Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tính kháng kháng sinh và kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu ở trẻ em dưới 5 tuổi tại Bệnh viện Sản nhi Nghệ An (2019-2022)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

VIỆN SỐT RÉT - KÝ SINH TRÙNG VÀ CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG

-----------o0o-----------

BÙI ANH SƠN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, TÍNH KHÁNG KHÁNG SINH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI DO PHẾ CẦU Ở TRẺ EM DƯỚI 5 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI NGHỆ AN (2019 -2022)

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

VIỆN SỐT RÉT - KÝ SINH TRÙNG VÀ CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG

-----------o0o-----------

BÙI ANH SƠN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

CẬN LÂM SÀNG, TÍNH KHÁNG KHÁNG SINH VÀ

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI DO PHẾ CẦU Ở

TRẺ EM DƯỚI 5 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI

NGHỆ AN (2019 -2022)

Chuyên ngành: Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới

Mã số: 972 01 09

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1. PGS.TS. Lê Thị Hồng Hanh

2. PGS.TS. Dương Đình Chỉnh

HÀ NỘI – 2023

i

LỜI CẢM ƠN

Lời cảm ơn đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Viện

Sốt rét- Ký sinh trùng- Côn trùng Trung ương và Phòng Khoa học và Đào tạo

của Viện đã tạo điều kiện và đào tạo tôi để tôi có được luận án này.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn

PGS.TS. Lê Thị Hồng Hanh, PGS.TS. Dương Đình Chỉnh là những

người thầy đã tận tình chỉ bảo, truyền đạt cho tôi những kiến thức khoa học,

phương pháp nghiên cứu trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và đã luôn

quan tâm giúp đỡ, động viên khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên

cứu để tôi hoàn thành luận án này.

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới

- Đảng ủy, Ban Giám Đốc Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An, Sở khoa học và

Công nghệ Nghệ An đã tạo điều kiện tốt nhất để tôi nghiên cứu và hoàn thành

luận án.

- Các đồng nghiệp khoa Hô hấp, Khoa Huyết học-Vi sinh, Khoa Sinh

hóa, khoa Chẩn đoán hình ảnh, Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Sản

N0hi Nghệ An, Viện công nghệ ADN và phân tích di truyền đã tận tình hỗ trợ

tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

- Những bệnh nhi và người nhà bệnh nhi, đã giúp tôi thực hiện nghiên

cứu và cung cấp cho tôi những số liệu quý giá để tôi hoàn thành luận án.

Tôi xin ghi nhớ, biết ơn sâu sắc tới vợ, con, bố mẹ và các anh chị em đã

tạo điều kiện vật chất, tinh thần, động viên giúp đỡ rất nhiều để tôi học tập và

hoàn thành tốt luận án.

Tôi xin cảm ơn tất cả các bạn bè, đồng nghiệp đã chia sẻ khó khăn, tận

tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án.

Hà Nội, ngày 22 tháng 4 năm 2023

Tác giả luận án

Bùi Anh Sơn

ii

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Bùi Anh Sơn, nghiên cứu sinh Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn

trùng Trung ương, chuyên ngành Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới,

xin cam đoan:

1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của PGS.TS. Lê Thị Hồng Hanh, PGS.TS. Dương Đình Chỉnh.

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã

được công bố tại Việt Nam

3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung

thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi

nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 22 tháng 4 năm 2023

Tác giả luận án

Bùi Anh Sơn

iii

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

Từ viết Tiếng Anh Tiếng Việt tắt

ADN Deoxyribonucleic acid Một loại vật liệu di truyền của

sinh vật

CAP Community Acquired Pneumonia Viêm phổi mắc phải cộng đồng

CDC Centers for Disease Control and Trung tâm kiểm soát và phòng

Prevention ngừa dịch bệnh

CRP C-reactive protein Protein phản ứng C

ENSP Erythromycin non-susceptible Chủng phế cầu không nhạy

pneumococci Erythromycin

erm(B) Erythromycin ribosome Gen methy hóa erythromycin

methylase nằm trên ribosome

IPD Invasive pneumococcal disease Bệnh phế cầu xâm nhập

IVIG Intravenous Immunoglobulin Globulin miễn dịch truyền tĩnh

Therapy mạch

KS Antibiotic Kháng sinh

MDR Multi-Drug-Resistant Đa kháng thuốc

MIC Minimum inhibitory Nồng độ ức chế tối thiểu

concentration

mef(A) Macrolide efflux gene Gen bơm thuốc macrolide ra

khỏi tế bào vi khuẩn

NIPs National immunization programs Chương tình tiêm chủng quốc

gia

PBPs Penicillin Binding Protein Penicilin trọng lượng phân tử

cao

PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase

iv

PNSP Penicillin non-susceptible Phế cầu không nhạy cảm với

pneumococci Penicillin

RSV Respiratory syncytial virus Virus hợp bào hô hấp

SGOT Serum Glutamic-Oxaloacetic Enzym trao đổi amin

Transamine

SGPT Serum Glutamate Pyruvate Enzym trao đổi amin

Transaminase

SIADH Syndrome of inappropriate Hội chứng tăng tiết ADH không

antidiuretic hormone thích hợp

UNICEF United Nations International Quỹ Nhi đồng Liên Hợp Quốc

Children's Emergency Fund

VPCĐ Community pneumonia Viêm phổi cộng đồng

VP Pneumonia Viêm phổi

VPN Severe pneumonia Viêm phổi nặng

WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới

Viêm phổi phế cầu VPPC

Pneumococcal pneumonia

VNVC Công ty cổ phần vắc xin Việt

Nam

v

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 Chương 1 ........................................................................................................... 3 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................................ 3 1.1. Một số đặc điểm chung về viêm phổi và viêm phổi do phế cầu ................ 3 1.1.1. Khái niệm viêm phổi ............................................................................... 3 1.1.2. Nguyên nhân ........................................................................................... 3 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh và các yếu tố thuận lợi trong viêm phổi ..................... 4 1.1.4. Một số đặc điểm dịch tễ học viêm phổi do phế cầu ................................ 6 1.1.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi phế cầu ............................ 8 1.2. Đặc điểm sinh lý, miễn dịch và khả năng gây bệnh của phế cầu ............. 11 1.2.1. Lịch sử nghiên cứu phế cầu .................................................................. 11 1.2.2. Đặc điểm sinh lý, miễn dịch .................................................................. 12 1.2.3. Cơ chế và khả năng gây bệnh của Streptococcus pneumoniae ............. 16 1.3. Chẩn đoán nhiễm phế cầu ........................................................................ 20 1.3.1. Bệnh phẩm............................................................................................. 20 1.3.2. Các phương pháp chẩn đoán nhiễm phế cầu ......................................... 20 1.4. Điều trị viêm phổi do phế cầu .................................................................. 21 1.4.1. Nguyên tắc điều trị ................................................................................ 21 1.4.2. Điều trị cụ thể ........................................................................................ 21 1.5. Vấn đề kháng thuốc và một số gen liên quan đến kháng thuốc ở Streptococcus pneumoniae .............................................................................. 25 1.5.1. Đặc điểm kháng thuốc của phế cầu ....................................................... 25 1.5.2. Một số gen liên quan đến kháng thuốc ở phế cầu ................................. 30

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............... 35 2.1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh viêm phổi do phế cầu ở trẻ em dưới 5 tuổi tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An (2019-2022) ........................ 35 2.1.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu ....................................... 35 2.1.2. Nội dung nghiên cứu ............................................................................. 36 2.1.3. Nguyên vật liệu và trang thiết bị sử dụng trong nghiên cứu ................. 36 2.1.4. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................... 37

vi

2.1.5. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ................................................ 39 2.1.6. Xử lý và phân tích số liệu ..................................................................... 44 2.2. Xác định tỷ lệ kháng kháng sinh và một số gen liên quan đến kháng thuốc của phế cầu khuẩn ........................................................................................... 49 2.2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu ....................................... 49 2.2.2. Nội dung nghiên cứu ............................................................................. 49 2.2.3. Nguyên vật liệu, trang thiết bị sử dụng trong nghiên cứu .................... 49 2.2.4. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................... 51 2.2.5. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ................................................ 52 2.2.6. Xử lý số liệu nghiên cứu ....................................................................... 55 2.3. Đánh giá kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu ...................................................................................... 56 2.3.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu ....................................... 56 2.3.2. Nguyên vật liệu, trang thiết bị sử dụng ................................................. 56 2.3.3. Nội dung nghiên cứu ............................................................................. 57 2.3.4. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................... 57 2.3.5. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ................................................ 58 2.3.6. Xử lý số liệu nghiên cứu ....................................................................... 58 2.4. Đạo đức trong nghiên cứu ........................................................................ 59 2.4.1. Thông qua Hội đồng khoa học và Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu ... 59 2.4.2. Bảo vệ danh tính của đối tượng nghiên cứu ......................................... 59 2.4.3. Thủ tục hồ sơ và Bệnh án nghiên cứu ................................................... 59 2.4.4. Đảm bảo an toàn cho bệnh nhân ........................................................... 60 2.4.5. Bảo quản sản phẩm nghiên cứu ............................................................ 60

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................... 61 3.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm phổi do phế cầu ... 61 3.1.1. Đặc điểm chung của 193 trẻ viêm phổi do phế cầu trong nghiên cứu .. 61 3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng ..................................................................... 64 3.1.3. Một số đặc điểm cận lâm sàng .............................................................. 66 3.2.1. Tỷ lệ kháng kháng sinh của 193 chủng phế cầu ................................... 74 3.2.2. Kết quả phân tích kháng tình trạng kháng kháng sinh của phế cầu ...... 77

vii

3.3. Kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu ........................................................................................................ 82 3.3.1. Kết quả điều trị viêm phổi phế cầu ....................................................... 82 3.3.2. Một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị ........................................ 84

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................. 91 4.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm phổi do phế cầu ... 91 4.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .......................................... 91 4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng viểm phổi do phế cầu ................................. 97 4.1.3. Một số đặc điểm cận lâm sàng viêm phổi do phế cầu ........................ 102 4.2. Xác định tỷ lệ kháng kháng sinh và một số gen liên quan đến kháng thuốc của phế cầu khuẩn ......................................................................................... 106 4.2.1. Tình trạng kháng kháng sinh của phế cầu ........................................... 106 4.2.2. Gen liên quan đến kháng thuốc nhóm macrolide của phế cầu ............ 111 4.3. Kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu ...................................................................................................... 113 4.3.1. Kết quả điều trị .................................................................................... 113 4.3.2 Một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu ... 116

KẾT LUẬN ................................................................................................... 121 KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 123 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

viii

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Phân loại viêm phổi ở trẻ từ 2 tháng – 60 tháng tuổi ..................... 10 Bảng 1.2. Các yếu tố độc lực và vai trò trong cơ chế bệnh sinh của phế cầu . 17 Bảng 1.3. Lựa chọn kháng sinh theo kháng sinh đồ trong viêm phổi phế cầu ..... 24 Bảng 1.4. Tỷ lệ kháng kháng sinh nhóm Macrolide của phế cầu ở một số khu vực trên thế giới .............................................................................. 28 Bảng 1.5. Tỷ lệ mang gen erm(B) và mef(A/E) của phế cầu ở một số khu vực trên thế giới ..................................................................................... 32 Bảng 1.6. Tần suất mang gen erm(B) và mef(A/E) của phế cầu ở một số nước khu vực Châu Á .............................................................................. 32 Bảng 2.1. Danh sách các mồi sử dụng để xác định một số type huyết thanh phổ biến của S. pneumoniae ........................................................... 42 Bảng 2.2. Giá trị bình thường một số chỉ số sinh hóa ..................................... 44 Bảng 2.3. Các biến số, cách đó lường và phương pháp thu thập đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng .......................................................................... 44 Bảng 2.4. Các mồi sử dụng khuếch đại gen cpsA và 16S của phế cầu .......... 50 Bảng 2.5. Danh sách các mồi sử dụng để xác định sự có mặt của gen erm(B) và gen mef(A) ở phế cầu ................................................................. 51 Bảng 2.6. Các loại kháng sinh sử dụng để điều trị cho bệnh nhân ................. 57 Bảng 2.7. Các biến số đánh giá kết quả điều trị .............................................. 58 Bảng 3.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu ................................... 61 Bảng 3.2. Tiền sử sản khoa của trẻ trước khi nhập viện ................................. 62 Bảng 3.3. Tiền sử tiêm chủng mở rộng ........................................................... 62 Bảng 3.4. Đặc điểm nuôi dưỡng và tiền sử bệnh tật ....................................... 63 Bảng 3.5. Thời điểm trẻ nhập viện trong năm ................................................ 63 Bảng 3.6. Thời gian từ khi bị bệnh đến khi vào viện và tình trạng sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện ....................................................... 64 Bảng 3.7. Mức độ sốt phát hiện lúc nhập viện ................................................ 65 Bảng 3.8. Các triệu chứng thực thể khám được lúc nhập viện ....................... 65 Bảng 3.9. Kết quả xét nghiệm bạch cầu, CRP trong máu ngoại vi................. 66 Bảng 3.10. Thay đổi một số chỉ số sinh hóa ................................................... 67

ix

Bảng 3.11. Tổn thương trên X-quang phổi ..................................................... 68 Bảng 3.12. Phân bố type huyết thanh theo tình trạng sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện ................................................................................... 72 Bảng 3.13. Phân bố type huyết thanh theo mức độ nặng của bệnh ................ 73 Bảng 3.14. Tình trạng kháng kháng sinh của phế cầu .................................... 74 Bảng 3.15. Phân loại kháng kháng sinh của phế cầu theo thực trạng tiêm vắc xin phòng phế cầu ở trẻ dưới 5 tuổi ................................................ 75 Bảng 3.16. Phân loại tình trạng kháng kháng sinh của phế cầu theo thực trạng sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện ở trẻ dưới 5 tuổi ............. 76 Bảng 3.17. Tỷ lệ kháng kháng sinh của các type huyết thanh ở 126 chủng phế cầu phân lập từ bệnh nhân chưa được tiêm vắc xin ........................ 79 Bảng 3.18. Tần xuất mang gen erm(B) và mef(A) của các chủng phế cầu kháng kháng sinh nhóm Macrolide ................................................. 80 Bảng 3.19. Thời gian nằm viện của trẻ bị viêm phổi phế cầu ........................ 83 Bảng 3.20. Ảnh hưởng của tuổi đến kết quả điều trị ...................................... 84 Bảng 3.21. Ảnh hưởng của giới tính đến kết quả điều trị ............................... 85 Bảng 3.22. Ảnh hưởng của tiêm vắc xin phòng phế cầu đến kết quả điều trị 85 Bảng 3.23. Ảnh hưởng của việc sử dụng kháng sinh trước khi vào viện đến kết quả điều trị ................................................................................ 86 Bảng 3.24. Ảnh hưởng của sữa mẹ đến kết quả điều trị ................................. 87 Bảng 3.25. Ảnh hưởng của mức độ viêm phổi đến kết quả điều trị ............... 87 Bảng 3.26. Ảnh hưởng của tiền sử mắc bệnh lý đường hô hấp đến kết quả điều trị ............................................................................................. 88 Bảng 3.27. Ảnh hưởng của bệnh lý kèm theo đến kết quả điều trị ................. 88 Bảng 3.28. Ảnh hưởng của tình trạng thiếu máu đến kết quả điều trị ............ 89 Bảng 3.29. Kết quả phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị viêm phổi phế cầu ở trẻ em ............................................................. 89

x

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Yếu tố độc lực của S. pneumoniae .................................................. 14

Hình 1.2. Các yếu tố độc lực của phế cầu ....................................................... 16

Hình 1.3. Các giai đoạn phát triển của phế cầu trong cơ thể người ................ 18

Hình 3.1. Phân bố đối tượng theo khu vực cư trú Tỷ lệ trẻ bị viêm phổi phế

cầu chủ yếu đến từ khu vực nông thôn, miền núi chiếm (96,37%). 61

Hình 3.2. Triệu chứng lâm sàng trước khi nhập viện ..................................... 64

Hình 3.3. Phân loại mức độ viêm phổi phế cầu ở trẻ ...................................... 66

Hình 3.4. Phân loại tình trạng thiếu máu ở trẻ viêm phổi phế cầu ................ 67

Hình 3.5. Kết quả điện di sản phẩm PCR khếch đại gen cpsA ....................... 68

Hình 3.6. Cây phát sinh loài xác định mối quan hệ về loài ............................ 69

Hình 3.7. Phân bố các kiểu gen của phế cầu ................................................... 70

Hình 3.8. Sản phẩm phản ứng PCR đa mồi phát hiện các type huyết thanh

6A/B, 9V, 15A và 15B/C (phản ứng PCR 2) ................................. 71

Hình 3.9. Phân bố type huyết thanh theo nhóm tuổi ....................................... 71

Hình 3.10. Tần suất đa kháng thuốc của phế cầu gây viêm phổi ở trẻ em dưới

5 tuổi tại Nghệ An ........................................................................... 77

Hình 3.11. Tỷ lệ kháng với các kháng sinh của 126 chủng phế cầu ............... 78

Hình 3.12. Kết quả xác định tình trạng kháng thuốc ...................................... 80

Hình 3.13. Kết quả chạy PCR phát hiện gen ermB ở phế cầu ........................ 81

Hình 3.14. Kết quả chạy PCR phát hiện gen mef(A) ở phế cầu ..................... 81

Hình 3.15. Tỷ lệ các biện pháp điều trị ........................................................... 82

Hình 3.16. Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng kháng sinh theo kháng sinh đồ ............. 82

Hình 3.17. Số loại kháng sinh được sử dụng trong điều trị ............................ 83

Hình 3.18. Tình trạng bệnh nhi khi ra viện ..................................................... 84

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Phế cầu khuẩn (Streptococcus pneumoniae) hay phế cầu là vi khuẩn

Gram (+), có dạng hình cầu, hiếu khí và gây tan máu alpha, là mầm bệnh quan

trọng gây ra viêm phổi cộng đồng, viêm xoang, viêm tai giữa, viêm màng não

và nhiễm khuẩn huyết ở trẻ em dưới 5 tuổi với tỷ lệ tử vong cao [1], [2], [3].

Các bệnh do phế cầu là vấn đề sức khỏe cộng đồng được quan tâm trên toàn thế

giới [2]. Theo Wahl và CS (2018), mỗi năm trên thế giới có khoảng 317.300 trẻ

em dưới 5 tuổi tử vong do phế cầu, tập trung chủ yếu ở các quốc gia có thu

nhập thấp [3]. Vi khuẩn này cũng có thể gây ra các nhiễm trùng xâm lấn ở

người cao tuổi và người có hệ miễn dịch suy yếu [1].

Viêm phổi là một trong những căn ngguyên chính gây ra tử vong ở trẻ

em trên toàn thế giới. Theo số liệu của (WHO) năm 2019, viêm phổi đã gây

tử vong cho 740.180 bệnh nhi dưới 5 tuổi, chiếm 14% số ca tử vong ở trẻ em.

Trong đó phế cầu khuẩn gây ra khoảng 12,4 triệu trường hợp viêm phổi, với

318.000 trường hợp tử vong cho đối tượng trẻ dưới 5 tuổi [4]. Tại Việt Nam,

hằng năm có khoảng 3 triệu trẻ em dưới 1 tuổi mắc bệnh và khoảng 4000 trẻ

tử vong do viêm phổi. Nước ta nằm trong danh sách 15 nước chiếm tới 75%

số ca viêm phổi trên thế giới, tỷ lệ tử vong do viêm phổi đứng đầu trong các

bệnh lý hô hấp (70%) và chiếm 30-35% tử vong chung ở trẻ em [5]. Theo

nghiên cứu của Đào Minh Tuấn và CS (2012) tại bệnh viện Nhi Trung ương,

viêm phổi phế cầu ở trẻ em từ 1 tháng đến 5 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất 31,3% [6].

Tại Thái Nguyên, nghiên cứu của Đỗ Ngọc Quỳnh và CS (2021) cho thấy, tỷ

lệ viêm phổi do phế cầu ở trẻ em chiếm tỷ lệ 55,3 % [7].

Vào những năm 1980-1990, tình trạng kháng penicilin ở phế cầu trở nên

rất phổ biến nên các kháng sinh nhóm macrolide đã được lựa chọn sử dụng

thay thế. Tuy nhiên, chính việc sử dụng các kháng sinh macrolide một cách

rộng rãi dẫn tới tình trạng kháng macrolide lan rộng ở vi khuẩn này [8]. Tỷ lệ

kháng macrolide của phế cầu thay đổi theo khu vực địa lý, dao động từ 10%

đến trên 90% [8]. Kháng thuốc nhóm Macrolide ở cầu khuẩn nói chung và phế

2

cầu nói riêng thường do 2 cơ chế: (1) thay đổi ở vị trí đích trên gen 23S

ribosome làm kích hoạt sinh enzyme (được mã hóa bởi các gen thuộc họ erm

như erm(A), erm(B), erm(C), erm(E) nằm trên plasmid của vi khuẩn) ngăn

chặn quá trình gắn thuốc vào vi khuẩn, (2) tạo ra các kênh bơm thuốc ra khỏi vi

khuẩn (được mã hóa bởi các gen như mef và msr) [8], [9]. Tình trạng kháng

thuốc của phế cầu ngày càng gia tăng, nhất là ở châu Á, khiến cho việc sử dụng

kháng sinh theo kinh nghiệm trở nên ít hiệu quả [10]. Do vậy, những hiểu biết

về tình trạng kháng thuốc và cơ chế kháng thuốc là rất cần thiết để đưa ra

những hướng dẫn sử dụng kháng sinh phù hợp, hiệu quả trong điều trị các bệnh

do phế cầu [11].

Ở Việt Nam, đã có một số nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm

sàng của bệnh viêm phổi do vi khuẩn nói chung và viêm phổi do phế cầu

(VPPC) nói riêng ở trẻ em [5], [12], [13]. Các nghiên cứu cho thấy, đặc điểm

lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi do phế cầu và tình trạng kháng thuốc thay

đổi theo thời gian và địa điểm. Ngoài ra, các nghiên cứu còn cho thấy tỷ lệ

kháng kháng sinh nhóm macrolide ở phế cầu khá cao (trên 75%) [14], [15] và

có sự xuất hiện của một số gen như erm(A), erm(B), mef(A) và msr(D) liên

quan đến kháng thuốc [16], [17], [18]. Các vấn đề này ở Nghệ An thì sao?

Thực tế cho thấy, dữ liệu về tình trạng kháng thuốc và các gen liên quan đến

kháng thuốc của phế cầu tại Nghệ An còn rất hạn chế. Chính vì lý do đó,

nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh viêm phổi do phế cầu ở

trẻ em từ 2 tháng đến dưới 5 tuổi điều trị tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An

(2019-2022).

2. Xác định tỷ lệ kháng kháng sinh và một số gen liên quan đến kháng

thuốc của một số chủng phế cầu khuẩn phân lập từ bệnh nhân.

3. Đánh giá kết quả điều trị và một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả

điều trị viêm phổi do phế cầu ở trẻ em từ 2 tháng đến dưới 5 tuổi điều trị tại

Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An (2019-2022).

3

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Một số đặc điểm chung về viêm phổi và viêm phổi do phế cầu

1.1.1. Khái niệm viêm phổi

Viêm phổi là tình trạng tổn thương viêm ở nhu mô phổi, có thể khu trú

ở 1 thùy, một bên phổi hoặc lan tỏa cả hai phổi [19]. Trong phổi viêm, các

phế nang sẽ chứa đầy dịch do đó làm giảm trao đổi khí giữa cơ thể và môi

trường dẫn đến thiếu cung cấp oxy cho cơ thể, khi đó bệnh nhân sẽ có các

biểu hiện lâm sàng như khó thở, thở nhanh, co kéo cơ hô hấp... [20], [21].

Viêm phổi là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong ở trẻ em

dưới 5 tuổi, chiếm 19% trong các nguyên nhân. Ở các nước đang phát triển,

chỉ số mới mắc của bệnh ở lứa tuổi này là 0,29 đợt bệnh/trẻ/năm. Trẻ mắc

viêm phổi có dấu hiệu đe dọa tính mạng cần phải nhập viện chiếm 7-13%.

Các yếu tố nguy cơ chính dẫn tới viêm phổi trẻ em là không được bú sữa mẹ

hoàn toàn, suy dinh dưỡng, ô nhiễm không khí, cân nặng khi sinh thấp, không

được tiêm phòng sởi đầy đủ [19]. Tùy thuộc vào nơi bị nhiễm mầm bệnh gây

viêm phổi, các tác giả phân ra làm hai loại là viêm phổi cộng đồng (VPCĐ)

và viêm phổi bệnh viện [22]. Viêm phổi cộng đồng là viêm phổi do trẻ mắc

phải ngoài cộng đồng trước khi đến bệnh viện [22], [23].

1.1.2. Nguyên nhân

Nguyên nhân gây viêm phổi ở trẻ em có thể do vi khuẩn, virus hoặc do

các vi sinh vật khác. Vi khuẩn: Theo WHO, nguyên nhân gây viêm phổi

thường gặp nhất là S. pneumoniae, Haemophilus influenzae (HI). Nguyên

nhân viêm phổi do vi khuẩn thay đổi theo lứa tuổi.

- Trẻ sơ sinh: Liên cầu nhóm B, trực khuẩn gram âm đường ruột,

Listeria monocytogenes (L. monocytogenes).

- Ở trẻ em tuổi từ 3 tháng đến 5 tuổi, S. pneumoniae là nguyên nhân

phổ biến nhất, ngoài ra Mycoplasma pneumonia (M. pneumonia) và

Chlamydia pneumoniae (Ch. pneumoniae) cũng rất hay gặp [19], [24].

4

- Ở trẻ em trên 5 tuổi, thường gặp viêm phổi do vi khuẩn không điển

hình, đại điện là M. pneumoniae, S. pneumoniae là nguyên nhân quan trọng

nhất của viêm phổi [19], [25].

- Virus: Là các tác nhân thường gặp gây viêm phổi ở trẻ dưới 5 tuổi ở

các nước phát triển, chiếm 45% trẻ viêm phổi nhập viện. Thường gặp nhất là

viêm phổi do Influenzae virus, Respiratory syncytial virus (RSV). Ngoài ra,

viêm phổi do virus còn thay đổi tùy thuộc theo độ tuổi của trẻ [25], [26].

- Không do vi sinh vật: loại trừ các nguyên nhân kể trên, một số nguyên

nhân khác cũng gây viêm phổi ở trẻ là hít sặc thức ăn, dịch dạ dày, dị vật…,

tăng đáp ứng miễn dịch, thuốc phóng xạ [25].

1.1.3. Cơ chế bệnh sinh và các yếu tố thuận lợi trong viêm phổi

- Viêm phổi do virus

Sau khi vào đường hô hấp trên, virus phát triển và theo cây phế quản

xâm nhập sâu hơn xuống đường hô hấp dưới. Dưới sự tấn công của virus, các

tế bào biểu mô nhiễm virus sẽ bị mất lông chuyển, bong ra dẫn đến sự ứ đọng

đờm và các mảnh chết của tế bào. Tiếp theo, virus sẽ xâm lấn tới các phế

nang làm mất cấu trúc bình thường, mất sự sản xuất surfactant và dẫn đến phù

phổi [27], [28]. Phản ứng tại chỗ của cơ thể là tăng cường bạch cầu đơn nhân

xâm nhập vào tổ chức kẽ dưới niêm mạc. Hậu quả làm hẹp các dường dẫn

khí, làm hạn chế và mất sự trao đổi khí ở các phế nang. Hiện tượng tắc ngẽn

đường thở làm gia tăng tình trạng xẹp phổi dẫn tới mất cân bằng giữa thông

khí và tưới máu làm tăng tình trạng thiếu oxy của tổ chức. Ngoài ra, nhiễm

virus đường hô hấp còn làm tăng bội nhiễm vi khuẩn [28], [29], [30].

- Viêm phổi do vi khuẩn

Bình thường phổi được bảo vệ bởi nhiều cơ chế khác nhau như: lớp

dịch nhầy ở mũi, nắp thanh môn ngăn cản sự hít dịch có nhiễm mầm bệnh,

phản xạ ho tống đờm và vi khuẩn bị đẩy ra ngoài bằng các tế bào lông

chuyển, hoạt động của đại thực bào, bất hoạt vi khuẩn bằng miễn dịch đặc

hiệu và không đặc hiệu... [28], [29]. Phần lớn viêm phổi do vi khuẩn là do hít

các tác nhân gây bệnh khu trú ở vùng mũi hầu. Yếu tố làm tăng mức độ trầm

5

trọng của bệnh là độc lực của vi khuẩn, có miễn dịch với vi khuẩn hay không,

có đồng nhiễm với virus hay không. Khi vi khuẩn đã xâm nhập vào nhu mô

phổi, quá trình bệnh lý thay đổi theo từng tác nhân gây bệnh [27], [31]. Viêm

phổi do phế cầu bắt đầu bằng phản ứng viêm và xung huyết đường hô hấp,

xuất tiết dịch rỉ, viêm, lắng đọng fibrin và xâm nhập bạch cầu hạt vào phế

nang. Đối với Mycoplasma, mầm bệnh gắn vào biểu mô đường hô hấp, ức chế

hoạt động của lông chuyển, hủy hoại tế bào và kích thích phản ứng viêm dưới

niêm mạc, khi sự viêm nhiễm tiến triển có sự xuất hiện của các mảnh vụn tế

bào, các tế bào viêm và sự lan tràn dọc theo phế quản giống như virus [29].

- Viêm phổi do phế cầu

Bình thường, phế cầu có thể cư trú không có triệu chứng ở mũi họng.

Khi bị viêm niêm mạc mũi họng, mật độ của phế cầu tăng lên, các tế bào biểu

mô bộc lộ các thụ thể tạo điều kiện cho phế cầu bám dính và phá vỡ tính toàn

vẹn của biểu mô đường hô hấp. Một số yếu tố độc lực giúp phế cầu bám dính,

xâm nhập và né tránh miễn dịch [4], làm giảm khả năng ngăn chặn của hệ

thống miễn dịch ở vật chủ và thúc đẩy sự xâm nhập của phế cầu [32]. Khi vật

chủ không thể loại bỏ phế cầu sau khi xâm lấn đường hô hấp trên, vi khuẩn sẽ

nhân lên, phá vỡ cân bằng hệ vi sinh vật tại đường hô hấp, phế cầu tiếp tục đi

vào nhu mô phổi và gây viêm phổi [33]. Ðặc tính kháng kháng sinh của vi

khuẩn có thể là đề kháng tự nhiên hoặc đề kháng thu được.

+ Ðề kháng tự nhiên là đặc điểm sinh học của một loài, thường có được do

yếu tố di truyền với mục đích bảo vệ vi khuẩn khỏi tác động của kháng sinh. Ðặc

điểm này xuất hiện ở tất cả các cá thể của loài một cách tự nhiên thay vì là kết

quả của áp lực chọn lọc từ môi trường hoặc hiện tượng truyền gen ngang

(Horizontal gene tranfers-HGT). Ngoài ra các lỗ màng cũng hạn chế sự xâm

nhập của kháng sinh thông qua sự sàng lọc về kích cỡ, tính chất kỵ nước.

+ Đề kháng thu được là đề kháng có được nhờ đột biến gen, nhận

được gen đề kháng từ bên ngoài thông qua HGT hoặc kết hợp cả 2 cơ chế

này. Ðề kháng thu được chỉ giới hạn ở một số dòng vi khuẩn chịu áp lực

chọn lọc kháng sinh. Thông thường đột biến xảy ra do lỗi trong quá trình

6

sao chép ADN, các đột biến này có thể xảy ra ở một điểm hoặc nhiều điểm

trên gen cấu trúc hoặc gen điều hòa. Trong khi đó, cơ chế kháng thông qua

việc tăng cường biểu hiện của bơm đẩy lại do đột biến ở promoter gây ra.

Các đột biến này cũng đóng vai trò quan trọng trong các cơ chế đề kháng

khác thay đổi đích tác động, hay thay đổi khả năng xâm nhập của kháng

sinh qua màng tế bào. Trong tự nhiên, tần suất đột biến được duy trì ở mức

rất thấp là nhờ cơ chế bảo vệ và sửa chữa ADN và sửa chữa lỗi sai trong quá

trình sao chép ADN của vi khuẩn. Tuy nhiên, cũng có những loài có tỉ lệ đột

biến rất cao. Chúng đóng một vai trò rất quan trọng trong sự tiến hóa của tính

đề kháng kháng sinh [34], [35].

+ Phế cầu tồn tại và phát triển được ở niêm mạc đường hô hấp nhờ có

enzym phân hủy IgA của biểu mô đường hô hấp. Nhờ các protein bề mặt mà

phế cầu bám dính đặc hiệu vào tế bào biểu mô. Tại đây, phản ứng viêm được

hình thành nhờ tập trung các tế bào có thẩm quyền miễn dịch, giải phóng các

hóa chất trung gian và chất hóa ứng động có nguồn gốc tế bào, thể dịch, đặc

biệt bổ thể có vai trò quan trọng trong miễn dịch tự nhiên và mắc phải của vật

chủ chống lại sự nhiễm phế cầu. Phế cầu nhờ vào vỏ có khả năng chống thực

bào nên tránh được sự thực bào, chúng sản xuất ra các chất phá hủy các tế bào

nội mô, phá hủy mô liên kết giữa các tế bào của tổ chức, tiếp tục bám dính,

lan tràn vào tổ chức và gây bệnh [31], [36].

- Các yếu tố nguy cơ: Trẻ nhỏ dưới 2 tuổi, nhất là trẻ sơ sinh; Trẻ sinh thiếu

cân < 2500 gram; Mắc phối hợp các bệnh: sởi, tiêu chảy, suy dinh dưỡng, dị

tật bẩm sinh, suy giảm miễn dịch…; Trẻ sống trong môi trường khí hậu ô

nhiễm, lạnh, thời tiết giao mùa thay đổi đột ngột, độ ẩm cao; Môi trường ô

nhiễm, đông đúc. Trẻ không được tiêm chủng đầy đủ và đúng lịch; Thiếu

vitamin A, kẽm, không bú mẹ, trẻ suy dinh dưỡng [35], [36]

1.1.4. Một số đặc điểm dịch tễ học viêm phổi do phế cầu

Tình hình viêm phổi do phế cầu ở trẻ em trên thế giới

Tỷ lệ mắc viêm phổi hằng năm tại Bắc Mỹ và châu Âu ít nhất là

10~20/100000 dân và có số liệu cho rằng tỷ lệ này có thể lên đến 40/100.000

7

dân. Phân tích tổng hợp từ 40 nghiên cứu trên thế giới cho thấy, hàng năm, có

150 triệu trẻ mắc viêm phổi, 11-20 triệu trẻ phải nhập viện và 2 triệu trẻ em tử

vong do viêm phổi. Dữ liệu mới nhất của UNICEF chứng minh rằng vi khuẩn

phế cầu đóng vai trò gây ra 50% các trường hợp tử vong ở trẻ em, trong đó

gần 70% trường hợp tử vong đến từ các nước đang phát triển, chủ yếu là khu

vực châu Phi và Đông Nam Á [37].

Tại các nước đang phát triển tỷ lệ trẻ mắc viêm phổi do phế cầu khá cao.

Nghiên cứu của Mạng lưới GABRIEL từ 2010-2014 tại 8 nước đang phát

triển và mới nổi là Campuchia, Trung Quốc, Haiti, Ấn Độ, Madagascar, Mali,

Mông Cổ và Paraguay – những nơi có tỷ lệ bao phủ vắc xin liên hợp phế cầu

thấp nhằm xác định các vi sinh vật liên quan đến viêm phổi ở trẻ em < 5 tuổi.

Kết quả cho thấy tỷ lệ mắc dao động từ 35,5% - 48,2% [38]. Hsin Chi và cộng

sự (2020) tại Đài Loan, nghiên cứu viêm phổi ở trẻ em từ 6 tuần đến 18 tuổi,

thấy rằng phế cầu là nguyên nhân gây bệnh hàng đầu, chiếm 31,6% [39]. Tại

các nước phát triển, tỷ lệ này thấp hơn, trung bình khoảng 25% [40].

Theo một nghiên cứu trên 1105 chủng S. pneumoniae phân lập từ 4963

trẻ em bị viêm phổi ở 11 quốc gia Châu Á và Trung Đông. Tỷ lệ hiện mắc cao

nhất là ở Ấn Độ (43,2%) và thấp nhất là ở Singapore (9,0%). Trong đó, có

349 (31,6%) trẻ < 12 tháng tuổi, 243 (22%) từ 1–2 tuổi, 114 (10,3%) từ 2–3

tuổi, 366 (33,1%) từ 3–4 tuổi và 33 (3,0%) từ 4–5 tuổi [41].

Ở trẻ em, tỷ lệ mắc viêm phổi do vi khuẩn ở các nước đang phát triển

còn khá cao, trong đó phế cầu chiếm tỷ lệ cao nhất (42%) [42]. Báo cáo của

Gánh nặng bệnh tật toàn cầu, tỷ lệ tử vong của viêm phổi do phế cầu ở trẻ em

dưới 5 tuổi là khác nhau tùy khu vực, cao nhất là khu vực Đông Nam Á,

chiếm 61.2% trong tổng số tử vong do viêm phổi ở cùng độ tuổi, thấp nhất là

khu vực phát triển Bắc Mỹ, chiếm 46,6% [43].

Tình hình viêm phổi do phế cầu ở trẻ em Việt Nam

Ở nước ta, cho đến nay chưa có số liệu thống kê về tỷ lệ mắc viêm phổi

do phế cầu ở trẻ em trên toàn quốc. Tuy nhiên, hầu hết nghiên cứu của các tác

giả tiến hành trong những thời gian và địa điểm khác nhau đều cho kết quả

8

phế cầu là nguyên nhân hàng đầu gây viêm phổi ở trẻ em dưới 5 tuổi. Theo

Đinh Thị Yến và CS (2015), nghiên cứu viêm phổi thùy ở trẻ em tại Bệnh

viện Trẻ em Hải Phòng, phế cầu chiếm 50% [44]. Theo Hoàng Ngọc Anh và

CS (2017), nghiên cứu tại khoa Hô hấp Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng, phế cầu

chiếm 60% [5]. Nghiên cứu của Quế Anh Trâm (2022) trên 169 bệnh nhi

viêm phổi do phế cầu từ 1 tháng - 15 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ

9/2015 đến 12/ 2018 cho thấy, tỷ lệ viêm phổi do phế cầu chiếm 41,52%, tập

trung chủ yếu độ tuổi từ 2 tháng đến 2 tuổi (78,1%) [45]. Theo Trịnh Thị

Ngọc (2017) nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa, tỷ lệ phân lập được

phế cầu là cao nhất với 34,5% [16], [46]. Theo Đặng Đức Anh trong nhiễm

khuẩn hô hấp cấp tính ở trẻ em < 5 tuổi, tỷ lệ phân lập được vi khuẩn là:

41,9%, vi rút là 9,1%, trong số viêm phổi do vi khuản S. pneumoniae chiếm

38,5% [47]. Quách Ngọc Ngân và CS (2014) nghiên cứu ở trẻ từ 2 tháng -

5 tuổi tại Bệnh viện Nhi đồng Cần Thơ thấy, tỷ lệ viêm phổi so S.

pneumoniae (47,1%), sau đó là S. aureus (20,6%); M. catarrhalis (14,7%),

H. influenzae (8,8%), K. pneumoniae (5,9%) và P. aeruginosa (2,9%) [48].

Trước đây khi chưa có kháng sinh, tỷ lệ tử vong/mắc tại các bệnh viện là

20- 40%, tỷ lệ này giảm còn 5-10% sau khi kháng sinh được sử dụng rộng rãi.

Nhưng đối với những trẻ suy dinh dưỡng, trẻ sinh thiếu tháng hoặc mắc các

bệnh bẩm sinh như tim mạch, thì tỷ lệ khoảng 30%, thậm chí trên 50% [49].

Một số yếu tố dịch tễ liên quan đến viêm phổi do phế cầu

- Tuổi: viêm phổi do phế cầu gặp ở tất cả các độ tuổi nhưng chủ yếu

gặp ở trẻ dưới 2 tuổi [31], [50].

- Giới tính: Trẻ trai có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn so với trẻ nữ [51], [52].

- Mùa: Viêm phổi do phế cầu ở trẻ em hay gặp nhất trong mùa lạnh và

ít gặp hơn trong mùa thu [53].

1.1.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi phế cầu

- Đặc điểm lâm sàng

Bệnh nhân bị viêm phổi thường có biểu hiện phối hợp của nhiều triệu

chứng, bao gồm: các triệu chứng hô hấp, đặc biệt là ho (75%), khó thở (65%),

9

khạc đờm (30%) và đau ngực (30%) với các triệu chứng toàn thân như sốt, rét

run, đau cơ và rối loạn ý thức. Rối loạn ý thức thường xảy ra ở bệnh nhân lớn

tuổi và những người bị viêm phổi nặng [31]. Ở những bệnh nhân suy giảm

miễn dịch và lớn tuổi, đáp ứng miễn dịch yếu nên các triệu chứng ít rầm rộ

hơn [31]. Khoảng 10% bệnh nhân viêm phổi đến bệnh viện với các triệu

chứng ngoài phổi như bị té ngã, suy nhược cơ thể và đau bụng cấp [31].

Ở trẻ em, biểu hiện phụ thuộc vào tuổi, thể trạng, tác nhân gây bệnh và

mức độ bệnh. Các đặc điểm lâm sàng thường không đặc hiệu do không có dấu

hiệu hoặc triệu chứng đặc trưng. Ba triệu chứng thường gặp nhất là ho, sốt và

khó thở [54]. Một số ít trẻ không rõ ràng triệu chứng sốt và có thể không có triệu

chứng hô hấp [55]. Ở trẻ sơ sinh, biểu hiện có thể chỉ là bú kém, khó chịu, bồn

chồn và quấy khóc, trẻ lớn hơn có thể kêu đau ngực, đau bụng (viêm phổi thùy

dưới), đau cổ hoặc cứng cổ (viêm phổi thùy trên) [54].

Viêm phổi do phế cầu có đầy đủ các dấu hiệu của bệnh viêm phổi do vi

khuẩn như sốt cao, ho nhiều, viêm long đường hô hấp [54]. Ở trẻ lớn hơn ho

có đờm, có thể kèm theo đờm lẫn máu. Thăm khám lâm sàng thấy thở nhanh,

phổi có ran ẩm, ran rít, nặng hơn có thể rút lõm lồng ngực, dấu hiệu tràn dịch

màng phổi [13], [54], [55]. Nếu không được điều trị có thể tiến triển thành suy

hô hấp, sốc nhiễm trùng và có thể dẫn tới tử vong [54], [55]. Do vậy, cần sớm

phát hiện các triệu chứng như tím tái, mạch nhanh nhỏ, chân tay lạnh của sốc

nhiễm khuẩn hay viêm màng não khi thăm khám để tiên lượng bệnh.

