl hóa, điều

chỉnh histone, dịch mã, phiên mã, truyền tín hiệu, sửa chữa DNA và nhóm phức hợp4–7. Các đột biến di truyền đã giúp cho chúng ta có hiểu biết rõ ràng

hơn về cơ chế sinh bệnh của HCRLST. Các tổn thương di truyền phân tử là

cơ sở điều chỉnh cách tiếp cận cho chẩn đoán cũng như tiên lượng bệnh tốt

hơn và đóng vai trò bổ sung quan trọng cho các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra trong nghiên cứu. Cho đến nay, việc tính điểm tiên lượng đã được phát triển giúp phân tầng chính xác của các bệnh nhân HCRLST8,9 và từ đó

đưa ra những lựa chọn điều trị hợp lý. HCRLST là một trong những nhóm

bệnh ác tính gặp khó khăn nhất trong điều trị. Trong lịch sử, đã có nhiều

phương pháp điều trị nhưng không đạt được hiệu quả mong đợi. Việc lựa

chọn phác đồ điều trị dựa trên các thể bệnh. Ví dụ cytarabin điều trị RAEB1,

hoặc điều trị RAEB2 như điều trị lơ xê mi cấp, tuy nhiên đều không có hiệu quả cao. Hiện nay, đã có sự đồng thuận giữa NCCN10 và ELN11 trong điều trị

HCRLST dựa trên cơ sở phân nhóm nguy cơ IPSS-R. Đối với nhóm nguy cơ

thấp và rất thấp lựa chọn điều trị là điều trị hỗ trợ, trong khi đó nhóm nguy cơ

cao và rất cao là bằng các thuốc giảm methyl hóa DNA (như Azacitidine,

Decitabine), hoặc hoá trị liều cao và ghép tế bào gốc. Nhóm nguy cơ trung

gian dựa vào tình trạng lâm sàng và các yếu tố nguy cơ có thể phân loại vào

một trong hai nhóm trên để quyết định điều trị. Lenalidomide có thể sử dụng

ở nhóm nguy cơ thấp có del(5q). Theo những hướng dẫn của NCCN và ELN,

tại Việt Nam gần đây việc điều trị bệnh nhân HCRLST ở các trung tâm Huyết

học lớn cũng đã coi điều trị hỗ trợ và đơn trị liệu bằng thuốc giảm methyl hoá

DNA là các hướng chính và mới ghi nhận những hiệu quả ban đầu. Nhìn

chung cho đến nay việc chẩn đoán, đặc biệt là phân tích các đột biến di truyền

cũng như điều trị theo quan điểm mới của HCRLST còn gặp nhiều khó khăn và chưa có những đánh giá tổng thể tại Việt Nam.

Hiện tại, Viện Huyết học Truyền máu Trung ương và Bệnh viện Bạch

Mai là hai trung tâm lớn trong tiếp nhận và điều trị nhóm bệnh nhân hội

chứng rối loạn sinh tủy. Chính vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài “Nghiên

cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả một số phác đồ điều trị hội

chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền

máu Trung ương” với 2 mục tiêu:

1. Phân tích một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân mắc

hội chứng rối loạn sinh tủy.

2. Đánh giá kết quả điều trị phác đồ điều trị hỗ trợ và phác đồ

decitabine đơn trị hội chứng rối loạn sinh tủy.

Chƣơng 1

TỔNG QUAN

1.1. Lịch sử phát hiện bệnh

Năm 1968, Layton và Mufti đã cung cấp một thư mục toàn diện về

những tiến bộ quan trọng trong lịch sử của HCRLST cho đến thời điểm đó.

Họ cho rằng ca bệnh đầu tiên của HCRLST có thể là do Von Leube phát hiện

vào năm 1900, ông đã mô tả một bệnh nhân bị thiếu máu nặng có nguyên bào

khổng lồ (megaloblastic), trước khi tiến triển thành lơ xê mi. Những tên gọi

ban đầu cho các tình trạng rối loạn này bao gồm: bệnh thiếu máu giả bất sản -

một thuật ngữ dựa trên sự hiện diện của giảm các tế bào máu ngoại vi một

dòng hoặc nhiều dòng tế bào thay vì tủy bất sản; và thiếu máu dai dẳng hay

một dạng thiếu máu không đáp ứng (là „refractory‟) với các thuốc đã biết, sắt,

acid folic và vitamin B12. Năm 1942, Chevallier và các đồng nghiệp đã mô tả

một trường hợp mà họ gọi là odo-leukemia, odo theo tiếng Hy Lạp có nghĩa là

'ngưỡng' (cho biết tình trạng bệnh đang ở ngưỡng hoặc gần như lơ xê mi).

Cuối những năm 1940, người ta đã công nhận rằng một số trường hợp giảm tế

bào máu ngoại vi cuối cùng chuyển thành lơ xê mi cấp dòng tủy, là tiền đề

cho thuật ngữ tiền lơ xê mi (preleukaemia) hoặc thiếu máu trước lơ xê mi (preleukaemic anaemia)1.

Đến những năm 1950, người ta nhận thấy rằng những trường hợp giảm

bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu „dai dẳng‟ có ý nghĩa tương tự như bệnh thiếu

máu dai dẳng. Điều này dẫn đến việc cần thiết mở rộng thuật ngữ là giảm tế

bào dai dẳng (refractory cytopenia). Các nghiên cứu sâu hơn về lịch sử của

giảm tế bào dai dẳng cho thấy không phải tất cả các trường hợp đều biến đổi

thành lơ xê mi cấp, thực sự chỉ một số ít mới tiến triển thành lơ xê mi cấp, dẫn

đến việc cho rằng thuật ngữ 'preleukaemia' đã gây hiểu lầm đáng kể và cần có

một thuật ngữ thay thế. Nhiều thuật ngữ ban đầu khác đã được sử dụng trước

năm 1976 như thiếu máu loạn sản dòng tủy, thiếu máu nguyên bào hồng cầu

sắt vòng,.... Đến năm 1976, bảng phân loại lơ xê mi đầu tiên của FAB được đưa ra đã bao gồm hội chứng rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic syndrome)2.

Bản sửa đổi, mở rộng về chẩn đoán và phân loại cho HCRLST đã được giới thiệu vào năm 198212. Đến năm 2000, tổ chức y tế thế giới đã lần đầu tiên đưa

ra bảng phân loại HCRLST nhằm thay thế cho các định nghĩa ban đầu của FAB3. Kể từ đó phân loại của WHO đã được sửa đổi và cập nhật hai lần vào năm 2008 và 20168,9.

Tại Việt Nam, những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu trên HCRLST

được tiến hành như một số đề tài nghiên cứu tại viện Huyết học Truyền máu

Trung ương của tác giả Nguyễn Ngọc Dũng và cộng sự về các đặc điểm lâm

sàng và xét nghiệm tế bào tổ chức học của HCRLST năm 2009, ngoài ra có các đề tài luận văn thạc sĩ của tác giả Tô Thái Bình, Nguyễn Quang Hưng13 về

việc ứng dụng các bảng phân loại của WHO 2001, 2008 trên lâm sàng được

tiến hành lần lượt vào năm 2007 và năm 2016. Ngày nay, cùng với các tiến bộ

khoa học, lĩnh vực sinh học phân tử ngày càng phát triển, đã cung cấp cái

nhìn về cơ chế bệnh sinh của HCRLST dựa trên góc nhìn di truyền tế bào,

sinh học phân tử. HCRLST đã được nghiên cứu sâu và rộng hơn tại nhiều

quốc gia trên thế giới. Tuy nhiên các nghiên cứu Việt Nam mới chỉ là những

nghiên cứu đánh giá bước đầu, chưa đi sâu về vấn đề này. Việc giải mã cơ chế

bệnh sinh và đi sâu vào di truyền sinh học phân tử hứa hẹn một tương lai rộng

mở trong việc hỗ trợ chẩn đoán, tiên lượng và điều trị HCRLST.

1.2. Đặc điểm dịch tễ

Theo báo cáo đưa ra của WHO, tỉ lệ mắc bệnh vào khoảng 3-5 trường

hợp trên 100000 người và có xu hướng tăng theo tuổi. Độ tuổi trung bình thường gặp là 70 tuổi14,15. Số lượng người mắc HCRLST năm 2015 được ước tính là 60.000 - 70.000 tại Hoa Kỳ và dự kiến sẽ tăng lên theo thời gian16. Dữ

liệu từ năm 2001 đến 2003 của chương trình giám sát, dịch tễ và báo cáo cuối

kỳ của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ cho thấy 86% các trường hợp mắc

HCRLST được chẩn đoán ở những người từ 60 tuổi trở lên (độ tuổi trung bình

là 76 tuổi).

Tại Việt Nam, chưa có nhiều báo cáo về tỉ lệ mắc HCRLST, đặc biệt là tỉ

lệ mắc trong cộng đồng. Theo thống kê của viện Huyết học Truyền máu Trung ương thì HCRLST đứng thứ 6 trong các bệnh lý huyết học13.

HCRLST có xu hướng ngày càng gia tăng, sự gia tăng này liên quan đến

sự già hóa dân số, bên cạnh đó sự tiếp xúc ngày càng nhiều với các yếu tố

nguy cơ như vấn đề môi trường, tia xạ và hóa chất cũng làm tăng nguy cơ

mắc bệnh.

1.3. Cơ chế bệnh sinh của Hội chứng rối loạn sinh tủy

Cho tới nay, chưa có giải thích nào thỏa đáng về cơ chế bệnh sinh của

HCRLST. Tuy nhiên, nhiều kết quả nghiên cứu gần đây đã tiến hành giải

trình tự gen của tế bào tủy ở quần thể tế bào HCRLST và đều phát hiện tổn

thương di truyền trên những đối tượng này. Điều này đặt ra một số vấn đề về

sinh bệnh học; một là HCRLST là bệnh lý đơn dòng của tế bào nguồn sinh

máu; hai là tế bào đích của HCRLST thay đổi trên từng bệnh nhân17,18.

Các tế bào gốc sinh máu vạn năng là các tế bào có khả năng tự phân chia

và biệt hóa. Trong quá trình tự nhân lên của tế bào, sự xuất hiện các đột biến

gen tự phát hoặc là thứ phát do tiếp xúc với một yếu tố gây bệnh, hình thành

các tế bào gốc mang đột biến. Những tế bào này có khả năng phân chia nhanh

hơn so với tế bào không có đột biến, dẫn đến sự xuất hiện dòng tế bào sinh

máu bất thường. Các dòng tế bào bất thường này tiếp tục nhận thêm các đột

biến tích lũy cho đến khi có khả năng tự đổi mới, nhân lên và phát triển thành

một dòng tế bào có mang đột biến. Khi dòng tế bào này phát triển lan rộng

khắp khoang sinh máu, gây ra hậu quả là các tế bào trưởng thành phát triển từ

nhóm tế bào mang đột biến là các dòng tế bào rối loạn cả về hình thái và chức

năng. Dưới sự tác động của vi môi trường tủy xương, phản ứng miễn dịch của

tế bào vật chủ và những yếu tố bên ngoài, khiến các tế bào bị chết theo

chương trình sớm ở trước hoặc ngay sau khi giải phóng ra máu ngoại vi, dẫn

đến giảm các loại tế bào trong máu. Khi các đột biến tích lũy hình thành các

dòng tế bào đột biến có khả năng sinh sản ồ ạt, biệt hóa kém là giai đoạn bệnh

tiến triển thành lơ xê mi cấp. Như vậy, có thể nói rằng lơ xê mi cấp là giai đoạn cuối cùng của HCRLST19.

Dấu hiệu đặc trưng của sự tạo máu đơn dòng là sự hiện diện của các bất

thường soma, khoảng 50% bệnh nhân HCRLST có bất thường bộ NST, bệnh

nhân mắc HCRLST nguyên phát thì các bất thường NST thường là những bất

thường mất cân bằng như mất đoạn hay mất 1 NST, đảo đoạn, chuyển đoạn.

Có khoảng 80% bệnh nhân HCRLST có đột biến gen, người ta đã nghiên cứu

hơn 100 gen và phát hiện khoảng 50 gen có tần số xuất hiện đột biến cao ở

bệnh nhân HCRLST. Sự xuất hiện của các bất thường di truyền tế bào và đặc

điểm đột biến gen đã được nghiên cứu cho thấy nó có giá trị tiên lượng trong HCRLST6.

1.4. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

1.4.1. Đặc điểm lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng của HCRLST có thể thay đổi. Bệnh thường gặp ở

người trên 60 tuổi, nam gặp nhiều hơn nữ, rất hiếm gặp ở trẻ em. Biểu hiện

lâm sàng thường là từ từ không rầm rộ. Đa số bệnh nhân vào viện vì mệt mỏi,

ăn uống kém, da xanh, giảm khả năng làm việc đây là biểu hiện của triệu

chứng thiếu máu. Một số có thể gặp các biểu hiện của hội chứng xuất huyết

như xuất huyết dưới da, xuất huyết niêm mạc miệng, mũi, hiếm gặp trường

hợp xuất huyết tạng. Hay có thể gặp các triệu chứng của hội chứng nhiễm

trùng như sốt: thường là có liên quan với mức độ giảm số lượng bạch cầu hạt,

thường biểu hiện của nhiễm trùng đường hô hấp trên, tiêu hóa, tiết niệu hay

gặp ở nữ giới. Đôi khi gặp các triệu chứng khác như gan, lách, hạch to đơn

độc hoặc kết hợp. Tuy nhiên, cũng có nhiều trường hợp, bệnh nhân không có

triệu chứng và được phát hiện tình cờ qua việc khám sức khỏe định kỳ, làm xét nghiệm máu thấy bất thường20,21. 1.4.2. Đặc điểm cận lâm sàng

1.4.2.1. Đặc điểm hình thái và tế bào học

 Tế bào máu ngoại vi

Tổng phân tích máu ngoại vi cho thấy sự thay đổi về số lượng các dòng

tế bào hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Nhiều trường hợp cho thấy tình trạng

thiếu máu đơn độc, một số khác lại có biểu hiện giảm bạch cầu đơn lẻ, giảm

tiểu cầu hoặc tăng bạch cầu mô-nô mà không thiếu máu. Giảm tế bào máu

(tức là giảm số lượng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu) gặp đến một nửa số bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán22. Trên huyết đồ thường cho thấy sự loạn

sản ở các dòng tế bào hồng cầu, bạch cầu và có thể biểu lộ các bất thường về tiểu cầu22.

Hồng cầu. Thiếu máu gần như biểu hiện đồng nhất và thường liên quan

tỉ lệ hồng cầu lưới thấp. Thể tích trung bình hồng cầu (MCV) thường to (>

100 fL) hoặc bình thường. Dải phân bố hồng cầu (RDW) thường tăng lên

phản ánh sự hiện diện của sự thay đổi kích thước của quần thể hồng cầu tăng,

hồng cầu to nhỏ không đều (Anisocytosis). HBG trung bình hồng cầu

(MCHC) thường gặp là bình thường, phản ánh tỉ lệ bình thường của

hemoglobin trên kích thước tế bào. Về hình thái, kích thường tế bào chủ yếu

là bình thường hoặc to, có thể gặp hồng cầu nhỏ với tỉ lệ thấp. Tế bào to, hình

bầu dục là bất thường hình thái hay gặp, nhưng cũng có thể thấy tế bào hình

giọt nước... Có thể gặp hồng cầu có chấm ưa base (Basophilic stippling), Howel - Jolly hoặc hồng cầu non ra máu ngoại vi23–25.

Bạch cầu. Khoảng một nửa số bệnh nhân bị giảm tổng số lượng bạch

cầu, thường là do giảm giá trị bạch cầu tuyệt đối. Có thể thấy được các bạch

cầu trung tính chưa trưởng thành ra máu ngoại vi (tủy bào, tiền tủy bào, thậm

chí nguyên tủy bào), nhưng số lượng tế bào non (blast) chiếm tỉ lệ dưới 20%

sự biệt hóa của bạch cầu. Rối loạn hình thái dòng bạch cầu có thể thấy trên

huyết đồ với các bất thường về kích thước, về phân đoạn hay hạt bất thường.

Ở máu ngoại vi có thể gặp bạch cầu trung tính có nhân giảm đoạn, hình ảnh

hai nhân có đặc điểm lâm sàng tương tự như của hình ảnh giảm đoạn đặc

trưng của bạch cầu trung tính gặp trong rối loạn di truyền tế bào Pelger-Huët.

Các hình ảnh được cung cấp bởi lam máu ngoại vi có thể giúp gợi ý cho một

chẩn đoán HCRLST nhưng không được dùng xét nghiệm này cho một chẩn đoán xác định23–25.

Tiểu cầu. Các mức độ thay đổi của giảm tiểu cầu có ở khoảng 1/4 số

bệnh nhân, nhưng giảm tiểu cầu đơn độc không phải là biểu hiện ban đầu

thường gặp của HCRLST. Tuy nhiên, giảm tiểu cầu đơn độc với rối loạn hình

thái tối thiểu đã được mô tả ở những bệnh nhân mà del(20q) là bất thường karyotypic duy nhất26. Tăng tiểu cầu ít phổ biến hơn, có thể liên quan đến các

bất thường của nhiễm sắc thể 5q và trong HCRLST/MPN với các nguyên

hồng cầu sắt vòng và tăng tiểu cầu, thường liên quan đến các đột biến gen kích hoạt trong JAK và SF3B127. Tiểu cầu thường có hình thái bình thường. Ít

phổ biến hơn, tiểu cầu có thể nhỏ hơn hoặc lớn hơn bình thường hoặc tăng hạt hoặc giảm hạt23–25.

 Tủy xương

Xét nghiệm chọc hút dịch tủy xương là một xét nghiệm cần thiết giúp

xác định chẩn đoán HCRLST, sinh thiết tủy xương cung cấp bổ sung thêm

các thông tin như mô bệnh học, hình thái mẫu tiểu cầu và tình trạng xơ hóa,

đây là các thông tin hữu ích giúp cho việc đưa ra các quyết định lựa chọn

thông tin cho việc điều trị. Các đặc điểm hình thái đặc trưng của HCRLST

trong xét nghiệm tủy xương bao gồm:

Tế bào non ác tính (blast). Tỉ lệ myeloblast có thể tăng và thường <

20%. Có thể xác định được nguyên bào tuỷ bằng tỉ lệ nhân cao: tế bào chất,

hạt nhân dễ nhìn thấy, chất nhiễm sắc nhân mịn, tế bào chất thường ưa base, ít hoặc không có hạt trong tế bào chất và không có vùng Golgi12,28.

Tế bào dòng hạt. Sự trưởng thành của tế bào dòng hạt bị suy giảm

thường rõ ràng. Có sự thay đổi tỉ lệ giữa các tế bào đầu dòng dòng hạt cho

thấy sự kém biệt hóa. Trong các tế bào đầu dòng hạt, tế bào chất có thể trưởng

thành nhanh hơn nhân, các tế bào có thể có kích thước lớn, hình dạng nhân

bất thường và mức độ hạt tế bào chất thay đổi, gây tình trạng mất cân xứng về

tuổi giữa nhân và tế bào chất. Các cụm tế bào chưa trưởng thành có thể nằm ở

trung tâm trong khoang tủy hơn là đứng cạnh bè xương, một hiện tượng được

gọi là khu trú bất thường của các tế bào tiền thân chưa trưởng thành

(Abnormal Localization of Immature Precursors - ALIP).

Dòng hồng cầu. Thường thấy tình trạng tăng sản dòng hồng cầu (liên

quan đến việc tạo hồng cầu không hiệu quả), bất sản hồng cầu và/hoặc

giảm sản hiếm khi xảy ra. Các bất thường về hình thái ở tiền thân dòng

hồng cầu bao gồm kích thước lớn, đa nhân, nhân nảy chồi và các dạng bất

thường khác. Tế bào chất của các tiền thân dòng hồng cầu có thể cho thấy

không bào, các hạt thô hoặc mịn dương tính với PAS, hoặc các nguyên

hồng cầu dạng vòng.

Dòng mẫu tiểu cầu. Mẫu tiểu cầu (megakaryocyte) thường có số lượng

bình thường hoặc tăng và đôi khi xuất hiện thành từng đám. Các tế bào mẫu

tiểu cầu khổng lồ bất thường, bao gồm các dạng đơn nhân lớn hoặc rất nhỏ

(micromegakaryocytes hoặc megakaryocytes), các tế bào mẫu tiểu cầu có

nhiều nhân phân tán (pawn ball megakaryocytes) hoặc các mẫu tiểu cầu giảm

hạt, là những bất thường phổ biến. Mẫu tiểu cầu đơn nhân đặc biệt liên quan

đến các bất thường của nhiễm sắc thể del(5q).

Xơ hóa tủy xƣơng. Mức độ xơ hóa từ nhẹ đến trung bình được báo cáo

ở 50% bệnh nhân HCRLST và xơ hóa rõ rệt được tìm thấy trong 10 đến 15%29,30. Xơ hóa có thể xảy ra ở tất cả các phân loại của HCRLST, nó phổ

biến nhất ở HCRLST liên quan đến trị liệu. Xơ hóa thường gặp có dạng tăng

số lượng, tăng độ dày của sợi reticulin; sự lắng đọng của collagen trưởng

thành là không phổ biến ở HCRLST. Mức độ xơ hóa nên được phân loại bằng cách sử dụng các tiêu chí đồng thuận của Châu Âu31.

1.4.2.2. Đặc điểm miễn dịch tế bào

Đếm tế bào dòng chảy là một phương pháp quan trọng trong chẩn đoán

và phân loại lơ xê mi cấp và đang được sử dụng ngày càng nhiều để đánh giá

các bệnh nhân nghi ngờ mắc HCRLST. Nhưng những phát hiện một nhóm

các quần thể tế bào bất thường có các biểu hiện kháng nguyên đã được phát

hiện bằng phương pháp đếm tế bào dòng chảy, các đặc điểm này hiện vẫn

đang được tiếp tục nghiên cứu để làm cơ sở bổ sung cho việc chẩn đoán cũng

như tiên lượng bệnh. Đếm tế bào dòng chảy có vai trò quan trọng trong phát

hiện sự mở rộng đơn dòng của các tế bào lympho dạng hạt lớn và dự đoán đáp

về ứng điều trị của HCRLST với thuốc điều hòa miễn dịch. Bởi vì theo tiêu

chuẩn chính xác của WHO về chẩn đoán HCRLST có một phần hình thái tế

bào tủy xương được xác định thông qua đếm tế bào dòng chảy nên nó được

coi là một xét nghiệm bổ sung cho chẩn đoán. Việc xác định số lượng tế bào

blast chính xác bằng đếm tế bào dòng chảy không nên thay thế kỹ thuật chọc

hút dịch tủy xương làm xét nghiệm tủy đồ vì kỹ thuật này phụ thuộc rất nhiều vào kỹ năng của người làm và quy trình kỹ thuật khá phức tạp23,32.

1.4.2.3. Đặc điểm về di truyền

 Di truyền tế bào

Bất hường di truyền tế bào chiếm hơn 50% các bệnh nhân HCRLST

nguyên phát và con số này cao hơn khoảng 80% đối với các HCRLST thứ

phát liên quan đến điều trị21,33. Việc phát hiện các bất thường di truyền tế bào

không chỉ giúp chẩn đoán, xếp loại mà còn có ý nghĩa tiên lượng bệnh. Hơn

nữa, việc nghiên cứu các bất thường di truyền tế bào còn giúp xác định nguồn

gốc, xuất xứ tế bào bất thường từ đó hiểu thêm cơ chế phát sinh bệnh. Nghiên cứu của Schanz J và cộng sự34 đã phân tích di truyền tế bào của hơn 2000

bệnh nhân HCRLST, từ đó đề xuất xây dựng một hệ thống tính điểm tiên lượng di truyền tế bào mới và toàn diện, đã cập nhật thành IPSS-R35. Tiêu

chuẩn IPSS-R đã phân tích các bất thường di truyền để đưa ra nhận định về

yếu tố nguy cơ trong HCRLST. Các bất thường del(5q), –7/del(7q), +8 và –Y được mô tả nhiều nhất trong HCRLST36,37. Ngoài ra, có hàng trăm các bất

thường gây ung thư ít gặp khác đã được báo cáo trong HCRLST bao gồm -X,

+13/del(13q), i(17q), +21/-21. Các tổn thương di truyền gồm del(5q), del(7q),

del(20q) được cho là chứa một hoặc nhiều gen liên quan đến quá trình sinh

máu bình thường trong cơ thể do vậy khi bị mất đi có thể ảnh hưởng đến tình trạng giảm tế bào trong HCRLST hoặc LXMCDT36,38,39.

Bất thƣờng del(5q): Là bất thường điển hình của HCRLST del(5q). Hội chứng này được mô tả lần đầu tiên bởi Van den Berghe vào năm 197440, xảy

ra trong 10-20% bệnh nhân HCRLST nguyên phát. WHO đã công nhận

HCRLST del(5q) là một thể riêng biệt trong HCRLST được xác định bởi số

lượng blast nhỏ hơn 5% và chỉ có duy nhất một bất thường di truyền tế bào là

del(5q). Phần lớn bệnh nhân HCRLST có del(5q) thường phụ thuộc vào

truyền máu và có khả năng rối loạn dung nạp sắt. Bất thường del(5q) là mất đoạn lớn khoảng 1,5Mb, xóa vùng NST chứa hàng trăm gen41. Hậu quả là gây

giảm biểu hiện của các gen nằm trong vùng này, gồm các gen RPS14, SPARC và CSNK1A39,42. Sự biến mất của các gen trong vùng del(5q) tác động lên kiểu

hình bệnh và tham gia cơ chế sinh bệnh của HCRLST del(5q).

Bất thƣờng -7/del(7q) gặp trong 5-10% bệnh nhân HCRLST nguyên phát và khoảng 50% HCRLST thứ phát liên quan đến điều trị21,43. Sự xuất

hiện của -7/del(7q) luôn là một dấu hiệu tiên lượng xấu cho HCRLST và LXMCDT33. Bất thường -7/del(7q) làm giảm hoặc mất hoạt động của nhiều

gen chức năng liên quan. Đáng chú ý là giảm hoạt động của gen CUX1 có vai trò như một gen ức chế khối u trong các tế bào dòng tủy36,43,44. Bất thường này

cũng gây giảm hoạt động của gen MLL5 dẫn đến suy giảm khả năng tạo bạch cầu trung tính và hồng cầu45, giảm sự nhạy cảm với quá trình tạo máu thông

qua methyl hóa. Tuy nhiên, đây là chỉ điểm cho việc điều trị bằng tác nhân

methyl hóa ở bệnh nhân HCRLST có bất thường này.

Trisomy 8 cũng là bất thường di truyền phổ biến trong HCRLST, bất

thường xảy ra khoảng 5% bệnh nhân HCRLST và có tiên lượng nguy cơ trung bình với thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 23 tháng34,46. Các

protein trong tế bào trisomy 8 của HCRLST hoạt động rất mạnh chống lại quá

trình chết theo chương trình và thể hiện sức đề kháng mạnh mẽ với các kích

thích chết theo chương trình ví dụ như chiếu xạ tia gama hay thiếu hụt các chất kích thích tăng trưởng47. Việc bất hoạt các protein chống lại quá trình

chết theo chương trình làm mất đi khả năng sống sót của các tế bào trisomy 8

trong HCRLST là một liệu pháp điều trị nhắm đích có tiềm năng trong

HCRLST. Ngoài ra các bệnh nhân HCRLST có trisomy 8 đáp ứng rất tốt với

các thuốc điều hòa miễn dịch lên đến 67%.

Mất nhiễm sắc thể giới tính (-X ở nữ, -Y ở Nam) là một biểu hiện liên

quan đến tuổi, tuy nhiên nó cũng xảy ra trên các bệnh nhân có bệnh lí ác tính huyết học21,43,48. Bệnh nhân HCRLST có tổn thương di truyền –Y đơn độc có tiên lượng rất tốt49. Mất NST giới tính Y được cho là do quá trình lão hóa

bình thường và thực tế tỉ lệ mắc HCRLST tăng dần theo tuổi, mối liên hệ giữa –Y với HCRLST thực sự chưa rõ ràng50. Một nghiên cứu vào năm 2008, –Y

chiếm khoảng 10% bệnh nhân HCRLST51. Mất NST giới tính X ở nữ là tương

đối hiếm, tổn thương độc lập –X chiếm khoảng 0,2-0,3%, tổn thương –X kết

hợp chiếm khoảng 1,5% bệnh nhân. Tổn thương di truyền –X có tiên lượng trung gian với thời gian sống thêm toàn bộ trung bình 16 tháng33,52,53.

del(20q): Bệnh nhân có del(20q) đơn độc được xếp vào nhóm có tiên

lượng tốt dựa trên phân loại IPSS-R. Triển vọng của các bệnh nhân này là

tương đối thuận lợi, với thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 5-6 năm ở bệnh nhân có del(20q)54–56. Mặc dù, del(20q) được nghiên cứu nhiều trong

HCRLST, tuy nhiên chưa phát hiện gen nào trong vùng này có liên hệ đến cơ

chế sinh bệnh HCRLST. Các nghiên cứu chuyên sâu về vai trò của bất thường này đối với cơ chế sinh bệnh học HCRLST đang được tiến hành33,54.

Karyotype phức tạp thường gặp trong HCRLST và bao gồm ít nhất ba

bất thường di truyền tế bào trở lên. Sự hiện diện của các đột biến gen kết hợp

với các karyotype phức tạp có thể xảy ra như trường hợp của TP53. Đột biến gen TP53 kết hợp karyotype phức tạp dẫn đến tiên lượng xấu57,58.

 Sinh học phân tử

Hiểu biết về đột biến di truyền phân tử HCRLST trong 10 năm qua đã

mang lại nhiều tiến bộ cho việc hiểu rõ cơ chế bệnh sinh của HCRLST giúp

việc chẩn đoán, điều trị cũng như tiên lượng bệnh. Đầu tiên là sự ra đời của

mảng đa hình nucleotide đơn độ phân giải cao và sau đó là phương pháp giải trình tự toàn bộ gen đích3. Gần 90% bệnh nhân HCRLST được phát hiện có

đột biến soma ở ít nhất 1 gen. Mặc dù số gen điều khiển trong HCRLST là rất

lớn nhưng chúng được chia thành nhiều nhóm gen khác nhau như nhóm liên

quan đến methyl hóa DNA, nhóm điều chỉnh histon, nhóm can thiệp sự

trưởng thành RNA, nhóm phiên mã, nhóm truyền tín hiệu, nhóm sửa chữa

DNA và phức hợp kết dính.

Bảng 1.1. Các gen thường gặp đột biến trong HCRLST6,7,23

Gen Locus Tần suất Tiên lƣợng

Sửa đổi chromatin/histon

ASXL1 20q11 21 Xấu

Phức hợp kết dính

STAG2 Xq25 5,9 Bất lợi

RAD21 8p24 2 Bất lợi

Sự điều hòa phiên mã

RUNX1 21q22.3 9 Bất lợi

BCOR/BCORL1 Xp11.4/Xq25-q26.1 6-9,1 Bất lợi

Quá trình cắt/nối RNA

SF3B1 2q33.1 60 Tốt

U2AF1 21q22.3 6-12 Không rõ

SRSF2 17q25.1 6-12 Xấu

ZRSR2 Xp22.1 3,1 NA

Quá trình methyl hóa DNA

DNMT3A 2p23 8 Bất lợi

TET2 4q24 20-25 Không rõ

IDH1/2 2q33.3/15q26.1 1-5 Không rõ

EZH2 7q35-q36 2 Xấu

Con đường truyền tín hiệu

JAK2 9p24 6,2-8,3 NA

CBL 11q23.3 1-2 NA

2-6 Bất lợi N/K-RAS 1p13.2/12p12.1

Yếu tố ức chế khối u

8 Bất lợi TP53 17p13.1

Sửa đổi chromatin/histon

Trong nhóm gen liên quan đến con đường histon, đột biến trên gen

ASXL1 xảy ra với tần suất cao nhất khoảng 11% ở bệnh nhân HCRLST, đột

biến có ý nghĩa dự báo tiên lượng xấu, thời gian sống thêm toàn bộ thấp hơn. Tỉ lệ gặp đột biến tăng theo tuổi và hiếm gặp ở trẻ em59. Đột biến trên

các gen UTX, EZH2 xảy ra với tần suất thấp hơn và giá trị tiên lượng chưa thực sự rõ ràng6,7,23.

Phức hợp kết dính

Phức hợp Phức hợp kết dính liên quan đến các gen SMC1, SMC3,

SCC1/RAD21, SCC3/STAG, WPL1 và PDS5B. Những gen này nằm trên các

vùng nhiễm sắc thể tách biệt nhưng hoạt động cùng nhau, kiểm soát sự

phân chia tế bào thông qua điều hòa sự phân ly nhiễm sắc tử chị em trong

nguyên phân hoặc giảm phân. Những đột biến thuộc họ gen Cohesin đã

được báo cáo gần đây liên quan đến ung thư tế bào dòng tủy. Giải trình tự

trên nhóm thuần tập lớn đã xác định được tỉ lệ đột biến nhóm gen này ở

bệnh nhân HCRLST là 8% (18/224). Một nghiên cứu thuần tập khác xác

định được tỉ lệ đột biến gen STAG2 là 6% bệnh nhân HCRLST. Đột biến

trên gen STAG2 được báo cáo liên quan đến tiên lượng xấu và gia tăng tỉ lệ blast tủy6,7,23.

Sự điều hòa phiên mã

Sự bất thường các gen liên quan đến yếu tố phiên mã là một cơ chế chủ

yếu trong sự phát triển của HCRLST. Các gen điển hình trong nhóm này bao

gồm RUNX1, BCOR và BCORL. Các nghiên cứu gần đây cho thấy đột biến

gen RUNX1 xảy ra ở 10-25% các trường hợp LXMCDT và 10-20% bệnh

nhân HCRLST. Bệnh nhân HCRLST đột biến gen RUNX1 thường có tiên lượng xấu60. Đột biến dòng mầm RUNX1 có liên quan đến rối loạn tiểu cầu

gia đình có xu hướng mắc hội chứng ác tính dòng tủy. Những người mang đột biến này tăng khả năng mắc LXMCDT và HCRLST6,7,23.

