Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen EGFR và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến

Ộ Ụ Ạ Ộ B GIÁO D C VÀ ĐÀO T O Ố B QU C PHÒNG

Ọ Ệ H C VI N QUÂN Y

Ễ Ị NGUY N TH LAN ANH

Ộ

Ứ

Ặ

Ể

Ế

NGHIÊN C U Đ C ĐI M Đ T BI N GEN

EGFR

Ớ

Ố

Ậ

VÀ M I LIÊN QUAN V I LÂM SÀNG, C N LÂM SÀNG

Ở Ệ

Ư Ổ Ể

Ế

B NH NHÂN UNG TH PH I BI U MÔ TUY N

Ọ Ậ Ế LU N ÁN TI N SĨ Y H C

Ộ Ụ Ạ Ố Ộ B GIÁO D C VÀ ĐÀO T O B QU C PHÒNG

Ọ Ệ H C VI N QUÂN Y

Ễ Ị NGUY N TH LAN ANH

Ộ

Ứ

Ặ

Ể

Ế

NGHIÊN C U Đ C ĐI M Đ T BI N GEN

EGFR

Ớ

Ố

Ậ

VÀ M I LIÊN QUAN V I LÂM SÀNG, C N LÂM SÀNG

Ở Ệ

Ư Ổ Ể

Ế

B NH NHÂN UNG TH PH I BI U MÔ TUY N

Ộ

Ấ

Chuyên ngành : N I HÔ H P

Mã số

: 62 72 01 44

Ọ

Ậ

Ế LU N ÁN TI N SĨ Y H C

ọ

ẫ

ườ ướ i h

ng d n khoa h c:

Ồ Ư Ắ 1. GS.TS. Đ NG KH C H NG

Ọ 2. GS.TS. MAI TR NG KHOA

Ờ L I CAM ĐOAN

ễ ệ ọ ị ứ Tôi Nguy n Th Lan Anh, nghiên c u sinh H c vi n Quân Y, chuyên

ộ ấ ngành N i hô h p, xin cam đoan:

ự ự ế ệ ậ 1. Đây lu n án do tôi tr c ti p th c hi n d ướ ự ướ i s h ủ ẫ ng d n c a

ư ắ ồ ọ GS.TS Đ ng Kh c H ng và GS.TS Mai Tr ng Khoa.

ớ ấ ứ ứ ặ 2. Công trình nghiên c u này không trùng l p v i b t nghiên c u nào

ượ ố ạ ệ khác đã đ c công b t i Vi t Nam.

ố ệ ượ ử ụ ậ 3. Tôi xin cam đoan các s li u đ c s d ng trong lu n án này là

ự ượ ậ ấ trung th c và khách quan, đã đ c xác nh n và ch p thu n c a c ậ ủ ơ

ứ ở ơ s n i nghiên c u.

ệ ướ ậ ề ữ ị Tôi hoàn toàn ch u trách nhi m tr ế c pháp lu t v nh ng cam k t

này.

ộ Hà N i, ngày 28 tháng 3 năm 2017

ả ậ Tác gi lu n án

ễ ị Nguy n Th Lan Anh

Ờ Ả Ơ L I C M N

ạ ọ ả ơ ọ ố ọ Tôi xin trân tr ng c m n Ban Giám đ c, Phòng sau đ i h c – H c

ệ ệ ạ ạ ố ọ ệ vi n Quân y, Ban Giám đ c – B nh vi n B ch Mai đã cho phép và t o m i

ậ ợ ề ọ ậ ứ ố ệ đi u ki n thu n l i cho tôi trong su t quá trình h c t p, nghiên c u và

ậ hoàn thành lu n án.

ỏ ọ ế ơ ắ ớ Tôi xin t lòng kính tr ng và bi t n sâu s c t ắ ồ i GS.TS. Đ ng Kh c

ư ầ ậ ọ ướ ẫ ọ H ng, GS.TS. Mai Tr ng Khoa, th y đã t n tình h ề ạ ng d n, t o m i đi u

ệ ố ọ ậ ứ ấ ố ki n t ệ t nh t cho tôi trong su t quá trình h c t p, nghiên c u và hoàn thi n

ậ lu n án

.

ượ ỏ ờ ả ơ ớ Tôi cũng xin đ c bày t i c m n chân thành t l i:

ự ễ ạ ắ PGS.TS. Nguy n Huy L c, PGS.TS. T Bá Th ng, PGS.TS. Mai

ệ ẩ ầ ấ ộ ộ ọ Xuân Kh n cùng các th y cô B môn N i Hô h p H c vi n Quân

ỉ ả ậ ợ ể ề ệ ỡ ọ ạ Y đã giúp đ , ch b o và t o m i đi u ki n thu n l ọ i đ tôi h c

ậ ậ t p và hoàn thành lu n án.

ể ề ố ưỡ ọ ạ ng, Trung tâm Y h c H t ậ Ban Giám đ c, t p th bác sĩ, đi u d

ướ ị ệ ệ ệ ạ ơ ị nhân và ung b u – B nh vi n B ch Mai, Đ n v Gen tr li u –

ế ứ ạ ậ ợ ể ệ ề ệ ệ ạ B nh vi n B ch Mai đã h t s c t o đi u ki n thu n l i đ tôi

ự ệ ậ th c hi n lu n án.

ư ể ễ ậ ộ PGS.TS. Nguy n Văn H ng cùng t p th cán b nhân viên, Trung

ả ỡ ạ ệ ệ ệ ẫ tâm Gi ọ ạ i ph u b nh – B nh vi n B ch Mai, đã giúp đ t o m i

ự ề ệ ệ ậ đi u ki n cho tôi th c hi n lu n án.

ể ế ạ ậ ộ ạ Ban lãnh đ o cùng t p th cán b , nhân viên phòng K ho ch

ệ ệ ạ ợ ỡ ố ờ ổ t ng h p, b nh vi n B ch Mai đã giúp đ tôi trong su t th i gian

ứ ọ ậ h c t p, nghiên c u.

̀ ́ ̉ ơ ọ ̣ ̣ Tôi xin trân tr ng cam n các GS, PGS, TS trong hôi đông châm luân

̃ ́ ́ ́ ́ ̀ ̃ ư ̉ ̉ ̣ án đa cho tôi nh ng đong gop quy bau đê hoan chinh luân án.

ả ơ ơ ở ầ ạ ọ Tôi xin trân tr ng c m n các th y, cô trong và ngoài c s đào t o đã

ữ ậ ế đóng góp nh ng ý ki n quý báu cho lu n án.

̀ ̉ ơ ạ ồ ệ Tôi xin chân thanh cam n gia đình, anh em, b n bè, các đ ng nghi p

ọ ậ ộ ỡ ố ủ c a tôi đã đ ng viên, giúp đ tôi trong su t quá trình h c t p, hoàn thành

ậ ố ệ lu n án t t nghi p.

ộ ồ ả ơ ầ ọ Tôi xin trân tr ng c m n và kính chúc các Th y Cô trong H i đ ng,

ủ ưở ị ạ ể ể ạ ồ các th tr ệ ứ ng, quý v đ i bi u, cùng toàn th các b n bè đ ng nghi p s c

ạ ạ ỏ kh e, h nh phúc và thành đ t !

ộ Hà N i, 4 tháng 8 năm 2017

ả ậ Tác gi lu n án

ễ ị Nguy n Th Lan Anh

Ụ Ụ M C L C

Trang

Trang ph bìaụ

ờ L i cam đoan

ờ ả ơ L i c m n

ụ ụ M c l c

ữ ế ắ ậ ụ Danh m c ch vi t t t trong lu n án

ụ ả Danh m c các b ng

ụ ể ồ Danh m c các bi u đ

ụ Danh m c các hình

Ặ Ề Ấ Đ T V N Đ 1

ƯƠ CH NG 1 4

Ổ Ệ T NG QUAN TÀI LI U 4

ể ặ ị ư ổ ơ ế ơ 1.1. Đ c đi m d ch t ễ ế ố , y u t nguy c và c ch gây ung th ph i 4

ể ặ ị ễ ư ổ 1.1.1. Đ c đi m d ch t ung th ph i nguyên phát 4

ỷ ệ ư ổ ể ế 1.1.2. T l ung th ph i bi u mô tuy n 4

ế ố ơ ế ệ ư ổ ơ 1.1.3. Y u t nguy c và c ch b nh sinh ung th ph i 5

ư ổ ủ ể ặ ậ 1.2. Đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng c a ung th ph i 7

ặ ể 1.2.1. Đ c đi m lâm sàng 7

ể ặ ậ 1.2.2. Đ c đi m c n lâm sàng 9

ư ổ ổ ề ể ế ế 1.3. Các bi n đ i v gen trong ung th ph i bi u mô tuy n 16

1.3.1. Gen EGFR 16

ộ ọ 1.3.2. Gen KRAS (thu c h v Ki ras 2 Kirsten rat sarcoma viral) 17

ứ ợ 1.3.3. Ph c h p gen ALK 17

1.3.4. Gen HER2 18

1.3.5. Gen BRAF (Vraf murine sarcoma viral oncogen homolog B1)

ữ ế ổ 1.3.6. Nh ng bi n đ i PIK3CA và PTEN 18

1.3.7. Gen ROS 19

1.3.8. Gen RET (Rearranged during transfection) 19

ế ộ 1.4. Đ t bi n gen EGFR 19

ủ ấ ự ạ 1.4.1. C u trúc và s ho t hóa c a EGFR 19

ư ổ ế ộ 1.4.2. Đ t bi n gen EGFR trong ung th ph i 22

ộ ố ươ ể ộ ệ ế ộ 1.4.3. M t s ph ng pháp phát hi n đ t bi n gen EGFR và bi u l

protein EGFR. 25

ư ổ ế ể ề ị 1.4.4. Đi u tr đích ung th ph i bi u mô tuy n 27

́ ́ ư ề ộ ế ố ̣ 1.4.5. Môt sô nghiên c u v đ t bi n gen EGFR và m i liên quan

ư ổ ể ậ ủ ệ ế đ n lâm sàng, c n lâm sàng c a b nh nhân ung th ph i bi u

ế mô tuy n 29

ƯƠ CH NG 2 36

Ố ƯỢ ƯƠ Ứ Đ I T NG VÀ PH NG PHÁP NGHIÊN C U 36

ố ượ ứ 2.1. Đ i t ng nghiên c u 36

ệ ẩ ọ 2.1.1. Tiêu chu n ch n b nh nhân 36

ạ ừ ẩ 2.1.2. Tiêu chu n lo i tr 37

ứ ộ 2.2. N i dung nghiên c u 37

ộ ố ặ ậ ể 2.2.1. Đánh giá m t s đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng 37

ể ế ặ ộ 2.2.2. Đ c đi m đ t bi n gen EGFR 38

ữ ộ ứ ự ế ớ ộ ố 2.2.3. Nghiên c u s liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i m t s

ể ặ ậ đ c đi m lâm sàng và c n lâm sàng 38

ươ ứ 2.3. Ph ng pháp nghiên c u 38

ỡ ẫ 2.3.1. C m u 38

ươ ậ ố ệ 2.3.2. Ph ng pháp thu th p s li u: 39

ố ệ ử ậ 2.4. Thu th p và x lý s li u 52

ề ạ ứ ứ ấ 2.5. V n đ đ o đ c trong nghiên c u 53

ơ ồ ứ 2.6. S đ nghiên c u 54

ƯƠ CH NG 3 55

Ứ Ả Ế K T QU NGHIÊN C U 55

ộ ố ặ ể ế ộ ở ậ 3.1. M t s đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng và đ t bi n gen EGFR

ể ế ư ổ ệ b nh nhân ung th ph i bi u mô tuy n 55

ặ ể 3.1.1. Đ c đi m lâm sàng 55

ể ặ ậ 3.1.2. Đ c đi m c n lâm sàng 60

ỷ ệ ộ ế ở ệ ư ổ ể 3.1.3. T l đ t bi n gen EGFR b nh nhân ung th ph i bi u mô

ế tuy n 66

ư ổ ữ ộ ế ể ố ớ 3.2. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i ung th ph i bi u mô

ế tuy n 72

ữ ộ ớ ặ ế ể ố 3.2.1. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i đ c đi m lâm sàng

ữ ộ ứ ệ ố ớ ế 3.2.2. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i tri u ch ng lâm

sàng 76

ữ ộ ứ ệ ậ ố ớ ế 3.2.3. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i tri u ch ng c n

lâm sàng 80

ể ế ặ ậ ộ 4.1. Đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng và đ t bi n gen EGFR liên quan

ứ ề ố ị ở ệ ư ổ ế đ n tính đáp ng thu c đi u tr đích b nh nhân ung th ph i

ể ế bi u mô tuy n 89

ủ ệ ể ặ ậ 4.1.1. Đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng c a b nh nhân 89

ể ế ặ ở ệ ư ổ ể ộ 4.1.2. Đ c đi m đ t bi n gen EGFR b nh nhân ung th ph i bi u

ế mô tuy n 98

ữ ộ ế ậ ố ớ 4.2. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i lâm sàng và c n lâm

sàng 107

ộ ố ặ ữ ộ ế ể ố ớ 4.2.1. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i m t s đ c đi m

ư ổ ủ ể ế lâm sàng c a BN ung th ph i bi u mô tuy n 108

ữ ộ ế ể ặ ậ ố 4.2.2. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR và các đ c đi m c n

ở ư ổ ể ế lâm sàng BN ung th ph i bi u mô tuy n 115

Ậ Ế K T LU N 122

Ế Ị KI N NGH 124

Ắ Ữ Ế CÁC CH VI T T T

ầ ế t ầ Ph n vi ế ầ ủ t đ y đ

Ph n vi t tắ AKT : Akt murine Thymoma Viral oncogene homolog

ộ ồ ự ỳ : American Thoracic Society (H i l ng ng c Hoa K ) ATS

Ủ ợ : American Joint Committee On Cancer ( y ban h p tác AJCC

ư ỳ ề ủ c a Hoa K v Ung th )

ệ BN : B nh nhân

ụ ắ ớ CLVT : Ch p c t l p vi tính

DNA : Deoxyribonucleic acid

ụ ể ế ố EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor (Th th y u t phát

ể ể tri n bi u bì)

EML4 : Echinoderm MicrotubuleAssociated ProteinLike 4

ụ ể ế ố FGFR1 : Fibroblast Growth Factor1(Th th y u t ể phát tri n

nguyên bào s i 1)ợ

IASLC : International Association for the Study of Lung Cancer

ố ế ệ ứ ề ư ổ ộ (Hi p h i qu c t nghiên c u v ung th ph i)

ệ ề ị LPĐTĐ : Li u pháp đi u tr đích

MBH ọ ệ : Mô b nh h c

mRNA : Messenger Ribonucleic Acid (ARN thông tin)

ễ ắ ể NST : Nhi m s c th

ả ứ ế ạ ỗ PCR : Polymerase Chain Reaction (Ph n ng khu ch đ i chu i)

PI3K : Phosphatidylinositol3kinases

PTEN : Phosphatase and tensin homolog

ế ế ớ TCYTTG ổ ứ : T ch c Y t Th gi i

ấ ứ ế TKI : Tyrosine Kinase Inhibitor (Ch t c ch Tyrosine Kinase)

TMN : T: tumor; M: metastasis; N lymph node

ệ UICC ể : Union for International Cancer Control (Liên hi p ki m

ư ố ế soát ung th qu c t )

Ụ Ả DANH M C CÁC B NG

B ngả Tên b ngả Trang

ả ắ ề ầ ấ ấ ườ ở ư ổ ể B ng 1.1. Tóm t t v t n su t b t th ng các gen gây ung th ph i bi u

ế mô tuy n 16

ả ề ị ướ ầ ủ ệ ả B ng 1.2. Hi u qu đi u tr b ố c đ u c a các thu c EGFR TKI 30

ư ổ ớ ộ ữ ể ế ả ố ạ B ng 1.3. M i liên quan gi a các lo i ung th ph i bi u mô tuy n v i đ t

ế ổ bi n gen EGFR và CLVT ph i 34

ệ ấ ẫ ả ẩ ị B ng 2.1. V trí l y m u b nh ph m 36

ề ề ử ể ặ ả ố B ng 3.1. Đ c đi m v ti n s hút thu c 56

ứ ộ ả ố B ng 3.2. M c đ hút thu c theo baonăm 57

ứ ệ ả B ng 3.3. Các tri u ch ng lâm sàng 59

ả ổ ươ ổ B ng 3.4. Các hình thái t n th ụ ắ ớ ng trên phim ch p c t l p vi tính ph i 60

ả ạ ố ổ ứ ỉ ố B ng 3.5. Ch s maxSUV t i kh i u nguyên phát và t ch c di căn trên

ụ phim ch p PET/CT 61

ể ặ ả B ng 3.6. Đ c đi m di căn (n=119) 62

ố ượ ả ơ B ng 3.7. S l ng c quan di căn 63

ệ ạ ả ạ ạ B ng 3.8. Phân lo i giai đo n b nh theo phân lo i TNM 63

ỷ ệ ể ộ ả ế B ng 3.9. T l bi u l protein EGFR trên màng t bào 64

ề ấ ỉ ể ế ể ặ ả ố B ng 3.10. Đ c đi m v ch t ch đi m kh i u trong huy t thanh 66

ỷ ệ ệ ố ượ ả ế ộ B ng 3.11. T l b nh nhân theo s l ng đ t bi n 69

ỷ ệ ộ ứ ế ả ố B ng 3.12. T l đ t bi n theo tính đáp ng thu c 69

ỷ ệ ả ạ ộ ủ ế ế B ng 3.13. T l các lo i đ t bi n trên exon 18 đ n exon 21 c a gen EGFR

ế ả ộ ổ ớ B ng 3.14. Liên quan đ t bi n gen EGFR v i nhóm tu i 72

ế ả ớ ớ ộ B ng 3.15. Liên quan đ t bi n gen EGFR v i gi i tính 72

ớ ề ử ả ộ ố ế B ng 3.16. Liên quan đ t bi n gen v i ti n s hút thu c 73

ớ ố ế ả ộ B ng 3.17. Liên quan đ t bi n gen v i s bao năm 73

ớ ề ử ữ ế ả ố ạ ộ B ng 3.18. M i liên quan gi a lo i đ t bi n gen EGFR v i ti n s hút

thu c 75ố

ạ ộ ớ ố ữ ế ả ố B ng 3.19. M i liên quan gi a lo i đ t bi n gen EGFR v i s bao năm 75

ộ ố ế ố ả ớ B ng 3.20. Phân tích mô hình logistic m t s y u t ổ (tu i, gi ề ử i, ti n s hút

ưở ế ế ạ ố ả thu c) nh h ộ ng đ n tình tr ng đ t bi n gen EGFR 76

ế ệ ệ ả ộ ớ ờ B ng 3.21. Liên quan đ t bi n gen EGFR v i th i gian phát hi n b nh 76

ả ả ưở ủ ứ ệ B ng 3.22. Phân tích mô hình logistic nh h ng c a tri u ch ng lâm sàng

ế ạ ộ ế đ n tình tr ng đ t bi n gen EGFR 77

ả ộ ớ ế B ng 3.23. Liên quan đ t bi n gen EGFR v i di căn 77

ớ ố ơ ế ả ộ B ng 3.24. Liên quan đ t bi n gen EGFR v i s c quan di căn 78

ế ả ạ ơ ộ B ng 3.25. Phân tích mô hình logistic các c quan di căn đ n tình tr ng đ t

ế bi n gen EGFR 79

ữ ộ ệ ả ạ ớ ế B ng 3.26. Liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i giai đo n b nh 80

ớ ị ụ ế ả ộ ố B ng 3.27. Liên quan đ t bi n gen EGFR v i v trí kh i u trên phim ch p

CLVT ph i 80ổ

ữ ị ớ ị ế ả ố ộ ố B ng 3.28. M i liên quan gi a v trí đ t bi n gen EGFR v i v trí kh i u

ụ ổ trên phim ch p CLVT ph i 82

ủ ả ổ ươ ổ ế B ng 3.29. Phân tích mô hình logistic c a hình thái t n th ng ph i đ n

ạ ộ ế tình tr ng đ t bi n gen EGFR 82

ữ ồ ế ả ớ ố ộ B ng 3.30. M i liên quan gi a n ng đ CEA, Cyfra 211 huy t thanh v i

ế ạ ạ ộ tình tr ng tình tr ng đ t bi n gen EGFR 82

ữ ộ ả ạ ẫ ớ ế B ng 3.31. Liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i lo i m u mô 83

ứ ộ ệ ữ ộ ế ả ớ B ng 3.32. Liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i m c đ bi t hóa theo

ệ ạ ọ phân lo i mô b nh h c 83

ứ ộ ể ộ ữ ộ ả ớ ế B ng 3.33. Liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i m c đ bi u l protein

ế EGFR trên màng t bào 84

ứ ộ ể ữ ị ế ả ố ộ ớ B ng 3.34. M i liên quan gi a v trí đ t bi n gen EGFR v i m c đ bi u

ộ l protein EGFR 86

ộ ố ế ố ậ ủ ế ả B ng 3.35. Phân tích mô hình logistic c a m t s y u t c n lâm sàng đ n

ạ ộ ế tình tr ng đ t bi n gen EGFR 86

ỉ ố ụ ả ở ệ B ng 3.36. So sánh ch s maxSUV trên phim ch p PET/CT b nh nhân

ế ộ có và không có đ t bi n gen EGFR 87

ộ ố ố ộ ế ả B ng 4.1. Phân b đ t bi n gen EGFR trên exon 18 21 theo m t s nghiên

ứ c u 102

ỷ ệ ố ả ế ế ạ ộ B ng 4.2. T l s ng ch t theo tình tr ng đ t bi n gen EGFR 107

Ể Ồ Ụ DANH M C CÁC BI U Đ

Bi u ể Tên bi u để ồ Trang

đồ

ứ ể ồ ổ ủ ệ Bi u đ 3.1. Nhóm tu i c a b nh nhân nghiên c u 55

ề ớ ể ể ồ ặ Bi u đ 3.2. Đ c đi m v gi i 56

ể ạ ể ồ Bi u đ 3.3. Th tr ng tính theo BMI 57

ờ ừ ế ệ ứ khi có tri u ch ng đ n khi vào

ồ ể Bi u đ 3.4. Th i gian t ệ vi n 58

ệ ể ồ Bi u đ 3.5. Lý do vào vi n 58

ố ị

ồ ể Bi u đ 3.6. V trí kh i u nguyên phát trên phim CLVT ph i 60ổ

ồ ạ ộ ệ ệ ố t hóa kh i u theo mô b nh

ể Bi u đ 3.7. Phân lo i đ bi h c 64ọ

ỷ ệ ộ ế ể ồ Bi u đ 3.8. T l đ t bi n gen EGFR 66

Ụ DANH M C CÁC HÌNH

Hình Tên hình Trang

ụ ể ế ố ạ ộ ủ ấ

ưở ể Hình 1.1. Mô hình c u trúc và ho t đ ng c a th th y u t tăng tr ng bi u mô 20

ườ ề ệ ẫ Hình 1.2. Con đ ng d n truy n tín hi u qua EGFR 22

ế ế ạ ộ

ứ ớ ố Hình 1.3. Các d ng đ t bi n gen EGFR liên quan đ n tính đáp ng v i các thu c EGFR TKI 24

ả ố ạ ổ i ph i và di căn trên

Hình 2.1. Hình nh kh i u nguyên phát t PET/CT. 43

ể ộ ư ổ ở ệ ể EGFR 2+ b nh nhân ung th ph i bi u

Hình 2.2. Bi u l ế mô tuy n 46

ướ ệ ế ộ Hình 2.3. Các b c xét nghi m đ t bi n gen EGFR 50

ệ ể ế Hình 3.1. Bi u hi n protein EGFR trên màng t bào 65

ọ ế ế ả ộ Hình 3.2. Minh h a k t qu phân tích đ t bi n gen EGFR 67

ọ ế ế ộ

ả Hình 3.3. Minh h a k t qu phân tích đ t bi n kép gen EGFR 70

ườ ệ ợ

ể ộ ổ ng h p b nh nhân Lê Đình K. Nam protein

ươ Hình 3.4. Minh h a tr 55 tu i có đ t bi n gen EGFR (exon 21) và bi u l EGFR d ọ ế ộ ng tính 3+ 85

ọ ườ ệ ợ ễ ng h p b nh nhân Nguy n Đ c L.

ế ể ộ ứ protein EGFR d ươ ng

Hình 3.5. Minh h a tr ộ không có đ t bi n gen EGFR và bi u l tính 2+ 85

ệ ả ộ

Hình 3.6. K t qu xét nghi m đ t bi n gen EGFR và hình ủ ả ạ ố ế ạ i kh i u nguyên phát, h ch và mô di căn c a ế nh PET/CT t

ổ ệ b nh nhân Đào Văn T. 49 tu i 88

ạ ộ ế ố

Hình 4.1. Phân b các lo i đ t bi n gen EGFR trong nghiên ứ c u 101

Ặ Ấ Ề Đ T V N Đ

ọ ứ ư ạ ổ ố ở ỏ Ung th ph i (UTP) đang tr thành m i lo ng i đe d a s c kh e nhân

ứ ủ ệ ầ ạ ộ ố lo i trên toàn c u. Theo th ng kê c a Hi p h i nghiên c u ung th qu c t ư ố ế

ế ớ ệ ả ườ ắ ớ (IARC) năm 2012, trên th gi i có kho ng 1,8 tri u ng ớ i m i m c v i

ệ ạ ệ ố ườ ử 1,59 tri u ng ườ ử i t vong. T i Vi t Nam (2012) có s ng ắ i m c và t vong

ườ ườ là 21,87 nghìn ng i và 19,56 nghìn ng i .

ư ổ ượ ỷ ệ ố Ung th ph i có tiên l ấ ng x u, t ẩ s ng thêm 5 năm sau ch n l

ệ ớ ế ả ẫ ọ ỉ ỉ đoán ch kho ng 15%. Sàng l c và phát hi n s m cho đ n nay v n ch đem

ạ ả ấ ệ ấ ả ố ượ ệ ớ l i hi u qu r t th p ngay c khi kh i u đ c phát hi n s m .