- Đặc điểm cận lâm sàng

X-quang ngực được xem là tiêu chuẩn quan trọng, bằng chứng khách

quan chẩn đoán viêm phổi [55]. Tuy nhiên, nhận định về kết quả X-quang có

thể không thống nhất, nhất là trong 2 – 3 ngày đầu của bệnh, X-quang phổi có

thể bình thường [55]. Hình ảnh viêm phổi điển hình trên phim x-quang là đám

mờ ở nhu mô phổi ranh giới không rõ một bên hoặc hai bên phổi. Hình ảnh x-

quang thông thường của viêm phổi do phế cầu là viêm phổi thùy, có thể kèm

theo tràn dịch màng phổi. Các thay đổi có thể chỉ giới hạn trong một thùy

hoặc nhiều thùy hoặc biểu hiện mờ rải rác như viêm phế quản phổi. Ngoài ra

10

x-quang còn là phương tiện tốt để chẩn đoán các biến chứng tại phổi như xẹp

phổi, tràn dịch màng phổi, tràn khí màng phổi hoặc áp xe phổi [56], [57].

Xét nghiệm thấy số lượng bạch cầu máu ngoại vi và nồng độ CRP

thường tăng cao trong viêm phổi do phế cầu [19], [54], [55]. Số lượng bạch cầu > 15.000/mm3, bạch cầu đa nhân trung tính chiếm ưu thế, tăng nồng độ

CRP và tăng tốc độ máu lắng là căn cứ giúp gợi ý nguyên nhân là do vi khuẩn

[54]. Chỉ số procalcitonin có giá trị hơn CRP và tốc độ máu lắng trong việc

phân biệt viêm phổi do vi khuẩn với viêm phổi virus. Procalcitonin huyết

thanh tăng cao là một chỉ điểm quan trọng để chẩn đoán viêm phổi do vi

khuẩn [54]. Các marker viêm này nếu được theo dõi liên tục trong quá trình

điều trị và kết hợp với các biểu hiện lâm sàng có thể giúp đánh giá đáp ứng

của kháng sinh với chủng vi khuẩn gây bệnh ở bệnh nhân [54], [58].

Bảng 1.1. Phân loại viêm phổi ở trẻ từ 2 tháng – 60 tháng tuổi [21]

Dấu hiệu Phân loại

Trẻ có dấu hiệu viêm phổi kèm theo ít nhất một trong các dấu hiệu sau: - Dấu hiệu toàn thân nặng

+ Bỏ bú hoặc không uống được + Rối loạn tri giác: Lơ mơ hoặc hôn mê + Co giật

- Dấu hiệu hô hấp nặng: Viêm phổi nặng

+ Thở rên + Rút lõm lồng ngực rất nặng + Tím tái hoặc SpO2 < 90%

- Trẻ dưới 2 tháng tuổi

Viêm phổi

Trẻ ho, sốt kèm theo ít nhất một trong các dấu hiệu sau - Thở nhanh: < 2 tháng tuổi: ≥ 60 lần/phút; trẻ từ 2 - ≤ 12 tháng tuổi ≥ 50 lần/phút; Trẻ từ 1 - 5 tuổi ≥ 40 lần/phút - Rút lõm lồng ngực - Nghe phổi có ran ẩm nhỏ hạt, ran nổ, ran phế quản, giảm thông khí

11

Xác định nguyên nhân bằng các xét nghiệm vi sinh với các mẫu bệnh

phẩm khác nhau (dịch tỵ hầu, dịch màng phổi, đờm, dịch nội phế quản, dịch

rửa phế quản, phế nang) là rất quan trọng để xác định căn nguyên gây bệnh.

Nhuộm gram đờm, nuôi cấy và làm kháng sinh đồ là bước chẩn đoán đầu

tiên để xác định viêm phổi do phế cầu khuẩn và cung cấp thông tin về tính

nhạy cảm với kháng sinh [54]. Tuy nhiên, các phương pháp thông thường

này tương đối chậm, không nhạy và có nhiều điểm hạn chế. Gần đầy các

công cụ chẩn đoán mới đã được phát triển, đặc biệt xét nghiệm phát hiện

kháng nguyên và kỹ thuật PCR. Sử dụng các phương pháp phát hiện kháng

nguyên phế cầu cùng với các dấu ấn sinh học (CRP và procalcitonin) có thể

nâng cao độ đặc hiệu của chẩn đoán viêm phổi do phế cầu khuẩn [59].

Chẩn đoán xác định viêm phổi do phế cầu cần dựa vào lâm sàng với

triệu chứng sốt, ho, khó thở (thở nhanh, thở rút lõm lồng ngực) và X-quang

có tổn thương nhu mô phổi và có bằng chứng tìm thấy phế cầu. Khi chẩn

đoán cũng cần đánh giá mức độ nặng giúp tiên lượng bệnh. Mọi trường hợp

viêm phổi ở trẻ dưới 2 tháng tuổi đều được xem là một trường hợp nhiễm

khuẩn nặng vì bệnh diễn biến nhanh, trẻ dễ bị suy hô hấp, tỷ lệ tử vong cao.

Còn ở trẻ từ 2 tháng tới 59 tháng tuổi phân loại theo Bảng 1.1 [21].

1.2. Đặc điểm sinh lý, miễn dịch và khả năng gây bệnh của phế cầu

Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae, pneumococcus, pneumococci)

là cầu khuẩn Gram dương thuộc chi Streptococcus, xếp thành từng đôi hay

chuỗi [60]. Trong ngôn ngữ tiếng Việt, vi khuẩn S. pneumoniae có tên gọi

là phế cầu hay phế cầu khuẩn [61].

1.2.1. Lịch sử nghiên cứu phế cầu

- Vi khuẩn phế cầu được Louis Pasteur phân lập lần đầu tiên vào năm

1881 từ nước bọt của bệnh nhân mắc bệnh dại [62].

- Vào năm 1883, Friedlander và Talamon lần đầu tiên mô tả mối liên

quan giữa phế cầu khuẩn và viêm phổi thùy. Viêm phổi do phế cầu khuẩn đã

bị nhầm lẫn với các loại viêm phổi khác cho đến khi sự phát triển của nhuộm

Gram vào năm 1884 [62].

12

- Vai trò của phế cầu gây viêm màng não cấp đã được Netter phát hiện

vào năm 1909 khi quan sát thấy hội chứng nhiễm trùng thần kinh trung ương

ở một số người bệnh có triệu chứng viêm phổi nặng [62].

- Từ 1915 đến 1945, cấu trúc hóa học và tính kháng nguyên của

polysacarit dạng phế cầu, sự liên quan của nó với độc lực và vai trò của

polisaccarit vi khuẩn trong bệnh ở người đã được giải thích [62].

- Năm 1940, hơn 80 type huyết thanh của phế cầu khuẩn được mô tả [62].

1.2.2. Đặc điểm sinh lý, miễn dịch

- Đặc điểm hình thể

Trên tiêu bản nhuộm, Streptococcus pneumoniae có hình ngọn nến, xếp

thành từng đôi, hai đầu tròn quay vào nhau, nhưng ở bệnh phẩm đờm hay mủ

hoặc môi trường lỏng vi khuẩn đứng riêng lẻ hoặc xếp thành chuỗi ngắn (dễ

nhầm với liên cầu) [60], [61]. Phế cầu bắt màu Gram dương, không có lông,

không di động và không sinh bào tử. Trong cơ thể hoặc môi trường giàu

albumin vi khuẩn này sinh vỏ [61].

- Đặc điểm vi sinh vật học

+ S. pneumoniae là vi khuẩn hiếu khí, chúng phát triển tốt trên môi

trường giàu dinh dưỡng như trên thạch máu và trong khí trường 5-10% CO2, nhiệt độ 37oC, pH 7-7.8 [61]. Hai gen được xác định chịu trách nhiệm cho khả

năng phát triển của phế cầu khuẩn trong không khí là: pca và folC [62]. Trên

thạch máu nuôi cấy 24 giờ, phế cầu phát triển tạo khuẩn lạc nhỏ giống như hạt

sương, kích thước 1-1,5mm, trong, bề mặt nhẵn, bờ tròn đều, ở giữa khuẩn lạc

có đỉnh nhọn, xung quanh có quầng tan máu α [60], [61]. Khuẩn lạc được phân

loại làm 2 nhóm:

Dạng S: Khuẩn lạc tròn, đường kính 1mm, mặt bóng, đỉnh nhọn. Đây là

hình ảnh đặc trưng của phế cầu có vỏ và có khả năng gây bệnh [60], [61]. Sau 24

- 48 giờ, khuẩn lạc to ra, đường kính có thể tới 3mm, dẹt và lõm ở giữa [62].

Dạng R: bờ không đều, mặt gồ ghề, khô. Ở dạng này, phế cầu không có

vỏ và không có khả năng gây bệnh [60].

13

+ Trong môi trường nuôi cấy lỏng, vi khuẩn này phát triển làm đục nhẹ

môi trường và tạo lắng cặn, nhưng để lâu sau 24 giờ dung dịch nuôi cấy lại trở

nên trong do vi khuẩn tự tan [61].

+ Sự phát triển của phế cầu không bị ảnh hưởng bởi sự có mặt của

gentamycin khi nồng độ dưới 5µg/ml nhưng phế cầu rất nhạy cảm và dễ dàng

bị ức chế bởi optochin [61], [63]. Đặc điểm này được ứng dụng trong chẩn

đoán phế cầu gây bệnh ở phổi và phân biệt với các liên cầu khác [61].

+ Phế cầu dễ dàng bị tiêu diệt bởi các hóa chất sát khuẩn thông thường

và nhiệt độ. Ở 60oC, phế cầu bị tiêu diệt sau 30 phút [64].

Vi khuẩn này dễ bị ly giải bởi một số chất hóa học [60], [61]. Hiện tượng

tự ly giải của phế cầu rất dễ xảy ra khi có các tác nhân bề mặt như mật bò hoặc

deoxycholate [63]. Cụ thể, khi thêm vào canh thang cấy phế cầu 10% mật bò

hoặc 2% deoxycholate, vi khuẩn này sẽ nhanh chóng bị ly giải trong vài phút

[60], [63]. Để xác định chính xác S. pneumoniae từ môi trường nuôi cấy cần

dựa vào các đặc điểm hình thái nêu trên và dựa vào ba đặc điểm khác là test

catalase âm tính, nhạy cảm với optochin và bị hòa tan trong muối mật [62].

- Cấu trúc kháng nguyên

Phế cầu có 2 loại kháng nguyên chính liên quan đến khả năng gây bệnh

gồm kháng nguyên thân M (bản chất là protein) và kháng nguyên vỏ (bản chất

là polysaccharid). Kháng nguyên vỏ có vai trong rất quan trọng trong đáp ứng

sinh miễn dịch, phân loại type huyết thanh và chẩn đoán [61]. Đây cũng là

yếu tố độc lực của phế cầu và chống lại tác dụng của thực bào [61]. Dựa trên

cấu trúc kháng nguyên vỏ, đến nay hơn 90 type huyết thanh khác nhau của phế

cầu đã được xác định [61], [62], [63], trong đó gây nhiễm trùng xâm lấn chủ

yếu do các type huyết thanh 1, 4, 6A/6B, 7F, 9V, 14, 15B/15C, 18C, 19F,

19A, và 23F ở những nơi chưa tiêm vắc xin [65], [66], [67]. Trong tương lai, sẽ

có thêm một số type huyết thanh khác của phế cầu được xác định [62].

- Các yếu tố độc lực

Ðộc lực của S. pneumoniae liên quan đến độ dày của lớp vỏ ở mỗi

chủng và týp huyết thanh cụ thể [32], [62]. Khả năng gây bệnh của phế cầu

14

khác nhau ở những týp huyết thanh vỏ polysaccharide (CPS) khác nhau, điều

này có lẽ phản ánh khả năng chống thực bào, cũng như những khác biệt về

khả năng gây ra đáp ứng miễn dịch dịch thể của phế cầu [31], [62].

Hình 1.1. Yếu tố độc lực của S. pneumoniae [68]

+ Vỏ Polysaccharide (CPS)

Lớp vỏ từ lâu đã được biết đến là yếu tố độc lực chính của S. pneumoniae.

Ðiều này đã được chứng minh qua các thực nghiệm về liều gây chết 50% giữa

các chủng có vỏ và không vỏ. Kết quả cho thấy, những chủng có vỏ có độc

lực gấp ít nhất 10 lần so với chủng không vỏ [69]. Ở những thể đột biến của

phế cầu đưa đến những khác biệt về kiểu CPS, thấy rằng, khác biệt về kiểu vỏ

của các thể đột biến so với thể tự nhiên là nguyên nhân chính đưa đến sự thay

đổi về độc lực giữa các thể [70]. Cấu trúc hóa học của CPS và cụ thể hơn nữa

là độ dày của lớp vỏ cho thấy sự khác nhau về khả năng tồn tại trong hệ tuần

hoàn, và gây ra bệnh xâm lấn của các týp huyết thanh phế cầu. Ðiều này có

thể là do những khác biệt giữa các týp huyết thanh trong việc hoạt hóa các

15

con đường bổ trợ khác nhau, sự tích lũy và suy thoái của các thành phần bổ

thể ở vỏ, sự chống thực bào, khả năng gây đáp ứng kháng thể [62], [68].

Lớp vỏ polysaccharide là lớp ngoài cùng của phế cầu, có độ dày

khoảng 200-400 nm. Ngoại trừ týp huyết thanh 3 và 37, hầu hết lớp vỏ được

gắn bằng các liên kết hóa trị với bề mặt ngoài của lớp peptidoglycan thành tế

bào [62]. Có hơn 90 kiểu CPS khác biệt về cấu trúc và tương ứng với nó là

hơn 90 type huyết thanh đã được xác định [71]. Ở trẻ em, một vài type huyết

thanh nổi trội gây ra một tỷ lệ lớn các ca mắc bệnh phế cầu. Một nghiên cứu

đã cho thấy, các type huyết thanh nổi trội nhất ở trẻ em (bao gồm 6A, 14, 19F

và 23F) gây ra 60% các ca nhiễm khuẩn phế cầu [31], [72].

Ðộc lực của S. pneumoniae liên quan đến độ dày của lớp vỏ ở mỗi

chủng và type huyết thanh của chủng đó [28], [62], [73]. Khả năng gây bệnh

của các type huyết thanh phế cầu khác nhau là khác nhau. Trên 80% các

trường hợp nhiễm trùng xâm lấn do phế cầu ở trẻ em là do các type huyết

thanh 1, 4, 6A/B, 7F, 9V, 14, 15B/C, 18C, 19F, 19A, và 23F, nhất là trẻ chưa

được tiêm vắc xin [65], [66], [67]. Điều này có lẽ phản ánh khả năng chống

thực bào, cũng như những khác biệt về khả năng gây ra đáp ứng miễn dịch

dịch thể của phế cầu [28], [62].

Nhận thấy rằng, các chủng S. pneumoniae đồng kiểu gen có sự biểu

hiện type huyết thanh CPS khác nhau với những khác biệt đáng chú ý trong

việc biểu hiện độc lực ở chuột của phế cầu, điều này cho thấy ngoài vỏ vẫn

còn những yếu tố khác đóng vai trò quan trọng tạo nên độc lực của phế cầu

[62], [70]. Những phân tích dịch tễ phân tử đã chứng minh rằng điều kiện

môi trường ngoài việc liên quan đến týp huyết thanh vỏ được biểu hiện, còn

ảnh hưởng đến khả năng gây ra bệnh xâm lấn ở người của phế cầu. Các

chủng phế cầu có tiềm năng xâm lấn cao ở người khi được lây nhiễm cho

chuột BALB/c và C57BL/6, đã biểu hiện sự khác biệt đáng kể trong độc lực

và động học của bệnh giữa 2 dòng chuột, điều này cho thấy vai trò quan

trọng của các yếu tố trong cơ thể vật chủ đối với týp huyết thanh và tiềm

năng gây bệnh của phế cầu [28], [74].

16

+ Các yếu tố protein độc lực

Hình 1.2. Các yếu tố độc lực của phế cầu [32]

Vai trò quan trọng của các protein trong độc lực của S. pneumoniae đã

được làm rõ, đã mở ra một tiềm năng cho sự phát triển vaccine phòng bệnh.

Trong đó có những yếu tố quan trọng là kháng nguyên vắc xin bao gồm: vỏ,

thành tế bào, protein gắn choline, các protein bề mặt A và C (Pneumococcal

surface protein-PspA và PspC), enzyme neuraminidase được gắn với motif

LPXTG, enzyme hyalyronate lysae(Hyl), yếu tố độc lực và bám dính phế cầu

A (PavA), enzyme enolase (Eno), pneumolysin, enzyme tự ly giải autolysin A

(LytA), nhóm protein gắn metal là kháng nguyên bề mặt phế cầu A (PsaA);

yếu tố thu nhận sắt A (PiaA) và yếu tố hấp thụ sắt A (PiuA) [75].

1.2.3. Cơ chế và khả năng gây bệnh của Streptococcus pneumoniae

1.2.3.1. Cơ chế gây bệnh

Cơ chế bệnh sinh trong bệnh do phế cầu đã được nghiên cứu từ hơn

100 năm nay nhưng đến nay tác động của các yếu tố thuộc về vi khuẩn cũng

như phản ứng của vật chủ với phế cầu vẫn tiếp tục được nghiên cứu nhằm

làm sáng tỏ khả năng gây bệnh của phế cầu [76]. Các yếu tố độc lực giữ vai

17

trò chính trong cơ chế gây bệnh của phế cầu, trong đó chủ yếu là vai trò của

yếu tố vỏ vi khuẩn. Bằng chứng là những chủng không có vỏ dễ bị thực bào

và không có khả năng gây bệnh. Vỏ có tác dụng bão hòa opsonin hóa, làm

vô hiệu tác dụng của IgG và bổ thể [77]. Do đó, vi khuẩn tránh được tác

động của đại thực bào và vẫn tồn tại để gây bệnh. Phế cầu còn tiết protease

thủy phân IgA, chủ yếu là IgAs, làm mất tác dụng của IgA – yếu tố ngăn cản

sự xâm nhập của phế cầu vào niêm mạc hô hấp [76], [77]. Ngoài ra độc lực

của phế cầu còn một số yếu tố khác như: yếu tố pneumolysin O, gây tan máy

kiểu alpha, yếu tố diệt bạch cầu (leucocidin) và yếu tố lan tràn (neuraminidase)

giúp phế cầu bám và xâm nhập vào mô của cơ thể vật chủ [77]. Các yếu tố độc

lực và vai trò trong cơ chế bệnh sinh của phế cầu tóm tắt trong bảng sau:

Bảng 1.2. Các yếu tố độc lực và vai trò trong cơ chế bệnh sinh của phế cầu

Yếu tố độc lực

Vai trò trong cơ chế bệnh sinh

Giúp vi khuẩn tránh bị mắc kẹt trong lớp

Polysaccharide trên vỏ vi khuẩn

chất nhầy đường hô hấp

Các enzyme Peptidoglycan-N-

Sửa đổi peptidoglycan trên thành tế bào để

acetylglucosamine deacetylase (PgdA),

tạo ra khả năng kháng lại lysozyme ở niêm

Adr, và O-acetyl transferase

mạc đường hô hấp

Các enzyme neuraminidase A (NanA),

Phân hủy chất nhầy; bộc lộ các thụ thể của

β-galactosidase (BgaA), và StrH

vật chủ làm tăng sự bám dính của phế cầu

Các yếu tố bám dính và các protein độc

lực: PavA, PavB, enolase (Eno), foldase

Thúc đẩy sự bám dính của phế cầu vào tế

and PpmA;

bào nội mô và/hoặc biểu mô

protein, PrsA; SlrA Pneumolysin (PLY); Pilus-1 RrgA

Né tránh bổ thể

Thu nhận các ion kim loại từ vật chủ

Chất kết dính bề mặt (PspA), protein A gắn choline (CbpA/PspC), Protein bộ ba histidine của phế cầu (Pht), enzyme Endopeptidase PepO Các yếu tố piuA, piaA và pitA (Fe2+), psaA (Mn2+), adcA và adcAII (Zn2+) Các peptide kháng khuẩn blpM và blpN,

Giúp phế cầu cạnh tranh với hệ vi sinh vật

yếu tố Pneumocyclicin

đường mũi họng khác

18

Quá trình cư trú, xâm nhập và gây bệnh của phế cầu được tóm tắt trong

Hình 1.3 sau:

Hình 1.3. Các giai đoạn phát triển của phế cầu trong cơ thể người [78]

Đầu tiên, phế cầu lây truyền và đến cư trú ở đường hô hấp trên. Sự cư

trú và phát triển của phế cầu ở đường hô hấp trên là nguồn lây truyền tiếp

theo giữa các vật chủ và là bước đầu tiên của quá trình xâm nhập [78]. Sự lây

truyền phế cầu khuẩn giữa người này với người khác xảy ra thông qua tiếp

xúc gần với nhau hoặc do hít phải phế cầu từ các hạt huyền phù lơ lửng trong

không khí. Các cá thể nhiễm phế cầu có thể không có triệu chứng lâm sàng.

Tuy nhiên, bằng chứng phế cầu xâm nhập được coi là điều kiện tiên quyết của

bệnh [76]. Vì vậy, khả năng bám dính của phế cầu vào tế bào biểu mô niêm

mạc mũi họng là một bước quan trọng trong cơ chế bệnh sinh. Các yếu tố có

19

vai trò quan trọng giúp phế cầu gắn vào tế bào vật chủ là các protein bề mặt,

chẳng hạn như: các chất kết dính bề mặt (PsaA) và protein A gắn choline hay

protein C trên bề mặt hoặc protein liên kết IgA do phế tiết ra CbpA/PspC/

SpsA). PsaA là yếu tố giúp kết dính với các protein xuyên màng E của vật chủ

và CbpA/PspC/SpsA kết dính với axit sialic, lacto-N-neotetraose, thụ thể

globulin miễn dịch cao phân tử (Ig).... [76], [78].

Giai đoạn tiếp theo, phế cầu xâm nhập vào trong phổi, máu, tai giữa,

hệ thần kinh trung ương hoặc các vị trí khác. Quá trình xâm lấn của phế

cầu phụ thuộc vào tính nhạy cảm của vật chủ, mức độ biểu hiện gen của vi

khuẩn và các yếu tố cơ hội cho quá trình tương tác giữa phế cầu và vật chủ.

Trong trường hợp viêm phổi phế cầu, enzyme neuraminidase (NanA) ở phế

cầu khuẩn rất cần thiết cho sự phân cắt axit sialic trên các thụ thể glycoprotein

của tế bào đường hô hấp người, do đó thúc đẩy quá trình gắn phế cầu vào các

tế bào biểu mô đường hô hấp tạo thuận lợi cho phế cầu xâm nhập vào phổi

gây bệnh [76]. Đặc trưng trong viêm phổi phế cầu là tình trạng tăng đáp ứng

của các cytokine tiền viêm và huy động tế bào miễn dịch [76], [78].

Quá trình gây bệnh tại phổi hay lan tràn vào máu để gây nhiễm khuẩn

huyết, phế cầu phải đối mặt với nhiều biện pháp phòng vệ khác nhau của vật

chủ [76]. Phế cầu sử dụng các cách thức khác nhau để trốn thoát hoặc chống

lại các phản ứng miễn dịch để tồn tại. Ví dụ, khi liên kết với thụ thể mannose

C1 trên các tế bào gai hoặc đại thực bào phế nang, các chất phá hủy nội mô

thúc đẩy sự xâm nhập của phế cầu và sau đó thoát khỏi tác động của lysosome

[76], [79]. Ở trong máu, protein bề mặt PspA của phế cầu và các kháng

nguyên polysaccharide vỏ góp phần vào sự sống sót của vi khuẩn. PspA là

làm chậm quá trình thực bào bằng cách ức chế lắng đọng bổ thể C3. Các

kháng nguyên vỏ bảo vệ vi khuẩn bằng che dấu các kháng nguyên bề mặt

khỏi bổ thể C3, làm giảm sự liên kết của phế cầu khuẩn với bạch cầu trung

tính [76]. Kháng nguyên vỏ của các type huyết thanh gây nhiễm trùng xâm

nhập như type 4 và 7F có khả năng chống lại sự lắng đọng bổ thể và thực bào

cao hơn so với các tuýp huyết thanh khác như kiểu 6A và 23F [80].

20

1.2.3.2. Khả năng gây bệnh

Phế cầu có thể gây viêm tai giữa, viêm phổi, viêm màng trong tim,

nhiễm khuẩn huyết và viêm màng não [76]. Trong số các bệnh này, viêm

đường hô hấp là bệnh cảnh hay gặp nhất. Tỷ lệ gặp ở người lớn là 10-20%

và ở trẻ em là 40-70% [61]. Khoảng 40-70% người khỏe mạnh nhiễm các

chủng phế cầu có độc lực ở đường hô hấp nhưng không biểu hiện bệnh do

màng nhầy của đường hô hấp có sức đề kháng rất lớn với phế cầu [60]. Các

yếu tố làm giảm sức đề kháng của vật chủ như bất thường đường ở hô hấp,

ngộ độc… sẽ tạo điều kiện cho vi khuẩn phát triển gây bệnh [60].

Ở trẻ em < 5 tuổi, bệnh cảnh lâm sàng thường gặp là viêm phế quản,

viêm phổi cấp.…[61]. Ở người lớn, chủ yếu các type huyết thanh từ 1 đến 8. Ở

trẻ em do các type huyết thanh 6, 14, 19 và 23 gây ra [60]. Tuy vậy, phân bố

các type huyết thanh của phế cầu gây bệnh có sự thay đổi theo khu vực địa

lý. Tại vị trí gây bệnh, phế cầu tạo thành một lớp vỏ dày, ngăn cản hiện tượng

thực bào, có nhiều fibrin quanh vị trí tổn thương tạo nên một vùng cách biệt

ngăn cản sự xâm nhập của kháng sinh dẫn tới kháng sinh không có tác dụng

mặc dù vi khuẩn vẫn còn nhạy cảm. Do vậy, trong điều trị bệnh do phế cầu

bằng kháng sinh cần phải tiến hành sớm, dùng thuốc đủ liều [64].

1.3. Chẩn đoán nhiễm phế cầu

Triệu chứng lâm sàng hay các xét nghiệm sinh hóa, huyết học, các chỉ

điểm viêm và X-quang phổi giúp chẩn đoán viêm phổi nhưng không xác

định được căn nguyên phế cầu. Ngược lại, các xét nghiệm vi sinh và sinh

học phân tử cho phép xác định phế cầu trong bệnh phẩm của bệnh nhân.

1.3.1. Bệnh phẩm

Tùy theo thể bệnh, bệnh phẩm có thể là: Dịch họng, dịch tiết ở mũi

xoang, dịch tỵ hầu, đờm, máu, mủ, dịch não tủy… [60], [61].

1.3.2. Các phương pháp chẩn đoán nhiễm phế cầu

- Chẩn đoán trực tiếp: bệnh phẩm được nhuộm Gram để quan sát đặc

điểm hình thái và tính chất bắt màu của vi khuẩn [60], [61]. Có thể nhuộm

21

xanh methylen để quan sát vỏ vi khuẩn nhằm định hướng thực hiện các

phân tích khác [61].

- Nuôi cấy phân lập: bệnh phẩm nghi ngờ được cấy trên môi trường thạch máu có gentamycin (5µg/ml) ở 37oC trong điều kiện 5-10% CO2 [60], [61]. Nếu

mọc khuẩn lạc nghi ngờ thì lấy khuẩn lạc nhuộm Gram, làm thử nghiệm

catalase, optochin, thử nghiệm tan muối mật… để xác định phế cầu [61].

- Kỹ thuật khuếch đại gen PCR: PCR rất có giá trị với bệnh phẩm là dịch

màng phổi, dịch não tủy, máu [61]. Kỹ thuật PCR có khả năng chẩn đoán

nhiễm phế cầu ngay cả khi bệnh nhân đã được dùng kháng sinh. Trong trường

hợp này, soi tươi và nuôi cấy thường cho kết quả âm tính [63].

1.4. Điều trị viêm phổi do phế cầu

1.4.1. Nguyên tắc điều trị

Nguyên tắc chính trong điều trị viêm phổi do phế cầu ở trẻ em: Điều trị

chống suy hô hấp; Điều trị chống nhiễm khuẩn; Ðiều trị triệu chứng và các rối

loạn khác; Ðiều trị biến chứng (nếu có)

1.4.2. Điều trị cụ thể

- Điều trị chống suy hô hấp: Áp dụng với các trường hợp nằm phòng

cấp cứu, theo dõi sát mạch, nhịp thở, SaO2, PaO2, PaCO3. Ðặt bệnh nhân nằm

tư thế vai cao, đầu nghiêng một bên, nới rộng quần áo, tã lót để dễ thở. Khai

thông đường thở, cho thở oxy hoặc hô hấp hỗ trợ khi có chỉ định. Chỉ truyền

dịch khi sốt cao. Trường hợp có cơn ngừng thở phải đặt nội khí quản, bóp

bóng, hỗ trợ hô hấp [25].

Điều trị chống rối loạn thân nhiệt: Hạ sốt, đo nhiệt độ tại nách, nếu trẻ sốt trên 38,5oC cần cho trẻ uống Paracetamol 10-15mg/kg/lần uống, đặt hậu

môn, cách mỗi 6 giờ. Cho trẻ nằm phòng thoáng khí, lau người bằng nước

ấm. Chống hạ nhiệt độ: ở trẻ nhỏ có thể hạ nhiệt độ, khi thân nhiệt dưới nách < 36oC. Điều trị bằng ủ ấm, nằm phòng kín gió, cho trẻ ăn đủ để tránh

hạ đường huyết [19].

1.4.2.3. Điều trị chống nhiễm khuẩn

- Điều trị ngoại trú

22

+ Hướng dẫn bố/mẹ chăm sóc tại nhà: cách cho trẻ uống thuốc, cách

nuôi dưỡng, cách làm thông thoáng mũi, theo dõi và phát hiện các trường hợp

nặng để đưa đến khám lại ngay[81].

+ Điều trị kháng sinh [81]:

Trẻ dưới 5 tuổi: Uống một trong các kháng sinh sau:

- Amoxicilin 90mg/kg/24 giờ, chia 2-3 lần hoặc

- Amoxicilin - clavulanic 90mg/kg/24 giờ, chia 2-3 lần, dùng trong 5 ngày.

- Nếu dị ứng với Beta-lactam hoặc nghi ngờ viêm phổi do vi khuẩn

không điển hình thì dùng azithromycin, clarithromycin hoặc erythromycin.

Trẻ trên 5 tuổi [81]: Lựa chọn ban đầu

- Amoxicilin 90mg/kg/24 giờ, chia 2-3 lần hoặc

- Amoxicilin - clavulanic 90mg/kg/24 giờ, chia 2-3 lần, dùng trong 5 ngày.

Khi nghĩ đến viêm phổi do vi khuẩn không điển hình. Kháng sinh lựa

chọ ban đầu là nhóm Macrolide. Dùng một trong các thuốc sau:

- Erythromycin 40mg/kg/ 24 giờ, chia 3 lần uống lúc đói hoặc

- Clarythromycin 15mg/kg/24 giờ, uống chia 2 lần lúc đói hoặc

- Azithromycin 10mg/kg/24 giờ, uống 1 lần trước ăn 1 giờ hoặc sau ăn 2 giờ

Thời gian điều trị 7 - 10 ngày, Azithromycin có thể điều trị 5 ngày.

- Điều trị nội trú: Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm phổi do vi

khuẩn ở trẻ em của Bộ Y tế [19], trẻ bị viêm phổi nặng phải nhập viện để điều

trị, khi chưa có kết quả kháng sinh đồ thì kháng sinh lựa chọn ban đầu thuộc

nhóm Penicilline A kết hợp một thuốc thuộc nhóm Aminosid. Lựa chọn:

- Ampicillin 200 mg/kg/ngày, chia 4 lần, tiêm tĩnh mạch chậm hoặc

- Amoxicillin - clavulanic 90mg/kg/ngày, chia 3 lần, tiêm tĩnh mạch

chậm hoặc tiêm bắp cách mỗi 8 giờ.

- Kết hợp với Gentamicin 7,5mg/kg/ngày tiêm tĩnh mạch chậm 30 phút

hoặc tiêm bắp một lần.

- Có thể thay bằng amikacin 15 mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm hoặc tiêm bắp.

23

- Ceftriaxon 80mg/kg/ngày tiêm tĩnh mạch chậm 1 lần hoặc Cefotaxim

100 - 200 mg/kg/ngày, chia 2-3 lần tiêm tĩnh mạch chậm; dùng khi thất bại

với các thuốc trên hoặc dùng ngay từ đầu.

Thời gian dùng kháng sinh ít nhất 5 ngày. Thời gian điều trị phụ thuộc

vào bệnh nhân đến sớm hay muộn, điều trị đúng hay không, tình trạng nặng

hay nhẹ. Ngày nay, việc lạm dụng kháng sinh, sử dụng kháng sinh không hợp

lý, không an toàn dẫn đến tình trạng kháng kháng sinh ngày một gia tăng

[8], [11], [82]. Mức độ kháng thuốc ngày càng trầm trọng làm ảnh hưởng

đến kết quả điều trị [11], [82], [83]. Để điều trị có hiệu quả và ngăn ngừa

tình trạng kháng thuốc cần tôn trọng chẩn đoán vi sinh, điều trị theo kháng

sinh đồ và tuân thủ nguyên tắc điều trị. Khi có kết quả nuôi cấy và kháng sinh

đồ, lựa chọn kháng sinh điều trị viêm phổi phế cầu cần dựa vào MIC [84], [85].

Mục tiêu cần đạt là sốt phải giảm sau 24 đến 48 giờ, ho có thể hết trong một

tuần nhưng cũng có thể kéo dài hơn, nếu sốt không cải thiện thì cần xem lại

chẩn đoán. Cuối đợt điều trị đánh giá lại X-quang phổi để đảm bảo bệnh đã

khỏi hay chỉ ổn định [50].

Quá trình điều trị, cần theo dõi diễn biến của bệnh. Sau 48 giờ, bệnh tiến

triển thuận lợi nếu toàn trạng tốt lên, trẻ ăn uống tốt hơn, giảm sốt, thở chậm

hơn, giảm thở gắng sức, độ bảo hòa oxy tăng lên. Các xét nghiệm bạch cầu,

CRP hay PCT cải thiện. Ngược lại, nếu bệnh ngày càng nặng hoặc không cải

thiện sau 72 giờ thì phải chụp X-quang phổi để phát hiện các biến chứng như

tổn thương phổi lan rộng, tràn dịch màng phổi hay áp xe phổi hoặc làm kháng

sinh đồ phát hiện kháng kháng sinh [86], [87]. Khi có kết quả kháng sinh đồ,

sử dụng kháng sinh theo kháng sinh đồ [81], [84].

24

Bảng 1.3. Lựa chọn kháng sinh theo kháng sinh đồ trong viêm phổi phế cầu

Phương Đường Liều dụng án điều trị dùng

Phế cầu có MIC với penicillin ≤ 2 µg/ml

Đường toàn Ampicillin 150- 200 mg/kg/ngày hoặc Penicillin

thân 200000- 250000 đơn vị /kg/ngày Lựa chọn

ban đầu Đường Amoxicillin 90 mg/kg/ngày uống

Ceftriaxon 50-100mg/ kg/ ngày hoặc Cefotaxim Đường 150mg/ kg/ ngày hoặc clindamycin 40 mg/kg/ngày toàn thân hoặc Vancomycin 40-60 mg/kg/ngày Điều trị Cephalosporin thế hệ thứ 2 và 3, uống levofloxacin thay thế Đường 16-20 mg/kg/ngày với trẻ 6 tháng - 5 tuổi, tối đa

uống 750 mg/ngày, hoặc uống Linezolid 30 mg/kg/ngày

với trẻ < 12 tuổi, 20 mg/kg/ngày với trẻ ≥ 12 tuổi

Phế cầu có MIC với penicillin ≥ 4 µg/ml

Đường toàn Ceftriaxon 100 mg/kg/ngày thân

Lựa chọn Uống Levofloxacin 16-20 mg/kg/ngày với trẻ 6

ban đầu Đường tháng - 5 tuổi; tối đa750 mg/ngày), hoặc uống

uống Linezolid 30 mg/kg/ngày với trẻ < 12 tuổi, 20

mg/kg/ngày với trẻ ≥ 12 tuổi.

Ampicillin 300-400mg/kg/ngày, Levofloxacin 16-

20 mg/kg/ngày với trẻ 6 tháng - 5 tuổi, tối đa Đường 750mg/ngày), hoặc Linezolid 30 mg/kg/ngày với toàn thân Điều trị trẻ < 12 tuổi, 20 mg/kg/ngày với trẻ từ 12 tuổi hoặc thay thế Vancomycin 40-60 mg/kg/ngày

Đường Uống Clindamycin 30-40 mg/kg/ngày uống

25

1.4.2.4. Điều trị triệu chứng và các rối loạn khác

Ðảm bảo dinh dưỡng, cung cấp đủ dịch: Do trẻ viêm phổi thường có

sốt, thở nhanh, nôn hoặc tiêu chảy, trong khi trẻ lại kém ăn, uống nên dễ mất

nước, thiếu năng lượng và chất dinh dưỡng làm cho tình trạng bệnh nặng lên

hoặc chậm hồi phục, có thể hạ đường huyết ở trẻ em nên trẻ cần cho thức ăn

lỏng giàu dinh dưỡng dễ tiêu hóa. Nếu mất nước, rối loạn điện giải mà không

uống được, nôn nhiều cần bù nước điện giải bằng đường tĩnh mạch. Nếu có

hội chứng SiADH thì cần phải hạn chế dịch. Ðiều chỉnh rối loạn điện giải, rối

loạn toan kiềm [19], [25].

1.4.2.5. Điều trị trẻ viêm phổi nặng [19]

Phòng và điều trị suy hô hấp: cần theo dõi tình trạng của trẻ sát sao,

những trẻ có dấu hiệu suy hô hấp phải được nhập viện cấp cứu và xử lý kịp

thời như áp dụng các biện pháp thông thoáng đường thở và oxy liệu pháp.

Kháng sinh liệu pháp: kháng sinh ban đầu là thuốc thuộc nhóm

Penicillin A kết hợp với một thuốc nhóm Aminoglycosid. Thời gian dùng

kháng sinh ít nhất 5 ngày.

Chăm sóc và điều trị triệu chứng: Chống rối loạn thân nhiệt: hạ sốt,

chống hạ nhiệt độ; Cung cấp đầy đủ năng lượng, dinh dưỡng và nước.

1.5. Vấn đề kháng thuốc và một số gen liên quan đến kháng thuốc ở

Streptococcus pneumoniae

1.5.1. Đặc điểm kháng thuốc của phế cầu

Sử dụng kháng sinh rất phố biến trong chăm sóc sức khỏe ban đầu,

nhất là sử dụng cho các nhiễm trùng đường hô hấp [88], [89]. Tuy nhiên,

chính điều này là nguyên nhân dẫn tới tình trạng kháng kháng sinh của các

vi sinh vật gây bệnh [88]. Kháng kháng sinh trực tiếp hoặc gián tiếp gây ra

những tổn thất nặng nề cho nền kinh tế và xã hội [90]. Tại Hoa Kỳ, người ta

ước tính rằng kháng kháng sinh là nguyên nhân của hơn 2 triệu ca nhiễm

trùng và 23.000 ca tử vong mỗi năm, với chi phí trực tiếp là 20 tỷ đô la Mỹ

và thiệt hại gián tiếp là 35 tỷ đô la Mỹ [88], [91]. Dữ liệu từ châu Âu cho

26

thấy khoảng 25.000 ca tử vong là do vi khuẩn kháng kháng sinh, với chi phí

liên quan là 1,5 tỷ đô la mỗi năm.

Số liệu từ khắp nơi trên thế giới đã chỉ ra rằng, tình trạng kháng thuốc

kháng sinh ở phế cầu ngày càng gia tăng và trở thành yếu tố dự báo quan

trọng vì nó liên quan trực tiếp đến diễn biến dai dẵng hoặc tử vong ở đối

tượng mắc bệnh [11], [82], [83]. Trong vài thập niên trở lại đây, tình trạng

kháng thuốc của phế cầu ngày càng trở nên đáng báo động, nhất là tình trạng

đa kháng thuốc nổi lên ở khu vực châu Á, nên việc sử dụng kháng sinh trong

điều trị bệnh do phế cầu rất được quan tâm, đặc biệt là đối với các kháng sinh

được sử dụng rộng rãi như β-lactam

Macrolide và Fluoroquinolones [63], [92]. Theo một nghiên cứu được

công bố bởi CDC Hoa Kỳ năm 2013, kháng thuốc là một mối đe dọa nghiêm

trọng trên toàn nước Mỹ. Ước tính có 1,2 triệu ca nhiễm trùng mỗi năm do các

chủng S. pneumoniae kháng thuốc và gây ra hơn 7000 ca tử vong ở Mỹ mặc dù

đã sử dụng kháng sinh và vắc xin ngừa phế cầu khuẩn [90]. Do vậy, những

hiểu biết về tình trạng kháng thuốc và cơ chế kháng thuốc là rất cần thiết để

đưa ra những hướng dẫn sử dụng kháng sinh phù hợp, hiệu quả trong điều trị

các bệnh do phế cầu khuẩn [11].

- Kháng kháng sinh nhóm penicillin

Nhóm β-lactam, bao gồm Penicillin được xem là các kháng sinh quan

trọng nhất trong điều trị phế cầu [62]. Năm 1967 trường hợp phế cầu không

nhạy cảm với Penicillin đầu tiên được công bố tại Australia ở một bệnh nhân

nhi đang trong quá trình điều trị bằng kháng sinh này. Sau đó, các nghiên cứu

đã chỉ ra rằng, phế cầu kháng β-lactam không chỉ xảy ra ở những bệnh nhân

đã từng điều trị bằng kháng sinh này mà còn xảy ra ở những người chưa từng

tiếp xúc với kháng sinh này [90]. Việc lạm dụng các kháng sinh nhóm β-

lactam là nguyên nhân làm gia tăng tình trạng phế cầu kháng Penicillin [90].

Ngày nay, tình trạng kháng với các kháng sinh nhóm β-lactam ngày càng

được ghi nhận nhiều hơn, nhất là ở các chủng phế cầu thuộc các type huyết

thanh 6A, 6B, 9V, 14, 19A, 19F, và 23F [63]. Do vậy, phế cầu kháng β-

27

lactam vẫn là vấn đề được rất được quan tâm [90]. Do đó, sự ra đời của các

vắc-xin phế cầu cộng hợp 7 và 13 (PCV7 và PCV13) đã làm thay đổi mô hình

kháng thuốc [63].

Tỷ lệ mắc các chủng phế cầu không nhạy với Penicillin rất khác nhau

giữa các nước không có vắc xin phế cầu trong các chương tình tiêm chủng quốc

gia. Ở châu Á, tỷ lệ mắc PNSP trong năm 2000-2001 là nằm trong khoảng từ

7,8% đến 92% [93]. Tại khu vực nam và đông Ðịa Trung Hải, tỷ lệ mắc

PNSP chung là 25% trong các năm từ 2003 đến 2005 [94]. Tại 10 nước Mỹ

Latinh, tỷ lệ mắc PNSP là 30,5% ở viêm màng não, 38,8% ở viêm phổi,

nhiễm khuẩn huyết trong suốt các năm 2000-2007. Tại Đông Phi, sự gia tăng

đáng kể tỷ lệ PNSP từ 31% (2013) lên 53% (2015). Không có chủng nào

được phát hiện kháng hoàn toàn với Penicillin [95].