Đột biến gen BCOR và BCORL1 có tần suất lần lượt là 5% và 1% ở bệnh

nhân HCRLST. Đột biến trên hai gen này thường kết hợp với đột biến gen

RUNX1, DNMT3A có tiên lượng xấu với thời gian sống thêm ngắn và nguy cơ chuyển LXMCDT cao hơn6,7,23.

Quá trình cắt/nối RNA

Quá trình ghép nối RNA là quá trình tạo thành RNA trưởng thành từ

phân tử tiền mRNA thông qua việc loại bỏ intron và ghép nối các exon với

nhau. Các gen tham gia vào quá trình ghép nối RNA gồm: SF3B1, SRSF2,

ZRSR2 và U2AF1, U2AF2. Đột biến trên nhóm gen này được phát hiện trong

khoảng 60% bệnh nhân HCRLST.

Được nghiên cứu nhiều nhất trong nhóm này là đột biến gen SF3B1,

được báo cáo ở 80% bệnh nhân HCRLST có nguyên bào sắt vòng và khoảng

18% ở các thể khác của HCRLST. Đột biến gen SF3B1 làm giảm biểu hiện

gen thiết yếu theo con đường chuyển hóa trong ti thể, làm cho ti thể quá tải

sắt, dẫn đến giảm tổng hợp hem và ảnh hưởng đến hiệu quả tạo hồng cầu. Các

bệnh nhân HCRLST có đột biến SF3B1 biểu hiện tăng tiểu cầu, tăng nguyên

bào sắt vòng, ít bị giảm tế bào máu, tỉ lệ tế bào blast thấp và có tiên lượng thời gian sống thêm kéo dài hơn6,7,23.

Đột biến trên các gen khác mã hoá cho yếu tố tham gia và phụ trợ trong

quá trình cắt nối gồm SRSF2 và ZRSR2 được ghi nhận là giảm thời gian sống

thêm của bệnh nhân mặc dù được xem xét là nhóm nguy cơ thấp. Trong khi đó đột biến gen U2AF1 ý nghĩa tiên lượng chưa thực sự rõ ràng6,7,23.

Quá trình methyl hóa DNA

Methyl hóa DNA là quá trình mà nhóm methyl được thêm vào phân tử

DNA. Methyl hóa có thể làm thay đổi hoạt động của gen mà không làm thay

đổi trình tự các nucleotid. Sự melthyl hóa bất thường liên quan đến cơ chế

bệnh sinh HCRLST. Các gen thường gặp trong nhóm này gồm TET2,

DNMT3A và IDH1/2. Trong đó đột biến trên gen TET2 gặp ở 20-25% bệnh

nhân HCRLST, có liên quan đến tiên lượng tốt và thời gian sống thêm trên 5

năm. Bệnh nhân HCRLST mang đột biến gen TET2 được dự đoán khả năng đáp ứng tốt với thuốc khử methyl hóa ở nhóm nguy cơ cao6,7,23.

Đột biến gen DNMT3A dẫn đến sự bất thường của quá trình methyl hóa

các đảo CpG thuộc vùng promoter của gen ức chế khối u là cơ chế sinh bệnh

học quan trọng trong các bệnh lí ác tính. Tỉ lệ đột biến DNMT3A là khoảng 10% bệnh nhân HCRLST61. Trong HCRLST đột biến DNMT3A được ghi

nhận làm giảm thời gian sống thêm toàn bộ và làm tăng nguy cơ chuyển thành LXMCDT62. Đây cũng là dấu ấn sinh học quan trọng dự đoán khả năng đáp

ứng tốt với nhóm thuốc ức chế enzym DNA methyltransferase. Các thuốc

được FDA khuyến cáo lựa chọn gồm decitabin, azacitidin hoặc các thuốc thế

hệ thứ hai như guadecitibine.

Đột biến gen IDH1/2 có tính loại trừ với đột biến TET2, gặp khoảng 2- 12% bệnh nhân HCRLST chủ yếu ở thể RAEB-2 và ít gặp ở nhóm khác63.

Trong HCRLST đột biến gen IDH2 thường kết hợp với đột biến các gen

DNMT3A, ASXL1, SRSF2 và làm giảm thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân6,7,23.

Con đƣờng truyền tín hiệu

Mặc dù có các bệnh nhân HCRLST có giảm số lượng tế bào ở máu ngoại

vi nhưng trong tủy xương thường có biểu hiện của tình trạng tăng sinh tế bào.

Kích thích con đường truyền tín hiệu như JAK/STAT là điểm đặc trưng của

bệnh lí tăng sinh tủy. Chính vì vậy, đột biến gen JAK2 rất hiếm gặp trong

HCRLST, nghiên cứu của Patnaik64 báo cáo tỉ lệ đột biến JAK2 chiếm 5,4% ở

bệnh nhân HCRLST có del(5q) đơn độc trong một nhóm nhỏ bệnh nhân

HCRLST có nguyên hồng cầu sắt vòng và tăng tiểu cầu (RARS-T). Đa số

bệnh nhân có đột biến gen JAK2 biểu hiện lâm sàng chồng chéo của

HCRLST/MPN. Các bệnh nhân HCRLST có kèm đột biến JAK2V617F có

tiên lượng tốt hơn, minh chứng bởi khả năng chuyển thành LXMCDT thấp

cùng với thời gian sống thêm toàn bộ dài hơn62.

Yếu tố ức chế khối u

Gen TP53 là một gen ức chế khối u, có hai vai trò quan trọng là điều hòa

chu kỳ tế bào và sửa sai DNA. Đột biến gen TP53 khá thường gặp trong nhiều

loại ung thư khác nhau. Các nghiên cứu báo cáo đột biến TP53 xảy ra ở

khoảng 9% trong bệnh nhân HCRLST, tỉ lệ này sẽ cao hơn ở các trường hợp

có del(5q) đơn độc hoặc tổn thương NST phức tạp65. Đột biến TP53 có liên

quan nguy cơ cao của chuyển dạng lơ xê mi cấp và thời gian sống thêm

ngắn66. Điều trị nhắm trúng đích TP53 đang được nghiên cứu ở nhóm

HCRLST - del(5q) nhằm khôi phục sự tạo hồng cầu ở bệnh nhân có del(5q)

không đáp ứng lenalidomide6,7,23.

1.4.2.4. Các xét nghiệm khác

Hội chứng rối loạn sinh tủy đươc coi là một nhóm bệnh tiền lơ xê mi;

chính vì vậy, cần phải xem xét một cách cẩn thận lam máu ngoại vi, thực hiện

các xét nghiệm tủy xương và các xét nghiệm khác để loại trừ các nguyên nhân

gây giảm tế bào trước khi chẩn đoán xác định HCRLST. Các xét nghiệm khác

để loại trừ các nguyên nhân như thiếu vitamin B12, thiếu acid folic, nhiễm

HIV, HbsAg, rối loạn chuyển hóa đồng, lạm dụng rượu… khai thác kỹ tiền sử

để loại trừ các tác dụng phụ của thuốc, các thuốc chống chuyển hóa như

Methotrexate hoặc Azathioprin, cũng như các nguyên nhân gây thiếu máu

như thiếu máu thiếu sắt, bệnh lí tuyến giáp67.

1.5. Chẩn đoán hội chứng rối loạn sinh tủy

1.5.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán tối thiểu

Để tách HCRLST khỏi các bệnh lý ác tính dòng tủy khác và khỏi các

trạng thái tiền HCRLST, các đặc điểm chẩn đoán đã được WHO xác định vào năm 2001, 2008 và 201632. Một đề xuất tương tự tập trung vào các tiêu chuẩn tối thiểu chẩn đoán HCRLST đã được các nhà khoa học trình bày năm 200768.

Các tiêu chuẩn chẩn đoán này đã được cập nhật và mở rộng cho trạng thái tiền HCRLST vào năm 201769. Các tiêu chuẩn tiên quyết HCRLST sau đây được

đề xuất bao gồm giảm tế bào dai dẳng trên 4 tháng, loại trừ tất cả các nguyên nhân khác gây giảm tế bào68,69. Các tiêu chuẩn chính để chẩn đoán HCRLST

bao gồm loạn sản ở ít nhất 10% tất cả các tế bào trong một dòng hoặc nhiều

dòng tế bào hoặc sự gia tăng của các nguyên hồng cầu sắt vòng lớn hơn 15% hoặc lớn hơn 5% và có thêm đột biến SF3B169, nguyên tủy bào từ 5-19% ở

tủy xương (và không tìm thấy nhưng tổn thương phân tử liên quan đến

LXMCDT) hoặc 2-19% nguyên tủy bào trong máu ngoại vi và phát hiện các

bất thường di truyền tế bào đặc trưng liên quan đến HCRLST (như del(5q), del(7), hoặc tổn thương NST phức tạp)69. Khi các tiêu chuẩn chẩn đoán liên

quan đến HCRLST không được đáp ứng bệnh nhân có các biểu hiện lâm sàng

điển hình như thiếu máu dai dẳng và không có căn nguyên nào khác gây giảm

tế bào, HCRLST vẫn có thể được coi là một chẩn đoán tạm thời khi một số

tiêu chuẩn của HCRLST được đáp ứng. Các tiêu chuẩn này bao gồm bất

thường về hình thái, số lượng tế bào ở máu ngại vi và tủy xương; các đột biến

soma liên quan đến HCRLST. Hơn nữa, trong HCRLST có nhiều đột biến

được phát hiện trước khi có biểu hiện lâm sàng của HCRLST. Một số đặc

điểm mô bệnh học thông qua xét nghiệm miễn dịch cũng hỗ trợ cho chẩn

đoán HCRLST. Ví dụ loạn sản dòng mẫu tiểu cầu, biểu hiện bất thường của

CD34 trong tế bào nguyên mẫu tiểu cầu, sự tích tụ khu trú của các tế bào blast

chỉ được phát hiện bằng xét nghiệm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch của

tủy xương. Tương tự, việc đếm tế bào dòng chảy hoặc phân tích mô bệnh học

sẽ xác định một loại ung thư dòng tủy khác chẳng hạn như LXMCDT giảm sinh, bệnh xơ tủy nguyên phát như một bệnh lí có từ trước68,69. Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán HCRLST23

1. Giảm một hoặc nhiều dòng tế bào máu không giải thích được

 HBG < 11 g/dL

 ANC < 1500/mL

 PLT < 100000/mL

2. Có 1 tiêu chuẩn quyết định loạn sinh tuỷ

 10% tế bào dòng hồng cầu, tuỷ và hoặc mẫu tiểu cầu loạn sinh

 5 – 19% blast ở tuỷ xương

3. Có bằng chứng bất thường về di truyền tế bào đặc trưng cho HCRLST

 -7 hoặc del(7q); -5 hoặc del(5q); i(17q) hoặc t(17p); -13 hoặc

del(13q); del(11q)

4. Loại trừ những chẩn đoán khác được giải thích bởi xét nghiệm máu và tuỷ

5. Không có tiêu chuẩn chẩn đoán xác định LXMCDT

 t(8;11), i(16), t(16;16), t(15;17)

6. Không có rối loạn huyết học khác (LXMCDL, suy tuỷ, hoặc lymphoma)

7. Loại trừ

 HIV hoặc nhiễm virus khác

 Thiếu sắt hoặc đồng

 Thiếu B12, folate hoặc vitamin khác

 Đang điều trị methotrexate, azathioprine hoặc hoá trị liệu

 Lạm dụng rượu (dùng nhiều trong thời gian dài)

 Những bệnh lý tự miễn (ITP, IHA, hội chứng Evans, hội chứng Felty, SLE)

 Những rối loạn di truyền (thiếu máu Fanconi, thiếu máu Diamond-

Blackfan, hội chứng Shwachman-Diamond syndrome…)

1.5.2. Chẩn đoán phân biệt

Trước khi điều trị, cần chẩn đoán phân biệt HCRLST với các nguyên

nhân khác gây tình trạng giảm và loạn sản tế bào có thể do hội chứng rối

loạn sinh tủy thứ phát hoặc các tình trạng tiền HCRLST, các rối loạn tế bào

gốc đơn dòng khác.

1.5.2.1. Chẩn đoán phân biệt với hội chứng rối loạn sinh tủy thứ phát

Bảng 1.3. Các nguyên nhân gây giảm tế bào, rối loạn sinh tủy thứ phát

Chẩn đoán phân biệt Xét nghiệm chẩn đoán

Suy tủy xương, thiếu máu bất sản Mô học, tế bào học, parvovirus B19

hồng cầu đơn thuần

Tổn thương tủy xương do nhiễm Tiền sử, các xét nghiệm kiểm tra

độc (rượu, chì …) trong phòng thí nghiệm

Thay đổi tủy xương phản ứng Tế bào học, tiền sử, xét nghiệm khác

(nhiễm trùng huyết, HIV, nhiễm tìm nguyên nhân

trùng mạn tính, bệnh tự miễn dịch,

v.v.)

Tăng bạch cầu đơn bào của các Lịch sử, kiểm tra trong phòng thí

nguyên nhân khác nghiệm, kiểm tra di truyền phân tử

Đái huyết sắc tố kịch phát về đêm Định kiểu hình miễn dịch, thiếu hụt

(PNH) CD55, 59

Thiếu máu nguyên bào khổng lồ Nồng độ vitamin B12/acid folic

Lơ xê mi cấp dòng tủy (đặc biệt là Tế bào học, xét nghiệm di truyền

dòng hồng cầu, FAB-M6) phân tử và di truyền, đếm tế bào học

dòng chảy.

Các bệnh tăng sinh tủy khác (đặc Mô học, di truyền tế bào và xét

biệt là aCML, PMF) nghiệm di truyền phân tử

1.5.2.2. Chẩn đoán phân biệt với tiền Hội chứng rối loạn sinh tủy

Bảng 1.4. Phân biệt các dạng tiền HCRLST

Đặc trưng

Giảm tế bào nhẹ trong > 6 tháng (HBG ≥ 110 g/l, BCTT ≥ 1.5 G/L,

tiểu cầu ≥ 100 G/L, tất cả đều dưới giới hạn thấp hơn bình thường) IDUS Hoặc không có giảm tế bào nhưng loạn sản rõ rệt ở > 10% dòng tế bào

và không có di truyền tế bào dòng/dấu ấn sinh học phân tử.

Giảm tế bào nhẹ (HBG <110 g/l, BCTT < 1.5 G/L, tiểu cầu < 100 G/L)

và loạn sản đáng kể trong tủy xương nhưng loại trừ các nguyên nhân ICUS gây HCRLST thứ phát và/hoặc và không có di truyền tế bào dòng/dấu

ấn sinh học phân tử.

HBG < 110 g/l, BCTT < 1.5 G/L, tiểu cầu < 100 G/L, loạn sản ≥10%

trong dòng bạch cầu hạt, hồng cầu hoặc megakaryocytic, nguyên tủy CCUS bào chiếm ≥ 5 % tổng số tế bào. Các dạng đột biến thường gặp; TET2,

DNMT3A, ASXL1, SRSF2, TP53.

Sự hiện diện của quá trình tạo máu đơn dòng trong trường hợp không

có giảm tế bào và loạn sản. Tỉ lệ mắc CHIP tăng theo tuổi. Các dạng CHIP đột biến thường gặp; TET2, DNMT3A, ASXL1, PPM1D, JAK2, TP53,

SF3B1.

1.5.3. Phân loại Hội chứng rối loạn sinh tủy theo WHO 2016

Phân loại của WHO 2016 được chỉnh sửa một phần theo WHO 2008.

Bản cập nhật lần này hướng đến việc kết hợp các đặc trưng phân tử có giá trị

trong chẩn đoán và điều trị cùng với đó là sự hiểu biết về sinh bệnh học HCRLST32,70.

Những yêu tố quan trọng trong lưu đồ phân loại HCRLST hiện tại bao

gồm số dòng tế bào loạn sản, tỉ lệ tế bào blast trong máu ngoại vi và tủy

xương, sự xuất hiện của ít hơn 15% nguyên hồng cầu sắt vòng trong tủy

xương (hoặc nhỏ hơn 5% nguyên hồng cầu sắt vòng nếu xuất hiện đột biến

SF3B1), sự xuất hiện của thể Aure, các bất thường di truyền tế bào đặc trưng.

Mặc dù đột biến gen tái diễn xuất hiện ở 80-90% các trường hợp HCRLST,

WHO đã kết hợp đột biến SF3B1 vào phân nhóm MDS-RS dựa trên mối liên

hệ rõ ràng giữa nguyên hồng cầu sắt vòng và đột biến SF3B1 những trường

hợp này có liên quan đến hồ sơ biểu hiện gen khác biệt và có liên lượng tốt.

Tuy nhiên, cần phải nhấn mạnh sự xuất hiện của đột biến gen đơn độc (không

có rối loạn hình thái) thậm trí giảm tế bào có ý nghĩa trên lâm sàng không được chẩn đoán là HCRLST mà lên theo dõi xếp vào CHIP hoặc CCUS32.

WHO đã gộp t-MDS vào t-AML bởi vì kết quả điều trị ở nhóm bệnh

nhân này rất kém bất kể số lượng tế bào blast. Những trường hợp mang cả

dấu hiệu HCRLST và tăng sinh tủy thì được xếp vào nhóm MDS/MPN.

Như vậy, phân loại của WHO có ý nghĩa về mặt chẩn đoán, nhưng lại có

giá trị hạn chế về mặt tiên lượng, chính vì vậy cần sử dụng bảng phân tầng nguy cơ khác32.

Các quan sát cho thấy rằng HCRLST và LXMCDT chia sẻ các bất

thường di truyền như mất hoặc tổn thương một phần NST 5, 7, 8, 20. Hay

chia sẻ các đột biến phổ biến gen TET2 và ASXL1 chỉ đơn giản là sự chuyển

tiếp về sinh học giữa HCRLST và LXMCDT. Tuy nhiên, mất hoặc tổn

thương một phần NST thường gặp ở HCRLST còn chuyển đoạn NST

thường gặp trong LXMCDT. Đột biến thường gặp ở LXMCDT còn hiếm

gặp ở HCRLST. Những bệnh nhân có chuyền đoạn nguy cơ tốt t(8;21),

t(15;17), inv(16) được xếp vào LXMCDT bất kể số lượng tế bào blast hay loạn sản tủy32.

Diễn biến lâm sàng tự nhiên của HCRLST là tiến triển thành LXMCDT

chiếm khoảng 20-30% tổng số bệnh nhân HCRLST, trong đó phân nhóm

MDS-EB2 có nguy cơ lớn hơn nhiều và khó điều trị. Tuy nhiên trong thực tế

lâm sàng phần lớn các bệnh nhân HCRLST tử vong do các biến chứng như

giảm bạch cầu phổ biến nhất là nhiễm trùng do giảm bạch cầu và rối loạn

chức năng bạch cầu trung tính. Ít gặp hơn là xuất huyết giảm tiểu cầu và suy

tim nặng do thiếu máu. Bởi vì bệnh nhân HCRLST gặp chủ yếu ở người cao tuổi thường tử vong kết hợp cùng HCRLST thay vì chết do HCRLST32.

1.6. Yếu tố tiên lƣợng

Hệ thống tiên lượng là công cụ hữu ích để đánh giá nguy cơ chuyển lơ

xê mi cấp dòng tủy, tuổi thọ của bệnh nhân và để cá nhân hóa liệu pháp một

cách chính xác nhất. Có ba hệ thống đánh giá và tiên lượng bệnh nhân

HCRLST hiện đang được sử dụng nhiều nhất. Hệ thống chấm điểm tiên lượng

quốc tế (IPSS). Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế sửa đổi (IPSS-R) và hệ thống cho điểm tiên lượng dựa trên phân loại của WHO (WPSS)33,71,72. Hệ

thống tính điểm tiên lượng chỉ áp dụng cho HCRLST nguyên phát. Tuy nhiên Zeidan15 và các đồng nghiệp đã chỉ ra rằng IPSS-R cũng có thể được sử dụng cho HCRLST thứ phát. Nazha73 và cộng sự đã đưa ra mô hình kết hợp cùng

với các đột biến phân tử để cải thiện khả năng dự đoán của IPSS-R ở nhóm

bệnh nhân HCRLST được điều trị. Các yếu tố tiên lượng độc lập có ý nghĩa

đối với khả năng sống sót bao gồm tuổi, IPSS-R và các đột biến phân tử như EZH2, SF3B1, TP53 có liên quan đến khả năng sống sót thấp hơn73.

1.6.1. Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế IPSS

Năm 1997 hệ thống tính điểm tiên lượng quốc tế IPSS được Greenberg74

và các đồng nghiệp phát triển, để góp phần phân tầng bệnh nhân HCRLST

theo nguy cơ tiến triển thành LXMCDT và tử vong. Tổng điểm của IPSS

được cấu thành bởi 3 thành phần nhỏ là: di truyền tế bào, tỉ lệ tế bào blast

trong tủy xương và giảm số lượng tế bào. IPSS tỏ ra hữu ích trong việc dự

đoán tỉ lệ sống và nguy cơ tiến triển thành lơ xê mi cấp ở bệnh nhân mắc

HCRLST và là tài liệu tham khảo cho việc đưa ra quyết định điều trị lâm sàng

cũng như thiết kế và phân tích các thử nghiệm lâm sàng. Công thức nhiễm sắc

thể đã trở thành một trong các yếu tố tiên lượng chính xác quan trọng nhất

trong HCRLST. Không giống như trong LXMCDT, với ưu thế là các bất

thường cân bằng của NST, còn ngược lại với HCRLST là các sắp xếp không cân bằng32. Một số bất thường thường gặp nhất trong HCRLST là del(5q), -7, del(7q), +8, del(20q) và -Y54. Về tiên lượng, IPSS phân loại công thức NST

bình thường thành ba nhóm nguy cơ nguy cơ tốt với lưỡng bội del(5q),

del(20q) và – Y. Nhóm tiên lượng trung gian và xấu đối với bất thường NST số 7 và công thức NST phức tạp71.

IPSS phân tầng nguy cơ bệnh nhân HCRLST thành bốn nhóm khác

nhau: thấp, trung bình-1, trung bình-2 và cao. Bệnh nhân HCRLST trên 60

tuổi có yếu tố nguy cơ thấp theo IPSS thời gian sống thêm 4,8 năm. Trong khi

đó những bệnh nhân ở nhóm tuổi này có nguy cơ cao theo IPSS thì thời gian

sống thêm dưới 6 tháng nếu chỉ nhận được điều trị hỗ trợ. Trong cùng một

nhóm nguy có xấu theo IPSS thì người trẻ tuổi có tiên lượng tốt hơn những

người lớn tuổi.

Điểm tiên lượng

0,5

1,5

2.0

Blast ở tủy (%)

5-10

11-20

21-30

Karyotype

Tốt

Trung gian

Xấu

Giảm BC

0/1

2/3

Bảng 1.5. Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế (IPSS)71

Sống sót trung bình

25% tiến triển

Tổng

Loại rủi ro

mà không cần điều

LXMCDT mà không

điểm

cần điều trị

trị

Thấp

9,4

5,7

0,5-1

Trung bình-1

3,3

3,5

1,5-2

Trung bình-2

1,1

≥ 2,5

Cao

0,2

0,4

Một hạn chế lớn của phân loại IPSS năm 1997 là không phân biệt được

giữa bệnh nhân có mức độ giảm tế bào nặng hay nhẹ có thể ảnh hưởng rất

nhiều đến kết quả của bệnh nhân. Ví dụ số lượng tiểu cầu 9 G/L không nặng

hơn trong IPSS với số lượng tiểu cầu là 90 G/L. Mặc dù rất nhiều nghiên cứu

đã chỉ ra rằng giảm tiểu cầu là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với sự tiến

triển của bệnh và nguy cơ tử vong. IPSS có giá trị với HCRLST nguyên phát

được điều trị bằng điều trị hỗ trợ, không hữu ích trong quá trình của bệnh

hoặc những bệnh nhân đã nhận điều trị trước đó. Trong mỗi nhóm phân loại

nguy cơ theo IPSS có rất nhiều sự khác biệt trong kết quả của bệnh nhân. Cho

dù có nhiều thiếu sót như vậy nhưng IPSS vẫn có giá trị tiên lượng hơn theo hệ thống phân loại của WHO đối với từng bệnh nhân71.

1.6.2. Hệ thống tiên lượng quốc tế sửa đổi IPSS-R

Năm 2012, một phiên bản sửa đổi của IPSS đã được xuất bản dựa trên

phân tích của hơn 7000 bệnh nhân từ hơn 10 quốc gia, những thay đổi chính

trong IPSS-R là bổ sung thêm một phạm vi rộng hơn của các bất thường di

truyền tế bào so với danh sách một lượng nhỏ các bất thường di truyền được

đưa vào IPSS năm 1997. Bất thường di truyền tế bào trong IPSS-R có sự coi

trọng hơn về mặt tiên lượng so với các biến khác. Ngoài ra mức độ giảm tế bào

có nhiều giá trị hơn trong IPSS-R so với IPSS, các điểm cắt đã được chia nhỏ

hơn giúp cho việc đánh giá tiên lượng chính xác hơn. IPSS-R đã phân nhóm

thành năm đối tượng nguy cơ bao gồm cả nhóm trung gian. Với 5 nhóm phân

loại di truyền tế bào trong IPSS-R, có liên quan đến tiên lượng dựa trên tỉ lệ sống sót tổng thể và nguy cơ chuyển thành LXMCDT từ rất tốt đến rất xấu33.

Tuy nhiên, cũng giống như IPSS thì vai trò trị tiên lượng của IPSS-R có

giá nhất đối với HCRLST nguyên phát và chỉ tại thời điểm chẩn đoán bệnh.

Ngoài ra các biến số quan trọng khác trong tiên lượng chẳng hạn như tình

trạng của bệnh lý đi kèm chỉ số hoạt động của người bệnh, sự xuất hiện của

các bất thường phân tử, động học của quá trình phát triển đơn dòng, cũng như

sự tiến triển của bệnh đã không được tính đến trong IPSS-R và bất kỳ công cụ tiên lượng chính nào khác75.

Hiện hơn 80% bệnh nhân HCRLST có ít nhất một đột biến soma được

phát hiện ở tế bào đầu dòng tạo máu. Một số có tiên lượng độc lập với IPSS-

R. Ví dụ như đột biến TP53, ETV6, RUNX1, ASXL1 và EZH2 có nguy cơ tiến

triển thành LXMCDT hoặc tử vong cao hơn so với dự đoán của IPSS-R.

Ngược lại, các bệnh nhân nguy cơ thấp trong IPSS-R có một trong các đột

biến này sẽ có kết quả tương tự như IPSS-R nguy cơ trung bình một. Hiện nay

các hệ thống tiên lượng mới đang được tiếp tục nghiên cứu để kết hợp các bất thường phân tử trong IPSS-R75.

1.7. Điều trị

1.7.1. Điều trị hỗ trợ

1.7.1.1. Truyền máu và thải sắt

Mặc dù có nhiều phương pháp điều trị cho HCRLST nhưng phương

pháp điều trị hỗ trợ như truyền máu vẫn là liệu pháp chính, chủ yếu cho nhiều

bệnh nhân. Những bệnh nhân được truyền khối hồng cầu (KHC) ít nhất 8 tuần

một lần có khả năng sống sót kém hơn những người không cần truyền máu

thường xuyên, điều này có thể do tăng nhu cầu truyền máu là dấu hiệu của

suy tủy tiến triển hơn và tăng nguy cơ bị các bệnh kèm theo. Trong một số

nghiên cứu, những bệnh nhân HCRLST có nguy cơ thấp hơn có ferritin >

1000 ng/mL đã được chứng minh là có khả năng sống sót kém hơn so với

những bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp hơn với ferritin ≤ 1000 ng/mL, cho

thấy rằng tình trạng thừa sắt liên quan đến truyền máu cũng có thể là một yếu

tố góp phần làm cho kết quả kém hơn ở những bệnh nhân phụ thuộc vào truyền máu10,11,76. Cả số lần truyền cũng như số lượng hồng cầu mỗi lần

truyền đều phải được giữ ở mức tối thiểu ở những bệnh nhân được dự đoán sẽ

phải truyền nhiều máu. Do đó, việc truyền máu nên được giảm thiểu và chỉ sử

dụng khi cần thiết đối với bệnh thiếu máu có triệu chứng hoặc để duy trì

huyết sắc tố an toàn từ 70 đến 80 g/l. Khi sử dụng, nên truyền KHC lọc bạch cầu để tránh nguy cơ GVHD liên quan đến truyền máu10,11,76. Hơn nữa, tất cả

các sản phẩm được chỉ định và các sản phẩm được truyền máu cho bệnh nhân

tiềm năng ghép tế bào gốc cần phải được chiếu xạ, an toàn với CMV (âm tính

với CMV hoặc lọc bạch cầu) được khuyên dùng bất cứ khi nào để cho người

nhận âm tính với CMV. Bên cạnh đó, việc truyền máu cũng nên được thực

hiện truyền KHC hòa hợp phenotype, để giảm nguy cơ sinh các kháng thể đồng loài10,11,76.

Tần suất truyền máu là một yếu tố tiên lượng quan trọng, tương quan với

việc giảm khả năng sống sót, có thể liên quan đến ứ sắt, suy tim hay bệnh tiến

triển, bằng chứng là nguy cơ tiến triển lơ xê mi cấp cao hơn ở những bệnh

nhân cần được truyền máu thường xuyên. Ngoài các vấn đề cơ bản liên quan

đến truyền máu chẳng hạn như nhiễm trùng hay các phản ứng, tai biến do

truyền máu... Việc truyền máu nhiều lần trên thực tế còn kèm theo tình trạng

ứ sắt. Truyền máu là một biện pháp quan trọng trong điều trị hỗ trợ bệnh nhân

HCRLST, nhưng một tỉ lệ đáng kể bệnh nhân HCRLST có thể không đáp ứng

với phương pháp điều trị này và có thể tiến triển thành tình trạng quá tải sắt,

gây ra các biến chứng liên quan. Các nghiên cứu trên những bệnh nhân cần

truyền số lượng hồng cầu tương đối lớn (ví dụ thalassemia, HCRLST) đã

chứng minh sinh lý bệnh và các tác động có hại của ứ sắt mãn tính đối với

chức năng các cơ quan gan, tim và nội tiết. Tăng lượng sắt tự do không liên

kết với transferrin, được tạo ra khi sắt trong huyết tương vượt quá khả năng

liên kết với transferrin, chúng kết hợp với oxy để tạo thành các gốc tự do, gây

ra quá trình peroxy hóa lipid và tổn thương màng tế bào, protein, DNA và các

cơ quan. Đối với những bệnh nhân có nhu cầu truyền máu mạn tính, cần theo

dõi số lần truyền máu, nồng độ ferritin huyết thanh, rối loạn chức năng cơ

quan (tim, gan và tuyến nội tiết), và đánh giá tình trạng quá tải của sắt. Phần

lớn các hướng dẫn quốc tế khuyến nghị phương pháp thải sắt dựa trên nồng

độ của ferritin huyết thanh (ít nhất > 1000 ng/mL) để điều trị tình trạng thừa

sắt ở bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp. Theo dõi ferritin huyết thanh, nhằm

mục đích giảm nồng độ ferritin xuống dưới 1000 ng/mL. Người ta thừa nhận

rằng các phép đo như vậy, mặc dù hữu ích nhưng kém chính xác, gần đây là

T2 trên MRI, có thể cung cấp một phép đo cụ thể về hàm lượng sắt trong gan.

Cần cân nhắc khi bắt đầu điều trị thải sắt bằng deferoxamine đường tiêm hoặc

deferasirox đường uống ở những bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp, phụ

thuộc truyền máu và có bằng chứng về tình trạng quá tải sắt ở mô. Tuy nhiên,

không có dữ liệu tiến cứu chỉ ra rằng lợi ích sống sót khi thải sắt trong

HCRLST, liệu pháp này tốn kém và có thể có tác dụng phụ. Ở những bệnh

nhân HCRLST cao tuổi, một liều deferasirox đủ cao để tạo ra cân bằng sắt âm

(tức là, ít nhất 20-30 mg/kg/ngày) và thường dẫn đến tăng creatinin hoặc các

triệu chứng tiêu hóa do kém dung nạp. Nên tránh dùng Deserasirox và

deferoxamine ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 40 mL/phút.

Deferiprone được sử dụng rộng rãi để điều trị thải sắt ở bệnh thalassemia,

nhưng nguy cơ giảm bạch cầu hạt làm hạn chế việc sử dụng nó trong

HCRLST. Thải sắt nên được coi là bắt buộc ở những bệnh nhân có khả năng cho ghép tế bào gốc đồng loài trong tương lai10,11,76.

1.7.1.2. Truyền tiểu cầu

Truyền tiểu cầu cũng có thể cần thiết ở một số bệnh nhân HCRLST có

các triệu chứng chảy máu; nhưng nguy cơ sinh kháng thể đồng loài chống

tiểu cầu có thể xảy ra. Truyền tiểu cầu không nên được sử dụng thường quy

cho bệnh nhân giảm tiểu cầu trong trường hợp không có chảy máu. Acid

aminocaproic hoặc các thuốc chống tiêu sợi huyết khác có thể được xem

xét đối với các đợt chảy máu kém đáp ứng với truyền tiểu cầu hoặc giảm tiểu cầu nặng10,11,76.