ư ệ ượ ổ ế ư ạ ổ Ung th ph i, hi n nay đ c chia 2 lo i chính: Ung th ph i t bào

ề ệ ế ả ấ ạ ỏ ị nh (TBN) chi m 20 25%, là lo i ác tính nh t, đi u tr kém hi u qu , tuy

ứ ố ớ ạ ị ư ổ ế ỏ có đáp ng t t v i hóa – x tr . Ung th ph i không t bào nh (KTBN) là

ườ ế ặ ư ể ớ ạ lo i th ơ ng g p h n, chi m t ỷ ệ l 85%, v i 4 nhóm chính: ung th bi u mô

ế ả ế ế ớ ợ ế tuy n, t bào v y, t ư ỗ bào l n và ung th h n h p tuy n – v y ả . Ung thư

ể ạ ườ ặ ướ ế bi u mô tuy n là lo i th ng g p (55,4 76,6%), đang có xu h ng gia

ệ ở ữ ớ ườ ố ệ ẩ ặ tăng đ c bi n gi t i và ng i không hút thu c , , . ớ Vi c ch n đoán s m

ề ằ ọ ờ ị ệ b nh UTP và đi u tr đúng, đóng vai trò quan tr ng nh m kéo dài th i gian

ệ ư ổ ế ể ỏ ố s ng cho b nh nhân (BN). Ung th ph i không t ụ bào nh , có th áp d ng

ượ ấ ả ươ ệ ề ẫ ậ ị đ t c các ph c t ậ ng pháp đi u tr . Tuy v y vi c ph u thu t ch đ ỉ ượ c

ụ ấ ạ ớ ớ ớ áp d ng r t ít v i UTP giai đo n s m, có t i trên 80% UTP KTBN đ ượ c

ẩ ở ư ậ ể ạ ộ ỉ ch n đoán giai đo n mu n [12],[20], [21], nh v y ch còn có th dùng

ị ạ ị hóa tr và x tr .

ươ ờ ự ớ ệ ề ị Ph ng pháp đi u tr đích, hi n nay đang có tính th i s , v i vi c s ệ ử

ụ ể ằ ứ ộ ố ự ế ố ộ ụ d ng m t s thu c có tác đ ng tr c ti p lên các th th nh m c ch s ế ự

ủ ế ể ế ụ ố ưở ể phát tri n c a t bào ung th . ư Th th y u t tăng tr ể ng bi u bì

ượ ọ (epidermal growth factor receptor: EGFR) còn đ c g i là HER1 (erbB1) là

ụ ể ề ặ ế ồ ạ ư ộ ỗ ơ th th b m t t bào. EGFR t n t i nh m t chu i đ n (monomer) trên

ự ứ ạ ề ặ ế b m t t ạ bào có ch c năng ho t hóa tyrosin kinase (TK).Trong khi s ho t

ượ ẽ ở ể ặ ế ườ ủ hóa TK c a EGFR đ c ki m soát ch t ch các t bào bình th ng thì

ụ ể ị ế gen mã hóa các th th này đã b khóa trong t bào ác tính thông qua s ự

ự ộ ộ ế ứ ộ ạ khu ch đ i, s b c l ặ quá m c ho c do đ t bi n ế . Tuy nhiên, không ph iả

ấ ả ổ ề ứ ố ớ ề ị t ư t c các BN ung th ph i đ u đáp ng t ố t v i các thu c đi u tr đích,

ả ủ ụ ệ ạ ằ ố ộ hi u qu c a thu c ph thu c vào tình tr ng các gen n m trong con đ ườ ng

ủ ế ệ tín hi u EGFR c a t bào .

ứ ứ ề ặ ố ẽ ữ ộ Nhi u nghiên c u đã ch ng minh có m i liên quan ch t ch gi a đ t

ế ứ ộ ố ứ ứ ủ ế ớ bi n gen EGFR v i m c đ đáp ng c a các thu c c ch tyrosine kinase ở

ủ ế ố ộ ự ủ ố EGFR c a kh i u. Các đ t bi n gen ớ EGFR làm tăng ái l c c a thu c v i

ữ ủ ế ố ộ ườ EGFR c a kh i u, do đó nh ng BN có đ t bi n gen EGFR th ứ ng đáp ng

ư ả ố ổ ế ỏ ố ớ t t v i các thu c này. Kho ng 40% BN ung th ph i không t bào nh có

ứ ậ ề ầ ộ ế ộ đ t bi n gen ế EGFR. G n đây, các nghiên c u t p trung nhi u vào đ t bi n

ở ư ể ế ổ ộ gen EGFR ổ ế ế BN ung th ph i bi u mô tuy n, vì đây là đ t bi n ph bi n

ế ố ự ế ả ớ (kho ng 30 đ n 64%) và là y u t ố ứ ứ d đoán tính đáp ng v i các thu c c

ứ ề ề ế ằ ấ ỉ ch tyrosine kinase . Các nghiên c u đ u ch ra r ng có r t nhi u y u t ế ố

ế ế ộ ư ể ế liên quan đ n đ t bi n gen ư ổ EGFR trong ung th ph i bi u mô tuy n nh :

ớ ữ ộ ự ế ạ ố ổ tu i, gi i, tình tr ng hút thu c... Tuy nhiên, s liên quan gi a đ t bi n gen

ộ ố ặ ư ượ ể ậ ẫ ớ EGFR v i m t s đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng v n còn ch a đ c xác

ị đ nh rõ.

ồ ề ể ọ ỹ ị ợ ự Đ giúp cho các bác s lâm sàng l a ch n phác đ đi u tr phù h p

ư ệ ả ầ ượ ệ và hi u qu , cũng nh góp ph n tiên l ng b nh nhân đ ượ ố ơ c t t h n, chúng

ứ ề ứ ặ ể ế ộ ố Nghiên c u đ c đi m đ t bi n gen EGFR và m i liên tôi nghiên c u đ tài “

ậ ớ ở ệ ể quan v i lâm sàng, c n lâm sàng ế ư ổ b nh nhân ung th ph i bi u mô tuy n”

ằ ụ nh m m c tiêu sau:

ộ ố ặ ộ ể ậ ị ế 1. Xác đ nh m t s đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng và đ t bi n

ề ị ứ ố ế gen EGFR liên quan đ n tính đáp ng thu c đi u tr đích ở ệ b nh

ế ư ổ ể nhân ung th ph i bi u mô tuy n.

ớ ặ ố ế ị ể ữ ộ 2. Xác đ nh m i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i đ c đi m

ủ ệ ư ổ ể ậ lâm sàng, c n lâm sàng c a b nh nhân ung th ph i bi u mô

tuy n.ế

ƯƠ CH NG 1

Ổ Ệ T NG QUAN TÀI LI U

Ơ Ế Ơ Ặ Ế Ễ Ể Ị Ố 1.1. Đ C ĐI M D CH T , Y U T NGUY C VÀ C CH GÂY UNG

Ư Ổ TH PH I

ể ặ ị ễ ư ổ 1.1.1. Đ c đi m d ch t ung th ph i nguyên phát

ư ế ư ổ ạ ặ ả Ung th ph i nguyên phát ho c ung th ph qu n là lo i ung th ph ư ổ

ế ấ ử ệ ầ bi n nh t và là nguyên nhân gây t vong hàng đ u trong các b nh ung th ư ở

ườ ớ ế ớ ứ ng i l n trên toàn th gi ổ i. Theo T ch c Y t ế ế ớ th gi i (2012), ung th ư

ổ ấ ế ớ ệ ả ườ ắ ổ ế ph i r t ph bi n trên th gi i: có kho ng 1,8 tri u ng ế ớ i m c m i, chi m

ươ ấ ề ỷ ệ ớ ứ ứ ế ắ ố 12,9% t ng ng, x p hàng th nh t v t ệ m i m c trong s các b nh l

ư ạ ệ ố ệ ứ ế ung th . T i Vi t Nam, s li u này là trên 21000, chi m 17,5%, đ ng hàng

ư ứ ở ả ớ ỷ ệ ớ ổ ở ẩ ắ th 2 sau ung th gan c hai gi i. T l m i m c chu n theo tu i nam

ở ữ là 41,1/100 nghìn dân và n là 12,2/100 nghìn dân.

ư ổ ư ỷ ệ ử ố Ung th ph i cũng là ung th có t t l ủ vong cao. Theo th ng kê c a

ổ ứ ố ườ ợ ử ư ổ T ch c Y t ế ế ớ th gi i (2012) thì s tr ng h p t vong do ung th ph i là

ố ườ ệ ế ổ ợ ử ư ẫ 1,59 tri u, chi m 19,4% t ng s tr ng h p t ầ vong do ung th và d n đ u

ử ớ ứ ề v nguyên nhân t vong, trong đó nam gi i là 30,0/100 nghìn dân (đ ng th ứ

ữ ớ ư ứ 1), n gi ứ i là 11,1/100 nghìn dân (đ ng th 2 sau ung th vú). Ở ệ Vi t Nam

ỷ ệ ử ở ớ năm 2002, t t l vong nam gi i là 27,4/100 nghìn dân, ở ữ ớ n gi i là

ườ ợ ử 6,7/100 nghìn dân. Năm 2012, có trên 19 nghìn tr ng h p t vong do ung

ố ườ ư ế ổ ổ ợ ử ư ứ th ph i, chi m 20,6% t ng s tr ng h p t vong do ung th (đ ng hàng

ỷ ệ ử ứ ư ở ớ th 2 sau ung th gan). T l t vong nam gi i là 37,2/100 nghìn dân, ở

ữ ớ n gi i là 10,9/100 nghìn dân .

ỷ ệ ư ổ ể ế 1.1.2. T l ung th ph i bi u mô tuy n

ư ể ế ế ệ ầ ị Hi n nay, ung th bi u mô tuy n chi m v trí hàng đ u trong các typ

ứ ủ ư ung th ph i ổ . Nghiên c u c a Montezuma D. (2013) trên 325 BN ung thư

ư ế ể ổ ườ ph iổ nguyên phát cho t ỷ ệ l ung th ph i bi u mô tuy n là 44,7%. Ng i ta

ổ ề ầ ự ể ấ ậ ấ cũng nh n th y có s chuy n đ i v t n su t các typ mô h c c a ọ ủ ung thư

ế ỷ ữ ư ể ầ ph iổ . Nh ng năm đ u th k 20, typ ổ ung th ph i bi u mô v yả chi m >ế

ư ổ ể ả ạ 50%, ung th ph i bi u mô tuy n ế kho ng 30%, còn l ế i là các typ khác. Đ n

ư ể ư ổ ế ỷ ầ đ u th k 21, t ỷ ệ l typ ổ ung th ph i bi u mô ể v yả và ung th ph i bi u

ầ ươ ươ ể ế ả ờ mô tuy nế g n t ng đ ng nhau (kho ng 40%) và đ n th i đi m hi n t ệ ạ i,

ư ế ể ả ổ ố t ổ ỷ ệ ung th ph i bi u mô tuy n ế chi m kho ng 50% t ng s các tr l ườ ng

ư ổ h p ợ ung th ph i.

ạ ệ ư ể ổ ướ T i Vi t Nam, ung th ph i bi u mô tuy n ế đang có xu h ng gia

ủ ứ ữ ầ ấ tăng trong nh ng năm g n đây. Nghiên c u c a Lê Tu n Anh (2012) trên

ổ ế ể ỏ ổ ư 60 BN ung th ph i không t bào nh cho th y t ư ấ ỷ ệ ung th ph i bi u mô l

ứ ề ấ ạ tuy nế nhi u nh t là 55,4%. Theo Ph m Văn Thái (2015) , nghiên c u trên

ổ ế ể ỏ ổ ư 81 BN ung th ph i không t bào nh cho th y t ư ấ ỷ ệ ung th ph i bi u mô l

ứ ủ ễ ả tuy nế là 76,6%. Nghiên c u c a Lê Hoàn (2010) và Nguy n Minh H i

(2010) thì t ỷ ệ ầ ượ l n l l t là 65,2% và 53,0% , .

ế ố ơ ế ệ ư ổ ơ 1.1.3. Y u t nguy c và c ch b nh sinh ung th ph i

ế ố ơ 1.1.3.1. Các y u t nguy c

ư ư ế ể ạ ổ ừ ố Ung th ph i bi u mô tuy n gi ng nh các lo i UTP khác, đã t lâu

ượ ư ệ ậ ố ế ớ đ c xem nh b nh có m i liên quan m t thi t v i các tác nhân môi

ườ ứ ề ế ố ỉ ơ ư tr ng. Các nghiên c u v UTP đã ch ra các y u t nguy c nh sau:

ệ ố ố ứ ạ ơ ố Nghi n thu c lá, thu c lào: Khói thu c lá ch a h n 4.000 lo i hóa

ứ ư ạ ạ ấ ả ấ ỏ ch t, 200 lo i có h i cho s c kh e, kho ng 60 ch t gây ung th . Trong s ố

ư ấ ợ ơ ạ đó có h p ch t th m có vòng đóng nh : benzo A pyrine gây kích ho t

ộ ố ườ ấ ộ ề ệ ẫ ầ ộ m t s con đ ng d n truy n tín hi u n i bào làm tăng t n su t đ t bi n ế ở

ộ ố ứ ế ố ố gen TP53 và m t s gen c ch kh i u khác. Hút thu c lá làm tăng nguy c ơ

ư ủ ạ ế ữ ư ế ung th c a các lo i t bào theo nh ng t ỷ ệ l khác nhau, ung th t ả bào v y

ế ế ấ ạ ầ ỏ ế ấ ớ và t bào nh tăng g p 5 20 l n, d ng tuy n và t bào l n tăng g p 2 5

l nầ .

ế ố ế ạ ấ Các y u t khác: Ti p xúc v i ớ các ch t phóng x ion hóa, các kim

ạ ườ lo i (arsenic, chrom, nikel...), amiang, sillic, radon... trong môi tr ớ ng v i

ư ổ ể ờ ổ th i gian dài có th gây ung th ph i và màng ph i .

ơ ế ệ 1.1.3.2. C ch b nh sinh

ể ề ư Ung th ph i ổ phát tri n qua quá trình nhi u b ướ ừ ế c t t ể bào bi u mô

ế ườ ạ ả ư ể ồ ế ế ẫ ạ ả ph qu n bình th ng d n đ n lo n s n, r i đ n ung th bi u mô t ỗ i ch ,

ậ Ở ứ ộ ế ư ố ử cu i cùng thành ung th xâm nh p. m c đ t bào và phân t ấ cho th y

ế ổ ả ề ố ượ ư ấ các t ề ự bào ung th có nhi u s thay đ i c v s l ễ ng và c u trúc nhi m

ủ ự ấ ỉ ể ữ ụ ể ồ ọ ắ s c th không h i ph c là nh ng ch đi m quan tr ng c a s xu t hi n ệ ung

ổ ớ ấ ượ ữ ư ộ ị th ph i ổ . M t trong nh ng thay đ i s m nh t đ c xác đ nh trong UTP là

ấ ở ớ ấ ắ ườ m t alen ố nhánh ng n NST s 3. Cùng v i b t th ấ ng NST là các b t

ườ ề ấ ườ ề ườ th ng v gen. Trong ư ung th ph i ổ các b t th ng v gen th ặ ng g p là:

ư ế ế ạ ạ ạ khu ch đ i, ho t hóa gen ung th (khu ch đ i gen ạ MYC, ho t hóa gen RAS)

ế ế ẫ ấ ấ ấ ộ ườ ạ và các đ t bi n d n đ n b t ho t và m t gen kháng u. Các b t th ng này

ự ể ế ế ể ố gây kích thích ung th ph i ư ổ phát tri n và tr n thoát s ki m soát ch t t bào

ươ theo ch ng trình , , .

ờ ỹ ữ ầ ậ ọ ử ệ Trong nh ng năm g n đây, nh k thu t sinh h c phân t ạ hi n đ i

ổ ề ế ế ượ ự ể ệ ệ ầ h u h t các bi n đ i v gen đã đ ứ c phát hi n, đó là s bi u hi n quá m c

ạ ủ ứ ế ế ấ ố ộ ố các gen sinh kh i u và đ t bi n b t ho t c a các gen c ch kh i u trong c ơ

ế ệ ế ch b nh sinh ung th ph i ư ổ không t ỏ bào nh .

ườ ề ầ ọ ọ ượ ấ B t th ng di truy n h c trong UTP, quan tr ng đ u tiên đ c k ể

ọ ố ế đ n là h gen sinh kh i u RAS (H ras, K ras, N ras). Các gen này mã hóa

ằ ở ặ ủ ạ ạ ộ cho m t lo i protein n m m t trong c a màng TB, có ho t tính GTPase

ườ ữ ứ ề ệ ẫ ộ tham gia con đ ng d n truy n tín hi u n i bào. Nh ng nghiên c u cho

ể ủ ấ ự ẽ ế ạ ặ ố ổ ẩ th y s kích ho t gen RAS s thúc đ y ti n tri n c a kh i u ph i, đ c bi ệ t

ở ư ổ ể ố phân nhóm ung th ph i bi u mô tuy n ế trên BN hút thu c lá , .

ứ ế ộ ộ ố ở ườ ể ộ Đ t bi n ế TP53, m t gen c ch kh i u ng i, bi u l ứ quá m c

ươ ễ ị ả trong kho ng 50% ư ung th ph i ằ ổ b ng ph ng pháp hóa mô mi n d ch và

ườ ấ ế ế th ng th y trong ung th ph i ư ổ t ả bào v y và ung th ph i ư ổ t bào nh . ỏ Các

ổ ế ở ặ ữ ư ộ đ t bi n ế KRAS và TP53 g p ph bi n nh ng ng ườ ung th ph i ổ có hút i

ữ ề ớ ố ổ ườ ệ thu c cùng v i nh ng thay đ i v con đ ng tín hi u kích thích tăng

tr ngưở , .

ệ ề ế ổ ọ Bi n đ i di truy n quan tr ng khác trong b nh ư ung th ph i ổ là đ tộ

ế ạ ố ườ ề ệ ẫ bi n gen EGFR, gây r i lo n trong con đ ng d n truy n tín hi u thông

ụ ể ế ố ể ể ế ư qua th th y u t phát tri n bi u mô EGFR. Trong t ạ bào ung th , ho t

ở ộ ị ố ủ ế ạ tính tyrosine kinase c a EGFR b r i lo n b i đ t bi n gen EGFR, tăng số

ả ứ ể ệ ặ ượ l ng b n sao gen EGFR ho c bi u hi n quá m c protein EGFR. S ự

ạ ẩ phosphoryl hóa KRAS, BRAF ho t hóa các MEK thúc đ y phân bào và làm

ư ủ ả ố tăng kh năng s ng sót c a TB ung th , , .

Ư Ổ Ủ Ậ Ặ Ể 1.2. Đ C ĐI M LÂM SÀNG, C N LÂM SÀNG C A UNG TH PH I

ặ ể 1.2.1. Đ c đi m lâm sàng

ủ ể ệ ể Các bi u hi n lâm sàng c a UTP nói chung trong đó có UTP bi u mô

ườ ể ể ấ ạ ẩ ặ ờ ế tuy n th ng r t khác nhau. T i th i đi m ch n đoán, đ c đi m lâm sàng

ứ ộ ụ ấ ộ ố ị ạ ph thu c vào: v trí kh i u nguyên phát, di căn, m c đ xâm l n vào h ch

ự Ở ấ ồ ế ể và các c u trúc trong l ng ng c... BN UTP bi u mô tuy n còn có m t s ộ ố

ặ ườ ề ở ữ ớ ặ ườ ẻ ổ ệ ể đ c đi m: th ng g p nhi u n gi i, ng ố i tr tu i, không nghi n thu c

ứ ứ ệ ệ ẹ ặ ộ ườ lá ho c nghi n nh . Các tri u ch ng và h i ch ng th ặ ng g p là:

ứ ệ ề ấ * Tri u ch ng v hô h p

ể ệ ệ ặ ờ + B nh nhân có bi u hi n ho khan, ho đ m kéo dài, ho c ho ra máu

ẫ ặ ạ ờ ơ ỏ ớ ố ượ v i s l ng ít, l n đ m thành d ng dây máu màu đ ho c h i đen đôi khi

ị ự ầ ạ ơ ị ỉ ễ ch kh c đ n thu n máu. Theo Nguy n Th L u (2013) và Vũ Văn Th nh

ứ ệ ệ ấ ậ ả (2014) nh n th y tri u ch ng ho g p ặ kho ng 45 75% b nh nhân UTP

ế ể bi u mô tuy n , , .

ở ườ ặ ớ ở ặ ạ ộ + Khó th th ng g p v i u trung tâm ho c giai đo n mu n khi

ắ ườ ố ể ấ ị kh i u to, chèn ép gây bít t c đ ổ ng hô h p, có th do tràn d ch màng ph i,

ổ ắ ẽ ệ ặ ị tràn d ch màng ngoài tim ho c BN có b nh ph i t c ngh n mãn tính kèm

ứ ệ ị theo...Theo Lê Hoàn (2010) và Vũ Văn Th nh (2014) tri u ch ng khó th ở

ả ứ ệ ấ ươ ụ ị ặ g p kho ng 13 40,4% , . Tri u ch ng hô h p th ̀ ộ ng ph thu c vào v trí

ở ễ ạ ệ ồ ố kh i u trung tâm hay ngo i vi. Theo Nguy n Vi ắ ồ t C và Đ ng Kh c

ế ặ ư ề ạ ờ H ng (2011) thì ho, kh c đ m và khái huy t g p nhi u trong u trung tâm,

ạ ự ặ ạ trái l ề i đau ng c g p nhi u trong u ngo i vi .

ứ ứ ự ộ ồ ệ ấ ố * Các h i ch ng, tri u ch ng do kh i u chèn ép xâm l n vào l ng ng c:

ứ ế ệ ả ấ ứ + Đau ng c:ự k t qu các nghiên c u cho th y đây là tri u ch ng

ườ ớ ỷ ệ ấ ố th ặ ng g p v i t l 53,1 64,2%. Đau ng c ổ ự do kh i u xâm l n màng ph i,

ấ ườ ở ử ồ ự ố trung th t... th ặ ng g p u ạ ngo i vi, đau n a l ng ng c có kh i u khu trú , .

ị ả ọ ố ở + Đau vai lan d c cánh tay cùng bên và d c m vùng da chi ph i b i

ứ ự ổ ộ ố ố đ t s ng c C7 và ng c L1 (h i ch ng Pancoast Tobias).

ặ ấ ế ấ + Chèn ép dây qu t ng ượ ở c ặ ế trung th t: khàn ti ng, m t ti ng ho c

ớ ỷ ệ ặ ọ gi ng đôi. G p v i t l 10 11,3% , .

ầ ấ ở ệ ơ + Chèn ép dây th n kinh hoành gây n c, khó th do li t c hoành (2

3%).

ổ ặ ủ ứ ạ ặ ộ + H i ch ng chèn ép tĩnh m ch ch trên: phù c m t ho c phù áo

ổ ổ ạ khoác, tĩnh m ch c n i.

ứ ả ộ ổ ị + H i ch ng 3 gi m do tràn d ch màng ph i.

ự ứ ệ ả ố ố + Tri u ch ng chèn ép th c qu n: Khó nu t, nu t đau.

ứ ứ ệ ấ ố ồ ự Nghiên c u cho th y tri u ch ng do kh i u chèn ép trong l ng ng c

ả ặ g p kho ng 2,9 11,3% , .

ệ ố ứ ệ * Nhóm tri u ch ng h th ng:

ứ ứ ệ ậ ồ ộ Bao g m các tri u ch ng toàn thân và h i ch ng c n u.

ứ ệ ệ ầ ế ố + Tri u ch ng toàn thân: b ể i u hi n g y sút cân, chán ăn, s t, thi u máu

ệ ườ ớ ỷ ệ ể đây là bi u hi n th ng th y c a ấ ủ ung th ph i ư ổ v i t l 38,3 69,1% , .

ậ ộ ữ ể ệ ứ + H i ch ng c n u: ồ g m nh ng bi u hi n toàn thân không do di căn,

ệ ở ấ ệ ộ ố ể ạ ươ ệ xu t hi n các b nh ác tính. M t s bi u hi n: phì đ i x ớ ớ ng kh p v i

ề ặ ạ ả ặ ộ ớ ố viêm m t ho c nhi u kh p ngo i vi, ngón tay dùi tr ng, g p kho ng 10%

ư ổ ể ế . ung th ph i bi u mô tuy n

ứ ệ * Nhóm tri u ch ng di căn

ư ể ổ ớ ườ ế Ung th ph i bi u mô tuy n là typ di căn và s m vì th ng u vùng

ề ằ ạ ạ ặ ừ ổ t ngo i vi, n m trên n n m ch ph i, ỷ ệ l di căn g p t 50 82%. Ung thư

ế ấ ả ể ơ ổ ứ ủ ơ ể ơ có th di căn đ n t t c các c quan t ch c c a c th . Có 5 c quan hay

ổ ố ệ ấ ươ ạ ạ ặ g p di căn nh t là não, gan, ph i đ i di n, x ế . ng và h ch b ch huy t

ạ ượ ạ ả ạ ạ + Di căn h ch: H ch th ấ ng đòn, h ch c nh th p, h ch nách, h ch ạ ổ

ặ ỷ ệ ụ b ng, g p t l 8,7 15,2% , .

ổ ố ươ ư ể ổ + Di căn ph i đ i bên, x ng (trong ung th ph i bi u mô tuy n ế là

ươ ế ượ tăng sinh x ng), gan, tuy n th ậ ng th n...

ự ộ ọ ộ ứ ứ ầ ộ + Di căn não: H i ch ng tăng áp l c n i s , h i ch ng th n kinh khu

trú.

ể ặ ậ 1.2.2. Đ c đi m c n lâm sàng

ụ ắ ớ ồ ự 1.2.2.1. Ch p c t l p vi tính l ng ng c

ổ ị ươ ặ ở ạ + V trí t n th ng: hay g p vùng ngo i vi (t ỷ ệ l ố 64,7%), kh i u

ề ả ặ ổ ổ ơ ph i ph i (51,9 60,8%) g p nhi u h n ph i trái (37,7 39,2%), thùy trên là

ườ ặ ướ ị v trí th ơ ng g p h n thùy d ớ i (51% so v i 27,7%) , .

ướ ặ ả ố ạ + Hình d ng, kích th ờ ạ c kh i u: hình nh hay g p là đám m d ng

ườ ườ ể ạ ộ ố tròn: th ng m t kh i u tròn, có th 23 u tròn c nh nhau. Đ ng kính

ờ ườ ế ả ờ ố kh i u > 3cm kh năng ác tính đ n 95%. B đám m th ng không rõ,

ứ ả ở nham nh , có múi, hình nh khe n t .