- Kháng kháng sinh nhóm Macrolide

Macrolide là nhóm kháng sinh được sử dụng khá phố biến để điều trị

bệnh viêm phổi cộng đồng và các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp khác do

khả năng dung nạp dễ dàng và phổ tác dụng rộng đối với các vi khuẩn gây

bệnh đường hô hấp [9], [96]. Một số thuốc mới như Clarithromycin và

azithromycin được khuyến cáo là thuốc đầu tay để điều trị theo kinh nghiệm

viêm phổi cộng đồng, hoặc được sử dụng phối hợp cùng với các kháng sinh

nhóm β-lactam cho các bệnh nhân điều trị nội trú [96]. Tuy nhiên, tình trạng

kháng Macrolide ngày càng phổ biến ở phế cầu khuẩn gây ra những lo ngại về

việc sử dụng nhóm kháng sinh này trong điều trị [9]. Tỷ lệ kháng macrolide

của phế cầu ở một số khu vực trên thế giới được tóm tắt trong Bảng 1.4 [97]:

28

Bảng 1.4. Tỷ lệ kháng kháng sinh nhóm Macrolide của phế cầu ở một số

khu vực trên thế giới

Tỷ lệ kháng macrolide Châu lục Khu vực Thời gian (Khoảng dao động)

Đông Phi 2016–2017 33,6 Châu Phi Bắc Phi 1998–2014 15,6 (9,4 – 31,0)

Trung Mỹ 2003–2004 29,0

Châu Mỹ Bắc Mỹ 1986–2019 23,2 (3,5 – 47,3)

Nam Mỹ 2003–2019 26,3 (0 – 85,9)

Đông Á 2000–2020 89,6 (56,6 – 100)

Đông Nam Á 2008–2009 49,9 (5,3 – 82,9) Châu Á Nam Á 2008–2013 48,2 (17,4 – 79,0)

Tây Á 2003–2016 42,4 (14,0 – 67,7)

Đông Âu 1995–2016 25,2 (4,1 – 49,1)

Bắc Âu 1996–2018 5,7 (0,3 – 24,2) Châu Âu Nam Âu 1997–2019 21,4 (6,1 – 49,4)

Tây Âu 1992–2016 21,3 (2,9 – 53,1)

Châu Đại Dương Australia 1999–2017 20,4 (13,0–31,0)

Nhiều nghiên cứu về kháng Macrolide đã được tiến hành trên khắp

châu Âu. Xu hướng kháng Macrolide khác nhau đã được ghi nhận, cụ thể: ở

Bulgaria, tỷ lệ này vẫn ổn định trong khoảng thời gian 1995–2005 (18,9%) và

2006–2010 (19,0%), và mức tăng lên 43,9% đã được ghi nhận trong giai đoạn

2011–2016. Ngược lại, ở Hungary, tỷ lệ kháng giảm từ 43,6% trong giai đoạn

2003–2004 xuống 25,3% trong giai đoạn 2015–2016 [97], [98], [99].

Sự khác nhau về tần suất kháng kháng sinh nhóm Macrolide của phế cầu

cũng được quan sát thấy ở Bắc Mỹ. Trước khi triển khai vắc xin phòng phế cầu

PCV7, tỷ lệ kháng Macrolide của phế cầu ở Argentina là 12,1% [97]. Nghiên

cứu của Zintgraff và CS (2022) cho thấy, tỷ lệ kháng Macrolide của phế cầu gây

29

nhiễm trùng xâm nhập ở trẻ đã tăng lên từ 20,4% giai đoạn 2006–2008 lên

35,2% giai đoạn 2017–2018 [100]. Kết quả tương tự ở Bogota, Colombia, nơi tỷ

lệ kháng macrolide của phế cầu gây nhiễm trùng xâm lấn ở trẻ tăng từ 4,8%

trong năm 2008–2011 lên 35,2% trong năm 2014–2019 [101].

Phế cầu kháng các kháng sinh nhóm Macrolide theo 2 cơ chế liên quan

đến sự hiện diện của gen erm(B) và/hoặc mef(A/E) [97], [102].

+ Cơ chế thứ nhất liên quan đến các gen họ erm (Erythromycin

ribosomal methylase). Sự methyl hóa rARN có thể dẫn đến một thay đổi về

cấu hình của ribosome, do đó làm ngăn cản quá trình gắn thuốc vào khu vực

23S rRNA (khu vực V) của vi khuẩn dẫn tới thuốc không có tác dụng [8], [9]

và điều này cũng có thể dẫn tới tình trạng kháng chéo giữa các kháng sinh

Macrolides, Lincosamides và Streptogramin B (MLSB) [97]. Kháng chéo xảy

ra do quá trình methyl hóa gốc adenine (A2058) trong các vị trí liên kết chồng

lấp của ba nhóm kháng sinh [97], [102].

+ Cơ chế thứ 2 liên quan đến các gen họ mef (Macrolide efflux pump),

tiêu biểu là mef(A) tạo ra các kênh bơm thuốc ra khỏi vi khuẩn. Cơ chế này

ngày càng trở nên phổ biến trong các chủng lâm sàng kháng Erythromycin

được phát hiện ở nhiều nước trên thế giới [8], [9].

Sự tăng của tỷ lệ các chủng phế cầu không nhạy Erythromycin

(Erythromycin non-susceptible pneumococci – ENSP) được quan sát thấy ở

các quốc gia không hoặc ít sử dụng PCV7 trong các chương trình NIP. Ví dụ

như là, tỷ lệ trẻ em mắc IPD do các chủng ENSP tăng trong suốt những năm

2000-2005 ở các nước Hungary, Phần Lan, Hà Lan và Ðức, nhưng lại giảm ở

Ðức từ 2005 đến 2008 sau khi PCV7 được đưa vào chương trình NIP vào

năm 2006 [103].

Kháng sinh nhóm Macrolide được đưa vào điều trị bệnh do phế cầu vào

những năm 1980-1990 khi tình trạng kháng penicilin ở phế cầu trở ngày càng

nên phổ biến. Tuy nhiên, chính điều này đã dẫn tới tình trạng kháng

macrolide lan rộng ở vi khuẩn phế cầu [8]. Tỷ lệ kháng Macrolide của phế

cầu thay đổi theo khu vực địa lý, dao động từ 10% đến 90% [8].

30

- Kháng kháng sinh nhóm Fluoroquinolone

Các kháng sinh dòng Fluoroquinolone là lựa chọn thay thế trong điều

trị cho những trường hợp nhiễm khuẩn phế cầu kháng Penicillin. Sự kháng

Fluoroquinolone trong các chủng phế cầu cộng đồng là < 5% ở châu Âu và

Bắc Mỹ, nhưng cao hơn một chút (11,8%) ở một số nước châu Á [104]. Tại

Mỹ, một nghiên cứu toàn quốc đã cho thấy sự tăng trong tỷ lệ các chủng lâm

sàng kháng Fluoroquinolone từ năm 1999 đến năm 2004. Tại Nam Phi, sự

nhiễm phế cầu kháng Fluoroquinolone có liên quan đến lịch sử điều trị bệnh

lao và nhiễm trùng bệnh viện. Kháng sinh nhóm quinolone ít được sử dụng ở

trẻ em do có tác động làm tổn thương sụn khớp. Đây chính là lý do tỷ lệ phế

cầu kháng các kháng sinh nhóm Quinolone thấp [88].

- Vấn đề đa kháng thuốc

Một chủng vi khuẩn được gọi là đa kháng thuốc (multidrug resistance-

MDR) khi chủng đó kháng trung gian hoặc kháng ít nhất 3 nhóm kháng sinh

[105], [106]. Tại Mỹ, trong số những chủng phế cầu phân lập được từ trẻ em,

tỷ lệ các chủng phế cầu đa kháng thuốc trong máu và các nguồn khác không

phải máu lần lượt là 22% và 41,8% trong năm 2003-2004. Ngoài ra, tại châu

Á, tỷ lệ các chủng phế cầu MDR phân lập được khá cao (lên đến 71,4%), và

tỷ lệ này khác nhau giữa các quốc gia [93].

1.5.2. Một số gen liên quan đến kháng thuốc ở phế cầu

Sự đề kháng với các loại kháng sinh khác nhau ở phế cầu xảy ra theo

các cơ chế rất khác nhau [62].

- Một số gen liên quan đến kháng kháng sinh nhóm β-lactam của phế cầu

Các kháng sinh nhóm β-lactam bao gồm Penicillins, Cephalosporins, và

Carbapenems. Các kháng sinh này diệt khuẩn theo cơ chế ức chế tổng hợp

peptidoglycan trên thành tế bào bằng cách gắn với các protein liên kết

penicilin trọng lượng phân tử cao (PBPs) [62], [88]. Biểu hiện kiểu hình của

kháng Penicillin là kết quả của sự biến đổi cấu trúc di truyền trong một hoặc

nhiều protein liên kết Penicillin (PBP), hậu quả là giảm tổng hợp hoặc thay

đổi axit amin trên peptidoglycan, dẫn đến Penicillin không gắn được vào

31

thành tế bào và mất hiệu lực kháng khuẩn, đây là cơ chế chính của kháng

Penicillin [88], [90]. Sáu PBP đã được xác định ở phế cầu, bao gồm 1a, 1b,

2x, 2a, 2b và 3. Kháng β-lactam chủ yếu liên quan tới 3 PBP là 1a, 2x và 2b

[90]. Sự thay đổi trên phân tử PBP được quy định bởi gen mã hóa PBP tương

ứng, đặc điểm này cũng xảy ra ở các loài liên cầu khác [88].

- Một số gen liên quan đến kháng kháng sinh nhóm macrolide của phế cầu

Kháng Macrolide ở cầu khuẩn nói chung và phế cầu nói riêng thường do

2 cơ chế và có vai trò của nhiều gen liên quan. Cụ thể:

(1) Thay đổi ở vị trí đích trên gen 23S ribosome làm kích hoạt sinh

enzyme (được mã hóa bởi các gen thuộc họ erm như erm(A), erm(B), erm(C),

erm(E) nằm trên plasmid của vi khuẩn) ngăn cản quá trình gắn thuốc vào vi

khuẩn dẫn tới thuốc không có tác dụng [8], [9].

(2) Tạo ra các kênh bơm thuốc ra khỏi vi khuẩn (được mã hóa bởi các

gen như mef và msr) [8], [9], thường xảy ra kháng các kháng sinh Macrolide có

14 và 15 phân tử Carbon như Erythromycin, Clarithromycin và Azithromycin

[102]. Biểu hiện của mef (E) và msr) được kiểm soát chặt chẽ thông qua sự suy

giảm quá trình phiên mã [8].

Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy, tần suất mang gen erm(B) ở phế

cầu kháng Macrolide dao động từ 5 đến 90,2% [8]. Tần suất mang gen erm(B)

ở phế cầu tại một số quốc gia khá cao như Ma rốc (90,2%), Bỉ (90,2%), Pháp

(90%), Phần Lan (80,8%), Tây Ban Nha (74,3%) và Venezuela (83,3%).

Trong khi, tần suất thấp hơn gặp ở Anh (20,8%), các nước Bắc Mỹ (5-27%)

và Argentina (19,2%) [8]. Đối với gen mef(A), tần suất thường dao động từ 0

đến 57,5%, trung bình khoảng 30% [8], [102], [107]. Bảng 1.5 và Bảng 1.6

sau đây thống kê tỷ lệ mang gen erm(B) và mef(A/E) của phế cầu ở một số

khu vực trên thế giới và ở một số quốc gia Châu Á.

32

Bảng 1.5. Tỷ lệ mang gen erm(B) và mef(A/E)

của phế cầu ở một số khu vực trên thế giới

erm(B)

mef(A/E)

erm(B)+mef(A/E)

Châu Thời gian Số lượng Tần suất các gen (khoảng tin cậy 95%CI)

Châu Phi

2003–2015

579

46,7 (36,0-90,2) 18,4 (6,5-62,5) 32,8 (0,0-46,4)

Châu Mỹ

1995–2012

4070

24,4 (9,3-73,7) 67,9 (15,8-81,0) 5,9 (0,0-52,1)

Châu Á

2003–2013

1813

53,6 (37,1-76,5) 26,3 (2,0-46,0) 12,9 (2,0-62,9)

Châu Âu

1995–2017

2525

53,0 (20,8-93,5) 67,3 (1,7-75,0)

6,1 (0,0-17,9)

Châu Đại

2003–2005

139

28,8 (18,9-32,3) 36,0 (27,4-59,5) 34,6 (21,6-39,2)

Dương

lục khảo sát chủng

Bảng 1.6. Tần suất mang gen erm(B) và mef(A/E)

của phế cầu ở một số nước khu vực Châu Á

Tần suất các gen (%) Thời gian Quốc gia khảo sát erm(B) mef(A/E) erm(B)+mef(A/E)

Trung Quốc 2006–2008 0,6 36,0 63,4

Hồng Kông 2008–2009 27,7 26,4 45,9

Iran 2011–2013 16,0 40,0 44,0

Nhật Bản 2011–2012 25,2 12,6 59,5

Jordan 2012–2013 24,5 13,2 26,4

Sri Lanka 2008–2009 13,3 13,3 73,3

Hàn Quốc 2008–2009 13,0 43,3 43,3

Đài Loan 2008–2009 22,5 21,4 55,1

Malaysia 2008–2009 42,6 9,3 35,2

Thái Lan 2008–2009 37,2 11,7 47,9

Ở khu vực Châu Á, tần suất mang gen erm(B) ở phế cầu thường dao

động trong khoảng từ 26% đến 73%, tần suất mang gen mef(A/E) dao động từ

0 đến 62% [8]. Ngoài ra, đột biến điểm trên 23S rRNA hoặc gần vị trí gắn

Macrolide A2058 (ribosome của E. coli) cũng dẫn đến tình trạng kháng

Macrolide ở mức độ cao [8]. Đột biến của các protein ribosome L4 và L22

cũng tạo ra tính kháng macrolide ở vi khuẩn phế cầu [97].

33

Các yếu tố nguy cơ làm gia tăng tình trạng kháng kháng sinh nhóm

macrolide bao gồm: tiền sử sử dụng kháng sinh Macrolide trong điều trị các

bệnh tai mũi họng, nhiễm các type huyết thanh 6A, 6B, 11A, 14, 23F và 19F,

nhiễm trùng do phế cầu ở trẻ dưới 5 tuổi, nhiều lần nằm viện, viêm tai giữa,

nhiễm trùng bệnh viện… [88].

- Một số gen liên quan đến kháng kháng sinh nhóm Quinolon của phế cầu

Các kháng sinh nhóm Quinolone có cơ chế tác dụng chính là ức chế hai

enzyme quan trọng của vi khuẩn, đó là DNA gyrase (DNA topoisomerase II)

và DNA topoisomerase IV. Khi hai enzyme này bị ức chế, DNA của vi khuẩn

bị phân mảnh và đứt gãy [88]. Thất bại điều trị đã được ghi nhận ở những

bệnh nhân bị bệnh do phế cầu kháng Fluoroquinolones. Tuy nhiên, tỷ lệ

kháng Fluoroquinolone trên toàn cầu vẫn ở mức thấp [108]. Tỷ lệ phế cầu

kháng Fluoroquinolone tại Hoa Kỳ và Châu Âu tương ứng là < 1% và < 3%

[88]. Theo nghiên cứu của Kang và CS (2013) tại một số quốc gia Châu Á, tỷ

lệ phế cầu gây nhiễm trùng xâm lấn kháng với levofloxacin là 3,7% [109].

Theo một khảo sát thực hiện tại 60 bệnh viện tại 11 quốc gia Châu Á từ 2008

đến 2009 cho thấy, tỷ lệ phế cầu kháng với các kháng sinh Levofloxacin,

Moxifloxacin, Gatifloxacin, và Ciprofloxacin lần lượt là 1,7%, 0,4%, 1,5%,

và 13,4% [110]. Tỷ lệ kháng với Levofloxacin cao nhất gặp ở các chủng phế

cầu tại Đài Loan (6,5%) và Hàn Quốc (4,6%) [88].

Cơ chế kháng Fluoroquinolones chủ yếu được ghi nhận bằng sự thay

đổi trên các gen mã hóa enzym mục tiêu của các kháng sinh này, đó là DNA

gyrase (mã hóa bởi các gen gyrA và gyrB) và topoisomerase IV (mã hóa bởi

gen parC và parE) [62], [88]. Mặc dù kháng Quinolone hiếm xảy ra ở phế

cầu nhưng cũng như các vi khuẩn khác, kháng Quinolone ở phế cầu liên

quan tới các đột biến điểm trên các gen Gyr (gen gyrA và gyrB) và ParC

(topoisomerase IV), đây được gọi là vùng xác định kháng Quinolon (QRDR)

[88]. Đột biến xuất hiện trên cả 2 gen ở các chủng có mức độ kháng thuốc

cao đã được ghi nhận, thường ở các trường hợp điều trị thất bại [108].

34

Phơi nhiễm trước đây với Fluoroquinolone được coi là yếu tố nguy cơ

chính gây kháng Fluoroquinolone [110]. Các yếu tố nguy cơ khác gồm mắc

bệnh COPD, nhiễm trùng bệnh viện và các bệnh nhân mắc bệnh mạn tính

phải nằm dài ngày trong bệnh viện [88]. Một báo cáo tổng quan về nhiễm phế

cầu xâm lấn ở người lớn tại Tây Ban Nha đã chỉ ra rằng, bệnh nhân viêm phổi

cộng đồng, tiền sử nhập viện trước đó, nhiễm HIV và nghiện thuốc lá là

những yếu tố liên quan tới kháng Levofloxacin ở phế cầu [88], [111]. Ở Việt

Nam, kháng Fluoroquinolone ở phế cầu chưa được quan tâm nghiên cứu nên

dữ liệu về vấn đề này còn rất khiêm tốn.

35

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh viêm phổi do phế cầu ở

trẻ em dưới 5 tuổi tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An (2019-2022)

2.1.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.1.1.1. Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhi độ tuổi từ 2 tháng đến dưới 60 tháng, vào điều trị tại Bệnh viện

Sản nhi Nghệ An được chẩn đoán viêm phổi do phế cầu.

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh nhi bị viêm phổi

Bệnh nhi được chẩn đoán viêm phổi theo tiêu chuẩn của Bộ Y tế [19].

Trẻ ho, sốt kèm theo ít nhất một trong các dấu hiệu:

- Thở nhanh (theo tuổi): Trẻ < 2 tháng tuổi, tần số thở ≥ 60 chu kỳ/phút;

Trẻ 2 - < 12 tháng tuổi, tần số thở ≥ 50 chu kỳ/phút; Trẻ 1 - 5 tuổi, tần số thở

≥ 40 chu kỳ/phút

- Rút lõm lồng ngực (phần dưới lồng ngực lõm vào ở thì hít vào)

- Khám phổi thấy bất thường: giảm thông khí, có tiếng bất thường (ran

ẩm, ran phế quản, ran nổ...).

Chẩn đoán viêm phổi do phế cầu [19], [112]

Bệnh nhi được chẩn đoán bị viêm phổi kèm theo tiêu chuẩn sau đây:

- Cấy định lượng bệnh phẩm dịch tỵ hầu hoặc đờm dương tính với phế

cầu và mật độ vi khuẩn được xác định ≥ 106/ml (Xác định thông qua đếm

khuẩn lạc trên môi trường nuôi cấy/thể tích nuôi cấy).

Chẩn đoán ca bệnh viêm phổi phế cầu mức độ nặng [19]

Bệnh nhi được chẩn đoán xác định bị viêm phổi phế cầu và kèm theo ít

nhất một trong các biểu hiện sau:

- Có các triệu chứng suy hô hấp: Thở rên; Rút lõm lồng ngực nặng;

Tím tái hoặc chỉ số SpO2 < 90%;

36

- Toàn trạng diễn biến nặng: Bỏ bú hoặc không uống được; Rối loạn tri

giác: lơ mơ hoặc hôn mê; Xuất hiện triệu chứng giật; Trẻ dưới 2 tháng;

Tiêu chuẩn loại trừ

- Các trường hợp viêm phổi mắc phải ở bệnh viện;

- Gia đình bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu;

2.1.1.2. Địa điểm nghiên cứu

Các bệnh nhân viêm phổi được thu thập thông tin ở một số khoa tại

Bệnh viện Sản nhi Nghệ An, bao gồm: Khoa Hô hấp, Khoa hồi sức chống độc

và Khoa điều trị tự nguyện;

2.1.1.3. Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 01/2019 đến tháng 12/2022.

2.1.2. Nội dung nghiên cứu

- Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng: Xác định tần suất xuất hiện các triệu

chứng ở bệnh nhi bị viêm phổi phế cầu, sự khác biệt các triệu chứng giữa các

nhóm theo các đặc điểm của đối tượng…

- Nghiên cứu đặc điểm cận lâm sàng:

+ Xác định tần suất xuất hiện các thay đổi ở các xét nghiệm tổng phân

tích tế bào máu ngoại vi (thay đổi bạch cầu, tiểu cầu, hemoglobin), thay đổi

giá trị CRP, X-quang tim phổi, siêu âm màng phổi…

+ Xác định tần suất các type huyết thanh (serotype) của phế cầu;

2.1.3. Nguyên vật liệu và trang thiết bị sử dụng trong nghiên cứu

2.1.3.1. Nguyên vật liệu

- Bệnh án nghiên cứu; Phiếu kết quả xét nghiệm;

- Hóa chất, sinh phẩm xét nghiệm;

- Que lấy dịch tỵ hầu; Ống chứa mẫu; Ống lưu mẫu; Khay lưu mẫu;

Ống PCR; Đầu côn các loại; Panh khám mũi;

- Quy trình lấy dịch tỵ hầu (Phụ lục 2)

2.1.3.2. Trang thiết bị

37

- Máy xét nghiệm sinh hóa máu (máy GEM 3000, Mỹ); Máy xét

nghiệm CRP (máy Olympus AU 2700, Nhật Bản); Máy xét nghiệm huyết học

(máy ABX Micros ES60, Nhật Bản); Máy chụp X-quang (Shimadzu R-20J,

Nhật Bản); Máy siêu âm (Toshiba NemioXG, Nhật Bản); Máy PCR

(Thermofisher, Mỹ); Hệ thống điện di (Nuaire, Mỹ); Máy chụp gel phát tia

UV (UVP, Canada);

- Tủ ấm nuôi cấy (Memmert, Đức); Tủ an toàn sinh học cấp II (Esco,

Singapore); Tủ mát, tủ lạnh (Esco, Singapore);

- Kính hiển vi quang học (Zeiss, Đức); Đèn pin.

2.1.4. Phương pháp nghiên cứu

2.1.4.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả loạt ca bệnh được thực hiện tại Bệnh viện Sản Nhi

Nghệ An trong thời gian từ tháng 01/2019 đến tháng 12/2022.

2.1.4.2. Cỡ mẫu nghiên cứu

- Cỡ mẫu nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

193 trẻ độ tuổi từ 2 tháng đến dưới 60 tháng được xác định bị viêm

viêm phổi phế được mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng. Số lượng bệnh

nhi này được tính toán trên cơ sở tính toán tỷ lệ trẻ bị viêm phổi phế cấu trong

2 n = 𝑍1−𝛼/2

𝑝 (1−𝑝) 𝑑2

quần thể trẻ bị viêm phổi. Cụ thể, số trẻ bị viêm phổi cần điều tra là:

Trong đó: n: Số trẻ bị viêm phổi; Z Hệ số tin cậy, với độ tin cậy 95

thì Z = 1,96, với d = 5%; p: Tỷ lệ mắc viêm phổi do phế cầu nặng trên

tổng số trẻ viêm phổi do phế cầu, trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng giá

trị p = 0,20 (p = 20%), dựa theo tỉ lệ mắc viêm phổi do phế cầu nặng > 20%,

rất nặng gần 20% trong nghiên cứu của Quách Ngọc Ngân (2013) ở trẻ em từ

2 đến 5 tuổi tại Cần Thơ [48].

38

Với các giá trị đã chọn, cộng thêm 10% phòng bỏ tham gia nghiên cứu,

cỡ mẫu tính toán là 188, thực tế đã nghiên cứu ở 193 trẻ từ 2 - < 60 tháng tuổi

viêm phổi do phế cầu.

- Lựa chọn đối tượng và thu thập mẫu bệnh phẩm

+ Lựa chọn đối tượng: đối tượng được chọn có chủ đích và thuận tiện.

Các bệnh nhi độ tuổi từ 2 đến dưới 60 tháng có biểu ho, sốt nghi bị viêm phổi

vào Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An điều trị và thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn

đối tượng nghiên cứu được lấy mẫu bệnh phẩm dịch tị hầu hoặc đờm để xét

nghiệm phát hiện phế cầu. Sau khi bệnh nhi có kết quả xét nghiệm vi sinh xác

định bị VPPC và đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn lựa chọn, trẻ được đưa vào

danh sách nghiên cứu. Trẻ được khám, thu thập các thông tin lâm sàng, cận

lâm sàng, theo dõi điều trị cho tới khi ra viện, chuyển viện hoặc tử vong. Các

chỉ số về nhân chủng học, tiền sử sinh đẻ, bệnh tật, tình trạng dinh dưỡng,

tiêm chủng, gia đình... được thu thập 1 lần khi vào viện. Các chỉ số về lâm

sàng, cận lâm sàng được thu thập trong suốt quá trình điều trị.

+ Thu thập bệnh phẩm dịch tị hầu/đờm: bố mẹ, người thân của trẻ được

giải thích về thủ thuật trước khi thăm khám lâm sàng và lấy bệnh phẩm. Mẫu

dịch tị hầu/đờm được ghi các thông tin cần thiết: ngày giờ lấy mẫu, tên, tuổi.

Bệnh phẩm sau đó được gửi đến phòng xét nghiệm cùng với phiếu chỉ định

xét nghiệm để phát hiện phế cầu bằng các kỹ thuật soi tươi, nuôi cấy trên môi

trường thạch máu cừu ở điều kiện nhiệt độ 37oC có 5% CO2 trong thời gian

18-24 giờ. Sau khi lấy bệnh phẩm, bệnh nhân và người nhà được phỏng vấn

để thu thập thông tin vào bệnh án nghiên cứu được thiết kế sẵn.

- Ghi nhãn, ký hiệu mẫu, lưu mẫu nấm dương tính

Những mẫu có kết quả cấy dương tính với phế cầu được ghi chép, dán

nhãn, lưu trữ trong 2 tube, 1 trong NaCl 0.9% và 1 trong môi trường BHI

Broth (Merk, Pháp). Các mẫu được ký hiệu theo mã số của xét nghiệm và

39

bệnh nhân để có thể dễ dàng trích xuất các thông tin trên hệ thống quản lý

bệnh viện: thời gian thu thập, ngày nhập viện, ra viện….

Các mẫu được ghi chép thông tin vào sổ lưu mẫu với các ký hiệu tương

tự và thông tin bệnh nhân, ngày lưu mẫu… để tiện theo dõi, tra cứu.

2.1.5. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu

2.1.5.1. Thu thập các thông tin bệnh nhân

- Phỏng vấn trực tiếp cha, mẹ bệnh nhân.

- Phần hành chính: Thông tin thu thập gồm tên, tuổi (ngày, tháng, năm

sinh), giới tính, con thứ mấy, tuổi thai lúc sinh, kiểu sinh, cân nặng lúc sinh,

địa chỉ, thông tin của cha mẹ (tuổi, nghề nghiệp, trình độ học vấn, nơi sống);

- Tuổi của bệnh nhi được tính theo WHO, chia các nhóm tuổi sau: Trẻ 1

tháng đến 2 tháng, từ tròn 1 tháng đến l tháng 29 ngày. Trẻ 2 tháng đến 1 tuổi,

từ tròn 2 tháng đến 11 tháng 29 ngày. Trẻ 1 tới 2 tuổi, từ tròn 12 tháng tuổi

đến 1 tuổi 11 tháng 29 ngày. Trẻ 2 tới 5 tuổi, từ tròn 2 tuổi đến 4 tuổi 11

tháng 29 ngày.

- Thông tin về địa dư: được phân vùng thành thị và nông thôn, miền núi:

- Thời gian mắc bệnh: Thời gian mắc bệnh được ghi chép, xác định dựa

vào ngày nhập viện, được phân loại thành: mùa xuân (tháng 2-4), mùa hè

(tháng 5 - 7), mùa thu (tháng 8- 10), mùa đông (11-12-1);

- Các thông tin tiền sử: Tiền sử tiêm chủng: vắc xin phế cầu; Tiền sử

phát triển: tinh thần, vận động. Đánh giá chậm phát triển dựa vào tiền sử bệnh

tật được chẩn đoán bởi bác sỹ chuyên khoa trước đó; Tiền sử bệnh tật: bệnh

bẩm sinh (tim, phổi, cơ quan khác), bệnh hô hấp (hen dị ứng). Đánh giá dựa

vào kết luận của bác sỹ chuyên khoa trước đó; Tiền sử dùng thuốc trước khi

đến viện: kháng sinh, nhóm thuốc chống viêm non-steroid, số ngày dùng;

Tiền sử gia đình: trong gia đình hoặc người sống chung bị sốt ho trong 4 tuần

qua, mắc bệnh hen, dị ứng).

40

2.1.5.2. Thu thập thông tin lâm sàng

- Mô tả lâm sàng bệnh viêm phổi thông qua phỏng vấn cha mẹ trẻ. Khám

tổng quát phát hiện các triệu chứng và dấu hiệu toàn thân,cơ năng, thực thể;

- Dấu hiệu toàn thân và sinh tồn: tình trạng ý thức, cân nặng, chiều cao,

nhịp thở, mạch, nhiệt độ.

- Dấu hiệu cơ năng:

+ Ho (thời gian xuất hiện, mức độ, tính chất của ho có đờm hay không

đờm, diễn biến trong quá trình điều trị); ho khan (tiếng ho trong, không có

đờm), ho đờm (ho thường xuyên có đờm, có thể khạc ra đờm có màu trong

hoặc trắng đục, vàng, xanh);

+ Sốt (thời gian xuất hiện, mức độ) được định nghĩa là khi thân nhiệt của

trẻ ≥ 37,5°c khi cặp nhiệt độ ở nách; sốt nhẹ (từ 37,5°C đến dưới 38°5C), sốt

vừa (từ 38,5°C đến dưới 39,5°C), sốt cao (từ 39,5°C trở lên);

+ Khàn tiếng;

+ Viêm long đường hô hấp.

- Các dấu hiệu thực thể:

+ Khó thở là thở không bình thường, được mô tả như: thở nhanh, có

tiếng thở khác thường, ngực hay bụng di động khác thường:

+ Thở nhanh: đếm nhịp thở trong 1 phút khi trẻ nằm yên để xác định tần

số thở. Nhịp thở ≥ 60 chu kỳ/phút với trẻ từ 1 đến < 2 tháng tuổi; Nhịp thở ≥

50 chu kỳ/phút với trẻ từ 2 tháng đến < 1 tuổi; Nhịp thở ≥ 40 chu kỳ/phút với

trẻ từ 1 tuổi tới < 60 tháng tuổi.

+ Thở gắng sức: phập phồng cánh mũi, co kéo cơ hô hấp, rút lõm lồng

ngực, có thể ngừng thở, biểu hiện cơn ngừng thở ngắn hoặc không thở;

+ Tiếng ran ở phổi (phổi có ran ẩm, nổ, rít, ngáy). Ran ở phổi được đánh

giá ở tất cả trường phổi (trước, sau, trên dưới, rốn phổi, rìa phổi).

+ Thay đổi rung thanh (tăng trong trường hợp viêm phổi có tổn thương

đông đặc, giảm trong trường hợp có tràn dịch màng phổi).

41

+ Các dấu hiệu khác có thể gặp trong viêm phổi do phế cầu như Herpes

môi, đỏ má; Thiếu máu huyết tán: Da xanh, vàng da; xuất huyết giảm tiểu cầu;

Rối loạn tiêu hóa (nôn, tiêu chảy, đau bụng).

+ Tim to được đánh giá trên phim chụp tim phổi thẳng, chỉ số tim/ ngực

trên 50%; Tràn dịch màng tim, diện tim to trên phim X-quang tim phổi thẳng

và siêu âm tim có dịch màng tim. Nhịp tim nhanh, nhịp tim nhanh tính theo

lứa tuổi: Từ 0 đến < 2 tháng, trên 160 chu kỳ/phút; Từ 2-12 tháng, trên 140

chu kỳ/phút; Trẻ ≥ 12 tháng, rên 120 chu kỳ/phút

+ Biểu hiện về thần kinh: Cứng gáy, kích thích

2.1.5.3. Thu thập số liệu cận lâm sàng

- Công thức máu [113]: Được làm tại Khoa Huyết học của BV Sản Nhi

Nghệ An bằng máy ABX Micros ES60 (Nhật Bản).

+ Số lượng bạch cầu: thay đổi theo tuổi, vì vậy phân loại tăng bạch cầu

được thực hiện theo nhóm tuổi. Cụ thể, với trẻ ≤ 24 tháng, tăng bạch cầu được

xác định khi số lượng > 13,0 G/L; với trẻ > 24 tháng đến 60 tháng, tăng bạch

cầu được xác định khi số lượng > 10,500 G/L

+ Thiếu máu: dựa vào nồng độ huyết sắc tố (Hemoglobin-Hb): Thiếu

máu nhẹ: Trẻ 6 tháng tới 6 tuổi: Hb: 90 ÷110 g/L; Thiếu máu trung bình: giá

trị Hb từ 60 đến 90 g/L; Thiếu máu nặng: Hb dưới 60 g/L.

- C-reactive protein (CRP) [113]: Xác định bằng phương pháp đo độ đục

tại khoa sinh hóa Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An bằng máy Olympus AU 2700.

CRP được phân loại như sau: Bình thường: từ 0 đến 6 mg/L; Tăng: > 6 mg/L.

- Xác định type huyết thanh của phế cầu: 126 chủng phế cầu được chọn

trong số 193 chủng để xác định type huyết thanh. Đây là những chủng được

chọn từ những trẻ chưa được tiêm vắc xin phòng phế cầu. Mồi xác định các

type huyết thanh của phế cầu như bảng dưới đây:

42

Bảng 2.1. Danh sách các mồi sử dụng để xác định một số type huyết thanh

phổ biến của S. pneumoniae [105]

Type huyết

Sản phẩm

Mồi

Trình tự mồi (5'-3')

thanh

(bp)

14-F CTT GGC GCA GGT GTC AGA ATT CCC TCT AC

208

14-R GCC AAA ATA CTG ACA AAG CTA GAA TAT AGC C

19A-F GTT AGT CCT GTT TTA GAT TTA TTT GGT GAT GT

478

19A-R GAG CAG TCA ATA AGA TGA GAC GAT AGT TAG

14, 19A,

19F, 23F

19F-F GTT AAG ATT GCT GAT CGA TTA ATT GAT ATC C

304

19F-R GTA ATA TGT CTT TAG GGC GTT TAT GGC GAT AG

23F-F GTA ACA GTT GCT GTA GAG GGA ATT GGC TTT TC

384

23F-R CAC AAC ACC TAA CAC ACG ATG GCT ATA TGA TTC

6A/B-F AAT TTG TAT TTT ATT CAT GCC TAT ATC TGG

250

6A/B-R TTA GCG GAG ATA ATT TAA AAT GAT GAC TA

9V-F CTT CGT TAG TTA AAA TTC TAA ATT TTT CTA A

753

9V-R GTC CCA ATA CCA GTC CTT GCA ACA CAA G

6A/B, 9V,

15A, 15B/C

15A-F ATT AGT ACA GCT GCT GGA ATA TCT CTT C

436

15A-R GAT CTA GTG AAC GTA CTA TTC CAA AC

15B/C-F TTG GAA TTT TTT AAT TAG TGG CTT ACC TA

496

15B/C-R CAT CCG CTT ATT AAT TGA AGT AAT CTG AAC C

1-F CTC TAT AGA ATG GAG TAT ATA AAC TAT GGT TA

280

1-R CCAAAGAAAATACTAACATTA TCA CAA TAT TGG C

3-F ATG GTG TGA TTT CTC CTA GAT TGG AAA GTA G

371

1, 3, 10A,

3-R CTT CTC CAA TTG CTT ACC AAG TGC AAT AAC G

11A

10A-F GGT GTA GAT TTA CCA TTA GTG TCG GCA GAC

628

10A-R GAA TTT CTT CTT TAA GAT TCG GAT ATT TCT C

11A-F GGA CAT GTT CAG GTG ATT TCC CAA TAT AGT G

463

43

Type huyết

Sản phẩm

Mồi

Trình tự mồi (5'-3')

thanh

(bp)

11A-R GAT TAT GAG TGT AAT TTA TTC CAA CTT CTC CC

4-F CTG TTA CTT GTT CTG GAC TCT CGA TAA TTG G

430

4-R GCC CAC TCC TGT TAA AAT CCT ACC CGC ATT G

5-F ATA CCT ACA CAA CTT CTG ATT ATG CCT TTG TG

362

5-R GCTCGATAAACATAATCAATATTTGAAAAA GTA TG

4, 5, 7C,

17F

7C-R CTATCTCAGTCATCTATTGTTAAAGTTTACGACGGGA

260

7C-R GAA CAT AGA TGT TGA GAC ATC TTT TGT AAT TTC

17F-F TTC GTG ATG ATA ATT CCA ATG ATC AAA CAA GAG

693

17F-R GAT GTA ACA AAT TTG TAG CGA CTA AGG TCT GC

7F-F CCT ACG GGA GGA TAT AAA ATT ATT TTT GAG

826

7F-R CAA ATA CAC CAC TAT AGG CTG TTG AGA CTA AC

8-F GAT GCC ATG AAT CAA GCA GTG GCT ATA AAT C

294

8-R ATC CTC GTG TAT AAT TTC AGG TAT GCC ACC

12A-F ACT CTT CCA AAT TCT TAT GCT TTT ATT GAT TC

7F, 8, 12A,

656

20, 23B

12A-R ATG AAT GAG AAA AGG AAC TTA AAA TTC ATA GC

20-F GAG CAA GAG TTT TTC ACC TGA CAG CGA GAA G

514

20-R CTA AAT TCC TGT AAT TTA GCT AAA ACT CTT ATC

23B-F TTG TTA GTG GTA TTA AAT TGG GGA CTA CTA GG

216

23B-R ATA CCT ATC TGA AGT GTT ATT AAC CCA CCA AC

- Sinh hóa máu: ure, creatinin, SGOT, SGPT được thực hiện trên máy

GEM 3000 của Mỹ tại khoa Sinh hóa Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An.

44

Bảng 2.2. Giá trị bình thường một số chỉ số sinh hóa [113]

Chỉ số sinh hóa Tuổi Giá trị bình thường

15 ngày - < 1 năm 19- 61 U/L SGOT 1 - < 7 năm 20- 40

0 – 5 ngày 6 – 50 U/L SGPT 1 – 19 tuổi 5 – 40

15 ngày- < 1 năm 1,3- 5,9 mmol/l Ure 1- < 10 năm 3,2- 7,7

Creatinin 0 - < 5 năm 19-38 mcmol/l

- X-quang tim phổi: Được chụp theo phương pháp kĩ thuật số thực hiện

trên máy X-quang Shimadzu R-20J.

- Siêu âm phổi màng phổi: Thực hiện trên máy siêu âm Toshiba

NemioXG khi có nghi ngờ tràn dịch màng phổi.

2.1.6. Xử lý và phân tích số liệu

2.1.6.1. Các biến số nghiên cứu

Bảng 2.3. Các biến số, cách đó lường và phương pháp thu thập đặc điểm

lâm sàng, cận lâm sàng

Phân Định nghĩa, cách đo Phương pháp TT Biến số loại lường thu thập biến

Thông tin chung của đối tượng nghiên cứu

Thông tin từ giấy Tính từ ngày sinh đến 1 Tuổi Liên tục khai sinh và/hoặc ngày nhập viện điều trị bảo hiểm y tế

Được phân loại thành: Nhị Quan sát và/hoặc 2 Giới tính Nam và nữ phân hỏi cha mẹ

Thời điểm Dựa vào ngày tháng nhập Dựa vào ghi chép Liên tục 3 nhập viện viện và đối chiếu với thời ở bệnh án điều trị

45

Phân Định nghĩa, cách đo Phương pháp TT Biến số loại lường thu thập biến

điểm trong năm để phân và phần mềm

loại thành: Xuân, Hạ, quản lý bệnh viện

Thu, Đông

Hỏi cha mẹ trẻ Nơi cư trú của trẻ thành Định 4 Địa dư hoặc dựa vào giấy thị, nông thôn/miền núi danh khai sinh

Tiêm chủng mở rộng, Tiền sử tiêm Nhị Phỏng vấn, xem tiêm chủng vắc xin phòng 5 chủng phân sổ tiêm chủng phế cầu

Tiền sử sử Phỏng vấn, xem Bệnh nhi có, không được dụng kháng Nhị sổ khám bệnh, dùng kháng sinh trước khi 6 sinh trước khi phân đơn thuốc, giấy nhập viện. nhập viện chuyển viện

Tiền sử sinh Trẻ được sinh ra khi mẹ Nhị Phỏng vấn cha mẹ 7 non mang thai < 37 tuần phân trẻ

Tính từ khi bắt đầu xuất Thời gian từ hiện triệu chứng đến lúc Phỏng vấn cha khi khởi phát nhập viện, được phân loại Liên tục mẹ, người giám 8 bệnh đến khi thành: Sớm ≤ 3, vừa 4-6, hộ của Bệnh nhi nhập viện muộn ≥ 7 (ngày)

Đặc điểm lâm sàng

Được đo bằng kẹp nhiệt Nhị Đo ở nách hoặc ở 1 Sốt độ thủy ngân hoặc máy do phân thái dương nhiệt độ cầm tay

Trẻ ho, được phân loại Nhị Hỏi, quan sát trực 2 Ho thành: có hoặc không phân tiếp

46

Phân Định nghĩa, cách đo Phương pháp TT Biến số loại lường thu thập biến

Dịch xuất tiết chảy ra Nhị Hỏi, quan sát trực 3 Chảy mũi ngoài qua 2 lỗ mũi phân tiếp

Hơi thở nhanh, dồn dập dễ Nhị 4 Khò khè Nghe, nhìn phát ra tiếng còi the thé phân

Nhị Quan sát trực 5 Tím tái Môi tím phân tiếp trẻ

6 Thở rên Có tiến rên khi trẻ thở ra Nghe, nhìn

Trẻ không muốn ăn hoặc Nhị 7 Ăn uống kém Hỏi, quan sát giảm ăn so với bình thường phân

Nhị 8 Bỏ ăn Trẻ không ăn được Hỏi, quan sát phân

Không uống Trẻ không có khả năng Nhị Hỏi, quan sát 9 được uống nước phân

Kích thích, Nhị 10 Trẻ kích thích, khóc nhiều Hỏi, quan sát quấy khóc phân

Trẻ co giật cục bộ hoặc Nhị 11 Co giật Hỏi, quan sát toàn thân phân

Nhị 12 Tiêu chảy Trẻ đi đại tiện lỏng, nước Hỏi, quan sát phân

Rút lõm lồng Phần dưới lồng ngực lõm Nhị 13 Quan sát ngực vào khi trẻ hít vào phân

Tiếng ran ở phổi khi có Nhị Nghe phổi bằng 14 Ran ẩm dịch trong phế nang phân ống nghe

Tiếng ran xuất hiện khi phế Nhị Nghe phổi bằng 15 Ran ngáy quản lớn có hiện tượng co phân ống nghe thắt hoặc bị chèn ép

47

Phân Định nghĩa, cách đo Phương pháp TT Biến số loại lường thu thập biến

Tiếng ran khi phế quản nhỏ Nhị Nghe phổi bằng 16 Ran rít có hiện tượng co thắt phân ống nghe

Phổi có nhu mô phổi bị Khám rung thanh Hội chứng Nhị 17 viêm, các phế nang chứa tăng, rì rào phế đông đặc phân đầy dịch tiết nang giảm, gõ đục

Các triệu chứng xuất hiện Dung thanh giảm, Hội chứng 3 Nhị 18 khi màng phổi xuất hiện rì rào phế nang giảm phân dịch giảm, gõ đục

Đặc điểm cận lâm sàng

Đếm bằng thiết bị đếm tự Phiếu kết quả xét 1 Bạch cầu Liên tục động nghiệm

Đếm bằng thiết bị đếm tự Phiếu kết quả xét 2 Tiểu cầu Liên tục động nghiệm

Hemoglobin Đo bằng thiết bị xét nghiệm Phiếu kết quả xét 3 Liên tục (Hb) sinh hóa chuyên dụng nghiệm

Đo bằng thiết bị xét Phiếu kết quả xét 4 CRP Liên tục nghiệm chuyên dụng nghiệm

Quan sát và dựa Quan sát phim chụp để xác Nhị vào phiếu trả lời 5 X-quang phổi định các bất thường ở phổi phân kết quả X-quang

Type huyết Xác định bằng phương Định Phiếu kết quả xét 6 thanh pháp sanger danh nghiệm

2.1.6.2. Các chỉ số nghiên cứu

- Tỷ lệ trẻ được tiêm vắc xin phế cầu.