1.7.1.3. Các yếu tố tăng trưởng tạo máu

Các yếu tố tăng trưởng tạo máu là một phần không thể thiếu trong điều

trị HCRLST. Đặc biệt, các tác nhân kích thích sinh hồng cầu (ESA) có thể

làm giảm nhu cầu truyền máu bằng cách cải thiện HBG, và các tác nhân này

thường được dung nạp tốt. Các nghiên cứu với ESA tái tổ hợp (epoetin và

darbepoetin) đã chứng minh tỉ lệ đáp ứng của dòng hồng cầu trong khoảng

20% đến 40%. Sự kết hợp của ESA và G-CSF có thể hiệu quả hơn trong việc

cải thiện tình trạng thiếu máu so với điều trị chỉ với ESA, đặc biệt là ở bệnh

nhân MDS-RS (RLST có nguyên hồng cầu sắt vòng). Không có nghiên cứu

tiến cứu nào cho thấy sự thay đổi khả năng sống sót với ESA trong HCRLST,

mặc dù một số nghiên cứu hồi cứu cho thấy ESA có thể cải thiện tuổi thọ và

không có sự gia tăng tiến triển LXMCDT khi sử dụng ESA. Thử nghiệm ESA

kéo dài từ 8-12 tuần ở các lịch dùng thuốc tiêu chuẩn thích hợp cho bệnh nhân

thiếu máu có mức erythropoietin huyết thanh từ 200-500 IU/L. Những bệnh

nhân có nồng độ erythropoietin huyết thanh > 500 IU/L hiếm khi đáp ứng với

liệu pháp ESA và những bệnh nhân phụ thuộc truyền máu ít có khả năng đáp

ứng hơn những bệnh nhân không phụ thuộc. ESA nên được coi là phương

pháp điều trị đầu tay đối với bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp có thiếu máu.

Hầu hết các đáp ứng điều trị với ESA xảy ra trong vòng 3 tháng điều trị và có

thời gian trung bình khoảng 15 đến 18 tháng. ESA (đặc biệt là EPO alpha) đã

được khuyến cáo để điều trị đầu tay thiếu máu trong HCRLST nguy cơ thấp

hơn ở những bệnh nhân không có del (5q). Thông tin kê đơn của ESA (Eprex)

đã được chấp thuận ở Châu Âu còn Hoa Kỳ yêu cầu mức EPO < 200 IU/L trước khi điều trị10,11,76.

Cả G-CSF (filgrastim, tbo-filgrastim) và GM-CSF (sargramostim,

molgramostim) có thể làm tăng số lượng bạch cầu trung tính ở 60-90% bệnh

nhân HCRLST, điều này có thể giúp một số bệnh nhân, những người bị

nhiễm trùng dai dẳng. Tuy nhiên, hiện tại phương pháp này thường không

được khuyến khích. Tuy vậy, những lo ngại về việc sử dụng G-CSF và nguy

cơ tiến triển lơ xê mi cấp đã được giải quyết trong một thử nghiệm lâm sàng

điều trị bệnh nhân HCRLST nguy cơ cao bằng G-CSF, cho thấy không có sự

khác biệt về tần suất hoặc thời gian tiến triển thành LXMCDT nói chung giữa

hai nhóm, nhưng thời gian sống thêm toàn bộ ngắn hơn ở những bệnh nhân có

5-19 % tế bào non được tiêm G-CSF. Pegfilgrastim có liên quan đến nguy cơ

vỡ lách và phản ứng tăng bạch cầu trong HCRLST. Nếu được sử dụng, chỉ

nên dùng thận trọng và bắt đầu với liều thấp (ví dụ, 1-3 mg, thay vì lọ 6 mg

tiêu chuẩn). Tuy nhiên, không có lợi ích nào được chứng minh khi sử dụng

pegfilgrastim trong HCRLST. G-CSF và GM-CSF có thể được xem xét cho

những bệnh nhân HCRLST giảm bạch cầu trung tính bị nhiễm trùng tái phát hoặc nhiễm vi khuẩn kháng thuốc10,11,76.

Thuốc chủ vận thụ thể thrombopoietin - chất chủ vận thụ thể đã được phê

duyệt để sử dụng trong bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch, thuốc romiplostim và

thuốc eltrombopag đã được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng cho bệnh

nhân HCRLST nguy cơ thấp và có thể cải thiện số lượng tiểu cầu ở nhiều bệnh

nhân, giảm các biến cố chảy máu. Những bệnh nhân không phụ thuộc nhiều vào

truyền tiểu cầu và có mức thrombopoietin nội sinh < 500 pg/mL cho thấy đáp

ứng tốt hơn. Tuy nhiên, một số bệnh nhân bị tăng tỉ lệ blast trong máu hoặc tủy

trong khi điều trị bằng thuốc romiplostim hoặc thuốc eltrombopag, điều này có

thể là do một số nguyên bào tủy có các thụ thể chức năng thrombopoietin. Trong

một nghiên cứu đối chứng với giả dược về đơn trị liệu romiplostim, sự tiến triển

thành LXMCDT được quan sát thấy ở 6% bệnh nhân được điều trị bằng

romiplostim so với 2,4% khi dùng giả dược. Tuy nhiên, giảm tiểu cầu tái phát có

thể xảy ra khi ngừng thuốc chủ vận thrombopoietin. Thuốc chủ vận thụ thể

thrombopoietin có thể làm tăng số lượng tiểu cầu ở một số bệnh nhân HCRLST

và giảm truyền tiểu cầu và các biến cố chảy máu đáng kể về mặt lâm sàng,

nhưng chúng có liên quan đến tăng tỉ lệ blast trong một số trường hợp và không được FDA chấp thuận cho HCRLST10,11,76.

1.7.2. Điều trị thuốc giảm methyl hóa

Các gốc cytidine trong DNA của động vật có vú có thể bị methyl hóa, và

quá trình methyl hóa DNA làm ảnh hưởng đến tốc độ phiên mã. Sự dư lượng

cytidine bị methyl hóa tập trung trong tại các đảo cytosine-phosphate-guanine

(CpG), nằm gần các vùng khởi động của nhiều gen. Khi những vùng này bị

hypermethyl hóa, sự biểu hiện của các gen lân cận bị giảm. DNA

methyltransferase-1 (DNMT1) là enzyme chịu trách nhiệm duy trì các mô

hình methyl hóa cytidine và các chất tương tự cytosine nucleoside giống như

azacitidine và decitabine có thể ức chế DNMT1 bằng cách kết hợp vào RNA

hoặc DNA; tạo liên kết không thể đảo ngược với enzyme này, dẫn đến sự khử

methyl của DNA và đảo ngược sự im lặng của gen. Methyl hóa DNA không

làm thay đổi trình tự DNA nhưng có thể điều chỉnh mức độ biểu hiện của

gen. Quá trình methyl hóa DNA đóng một vai trò quan trọng trong việc duy

trì chức năng bình thường của tế bào, đặc biệt là ức chế các tiền gen ung thư

(oncogene). Nghĩa là, hầu hết các trường hợp, khi bị methyl hóa, các gen sẽ không hoạt động (“tắt”) và ngược lại77–79.

Azacitidine (AzaC) là loại thuốc đầu tiên đã được chỉ ra trong một thử

nghiệm ngẫu nhiên để cải thiện khả năng sống sót ở những bệnh nhân

HCRLST có nguy cơ cao. Trong một thử nghiệm đa trung tâm (AZA-001),

những bệnh nhân HCRLST có IPSS trung bình-2 hoặc nguy cơ cao được

chọn ngẫu nhiên để nhận azacitidine 75 mg/m2 tiêm dưới da trong 7 ngày liên

tục sau mỗi 28 ngày hoặc điều trị hỗ trợ. Thời gian sống thêm toàn bộ trung

bình là 24 tháng ở bệnh nhân dùng azacitidine so với 15 tháng ở bệnh nhân

được điều trị hỗ trợ. Mặc dù tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn ở nhóm được điều trị

bằng azacitidine là khiêm tốn 17%, nhưng phân tích sau đó đã chứng minh

rằng bệnh nhân không cần đáp ứng hoàn toàn để đạt được lợi ích sống còn.

Azacitidine được chấp thuận để tiêm tĩnh mạch và tiêm dưới da. Tiêm tĩnh mạch có thể tránh các phản ứng tại chỗ tiêm77,80,81.

Liệu pháp AzaC nên được cân nhắc để điều trị cho bệnh nhân HCRLST

mắc bệnh đang tiến triển hoặc có nguy cơ tương đối cao. Thuốc này đã được

FDA và EMA chấp thuận để điều trị HCRLST và thường được dùng với liều

75 mg/m2/ngày tiêm dưới da trong 7 ngày, cứ sau 28 ngày trong ít nhất 6 liệu

trình. Các liệu trình điều trị có thể cần được kéo dài hơn nữa hoặc có thể được

sử dụng như một liệu pháp bắc cầu với các liệu pháp dứt điểm hơn. Thời gian

điều trị tối ưu với AzaC chưa được xác định, một số dữ liệu cho thấy rằng

việc tiếp tục AzaC ngoài đợt đáp ứng đầu tiên có thể cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân được tốt hơn77,80,81.

Decitabine (5-aza-2‟-deoxycytidine) là một chất ức chế methyl hóa

DNA. Vai trò của decitabine đã được nghiên cứu rộng rãi trong các nghiên

cứu lâm sàng trên bệnh nhân mắc HCRLST. Trong một nghiên cứu giai đoạn

2 ở 66 bệnh nhân cao tuổi mắc HCRLST có nguy cơ cao, điều trị bằng

decitabine tạo ra tỉ lệ đáp ứng tổng thể là 50%. Tỉ lệ đáp ứng theo tiêu chí đáp

ứng nghiên cứu lần lượt là 48%, 42% và 75% trong các nhóm tế bào học nguy cơ tốt, trung bình và kém26. Những kết quả đáng khích lệ này đã dẫn đến thử

nghiệm lâm sàng giai đoạn III đa trung tâm mang tính bước ngoặt tại Hoa Kỳ,

trên 170 bệnh nhân HCRLST có IPSS trung bình 1, 2 và nguy cơ cao được

chỉ định điều trị decitabine hoặc điều trị hỗ trợ, tỉ lệ đáp ứng tổng thể là 17%

ở nhánh decitabine, bao gồm 9% đáp ứng hoàn toàn so với 0% trong điều trị

hỗ trợ. Bệnh nhân được điều trị bằng decitabine có xu hướng phát triển

LXMCDT hoặc tử vong trung bình lâu hơn so với bệnh nhân được điều trị điều trị hỗ trợ 77,82–85.

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên pha III gần đây của tổ chức nghiên

cứu và điều trị ung thư ở châu Âu và Nhóm nghiên cứu HCRLST của Đức, đã

so sánh decitabine liều thấp với điều trị hỗ trợ tốt nhất ở những bệnh nhân

mắc hội chứng rối loạn sinh tủy có nguy cơ cao, từ 60 tuổi trở lên và không

đủ điều kiện hóa trị liệu chuyên sâu. Trong nhánh decitabine, 13% bệnh nhân

đạt được đáp ứng hoàn toàn, 6% đạt được đáp ứng một phần và 15% có cải

thiện về huyết học. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển, không có

LXMCDT, với decitabine lâu hơn đáng kể so với điều trị hỗ trợ. Việc kéo dài

thời gian sống thêm toàn bộ của hai nhóm này không có ý nghĩa thống kê (tỉ lệ sống trung bình tương ứng lần lượt là 10,1 so với 8,5 tháng)77,82–85.

Tỉ lệ đáp ứng từ các nghiên cứu decitabine này rất khiêm tốn và tại thời

điểm của các nghiên cứu này, liều decitabine tối ưu vẫn chưa được xác

định. Với mục đích đạt được hiệu quả tối đa và độc tính tối thiểu, một nghiên

cứu ngẫu nhiên khác do Kantarjian và cộng sự đã so sánh ba liệu trình

decitabine khác nhau (20 mg/m2 tiêm tĩnh mạch mỗi ngày trong 5 ngày, 20

mg/m2 tiêm dưới da mỗi ngày trong 5 ngày và 10 mg/m2 tiêm tĩnh mạch mỗi

ngày trong 10 ngày) ở bệnh nhân mắc HCRLST tiến triển. Liệu pháp tiêm tĩnh mạch 5 ngày với cường độ liều cao nhất được chọn là tối ưu82.

Gần đây, thử nghiệm đa trung tâm đã kiểm tra hiệu quả và độ an toàn

của chế độ điều trị ngoại trú 20 mg/m2 decitabine truyền tĩnh mạch trong hơn

1 giờ mỗi ngày trong 5 ngày liên tục cứ sau 4 tuần, sử dụng tỉ lệ đáp ứng tổng

thể (overall response rate – ORR) làm điểm cuối chính. Kết quả đáng khích lệ

từ nghiên cứu này đã chứng minh rằng decitabine ngoại trú tương đương với

chế độ điều trị nội trú được thử nghiệm trong các nghiên cứu pha III trước đó

và cũng khẳng định lại hiệu quả của liệu trình điều trị 20 mg/m2 tiêm tĩnh

mạch trong 5 ngày cứ sau 4 tuần trong nghiên cứu của Kantarjian và công sự

nói trên. Phác đồ này hiện được coi là một chế độ điều trị ngoại trú tiêu chuẩn cho decitabine84.

Đáp ứng lâm sàng với thuốc có thể chậm, một thử nghiệm điều trị đầy đủ

của thuốc cần ít nhất 4 chu kỳ điều trị bằng decitabine. Liều duy trì tối ưu một

khi bệnh nhân đạt được đáp ứng là không rõ, nhưng một số liệu pháp duy trì

dường như được yêu cầu để duy trì đáp ứng. Ức chế tủy là độc tính phổ biến

nhất được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị bằng decitabine. Đó là

biểu hiện giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu. Các độc tính không liên

quan đến điều trị huyết học phổ biến nhất là giảm bạch cầu do sốt, mệt mỏi,

nôn và buồn nôn…Viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết là các biến chứng nhiễm

trùng thường gặp nhất. Tuy nhiên, một khi điều trị bằng các thuốc làm giảm

methyl hóa thất bại, bệnh nhân tiên lượng thường là dè dặt, với thời gian sống trung bình dưới 6 tháng84.

Tóm lại, các thử nghiệm hiện tại về decitabine đã cho thấy hiệu quả tốt ở

những bệnh nhân mắc HCRLST có nguy cơ cao. Tối ưu hóa lịch trình dùng

thuốc của decitabine để tối đa hóa tác dụng ức chế methyl hóa DNA của nó bao

gồm sử dụng nó ở liều thấp, cường độ liều cao và trong nhiều chu kỳ. Dữ liệu đã

chứng minh lợi thế sống còn khi sử dụng decitabine so sánh với điều trị hỗ

trợ. Cho đến nay, chưa có liệu pháp nào được chứng minh là có thể cải thiện khả

năng sống sót cho những bệnh nhân mắc HCRLST nguy cơ thấp hơn, mặc dù

thuốc giảm methyl hóa DNA có thể cải thiện số lượng tế bào máu ngoại vi và giảm nhu cầu truyền máu ở một số ít bệnh nhân như vậy85,85–87.

1.7.3. Thuốc điều hòa miễn dịch

Lenalidomide sau đó được tạo ra bằng cách thay đổi hóa học của

thalidomide, và có tính an toàn được cải thiện rõ rêt, không còn độc tính thần

kinh được thấy ở thalidomide. Lenalidomide có tác dụng điều hòa miễn dịch,

ức chế TNFa và chống yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu mạnh hơn

thalidomide. Cơ chế chính của nó là thông qua sự thay đổi qua trung gian

cereblon đối với tốc độ phân hủy của casein kinase-1, một serine-threonine

kinase được mã hóa trên nhiễm sắc thể 5q và điều chỉnh tín hiệu Wnt/β- catenin88,89.

1.7.4. Các liệu pháp điều trị cường độ cao

Cũng giống trong điều trị AML, điều trị hóa chất chuyên sâu có thể có

chỉ định hạn chế ở những bệnh nhân HCRLST nguy cơ cao, đặc biệt, những

bệnh nhân HCRLST có bất thường NST không thuận lợi, có thể được xem xét

cho những bệnh nhân phù hợp (thường < 70 tuổi) và > 10% tế bào blast; tốt

nhất là nên làm cầu nối với ghép tế bào gốc. Các phác đồ được đề xuất với

hiệu quả tương đương là phối hợp cytarabine với idarubicin, hoặc fludarabine.

Gần đây, CPX 351, một dạng đóng gói của daunorubicin và cytarabine, tỏ ra vượt trội so với daunorubicin và cytarabine thông thường trong AML85,85–87.

1.7.5. Liệu pháp điều trị tế bào gốc

Đây là phương pháp điều trị mang lại khả năng sống sót lâu dài nhất

cho bệnh nhân HCRLST nhóm nguy cơ cao và đây cũng là phương pháp

duy nhất có khả năng chữa khỏi đáng kể. Hiệu quả của kết quả cấy ghép từ

hóa trị liệu kết hợp với hiệu ứng mảnh ghép chống khối u (Graft versus tumor effect - GVT) 85,85–87.

Chƣơng 2

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu

2.1.1. Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là 139 bệnh nhân được chẩn đoán HCRLST

nguyên phát tại bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền máu Trung

ương từ tháng 11/2017 đến tháng 8/2021. Trong đó, 34 bệnh nhân được phân

tích đặc điểm di truyền phân tử. 86 bệnh nhân được điều trị và theo dõi.

2.1.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên

- Bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán HCRLST nguyên phát theo

tiêu chuẩn chẩn đoán tối thiểu HCRLST của hội đồng thuận quốc tế năm 201690

- Nhóm bệnh nhân nghiên cứu điều trị đáp ứng đủ liệu trình điều trị

- Chấp nhận tham gia nghiên cứu

- Có thông tin đầy đủ (về hành chính, bệnh sử, khám lâm sàng, các thông

số cận lâm sàng) cho đến khi kết thúc nghiên cứu qua hồ sơ bệnh án.

2.1.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh lý gây rối loạn hình thái và số lượng tế bào máu ngoại vi thứ

phát: Sau điều trị hóa chất, tia xạ, thiếu vitamin B12 và acid folic, lao,

bệnh hệ thống, bệnh gan mạn tính, bệnh máu ác tính, nhiễm virus HBV,

HIV.

- Không đủ các điều kiện đáp ứng điều trị chuyên sâu

- Bệnh nhân bỏ dở điều trị không vì lý do chuyên môn hay từ chối hợp

tác, không theo dõi được.

2.1.1.3. Cỡ mẫu

- Cỡ mẫu được tính theo công thức:

- Trong đó:

n: số bệnh nhân tối thiểu cần được nghiên cứu để đảm bảo số liệu

nghiên cứu có đủ độ tin cậy

p: tỉ lệ đáp ứng tổng thể của nghiên cứu tương tự trên thế giới (p = 0,62)91

ɛ: hệ số chính xác tương đối theo p

α: mức ý nghĩa thống kê, chọn α = 0,05, tương ứng với độ tin cậy là

95%, tương ứng với giá trị z là 1,96.

- Áp dụng công thức trên để tính cỡ mẫu cho mục tiêu 1, với: p = 0,6492,

hệ số ɛ tương ứng là 0,06. Cỡ mẫu tính được là 139, trong nghiên cứu

này chúng tôi thu thập được tổng số 139 bệnh nhân HCRLST.

- Áp dụng công thức trên để tính cỡ mẫu cho mục tiêu 2, với: p = 0,693,

hệ số ɛ tương ứng là 0,06. Cỡ mẫu tính được là 86, trong nghiên cứu

này chúng tôi thu thập được tổng số 86 bệnh nhân HCRLST.

- Các nghiên cứu giải trình tự gen HCRLST với cỡ mẫu từ 20 đến 50 đã ghi nhận được những đột biến liên quan có ý nghĩa94–96. Trên cơ sở đó,

chúng tôi lựa chọn 34 mẫu bệnh nhân HCRLST để phân tích đột biến

phân tử.

2.1.2. Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại các trung tâm về bệnh lý huyết học và di

truyền phân tử của hai bệnh viện gồm:

- Trung tâm Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai

- Khoa Bệnh máu tổng hợp và khoa Di truyền – SHPT, Viện Huyết học

– Truyền máu Trung ương.

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

- Mục tiêu 1: Mô tả cắt ngang, tiến cứu

- Mục tiêu 2: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng theo dõi

dọc, tiến cứu.

2.2.2. Các biến số nghiên cứu

2.2.2.1. Biến số để mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

- Đánh giá lâm sàng thiếu máu: da xanh, niêm mạc nhợt, mạch nhanh…

- Đánh giá xuất huyết: xuất huyết dưới da, niêm mạc, chảy máu chân

răng…

- Đánh giá nhiễm trùng: Sốt, nhiễm khuẩn…

- Các hội chứng thâm nhiễm: Gan to, lách to, hạch to, phì đại lợi…dựa

vào thăm khám lâm sàng

- Các chỉ số tế bào máu ngoại vi và tuỷ xương, đặc điểm mô bệnh học

tủy xương, dấu ấn miễn dịch tế bào, các kiểu bất thường nhiễm sắc thể

và đột biến gen.

- Các chỉ số sinh hóa: ferritin, sắt, epo, ure, creatinin, acid folic,

erythropoietin, procalcitonin, LDH, vitamin B12, glucose, lactat.

- Các chỉ số vi sinh: Cấy máu định danh vi khuẩn.

2.2.2.2. Biến số để đánh giá kết quả điều trị

- Các biến số đáp ứng điều trị (tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một

phần, tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn tủy xương, tái phát, chuyển cấp, tử

vong…), thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm bệnh không

tiến triển, một số thông số lâm sàng, xét nghiệm (được trình bày ở

Bảng 2.1).

Bảng 2.1. Các biến số nghiên cứu

STT Tên biến Định nghĩa biến Loại biến Đơn vị tính

1. Tuổi Rời rạc Năm

2. Giới tính Nhị phân Nam/Nữ

3. Thiếu máu Nhị phân Có/Không

4. Xuất huyết 5. Nhiễm trùng Nhị phân Có/Không Nhị phân Có/Không

Lấy năm hiện tại trừ năm sinh Giới tính nam nữ thật trong căn cước công dân Tình trạng giảm lượng huyết sắc tố Tình trạng chảy máu Tình trạng xâm nhập của mầm bệnh vào cơ thể

6. Gan to, lách to Tình trạng gan, lách to hơn Nhị phân Có/Không

Liên tục g/dL

7. Lượng huyết sắc tố

8. Số lượng tiểu Liên tục G/L

cầu

Liên tục G/L

9. Số lượng bạch cầu trung tính

10. Số lượng tế bào Liên tục G/L

so với kích thước bình thường Lượng huyết sắc tố có trong một đơn vị thể tích máu Số tiểu cầu trong một đơn vị thể tích máu Số bạch cầu trung tính trong một đơn vị thể tích máu Số lượng tế bào có nhân trong tủy xương tủy

11. Tế bào blast tủy Là các tế bào non chưa Liên tục %

Liên tục %

12. Tế bào blast máu ngoại vi trưởng thành trong tủy xương Là các tế bào non chưa trưởng thành ở máu ngoại vi

13. Hình thái tế bào Là sự thay đổi hình thái tế Nhị phân Có/Không

Danh mục Tăng/Bình

14. Mật độ tế bào trên STTX bào, không giống tế bào bình thường Số lượng tế bào trong tủy xương thường/Giảm

STT Tên biến Định nghĩa biến Loại biến Đơn vị tính

15. ALIPs Nhị phân Có/Không

16. Xơ hóa tủy Danh mục Nhiều/Ít/Khôn

Danh mục

Là sự khu trú bất thường của tế bào đầu dòng tại trung tâm khoang sinh máu Là tình trạng tăng sinh quá mức của tế bào tủy Là các bất thường về số lượng, cấu trúc NST quan sát được trên nhuộm băng g Tên bất thường di truyền tế bào

17. Bất thường di truyền tế bào trên nhuộm băng

Danh mục

18. Bất thường di truyền tế bào trên FISH 19. Gen đột biến Tên bất thường di truyền tế bào Danh mục Tên gen bị đột

gen biến

20. Nhóm gen đột Danh mục Tên nhóm gen

Là các bất thường về số lượng, cấu trúc NST quan sát được trên FISH Là sự thay đổi trong trình tự của gen Là gen bị đột biến theo phân nhóm chức năng biến

theo chức năng

21. Thể bệnh Danh mục Tên thể bệnh

Danh mục Rất tốt/Tốt/

Phân loại thể bệnh theo WHO 2016 Phân nhóm nguy cơ theo bất thường di truyền tế bào 22. Tiên lượng di truyền

Trung bình/Xấu

23. IPSS-R

Phân nhóm nguy cơ theo tiêu chuẩn IPSS-R

24. Thời gian sống Danh mục Rất cao/Cao/ Trung bình/ Thấp/Rất thấp Tháng Liên tục

thêm toàn bộ

Liên tục Tháng

Là thời gian tính từ khi chẩn đoán cho đến khi bệnh nhân tử vong hoặc kết thúc nghiên cứu Là thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị cho đến khi bệnh tiến triển 25. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển

2.2.3. Các tiêu chuẩn được sử dụng trong nghiên cứu:

2.2.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán tối thiểu HCRLST (hội đồng thuận quốc tế - 2016)

1. Tiêu chuẩn tối thiểu: thỏa mãn cả 2 tiêu chuẩn97–99:

1) Giảm số lượng tế bào máu* (ít nhất một hoặc nhiều loại tế bào trong

máu ngoại vi: hồng cầu, tiểu cầu hoặc bạch cầu) trong vòng ít nhất 4

tháng. Loại trừ trường hợp quá sản tế bào blast trong máu và tủy xương.

Trong trường hợp phát hiện các đột biến di truyền đặc hiệu, chẩn đoán

HCRLST không trì hoãn.

2) Loại trừ tất cả các trường hợp rối loạn sinh máu khác, hoặc các bệnh

không liên quan tới sinh máu, hoặc các trường hợp tìm thấy nguyên nhân

nguyên phát gây ra tình trạng giảm số lượng tế bào hay loạn sản**.

2. Tiêu chuẩn bắt buộc97–99: ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn

1) Rối loạn hình thái của ít nhất một dòng tế bào (dòng HC, dòng BC hoặc

mẫu tiểu cầu) trên tủy đồ (10% tế bào mỗi dòng có rối loạn hình thái).

2) >15% nguyên hồng cầu sắt vòng hoặc >5% nguyên hồng cầu sắt vòng

và có tồn tại đột biến trên gen SF3B1.

3) 5-19% tế bào blast trên tủy đồ (2-19% blast trên huyết đồ).

4) Bất thường NST đặc hiệu phát hiện trên công thức NST hoặc FISH.

3. Đồng tiêu chuẩn HCRLST97–99

(Dành cho những bệnh nhân đáp ứng đủ tiêu chuẩn nhóm 1 hay tiêu chuẩn

tối thiểu, nhưng không đủ tiêu chuẩn nhóm 2 hay tiêu chuẩn bắt buộc.

Tuy nhiên có những đặc điểm lâm sàng điển hình như: thiếu máu HC to

phụ thuộc truyền máu. Cần thỏa mãn ít nhất 2 đồng tiêu chuẩn này để có

thể đặt ra chẩn đoán HCRLST khi chưa có biểu hiện lâm sàng và xét

nghiệm đặc hiệu).

- Tìm thấy biến đổi bất thường trên mô bệnh học hoặc hóa mô miễn dịch

mảnh sinh thiết tủy xương hướng đến chẩn đoán HCRLST.

- Bất thường dấu ấn miễn dịch trên bề mặt tế bào tủy được phát hiện bởi

kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy, với những đồ thị có đa dấu ấn bề mặt

liên quan tới HCRLST chỉ ra sự có mặt của một quần thể đơn dòng của

dòng hồng cầu và (hoặc) các dòng tế bào tủy khác.

- Có bằng chứng của một quần thể tế bào tủy xương đơn dòng, được

chứng minh bởi sự xuất hiện các đột biến gen có liên quan tới

HCRLST.

Chú thích:

* Giảm số lượng tế bào máu ngoại vi:

HBG <110 g/L; SLTC <100 G/L; SLBCTT <1,5 G/L; Mono <1 G/L.

** HCRLST thứ phát: Nguyên nhân phổ biến của giảm tế bào hoặc bất

thường về hình thái có thể giống HCRLST bao gồm:

- Do thuốc

- Thiếu nguyên liệu tạo máu như B12, acid Folic, đồng

- Lạm dụng rượu

- Nhiễm HIV

- Giảm tế bào liên quan đến miễn dịch (Suy tủy xương, lupus, bệnh bạch

cầu lympho hạt lớn…)

- Hội chứng bẩm sinh (thiếu máu di truyền Fanconi, thiếu máu nguyên

hồng cầu sắt vòng liên quan đến NST X)

2.2.3.2. Tiêu chuẩn phân loại HCRLST theo WHO 2016

Bảng 2.2. Bảng phân loại HCRLST theo WHO 2016100

Phân loại

% Blast

RL hình thái tủy

% Nguyên HC sắt vòng

Giảm tb máu ngoại vi

MDS-SLD

1 hoặc 2

< 15% hoặc < 5%*

BM < 5%, PB < 1%, không que auer

MDS-MLD

2 hoặc 3

1 – 3

< 15% hoặc < 5%*

BM < 5%, PB < 1%, không que auer

MDS-RS-SLD

1 hoặc 2

≥ 15% hoặc ≥5%*

BM < 5%, PB < 1%, không que auer

MDS-RS-MLD

2 hoặc 3

1 – 3

≥ 15% hoặc ≥5%*

BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods

1 – 3

1 – 2

HCRLST với del(5q) đơn độc

Không/ bất kỳ

BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods

MDS-EB-1

0 – 3

1 – 3

Không/ bất kỳ

BM 5% – 9% hoặc PB 2% - 4%, không Auer rods

MDS-EB-2

0 – 3

1 – 3

Không/ bất kỳ

BM 10% – 19% hoặc PB 5% - 19%, hoặc có Auer rods

MDS-U

Với blast PB 1%

1 – 3

1 – 3 Không/ bất kỳ

BM < 5%, PB = 1%**, không Auer rods

Với SLD và giảm 3 dòng

Không/ bất kỳ

BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods

1 - 3

< 15%***

BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods

Dựa vào việc xác định di truyền tế bào bất thường

1 – 3

Không

BM < 5%, PB < 2%

Giảm TB khó chữa ở trẻ em

*Có đột biến gen SF3B1,**1% Blast đo ở 2 lần khác nhau, ***>15% RS

và có RL HC nặng là MDS-SLD

2.2.3.3. Tiêu chuẩn điều trị

 Nhóm bệnh nhân điều trị hỗ trợ

- Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán rối loạn sinh tủy nguyên phát

thuộc nhóm nguy cơ rất thấp và thấp theo phân loại của IPSS-R.

 Nhóm bệnh nhân điều trị decitabin

- Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán rối loạn sinh tủy nguyên phát

thuộc nhóm nguy cơ trung bình, cao và rất cao theo phân loại của

IPSS-R.

 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị HCRLST theo IWG 2018

IWG 2018 là hệ thống đánh giá mới nhất và áp dụng phổ biến trong

các nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng với bệnh nhân ung thư, gồm 7 mức độ:

1) Đáp ứng hoàn toàn (CR)

- Tủy xương: Số lượng tế bào blast < 5%, không có rối loạn dòng

- Máu ngoại vi: Không có tế bào blast, HBG > 100 g/L, giá trị

tuyệt đối bạch cầu trung tính > 1,5 G/L, số lượng tiểu cầu > 100

G/L, không phải truyền khối hồng cầu, sử dụng các yếu tố tăng

trưởng trong thời gian 8 tuần.

2) Đáp ứng một phần (PR)

- Giảm 50% số lượng tế bào blast trong tủy xương so với trước

điều trị

- Các tiêu chí khác giống như đáp ứng hoàn toàn

- Giảm phân độ theo phân loại của HCRLST theo WHO 2016

- Không có bằng chứng bệnh tiến triển trong vòng 2-4 tháng.

3) Đáp ứng hoàn toàn tủy xƣơng

- Tủy xương: ≤ 5% tế bào blast và giảm ít nhất 50% tế bào blast ở

tủy xương so với trước điều trị.

- Máu ngoại vi: cải thiện huyết học được ghi nhận cho đáp ứng

hoàn toàn tủy xương.

4) Cải thiện Huyết học (HI)

 Cải thiện hồng cầu (HI-E)

- Đối với bệnh nhân không phụ thuộc truyền máu: không truyền

máu trong 16 tuần, lượng HBG sau điều trị tăng >1,5 g/dL duy trì

trong khoảng thời gian 6 tháng.

- Đối với bệnh nhân gánh nặng truyền máu thấp: trước điều trị

bệnh nhân truyền máu 3-7 lần trong 16 tuần, sau điều trị không

truyền máu trong khoảng thời gian 6 tháng.

- Đối với bệnh nhân gánh nặng truyền máu cao: trước điều trị bệnh

nhân truyền máu trên 8 lần trong 16 tuần. Bệnh nhân đáp ứng

phần lớn khi sau điều trị không truyền máu trong khoảng thời

gian 6 tháng. Bệnh nhân đáp ứng một phần khi giảm trên 50%

nhu cầu truyền máu trong khoảng thời gian 6 tháng.

 Cải thiện tiểu cầu (HI-P)

- Đáp ứng phần lớn: Đối với bệnh nhân có số lượng tiểu cầu trước

điều trị nhỏ hơn 100 G/L, mức tăng tuyệt đối từ 30 G/L trở lên.

Đối với những bệnh nhân phụ thuộc vào truyền tiểu cầu, duy trì

số lượng tiểu cầu ổn định và không phụ thuộc vào truyền tiểu

cầu. Cần tính đến sự tiến triển của các triệu chứng chảy máu.

- Đáp ứng một phần: Đối với những bệnh nhân có số lượng tiểu

cầu trước điều trị nhỏ hơn 100 G/L, sau điều trị số lượng tiểu cầu

tăng 50% trở lên lớn hơn 10 G/L nhưng nhỏ hơn 30 G/L.

 Cải thiện bạch cầu trung tính (HI-N)

- Đáp ứng phần lớn: Đối với bệnh nhân có số lượng tuyệt đối bạch

cầu trung tính < 1,5 G/L trước điều trị, sau điều trị tăng ít nhất

100% với giá trị từ 0,5 G/L trở lên.