ả ổ ườ ể ị + Hình nh tràn d ch màng ph i: th ạ ệ ủ ng là bi u hi n c a tình tr ng

ỷ ệ ặ ấ ổ ố ổ ặ kh i u ph i xâm l n ho c di căn màng ph i. T l g p 11,6 34,2% , .

ổ ắ ẽ ả ổ ươ + Hình nh viêm ph i t c ngh n: t n th ầ ờ ng là đám m không thu n

ộ ộ ế ấ ặ ổ nh t chi m toàn b m t phân thùy ho c thùy ph i.

ự ả ấ ấ ổ ộ + Hình nh xâm l n vào màng ph i, thành ng c, trung th t, c t

ớ ỷ ệ ặ ố s ng ...g p v i t l (5,4 13,7%) , …

ế ổ ứ ẹ ả ở ư ể + Hình nh có th liên quan đ n t ch c s o cũ ph i: ổ ổ ung th ph i

ể ướ ạ ả ộ ớ bi u mô tuy n ế có xu h ạ ng lan r ng m nh v i kho ng 40% BN có h ch

ạ ấ ổ ố ố ố r n ph i, 27% có h ch trung th t, 28% s BN nói trên có kh i u trung tâm,

ệ ấ ả ơ t ỷ ệ l ờ vôi hóa cao h n các typ khác. Đôi khi xu t hi n hình nh kính m ;

ả ườ ư ạ ặ g p kho ng 60 80% tr ng h p ợ ung th ph i ổ ngo i vi và là typ ung thư

ể ổ ế . ph i bi u mô tuy n

ụ ộ ưở 1.2.2.2. Ch p c ng h ng t ừ (MRI Magnetic Resonance Imaging)

ụ ộ ưở ừ ươ ị Ch p c ng h ng t (MRI) là ph ề ng pháp có nhi u giá tr trong

ẩ ậ ỹ ị ượ ổ ươ ch n đoán ư ung th ph i ổ . K thu t này xác đ nh đ c các t n th ng ở

ổ ố ự ạ ố ộ ỉ ớ đ nh ph i, ng s ng, thành ng c… có đ nh y cao t i 94%. Ngoài ra

ử ụ ư ệ ả ẩ MRI còn s d ng trong ch n đoán hình nh b nh lý: ung th di căn não,

ủ ố ộ ố c t s ng, t y s ng ,.

ứ ạ ế ợ ụ ậ ỹ (Positron 1.2.2.3. K thu t ghi hình b c x positron k t h p ch p CLVT

Emission Tomography/Computed Tomography: PET/CT)

ụ ệ ả ậ ỹ Ch p PET/CT là k thu t hi n đ i, ự ế ợ ạ hình nh PET/CT là s k t h p

ủ ứ ữ ủ ả ấ ả ỹ gi a hình nh c u trúc c a CT và hình nh ch c năng c a PET ậ . K thu t

ượ ọ ủ ế ệ ự ự ả đ c th c hi n d a trên nguyên lý sinh h c c a t ư bào ung th có kh năng

ể ụ ấ h p thu chuy n hóa glucose cao h n ơ TB bình th nườ g. Ch p PET/CT toàn

ệ ử ụ ấ ớ ộ ố thân v i vi c s d ng 18 F 2 deoxy D glucose (FDG), m t ch t gi ng

ể ệ ạ ấ ồ ự ớ glucose có th phát hi n h ch trung th t và các di căn ngoài l ng ng c v i

t ỷ ệ l cao.

ị ấ ỉ ố ấ ộ ị ẩ M t trong các ch s có giá tr lâm sàng nh t là giá tr h p thu chu n

ị ấ ẩ ươ (SUV Standard uptake value). Giá tr h p thu chu n là ph ng pháp bán

ượ ậ ự ự ấ ị ữ ố ị đ nh l ng, xác đ nh s h p thu FDG th t d a trên t ỷ ệ ươ t l ng đ i gi a giá

ị ấ ở ổ ươ ơ ể ượ ẩ tr h p thu FDG t n th ng và toàn c th đ ặ c chu n hóa theo cân n ng

ườ ườ ử ụ ị ấ ẩ ố ơ ể ủ c a c th . Ng i ta th ng s d ng giá tr h p thu chu n t i đa (max

ạ ộ ấ ạ ể ể ớ ổ ố SUV) đ đánh giá ho t đ ng chuy n hóa l n nh t t i kh i u. T n th ươ ng

ự ị ưỡ ủ ượ ử ụ ấ ác tính có s tăng h p thu FDG, giá tr ng ng c a SUV đ c s d ng đ ể

ệ ươ ổ ố phân bi ổ t các t n th ng lành tính và ác tính cho các kh i u ph i là 2,5 , .

ư ụ ị ố ữ ậ ở Do v y, ngoài nh ng giá tr gi ng nh ch p CT ụ trên, ch p PET/CT

ể ư còn có các u đi m khác:

ố ị ị ướ Giúp xác đ nh v trí, kích th ố c kh i u, * Đánh giá kh i u nguyên phát:

ấ ủ ứ ộ ự ấ ố đánh giá m c đ xâm l n c a kh i u vào trung th t, thành ng c.

ể ướ ớ ươ ự ấ Có th h ng t ộ ổ i m t t n th ng ác tính khi có tăng cao s h p thu

ượ ộ ố ườ ấ ạ ể ươ ợ d c ch t phóng x FDG. Tuy nhiên, m t s tr ng h p có th d ng tính

ả ễ ấ ồ ổ ả gi : viêm, nhi m n m, lao, nh i máu ph i. Âm tính gi : U carcinoid, ung

ư ể ụ ế ế ả ậ ư ể th ti u ph qu n ph nang, ung th th nhày. Vì v y ch p PET/CT không

ế ế ệ ệ ọ thay th hoàn toàn sinh thi t làm xét nghi m mô b nh h c.

ạ ấ * Đánh giá di căn h ch trung th t:

ệ ổ ươ ạ PET/CT giúp phát hi n các t n th ấ ớ ng di căn h ch trung th t v i

ộ ặ ụ ệ ạ ạ ộ ơ ộ ớ đ nh y, đ đ c hi u cao h n so v i ch p CT. Đ nh y trung bình là

ố ớ ố ớ ộ ặ ệ 79% và đ đ c hi u là 91% đ i v i PET và 60% và 77% đ i v i CT .

* Đánh giá di căn:

ươ ấ ể ầ ợ PET/CT toàn thân là ph ng pháp thích h p nh t đ t m soát di

ể ổ ạ ạ ổ căn ngoài ph i. Trong UTP có th di căn t i ph i, di căn h ch và di căn.

ủ ứ ế ả ấ ọ K t qu nghiên c u c a Mai Tr ng Khoa (2013) cho th y PET/CT có th ể

ệ ượ ế ầ ổ ươ ạ giúp phát hi n đ c h u h t các t n th ng di căn. Di căn h ch trung

ấ ặ ạ ượ ươ ệ th t g p 60% b nh nhân, h ch th ng đòn, x ng, não, ph i v i t ổ ớ ỷ ệ l

ạ ấ ộ ầ ượ l n l t là: 46,7%; 26,7%; 18,7% và 13,3%. PET/CT có đ nh y r t cao

ệ ươ ứ ủ ộ trong phát hi n di căn x ạ ng, nghiên c u c a Song và cs (2009) đ nh y

ủ ạ ớ ươ ằ ủ c a PET/CT là 94,3% so v i 78,1% c a x hình x ng b ng máy SPECT

ớ v i Tc99mMDP .

ứ ộ ấ ố ổ ủ * Đánh giá m c đ h p thu FDG c a kh i u ph i nguyên phát và các

ươ ổ t n th ng di căn

ề ự ủ ứ ổ ọ ị Nghiên c u c a Mai Tr ng Khoa (2013) v s thay đ i giá tr SUV

ổ ươ ấ ạ ổ ươ ị theo các v trí t n th ng cho th y t i u nguyên phát và các t n th ng di

ủ ế ứ ộ ấ ỏ ề căn c a UTP không t bào nh đ u có m c đ h p thu FDG cao: u nguyên

ạ ấ phát: trung bình là 7,9; h ch di căn trung th t là 5,96; di căn não là 13,72; di

ươ ế ượ ậ căn x ng là 9,21; tuy n th ng th n là 11,08; di căn gan là 6,36 .

ứ ộ ấ ứ ộ ủ ế ể ệ M c đ h p thu FDG th hi n m c đ ác tính c a t bào, SUV càng

ế cao thì t ộ bào u càng ác tính và lan tràn nhanh. Theo Okereke I. C. và c ng

ủ ế ặ ạ ị ự s (2009) n u giá tr SUV c a u nguyên phát ho c h ch vùng di căn càng

ẽ ả ố ờ cao thì th i gian s ng thêm s càng gi m .

ế ả ố ộ ề 1.2.2.4. N i soi ph qu n ng m m

ư ế ổ ườ ạ ị ể Ung th ph i bi u mô tuy n th ng có v trí vùng ngo i vi (n m ằ ở

ả ừ ấ ế ể ế ế ế ặ ph qu n t ả ả c p 3 đ n 16, ho c ti u ph qu n ph nang). Do đó hình nh

ườ ừ ư ế ấ ủ ế ộ n i soi ch y u là bình th ng tr khi ung th đã di căn, xâm l n đ n trung

ấ ố ữ ổ ườ ể ẩ ợ ị th t, r n ph i. Trong nh ng tr ng h p này đ ch n đoán xác đ nh ung th ư

ể ế ế ả ổ ộ ườ ả ử ụ ỹ ph i bi u mô tuy n qua n i soi ph qu n th ậ ng ph i s d ng k thu t

ế ế ả ặ ế ằ sinh thi t xuyên thành ph qu n ho c sinh thi t b ng kim xuyên qua khí

ọ ủ ế ẫ ấ ả ph qu n ả và l y m u mô đ ệ ể tìm hình nh mô b nh h c c a ung th ư , .

ế ự ướ ướ ổ ẫ ủ 1.2.2.5. Sinh thi t ph i xuyên thành ng c d i h ng d n c a CLVT

ươ ẩ ư ể Là ph ị ng pháp có giá tr trong ch n đoán ổ ung th ph i bi u mô

ặ ệ ớ ở ữ ự ế ạ ả ị tuy nế , đ c bi t v i các u ph qu n ngo i vi, sát thành ng c nh ng v trí

ế ả ặ ấ ộ ộ mà n i soi ph qu n không quan sát th y ho c các BN không n i soi ph ế

ả ượ qu n đ c.

ế ấ ậ ế ể ệ ẩ ẩ Qua sinh thi t, l y b nh ph m đ làm ch n đoán vi sinh v t, t bào

ệ ọ ử ừ ệ ẩ ọ ọ h c, mô b nh h c, sinh h c phân t . T đó, giúp cho vi c ch n đoán xác

ồ ề ể ự ệ ọ ợ ọ ị ị ị đ nh b nh, đ nh typ mô h c đ l a ch n phác đ đi u tr thích h p và tiên

ượ l ệ ng b nh đ ượ ố ơ c t t h n .

ươ ạ 1.2.2.6. X hình x ng

ạ ươ ử ụ ằ ạ ồ ị X hình x ng b ng máy SPECT, s d ng các đ ng v phóng x có

ươ ể ắ ồ ớ ể chuy n hoá t ng đ ng v i canxi (Sr85, Tc99m g n MDP...) đ ghi hình.

ớ ồ ẽ ậ ấ ộ ở ươ Các ch t này s t p trung v i n ng đ cao các vùng x ị ổ ng b t n th ươ ng

ườ do di căn so v i t ớ ổ ứ ươ ch c x ng bình th ng .

ạ ươ ệ ổ ươ ươ X hình x ng giúp phát hi n các t n th ng di căn x ừ ng. T đó,

ệ ệ ẩ ạ ượ ọ giúp cho vi c ch n đoán giai đo n b nh đ ự c chính xác, l a ch n phác đ ồ

ề ợ ị đi u tr thích h p.

ộ ố ệ 1.2.2.7. M t s xét nghi m khác

ượ ỉ ể ư ọ ấ ị * Đ nh l ấ ấ ng các marker ung th (các d u n sinh h c, ch t ch đi m):

ấ ẩ ượ ị đây là các ch t có giá tr trong ch n đoán, tiên l ng và đánh giá tái phát .

ượ ượ ứ ị + Đ nh l ng CEA, Cyfra 211: giúp tiên l ng, đánh giá đáp ng,

ề ị theo dõi sau đi u tr .

ượ ị + Đ nh l ng CA 125, CA 15.3, CA 19.9... giúp phân bi ệ ớ ổ t v i t n

ươ ư ừ ơ ế ổ th ng ung th t n i khác di căn đ n ph i.

ạ ổ ụ ệ ổ ụ : Giúp phát hi n di căn gan, h ch b ng... * Siêu âm b ng

1.2.2.8. Đánh giá giai đo n c a ư ổ ạ ủ ung th ph i

ự ướ ạ ẫ ạ Đánh giá giai đo n UTP d a trên h ạ ng d n phân lo i giai đo n

ư ế ỏ ủ ư ệ ộ TNM cho ung th ph i ổ không t bào nh c a Hi p H i Ung th Hoa K ỳ

ấ ả ầ ạ ướ ứ (AJCC) xu t b n l n th 7 năm 2010 và M ng l ố i phòng ch ng ung th ư

ỳ ph l c 1 Hoa K (NCCN) năm 2016 ( ụ ụ ) .

ọ ạ ư ổ ệ 1.2.2.9. Phân lo i mô b nh h c ung th ph i

ạ ộ ị Năm 2011, m t phân lo i qu c t ố ế ượ ề đ c đ ngh cho ư ung th ph i ổ lo iạ

ớ ự ố ấ ủ ế ể ộ bi u mô tuy n v i s th ng nh t c a H i nghiên c u ứ ung th ph i ư ổ qu c tố ế

ộ ồ ự ấ ộ ỳ ự (IASLC), H i l ng ng c Hoa K (ATS) và H i hô h p Châu Âu (ERS) d a

ẫ ế ế ơ ở ủ ự ọ trên m u sinh thi ỏ t nh và t ờ bào h c. Đây chính là c s c a s ra đ i

ớ ủ ư ạ ọ phân lo i mô h c m i c a TCYTTG (2015) , theo đó ung th ph i đ ổ ượ c

ư ạ phân lo i nh sau :

ế

ỏ ặ ế

Sinh thi

t nh ho c t

bào

ạ

Phân lo i WHO 2004

IASLC/ATS/ERS (2011)

ẫ

ề

ế ớ

ế

ể UTBM tuy n v i các bi n th :

ồ

ặ

ẫ ươ

ng t

ỗ

ẫ

ế

ầ

ấ

ợ H n h p ế Tuy n nang Nhú Đ cặ

ạ ừ

ậ

ế

ả

ạ ừ

ể ế

ầ

ế UTBM ti u ph qu n ph nang (không ch nh y)

ầ

ậ

ế

ả

ế

ế M u UTBM tuy n rõ ràng v hình thái: ự ế G m UTBM tuy n ho c m u t ạ (m u vi nhú không có trong phân lo i ẫ WHO 2004). N u đ n thu n là m u lepidic (phát tri n ể d a theo c u trúc mô có ự ẵ s n) không lo i tr cũng có xâm nh p. ẫ ế ẫ UTBM tuy n có m u lepidic (n u m u ầ ơ lepidic đ n thu n, ch a lo i tr có thành ph n xâm nh p). ầ UTBM tuy n nh y

ể ầ

ẫ ẫ

ẫ

bào nh n

ề

ầ

ứ

ệ

ế

ẫ ặ ề

ỏ

ạ ế

ế UTBM tuy n m u thai (fetal) ế UTBM tuy n m u keo ế ể ặ ế UTBM tuy n có đ c đi m t ẫ ế ế UTBM tuy n có m u t bào sáng ế V hình thái, không có m u UTBM tuy n ộ ờ (phát hi n nh nhu m đ c bi t): UTBM ế ế t bào không nh thiên v typ tuy n.

ặ ư ể

ả

ề

bào v y rõ ràng v hình thái: ung

ả

ẫ ế M u t ư ể th bi u mô t

ả ế bào v y.

ứ

ươ

ng ng trong

ạ

ế ệ

ế UTBM ti u ph qu n ph nang ế (có ch nh y) Typ thai Typ keo ế ẫ T bào nh n ế T bào sáng ươ ng ng trong phân Không có ph n t ầ lo i WHO 2004 (H u h t là UTBM tuy n đ c) Ung th bi u mô v y Nhú ế T bào sáng ế ỏ T bào nh ạ D ng đáy ầ Không có thành ph n t phân lo i WHO 2004.

ư ể

ỏ

ư ả bào v y nh ng ả t hóa v y: Ung ề

ị ế bào không nh thiên v

ỏ

ế ế

ư ể Ung th bi u mô t ư ể Ung th bi u mô t

ỏ bào nh ớ bào l n

ị

ư ể

ầ

ộ

ỏ

bào không nh có bi

ế ế t t

Ung th bi u mô th n kinh n i ti bào l nớ

ộ ế ế

ệ t ặ t (có NSE (+), ho c bào

t t

ẫ Không có m u hình thái t ễ hóa mô mi n d ch có bi th bi u mô t ả ế ư ể bào v y. ung th bi u mô t ế ỏ ư ể bào nh Ung th bi u mô t ế ư ể bào không nh , không Ung th bi u mô t có đ nh danh khác. ư ể ế Ung th bi u mô t ộ ế ầ hóa th n kinh n i ti ầ ư ể ung th bi u mô th n kinh n i ti l nớ . * Ngu n: Theo Travis W. D. (2015) [100]

ồ

Ổ Ề Ế Ể Ế 1.3. CÁC BI N Đ I V GEN TRONG UNG TH PH I Ư Ổ BI U MÔ TUY N

ờ ế ậ ờ ộ ỹ ử Trong th i gian qua nh ti n b trong k thu t phân t ấ đã cung c p

ự ứ ữ ệ ế ớ ọ ọ ủ nh ng ki n th c m i trong lĩnh v c sinh h c liên quan sinh b nh h c c a

ữ ứ ấ ấ ư ể ổ ung th ph i bi u mô tuy n ế . Nghiên c u đã th y có nh ng b t th ườ ng

ử ư ế ổ phân t ể trong ung th ph i bi u mô tuy n bao g m ộ ồ đ t bi n ế các gen đi uề

ưở ọ K Ras, EGFR, BRAF, MEK 1, HER2, MET, hòa tăng tr ng quan tr ng:

ự ấ ế ự ứ ạ ưở EML 4 ALK, NKX2.1 và s b t ho t các gen c ch s tăng tr ng:

ả ướ ắ ề ầ TP53, PTEN, p16, LKB 1 , . B ng d i đây trình bày tóm t ấ t v t n su t

ườ ở ế ể ấ b t th ng ư ổ các gen gây ung th ph i bi u mô tuy n

ấ ấ ườ ở ắ ề ầ ả ư ổ ể B ng 1.1. Tóm t t v t n su t b t th ng các gen gây ung th ph i bi u mô

tuy nế

ế ổ ử Bi n đ i phân t UTP BMT (%) Gen

ộ EGFR

ạ

ộ HER2

ộ ộ

ộ ư ư

ạ EML4ALK KRAS BRAF FGRF1 DDR2 PIK3CA

ộ ế Đ t bi n ế Khu ch đ i/copy ế Đ t bi n ạ ế Khu ch đ i Chuy n vể ị ế Đ t bi n ế Đ t bi n ạ ế Khu ch đ i ế Đ t bi n ế Khu ch đ i/Copy ế Đ t bi n 1040 15 2 4 7 10 30 1 3 Ch a có báo cáo Ch a có báo cáo 2 6 2

ồ * Ngu n: Theo Wistuba Ignacio I. (2012) [107]

ế ườ ặ ể ế ộ Các gen đ t bi n th ng g p trong ư ung th ph i ổ bi u mô tuy n đ ượ c

ể ế k đ n là:

1.3.1. Gen EGFR

ụ ể ủ ế ố ưở ể Th th c a y u t tăng tr ng bi u bì (Epidermal growth factor

ụ ể ế ố ưở ộ receptor EGFR), thu c dòng th th y u t tăng tr ng ErbB. EGFR có

ư ư ự ế ự ề ứ ề ố liên quan đ n s đi u hòa nhi u ch c năng ung th nh : s tăng sinh, s ng

ệ ế ự ạ ự ấ ạ ớ sót và bi t hóa t bào, s t o m i m ch, s xâm l n và di căn.

ệ ượ ổ ế ở ộ ề ấ ạ Hi n t ng m t đi u hòa EGFR là ph bi n m t lo t phân nhóm ung

ư ồ ế ạ ườ ậ ấ th bao g m c ư ổ ả ung th ph i không t bào nh ỏ, t i đó ng ể i ta nh n th y bi u

ứ ệ ớ ể ộ hi n quá m c protein EGFR lên t i 62% . Ngoài bi u l ứ quá m c protein,

ườ ị ộ ế ế ể EGFR th ả ng b đ t bi n kho ng 10 40% c a ủ ung th ph i ư ổ bi u mô tuy n .

ộ ọ 1.3.2. Gen KRAS (thu c h v Ki ras 2 Kirsten rat sarcoma viral)

ủ ọ ư ộ ộ Là m t gen sinh ung th (oncogenes), m t thành viên c a h các gen

ữ ung th ư Ras (bao g mồ K Ras, N Ras, H Ras). Nh ng gen này có t ỷ ệ ộ đ t l

ư ở ế ệ ườ ư ế bi n cao trong các b nh ung th ng i. Trong ổ ung th ph i không t bào

ị ộ ế ế ộ ữ nhỏ, KRAS là m t trong nh ng gen b đ t bi n chi m t ỷ ệ l ấ cao nh t là 22%

ế ộ ủ ế ạ ạ ớ v i ch y u là d ng thay th m t nucleotid t i codon 12, 13 và 61. T l ỷ ệ

ở ườ ề ặ ơ ớ ố ộ đ t bi n ế KRAS ng ữ i hút thu c lá g p nhi u h n (25%) so v i nh ng

ườ ư ừ ố ng i ch a t ng hút thu c (6%) ,.

ứ ợ ALK 1.3.3. Ph c h p gen

ụ ể ộ ườ Anaplastic lymphoma kinase (ALK) là m t th th TK th ng liên

ệ ề ế ậ ườ quan đ n quá trình hòa nh p gen trong các b nh v máu. Bình th ng ALK

ự ệ ậ ạ ự ệ ổ ứ không có s hi n di n trong ph i. Tuy nhiên khi có s hòa nh p t o ph c

ượ ườ ấ ừ ợ h p gen EML4ALK đã đ c ng i ta tìm th y t 3 14% trong ung thư

ể ợ ế ề ể ượ ị ph iổ bi u mô tuy n. ế Nhi u bi n th h p nh t ấ ELM4ALK đ c xác đ nh

ự ấ ố ủ ở do có s ạ gãy, m t đo n trên NST s 2 c a gen ELM4 ( exon

ủ ố ớ 2,6,13,14,15,18 và 20) n i v i exon 20 29 c a gen ALK .

ươ ự ư ộ ế ư ộ T ng t nh đ t bi n gen EGFR ở ung th ph i ế ổ , các đ t bi n

ườ ấ ở ế ể EML4 ALK th ng th y phân nhóm ư ung th ph i ổ bi u mô tuy n và các

ờ ố ệ b nh nhân không bao gi hút thu c .

1.3.4. Gen HER2

ế ố ưở ủ ườ Gen receptor y u t tăng tr ng bì 2 c a ng i (human epidermal

ấ ộ ườ growth factor receptor 2 HER2) là m t thành viên b t th ng c a h th ủ ọ ụ

ể ệ ứ ể ả ườ ợ th ERBB. Nó th hi n quá m c kho ng 20% các tr ộ ặ ng h p, m c dù đ t

ả ư ế ỏ ỉ bi n ế HER2 ch là kho ng 2% ở ung th ph i ổ không t ộ bào nh . Trong m t

ứ ố ữ ế ấ ặ ộ ị nghiên c u đ i ngh ch cho th y nh ng đ t bi n này hay g p h n ơ ở ữ ớ n gi i,

ặ ở ố ồ ố không hút thu c có ngu n g c Châu Á và hay g p phân nhóm ung thư

ư ể ế ơ ph iổ bi u mô tuy n, h n là các phân nhóm khác c a ủ ung th ph i ổ không tế

ệ ở ệ ỏ ộ ữ ố ộ bào nh . Các đ t bi n ế HER2 không hi n di n ế nh ng kh i u có đ t bi n

gen EGFR và KRAS .

1.3.5. Gen BRAF (Vraf murine sarcoma viral oncogen homolog B1)

ư ộ ở ườ ị RAF là m t gen gây ung th (oncogene) ng ệ i, ch u trách nhi m

ệ ạ ườ ệ cho vi c kích ho t đ ng tín hi u mitogen activated protein kinase

ữ ứ ầ ấ ố (MAPK). Nh ng nghiên c u g n đây cho th y 2770% các kh i u h c t ắ ố

ư ự ư ứ ế (melanoma); 3653% ung th tuy n giáp; 522% ung th tr c tràng ch a các

ế ộ đ t bi n gen BRAF .

ứ ầ ộ ể G n đây, m t nghiên c u trên 697 BN ư ung th ph i ế ổ bi u mô tuy n

ấ ả ừ ề th y t ấ ỷ ệ ộ l ế đ t bi n gen BRAF là 3,0%. T t c các BN này đ u đã t ng hút

ặ ố ố thu c ho c đang hút thu c .

ữ 1.3.6. Nh ng bi n đ i ế ổ PIK3CA và PTEN

ị ủ ơ Gen PIK3CA mã hóa cho bán đ n v c a phosphatidyl 3 kinase

ự ố ề ấ ộ ế ở ộ ậ (PI3K), m t ch t đi u hòa s s ng t bào ệ n i mô. AKT nh n tín hi u

ừ ứ ử ế xuôi dòng t PI3K. PTEN c ch AKT thông qua kh phosphoryl hóa.