- Tỷ lệ trẻ xuất hiện một số triệu chứng lâm sàng trước khi nhập viện.

48

- Tỷ lệ trẻ có các triệu chứng khám lúc nhập viện.

- Tỷ lệ trẻ có tăng bạch cầu; Tăng CRP; Thiếu máu; Tỷ lệ trẻ được sử

dụng kháng sinh trước khi nhập viện.

- Tỷ lệ trẻ khỏi bệnh, đỡ, không khỏi hoặc tử vong

2.1.6.3. Cách xử lý và phân tích số liệu

- Các thông tin của bệnh nhân, biểu hiện lâm sàng, giá trị các xét

nghiệm cận lâm sàng được mã hóa và xử lý, phân tích bằng phần mềm SPSS

20.0 (Armonk, NY, USA) hệ điều hành windows.

- Sử dụng kiểm định T-tets trong các phân tích so sánh, khi p < 0,05

được xác định là có ý nghĩa thống kê.

Hình 2.2. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

49

2.2. Xác định tỷ lệ kháng kháng sinh và một số gen liên quan đến kháng

thuốc của phế cầu khuẩn

2.2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.2.1.1. Đối tượng nghiên cứu

- Phế cầu khuẩn (Streptococcus pneumonia) phân lập ở trẻ có độ tuổi từ

2 đến 60 tháng bị viêm phổi, nhập viện điều trị tại Bệnh viện Sản nhi Nghệ

An trong thời gian từ tháng 01 năm 2019 đến tháng 12 năm 2022.

- Chủng chuẩn vi khuẩn Streptococcus pneumoniae ATCC® 49619 được

sử dụng làm chủng chuẩn tham chiếu.

2.2.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm xác định mức độ nhạy cảm của phế cầu với kháng sinh:

Phế cầu được phân lập từ bệnh phẩm, xác định mức độ nhạy cảm với kháng

sinh bằng kháng sinh đồ tại Khoa vi sinh, Bệnh viện Sản nhi Nghệ An.

- Địa điểm giám định phân tử, xác định type huyết thanh và gen

erm(B) và mef(A) liên quan đến kháng thuốc: Viện công nghệ ADN và

phân tích di truyền(GENLAB), Địa chỉ: Tầng 1, Chung cư F5, 112 Trung

Kính, Phường Yên Hòa, Quận Cầu Giấy, Hà Nội

2.2.2. Nội dung nghiên cứu

- Xác định mức độ nhạy cảm của phế cầu với một số kháng sinh của

phế cầu gồm: Kháng sinh nhóm β-lactam; Kháng sinh nhóm quinolon; Kháng

sinh nhóm macrolide; Kháng sinh nhóm cyclin; Các kháng sinh khác;

- Xác định tần suất xuất hiện các gen erm(B) và mef(A) liên quan đến

kháng kháng sinh nhóm Macrolide của phế cầu GỒM: Tần suất mang gen

erm(B); Tần suất mang gen mef(A);

2.2.3. Nguyên vật liệu, trang thiết bị sử dụng trong nghiên cứu

2.2.3.1. Dụng cụ, vật tư tiêu hao

Túi nhựa, hộp vận chuyển mẫu; Ống eppendorf 1.5ml, 2ml; Giá để ống

thủy tinh; Sonde hút vô khuẩn số 8; Bơm tiêm 20ml; Ống chứa bệnh phẩm

50

(đường kính 1 cm); Găng tay vô trùng; Đĩa petri nhựa loại đường kính 9cm;

Pipet nhựa vô trùng; Giá inox để ống thạch; Đầu côn các loại 10, 200 và 1000

µl; Eppendorf loại 1,5 ml; Tray thao tác với tube PCR; Giá nhựa để

eppendorf; Bút viết kính, bút ghi chép…

2.2.3.2. Hóa chất, sinh phẩm

- Một số hóa chất cơ bản: Cồn 70o, NaCl 0.9%, bộ nhuộm gram (Nam

Khoa, Việt Nam), môi trường thạch máu (Himedia, India); Môi trường

Trypticase soy broth (Merk, Đức); Hóa chất chạy PCR: master Mix 2X

(Promega, Mỹ), MgCl2 25mM (Thermo, Mỹ), nước khử ion (Corning, Mỹ);

Hóa chất điện di: gel agarose (Serva, Đức), dung dịch TBE 10X (Serva, Đức),

dung dịch Redsafe 20.000X (Intron, Hàn Quốc);

- Card thử nghiệm kháng sinh đồ của 15 loại kháng sinh (bioMérieux,

North Carolina 27712, USA);

- Bộ kít tách chiết DNA tổng số G-spin™ Genomic DNA Extraction

Kit (iNtRON Biotechnology, Korea);

- Mồi cho các phản ứng PCR (IDT, Mỹ) và các mồi khuếch đại gen

cpsA [114] và 16S [115] của phế cầu:

Bảng 2.4. Các mồi sử dụng khuếch đại gen cpsA và 16S của phế cầu

Gen đích Tên mồi Trình tự mồi (5'-3') Sản phẩm(bp)

AGA GTT TGA TCC TGG CTC AG

cpsA-F GCA GTA CAG CAG TTT GTT GGA CTG ACC 160 cpsA cpsA-F GAATATTTTCATTATCAGTCCCAGTC

27F

1500 16S 1492R GGT TAC CTT GTT ACG ACT T

+ Mồi xác định sự có mặt của gen erm(B) [116] và gen mef(A) [117]:

51

Bảng 2.5. Danh sách các mồi sử dụng để xác định sự có mặt của gen

erm(B) và gen mef(A) ở phế cầu

TGG TAT TCC AAA TGC GTA ATG

Gen đích Tên mồi Trình tự mồi (5'-3') Sản phẩm (bp)

ermB-F erm(B) 745

ermB-R CTG TGG TAT GGC GGG TAA GT

TTC TTC TGG TAC TAA AAG TTG

mefA-F AGT ATC ATT AAT CAC TAG TGC mef(A) 348

mefA-R

- Các hóa chất cần thiết khác: hóa chất vệ sinh, xử lý phòng thí nghiệm;

hóa chất giải trình tự...; 2.2.3.3. Trang thiết bị sử dụng trong nghiên cứu

- Máy đo độ đục;

- Tủ an toàn sinh học cấp 2 (Nuaire, Hàn Quốc); Tủ ấm thường 35 –

37oC (Memmert, Đức); Tủ ấm CO2 (Memmert, Đức);

- Kính hiển vi quang học (Zeiss, Đức);

- Hệ thống định danh và kháng sinh đồ VITEK® 2 Compact

(bioMérieux, North Carolina 27712, USA);

- Máy ly tâm lạnh (Eppendorf, Đức); - Máy luân nhiệt (Thermo, Mỹ));

Máy soi và chụp gel (UVP, Canada); Máy đo pH (Thomas Scientific); Máy

spin down (Dragon, Trung Quốc); Máy vortex (Biosan, Latvia);

- Cân điện tử phân tích (Mettler Toledo, Mỹ);

- Buồng mix PCR (Biosan, Latvia); Bộ điện di (Nuaire, Trung Quốc);

Bộ Pipettman (Eppendorf, Đức); Tủ lạnh âm sâu (Esco, Singapore); Lò vi

sóng (Sharp, Trung Quốc); Nồi hấp sấy dụng cụ (Tomy, Nhật)…;

2.2.4. Phương pháp nghiên cứu

2.2.4.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu thực nghiệm tại phòng thí nghiệm. Các kết quả xác định

mức độ nhạy cảm của phế cầu với kháng sinh và tần suất xuất hiện một số gen

52

liên quan đến kháng thuốc được thực hiện trong phòng thí nghiệm.

Quá trình triển khai nghiên cứu được tóm tắt trong sơ đồ sau:

2.2.4.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu

- Cỡ mẫu

+ Cỡ mẫu xác định tỷ lệ kháng kháng sinh: gồm toàn bộ 193 chủng vi

khuẩn phế cầu được phân lập từ 193 trẻ khác nhau bị viêm phổi phế cầu sau

khi được định danh bằng hệ thống định danh VITEK® 2 Compact

(bioMérieux, North Carolina 27712, USA).

+ Cỡ mẫu xác định tần xuất mang gen erm(B) và mef(A) liên quan đến

kháng thuốc nhóm macrolide: gồm 126 chủng phế cầu kháng macrolide được

lấy từ 193 chủng phân lập từ trẻ bị viêm phổi phế cầu.

- Cách chọn mẫu

+ Chọn mẫu xác định tỷ lệ kháng kháng sinh: chọn toàn bộ 193 chủng

vi khuẩn phế cầu sau khi được định danh bằng hệ thống VITEK® 2 Compact.

+ Chọn mẫu xác định tần suất mang gen erm(B) và mef(A) liên quan

đến kháng kháng sinh macrolide: 126 chủng vi khuẩn được chọn để xác

định mang gen erm(B) và mef(A) là những chủng phân lập từ trẻ chưa được

tiêm vắc xin phòng phế cầu và kháng với ít nhất 1 trong 3 kháng sinh

Erythromycin, Azithromycin và Clarithromycin.

2.2.5. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu

2.2.5.1. Kỹ thuật phân lập phế cầu

Bệnh phẩm được nuôi cấy, phân lập theo quy trình của WHO. Các bước

nuôi cấy, phân lập được tóm tắt như sau:

- Mẫu dịch tị hầu/đờm được lấy bởi bác sĩ chuyên khoa nhi và chuyển tới

labo xét nghiệm vi sinh trong vòng 2 giờ để phân lập vi khuẩn.

- Tất cả các mẫu bệnh phẩm được ủ trên đĩa thạch chứa 5% máu cừu

(Himedia, Ấn Độ) ở 37°C trong tủ nuôi cấy chứa 5% CO2 trong 18-24 giờ.

- Những mẫu mọc khuẩn lạc nghi ngờ sẽ được nhuộm gram để kiểm tra

53

hình thái rồi cấy chuyển sang đĩa thạch máu mới trước khi định danh.

- Những mẫu chưa mọc vi khuẩn được ủ thêm 24 giờ trước khi kết luận

âm tính và loài bỏ.

2.2.5.2. Kỹ thuật định danh phế cầu

- Định danh bằng hình thái và các thử nghiệm sinh hóa trên hệ thống

VITEK® 2 Compact: Những chủng mọc trên thạch máu nghi ngờ là phế cầu

khuẩn sẽ được đem định danh bằng hình thái học và bằng hệ thống định danh

VITEK® 2 Compact (bioMérieux, North Carolina 27712, USA) theo hướng

dẫn của nhà sản xuất.

- Định danh bằng sinh học phân tử: Định danh bằng cặp mồi đặc hiệu,

thực hiện trên 126 chủng phế cầu phân lập từ trẻ chưa được tiêm vắc xin và

kháng với ít nhất 1 kháng sinh nhóm Macrolide. Các chủng này được định

danh bằng phản ứng PCR với cặp mồi đặc hiệu cpsA-F và cpsA-R (Integrated

DNA Technologies, USA) khuếch đại gen đích cpsA có kích thước 160bp.

Cặp mồi được tham khảo từ các nghiên cứu trước đây [114], [105].

- Giải trình tự gen: 22 chủng ngẫu nhiên được giải trình tự bằng cặp

mồi 27R, 1492R [115] và giám định phân tử bằng cách so sánh với trình tự

tham chiếu trên ngân hàng gen. Trình tự của 22 chủng này đã được đăng ký

mã số trên ngân hàng gen.

2.2.5.2. Xác định mức độ nhạy cảm của phế cầu với kháng sinh

Mức độ nhạy cảm của mỗi chủng phế cầu được thực hiện với các kháng

sinh penicillin, Cefotaxim, Ceftriaxone, Chloramphenicol, Azithromycin,

Clarithromycin, Erythromycin, Clindamycin, Levofloxacin, Linezolid (LIN),

Moxifloxacin, Rifampicin, Tetracyclin, Vancomycin và Trimethoprim-

sulfamethoxazole trên hệ thống VITEK® 2 Compact theo hướng dẫn của nhà

sản xuất. Thông qua nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), các chủng phế cầu được

phân loại nhạy, trung gian, kháng. Chủng S. pneumoniae ATCC 49619 được

sử dụng làm chủng chuẩn tham chiếu [118].

54

2.2.5.3. Xác định tần suất mang các gene erm(B) và mef(A) liên quan đến

kháng Macrolide ở phế cầu khuẩn

Các chủng sau khi định danh và khẳng định là phế cầu khuẩn kháng với

ít nhất một trong 3 kháng sinh Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin

sẽ được đưa gửi xác định tần suất có mặt của các gene erm(B) và mef(A).

- Xác định tần suất mang gen erm(B): Sự có mặt của gen erm(B) ở các

chủng phế cầu được xác định bằng cặp mồi ermB-F (5'-TGG TAT TCC AAA

TGC GTA ATG-3') và ermB-R (5'-CTG TGG TAT GGC GGG TAA GT-3'),

những chủng mang gen này sẽ cho sản phẩm có kích thước 745 bp [116].

+ Thành phần 1 phản ứng PCR với thể tích 25 µl bao gồm: 12,5 μl 2X

Master mix (Cat# M7505, Promega, USA); 0,5 μl mỗi mồi (0,2 μM); 2 μl

dung dịch ADN của vi khuẩn; Nước khử ion 9.5 μl cho vừa đủ.

+ Chu trình nhiệt của phản ứng PCR khuếch đại gen erm(B) với 2 mồi

ermB-F và ermB-R như sau: một chu kỳ 95°C trong 5 phút; tiếp theo là 35

chu kỳ, mỗi chu kỳ gồm 3 bước 94°C trong 45 giây, 61°C trong 45 giây và

72°C trong 90 giây; cuối cùng là 1 chu kỳ 72°C trong 10 phút.

- Xác định tần suất mang gen mef(A): Sự có mặt của gen mef(A) được

xác định bằng cặp mồi mef(A)-F (5’-AGT ATC ATT AAT CAC TAG TGC-

3’) và mef(A)-R (5’-TTC TTC TGG TAC TAA AAG TTG-3’), những chủng

mang gen này sẽ cho sản phẩm có kích thước 348bp [117].

+ Thành phần phản ứng PCR: tương tự phản ứng phát hiện gen erm(B).

+ Chu trình nhiệt của phản ứng PCR khuếch đại gen mef(A) như sau: một chu kỳ 95°C trong 5 phút; tiếp theo là 35 chu kỳ, mỗi chu kỳ gồm 3 bước 94°C trong 30 giây, 50°C trong 30 giây và 72°C trong 30 giây; cuối cùng là 1 chu kỳ 72°C trong 10 phút. 2.2.5.4. Kỹ thuật điện di, kiểm tra sản phẩm của phản ứng PCR

Sản phẩm của các phản ứng PCR được điện di trên gel agarose 1,5% chứa ethidium bromide nồng độ 0,5 µg/ml ở điện thế 100V trong 60 phút. Kết thúc quá trình điện di, bản gen được ghi lại hình ảnh trên thiết bị ghi hình phát

55

tia UV (UVP, Canada). Thang ADN chuẩn loại 100bp DNA (Cleaver, UK) được điện di cùng để xác định kích thước sản phẩm PCR thu được.

2.2.6. Xử lý số liệu nghiên cứu 2.2.6.1. Các chỉ số nghiên cứu

- Tần suất phế cầu nhạy cảm, kháng với 1 loại kháng sinh: số chủng

phế cầu nhạy, kháng với một loại kháng sinh/tổng số chủng phế cầu được xác

định mức độ nhạy cảm với thuốc kháng sinh đó.

- Tần suất phế cầu đa kháng thuốc: số chủng phế cầu kháng với 2 hoặc

nhiều hơn 2 loại kháng khác nhau/tổng số chủng phế cầu được xác định mức

độ nhạy cảm với thuốc kháng sinh đó.

- Tần suất mang gen erm(B): Số chủng phế cầu mang gen erm(B)/tổng

số chủng phế cầu nghiên cứu. Tần suất mang gen mef(A): Số chủng phế cầu

mang gen mef(A)/tổng số chủng phế cầu nghiên cứu. Tần suất mang đồng

thời 2 gen erm(B) và mef(A): Số chủng phế cầu mang đồng thời gen erm(B)

và mef(A)/tổng số chủng phế cầu nghiên cứu. Tần suất mang ít nhất 1 trong 2

gen erm(B) và mef(A): Số chủng phế cầu mang gen erm(B) hoặc mef(A) hoặc

mang cả 2 gen này/tổng số chủng phế cầu nghiên cứu. Tần suất không mang

cả 2 gen erm(B) và mef(A): Số chủng không mang đồng thời 2 gen erm(B) và

mef(A)/tổng số chủng phế cầu nghiên cứu.

2.2.6.2. Cách xử lý và phân tích số liệu nghiên cứu

- Số liệu nghiên cứu được nhập liệu và phân tích bằng phần mềm thống

kê IBM SPSS phiên bản 20.0 (Armonk, NY, Hoa Kỳ).

- Trình tự gen 16S của phế cầu khuẩn được chỉnh sửa, ghép cặp, đăng

ký mã số trên ngân hàng gen. Quan hệ phả hệ được xây dựng bằng chương

trình MEGA6.06, sử dụng phương pháp kết nối liền kề NJ (Neighborjoining)

với hệ số tin cậy bootstrap là 1.000 lần lặp lại.

- Các trình tự thu được được so sánh với trình tự tham chiếu trên ngân

hàng gen sử dụng công cụ BLAST tại trang web http://ncbi.nlm.nih.gov của

56

Trung tâm thông tin Công nghệ sinh học Quốc gia Hoa Kỳ.

2.3. Đánh giá kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều

trị viêm phổi do phế cầu

2.3.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu

Là bệnh nhân nhi từ 2 tháng đến dưới 60 tháng tuổi được xác định bị

viêm phổi phế cầu như trong mục tiêu 1.

Tiêu chuẩn lựa chọ: Trẻ độ tuổi từ 2 tháng đến dưới 60 tháng bị viêm

phổi phế cầu được xác định bằng khám lâm sàng và nuôi cấy phát hiện, định

danh vi khuẩn bằng hình thái và tính chất sinh hóa, vào Bệnh viện Sản Nhi

Nghệ An điều trị trong thời gian thực hiện nghiên cứu.

Tiêu chuẩn loại trừ: Các trường hợp viêm phổi phế cầu đồng nhiễm với

các căn nguyên khác (vi khuẩn khác hoặc virus); Trẻ thở máy, mở khí quản

trước khi xác định viêm phổi do phế cầu; Gia đình bệnh nhi không đồng ý

tham gia nghiên cứu.

- Địa điểm, thời gian nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh

viện Sản nhi Nghệ An.

- Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 01/2019 đến tháng 12/2022.

2.3.2. Nguyên vật liệu, trang thiết bị sử dụng

2.3.2.1. Nguyên vật liệu

- Bệnh án nghiên cứu; Phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu; Phiếu

thông tin về nghiên cứu;

- Các loại thuốc kháng sinh (Bảng 2.7); Thuốc giãn phế quản dạng khí

dung cho trẻ em: Ventolin (GSK), Pulmicort (AstraZeneca, Thụy Điển); Dung

dịch truyền NaCl 0,9%; Dung dịch truyền Glucose 5%; Bơm tiêm; Kim luồn;

Dây truyền dịch; Bộ dụng cụ khí dung…

57

Bảng 2.6. Các loại kháng sinh sử dụng để điều trị cho bệnh nhân

Đóng gói Nước sản xuất Liều lượng sử dụng

Việt Nam Lọ 1,2g bột pha tiêm 30 mg/kg mỗi 12 giờ Tên kháng sinh Amoxillin, xít Clavulanic

Cefazidime Việt Nam Lọ 1g bột pha tiêm 30 - 100mg/kg/ ngày

Cefuroxim Việt Nam Lọ 750mg bột pha tiêm 200-240 mg/kg/ngày

Ceftriaxon Việt Nam Lọ 1g bột pha tiêm 50 - 100 mg/kg/ngày

Ceftizoxim Việt Nam Lọ 1g bột pha tiêm 50 mg/kg mỗi 6-8h

Azithromycin Việt Nam Gói bột 1,5 g/200mg 10 mg/kg/ngày

Vancomycin Việt Nam Lọ 500mg 25-30 mg/kg/ ngày

Gentamycin Việt Nam Ống 80mg/2ml 5 - 7 mg/kg/ngày

Erythromycin Việt Nam Gói 250mg 40mg/kg/ngày

Levofloxacin Việt Nam 20mg/kg/ngày Viên 250mg, ống 250mg/50ml

2.3.2.2. Trang thiết bị phục vụ nghiên cứu

- Máy khí dung; Máy chụp Xquang phổi; Máy đo huyết áp;

- Nhiệt kế; Ống nghe;

2.3.3. Nội dung nghiên cứu

- Số kháng sinh được sử dụng trong lộ trình điều trị;

- Các thuốc/biện pháp điều trị khác được sử dụng;

- Thời gian điều trị (số ngày nằm viện);

- Tỷ lệ khỏi, đỡ, di chứng, tử vong tại thời điểm ra viện…;

- Xác định một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị;

2.3.4. Phương pháp nghiên cứu

2.3.4.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu can thiệp không đối chứng.

2.3.4.2. Cỡ mẫu nghiên cứu

Chọn 193 bệnh nhi được chẩn đoán viêm phổi do phế cầu ở Mục tiêu 1.

58

2.3.5. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu

- Kỹ thuật tiêm truyền tĩnh mạch: thực hiện theo hướng dẫn của Bộ Y

tế tại Quyết định số 5344/QĐ-BYT ngày 28/11/2017 về việc ban hành tài liệu

Hướng dẫn quy trình kỹ thuật nhi khoa [119].

- Kỹ thuật khí dung: thực hiện theo hướng dẫn của Bộ Y tế tại Quyết

định số 5344/QĐ-BYT ngày 28/11/2017 về việc ban hành tài liệu Hướng dẫn

quy trình kỹ thuật nhi khoa [119].

2.3.6. Xử lý số liệu nghiên cứu

2.3.6.1. Các biến số và cách đo lường

Các biến số trong nghiên cứu mục tiêu 3 như bảng 2.8 sau:

Bảng 2.7. Các biến số đánh giá kết quả điều trị

Định nghĩa, Phân Biến số Phương pháp thu thập cách đo lường loại biến

Dựa vào bệnh án nghiên Thời gian Thời gian từ khi nhập Định cứu và phần mềm quản điều trị viện đến khi ra viện lượng lý bệnh viện

Triệu chứng lâm sàng và Phân Khám, xét nghiệm, chụp Khỏi cận lâm sàng bình thường loại X-quang phổi

Triệu chứng lâm sàng và Phân Khám, xét nghiệm, chụp Đỡ cận lâm sàng cải thiện loại X-quang phổi

Xuất hiện các tổn thương Phân Khám, xét nghiệm, chụp Di chứng không hồi phục loại X-quang phổi

Bệnh nhân được xác định Phân Tử vong Khám lâm sàng tử vong tại Bệnh viện loại

Người nhà xin về theo Phân Xin về Hỏi, ghi chép nguyện vọng loại

2.3.6.2. Các chỉ số nghiên cứu

- Tỷ lệ khỏi, đỡ, chuyển viện, tử vong;

59

- Thời gian điều trị trung bình;

- Tỷ lệ bệnh nhân điều trị dài ngày (≥ 14 ngày);

2.3.6.3. Cách xử lý và phân tích số liệu

- Diễn biến của bệnh nhân, kết quả điều trị được mã hóa và xử lý, phân

tích bằng phần mềm SPSS 20.0 (Armonk, NY, USA) hệ điều hành windows.

- Sử dụng kiểm định Chi bình phương (χ2) trong các phân tích so sánh,

khi p < 0,05 được xác định là có ý nghĩa thống kê.

2.4. Đạo đức trong nghiên cứu

2.4.1. Thông qua Hội đồng khoa học và Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu

Quy trình nghiên cứu được chấp thuận bởi Hội đồng y đức của Viện Sốt

rét – Ký sinh trùng và Côn trùng Trung ương vào tháng 3/2018 tại Quyết định

số 225/QĐ-VSR. Nghiên cứu được thực hiện dựa trên các nguyên tắc của tuyên

bố Helsinki về đạo đức trong nghiên cứu. Đề cương nghiên cứu được thông

qua Hội đồng đánh giá của Sở Khoa học và Công nghệ tỉnh Nghệ An và Hội

đồng khoa học của Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An. Nghiên cứu dựa trên các

biện pháp chẩn đoán và điều trị truyền thống đúng quy định của Bộ Y tế và

Tổ chức Y tế thế giới, không gây nguy hiểm cho bệnh nhân.

2.4.2. Bảo vệ danh tính của đối tượng nghiên cứu

Cha mẹ người nuôi dưỡng được thông tin và giải thích rõ ràng về mục

đích, quyền lợi và nghĩa vụ khi tham gia nghiên cứu. Chỉ nghiên cứu những

đối tượng tự nguyện tham gia với bản ký chấp thuận. Đảm bảo bí mật của

người cung cấp thông tin và cả bệnh nhân. Hồ sơ nghiên cứu, danh sách lựa

chọn ngẫu nhiên đối tượng và/hoặc mẫu báo cáo trường hợp ca bệnh đầy đủ.

2.4.3. Thủ tục hồ sơ và Bệnh án nghiên cứu

Bệnh án nghiên cứu có thông tin đầy đủ của đối tượng và danh tính đối

tượng bảo mật cẩn thận. Thuốc điều trị là các thuốc đã Bộ Y tế cấp phép và

năm trong danh mục các thuốc đang được sử dụng tại Việt Nam.

60

2.4.4. Đảm bảo an toàn cho bệnh nhân

Thông báo kết quả cho người cha mẹ trẻ hoặc người giám hộ và cơ quan

theo quy định. Kết quả chỉ phục vụ cho hoạt động nghiên cứu và bệnh nhân,

không nhằm mục đích nào khác. Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn và tham gia vào

nghiên cứu sẽ được chăm sóc và thanh toán chi phí theo quy định.

2.4.5. Bảo quản sản phẩm nghiên cứu

Mỗi bệnh nhân được đánh mã số riêng, thống nhất trong sổ xét nghiệm,

ở bệnh án và ở ống lưu chủng vi khuẩn để tránh nhầm lẫn. Bệnh án nghiên

cứu được điền đầy đủ thông tin và lưu giữ tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An

trong tủ có khóa. Ngoài bệnh án nghiên cứu, các thông tin xét nghiệm được

lưu trên hệ thống quản lý bệnh viện bằng các máy tính có mật khẩu.

61

Chương 3:

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm phổi do phế cầu

3.1.1. Đặc điểm chung của 193 trẻ viêm phổi do phế cầu trong nghiên cứu

Bảng 3.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu (n = 193)

Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ %

Nhóm tuổi

2 tháng - ≤ 24 tháng 145 75,13

25 tháng - < 60 tháng 48 24,87

Giới tính

Nam 130 67,36

Nữ 63 32,64

Dân tộc

Kinh 191 98,96

Khác 2 1,04

Đa phần bệnh nhi viêm phổi phế cầu có độ tuổi ≤ 24 tháng (75,13%) và

là nam giới (67,36%), người dân tộc Kinh (98,96%).

7 (3,63%)

Thành thị

Nông thôn/ miền núi

186 (96,37%)

Hình 3.1. Phân bố đối tượng theo khu vực cư trú (n =193)

Tỷ lệ trẻ bị viêm phổi phế cầu chủ yếu đến từ khu vực nông thôn, miền

núi chiếm (96,37%).

62

Bảng 3.2. Tiền sử sản khoa của trẻ trước khi nhập viện (n =193)

Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ %

Tiền sử đẻ non

Đẻ đủ tháng (37 - 40 tuần) 192 99,48

Đẻ non (< 37 tuần) 1 0,52

Cân nặng lúc sinh

≥ 2500 g 193 100

< 2500 g 0 0

Cách thức trẻ được sinh ra

Đẻ thường 163 84,46

Đẻ mổ 25 12,95

Đẻ chỉ huy 5 2,59

Là con thứ mấy còn sống trong gia đình

Thứ nhất 87 45,08

Thứ hai 79 40,93

Thứ ba 25 12,95

≥ Thứ 4 2 1,04

Hầu hết trẻ bị viêm phổi phế cầu được sinh ra đủ tháng (99,48%), trong

đó đẻ thường (84,46%) và là con đầu hoặc con thứ 2 trong gia đình (86,01%).

Bảng 3.3. Tiền sử tiêm chủng mở rộng (n = 193)

Hình thức tiêm/loại vắc xin Số lượng Tỷ lệ %

Tiêm các vắc xin trong chương trình tiêm chủng mở rộng

Đủ 183 94,82

Không 10 5,18

Tiêm vắc xin phòng phế cầu

Đã tiêm (PCV10 hoặc PCV13) 38 19,69

Chưa tiêm 155 80,31

63

94,82% trẻ VPPC được tiêm đầy đủ các vắc xin trong chương trình

TCMR. Có tới 80,31% trẻ chưa được tiêm bất kỳ loại vắc xin phế cầu nào.

Bảng 3.4. Đặc điểm nuôi dưỡng và tiền sử bệnh tật (n =193)

Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ %

Bú mẹ hoàn toàn trong 6 tháng đầu

Có 140 72,54

Không 53 27,46

Tiền sử nhiễm khuẩn hô hấp của trẻ

Có 52 26,94

Không 141 73,06

Tiền sử mắc bệnh mạn tính/dị tật bẩm sinh của bản thân

Có 19 9,84

Không 174 90,16

Trong gia đình có người bị bệnh di truyền hoặc bệnh đường hô hấp

Có 6 3,11

187 96,89 Không (khỏe mạnh)

Đa phần được bú mẹ hoàn toàn trong 6 tháng đầu (72,54%), có 96,89%

số trẻ có tiền sử gia đình khỏe mạnh.

Bảng 3.5. Thời điểm trẻ nhập viện trong năm (n =193)

Thời điểm (mùa) nhập viện Số lượng Tỷ lệ %

32,12 Mùa Xuân 62

13,99 Mùa Hạ 27

2,07 Mùa Thu 4

51,82 Mùa Đông 100

100 Tổng số 193

64

Tỷ lệ nhập viện điều trị VPPC vào mùa đông là 51,82%, mùa xuân

32,12%, mùa hạ 13,99% và mùa thu 2,07%.

3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng

3.1.2.1. Một số triệu chứng cơ năng

Hình 3.2. Triệu chứng lâm sàng trước khi nhập viện (n =193)

Ho là triệu chứng cơ năng thường gặp nhất ở trẻ viêm phổi phế cầu

(98,45%), tiếp đến lần lượt là sốt (77,72%), khò khè (76,68%), ăn uống kém

(61,66%), chảy mũi (40,93%). Một số triệu chứng có tần suất thấp là tím tái,

thở rên, quấy khóc, co giật (< 2%).

Bảng 3.6. Thời gian từ khi bị bệnh đến khi vào viện và tình trạng

sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện (n =193)

Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ %

Thời gian bị bệnh đến khi nhập viện (ngày)

Từ 1 – 3 ngày 118 61,14

Từ 4 – 6 ngày 40 20,73

Trên 6 ngày 35 18,13

Thấp nhất – Cao nhất 1 ngày – 27 ngày

4,10 ± 3,31 Số ngày trung bình (𝑋̅ ± SD)

Điều trị kháng sinh trước khi nhập viện

134 69,43 Có

59 30,57 Không

65

Thời gian từ khi trẻ bị bệnh đến khi được nhập viện trung bình là 4,10

± 3,31 ngày (1 đến 27 ngày). Số trẻ nhập viện trước 3 ngày chiếm tỷ lệ cao

nhất (61,14%), từ 4-6 ngày (20,73%) và thấp nhất là > 6 ngày (18,13%).

3.1.2.2. Một số triệu chứng thực thể

Bảng 3.7. Mức độ sốt phát hiện lúc nhập viện (n =193)

Nhiệt độ Số lượng Tỷ lệ %

Không sốt (< 37,5oC) 40 20,73

Sốt nhẹ (37,5 - 38,4°C) 103 53,37

Sốt vừa (38,5°C - 39,4°C) 46 23,83

Sốt cao (≥39,5°C) 4 2,07

Tổng 193 100

Trẻ bị viêm phổi phế cầu thường có biểu hiện sốt ở mức độ nhẹ

(53,37%) và vừa (23,83%), 2,07% có sốt cao và 20,73% không sốt.

Bảng 3.8. Các triệu chứng thực thể khám được lúc nhập viện (n = 193)

Triệu chứng thực thể Số lượng Tỷ lệ %

Triệu chứng ngoài phổi

Thở nhanh 125 64,77

Khò khè 151 78,24

Tím tái 6 3,11

Triệu chứng thực thể tại phổi

Rút lõm lồng ngực 36 18,65

Phổi có ran 186 94,42

Ran phế quản (rít, ngáy) 108 55,96

Ran ẩm 180 93,26

Hội chứng đông đặc 0 0

Hội chứng 3 giảm 1 0,52

66

78,24% trẻ viêm phổi phế cầu có triệu chứng khò khè, 64,77% có thở

nhanh và 3,11% có tím tái. Hầu hết khi nghe phổi đều có tiếng ran (94,42%),

đa phần là tiếng ran ẩm (93,26%).

Hình 3.3. Phân loại mức độ viêm phổi phế cầu ở trẻ (n =193)

Trong 193 trẻ bị viêm phổi phế cầu, 80,83% viêm phổi thông thường

và 19,17% bị viêm phổi ở mức độ nặng.

3.1.3. Một số đặc điểm cận lâm sàng

3.1.3.1. Một số xét nghiệm cận lâm sàng thông thường

Bảng 3.9. Kết quả xét nghiệm bạch cầu, CRP trong máu ngoại vi (n =193)

Xét nghiệm Số lượng Tỷ lệ %

Bạch cầu

Tăng 87 45,08

Bình thường 106 54,92

Giá trị trung bình (G/L) 13,24 ± 5,22 (4,37 – 38,55)

CRP

≤ 6 mg/L 84 43,52

> 6 mg/L 109 56,48

Giá trị trung bình 14,94 ± 22,50 (0 – 138,9)

67

45,08% trong số 193 trẻ viêm phổi phế cầu có tăng số lượng bạch cầu

lúc nhập viện và 56,48% trong các bệnh nhân có giá trị CRP > 6 mg/L.

Hình 3.4. Phân loại tình trạng thiếu máu ở trẻ viêm phổi phế cầu (n =193)

Kết quả phân tích cho thấy, tình trạng thiếu máu gặp ở 42,49% trong

tổng số 193 bệnh nhi viêm phổi phế cầu được xét nghiệm công thức máu.

Bảng 3.10. Thay đổi một số chỉ số sinh hóa

Xét nghiệm sinh hóa máu lúc vào viện Số lượng Tỷ lệ %

GOT (u/L) (n = 181) 47,93 ± 21,26 (15,5 - 192,8)

Bình thường 107 59,12

Tăng 74 40,88

GPT (u/L) (n = 181) 25,24 ± 24,90 (4,3 - 198,1)

Bình thường 165 91,16

Tăng 16 8,84

Creatinin (mcmol/L) (n = 176) 35,89 ± 6,44 (7,2 - 57,5)

Trong số 181 trẻ viêm phổi phế cầu có 40,88% tăng GOT và 8,84% tăng

GPT. Giá trị trung bình Creatinin của 176 trẻ viêm phổi là 35,89 ± 6,44

mcmol/L (7,2 - 57,5 mcmol/L).

68

Bảng 3.11. Tổn thương trên X-quang phổi (n = 193)

Hình ảnh trên X-quang Số lượng Tỷ lệ %

Viêm phế quản phổi 173 89,64

Viêm phổi thùy 7 3,63

Không rõ hình ảnh tổn thương 13 6,74

Kết quả chụp Xquang phổi, có 89,64% thấy hình ảnh viêm phế quản

phổi, hình ảnh viêm phổi thùy chiếm 3,63% và 6,74% bệnh nhi không phát

hiện thấy hoặc chưa thấy hình ảnh tổn thương phổi trên phim chụp X-quang.

3.1.3.2. Kết quả giám định phân tử và xác định kiểu gen của phế cầu

Trong số 193 chủng phế cầu được xác định loài bằng hình thái, 126

chủng phân lập từ 126 bệnh nhân chưa tiêm vắc xin phòng bệnh do phế cầu

đã được chọn để giám định phân tử. Kết quả cho thấy, cả 126 chủng này đều

có kết quả PCR dương tính với gen cpsA.

Hình 3.5. Kết quả điện di sản phẩm PCR khếch đại gen cpsA

bằng cặp mồi đặc hiệu cpsA-F và cpsA-R

Giếng 1: thang DNA chuẩn 100 bp; Giếng 2: chứng âm; Các giếng 3-7

(các chủng Sp8107, Sp8279, Sp8281, Sp8294 và Sp8298): Các mẫu lâm

sàng; giếng 8: chứng dương.

69

Hình 3.6. Cây phát sinh loài xác định mối quan hệ về loài

(Dựa trên trình tự đoạn gen 16S xây dựng bằng chương trình MEGA6.06, sử dụng phương

pháp kết nối liền kề NJ (Neighborjoining) với hệ số tin cậy bootstrap là 1.000 lần lặp lại)

giữa các chủng phế cầu tại Nghệ An

70

Trình tự một phần gen 16S của 22 chủng đại diện được so sánh với

ngân hàng gen đều cho kết quả phù hợp với phế cầu (tỷ lệ tương đồng >

98%). Các trình tự này đã được đăng ký và cấp mã số trên ngân hàng gen

NCBI của Trung tâm thông tin Công nghệ sinh học Quốc gia Hoa Kỳ với mã

số từ MW672550 đến MW672562 và từ MZ007491 đến MZ007499.

Phân tích quan hệ phả hệ cho thấy, các chủng phế cầu trong nghiên cứu

này có quan hệ gần gũi với các chủng phế cầu ở Trung Quốc, Hà Lan (Hình

3.6) và quan hệ xa với liên cầu khuẩn nhóm B (Streptococcus agalactiae), S.

pyogenes và quan hệ xa hơn lậu cầu khuẩn (Neisseria gonorrhoeae).

Hình 3.7. Phân bố các kiểu gen của phế cầu

Trong số 126 chủng S. pneumonia (phân lập từ 155 bệnh nhân chưa

được tiêm vắc xin) được xác định type huyết thanh, 124 (98,41%) chủng cho

kết quả và mỗi bệnh nhân chỉ nhiễm 1 type huyết thanh. 2 chủng không xác

định được type huyết thanh chiếm 1,59%. Type huyết thanh phổ biến nhất là

19F (85 chủng; 67,46%), tiếp theo là kiểu 23F (13 chủng; 10,32%), 19A (12

71

chủng; 9.52%), 6A/B (4 chủng; 3,17%), 15A (4 chủng; 2,38%), 9V (4 chủng;

3,17%), 11A (2 chủng; 1,59%) và 14 (1 chủng, 0,80%).

Hình 3.8. Sản phẩm phản ứng PCR đa mồi phát hiện các type huyết thanh

6A/B, 9V, 15A và 15B/C (phản ứng PCR 2)

Các giếng 1 và 10: là type huyết thanh 9V; các giếng 3-5: là type huyết

thanh 15A; các giếng 6, 7 và 11: là type huyết thanh 6A/B; các giếng 2, 9, 12-

14: không xác định (là type huyết thanh khác); giếng 8: thang DNA chuẩn

100bp; giếng 15: chứng âm.

Hình 3.9. Phân bố type huyết thanh theo nhóm tuổi (n = 126)

72

Phân bố type huyết thanh của phế cầu giữa các nhóm tuổi (Hình 3.9)

khác nhau nhưng không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

Bảng 3.12. Phân bố type huyết thanh theo tình trạng

sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện (n = 126)

Tình trạng sử dụng kháng sinh trước Type huyết khi nhập viện (số lượng, %) p thanh Có sử dụng Chưa sử dụng

4 (4,35) 0 (0) - 6A/B

3 (3,26) 1 (2,94) 0,9278 9V

2 (2,17) 0 (0) - 11A

1 (1,09) 0 (0) - 14

3 (3,26) 0 (0) - 15A

10 (10,87) 2 (5,88) 0,3989 19A

59 (64,13) 26 (76,47) 0,1912 19F

8 (8,70) 5 (14,71) 0,3269 23F

2 (2,17) 0 (0) - Chưa rõ

92 (100) 34 (100) Tổng số

Phân bố type huyết thanh của phế cầu giữa nhóm có sử dụng và không

sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện khác nhau nhưng không có ý nghĩa

thống kê (p > 0,05).

73

Bảng 3.13. Phân bố type huyết thanh theo mức độ nặng của bệnh

Mức độ nặng của viêm phổi (số lượng, %) p Type huyết thanh Viêm phổi Viêm phổi nặng

1 (3,85) 0,8271 3 (3,0) 6A/B

4 (4,0) 9V - 0

2 (2,0) 11A - 0

1 (1,0) 14 - 0

3 (3,0) 15A - 0

6 (6,0) 19A 6 (23,08) 0,0085

67 (67,0) 19F 0,8294 18 (69,23)

13 (13,0) 23F - 0

Chưa rõ 1 (1,0) 0,3029 1 (3,85)

Tổng số 100 (100) 26 (100)

Trong nghiên cứu này, 3 type huyết thanh của phế cầu gây bệnh ở

những bệnh nhân viêm phổi mức độ nặng là 19F (69,23%), 19A (23,08%),

6A/B (3,85%). Một bệnh nhân (3,85%) viêm phổi mức độ nặng chưa rõ type

huyết thanh nào gây ra.