- Đáp ứng một phần: Đối với bệnh nhân có số lượng tuyệt đối bạch

cầu trung tính < 1,5 G/L trước điều trị, sau điều trị tăng từ 0,1

đến 0,2 G/L.

5) Bệnh ổn định

- Không đạt được lui bệnh một phần nhưng không có dấu hiệu

bệnh tiến triển trên 8 tuần.

6) Thất bại

- Bệnh nhân tử vong trong quá trình điều trị hoặc bệnh tiến triển

xấu hơn với giảm các dòng tế bào máu, tăng tỉ lệ blast tủy xương

hoặc tiến triển sang nhóm bất lợi hơn so với trước khi điều trị.

7) Bệnh tái phát sau khi đã đáp ứng điều trị một phần hoặc hoàn toàn

Với ít nhất một trong số các tiêu chí sau:

- Tỉ lệ tế bào blast như trước điều trị

- Giảm 50% mức độ đáp ứng tối đa của bạch cầu hạt hoặc tiểu cầu

- Giảm lượng HBG ít nhất 1,5 g/dL hoặc phụ thuộc truyền máu.

8) Đáp ứng di truyền tế bào

 Đáp ứng hoàn toàn: Không xuất hiện bất thường nhiễm sắc thể

mà không có sự xuất hiện bất thường di truyền tế bào mới.

 Đáp ứng một phần: Giảm ít nhất 50% bất thường nhiễm sắc thể.

Bảng 2.3. Bảng điểm tiên lượng theo IPSS – R75

Điểm

Yếu tố tiên lượng

0

0.5

1

1.5

2

3

4

Trung

Di truyền tế bào

Rất tốt

Tốt

–

Kém Rất kém

–

bình

TL Blast tủy (%)

≤2

>2-<5

–

5-10

>10

–

HBG (g/L)

≥10

8-<10 <8

–

SLTC (G/L)

≥100 50-<100 <50

–

SL BCTT (G/L)

≥0.8

<0.8

–

Bảng 2.4. Các bất thường di truyền học

Nhóm tiên lƣợng di Các bất thƣờng di truyền

truyền

Rất tốt -Y, del(11q)

Tốt Đơn độc: Bình thường, del (5q), del (12p), del

(20q) hoặc

2 bất thường del (5q)

Trung bình Đơn độc: del(7q) đơn độc, +8, +19, t(17q), bất kỳ

một bất thường đơn độc nào khác hoặc

kết hợp 2 bất thường NST bất kì

Xấu -7, inv(3)/t(3q)/del(3q), bao gồm thêm đoạn NST

-7,/del(7q), Phức tạp: 3 bất thường NST

Bảng 2.5. Điểm số và phân loại rủi ro trên IPSS – R

Điểm nguy cơ Phân loại rủi ro

1,5 Rất thấp

>1,5-3 Thấp

> 3-4,5 Trung bình

> 4,5-6 Cao

>6 Rất cao

Bảng 2.6. Bảng độc tính theo NCI 2006

Phân độ Chỉ số 1 2 3 4

Hemoglobin (g/L) 100 - 120 80 - <100 65 - <80 < 65

Bạch cầu (G/L) 3 – < 3,5 2 - < 3G/L 1 – < 2 < 1

1- < 1,5 0,5 - < 1 < 0,5 Bạch cầu TT (G/L) 1,5 - giới hạn dưới của CSBT

Tiểu cầu (G/L) 75 - < 150 50 - < 75 25 - < 50 < 25

Bảng 2.7. Các yếu tố tiên lượng sử dụng trong nghiên cứu theo IPSS-R

Yếu tố tiên lƣợng Phân loại Nguy cơ

Tuổi

Lƣợng huyết sắc tố

Số lƣợng tiểu cầu

Số lƣợng BCTT

Blast ngoại vi

Blast tủy xƣơng Nguy cơ chuẩn Nguy cơ cao Nguy cơ cao Nguy cơ chuẩn Nguy cơ cao Nguy cơ chuẩn Nguy cơ cao Nguy cơ chuẩn Nguy cơ chuẩn Nguy cơ cao Nguy cơ chuẩn Nguy cơ cao

Di truyền tế bào

IPSS-R

≤ 60 tuổi > 60 tuổi < 70 g/L ≥ 70 g/L < 100 G/L ≥ 100 G/L < 1 G/L ≥ 1 G/L Không Có ≤ 5% > 5% Rất tốt Tốt Trung bình Xấu Rất xấu Rất thấp Thấp Trung bình Cao Rất cao

2.2.4. Vật liệu và các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu

2.2.4.1. Vật liệu nghiên cứu

- 2 ml máu tĩnh mạch hoặc dịch tủy xương được cho vào ống chống đông

bằng EDTA để xét nghiệm các chỉ số máu ngoại vi, tủy xương, di truyền

phân tử

- 2 ml máu tĩnh mạch hoặc dịch tủy xương được cho vào ống chống đông

bằng Heparin để xét nghiệm di truyền tế bào

- Bảo quản mẫu 2-8oC, giao mẫu đến khoa xét nghiệm trong vòng 24 giờ

kể từ khi lấy mẫu.

2.2.4.2. Kỹ thuật lấy mẫu bệnh phẩm

- Kỹ thuật lấy máu ngoại vi, chọc hút tủy xương và sinh thiết tủy xương (*).

2.2.4.3. Kỹ thuật xét nghiệm tế bào học

- Kỹ thuật nhuộm Giêmsa tiêu bản máu và tủy xương dàn (*).

- Kỹ thuật nhuộm hồng cầu sắt (nhuộm Perls) (*).

- Kỹ thuật xử lý mảnh sinh thiết tủy xương và nhuộm HE (Hemophylic

eosin) tiêu bản tổ chức học tủy xương (*).

2.2.4.4. Kỹ thuật xét nghiệm di truyền tế bào

- Kỹ thuật nuôi cấy và phân tích NST tủy (*)

- Kỹ thuật FISH (Fluorescent in-situ hybridization): lai huỳnh quang

tại chỗ (*) xác định một số bất thường: del(5q), -7/del(7q), del(20q).

2.2.4.5. Kỹ thuật xét nghiệm di truyền phân tử

- Trong nghiên đề tài luận án, giai đoạn đoàn đầu của nghiên cứu chúng

tôi xây dựng qui trình giải trình tự gen đích NGS với 4 gen đặc trưng

cho HCRLST là: SF3B1, TET2, ASXL1 và DMNT3A. Giai đoạn 2,

nghiên cứu sử dụng bộ sinh phẩm “Hema 50 Panel” của nhà sản xuất

Dxome.

- Trình tự mồi thiết kết như sau:

Bảng 2.8. Trình tự mồi thiết kế nhân các gen SF3B1, TET2, ASXL1 và

DMNT3A

Tên gen Tên mồi Trình tự mồi

SF3B1_F1 GTTCCGTCTGTGTGTTCGAG

SF3B1_R1 AAAGCAGCCAAACCCTTTCC SF3B1 SF3B1_F2 AAAGTTCGGACCATCAGTGC

SF3B1_R2 GTTCTTGGTCACTACTGGCATT

TET2_F1 GCAAACATTCAGCAGCACAC

TET2_R1 TGTGTTTGTGCTGCCTGTTT

TET2_F2 GCACTTCTCCAAAACAGACCA

TET2 TET2_R2 GTTGTGCAAGTCTCTGTGGG

TET2_F3 TGAACACAGAGCACCAGAGT

TET2_R3 TGACAGGTTGGTTGTGGTCT

TET2_F4 TCCATATGCCTTCACTCGGG

ASXL1_F1 GTGACCTCTGACCCCGTG

ASXL1_R1 TTGGGCTCCTCTTTAGTGGG

ASXL1_F2 AGTCTGTGGCTTCTCGGATC ASXL1 ASXL1_R2 GCAATTCTTTTGGGGTGCTC

ASXL1_F3 AGCATGTCAGAATCCCCACA

ASXL1_R3 CAGGGAGGATGTCAAGCAGA

DNMT3A_F1 CTGACAGAGGCACCGTTCA

DNMT3A_R1 GGTCAAATTCCTGGTCGTGG DMNT3A DNMT3A_F2 AAGACCCCTGGAACTGCTAC

DNMT3A_R2 GCTCCCAAGTTCTCCTCCTT

- Nguyên lý kỹ thuật NGS: DNA đích được phân cắt thành các đoạn

nhỏ có kích thước khoảng 300-500bp, được gắn mã phân biệt và đưa

vào giải trình tự một cách đồng thời. Dựa trên nguyên lý cơ bản sinh

tổng hợp chuỗi DNA bổ sung, sử dụng các dNTP tự do có gắn huỳnh

quang đặc hiệu theo nguyên lý vừa sinh tổng hợp vừa giải trình tự

(Sequencing by Synthesis)

- Các bƣớc tiến hành:

+ Tách DNA sử dụng bộ sinh phẩm Mag-Bind® Blood & Tissue DNA

HDQ 96.

+ Đo và chuẩn hóa nồng độ DNA sử dụng bộ sinh phẩm QuBit dsDNA

HS Assay kit (với tiêu chuẩn A260/A280 từ 1,8 đến 2,0),

+ Pha loãng các mẫu đến nồng độ 0,2 ng/µl bằng dung dịch EB

+ Phân mảnh DNA ngẫu nhiên bằng enzyme

+ Gắn mã phân biệt cho thư viện DNA bằng enzyme ligase.

+ Tinh sạch sản phẩm thư viện DNA sử dụng hạt từ (micro magnetic

bead), sản phẩm thu được là các đoạn DNA có độ tinh sạch cao, đáp

ứng yêu cầu NGS

+ Đo nồng độ thư viện sử dụng bộ sinh phẩm QuBit dsDNA HS

AssayKit

+ Quy đổi nồng độ các mẫu từ đơn vị ng/µl sang đơn vị nM

+ Quy đổi nồng độ các mẫu từ đơn vị ng/µl sang đơn vị nM theo công

thúc như sau:

X: Nồng độ (nM) của mẫu

Y: Nồng độ (ng/µl) của mẫu

M: kích thước đoạn DNA

+ Pha loãng và chuẩn hóa mẫu: Pha loãng nồng độ các mẫu về 4 nM sử

dụng EB (Ellution Buffer)

+ Chạy giải trình tự sử dụng bộ sinh phẩm Miseq Reagent kit

+ Phân tích kết quả giải trình tự tên phần mềm Miseq Reporter và CLC

genomic workbench. Các sai khác trên DNA của mẫu phân tích được

ghi nhận, tra cứu và đối chiếu trên cơ sở dữ liệu đột biến ClinVar

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/).

Lưu ý: (*) Các qui trình kĩ thuật theo"Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị

một số bệnh lý huyết học" của Bộ Y tế ban hành năm 2015.

2.2.4.6. Phương pháp thu thập số liệu

- Tra cứu số liệu qua hồ sơ bệnh án.

- Điều tra viên: nghiên cứu viên chính của đề tài trực tiếp thu thập số liệu.

Nghiên cứu viên chính cũng trực tiếp tham gia chẩn đoán, điều trị bệnh

nhân HCRLST.

2.2.4.7. Một số thiết bị

- Kính hiển vi quang học

- Máy tính được kết nối phần mềm Labconn, máy in, đầu đọc barcode.

- Máy đếm tế bào tự động DxH 800, DxH900, ADVIA2120i, XN 1000.

- Máy nhuộm tiêu bản tự động: DxH Slidemaker Stainer, ADVIA Auto

slide

- Bàn đếm công thức bạch cầu

- Hệ thống phân tích bộ nhiễm sắc thể Ikaros và Isis MataSystems

- Máy tách ADN/ARN bán tự động KingFisher Flex

- Máy đo nồng độ ADN/ARN QuBit 2.0

- Máy giải trình tự NGS Illumina MiSeq.

2.2.5. Các phác đồ sử dụng trong nghiên cứu

2.2.5.1. Phác đồ điều trị hỗ trợ

- Điều trị hỗ trợ, bao gồm: truyền chế phẩm máu, thải sắt, dùng

kháng sinh khi có nhiễm trùng, các yếu tố kích thích tăng trưởng

dòng hồng cầu, bạch cầu hạt (30 ngày/chu kỳ).

- Đánh giá sau mỗi đợt điều trị: mức độ đáp ứng, thời gian OS, PFS và

tác dụng không mong muốn.

- Việc đánh giá đáp ứng điều trị được thực hiện sau 6 tháng hoặc khi

phát hiện các bất thường.

- Chỉ định dùng kháng sinh khi có nhiễm trùng (sốt, môi khô, lưỡi

bẩn, cấy máu dương tính, Lactat, procalcitonin tăng…)

- Thải sắt khi nồng độ ferritin huyết thanh > 1000µg/L

Thuốc sử dụng: Desferal 500 mg

Liều dùng: 50 mg/kg/ngày

- Dùng các yếu tố kích thích tăng trưởng (Epo ± G-CSF)

Chỉ định khi HBG 80 – 100 g/l và sEPO ≤ 500 U/L, giá trị tuyệt đối

bạch cầu trung tính < 1,5 G/l

Liều dùng: EPO 60.000 UI/tuần, G-CSF 300 µg/tuần

- Chỉ định truyền khối hồng cầu: khi HBG < 80 g/l.

- Chỉ định truyền khối tiểu cầu: số lượng tiểu cầu < 20 G/L hoặc < 50

G/L có chảy máu.

2.2.5.2. Điều trị decitabine

- Điều trị bằng decitabine: decitabine với liều 20 mg/m2/ngày, truyền

tĩnh mạch trong 1 giờ mỗi ngày và liên tục trong 5 ngày (tổng cộng

5 liều cho mỗi chu kỳ), tối thiếu 4 chu kỳ và tối đa 9 chu kỳ.

- Đánh giá sau mỗi đợt điều trị: mức độ đáp ứng, thời gian OS, PFS và

tác dụng không mong muốn.

- Việc đánh giá đáp ứng điều trị được thực hiện sau 4 chu kỳ điều trị

hoặc khi phát hiện các bất thường.

2.2.6. Qui trình nghiên cứu

2.2.6.1. Thu thập thông tin trước điều trị

 Lâm sàng

- Tuổi, giới

- Triệu chứng toàn thân: Mệt mỏi, chán ăn, gày sút, sốt, xuất huyết,

thiếu máu.

- Bệnh sử trước đó

 Cận lâm sàng

- Các xét nghiệm thường qui trước điều trị: công thức máu, sinh hoá

(ure, creatinine, ALT, AST…) trước mỗi đợt điều trị.

- Xét nghiệm tủy đồ, sinh thiết tủy xương tại thời điểm chẩn đoán, sau

điều trị mỗi 4 tháng hoặc có phát hiện bất thường.

- Xét nghiệm di truyền tế bào và đột biến phân tử:

+ Vị trí lấy bệnh phẩm: lấy từ tủy xương

+ Các xét nghiệm tìm bất thường di truyền tế bào và đột biến phân tử

của các bệnh nhân được làm tại Khoa Di truyền - Sinh học phân tử,

Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương.

2.2.6.2. Điều trị

- 37 bệnh nhân đồng ý điều trị với phác đồ điều trị hỗ trợ, bao gồm:

truyền chế phẩm máu, thải sắt, dùng kháng sinh khi có nhiễm trùng,

các yếu tố kích thích tăng trưởng dòng hồng cầu, bạch cầu hạt.

- 49 bệnh nhân đồng ý điều trị với phác đồ đơn hóa trị decitabine với

liều 20 mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch trong 1 giờ mỗi ngày và liên

tục trong 5 ngày (tổng cộng 5 liều cho mỗi chu kỳ), lặp lại sau mỗi

4 tuần, tối thiểu 4 chu kỳ tối đa 9 chu kỳ.

- Việc lựa phân nhóm bệnh nhân điều trị dựa trên tiêu cuẩn IPSS-R.

- Mọi can thiệp và khoảng thời gian chậm trễ đều được ghi nhận.

2.2.6.3. Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ

1) Đánh giá hiệu quả điều trị

- Bao gồm: Đánh giá sự thay đổi chỉ số huyết học của tế bào máu ngoại

vi, tủy xương và mối liên quan giữa đáp ứng với một số yếu tố

- Thời điểm đánh giá: sau 4 chu kỳ điều trị hoặc khi phát hiện các bất

thường.

- Phương pháp đánh giá: Thu thập thông tin lâm sàng, cận lâm sàng như

trước điều trị, đánh giá theo IWG 2018.

2) Đánh giá thời gian sống thêm

a) Xác định các mốc thời gian

- Ngày bắt đầu điều trị

- Ngày xuất hiện bệnh tiến triển khi đánh giá đáp ứng khách quan

- Ngày bệnh nhân tử vong

- Ngày có thông tin cuối cùng

- Ngày kết thúc nghiên cứu (8.2021).

b) Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS)

- Định nghĩa: Là khoảng thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị đến khi

bệnh tiến triển qua đánh giá đáp ứng khách quan (đối với bệnh nhân

tử vong hoặc mất thông tin mà không có bệnh tiến triển được xem

như có bệnh tiến triển tại thời điểm tử vong hoặc mất thông tin).

- Cách tính: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (tháng) = (ngày

có thông tin cuối, ngày bệnh tiến triển – ngày bắt điều trị)/24.

- Xác định các giá trị trung vị, các xác suất sống thêm không tiến triển

tại thời điểm sau mỗi 4 tháng hoặc khi phát hiện các bất thường.

- Phân tích mối liên quan giữa sống thêm không tiến triển với một số

yếu tố: giới, tuổi, nhóm phân loại IPSS-R, nhóm nguy cơ di truyền tế

bào, phác đồ đã điều trị.

c) Thời gian sống thêm toàn bộ (OS)

- Định nghĩa: Là khoảng thời gian tính từ ngày bắt đầu điều trị cho đến

thời điểm rút khỏi nghiên cứu: Ngày chết do bệnh, ngày mất theo dõi,

ngày khám bệnh cuối cùng còn sống, sau đó không còn thông tin khác

hay ngày chết do các nguyên nhân khác.

- Cách tính: Thời gian sống thêm toàn bộ (tháng) = (ngày có thông tin

cuối, ngày chết - ngày bắt đầu điều trị)/24.

- Xác định các giá trị trung vị, các xác suất sống toàn bộ tại thời điểm

sau mỗi 4 tháng hoặc khi phát hiện các bất thường.

- Phân tích mối liên quan giữa sống thêm toàn bộ với một số yếu tố:

giới, tuổi, nhóm phân loại theo IPSS-R, nhóm nguy cơ theo di truyền

tế bào, phác đồ đã điều trị.

3) Đánh giá các yếu tố liên quan đến điều trị:

- Để tìm hiểu mối liên quan tới đáp ứng điều trị chúng tôi phân tích

hồi qui nhị phân đơn biến các yếu tố tiên lượng dựa trên hai nhóm

đáp ứng. Thứ nhất là nhóm đáp ứng gồm: đáp ứng hoàn toàn, đáp

ứng một phần, đáp ứng hoàn toàn tủy và cải thiện huyết học. Thứ

hai là nhóm không đáp ứng gồm: bệnh ổn định và thất bại.

4) Đánh giá độc tính

- Ghi nhận độc tính trước mỗi đợt điều trị hoặc khi có dấu hiệu lâm sàng.

- Đánh giá độc tính trên huyết học, chức năng gan thận, da và trên các

cơ quan khác theo tiêu chuẩn đánh giá độc tính của NCI (National

Cancer Institute Common Toxicity Criteria) phiên bản 2.0.

2.2.7. Sơ đồ nghiên cứu

Biểu đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu

2.2.8. Phân tích và xử lí số liệu

- Các thông tin được thu thập qua bệnh án nghiên cứu theo bộ câu hỏi đã

thiết kế sẵn (xem thêm phần phụ lục)

- Các thông tin thu thập được mã hoá và xử lý trên phần mềm SPSS 16.0

- Phân tích đa biến bằng phần mềm SPSS 16.0

- Phân tích thời sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier (phương

pháp ước tính xác suất chuyên biệt, áp dụng cho các dữ liệu quan sát

chưa hoàn tất).

- Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm và nguy cơ tử vong:

Phân tích đơn biến sử dụng test Log-rank khi so sánh sự khác biệt về

khả năng sống thêm với một số yếu tố. Phân tích đa biến sử dụng mô

hình hồi qui Cox với độ tin cậy 95% (p = 0,05). Các biến độc lập gồm

thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm bệnh không tiến

triển. Các biến phụ thuộc gồm: tuổi, giới, các biến phân loại của tế bào

máu ngoại vi và tủy xương (lượng huyết sắc tố, số lượng tiểu cầu, số

lượng bạch cầu trung tính, tỉ lệ blast…), tiên lượng di truyền tế bào,

IPSS-R,…

- Các thuật toán thống kê:

+ Trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min

- Kiểm định so sánh:

+ Với các biến định tính: Sử dụng test so sánh khi bình phương, các so

sánh có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05. Trong trường hợp giá trị

mong đợi nhỏ hơn 5 thì sử dụng test khi bình phương với hiệu chỉnh

Fisher.

+ So sánh các giá trị trung bình trước và sau điều trị bằng test t ghép

cặp với kiểm định Wilcoxon.

+ Kiểm định so sánh sự khác biệt về khả năng sống thêm với một số

yếu tố liên quan bằng kiểm định Log-rank.

+ Sử dụng phương trình hồi quy tỷ suất nguy cơ Cox (phân tích đa

biến) với độ tin cậy 95% nhằm khảo sát các yếu tố nguy cơ ảnh

hưởng đến thời gian sống thêm.

2.3. Đạo đức trong nghiên cứu

- Lợi ích của nghiên cứu: Biện pháp điều trị trong nghiên cứu đã được

thử nghiệm lâm sàng ở nhiều trung tâm lớn trên thế giới và được áp

dụng rộng rãi ở nhiều nước phát triển. Nghiên cứu biện pháp điều trị

này với mục đích kiểm soát bệnh tốt, cải thiện triệu chứng, nâng cao

chất lượng sống và kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân hội

chứng rối loạn sinh tủy.

- Tính tự nguyện: Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều hoàn toàn tự

nguyện tham gia. Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng

điều trị, không nhằm mục đích nào khác. Tất cả các thông tin chi tiết về

tình trạng bệnh tật, các thông tin cá nhân của người bệnh được bảo mật

thông qua việc mã hoá số liệu trên máy vi tính. Thuốc trong nghiên cứu

đa phần được bảo hiểm chi trả, decitabine quỹ bảo hiểm chi trả 50%.

- Nghiên cứu được chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y

sinh học của Trường Đại học Y Hà Nội, quyết định số 77/

HĐĐĐĐHYHN ngày 30/5/2017.

- Nghiên cứu được chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y

sinh học của Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, quyết định số

939/QĐ - HHTM ngày 31/5/2019.

2.4. Sai số nghiên cứu và biện pháp khắc phục sai số

2.4.1. Sai số

- Sai số do xét nghiệm: Sai số trong quá trình trước, trong và sau xét nghiệm.

- Sai số do thu thập và xử lý số liệu: Sao chép và ghi kết quả không

chính xác.

2.4.2. Biện pháp khắc phục sai số

- Chuẩn hóa kỹ thuật.

- Tập huấn thu thập số liệu.

- Kiểm tra và làm sạch số liệu sau thu thập.

Chƣơng 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu

3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới

Từ tháng 11/2017 đến tháng 8/2021, nghiên cứu đã tiến hành thu thập

dữ liệu 139 bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy tại bệnh viện Bạch Mai và

Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương. Trong đó, 34 bệnh nhân được

47%

53%

Nam

Nữ

phân tích đặc điểm di truyền phân tử; 86 bệnh nhân được theo dõi điều trị.

40%

33%

27%

30%

17%

16%

20%

06%

10%

00%

Tuổi

<50

50-59

60-69

70-79

≥80

Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về giới của nhóm nghiên cứu (n=139)

Min Mean ± S.E Max

17 62,6 ± 1,2 90

Biểu đồ 3.2. Phân bố tuổi của toàn bộ nhóm nghiên cứu (n=139)

Nhận xét:

 Độ tuổi trung bình của bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán là 62,6 ± 1,2.

Về phân bố tuổi: nhóm 50 tuổi chiếm đa số với tỉ lệ 84,2%, nhóm dưới

50 tuổi chiếm 15,8%.

 Đặc điểm chung về giới tính, nhóm bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh

tủy có 74 (53%) bệnh nhân nam và 65 (47%) bệnh nhân nữ, tỉ lệ

nam/nữ là 1,1.

3.1.2. Đặc điểm phân bố thể bệnh

Bảng 3.1. Phân bố thể bệnh của nhóm nghiên cứu theo WHO 2016 (n=139)

Nhóm phân loại Số bệnh nhân (n=139) Tỉ lệ (%)

MSD-SLD 22 15,8

MDS-RS-MLD 5 3,6

MDS-MLD 34 24,4

MDS-EB-1 35 25,2

MDS-EB-2 39 28,1

MDS del(5q) 3 2,2

MDS/MPN 1 0,7

Nhận xét:

Theo phân loại WHO 2016, 139 bệnh nhân nghiên cứu thuộc 7 thể bệnh

là: MDS-SLD, MDS-RS-MLD, MDS-MLD, MDS-EB-1, MDS-EB-2,

HCRLST del(5q) và MDS/MPN. Trong đó, nhóm bệnh nhân MDS-EB-1 và

MDS-EB-2 chiếm tỉ lệ cao nhất (25,2% và 28,1%), tiếp đến là nhóm bệnh

nhân MDS-MLD (24,4%), MDS-SLD (15,8%), MDS-RS-MLD (3,6%), MDS

del(5q) (2,2%), MDS/MPN có tỉ lệ thấp nhất (0,7%).

3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

3.2.1. Đặc điểm lâm sàng

Bảng 3.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu (n=139)

MDS- MSD- MDS/ MDS- MDS- MDS- MDS Chung RS- SLD MLD EB-1 EB-2 del(5q) MPN Đặc điểm MLD (n=139) (n=22) (n=34) (n=35) (n=39) (n=3) lâm sàng (n=1) (n=5) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

Thiếu máu 95,7 86,4 80,0 97,1 97,1 100 100 100

Nhiễm 37,4 22,7 0 52,9 34,3 39,5 66,7 0 trùng

Xuất huyết 33,1 31,8 20,0 44,1 40 20,5 100 0

Gan to 15,1 18,2 26,5 2,9 17,9 0 0 0

Lách to 14,4 13,6 17,6 14,3 15,4 0 0 0

Gầy sút cân 15,8 9,1 40,0 14,7 11,4 20,5 33,3 0

Hạch n.vi 6,5 9,1 0 5,9 5,7 7,9 0 0

Nhận xét:

Triệu chứng thiếu máu thường gặp nhất chiếm tỉ lệ 95,7%; tiếp theo là

nhiễm trùng với 37,4%; triệu chứng xuất huyết với 33,1%; các triệu chứng

gan to, lách to, gầy sút cân, hạch ngoại vi ít gặp.

3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng

3.2.2.1. Đặc điểm tế bào và mô bệnh học

Bảng 3.3. Các chỉ số tế bào máu ngoại vi tại thời điểm chẩn đoán

(n=139)

MDS- MDS/ MSD- MDS- MDS- MDS- MDS RS- Chung SLD MLD EB-1 EB-2 del(5q) MPN Chỉ số MLD (n=139) (n=34) (n=35) (n=39) (n=3) (n=22) (n=1) (n=5)

HBG (g/L) 83,1 84,3 77,0 82,2 80,0 86,9 91,0 80,0

SLBCTT(G/L)

SLTC (G/L) 117,6 168,6 122,6 99,2 119,4 105,2 70,5 37,0

4,6 4,3 2,7 7,3 3,9 4,4 2,5 7,6

Blast n.vi(%) 2,8 0,1 0 0,5 2,9 6,1 0 0

Nhận xét:

Trên 139 bệnh nhân nghiên cứu, lượng huyết sắc tố trung bình là 83,1 ±

1,7 (g/L). Số lượng tiểu cầu trung bình là 117,6 ± 13,7 (G/L); số lượng trung

bình của bạch cầu trung tính là 4,6 ± 1,2 (G/L); tỉ lệ trung bình tế bào blast

ngoại vi là 2,8 ± 0,4 (%).

Bảng 3.4. Đặc điểm tế bào tủy xương tại thời điểm chẩn đoán (n=139)

MDS- MDS/ MSD- MDS- MDS- MDS- MDS RS- Chung MPN SLD MLD EB-1 EB-2 del(5q) Chỉ số MLD (n=139) (n=34) (n=35) (n=39) (n=3) (n=22) (n=1) (n=5)

64,5 23,3 157,0 SLTBT(G/L) 57,5 48,9 47,8 60,3 54,3

12,0 2,0 0 Blast (%) 6,1 0,5 2,2 1,6 6,9

Nhận xét:

Trên phân tích tủy xương, số lượng trung bình của tế bào tủy là 57,5 ±

7,5 (G/L); tỉ lệ trung bình tế bào blast tủy là 6,1 ± 0,5 (%).

Bảng 3.5. Đặc điểm rối loạn hình thái các dòng tế bào máu (n=139)

MDS- MDS/ MSD- MDS- MDS- MDS- MDS Chung RS- SLD MPN MLD EB-1 EB-2 del(5q) Đặc điểm MLD (n=139) (n=22) (n=34) (n=35) (n=39) (n=3) rối loạn (n=1) (n=5) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

23,1 100 100 RLHC 29,5 73,7 11,8 22,9 23,1

10,3 33,3 0 RLBC 12,9 36,4 0 0 14,3

64,1 33,3 100 RLTC 65,5 95,5 60,0 67,6 48,6

Nhận xét:

Hay gặp nhất rối loạn hình thái dòng tiểu cầu là 65,5% bệnh nhân.

Dòng hồng cầu có rối loạn ở 29,5% bệnh nhân, dòng bạch cầu có rối loạn ở

12,9% bệnh nhân.

Bảng 3.6. Đặc điểm mô bệnh học tủy xương (n=139)

MDS- MDS/ MSD- MDS- MDS- MDS- MDS Chung RS- SLD MPN MLD EB-1 EB-2 del(5q) MLD (n=139) Đặc điểm (n=22) (n=34) (n=35) (n=39) (n=3) (n=1) (n=5) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

30,8 0 100 Tăng sinh* 30,2 13,6 40,0 41,2 28,6

Bình 59 66,7 0 59,7 77,3 40,0 50,0 62,9 thường*

10,3 33,3 0 Giảm sinh* 10,1 9,1 20,0 8,8 8,6

Xơ hóa tiến 5,1 0 0 4,3 0 20,0 5,9 2,9 triển

Không xơ

94,9 100 100 hoặc xơ rất 95,7 100 80,0 94,1 97,1

ít

7,7 0 0 Thể Alip 5,8 0 0 2,9 8,6

* Mật độ tế bào tủy

Nhận xét:

+ Đặc điểm tế bào tủy chủ yếu là có mật độ bình thường (59,7%), mật độ

tế bào tăng và mật độ tế bào giảm gặp ở 30,2% và 10,1%.

+ Trong khoang sinh máu bắt gặp 4,3% bệnh nhân có xuất hiện xơ tiến

triển, 95,7% bệnh nhân không gặp sợi xơ hoặc xơ rất ít.

+ Sự có mặt của Alip trong khoang sinh máu xuất hiện ở 5,8% số bệnh

nhân nghiên cứu.

3.2.2.2. Đặc điểm di truyền tế bào

Bảng 3.7. Đặc điểm NST tế bào tủy xương dựa trên nhuộm băng NST

(n=139)

MDS- MDS/ MSD- MDS- MDS- MDS- MDS Chung RS- SLD MPN MLD EB-1 EB-2 del(5q) Kết quả MLD (n=139) (n=22) (n=34) (n=35) (n=39) (n=3) NST (n=1) (n=5) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

46, 66,7 33,3 0 71,1 86,4 100 70,6 65,7 XX(XY)

Đa tổn 23,1 100 0 17,3 0 17,6 22,9 0 thương

5,1 0 0 0 4,5 0 0 -X(-Y) 2,2

0 0 0 0 4,5 2,9 2,9 del(20q) 2,2

0 66,7 0 0 4,5 2,9 del(5q) 2,2

0 0 0 0 4,5 2,9 2,9 Trisomy 8 2,2

Chuyển 0 0 0 0 0 0 5,7 1,4 đoạn NST

0 0 2,6 0 0 -7/del(7q) 1,4 2,9 0

Nhận xét:

Kết quả công thức NST tế bào tủy xương: tỉ lệ bệnh nhân có NST bình

thường là 71,1%. Tỉ lệ đa tổn thương NST là 17,3%. Tỉ lệ mất NST giới, tỉ lệ

del(20q) đơn độc, tỉ lệ del(5q) đơn độc và trisomy 8 đơn độc cùng là 2,2%. Tỉ

lệ chuyển đoạn NST, tỉ lệ -7/del(7q), đều chiếm 1,4%.

Bảng 3.8. Đặc điểm bất thường NST dựa trên xét nghiệm FISH (n=139)

MDS- MDS/ MSD- MDS- MDS- MDS- MDS Chung RS- SLD MLD EB-1 EB-2 del(5q) MPN Bất thƣờng MLD (n=139) (n=22) (n=34) (n=35) (n=39) (n=3) NST (n=1) (n=5) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

0 del(5q) 7,2 4,5 5,9 5,7 5,1 100 0

0 del(20q) 2,9 4,5 2,9 2,9 2,6 0 0

0 TET2 0,7 2,9 0 0 0 0 0

del(7q), 0 0 0 2,6 0 0,7 0 0 del(20q)

Nhận xét:

Phân tích các đột biến NST trên xét nghiệm FISH với 3 bất thường:

del(5q), del(20q) và TET2. Kết quả cho thấy đột biến del(5q) đơn độc và

del(20q) đơn độc là cao hơn cả, có tỉ lệ lần lượt 7,2% và 2,9%. Tỉ lệ TET2

đơn độc và tỉ lệ kết hợp del(7q) với del(20q) đều chiếm 0,7%.