ữ ế ế ổ ố ồ ộ ạ Nh ng bi n đ i sinh kh i u này bao g m các đ t bi n làm tăng ho t

ứ ứ ấ ộ PIK3CA, AKT và m t ch c năng c a ệ ủ PTEN. M t nghiên c u trên 176 b nh

ổ ế ỏ ư nhân ung th ph i không t bào nh cho th y t ấ ỷ ệ ộ l đ t bi n ế PTEN là 4,5%

ườ ệ ở ể ả và th ấ ng xu t hi n BN ư ung th ph i ổ bi u mô v y và có thói quen hút

ớ ố thu c lá (10,2% so v i 1,7%) , .

1.3.7. Gen ROS

ụ ể ư ậ ủ ề ộ ể ROS là m t th th tyrosine kinase c a ti n gen ung th v n chuy n

ự ắ ế ạ màng (RTK receptor tyrosine kinase). S s p x p l i NST liên quan t ớ i

ầ ượ ầ ố ầ gen ROS1 l n đ u tiên đ c mô t ả ở ệ các kh i u nguyên bào th n kinh đ m

Ở ế ợ ớ (glioblastomas). đó ROS1 (trên NST 6q22) k t h p v i gen FIG (đã đ cượ

ể ậ ắ ầ ễ hòa nh p glioblastomas) (nhi m s c th 6q22 sát ngay v i ớ ROS1). G n đây,

ượ ị ự ắ s s p x p l ế ạ ROS1 đ i c xác đ nh trong 1,7% (18/1073) BN ổ ư ung th ph i

ế ử ụ ỳ ạ ỗ không t bào nh ỏ khi s d ng hu nh quang lai t i ch , trong khi đó có 2,9%

ự ắ ữ ắ ườ có s p x p l ế ạ ALK. Nh ng BN có s s p x p l ế ạ ROS1, th i i ẻ ơ ng tr h n

ư ữ ể ầ ộ ườ ờ ố m t cách đáng k và h u nh là nh ng ng i không bao gi hút thu c và

ấ ả ữ ố ươ ề t t c nh ng kh i u d ng tính v i ớ ROS1 đ u là ư ung th ph i ể ổ bi u mô

ế ớ ướ ơ ộ ộ tuy n v i m t khuynh h ng có đ ác tính cao h n .

1.3.8. Gen RET (Rearranged during transfection)

ụ ộ ị ị Gen RET đ nh v trên NST 10q11.2 và mã hóa cho m t th th ể

ừ ườ ắ ằ ự ủ ạ ắ tyrosine kinase. T lâu ng i ta đã ch c ch n r ng s ho t hóa c a RET

ệ ắ ế ạ ượ thông qua vi c s p x p l i NST đã đ ị c xác đ nh v i t ớ ỷ ệ ấ l th p trong ung

ự ư ứ ầ ộ ị th ph i ậ ổ . M t nghiên c u g n đây đã xác đ nh s sao chép khung hòa nh p

ủ ọ ư c a ủ KIF5B (gen5B c a h kinase) và gen ung th (oncogene) ệ ệ RET hi n di n

ế ở ể ậ ả ỳ ớ v i 12 % trong ung th ph i ư ổ bi u mô tuy n Nh t B n và Hoa K .

Ộ Ế 1.4. Đ T BI N GEN EGFR

ự ạ ủ ấ 1.4.1. C u trúc và s ho t hóa c a EGFR

ụ ể ế ố ể ể Th th y u t phát tri n bi u mô (Epithelial growth factor receptor

́ ụ ể ộ ượ ̣ ứ EGFR) là m t nhóm protein ch c năng th th màng co trong l ng phân t ử

ở ế ố ồ 170 kDalton (kDa) các t ầ ể bào có ngu n g c bi u mô, trung mô và th n

ượ ự ứ ệ ộ kinh, đ c Carpenter và c ng s nghiên c u phát hi n vào năm 1978 .

ụ ể ế ố ể ể ố Trong gia đình th th y u t ồ phát tri n bi u mô g m có b n thành viên:

HER1 (EGFR, ErbB1), HER2(neu, ErbB2), HER3 (ErbB3) và HER4

ệ ề ọ (ErbB4). Các protein này đóng vai trò quan tr ng trong vi c đi u hòa các

ưở ủ ế ể ấ quá trình sinh tr ổ ng, phát tri n, trao đ i ch t và sinh lý c a t bào , .

ủ ấ ử ế ầ ầ ồ C u trúc c a phân t EGFR g m 03 ph n: ph n liên k t ngoài màng,

ệ ặ ầ ầ ươ ạ ph n xuyên màng đ c hi u và ph n trong bào t ng có ho t tính tyrosine

kinase .

ủ ầ ạ ọ + Ph n ngoài màng c a EGFR (vùng ngo i bào) có tr ng l ượ ng

ơ ể ắ ế ả ớ kho ng 100 kDa, v i hai vùng giàu cystein là n i đ g n k t các ph i t ố ử

ế ố ế ắ ứ ế ạ ủ c a EGFR. Vùng g n k t các y u t ho t hóa hay c ch các th th , đ ụ ể ể

ề ể ể ệ ẫ d n truy n tín hi u vào trong TB, làm TB có th phát tri n bình th ườ ng

ặ ở ho c tr nên ác tính.

ầ ế ọ ượ ậ ỏ + Ph n xuyên màng t bào: có tr ng l ng nh 3 kDa, t p trung t ạ i

ự vùng phân c c phospholipid màng.

ầ ế ọ ộ ượ ả + Ph n trong t bào (vùng n i bào): có tr ng l ng kho ng 60 kDa là

ả ứ ả ậ ớ ơ protein kinase v i đuôi t n cùng carboxyl n i x y ra ph n ng t ự

ủ phosphoryl hóa c a EGFR.

ụ ể ế ố ạ ộ ủ ấ ưở Hình 1.1. Mô hình c u trúc và ho t đ ng c a th th y u t tăng tr ể ng bi u

ồ

* Ngu n: Theo Zhang X. (2006)

mô

ụ ể ế ố ng bi u mô (EGFR)

tăng tr ớ ế ố ể ưở ế ề ươ ưở tăng tr ng tác v i y u t ng, vùng xuyên màng t

ạ ộ

ể ủ ử ng bi u mô liên k t vào th th , hai phân t

ự

ch a ứ mi nề tyrosine kinase. (B) Ho t đ ng c a EGFR: khi y u t ế ụ ể ưở ạ đó ho t hóa vùng tyrosine kinase t ượ ớ ệ ở ử ủ c v i các phân t tín hi u ứ ạ : Vùng ngo i bào ch a bào, và vùng ế ố ớ ế ợ EGFR k t h p v i phosphoryl hóa ạ giai đo n sau c a con

(A) Th th y u t mi n t ộ n i bào tăng tr ừ nhau (dimer hóa) t ế ợ giúp EGFR k t h p đ ệ ườ ng tín hi u. đ

ồ ủ ạ ở Protein EGFR mang ho t tính tyrosine kinase, là kh i ngu n c a con

ườ ệ ế ạ ộ đ ng tín hi u tyrosine kinase trong t ủ bào. Ho t tính tyrosine n i bào c a

ượ ế ớ ố ử ư ạ EGFR đ c ho t hóa khi EGFR liên k t v i các ph i t ặ ế nh EGF ho c y u

(cid:0) ể ạ ố t chuy n d ng (transforming growth factor : TGF(cid:0) ). Ngay sau khi đ cượ

ẽ ự ủ ạ ộ ở ầ ộ ho t hóa, vùng n i bào c a EGFR s t phosphoryl hóa, kh i đ u m t dòng

ắ ế ệ ỏ ạ ườ thác tín hi u lan t a kh p t bào gây kích ho t: con đ ng PI3K/AKT, s ự

ứ ế ế ạ ươ tăng sinh m ch máu, di căn và c ch quá trình ch t theo ch ng trình

ệ (apoptosis), tín hi u Ras/mitogen activated protein kinase, kích thích phân

ườ ề ệ ẫ ế bào và các con đ ng d n truy n tín hi u phiên mã , , . Trong các t bào

ỏ ườ ệ ượ ể ộ ạ kh e m nh, con đ ộ ng tín hi u n i bào trên đ ị c ki m soát m t cách nh p

ả ự ẽ ả ể ặ ườ ủ ế nhàng và ch t ch , đ m b o s phát tri n bình th ng c a t bào. Trong

ế ơ ế ị ố ủ ư ạ ạ ở các t bào ung th , ho t tính TK c a EGFR b r i lo n b i các c ch phát

ư ế ồ ộ ố ượ ả sinh ung th , bao g m đ t bi n gen EGFR, tăng s l ng b n sao gen

ứ ứ ể ệ ệ ặ ạ EGFR ho c bi u hi n quá m c protein EGFR . Vi c ho t hóa sai ch c năng

ủ ố ộ ể ả TK c a EGFR làm tăng t ỷ ệ l ấ phát sinh, t c đ phát tri n, kh năng xâm l n

ủ ư và di căn c a các TB ung th .

ồ

* Ngu n: Theo Berg M. (2012)

ườ ệ ề ẫ Hình 1.2. Con đ ng d n truy n tín hi u qua EGFR

ọ ủ ệ ộ ọ ộ Gen EGFR đóng m t vai trò quan tr ng trong sinh b nh h c c a m t

ư ể ế ả ố ệ s b nh ung th bi u mô ở ườ ng ư ể i: ung th bi u mô t bào v y đ u c , ầ ổ ung

ư ế ư ạ ự ư ụ ư ỏ th ph i ổ không t bào nh , ung th vú, ung th t y, ung th đ i tr c tràng

ề ắ ố ớ ị ư ế ệ và là đích nh m cho các th h thu c m i đi u tr ung th .

ộ ế 1.4.2. Đ t bi n gen ư ổ EGFR trong ung th ph i

ằ ắ ố Gen EGFR, n m trên cánh ng n NST s 7, dài 110 kb , chia thành 28

ượ ế ề exon và đ c x p vào nhóm gen ti n sinh ung (protooncogen) .

ộ ả ở ế Đ t bi n gen EGFR x y ra ạ ấ ớ giai đo n r t s m và có t ỷ ệ l khá cao

ổ ế ỷ ệ ộ ư trong ung th ph i không t bào nh ỏ. T l ế đ t bi n gen EGFR ở ệ b nh

ư ể ặ ổ ế nhân ung th ph i bi u mô tuy n châu Á là 51,4%, hay g p h n ơ ở ệ b nh

ố ấ ả ế ạ ộ nhân không hút thu c lá là 60,7% . T t c các đ t bi n gây ho t hóa EGFR

ụ ể ủ ộ ề đ u thu c vùng bám adenosine triphosphate (ATP) c a th th tyrosine

ờ ị ươ ố ứ ủ ế ạ ồ kinase, cũng đ ng th i là v trí t ng tác c a các lo i thu c c ch tyrosine

ủ ế ộ ộ ố kinase c a EGFR. Các đ t bi n gen EGFR thu c b n exon mã hóa vùng

ạ ế tyrosine kinase (exon 18 exon 21) khi n cho protein EGFR luôn trong tr ng

ạ ộ ố ử ụ ộ ụ ề thái ho t đ ng không ph thu c vào các ph i t , đi u đó có tác d ng tăng

ủ ả ạ ặ ạ ố ố ự s nh y c m c a kh i u ho c giúp kháng l i các thu c EGFR TKI , , .

ữ ế ộ ượ Nh ng đ t bi n này đ c chia làm ba nhóm:

ỏ ở ế ế ạ ạ ấ ộ ồ ộ + Đ t bi n lo i I: g m các đ t bi n m t đo n nh ế exon 19, chi m

ổ ế ể ế ấ ả ấ ị ộ kho ng 44%. Ph bi n nh t là ki u đ t bi n m t acid amin v trí 747leucin

ế ộ ị ớ t i acid amin v trí 749 glutamic (đ t bi n LREA).

ế ộ ế ạ ộ ồ ộ ế + Đ t bi n lo i II: g m các đ t bi n thay th m t nucleotid làm thay

ở ế ể ộ ườ ặ ộ ổ đ i axid amin exon 18 và 21. Đ t bi n đi m th ế ấ ng g p nh t là đ t bi n

ở ế ằ ở ế exon 21, thay th arginine b ng leucine ộ codon 858 (đ t bi n L858R).

ủ ấ ả ế ế ế ả ộ Đ t bi n này chi m kho ng 41% c a t ộ t c các đ t bi n gen EGFR. M tộ

ư ộ ế ế ế ộ ở ị ố ộ s đ t bi n khác thu c nhóm II nh đ t bi n thay th glycin v trí 719

ế ặ (G719) thành serin, alanin ho c cystein chi m 4% .

ế ặ ế ạ ặ ạ ạ ộ ộ ồ + Đ t bi n lo i III: g m các đ t bi n l p đo n ho c thêm đo n và

ế ể ạ ủ ấ ả ế ế ả ộ ộ đ t bi n đi m t i exon 20. Đ t bi n này chi m kho ng 5% c a t t c các

ứ ầ ế ế ế ộ ế ộ đ t bi n. Exon 20 ch a h u h t các đ t bi n, làm cho t bào ổ ư ung th ph i

ạ ớ ư ộ ể ế ề ố ị kháng l i v i thu c đi u tr đích, nh đ t bi n đi m T790M, V769L, S768I

ạ ộ ế và các đ t bi n chèn đo n.

ứ ế ế ạ ộ ớ Hình 1.3. Các d ng đ t bi n gen EGFR liên quan đ n tính đáp ng v i các

ồ

* Ngu n: Theo Sharma S.V. (2007)

ố thu c EGFR TKI

ứ ề ế ấ ằ ạ ằ Cho đ n nay, đã có nhi u b ng ch ng cho th y tr ng thái cân b ng

ắ ở ủ ị ả ạ ưở “t t m ” c a ho t tính tyrosine kinase EGFR b nh h ạ ng m nh m ẽ

ứ ữ ế ế ọ ộ ộ ở ộ b i đ t bi n gen. Nh ng phân tích đ ng h c đã ch ng minh đ t bi n làm

ệ ố ệ ố ủ ủ ả ớ ố tăng h s phân ly c a ATP v i EGFR và gi m h s phân ly c a các thu c

ụ ể ở ạ ườ ữ ế ớ EGFR TKI so v i khi th th tr ng thái bình th ộ ng. Nh ng đ t bi n này

ự ớ ế ả ạ ố khi n EGFR gi m m nh ái l c v i ATP, giúp các thu c EGFR TKI không

ả ạ ạ ị ươ ụ ể ở ụ ể ạ ớ ph i c nh tranh t i v trí t ả ng tác v i th th , th th tr nên nh y c m

ệ ớ ố ặ đ c bi t v i các thu c này .

ế ố ộ ế ạ ộ ạ Trong s các d ng đ t bi n gen EGFR, đ t bi n xóa đo n exon 19 và

ế ế ể ớ ầ ượ ế ạ ọ ộ ộ đ t bi n đi m L858R chi m t i g n 90%, đ c g i là đ t bi n ho t hóa

ế ộ ổ ể ườ ở ữ ổ ể c đi n. Các đ t bi n gen EGFR c đi n th ả ng x y ra nh ng phân

ư ể ư ệ ệ ặ ọ ế nhóm đ c hi u nh các BN có mô b nh h c là ung th bi u mô tuy n,

ữ ườ ủ ộ ườ ố không hút thu c, nh ng ng ộ i thu c ch ng t c Đông Á và th ng là n ữ

ớ ứ ủ ữ ấ gi i. Nghiên c u c a Shigematsu H. (2006) cho th y có 54% nh ng ng ườ i

ờ ế ố ộ ỉ không bao gi hút thu c có đ t bi n gen EGFR, trong khi đó ch có 16%

ữ ườ ế ố ộ ủ ộ ầ ố ế nh ng ng i hút thu c có đ t bi n gen EGFR. T n s cao c a đ t bi n gen

ặ ở ườ ờ ợ ở ố EGFR g p ng i không bao gi hút thu c cũng phù h p các nhóm dân

ị ư ứ ở ộ t c và đ a d khác nhau. Nghiên c u IPASS (2011) châu Á ghi nh n t ậ ỷ ệ l

ế ể ế ộ đ t bi n gen EGFR là 59,7% trên BN ung th ph i ư ổ bi u mô tuy n .

ố ệ ự ấ ố ệ ề ế Ngoài ra các s li u th ng kê cho th y có s khác bi t v k t qu ả

ứ ữ ế ạ ố ộ đáp ng thu c gi a các nhóm BN mang các d ng đ t bi n gen EGFR khác

ế ở ữ ộ ườ nhau. Nh ng BN có đ t bi n exon 19 và 21 th ứ ng đáp ng r t t ấ ố ớ t v i

ữ ế ạ ơ ố ộ các thu c EGFR TKI . H n n a BN mang đ t bi n xóa đo n exon 19 có t ỷ

ệ ứ ơ ố ờ ơ ố ượ ề l đáp ng thu c cao h n và có th i gian s ng dài h n khi đ ị ớ c đi u tr v i

ể ở ứ ế ế ộ ớ li u ệ pháp c ch EGFR tyrosine kinase so v i BN đ t bi n đi m exon 21.

ữ ườ ế ế ỏ ộ Tuy nhiên nh ng tr ng h p ợ ung th ph i ư ổ không t bào nh có đ t bi n gen

ượ ị ằ ể ẽ ề ả ặ EGFR đ c đi u tr b ng gefitinib ho c erlotinib s phát tri n kh năng

ư ổ ả ố ế kháng các thu c EGFR TKI. Kho ng trên 50% BN ung th ph i không t bào

ỏ ượ ố ị ớ ộ ế ố nh đ c xác đ nh kháng thu c liên quan t i đ t bi n kháng thu c T790M,

ự ế ằ ở ị ạ do s thay th threonine b ng methionin v trí acid amin 790 t . i exon 20 ,

ộ ố ươ ộ ế 1.4.3. M t s ph ệ ng pháp phát hi n đ t bi n gen EGFR và bi u lể ộ

protein EGFR.

ề ệ ươ ể ượ Hi n nay có nhi u ph ng pháp khác nhau có th đ ụ c áp d ng đ ể

ự ể ộ ị ế ệ xác đ nh s bi u l protein EGFR trên màng t ộ ư bào, cũng nh phát hi n đ t

ế ơ ở ỷ ệ ế ự ư bi n gen EGFR, d a trên c s t l t bào ung th trong mô phân tích.

ễ ị ậ ỹ ộ 1.4.3.1. K thu t nhu m hóa mô mi n d ch

ữ ễ ầ ị ượ Trong nh ng năm g n đây, hóa mô mi n d ch (HMMD) đ c s ử

ườ ệ ả ẫ ụ d ng th ng quy trong các phòng xét nghi m gi ệ i ph u b nh. Đây là

ươ ặ ộ ệ ẩ ệ ố ị ph ng pháp nhu m đ c bi t giúp ch n đoán phân bi t các kh i u, xác đ nh

ự ể ộ ư ệ ể ạ ki u hình các lo i ung th thông qua vi c đánh giá s bi u l ấ ấ các d u n

ử ệ ự ể ộ ệ phân t , trong đó có vi c phát hi n s bi u l protein EGFR.

ộ ươ ự ộ ộ ệ ế Nhu m HMMD là ph ng pháp phát hi n gián ti p s b c l quá

ứ ủ ở ế ộ m c c a protein EGFR mã hóa b i các gen EGFR đ t bi n trên màng TB.

ự ệ ủ ệ ậ ỹ ị ị K thu t xác đ nh s hi n di n và v trí c a kháng nguyên trong các thành

ư ầ ươ ả ứ ễ ằ ị ph n TB nh bào t ng, màng và nhân TB b ng các ph n ng mi n d ch

ự ệ ủ ứ ệ ệ ọ ợ ị và hóa h c thông qua vi c xác đ nh s hi n di n c a ph c h p kháng

nguyên kháng th . ể

Ư ể ủ ươ ộ u đi m c a ph ẻ ề ng pháp này là nhanh, r ti n, tuy nhiên đ chính

ứ ủ ệ ố ề ộ ả ộ ạ xác không ph i tuy t đ i. M t nghiên c u c a Brevet (2010) v đ nh y

ệ ế ộ ạ ủ c a HMMD phát hi n đ t bi n gen ộ EGFR exon 19 có đ nh y là 7695%.

ậ ả ự ự ế ỹ 1.4.3.2. K thu t gi i trình t gen tr c ti p

ươ ườ ượ ử ụ ể ộ ị Đây là ph ng pháp th ng đ ế c s d ng đ xác đ nh các đ t bi n

ộ ặ ể ả ư ệ ả ạ ộ gen trong ung th . Tuy nhiên, đ đ m b o cho đ nh y và đ đ c hi u cao

ậ ộ ủ ư thì m t đ TB ung th trong mô phân tích > 30%. DNA c a BN tách chi ế t

ư ượ ử ụ ả ứ ể ế ừ ẫ t m u mô ung th đ ớ ạ ằ c s d ng đ khu ch đ i b ng ph n ng PCR v i

ồ ặ ủ ệ ặ ả ẩ các c p m i đ c hi u cho các exon 18 21 c a gen EGFR. S n ph m DNA

ạ ượ ư ả ự ự ế ế ớ sau khi tinh s ch đ c đ a vào gi i trình t ố tr c ti p và đ i chi u v i trình

ể ệ ế ạ ộ ự ủ t c a gen EGFR hoang d i trên gen bank đ phát hi n đ t bi n .

ậ ỹ 1.4.2.3. K thu t EGFR Stripassay

ự ế ợ ạ ặ ế ậ ỹ ệ ủ EGFR Stripassay là s k t h p c a k thu t khu ch đ i đ c hi u

ế ệ ệ ể ệ ầ ặ ộ ộ ế alen đ t bi n và công ngh lai đ u dò đ c hi u, đ phát hi n các đ t bi n.

ủ ỹ ạ ặ ệ ế ậ ộ ự ế Trong đó, nguyên lý c a k thu t khu ch đ i đ c hi u alen đ t bi n là d a

ủ ặ ộ ử ượ vào đ c tính c a Taq DNA polymerase. M t phân t DNA đ ạ ế c khu ch đ i

ủ ầ ồ ổ ớ ỉ ợ hoàn ch nh khi đ u dò 3’c a m i và s i khuôn b sung hoàn toàn v i nhau.

ả ứ ủ ầ ồ ổ ẽ ị ứ ớ ợ Khi đ u 3’c a m i không b sung v i s i khuôn thì ph n ng PCR s b c

ự ế ế ậ ỹ ạ ặ ch hoàn toàn. D a trên nguyên lý này k thu t cho phép khu ch đ i đ c

ệ ự ộ ế ả ườ ế ợ ộ ộ hi u m t trình t đ t bi n ngay c trong tr ng h p alen đ t bi n đó

ố ợ ế ỏ chi m m t t ộ ỷ ệ ấ l ổ r t nh (1%) trong t ng s s i khuôn DNA .

ế ệ ậ ộ ỹ K thu t EGFR Stripassay cho phép phát hi n 16 đ t bi n có liên

ứ ộ ố ủ ứ ế quan đ n m c đ đáp ng thu c c a gen EGFR: G719A, G719C và G719S

ạ ạ ạ ộ ườ ặ ở ế (Exon 18); 10 d ng đ t bi n xóa đo n/thêm đo n th ng g p exon 19;

T790M (Exon 20); L858R và L861Q (Exon 21).

ỹ ậ 1.4.3.4. K thu t Scorpions Amplification Refractory Mutation System

(Scorpions ARMS)

ự ế ợ ủ ỹ ạ ặ ế ệ ậ Scopion ARMS là s k t h p c a k thu t khu ch đ i đ c hi u alen

ả ứ ệ ế ộ đ t bi n (ARMS) và công ngh Scorpion trong ph n ng Real time PCR, đ ể

ạ ặ ế ế ệ ệ ậ ộ ỹ ủ phát hi n các đ t bi n. Nguyên lý c a k thu t khu ch đ i đ c hi u alen

ủ ự ế ế ặ ạ ỉ ộ đ t bi n là d a vào đ c tính c a Taq DNA polymerase ch khu ch đ i hoàn

ỉ ử ộ ầ ủ ợ ổ ch nh 1 phân t ồ DNA, khi m t đ u 3’ c a m i và s i khuôn b sung hoàn

ớ ợ ủ ầ ớ ổ ồ ả ứ toàn v i nhau. Khi đ u 3’ c a m i không b sung v i s i khuôn, ph n ng

ẽ ị ứ ự ế ậ ỹ PCR s b c ch hoàn toàn. D a trên nguyên lý này, k thu t cho phép

ạ ặ ệ ế ộ ự ộ ế ả ườ khu ch đ i đ c hi u m t trình t đ t bi n, ngay c trong tr ợ ng h p alen

ố ợ ế ế ổ ỏ ộ đ t bi n đó, chi m m t t ộ ỷ ệ ấ l r t nh trong t ng s s i khuôn DNA. K ỹ

ệ ậ ượ ế ủ ạ ộ thu t Scorpion ARMS cho phép phát hi n đ c 29 d ng đ t bi n c a gen

EGFR .

ư ổ ể ế ề ị 1.4.4. Đi u tr đích ung th ph i bi u mô tuy n

ướ ư ổ ề ể ị Ngày nay, xu h ng đi u tr cá th trong ung th ph i ngày càng phát

ể ề ớ ở ị tri n v i các tác nhân đi u tr trúng đích (Targeted Therapy) đã m ra h ướ ng

ướ ư ứ ầ ấ ổ ề ớ đi m i trong đi u tr ị ung th ph i . B c đ u các nghiên c u cho th y có

ấ ượ ệ ả ờ ố ố hi u qu trong kéo dài th i gian s ng thêm và nâng cao ch t l ng s ng cho

ư ổ ệ ạ ồ ố ị các b nh nhân ung th ph i giai đo n mu n ề ộ . Các thu c đi u tr đích g m hai

nhóm:

ể ơ 1.4.4.1. Các kháng th đ n dòng

ả ự ắ ố ử ộ ữ ế ố ớ ầ n i sinh v i ph n Là nh ng thu c ngăn c n s g n k t các ph i t

ố ượ ử ụ ủ ề ạ ngo i bào c a EGFR. Các thu c đ c s d ng trong đi u tr ổ ị ung th ph i ư

ế ư ườ ớ không t bào nh ỏ nh cetuximab, pantuximab th ế ợ ng dùng k t h p v i các

ấ hóa ch t…, .