Tỷ lệ type huyết thanh 19A ở bệnh nhân viêm phổi phế cầu mức độ

nặng cao hơn trên 3 lần so với ở bệnh nhân viêm phổi thông thường (23,08%

so với 6%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Các type huyết thanh khác phân

bố chủ yếu ở trẻ bị viêm phổi thể thông thường.

74

3.2. Kết quả xác định tỷ lệ kháng kháng sinh và một số gen liên quan đến kháng thuốc của phế cầu khuẩn

3.2.1. Tỷ lệ kháng kháng sinh của 193 chủng phế cầu

Bảng 3.14. Tình trạng kháng kháng sinh của phế cầu (n = 193)

Mức độ nhạy cảm (số lượng, %) Tên kháng sinh Nhạy Trung gian Kháng

Benzylpenicillin (PEN) 97 (50,26) 87 (45,08) 9 (4,66)

Cefotaxim (CXM) 42 (21,76) 62 (32,13) 89 (46,11)

Ceftriaxone (CEF) 47 (24,36) 73 (37,82) 73 (37,82)

Levofloxacin (LEV) 190 (98,45) 0 (0) 3 (1,55)

Moxifloxacin (MXF) 192 (99,48) 1 (0,52) 0 (0)

Erythromycin (ERY) 2 (1,04) 0 (0) 191 (98,96)

Azithromycin (AZM) 1 (0,52) 0 (0) 192 (99,48)

Clarithromycin (CLA) 1 (0,52) 0 (0) 192 (99,48)

Clindamycin (CLI) 10 (5,18) 1 (0,52) 182 (94,30)

Linezolid (LIN) 193 (100) 0 (0) 0 (0)

Vancomycin (VAN) 193 (100) 0 (0) 0 (0)

Tetracycline (TET) 11 (5,70) 0 (0) 182 (94,30)

Chloramphenicol (CLP) 187 (96,89) 0 (0) 6 (3,11)

Rifampicin (RIF) 193 (100) 0 (0) 0 (0)

Trimethoprim/ 9 (4,66) 1 (0,52) 183 (94,82) sulfamethoxazole (SXT)

Kết quả tỷ lệ kháng kháng sinh ở 193 chủng phế cầu đối với các kháng

sinh CLA, AZM, ERY, SXT, CLI, TET, CXM, CEF, PEN, CLP, và LEV lần

lượt là 99,48% (192), 99,48% (192), 98,96% (191), 94,82% (183), 94,30%

(182), 94,30% (182), 46,11% (89), 37,82% (73), 4,66% (9), 3,11% (6) và 1,55

(3). Kết quả 100% các chủng phế cầu nhạy cảm với MXF, LIN, VAN và RIF.

75

Bảng 3.15. Phân loại kháng kháng sinh của phế cầu theo thực trạng tiêm

vắc xin phòng phế cầu ở trẻ dưới 5 tuổi (n =193)

Trẻ chưa được tiêm vắc xin phế cầu (n = 155)

Trẻ đã được tiêm vắc xin phế cầu (n = 38)

p

Tên kháng sinh

S (SL, %) I (SL, %) R (SL, %) S (SL, %)

I (SL, %)

PEN 78 (50,32)

0,981

CXM

0,984

CEF

0,172

LEV

-

34 (21,94) 38 (24,52) 152 (98,06)

70 (45,16) 50 (32,26) 54 (34,84) 0 (0)

7 (4,52) 71 (45,80) 63 (40,64) 3 (1,94)

19 (50,0) 8 (21,05) 9 (23,68) 38 (100)

17 (44,74) 12 (31,58) 19 (50,0) 0 (0)

R (SL, %) 2 (5,26) 18 (47,37) 10 (26,32) 0 (0)

MXF 154 (99,35) 1 (6,65)

0 (0)

38 (100)

0 (0)

0 (0)

-

ERY

0,282

1 (0,65)

0 (0)

154 (99,35)

1 (2,63)

0 (0)

37 (97,37)

AZM

0 (0)

0 (0)

155 (100) 1 (2,63)

0 (0)

37 (97,37) 0,044

CLA

0 (0)

0 (0)

155 (100) 1 (2,63)

0 (0)

37 (97,37) 0,044

CLI

0,980

8 (5,16)

1 (0,65)

146 (94,19)

2 (5,26)

0 (0)

36 (94,74)

LIN 155 (100)

0 (0)

0 (0)

38 (100)

0 (0)

0 (0)

-

VAN 155 (100)

0 (0)

0 (0)

38 (100)

0 (0)

0 (0)

-

TET

0,153

CLP

0,059

7 (4,52) 152 (98,06)

0 (0) 0 (0)

148 (95,48) 3 (1,94)

4 (10,53) 35 (92,11)

34 (89,47) 3 (7,89)

0 (0) 0 (0)

RIF 155 (100)

0 (0)

0 (0)

38 (100)

0 (0)

0 (0)

-

0,787

SXT

7 (4,52)

1 (0,65)

147 (94,83)

2 (5,26)

36 (94,74)

0 (0)

76

Tần suất giảm nhạy cảm với kháng sinh của phế cầu phân lập ở 2 nhóm

đã được và chưa được tiêm vắc xin phòng phế cầu khá tương đồng, sự khác

biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

Bảng 3.16. Phân loại tình trạng kháng kháng sinh của phế cầu theo thực

trạng sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện ở trẻ dưới 5 tuổi (n =193)

Có sử dụng kháng sinh trước

Chưa/không sử dụng kháng sinh

Tên

khi nhập viện (n = 134)

trước khi nhập viện (n = 59)

kháng

P1-2

sinh

S (SL,%) I (SL, %) R (SL,%) S (SL,%)

I (SL,%) R (SL,%)

PEN

0,464

CXM

0,116

CEF

0,187

32 (54,24) 17 (28,81) 18 (30,51)

26 (44,07) 16 (27,12) 19 (32,20)

1 (1,69) 26 (44,07) 22 (37,29)

LEV

59 (100)

0 (0)

0 (0)

-

61 (45,52) 46 (34,33) 54 (40,30) 0 (0)

8 (5,97) 63 (47,01) 51 (38,06) 3 (2,24)

MXF

0 (0)

1 (0,75)

59 (100)

0 (0)

0 (0)

-

65 (48,51) 25 (18,66) 29 (21,64) 131 (97,76) 133 (99,25)

ERY

2 (1,49)

0 (0)

132 (98,51)

0 (0)

0 (0)

59 (100) 0,347

AZM 1 (0,75)

0 (0)

133 (99,25)

0 (0)

0 (0)

59 (100) 0,506

CLA

1 (0,75)

0 (0)

133 (99,25)

0 (0)

0 (0)

59 (100) 0,506

CLI

5 (3,73) 1 (0,75) 128 (95,52) 5 (8,47)

0 (0)

54 (91,53) 0,172

LIN 134 (100)

0 (0)

0 (0)

59 (100)

0 (0)

0 (0)

-

VAN 134 (100)

0 (0)

0 (0)

59 (100)

0 (0)

0 (0)

-

TET 10 (7,46)

0 (0)

124 (92,54) 1 (1,69)

0 (0)

58 (98,31) 0,112

CLP

58 (98,31)

0 (0)

1 (1,69)

0,453

129 (96,27)

0 (0)

5 (3,73)

RIF 134 (100)

0 (0)

0 (0)

59 (100)

0 (0)

0 (0)

-

SXT

8 (5,97) 1 (0,75) 125 (93,28) 1 (1,69)

0 (0)

58 (98,31) 0,195

77

Tần suất giảm nhạy cảm của phế cầu với các kháng sinh được nghiên

cứu ở 2 nhóm đã sử dụng và chưa sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện có

sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

Hình 3.10. Tần suất đa kháng thuốc của phế cầu

gây viêm phổi ở trẻ em dưới 5 tuổi tại Nghệ An (n = 193)

Tuần suất đa kháng thuốc của phế cầu gây viêm phổi ở trẻ em dưới 5

tuổi tại Nghệ An chiếm 99,48%.

3.2.2. Kết quả phân tích kháng tình trạng kháng kháng sinh của phế cầu

Tỷ lệ kháng kháng sinh ở 126 chủng phế cầu thwucj hiện trong nghiên

cứu hình (3.11) sau:

78

Hình 3.11. Tỷ lệ kháng với các kháng sinh của 126 chủng phế cầu

Tỷ lệ kháng kháng sinh quan sát được ở 126 chủng phế cầu đối với các

kháng sinh CLA, AZM, SXT, RIF, CLP, TET, VAN, LIN, CLI, ERY, MXF,

LEV, CEF, CXM và PEN lần lượt là 100% (126), 100% (126), 93.7% (118),

0% (0), 0% (0), 96% (121), 0% (0), 0% (0), 96% (121), 99.2% (125), 0% (0),

2.4% (3), 41.3% (52), 50,8 (64) và 4.8% (6). Kết quả cũng cho thấy, 100%

các chủng phế cầu nhạy cảm với RIF, CLP, VAN, LIN và MXF. Tỷ lệ nhạy

cảm với levofloxacin là 97.6%.

79

Bảng 3.17. Tỷ lệ kháng kháng sinh của các type huyết thanh ở 126 chủng

phế cầu phân lập từ bệnh nhân chưa được tiêm vắc xin (n = 126)

Type huyết thanh [Số lượng, (%)] Kháng

19F

23F

19A

6A/B

15A

9V

11A

14

NT

sinh

(85)

(13)

(12)

(4)

(3)

(4)

(2)

(1)

(2)

PEN

4 (4.7)

0 (0) 1 (8.33) 0 (0) 1 (33.33) 0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

CXM 55 (64.7) 1 (7,7) 3 (25) 2 (50) 2 (66.7) 1 (25)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

CEF

47 (55.3) 1 (7.7)

0 (0)

2 (50)

0 (0)

1 (25)

0 (0) 1 (100) 0 (0)

LEV

3 (3.5)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

MXF

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

ERY

85 (100) 13 (100) 12 (100) 4 (100) 3 (100) 4 (100) 1 (50) 1 (100) 2 (100)

CLI

81 (95.3) 13 (100) 12 (100) 4 (100) 3 (100) 4 (100) 1 (50) 1 (100) 2 (100)

LIN

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

VAN

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

TET

82 (96.5) 13 (100) 10 (83.3) 4 (100) 3 (100) 4 (100) 2 (100) 1 (100) 2 (100)

CLP

1 (1.2)

0 (0)

0 (0)

1 (25)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

RIF

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

SXT

84 (98.8) 12 (92.3) 12 (100) 4 (100)

0 (0)

3 (75) 1 (50) 1 (100) 1 (50)

AZM

85 (100) 13 (100) 12 (100) 4 (100) 3 (100) 4 (100) 2 (100) 1 (100) 2 (100)

CLA

85 (100) 13 (100) 12 (100) 4 (100) 3 (100) 4 (100) 2 (100) 1 (100) 2 (100)

Tỷ lệ kháng với Cefuroxime (64,7%), Ceftriaxone (55,3%),

Erythromycin (100,0%), Clindamycin (95,3%), Tetracyclin (96,5%),

Trimethoprim-sulfamethoxazole (98,8%), Azithromycin (100,0%) và

Clarithromycin (100,0%) của type huyết thanh 19F là cao nhất. Tất cả 8 type

huyết thanh đều có tỷ lệ kháng cao với các kháng sinh Macrolide, Tetracyclin

và Clindamycin.

80

0

0

0,8%

100

90

80

70

60

Nhạy

100%

100%

50

99,2%

Trung gian

40

Kháng

30

20

10

0

Azithromycin

Clarithromycin

Erythromycin

Hình 3.12. Kết quả xác định tình trạng kháng thuốc

nhóm macrolide của 126 chủng phế cầu

100% các chủng phế cầu trong nghiên cứu này kháng ít nhất một trong

3 kháng sinh Azithromycin, Clarithromycin và Erythromycin. Đối với kháng

sinh Erythromycin, 99,2% các chủng (125 chủng) xuất hiện kháng, chỉ 0,8%

(1 chủng) nhạy cảm

3.2.3. Kết quả xác định tần suất mang gen erm(B) và mef(A) liên quan đến kháng macrolide của phế cầu

Bảng 3.18. Tần xuất mang gen erm(B) và mef(A) của các chủng phế cầu

kháng kháng sinh nhóm Macrolide (n = 126)

Kiểu mang gen Số lượng Tỷ lệ %

Mang erm(B) 116 92,1

Mang mef(A) 73 57,9

Mang đồng thời 2 gen erm(B) và mef(A) 69 54,8

Mang gen erm(B), không mang mef(A) 47 37,3

Mang gen mef(A), không mang erm(B) 4 3,2

Không mang cả 2 gen erm(B) và mef(A) 6 4,8

81

Tần suất mang gen erm(B) và mef(A) của các chủng phế cầu kháng

macrolide lần lượt là 92,1% và 57,9%. Tần suất mang đồng thời 2 gen này là

54,8% và không mang gen nào trong 2 gen này là 4,8%.

Hình 3.13. Kết quả chạy PCR phát hiện gen ermB ở phế cầu

Giếng 1 và 3: chủng phế cầu không mang gen erm(B); giếng 2, 4, 6-9:

chủng phế cầu mang gen erm(B); giếng 5: thang ADN chuẩn 100-1500bp;

giếng 10: chứng dương; giếng 11: chứng âm.

Hình 3.14. Kết quả chạy PCR phát hiện gen mef(A) ở phế cầu

Trong Hình 3.14, giếng 1 và 2: chủng phế cầu mang gen mef(A); giếng

3: thang ADN chuẩn 100-1500bp; giếng 4-7: chủng phế cầu không mang gen

mef(A); giếng 8: chứng dương; giếng 9: chứng âm.

82

3.3. Kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị viêm

phổi do phế cầu

3.3.1. Kết quả điều trị viêm phổi phế cầu

Hình 3.15. Tỷ lệ các biện pháp điều trị

được sử dụng trong điều trị viêm phổi phế cầu

Trong nghiên cứu này, 100% trẻ được sử dụng kháng sinh, 56,48% sử

dụng thuốc giãn phế quản, 10,36% trẻ phải truyền dịch, 1,55% trẻ phải thở

oxy và 0,52% (1 trẻ) phải thở máy.

Hình 3.16. Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng kháng sinh theo kháng sinh đồ

83

Chỉ 19,4% trẻ bị viêm phổi phế cầu được sử dụng kháng sinh theo

kháng sinh đồ.

Hình 3.17. Số loại kháng sinh được sử dụng trong điều trị

Tỷ lệ bệnh nhân chỉ sử dụng 1 loại kháng sinh trong điều trị viêm phổi

phế cầu là 42,49%. Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng 2 loại kháng sinh là 35,75% và

tỷ lệ sử dụng từ 3 loại trở lên trong điều trị viêm phổi phế cầu là 21,76%.

Bảng 3.19. Thời gian nằm viện của trẻ bị viêm phổi phế cầu (n =193)

Viêm phổi Viêm phổi Chung (số Thời gian (ngày) (n , %) nặng (n ,%) lượng, %)

Số ngày điều trị trung 8,22 ± 3,87 9,46 ± 4,98 8,46 ± 4,12

bình, (ngắn nhất - dài nhất (1 - 22) (2-25) (1 -25)

≤ 6 ngày 52 (33,33) 12 (32,43) 64 (33,16)

7 - 13 ngày 84 (53,85) 19 (51,35) 103 (53,37)

14 - 20 ngày 19 (12,18) 4 (10,81) 23 (11,92)

≥ 21 ngày 1 (0,64) 2 (5,41) 3 (1,55)

Số ngày điều trị trung bình của bệnh nhi viêm phổi phế cầu là 8,46 ±

4,12. Ở bệnh nhân viêm phổi nặng, số ngày điều trị trung bình dài hơn so với

viêm phổi thông thường (9,46 ± 4,98 ngày so với 8,22 ± 3,87 ngày).

84

Các bệnh nhân hầu hết phải điều trị trong thời gian trên 7 ngày (>

67%). Bệnh nhân điều trị dài nhất là 25 ngày.

Hình 3.18. Tình trạng bệnh nhi khi ra viện (n =193)

Đánh giá kết quả điều trị cho 193 trẻ viêm phổi phế cầu cho thấy, không ghi nhận trường hợp nào để lại di chứng và tử vong, 68,91% trẻ khỏi bệnh, 31,09% trẻ có tiến triển tốt hơn.

3.3.2. Một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị

Bảng 3.20. Ảnh hưởng của tuổi đến kết quả điều trị (n =193)

Tuổi của trẻ viêm phổi (số lượng, %)

Kết quả điều trị p ≤ 24 tháng tuổi

25 đến 60 tháng tuổi (n2= 48) (n1 = 145)

Thời gian điều trị ± SD 8,80 ± 4,37 7,42 ± 3,03 0,0437

Tình trạng khi ra viện

Khỏi 104 (71,72) 29 (60,42) 0,1434 Đỡ 41 (28,28) 19 (39,58)

Thời gian nằm viện điều trị trung bình của trẻ ≤ 24 tháng tuổi bị viêm phổi phế cầu cao hơn so với ở trẻ trên 24 tháng tuổi (8,80 ± 4,37 ngày so với 7,42 ± 3,03 ngày), sự khác biệt giữa 2 nhóm có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).

85

Tỷ lệ khỏi bệnh ở nhóm trẻ ≤ 24 tháng tuổi bị viêm phổi phế cầu cao hơn so với nhóm trên 24 tháng tuổi nhưng sự khác biệt không ý nghĩa thống kê (71,72% so với 60,42%, p > 0,05).

Bảng 3.21. Ảnh hưởng của giới tính đến kết quả điều trị (n = 193)

Giới tính của trẻ (số lượng, %) Kết quả điều trị p

Nữ (n2 = 63) Nam (n1 = 130)

Thời gian điều trị trung bình 8,84 ± 4,11 7,67 ± 4,06 0,0642

Tình trạng khi ra viện

Khỏi 88 (67,69) 45 (71,43) 0,60 Đỡ 42 (32,31) 18 (28,57)

Tỷ lệ khỏi bệnh ở nhóm trẻ nam thấp hơn so với nhóm trẻ nữ nhưng sự

Thời gian nằm viện điều trị trung bình của trẻ nam bị viêm phổi phế cầu cao hơn so với ở trẻ nữ (8,84 ± 4,11 ngày so với 7,67 ± 4,06 ngày), nhưng sự khác biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). khác biệt không ý nghĩa thống kê (67,69% so với 71,43%, p > 0,05).

Bảng 3.22. Ảnh hưởng của tiêm vắc xin

phòng phế cầu đến kết quả điều trị (n =193)

Tiêm vắc xin phòng phế cầu (số lượng, %) Kết quả điều trị p

Chưa tiêm (n1 = 155) Đã tiêm (n2 = 38)

Thời gian điều trị trung bình 8,60 ± 4,35 7,87 ± 3,00 0,3293

Tình trạng khi ra viện

Khỏi 107 (69,03) 26 (68,42)

0,9420

Đỡ 48 (30,97) 12 (31,58)

86

Thời gian nằm viện điều trị trung bình của trẻ bị viêm phổi phế cầu

chưa được tiêm vắc xin phòng phế cầu cao hơn so với ở trẻ đã tiêm vắc xin

(8,60 ± 4,35 ngày so với 7,87 ± 3,00 ngày), nhưng sự khác biệt giữa 2 nhóm

không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

Tỷ lệ khỏi bệnh ở 2 nhóm trẻ chưa tiêm và đã tiêm vắc xin phòng phế

cầu khá tương đồng nhau (69,03% và 68,42%), sự khác biệt không ý nghĩa

thống kê (p > 0,05).

Bảng 3.23. Ảnh hưởng của việc sử dụng kháng sinh

trước khi vào viện đến kết quả điều trị (n =193)

Sử dụng kháng sinh trước khi

nhập viện (số lượng, %) Kết quả điều trị p

Có (n1 = 134) Không (n2 = 59)

Thời gian điều trị trung bình 8,40 ± 4,12 8,59 ± 4,16 0,7689

Tình trạng khi ra viện

Khỏi 86 (64,18) 47 (79,66)

0,0327

Đỡ 48 (35,82) 12 (20,34)

Thời gian nằm viện điều trị trung bình của trẻ viêm phổi phế cầu chưa

được sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện cao hơn so với ở trẻ đã được sử

dụng kháng sinh trước khi nhập viện (8,59 ± 4,16 ngày so với 8,40 ± 4,12

ngày), sự khác biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

Tỷ lệ khỏi bệnh ở nhóm trẻ viêm phổi phế cầu không sử dụng kháng

sinh trước khi nhập viện cao hơn có ý nghĩa so với nhóm có sử dụng kháng

sinh trước khi nhập viện (79,66% so với 64,18%, p < 0,05).

87

Bảng 3.24. Ảnh hưởng của sữa mẹ đến kết quả điều trị (n =193)

Sử dụng sữa mẹ hoàn toàn trong 6 tháng đầu (số lượng, %) Kết quả điều trị p

Có (n1 = 140) Không (n2 = 53)

Thời gian điều trị trung bình 8,21 ± 3,95 9,11 ± 4,51 0,1761

Tình trạng khi ra viện

Khỏi 101 (72,14) 32 (60,38)

0,1159

39 (27,86) 21 (39,62) Đỡ

Thời gian nằm viện điều trị trung bình của trẻ viêm phổi phế cầu sử dụng sữa mẹ hoàn toàn trong 6 tháng đầu ngắn hơn so với ở trẻ không đủ sữa mẹ phải sử dụng thêm sữa hoặc thức ăn khác trong 6 tháng đầu (8,21 ± 3,95 ngày so với 9,11 ± 4,51 ngày), sự khác biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Tỷ lệ khỏi bệnh ở nhóm trẻ viêm phổi phế cầu sử dụng sữa mẹ hoàn toàn trong 6 tháng đầu cao hơn so với ở trẻ không đủ sửa mẹ phải sử dụng thêm sữa hoặc thức ăn khác trong 6 tháng đầu (72,14% so với 60,38%) nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

Bảng 3.25. Ảnh hưởng của mức độ viêm phổi đến kết quả điều trị (n =193)

Mức độ viêm phổi (số lượng, %)

p Kết quả điều trị Viêm phổi

Viêm phổi nặng (n2 = 37) (n1 = 156)

Thời gian điều trị trung bình 8,22 ± 3,87 9,46 ± 4,98 0,1000

Tình trạng khi ra viện

Khỏi 116 (74,36) 17 (45,95)

0,0008

Đỡ 40 (25,64) 20 (54,05)

88

Không có khác biệt về thời gian nằm viện trung bình giữa nhóm trẻ

mức độ nặng so với nhóm trẻ viêm phổi thông thường (9,46 ± 4,98 ngày so

với 8,22 ± 3,87 ngày), với p > 0,05. Tỷ lệ khỏi bệnh ở nhóm trẻ viêm phổi

phế cầu cao hơn có ý nghĩa so với trẻ viêm phổi mức độ nặng (74,36% so với

45,95%, p < 0,05).

Bảng 3.26. Ảnh hưởng của tiền sử mắc bệnh lý

đường hô hấp đến kết quả điều trị (n =193)

Tiền sử nhiễm khuẩn đường hô

hấp (số lượng, %) Kết quả điều trị p

Có (n1 = 52) Không (n2 = 141)

Thời gian điều trị trung bình 8,83 ± 4,97 8,32 ± 3,77 0,4469

Tình trạng khi ra viện

Khỏi 41 (78,85) 92 (65,25) 0,0709 Đỡ 11 (21,15) 49 (34,75)

Nhóm trẻ VPPC có tiền sử viêm đường hô hấp có thời gian điều trị dài

hơn nhóm không có tiền sử viêm đường hô hấp 8,83 ± 4,97 ngày so với 8,32

± 3,77 ngày, tuy nhiên sự khác biệt này chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

Bảng 3.27. Ảnh hưởng của bệnh lý kèm theo đến kết quả điều trị (n =193)

Bệnh kèm theo (số lượng, %) p Kết quả điều trị

Có (n1 = 19) Không (n2 = 174)

Thời gian điều trị trung bình 10,05 ± 6,10 8,28 ± 3,83 0,0754

Tình trạng khi ra viện

Khỏi 13 (68,42) 120 (68,96)

0,9613

Đỡ 6 (31,58) 54 (31,04)

89

Không có khác biệt về thời gian nằm viện điều trị của những trẻ VPPC

có bệnh kèm so với trẻ không mắc bệnh kèm theo (10,05 ± 6,10 ngày so với

8,28 ± 3,83 ngày), với p > 0,05. Tỷ lệ khỏi bệnh ở nhóm trẻ có và không có

bệnh kèm theo khác nhau không có ý nghĩa (p > 0,05).

Bảng 3.28. Ảnh hưởng của tình trạng thiếu máu

đến kết quả điều trị (n = 193)

Tình trạng thiếu máu (số lượng, %) p Kết quả điều trị Có (n1 = 82) Không (n2 = 111)

Thời gian điều trị trung bình 8,78 ± 4,06 8,22 ± 4,17 0,3522

Tình trạng khi ra viện

Khỏi 54 (65,86) 79 (71,17) 0,4313 Đỡ 28 (34,13) 32 (28,82)

Không có khác biệt về thời gian điều trị trung bình của những trẻ VPPC

ở nhóm có thiếu máu và nhóm không thiếu máu (8,78 ± 4,06 ngày so với 8,22

± 4,17 ngày), p > 0,05. Tỷ lệ khỏi bệnh ở nhóm trẻ có và không có thiếu máu

khác nhau không có ý nghĩa (p > 0,05).

Bảng 3.29. Kết quả phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới

kết quả điều trị viêm phổi phế cầu ở trẻ em (n = 193)

Yếu tố phân tích OR (95%CI) p

Tiền sử sử dụng kháng sinh trước 2,27 (1,07-4,80) 0,032 khi nhập viện

Mức độ viêm phổi 3,51 (1,65-7,46) 0,001

Kết quả phân tích đa biến cho thấy, cả 2 yếu tố sử dụng kháng sinh

trước khi nhập viện và mức độ viêm phổi có ảnh hưởng tới kết quả điều trị

của bệnh nhân viêm phổi phế cầu. Cụ thể, trẻ không sử dụng kháng sinh trước

90

khi nhập viện có tỷ lệ khỏi bệnh cao gấp 2,27 lần (95%CI: 1,07-4,80) so với

trẻ có sử dụng; trẻ viêm phổi thông thường có tỷ lệ khỏi bệnh cao gấp 3,51

lần (95%CI: 1,65-7,46) so với trẻ viêm phổi mức độ nặng.

91

CHƯƠNG 4:

BÀN LUẬN

4.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm phổi do phế cầu

4.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

Độ tuổi là yếu tố nguy cơ quan trọng của viêm phổi do phế cầu. Ước

tính, tỷ lệ viêm phổi do phế cầu ở trẻ < 2 tuổi và người lớn > 65 cao gấp 50

lần các lứa tuổi khác [37]. Kết quả nghiên cứu cho thấy, trong tổng số 193 trẻ

tham gia nghiên cứu, trẻ từ 2 đến 24 tháng tuổi chiếm 75,13%, số còn lại

24,87% là trẻ từ 25 đến 60 tháng tuổi. Phân bố nhóm tuổi của trẻ trong nghiên

cứu này khá tương đồng với nghiên cứu của Nguyễn Đăng Quyệt và CS

(2021) thực hiện trên trẻ bị viêm phổi do phế cầu tại Bệnh viện Nhi Trung

ương. Theo kết quả nghiên cứu của tác giả này, tỷ lệ trẻ từ 2 đến 24 tháng tuổi

bị viêm phổi do phế cầu chiếm 81,82%, từ 25 đến 60 tháng tuổi chiếm

18,18% [13]. Một nghiên cứu khác của Trịnh Thị Ngọc (2020) trên trẻ dưới 5

tuổi bị viêm phổi điều trị tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa cũng cho kết quả

tương tự [46]. Theo đó, trẻ dưới 24 tháng tuổi chiếm 76,4%, trẻ từ 24 đến 60

tháng tuổi chiếm 23,6%. So với một số nghiên cứu trên thế giới, phân bố

nhóm tuổi ở trẻ dưới 5 tuổi bị viêm phổi do phế cầu trong nghiên cứu này

tương tự như ở nghiên cứu của Cai và CS (2018) tại Trung Quốc [120]. Cụ

thể, theo nghiên cứu của Cai và CS (2018), tỷ lệ trẻ từ 2 đến 24 tháng tuổi bị

viêm phổi chiếm 73,17%, trẻ độ tuổi từ 25 đến 60 tháng tuổi bị viêm phổi

chiếm 26,83%. Tuy nhiên, so với nghiên cứu của Zhao và CS (2019) tại

Thượng Hải - Trung Quốc, phân bố nhóm tuổi của trẻ bị viêm phổi do phế

cầu có vải điểm khác biệt. Cụ thể, trẻ từ 24 - 60 tháng tuổi chiếm tỷ lệ cao

hơn (42,9% so với 24,87%) và trẻ dưới 24 tháng tuổi chiếm tỷ lệ thấp hơn

(48,1% so với 75,13%) [75].

92

Hầu hết các nghiên cứu trước cho rằng, giới tính cùng với độ tuổi là

yếu tố nguy cơ quan trọng ở trẻ bị viêm phổi do phế cầu, trong đó trẻ em nam

chiếm ưu thế hơn nhiều so với trẻ em nữ [37]. Tỷ lệ nam/nữ ở trẻ bị viêm

phổi do phế cầu thường dao động từ 1,5-2:1. Trong nghiên cứu của chúng tôi,

tỷ lệ trẻ nam mắc viêm phổi do phế cầu là 67,36%, cao hơn 2 lần so với trẻ nữ

(67,36% so với 32,64%), tỷ lệ nam: nữ là 2,06:1. Nghiên cứu của Trịnh Thị

Ngọc và CS (2020) tại Thanh Hóa, tỷ lệ viêm phổi ở trẻ nam là nữ là 1,5:1

(60,3% trẻ nam và 39,7% trẻ nữ bị viêm phổi) [46]; Kết quả này trong nghiên

cứu của Nguyễn Đăng Quyệt (2022) tại Bệnh viện nhi Trung ương tỷ lệ trẻ

nam/nữ là 1,86:1 (65% trẻ nam và 35% trẻ nữ bị viểm phổi do phế cầu) [13];

Trong nghiên cứu của Cai và CS (2018) tại Trung Quốc, tỷ lệ trẻ em nam và

nữ bị viêm phổi lần lượt là 1,93: 1 (trẻ nam chiếm 65,86% và trẻ nữ chiếm

34,14%) [120], trong nghiên cứu của Revathy và CS (2019) là 1,7:1 [121];

trong nghiên cứu của Wantong Zhao và cộng sự (2019) là 1,33:1 (57,1% ở trẻ

nam và 42,9% ở trẻ nữ) [75].

Trong nghiên cứu này, đa số trẻ bị viêm phổi doc phế cầu là người dân

tộc kinh (98,96%), chỉ 1,04% (2 trẻ) là người dân tộc thiểu số. Điều này có

thể các dân tộc thiểu số cư trú ở những khu vực xa trung tâm, việc đi lại khó

khăn nên đa phần cha mẹ đưa trẻ đến tuyến huyện để điều trị thay vì đến

Bệnh viện Sản nhi của tỉnh. Tuy nhiên, đây mới chỉ là nhận định ban đầu. Cần

có những tìm hiểu sâu hơn bằng những nghiên cứu để chỉ ra nguyên nhân cụ

thể của vấn đề này một cách có bằng chứng khoa học.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, chiếm tới 96,37% trẻ mắc viêm phổi

sinh sống tại vùng nông thôn/miền núi, còn lại 3,63% là trẻ đến từ khu vực

thành thị. Kết quả này có sự khác biệt so với nghiên cứu của Nguyễn Đăng

Quyệt (2022). Theo tác giả này, 74% trẻ bị viêm phổi phế cầu đến từ thành

thị, 26% đến từ khu vực nông thôn, tỷ lệ thành thị/nông thôn là 2,8:1 [13].

Trong một nghiên đa trung tâm thực hiện tại 3 quốc gia gồm Argentina,

93

Brazil và Cộng hòa Dominica của Cardoso và CS (2014), tỷ lệ trẻ bị viêm

phổi phế cầu đến từ khu vực thành thị chiếm tới 90% [122]. Sự khác biệt này

có thể do Bệnh viện nhi Trung ương nằm trên địa bàn Hà Nội nên bệnh nhân

nhập viện điều trị tỷ lệ có hộ khẩu tại Hà Nội. Các bệnh nhi từ các tỉnh về

Bệnh viện nhi Trung ương điều trị thường là các bệnh nhân nặng. Trong khi

đó, nghiên cứu của chúng tôi thực hiện tại Bệnh viện Sản nhi Nghệ An, một

bệnh viện tuyến tỉnh nằm ở khu vực miền Trung, đa phần cư dân sinh sống ở

vùng nông thôn và miền núi. Do đó, tỷ lệ trẻ bị viêm phổi phế cầu đến từ

nông thôn và miền núi chiếm ưu thế so với trẻ đến từ vùng thành thị là điều

dễ hiểu. Ở trong nước, có rất ít nghiên cứu thống kê về vấn đề này, nhất là các

nghiên cứu thực hiện tại tuyến tỉnh nên chúng tôi chưa có những phân tích, so

sánh để đưa ra được các nhận định cụ thể hơn.

Ở nghiên cứu này, hầu hết (99,48%) trẻ đều sinh đủ tháng (37 - 40 tuần).

Chúng tôi chỉ ghi nhận 1 trẻ đẻ non (0,52%) trong tổng số 193 trẻ bị viêm

phổi phế cầu. Trẻ sinh non có hệ miễn dịch yếu, cấu tạo đường hô hấp chưa

hoàn thiện… là yếu tố nguy cơ viêm phổi do nhiễm trùng nói chung và viêm

phổi phế cầu nói riêng [31], [37].

Trong nghiên cứu này, 100% trẻ sinh ra đủ cân. Các nghiên cứu trong

nước cho thấy, hầu hết trẻ bị viêm phổi có cân nặng lúc sinh bình thường.

Trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Hà và CS (2020) trên trẻ bị viêm phổi

cộng đồng tại Bệnh viện Nhi Trung ương, tỷ lệ trẻ đủ cân là 94% [123]. Ở

nghiên cứu của Vũ Thị Tâm và CS (2021) trên trẻ bị viêm phổi tại Hòa Bình,

tỷ lệ trẻ đủ cân chiếm > 90% [124]. Theo y văn, nhẹ cân và thiếu cân ở trẻ sơ

sinh thường đi kèm với sinh non hoặc suy dinh dưỡng thai kỳ. Do đó, trẻ

thiếu cân thường đi kèm với thể trạng yếu, dễ mắc bệnh truyền nhiễm nói

chung và viêm phổi phế cầu nói riêng. Tuy nhiên, rất ít tài liệu đề cập mối

liên quan giữa cân nặng lúc sinh và viêm phổi phế cầu. Trong một nghiên cứu

hiếm hoi của Phạm Thu Nga và CS (2021) thực hiện tại Bệnh viện Nhi Trung

94

ương đề cập đến liên quan giữa thời gian nằm viện và cân nặng ở trẻ bị viêm

phổi, kết quả cho thấy, trẻ nhẹ cân có thời gian nằm viện dài hơn so với trẻ đủ

cân, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) [125]. Trên thế giới, một số

nghiên cứu tìm thấy mối liên quan giữa trẻ nhẹ cân và viêm phổi. Cụ thể:

Theo nghiên cứu của Sutriana và CS (2021), những trẻ cân nặng lúc sinh thấp

có tỷ lệ viêm phổi cao gấp 3,27 lần những trẻ có cân nặng bình thường (95%

CI: 1,19–8,92), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,014) [126]. Một

nghiên cứu khác của Hadisuwarno và CS (2015) cũng thực hiện ở trẻ dưới 5

tuổi bị viêm phổi tại Indonesia cho kết quả tương tự (OR = 3.10; 95%CI: 1.34

- 6.86) [127]. Các yếu tố dinh dưỡng chủ yếu tác động gián tiếp nhưng tác

động lâu dài của chúng rõ ràng đóng vai trò quan trọng như một yếu tố nguy

cơ gây viêm phổi [126].

Viêm phổi do phế cầu ở trẻ thường xảy ra vào thời điểm mùa đông xuân,

thời tiết lạnh, nhất là giai đoạn giao mùa [128]. Trong nghiên cứu này, trên

80% trẻ viêm phổi phế cầu nhập viện vào các thời điểm mùa xuân (32,12%) và

mùa đông (51,81%). Kết quả này hoàn toàn phù hợp với các tài liệu y văn đã

công bố về thời điểm bị viêm phổi ở trẻ. Kết quả phân tích cho thấy, thời gian

điều trị trẻ viêm phổi phế cầu ngắn hơn ở mùa xuân và mùa đông so với mùa hạ

và mùa thu (8,06 ± 3,65 và 8,02 ± 3,96 ngày so với 10,19 ± 4,52 và 13,75 ± 6,70

ngày), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).

Đa số trẻ bị viêm phổi phế cầu được sinh ra bằng đẻ thường (84,46%),

đẻ mổ chiếm 12,95% và đẻ chỉ huy 2,59%. Trong một nghiên cứu thực hiện

trên trẻ bị viêm phổi tại Hòa Bình, hầu hết trẻ được sinh ra bằng đẻ thường

(trên 70%) [124]. Các nghiên cứu thường cho thấy, không có mối liên quan

giữa cách thức trẻ được đẻ ra và viêm phổi.

Trong nghiên cứu này, 86,01% trẻ bị viêm phổi phế cầu là con thứ nhất

và thứ 2. Số còn lại (13,99%) là con thứ 3 hoặc thứ 4, thứ 5. Kết quả này cho

thấy, tỷ lệ sinh con thứ 3 của các cặp vợ chồng có con bị viêm phổi phế cầu

95

khá cao. Theo nghiên cứu của Nguyễn Đăng Quyệt (2022), 73,94% trẻ bị

viêm phổi phế cầu sống trong gia đình có số người từ 5 người trở lên [13].

Một nghiên cứu tại Brazil cho thấy, những đứa trẻ sống trong gia đình đông

người (Được định nghĩa là ≥ 2 người ngủ cùng phòng với trẻ) có nguy cơ bị

viêm phổi cao gấp 2,15 lần so với trẻ sống trong gia đình ít người (95 % CI:

1,46–3,18), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê [129]. Số trẻ hay người trong gia

đình rất có thể liên quan đến chất lượng cuộc sống, điều kiện chăm sóc và vệ

sinh cho trẻ em – một trong những lý do làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn hô

hấp. Tuy nhiên, nghiên cứu này chưa có điều kiện để tìm hiểu sâu. Do vậy,

cần mở rộng và có thêm nghiên cứu để làm sáng tỏ vấn đề này trên cơ sở các

bằng chứng có tính khoa học.

Việt Nam là một trong những quốc gia có tỷ lệ tiêm chủng ở trẻ cao, bao

gồm cả tiêm chủng phế cầu vắc xin phế cầu. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này

tỷ lệ trẻ được tiêm chủng vắc xin phế cầu (bao gồm cả vắc xin PCV10 và

PCV13) khá thấp, chỉ khoảng 20%. Theo khuyến cáo, trẻ độ tuổi 2 tháng đến

5 tuổi có thể tiêm vắc xin phế cầu. Tùy thuộc độ tuổi, liệu trình tiêm vắc xin

phế cầu có khác nhau. Hiện nay, có 3 lịch trình tiêm vắc xin PCV được áp

dụng ở nhiều nước trên thế giới [130]. Trước đây, kháng sinh được xem như

là lựa chọn đầu tiên trong các trường hợp nhiễm phế cầu [131]. Tuy nhiên, có

sự gia tăng tình trạng kháng thuốc, nhất là kháng kháng sinh nhóm β-lactams

đã được ghi nhận trên khắp thế giới, đặc biệt là khu vực Châu Á. Điều này

cho thấy kháng sinh ngày càng ít có vai trò trong điều trị nhiễm phế cầu [10],

[131]. Từ nhiều năm nay, sử dụng vắc xin được chứng minh là biện pháp có

hiệu quả nhất trong dự phòng nhiễm phế cầu trên toàn thế giới [131], [10].

Mặc dù vậy, ở nhiều quốc gia, vùng lãnh thổ và ở nhiều nơi trong một quốc

gia tỷ lệ bao phủ vắc xin phế cầu ở trẻ còn rất thấp. Rào cản có thể liên quan

đến việc tiếp cận vắc xin và chi phí. Ở Việt Nam, đến nay vắc xin phế cầu vẫn

chưa được đưa vào Chương trình tiêm chủng mở rộng. Chi phí tiêm dịch vụ

cho một liệu trình vắc xin phế cầu dao động từ 3.000.000 vnđ đến 5.000.000

96

vnđ (tham khảo giá công bố của VNVC Việt Nam). Đây rõ ràng là một rào

cản lớn đối với trẻ em ở khu vực nông thôn, miền núi. Điều này hoàn toàn

phù hợp với đặc điểm cư trú của trẻ bị viêm phổi phế cầu ở nghiên cứu này.

Lợi ích của tiêm chủng vắc xin phế cầu đã được chứng minh rõ ràng. Một

nghiên cứu tại Gambia (2021) trong 10 năm về ảnh hưởng của việc tiêm chủng

vắc xin phế cầu cộng hợp đối với bệnh phế cầu xâm lấn và viêm phổi cho thấy,

sau khi áp dụng chương trình tiêm chủng vắc xin phế cầu, tỷ lệ mắc bệnh phế

cầu khuẩn xâm nhập giảm ở tất cả các nhóm tuổi. Tỷ lệ mắc phế cầu xâm nhập

giảm 80% (95%CI: 69-87%) ở nhóm 2–59 tháng tuổi, từ 184 trường hợp xuống

còn 38 trường hợp trên 100.000 dân. Ở nhóm 2–4 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh phế cầu

khuẩn xâm nhập giảm 56%, từ 113 xuống 49 trường hợp trên 100.000

[132]. Điều này chứng minh vai trò quan trọng của vắc xin đối với sức khỏe

của trẻ, giảm đáng kể tỷ lệ mắc và gánh nặng bệnh viêm phổi do phế cầu xâm

nhập gây ra. Do vậy, cần tăng cường truyền thông giáo dục sức khỏe để tăng

cường tỷ lệ tiếp cận và bao phủ vắc xin liên hợp phế cầu trong cộng đồng.

Trong nghiên cứu này, tỷ lệ trẻ bị viêm phổi được nuôi dưỡng hoàn

toàn bằng sữa mẹ trong 6 tháng đầu là 72,54%. Tỷ lệ này cao hơn nhiều so

với nghiên cứu của Nguyễn Đăng Quyệt (2022) [13] (72,54% so với

18,79%). Nuôi con bằng sữa mẹ hoàn toàn trong 6 tháng đầu đã được chứng

minh mang lại nhiều lợi ích cho trẻ, không chỉ đảm bảo nhu cầu dinh dưỡng

cần thiết cho sự phát triển mà sữa mẹ còn cung cấp các kháng thể giúp trẻ

phòng chống các bệnh nhiễm trùng khi hệ miễn dịch của trẻ chưa hoàn thiện.