3.2.2.3. Đặc điểm di truyền phân tử

Bảng 3.9. Tỉ lệ đột biến gen ở bệnh nhân nghiên cứu (n=34)

Nhóm chức năng Gen đột biến Số bệnh nhân (n=34) Tỉ lệ (%)

Sửa đổi chromatin/histon ASXL1 17,6 6

Phức hợp kết dính STAG2 5,9 2

RUNX1 14,7 5

SETBP1 2,9 1 Sự điều hòa phiên mã

BCOR 5,9 2

SF3B1 11,8 4

SRSF2 8,8 3 Quá trình cắt/nối RNA

U2AF1 8,8 3

TET2 14,7 5

IDH 8,8 3 Quá trình methyl hóa DNA DNMTA3 8,8 3

CSF3R 2,9 1

JAK2 2,9 1

MPL 2,9 1 Con đường truyền tín hiệu NRAS 5,9 2

KIT 2,9 1

TP53 11,8 4 Yếu tố ức chế khối u

Nhận xét:

Phân tích NGS cho thấy đột biến xảy ra trên 17 gen thuộc 7 nhóm chức

năng của gen. Các gen có tỉ lệ đột biến cao gồm: ASXL1 (17,6%), RUNX1

(14,7%), TET2 (14,7%), SF3B1 (11,8%) và TP53 (11,8%). Các gen còn lại có

tỉ lệ đột biến thấp. Có 20/34 tương đương 58,8% bệnh nhân xuất hiện ít nhất 1

đột biến. Trong đó, 1 bệnh nhân có 2 đột biến, 6 bệnh nhân có 3 đột biến, 2

bệnh nhân có 5 đột biến và 1 bệnh nhân có 7 đột biến. Có 14/34 tương đương

41,2% bệnh nhân không có đột biến.

Bảng 3.10. Tỉ lệ đột biến theo nhóm gen chức năng (n=34)

Số bệnh nhân (n=34) 6 Tỉ lệ (%) 17,6 Sửa đổi chromatin/histon

2 5,9 Phức hợp kết dính

6 17,6 Sự điều hòa phiên mã

9 26,5 Quá trình cắt/nối RNA

9 26,5 Quá trình methyl hóa DNA

4 11,8 Con đường truyền tín hiệu

4 11,8 Yếu tố ức chế khối u

Nhận xét:

Phân tích đột biến theo 7 nhóm gen chức năng cho thấy nhóm Quá trình

cắt/nối RNA và Quá trình methyl hóa DNA có tỉ lệ cao nhất với 26,5%. Tiếp

theo là các nhóm Sửa đổi chromatin/histon, Sự điều hòa phiên mã, Con đường

truyền tín hiệu và Yếu tố ức chế khối u với tỉ lệ tương ứng là 17,6%, 17,6%,

11,8% và 11,8%. Nhóm Phức hợp kết dính có tỉ lệ thấp với 5,9%.

3.2.3. Đặc điểm các yếu tố tiên lượng

3.2.3.1. Đặc điểm yếu tố tuổi

Bảng 3.11. Đặc điểm yếu tố tuổi (n=139)

Số bệnh nhân Tỉ lệ Yếu tố Phân loại (n=139) (%)

≤ 60 tuổi 36,7 51

> 60 tuổi 63,3 88 Tuổi

Tổng 100

Nhận xét:

Phân nhóm nguy cơ theo tuổi: nhóm bệnh nhân ≤ 60 tuổi chiếm 36,7%,

nhóm > 60 tuổi chiếm 63,3%.

3.2.3.2. Đặc điểm các yếu tố tế bào máu ngoại vi

Bảng 3.12. Đặc điểm tế bào máu ngoại vi (n=139)

Số bệnh nhân Tỉ lệ Yếu tố tiên lƣợng Phân loại

(n=139) (%)

< 100 G/L 86 61,9

Số lƣợng tiểu cầu ≥ 100 G/L 53 38,1

Tổng 100

< 1 G/L 48 34,5

Số lƣợng bạch cầu ≥ 1 G/L 91 65,5 trung tính

Tổng 100

Nhận xét:

+ Số lượng tiểu cầu: nhóm bệnh nhân có số lượng tiểu cầu < 100 G/L

chiếm 61,9%, trong khi đó nhóm số lượng tiểu cầu ≥ 100 G/L chiếm

38,1%.

+ Số lượng bạch cầu trung tính: nhóm bệnh nhân có số lượng bạch cầu

trung tính < 1 G/L chiếm 34,5%, trong khi đó nhóm số lượng bạch cầu

trung tính ≥ 1 G/L chiếm 65,5%.

3.2.3.3. Đặc điểm tế bào non ác tính ngoại vi và tủy xương

Bảng 3.13. Đặc điểm tế bào blast tủy xương (n=139)

Số bệnh nhân Tỉ lệ Yếu tố Phân loại

(n=139) (%)

≤ 5% 78 56,1

> 5% 61 43,9 Blast tủy xƣơng

Tổng 100

Nhận xét:

Tỉ lệ tế bào blast tủy xương: nhóm tỉ lệ blast ≤ 5% chiếm 56,1%, nhóm

tỉ lệ blast > 5% chiếm 43,9%.

3.2.3.4. Đặc điểm yếu tố nguy cơ IPSS-R

Bảng 3.14. Đặc điểm nhóm nguy cơ IPSS-R (n=139)

Số bệnh nhân Tỉ lệ Yếu tố Phân loại (n=139) (%)

7,2 Rất thấp 10

28,8 Thấp 40

23 Trung bình 32 IPSS-R 21,6 Cao 30

19,4 Rất cao 27

100 Tổng

Nhận xét:

Theo phân loại nguy cơ IPSS-R, tỉ lệ bệnh nhân ở mỗi nhóm không

chênh lệch đáng kể: tỉ lệ bênh nhân ở các nhóm nguy cơ rất thấp, thấp, trung

bình cao và rất cao tương ứng là: 7,2%, 28,8%, 23%, 21,6% và 19,4%.

3.3. Kết quả điều trị

3.3.1. Kết quả điều trị

3.3.1.1. Phác đồ và thời gian sống của nhóm bệnh nhân được điều trị chung

Bảng 3.15. Các phác đồ trị ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu (n=86)

Số bệnh nhân Ti lệ Phác đồ (n=86) (%)

Điều trị hỗ trợ 37 43

Decitabine 49 57

Tổng 100%

Nhận xét:

Tổng số 86 bệnh nhân được điều trị bằng 2 phác đồ điều trị hỗ trợ và

decitabine với tỉ lệ tương ứng là 43% (37/86) và 57% (49/86).

3.3.1.2. Đáp ứng và thời gian sống của bệnh nhân được điều trị phác đồ điều

trị hỗ trợ

Bảng 3.16. Kết quả đáp ứng điều trị của phác đồ điều trị hỗ trợ (n=37)

Đ.trị hỗ trợ

Đáp ứng

(%)

Cải thiện huyết học (HI) 83,8

Bệnh ổn định (SD) 2,7

Thất bại 13,5

Nhận xét:

Đối với phác đồ điều trị hỗ trợ kết quả đáp ứng điều trị đạt được như

sau: cải thiện huyết học 83,8%, bệnh ổn định 2,7% và thất bại 13,5%.

Phác đồ Thời gian OS (tháng) Thời gian PFS (tháng)

Đ.trị hỗ trợ

27,01 ± 2,17 25,98 ± 2,31 (n=37)

Biểu đồ 3.3. Thời gian OS và PFS của phác đồ điều trị hỗ trợ

Nhận xét:

Thời gian OS và PFS của phác đồ điều trị hỗ trợ lần lượt là 27,01 ±

2,17 tháng và 25,98 ± 2,31tháng.

3.3.1.3. Đáp ứng và thời gian sống của bệnh nhân được điều trị phác đồ

decitabine

Bảng 3.17. Kết quả đáp ứng điều trị của phác đồ decitabine (n=49)

Decitabine

Đáp ứng (%)

Đáp ứng hoàn toàn (CR) 28,6

Đáp ứng một phần (PR) 26,5

Đáp ứng hoàn toàn tủy (mCR) 4,1

Cải thiện huyết học (HI) 8,2

Bệnh ổn định (SD) 6,1

Thất bại 26,5

Đáp ứng tổng thể (CR + PR+ mCR) 59,2

Nhận xét:

Đối với phác đồ decitabine kết quả đáp ứng điều trị đạt được như sau:

đáp ứng hoàn toàn 28,6%, đáp ứng một phần 26,5%, đáp ứng hoàn toàn tủy

4,1%, cải thiện huyết học 8,2%, bệnh ổn định 6,1% và thất bại 26,5%.

Phác đồ Thời gian OS (tháng) Thời gian PFS (tháng)

Decitabine

26,03 ± 2,13 24,82 ± 2,25 (n=49)

Biểu đồ 3.4. Thời gian OS và PFS của phác đồ decitabine

Nhận xét:

Thời gian OS và PFS của phác đồ decitabine lần lượt là 26,03 ± 2,13

tháng và 24,82 ± 2,25 tháng.

3.3.2. Các yếu tố liên quan

3.3.2.1. Các yếu tố liên quan tới đáp ứng điều trị

3.3.2.1.1. Các yếu tố liên quan tới đáp ứng điều trị của phác đồ điều trị hỗ trợ

Trong nghiên cứu này,tất cả các bệnh nhân của phác đồ điều trị hỗ trợ

đều đạt đáp ứng tổng thể nên không thể đưa vào phân tích mối liên quan tới

đáp ứng điều trị.

3.3.2.1.2. Các yếu tố liên quan tới đáp ứng điều trị của phác đồ decitabine

Bảng 3.18. Mối liên quan giữa nhóm tuổi tới đáp ứng điều trị

Đáp ứng Không đáp ứng

Phác đồ Tuổi p n(%) n(%)

≤ 60 tuổi 11(50,0) 11(50,0) Decitabine 0,238

(n=49) > 60 tuổi 18(66,7) 9(33,3)

Nhận xét:

Phân tích đơn biến cho thấy yếu tố tuổi ảnh hưởng không có ý nghĩa

thống kê tới đáp ứng điều trị với p = 0,238.

Bảng 3.19. Mối liên quan giữa số lượng tiểu cầu tới đáp ứng điều trị

Đáp ứng Không đáp ứng

Phác đồ SLTC p n(%) n(%)

< 100 G/L 17(56,7) 13(43,3) Decitabine 0,652

(n=49) ≥ 100 G/L 12(63,2) 7(36,8)

Nhận xét:

Phân tích đơn biến cho thấy số lượng tiểu cầu ảnh hưởng không có ý

nghĩa thống kê tới đáp ứng điều trị với hệ số p là 0,652.

Bảng 3.20. Mối liên quan giữa số lượng bạch cầu trung tính tới đáp ứng

điều trị

Đáp ứng Không đáp ứng Phác đồ SLBCTT p n(%) n(%)

< 1 G/L 12(48,0) 13(52,0) Decitabine 0,104 (n=49) ≥ 1 G/L 17(70,8) 7(29,2)

Nhận xét:

Phân tích đơn biến cho thấy số lượng bạch cầu trung tính ảnh hưởng

không có ý nghĩa thống kê tới đáp ứng điều trị với hệ số p là 0,104.

Bảng 3.21. Mối liên quan giữa blast tủy xương tới đáp ứng điều trị

Đáp ứng Không đáp ứng Blast tủy Phác đồ p xƣơng n(%) n(%)

≤ 5% 6(100,0) 0(0,0) Decitabine

0,03 (n=49) > 5% 23(53,5) 20(46,5)

Nhận xét:

Phân tích đơn biến cho thấy yếu tố tế bào blast tủy xương ảnh hưởng có

ý nghĩa thống kê tới đáp ứng điều trị với hệ số p là 0,03.

Bảng 3.22. Mối liên quan giữa di truyền phân tử tới đáp ứng điều trị (n=34)

Đột biến gen theo Đáp ứng Không đáp ứng p nhóm chức năng n(%) n(%)

Không đ.biến 18(64,3) 10(35,7) Sửa đổi 0,912 chromatin/histon Có đột biến 4(66,7) 2(33,3)

Không đ.biến 22(68,8) 10(31,3) Phức hợp kết dính 0,048 Có đột biến 0 2(100)

Không đ.biến 19(67,9) 9(32,1) Sự điều hòa phiên 0,406 mã Có đột biến 3(50) 3(50)

Không đ.biến 16(64) 9(36) Quá trình cắt/nối 0,886 RNA Có đột biến 6(66,7) 3(33,3)

Không đ.biến 19(76) 6(24) Quá trình methyl 0,022 hóa DNA Có đột biến 3(33,3) 6(66,7)

Không đ.biến 19(63,3) 11(36,7) Con đường truyền 0,646 tín hiệu Có đột biến 3(75) 1(25)

Không đ.biến 19(63,3) 11(36,7) Yếu tố ức chế 0,646 khối u Có đột biến 3(75) 1(25)

Nhận xét:

Phân nhóm nguy cơ theo sự xuất hiện đột biến gen ở 7 nhóm gen chức

năng. Tỉ lệ đáp ứng điều trị ở 2 nhóm gen khác biệt có ý nghĩa thống kê. Cụ

thể, nhóm Phức hợp kết dính có đột biến gen không đạt đáp ứng điều trị, còn

nhóm không có đột biến tỉ lệ đáp ứng điều trị là 68,8% (p = 0,048). Nhóm

Quá trình methyl hóa DNA có đột biến gen tỉ đáp ứng điều trị là 33,3%, còn

nhóm không có đột biến tỉ lệ đáp ứng điều trị là 76%, có ý nghĩa thống kê (p

= 0,022).

Bảng 3.23. Mối liên quan giữa IPSS-R tới đáp ứng điều trị

Đáp ứng Không đáp ứng

Phác đồ IPSS-R p

n(%) n(%)

Trung bình (1) 13(68,4) 6(31,6)

Decitabine p(3)(1) = 0,03

Cao (2) 13(68,4) 6(31,6) (n=49) p(3)(2) = 0,03

Rất cao (3) 3(27,3) 8(72,7)

Nhận xét:

Theo kiểm định T-Test tỉ lệ đáp ứng điều trị ở nhóm nguy cơ rất cao

thấp hơn đáng kể so nhóm nguy cơ cao và trung bình, với p(3)(1) = 0,03,

p(3)(2) = 0,03.

Bảng 3.24. Phân tích đa biến mối liên quan của các yếu tố tiên lượng tới

đáp ứng điều trị của phác đồ decitabine (n=49)

Yếu tố OR 95% CI p

Blast tủy xƣơng 1,24 0,52-1,63 0,99

IPSS-R 2,092 0,937-4,67 0,072

Nhận xét:

Phân tích đa biến mối liên quan của các yếu tố tiên lượng tới đáp ứng

điều trị theo phương pháp hồi qui nhị phân Binary Logistic, kết quả cho thấy

không yếu tố nào ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê tới đáp ứng điều trị.

3.3.2.2. Các yếu tố liên quan tới thời gian sống

3.3.2.2.1. Các yếu tố liên quan tới thời gian sống của phác đồ điều trị hỗ trợ

Thời gian OS Thời gian Phác đồ Tuổi p p (tháng) PFS (tháng)

27,96 ± 3,26 26,54 ± 3,61 Đ.trị hỗ trợ ≤ 60 tuổi

0,518 0,654 (n=37) 26,08 ± 2,50 25,26 ± 2,67 > 60 tuổi

Biểu đồ 3.5. Thời gian OS và PFS theo tuổi của phác đồ điều trị hỗ trợ

Nhận xét:

Phân nhóm nguy cơ ≤ 60 tuổi và nguy cơ > 60 tuổi: thời gian OS là

27,96 và 26,08 tháng, khác biệt không có ý nghĩa thống kê; thời gian PFS lần

lượt là 26,54 và 25,26 tháng, khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

Số lƣợng Thời gian OS Thời gian Phác đồ p p tiểu cầu (tháng) PFS (tháng)

24,28 ± 2,91 < 100 G/L 25,25 ± 2,77 Đ.trị hỗ trợ 0,599 0,523

(n=37) 28,16 ± 3,49 27,22 ± 3,47 ≥ 100 G/L

Biểu đồ 3.6. Thời gian OS và PFS theo số lượng tiểu cầu của phác đồ điều

trị hỗ trợ

Nhận xét:

Nhóm tiểu cầu < 100 G/L và ≥ 100 G/L: thời gian OS là 25,25 và 28,16

tháng, không có ý nghĩa thống kê; thời gian PFS lần lượt là 24,28 và 27,22

tháng, khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

Số lƣợng Thời gian OS Thời gian Phác đồ p p BCTT (tháng) PFS (tháng)

21,75 ± 4,73 19,5 ± 4,59 Đ.trị hỗ trợ < 1 G/L

0,160 0,148 (n=37) 27,86 ± 2,37 27,0 ± 2,53 ≥ 1 G/L

Biểu đồ 3.7. Thời gian OS và PFS theo số lượng bạch cầu trung tính của

phác đồ điều trị hỗ trợ

Nhận xét:

Phân nhóm bạch cầu trung tính < 1 G/L và ≥ 1 G/L: thời gian OS là

21,75 và 27,86 tháng, khác biệt không có ý nghĩa thống kê; thời gian PFS lần

lượt là 19,5 và 27,0 tháng, khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

Thời gian OS Thời gian PFS Phác đồ IPSS-R p p (tháng) (tháng)

32,92 ± 4,08 32,92 ± 4,08 Đ.trị hỗ trợ Rất thấp

0,124 0,91 (n=37) 24,71 ± 2,31 23,32 ± 2,50 Thấp

Biểu đồ 3.8. Thời gian OS và PFS theo nhóm nguy cơ IPSS-R của phác đồ

điều trị hỗ trợ

Nhận xét:

Phân nhóm IPSS-R nguy cơ rất thấp và nguy cơ thấp: thời gian OS là

32,92 và 24,71 tháng, khác biệt không có ý nghĩa thống kê; thời gian PFS lần

lượt là 32,92 và 23,32 tháng, khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

3.3.2.2.2. Các yếu tố liên quan tới thời gian sống của phác đồ decitabine

Thời gian OS Thời gian Phác đồ Tuổi p p (tháng) PFS (tháng)

27,33 ± 3,32 25,93 ± 3,45 Decitabine ≤ 60 tuổi

0,403 0,542

(n=49) 23,33 ± 2,28 21,79 ± 2,37 > 60 tuổi

Biểu đồ 3.9. Thời gian OS và PFS theo tuổi của phác đồ decitabine

Nhận xét:

Phân nhóm nguy cơ ≤ 60 tuổi và nguy cơ > 60 tuổi: thời gian OS là

27,33 và 23,33 tháng, khác biệt không có ý nghĩa thống kê; thời gian PFS lần

lượt là 25,93 và 21,79 tháng, khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

Thời gian OS Thời gian Số lƣợng Phác đồ p p (tháng) PFS (tháng) tiểu cầu

21,71 ± 2,84 < 100 G/L 22,87 ± 2,77 Decitabine 0,099 0,109 (n=49) 28,41 ± 2,10 26,62 ± 2,46 ≥ 100 G/L

Biểu đồ 3.10. Thời gian OS và PFS theo số lượng tiểu cầu của phác đồ

decitabine

Nhận xét:

Nhóm tiểu cầu < 100 G/L và ≥ 100 G/L: thời gian OS là 22,87 và 28,41

tháng, khác biệt không có ý nghĩa thống kê; thời gian PFS lần lượt là 21,71 và

26,62 tháng, khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

Thời gian OS Thời gian Số lƣợng Phác đồ p p (tháng) PFS (tháng) BCTT

26,91 ± 2,77 25,39 ± 3,01 < 1 G/L Decitabine 0,429 0,450 24,50 ± 2,92 23,12 ± 3,02 ≥ 1 G/L (n=49)

Biểu đồ 3.11. Thời gian OS và PFS theo số lượng bạch cầu trung tính của

phác đồ decitabine

Nhận xét:

Phân nhóm bạch cầu trung tính < 1 G/L và ≥ 1 G/L: thời gian OS là

26,91 và 24,5 tháng, khác biệt không có ý nghĩa thống kê; thời gian PFS lần

lượt là 25,39 và 23,12 tháng, khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

Blast tủy Thời gian OS Thời gian Phác đồ p p xƣơng (tháng) PFS (tháng)

22,88 ± 4,16 21,91 ± 4,75 ≤ 5% Decitabine 0,598 0,60 26,25 ± 2,32 25,11 ± 2,45 > 5% (n=49)

Biểu đồ 3.12. Thời gian OS và PFS theo tế bào blast tủy xương của phác đồ

decitabine

Nhận xét:

Phân nhóm blast tủy xương ≤ 5% và > 5%: thời gian OS là 22,88 và

26,25 tháng, khác biệt không có ý nghĩa thống kê; thời gian PFS lần lượt là

21,91 và 25,11 tháng, khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

IPSS-R p p Phác đồ Thời gian OS (tháng) Thời gian PFS (tháng)

Trung

31,07 ± 2,42 29,71 ± 2,68

24,96 ± 2,63 Decita bine

p(2)(1)<0,05 p(3)(1)<0,05 p(3)(2)<0,05 p(2)(1)<0,05 p(3)(1)<0,05 p(3)(2)<0,05 (n=49) 8,63 ± 2,06 7,81 ± 2,09

bình(1) Cao (2) 26,16 ± 2,37 Rất cao (3)

Biểu đồ 3.13. Thời gian OS và PFS theo nhóm nguy cơ IPSS-R của phác đồ

decitabine

Nhận xét:

Thời gian OS của nhóm nguy cơ rất cao và cao ngắn hơn có ý nghĩa

thống kê so với nhóm trung bình, với p(3)(1) < 0,05, p(2)(1) < 0,05. Thời gian

OS của nhóm nguy cơ rất cao ngắn hơn đáng kể so với nhóm nguy cơ cao, với

p(3)(2) < 0,05. Tương tự như vậy với thời gian PFS nhóm nguy cơ rất cao và

cao ngắn hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm trung bình, với p(3)(1) < 0,05,

p(2)(1) < 0,05; nhóm nguy cơ rất cao ngắn hơn đáng kể so với nhóm nguy cơ

cao, với p(3)(2) < 0,05.

3.3.2.3. Các yếu tố liên quan tới nguy cơ tử vong

3.3.2.3.1. Các yếu tố liên quan tới nguy cơ tử vong của phác đồ điều trị hỗ trợ

Bảng 3.25. Mối liên quan giữa tuổi với nguy cơ tử vong của phác đồ điều

trị hỗ trợ (n=37)

Yếu tố HR 95% CI n p

≤ 60 tuổi 1 9

Tuổi

> 60 tuổi 28 1,41 0,47-4,24 0,529

Nhận xét:

Phân nhóm nguy cơ theo tuổi trong nghiên cứu này ảnh hưởng không

có ý nghĩa thống kê đến nguy cơ tử vong.

Bảng 3.26. Mối liên quan giữa tế bào máu ngoại vi với nguy cơ tử vong của

phác đồ điều trị hỗ trợ (n=37)

Yếu tố HR 95% CI n p

< 100 G/L 1 20

Số lƣợng tiểu cầu

≥ 100 G/L 0,803 0,349-1,849 0,606 17

< 1 G/L 1 4

Số lƣợng BCTT

≥ 1 G/L 33 0,471 0,157-1,411 0,179

Nhận xét:

Các yếu tố chỉ số tế bào máu ngoại vi trong nghiên cứu này ảnh hưởng

không có ý nghĩa thống kê đến nguy cơ tử vong.

Bảng 3.27. Mối liên quan giữa phân nhóm IPSS-R với nguy cơ tử vong của

phác đồ điều trị hỗ trợ (n=37)

n Yếu tố HR 95% CI p

9 Rất thấp 1

IPSS-R

Thấp 28 2,275 0,761-6,798 0,141

Nhận xét:

Phân nhóm nguy cơ theo IPSS-R trong nghiên cứu này ảnh hưởng

không có ý nghĩa thống kê đến nguy cơ tử vong.

3.3.2.3.2. Các yếu tố liên quan tới nguy cơ tử vong của phác đồ decitabine

Bảng 3.28. Mối liên quan giữa tuổi với nguy cơ tử vong của phác đồ

decitabine (n=49)

Yếu tố n HR 95% CI p

≤ 60 tuổi 22 1

Tuổi

> 60 tuổi 27 1,404 0,627-3,143 0,409

Nhận xét:

Phân nhóm nguy cơ theo tuổi trong nghiên cứu này ảnh hưởng không

có ý nghĩa thống kê đến nguy cơ tử vong.

Bảng 3.29. Mối liên quan giữa tế bào máu ngoại vi với nguy cơ tử vong của

phác đồ decitabine (n=49)

Yếu tố HR 95% CI n p

< 100 G/L 1 30

Số lƣợng tiểu cầu

≥ 100 G/L 0,489 0,205-1,171 0,108 19

< 1 G/L 1 25

Số lƣợng BCTT

≥ 1 G/L 1,366 0,625-2,986 0,434 24

Nhận xét:

Các yếu tố chỉ số tế bào máu ngoại vi trong nghiên cứu này ảnh hưởng

không có ý nghĩa thống kê đến nguy cơ tử vong.

Bảng 3.30. Mối liên quan giữa blast tủy xương với nguy cơ tử vong của

phác đồ decitabine (n=49)

Yếu tố HR 95% CI n p

≤ 5% 1 6

Blast tủy xƣơng

> 5% 43 0,752 0,257-2,196 0,602

Nhận xét:

Tế bào blast tủy xương ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê đến nguy

cơ tử vong.

Bảng 3.31. Mối liên quan giữa phân nhóm IPSS-R với nguy cơ tử vong của

phác đồ decitabine (n=49)

Yếu tố HR 95% CI n p

Trung bình 1 19

Cao 1,218 0,47-3,156 0,685 19 IPSS-R

Rất cao 11 8,186 2,696-24,853 <0,001

Nhận xét:

Phân nhóm nguy cơ theo IPSS-R ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê đến

nguy cơ tử vong: phân nhóm nguy cơ rất cao làm tăng nguy cơ tử vong 8,186

lần so với nhóm nguy cơ trung bình (p < 0,001).

3.3.3. Các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị

Trong nghiên cứu này chúng tôi đánh giá tác dụng không mong muốn

trên nhóm 49 bệnh nhân HCRLST được điều trị bằng phác đồ decitabine.

Bảng 3.32. Tác dụng không mong muốn của decitabine (n=49)

Tác dụng phụ Số bệnh nhân Tỉ lệ (%)

Giảm bạch cầu trung tính (*) 59,2 29

Giảm tiểu cầu (*) 32,6 16

Giảm hồng cầu (*) 10,2 5

36,7 18 Chán ăn

28,6 14 Đau đầu

26,5 13 Táo bón

22,4 11 Nôn

20,4 10 Ho

12,2 6 Sốt

16,3 8 Tiêu chảy

16,3 8 Viêm phổi kẽ

16,3 8 Tăng men gan

20,4 10 Tăng đường máu

18,4 9 Giảm albumin

* Phân độ 3 và 4 theo tiêu chuẩn đánh giá các biến cố bất lợi

Nhận xét:

Đối với các biến cố bất lợi về máu ngoại vi, tỉ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu

trung tính, giảm tiểu cầu và giảm hồng cầu lần lượt là: 59,2%, 32,6% và

10,2%. Có 11 tác dụng không mong muốn thường gặp khác với tỉ lệ như sau:

chán ăn 36,7%, đau đầu 28,6%, táo bón 26,5%, nôn 22,4%, ho 20,4%, sốt

12,2%, tiêu chảy 16,3%, viêm phổi kẽ 16,3%, tăng men gan 16,3%, tăng

đường máu 20,4% và giảm albumin 18,4%.

Chƣơng 4

BÀN LUẬN

Cho đến trước năm 2010, điều trị hỗ trợ và điều hoà miễn dịch là 2 phác

đồ được chấp thuận trong điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy. Ngày 12 tháng

3 năm 2010, Cục quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ đã chấp thuận

thuốc giảm methyl hoá - decitabine trong điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy.

Năm 2015, "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học" của

Bộ Y tế đã lần đầu đề cập đến phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy bằng decitabine76. Phác đồ decitabine đã mang đến tia hy vọng nâng cao hiệu

quả điều trị và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân rối loạn sinh tuỷ. Kể từ

đó, điều trị hỗ trợ và decitabine truyền tĩnh mạch là hai phác đồ chính trong

điều trị bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy tại Việt Nam. Cũng trong năm

2015, nhóm nghiên cứu tại bệnh viện Chợ Rẫy đã báo cáo kết quả ban đầu của 9 bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy được điều trị bằng decitabine101.

Với mong muốn mang đến hiểu biết đầy đủ hơn và sâu sắc hơn về đặc điểm

của nhóm bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy và đánh giá hiệu quả của một

số phác đồ trong điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy, nghiên cứu này được

thực hiện trên tổng số 139 bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy tại bệnh viện

Bạch Mai và Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương từ tháng 11/2017 đến

8/2021. Trong đó, 34 bệnh nhân được phân tích đặc điểm di truyền phân tử.

4.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu

4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới

Tất cả đối tượng nghiên cứu của chúng tôi đều là người lớn tuổi với độ

tuổi trung bình 62,6 ± 1,2. Kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi có sự tương đồng với tác giả Nguyễn Quang Hưng13 độ tuổi trung bình là 64,5.

Theo Biểu đồ 3.2, nhóm trên 50 tuổi chiếm đa số với tỉ lệ 84,2%, nhóm dưới

50 tuổi chỉ chiếm 15,8%. Tác giả Haferlach (2014) cũng ghi nhận bệnh nhân

HCRLST tủy chủ yếu gặp ở nhóm trên 50 tuổi với 95,1%.

Bảng 4.1. Tuổi trung bình theo một số nghiên cứu

Tuổi trung bình Tác giả Số bệnh nhân (năm)

Haferlach4 72,8 944

Jabbour102 70 113

Nguyễn Quang Hảo 62,6 139

Trên thế giới, các báo cáo trước đây đều ghi nhận HCRLST là bệnh

của người lớn tuổi với 80 - 90% bệnh nhân được chẩn đoán trên 60 tuổi. Các tác giả Haferlach và Jabbour102 ghi nhận độ tuổi trung bình khi chẩn

đoán của bệnh nhân HCRLST đều từ 70 tuổi (Bảng 4.1). Độ tuổi trung bình

trong hai nghiên cứu trên có xu hướng cao hơn không đáng kể so với

nghiên cứu của chúng tôi, sự khác biệt có thể đến từ đặc điểm dân số già ở

các nước phát triển.

Đặc điểm chung về giới tính, nhóm bệnh nhân HCRLST có 53% bệnh

nhân nam và 47% bệnh nhân nữ, tỉ lệ nam/nữ là 1,1. Các nghiên cứu trên thế

giới đều ghi nhận tỉ lệ bệnh ở nam và nữ tương đương nhau. Trong khi đó,

một số tác giả tại Việt Nam cho thấy tỉ lệ bệnh nhân nam ưu thế hơn nữ. Tác giả Nguyễn Quang Hưng13 ghi nhận tỉ lệ nam/nữ là 1,47, tác giả Nguyễn Anh Trí103 cũng báo cáo tỉ lệ bệnh nhân nam cao hơn nữ. Tuy

nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê mà do sự khác biệt về

nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

4.1.2. Đặc điểm phân bố thể bệnh

Theo Bảng 3.1 khi phân tích 139 bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi

thuộc 7 thể bệnh là: MDS-SLD, MDS-RS-MLD, MDS-MLD, MDS-EB-1,

MDS-EB-2, HCRLST del(5q) và MDS/MPN. Trong đó, nhóm bệnh nhân

MDS-EB-1 và MDS-EB-2 chiếm tỉ lệ cao nhất (25,2% và 28,1%), tiếp đến là

nhóm bệnh nhân MDS-MLD (24,4%), MDS-SLD (15,8%), MDS-RS-MLD

(3,6%), MDS del(5q) (2,2%), MDS/MPN có tỉ lệ thấp nhất (0,7%).

Báo cáo của WHO 2016, cho thấy thể MDS-EB gặp ở 40% các trường

hợp, MDS-MLD gặp ở 30% các trường hợp, MDS-SLD gặp ở 10-20% các

trường hợp, các thể còn lại có tỉ lệ thấp hơn như MDS-RS-MLD (3-10%),

MDS-U, MDS-del5q, MDS/MPN. Có thể thấy rằng phân bố thể bệnh trong

nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đương với thống kê của WHO 2016.

Phân loại của WHO 2016 được chỉnh sửa một phần theo WHO 2008. Bản cập

nhật lần này hướng đến việc kết hợp các đặc trưng bất thường phân tử có giá

trị trong chẩn đoán và điều trị cùng với đó là sự hiểu biết về sinh bệnh học

HCRLST. Nhưng theo WHO 2016 lại có giá trị hạn chế về mặt tiên lượng,

chính vì vậy cần sử dụng bảng phân tầng nguy cơ khác.

4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

4.2.1. Đặc điểm lâm sàng

Kết quả trong Bảng 3.2 cho thấy triệu chứng thiếu máu thường gặp nhất

chiếm tỉ lệ 95,7%; tiếp theo là nhiễm trùng với 37,4%; triệu chứng xuất huyết

với 33,1%; các triệu chứng gan to, lách to, gầy sút cân, hạch ngoại vi ít gặp.

Thiếu máu thường gắn liền với biểu hiện mệt mỏi, ăn uống kém, da

xanh nhợt, giảm khả năng lao động ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng

cuộc sống của người bệnh. Bảng 4.2 cho thấy tỉ lệ bệnh nhân HCRLST

thiếu máu tại Việt Nam có xu hướng cao hơn các nghiên cứu trên thế giới,

điều này phần nào đó liên quan đến tình trạng thiếu máu trong cộng đồng

ở nước ta. Thực tế là bệnh nhân HCRLST tới viện khám chủ yếu vì các

biểu hiện của thiếu máu, thường diễn ra thầm lặng. Một số bệnh nhân phát

hiện tình cờ do khám sức khỏe.