ể ơ ộ ổ ợ ộ Cetuximab là m t kháng th đ n dòng IgG1 tái t ự h p tác đ ng tr c

ế ố ứ ế ế ộ ti p lên EGFR ngoài TB, gây c ch các k t n i receptor, do đó tác đ ng t ớ i

ự ủ ừ ế ề ẫ quá trình t phosphorine hóa c a EGFR. Đi u này d n đ n ng ng chu k ỳ

ế ươ ủ TB, gia tăng các protein c a quá trình ch t TB theo ch ng trình. Nghiên

ế ợ ả ủ ư ệ ấ ớ ố ứ c u hi u qu c a cetuximab k t h p v i các hóa ch t ch ng ung th dòng

ư ứ ề ấ ặ ổ ế ứ th nh t, ho c th hai trong đi u tr ị ung th ph i không t bào nh ỏ giai

ấ ỷ ệ ạ ứ ờ ớ ơ đo n III/IV cho th y t l đáp ng cao h n (35% so v i 28%) và th i gian

ớ ớ ơ ố s ng thêm trung bình dài h n (8,3 tháng so v i 7 tháng) so v i nhóm BN ch ỉ

ấ ơ ị ằ ệ ề ầ ử đi u tr b ng hóa ch t đ n thu n. Th nghi m lâm sàng pha III FLEX đã

ị ướ ề ậ ề ấ ộ ố ế k t lu n đi u tr b c I b đôi Cetuximab và hóa ch t truy n th ng giúp

ể ộ ứ ữ ệ ố ờ ả c i thi n th i gian s ng cho nh ng BN có m c bi u l ẩ EGFR cao (ch n

ễ ằ ậ ặ ỹ ị ổ đoán b ng k thu t hóa mô mi n d ch), đ c bi ệ ở t ể ư BN ung th ph i bi u

mô tuy n.ế

ố 1.4.4.2. Các thu c phân t ử ỏ nh

ụ ể ố ứ ủ ế ượ Là thu c c ch tyrosine kinase c a th th EGFR, đ c dùng nh ư

ị ệ ở ộ ố ấ ộ ấ ứ ế ế m t ch t thay th cho hóa tr li u m t s BN. Các ch t c ch tyrosine

ỏ ạ ớ ở kinase phân t ử ượ l ng nh , c nh tranh v i ATP vùng Tyrosine kinase, làm

ứ ế ạ ộ ế ự ế ứ ủ ế c ch m nh s phosphoryl hóa n i t ẫ bào c a EGFR d n đ n c ch quá

ứ ề ế ệ ẫ ả ộ ế trình d n truy n tín hi u n i bào. K t qu là c ch các quá trình: bám

ấ ạ ế dính, xâm l n, di căn, tăng sinh m ch, tăng sinh t ế bào và tăng quá trình ch t

ế ươ ạ ả ớ ố ị t bào theo ch ng trình và tăng nh y c m v i hóa tr . Các thu c phân t ử

ỏ ượ ử ụ ồ nh đ c s d ng bao g m gefitinib (Iressa) và erlotinib (Tarceva) .

ủ ượ ứ ứ Vai trò c a erlotinib đã đ c ch ng minh trong các nghiên c u th ử

ề ề ị ướ ệ ấ ạ ớ ề ấ nghi m lâm sàng v đi u tr b c 2,3 (sau th t b i v i hóa ch t), đi u tr ị

ấ ổ ị ướ ề ề ị ị duy trì (sau khi đi u tr hóa ch t n đ nh) và đi u tr b c 1 trong ung th ư

ổ ế ể ế ạ ỏ ph i không t bào nh giai đo n ti n tri n.

ộ ố ử ư ử ệ ệ ẫ M t s th nghi m lâm sàng ng u nhiên pha III nh th nghi m

ạ ử ệ ạ ế OPTIMAL t i châu Á và th nghi m EURTAC t i châu Âu , đã ti n hành

ả ề ị ướ ệ ủ ề ớ so sánh hi u qu đi u tr b c 1 c a erlotinib li u 150mg/ngày v i hóa

ấ ư ổ ế ạ ch t có platinum, trên các BN ung th ph i không t bào nh ỏ giai đo n IIIB

ế ề ỷ ệ ế ả ả ộ IV, có đ t bi n gen EGFR, đã cho k t qu kh quan v t l ứ đáp ng

ể ờ ư ả ệ ệ ế ố ể (RR) cũng nh c i thi n đáng k th i gian s ng thêm b nh không ti n tri n

ứ ờ ố (PFS). Trong nghiên c u OPTIMAL, erlotinib giúp kéo dài th i gian s ng

ộ ớ thêm toàn b (OS = 20,7 tháng so v i 11,2 tháng p < 0,0001).

ữ ườ ư ổ ế Tuy nhiên, nh ng tr ng h p ợ ung th ph i không t bào nh ỏ có đ tộ

ế ượ ị ằ ề bi n gen EGFR đ ể ặ c đi u tr b ng gefitinib ho c erlotinib, luôn phát tri n

ế ề ế ả ố ơ ổ ấ kh năng đ kháng các thu c EGFR TKI này. C ch ph bi n nh t

ả ượ ấ ị ườ ệ ộ (kho ng 50%) và đ ớ c xác đ nh s m nh t là ng ế i b nh có mang đ t bi n

ở ố kháng thu c T790M exon 20 gen EGFR , .

́ ́ ư ề ộ ế ố ̣ 1.4.5. Môt sô nghiên c u v đ t bi n gen ế EGFR và m i liên quan đ n

ư ổ ể ủ ệ ế ậ lâm sàng, c n lâm sàng c a b nh nhân ung th ph i bi u mô tuy n

ứ ề ỷ ệ ạ ộ ế 1.4.5.1. Nghiên c u v t l và các lo i đ t bi n gen EGFR

ỉ ỷ ệ ộ ứ Các nghiên c u đã ch ra t ế đ t bi n gen l ệ EGFR trên b nh nhân ung

ơ ở ư ể ế ổ ườ ổ th ph i bi u mô tuy n cao h n ng ừ i châu Á và thay đ i tùy theo t ng

́ ̀ ́ ́ ́ ố ư ̣ ̣ qu c gia. Nghiên c u PIONEER (2014) đanh gia tinh trang đôt biên gen

́ ́ ́ ̣ ̉ ̉ ̣ ́ EGFR trên cac bênh nhân ư ung th ph i ổ biêu mô tuyên châu A. Kêt qua nhân

́ ́ ̉ ̣ ̣ ̣ ́ thây ty lê đôt biên ́ EGFR (+) tai: Trung Quôc: 50,2%; Hong Kong: 47,2%; Ân

́ ̣ ̣ Đô: 22,2%; Thai Lan: 53,8%; Viêt Nam: 64,2% . Tuy nhiên các nhà nghiên

ỉ ớ ộ ế ừ ế ớ ứ c u ch quan tâm t i đ t bi n t exon 18 đ n exon 21 vì liên quan t i tính

ứ ớ ố ứ đáp ng v i thu c TKI. Shim H.S. (2011) nghiên c u phân tích trình t ự

ổ ế ế ế ể ấ ấ ộ ộ ấ ạ DNA cho th y các đ t bi n m t đo n và đ t bi n đi m, ph bi n nh t

ủ ứ trong các exon 19 và 21 c a vùng kinase v i t ớ ỷ ệ ươ l t ng ng 61,1% và

31,5% .

ớ ề ấ ố ướ Cho t i nay, có r t nhi u các công b trong n c v t ề ỷ ệ ộ l ế đ t bi n

ỷ ệ ủ ế ừ ộ ị gen EGFR và t c a các v trí đ t bi n t l ế exon 18 đ n exon 21. Nguy nễ

̀ ụ ậ ỹ ả ự Minh Hà (2014), áp d ng k thu t gi i trình t gen va Scorpion ARMS xác

ế ộ ẫ ư ế ị đ nh đ t bi n gen EGFR trên 120 m u mô ổ ung th ph i không t bào nh ỏ,

̀ ế ạ ộ ạ đ ượ ỷ ệ c t l là 50,8%, trong đó đ t bi n xóa đo n LREA t ̣ i exon 19 va đôt

́ ́ ế ̉ ̣ ̣ biên điêm L858R chi m t ỷ ệ l ́ ̀ cao nhât là 44,3% va 37,7%; 9 loai đôt biên

̃ ́ ́ ́ ́ ư ơ ̉ ̣ ̀ khac chiêm ty lê thâp h n . Theo Hoang Anh Vu (2014) nghiên c u trên 332

́ ́ ư ế ̣ ̣ ̉ ̣ ̣ bênh nhân ổ ung th ph i không t bào nh ỏ, phat hiên ty lê đôt biên gen

̀ ̀ ́ ́ ́ ̀ ở ̣ ̉ ́ EGFR la 40,7%. Đôt biên xay ra nhiêu nhât exon 19 (19%) tiêp đên la exon

̀ ̀ ́ ́ ́ ̃ ơ ̣ ̣ ̉ ̣ ̣ 21 (16,9%), môi exon 18 va 20 cung xuât hiên đôt biên v i ty lê 3,6%. Đôt

̃ ̀ ̣ ở ơ ư ̣ ́ biên th ̀ ươ ng găp bênh nhân n (48,9%) nhiêu h n nam (35%) .

ơ ả ề ộ ứ ủ ế Lý do c b n c a các nghiên c u v đ t bi n gen EGFR trên b nhệ

ư ế ổ ớ ị ớ ứ ộ nhân ung th ph i vì đ t bi n này liên quan t ề i đáp ng đi u tr v i các

ố ượ ủ ệ ứ ủ thu c TKI và tiên l ng c a b nh nhân. Nghiên c u c a Riely G. J. (2006)

ế ấ ậ ộ ố ơ ờ nh n th y BN đ t bi n exon 19 có th i gian s ng trung bình dài h n exon

ớ 21 (34 tháng so v i 8 tháng, p = 0,01) .

ả ề ệ ả ố B ng 1.2. Hi u qu đi u tr b ị ướ ầ ủ các thu c EGFR TKI c đ u c a

ờ

ố Th i gian s ng

ỷ ệ

Bênḥ

T l

ứ đáp ng so

Tác giả

Thuôć

thêm toàn bộ

ị

nhân

ớ v i hóa tr (%)

(tháng)

́ơ

Maemondo M.

Châu Á

gefitinib 228

73,7 so v i 30,7

10,8 so v i 5,4́ơ

Zhou C.

Châu Á

erlotinib 154

83 so v i 36́ơ

13,1 so v i 4,6́ơ

Rosell R.

Châu Âu

erlotinib 174

56% so v i 15%́ơ

9,7 so v i 5,2́ơ

ủ ễ ệ ệ ả Nguy n Minh Hà (2012) so sánh hi u qu sau 3 tháng c a li u pháp

ở ư ệ ổ ế EGFR TKI hai nhóm b nh nhân ung th ph i không t ỏ bào nh có và

ế ấ ỷ ệ ươ ứ ủ ộ không có đ t bi n gen EGFR cho th y t l ứ đáp ng t ng ng c a hai

ệ ế ộ ư ậ nhóm là 60% và 16,7% . Nh v y, xét nghi m đ t bi n gen EGFR trong ung

ồ ề ệ ự ư ể ế ổ ọ ị ị th ph i bi u mô tuy n có giá tr trong vi c l a ch n phác đ đi u tr phù

ượ ự ệ ờ ợ h p, tiên l ố ng và d báo th i gian s ng thêm cho b nh nhân.

ứ ề ố ữ ậ ộ 1.4.5.2. Nghiên c u v m i liên quan gi a lâm sàng, c n lâm sàng và đ t

ế bi n gen EGFR

ề ắ ộ ớ ố * Liên quan v s c t c, gi ề ử i tính và ti n s hút thu c:

ư ổ ứ ể ể ề ấ ầ ế Nhi u nghiên c u cho th y qu n th BN ung th ph i bi u mô tuy n

ở ườ ắ ộ ữ ớ ố ườ ướ i s c t c Đông Á, n gi ng i, không hút thu c th ng có xu h ng đáp

ứ ố ơ ề ế ng t t h n đ i v i ộ ố ớ các thu c ố EGFR TKI. H u h t các BN này đ u có đ t ầ

ế ỷ ệ ộ ế ượ ữ ậ ố bi n gen EGFR . T l đ t bi n đ c ghi nh n là 33% trong s nh ng BN

ế ặ ả ộ ỉ ắ ộ s c t c Đông Á, trong khi đó ch có kho ng 8% đ t bi n là g p trên BN

ứ ố ồ ộ ượ ế ngu n g c khác . Tuy nhiên trong m t nghiên c u khác đ c ti n hành t ạ i

ườ ở ư ể Ý ng ậ i ta nh n th y t ấ ỷ ệ ộ l ế đ t bi n gen EGFR BN ung th ti u ph ế

ế ầ ượ ế ể ả qu n ph nang và bi u mô tuy n l n l t là 26% và 6% .

ộ ườ ặ ở ữ ớ ề ớ Đ t bi n ế EGFR th ng g p n gi ơ i nhi u h n nam gi i (38% so

ữ ườ ề ặ ố ơ ườ ừ ớ v i 10%) và nh ng ng i không hút thu c g p nhi u h n ng i t ng hút

ố ế ạ ộ ớ thu c (54% so v i 16%) . Theo Sasaki H. (2005) tình tr ng đ t bi n gen

ươ ể ớ ớ ố EGFR t ng quan đáng k v i gi i tính, hút thu c lá và các phân nhóm

ứ ư ủ ệ b nh lý c a ung th ph i . ổ Nghiên c u IPASS (2011) cho th y t ấ ỷ ệ ộ l đ t

ế ở ư ể ổ ớ bi n gen EGFR BN ung th ph i bi u mô tuy n ữ ế ở n lên t i 76,7% và ở

ế ố ộ EGFR BN không hút thu c là 92,7% . Cai X (2014) phân tích đ t bi n gen

ư ệ ổ trên 76 b nh nhân ung th ph i cũng cho th y t ấ ỷ ệ ộ l ế đ t bi n gen EGFR ở

ơ ở ữ n cao h n nam v i t ớ ỷ ệ ươ ứ t ng ng là 61,1% và 25,0% . l

ứ Nghiên c u PIONEER (2014) trên BN châu Á cho th y t ấ ỷ ệ ộ l ế đ t bi n

ở ữ ơ ớ ớ gen EGFR n cao h n so v i nam (61,1% so v i 44%), BN không hút

ỷ ệ ộ ố ơ ố thu c có t ế đ t bi n gen l ừ EGFR cao h n BN đã t ng hút thu c (60,7% so

ế ạ ộ ươ ổ ế ặ ớ v i 43,2%). Tình tr ng đ t bi n gen EGFR d ng tính g p ph bi n h n ơ ở

ố ớ ố ề ử ữ ừ nh ng BN có ti n s hút thu c v i s gói năm: t 0 < 10 (57,9%); 10 <

ế ạ ộ 20 (45,9%); 20 < 30 (45,8%). Tình tr ng đ t bi n gen EGFR âm tính phổ

ơ ở ế ớ ố ử ữ ề bi n h n ố nh ng BN có ti n s hút thu c v i s gói năm: 30 < 40

ố ổ ư (73,6%); 20 < 30 (54,2%); 10 < 20 (54,1%). S gói/năm n i lên nh là

ộ ế ố ố m t y u t có ý nghĩa th ng kê (p < 0,001) .

ệ ạ ớ * Liên quan v i giai đo n b nh

ủ ộ ứ ế ề ở Nghiên c u v lâm sàng c a đ t bi n gen EGFR BN ổ ư ung th ph i

ế ậ không t bào nh ỏ, Riely G.J. (2006) nh n th y t ấ ỷ ệ ộ l ế đ t bi n gen EGFR ở

ạ ạ ạ ạ giai đo n I: 23%, giai đo n II: 3%, giai đo n III: 17% và giai đo n IV:

ề ố ế ạ ộ ớ ữ 57% . V m i liên quan gi a tình tr ng đ t bi n gen ạ EGFR v i giai đo n

ế ứ ả ậ ệ b nh: k t qu nghiên c u PIONEER (2014) nh n th y t ấ ỷ ệ ộ l ế đ t bi n gen

ở ệ ạ ạ EGFR nhóm b nh nhân giai đo n IV là 53,5%; giai đo n IIIB là 43,2% và

ạ ạ giai đo n còn l i là 48,6% .

ệ ế ả ộ ọ ổ ớ ươ * Liên quan đ t bi n gen EGFR v i mô b nh h c, hình nh t n th ng trên

ụ ổ ỉ ố ch p CLVT ph i và ch s maxSUV trên PET/CT

ắ ả ố ổ Travis (2011) đã tóm t ữ t m i liên quan gi a hình nh t n th ươ ng

ớ ặ ệ ể ạ ổ ọ ử ủ ph i, phân lo i mô b nh h c và liên quan v i đ c đi m phân t c a ung

ư ổ ế ể th ph i bi u mô tuy n .

ư ổ ữ ể ả ố ế ớ ộ ạ B ng 1.3. M i liên quan gi a các lo i ung th ph i bi u mô tuy n v i đ t

ế ổ bi n gen EGFR và CLVT ph i

ư ể

ạ

Lo i ung th bi u mô

ọ

ể

ặ

ử

Đ c đi m sinh h c phân t

CLVT ph iổ

tuy nế

ạ

ộ

ở

ỗ T i ch

Đ t bi n

ế EGFR

ườ i

ả Hình nh kính

ậ ố

ể i thi u

Xâm nh p t ế ả Ư

ở

ộ

ờ ố

ầ ầ

u th v y không ch

ế

ố không hút thu c: 1030% ế EGFR Đ t bi n

ườ i

ặ m , có ph n đ c ặ N t có ph n đ c

ố

nhày

không hút thu c: 1030%

ả Hình nh kính

ạ EGFR: 2050%

ộ

Ư ế

ế Khu ch đ i Đ t bi n

ế EGFR (10 30%)

ờ ặ ố ặ m ho c n t đ c ố ặ N t đ c

u th nhú

Ư ế

ộ

u th nang

ế Khu ch đ i Đ t bi n

ạ EGFR (20 50%) ườ i không

ế EGFR ng

ố ặ N t đ c

ố hút thu c (<10%)

ế t

ế EGFR (20%) ở

ộ ộ

Ư ế vi nhú u th Ư ế đ cặ u th

Khu chế đ i ạ EGFR: 10% Đ t bi n ế Đ t bi n

EGFR

ườ i

ư Ch a bi Đ cặ

không hút thu cố : 1030%

ế

ể

ắ

ạ EGFR: 2050% EGFR

Khu ch đ i ộ Không đ t bi n gen

ổ Ung th ph i bi u mô

ặ Ch c, đ c

ậ ế tuy nế tuy n xâm nh p * Ngu n: Theo Theo Travis W. D. (2011) [101]

ồ

ỉ ố ữ ằ ố ộ Đánh giá m i liên quan gi a ch s maxSUV đo b ng PET/CT và đ t

ế ở ư ể ạ ổ bi n gen EGFR BN ung th ph i bi u mô tuy n ế giai đo n IV, Lee S.Y.

ấ ậ ấ ơ ị ườ ợ (2015) nh n th y giá tr maxSUV th p h n trong các tr ng h p ung th ư

ế ế ể ạ ổ ộ ph i bi u mô tuy n giai đo n IV có đ t bi n gen EGFR.

ớ ứ ộ ể ộ * Liên quan v i m c đ bi u l protein EGFR

ộ ố ứ ở ướ ề ậ ớ M t s nghiên c u trong và ngoài n c cũng đ c p t ố i m i liên

ữ ế ộ ể ộ ứ ộ quan gi a đ t bi n gen ứ EGFR và m c đ bi u l protein EGFR. H a Th ị

ế ế ế ả ọ ố ộ ứ Ng c Hà (2014), ti n hành nghiên c u đ i chi u k t qu nhu m hóa mô

ễ ả ự ư ổ ế ị mi n d ch và gi i trình t gen EGFR trong ung th ph i không t bào nh ỏ,

ể ộ phát hi n t ệ ỷ ệ ộ l ế đ t bi n gen EGFR là 54,2% và 36,1% có bi u l ứ quá m c

ườ ể ộ ợ ứ ẽ protein EGFR. Các tr ng h p bi u l ộ quá m c protein EGFR s có đ t

ế ữ ấ ầ ườ ệ ợ bi n gen EGFR cao g p 3,5 l n nh ng tr ể ng h p có bi u hi n protein

ế ấ ộ ư ể ệ EGFR th p. Có 21% không đ t bi n gen EGFR nh ng có bi u hi n protein

ứ ở EGFR cao . Italiano A. (2006) nghiên c u so sánh EGFR u nguyên phát và

ở ư ổ ế ễ ằ ị ị v trí di căn 30 BN ung th ph i không t bào nh ỏ b ng hóa mô mi n d ch

ể ộ ấ ở ố ở ị th y bi u l protein EGFR là 66,7% kh i u nguyên phát và 53,3% v trí

ề ữ ớ ữ ố ứ di căn. Đáp ng đi u tr t ị ố ơ ở t h n nh ng BN không hút thu c, n gi i, có

ọ ể ế ườ ệ typ mô b nh h c là ung th ph i ư ổ bi u mô tuy n và ng i Đông Á .

ạ ế ợ ư ứ ế ế ề ậ Tóm l ề i, các nghiên c u đ u đ a ra k t lu n là n u k t h p nhi u

ổ ộ ớ ạ ố ổ ươ ế ố ư ủ y u t nh ch ng t c, tu i, gi i, tình tr ng hút thu c, t n th ng trên phim

ể ộ ụ ễ ổ ị ch p CLVT ph i, SUVmax trên PET/CT, hóa mô mi n d ch bi u l protein

ế ẽ ả ạ ộ ự EGFR s làm tăng kh năng d báo tình tr ng đ t bi n gen EGFR trên lâm

ả ề ị ủ ư ệ ể ề ầ ổ sàng, đi u này góp ph n tăng hi u qu đi u tr c a ung th ph i bi u mô

ủ ế ậ ượ ế ớ ố ề tuy n. Do v y, đ tài c a chúng tôi đ c ti n hành v i mong mu n tìm ra

ỷ ệ ộ ư ệ ể ế ổ t đ t bi n ế EGFR trên b nh nhân ung th ph i bi u mô tuy n đ l ượ c

ị ạ ệ ệ ề ướ ể ầ đi u tr t ạ i b nh vi n B ch Mai và b ữ ố c đ u tìm hi u m i liên quan gi a

ế ể ạ ặ ậ ộ ớ ố tình tr ng đ t bi n gen v i các đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng. Cu i

ứ ẽ ế ệ ả ỹ cùng, k t qu nghiên c u s giúp cho các bác s có thêm kinh nghi m trong

ị ặ ề ệ ệ ự ẽ ượ ưở ệ ọ ồ đi u tr , đ c bi t là vi c l a ch n phác đ và b nh nhân s đ c h ng l ợ i

ả ủ ứ ừ ế t k t qu c a nghiên c u này.

ƯƠ CH NG 2

Ố ƯỢ ƯƠ Ứ Đ I T NG VÀ PH NG PHÁP NGHIÊN C U

Ố ƯỢ Ứ 2.1. Đ I T NG NGHIÊN C U

ố ượ ồ ế ệ Đ i t ứ ng nghiên c u g m 152 ề ể b nh nhân UTP bi u mô tuy n đi u

ị ộ ạ ệ ệ ạ tr n i trú t i B nh vi n B ch Mai t ừ /2014 đ n ế 10/2015. 1

ọ ệ ẩ 2.1.1. Tiêu chu n ch n b nh nhân

ệ ượ ư ể ẩ ổ ị + B nh nhân đã đ c ch n đoán xác đ nh ung th ph i bi u mô

ọ ế ệ ế ằ ọ ệ tuy n b ng xét nghi m mô b nh h c, t bào h c.

ệ ẩ ượ ằ ậ ươ + B nh ph m đ c thu th p b ng các ph ng pháp sau: sinh thi tế

ả ố ự ế ề ộ ế ạ ạ xuyên thành ng c, n i soi ph qu n ng m m, sinh thi t h ch ngo i vi,

ẫ ẫ ổ ố ả ậ B ng 2.1 ị d ch màng ph i, m u mô kh i u sau ph u thu t ( ).

ượ ế ệ ộ + Các BN đ c làm xét nghi m đ t bi n gen EGFR và nhu mộ

ể ộ ệ HMMD phát hi n bi u l protein EGFR.

ệ ổ + B nh nhân trên ≥ 18 tu i.

ệ ự ứ ệ + B nh nhân t nguy n tham gia nghiên c u.

ệ ả ẩ ẫ ị ấ B ng 2.1. V trí l y m u b nh ph m

ẩ ệ

ạ n 111

ấ ị U nguyên phát t ạ

U di căn 41

ẫ V trí l y m u b nh ph m ổ i ph i ạ H ch ngo i vi Màng ph iổ ổ * ị D ch màng ph i Khác* 19 4 5 13

ổ ố T ng s 152

* Di căn não (5BN), da/mô m m (2 BN), màng tim (1 BN), gan (3 BN),

ấ ề ộ ố c t s ng (1BN), u trung th t (1 BN).

ẫ ị ẫ ồ ổ ẫ ị * Có 6 m u cell block bao g m 5 m u d ch màng ph i, 1 m u d ch màng tim

ạ ừ ẩ 2.1.2. Tiêu chu n lo i tr

ể ế ệ ả + B nh nhân không ph i UTP bi u mô tuy n.

ề ệ ấ ặ ạ ị ị + B nh nhân đã đi u tr hóa ch t ho c x tr .

ư ệ ệ + B nh nhân có b nh ung th khác kèm theo.

Ứ Ộ 2.2. N I DUNG NGHIÊN C U

ộ ố ặ ể ậ 2.2.1. Đánh giá m t s đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng

* Lâm sàng

ề ổ ể ặ ớ + Đ c đi m v tu i, gi i.

ề ử ố + Ti n s hút thu c.

ừ ứ ệ ế ệ ầ ờ + Th i gian t khi có tri u ch ng đ u tiên đ n khi vào vi n.

ỉ ố + Ch s kh i c th ( ố ơ ể Body Mass Index: BMI).

ứ ứ ệ ấ ộ + Các nhóm tri u ch ng, h i ch ng lâm sàng: hô h p, chèn ép, xâm

ứ ệ ấ l n, di căn, tri u ch ng toàn thân.

ệ ạ ạ + Phân lo i giai đo n b nh theo TNM.

ẩ ả * Ch n đoán hình nh

ụ ắ ớ ể ặ ố ổ ị + Ch p c t l p vi tính ph i: đánh giá v trí kh i u, đ c đi m và tính

ấ ủ ổ ươ ố ch t c a kh i u, các t n th ng liên quan.