Theo thống kê của WHO, chỉ khoảng 36% trẻ sinh ra được nuôi dưỡng hoàn

toàn trong sáu tháng đầu. Tại Việt Nam, tỷ lệ này thay đổi ở từng địa

phương và tương đối thấp. Năm 2005, tại vực nông thôn tỉnh Thanh Hóa, tỷ

lệ trẻ được nuôi dưỡng hoàn toàn bằng sữa mẹ giám tử 83,6% ở tuần đầu

xuống còn 43,6% tuần thứ 16 và còn 0,4% ở tuần thứ 24 [133]. Trong khi ở

Thành phố Hội An (Quảng Nam), năm 2007 tỷ lệ này là 22,3% [134]. Theo

97

một nghiên cứu được thực hiện tại Indonesia, những trẻ không được bú mẹ

hoặc bú mẹ không đầy đủ trong 6 tháng đầu có nguy cơ bị viêm phổi cao

gấp 7,95% lần những trẻ được bú đầy đủ (95% CI: 3,52–17,94) [126].

Ở nghiên cứu này, có 26,94% trẻ có tiền sử viêm đường hô hấp trước đó,

9,84% trẻ có tiền sử mắc các bệnh mạn tính (hen phế quản: 17 trẻ, 8,81%)

hoặc có các dị tật bẩm sinh (2 trẻ, 1,03%) và 3,11% có tiền sử gia đình có

người bị bệnh di truyền hoặc bệnh lý đường hô hấp. Tỷ lệ trẻ có các dị tật

bẩm sinh trong nghiên cứu này khá tương đồng với nghiên cứu của Nguyễn

Đăng Quyệt (2022) [13] nhưng tiền sử viêm đường hô hấp và mắc các bệnh

mạn tính thì thấp hơn. Tiền sử nhiễm khuẩn đường hô hấp do các căn nguyên

khác, đặc biệt viêm đường hô hấp do cúm cũng như Mycoplasma pneumoniae

và Chlamydophila pneumoniae làm tăng nguy cơ dẫn đến viêm phổi do phế

cầu khuẩn [37]. Ở người lớn tuổi, mắc các bệnh lý mạn tính toàn thân hoặc

đường hô hấp như suy tim, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) cũng là yếu

tố nguy cơ quan trọng gây viêm phổi phế cầu [37].

4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng viểm phổi do phế cầu

Bệnh nhân viêm phổi thường có các biểu hiện sốt, viêm long đường hô

hấp trên đến trước vài ngày như ho, chảy nước mũi [19]. Bệnh nhân sốt, thở

nhanh, tăng hoạt động của các cơ hô hấp phụ, co kéo cơ liên sườn, co kéo trên

hõm ức, rút lõm lồng ngực, những trường hợp nặng có thể tím tái, ngừng thở

đặc biệt là trẻ sơ sinh. Thăm khám có thể thấy ran ẩm, hội chứng ba giảm,

đông đặc... [19], [29], [135]. Những dấu hiệu lâm sàng còn phụ thuộc vào các

giai đoạn viêm phổi khác nhau, phụ thuộc vào tuổi của bệnh nhân và chủng

gây viêm phổi [29], [135]. Bên cạnh đó còn có sự khác biệt về triệu chứng

lâm sàng theo mức độ trầm trọng của bệnh [21].

Trong nghiên cứu này, ho và sốt là 2 triệu chứng phổ biến nhất ở trẻ bị

viêm phổi phế cầu. Cụ thể, 98,45% trẻ có triệu chứng ho và 77,72% trẻ có

triệu chứng sốt trước khi nhập viện. Thực tế, tỷ lệ có triệu chứng sốt có thể

98

cao hơn vì nhiều trẻ sốt nhẹ cha mẹ trẻ không cặp nhiệt độ, không phát hiện

ra. Ho và sốt là 2 triệu chứng cơ năng quan trọng nhất và là tiêu chuẩn bắt

buộc trong tiêu chuẩn chẩn đoán viêm phổi vi khuẩn ở trẻ em [19], [112]. Một

số triệu chứng khác cũng khá phổ biến nhưng gặp ít hơn là khò khè (76,68%),

ăn (bú) kém (61,66%), chảy mũi (40,93%) và tiêu chảy (8,29%). Các triệu

chứng tím tái, thở rên, kích thích/quấy khóc và co giật gặp rất ít, chỉ dưới 2%.

Các triệu chứng này thấp có thể do đa phần trẻ được đưa đến bệnh viện sớm,

một phần do cha mẹ trẻ không có kiến thức chuyên môn phát hiện các triệu

chứng này ở con của họ.

Kết quả nghiên cứu cho thấy, thời gian từ khi trẻ bị bệnh đến khi được

nhập viện trung bình là 4,10 ± 3,31 ngày, dao động từ 1 đến 27 ngày. Số trẻ

nhập viện trước 3 ngày tính từ khi khởi phát bệnh chiếm tỷ lệ cao nhất

(61,14%), tiếp đến là 4 - 6 ngày (20,73%) và thấp nhất là trên 6 ngày

(18,13%). So với nghiên cứu của Nguyễn Đăng Quyệt (2022), tỷ lệ trẻ nhập

viện trước 3 ngày ở nghiên cứu này cao hơn (61,14% so với 28,48%) [13].

Điều này có thể do, nghiên cứu này thực hiện ở Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An,

một Bệnh viện tuyến tỉnh, còn nghiên cứu của Nguyễn Đăng Quyệt (2022)

nghiên cứu ở bệnh viện Nhi Trung ương. Các bệnh nhân nhập viện ở Bệnh

viện Nhi Trung ương có thể có những bệnh nhân nặng, đã điều trị ở tuyến

trước một thời gian. Vì vậy, thời gian từ khi bị bệnh đến khi nhập viện dài

hơn.

Trong nghiên cứu này có thể thấy, tỷ lệ trẻ có thời gian diễn biến bệnh

trước nhập viện dài (trên 6 ngày) là khá cao (18,13%), có trẻ lên tới 27 ngày.

Đây có thể là kết quả của việc điều trị bằng kháng sinh tại nhà không đúng

phác đồ, liều lượng kháng sinh không đủ và lựa chọn kháng sinh không theo

kháng sinh đồ dẫn tới vi khuẩn không được tiêu diệt hoàn toàn nên bệnh

không khỏi. Kết quả từ nghiên cứu này cho thấy, có tới 69,43% trẻ được sử

dụng kháng sinh trước khi nhập viện. Điều đáng nói là đa phần (>80%) cha

mẹ/người giám hộ của trẻ không nhớ tên và liều lượng của kháng sinh đã sử

dụng cho con em mình. Trong số cha mẹ trẻ nhớ các kháng sinh đã dùng cho

99

con mình, các loại kháng sinh được sử dụng chủ yếu là Amoxcicillin hoặc

Amoxcicillin kết hợp Acid clavulanic, Erythromycin, còn lại là các nhóm

kháng sinh khác.

Các nghiên cứu ở Việt Nam chỉ ra rằng, tỷ lệ trẻ được sử dụng kháng

sinh trước khi nhập viện khá cao. Một nghiên cứu cũng thực hiện tại Bệnh

viện Sản nhi Nghệ An nhưng trên trẻ 2 tháng đến 5 tuổi bị viêm phổi nói

chung của Trần Thị Kiều Anh và CS (2021) cho thấy, tỷ lệ sử dụng kháng

sinh trước khi nhập viện là 51,1%, có 17,8% tự ý dùng thuốc kháng sinh tại

nhà [136]. Theo nghiên cứu của Châu Long và CS (2021) trên trẻ bị viêm

phổi điều trị tại Bệnh viện nhi đồng Tp. Cần Thơ cho thấy, 33,42% trẻ được

sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện [137]. Tỷ lệ này ở trẻ em tại Bệnh

viện Sản nhi Quảng Ninh là 43,4% [138]. Ở trẻ đến khám bệnh tại Bệnh viện

Nhi đồng I, Tp. Hồ Chí Minh, trên 80% đã có sử dụng kháng sinh trước đó

[139]. Điều này có thể do tình trạng kê đơn và bán thuốc theo đơn đối với

kháng sinh ở Việt Nam chưa được quản lý và giám sát chặt chẽ [136], [140].

Một số khảo sát đã chỉ ra rằng, trên 85% cửa hàng thuốc bán kháng sinh mà

không có đơn thuốc của bác sĩ, mặc dù điều này là không được phép theo

pháp luật Việt Nam [141].

Sốt là một trong những biểu hiện lâm sàng thường gặp nhất ở trẻ nhập

viện do viêm phổi. Sốt và ho là 2 tiêu chuẩn bắt buộc trong tiêu chuẩn chẩn

đoán viêm phổi [19], [112]. Ở nghiên cứu này, trong số trẻ nhập viện được

chẩn đoán viêm phổi, có 40 ca không sốt (chiếm 20,73%), còn lại 153 bệnh

nhi (79,27%) có sốt, từ sốt nhẹ đến sốt rất cao. Đa số bệnh nhi sốt nhẹ từ

37,50C - 38,40C, chiếm 53,38%. Tỷ lệ trẻ sốt vừa và cao chiếm 25,9%. So với

một nghiên cứu khác trong nước, tỷ lệ trẻ viêm phổi phế cầu có triệu chứng

sốt tương đương với nghiên cứu của Nguyễn Thị Hà và CS (2020) thực hiện

tại Bệnh viện Nhi Trung ương (75%), nhưng cao hơn so với nghiên cứu của

Vũ Thị Tâm và CS (2021) trên trẻ viêm phổi tại Hòa Bình (tỷ lệ có sốt là

100

52,3%) [124] và nghiên cứu của Trịnh Thị Ngọc (2020) trên trẻ dưới 5 tuổi bị

viêm phổi điều trị tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa (tỷ lệ trẻ có triệu chứng sốt là

62,6%) [46].

Tỷ lệ trẻ viêm phổi phế cầu sốt cao trong nghiên cứu của chúng tôi thấp

hơn nhiều so với nghiên cứu của Nguyễn Đăng Quyệt (2022) thực hiện tại

Bệnh viện Nhi Trung Ương. Theo nghiên cứu này, sốt cao chiếm tỷ lệ cao

nhất ở trẻ bị viêm phổi phế cầu với chiếm 41,82%, tiếp đến là sốt vừa

(38,79%) và thấp nhất là sốt nhẹ (9,09) [13]. Sự khác biệt này có lẽ do Bệnh

viện Nhi Trung Ương là Bệnh viện tuyến cuối, nơi tiếp nhận những bệnh

nhân nặng, nên khi trẻ có biểu hiện sốt cao cha mẹ và người nhà trẻ lo lắng đã

đưa thẳng về Bệnh viện Nhi Trung ương. Trong khi các bệnh viện tuyến tỉnh,

thường tiếp nhận những trường hợp nhẹ hơn, khi trẻ chưa sốt cao.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi xác định được có 78,24% trẻ viêm

phổi phế cầu có khò khè, 64,77% có thở nhanh và 3,11% có tím tái. Các

nghiên cứu trong nước cũng cho thấy, triệu chứng khò khè có tần suất gặp khá

cao. Trong nghiên cứu của Trịnh Thị Ngọc (2020) ở trẻ dưới 5 tuổi viêm phổi

tại Thanh Hóa, khò khè gặp ở 70% trẻ bị viêm phổi [46]. Trong một nghiên

cứu khác của Vũ Thị Tâm và CS (2021) tại Hòa Bình, khò khè xuất hiện ở >

79% trẻ bị viêm phổi [124]. Triệu chứng thở nhanh ở nghiên cứu này thấp

hơn so với nghiên cứu của Nguyễn Thị Hà và CS (2020) thực hiện tại Bệnh

viện Nhi Trung ương (64,77% so với 91,2%) [123].

Đối với các triệu chứng thực thể tại phổi, 94,42% trẻ bị viêm phổi phế

cầu có ran và 18,65% trẻ có rút lõm lồng ngực. Ran ẩm triệu chứng lâm sàng

gặp ở hầu hết trẻ nhập viện do viêm phổi với 93,26%. Có 55,96% trẻ có ran

phế quản (ran rít và ran ngáy). Bên cạnh ho, các biểu hiện hô hấp là các triệu

chứng rất hay gặp ở trẻ bị viêm phổi nói chung và viêm phổi do phế cầu nói

riêng. Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Hà và CS (2020) trên 252 trẻ bị viêm

phổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương, 90,9% trẻ viêm phổi có ran. Trong đó,

101

72,6% trẻ có ran ẩm và 67,1% có ran phế quản. Tỷ lệ rút lõm lồng ngực là

20,6% [123]. So với nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ có ran và ran ẩm trong

nghiên cứu của Nguyễn Thị Hà và CS (2020) thấp hơn nhưng tỷ lệ trẻ có ran

phế quản và rút lõm lồng ngực cao hơn. Tỷ lệ xuất hiện các triệu chứng ran ở

phổi trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của Vũ Thị

Tâm và CS (2021) thực hiện trê 216 trẻ dưới 5 tuổi bị viêm phổi tại Hòa Bình

[124] và nghiên cứu của Nguyễn Đăng Quyệt (2022) thực hiện trên 165 trẻ

viêm phổi phế cầu tại Bệnh viện Nhi Trung ương [13].

Viêm phổi phế cầu là một biến chứng lâm sàng thường gặp nhất trong các

bệnh do phế cầu ở trẻ dưới 5 tuổi [37], [62]. Các nghiên cứu trước đây đã chứng

minh rằng, viêm phổi là bệnh phế cầu xâm lấn (IPD) gặp phổ biến nhất [62],

[120]. Dựa trên các triệu chứng lâm sàng, bệnh viêm phổi có thể chia thành viêm

phổi nặng (VPN) cần nhập viện và viêm phổi nhẹ, trung bình hoặc không nặng

[19]. Chúng tôi cũng tiến hành phân loại viêm phổi theo mức độ nghiêm trọng

của bệnh dựa trên triệu chứng lâm sàng thấy rằng, gần 20% trẻ bị viêm phổi

nặng. Tỷ lệ này của chúng tôi thấp hơn rất nhiều so với nghiên cứu tại Bệnh viện

Nhi đồng Cần Thơ (2013), ghi nhận tới 40% trẻ mắc viêm phổi ở mức độ nặng

đến rất nặng, trong đó viêm phổi do phế cầu nặng chiếm gần 20% [48]; nghiên

cứu tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa (2020) là 30% trẻ mắc viêm phổi nặng và

viêm phổi rất nặng, trong đó có > 20% [46]; nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung

ương (2022) là 68% [45]. Tình hình kháng kháng sinh hiện nay của các loại vi

khuẩn gây viêm phổi cộng đồng tại Việt Nam ngày càng đáng báo động. Việc

điều trị viêm phổi ngày càng khó khăn, chi phí y tế tăng cao do hầu hết các nhóm

kháng sinh mới đều đã được sử dụng [18], [93], [142], [143]. Tuy nhiên nghiên

cứu cũng cho thấy sự tiến bộ trong quản lý, điều trị bệnh nhân viêm phổi, giảm

tỷ lệ trẻ bị viêm phổi nặng.

102

4.1.3. Một số đặc điểm cận lâm sàng viêm phổi do phế cầu

4.1.3.1. Các xét nghiệm cận lâm sàng thông thường

Trong viêm phổi do vi khuẩn, bạch cầu và CRP thường tăng cao, trong

khi các giá trị này bình thường trong viêm phổi do virus và viêm phổi không

điển hình [19]. Đối với trẻ viêm phổi, sau ít nhất 12 giờ từ khi bắt đầu sốt, số

lượng bạch cầu thường tăng cao, nhất là bạch cầu đa nhân trung tính. Người ta

cũng thấy, trong viêm phổi vi khuẩn, marker viêm CRP cũng thường tăng cao

sau thời gian này [50]. Do vậy, khi chưa có xét nghiệm nuôi cấy khuẩn vi

khuẩn, công thức bạch cầu và CRP là những gợi ý quan trọng để phân biệt

viêm phổi do vi khuẩn và viêm phổi do virus. Trong nghiên cứu này, chúng tôi

lấy ngưỡng CRP = 6 để phân loại theo hướng dẫn của Bộ Y tế. Kết quả cho

thấy, có 45,08% số trẻ viêm phổi phế cầu có tăng bạch cầu và 56,48% tăng giá

trị chỉ số CRP. Kết quả ở nghiên cứu này khá tương đồng với kết quả nghiên

cứu của Trịnh Thị Ngọc (2020) thực hiện trên trẻ viêm phổi tại Bệnh viện Nhi

Thanh Hóa với tỷ lệ tăng bạch cầu và CRP lần lượt là 45,5% và 51,8% [46]. Tỷ

lệ bệnh nhi có bạch cầu và CRP tăng trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn

so với các nghiên cứu thực hiện tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Cụ thể, nghiên

cứu của Quế Anh Trâm và CS (2022) có tỷ lệ bạch cầu và CRP tăng lần lượt

là 91,7% và 68,1% [45]; Nghiên cứu của Nguyễn Đăng Quyệt (2022), tỷ lệ trẻ

có tăng bạch cầu và CRP lần lượt là 92,12% và 67,27% [13]. Theo nghiên cứu

của Chi H và CS (2020) trên 326 trẻ bị viêm phổi phế cầu tại Đài Loan, 91,7%

số trẻ có chỉ số CRP > 4 và 81,9% số trẻ có chỉ số CRP > 10 [39].

Theo y văn, bạch cầu máu ngoại vi và CRP định lượng thường tăng cao

khi viêm phổi do vi khuẩn nói cung và do phế cầu nói riêng [19], [54], [55]. Số lượng bạch cầu máu ngoại vi > 15.000/mm3 với bạch cầu đa nhân trung

tính chiếm ưu thế, tăng nồng độ marker viêm CRP và tăng tốc độ máu lắng là

cơ sở gợi ý đến viêm phổi nguyên nhân gây do vi khuẩn [54]. Trong nghiên

103

cứu này, chỉ có 29,02% trong số 193 bệnh nhân có bạch cầu máu ngoại vi > 15.000/mm3. Tổng số có 62,21% bệnh nhi có bạch cầu máu ngoại vi > 15.000/mm3 hoặc có CRP > 6. Những bệnh nhân này có căn cứ nghĩ tới viêm

phổi do vi khuẩn. Còn lại 71 bệnh nhi (37,79%) không có đặc điểm này. Phân

tích cho thấy, trong số 71 bệnh nhân này đa phần (55 bệnh nhân, chiếm

77,46%) nhập viện trong vòng 5 ngày. Nhập viện sớm có thể là nguyên nhân dẫn tới số lượng bạch cầu tăng chưa vượt tới 15.000/mm3 hoặc nồng độ CRP

chưa đạt tới giá trị để định hướng bệnh nhi bị viêm phổi vi khuẩn. Do vậy,

ngoài 2 chỉ số này, một số tác giả cho rằng cần căn cứ thêm vào tốc độ máu

lắng và một số marker viêm khác như procalcitonin. Một số phân tích cho

rằng, chỉ số procalcitonin có giá trị hơn CRP và tốc độ máu lắng trong việc

phân biệt viêm phổi do vi khuẩn với viêm phổi virus [54]. Trong nghiên cứu

này, chúng tôi chưa có điều kiện để xác định tốc độ máu lắng và xét nghiệm

marker procalcitonin huyết thanh.

Kết quả phân tích cho thấy, tình trạng thiếu máu ở bệnh nhi viêm phổi

do phế cầu chiếm 42,49%. Tỷ lệ trẻ thiếu máu trong nghiên cứu của chúng tôi

thấp hơn so với nghiên cứu của Nguyễn Đăng Quyệt (2022) [13] (42,49% so

với 59,39%) nhưng cao hơn trong nghiên cứu của Hồ Đỗ Vinh và CS (2015)

[144] (33,2% so với 42,49%). Tình trạng thiếu máu vừa là hậu quả của viêm

phổi nhưng cũng là yếu tố nguy cơ của viêm phổi và làm tình trạng viêm phổi

tăng nặng ở trẻ em. Do đó, trong điều trị viêm phổi ở trẻ em, bên cạnh việc

cần chú ý đến vấn đề dinh dưỡng để nâng cao thể trạng cho bệnh nhi cần phát

hiện tình trạng thiếu máu để có các biện pháp xử trí phù hợp cho trẻ [13].

Bảng 3.10 cho thấy, giá trị trung bình men GOT của 181 trẻ là 47,93 ±

21,26 u/L (15,5 - 192,8 u/L), trong đó có 40,88% trẻ tăng men gan GOT; giá

trị trung bình của GOT là 25,24 ± 24,90 (4,3 - 198,1 u/L), trong đó có 8,84%

trẻ tăng men gan GPT. Kết quả này cho thấy, nhiều bệnh nhi viêm phổi phế

cầu có tình trạng tăng men gan. Tình trạng tăng men gan có thể do trẻ được sử

dụng thuốc hạ sốt tại nhà gây nên. Với xét nghiệm creatinin, giá trị trung bình

của xét nghiệm này ở 176 trẻ viêm phổi là 35,89 ± 6,44 pmol/L (7,2 - 57,5

104

pmol/L). Tất cả đều không tăng chỉ số creatinin máu. Qua đó có thể thấy

không có trẻ viêm phổi phế cầu nào bị tổn thương chức năng thận.

X-quang phổi là bằng chứng khách quan và là tiêu chuẩn chẩn đoán

viêm phổi nhưng trong 2-3 ngày đầu khởi phát bệnh, hình ảnh X-quang có thể

bình thường [19]. Trong nghiên cứu này, hình ảnh viêm phế quản phổi là tổn

thương hay gặp chiếm 89,64%. Các trường hợp còn lại thì quan sát thấy mờ

thùy phổi (3,63%) và không rõ hình ảnh tổn thương (6,74%). Hình ảnh viêm

phổi điển hình trên phim X-quang là đám mờ ở nhu mô phổi ranh giới không

rõ ràng một bên hoặc hai bên. Đặc biệt là những trường hợp viêm phổi do phế

cầu, tổn thương phổi có hình mờ hệ thống bên trong có các nhánh phế quản

chứa khí [19], [50]. Mặc dù X-quang phổi được sử dụng như một công cụ

chẩn đoán tuy nhiên vai trò của X-quang phổi trong hỗ trợ chẩn đoán viêm

phổi vẫn gây nhiều tranh cãi như liên quan đến trình độ của kỹ thuật viên X-

quang hay X-quang không có khả năng phân biệt tác nhân gây bệnh [42]. Đặc

biệt trong trường hợp, trên hình ảnh X-quang có tổn thương với tác nhân gây

bệnh không phải vi khuẩn nhưng việc chẩn đoán chỉ dựa trên phim X-quang

có thể làm sai hướng điều trị, khiến tình trạng kháng kháng sinh trở nên

nghiêm trọng hơn.

So với các nghiên cứu trong nước, hình ảnh kết quả chụp X-quang

trong nghiên cứu của chúng tôi khá tương đồng. Theo đó, nghiên cứu của

Nguyễn Đăng Quyệt (2022) cho thấy, thấy hình ảnh X-quang viêm phế quản

phổi chiếm 80%, hình ảnh viêm phổi thùy chiếm 20%, hình ảnh tràn dịch

màng phổi chiếm 4,85% [13]. Trong nghiên cứu của Quách Ngọc Ngân và CS

(2014) tại Cần Thơ, hình ảnh viêm phế quản phổi chiếm 99%, viêm phổi thùy

1% [48]. Trong nghiên cứu của Huỳnh Văn Tường và CS (2012) tại thành

phố Hồ Chí Minh, hình ảnh viêm phế quản phổi chiếm 82,7%, viêm phổi thùy

15,9% [12]. So với một số nghiên cứu trên thế giới, kết quả nghiên cứu của

chúng tôi có 1 số điểm khác biệt. Theo Tan và CS (1998), kết quả chụp X

105

quang thấy hình ảnh viêm phế quản phổi chiếm 49,21%, hình ảnh viêm phổi

thùy chiếm 50,79%, hình ảnh tràn dịch màng phổi chiếm 28,74% [145].

4.1.3.2. Type huyết thanh của phế cầu gây viêm phổi cấp ở trẻ em

Các bệnh nhiễm trùng xâm lấn do phế cầu là nguyên nhân chủ yếu gây

tử vong ở trẻ dưới 5 tuổi, đặc biệt là trẻ dưới 2 tuổi mặc dù các hoạt đồng

phòng ngừa đã được triển khai ở nhiều quốc gia [114], [146]. Theo các nghiên

cứu trước, các type huyết thanh của phế cầu đóng vai trò quan trọng trong việc

gây ra tình trạng nhiễm trùng xâm lấn và thay đổi theo khu vực địa lý [10],

[131], [147]. Vì vậy, sàng lọc thường xuyên để xác định phân bố các type

huyết thanh của phế cầu là cần thiết để cung cấp các thông tin cho hoạt động

phát triển vắc xin an toàn, hiệu quả và hướng dẫn sử dụng kháng sinh một cách

phù hợp [11]. Theo Tổ chức Y tế thế giới, tiêm chủng toàn dân là cách tốt nhất

để phòng chống các bệnh do phế cầu gây ra [65].

Các nghiên cứu dịch tễ học trên khắp thế giới đã chỉ ra rằng, các type

huyết thanh 1, 4, 6A/B, 7F, 9V, 14, 15B/C, 18C, 19F, 19A, và 23F chiếm

khoảng 80–90% các trường hợp trẻ em bị nhiễm trùng xâm lấn do phế cầu,

nhất là trẻ chưa được tiêm vắc xin [65], [66], [67]. Trong nghiên cứu của

chúng tôi, tại Nghệ An 8 type huyết thanh 6A/B, 9V, 11A, 14, 15A, 19F,

19A, và 23F đã được phát hiện ở trẻ dưới 5 tuổi chưa được tiêm vắc xin.

Trong số này, 3 type huyết thanh 19F, 19A và 23 chiếm trên 90% số chủng S.

pneumoniae được phân lập, trong khi các type huyết thanh 6A/B, 9V, 11A,

14, và 15A chiếm tỷ lệ thấp hơn, dao động từ 0.80 đến 3.17%. Đáng lưu ý là

type huyết thanh 19A chiếm tỷ lệ khá cao. Phân bố type huyết thanh trong

nghiên cứu này tương tự như các nghiên cứu trước tại Việt Nam [148], [149],

[150], các quốc gia trong khu vực Asean và Đài Loan [151]. Các type huyết

thanh 6B, 23F và 19F phổ biến nhất ở trẻ em tại Nhật Bản, trong khi các type

huyết thanh 1, 5, 6ABC, và 19F lại chiếm ưu thế tại Hy Lạp [73], [152]. Type

huyết thanh 14 phổ biến nhất ở Paulo, Brazil và Casablance, Marocco [153],

106

[154]. Trong khi tại Tehran, Iran các type huyết thanh 23F, 14 và 3 là phổ biến

nhất [131]. Tại Trung Quốc, vài nghiên cứu đã chỉ ra rằng phân bố các type

huyết thanh thay đổi giữa các thành phố và các năm nghiên cứu [11], [155],

[156]. Kết quả từ các nghiên cứu khác nhau chỉ ra rằng, phân bố các type

huyết thanh của phế cầu thay đổi phụ thuộc vào quần thể, khu vực địa lý và

thời gian tiến hành nghiên cứu [155], [157], [158]. Do vậy, cần thêm các

nghiên cứu để xác định phân bố các type huyết thanh ở các khu vực địa lý

khác nhau để cung cấp các thông tin cần thiết cho việc phát triển vắc xin phù

hợp tại Việt Nam.

4.2. Xác định tỷ lệ kháng kháng sinh và một số gen liên quan đến kháng

thuốc của phế cầu khuẩn

4.2.1. Tình trạng kháng kháng sinh của phế cầu

Bảng 3.14 chỉ ra chiều hướng kháng kháng sinh của các chủng phế cầu

thu được từ trẻ bị viêm phổi do phế cầu. Theo đó, tỷ lệ kháng kháng sinh quan

sát được ở 193 chủng phế cầu đối với các kháng sinh CLA, AZM, ERY, SXT,

CLI, TET, CXM, CEF, PEN, CLP, và LEV lần lượt là 99,48% (192), 99,48%

(192), 98,96% (191), 94,82% (183), 94,30% (182), 94,30% (182), 46,11%

(89), 37,82% (73), 4,66% (9), 3,11% (6) và 1,55 (3). Kết quả cũng cho thấy,

100% các chủng phế cầu nhạy cảm với MXF, LIN, VAN và RIF.

Tình trạng kháng thuốc kháng sinh ở vi khuẩn phế cầu ngày càng gia

tăng và trở thành yếu tố dự báo quan trọng vì nó liên quan trực tiếp đến diễn

biến dai dẵng hoặc tử vong ở các đối tượng mắc bệnh, nhất là ở trẻ nhỏ [11],

[82], [83]. Kết quả của nghiên cứu này chỉ ra rằng đặc điểm kháng thuốc của

S. pneumoniae là một vấn đề cần được quan tâm. Tỷ lệ kháng của phế cầu

đối với các kháng sinh AZM, CLA, CLI, ERY, SXT, và TET cao hơn 94%.

Các nghiên cứu trước đây ở Trung Quốc, Đài Loan và các nước châu Á

khác, bao gồm cả Việt Nam cũng đã cho thấy các chủng phế cầu kém nhạy

với các kháng sinh nhóm Macrolide (ERY, CLA và AZM), Lincosamide

107

(CLI), Tetracyclines (TET) và SXT [11], [150], [159]. Điều này cho thấy,

các kháng sinh này không phù hợp để điều trị bệnh do phế cầu ở Việt Nam.

Bên cạnh đó, phế cầu cũng có xu hướng giảm nhạy cảm với Penicillin và

Cephalosporin. Kết quả này đồng thuận với các nghiên cứu trước thực hiện

tại China [155], [156], Taiwan [151] và Vietnam [150], [159]. Theo đó, hơn

50% nhiễm phế cầu không nhạy cảm với Penicillins và Cephalosporins [11],

[18]. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi, tất cả các chủng S.

pneumoniae đều nhạy cảm với RIF, VAN, MXF và LIN. Tỷ lệ phế cầu

kháng với LEV và CLP là khá thấp (1,55% và 96,89%). Kết quả này cho

thấy, các kháng sinh RIF, CLP, VAN, MXF, LIN và LEV là lựa chọn phù

hợp để điều trị theo kinh nghiệm bệnh cho phế cầu. Nhất là các trường hợp

phế cầu kháng các kháng sinh β-lactam, Macrolides, Lincosamide,

Tetracyclines, và Cotrimoxazole ở Việt Nam.

Kết quả từ Bảng 3.15 cho thấy, mức độ nhạy cảm với kháng sinh của

phế cầu phân lập ở 2 nhóm đã được và chưa được tiêm vắc xin phòng phế cầu

khác biệt không có ý nghĩa (p > 0,05). Ở Việt Nam, chúng tôi chưa ghi nhận

nghiên cứu nào so sánh về sự khác biệt mức độ nhạy cảm với kháng sinh của

phế cầu phân lập ở 2 nhóm đã được và chưa được tiêm vắc xin phòng phế

cầu. Tuy nhiên, theo nghiên cứu của Raddaoui và CS (2015) trên các chủng

phế cầu phân lập ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch tại Tunisia cho thấy, tỷ lệ

kháng các thuốc CLI và SXT ở nhóm đã tiêm phòng vắc xin phế cầu PCV13

cao hơn so với nhóm chưa tiêm phòng [160]. Ở một nghiên cứu khác tại

Bogota (Colombia), tỷ lệ kháng các thuốc CLI và ERY cũng tăng lên ở các

chủng phế cầu phân lập ở trẻ sau khi đã tiêm vắc xin phòng phế cầu PCV10

[101]. Sự khác biệt về đặc điểm kháng thuốc ở 2 nhóm đã tiêm và chưa tiêm

vắc xin phòng phế cầu giữa nghiên cứu chúng tôi với 2 nghiên cứu tại được

đề cập ở trên có thể do tỷ lệ phế cầu kháng các thuốc ERY, LIN và SXT trong

nghiên cứu của chúng tôi khá cao (> 94%), trong khi tỷ lệ kháng các thuốc

này trong các nghiên cứu ở Tunisia < 77% [160] và Colombia < 35% [101].

108

Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy, việc sử dụng kháng sinh trước khi nhập

viện không gây ra sự khác về tỷ lệ kháng thuốc của phế cầu.

Ở nghiên cứu này, 192/193(99,48%) chủng phế cầu xảy ra tình trạng đa

kháng thuốc. Tỷ lệ đa kháng thuốc của phế cầu trong nghiên cứu này khá cao,

cao hơn so với nghiên cứu của Peng và CS (2021) [161] trên các chủng phế

cầu phân lập ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng và người nhiễm không triệu

chứng tại tỉnh Tứ Xuyên, Trung Quốc (99,48% so với 90,4%) và phế cầu

phân lập ở trẻ em dưới 14 tuổi tại Thượng Hải, Trung Quốc (99,48% so với

88,03%). Theo nghiên cứu của Peng và CS (2021), đa phần các chủng phế

cầu đa kháng thuốc với các kháng sinh ERY-CLI-SXT-TET (21/83 chủng,

chiếm 25,3%) [161]. Trong khi trong nghiên cứu cảu Pan và CS (2015) các

chủng phế cầu đa phần đa kháng với 5 kháng sinh CXM-ERY-AZM-CLI-

SXT (124/250 chủng, 49,6%) [155]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ

phế cầu đa kháng với 4 kháng sinh ERY-CLI-SXT-TET là 85,5%, cao hơn ở

Tứ Xuyên, Trung Quốc (85,5% so với 25,3%); đa kháng với 5 kháng sinh

CXM-ERY-AZM-CLI-SXT là 43,5%, thấp hơn so với nghiên cứu ở Thượng

Hải, Trung Quốc (43,5% so với 49,6%).

Trong nghiên cứu này, tỷ lệ kháng với Levofloxacin là 1,55% và

Moxifloxacin là 0%, tỷ lệ này phù hợp với các thông báo trước đây về tỷ lệ

kháng thuốc của phế cầu với với Fluoroquinolone. Theo đó, tỷ lệ phế cầu

kháng kháng sinh nhóm Fluoroquinolone thường < 5%. Chẳng hạn như tại

Hoa Kỳ và Châu Âu, tỷ lệ này tương ứng là < 1% và < 3% [88]. Một nghiên

cứu thực hiện bởi Kang và CS (2013) tại một số nước châu Á cho thấy, tỷ lệ

kháng với Levofloxacin của các chủng phế cầu gây nhiễm trùng xâm lấn là

3,7% [109]. Một khảo sát khác thực hiện tại 60 bệnh viện tại 11 quốc gia

Châu Á từ 2008 đến 2009 cho thấy, tỷ lệ phế cầu kháng với các kháng sinh

Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin, và Ciprofloxacin lần lượt là 1,7%,

109

0,4%, 1,5%, và 13,4% [110]. Tỷ lệ phế cầu kháng với Levofloxacin được xem

là cao nhất tại Đài Loan và Hàn Quốc với 6,5% và 4,6% [88].

Tại Việt Nam, theo một nghiên cứu được thực hiện trong các năm

2010 và 2011 của Phạm Hùng Vân và CS (2012) cho thấy, tỷ lệ vi khuẩn S.

pneumoniae đề kháng penicillin là 1%, nhưng MIC90 của Penicillin đối với

vi khuẩn là 3µg/ml cao hơn so với ghi nhận trước đây là 2µg/ml trong

nghiên cứu đa trung tâm vào năm 2007. Ngoài ra, kết quả nghiên cứu cũng

ghi nhận tỷ lệ đề kháng cao đối với các kháng sinh Macrolide (96 - 97%),

Clindamycin (85%), Cefuroxime (71%), Cefaclor (88%), Cotrimoxazol

(91%), Tetracycline (79%) và Chloramphenicol (68%) [92], [162]. Theo một

nghiên cứu thực hiện gần đây bởi Nguyễn Đăng Quyệt và CS (2021) tại

Bệnh viện Nhi Trung ương, phế cầu có tỷ lệ kháng thuốc rất cao, trên 95%

với các kháng sinh của nhóm Macrolid, 90% kháng với Cotrimoxazol,

95,3% kháng với Clindamycin và 73,5% kháng với Penixillin V [14].

Kháng sinh được xem như là lựa chọn đầu tiên trong các trường hợp

nhiễm phế cầu [131]. Tuy nhiên, việc sử dụng kháng sinh rộng rãi, kéo dài và

lạm dụng, chưa hợp lý, không an toàn nên tình trạng kháng kháng sinh của

các vi sinh vật ngày một gia tăng. Mức độ kháng thuốc ngày càng trầm trọng

làm ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, tiên lượng xấu, nguy cơ tử vong cao.

Mặc dù vậy, kháng sinh vẫn là biện pháp không thể thay thế trong các bệnh

nhiễm trùng do vi khuẩn.

Trước đây, kháng sinh nhóm beta-lactam là lựa chọn đầu tay để điều trị

theo kinh nghiệm đối với trẻ em bị viêm phổi mắc phải ở cộng đồng tại Việt

Nam [162]. Tuy nhiên, sự gia tăng khả năng đề kháng của phế cầu với các

kháng sinh thông thường đã chỉ ra rằng xét nghiệm xác định mức độ nhạy

cảm với kháng sinh là cần thiết để lựa chọn liệu pháp kháng sinh thích hợp

[18]. Ở một số nước phát triển trên thế giới, hoạt động giám sát đề kháng với

kháng sinh của các vi khuẩn gây bệnh để đưa ra các khuyến cáo sử dụng

110

kháng sinh trong đợt điều trị rất được quan tâm [163], nhưng ở Việt Nam lại

chưa được thực sự chú trọng. Sử dụng kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm vì

thế còn thiếu căn cứ. Do đó, các hướng dẫn về sử dụng kháng sinh theo kinh

nghiệm của quốc gia cần được sửa đổi dựa trên các kết quả cập nhật về mức

độ nhạy cảm với kháng sinh của các chủng vi khuẩn gây bệnh hiện hành.

Đối với 3 kháng sinh nhóm Macrolide (Azithromycin, Clarithromycin,

Erythromycin), kết quả phân tích cho thấy, 100% chủng phế cầu trong

nghiên cứu này kháng ít nhất 1 loại kháng sinh nhóm Macrolide và 99,5%

các chủng (192 chủng) kháng đồng thời cả 3 loại kháng sinh. Kết quả này

cho thấy, tỷ lệ kháng cùng lúc nhiều kháng sinh nhóm Macrolide của phế

cầu ở Nghệ An là rất phổ biến và đáng lưu tâm.

Các kết quả từ nghiên cứu này và một số nghiên cứu ở Việt Nam chỉ

ra rằng, Azithromycin, Clarithromycin và Erythromycin hầu như không có

tác dụng trong điều trị bệnh do phế cầu. Tình trạng kháng thuốc nhóm

Macrolide là vấn đề rất đáng lo ngại như các nghiên cứu trước đã đề cập [5]

nhưng đây lại là thông tin chỉ dẫn quan trọng giúp các bác sĩ lâm sàng lựa

chọn kháng sinh phù hợp cho những bệnh nhân nghi ngờ nhiễm phế cầu

ngay cả khi chưa có kết quả kháng sinh đồ.

Sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm rất quan trọng trong thực hành

lâm sàng vì việc phân lập vi khuẩn, làm kháng sinh đồ mất rất nhiều thời gian.

Điều trị theo kinh nghiệm rất hữu hiệu ở những nơi dữ liệu kháng thuốc của

vi khuẩn thường xuyên cập nhật. Tuy nhiên, ở những nơi dữ liệu kháng thuốc

kháng sinh không được cập nhật thường xuyên, điều trị theo kinh nghiệm có

thể không chính xác, kháng sinh bị lạm dụng và tình trạng kháng thuốc sẽ

ngày một da tăng. Trong nghiên cứu này, có 80% bệnh nhi được sử dụng

kháng sinh trước khi có kết quả kháng sinh đồ. Sử dụng kháng sinh trước khi

có kháng sinh đồ là thực tế diễn ở nhiều nơi do các bác sĩ có các bằng chứng

nhiễm khuẩn nhưng chưa có kết quả định danh và kháng sinh đồ. Vì vậy, dữ

111

liệu về kháng kháng sinh của phế cầu là rất quan trọng để có căn cứ lựa chọn

kháng sinh trong thực hành điều trị.

4.2.2. Gen liên quan đến kháng thuốc nhóm macrolide của phế cầu

Các gen erm(B) và mef(A) tham gia vào 2 cơ chế kháng thuốc

macrolide khác nhau của phế cầu đã được xác định tần suất có mặt. Kết quả

phân tích cho thấy, tần suất mang gen erm(B) và mef(A) của các chủng phế

cầu kháng macrolide tương ứng là 92,1% và 57,9%. Tất cả các chủng mang

gen erm(B) và/hoặc mef(A) đều kháng ít nhất một trong số các kháng sinh

azithromycin, clarithromycin, erythromycin. Tần suất phế cầu kháng

macrolide mang gen erm(B) ở nghiên cứu này cao hơn hầu hết các nghiên cứu

trước đây trên thế giới. Các nghiên cứu khác nhau trên thế giới cho thấy, tần

suất mang gen erm(B) ở phế cầu kháng macrolide dao động từ 5 đến 90,2%

[8]. Theo đó, tần suất phế cầu mang gen erm(B) khá cao ở một số nước như

Marốc (90,2%), Bỉ (90,2%), Pháp (90%), Phần Lan (80,8%), Tây Ban Nha

(74,3%) và Venezuela (83,3%). Trong khi, tần suất thấp hơn gặp ở Anh

(20,8%), các nước Bắc Mỹ (5-27%) và Argentina (19,2%) [8]. Đối với gen

mef(A), tần suất mang gen này ở các nghiên cứu trên thế giới thường dao

động từ 0 đến 57,5%, trung bình khoảng 30%, thấp hơn nhiều so với ở nghiên

cứu này [8], [102], [107].

Trong nghiên cứu này, 126 chủng phế cầu kháng macrolide phân lập từ

126 trẻ chưa được tiêm vắc xin phòng phế cầu đã được xác định tần suất

mang các gen erm(B) và mef(A). Kết quả phân tích cho thấy, tần suất mang ít

nhất một gen và mang đồng thời 2 gen erm(B) và mef(A) ở các chủng phế cầu

kháng macrolide trong nghiên cứu này khá cao (95,2% và 54,8%). So với các

nghiên cứu tại Đức và Nhật Bản, tần suất mang ít nhất một trong 2 gen

erm(B) và mef(A) ở nghiên cứu này cao hơn (95,2% so với 88% và 91,9%)

[107]. Tuy nhiên, so với một nghiên cứu tại Canada, tần suất mang ít nhất một

trong 2 gen erm(B) và mef(A) ở nghiên cứu này lại thấp hơn (95,2% so với

112

98,1%) [102]. Chúng tôi cũng nhận thấy rằng, tần suất mang đồng thời 2 gen

erm(B) và mef(A) trong nghiên cứu này cao hơn nhiều so với các nghiên cứu

khác trên thế giới. Ví dụ, ở Li Băng và Canada, tần suất mang đồng thời 2 gen

erm(B) và mef(A) của phế cầu kháng erythromycin lần lượt là 32% và 2,8%

[102]. Còn ở một nghiên cứu tại Đức cho thấy, không thấy chủng phế cầu

kháng erythromycin nào mang đồng thời 2 gen này [164].