Bảng 4.2. Đặc điểm lâm sàng theo một số nghiên cứu

Thiếu máu Xuất huyết Nhiễm trùng Triệu Tác giả (%) (%) (%) chứng khác

63,8 Ít gặp 10 Ít gặp

Hamblin92 Nguyễn Q. Hưng13 95,2 26,9 13,5 Ít gặp

Nguyễn Quang Hảo 95,7 33,1 37,4 Ít gặp

Xuất huyết và nhiễm trùng là hai triệu chứng thường gặp cũng được ghi

nhận ở bệnh nhân HCRLST trong các nghiên cứu khác. Trong đó, triệu chứng

nhiễm trùng thường gắn liền với biểu hiện sốt và nhiễm trùng. Theo tác giả Pomeroy104 biểu hiện nhiễm trùng ở bệnh nhân HCRLST gợi ý đến tiên lượng

xấu bởi thường liên quan đến tình trạng giảm bạch cầu trung tính và thường

xuất hiện ở nhóm MDS-EB. Đây cũng là một trong những nguyên nhân tử

vong chính ở bệnh nhân HCRLST và cần được giám sát chặt chẽ trong quá

trình điều trị.

Như vậy có thể thấy rằng, 3 triệu chứng lâm sàng thường gặp là tình

trạng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng trong nghiên cứu của chúng tôi đều

cao hơn nghiên cứu trên thế giới. Điều này có thể được lý giải dựa trên hai

luận điểm: (1) Trước tiên liên quan đến đặc trưng của HCRLST là nhóm bệnh

diễn ra thầm lặng, từ từ, bệnh nhân có xu hướng thích ứng và chịu đựng với

các diễn biến lâm sàng ban đầu. Cho nên khi được chẩn đoán các triệu chứng

lâm sàng của bệnh nhân thường đã xuất hiện rõ rệt. (2) Thứ hai liên quan đến

năng lực y tế ở tuyến cơ sở kết hợp với các xét nghiệm chưa đầy đủ dẫn đến

việc định hướng chưa chính xác hay chẩn đoán nhầm. Trong thực hành lâm

100

sàng, thực tế chúng tôi đã gặp nhiều bệnh nhân được chuyển lên từ y tế tuyến

cơ sở với tình trạng bệnh nặng ở giai đoạn muộn mà các triệu chứng lâm sàng

đã biểu hiện rõ.

4.2.2. Đặc điểm xét nghiệm

4.2.2.1. Đặc điểm tế bào và mô bệnh học

Đặc điểm lƣợng huyết sắc tố

Bảng 4.3. Lượng huyết sắc tố trung bình theo một số nghiên cứu

Số bệnh nhân Lƣợng huyết sắc tố (g/L) Tác giả

Sekeres105 90 92

Phrommin106 84 50

Papaemmanuil107 99 738

Shen108 98 153

Nguyễn Quang Hảo 83,1 139

Như đã phân tích ở trên, thiếu máu là biểu hiện thường thấy nhất của

bệnh nhân HCRLST được thể hiện trên cả lâm sàng và xét nghiệm thông qua

lượng huyết sắc tố. Lượng huyết sắc tố trung bình trong nghiên cứu của chúng

tôi là 83,1 ± 1,7 g/L, kết quả này tương đồng với hầu hết các tác giả trên thế

giới (Bảng 4.3). Lượng huyết sắc tố thấp của bệnh nhân HCRLST phần nào

phản ánh mức độ phụ thuộc truyền máu của bệnh nhân. Theo một số tác giả, ngưỡng huyết sắc tố 70 g/L là một yếu tố nguy cơ có giá trị tiên lượng109.

Ngưỡng huyết sắc tố 100 g/L được đề cập trong tiêu chí đánh giá cải thiện

huyết học của IWG 2018.

101

Đặc điểm số lƣợng bạch cầu trung tính

Bảng 4.4. Số lượng bạch cầu trung tính theo một số nghiên cứu

Số bệnh nhân Số lƣợng BCTT (G/L) Tác giả

92 2 Sekeres105

738 3 Papaemmanuil107

153 1,7 Shen108

139 4,6 Nguyễn Quang Hảo

Theo ghi nhận của WHO trong bảng phân loại 2016, số lượng bạch cầu

chung thường giảm ở khoảng 50% bệnh nhân, nguyên nhân chủ yếu là do

giảm bạch cầu trung tính. Trong nghiên cứu này, số lượng trung bình của

bạch cầu trung tính là 4,6 ± 1,2 G/L. Kết quả của chúng tôi tương đồng với

nghiên cứu của các tác giả Sekeres, Papaemmanuil và Shen (Bảng 4.4). Theo tác giả Pomeroy (1991)104, mức độ giảm bạch cầu trung tính có quan hệ mật

thiết với tình trạng nhiễm trùng trên lâm sàng.

Như vậy có thể thấy, giảm số lượng bạch cầu trung tính là đặc điểm

gặp nhiều ở bệnh nhân HCRLST. Số lượng bạch cầu trung tính cũng có liên

quan mật thiết với tỉ lệ tế bào blast trong tủy xương. Ngoài ra những bệnh

nhân có mức độ giảm bạch cầu trung tính nặng thì thường có biểu hiện nhiễm

trùng, tuy nhiên đây không phải là yếu tố quyết định gây ra tình trạng nhiễm

trùng trên lâm sàng.

102

Đặc điểm số lƣợng tiểu cầu

Bảng 4.5. Số lượng tiểu cầu trung bình theo một số nghiên cứu

Số bệnh nhân Số lƣợng tiểu cầu (G/L) Tác giả

92 70 Sekeres105

738 191 Papaemmanuil107

153 79 Shen108

139 117,6 Nguyễn Quang Hảo

Theo Bảng 4.5, các tác giả đều nhận thấy tại thời điểm chẩn đoán, số

lượng tiểu cầu trung bình đều giảm hơn bình thường. Số lượng tiểu cầu trung

bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 117,6 ± 13,7 G/L, thấp hơn so với bình

thường, tương tự như kết quả của các tác giả khác. Như vậy, số lượng tiểu cầu

trung bình của bệnh nhân khi chẩn đoán giảm hơn so với bình thường, có một

vài trường hợp tình trạng giảm tiểu cầu gợi ý đến một hội chứng rối loạn sinh

tủy sớm khi bệnh nhân được làm thêm một số xét nghiệm.

Đặc điểm tế bào non ác tính

Bảng 4.6. Tỉ lệ tế bào non ác tính theo một số nghiên cứu

Số bệnh Tỉ lệ blast ngoại Tỉ lệ blast tủy Tác giả vi (%) xƣơng (%) nhân

Gonzalez-Porras110 1299 - 2

Phrommin106 50 - 1,4

Nguyễn Quang Hảo 139 2,8 6,1

Nghiên cứu của chúng tôi ở Bảng 3.3 và Bảng 3.4 cho thấy tỉ lệ tế bào

non ác tính trung bình ở máu ngoại vi là 2,8 ± 0,4% và trong tủy xương là

103

6,1 ± 0,5%. Tỉ lệ các tế bào non ác tính biểu hiện sự kém biệt hóa của tế

bào. Tỉ lệ tế bào non ác tính không chỉ đóng vai trò chẩn đoán, mà tỉ lệ tế

bào non ác tính máu ngoại vi còn có ý nghĩa tiên lượng xấu, theo hệ thống

tiên lượng quốc tế IPSS-R. Theo Bảng 4.6, tỉ lệ tế bào non ác tính ở bệnh

nhân HCRLST đều dưới 10%.

Đặc điểm mô bệnh học tủy xƣơng

Theo Bảng 3.4, bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi có số lượng tế bào

tủy trung bình tăng, chỉ số trung bình là 57,5 ± 7,5 G/l. Bảng 3.6 cho thấy

59,7% trường hợp mật độ tế bào bình thường, mật độ tế bào tăng gặp ở 30,2%

và 10,1% tủy nghèo tế bào.

Bản chất của HCRLST là sinh máu tủy xương không hiệu lực khiến tủy

sinh máu ồ ạt nhưng sinh ra các tế bào bất thường, các tế bào này sẽ bị chết

theo chương trình hoặc bị tiêu hủy trong vi môi trường sinh máu trước hoặc

ngay sau khi ra máu ngoại vi. Các y văn đều ghi nhận mật độ tế bào tủy của

bệnh nhân HCRLST phần lớn là bình thường hoặc tăng. Tỉ lệ bệnh nhân có

mật độ tế bào bình thường hoặc tăng là 89,9%. Tương đương với báo cáo của tác giả Nguyễn Quang Hưng13 là 82,7%. Như vậy, ở bệnh nhân HCRLST tủy

thường giàu tế bào thể hiện sự tăng sinh của các tế bào non ác tính và lấn át

sự phát triển của các dòng tế bào bình thường khác trong tủy.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận tủy nghèo ở 10,1% bệnh nhân.

Nguyên nhân tủy nghèo tế bào ở bệnh nhân HCRLST là do tình trạng xơ hóa

tủy cản trở việc hút đúng dịch tủy, người cao tuổi khoang sinh máu bị mỡ

hóa, thu hẹp lại và một số ít trạng thái giảm tế bào tủy thực sự. Theo tác giả Wu111, tủy nghèo tế bào gặp ở 8,2-29% bệnh nhân HCRLST. Điều này đặt ra

khó khăn trong chẩn đoán phân biệt HCRLST với thiếu máu bất sản, suy tủy

xương hay các bệnh khác gây suy tủy thứ phát. Chính vì vậy, cần xác định số

dòng tế bào rối loạn khi chẩn đoán HCRLST.

104

Theo Bảng 3.5, chúng tôi ghi nhận 29,5% bệnh nhân có rối loạn hình

thái dòng hồng cầu, 12,9% số bệnh nhân có rối loạn dòng bạch cầu và 65,5%

bệnh nhân rối loạn hình thái dòng tiểu cầu. Số dòng tế bào rối loạn là một tiêu

chí bắt buộc trong phần đặc điểm tế bào mô bệnh học được mô tả ở bảng phân

loại của WHO 2016. Như vậy, rối loạn hình thái tế bào tủy đóng vai trò quan

trọng trong chẩn đoán và xếp loại bệnh.

Một đặc điểm quan trọng có thể quan sát được trên sinh thiết tủy là sự khu

trú bất thường của các tế bào đầu dòng chưa trưởng thành hay Alip, chúng thường

phân bố ở trung tâm các ổ sinh máu nhiều hơn ở khu vực gần màng xương với đặc

điểm hình thái tương tự nhau, có thể có hạt nhân. Sự có mặt của Alip trong

khoang sinh máu xuất hiện ở 5,8% bệnh nhân trong nghiên cứu này. Chúng tôi

cũng ghi nhận 4,3% bệnh nhân khoang sinh máu tăng sinh xơ tiến triển. Các tác giả Nguyễn Anh Trí103 cũng báo cáo tỉ lệ xơ hóa tương tự. Một số tác giả trên thế

giới khẳng định xơ hóa tủy thường liên quan tới hóa xạ trị trước đó.

4.2.2.2. Đặc điểm di truyền tế bào

Đặc điểm bất thƣờng NST trên nhuộm băng G

Bảng 3.7 thể hiện kết quả phân tích công thức NST tế bào tủy xương

trên 139 người bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi. Bảng số liệu cho thấy

phần lớn bệnh nhân có NST bình thường với tỉ lệ 71,1%. Nhóm có bất thường

NST chiếm tỉ lệ 28,9%. Trong đó: tỉ lệ đa tổn thương NST là 17,3%; tỉ lệ mất

NST giới, tỉ lệ del(20q) đơn độc, tỉ lệ del(5q) đơn độc và trisomy 8 đơn độc

cùng là 2,2%; tỉ lệ chuyển đoạn NST, tỉ lệ -7/del(7q), đều chiếm 1,4%.

Nghiên cứu của chúng tôi tương tự như báo cáo của tác giả Haferlach (2014)112 cho thấy trong số 944 bệnh nhân HCRLST có 68,6% có NST bình

thường và 31,4% bất thường NST. Theo bảng phân loại IPSS-R bệnh nhân bộ

NST bình thường có tiên lượng tốt. Như vậy phần lớn bệnh nhân thuộc nhóm

tiên lượng di truyền tốt.

105

Trong nhóm bất thường di truyền thì các bất thường di truyền đơn độc như

del(5q) và del(20q) cũng có tiên lượng tốt. Riêng bất thường -Y có tiên lượng rất

tốt theo IPSS-R. Những bất thường di truyền đơn độc gặp với tỉ lệ thấp trong

nghiên cứu của chúng tôi, kết quả này phù hợp với thống kê của Meletis (2007).

Cũng theo báo cáo của tác giả Meletis (2006)113, đa tổn thương là bất

thường NST hay gặp nhất với tỉ lệ 10-20%. Những bệnh nhân đa tổn thương

NST có tiên lượng xấu và rất xấu. Chúng tôi sẽ phân tích cụ thể đặc điểm và

giá trị của tiên lượng bệnh trong phần các yếu tố tiên lượng và mối liên hệ tới

đáp ứng điều trị.

Như vậy kết quả của chúng tôi khá tương đồng với các nghiên cứu trên

thế giới, đều ghi nhận tỉ lệ bất thường NST ở bệnh nhân HCRLST khoảng 20-

40%, trong đó chủ yếu là đa tổn thương NST. Tuy nhiên, tại Việt Nam chưa

có báo cáo công bố chi tiết về tỉ lệ bất thường NST của hội chứng HCRLST.

Đặc điểm bất thƣờng NST trên xét nghiệm FISH

Bảng 3.8 thể hiện kết quả phân tích các đột biến NST trên xét nghiệm

FISH. Trong xét nghiệm này, chúng tôi xác định bất thường NST tế bào tủy

xương với 4 loại đột biến: del(5q), -7/del(7q), del(20q) và TET2. Nghiên cứu

của chúng phát hiện 4/4 bất thường ở nhóm bệnh nhân gồm: del(5q), del(7q),

del(20q) và TET2. Cụ thể, đột biến del(5q) đơn độc và del(20q) đơn độc có tỉ

lệ cao hơn, có tỉ lệ lần lượt 7,2% và 2,9%. Tỉ lệ TET2 đơn độc và tỉ lệ 2 bất

thường (del(7q) kết hợp với del(20q)) đều chiếm 0,7%.

Kết quả trên tương tự như một số nghiên cứu, tác giả Sole (2000)56 báo cáo tỉ lệ đột biến del(5q) là 5%, tỉ lệ del(20q) là 1%; tác giả Haase (2007)54 ghi nhận tỉ lệ đột biến del(5q) là 8,2%, tỉ lệ del(20q) là 1,9%. Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với thống kê của Meletis (2006)113, đột biến del(5q) đơn độc và del(20q) đơn độc chiếm tỉ lệ 1-10%.

Tương tự như bất thường NST trên nhuộm băng, kết quả của chúng tôi khá tương đồng với các nghiên cứu trên thế giới. Tuy nhiên, chúng tôi chưa tìm được báo cáo tương tự tại Việt Nam về tỉ lệ bất thường NST của HCRLST để so sánh.

106

4.2.2.3. Đặc điểm di truyền phân tử

Trong nghiên cứu này, 34 bệnh nhân được xác định đột biến bằng NGS

trên 50 gen, kết quả được trình bày tại Bảng 3.9 và Bảng 3.10. Nghiên cứu đã

phát hiện được 20/34 bệnh nhân có ít nhất một đột biến gen chiếm tỉ lệ

58,8%; có 14/34 bệnh nhân không phát hiện đột biến gen đạt tỉ lệ 41,2%.

Bảng 4.7. Tỉ lệ chung của đột biến gen theo một số nghiên cứu

Tác giả Số bệnh nhân Số gen đích Tỉ lệ

439 111 51,5

193 1383 77

Bejar114 Makishima115 Papaemmanuil107 738 111 78

Nguyễn Quang Hảo 34 50 58,8

Bảng 4.7 đưa ra tỉ lệ đột biến gen theo một số nghiên cứu, những

nghiên cứu này đều sử dụng phương pháp NGS khảo sát trên nhiều gen liên

quan và với cỡ mẫu tương đối lớn. Các nghiên cứu đều cho thấy tỉ lệ bệnh

nhân xuất hiện ít nhất một đột biến gen dao động từ 50 – 80%. Nghiên cứu

của chúng tôi khảo sát trên số lượng 50 gen với cỡ mẫu khiêm tốn 34. Tuy

nhiên, tỉ lệ bệnh nhân có ít nhất một đột biến gen cũng tương tự như các tác

giả trên thế giới.

Các nghiên cứu cỡ mẫu lớn về giải trình tự NGS ở hội chứng HCRLST

đều ghi nhận số gen bắt gặp đột biến chỉ từ 20 đến 50 gen sau khi đã giải trình

tự đồng thời hàng trăm thậm chí hàng nghìn gen. Trong nghiên cứu của chúng

tôi, đột biến gen xảy ra ở 17/50 gen thuộc 7 nhóm chức năng của gen. Tương tự như các tác giả Papaemmanuil107 ghi nhận đột biến xảy ra ở 43/111 gen; tác

giả Bejar báo cáo 18/111 gen có đột biến.

107

Bảng 4.8. Tỉ lệ đột biến của các gen theo một số nghiên cứu

Shallis5 Gen đột N.Q. Hảo Nhóm chức năng Nybakken1 16 (%) biến (%) (%)

Sửa đổi ASXL1 11-14 10-20 17,6 chromatin/histon

Cohesin STAG2 7 NA 5,9

RUNX1 5-9 15 14,7

Sự điều hòa phiên mã SETBP1 3-9 2-5 2,9

BCOR NA NA 5,9

SF3B1 20-28 20 11,8

Quá trình cắt/nối RNA SRSF2 12 12 8,8

U2AF1 7-8 7 8,8

TET2 20-25 20 14,7 Quá trình methyl hóa IDH 5 4 8,8 DNA DNMTA3 8 8 8,8

CSF3R NA NA 2,9

JAK2 3-5 NA 2,9 Con đường truyền tín MPL NA NA 2,9 hiệu NRAS 4-6 10 5,9

KIT NA 1 2,9

10 11,8 Yếu tố ức chế khối u TP53 8-13

Tỉ lệ đột biến của mỗi gen trong nghiên cứu của chúng tôi được trình bày

trong Bảng 3.9. Kết quả cho thấy trong số 17 gen đột biến có 9 gen đột biến

với tỉ lệ cao hơn gồm: ASXL1 (17,6%), RUNX1 (14,7%), TET2 (14,7%),

SF3B1 (11,8%) và TP53 (11,8%), SRSF2 (8%), U2AF1 (8%), IDH (8%) và DNMTA3 (8%). Theo thống kê của các tác giả Shallis5 (2018) và

108

Nybakken116 (2014) cũng cho thấy 9 này có tỉ lệ đột biến cao, trong đó 4 gen

có tỉ lệ cao nhất là ASXL1, RUNX1, TET2 và SF3B1 (Bảng 4.8). Như vậy,

có thể thấy rằng tỉ lệ đột biến gen trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương

đồng với các nghiên cứu đã công bố trên thế giới.

Bảng 4.9. Tỉ lệ đột biến của nhóm gen chức năng theo một số nghiên cứu

Zhang6 N.Q. Hảo

(%) (%)

Sửa đổi chromatin/histon 14-21 17,6

Phức hợp kết dính 5-17 5,9

Sự điều hòa phiên mã 15-25 20,5

Quá trình cắt/nối RNA 25-45 26,5

Sự điều hòa phiên mã 20-35 26,5

Con đường truyền tín hiệu 9-15 11,8

Yếu tố ức chế khối u 8-10 11,8

Bảng 3.10 phân tích tỉ lệ đột biến theo 7 nhóm gen chức năng. Kết quả

cho thấy nhóm Quá trình cắt/nối RNA và Quá trình methyl hóa DNA có tỉ lệ

cao nhất với 26,5%. Tiếp theo là các nhóm Sửa đổi chromatin/histon, Sự điều

hòa phiên mã, Con đường truyền tín hiệu và Yếu tố ức chế khối u với tỉ lệ

tương ứng là 17,6%, 17,6%, 11,8% và 11,8%. Nhóm Phức hợp kết dính có tỉ

lệ thấp với 5,9%.

Nghiên cứu của tác giả Zhang (2015)6 mô tả đặc điểm đột biến theo các

nhóm chức năng của gen cho thấy tỉ lệ đột biến của 7 nhóm gen như sau: Sửa

đổi chromatin/histon có tỉ lệ đột biến 14-21%, Phức hợp kết dính 5-17%, Sự

điều hòa phiên mã 15-25%, Quá trình cắt/nối RNA 25-45%, Quá trình methyl

hóa DNA 20-35%, Con đường truyền tín hiệu 9-15% và Yếu tố ức chế khối u

8-10% (Bảng 4.9). Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy tỉ lệ đột biến của

109

các nhóm gen tương đương các nghiên cứu đã công bố. Trong số 7 nhóm gen

thì nhóm Sự điều hòa phiên mã và Quá trình cắt/nối RNA được ghi nhận có

tỉ lệ đột biến cao nhất, cả hai nhóm đều có tỉ lệ đột biến 26,5% trong nghiên

cứu này.

Như vậy, tỉ lệ đột biến của mỗi gen và tỉ lệ đột biến của các nhóm gen

trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự với nghiên cứu đã công bố trên

thế giới. Bên cạnh việc nghiên cứu đặc điểm và mỗi liên hệ của mỗi gen thì

việc đánh giá theo nhóm chức năng của gen có giá trị bao quát hơn, đặc biệt

là trong các bệnh lý không thuần nhất và liên quan đến đột biến sinh dưỡng

tại nhiều gen như HCRLST. Vấn đề này sẽ được chúng tôi làm sáng tỏ trong

phần phân tích mối liên quan của các yếu tố tiên lượng.

Từ những phân tích các đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân HCRLST

trong nghiên cứu này, chúng tôi nhận thấy các đặc điểm về tế bào máu ngoại

vi, mô bệnh học tủy xương và đặc điểm di truyền cũng khá tương đồng với

các nghiên cứu đã công bố trên thế giới. Những đặc điểm này hoàn toàn nhất

quán với các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại, tiên lượng và lựa chọn điều trị

phù hợp. Điểm khác biệt duy nhất trong nghiên cứu của chúng tôi là số lượng

bạch cầu trung tính cao hơn so với các nghiên cứu trên thế giới và nằm trong

giới hạn thấp. Điều này được lý giải do mối liên quan đến tình trạng lâm sàng

với tỉ lệ nhiễm trùng cao tại thời điểm chẩn đoán trong nghiên cứu của chúng tôi.

4.2.3. Đặc điểm các yếu tố tiên lượng

4.2.3.1. Đặc điểm yếu tố tuổi

Với độ tuổi chẩn đoán trung bình của bệnh nhân HCRLST là 70 thì việc

phân nhóm tuổi với ngưỡng 70 là cần thiết để xem xét ảnh hưởng của yếu tố

tuổi tới đáp ứng điều trị cũng như thời gian sống thêm. Bảng 3.11 trình bày

nhóm bệnh theo ngưỡng tuổi gồm nhóm ≤ 60 tuổi với tỉ lệ 36,7% và nhóm > 60 tuổi có tỉ lệ 63,3%. Nghiên cứu Gonzalez-Porras (2011)110 cho thấy tỉ lệ

110

của hai nhóm tuổi này lần lượt là 33% và 67%, nghiên cứu của Sole (2000)56

cũng cho tỉ lệ tương tự với 30% và 70%. Số liệu trên cho thấy quần thể bệnh

nhân trong nghiên của chúng tôi chủ yếu thấp 70 tuổi, trong khi nghiên cứu

tại châu Âu quần thể bệnh nhân trên 70 tuổi chiếm ưu thế. Sự khác biệt này có

thể được lý giải từ đặc điểm dân số già ở các nước phát triển, như chúng tôi

từng đề cập trong phần đặc điểm về tuổi của đối tượng nghiên cứu.

4.2.3.2. Đặc điểm các yếu tố tế bào máu ngoại vi

Số lƣợng tiểu cầu: nhóm bệnh nhân có số lượng tiểu cầu < 100 G/L

chiếm 61,9%, trong khi đó nhóm số lượng tiểu cầu ≥ 100 G/L chiếm 38,1%. Tỉ lệ này ở nghiên cứu của Sole (2000)56 là 44% và 56%; trong nghiên cứu của Itzykson (2011)117 là 74% và 26%. Sự khác biệt về tỉ lệ theo phân nhóm

tiểu cầu giữa các nghiên cứu có khoảng dao động rất lớn của số lượng tiểu

cầu ở bệnh nhân HCRLST.

Số lƣợng bạch cầu trung tính: nhóm bệnh nhân có số lượng bạch cầu

trung tính < 1 G/L chiếm 34,5%, trong khi đó nhóm số lượng bạch cầu trung

tính ≥ 1 G/L chiếm 65,5%. Tỉ lệ này tương đồng với nghiên cứu của Sole (2000)56 với tỉ lệ 44% và 56%. Việc giảm số lượng bạch cầu trung tính cũng

là đặc điểm thường thấy ở bệnh nhân HCRLST và liên quan trực tiếp đến tình

trạng nhiễm trùng của bệnh nhân.

4.2.3.3. Đặc điểm tế bào blast tủy xương

Tỉ lệ tế bào blast tủy xương: nhóm bệnh nhân có blast ≤ 5% chiếm tỉ lệ

56,1%, nhóm bệnh nhân có blast > 5% chiếm tỉ lệ 43,9%. Trong nghiên cứu của Sole (2000)56, nhóm blast ≤ 5% chiếm tỉ lệ 48% và nhóm blast > 5%

chiếm tỉ lệ 52%. Tỉ lệ tế bào blast tủy không chỉ là tiêu chí tiên quyết trong

chẩn đoán HCRLST và nhiều tác giả còn ghi nhận ngưỡng blast tủy 5% có giá

trị tiên lượng bệnh.

111

4.2.3.4. Đặc điểm nhóm yếu tố nguy cơ IPSS-R

Năm 2012, một nhóm nghiên cứu được dẫn đầu bởi Greenberg74 tại Trung

tâm ung thư - Đại học Stanford đã công bố bản cập nhật hệ thống tiên lượng quốc

tế mới cho HCRLST được viết tắt là IPSS-R. Kể từ đó đến nay hầu hết các nghiên

cứu về HCRLST đều sử dụng IPSS-R trong phân nhóm nguy cơ bệnh nhân. Việc

phân nhóm tiên lượng có vai trò quan trọng trong lựa chọn phác đồ và đã giúp

nâng cao hiệu quả điều trị cũng như kéo dài thời gian sống thêm.

Kết quả phân nhóm tiên lượng theo IPSS-R được trình bày trong Bảng 3.15.

Theo bảng phân loại trên, tỉ lệ bênh nhân ở các nhóm nguy cơ rất thấp, thấp, trung

bình cao và rất cao tương ứng là: 7,2%, 28,8%, 23%, 21,6% và 19,4%.

Bảng 4.10. Đặc điểm nhóm nguy cơ IPSS-R theo một số nghiên cứu

Greenberg74 N.Q. Hảo Yếu tố Phân loại Montalban- Bravo118 (%) (%) (%)

Rất thấp 19 10 7,2

Thấp 38 20 28,8

Trung bình 20 29 23 IPSS-R

Cao 13 25 21,6

Rất cao 10 11 19,4

Bảng 4.11 cho thấy số liệu của của chúng khá tương đồng với phân loại của tác giả Greenberg (2012)74. Theo đó, tỉ lệ bệnh nhân ở các nhóm nguy cơ

rất thấp, thấp, trung bình, cao, rất cao lần lượt là: 19%, 38%, 20%, 13% và

10%. Tác giả Montalban-Bravo nghiên cứu trên 114 bệnh nhân HCRLST

cũng cho tỉ lệ tương đương với 5 nhóm nguy cơ IPSS-R: rất thấp (10%), thấp

(20%), trung bình (29%), cao và rất cao (11%). Cũng theo Bảng 4.11 nhóm

nguy cơ cao hơn gồm nguy cơ trung bình, cao và rất cao có tỉ lệ cao hơn

nhóm nguy cơ thấp hơn gồm nguy cơ rất thấp và thấp. Theo các hướng dẫn

112

điều trị như NCCN thì nhóm nguy cơ thấp hơn được khuyến cáo điều trị bằng

phác độ điều trị hỗ trợ, trong khi nhóm nguy cơ cao hơn đạt hiệu quả tích cực

khi điều trị bằng các thuốc giảm methyl hóa.

4.3. Kết quả điều trị

4.3.1. Phác đồ điều trị hỗ trợ: đáp ứng và thời gian sống

Phân tích đáp ứng điều trị của phác đồ điều trị hỗ trợ trên 37 bệnh nhân

HCRLST nguy cơ thấp cho thấy tỉ lệ cải thiện huyết học là 83,8%. Kết quả

này tương đương với nhiều nghiên cứu trên thế giới. Trong các thử nghiệm lâm sàng thuốc điều hòa miễn dịch, tác giả List119 ghi nhận tỉ lệ đáp ứng ở nhóm bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp đạt 83%, tác giả Rajkumar120 báo cáo

tỉ lệ cải thiện huyết học đạt 81%. Đối với các nghiên cứu sử dụng thuốc kích

thích tăng trưởng hồng cầu cho thấy tỉ lệ đáp ứng dao động từ 20 đến 85%121. Như vậy, phác đồ điều trị hỗ trợ cho thấy hiệu quả tốt ở nhóm bệnh

nhân HCRLST nguy cơ thấp. Phác đồ này giúp cải thiện tình trạng giảm số

lượng tế bào để ngăn ngửa các biến chứng như chảy máu, nhiễm trùng trầm

trọng và giảm gánh nặng truyền máu. Từ đó cải thiện chất lượng cuộc sống

của bệnh nhân.

Mục tiêu chính trong điều trị cho bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy

là cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống ở nhóm nguy cơ

thấp. Để đánh giá mục tiêu này, chúng tôi phân tích tổng thể thời gian sống

của bệnh nhân còn sống từ khi bắt đầu điều trị cho đến thời điểm kết thúc

nghiên cứu, với những bệnh nhân đã tử vong thì thời gian sống được tính từ

khi bắt đầu điều trị đến khi tử vong. Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình

của bệnh nhân nguy cơ thấp là 27,01 ± 2,17 tháng. Nghiên cứu của tác giả Lübbert83 cho thấy bệnh nhân cao tuổi điều trị bằng phác đồ điều trị hỗ trợ thì

thời gian sống có thể dài hơn 30 tháng.

113

4.3.2. Phác đồ điều trị decitabine: đáp ứng và thời gian sống

Bảng 4.11. Tỉ lệ đáp ứng của phác đồ decitabine theo một số nghiên cứu

Đáp ứng tổng thể Tác giả Số bệnh nhân

(%)

Wijermans81 25,0 66

Saba122 17,0 89

Kantarjian93 60,0 95

Nguyễn Quang Hảo 59,2 49

Đối với 49 bệnh nhân HCRLST nguy cơ cao của phác đồ điều trị

decitabine thì tỉ lệ đáp ứng tổng thể đạt 59,2% (Bảng 3.17). Kết quả của

chúng tôi tương tự với các nghiên cứu cùng liệu trình điều trị 20 mg/m2/ngày như của tác giả Kantarjian (2007)93 có tỉ lệ đáp ứng tổng thể đạt 60%. Những

thử nghiệm lâm sàng ban đầu sử dụng decitabine với liệu trình điều trị 15

mg/m2/ngày cho kết quả khiêm tốn hơn như nghiên cứu của Wijermans (2000)81 và Saba (2004)122 có tỉ lệ đáp ứng lần lượt là 25% và 17%. Mặc dù

vậy, phác đồ decitabine đơn trị vẫn là lựa chọn cho kết quả tối ưu ở nhóm

bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy nguy cơ cao.

Bảng 4.12. Thời gian sống thêm của phác đồ decitabine theo một số nghiên cứu

Tác giả Số bệnh nhân Thời gian OS

Greenberg74 55,2 7012

Schanz33 50 2902

Nguyễn Quang Hảo 26,03 49

114

Đối với những bệnh nhân nguy cơ cao hơn điều trị bằng phác đồ

decitabine thì mục tiêu trong điều trị là kéo dài thời gian sống và kéo dài thời

gian chuyển cấp. Trong nghiên cứu này, thời gian OS của bệnh nhân điều trị

bằng phác đồ decitabine là 26,03 ± 2,13 tháng và thời gian PFS trung bình là

24,83 ± 2,25 tháng. Kết quả của chúng tôi thấp hơn so với nghiên cứu của tác

giả Greenberg (2012)74 với thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 55,2

tháng và tác giả Schanz33 với thời gian sống thêm toàn bộ trung bình 50 tháng

(Bảng 4.13). Sự khác biệt này có thể đến từ cỡ mẫu 49 bệnh nhân trong

nghiên cứu của chúng tôi khá khiêm tốn so với hai nghiên cứu trên. Ở Việt

Nam, nghiên cứu về thời gian sống thêm của bệnh nhân HCRLST còn hiếm

hoi nên việc so sánh khá khó khăn.

4.3.3. Các yếu tố liên quan

4.3.3.1. Các yếu tố liên quan tới đáp ứng điều trị

4.3.3.1.1. Các yếu tố liên quan tới đáp ứng điều trị của phác đồ điều trị hỗ trợ

Như đã trình bày ở phần kết quả, tất cả các bệnh nhân thuộc phác đồ

điều trị hỗ trợ đều đạt đáp ứng điều trị. Chính vì vậy, nghiên cứu này không

tiến hành phân tích mối liên quan các yếu tố tiên lượng tới đáp ứng điều trị

cho các bệnh nhân thuộc phác đồ điều trị hỗ trợ. Đối với phác đồ điều trị hỗ

trợ, các nghiên cứu trên thế giới chủ yếu tập trung vào phân tích mối liên

quan tới đáp ứng điều trị ở những bệnh nhân HCRLST sử dụng các loại các

loại thuốc đơn lẻ như: EPO, G-CSF, CSA, Revolade, Lenalidomide... Tác giả

Greenberg (2009)123 báo cáo các yếu tố tuổi, IPSS ảnh hưởng không có ý

nghĩa thống kê ở những bệnh nhân được điều trị bằng EPO. Zamora-Pérez

(2015)124 nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân HCRSLT điều trị bằng CSA cho

thấy yếu tố tuổi ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê tới đáp ứng điều trị, cụ thể là

nhóm dưới 60 tuổi đáp ứng điều trị tốt hơn đáng kể so với nhóm trên 60 tuổi.