ụ ổ ố ươ + Ch p PET/CT: đánh giá kh i u và t n th ng di căn, ch s ỉ ố

ạ maxSUV t i u nguyên phát và di căn.

ưở ừ ọ ụ ộ + Ch p c ng h ng t s não: đánh giá di căn não.

ạ ươ ươ + X hình x ng: đánh giá di căn x ng.

ổ ụ ổ ụ ạ + Siêu âm b ng: đánh giá di căn b ng, h ch…

ệ ượ ồ ộ ị ư: đ nh l ng n ng đ CEA, Cyfra 211 * Xét nghi m các maker ung th

ế trong huy t thanh.

ệ ả ẫ ệ ễ ị ệ * Xét nghi m gi i ph u b nh và xét nghi m hóa mô mi n d ch:

ệ ệ ọ ế ẩ ọ ị + Xét nghi m mô b nh h c, t ể bào h c ch n đoán xác đ nh UTP bi u

mô tuy n.ế

ự ể ộ ị ế ằ + Xác đ nh s bi u l protein EGFR trên màng t bào b ng hóa mô

ễ ị mi n d ch.

ộ ể ế ặ 2.2.2. Đ c đi m đ t bi n gen EGFR

ị ỷ ệ ộ + Xác đ nh t ế đ t bi n gen l EGFR.

ị ế + Xác đ nh t ỷ ệ l ạ ộ các lo i đ t bi n.

ị ố ộ ủ ế + Xác đ nh t ỷ ệ l phân b đ t bi n các exon 18,19,20, 21 c a gen

EGFR.

ữ ộ ứ ự ế 2.2.3. Nghiên c u s liên quan gi a đ t bi n gen ớ ộ ố ặ EGFR v i m t s đ c

ể ậ đi m lâm sàng và c n lâm sàng

ớ ổ ớ + Liên quan v i tu i, gi i.

ớ ề ử ố + Liên quan v i ti n s hút thu c.

ớ + Liên quan v i di căn.

ệ ạ ớ + Liên quan v i giai đo n b nh theo TNM.

ớ ị ụ ổ ố + Liên quan v i v trí kh i u nguyên phát trên phim ch p CLVT ph i.

ả ớ ổ ươ ổ + Liên quan v i hình nh t n th ụ ng trên phim ch p CLVT ph i.

ỉ ố ụ ả ớ + Liên quan v i ch s maxSUV trên hình nh ch p PET/CT.

ứ ộ ể ộ ằ ộ ớ + Liên quan v i m c đ bi u l protein EGFR b ng nhu m HMMD.

ệ ệ ạ ẩ ẫ ớ ọ ế + Liên quan v i lo i m u b nh ph m xét nghi m (mô h c, t bào

h c).ọ

ƯƠ Ứ 2.3. PH NG PHÁP NGHIÊN C U

ế ứ ứ ả ắ Đây là lo i nạ ghiên c u ti n c u mô t , c t ngang.

ỡ ẫ 2.3.1. C m u

ỡ ẫ ượ ứ * C m u đ c tính theo công th c

(cid:0)

p

)

(cid:0)

(cid:0) (cid:0)

Zn

2 1(

)2/

1( d

Trong đó:

ả ạ ượ ỡ ẫ ấ ư ể ỏ n là c m u nh nh t ph i đ t đ c cho BN ổ ung th ph i bi u mô

tuy n.ế

ệ ố ậ ở ứ ấ Z là h s tin c y, m c xác su t 95%, Z = 1,96.

ế ộ ở ư ể ổ p là t ỷ ệ đ t bi n gen l EGFR BN ế ung th ph i bi u mô tuy n,

ứ ự ế ả ủ p=0,642 d a theo k t qu c a nghiên c u PIONEER .

ộ ố d là đ chính xác mong mu n, d = 0,08.

ứ ụ ượ ỡ ẫ ế Áp d ng công th c trên, chúng tôi tính đ c c m u lý thuy t là 138 BN.

ậ ượ ứ Trong nghiên c u này, chúng tôi thu th p đ c 152 BN.

ọ ủ ứ ế ệ

ướ ị ỡ ẫ ệ ủ ố ẩ * Ch n b nh nhân có đ tiêu chu n nghiên c u cho đ n khi đ s c đ nh c m u. ng b nh nhân theo ượ l

ươ ậ ố ệ 2.3.2. Ph ng pháp thu th p s li u:

ể ứ ặ 2.3.2.1. Nghiên c u đ c đi m lâm sàng

ấ ả ề ượ ỏ ệ ứ ự ế ệ T t c các b nh nhân đ u đ c nghiên c u sinh tr c ti p h i b nh,

ứ ệ ậ ẫ ồ khám lâm sàng và thu th p thông tin theo m u b nh án nghiên c u bao g m:

ổ ổ + Tu i:ổ phân nhóm tu i, tu i trung bình.

ỷ ệ ề ớ + Gi i:ớ t v gi l i.

ứ ệ ệ ế ả + Lý do vào vi n:ệ các tri u ch ng khi n b nh nhân ph i đi khám

b nh.ệ

ệ ệ ờ ượ ừ ứ ệ ầ + Th i gian phát hi n b nh: đ c tính t khi có tri u ch ng đ u tiên

ệ ờ ướ ế đ n khi vào vi n. Th i gian tính theo tháng chia làm 3 nhóm: d i 1 tháng,

1ừ 3 tháng và trên 4 tháng. t

ố ơ ể ỉ ố + Ch s kh i c th (Body Mass Index: BMI): Theo Fearon, Strasser,

ụ ứ ư ự ộ ộ Anker và c ng s (2011), s t cân trong h i ch ng suy mòn ung th khi cân

ả ọ ượ ặ n ng gi m trên 2% tr ng l ơ ể ng c th [37].

W 2H

Cách tính: BMI=

ơ ể ề ặ W là cân n ng c th tính theo kilogram (Kg); H là chi u cao c th ơ ể

tính theo mét (m).

ườ ớ ế ầ ổ ạ Phân lo i (cho ng i l n > 20 tu i): BMI < 18,5: G y (thi u cân);

ườ ừ BMI=18,522,9: Bình th ng; BMI ≥ 23: Béo (th a cân).

ề ử ố + Ti n s hút thu c lá:

ỷ ệ ệ ố ố T l b nh nhân hút thu c và không hút thu c.

ứ ố S bao năm: tính theo công th c:

ố ờ ố ổ S bao năm = (S bao hút/ngày) x T ng th i gian hút theo

năm.

ứ ứ ệ ộ + Các tri u ch ng, h i ch ng lâm sàng khám khi vào vi n: ệ toàn thân,

ứ ự ứ ể ệ ệ ệ ấ ấ ơ ố ứ tri u ch ng c năng hô h p, tri u ch ng th c th hô h p, tri u ch ng kh i

ấ ạ ỗ u xâm l n t i ch , di căn.

ạ ệ * Đánh giá giai đo n b nh theo TNM

ệ ạ ạ ể ờ + Đánh giá giai đo n b nh t ẩ i th i đi m ch n đoán ban đ u: ầ theo hệ

ủ ạ ố th ng phân lo i TNM c a AJCC (2010).

ạ ệ ạ + Phân lo i giai đo n b nh: I ( IA, IB); II (IIA, IIB); III (IIIA, IIIB) và IV.

* Đánh giá di căn

ồ ươ ế ạ ạ ượ Di căn bao g m: não, x ng, gan, h ch ngo i vi, tuy n th ậ ng th n,

ổ ố ổ ph i đ i bên, màng ph i, màng tim.

ự Đánh giá di căn d a trên:

ụ ổ + Ch p CLVT ph i.

ụ + Ch p PET/CT.

ụ ọ ổ ươ ự + Ch p MRI s não: đánh giá t n th ng di căn não, th c hi n t ệ ạ i

ệ ệ ả ẩ ạ khoa Ch n đoán hình nh b nh vi n B ch Mai.

ạ ươ ươ ệ ạ + X hình SPECT x ng: đánh giá di căn x ự ng, th c hi n t i Trung

ọ ạ ướ ệ ệ ạ tâm Y h c h t nhân và Ung b u b nh vi n B ch Mai.

ổ ụ ổ ươ ạ ổ ụ + Siêu âm b ng: đánh giá t n th ng di căn các t ng trong b ng,

ệ ạ ự ệ ệ ẩ ạ th c hi n t ả i khoa Ch n đoán hình nh, b nh vi n B ch Mai.

ụ ắ ớ ự ồ 2.3.2.2. Ch p c t l p vi tính l ng ng c (CLVT)

ề ượ ệ ạ ự ụ ổ ẩ 152 BN đ u đ c ch p CLVT ph i. Th c hi n t i khoa Ch n đoán

ệ ệ ạ ả hình nh, b nh vi n B ch Mai.

ả ẩ ả ọ ớ Đ c và phân tích hình nh cùng v i các bác sĩ ch n đoán hình nh và

ướ thày h ẫ ng d n.

ứ ề ả ị ỉ Nghiên c u xác đ nh các ch tiêu v hình nh sau đây:

ữ ổ ị ướ ổ ướ ả + V trí u: Ph i ph i (thùy trên, gi a, d i), ph i trái (thùy trên, d i)

ổ ươ ả + Hình nh t n th ng:

ờ ạ ụ ầ ặ ờ ớ ố Hình bóng m d ng tròn: kh i m tròn ho c b u d c, ranh gi i rõ,

ề ồ không đ u, l ờ i lõm, b tua gai…

ổ ị ẹ ệ ể ế ả ấ ổ ự Hình nh x p ph i: D u hi u tr c ti p th tích thùy ph i b co nh ỏ

ạ ẹ ạ ị ạ ầ ế ấ l i, m ch máu vùng x p b xít l ệ i g n nhau. D u hi u gián ti p: co kéo

ạ ị rãnh liên thùy, các t ng xung quanh, vòm hoành b kéo cao.

ể ặ ả ổ ổ ặ Hình nh ‘’viêm ph i’’: có th g p viêm ph i thùy, phân thùy ho c

ổ ẽ ữ ệ ể ả ạ ờ hình nh viêm ph i k . Bi u hi n trên Xquang là nh ng đám m nh t khu

ặ ổ ỏ trú phân thùy, thùy ph i ho c lan t a.

ả ấ ầ ấ ờ ổ ị Hình nh tràn d ch màng ph i: là hình m thu n nh t, m t góc s ườ n

ể ẩ ệ ậ ơ ố hoành, có th đ y các c quan lân c n sang bên đ i di n.

ươ ể ấ ự ấ ủ ấ ổ ổ T n th ng trung th t: có th th y s xâm l n c a kh i u vào trung

ệ ế ạ ấ ặ ấ ấ ả ạ ả th t ho c xu t hi n h ch c nh khí qu n, ph qu n, trung th t.

ụ 2.3.2.3. Ch p PET/CT

ượ ụ + Có 71/152 BN đ c ch p PET/CT .

ượ ệ ạ ự ơ ị ọ + PET/CT đ c th c hi n t i Đ n v PET/CT, T ạ rung tâm Y h c h t

ệ ạ nhân và Ung b ệ ướ B nh vi n B ch Mai. u,

ượ ấ ử ụ + S d ng d c ch t phóng x ạ 18FDG (2flouro2deoxyDglucose).

ẩ ố ị ấ + Đánh giá giá tr h p thu FDG chu n t i đa: maxSUV (standard

ổ ươ ượ uptake value). T n th ng ác tính đ ị c xác đ nh v i c ị ớ ác giá tr maxSUV >

2,5 .

ế ả ọ ọ ạ + Đ c và phân tích k t qu cùng các bác sĩ chuyên khoa Y h c h t

ướ nhân và thày h ẫ ng d n.

ứ ộ ấ ứ ề ỉ + Các ch tiêu nghiên c u v PET/CT: Đánh giá m c đ h p thu FDG

ố ổ ươ ủ c a kh i u nguyên phát và các t n th ng di căn thông qua giá tr ị maxSUV

ạ ị t i các v trí:

ạ ố MaxSUV t i kh i u nguyên phát.

ạ ạ MaxSUV t i h ch .

ạ ơ MaxSUV t i c quan di căn.

ạ MaxSUV t ế i não (n u có).

ả ả ạ ả ạ ố Kh i u t ổ hùy trên ph i ph i KT H ch c nh khí qu n ph i, KT

4,6x3,9x4,2cm, max SUV=9,57 2,5x2,2cm, max SUV=4,8

ươ ươ ạ ở ố ổ T n th ng x ng cánh ch ậu trái, H phân thùy VI gan có 2 n t KT

KT 4,0x4,2cm, max SUV=15,22 1,2 và 2,0cm, maxSUV=4,10 và 4,58

ồ

ọ

* Ngu n: theo Mai Tr ng Khoa (2013)

ả ố ạ ổ Hình 2.1. Hình nh kh i u nguyên phát t i ph i và di căn trên PET/CT.

ư ệ 2.3.2.4. Xét nghi m maker ung th :

ế ồ ộ ị + Xác đ nh n ng đ CEA và Cyfra211 trong huy t thanh. CEA đ ượ c

ượ đánh giá là cao khi > 5ng/mL, Cyfra211 đ c đánh giá là cao khi > 3,3ng/mL.

ệ ạ ự ậ ỹ ệ ạ + K thu t th c hi n t ệ i Khoa Hóa Sinh, B nh vi n B ch Mai.

ươ ọ ệ ệ 2.3.2.5. Ph ng pháp xét nghi m mô b nh h c và ứ ộ ể đánh giá m c đ bi u

lộ protein EGFR trên màng t bàoế

ệ ệ ọ * Xét nghi m mô b nh h c

ệ ệ ọ ế ọ ượ + Xét nghi m mô b nh h c và t bào h c (Cell block) đ ự c th c

ệ ạ ả ệ ệ ệ ạ ẫ hi n t i trung tâm Gi i ph u b nh B nh vi n B ch Mai.

ụ ể ế ệ ạ ọ + Áp d ng phân lo i mô b nh h c UTP bi u mô tuy n theo

ẫ ớ ế ế IASLC/ATS/ERS (2011) v i m u sinh thi ỏ t nh và t ọ bào h c , .

ư ể ủ ế ế ậ ị ổ ả + Nh n đ nh và đánh giá k t qu ung th bi u mô tuy n c a ph i

ượ đ c chia thành 2 nhóm:

ườ ệ ợ ọ Các tr ộ ng h p trên mô b nh h c nhu m Hematoxylin – Eosin (HE)

ườ ế ế ể ể ả ấ ủ th ng quy có k t qu là c u trúc bi u mô tuy n đi n hình ổ c a ph i

ế ế ể ồ (UTBMTcó hình thái rõ ràng) bao g m: UTP bi u mô tuy n nang, tuy n vi

ế ế ế ặ nhú, tuy n lepidic, tuy n đ c ch nhày.

ộ ố ườ ợ ộ ườ ị M t s tr ng h p nhu m HE th ng quy mà không xác đ nh đ ượ c

ả ử ụ ươ ể ộ UTBMT, khi đó ph i s d ng ph ng pháp nhu m HMMD đ giúp phân

ệ ố ế ả ấ ồ ẫ ươ bi t b n ch t, ngu n g c t bào, mô u. Các m u mô d ớ ng tính v i

ộ ượ ẩ marker : NapsinA, TTF1, CK7 qua nhu m HMMD, đ c ch n đoán là UTP

ế ướ ệ ế không t ỏ bào nh xu h ng bi t hóa tuy n.

* Đánh giá m c đ bi u l ứ ộ ể ộ protein EGFR trên màng t bàoế

ượ ệ ạ ự ả ệ ẫ ệ + Xét nghi m HMMD đ c th c hi n t i trung tâm Gi i ph u b nh

ệ ệ ạ B nh vi n B ch Mai.

ủ ớ ạ ử ữ ệ ả ọ ị + Ch n nh ng tiêu b n có mô b nh đ l n, không b ho i t quá

ề ượ ộ ị ượ ộ nhi u đ c xác đ nh trên nhu m HE đ c nhu m HMMD.

ử ụ ể ơ ệ ậ ỹ + Nguyên lý k thu t: S d ng các kháng th đ n dòng phát hi n các

ể ệ ặ ả ắ kháng nguyên đ c hi u có trong các m nh c t mô đã chuy n đúc trong

paraffin.

ế ị ụ ấ * Thi ụ t b , d ng c và hóa ch t:

ế ị ụ ụ ụ ụ + Các máy móc, thi ệ ử ấ t b , d ng c và hóa ch t ph c v cho vi c x lý

ệ ọ ả mô và làm tiêu b n mô b nh h c.

ễ ộ ị + Máy nhu m hóa mô mi n d ch t ự ộ Benchmark XT (Ventana). đ ng

ể ể ấ + Các kháng th và hoá ch t: kháng th kháng EGFR là các kháng thể

ượ ả ấ ở ơ đ n dòng EGFR SP84 đ c s n xu t b i hãng Cell Marquer (M )ỹ ; dung

ộ ộ ể ồ ộ ị d ch b c l kháng nguyên . N ng đ pha loãng kháng th và quy trình

ộ ướ ấ ố ớ ừ ẫ ủ ả ạ nhu m theo h ể ng d n c a nhà s n xu t đ i v i t ng lo i kháng th .

ươ ể ọ ệ ể ả + Ph ế ng ti n đ đ c và phân tích k t qu trên kính hi n vi quang

ạ ớ ộ ậ ọ h c Carl Zeissxioscope 40 v i các v t kính có đ phóng đ i 5x, 10x, 20x,

ế ố ớ ể 40x và 100x, kèm camera AxioCam, có k t n i v i máy tính đ phân tích

ư ữ ệ ụ ả ả ế k t qu , ch p nh và l u d li u.

ễ ị ộ * Quy trình nhu m hóa mô mi n d ch :

ệ ươ + Dùng lam có superfrost (mang đi n tích d ng) .

ử ị ằ + Kh parafin b ng dung d ch CC1 .

ử ằ ị + R a b ng dung d ch reaction buffer .

Ủ ớ ể + v i kháng th EGFR (Ventana, rabbit monoclonal) 30 phút ở

37oC.

ử ằ ị + R a b ng dung d ch reaction buffer .

ớ ộ ắ + G n màu v i b kit ultraview Universal DAB Detection Kit .

ử ằ ị + R a b ng dung d ch reaction buffer .

ề ộ ớ + Nhu m n n v i Hematoxyline .

ọ ế ễ ị ả * Đ c k t qu hóa mô mi n d ch:

ễ ế ậ ả ớ ị ị ướ + Nh n đ nh k t qu hóa mô mi n d ch v i EGFR (theo h ẫ ng d n

ả ấ ươ ượ ể ệ ằ ủ c a nhà s n xu t DAKO) ả ứ : ph n ng d ng tính đ c th hi n b ng màu

ỏ ở ế nâu đ màng t ứ ộ bào, chia thành các m c đ :

ả ứ (0): ph n ng âm tính .

ế ắ ạ ỏ (1+): màng t ụ . ỏ bào b t màu đ nâuđ nh t, không liên t c

ế ỏ ậ ệ ắ ỏ (2+): màng t ụ . bào b t màu đ nâuđ đ m, rõ r t liên t c

ế ấ ậ ể ắ ả ươ (3+): màng t bào b t màu r t đ m, có th lan c vào bào t ng t ế

bào.

ể ộ ế ượ ư ậ ị + Bi u l protein EGFR trên màng t bào đ c nh n đ nh nh sau:

ả Theo tác gi Wen Y.H. (2013) .

ứ ộ ồ Âm tính: g m m c đ 0 và 1+

ứ ộ ươ ồ D ng tính: g m m c đ 2+ và 3+

ế ễ ệ ả ị ượ ọ Các k t qu mô b nh h c và hóa mô mi n d ch đ ở c đánh giá b i

ả ủ ệ ệ ẫ ả ệ ẫ hai nhà gi i ph u b nh giàu kinh nghi m c a Trung tâm Gi i ph u b nh

ọ ủ ộ ố ệ ệ ế ạ ệ ề ượ T bào h c c a b nh vi n B ch Mai. M t s ca khác bi t đ u đ ố c th ng

ấ ạ nh t l i.

ồ * Ngu n: theo

Wen Y.H. (2013)

ể ộ ư ổ ở ệ ể ế Hình 2.2. Bi u l EGFR 2+ b nh nhân ung th ph i bi u mô tuy n

ộ ế ị 2.3.2.6. Xác đ nh đ t bi n gen EGFR:

ẫ ượ ượ ẩ ị * 152 m u mô đ c thu th p ậ ở BN đã đ c ch n đoán xác đ nh gi ả i

ệ ẫ ẫ ượ ử ụ ẫ ph u b nh UTBMT. M u mô đ ố ế c s d ng là m u mô đúc trong kh i n n.

ế ộ ượ ự ị * Quy trình xác đ nh đ t bi n gen EGFR đ ằ ệ c th c hi n b ng

ươ ế ợ ệ ặ ầ ph ng pháp PCR k t h p lai đ u dò đ c hi u theo kit EGFR Stripassay

ậ ỹ ượ ấ (ViennaLabÁo), đây là k thu t đã đ ẩ ử ụ c c p phép s d ng trong ch n

ẩ đoán lâm sàng theo tiêu chu n Châu Âu (CEIVD).

ậ ượ ỹ ệ ạ ự ơ ị K thu t đ c th c hi n t i Đ n v Gen tr li u, ọ ạ ị ệ trung tâm Y h c h t

ướ ệ ệ nhân và ung b u, B ạ nh vi n B ch Mai.

ế ợ ạ ặ ủ ế ỹ ỹ * Nguyên lý k thu t: ệ ậ K t h p c a k thu t khu ch đ i đ c hi u ậ

ả ứ ằ ệ ặ ầ ộ alen đ t bi n ế b ng ph n ng PCR và công ngh lai đ u dò đ c hi u ệ đã

ượ ộ ườ ặ ở đ c thi ể ế ế ẵ đ phát hi n t k s n ệ 16 lo i ạ đ t bi n ế th ng g p ế exon 18 đ n

exon 21 trên gen EGFR.

* D ng cụ ụ:

ủ ạ + T l nh âm sâu (30oC, 80oC).

+ Lò vi sóng.

ể + Máy ly tâm đ bàn, máy ly tâm l nh ạ (Eppendorf 5424R).

ủ ệ ắ + Máy nhi t kèm l c rung (Eppendorf Thermomixer comfort).

ị ượ ỳ + Máy đ nh l ắ ng DNA theo nguyên t c hu nh quang (Qubit® 2.0

Fluorometer).

ệ ố ệ ổ ượ ạ ế + H th ng đi n di, máng đ gel, l c t o gi ng.

ụ ả ự ộ ệ + Máy soi và ch p nh t đ ng gel agarose đã đi n di.

+ Máy đo quang ph .ổ

ể ủ ệ + B nhi t.

ồ + Bu ng hút.

+ Máy PCR.

+ Pipettor, pipette tip, polypropylene tube (10µL, 200µL, 1000µL).

ậ ư * Hóa ch tấ và v t t tiêu hao:

ế ừ ấ + Hóa ch t tách chi t DNA t mô UTP.

ị + Dung d ch xylene, ethanol 100%.

ừ + Kit tách DNA t . mô FFPE (QIAamp® DNA FFPE Tissue Kit, Qiagen)

ị ượ ắ + Kit đ nh l ỳ ng DNA theo nguyên t c hu nh quang (Qubit™ dsDNA

HS, Molecular Probes).

ế ộ ị + Kit xác đ nh đ t bi n gen EGFR (EGFR StripAssay®, ViennaLab).

ố + Ống PCR; ng ly tâm 1,7 ml.

ầ + Đ u tip 10, 20, 200, 1000 µl (Corning).

+ Ống Qubit assay (Invitrogen).

ướ ế * Các b c ti n hành:

ừ ẫ B c 1 ướ : Tách DNA t m u mô vùi paraffin:

ẫ ượ ố ủ ẽ ượ ệ ị + Các m u mô sau khi đ c ký hi u mã s c a BN s đ c xác đ nh

ệ ọ ượ ọ ự ư ạ ậ mô b nh h c và đ c ch n l a vùng t p trung TB ung th (t i khoa Gi ả i

ệ ệ ệ ạ ẫ ướ ph u b nh, b nh vi n B ch mai) theo các b c sau:

ư ượ ệ ớ Vùng mô ung th đ ấ c đánh d u trên lam ể kính đ phân bi t v i mô

ồ ượ ằ ạ ố ưỡ lành xung quanh, r i đ c c o vào ng Eppendorf 1,5 ml b ng l i dao

ẫ ệ ữ ệ ẩ ế ể ỏ ậ ph u thu t riêng bi t. Nh ng b nh ph m sinh thi t quá nh không th đánh

ệ ượ ộ ấ d u phân bi ư t vung mô ung th và mô lành nên đ ố c thu toàn b vào ng

Eppendorf 1,5 ml.

ử ụ ể ế ạ ộ S d ng vùng mô này đ tách chi t, tinh s ch DNA b gen.

ế ừ ẫ ằ + Tách chi t DNA t m u mô UTP b ng kit QIAamp DNA FFPE

ấ ượ ể ồ ộ Tissue Kit. Ki m tra n ng đ và ch t l ớ ng DNA m i tách chi ế ằ t b ng

Qubit® 2.0 Fluorometer.

ả ứ ế ạ ằ ạ B c 2 ướ : Khu ch đ i đo n gen quan tâm b ng ph n ng PCR theo kit

EGFR StripAssay (ViennaLab).

ướ ạ ớ ầ ệ ế ả ặ ẩ ượ B c 3 : Lai s n ph m khu ch đ i v i đ u dò đ c hi u đ c phân

ố b trên Test strip .

ướ ế ệ ể ượ ề ặ B c 4 : Phân tích k t qu : ả có th phát hi n đ ộ c 1 ho c nhi u đ t

ế ế ồ ổ ố ộ bi n gen trên t ng s 16 đ t bi n gen có ý nghĩa trên lâm sàng bao g m 3

ạ ế ộ ế ộ ế ộ đ t bi n gen t i exon 18; 10 đ t bi n gen t iạ exon 19; 1 đ t bi n gen t ạ i

ế ạ ộ exon 20; 2 đ t bi n gen t i exon 21.