Có 6 chủng kháng macrolide ở nghiên cứu này không mang gen nào

trong số 2 gen erm(B) và mef(A), chiếm 4,8%. Như đã đề cập ở trên, có nhiều

gen khác nhau tham gia vào cơ chế kháng kháng sinh nhóm macrolide của

phế cầu như các gen thuộc họ erm như erm(A), erm(B), erm(C), erm(E) nằm

trên plasmid của vi khuẩn và các gen thuộc họ mef và msr tạo ra các kênh bơm

thuốc ra khỏi vi khuẩn [8], [9]. Do vậy, 6 chủng không mang cả 2 gen erm(B)

và mef(A) rất có thể sẽ mang một hoặc nhiều gen khác trong số các gen

erm(A), erm(C), erm(E) hoặc các gen mef và msr. Theo các nghiên cứu trước,

tại nhiều nơi, tỷ lệ mang gen mef(E) có thể cao hơn nhiều so với gen mef(A). Ví

dụ: ở Canada, tỷ lệ mang mef(E) là 95%, trong khi tỷ lệ mang gen mef(A) chỉ

5%, hay ở Colombia tỷ lệ mang các gen mef(E) và mef(A) lần lượt là 30,7% và

0,9% [8]. Do đó, mở rộng nghiên cứu xác định sự có mặt của các gen khác là

rất cần thiết để làm sáng tỏ cơ chế kháng macrolide ở phế cầu là rất cần thiết.

Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của Tống Thị Hà (2017) thực hiện tại 3

tỉnh/thành gồm Hà Nội, Hải Dương và Khánh Hòa, tần suất mang gen erm(B)

và mef(A) tương ứng là 86,4% và 39,3% [16]. Trong khi đó, nghiên cứu của

Lê Văn Duyệt và CS (2017) trên 26 chủng phế cầu không ghi nhận chủng nào

mang gen erm(B) và chỉ 1 chủng mang gen mef(A) [17]. So với nghiên cứu

của chúng tôi, tỷ lệ mang gen erm(B) và mef(A) ở 2 nghiên cứu này thấp hơn.

Theo Hoban và CS (2021), dữ liệu về các gen liên quan đến kháng thuốc

macrolide cùng với dữ liệu kháng thuốc là căn cứ quan trọng để lựa chọn

kháng sinh phù hợp sử dụng trong thực hành lâm sàng điều trị bệnh do phế

113

cầu [102]. Tuy nhiên, tại Việt Nam, vấn đề này chưa thực sự được quan tâm

nên dữ liệu còn rất khiêm tốn. Vì vậy, cần có thêm những nghiên cứu khác

trên quy mô rộng hơn về tình trạng kháng thuốc, tần suất mang các gen liên

quan đến kháng thuốc của phế cầu để có thêm cơ sở đưa ra các khuyến cáo sử

dụng kháng sinh macrolide trên lâm sàng một cách phù hợp, hiệu quả.

4.3. Kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị viêm

phổi do phế cầu

4.3.1. Kết quả điều trị

Trong nghiên cứu này, 100% trẻ được sử dụng kháng sinh, 56,48% sử

dụng thuốc giãn phế quản, 10,36% trẻ phải truyền dịch, 1,55% trẻ phải thở

oxy và 0,52% (1 trẻ) phải thở máy. Theo nghiên cứu của Trịnh Thị Ngọc

(2020) tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa, có tới 89,5% trẻ đã được điều trị trước

khi nhập viện, quá trình điều trị kháng sinh được sử dụng cho 100% các

trường hợp. Các thuốc điều trị triệu chứng gồm: giảm ho long đờm được sử

dụng cho 91,8% trẻ, thuốc giãn phế quản sử dụng ở 77,5% trẻ, đặc biệt

Corticoid được sử cho 45% trẻ [46].

Thời gian điều trị trung bình cho một bệnh nhân viêm phổi phụ thuộc

vào bệnh nhân đến sớm hay muộn, điều trị đúng hay không, tình trạng nặng

hay nhẹ. Thời gian nằm viện trung bình được xem là một chỉ số về hiệu quả,

thời gian này càng ngắn chi phí nằm viện càng ít do đó giảm gánh nặng về

kinh tế cho gia đình và xã hội [13]. Ở nghiên cứu này, thời gian nằm viện của

trẻ dao động từ 1 – 25 ngày, trung bình là 8,46 ± 4,12 ngày. Đa phần trẻ viêm

phổi phế cầu cần điều trị trong vòng 14 ngày (86,53%). Thời gian điều trị

trung bình ở nghiên cứu này cao hơn so với các nghiên cứu của Trịnh Thị

Ngọc (2020) [46], Hoàng Tiến Lợi và CS (2022) [165] thực hiện trên bệnh

nhi viêm phổi phế cầu tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa (8,46 ± 4,12 ngày so với

6,58 ± 3,03 ngày và 7,91 ± 3,54 ngày), nghiên cứu của Châu Long và CS

(2021) thực hiện trên trẻ viêm phổi tại Bệnh viện Nhi đồng Cần Thơ (8,46 ±

114

4,12 ngày so với 7,53 ± 2,74 ngày) [137] và nghiên cứu của Đặng Đức Anh

và CS (2010) nghiên cứu tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Khánh Hòa (8,46 ± 4,12

ngày so với 6,54 ± 4,26 ngày) [166]; nhưng ngắn hơn so với nghiên cứu của

Nguyễn Đăng Quyệt (2022) [13] và Nguyễn Thị Thanh Bình và CS (2022)

[167] thực hiện trên trẻ viêm phổi phế cầu Tại Bệnh viện Nhi Trung ương

(8,46 ± 4,12 ngày so với 10,23 ± 5,81 ngày và 11,3 ± 5,7 ngày). Sự khác biệt

này có thể do, Bệnh viện Nhi Trung ương là bệnh viện tuyến cuối thu dung

điều trị các bệnh nhân nặng nên thời gian điều trị trung bình dài hơn so với

các bệnh viện tuyến tỉnh thu dung các bệnh nhân nhẹ hơn. Thời gian điều trị

trung bình cho trẻ bị viêm phổi phế cầu trong nghiên cứu của chúng tôi cao

hơn so với thời gian này ở một số nghiên cứu trên thế giới như: nghiên cứu

của Chen và CS (2023) tại Thành Đô, Trung Quốc (7 ngày) [168], nghiên cứu

của Wieteska và CS (2022) tại Lublin, Phần Lan (7,8 ngày) [169]. Ngoài ra,

nghiên cứu của chúng tôi còn cho thấy, thời gian điều trị trung bình của trẻ bị

viêm phổi nặng ở nghiên cứu này cao hơn trẻ viêm phổi thường (9,46 ± 4,98

ngày so với 8,22 ± 3,87 ngày). Các nghiên cứu trong nước cũng đều cho kết

quả thời gian nằm viện của trẻ viêm phổi nặng cao hơn so với viêm phổi

thường [13], [137], [165].

Đánh giá kết quả điều trị trong thời gian nằm viện cho thấy, không ghi

nhận trường hợp nào để lại di chứng và tử vong, tỷ lệ trẻ khỏi bệnh đạt

68,91% và 31,19% trẻ có tiến triển tốt hơn. Tỷ lệ bệnh nhi được điều trị khỏi

trong nghiên cứu này thấp so với các nghiên cứu của Hoàng Ngọc Anh và CS

(2017) [5] trên trẻ em tại Hải Phòng (97,2% khỏi bệnh, 2,8% phải chuyển lên

tuyến trên, không có trường hợp tử vong); Nguyễn Đăng Quyệt và CS (2021)

thực hiện trên trẻ điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương (tỷ lệ khỏi bệnh hoàn

toàn là 83,4%, 14,2% đỡ, 2,4% có di chứng dày màng phổi và không có bệnh

nhi nào tử vong) [14]; nghiên cứu của của Hoàng Tiến Lợi và CS (2022) tại

bệnh viện Nhi Thanh Hóa, tỷ lệ điều trị khỏi là 91% [165]; nghiên cứu của Vũ

115

Thị Tâm và CS (2021) thực hiện trên trẻ viêm phổi tại Hòa Bình (tỷ lệ khỏi là

89,9%, đỡ hoặc chuyển viện là 10,1%) [124] nhưng cao hơn nghiên cứu của

Châu Long và CS (2021) trên trẻ tại Bệnh viện Nhi đồng Cần Thơ (tỷ lệ khỏi

là 18,34%, đỡ giảm là 80,65% và không thay đổi là 1,01%) [137]. Trong

nghiên cứu của Chen và CS (2023) tại Thành Đô, Trung Quốc, tỷ lệ trẻ được

điều trị khỏi bệnh là 87,96%, đỡ là 12,04% và không có trẻ nào tử vong [168].

Trên thực tế, các bệnh nhi tham gia nghiên cứu có thể được bác sĩ cho ra viện

sớm khi bệnh chưa có những thay đổi lâm sàng hoặc người nhà xin ra viện để

chuyển lên tuyến trên. Điều này một phần giải thích lý do tỷ lệ khỏi bệnh

trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn các nghiên cứu khác, thay vào đó là

tỷ lệ đỡ bệnh tăng lên. Do đó, mở rộng nghiên cứu để tìm hiểu cụ thể hơn về

vấn đề này là hết sức cần thiết.

Theo báo cáo về gánh nặng bệnh tật toàn cầu, tỷ lệ tử vong của viêm

phổi do phế cầu ở trẻ em dưới 5 tuổi khác nhau tùy khu vực, cao nhất là khu

vực Đông Nam Á, chiếm 61,2% trong tổng số tử vong do viêm phổi ở cùng

độ tuổi [43]. Tại Việt Nam, mỗi năm có khoảng 4000 trẻ tử vong do viêm

phổi. Đây cũng là bệnh hô hấp có tỷ lệ tử vong đứng đầu và chiếm khoảng

30-35% tổng số ca tử vong ở trẻ [5]. Các nghiên cứu ở Việt Nam cũng như

nhiều nơi cho thấy rằng, gánh nặng kinh tế mà các bệnh do phế cầu gây ra khá

lớn so với thu nhập bình quân đầu người ở nhiều quốc gia, khu vực [166],

[170]. Một phân tích toàn cầu về hiệu quả và chi phí của hoạt động tiêm vắc

xin phòng phế cầu đã chỉ ra rằng: tiêm vắc xin phòng phế cầu đem lại lợi ích

to lớn trên toàn thế giới trong việc cứu sống, ngăn ngừa tàn tật cũng như giảm

các tác động kinh tế mà bệnh do phế cầu gây ra, đặc biệt là ở Châu Phi và

Châu Á [171]. Tại các quốc gia kém phát triển hoặc đang phát triển, hiệu quả

của tiêm phòng vắc xin là rất rõ ràng. Ví dụ, nghiên cứu tại Indonesia đã

chứng minh, tiêm vắc xin phòng phế cầu là biện pháp can thiệp đem lại hiệu

quả kinh tế cao [172]. Nghiên cứu tại Parkistan cho thấy, chi phí điều trị

116

ngoại trú trung bình cho một ca viêm phổi trẻ em là 13,44$. Đối với trẻ nằm

viện, chi phí nào cao hơn nhiều, 71$ cho viêm phổi, 235$ cho điều trị viêm

phổi nặng và 2.043 $ cho điều trị viêm màng não [173]. Nghiên cứu tại

Trường Hải, Trung Quốc cho thấy, chi phí trung bình là 1.193$ mỗi trường

hợp viêm phổi và chi phí tự trả trung bình là $642. Chi phí phải chả cho các

khoản trong bệnh viện cao nhất cho một trường hợp là 1.064$, bao gồm phí

chẩn đoán trong phòng thí nghiệm ($418), dịch vụ y tế tổng quát ($235),

thuốc tân dược ($253) và thuốc kháng khuẩn ($158) [174]. Điều này cung cấp

căn cứ khoa học để các quốc gia chưa bao phủ hoặc mức độ bao phủ thấp

quyết định đưa vắc xin phế cầu vào chương trình tiêm chủng ở đất nước mình

[171]. Vì vậy, các hoạt động phòng ngừa, chủ yếu là tiêm phòng, nên được

tiến hành thường xuyên [170], [174].

4.3.2 Một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu

Ở nghiên cứu này, thời gian điều trị trung bình của trẻ ≤ 24 tháng tuổi

bị viêm phổi phế cầu dài hơi so với trẻ 25 đến 60 tháng tuổi (8,80 ± 4,37 ngày

so với 7,42 ± 3,03; p < 0,05). Kết quả nghiên cứu của Gajewska và CS (2016)

ở trẻ em tại Phần Lan bị viêm phổi do vi khuẩn cho thấy, thời gian nằm viện

điều trị dao động từ 7,4 đến 9,7 ngày. Thời gian điều trị của trẻ nhóm lớn tuổi

ngắn hơn nhiều so với nhóm ≤ 2 tuổi [175]. Trong khi nghiên cứu của

Wieteska và CS (2022) cũng tại Phần Lan lại cho thấy, thời gian điều trị trung

bình của trẻ bị viêm phổi phế cầu là 7,8 ngày [169]. Ở người lớn bị viêm phổi

không xâm nhập, thời gian nằm viện có xu hướng ngược lại: người lớn ít tuổi

hơn thời gian nằm viện ngắn hơn. Nghiên cứu của Lyngstad và CS (2021) và

nghiên cứu của Rozenbaum và CS (2015) là các minh chứng [176], [177].

Theo nghiên cứu của Lyngstad và CS (2021) cho thấy, những người tuổi từ

50 đến 59 thời gian nằm viện ngắn hơn so với những người ≥ 60 tuổi [176].

Còn theo Rozenbaum và CS (2015), thời gian nằm viện trung bình của bệnh

nhân viêm phổi (bệnh nhân viêm phổi không phải nằm ở khoa hồi sức tích

117

cực) tăng theo tuổi từ khoảng 3,6 ngày ở trẻ em lên 7,7 ngày ở người lớn ≥ 85

tuổi [177].

Kết quả phân tích ở nghiên cứu này cho thấy, mặc dù thời gian điều trị

trung bình và tỷ lệ khỏi bệnh ở 2 nhóm đã được tiêm và chưa tiêm vắc xin

phòng phế cầu khác biệt không có ý nghĩa thống kê nhưng có thể nhận thấy,

thời gian điều trị trung bình của nhóm chưa tiêm vắc xin phòng phế cầu cao

hơn so với nhóm đã tiêm (8,60 ± 4,35 ngày so với 7,87 ± 3,00 ngày). Tiêm

vắc xin được chứng minh làm giảm tỷ lệ tử vong tại bệnh viện, thời gian nằm

viện và chi phí điều trị ở bệnh nhân cao tuổi mắc bệnh do phế cầu xâm lấn

phải nhập viện [178], [179]. Cụ thể, theo Naito và CS (2020), tỷ lệ tử vong và

thời gian điều trị trung bình ở người già đã được tiêm vắc xin phòng phế bị

mắc bệnh phế cầu xâm nhập là 3,9% và 6,4 ± 35,8 ngày, con số này ở người

chưa được tiêm vắc xin là 8,2% và 40,9 ± 59,9 ngày [178]. Theo Nair và CS

(2016), thời gian nằm viện điều trị trung bình ở trẻ em < 2 tuổi bị viêm phổi

phế cầu đã được tiêm vắc xin PCV13 chỉ bằng 2/3 thời gian nằm viện của trẻ

chưa được tiêm vắc xin phòng phế cầu. Ở người lớn > 75 tuổi, thời gian này

giảm khoảng 20% ở nhóm đã được tiêm vắc xin so với nhóm chưa được tiêm

vắc xin phòng phế cầu [179]. Nghiên cứu của Ruth và CS (2020) tại Ecuador

cho thấy, vắc xin phòng phế cầu có hiệu quả rõ rệt làm giảm tỷ lệ nhập viện

và tử vong ở trẻ nhỏ và người già: tỷ lệ nhập viện ở trẻ em < 1 tuổi giảm 27%

(95%CI: 12-42%) và trẻ < 5 tuổi giảm 33% (95%CI: 11-43%). Tỷ lệ tử vong

do viêm phổi giảm 14% ở trẻ < 1 tuổi (95%CI: 0-33%), 10% ở trẻ < 5 tuổi

(95%CI: 0-25%) và 22% ở người lớn từ 50-64 tuổi (95% CI: 7-34%) [180].

Trong nghiên cứu này, chúng tôi nhận thấy rằng thời gian điều trị trung

bình ở nhóm trẻ viêm phổi phế cầu có sử dụng kháng sinh và thuốc hạ sốt

trước điều trị ngắn hơn so với nhóm không sử dụng kháng sinh trước khi nhập

viện (8,40 ± 4,12 ngày so với 8,59 ± 4,16 và 7,62 ± 3,68 so với 8,81 ± 4,26)

nhưng khác biệt là không có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Nghiên cứu của

118

Nguyễn Đăng Quyệt (2022) cho thấy, tỷ lệ trẻ có thời gian điều trị tại bệnh

viện < 14 ngày ở nhóm sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện thấp hơn so

với trẻ không sử dụng trước khi nhập viện nhưng sự khác biệt không có ý

nghĩa thống kê (78,52% so với 86,67%, p < 0,05) [13]. Từ những phân tích

trên có thể thấy điều trị kháng sinh trước khi nhập viện không làm giảm thời

gian điều trị ở trẻ viêm phổi phế cầu phải nhập viện. Tuy nhiên, tỷ lệ điều trị

khỏi bệnh sau khi trẻ viêm phổi phế cầu phải nhập viện ở nhóm sử dụng

kháng sinh trước khi nhập viện thấp hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm

không sử dụng thuốc này trước khi nhập viện (64,18% so với 79,66%, p <

0,05). Như vậy, có thể nhận định rằng, việc người nhà cho trẻ bị viêm phổi

phế cầu sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện không giúp làm giảm thời

gian điều trị và ngược lại làm giảm tỷ lệ khỏi bệnh nếu trẻ phải nhập viện.

Việc thiếu kiến thức, tự ý sử dụng và không tuân thủ nguyên tắc sử dụng

kháng sinh như sử dụng kháng sinh chưa đảm bảo liều lượng, điều trị không

đủ thời gian… của người chăm sóc trẻ có thể đã dẫn tới tình trạng kháng

kháng sinh của phế cầu, nhất là trẻ có tiền sử nhiễm khuẩn hô hấp, đã được sử

dụng kháng sinh nhiều lần tại nhà. Nghiên cứu của Trịnh Thị Ngọc (2020)

trên 1068 trẻ viêm phổi tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa cho thấy, có 820

(75,5%) trẻ đã được sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện và trong số này

358 trẻ (43,66%) được cha mẹ tự ý cho sử dụng kháng sinh mà không có chỉ

định của nhân viên y tế [46]. Thiếu kiểm soát việc sử dụng kháng sinh dẫn tới

tình trạng vi khuẩn kháng thuốc (kháng sinh) lan rộng đang là vấn đề báo

động ở Việt Nam [181].

Về ảnh hưởng của mức độ viêm phổi đến kết quả điều trị, kết quả chỉ ra

rằng viêm phổi nặng có thời gian điều trị dài hơn (9,46 ± 4,98 ngày so với

8,22 ± 3,87 ngày). Phân tích đơn biến và đa biến đều cho thấy tỷ lệ khỏi bệnh

của viêm phổi nặng thấp hơn (45,95% so với 74,36%), sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê (p < 0,05). Nghiên cứu của Nguyễn Đăng Quyệt và CS (2021) tại

119

Bệnh viện Nhi Trung ương cũng cho thấy thời gian điều trị ở trẻ viêm phổi

nặng dài hơn so với viêm phổi [14]. Một nghiên cứu khác của Châu Long và

CS (2021) tại Bệnh viện Nhi đồng Cần Thơ cho thấy, thời gian điều trị trung

bình 10,64 ± 3,26 ngày ở trẻ viêm phổi nặng so với 7,16 ± 2,68 ngày ở trẻ

viêm phổi. Tỷ lệ khỏi và bệnh thuyên giảm trong viêm phổi là 87,86% so với

11,31% trong viêm phổi mức độ nặng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê [137].

Tại Đài Loan, nghiên cứu của Hsieh và CS (2004) cũng cho kết quả tương tự.

Theo đó, thời gian nằm viện điều trị trong viêm phổi phế cầu mức độ nặng là

25,2 ± 12,0 ngày so với 12,6 ± 6,8 ngày trong viêm phổi [182]. Nghiên cứu

của Hsieh và CS (2004) còn cho thấy, tỷ lệ tử vong trong viêm phổi phế cầu

mức độ nặng cao hơn 2 lần so với viêm phổi (7,5% so với 3,2%). Mức độ

viêm phổi ảnh hưởng tới thời gian điều trị và tỷ lệ khỏi bệnh bởi vì, trong

viêm phổi nặng, cơ thể đã xuất hiện nhiều tổn thương nên quá trình hồi phục

chậm hơn so với viêm phổi. Điều này dẫn tới thời gian điều trị dài hơn và tỷ

lệ khỏi bệnh thấp hơn.

Kết quả nghiên cứu ở nghiên cứu này cho thấy, thời gian điều trị dài

hơn ở trẻ viêm phổi phế cầu có tiền sử nhiễm khuẩn đường hô hấp và bệnh

kèm theo so với trẻ không có tiền sử nhiễm khuẩn hô hấp hay bệnh kèm theo

(8,83 ± 4,97 ngày so với 8,32 ± 3,77 ngày và 10,05 ± 6,10 ngày so với 8,28 ±

3,83 ngày) nhưng sự khác không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Nghiên cứu

của Phạm Thu Nga (2021) tại Bệnh viện Nhi Trung ương trên trẻ viêm phổi

kéo dài cho thấy, những trẻ có bệnh nền thời gian điều trị là 54,65 ± 58,50

ngày so với 34,79 ± 18,97 ngày ở trẻ không có bệnh nền, sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê [125]. Theo tác giả này, bệnh nền là một trong các yếu tố cần

xác định ở trẻ viêm phổi kéo dài vì đây có thể là yếu tố khiến trẻ dễ bị viêm

phổi kéo dài hoặc tái diễn. Một số tài liệu chỉ ra rằng, thời gian điều trị trẻ bị

viêm phổi phế cầu phụ thuộc vào việc mắc các bệnh nền giống như bệnh tim

mạch, hô hấp và thần kinh [183]. Trong nghiên cứu này, một số bệnh nền ở

120

trẻ viểm phổi do phế cầu xác định là bất thường đường hô hấp, bệnh tim mạch

bẩm sinh.

Thiếu máu mạn tính có thể dẫn tới suy tim và các rối loạn khác cho cơ

thể. Trong nghiên cứu này, thời gian điều trị ở trẻ bị viêm phổi phế cầu kèm

theo có tình trạng thiếu máu dài hơn và tỷ lệ giảm (khỏi và đỡ) các triệu

chứng lâm sàng cao hơn so với trẻ không có thiếu máu nhưng sự khác biệt

không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Trên thực tế, mức độ và thời gian thiếu

máu ảnh hưởng khác nhau tới cơ thể. Tuy nhiên, nghiên cứu này chưa xem

xét tới vấn đề này nên các kết luận về ảnh hưởng của thiếu máu tới kết quả

điều trị viêm phổi phế cầu có thể chưa chính xác. Do vậy, cần có thêm nghiên

cứu để phân tích sâu hơn về vấn đề này.

121

KẾT LUẬN

1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh viêm phổi do phế cầu ở trẻ em

dưới 5 tuổi

Nghiên cứu trên 193 trẻ từ 2 tháng đến 60 tháng tuổi mắc viêm phổi phế

cầu điều trị tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An cho thấy:

Đặc điểm lâm sàng

- Tỷ lệ trẻ viêm phổi phế cầu được cha/mẹ cho nhập viện trong vòng 3

ngày đầu từ khi khởi phát bệnh là 61,14%

- Các triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là ho, sốt và có tiếng ran ẩm

với tỷ lệ tương ứng là 98,45%, 77,72% và 93,26%.

- Tỷ lệ trẻ viêm phổi nặng là 19,17%.

Đặc điểm cận lâm sàng

- Tỷ lệ tăng bạch cầu là 45,59%, tăng CRP là 56,48%

- Thiếu máu chiếm 42,49% .

- Hình ảnh tổn thương viêm phế quản phổi trên phim Xquang là 89,64%

- Tám type huyết thanh khác nhau của phế cầu đã được xác định có mặt

tại Nghệ An. Trong đó, 19F, 23F và 19A là phổ biến nhất. Type huyết thanh

19A với tỷ lệ nhiễm cao là một đặc điểm cần được chú ý.

2. Xác định tỷ lệ kháng kháng sinh và một số gen liên quan đến kháng

thuốc của phế cầu khuẩn

Tỷ lệ kháng kháng sinh của phế cầu

- Tỷ lệ chủng phế cầu nhạy cảm với penicillin là 50,26%, Levofloxacin

98,45%, Moxifloxacin 99,48%, Chlorampenicol 96,89%, Rifamicin 100%.

- Tỷ lệ chủng phế cầu kháng với clarithromycin, azithromycin,

erythromycin, trimethoprim/sulfamethoxazole, tetracyclin và clindamycin lần

lượt là 99,48%, 99,48%, 98,96%, 94,86%, 94,3% và 94,3%. Tình trạng phế

cầu kháng kháng sinh nhóm macrolid rất phổ biến (> 98%).

122

- Dưới 5% các chủng phế cầu kháng với linezolid, levofloxacin,

vancomycin, rifampicin, chloramphenicol và moxifloxacin.

- Tất cả các type huyết thanh của phế cầu có tỷ lệ kháng cao với

clarithromycin, azithromycin, erythromycin, cotrimoxazole và clindamycin.

Một số gen liên quan đến kháng kháng sinh nhóm macrolide

Tần suất mang các gen erm(B) và mef(A) liên quan đến kháng kháng

sinh nhóm macrolide của các chủng phế cầu lần lượt là 92,1% và 57,9%.

Trong đó tần suất mang ít nhất 1 trong 2 gen là 95,2%; tần suất mang đồng

thời 2 gen là 54,8%.

3. Kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị viêm

phổi do phế cầu

- Số ngày điều trị trung bình là 8,46 ± 4,12.

- Khỏi bệnh hoàn toàn là 68,91%, đỡ là 31,09 và không có trường hợp

nào tử vong.

- Trẻ ≤ 24 tháng tuổi có thời gian điều trị dài hơn so với trẻ 25 đến 60

tháng tuổi

- Thời gian nằm viện điều trị của trẻ viêm phổi phế cầu mức độ nặng dài

hơn so với trẻ viêm phổi phế cầu

- 2 yếu tố sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện và viêm phổi mức độ

nặng ảnh hướng tới kết quả điều trị viêm phổi phế cầu ở trẻ.

123

KIẾN NGHỊ

- Không nên lựa chọn các kháng sinh Clarithromycin, Azithromycin,

Erythromycin, Trimethoprim/sulfamethoxazole, Tetracyclin và Clindamycin

là thuốc điều trị ban đầu cho trẻ bị viêm phổi cấp tính. Khi xác định được căn

nguyên gây viêm phổi là phế cầu thì nên làm kháng sinh đồ và điều trị dựa

theo kết quả kháng sinh đồ.

- Mở rộng nghiên cứu để làm rõ cơ chế phân tử của hiện tượng kháng

thuốc trên các gen liên quan đến kháng macrolide và nhóm kháng sinh khác.

- Với trẻ bị viêm phổi phế cầu mức độ nặng, nên chỉ định sử dụng các

kháng sinh ít xảy ra tình trạng kháng thuốc để điều trị (linezolid, levofloxacin,

vancomycin, rifampicin và moxifloxacin).

124

HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU

Đề tài nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An, là một

Bệnh viện tuyến tỉnh, nên chỉ tiến hành trên những bệnh nhi đến từ các huyện

khác nhau và vùng phụ cận của tỉnh Hà Tĩnh nên phụ thuộc nhiều vào yếu tố

khách quan như khoảng cách đến viện, phương tiện đi lại, đường xá, thời tiết

...do đó các yếu tố ảnh hưởng của bệnh viêm phổi phế cầu không ngoại suy

được cho cộng đồng, không đại diện được cho cộng đồng dẫn đến làm hạn

chế các biện pháp can thiệp phòng bệnh, nhất là can thiệp bằng vắc xin trong

giảm tỷ lệ mắc của bệnh và giảm gánh nặng bệnh tật do phế cầu gây ra ở trẻ

em.

Nghiên cứu có hạn chế là chưa có điều kiện phân tích toàn bộ type

huyết thanh và tần suất của 2 gen erm(B) và mef(A) của 193 chủng phế cầu.

Tốc độ máu lắng và một số marker viêm chưa được xét nghiệm để có những

phân tích sâu hơn về vai trò của các yếu tố này trong bệnh viêm phổi phế cầu.

Nghiên cứu mới chỉ khảo sát được 2 gen erm(B) và mef(A) liên quan đến

kháng thuốc kháng sinh nhóm Macrolide trong khi có nhiều gen khác tham

gia vào cơ chế kháng kháng sinh nhóm này. Những hạn chế này cũng là gợi ý

để các nghiên cứu tiếp theo nghiên cứu về vấn đề này đi sâu giải quyết.

CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ

LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. Bui Anh Son, Tang Xuan Hai, Tran Van Cuong, Duong Dinh

Chinh, Thi-Hong-Hanh Le, Nguyen Manh Dung, Vu Nhat Dinh,

Do Ngoc Anh (2022), Serotype distribution and antibiotic

resistance of Streptococcus pneumoniae isolates collected from

unvaccinated children with pneumonia at a province in central

Vietnam, Iranian Journal of Microbiology, 14(5):653-661.

2. Bùi Anh Sơn, Dương Đình Chỉnh, Lê Thị Hồng Hanh, Đỗ

Ngọc Ánh (2023), Xác định tần suất mang gen erm(B) và

mef(A) ở các chủng Streptococcus pneumoniae kháng

macrolide thu thập từ trẻ dưới 5 tuổi bị viêm phổi tại Nghệ An

(2019-2021), Tạp chí Khoa học và Công nghệ Việt Nam, 65(2):

9-13.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health International Vaccine Access Center (2019), View-hub report: Global vaccine introduction and Implementation, March 2019.

2. Shi W, Zhou K, Yuan L, Meng Q, Dong F, Gao W, Chen C, Wen D, Yao K (2018), Serotype distribution, antibiotic resistance patterns and molecular characteristics of serogroup 6 Streptococcus pneumoniae isolates collected from Chinese children before the introduction of PCV13, Journal of Global Antimicrobial Resistance, 14:23-28.

3. Wahl B, O'Brien KL, Greenbaum A, Majumder A, Liu L, Chu Y, et al (2018), Burden of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae type b disease in children in the era of conjugate vaccines: global, regional, and national estimates for 2000–15, The Lancet Global Health, 6(7):e744-e757.

4. Olarte L, Jackson MA (2021), Streptococcus pneumoniae, Pediatrics In

Review, 42(7):349-359.

5. Hoàng Ngọc Anh, Trần Thị Thắm, Phạm Thị Hương (2017), Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị viêm phổi thùy tại khoa Hô hấp Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng, Tạp chí nghiên cứu và thực hành nhi khoa, 10(6):10–17.

6. Đào Minh Tuấn (2013), Nghiên cứu các căn nguyên gây viêm phổi ở trẻ em và tính kháng kháng sinh của vi khuẩn gây viêm phổi trẻ em từ 1 tháng đến 15 tuổi, Tạp chí Y học Việt Nam, 41(1):14-20.

7. Đỗ Ngọc Quỳnh, Nguyễn Thành Trung (2021), Căn nguyên vi sinh vật gây viêm phổi ở trẻ 2 tháng đến 5 tuổi tại bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, Tạp Chí Y Học Việt Nam, 505(2):225-228.

8. Schroeder MR, Stephens DS

(2016), Macrolide Resistance in Cellular and in Infection

Streptococcus pneumoniae, Frontiers Microbiology, 6:98.

9. Cheng AC, Jenney AWJ (2016), Macrolide resistance in pneumococcis it

relevant, Pneumonia, 8(1):10.

10. Zhao C, Li Z, Zhang F, Zhang X, Ji P, Zeng J, et al (2017), Serotype distribution and antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniae isolates from 17 Chinese cities from 2011 to 2016, BMC infectious diseases, 17(1):804-804.

11. Liu C, Xiong X, Xu W, Sun J, Wang L, Li J (2013), Serotypes and patterns of antibiotic resistance in strains causing invasive pneumococcal disease in children less than 5 years of age, PLoS One, 8(1):e54254- e54254.

12. Huỳnh Văn Tường, Phan Hữu Nguyệt Diễm, Trần Anh Tuấn (2012), Đặc điểm lâm sàng và vi sinh của viêm phổi cộng đồng nặng ở trẻ từ 2 tháng đến 5 tuổi, Tạp chí Y Học TP Hồ Chí Minh, 16(1):76-80.

13. Nguyễn Đăng Quyệt (2022), Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu ở trẻ em tại Bệnh viện nhi Trung ương (2015-2018), Luận án tiến sĩ y học, Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Trung tương.

14. Nguyễn Đăng Quyệt, Đào Minh Tuấn, Bùi Quang Phúc, Trương Thị Việt Nga (2021), Tình hình đề kháng kháng sinh của phế cầu và kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương, Tạp chí nghiên cứu và thực hành nhi khoa, 5(4):27-34.

15. Tống Thị Hà, Nguyễn Thị Hiền Anh, Vũ Thị Thu Hường và cs (2017), Xác định tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn S. pneumoniae phân lập trên bệnh phẩm lâm sàng tại bệnh viện đa khoa Khánh Hòa năm 2008-2013, Tạp chí Y học dự phòng, 27(8):514-525.

16. Tống Thị Hà (2017), Nghiên cứu sự lưu hành các tuýp huyết thanh và kiểu gen kháng kháng sinh của Streptococcus pneumoniae gây bệnh bằng kỹ thuật PCR đa mồi tại một số địa phương ở Việt Nam, Luận án tiến sĩ, Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội.

17. Lê Văn Duyệt, Trần Thị Giáng Hương, Nguyễn Vũ Trung (2017), Phát hiện gen và đột biến kháng erythromycin ở các chủng Streptococcus pneumoniae, Tạp chí Khoa học và Công nghệ Việt Nam, 19(8):11-18.

18. Kim SH, Song J-H, Chung DR, Thamlikitkul V, Yang Y, Wang H, et al (2012), Changing trends in antimicrobial resistance and serotypes of Streptococcus pneumoniae isolates in Asian countries: an Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens (ANSORP) study, Antimicrob Agents Chemother, 56(3):1418-1426.

19. Bộ Y tế (2014), Hướng dẫn xử trí Viêm phổi cộng đồng ở trẻ em (Kèm

theo Quyết định số 101/QĐ-KCB ngày 09 tháng 01 năm 2014). in 20. World Health Organization (2022): Pneumonia children

[https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/pneumonia]

21. Summaries E (2014), Revised WHO classification and treatment of

childhood pneumonia at health facilities.

22. Lê Thanh Duyên, Nguyễn Tiến Dũng (2017), Nguyên nhân vi khuẩn và phân bố týp huyết thanh của Streptococcus pneumoniae và Haemophilus influenzae gây viêm phổi cộng đồng trẻ em tại Hải Dương, Tạp Chí Y Học Việt Nam, 455(1):153–156.

23. Lê Thanh Duyên, Nguyễn Tiến Dũng (2017), Đặc điểm lâm sàng và tính nhạy cảm kháng sinh của Streptococcus pneumoniae gây viêm phổi cộng đồng ở trẻ em tại Hải Dương, Tạp Chí Y học Việt Nam, 455(2):160–163. 24. Greenwood B (2008), A global action plan for the prevention and control of pneumonia, Bulletin of the World Health Organization,86(5):322- 322a.

25. Hà Mạnh Tuấn (2013), Phác đồ điều trị nhi khoa, Nhà Xuất Bản Y học -

Hà Nội.

26. Cate TR (2001), Viral Pneumonia Due to Influenza and Parainfluenza Viruses and Adenoviruses, Community-Acquired Pneumonia. Springer US, p. 593-616.

27. Christopher J. Haines (2012), Community-acquired Pneumonia in Pediatric

Populations, Pediatric Emergency Medicine Reports, April 1, 2012.

28. Cherry J, Demmler-Harrison GJ, Kaplan SL, Steinbach WJ, Hotez PJ (2017), Feigin and Cherry's Textbook of Pediatric Infectious Diseases E- Book: Elsevier Health Sciences.

29. Matthew S. Kelly, Thomas J. Sandora (2015), Community-Acquired Pneumonia. Nelson Textbook of Pediatrics. Volume 20th ed: 2088–2094. 30. Popovsky EY, Florin TA (2022), Community-Acquired Pneumonia in Childhood, Encyclopedia of Respiratory Medicine (Second Edition). Academic Press. pp. 119-131.

31. Lim WS (2022), Pneumonia Overview. Encyclopedia of Respiratory

Medicine (Second Edition), Academic Press: 185-197.

32. Kadioglu A, Weiser JN, Paton JC, Andrew PW (2008), The role of respiratory in host factors

Streptococcus pneumoniae virulence colonization and disease, Nature Reviews Microbiology, 6(4):288-301. 33. Steel HC, Cockeran R, Anderson R, Feldman C (2013), Overview of the Role of Inflammatory Community-Acquired Pneumonia and Mechanisms in the Immunopathogenesis of Severe Pneumococcal Disease, Mediators of Inflammation, 2013:490346.

34. Loughran AJ, Orihuela CJ, Tuomanen EI (2019), Streptococcus pneumoniae: Invasion and Inflammation, Microbiology Spectrum, 7(2):7.2.15.

35. Lanks CW, Musani AI, Hsia DW (2019), Community-acquired Pneumonia and Hospital-acquired Pneumonia, Medical Clinics of North America, 103(3):487-501.

36. de Benedictis FM, Kerem E, Chang AB, Colin AA, Zar HJ, Bush A children, The Lancet, pneumonia in

(2020), Complicated 396(10253):786-798.

37. Örtqvist Å, Hedlund J, Kalin M (2005), Streptococcus pneumoniae: Epidemiology, Risk Factors, and Clinical Features, Semin Respir Crit Care Med, 26(06):563-574.

38. Bénet T, Sánchez Picot V, Messaoudi M, Chou M, Eap T, Wang J et al (2017), Microorganisms Associated With Pneumonia in Children <5 Years of Age in Developing and Emerging Countries: The GABRIEL Pneumonia Multicenter, Prospective, Case-Control Study, Clinical Infectious Diseases, 65(4):604-612.

39. Chi H, Huang Y-C, Liu C-C, Chang K-Y, Huang Y-C, Lin H-C et al (2020), Characteristics and etiology of hospitalized pediatric community-acquired pneumonia in Taiwan, Journal of the Formosan Medical Association, 119(10):1490-1499.

40. MCCRACKEN GHJ (2000), Etiology and treatment of pneumonia. The

Pediatric Infectious Disease Journal, 19(4):373-377.

41. Lee NY, Song J-H, Kim S, Peck KR, Ahn K-M, et al (2001), Carriage of Antibiotic-Resistant Pneumococci among Asian Children: A Multinational Surveillance by the Asian Network for Surveillance of Infectious Diseases, (ANSORP), Clinical Resistant Pathogens 32(10):1463-1469.

42. Andrade DC, Borges IC, Vilas-Boas AL, Fontoura MSH, Araújo-Neto CA, Andrade SC, et al (2018), Infection by Streptococcus pneumoniae in children with or without radiologically confirmed pneumonia, Jornal de Pediatria, 94(1):23-30.

43. Troeger C, Forouzanfar M, Rao PC, Khalil I, Brown A, Swartz S, et al (2017), Estimates of the global, regional, and national morbidity, mortality, and aetiologies of lower respiratory tract infections in 195 countries: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015, The Lancet Infectious Diseases, 17(11):1133-1161.

44. Đinh Thị Yến, Trần Văn Việt, Phạm Văn Phong và CS (2015), Lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị 63 trường hợp viêm phổi thùy tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng, Tạp Chí Nhi Khoa, 8(6):23–29.

45. Quế Anh Trâm, Tăng Xuân Hải, Trần Quang Phục (2022), Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm phổi do phế cầu ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi trung ương, Tạp Chí Y Học Cộng Đồng, 63(4):20-23.

46. Trịnh Thị Ngọc (2020), Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị viêm phổi ở trẻ dưới 5 tuổi tại khoa Hô hấp Bệnh viện Nhi Thanh Hóa. Tạp chí nghiên cứu và thực hành nhi khoa, 1(2/2020):65-72.

47. Đặng Đức Anh (2004), Tỷ lệ nhiễm H. influenzae, S. pneumoniae và các vi rút hô hấp ở bệnh nhân dưới 5 tuổi viêm đường hô hấp cấp. Tạp chí Y học dự phòng, 68(4):56-60.

48. Quách Ngọc Ngân, Phạm Thị Minh Hồng (2014), Đặc điểm lâm sàng và vi sinh của viêm phổi cộng đồng ở trẻ từ 2 tháng đến 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi đồng Cần Thơ, Tạp chí Y Học TP Hồ Chí Minh, 18(1):294–300. 49. Nguyễn Tiến Dũng (2001), Lựa chọn kháng sinh trong điều trị các bệnh nhân nhiễm khuẩn ở trẻ em. Chuyên san khoa học đào tạo Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội, Đại học Dược Hà Nội, tr: 15–16.

50. Gendrel D (2002), Pneumonies communautaires de l’enfant : étiologie et

traitement. Archives de Pédiatrie 200, 9(3):278-288.

51. Beisel C, van Lunzen J, Lohse AW, Addo MM, Altfeld M (2015), Sex differences in infectious diseases and their clinical consequences, Dtsch Med Wochenschr, 140(18):1385-1390.

52. de St. Maurice A, Schaffner W, Griffin MR, Halasa N, Grijalva CG (2016), Persistent Sex Disparities in Invasive Pneumococcal Diseases in the Conjugate Vaccine Era, The Journal of Infectious Diseases, 214(5):792-797.

53. Weinberger DM, Harboe ZB, Viboud C, Krause TG, Miller M, Mølbak K, Konradsen HB (2014), Pneumococcal disease seasonality: incidence, severity and the role of influenza activity, European Respiratory Journal, 43(3):833-841.

54. Leung KCA, Wong HCA, Hon LK (2018), Community-Acquired Pneumonia in Children, Recent Patents on Inflammation & Allergy Drug Discovery, 12(2):136-144.

55. Lakhanpaul M, Atkinson M, Stephenson T (2004), Community acquired pneumonia in children: a clinical update, Archives of disease in childhood - Education & practice edition, 89(2):ep29-ep34.

56. Irena W-B, Anna Bb (2013), Pneumonia in Children, Respiratory

Disease and Infection, IntechOpen.

57. Cục Quản lý khám chữa bệnh, Bộ Y tế (2013), Thông tư số 43/2013/TT- BYT ngày 11/12/2013 về Quy định chi tiết phân tuyến chuyên môn kỹ thuật đối với hệ thống cơ sở khám bệnh, chữa bệnh.

58. Boyd K (2017), Back to the Basics: Community-Acquired Pneumonia in

Children, Pediatric Annals, 46(7):e257-e261.

59. Song JY, Eun BW, Nahm MH (2013), Diagnosis of Pneumococcal Pneumonia: Current Pitfalls and the Way Forward, Infect Chemother, 45(4):351-366.