115

Các yếu tố khác gồm: số lượng tiểu cầu, số lượng bạch cầu trung tính và

IPSS-R ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê tới đáp ứng điều trị. Tại Việt

Nam, các bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp và rất thấp thường nhận được sự

phối hợp điều trị gồm chế phẩm máu và các yếu tố tăng trưởng tại cùng một

thời điểm để rút ngắn thời gian điều trị nội trú. Vì vậy, nghiên cứu này khó

khăn trong việc tìm mối liên quan giữa các yếu tố tới đáp ứng điều trị của

phác đồ điều trị hỗ trợ.

4.3.3.1.2. Các yếu tố liên quan tới đáp ứng điều trị của phác đồ decitabine

Mối liên quan giữa tuổi với đáp ứng điều trị

Tỉ lệ đáp ứng điều trị của nhóm ≤ 60 tuổi là 50% thấp hơn nhóm > 60

tuổi tỉ lệ đáp ứng là 66,7%. Tuy nhiên, không có mối liên quan có ý nghĩa

thống kê giữa phân nhóm tuổi với mức độ đáp ứng điều trị trong nghiên cứu

này (p = 0,238). Như vậy, trong HCRLST yếu tố tuổi ảnh hưởng không có ý

nghĩa thống kê đến kết quả đáp ứng điều trị của bệnh nhân.

Mối liên quan giữa yếu tố tế bào máu ngoại vi với đáp ứng điều trị

Số lƣợng tiểu cầu: Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, tỉ lệ đáp ứng của

nhóm có số lượng tiểu cầu < 100 G/L là 56,7% thấp hơn nhóm có số lượng

tiểu cầu ≥ 100 G/L với 63,2%, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p =

0,652). Như vậy, số lượng tiểu cầu tại thời điểm chẩn đoán ảnh hưởng không

có ý nghĩa thống kê tới kết quả đáp ứng điều trị của bệnh nhân HCRLST.

Số lƣợng bạch cầu trung tính: Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỉ lệ

đáp ứng ở nhóm số lượng bạch cầu trung tính < 1 G/L là 48% thấp hơn so với

nhóm số lượng bạch cầu trung tính ≥ 1 G/L đạt tỉ lệ 70,8%, sự khác biệt

không có ý nghĩa thống kê với p = 0,104.

116

Mối liên quan giữa tế bào blast tủy xƣơng với đáp ứng điều trị

Trong nghiên cứu này, chúng tôi xác định được tỉ lệ đáp ứng ở nhóm

bệnh nhân blast ≤ 5% cao hơn đáng kể so với nhóm bệnh nhân > 5%, tỉ lệ

tương ứng là 100% và 53,5%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,03.

Kết quả này phản ánh đúng thực tế giá trị của tế bào blast tủy trong chẩn

đoán và tiên lượng bệnh. Tỉ lệ tế bào blast tủy là yếu tố tiên quyết trong

chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt HCRLST. Đồng thời tỉ lệ cao của tế bào

blast được nhiều nghiên cứu ghi nhận với giá trị tiên lượng tiêu cực.

Mối liên quan giữa yếu tố di truyền phân tử với đáp ứng điều trị

Trong 7 nhóm gen chức năng, tỉ lệ đáp ứng điều trị ở 2 nhóm đột biến

gen khác biệt có ý nghĩa thống kê. Cụ thể, nhóm Phức hợp kết dính có đột

biến gen không đạt đáp ứng điều trị, còn nhóm không có đột biến tỉ lệ đáp

ứng điều trị là 68,8% (p = 0,048). Nhóm Quá trình methyl hóa DNA có đột

biến gen tỉ lệ đáp ứng điều trị là 33,3%, còn nhóm không có đột biến tỉ lệ

đáp ứng điều trị là 76% (p = 0,022). Kết quả cho thấy ở những bệnh nhân

bị đột biến ở hai nhóm gen chức năng Phức hợp kết dính và Quá trình

methyl hóa DNA có tỉ lệ đáp ứng điều trị thấp hơn đáng kể so với những

bệnh nhân không bị đột biến.

Các nghiên cứu về đặc điểm di truyền phân tử của bệnh nhân HCRLST

đều đi vào phân tích giá trị tiên lượng của từng gen riêng lẻ. Trong đó, phần

lớn các gen có tiên lượng tiêu cực như: SRSF2, U2AF1, DNMT3A, ASXL1,

TP53, RUNX1, NRAS, SETBP1, STAG25,61,117. Nhiều gen chưa ghi nhận giá trị

tiên lượng như: ZRSR2, TET2, IDH1/2, JAK2. Chỉ duy nhất gen SF3B1 được

báo cáo có tiên lượng tốt. Đây đều là các gen của dòng tủy và thuộc 7 nhóm

gen chức năng. Sự hoạt động của những gen này là sự phối hợp, liên hoàn

trong cùng nhóm chức năng. Và sự hoạt động của mỗi nhóm gen chức năng

117

lại được kiểm soát, đồng chi phối bởi các nhóm gen chức năng khác. Chính vì

vậy với những bệnh ác tính liên quan đến đột biến ở nhiều gen thì rất khó để

đánh giá chính xác ảnh hưởng của mỗi gen đến tiên lượng bệnh nhân.

Chính vì vậy, trong nghiên cứu này chúng tôi đánh giá ảnh hưởng của

yếu tố di truyền phân tử theo nhóm gen chức năng. Kết quả cho thấy hai

nhóm gen làm giảm tỉ lệ đáp ứng có ý nghĩa thống kê khi bị đột biến là Phức

hợp kết dính và Quá trình methyl hóa DNA. Như vậy, đây là hai nhóm gen có

ảnh hưởng tiêu cực đến hiệu quả điều trị ở bệnh nhân HCRLST.

Mối liên quan giữa nhóm nguy cơ IPSS-R với đáp ứng điều trị

Tỉ lệ đáp ứng của các phân nhóm nguy cơ trung bình, cao, rất cao lần

lượt 68,4%, 68,4% và 27,3%, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,05). Cụ

thể, theo kiểm định T-Test thì tỉ lệ đáp ứng điều trị ở nhóm nguy cơ rất cao

thấp hơn đáng kể so nhóm nguy cơ cao và trung bình, với p(3)(1) = 0,03,

p(3)(2) = 0,03. Điều này phản ánh đúng giá trị của việc phân nhóm nguy cơ

IPSS-R đối với bệnh nhân HCRLST như đề xuất của nhóm nghiên cứu do

giáo sư Greenberg (2012)74 dẫn đầu.

Phân tích đa biến mối liên quan giữa các yếu tố tới đáp ứng điều trị

Khi phân tích đa biến mô hình nghiên cứu của chúng tôi thì không yếu tố

nào ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê tới đáp ứng điều trị. Kết quả này khác với

nghiên cứu của tác giả Itzykson (2011)117 với 2 yếu tố ảnh hưởng tới đáp ứng

điều trị là bất thường nhiễm sắc thể và tỉ lệ blast tủy xương. Có thể do sự khác

biệt về mô hình nghiên cứu khi chúng tôi sử dụng phác đồ decitabine, trong

khi tác giả Itzykson sử dụng phác đồ azacitidine. Trong quá trình tìm kiếm y

văn, chúng tôi chưa tìm thấy tài liệu tại Việt Nam phân tích ảnh hưởng của

các yếu tố tiên liên đến đáp ứng điều trị.

118

4.3.3.2. Các yếu tố liên quan tới thời gian sống

4.3.3.2.1. Các yếu tố liên quan tới thời gian sống của phác đồ điều trị hỗ trợ

Trong nghiên cứu này, chúng tôi phân tích mối liên quan tới thời gian

sống với các yếu tố gồm: tuổi, số lượng tiểu cầu, số lượng bạch cầu trung tính

và IPSS-R. Chúng tôi nhận thấy không yếu tố nào ảnh hưởng có ý nghĩa

thống kê tới thời gian sống thêm của bệnh nhân HCRLST thuộc phác đồ điều

trị hỗ trợ. Các nghiên cứu trên thế giới chủ yếu tập trung mối liên quan tới

thời gian sống thêm của những bệnh nhân HCRLST đối với từng loại thuốc

cụ thể. Nghiên cứu của Park125 đánh giá hiệu quả của EPO cho thấy yếu tố

tuổi và IPSS đều ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê tới thời gian sống

thêm của bệnh nhân.

Tại Việt Nam, các bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp hơn thường nhận

được sự phối hợp điều trị gồm chế phẩm máu và các yếu tố tăng trưởng trong

cùng một thời điểm. Các loại thuốc được khuyến cáo sử dụng trong điều trị

như: Lenalidomide cho nhóm del(5q), Revolade cho nhóm HCRLST có biến

chứng chảy máu,... Tuy nhiên, các thuốc này chưa được sử dụng rộng rãi

trong điều trị HCRLST. Vì vậy, chúng tôi tương đối khó khăn trong việc đánh

giá mối liên quan tới thời gian sống thêm của bệnh nhân HCRLST khi được

điều trị bởi các loại thuốc này.

4.3.3.2.1. Các yếu tố liên quan tới thời gian sống của phác đồ decitabine

Mối liên quan giữa tuổi với thời gian sống

Đối với phác đồ decitabine, tuổi ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê

tới thời gian OS và PFS. Sole báo cáo không có mối liên quan giữa thời gian

sống với nhóm tuổi của bệnh nhân HCRLST. Trong khi đó tác giả Naqvi

(2011)126 ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian sống của bệnh

nhân theo nhóm tuổi khi nghiên cứu trên 600 bệnh nhân HCRLST điều trị bằng

119

phác đồ decitabine. Theo đó, thời gian OS của nhóm ≤ 65 tuổi là 27,9 tháng cao

hơn đáng kể so với nhóm > 65 tuổi là 14,1 tháng. Sự khác biệt về giá trị tiên

lượng của nhóm tuổi giữa các nghiên cứu có thể liên quan đến sự khác biệt về

quần thể bệnh nhân nghiên cứu. Tuy nhiên, nhìn chung nhóm tuổi vẫn được ghi

nhận là có giá trị tiên lượng tới thời gian sống ở bệnh nhân HCRLST.

Mối liên quan giữa yếu tố tế bào máu ngoại vi với thời gian sống

Số lƣợng tiểu cầu: Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sự khác biệt

không có ý nghĩa thống kê về thời gian OS và PFS giữa hai nhóm số lượng

tiểu cầu < 100 G/L và ≥ 100 G/L. Đối với phác đồ decitabine, kết quả của

chúng tôi tương tự như nghiên cứu của tác giả Greenberg (2012)74. Trong khi

đó, tác giả Sole (2000)56 đều cho thấy nhóm số lượng tiểu cầu ≥ 100 G/L có

thời gian sống thêm dài hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm số lượng tiểu

cầu < 100 G/L. Sự khác biệt này có thể phần nào liên quan đến khoảng dao

động rất lớn về số lượng tiểu cầu của bệnh nhân HCRLST. Vì vậy, số lượng

tiểu cầu tại thời điểm chẩn đoán vẫn được xem là yếu tố có giá trị tiên lượng.

Số lƣợng bạch cầu trung tính: Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sự

khác biệt không có ý nghĩa thống kê về thời gian OS và PFS giữa hai nhóm số

lượng tiểu cầu < 1 G/L và ≥ 1 G/L. Đối với phác đồ decitabine, kết quả này

tương đồng với nghiên cứu của các tác giả Greenberg (2012)74 và Sole

(2000)56 đều cho thấy nhóm bạch cầu trung tính < 1 G/L khác biệt không có ý

nghĩa thống kê so với nhóm bạch cầu trung tính ≥ 1 G/L. Như vậy, số lượng

bạch cầu trung tính tại thời điểm chẩn đoán không có giá trị tiên lượng đối với

thời gian sống thêm ở bệnh nhân HCRLST.

Mối liên quan giữa tế bào blast tủy xƣơng với thời gian sống

Phân nhóm nguy cơ theo tỉ lệ tế bào blast tủy xương, nhóm nguy cơ ≤

5% và nguy cơ > 5%: thời gian OS là 26,74 và 26,26 tháng, khác biệt không

120

có ý nghĩa thống kê; thời gian PFS lần lượt là 25,61 và 25,11 tháng, khác biệt

không có ý nghĩa thống kê. Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của tác

giả Greenberg (2012)74 là thời gian sống thêm của các nhóm theo tỉ lệ tế bào

blast tủy xương khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Trong khi đó nghiên

cứu của Sole (2000)56 nhóm nguy cơ > 5% tế bào blast có thời gian sống thêm

ngắn hơn đáng kể. Tuy vậy, tỉ lệ tế bào blast tủy xương vẫn được xem là yếu

tố có giá trị tiên lượng.

Mối liên quan giữa nhóm nguy cơ IPSS-R với thời gian sống

Đối với phác đồ decitabine, thời gian OS của nhóm nguy cơ rất cao

ngắn hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm trung bình, với p(3)(1) < 0,05,

p(2)(1) < 0,05. Thời gian OS của nhóm nguy cơ rất cao ngắn hơn đáng kể so

với nhóm nguy cơ cao, với p(3)(2) < 0,05. Tương tự như vậy với thời gian

PFS nhóm nguy cơ rất cao ngắn hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm trung

bình, với p(3)(1) < 0,05, p(2)(1) < 0,05; nhóm nguy cơ rất cao ngắn hơn

đáng kể so với nhóm nguy cơ cao, với p(3)(2) < 0,05. Kết quả này tương

đồng với hầu hết các nghiên cứu về giá trị tiên lượng của nhóm nguy cơ

IPSS-R. Tác giả Naqvi (2011)126 báo cáo thời gian sống thêm ở các nhóm

nguy cơ rất cao và cao ngắn hơn đáng kể so với nhóm nguy cơ thấp. Như

vậy có thể thấy rằng nhóm nguy cơ IPSS-R ảnh hưởng rõ rệt tới thời gian

sống thêm ở bệnh nhân HCRLST.

4.3.3.3. Các yếu tố liên quan tới nguy cơ tử vong

4.3.3.3.1. Các yếu tố liên quan tới nguy cơ tử vong của phác đồ điều trị hỗ trợ

Khi phân tích nguy cơ tử vong của các bệnh nhân HCRLST được nhận

phác đồ điều trị hỗ trợ, chúng tôi nhận thấy tất cả các yếu tố đều ảnh hưởng

không có ý nghĩa thống kê tới nguy cơ tử vong. Trong một số tài liệu nghiên

cứu, bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp hơn khi nhận các yếu tố kích thích

121

tăng trưởng có thể gia tăng tỉ lệ tế bào blast và ảnh hưởng đến khả năng sinh

máu của tủy xương. Bên cạnh đó, tuổi cao cũng là một yếu tố làm gia tăng các

bệnh lý đi kèm như: đái tháo đường, tăng huyết áp, bệnh lý tim mạch, bệnh lý

thần kinh trung ương,… dẫn đến tăng nguy cơ tử vong10,11,76. Nghiên cứu của

tác giả Greenberg (2009)123 báo cáo các yếu tố tuổi và IPSS-R ảnh hưởng

không có ý nghĩa thống kê tới nguy cơ tử vong. Trong khi đó, tác giả

Jädersten (2008)127 báo cáo yếu tố tuổi ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê tới

nguy cơ tử vong; các yếu tố khác gồm: số lượng tiểu cầu, số lượng bạch cầu

trung tính và IPSS-R ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê tới nguy cơ tử

vong. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các trường hợp tử vong trong nhóm

bệnh nhân nguy cơ thấp và rất thấp thường do hậu quả của các bệnh lý đi

kèm; ngoại trừ các trường hợp tử vong do chuyển lơ xê mi cấp.

4.3.3.3.1. Các yếu tố liên quan tới nguy cơ tử vong của phác đồ decitabine

Mối liên quan giữa tuổi với nguy cơ tử vong

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tuổi không có mối liên quan với nguy

cơ tử vong. Tác giả Jabbour (2017)102 cũng báo cáo nguy cơ tử vong không liên

quan đến tuổi (HR = 1,95, p = 0,274). Nghiên cứu của tác giả Shen (2009)108 ghi

nhận nguy cơ tử vong liên quan đến tuổi không chặt chẽ (HR = 1,05, p < 0,001).

Trong khi đó, nghiên cứu của Benton (2018)128 trên 297 bệnh nhân HCRLST cho

thấy nhóm bệnh nhân ≥ 66 làm tăng nguy cơ tử vong 2,43 (p < 0,001). Như vậy

có thể thấy rằng tuổi cao cần được phân tích và cân nhắc như một yếu tố tiên

lượng làm tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân HCRLST.

Mối liên quan giữa tế bào máu ngoại vi với nguy cơ tử vong

Số lƣợng tiểu cầu: Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy số lượng

tiểu cầu ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê tới nguy cơ tử vong. Hiện tại

chưa có nghiên cứu nào ghi nhận mối liên hệ giữa số lượng tiểu cầu với nguy

122

cơ tử vong. Như vậy, số lượng tiểu cầu tại thời điểm chẩn đoán không làm

tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân HCRLST.

Số lƣợng bạch cầu trung tính: Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận,

nhóm bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính ≥ 1 G/L làm tăng nguy cơ tử

vong 1,366 lần, tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê (p = 0,434). Các y văn

được ghi chép cũng không thấy mối liên hệ giữa số lượng bạch cầu trung tính

tại thời điểm chẩn đoán với nguy cơ tử vong ở bệnh nhân HCRLST.

Mối liên quan giữa tế bào blast tủy xƣơng với nguy cơ tử vong

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tế bào blast tủy xương ngưỡng 5%

không có mối liên quan với nguy cơ tử vong, hệ số HR là 0,752 (p = 0,602).

Kết quả này tương tự như nghiên cứu của Jabbour (2017)102 khi phân tích

ngưỡng blast tủy xương 5% cho hệ số HR = 1,39 (p = 0,387).

Mối liên quan giữa nhóm nguy cơ IPSS-R với nguy cơ tử vong

Phân nhóm nguy cơ rất cao làm tăng nguy cơ tử vong 8,186 lần so với

nguy cơ trung bình, có ý nghĩa thống kê với p < 0,001. Tác giả Greenberg74

ghi nhận nhóm nguy cơ cao và rất cao làm tăng nguy cơ tử vong tương ứng là

3,2 lần và 8 lần so với nguy cơ thấp.

4.3.4. Các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị

Trong quá trình điều trị bệnh nhân HCRLST, bên cạnh đáp ứng điều trị

và thời gian sống thêm thì tác dụng không mong muốn cũng cần được quan

tâm. Hầu hết tác dụng phụ của thuốc đã được ghi nhận và có thể lường trước

được. Tuy nhiên, với đặc tính bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy là người

cao tuổi và thường kèm các bệnh lý nền thì tác dụng phụ của thuốc thường

khá phổ biến. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy gần 90% bệnh nhân có xuất

hiện tác dụng không mong muốn.

123

Trong nghiên cứu này chúng tôi đánh giá tác dụng không mong muốn

trên nhóm 49 bệnh nhân HCRLST được điều trị bằng phác đồ decitabine. Các

biến cố bất lợi về máu ngoại vi gồm tỉ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính,

giảm tiểu cầu và giảm hồng cầu lần lượt là: 59,2%, 32,6% và 10,2%. Tỉ lệ này

thấp hơn nghiên cứu của Kantarjian (2006)129 và cao hơn nghiên cứu của Lee

(2020)130. Nghiên cứu của chúng tôi cũng ghi nhận 11 tác dụng phụ thường

gặp khác với tỉ lệ như sau: chán ăn 36,7%, đau đầu 28,6%, táo bón 26,5%,

nôn 22,4%, ho 20,4%, sốt 12,2%, tiêu chảy 16,3%, viêm phổi kẽ 16,3%, tăng

men gan 16,3%, tăng đường máu 20,4% và giảm albumin 18,4%. Nhìn chung,

những tác dụng không mong muốn của decitabine đều được kiểm soát và

không gây nguy hiểm đến tính mạng của bệnh nhân.

124

KẾT LUẬN

Nghiên cứu 139 bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy tại bệnh viện

Bạch Mai và Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương từ tháng 11/2017 đến

8/2021 gồm các thể: MDS-EB-1 (25,2% ), MDS-EB-2 (28,1%), MDS-MLD

(24,4%), MDS-SLD (15,8%), MDS-RS-MLD (3,6%), MDS del(5q) (2,2%)

và MDS/MPN (0,7%). Từ những kết quả đạt được chúng tôi rút ra một số kết

luận sau:

1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân HCRLST

 Đặc điểm lâm sàng

Triệu chứng thiếu máu thường gặp nhất chiếm tỉ lệ 95,7%; tiếp theo là

nhiễm trùng với 37,4%; triệu chứng xuất huyết với 33,1%; các triệu chứng

gan to, lách to, gầy sút cân, hạch ngoại vi ít gặp.

 Đặc điểm xét nghiệm

Đặc điểm huyết học: Lượng huyết sắc tố trung bình là 83,1 ± 1,7 (g/L).

Số lượng tiểu cầu trung bình là 117,6 ± 13,7 (G/L); số lượng trung bình của

bạch cầu trung tính là 4,6 ± 1,2 (G/L); tỉ lệ trung bình tế bào blast ngoại vi là

2,8 ± 0,4 (%). Đặc điểm tế bào tủy xương: Số lượng trung bình của tế bào tủy

là 57,5 ± 7,5 (G/L); tỉ lệ trung bình tế bào blast tủy là 6,1 ± 0,5 (%). Đặc điểm

di truyền tế bào: Trên nhuộm băng: tỉ lệ có bất thường NST là 28,9%. Trong

đó, đa tổn thương NST có tỉ lệ cao nhất với 17,3%. Các bất thường NST khác

ít gặp gồm: mất NST giới, chuyển đoạn NST, -7/del(7q), del(20q), del(5q) và

trisomy 8 đơn độc. Trên xét nghiệm FISH: đột biến hay gặp nhất là del(5q)

đơn độc với 7,2%, del(20q) đơn độc có tỉ lệ 2,9%, đột biến TET2 thấp nhất

với 0,7%. Đặc điểm di truyền phân tử: Các gen có tỉ lệ đột biến cao gồm:

ASXL1 (17,6%), RUNX1 (14,7%), TET2 (14,7%), SF3B1 (11,8%) và TP53

(11,8%). Nhóm Quá trình cắt/nối RNA và Quá trình methyl hóa DNA có tỉ lệ

cao nhất với 26,5%. Nhóm Phức hợp kết dính có tỉ lệ thấp với 5,9%.

125

2. Kết quả đánh giá một số phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy

 Kết quả điều trị chung trên 86 bệnh nhân

Phác đồ điều trị hỗ trợ: Đáp ứng điều trị đạt tỉ lệ cải thiện huyết học là

83,8%, bệnh ổn định là 2,7% và thất bại là 13,5%. Thời gian OS và PFS lần

lượt là: 27,01 ± 2,17 tháng và 25,98 ± 2,31 tháng.

Phác đồ decitabine: Đáp ứng điều trị đạt tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn 28,6%,

đáp ứng một phần 26,5%, đáp ứng hoàn toàn tủy 4,1%, cải thiện huyết học

8,2%, bệnh ổn định 6,1% và thất bại 26,5%. Thời gian OS và PFS lần lượt là:

26,03 ± 2,13 tháng và 24,83 ± 2,25 tháng.

 Các yếu tố liên quan

Đáp ứng điều trị: Tất cả bệnh nhân HCRLST của phác đồ điều trị hỗ

trợ đều đạt đáp ứng tổng thể và không thể phân tích mối liên quan. Phác đồ

decitabine: các yếu tố liên quan sau phân tích đơn biến là tỉ lệ blast tủy

xương, đột biến gen Phức hợp kết dính, đột biến gen Quá trình methyl hóa

DNA và phân nhóm nguy cơ IPSS-R. Trong mô hình hổi qui đa biến, không

yếu tố nào ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê đến đáp ứng điều trị ở bệnh nhân

HCRLST.

Thời gian sống: Phác đồ điều trị hỗ trợ: Các yếu tố tiên lượng ảnh

hưởng không có ý nghĩa thống kê đến thời gian OS và thời gian PFS. Phác đồ

decitabine: Các yếu tố làm giảm thời gian OS, PFS là phân nhóm IPSS-R

nguy cơ cao và rất cao so với nguy cơ trung bình.

Nguy cơ tử vong: Phác đồ điều trị hỗ trợ: Các yếu tố tiên lượng ảnh

hưởng không có ý nghĩa thống kê đến nguy cơ tử vong. Phác đồ decitabine:

Phân nhóm IPSS-R nguy cơ rất cao làm tăng nguy cơ tử vong 8,186 lần so với

nguy cơ trung bình.

126

KIẾN NGHỊ

Từ kết quả nghiên cứu, chúng tôi xin đề xuất một số kiến nghị sau:

1. Nên phân tích đột biến trên một số gen gồm: SF3B1 và các gen thuộc

nhóm methyl hóa (như TET2) ở những bệnh nhân HCRLST nguyên phát

giúp cho việc chẩn đoán xác định và điều trị.

2. Áp dụng hoạt chất giảm methyl hóa như decitabine cho điều trị nhóm

bệnh nhân HCRLST nguyên phát.

DANH MỤC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI

1. Nguyễn Quang Hảo, Trần Tuấn Anh, Nguyễn Lê Anh, Kiều Hà Trang,

Vũ Minh Phương, Vũ Đức Bình, Nguyễn Ngọc Dũng, Dương Quốc

Chính, Bạch Quốc Khánh (2019). Ứng dụng giải trình tự thế hệ mới để

phân tích đột biến gen trong hội chứng rối loạn sinh tủy. Tạp chí Sinh

lý học Việt Nam, Số 4. 28-33.

2. Nguyễn Quang Hảo, Trần Tuấn Anh, Lưu Thị Thu Hương, Vũ Minh

Phương, Vũ Đức Bình, Nguyễn Ngọc Dũng, Nguyễn Hà Thanh, Bạch

Quốc Khánh, Dương Quốc Chính, (2021), Kết quả điều trị bước đầu

bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy phân nhóm IPS-R nguy cơ cao

hơn bằng phác đồ Decitabin đơn trị tại viện Huyết học - Truyền máu

trung ương, Tạp chí sinh lý học Việt Nam, tập 25 N04: 45-52.

3. Nguyễn Quang Hảo, Hà Hồng Quảng, Trần Tuấn Anh, Vũ Đức Bình,

Nguyễn Ngọc Dũng, Dương Quốc Chính, Nguyễn Viết Quyết, Vũ Minh

Phương, Lê Thị Hương Lan (2022), Đặc điểm 139 bệnh nhân rối loạn sinh

tủy điều trị tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương và Bệnh viện

Bạch Mai, từ năm 2017 – 2021, Tạp chí y học Quân sự, số 357: 41-44.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Lowenthal RM. The History of the Myelodysplastic Syndromes. In:

Várkonyi J, ed. The Myelodysplastic Syndromes. Springer Netherlands;

2011:1-4. doi:10.1007/978-94-007-0440-4_1

2. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the

classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB)

co-operative group. Br J Haematol. 1976;33(4):451-458. doi:10.1111/

j.1365-2141.1976.tb03563.x

3. Bennett JM. World Health Organization classification of the acute

leukemias and myelodysplastic syndrome. Int J Hematol. 2000;

72(2):131-133.

4. Haferlach T, Nagata Y, Grossmann V, et al. Landscape of genetic

lesions in 944 patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia.

2014;28(2):241-247. doi:10.1038/leu.2013.336

5. Shallis RM, Ahmad R, Zeidan AM. The genetic and molecular

pathogenesis of myelodysplastic syndromes. Eur J Haematol.

2018;101(3):260-271. doi:10.1111/ejh.13092

6. Zhang L, Padron E, Lancet J. The molecular basis and clinical

significance of genetic mutations identified in myelodysplastic

syndromes. Leuk Res. 2015;39(1):6-17. doi:10.1016 /j.leukres.201

4.10.006

7. Haferlach T. The Molecular Pathology of Myelodysplastic Syndrome.

Pathobiology. 2019;86(1):24-29. doi:10.1159/000488712

8. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pileri S, Stein H, Jaffe ES. The

2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving

concepts and practical applications. Blood. 2011;117(19):5019-5032.

doi:10.1182/blood-2011-01-293050

9. Hong M, He G. The 2016 Revision to the World Health Organization

Classification of Myelodysplastic Syndromes. J Transl Int Med.

2017;5(3):139-143. doi:10.1515/jtim-2017-0002

10. Greenberg PL, Stone RM, Al-Kali A, et al. NCCN Guidelines®

Insights: Myelodysplastic Syndromes, Version 3.2022: Featured

Updates to the NCCN Guidelines. Journal of the National

Comprehensive Cancer Network. 2022;20(2):106-117.

doi:10.6004/jnccn.2022.0009

11. Malcovati L, Hellström-Lindberg E, Bowen D, et al. Diagnosis and

treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults:

recommendations from the European LeukemiaNet. Blood.

2013;122(17):2943-2964. doi:10.1182/blood-2013-03-492884

12. Mufti GJ, Bennett JM, Goasguen J, et al. Diagnosis and classification of

myelodysplastic syndrome: International Working Group on

Morphology of myelodysplastic syndrome (IWGM-MDS) consensus

proposals for the definition and enumeration of myeloblasts and ring

sideroblasts. Haematologica. 2008;93(11):1712-1717. doi:10.3324

/haematol.13405

13. Nguyễn Quang Hưng. Nghiên cứu ứng dụng tiêu chuẩn của tổ chức y tế

thế giới năm 2008 trong xếp loại hội chứng rối loạn sinh tủy nguyên

phát tại viện Huyết học - Truyền máu Trung ương năm 2015-2016.

Published online 2016.

14. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pileri S, Stein H, Jaffe ES. The

2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving

concepts and practical applications. Blood. 2011;117(19):5019-5032.

doi:10.1182/blood-2011-01-293050

15. Zeidan AM, Al Ali N, Barnard J, et al. Comparison of clinical outcomes

and prognostic utility of risk stratification tools in patients with therapy-

related vs de novo myelodysplastic syndromes: a report on behalf of the

MDS Clinical Research Consortium. Leukemia. 2017;31(6):1391-1397.

doi:10.1038/leu.2017.33

16. Rollison DE, Howlader N, Smith MT, et al. Epidemiology of

myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in

the United States, 2001-2004, using data from the NAACCR and SEER

programs. Blood. 2008;112(1):45-52. doi:10.1182/blood-2008-01-

134858

17. Dray N. Harrison‟s Hematology and Oncology. Yale J Biol Med.

2011;84(1):64. Accessed June 15, 2019. https://www.nc bi.nlm.nih.g

ov/pm c/articles/PMC3064251/

18. Bejar R, Steensma DP. Myelodysplastic Syndromes. In: Kaushansky K,

Lichtman MA, Prchal JT, et al., eds. Williams Hematology. 9th ed.

McGraw-Hill Education; 2015. Accessed June 23, 2021.

accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1121098626

19. Cazzola M. Myelodysplastic Syndromes. Longo DL, ed. N Engl J Med.

2020;383(14):1358-1374. doi:10.1056/NEJMra1904794

20. Hamblin T. Clinical features of MDS. Leukemia Research. 1992;16(1):

89-93. doi:10.1016/0145-2126(92)90106-H

21. Phạm Quang Vinh. Hội chứng rối loạn sinh tủy. In: Bài Giảng Sau Đại

Học Huyết Học Truyền Máu. Nhà xuất bản y học; 2018.

22. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the

World Health Organization classification of lymphoid neoplasms.

Blood. 2016;127(20):2375-2390. doi:10.1182/blood-2016-01-643569

23. Bejar R, Steensma DP. Myelodysplastic Syndromes. In: Kaushansky K,

Lichtman MA, Prchal JT, et al., eds. Williams Hematology. 9th ed.

McGraw-Hill Education; 2015. Accessed June 2, 2021.

accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1121098626

24. Stehle G, Schwarb H, Passweg JR. Myelodysplastic Syndromes. Ther

Umsch. 2019;76(9):497-502. doi:10.1024/0040-5930/a001130

25. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of

myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization

criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia.

2008;22(1):14 -22. doi:10.1038/sj.leu.2404955

26. Gupta R, Soupir CP, Johari V, Hasserjian RP. Myelodysplastic

syndrome with isolated deletion of chromosome 20q: an indolent

disease with minimal morphological dysplasia and frequent

thrombocytopenic presentation. Br J Haematol. 2007;139(2):265-268.

doi:10.1111/j.1365-2141.2007.06776.x

27. Jeromin S, Haferlach T, Grossmann V, et al. High frequencies of SF3B1

and JAK2 mutations in refractory anemia with ring sideroblasts

associated with marked thrombocytosis strengthen the assignment to the

category of myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms.

Haematologica. 2013;98(2):e15-e17. doi:10.3324 /haematol.20

12.072538

28. Goasguen JE, Bennett JM, Bain BJ, Vallespi T, Brunning R, Mufti GJ.

Morphological evaluation of monocytes and their precursors. 1.

2009;94(7):994-997. doi:10.3324/haematol.2008.005421

29. Della Porta MG, Malcovati L, Boveri E, et al. Clinical relevance of bone

marrow fibrosis and CD34-positive cell clusters in primary

myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2009;27(5):754-762.

doi:10.1200/JCO.2008.18.2246

30. Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F, Franco V, van der Walt J, Orazi

A. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment

of cellularity. Haematologica. 2005;90(8):1128-1132.

31. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World

Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute

leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405. doi:10.1182/blood-2016-03-

643544

32. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World

Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute

leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405. doi:10.1182/blood-2016-03-

643544

33. Schanz J, Tüchler H, Solé F, et al. New comprehensive cytogenetic

scoring system for primary myelodysplastic syndromes (MDS) and

oligoblastic acute myeloid leukemia after MDS derived from an

international database merge. J Clin Oncol. 2012;30(8):820-829.

doi:10.1200/JCO.2011.35.6394

34. Schanz J, Steidl C, Fonatsch C, et al. Coalesced multicentric analysis of

2,351 patients with myelodysplastic syndromes indicates an

underestimation of poor-risk cytogenetics of myelodysplastic syndromes

in the international prognostic scoring system. J Clin Oncol.

2011;29(15):1963-1970. doi:10.1200/JCO.2010.28.3978

35. Graubert TA, Shen D, Ding L, et al. Recurrent mutations in the U2AF1

splicing factor in myelodysplastic syndromes. Nat Genet.

2011;44(1):53-57. doi:10.1038/ng.1031

36. Phạm Quang Vinh. Bất Thường Di Truyền Tế Bào và Bệnh Máu Ác

Tính. Nhà xuất bản y học; 2013.

37. Bernasconi P, Klersy C, Boni M, et al. Incidence and prognostic

significance of karyotype abnormalities in de novo primary myelodysplastic

syndromes: a study on 331 patients from a single institution. Leukemia.

2005;19(8):1424-1431. doi:10.1038 /sj.leu.2 403806

38. Woll PS, Kjällquist U, Chowdhury O, et al. Myelodysplastic syndromes

are propagated by rare and distinct human cancer stem cells in vivo.

Cancer Cell. 2014;25(6):794-808. doi:10.1016/j.ccr.2014.03.036

39. Đỗ Trung Phấn. Rối loạn sinh tủy. In: Tế Bào Gốc và Bệnh Lý Tế Bào

Gốc Tạo Máu. 1. Nhà xuất bản y học; 2008:227-246.

40. Boultwood J, Pellagatti A, McKenzie ANJ, Wainscoat JS. Advances in

the 5q- syndrome. Blood. 2010;116(26):5803-5811. doi:10.1182/blood-

2010-04-273771

41. Boultwood J, Fidler C, Strickson AJ, et al. Narrowing and genomic

annotation of the commonly deleted region of the 5q- syndrome. Blood.

2002;99(12):4638-4641. doi:10.1182/blood.v99.12.4638

42. Nguyễn Anh Trí. Tiền Lơ Xê Mi và Lơ Xê Mi Cấp. In: Nhà xuất bản y

học; 2018.

43. Hoàng Anh Vũ. Sinh bệnh học của hội chứng rối loạn sinh tủy. In: Sinh Bệnh

Học Phân Tử Của Bệnh Lý Huyết Học Ác Tính. Nhà xuất bản y học; 2017.

44. McNerney ME, Brown CD, Wang X, et al. CUX1 is a haploinsufficient

tumor suppressor gene on chromosome 7 frequently inactivated in acute

myeloid leukemia. Blood. 2013;121(6):975-983. doi:10.1182/blood-

2012-04-426965

45. Heuser M, Yap DB, Leung M, et al. Loss of MLL5 results in pleiotropic

hematopoietic defects, reduced neutrophil immune function, and

extreme sensitivity to DNA demethylation. Blood. 2009;113(7):1432-

1443. doi:10.1182/blood-2008-06-162263

46. Phạm Quang Vinh. Các Hội Chứng Rối Loạn Sinh Tủy và Bất Thường

Di Truyền. In: Nhà xuất bản y học; 2012.

47. Sloand EM, Pfannes L, Chen G, et al. CD34 cells from patients with

trisomy 8 myelodysplastic syndrome (MDS) express early apoptotic

markers but avoid programmed cell death by up-regulation of

antiapoptotic proteins. Blood. 2007;109(6):2399-2405. doi:10.1182

/blood-2006-01-030643

48. Bacher U, Schanz J, Braulke F, Haase D. Rare cytogenetic abnormalities

in myelodysplastic syndromes. Mediterr J Hematol Infect Dis.

2015;7(1):e2015034. doi:10.4084/MJHID.2015.034

49. DiNardo CD, Cortes JE. New treatment for acute myelogenous

leukemia. Expert Opin Pharmacother. 2015;16(1):95-106. doi:10.1517/

14656566.2015.981527

50. Loss of the Y chromosome from normal and neoplastic bone marrows.

United Kingdom Cancer Cytogenetics Group (UKCCG). Genes

Chromosomes Cancer. 1992;5(1):83-88. doi:10.1002/gcc.2870050112

51. Wong AK, Fang B, Zhang L, Guo X, Lee S, Schreck R. Loss of the Y

chromosome: an age-related or clonal phenomenon in acute

myelogenous leukemia/myelodysplastic syndrome? Arch Pathol Lab

Med. 2008;132(8):1329-1332. doi:10.5858/2008-132-1329-LOTYCA

52. Abruzzese E, Rao PN, Slatkoff M, et al. Monosomy X as a recurring

sole cytogenetic abnormality associated with myelodysplastic diseases.

Cancer Genet Cytogenet. 1997;93(2):140-146. doi:10.1016/s0165-

4608(97)83556-x

53. Byrd JC, Mrózek K, Dodge RK, et al. Pretreatment cytogenetic

abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence

of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute

myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B

(CALGB 8461). Blood. 2002;100(13):4325-4336. doi:10.1182/blood-

2002-03-0772

54. Haase D, Germing U, Schanz J, et al. New insights into the prognostic

impact of the karyotype in MDS and correlation with subtypes: evidence

from a core dataset of 2124 patients. Blood. 2007;110(13):4385-4395.

doi:10.1182/blood-2007-03-082404

55. Wattel E, Laï JL, Hebbar M, et al. De novo myelodysplastic syndrome

(MDS) with deletion of the long arm of chromosome 20: a subtype of

MDS with distinct hematological and prognostic features? Leuk Res.

1993;17(11):921-926. doi:10.1016/0145-2126(93)90038-m

56. Solé F, Espinet B, Sanz GF, et al. Incidence, characterization and

prognostic significance of chromosomal abnormalities in 640 patients

with primary myelodysplastic syndromes. Grupo Cooperativo Español

de Citogenética Hematológica. Br J Haematol. 2000;108(2):346-356.

doi:10.1046/j.1365-2141.2000.01868.x

57. Zahid MF, Malik UA, Sohail M, Hassan IN, Ali S, Shaukat MHS.

Cytogenetic Abnormalities in Myelodysplastic Syndromes: An

Overview. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2017;11(3):231-239.

Accessed June 17, 2019. https://www.n cbi.nlm.nih.gov/p mc/articles/P

MC5625474/

58. Haase D, Stevenson KE, Neuberg D, et al. TP53 mutation status divides

myelodysplastic syndromes with complex karyotypes into distinct

prognostic subgroups. Leukemia. 2019;33(7):1747-1758. doi:10.1038/s

41 375-018-0351-2

59. Zeidan AM, Shallis RM, Wang R, Davidoff A, Ma X. Epidemiology of

myelodysplastic syndromes: Why characterizing the beast is a

prerequisite to taming it. Blood Rev. 2019;34:1-15. doi:10.1016/j

.blre.2018.09.001

60. Steensma DP, Gibbons RJ, Mesa RA, Tefferi A, Higgs DR. Somatic

point mutations in RUNX1/CBFA2/AML1 are common in high-risk

myelodysplastic syndrome, but not in myelofibrosis with myeloid

metaplasia. Eur J Haematol. 2005;74(1):47-53. doi:10.1111/j.1600-

0609.2004.00363.x

61. Falini B, Sportoletti P, Brunetti L, Martelli MP. Perspectives for

therapeutic targeting of gene mutations in acute myeloid leukaemia with

normal cytogenetics. British Journal of Haematology. 2015;170(3):305-

322. doi:https://doi.org/10.1111/bjh.13409

62. Walter MJ, Ding L, Shen D, et al. Recurrent DNMT3A mutations in

patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia. 2011;25(7):1153-

1158. doi:10.1038/leu.2011.44

63. Traina F, Visconte V, Elson P, et al. Impact of molecular mutations on

treatment response to DNMT inhibitors in myelodysplasia and related

neoplasms. Leukemia. 2014;28(1):78-87. doi:10.1038/leu.2013.269

64. Patnaik MM, Lasho TL, Hodnefield JM, et al. SF3B1 mutations are

prevalent in myelodysplastic syndromes with ring sideroblasts but do

not hold independent prognostic value. Blood. 2012;119(2):569-572.

doi:10.1182/blood-2011-09-377994

65. Lai JL, Preudhomme C, Zandecki M, et al. Myelodysplastic syndromes

and acute myeloid leukemia with 17p deletion. An entity characterized

by specific dysgranulopoïesis and a high incidence of P53 mutations.

Leukemia. 1995;9(3):370-381.

66. Kita-Sasai Y, Horiike S, Misawa S, et al. International prognostic

scoring system and TP53 mutations are independent prognostic

indicators for patients with myelodysplastic syndrome. Br J Haematol.

2001;115(2):309-312. doi:10.1046/j.1365-2141.2001.03073.x

67. Zini G. Diagnostics and Prognostication of Myelodysplastic Syndromes.

Ann Lab Med. 2017;37(6):465-474. doi:10.3343/alm.2017.37.6.465

68. Valent P, Horny HP, Bennett JM, et al. Definitions and standards in the

diagnosis and treatment of the myelodysplastic syndromes: Consensus

statements and report from a working conference. Leuk Res.

2007;31(6):727-736. doi:10.1016/j.leukres.2006.11.009

69. Valent P, Orazi A, Steensma DP, et al. Proposed minimal diagnostic

criteria for myelodysplastic syndromes (MDS) and potential pre-MDS

conditions. Oncotarget. 2017;8(43):73483-73500. doi:10.18632

/oncotarg et.19008

70. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World

Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and

acute leukemia: rationale and important changes. Blood.

2009;114(5):937-951. doi:10.1182/blood-2009-03-209262

71. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system

for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood.

1997;89(6):2079-2088.

72. Della Porta MG, Tuechler H, Malcovati L, et al. Validation of WHO

classification-based Prognostic Scoring System (WPSS) for

myelodysplastic syndromes and comparison with the revised

International Prognostic Scoring System (IPSS-R). A study of the

International Working Group for Prognosis in Myelodysplasia (IWG-

PM). Leukemia. 2015;29(7):1502-1513. doi:10.1038/leu.2015.55

73. Nazha A, Narkhede M, Radivoyevitch T, et al. Incorporation of

molecular data into the Revised International Prognostic Scoring System

in treated patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia.

2016;30(11):2214-2220. doi:10.1038/leu.2016.138

74. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international

prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood.

2012;120(12):2454-2465. doi:10.1182/blood-2012-03-420489

75. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international

prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood.

2012;120(12):2454-2465. doi:10.1182/blood-2012-03-420489

76. Bộ Y tế. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học.

Published online 2015.

77. Jabbour E, Garcia-Manero G. Deacetylase inhibitors for the treatment of

myelodysplastic syndromes. Leuk Lymphoma. 2015;56(5):1205-1212.

doi:10.3109/10428194.2014.946025

78. Comont T, Delavigne K, Cougoul P, et al. Management of

myelodysplastic syndromes in 2019: An update. Rev Med Interne.

2019;40(9):581-589. doi:10.1016/j.revmed.2019.04.001

79. Montalban-Bravo G, Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes:

2018 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J

Hematol. 2018;93(1):129-147. doi:10.1002/ajh.24930

80. Wanquet A, Prebet T, Berthon C, et al. Azacitidine treatment for

patients with myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia

with chromosome 3q abnormalities. Am J Hematol. 2015;90(10):859-

863. doi:10.1002/ajh.24099

81. Wijermans P, Lübbert M, Verhoef G, et al. Low-dose 5-aza-2‟-

deoxycytidine, a DNA hypomethylating agent, for the treatment of high-

risk myelodysplastic syndrome: a multicenter phase II study in elderly

patients. J Clin Oncol. 2000;18(5):956-962. doi:10.1200/ JCO.20

00.18.5.956

82. Kantarjian H, Issa JPJ, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient

outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III

randomized study. Cancer. 2006;106(8):1794-1803. doi:10.1002/

cncr.21792

83. Lübbert M, Suciu S, Baila L, et al. Low-dose decitabine versus best

supportive care in elderly patients with intermediate- or high-risk

myelodysplastic syndrome (MDS) ineligible for intensive

chemotherapy: final results of the randomized phase III study of the

European Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia

Group and the German MDS Study Group. J Clin Oncol.

2011;29(15):1987-1996. doi:10.1200/JCO.2010.30.9245

84. Steensma DP, Baer MR, Slack JL, et al. Multicenter study of decitabine

administered daily for 5 days every 4 weeks to adults with

myelodysplastic syndromes: the alternative dosing for outpatient

treatment (ADOPT) trial. J Clin Oncol. 2009;27(23):3842-3848.

doi:10.1200/JCO.2008.19.6550

85. Steensma DP. Myelodysplastic syndromes current treatment algorithm

2018. Blood Cancer J. 2018;8(5):47. doi:10.1038/s41408-018-0085-4

86. Steensma DP. Myelodysplastic Syndromes: Diagnosis and Treatment.

Mayo Clin Proc. 2015;90(7):969-983. doi:10.1016/ j.mayocp.

2015.04.001

87. Germing U, Kobbe G, Haas R, Gattermann N. Myelodysplastic

syndromes: diagnosis, prognosis, and treatment. Dtsch Arztebl Int.

2013;110(46):783-790. doi:10.3238/arztebl.2013.0783

88. Sockel K, Platzbecker U. Current and Future Treatment Options for

Myelodysplastic Syndromes: More Than Hypomethylating Agents and

Lenalidomide? Drugs. 2018;78(18):1873-1885. doi:10.1007/s40265-

018-1011-6

89. Jana B, Khanfar A, Ninan M. Durable hematological and major

cytogenetic response in a patient with isolated 20q deletion

myelodysplastic syndrome treated with lenalidomide. Case Rep Oncol

Med. 2014;2014:949515. doi:10.1155/2014/949515

90. Valent P, Orazi A, Steensma DP, et al. Proposed minimal diagnostic

criteria for myelodysplastic syndromes (MDS) and potential pre-MDS

conditions. Oncotarget. 2017;8(43):73483-73500. doi:10.18632/

oncotarge t.19008

91. Jabbour E, Short NJ, Montalban-Bravo G, et al. Randomized phase 2

study of low-dose decitabine vs low-dose azacitidine in lower-risk MDS

and MDS/MPN. Blood. 2017;130(13):1514-1522. doi:10.1182/blood-

2017-06-788497

92. Hamblin TJ, Killick SB. Myelodysplastic disorders. Medicine.

2004;32(6):61-64. doi:10.1383/medc.32.6.61.36663

93. Kantarjian H, Oki Y, Garcia-Manero G, et al. Results of a randomized

study of 3 schedules of low-dose decitabine in higher-risk

myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia.

Blood. 2006;109(1):52-57. doi:10.1182/blood-2006-05-021162

94. Anwar N, Memon FA, Shahid S, et al. The Dawn of next generation

DNA sequencing in myelodysplastic syndromes- experience from

Pakistan. BMC Genomics. 2021;22(1):903. doi:10.1186/s12864-021-

08221-w

95. Beevi SS, Yadav R, Verma VK, et al. DNMT3A Co-Mutation with

SF3B1, ASXL1 and TET2 in Indian Patients with Myelodysplastic

Syndrome (MDS). Biochemistry and Molecular Biology. 2022;7(1):1.

doi:10.11648/j.bmb.20220701.11

96. Zhao P, Qin J, Liu W, et al. Genetic alterations in 47 patients with a

novel myelodysplastic syndrome diagnosis at a single center. Oncol

Lett. 2019;18(5):5077-5084. doi:10.3892/ol.2019.10853

97. Valent P, Orazi A, Steensma DP, et al. Proposed minimal diagnostic

criteria for myelodysplastic syndromes (MDS) and potential pre-MDS

conditions. undefined. Published 2017. Accessed July 13, 2019.

/paper/Proposed-minimal-diagnostic-criteria-for-syndromes-Valent-

Orazi/6cafcee4bec7baf8a1f76db3e8c085524731737a

98. Valent P, Horny HP. Minimal diagnostic criteria for myelodysplastic

syndromes and separation from ICUS and IDUS: update and open

questions. Eur J Clin Invest. 2009;39(7):548-553. doi:10.1111/j.1365-

2362.2009.02151.x

99. Valent P, Horny HP, Bennett JM, et al. Definitions and standards in the

diagnosis and treatment of the myelodysplastic syndromes: Consensus

statements and report from a working conference. Leuk Res.

2007;31(6):727-736. doi:10.1016/j.leukres.2006.11.009

100. SH S, E C, NL H, et al. WHO Classification of Tumours of

Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Accessed October 25, 2020.

https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-

Of-Tumours/WHO-Classification-Of-Tumours-Of-Haematopoietic-

And-Lymphoid-Tissues-2017

101. Lại Thị Thanh Thảo, Huỳnh Hồng Hoa. Báo cáo các trường hợp rối loạn

sinh tủy được điều trị bằng Decitabine tại bệnh viện Chợ Rẫy. Y học

thành phố Hồ Chí Minh. 2015;4:1.

102. Jabbour E, Short NJ, Montalban-Bravo G, et al. Randomized phase 2

study of low-dose decitabine vs low-dose azacitidine in lower-risk MDS

and MDS/MPN. Blood. 2017;130(13):1514-1522. doi:10.1182/blood-

2017-06-788497

103. Nguyễn Anh Trí. Một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của các thể

bệnh HCRLST nguyên phát theo tiêu chuẩn xếp loại WHO-2001. Y học

Việt Nam. 2008;334:402-409.

104. Pomeroy C, Oken MM, Rydell RE, Filice GA. Infection in the

myelodysplastic syndromes. Am J Med. 1991;90(3):338-344.

105. Sekeres MA. The Epidemiology of Myelodysplastic Syndromes.

Hematology/Oncology Clinics of North America. 2010;24(2):287-294.

doi:10.1016/j.hoc.2010.02.011

106. Phrommin S, Tantiworawit A, Rattanathammethee T, et al.

Chromosomal Abnormalities in Myelodysplastic Syndrome Patients in

Upper Northern Thailand. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):639-

645. doi:10.31557/APJCP.2020.21.3.639

107. Papaemmanuil E, Gerstung M, Malcovati L, et al. Clinical and

biological implications of driver mutations in myelodysplastic

syndromes. Blood. 2013;122(22):3616-3627; quiz 3699. doi:10.1182/

blood-2013-08-518886

108. Shen L, Kantarjian H, Guo Y, et al. DNA Methylation Predicts Survival

and Response to Therapy in Patients With Myelodysplastic Syndromes.

JCO. 2010;28(4):605-613. doi:10.1200/JCO.2009.23.4781

109. TRIANTAFYLLIDIS I, CIOBANU A, STANCA O, LUPU AR.

Prognostic Factors in Myelodysplastic Syndromes. Maedica (Bucur).

2012;7(4):295-302.

110. Gonzalez-Porras JR, Cordoba I, Such E, et al. Prognostic impact of

severe thrombocytopenia in low-risk myelodysplastic syndrome.

Cancer. 2011;117(24):5529-5537. doi:10.1002/cncr.26173

111. Wu J, Zhang L, Yin S, Wang H, Wang G, Yuan J. Differential

Diagnosis Model of Hypocellular Myelodysplastic Syndrome and

Aplastic Anemia Based on the Medical Big Data Platform. Complexity.

2018;2018:1-12. doi:10.1155/2018/4824350

112. Haferlach T, Nagata Y, Grossmann V, et al. Landscape of genetic

lesions in 944 patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia.

2014;28(2):241-247. doi:10.1038/leu.2013.336

113. Meletis J, Viniou N, Terpos E. Novel agents for the management of

myelodysplastic syndromes. Med Sci Monit. 2006;12(9):RA194-206.

114. Bejar R, Stevenson K, Abdel-Wahab O, et al. Clinical Effect of Point

Mutations in Myelodysplastic Syndromes. New England Journal of

Medicine. 2011;364(26):2496-2506. doi:10.1056/NEJMoa1013343

115. Makishima H, Yoshizato T, Yoshida K, et al. Dynamics of clonal

evolution in myelodysplastic syndromes. Nat Genet. 2017;49(2):204-

212. doi:10.1038/ng.3742

116. Nybakken GE, Bagg A. The genetic basis and expanding role of

molecular analysis in the diagnosis, prognosis, and therapeutic design

for myelodysplastic syndromes. J Mol Diagn. 2014;16(2):145-158.

doi:10.1016/j.jmoldx.2013.11.005

117. Itzykson R, Thépot S, Quesnel B, et al. Prognostic factors for response

and overall survival in 282 patients with higher-risk myelodysplastic

syndromes treated with azacitidine. Blood. 2011;117(2):403-411.

doi:10.1182/blood-2010-06-289280

118. Montalban-Bravo G, Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes:

2018 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J

Hematol. 2018;93(1):129-147. doi:10.1002/ajh.24930

119. List A, Ebert BL, Fenaux P. A decade of progress in myelodysplastic

syndrome with chromosome 5q deletion. Leukemia. 2018;32(7):1493-

1499. doi:10.1038/s41375-018-0029-9

120. Rajkumar S, Greipp PR, Jacobus S, et al. Lenalidomide plus high-dose

dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as

initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label

randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2010;11(1):29-37.

doi:10.1016/S1470-2045(09)70284-0

121. Santini V, Schemenau J, Levis A, et al. Can the revised IPSS predict

response to erythropoietic-stimulating agents in patients with classical

IPSS low or intermediate-1 MDS? Blood. 2013;122(13):2286-2288.

doi:10.1182/blood-2013-07-512442

122. Saba H, Rosenfeld C, Issa JP, et al. First Report of the Phase III North

American Trial of Decitabine in Advanced Myelodysplastic Syndrome

(MDS). Blood. 2004;104(11):67. doi:10.1182/blood.V104.11.67.67

123. Greenberg PL, Sun Z, Miller KB, et al. Treatment of myelodysplastic

syndrome patients with erythropoietin with or without granulocyte

colony-stimulating factor: results of a prospective randomized phase 3

trial by the Eastern Cooperative Oncology Group (E1996). Blood.

2009;114(12):2393-2400. doi:10.1182/blood-2009-03-211797

124. Zamora-Pérez E, Lopez-Karpovitch X. Factores predictivos de respuesta

hematológica en adultos con síndrome mielodisplásico (SMD) tratados

con ciclosporina A (CSA). Gac Med Mex. 2015;151(3):345.

125. Park S, Grabar S, Kelaidi C, et al. Predictive factors of response and

survival in myelodysplastic syndrome treated with erythropoietin and G-

CSF: the GFM experience. Blood. 2008;111(2):574-582. doi:10.1182/

blood-2007-06-096370

126. Naqvi K, Garcia-Manero G, Sardesai S, et al. Association of

Comorbidities With Overall Survival in Myelodysplastic Syndrome:

Development of a Prognostic Model. JCO. 2011;29(16):2240-2246.

doi:10.1200/JCO.2010.31.3353

127. Jädersten M, Malcovati L, Dybedal I, et al. Erythropoietin and

granulocyte-colony stimulating factor treatment associated with

improved survival in myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol.

2008;26(21):3607-3613. doi:10.1200/JCO.2007.15.4906

128. Benton C, Khan M, Sallman D, et al. Prognosis of patients with

intermediate risk IPSS‐R myelodysplastic syndrome indicates variable

outcomes and need for models beyond IPSS‐R. American journal of

hematology. Published online 2018. doi:10.1002/ajh.25234

129. Kantarjian H, Issa JPJ, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient

outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III

randomized study. Cancer. 2006;106(8):1794-1803. doi:10.1002/

cncr.21792

130. Lee BH, Kang KW, Jeon MJ, et al. Comparison between 5-day

decitabine and 7-day azacitidine for lower-risk myelodysplastic

syndromes with poor prognostic features: a retrospective multicentre

cohort study. Sci Rep. 2020;10(1):39. doi:10.1038/s41598-019-56642-1

Phụ lục 1

PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN

1. Họ và tên:………………………………………………………………

2. Mã bệnh nhân:………… …………… Mã số lưu trữ:…………………..

3. Tuổi:…… 4. Giới:…….

5. Địa chỉ:………………………………………………………………….

…………………………………………………………………………

6. SĐT liên hệ:……………………………………………..……………...

7. Thời điểm chẩn đoán:……………………………………..……………

8. Chẩn đoán:……………………………………………………….…….

9. Phác đồ điều trị:……………………………….……………..…………

10. Còn sống/ Đã tử vong: ……………. (Nếu tử vong thì thời điểm nào)

11. Thời gian sống thêm toàn bộ:…….… tháng

13. Tái phát/ Không tái phát:……….. (Nếu tái phát thì thời điểm nào)

14. Thời gian tái phát:….…… tháng

15. Đặc điểm lâm sàng:

Hạch Thiếu Xuất Nhiễm Sút Bệnh Gan to Lách to ngoại máu huyết trùng cân kèm vi

16. Đặc điểm cận lâm sàng:

Ngoại vi Tủy xương

Blast Blast HBG SLTC SLBCTT SLTBT TX RLHC RLBC RLTC NV (g/L) (G/L) (G/L) (G/L) (%) (%)

17. Xét nghiệm di truyền:

Karyotype Đa tổn Thêm NST Mất NST Bất thường

thương khác

Kết quả

FISH del(5q) del(7q) del(20q) TET2

Kết qu ả

18. Diễn biến các đợt điều trị

Mã bệnh Mã bệnh Mã bệnh Mã bệnh Mã bệnh Đợt điều trị án 1 án 2 án 3 án 4 án 5 Chỉ số

HBG (g/L)

SLTC (G/L)

SLBCTT

(G/L)

Blast NV (%)

Blast TX (%)

RLHC

RLBC

RLTC

Phụ lục 2

MỘT SỐ HÌNH ẢNH SINH THIẾT TỦY XƢƠNG

CỦA BỆNH NHÂN HCRLST

Hình ảnh rối loạn tế bào máu ngoại vi của (Ha Thi N. 79 tuổi, Hà Nội)

Hình ảnh Alip trong sinh thiết tuỷ xương (Ha Thi N. 79 tuổi, Hà Nội)

Một số hình ảnh tế bào rối loạn hình thái trên tủy đồ

(Doan Thi T. 79 tuổi, Lai Châu)

Phụ lục 3

MỘT SỐ HÌNH ẢNH KARYOTYPE TẾ BÀO TỦY XƢƠNG CỦA

del(5q)

BỆNH NHÂN HCRLST

Bệnh nhân Ly Thi H. 76 tuổi, Hà Nội; bất thường del(5q)

Bệnh nhân Nguyen Thi Hong H. 56 tuổi, Phú Thọ; đa tổn thương NST

Phụ lục 4

MỘT SỐ HÌNH ẢNH FISH TẾ BÀO TỦY XƢƠNG

CỦA BỆNH NHÂN HCRLST

Bệnh nhân Ly Thi H. 76 tuổi, Hà Nội; bất thường del(5q)

Bệnh nhân Nguyen Van D. 61 tuổi, Nam Định; bất thường del(20q)

Phụ lục 5

MỘT SỐ HÌNH ẢNH NGS CỦA BỆNH NHÂN HCRLST

Bệnh nhân Chu Van L. 72 tuổi, Bắc Giang; đột biến gen DNMT3A:

c.2185C>T, p.R729W

Bệnh nhân Le Thi K. 75 tuổi, Lào Cai; đột biến gen TET2:

c.3732_3733delCT, p.Y1245Lfs*22

Phụ lục 6

PHƢƠNG PHÁP THỰC HIỆN KỸ THUẬT PHÂN TÍCH NST VÀ FISH

TẠI KHOA DI TRUYỀN – SHPT, VIỆN HUYẾT HỌC – TRUYỀN

MÁU TRUNG ƢƠNG

1. Phương pháp thực hiện kỹ thuật phân tích NST

- Ngày 1: Nuôi cấy tế bào

- Dịch tủy xương được nuôi cấy trong vòng 24 giờ ở tủ ấm 37oC.

- Môi trường nuôi cấy bao gồm 6 ml RPMI 1640, 1,5 ml Marrow

Max Bone, 1,5 ml huyết thanh thai bê (FBS).

- Ngày 2: Thu hoạch tế bào

- Chuẩn bị dung dịch nhược trương KCl 0,075M để ở tủ ấm 37oC

trước khi thu hoạch 1 giờ.

- Chuẩn bị dung dịch Carnoy II theo tỉ lệ Methanol : Acid Acetic

= 3 : 1

- Cho 50 µl Colcemid vào ống nuôi cấy, trộn đều và để ở tủ ấm

trong 10 phút.

- Ly tâm với tốc độ 1000 vòng/phút trong 5 phút, hút bỏ dịch nổi

và giữ lại 1-2 ml dịch cặn.

- Thêm 6-8 ml dung dịch KCl 0,075M sau đó trộn đều, để ở tủ ấm

trong vòng 25 phút.

- Bổ sung vào mỗi ống nuôi cấy 1-2 ml dung dịch Carnoy II, trộn

đều, ly tâm 1000 vòng/phút trong 5 phút, và hút bỏ dịch nổi.

- Thêm vừa đủ 8-10 ml Carnoy II, trộn đều rồi để ở nhiệt độ phòng

trong 10 phút.

- Ly tâm 1000 vòng/ phút trong 5 phút, hút bỏ dịch nổi, giữ lại 1-

2ml dịch cặn.

- Lặp lại thao tác rửa Carnoy II khoảng 2 lần nữa.

- Cuối cùng pha loãng dịch cặn thành huyền dịch theo tỉ lệ 1:10 để

nhỏ tiêu bản.

- Sau khi nhỏ tiêu bản, tiến hành nhuộm Giemsa để đọc sơ bộ và

băng G để phân tích Karyotype của bệnh nhân.

2. Phương pháp thực hiện kỹ thuật FISH

Kỹ thuật lai huỳnh quang nguyên tắc sử dụng những đoạn dò có gắn huỳnh

quang nhằm đánh dấu các bất thường, trên cơ sở đó xác định các bất thường có

trong tế bào tương bào bệnh lý. Kỹ thuật được tiến hành cụ thể như sau:

- Ngày 1

- Kiểm tra lam, chọn lam sạch, ghi tên tuổi và mã số lam.

- Nhỏ huyền dịch lên lam kính (Huyền dịch có thể thu hoạch từ

dịch tủy xương trực tiếp ngay sau khi lấy mẫu hoặc sau nuôi cấy

24 giờ).

- Đánh dấu vùng tế bào có mật độ phù hợp bằng bút kim cương.

- Chuẩn bị máy lai FISH: Bật máy 30 phút trước khi sử dụng.

- Xịt nước vào thanh giấy thấm giữ ẩm. - Cài đặt máy ở chế độ: 75oC/5 phút và 37oC/20h. - Chuyển Probe và hóa chất FISH ra khỏi tủ -20oC, rã đông ở

nhiệt độ phòng. Vortex và spin nhẹ.

- Mix Probe và hóa chất FISH theo tỉ lệ:

1µl Probe + 7µl LSI Buffer + 2µl nước cất / 1 lam

- Votex và spin nhẹ.

- Nhỏ 10µl dd Probe vào vùng đã đánh dấu, gắn lamen 22x22 (mm).

- Dán kín xung quanh vùng lai bằng keo dán Cement Rubber.

- Đăt lam vào máy lai FISH, khởi động máy.

- Ngày 2

- Chuẩn bị bể điều nhiệt ở 75oC.

- Đặt cóng đựng dung dịch rửa 1 (0,3%NP40) trước 30 phút.

- Tháo bỏ lamen.

- Nhúng lam vào dd rửa 1 trong 2 phút, lắc đều tay.

- Chuyển lam qua dd rửa 2 (0,1%NP40) trong 1 phút ở nhiệt độ

phòng.

- Thấm nước ở sau lưng và các cạnh của lam.

- Để khô trong 3-10 phút.

- Nhỏ 10µl DAPI lên vùng đánh dấu, gắn lamen 22x22 (mm). - Để tủ -20oC 1 vài tiếng trước khi phân tích.

- Lưu ý: Các thao tác từ bước mix Probe và Buffer trở đi phải đảm

bảo được thực hiện tránh ánh sáng.

- Các Probe đƣợc sử dụng cho kỹ thuật FISH

- XL 20q12/20qter phát hiện del(20q)

- XL TET2 phát hiện del(4q24)

- XL 5q31/5q33 phát hiện del(5q)

- XL 7q22/7q36 phát hiện del(7q)

Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả một số phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền máu Trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN QUANG HẢO

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM

VÀ KẾT QUẢ MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ

HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TỦY

TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI VÀ

VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2022

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

----***----

NGUYỄN QUANG HẢO

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM

VÀ KẾT QUẢ MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ

HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TỦY

TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI VÀ

VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành

: Huyết học và Truyền máu

Mã số

: 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:

PGS.TS. VŨ MINH PHƢƠNG

HÀ NỘI - 2022

LỜI CẢM ƠN

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sống sót trung bình

25% tiến triển

Tổng

Loại rủi ro

mà không cần điều

LXMCDT mà không

điểm

cần điều trị

trị

Phân loại

% Blast

RL hình thái tủy

% Nguyên HC sắt vòng

Giảm tb máu ngoại vi

MDS-U

Điểm

0

0.5

1

1.5

2

3

4

Trung

bình(1) Cao (2) 26,16 ± 2,37 Rất cao (3)

Có thể bạn quan tâm

Tài liêu mới

AI tóm tắt

Giới thiệu tài liệu

Đối tượng sử dụng

Từ khoá chính

Nội dung tóm tắt

Giới thiệu

Về chúng tôi

Việc làm

Quảng cáo

Liên hệ

Chính sách

Thoả thuận sử dụng

Chính sách bảo mật

Chính sách hoàn tiền

DMCA

Hỗ trợ

Hướng dẫn sử dụng

Đăng ký tài khoản VIP

093 303 0098

support@tailieu.vn

Phương thức thanh toán

Theo dõi chúng tôi

Facebook