ả ộ ế ế ậ ị * Nh n đ nh k t qu đ t bi n gen EGFR: Sau quá trình lai, các test

ượ ế ả ạ ẩ ớ ươ strip đ ể c so sánh v i thang chu n đ đánh giá k t qu . V ch t ứ ng ng

ế ẩ ẫ ộ ị trên thang chu n cho phép xác đ nh m u phân tích có đ t bi n hay không, ở

ả ượ ế ệ ị ị ự ộ ậ ị v trí nào. Vi c nh n đ nh k t qu đ c xác đ nh t ầ đ ng thông qua ph n

ề ượ ấ m m StripAssay Evaluator® đ ở c cung c p b i ViennaLab.

B A

C D

ướ ế ệ Hình 2.3. Các b ộ c xét nghi m đ t bi n gen EGFR

ừ ẫ A. Tách DNA t m u mô vùi paraffin.

ả ứ ế ạ ạ ằ B. Khu ch đ i đo n gen quan tâm b ng ph n ng PCR.

ạ ớ ầ ệ ượ ế ả ẩ ặ C. Lai s n ph m khu ch đ i v i đ u dò đ c hi u đ ố c phân b trên Test

strip.

ả ủ ế ế ẩ ạ ộ D. Thang chu n so k t qu c a test stripV ch 116: 16 đ t bi n trên 4

ượ ệ ạ ố ủ exon (1821) c a gen EGFR đ ứ c phát hi n. V ch 1720: đ i ch ng

ớ ừ ứ ạ ố ươ âm PCR v i t ng exon. V ch 21: đ i ch ng d ng PCR.

ể Danh sách các lo i ạ đ t bi n ộ ế gen EGFR có th phát hi n đ ệ ượ b ng kằ c ỹ

thu t ậ StripAssay (ViennaLab)

ế

ộ Đ t bi n L858R L861Q T790M Exon 21 21 20 ế ổ Bi n đ i nucleotid 2537T > G 2582T > A 2369C > T

ố

ộ ế (đ t bi n kháng thu c) Xóa đo nạ

19 19 19 19 19 c22352249del c22362250del c22372251del c22372255delinsT c22392248delinsC

19 19 19 19 19 18 18 18 c22392251delinsC c22402254del c22402257del c22392256del c22392247del C2155G > T C2155G > A C2156G > C G917C G719S G719A

ớ ặ ố ế ị ể ữ ộ 2.3.2.7. Xác đ nh m i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i đ c đi m

ậ lâm sàng, c n lâm sàng

ữ ế ố ộ ị ớ ặ ể Xác đ nh m i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i đ c đi m lâm

ậ ồ sàng, c n lâm sàng, bao g m:

ổ ổ ổ + Tu i: nhóm tu i < 60 tu i và > 60 tu i.ổ

ớ + Gi ữ i: nhóm nam và n .

ề ử ố ố ố ố + Ti n s hút thu c lá: nhóm có hút thu c và không hút thu c, s bao

năm: 0 30 bao/năm và > 30 bao/năm.

ệ ệ ờ + Th i gian phát hi n b nh.

ệ ứ + Các tri u ch ng lâm sàng.

+ Có di căn và không di căn.

ơ + Các c quan di căn.

ệ ạ + Giai đo n b nh.

ụ ố ổ ị + V trí kh i u trên phim ch p CLVT ph i.

ổ ươ ổ + Hình thái t n th ụ ng trên phim ch p CLVT ph i.

ổ ồ ộ + Thay đ i n ng đ CEA, Cyfra 21 1.

ứ ộ ệ ệ ọ + M c đ bi ạ t hóa theo phân lo i mô b nh h c.

ứ ộ ể ộ ế + M c đ bi u l protein EGFR trên màng t bào.

ỉ ố ụ + Ch s maxSUV trên phim ch p PET/CT.

ử ụ ể ế ế ậ ơ S d ng thu t toán phân tích đ n bi n, đa bi n logistic đ tìm ra các

ế ạ ớ ộ ế ố y u t có liên quan v i tình tr ng đ t bi n gen EGFR.

Ố Ệ Ử Ậ 2.4. THU TH P VÀ X LÝ S LI U

ượ ệ Các thông tin đ c thu th p ậ theo m uẫ b nh án nghiên c u ứ đã thi t kế ế

s n ẵ (Ph l cụ ụ 2).

ươ ậ Ph ng pháp thu th p thông tin:

ậ + Thăm khám lâm sàng, c n lâm sàng.

ế ệ ộ + Xét nghi m đ t bi n gen EGFR.

ố ệ ượ ử ề ằ ố ọ Các s li u đ ầ c mã hóa và x lý b ng ph n m m th ng kê y h c SPSS

16.0

ả ị ộ ệ ẩ ị + Mô t : Trung bình, trung v , đ l ch chu n, giá tr min, max

2, các so sánh có ý nghĩa th ng kê

ỷ ệ ử ụ ố + So sánh các t : S d ng test χ l

ườ ử ụ ỏ ơ ợ ợ ị khi p < 0,05. Trong tr ng h p giá tr mong đ i nh h n 5 thì s d ng test

ệ ớ ỉ χ2 v i hi u ch nh Fisher.

ị ử ụ + So sánh 2 giá tr trung bình: S d ng test Student, các so sánh có ý

ố nghĩa th ng kê khi p < 0,05.

ỷ ấ ơ ươ ố + Tính t su t chênh hay nguy c t ng đ i (OR Odds Ratio).

ỷ ấ ượ ử ụ ữ ể ế ố T su t chênh đ c s d ng đ đo m i liên quan gi a hai bi n nh ị

ữ ế ố ố ị ệ ơ phân và đ nh tính; đánh giá m i liên quan gi a y u t ễ ph i nhi m và b nh,

ứ ị theo công th c: OR = ad/bc. Trong đó: a, b, c và d là các giá tr hay t ỷ ệ l

ầ ượ ư ị ph n trăm đ c xác đ nh nh sau:

ơ ươ * Nguy c t ố ng đ i

ệ ạ Tình tr ng b nh ơ ễ Ph i nhi m Có Không

a b Có

c d Không

ủ ả ượ ị ậ Kho ng tin c y c a OR đ c xác đ nh là 95% CI (Confidence

ứ ủ ả ậ ặ ị ị Interval). Khi kho ng tin c y không ch a giá tr 1 ho c khi giá tr p c a test

ể ế ỏ ơ ứ ậ ố “χ2” nh h n m c ý nghĩa th ng kê (p < 0,05), ta có th k t lu n là giá tr ị

ượ ố OR thu đ c có ý nghĩa th ng kê.

ế ế ồ ố ớ ầ ơ + Phân tích h i quy đ n bi n và đa bi n đ ế i v i các bi n c n xác

ế ố ị đ nh các y u t liên quan.

Ề Ạ Ứ Ứ Ấ 2.5. V N Đ Đ O Đ C TRONG NGHIÊN C U

ứ ủ ợ ị ỷ ệ ộ + L i ích c a nghiên c u: xác đ nh t ế đ t bi n gen l EGFR và m iố

ỉ ố ề ổ ớ ớ ể ặ ạ liên quan v i các ch s v tu i, gi i, tình tr ng hút thu c, ố đ c đi m lâm

ậ ỉ ố ứ ộ ể sàng và c n lâm sàng nh ư ch s maxSUV ệ trên PET/CT, m c đ bi u hi n

ệ ả ễ ộ EGFR trên nhu m hóa mô mi n d ch ẩ ị … góp ph n ầ nâng cao hi u qu ch n

ượ ự ọ ươ ị đoán, tiên l ệ ng b nh và là c s đ ơ ở ể l a ch n các ph ề ng pháp đi u tr cho

BN.

ự ấ ả ứ ệ ề + Tính t nguy n: T t c BN trong nghiên c u đ u hoàn toàn t ự

ệ ỉ ượ ệ ế ộ ự ệ nguy n tham gia. Xét nghi m phân tích đ t bi n gen ch đ c th c hi n khi

ự ồ ủ ế ề có s đ ng ý c a BN và gia đình BN. Các thông tin chi ti ạ t v tình tr ng

ậ ủ ườ ệ ượ ả ậ ệ b nh t t, các thông tin cá nhân c a ng i b nh đ c b o m t thông qua

ệ ố ệ vi c mã hóa các s li u trên máy vi tính.

ứ ượ ự ồ ủ ệ ệ ạ ơ + Nghiên c u đã đ c s đ ng ý c a b nh vi n B ch Mai (n i thu

ị ệ ề ậ nh n và đi u tr b nh nhân).

ứ ượ ề ươ ấ + Nghiên c u đã đ ộ ồ c thông qua H i đ ng ch m đ c ng nghiên

ượ ế ị ệ ọ ứ c u sinh và đ ậ ủ c quy t đ nh công nh n c a H c vi n Quân Y.

Ơ Ồ Ứ 2.6. S Đ NGHIÊN C U

ị

ằ

ẩ

ư ổ ể ế 152 BN Ung th ph i bi u mô tuy n

ế ộ ế ệ Xét nghi m đ t bi n gen EGFR ậ K t lu n 1 ứ ố

ệ ậ ổ

LS: Tu i, gi

ặ

ể

ậ

ế

ộ

ạ

ế

ọ Ch n đoán xác đ nh b ng mô b nh h c Thu th p thông tin nghiên c u: ậ ế K t lu n 2 ề ử ớ i, ti n s hút thu c, ộ ữ ố M i liên quan gi a đ t bi n gen ệ ạ giai đo n b nh, di căn…. ậ ể ớ ặ EGFR v i đ c đi m lâm sàng, c n

và đ t bi n gen ị

EGFR liên quan ế

Đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng Tình tr ng đ t bi n gen ộ V trí đ t bi n

ề

ế đ n tính đáp ng thu c đi u tr

ị

ủ

ộ ố ứ (exon 18exon 21)

đích

ể

ế

ổ CLS: CLVT ph i, PET/CT, MRI, ư ệ lâm sàng c a b nh nhân ung th SPECT, HMMD, CEA, Cyfra 211… ph i bi u mô tuy n.

ế ị Ki n ngh ổ

ươ Ch ng 3

Ứ Ả Ế K T QU NGHIÊN C U

ứ ệ ư ể ổ ượ Qua nghiên c u 152 b nh nhân ung th ph i bi u mô tuy n ế đ c làm

ế ệ ạ ộ xét nghi m đ t bi n gen EGFR, t ọ ạ i Trung tâm Y h c h t nhân và Ung b ướ u,

ệ ệ ạ ừ ế B nh vi n B ch Mai t tháng 01 năm 2014 đ n tháng 10 năm 2015, chúng tôi

ượ ế ả thu đ c các k t qu sau:

Ộ Ố Ặ Ộ Ậ Ể Ế 3.1. M T S Đ C ĐI M LÂM SÀNG, C N LÂM SÀNG VÀ Đ T BI N

Ở Ệ Ư Ổ Ế Ể GEN EGFR B NH NHÂN UNG TH PH I BI U MÔ TUY N

ặ ể 3.1.1. Đ c đi m lâm sàng

ổ ể ặ ớ ề ử 3.1.1.1. Đ c đi m tu i, gi ố i và ti n s hút thu c

ứ ể ồ ổ ủ ệ Bi u đ 3.1. Nhóm tu i c a b nh nhân nghiên c u

ậ Nh n xét:

ổ ấ ổ ổ + Tu i trung bình là 59,6 ổ ớ ấ ± 9,9, tu i th p nh t là 32 tu i, tu i l n

ấ ổ nh t là 80 tu i.

ổ ặ ớ ỷ ệ ứ + BN > 50 tu i g p v i t l

ứ ủ 69,1%. Trong nghiên c u c a chúng tôi không có BN nào d ổ cao (85,6%), l a tu i 50 59 và 60 69 ướ i ế chi m t ỷ ệ l

ổ ổ 30 tu i và trên 80 tu i.

ề ớ ể ể ồ ặ Bi u đ 3.2. Đ c đi m v gi i

ậ Nh n xét:

ơ ữ ề ệ ặ + B nh nhân nam g p nhi u h n n và t ỷ ệ l ữ nam/n là 2,53.

ớ ữ ớ + Nam gi ế i chi m t ỷ ệ l 71,7%, n gi ế i chi m t ỷ ệ l 28,3%.

ề ề ử ể ả ặ ố B ng 3.1. Đ c đi m v ti n s hút thu c

Nữ Nam T ngổ ề ử ố Ti n s hút thu c n % n % n %

Không hút thu cố 41 95,3 44 40,4 85 55,9

Hút thu cố 2 4,7 65 59,6 67 44,1

43 100,0 109 100,0 152 100,0 T ngổ

ậ Nh n xét:

ệ ế ố B nh nhân không hút thu c lá chi m t ỷ ệ l 55,9% (85/152 BN), trong

ữ ớ ế ố đó n gi i không hút thu c chi m t ỷ ệ l 95,3% (41/43 BN).

ứ ộ ả ố B ng 3.2. M c đ hút thu c theo baonăm

ỷ ệ ố n T l (%) S baonăm

127 83,6 0 30

25 16,4 > 30

152 100,0 T ngổ

ậ Nh n xét:

ệ ặ ố ế + B nh nhân không hút thu c ho c hút < 30 bao/năm chi m t ỷ ệ l

ặ ệ ớ 83,6%. Đ c bi t có t i 16,4% BN hút > 30 bao/năm.

ứ ệ 3.1.1.2. Tri u ch ng lâm sàng

ể ồ ể ạ Bi u đ 3.3. Th tr ng tính theo BMI

ậ Nh n xét:

ầ ở ứ ộ ế Đa ph n BN có BMI m c đ trung bình chi m t ỷ ệ l 63,8%.

ể ờ ồ ừ ứ ệ ế ệ Bi u đ 3.4. Th i gian t khi có tri u ch ng đ n khi vào vi n

ậ Nh n xét:

ứ ệ ế ệ ố ế Đa s BN đ n vi n sau khi có tri u ch ng là < 3 tháng, chi m t ỷ ệ l

ể ừ ệ ế ứ 84,2% trong đó có 27,0% BN đ n vi n k t ệ khi có tri u ch ng d ướ i 1

tháng.

ệ ể ồ Bi u đ 3.5. Lý do vào vi n

ậ

Nh n xét: ệ ứ ệ ề ặ ấ ấ ớ

ứ ự ầ ở ệ B nh nhân vào vi n khám v i tri u ch ng hô h p g p nhi u nh t là đau t c ng c (28,9%), ho khan (17,1%), khó th và đau đ u (10,5%). Ngoài

ệ ớ ờ ố ổ

ế ra có 5,9% BN đ n khám v i lý do tình c phát hi n kh i u ph i qua khám ỳ ỏ ị ứ s c kh e đ nh k .

ứ ả ệ B ng 3.3. Các tri u ch ng lâm sàng

ứ

ệ

Tri u ch ng

ấ

ơ c năng hô h p

ệ

ứ , Tri u ch ng

ả

ộ ộ

ự

ấ ể th c th hô h p

ị ị

ệ

ứ Tri u ch ng

ung th lanư

ầ ự

ạ

ỗ

ộ r ng t

i ch

ủ

ạ

ứ

ệ

Tri u ch ng

ủ di căn c a ung

ạ

thư

ệ

ứ Tri u ch ng

ệ ố ụ

toàn thân

ứ

ệ

ệ ỷ ệ Tri u ch ng (152 BN) T l (%)

38,2 19,7 11,8 28,3 52,6 23,0 0,7 23,7 75,7 23,0 0,7 4,6 0,7 0,7 72,4 12,5 10,5 2,0 30,3 50,6 11,8 8,6 26,3 39,5

ứ Ho khan Ho có đ mờ Ho ra máu Khó thở Đau ng cự Không có ứ ặ H i ch ng đông đ c ứ H i ch ng 3 gi m Không có ổ Tràn d ch màng ph i Tràn d ch màng tim Chèn ép th n kinh ả Chèn ép th c qu n Chèn ép tĩnh m ch ch trên Không có Đau đ uầ ươ ớ ng kh p Đau x ạ ườ ụ Đau b ng h s n H ch ngo i biên Không có ỏ M t m i chán ăn S t trên 38 S t cân Không có tri u ch ng n 58 30 18 43 80 35 1 36 115 35 1 7 1 1 110 19 16 3 46 77 18 13 40 60

ậ Nh n xét:

ứ ệ ấ ơ ườ ự ặ + Các tri u ch ng c năng hô h p th ng g p là đau ng c 52,6%, ho

ở ờ khan 38,2%, khó th 28,3%, ho có đ m 19,7%, ho ra máu 11,8% và không

ệ ứ có tri u ch ng là 23,0%.

ấ ầ ượ ứ ệ ể ứ ả ộ ự + Tri u ch ng th c th hô h p l n l t là h i ch ng 3 gi m 23,7%

ứ ặ ộ và h i ch ng đông đ c 0,7%.

ư ứ ệ ộ ạ ặ ỗ ồ ị + Tri u ch ng ung th lan r ng t i ch hay g p bao g m tràn d ch

ứ ổ ị ệ ư màng ph i 23,0%. Các tri u ch ng khác nh tràn d ch màng tim, chèn ép

ủ ự ế ầ ả ạ th n kinh, chèn ép th c qu n, chèn ép tĩnh m ch ch trên chi m t ỷ ệ ướ i d l

10%.

ứ ế ệ ạ ạ ặ + Tri u ch ng di căn hay g p là h ch ngo i biên chi m t ỷ ệ l

ế ầ ơ ươ ế ớ đau đ u, tê bì chân tay chi m t ỷ ệ l 12,5%, đau c x ng kh p chi m t 30,3%, ỷ ệ l

10,5%.

ứ ệ ệ ồ ỏ ố + Tri u ch ng toàn thân bao g m m t m i chán ăn 11,8%, s t trên

38oC là 8,6%, s t cân là 26,3%. ụ

ể ặ ậ 3.1.2. Đ c đi m c n lâm sàng

ể ồ ố ị ổ Bi u đ 3.6. V trí kh i u nguyên phát trên phim CLVT ph i

ậ Nh n xét:

ố ở ế ổ + Kh i u nguyên phát ả ph i ph i chi m t ỷ ệ l ổ 65,8% (100/152); ph i

trái 34,2% (52/152).

Ở ả ổ ố ị ườ ế ặ + c hai ph i kh i u thùy trên là v trí th ấ ng g p nh t chi m t ỷ

ệ ả ổ l ổ 48,0% (73/152), trong đó ph i ph i: 28,9%; ph i trái 19,1%.

ả ổ ươ B ng 3.4. Các hình thái t n th ổ ụ ắ ớ ng trên phim ch p c t l p vi tính ph i

ổ ặ ươ ỷ ệ ể Đ c đi m t n th ng (152 BN) T l (%) n

ờ ạ ả 142 93,4 Hình nh bóng m d ng tròn

ẹ ả 16 10,5 ổ Hình nh x p ph i

5 3,3 Hình viêm ph iổ

ị 32 21,1 ổ Tràn d ch màng ph i

7 4,6 Xâm l nấ

ậ Nh n xét:

ổ ươ ủ ế ờ ạ ớ ỷ ệ ặ T n th ng bóng m d ng tròn g p ch y u v i t l ế 93,4%, ti p

ế ổ ị ổ ươ ế đ n tràn d ch màng ph i chi m t ỷ ệ l 21,1%. Các t n th ư ẹ ng khác nh x p

ổ ổ ổ ươ ố ợ ế ỏ ướ ph i, viêm ph i và t n th ng ph i h p chi m t ỷ ệ l nh d i 10%.

ỉ ố ả ạ ố ổ ứ B ng 3.5. Ch s maxSUV t i kh i u nguyên phát và t ch c di căn trên

ụ phim ch p PET/CT

ỉ ố Ch s maxSUV X ± SD Trung vị Min Max

ạ T i u nguyên phát (n=71) 10,1 ± 5,4 9,62 1,07 35,09

ạ ạ T i h ch (n=48) 7,6 ± 5,3 6,78 2,6 35,05

ổ ứ T ch c di căn (n=52) 7,3 ± 5,8 6,26 2,6 42,78

ậ Nh n xét:

ỉ ố ị ạ ớ Ch s maxSUV trung v t i u nguyên phát là ơ 9,62 cao h n so v i ch ỉ

ạ ạ ổ ứ ầ ượ ố s này t i h ch và t ch c di căn l n l t là 6,78 và 6,26.

ả ặ ể B ng 3.6. Đ c đi m di căn (n=119)

ơ ố ượ ỷ ệ C quan di căn S l ng T l (%)

56 47,1 ổ ố Ph i đ i bên

45 37,8 Màng ph iổ

29 24,4 Não

46 38,7 X ngươ

12 10,1 Gan

ượ 10 8,4 ế Tuy n th ậ ng th n

6 5,0 Da/mô m mề

ạ ạ 40 33,6 H ch ngo i vi

9 7,6 Khác*

ậ ọ *: 4 di căn màng tim, 1 di căn thành h ng, 1 di căn lách, 1 di căn th n, 2 di

ế căn tuy n giáp.

ậ Nh n xét:

ơ ị ườ ấ ặ + Trong các c quan b di căn, th ổ ố ng g p nh t: ph i đ i bên (47,1%),

ổ ươ ạ ạ màng ph i (37,8%), x ng (38,7%), di căn não (24,4%) và h ch ngo i vi

(33,6%).

ế ượ ề ậ + Ngoài ra còn có di căn gan, tuy n th ớ ng th n, da và mô m m v i

ỷ ệ ấ ơ t th p h n. l

ố ượ ả ơ B ng 3.7. S l ng c quan di căn

ố ượ ơ ị ỷ ệ S l ng c quan b di căn T l (%)

n 33 21,7 0

44 28,9 1

34 22,4 2

28 18,4 3

8 5,3 4

5 3,3 5

T ngổ 152 100,0

ậ Nh n xét:

ố ơ ơ + Đa s BN di căn 1 c quan (28,9%), di căn 2 c quan (22,4%) và 3

ố ơ ị ơ c quan (18,4%). Trung bình s c quan b di căn là 1,66 ± 1,32.

ơ ơ + Có 8 BN di căn 4 c quan và 5 BN di căn 5 c quan.

ệ ả ạ ạ ạ B ng 3.8. Phân lo i giai đo n b nh theo phân lo i TNM

ệ

% 2,0 ạ Giai đo n b nh I n 3

6,6 II 10

10,5 IIIA 16

2,6 IIIB 4

78,3 IV 119

ổ ố 100,0 T ng s 152

ậ Nh n xét:

ạ ộ ư ể ổ Có 91,4% các BN ung th ph i bi u mô tuy n ế thu c giai đo n III và

ạ ạ ạ giai đo n IV trong đó các BN giai đo n IIIB là 2,6% và giai đo n IV là

78,3%.

ạ ộ ệ ể ồ ệ ố Bi u đ 3.7. Phân lo i đ bi ọ t hóa kh i u theo mô b nh h c

ậ Nh n xét:

ế ấ ả ư ể K t qu cho th y có 69,7% (106/152 BN) là ổ ung th ph i bi u mô

ớ ư ung th ph i ổ không tế

ướ ế ệ tuy nế v i hình thái rõ ràng và 30,3% (46/152 BN) là bào nhỏ xu h t hóa tuy n. ng bi

ỷ ệ ể ộ ả ế B ng 3.9. T l bi u l protein EGFR trên màng t bào

Protein Protein ứ ộ ể ộ T ngổ M c đ bi u l

EGFR (+) 0,0 0 0,0 0 77,6 45 22,4 13 38,2 58 EGFR () 35 59 0 0 94 37,2 62,8 0,0 0,0 61,8 35 59 45 13 152 23,0 38,8 29,6 8,6 8,6 0 1+ 2+ 3+ T ngổ

ậ Nh n xét:

ỷ ệ ể ộ ứ + T l BN không có bi u l quá m c protein EGFR (0 và 1+) trên

ế ễ ệ ằ ị màng t bào b ng xét nghi m hóa mô mi n d ch là 61,8% (94/152 BN).

ỷ ệ ể ộ ứ + T l BN có bi u l quá m c protein EGFR (2+ và 3+) trên màng

ế ệ ễ ằ ị t bào b ng xét nghi m hóa mô mi n d ch là 38,2% (58/152 BN).

A

B

C

D

ệ ể ế Hình 3.1. Bi u hi n protein EGFR trên màng t bào

ữ ệ ả ổ ị A. B nh nhân Lê Th C. N 59 tu i MS tiêu b n SH7457: âm tính

ệ ả ổ B. B nh nhân Vũ Văn N. Nam 60 tu i MS tiêu b n SH6127 : 1+

ệ ạ ả ổ C. B nh nhân Ph m Văn L. Nam 62 tu i MS tiêu b n SH7503: 2+

ễ ệ ả ơ ổ D. B nh nhân Nguy n S n H. Nam 55 tu i MS tiêu b n SI7540: 3+

ả ỉ ể ế ể ặ B ng 3. ề ấ 10. Đ c đi m v ch t ch đi m kh i u ố trong huy t thanh

ố ấ ỉ ể Ch t ch đi m kh i u

CEA (ng/ml)

Cyfra211 (ng/ml)

n 46 35 25 6 5 8 27 152 49 77 16 10 152 % 30,3 23,0 16,4 3,9 3,3 5,3 17,8 100,0 32,2 50,7 10,5 6,6 100,0 ≤ 5,00 5,01 20,00 20,01 40,00 40,01 60,00 60,0180,00 80,01100,00 > 100 T ngổ < 3,3 3,310 10,0120 > 20 T ngổ

ậ Nh n xét:

ồ ế ấ ị

ộ ấ ồ ấ ị

ấ ấ ấ

ớ ạ ế

i h n bình th ở ệ ỷ ệ ộ N ng đ CEA huy t thanh trung v là 18,45 ng/ml, th p nh t là 0,7 ộ ng/ml; cao nh t là 1000ng/ml. N ng đ Cyfra 211 trung v là 4,53ng/ml, th p nh t là 1,11; cao nh t là 82,42 ng/ml. 30,3% BN có CEA và 32,2% BN có Cyfra 211 huy t thanh trong gi 3.1.3. T l ng. ư ung th ph i ườ b nh nhân ế đ t bi n gen ể ổ bi u mô EGFR

tuy nế

ế ể đ t bi n gen EGFR

ư ế ế ệ ộ EGFR ậ Nh n xét ỷ ệ ộ ồ Bi u đ 3.8. T l ể ổ : B nh nhân ung th ph i bi u mô tuy n có đ t bi n gen

ế chi m t ỷ ệ l 39,5%.