60. Nguyễn Thanh Bảo và CS (2009), Cầu khuẩn Gram dương Streptococcus pneumoniae (pneumococci). Vi khuẩn học, Đại học Y dược Tp. Hồ Chí Minh, Nhà xuất bản Y học, tr: 142-145.

61. Bộ môn Vi sinh y học, Học viện Quân y (2011), Phế cầu (S.

pneumoniae), Vi sinh Y học. Nhà xuất bản Quân đội nhân dân: 139-142.

62. Ramirez M (2015), Chapter 86 - Streptococcus pneumoniae. Molecular Medical Microbiology (Second Edition). Academic Press: 1529-1546. 63. Kliegman R, Geme JWS (2020), Nelson Textbook of Pediatrics:

Elsevier.

64. Lê Huy Chính và CS (2007), Vi sinh vật y học, Nhà xuất bản Y học, sách

tham khảo

in Teheran, isolates

65. Houri H, Tabatabaei SR, Saee Y, Fallah F, Rahbar M, Karimi A (2017): Distribution of capsular types and drug resistance patterns of invasive Iran, pediatric Streptococcus pneumoniae International Journal of Infectious Diseases, 57:21-26.

disease serotypes: potential,

66. Song JY, Nahm MH, Moseley MA (2013), Clinical implications of pneumococcal clinical invasive presentations, and antibiotic resistance, J Korean Med Sci, 28(1):4-15. 67. Nuorti JP, Whitney CG (2010), Prevention of pneumococcal disease among infants and children-use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine - recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), MMWR Recommendations and reports, 59(Rr-11):1-18.

68. Institut SS (2015), Streptococcus Pneumoniae: Textbook in Diagnosis, Serotyping, Virulence Factors and Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) for Measuring Pneumococcal Antibodies: Statens Serum Institut.

69. Watson DA, Musher DM, Jacobson JW, Verhoef J (1993), A Brief History of the Pneumococcus in Biomedical Research: A Panoply of Scientific Discovery, Clinical Infectious Diseases, 17(5):913-924. 70. Kelly T, Dillard JP, Yother J (1994), Effect of genetic switching of capsular type on virulence of Streptococcus pneumoniae Infection and Immunity, 62(5):1813-1819.

71. Müller A, Kleynhans J, de Gouveia L, Meiring S, Cohen C, Hathaway LJ, von Gottberg A (2022), Streptococcus pneumoniae Serotypes Associated with Death, South Africa, 2012–2018, Emerg Infect Dis, 28(1):166-179.

72. Short KR, Diavatopoulos DA (2015), Chapter 15 - Nasopharyngeal Streptococcus pneumoniae. Streptococcus

Colonization with Pneumoniae, Academic Press, pp. 279-291.

73. Sakata H (2016), Invasive pneumococcal diseases in children in Hokkaido, Japan from April 2000, to March 2015, Journal of Infection and Chemotherapy, 22(1):24-26.

74. Sandgren A, Albiger B, Orihuela CJ, Tuomanen E, Normark S, Henriques-Normark B (2005), Virulence in Mice of Pneumococcal Clonal Types with Known Invasive Disease Potential in Humans, The Journal of Infectious Diseases, 192(5):791-800.

75. Zhao W, Pan F, Wang B, Wang C, Sun Y, Zhang T, Shi Y, Zhang H (2019), Epidemiology characteristics of Streptococcus pneumoniae from children with pneumonia in Shanghai: A retrospective study, Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 9: 258.

76. Marquart ME (2021), Pathogenicity and virulence of Streptococcus

pneumoniae: Cutting to the chase on proteases. Virulence, 12(1):766-787.

intracellular colonizer to

77. Subramanian K, Henriques-Normark B, Normark S (2019), Emerging concepts in the pathogenesis of the Streptococcus pneumoniae: From pathogen, Cellular nasopharyngeal Microbiology, 21(11):e13077.

78. Weiser JN, Ferreira DM, Paton JC (2018), Streptococcus pneumoniae: transmission, colonization and invasion, Nature Reviews Microbiology, 16(6):355-367.

79. Subramanian K, Neill DR, Malak HA, Spelmink L, et al (2019), Pneumolysin binds to the mannose receptor C type 1 (MRC-1) leading to anti-inflammatory responses and enhanced pneumococcal survival, Nature Microbiology, 4(1):62-70.

80. Dockrell DH, Whyte MKB, Mitchell TJ (2012), Pneumococcal Pneumonia:

Mechanisms of Infection and Resolution, Chest, 142(2):482-491.

81. Trần Minh Điển, Trần Thị Hồng Hanh, Đào Minh Tuấn và cs (2022), Chẩn đoán và điều trị bệnh lý hô hấp nhi khoa, Bệnh viện Nhi Trung ương: Nhà xuất bản Y học, tr: 36-46.

82. McGee L, McDougal L, Zhou J, Spratt BG, Tenover FC, George R, et al (2001), Nomenclature of major antimicrobial-resistant clones of Streptococcus pneumoniae defined by the pneumococcal molecular epidemiology network, J Clin Microbiol, 39(7):2565-2571.

83. Lonks JR, Garau J, Gomez L, Xercavins M, de Echagüen AO, Gareen IF, et al (2002), Failure of Macrolide Antibiotic Treatment in Patients to Erythromycin-Resistant Streptococcus with Bacteremia Due pneumoniae, Clinical Infectious Diseases, 35(5):556-564.

84. Bradley JS, Byington CL, Shah SS, Alverson B, Carter ER, Harrison C, et al (2011), The Management of Community-Acquired Pneumonia in Infants and Children Older Than 3 Months of Age: Clinical Practice Guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America, Clinical Infectious Diseases, 53(7):e25-e76.

85. Phạm Hùng Vân và CS (2013), Kháng sinh - đề kháng kháng sinh, kỹ thuật kháng sinh đồ, xác vấn đề cơ bản thường gặp, Nhà Xuất Bản Y học-Tp. Hồ Chí Minh.

86. Odièvre MH, Sanni E, de Broucker F, Bonnet E, Michot AS, Laurent C, et al (2007), Pneumonies aiguës communautaires: place des pneumonies

à pneumocoque. Enquête rétrospective dans un service de pédiatrie d'Île- de-France, Archives de Pédiatrie, 14(11):1290-1297.

87. Tannous R, Haddad RN, Torbey P-H (2020), Management of Community-Acquired Pneumonia in Pediatrics: Adherence to Clinical Guidelines, Frontiers in Pediatrics 2020, 8: 302.

88. Cillóniz C, Garcia-Vidal C, Ceccato A, Torres A (2018), Antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae. Antimicrobial resistance in the 21st Century, Springer international publishing: 13-38.

89. Adriaenssens N, Coenen S, Versporten A, Muller A et al (2011), European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): quality appraisal of antibiotic use in Europe, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 66(6):vi71-vi77.

90. Cherazard R, Epstein M, Doan T-L, Salim T, Bharti S, Smith MA (2017), Antimicrobial resistant Streptococcus pneumoniae: Prevalence, mechanisms, and clinical implications, American Journal of Therapeutics, 24(3):e361-e369.

91. Solomon SL, Oliver KB (2014), Antibiotic resistance threats in the United States: stepping back from the brink, American family physician, 89(12):938-941.

92. Phạm Hùng Vân (2017), Đề kháng kháng sinh và các cơ chế đề kháng

các kháng sinh hiện nay, Thời sự Y học, 2017(3):37-42.

93. Song J-H, Jung S-I, Ko KS, Kim NY, Son JS, Chang H-H, et al (2004), High Prevalence of Antimicrobial Resistance among Clinical Streptococcus pneumoniae Isolates in Asia (an ANSORP Study), Antimicrob Agents Chemother, 48(6):2101-2107.

94. Borg MA, Tiemersma E, Scicluna E, van de Sande-Bruinsma N, de Kraker M, et al (2009), Prevalence of penicillin and erythromycin resistance among invasive Streptococcus pneumoniae isolates reported by laboratories in the southern and eastern Mediterranean region, Clinical microbiology and infection, 15(3):232-237.

95. Emgård M, Msuya SE, Nyombi BM, Mosha D, Gonzales-Siles L, Nordén R, et al (2019), Carriage of penicillin-non-susceptible

pneumococci among children in northern Tanzania in the 13-valent pneumococcal vaccine era, International Journal of Infectious Diseases, 81:156-166.

96. Nuermberger E, Bishai WR (2004), The clinical significance of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae: It's All Relative, Clinical Infectious Diseases, 38(1):99-103.

97. Berbel D, González-Díaz A, López de Egea G, Càmara J, Ardanuy C (2022), An overview of macrolide resistance in Streptococci: Prevalence, mobile elements and dynamics. Microorganisms, 10(12):2316.

98. Kovács E, Sahin-Tóth J, Tóthpál A, Kristóf K, van der Linden M, Tirczka T, Dobay O (2019), Vaccine-driven serotype-rearrangement is seen with latency in clinical isolates: Comparison of carried and clinical pneumococcal isolates from the same time period in Hungary, Vaccine, 37(1):99-108.

99. Setchanova L, Murdjeva M, Stancheva I, Alexandrova A, Sredkova M, Stoeva T, et al (2017), Serotype changes and antimicrobial nonsusceptibility rates of invasive and non-invasive Streptococcus pneumoniae isolates after implementation of 10-valent pneumococcal nontypeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) in Bulgaria, The Brazilian Journal of Infectious Diseases, 21(4):433-440.

100. Zintgraff J, Gagetti P, Napoli D, Sanchez Eluchans N et al (2022), Invasive Streptococcus pneumoniae isolates from pediatric population in Argentina for the period 2006–2019. Temporal progression of serotypes distribution and antibiotic resistance, Vaccine, 40(3):459-470.

101. Gutiérrez-Tobar IF, Londoño-Ruiz JP, Mariño-Drews C, Beltrán- Higuera S, Camacho-Moreno G, et al (2022), Epidemiological characteristics and serotype distribution of culture-confirmed pediatric pneumococcal pneumonia before and after PCV 10 introduction, a multicenter in Bogota, Colombia, 2008–2019, Vaccine, study 40(20):2875-2883.

102. Hoban DJ, Wierzbowski AK, Nichol K, Zhanel GG (2001), Macrolide- Resistant Streptococcus pneumoniae in Canada during 1998-1999: Prevalence of mef(A) and erm(B) and Susceptibilities to Ketolides, Antimicrob Agents Chemother, 45(7):2147-2150.

103. van de Sande-Bruinsma N, Grundmann H, Verloo D, Tiemersma E, Monen J, Goossens H, Ferech M (2008), Antimicrobial drug use and resistance in Europe, Emerging infectious diseases, 14(11):1722-1730. 104. Reinert RR, Reinert S, Linden Mvd, Cil MY, Al-Lahham A, Appelbaum P (2005), Antimicrobial Susceptibility of Streptococcus pneumoniae in Eight European Countries from 2001 to 2003, Antimicrob Agents Chemother, 49(7):2903-2913.

105. Beheshti M, Jabalameli F, Feizabadi MM, Hahsemi FB, Beigverdi R, Emaneini M (2020), Molecular characterization, antibiotic resistance pattern and capsular types of invasive Streptococcus pneumoniae isolated from clinical samples in Tehran, Iran, BMC Microbiol, 20(1):167-167.

106. Yamba Yamba L, Uddén F, Fuursted K, Ahl J, Slotved H-C, Riesbeck K (2022), Extensive/Multidrug-Resistant Pneumococci Detected in Clinical Respiratory Tract Samples in Southern Sweden Are Closely Related to International Multidrug-Resistant Lineages, Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 12: 824449.

107. Harimaya A, Yamazaki N, Himi T, Yokota S-i, Sato K, Fujii N (2007), High prevalence of erythromycin resistance and macrolide-resistance genes, mefA and ermB, in Streptococcus pneumoniae isolates from the upper respiratory tracts of children in the Sapporo district, Japan, Journal of Infection and Chemotherapy, 13(4):219-223.

108. Fuller JD, Low DE (2005), A review of Streptococcus pneumoniae infection treatment failures associated with fluoroquinolone resistance, Clinical Infectious Diseases, 41(1):118-121.

109. Kang CI, Song JH, Kim SH, Chung DR, Peck KR, Thamlikitkul V, et al (2013), Association of levofloxacin resistance with mortality in adult

patients with invasive pneumococcal diseases: a post hoc analysis of a prospective cohort, Infection, 41(1):151-157.

110. Kim ES, Hooper DC (2014), Clinical importance and epidemiology of

quinolone resistance. Infect Chemother 2014, 46(4):226-238.

infections caused by

111. Isea-Peña MC, Sanz-Moreno JC, Esteban J, Fernández-Roblas R, Fernández-Guerrero ML (2013), Risk factors and clinical significance of levofloxacin-resistant Streptococcus invasive pneumoniae, Infection, 41(5):935-939.

112. Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh thường gặp ở trẻ em (Ban hành theo Quyết định số 3312/QĐ-BYT ngày 7 tháng 8 năm 2015 của Bộ trưởng Bộ Y tế), Nhà xuất bản Y học - Hà Nội.

113. Bệnh viện Nhi Trung ương (2021), Sổ tay khoảng tham chiếu xét nghiệm

nhi khoa (Tài liệu lưu hành nội bộ).

114. Ahn JG, Choi SY, Kim DS, Kim KH (2012), Enhanced detection and serotyping of Streptococcus pneumoniae using multiplex polymerase chain reaction, Korean J Pediatr, 55(11):424-429.

115. Miller CS, Handley KM, Wrighton KC, Frischkorn KR, Thomas BC, Banfield JF (2013), Short-read assembly of full-length 16S amplicons in subsurface sediments, PLoS One, reveals bacterial diversity 8(2):e56018-e56018.

116. Malhotra-Kumar S, Lammens C, Piessens J, Goossens H (2005), Multiplex PCR for simultaneous detection of macrolide and tetracycline resistance determinants in streptococci, Antimicrob Agents Chemother, 49(11):4798-4800.

117. El Ashkar S, Osman M, Rafei R, Mallat H, Achkar M, Dabboussi F, Hamze M (2017), Molecular detection of genes responsible for macrolide resistance among Streptococcus pneumoniae isolated in North Lebanon, Journal of Infection and Public Health, 10(6):745-748.

118. Clinical and Laboratory Standards Institute (2020), Performance standards for antimicrobial susceptibility testing, CLSI supplement M100. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.; 2020.

119. Bộ Y tế (2017), Hướng dẫn quy trình kỹ thuật nhi khoa (Ban hành kèm theo Quyết định số 5344/QĐ-BYT ngày 28/11/2017 của Bộ trưởng Bộ Y tế), Nhà xuất bản Y học - Hà Nội.

120. Cai K, Wang Y, Guo Z, Xu X, Li H, Zhang Q (2018), Clinical characteristics and antimicrobial resistance of pneumococcal isolates of pediatric invasive pneumococcal disease in China, Infect Drug Resist, 11:2461-2469.

121. Arushothy R, Ahmad N, Amran F, Hashim R, Samsudin N, Azih CRC (2019), Pneumococcal serotype distribution and antibiotic susceptibility in Malaysia: A four-year study (2014-2017) on invasive paediatric isolates, International Journal of Infectious Diseases, 80:129-133.

122. Cardoso MR, Nascimento-Carvalho CM, Ferrero F, Berezin EN, Ruvinsky R, Sant'Anna CC, et al (2014), Empyema and bacteremic pneumococcal pneumonia in children under five years of age, Jornal brasileiro de pneumologia, 40(1):69-72.

123. Nguyễn Thị Hà, Đoàn Mai Thanh, Nguyễn Thị Yến (2020), Đặc điểm lâm sàng và căn nguyên vi khuẩn gây viêm phổi cộng đồng trẻ em tại Khoa quốc tế Bệnh viện Nhi Trung ương, Tạp chí Nghiên cứu Y học, 131(7):67-73.

124. Vũ Thị Tâm, Phùng Thị Bích Thủy, Đỗ Thu Hường và cs (2021), Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi ở trẻ em dưới 5 tuổi tại Hòa Bình năm 2020-2021, Tạp chí nghiên cứu và thực hành nhi khoa, 5(4):43-52.

125. Phạm Thu Nga, Nguyễn Thị Yến, Lê Thị Hồng Hanh, Nguyễn Thị Thu Nga (2021), Một số yếu tố liên quan tới viêm phổi kéo dài ở trẻ từ 2 tháng - 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương, Tạp chí nghiên cứu và thực hành nhi khoa, 5(3):9-15.

126. Sutriana VN, Sitaresmi MN, Wahab A (2021), Risk factors for childhood pneumonia: a case-control study in a high prevalence area in Indonesia, Clin Exp Pediatr, 64(11):588-595.

127. Hadisuwarno W, Setyoningrum RA, Pirlina Umiastuti (2015), Host factors related to pneumonia in children under 5 years of age, Paediatrica Indonesiana, 55(25):248-251.

128. Nguyễn Gia Khánh và CS (2013), Bài giảng nhi khoa (Tập 1), Bộ môn

Nhi, Trường Đại học Y Hà Nội, Nhà Xuấn bản Y học.

129. Fonseca Lima EJd, Mello MJG, Albuquerque MdFPMd, Lopes MIL, Serra GHC, Lima DEP, Correia JB (2016), Risk factors for community- acquired pneumonia in children under five years of age in the post- pneumococcal conjugate vaccine era in Brazil: a case control study, BMC Pediatrics, 16(1):157.

infant vaccination

130. Temple B, Toan NT, Uyen DY, Balloch A, Bright K, Cheung YB, et al schedules (2018), Evaluation of different incorporating pneumococcal vaccination (The Vietnam Pneumococcal Project): protocol of a randomised controlled trial, BMJ Open, 8(6):e019795.

131. Habibi Ghahfarokhi S, Mosadegh M, Ahmadi A, Pourmand MR, Azarsa M, Rahbar M, Nikmanesh B (2020), Serotype Distribution and Antibiotic Susceptibility of Streptococcus pneumoniae Isolates in Tehran, Iran: A Surveillance Study, Infect Drug Resist, 13:333-340. 132. Mackenzie GA, Hill PC, Jeffries DJ, Ndiaye M, Sahito SM, Hossain I, et al (2021), Impact of the introduction of pneumococcal conjugate vaccination on invasive pneumococcal disease and pneumonia in The Gambia: 10 years of population-based surveillance, The Lancet Infectious Diseases, 21(9):1293-1302.

133. Duong DV, Lee AH, Binns CW (2005), Determinants of breast-feeding within the first 6 months post-partum in rural Vietnam, Journal of Paediatrics and Child Health, 41(7):338-343.

134. Nguyễn Thị Vân Anh, Nguyễn Văn Bàng (2007), Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị viêm phổi ở trẻ em tai Khoa Nhi Bệnh viện Bạch Mai năm 2006, Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 11(4):94-99.

135. Harris M, Clark J, Coote N, Fletcher P, Harnden A, McKean M, Thomson A (2011), British Thoracic Society guidelines for the

management of community acquired pneumonia in children, Thorax, 66(Suppl 2):ii1-ii23.

136. Trần Thị Kiều Anh, Nguyễn Văn Tuấn (2021), Nghiên cứu thực trạng sử dụng kháng sinh trong điều trị bệnh viêm phổi ở trẻ 2 tháng đến 5 tuổi tại bệnh viện sản nhi nghệ an năm 2021, Tạp chí Y học Việt Nam, 505(1):254-257.

137. Châu Long, Trần Công Luận (2021), Khảo sát tình hình sử dụng thuốc kháng sinh trong điều trị viêm phổi tại Bệnh viện Nhi đồng TP. Cần Thơ, Tạp chí Nghiên cứu khoa học và Phát triển kinh tế Trường Đại học Tây Đô, (11):179-190.

138. Phạm Anh Tuân (2019), Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh điều trị viêm phổ mắc phải cộng đồng cho trẻ em tại Bệnh viện Sản Nhi Quảng Ninh, Luận văn chuyên khoa cấp 2, Trường Đại học Dược Hà Nội. 139. Hoàng Thị Huệ, Lê Thị Kim Dung, Phạm Trung Kiên (2022), Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính ở trẻ em tại Bệnh viện đa khoa Trung ương Thái Nguyên năm 2022, Tạp Chí Y Học Thực Hành, 876(7):154.

140. Nguyễn Thị Phương Thúy, Lê Thu Thủy, Nguyễn Thị Thu Hà và cs (2020), Lý do bán thuốc không có đơn tại cơ sở bán lẻ thuốc qua quan điểm của người bán lẻ thuốc tại một số tỉnh, thành phố ở Việt Nam, Tạp chí dược học, 60(531):12-20.

141. Nguyễn Trọng Khoa (2021), Thực trạng sử dụng kháng sinh hợp lý và hiệu quả can thiệp tại một số bệnh viện đa khoa tuyến tỉnh, Luận án tiến sĩ Vệ sinh xã hội học và Tổ chức y tế, Viện vệ sinh dịch tễ Trung ương. 142. Ritchie DJ, Wormser GP (2008), Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory

and Clinical Practice, Clinical Infectious Diseases, 46(12):1942-1943.

143. Đồng Khắc Hưng (2010), Chẩn đoán và điều trị viêm phổi. Hà Nội: Nhà

Xuất Bản Y học - Hà Nội.

144. Hồ Đỗ Vinh, Phạm Hoàng Hưng, Phan Xuân Mai (2015), Nghiên cứu tình trạng thiếu máu ở trẻ em từ 2 tháng đến 5 tuổi tại Khoa Nhi, Bệnh viện Trung ương Huế, Tạp chí Nhi khoa, 8(3):59-64.

to penicillin-susceptible

145. Tan TQ, Mason EO, Jr, Barson WJ, Wald ER, Schutze GE, Bradley JS, et al (1998), Clinical characteristics and outcome of children with pneumonia attributable and penicillin-nonsusceptible Streptococcus pneumoniae, Pediatrics, 102(6):1369-1375.

146. Tan TQ (2012), Pediatric invasive pneumococcal disease in the United States in the era of pneumococcal conjugate vaccines, Clin Microbiol Rev, 25(3):409-419.

147. Hausdorff WP, Feikin DR, Klugman KP (2005), Epidemiological differences among pneumococcal serotypes, The Lancet Infectious Diseases, 5(2):83-93.

148. Vo TT, Phan T, Ngo HTM, Pham H, Ho T (2020), Antibiotic susceptibility of invasive Streptococcus pneumoniae isolates in southern Vietnam, International Journal of Infectious Diseases, 101:53-54. 149. Parry CM, Diep TS, Wain J, Hoa NT, Gainsborough M, Nga D, et al (2000), Nasal carriage in Vietnamese children of Streptococcus pneumoniae resistant to multiple antimicrobial agents, Antimicrob Agents Chemother, 44(3):484-488.

150. Parry CM, Duong NM, Zhou J, Mai NTH, Diep TS, Thinh LQ, et al (2002), Emergence in Vietnam of Streptococcus pneumoniae resistant to multiple antimicrobial agents as a result of dissemination of the multiresistant Spain(23F)-1 clone, Antimicrob Agents Chemother, 46(11):3512-3517.

151. Wu C-J, Lai J-F, Huang I-W, Shiau Y-R, Wang H-Y, Lauderdale T-L (2020), Serotype Distribution and Antimicrobial Susceptibility of Streptococcus pneumoniae in Pre- and Post- PCV7/13 Eras, Taiwan, 2002–2018. Frontiers in Microbiology, 11(2622).

of Nasopharyngeal Susceptibility Isolates

152. El-Kholy A, Badawy M, Gad M, Soliman M (2020), Serotypes and Antimicrobial of Streptococcus pneumoniae from Children Less Than 5 Years Old in Egypt, Infect Drug Resist, 13:3669-3677.

153. Medeiros MIC, Almeida SCG, Guerra MLLS, da Silva P, Carneiro AMM, de Andrade D (2017), Distribution of Streptococcus pneumoniae

serotypes in the northeast macro-region of São Paulo state/Brazil after the introduction of conjugate vaccine, BMC Infectious Diseases, 17(1):590.

154. Diawara I, Zerouali K, Katfy K, Zaki B, Belabbes H, Najib J, Elmdaghri N (2015), Invasive pneumococcal disease among children younger than 5 years of age before and after introduction of pneumococcal conjugate vaccine in Casablanca, Morocco. International Journal of Infectious Diseases, 40:95-101.

155. Pan F, Han L, Huang W, Tang J, Xiao S, Wang C, Qin H, Zhang H (2015), Serotype distribution, antimicrobial susceptibility, and molecular epidemiology of Streptococcus pneumoniae isolated from children in Shanghai, China, PLoS One, 10(11):e0142892-e0142892.

156. Yu Y-Y, Xie X-H, Ren L, Deng Y, Gao Y, Zhang Y, et al (2019), Epidemiological characteristics of nasopharyngeal Streptococcus pneumoniae strains among children with pneumonia in Chongqing, China, Sci Rep, 9(1):3324-3324.

157. Johnson HL, Deloria-Knoll M, Levine OS, Stoszek SK, Freimanis Hance L, Reithinger R, et al (2010), Systematic Evaluation of Serotypes Causing Invasive Pneumococcal Disease among Children Under Five: The Pneumococcal Global Serotype Project, PLOS Medicine, 7(10):e1000348.

158. Ktari S, Jmal I, Mroua M, Maalej S, Ben Ayed NE, Mnif B, Rhimi F, Hammami A (2017), Serotype distribution and antibiotic susceptibility of Streptococcus pneumoniae strains in the south of Tunisia: A five-year study (2012–2016) of pediatric and adult populations, International Journal of Infectious Diseases, 65:110-115.

159. Jauneikaite E, Jefferies JM, Hibberd ML, Clarke SC (2012), Prevalence of Streptococcus pneumoniae serotypes causing invasive and non-invasive disease in South East Asia: A review, Vaccine, 30(24):3503-3514.

160. Raddaoui A, Simões AS, Baaboura R, Félix S, Achour W, Ben Othman T, et al (2015), Serotype Distribution, Antibiotic Resistance and

Streptococcus pneumoniae Isolated of from

Clonality Immunocompromised Patients in Tunisia, PLoS One, 10(10):e0140390.

characteristics of Streptococcus pneumoniae

161. Peng S, Ren H, Deng J, Zhao N, Li Y, Li M, et al (2021), Genotypic and phenotypic from community-acquired pneumonia patients and healthy asymptomatic participants in Sichuan province, China, BMC Infectious Diseases, 21(1):1030.

162. Phạm Hùng Vân và CS (2012), Tình hình đề kháng các kháng sinh của S. pneumoniae và H. influenzae phân lập từ nhiễm khuẩn hô hấp cấp - Kết quả nghiên cứu đa trung tâm thực hiện tại Việt Nam (SOAR) 2010 – 2011, Tạp Chí Y Học Thực Hành, 12(855):6-11.

163. Reinert RR (2009), The antimicrobial resistance profile of Streptococcus pneumoniae, Clinical Microbiology and Infection, 15(Suppl 3):7-11. 164. Kresken M, Henrichfreise B, Bagel S, Brauers J, Wiedemann B (2004), High prevalence of the ermB gene among erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae isolates in Germany during the winter of 2000-2001 and in vitro activity of telithromycin, Antimicrob Agents Chemother, 48(8):3193-3195.

165. Hoàng Tiến Lợi, Nguyễn Thị Diệu Thúy, Phạm Thu Nga, Phan Văn Nhã (2022), Tính nhạy cảm kháng sinh và kết quả điều trị viêm phổi phế cầu tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa năm 2021-2022, Tạp Chí Y Học Việt Nam, 516(2):276-279.

166. Anh DD, Riewpaiboon A, Tho LH, Nyambat B (2010), Treatment costs of pneumonia, meningitis, sepsis, and other diseases among hospitalized children in Viet Nam, Journal of Health, Population and Nutrition, 28(5):436-442.

167. Nguyễn Thị Thanh Bình, Bùi Thị Thúy Nhung (2022), Căn nguyên vi khuẩn gây viêm phổi tập trung ở trẻ em và kết quả điều trị theo căn nguyên vi khuẩn, Tạp chí Y học Việt Nam, 518(2):265-268.

168. Chen H, Liu C (2022), Molecular epidemiology of Streptococcus pneumoniae isosslated from children with community-acquired pneumonia under 5 years in Chengdu, China, Epidemiology & Infection 151:e2.

169. Wieteska M, Maj D, Wacławska M, Wawryk-Gawda E (2022), Most common aetiology of pneumonia among children hospitalized in the University Children’s Hospital in Lublin, Poland, 2010–2020, Med Og Nauk Zdr, 28(2):157-164.

170. Ceyhan M, Ozsurekci Y, Aykac K, Hacibedel B, Ozbilgili E (2018), Economic burden of pneumococcal infections in children under 5 years of age. Hum Vaccin Immunother, 14(1):106-110.

171. Chen C, Cervero Liceras F, Flasche S, Sidharta S, Yoong J, Sundaram N, Jit M (2019), Effect and cost-effectiveness of pneumococcal conjugate vaccination: a global modelling analysis, The Lancet Global Health, 7(1):e58-e67.

172. Suwantika AA, Zakiyah N, Abdulah R, Sitohang V, Tandy G, Anartati A, et al (2021), Cost-Effectiveness and Budget Impact Analyses of Pneumococcal Vaccination in Indonesia, Journal of Environmental and Public Health, 2021:7494965.

173. Hussain H, Waters H, Omer SB, Khan A, Baig IY, Mistry R, Halsey N (2006), The cost of treatment for child pneumonias and meningitis in the Northern Areas of Pakistan, The International Journal of Health Planning and Management, 21(3):229-238.

174. Wang J, Xu Z-H, Lu J (2022), Hospitalization costs for children with pneumonia in Shanghai, China from 2019 to 2020, Hum Vaccin Immunother, 18(5):2081459.

175. Gajewska M, Lewtak K, Scheres J, Albrecht P, Goryński P (2016), Trends in hospitalization of children with bacterial pneumonia in Poland, Central European Journal of Public Health, 24(3):188-192.

176. Lyngstad TM, Kristoffersen AB, Winje BA, Steens A (2022), Estimation of the incidence of hospitalisation for non-invasive pneumococcal pneumonia in the Norwegian population aged 50 years and older, Epidemiology & Infection, 150:e81.

177. Rozenbaum MH, Mangen M-JJ, Huijts SM, van der Werf TS, Postma MJ (2015), Incidence, direct costs and duration of hospitalization of

patients hospitalized with community acquired pneumonia: A nationwide retrospective claims database analysis, Vaccine, 33(28):3193-3199. 178. Naito T, Suzuki M, Kanazawa A, Takahashi H, Fujibayashi K, Yokokawa H (2020), Pneumococcal vaccination reduces in-hospital mortality, length of stay and medical expenditure in hospitalized elderly patients, Journal of Infection and Chemotherapy, 26(7):715-721.

179. Nair H, Watts AT, Williams LJ, Omer SB, Simpson CR, Willocks LJ, et al (2016), Pneumonia hospitalisations in Scotland following the introduction of pneumococcal conjugate vaccination in young children, BMC Infectious Diseases, 16(1):390.

180. Jimbo Sotomayor R, Toscano CM, Sánchez Choez X, Vilema Ortíz M, Rivas Condo J, Ghisays G, et al (2020), Impact of pneumococcal conjugate vaccine on pneumonia hospitalization and mortality in children and elderly in Ecuador: Time series analyses, Vaccine, 38(45):7033-7039.

181. Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh (Ban hành theo Quyết định số 708/QĐ-BYT ngày 02/3/2015 của Bộ trưởng Bộ Y tế), Nhà xuất bản Y học - Hà Nội.

182. Hsieh Y-C, Hsueh P-R, Chun-Yi L, Lee P-I, Lee C-Y, Huang L-M (2004), Clinical Manifestations and Molecular Epidemiology of Necrotizing Pneumonia and Empyema Caused by Streptococcus pneumoniae in Children in Taiwan, Clinical Infectious Diseases 2004, 38(6):830-835.

183. Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ (2020), Mandell, Douglas, and Bennett's

Principles and Practice of Infectious Diseases. Elsevier.

Phụ lục 1 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,

TÍNH KHÁNG KHÁNG SINH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI

DO PHẾ CẦU Ở TRẺ EM DƯỚI 5 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI

NGHỆ AN (2019-2022)

Ngày sàng lọc bệnh nhân.................................................................... Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: - Viêm phổi theo WHO: Ho, Sốt, Thở nhanh theo tuổi. Triệu chứng thực thể

tại phổi

- X-quang phổi: Hình ảnh viêm phế quản phổi hay viêm phổi thùy

- Kết quả cấy dịch tỵ hầu: phế cầu

Tiêu chuẩn loại trừ: - Kết quả cấy dịch tỵ hầu: vi khuẩn khác( không phải phế cầu) - Gia đình không đồng ý tham gia nghiên cứu. I . Hành chính: Họ và tên bệnh nhi: ………………………………………………………

1. Ngày sinh ……/……./20…. Nam  Nữ  Dân tộc: …………

2. Ngày vào viện: …/…..../201..… Ngày ra viện: ..…./……../201…...

3. Mã số bệnh án: ……..………Mã số lưu trữ: ………………………

4. Địa chỉ: ……………………………………………………….……

5. Số điện thoại liên lạc: ………………………………………………

6. Họ và tên bố: ………………………………………………………

Nghề nghiệp…………………..……TĐVH:……….…Tuổi:………...

7. Họ và tên mẹ: ………………………………………………………

Nghề nghiệp………………..………TĐVH:……..……Tuổi:………...

II. Tiền sử sản khoa:

1. Con thứ: …….., Tuổi thai : …..….tuần

2. Cách đẻ: Đẻ thường , đẻ mổ , đẻ chỉ huy. Cân nặng khi đẻ:  g.

III. Tiền sử nuôi dưỡng:

- Dinh dưỡng: Sữa mẹ hoàn toàn trong ......tháng, sữa ngoài từ tháng thứ........

Ăn thêm tháng thứ ……..., Cai sữa lúc.............tháng.

- Không bú mẹ , lý do....................................................................................

IV. Tiền sử tiêm chủng:

Theo chương trình tiêm chủng mở rộng:

Đủ , Thiếu  Vắc xin thiếu..........

Vắc xin phòng phế cầu : Loại vắc xin......

V. Tiềnn sử NKHHC: viêm phổi  lần, viêm phế quản  lần, viêm đường

hô hấp trên  lần, Lần cuối cách  tháng, là................................................

VI. Tiền sử bệnh tật kèm theo:

1. Tim bẩm sinh  Loại……………………..

2. Hen phế quản 

3. Khò khè tái diễn (≥ 3đợt khò khè) 

4. Loạn sản phế quản phổi 

5. Bệnh khác: Có  Không 

Nếu có, bệnh gì……………………………………………….

6. Tiền sử dị ứng:  Có: …………………..…………......................…

 Không

VII. Tiền sử gia đình:

.....................................................................................................................

.....................................................................................................................

VIII. Bệnh sử

1. Bị bệnh ngày thứ : 

2. Triệu chứng cơ năng

Không Nếu có thì ngày Triệu chứng Có Không biết khởi phát

Sốt

Chảy mũi

Ho

Khò khè

Tím tái

Thở rên

Bú(ăn kém)

Bỏ bó (ăn)

Không uống được

Kích thích quấy khóc

Co giật

Tiêu chảy

IX. Triệu chứng lâm sàng lúc nhập viện:

1. Toàn thân:

- Ý thức (AVPU):……..

- Chiềuu cao: cm. Cân nặng: . Kg

- Nhiệt độ: ,0C. Cặp nách , Hậu môn , Miệng , Tai 

- Mạch:  ck/phút

- Nhịp thở:  ck/phút

- Bảo hòa o xy đo qua da (SpO2):  %

2. Hô hấp:

Khò khè: Có , Không 

Rút lõm lòng ngực: Có: Nhẹ , Vừa , Nặng  Không 

Tím tái: Có , Không 

Khám phổi:

+ Lòng ngực cân đối: Có  Không  Loại bất thường: ......................

+ Nghe ran: Phế quản , ram ẩm , ran ngáy , ran rít , Không có ran 

+ Hội chứng đông đặc: Không , Có  : Bên trái  Bên phải 

+ Hội chứng 3 giảm: Không , Có  : Bên trái  Bên phải 

3. Triệu chứng của cơ quan khác:

.……………………………………………………………………………

X. Triệu chứng cận lâm sàng lúc nhập viện:

1.Huyết học:

SLBC: ………/mm3, TT……… %, LP….…..%, MN………%, EO……....%,

B……...%

SLTC: ………… 103/mm3 Hb: ……… g/dl CRP:……… mg/l

2. X-quang phổi:

- Viêm phế quản phổi Có  (1 bên  hai bên  ) Không 

- Viêm phổi thùy Có  (1 vị trí  Từ hai vị trí trở lên  ) Không 

- Tràn dịch màng phổi Có  (1 bên  hai bên  ) Không 

3. Siêu âm phổi, màng phổi:

Tràn dịch màng phổi Có  (1 bên  hai bên  ) Không 

Đông đặc nhu mô phổi: Có , kích thước …….. mm ×……..mm, thùy………

Không 

4. Sinh hóa:

GOT:……. GPT:……. Ure………: Crea:….…

5. Xét nghiệm vi sinh vật:

 Test nhanh: RSV: ……….  Cúm A: ………  CúmB: ……….

 PCR:  Mycoplasma: ……………

Đồng nhiễm phế cầu , ………………….

XI. Điều trị trước khi đến viện

- Kháng sinh Có  Không 

Tên thuốc: …………………………………Thời gian:……….ngày,

đường dùng: uống ; tiêm 

- Thuốc giãn phế quản: Có  ……………………………...Không 

- Cocticoit: Có ……………………………………………...Không 

- Thuốc ho, long đờm: Có …..……………………………...Không 

- Hạ sốt: Paracetamol , Ibuprofen : Ngày thứ ……..của bệnh

Thuốc hạ sốt khác: ……………………………………………………..

- Thuốc khác: ………………………………………………………….

XII. Kháng sinh đồ của phế cầu:

S, I, S, I, Kháng sinh MIC Kháng sinh MIC R R

Azithromycin Meningitis

Clindamycin Other Benzylpenixillin Erythromycin Pneum

Linezolid Oral

Levofloxacin Meningitis Ceftriaxon Chloramphenicol Other

Meningitis Cefotaxim Other

Vancomycin

Kháng sinh khác :…………………………………………………………

XIII. Đánh giá các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng sau 48-72h điều

trị: Ngày ..

1. Các triệu chứng lâm sàng xuất hiện từ trước:

Ý thức: AVPU: …… Không thay đổi  ; tốt lên  ; kém đi 

Sốt: Hết sốt ≤ 24 giờ , Hết sốt ˃ 24 giờ  , sốt cao hơn , đỡ sốt hơn 

Nhiệt độ cao nhất ……. …số lần dùng hạ sốt trong 24 giờ qua……

Thời điểm dùng hạ sốt cuối cùng hoặc thời điểm hết sốt……….…..

Ăn, uống: Không thay đổi  ; tốt lên  ; kém đi 

Chảy mũi: Không thay đổi  ; tăng lên  ; giảm đi , hết ;

Khò khè: Không thay đổi  ; tăng lên  ; giảm đi , hết ;

Ho: Không thay đổi  ; tăng lên  ; giảm đi , hết ;

Triệu chứng khác: Không thay đổi  ; tốt lên  ; kém đi , không có ;

Mạch:  Ck/phút Nhịp thở:  Ck/phút SpO2: ……

Ran ở phổi: Ran ẩm Hết ; tăng ; giảm ; không thay đổi 

Ran phế quản Hết ; tăng ; giảm ; không thay đổi 

Ran ngáy: Hết ; tăng ; giảm ; không thay đổi 

Ran rít: Hết ; tăng ; giảm ; không thay đổi 

2. Các triệu chứng lâm sàng mới xuất hiện:

…………………………………………….………………………………

3. Các triệu chứng cận lâm sàng.

a. Huyết học, sinh hóa:

SLBC:……………/mm3 TT…………………………..

%LP……..……% MN…….….% EO…….....% B………%

SLTC: ………… 103/mm3 Hb: ……… g/l CPR:………mg/l

Ure:……...............mmol/l. Cre:…..................mmol/l.

SGOT: ……..…mmol/l SGPT: …...…..mmol/l

b. Chẩn đoán hình ảnh:

Xq phổi: .....................................................................................................

CLVT phổi: ...............................................................................................

XIV. Đánh giá các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng sau 7 ngày điều

trị: Ngày ..

1. Các triệu chứng lâm sàng xuất hiện từ trước:

Ý thức: AVPU: …… Không thay đổi  ; tốt lên  ; kém đi 

Sốt: Hết sốt , sốt cao hơn , đỡ sốt hơn 

Nhiệt độ cao nhất …… …số lần dùng hạ sốt trong 24 giờ qua……

Thời điểm dùng hạ sốt cuối cùng hoặc thời điểm hết sốt………..

Ăn, uống: Không thay đổi  ; tốt lên  ; kém đi 

Chảy mũi: Không thay đổi  ; tăng lên  ; giảm đi , hết ;

Khò khè: Không thay đổi  ; tăng lên  ; giảm đi , hết ;

Ho: Không thay đổi  ; tăng lên  ; giảm đi , hết ;

Triệu chứng khác: Không thay đổi  ; tốt lên  ; kém đi , không có ;

Mạch:  Ck/phút Nhịp thở:  Ck/phút SpO2: ……

Ran ở phổi: Ran ẩm Hết ; tăng ; giảm ; không thay đổi 

Ran phế quản Hết ; tăng ; giảm ; không thay đổi 

Ran ngáy: Hết ; tăng ; giảm ; không thay đổi 

Ran rít: Hết ; tăng ; giảm ; không thay đổi 

2. Các triệu chứng mới xuất hiện:

………………………….…………………………………………………

3. Cận lâm sàng, Ngày ..

a. Huyết học, sinh hóa:

SLBC: ……………/mm3 TT………….. %LP……..……%MN…….…. %

EO……..... % B………%

SLTC: ………… 103/mm3 Hb: ……… g/l CPR:………mg/l

Ure:……...............mmol/l. Cre:…..................mmol/l.

SGOT: ……..…...mmol/l SGPT: …...…......mmol/l

b. Chẩn đoán hình ảnh:

Xq phổi: .....................................................................................................

CLVT phổi: ................................................................................................

XV. Liệu trình điều trị:

1. Kháng sinh:

Kháng sinh 1: ……………………….......………………………………

Ngày dùng: Thời gian dùng: Liều dùng

Kháng sinh 2: ………………………....…………………………………

Ngày dùng: Thời gian dùng: Liều dùng

Kháng sinh 3: ………………………….………………………………..

Ngày dùng: Thời gian dùng: Liều dùng

2. Thuốc khác:

- Tăng cường miễn dịch:............................................................................

- Khí dung: Thuốc ............................ số lần/ 24 giờ ...... thời gian .......... ngày

- Men vi sinh: .............................................................................................

- Truyền dịch, truyền máu: .........................................................................

- Liệu pháp oxy: Qua gọng mũi, thời gian: …………………....…………

Qua mask, thời gian: …………………………………...…

Thở máy, thời gian: ………………………………………….

3. Kết quả điều trị: 1. Khỏi 2. Đỡ.  3. Tử vong.  4. Xin về 

Người nghiên cứu

Mầu = 28,30,33,83,86,88-90,92

PHỤ LỤC 2:

PHỤ LỤC 2:

HÌNH ẢNH LẤY DỊCH TỴ HẦU

4-97,99,105-