B A

D C

ọ ế ế ả ộ Hình 3.2. Minh h a k t qu phân tích đ t bi n gen EGFR

ứ ệ ộ ế ễ A: B nh nhân Nguy n Đ c L. Nam 58T: không có đ t bi n gen

EGFR

ệ ạ ộ ế B. B nh nhân Ph m Văn L. Nam 62T: có đ t bi n gen EGFR exon 19

ữ ệ ị ộ ế C. B nh nhân Lê Th D. N 59T : có đ t bi n gen EGFR exon 20

ệ ộ ế D: B nh nhân Lê Đình K. Nam 55T: có đ t bi n gen EGFR exon 21

ỷ ệ ệ ố ượ ả ế B ng 3.11. T l b nh nhân theo s l ộ ng đ t bi n

ộ ệ ỷ ệ T l (%)

ế ế ố ượ ộ ộ ộ ế ng đ t bi n phát hi n EGFR EGFR

n 57 3 60 95,0 5,0 100,0

ổ ậ S l M t đ t bi n gen Hai đ t bi n gen ố T ng s Nh n xét:

ế ộ ầ ớ + Trong 60 BN đ t bi n gen ạ ộ EGFR thì ph n l n BN mang 1 lo i đ t

ế ế bi n chi m t ỷ ệ l 95%.

ặ ở ộ ườ ợ ế + Đ t bi n kép g p 3 BN (5,0%), trong đó có 1 tr ng h p mang

ạ ả ờ ộ ế ế ộ ố ồ đ ng th i đ t bi n nh y c m và đ t bi n kháng thu c EGFR TKI.

ố ạ ộ ế ổ ố

+ Nh v y t ng s lo i đ t bi n gen là 63 trong t ng s 60 BN có ế ộ đ t bi n gen ư ậ ổ EGFR.

ỷ ệ ộ ứ ế ả B ng 3.12. T l ố đ t bi n theo tính đáp ng thu c

ế ộ ỷ ệ T l (%)

ế Đ t bi n đã bi ạ ả ế ế ế ộ ộ ộ ộ ộ n 56 1 1 95,0 1,7 1,7

ế ả ộ ộ t ố M t đ t bi n nh y c m thu c ố M t đ t bi n kháng thu c ạ ả ờ ồ Hai đ t bi n nh y c m đ ng th i ộ ộ ạ M t đ t bi n nh y c m và m t đ t 2 3,3

60 100,0

ế ổ ậ ố bi n kháng thu c ố T ng s Nh n xét:

ứ ế ế ả ấ ộ + K t qu nghiên c u cho th y có 95,0% BN có mang đ t bi n gen

ạ ả ớ ố EGFR nh y c m v i các thu c EGFR TKI.

ườ ủ ợ ộ ộ + Có 3 tr ế ng h p mang đ t bi n T790M c a gen

ừ ợ ố ườ ế EGFR là đ t bi n ạ ả ng h p v a mang gen nh y c m kháng thu c EGFR TKI, trong đó có 2 tr

ố ừ ố ớ v i thu c v a mang gen kháng thu c.

ườ ế ợ ộ ườ ợ + Có 3 tr ng h p mang đ t bi n kép thì có 1 tr ồ ng h p mang đ ng

ế ạ ả ờ ộ ớ ố ườ ộ ộ ợ th i 2 đ t bi n nh y c m v i thu c và 2 tr ế ng h p mang m t đ t bi n

ạ ả ộ ộ ế ố nh y c m và m t đ t bi n kháng thu c.

B A

ọ ế ế ả ộ Hình 3.3. Minh h a k t qu phân tích đ t bi n kép gen EGFR

ữ ễ ế ệ ổ ộ ị A: B nh nhân Nguy n Th Liên V. N 71 tu i có đ t bi n kép bao

ạ ả ở ộ ộ ế ế ộ ồ g m m t đ t bi n nh y c m ố exon 19 và đ t bi n kháng thu c

T790M.

ạ ả ở ế ệ ỗ ộ ị ữ B: B nh nhân Đ Th H. N có đ t bi n kép nh y c m exon 18 và

exon 21.

ỷ ệ ả ạ ộ ủ ế ế B ng 3.13. T l các lo i đ t bi n trên exon 18 đ n exon 21 c a gen EGFR

ỷ ệ ộ ạ n T l (%) ế Đ t bi n gen ộ EGFR (63 lo i đ t

bi n)ế

Exon 18 2 3,2

0 1 1

C2156G>C C2155G>A C2155G>T c22352249del 0,0 1,6 1,6 17,5 11

c22362250del 23,8 15

c22372251del 0,0 0

c22372255delinsT 1,6 1

c22392248delinsC 12,7 6 Exon 19 35 55,6 c22392251delinsC 0,0 0

c22402254del 0,0 0

c22402257del 3,2 2

c22392256del 0,0 0

c22392247del 0,0 0

3 4,8

Exon 21 23 36,4 Exon 20 T790M L858R L861Q 22 1 34,8 1,6

ậ Nh n xét:

ầ ớ ế ế ấ ả ả ộ ở + K t qu cho th y ph n l n đ t bi n x y ra exon 19 và exon 21

ế chi m t ỷ ệ ầ ượ l n l l t là 55,6% và 36,4%.

ủ ế ế ạ ộ + Đ t bi n xóa đo n exon 19 ch y u là c22352249del và c2236

2250del.

ủ ế ế ộ ặ + Đ t bi n exon 21 g p ch y u là L585R.

ặ ở ế ộ ế + Đ t bi n T790M g p 3 BN chi m t ỷ ệ l 4,8%.

Ữ Ộ Ố Ế 3.2. M I LIÊN QUAN GI A Đ T BI N GEN Ớ EGFR V I UNG TH Ư

Ổ Ể Ế PH I BI U MÔ TUY N

ữ ộ ố ế ớ ặ ể 3.2.1. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i đ c đi m lâm sàng

ả ộ ớ ổ ế B ng 3.14. Liên quan đ t bi n gen EGFR v i nhóm tu i

EGFR (+) EGFR () OR Nhóm p (60 BN) (92 BN) (95% CI) tu iổ % n % n

< 60 48,9 30 50,0 45 1,04 0,896 (75 BN) > 60 (0,542,00) 51,1 30 50,0 47

(77 BN) ậ Nh n xét:

ộ i 60 tu i có đ t bi n gen nhóm BN d EGFR là 50,0% t

ỷ ệ T l ớ ổ ộ ự ướ ng v i nhóm BN không có đ t bi n gen ế EGFR là 48,9%. S khác bi ngươ ệ t

ớ

ế ươ đ ố không có ý nghĩa th ng kê v i p = 0,896. ế ả ớ ớ ộ B ng 3.15. Liên quan đ t bi n gen EGFR v i gi i tính

EGFR (+) EGFR () OR ớ Gi i tính p (60 BN) (92 BN) (95% CI) % n % n

Nữ 41,9 25 58,1 18 0,003 2,94

(43 BN) Nam (1,416,07) 7 67,9 35 32,1 74

(109 BN) ậ Nh n xét:

ỷ ệ ữ ế ộ ơ + T l nhóm BN n có đ t bi n gen EGFR là 58,1% cao h n nhóm

BN nam là 32,1%.

ẽ ữ ặ ố ớ ế ộ + Có m i liên quan ch t ch gi a gi ạ i tính và tình tr ng đ t bi n gen

ế ả ớ ộ ở ữ EGFR v i p = 0,0037. Kh năng có đ t bi n gen EGFR ấ BN n cao g p

ầ ớ ớ 2,94 l n so v i BN nam v i 95% CI là (1,416,07).

ớ ề ử ả ộ ố ế B ng 3.16. Liên quan đ t bi n gen v i ti n s hút thu c

EGFR (+) EGFR () OR p Hút thu cố (60 BN) (92 BN) (95% CI) n % n %

44 51,8 41 48,2

0,0006 3,42 (1,696,92) 16 23,9 51 76,1 Không (85 BN) Có (67 BN)

ậ Nh n xét:

ố ẽ ữ ề ử ố

ớ ạ ế tr ng đ t bi n gen

ỷ ệ ộ ố EGFR là 51,8% ế đ t bi n gen l

ố cao h n nhóm BN hút thu c là 23,9%.

ế ả

ộ ố ớ ầ ớ ặ + Có m i liên quan ch t ch gi a ti n s không hút thu c lá và tình ộ EGFR v i p = 0,0006. + Nhóm BN không hút thu c có t ơ ố + Nhóm BN không hút thu c có kh năng đ t bi n gen ề ử ấ g p 3,42 l n so v i nhóm BN có ti n s hút thu c v i 95% CI là EGFR cao 1,647,15.

ớ ố ế ả ộ B ng 3.17. Liên quan đ t bi n gen v i s bao năm

EGFR (+) EGFR () S baoố OR p (60 BN) (92 BN) năm (95% CI) n % n %

55 43,3 72 56,7

0,0355 3,06 (1,088,65) 5 20,0 20 80,0 030 (127 BN) >30 (25 BN)

ậ Nh n xét:

ẽ ữ ố ặ ạ ố ộ ế + Có m i liên quan ch t ch gi a s bao năm và tình tr ng đ t bi n

ớ gen EGFR v i p = 0,0355.

ố ớ ố ỷ ệ ộ + Nhóm BN hút thu c v i s bao năm 030 có t l

ố ớ ố ơ

ố ớ ố ế ộ

ả ố ớ ố ấ ầ ớ ế đ t bi n gen EGFR là 43,3% cao h n nhóm BN hút thu c v i s bao năm > 30 là 20,0%. + Nhóm BN hút thu c v i s bao năm 030 có kh năng đ t bi n gen ớ EGFR cao g p 3,06 l n so v i nhóm BN hút thu c v i s bao năm > 30 v i

95% CI là 1,088,65.

ả ớ ề ử ạ ộ ữ ế ố B ng 3.18 . M i liên quan gi a lo i đ t bi n gen EGFR v i ti n s hút

thu cố

EGFR (+) exon 19 EGFR (+) exon 21

Hút thu cố p (n=35) (n=23)

n % n %

27 65,1 16 34,9 Không (n=43)

0,5203 8 53,8 7 46,2 Có hút (n=15)

ậ Nh n xét:

ữ ề ử ư ố ộ ố ị ế Ch a có m i liên quan gi a ti n s không hút thu c và v trí đ t bi n

gen EGFR (p = 0,5203).

ả ạ ộ ớ ố ữ ế ố B ng 3.19 . M i liên quan gi a lo i đ t bi n gen EGFR v i s bao năm

EGFR (+) exon 19 EGFR (+) exon 21

ố S bao năm p (n=35) (n=23)

n % n %

33 63,5 19 36,5 030 (n=52)

0,1724 2 33,3 4 66,7 > 30 (n=6)

ậ Nh n xét:

ữ ư ế ố ộ ị ố Ch a có m i liên quan gi a s bao năm và v trí đ t bi n gen

EGFR (p = 0,1724).

ộ ố ế ố ả ớ B ng 3.20. Phân tích mô hình logistic m t s y u t ổ (tu i, gi ề ử i, ti n s hút

ưở ế ế ạ ộ ố ả thu c) nh h ng đ n tình tr ng đ t bi n gen EGFR

Các y u tế ố ơ ế Phân tích đ n bi n* Đa bi n**ế

ố ả ưở ng nh h ổ ổ Tu i < 60 tu i ữ ớ i N gi Không hút thu cố S bao năm (030) 1,38 (0,892,34); 0,0896 1,04 (0,542,00); 1,43; 0,894 1,78 (0,774,1); 0,177 2,93 (1,396,23); 8,69; 0,0032 3,42 (1,647,15); 12,11; 0,0005 2,63 (1,066,51); 0,037 1,21 (0,364,11); 0,756 3,05 (1,068,83); 4,72; 0,0298

OR; p

χ ệ ỉ *OR; 95%CIOR; 2; p / **OR hi u ch nh; 95%CI

ậ Nh n xét:

ế ố ỉ ố ố ượ ưở Ch s hút thu c là y u t tiên l ộ ậ ả ng đ c l p nh h ế ng đ n tình

ế ạ ộ ớ tr ng đ t bi n gen EGFR khi phân tích mô hình logistic v i p = 0,037. Kh ả

ế ộ ơ ở ữ ườ ử ề năng đ t bi n gen EGFR cao h n nh ng ng i không có ti n s hút

thu c.ố

ữ ộ ố ế ứ ớ ệ 3.2.2. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i tri u ch ng lâm sàng

ế ệ ệ ả ộ ớ ờ B ng 3.21. Liên quan đ t bi n gen EGFR v i th i gian phát hi n b nh

ờ Th i gian EGFR (+) EGFR () OR phát hi nệ (60 BN) (92 BN) p (95% CI) n % n %

b nhệ ≥ 1 tháng 46 42,2 63 57,8 0,370 1,41

(109 BN) < 1 tháng 5 (0,662,98) 14 34,1 27 65,9

(34 BN) ậ Nh n xét:

ỷ ệ ế ệ ệ ướ + T l ộ nhóm BN đ t bi n gen EGFR phát hi n b nh d i 1 tháng và

ầ ượ trên 1 tháng l n l t là 42,2% và 34,1%.

ữ ế ạ ố ộ + Không có m i liên quan gi a tình tr ng đ t bi n gen EGFR theo

ệ ệ ờ th i gian phát hi n b nh (p = 0,3705).

ả ả ưở ủ ứ ệ B ng 3.22. Phân tích mô hình logistic nh h ng c a tri u ch ng lâm sàng

ế ạ ộ ế đ n tình tr ng đ t bi n gen EGFR

Các y u tế ố ơ ế Phân tích đ n bi n* Đa bi n**ế ả ưở nh h ng

1,0 (0,51,9); 0,00; 0,97 0,72 (0,31,7); 0,59; 0,44 0,74 (0,32,1); 0,32; 0,57 0,75 (0,41,45); 0,73; 0,39 1,31 (0,62,7); 0,55; 0,457 1,12 (0,532,37); 0,76 0,94 (0,362,46); 0,89 0,78 (0,262,39); 0,67 0,66 (0,311,37); 0,26 1,5 (0,564,04); 0,42

ả ộ Ho khan Ho có đ mờ Ho ra máu Đau ng cự Khó th ở ứ H i ch ng 3 gi m và 1,06 (0,52,3); 0,02; 0,879 0,23 (0,041,22); 0,08

1,63 (0,83,5); 1,56; 0,21 5,78 (1,0631,23); 0,042

ị ầ đông đ cặ ổ Tràn d ch màng ph i Đau đ u, tê yêu 1/2 1,13 (0,43,0); 0,06; 0,8 1,05 (0,363,04); 0,94

ụ iườ ng ớ ươ ng kh p Đau x ạ ạ H ch ngo i biên ỏ ệ M t m i Chán ăn S t cân 1,62 (0,64,6); 0,82; 0,36 0,9 (0,41,8); 0,17; 0,68 1,63 (0,64,4); 0,94; 0,33 0,61 (0,21,6); 0,94; 0,33 0,57 (0,31,2); 2,03; 0,155 1,88 (0,65,9); 0,28 0,87 (0,391,92); 0,73 1,61 (0,554,7); 0,38 1 0,52 (0,221,21); 0,13

OR; p

χ ệ ỉ * OR; 95%CIOR; 2; p / **OR hi u ch nh; 95%CI

ậ Nh n xét:

ị ổ ượ ế ố + Tri u ch ng lâm sàng tràn d ch màng ph i là y u t tiên l

ộ ế ứ ế ng đ n tình tr ng đ t bi n gen

ế ộ ơ ở ộ ng đ c EGFR khi phân tích mô hình ữ nh ng EGFR cao h n

ườ ị ệ ưở ậ ả l p nh h ớ logistic v i p = 0,042. Kh năng đ t bi n gen ng

ệ ị

ượ ưở ế ộ ổ ứ tri u ch ng tràn d ch màng ph i) ế ạ ng đ n tình tr ng đ t bi n

ạ ả ổ i có tràn d ch màng ph i. ừ ệ ứ + Tri u ch ng lâm sàng khác (tr ộ ậ ả ế ố ả không ph i là y u t ng đ c l p nh h tiên l gen EGFR khi phân tích mô hình logistic.

ả ộ B ng 3.23 ế . Liên quan đ t bi n gen EGFR v i ớ di căn

EGFR (+) EGFR () OR

Di căn p

(60 BN) (92 BN) (95% CI)

n % n %

Di căn (M1) 71 77,2 48 80,0

1,18 0,68 (119 BN) Không (M0) (0,532,62) 21 22,8 12 20,0

(33 BN) ậ Nh n xét:

ỷ ệ ộ ở ệ T l ế đ t bi n gen EGFR nhóm b nh nhân có di căn là 80% và ở

ữ ế ộ ố nhóm không di căn là 20%. Không có m i liên quan gi a đ t bi n gen và

ạ tình tr ng di căn (p =0,68).

ả ớ ố ơ ế ộ B ng 3.24 . Liên quan đ t bi n gen EGFR v i s c quan di căn

EGFR (+) EGFR () Di căn OR

p (48 BN) (71 BN) (119 BN) (95% CI) n % n %

> 1 CQ 32 66,7 44 62,0

1,23 0,6 (76 BN) 1 CQ (0,562,66) 16 33,3 27 38,0

(43 BN) ậ Nh n xét:

ỷ ệ ộ ở + T l ế đ t bi n gen EGFR nhóm BN có di căn > 1 CQ là 66,7% và

1 CQ là 16%.

ữ ộ ế ố + Không có m i liên quan gi a đ t bi n gen ớ ố ơ EGFR v i s c quan di

căn (p = 0,6).

ế ả ạ ơ ộ B ng 3.25. Phân tích mô hình logistic các c quan di căn đ n tình tr ng đ t

ế bi n gen EGFR

Các y u tế ố ơ ế Phân tích đ n bi n* Đa bi n**ế ưở nh h

ả ng Di căn ph iổ 0,99 (0,51,9); 0,0; 0,97 0,86 (0,41,83); 0,69

ố đ i bên Di căn 1,03 (0,52,1); 0,01; 0,93 1,23 (0,572,7); 0,597

màng ph iổ Di căn 1.56 (0,693,55); 1,15; 0,28 1,36 (0,563,3); 0,492

não Di căn 2,12 (1,044,34); 4,42; 2,78 (1,256,18); 0,012 0,03

ngươ x Di căn 0,28 (0,061,37); 2,82; 0,09 0,21 (0,041,16); 0,073

gan Di căn tuy nế 0,64 (0,162,59); 0,4; 0,53 0,68 (0,123,72); 0,658 ượ ậ

th ng th n Di căn da/mô 0,29 (0,032,63); 1,35; 0,24 0,4 (0,044,36); 0,452

m mề Di căn h chạ 1,57 (0,753,27); 1,45; 1,66 (0,753,71); 0,214 0,228

ơ ạ ngo i biên Di căn c quan 0,18 (0,021,51); 3,2; 0,074 1,97 (0,22 1,75); 0,145 khác

ậ Nh n xét:

ỉ ố ươ ế ố ượ ưở Ch s di căn x ng là y u t tiên l ộ ậ ả ng đ c l p nh h ế ng đ n

ế ạ ớ ộ tình tr ng đ t bi n gen EGFR khi phân tích mô hình logistic v i p = 0,012.

ế ả ơ ở ữ ườ ươ ộ Kh năng đ t bi n gen EGFR cao h n nh ng ng i có di căn x ng.

ả ữ ộ ế ệ ạ ớ B ng 3.26 . Liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i giai đo n b nh

EGFR (+) EGFR () OR p (60 BN) (92 BN) Giai đo nạ b nhệ (95% CI) n % % n

IIIIA 12 41,4 58,6 17 1,10 0,815

(29 BN) IIIBIV 5 (0,482,51) 48 39,0 61,0 75 (123 BN)

ậ Nh n xét:

ỷ ệ ộ ở ế đ t bi n gen EGFR

T l ươ ố ạ ớ ạ nhóm BN giai đo n IIIIA là 41,4% ữ Không có m i liên quan gi a ươ t

ng đ ạ ế ạ ng v i nhóm BN giai đo n IIIBIV. ệ ộ tình tr ng đ t bi n gen EGFR và giai đo n b nh (p = 0,8155).

ữ ộ ố ế ứ ớ ệ ậ 3.2.3. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i tri u ch ng c n lâm

sàng

ả ớ ị ế ộ ố B ng 3 ụ .27. Liên quan đ t bi n gen EGFR v i v trí kh i u trên phim ch p

CLVT ph iổ

EGFR (+) EGFR () ị V trí OR p kh i uố (95% CI) (60 BN) n % (92 BN) n %

Thùy trên 35 47,9 38 52,1 1,98 0,0411 ữ ướ (73 BN) Thùy gi a d i (1,023,85) 25 31,6 54 68,4 (79 BN)

ậ Nh n xét:

ỷ ệ ộ ở ố ở ế đ t bi n gen thùy trên là

+ T l ơ EGFR ở ố nhóm BN có kh i u ướ ữ 47,9% cao h n nhóm BN có kh i u i là 31,6%. thùy gi a, d

ự ữ ệ ớ ố

+ S khác bi ở ế ầ ấ ộ thùy trên kh năng có đ t bi n gen t có ý nghĩa th ng kê v i p = 0,0411. Nh ng BN có ữ ả EGFR cao g p 1,98 l n nh ng ố kh i u

ố ở ữ ướ ớ BN có kh i u thùy gi a, d i v i 95% CI là 1,023,85.

ả ữ ị ớ ị ế ố ộ B ng 3.28 ố . M i liên quan gi a v trí đ t bi n gen EGFR v i v trí kh i u

ổ ụ trên phim ch p CLVT ph i

EGFR (+) EGFR (+)

ị V trí exon 19 exon 21 p kh i uố (35 BN) (23 BN)

n % n %

Thùy trên 22 64,7 12 35,3

(34 BN) Thùy gi aữ 0,4201

13 54,2 11 45,8 ướ d i và trung

th t (24 BN) ậ ấ Nh n xét:

ữ ố ố ổ ị ị ộ Không m i liên quan gi a v trí kh i u trên CLVT ph i và v trí đ t

ế bi n gen EGFR (p = 0,4201).

ủ ả ổ ươ B ng 3.29. Phân tích mô hình logistic c a hình thái t n th ổ ế ng ph i đ n

ế ạ ộ tình tr ng đ t bi n gen EGFR

Các y u tế ố

ơ ế Phân tích đ n bi n* Đa bi n**ế

ả ưở nh h ng

ờ ạ Đám m d ng tròn 0,98 (0,263,63); 0,0; 0,97 4,1 (0,5829,6); 0,16

ẹ ổ X p ph i 2,14 (0,746,17); 2,09; 0,15 3,3 (0,9411,62); 0,063

Hình viêm ph iổ 2,37 (0,3814,8); 0,91; 0,34 8,0 (0,6599,34); 0,105

ị Tràn d ch màng ph i ổ 1.25 (0,572,76); 0,31; 0,58 1,2 (0,52,8); 0,66

ậ Nh n xét:

ổ ươ ụ ả ổ ổ Hình thái t n th ng ph i trên phim ch p CLVT ph i không ph i là

ượ ưở ế ế ạ ộ EGFR ế ố y u t tiên l ộ ậ ả ng đ c l p nh h ng đ n tình tr ng đ t bi n gen

khi phân tích mô hình logistic.

ữ ồ ế ả ố ộ ớ B ng 3.30. M i liên quan gi a n ng đ CEA, Cyfra 211 huy t thanh v i

ế ạ ạ ộ tình tr ng tình tr ng đ t bi n gen EGFR

EGFR () EGFR (+)

ỉ ể ố Ch đi m kh i u p 60 BN 92 BN

n 42 % 39,6 n 64 % 60,4 > 5 ng/ml 0,9545 CEA 18 39,1 28 60,9 ≤ 5 ng/ml

42 40,8 61 59,2 ≥ 3,3 ng/ml 0,6339 Cyfra 211 18 36,7 31 63,3 < 3,3 ng/ml

ậ Nh n xét :

ữ ự ố ớ ộ ồ Không có m i liên quan gi a s thay n ng đ CEA, Cyfra 211 v i

ế ạ ầ ượ ộ tình tr ng đ t bi n gen ớ EGFR v i p l n l t là 0,9545 và 0,6339.

ả ữ ộ ế ẫ ạ ớ B ng 3.31 . Liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i lo i m u mô

Hình thái t nổ EGFR (+) EGFR () OR p th ngươ (95% CI) (60 BN) n % (92 BN) n %

U nguyên phát 44 39,6 67 60,4 0,945 1,02

ổ ứ (111 BN) T ch c di căn 1 (0,492,13) 16 39,0 25 61,0

(41 BN)

ậ Nh n xét:

ỷ ệ ộ ệ ộ + T l ế đ t bi n gen ế EGFR trên nhóm BN làm xét nghi m đ t bi n

ở ẫ ươ ươ ớ gen m u mô nguyên phát là 39,6% t ng đ ng v i nhóm BN làm xét

ế ệ ẫ ộ nghi m đ t bi n gen trên m u mô di căn là 39,0.

ự ệ ớ + S khác bi ố t không có ý nghĩa th ng kê v i p = 0,9451.

ả ớ ứ ộ ệ ữ ộ B ng 3 ế .32. Liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i m c đ bi t hóa theo

ệ ạ ọ phân lo i mô b nh h c

EGFR (+) EGFR () OR M c đứ ộ p ệ (95% CI) bi t hóa (60 BN) n % (92 BN) n %

ệ Bi

47 44,3 59 55,7

Xu h ệ t 0,064 8 2,02 (0,954,27)

13 29,5 33 70,5

t hóa rõ ràng (106 BN) ướ ng bi hóa tuy nế (46 BN)

ậ

ở ỷ ệ ộ ạ Nh n xét: T l ế đ t bi n gen nhóm BN có phân lo i mô b nh h c bi

EGFR ơ ệ ọ ạ

ự ư ế ệ ố ệ t ướ ệ ng t ch a có ý nghĩa th ng kê v i p = t hóa tuy n là 29,5%. S khác bi

ớ ứ ộ ể ộ ữ ộ ế ọ hóa rõ ràng là 44,3% cao h n nhóm BN có phân lo i mô b nh h c xu h ớ ệ bi 0,0648. ả B ng 3 .33. Liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i m c đ bi u l protein

ế EGFR trên màng t bào

EGFR (+) EGFR ()

M c đứ ộ bi u lể ộ OR (60 BN) (92 BN) p n % n % protein (95% CI)

29 50,0 29 50,0 0,038

2,03 (1,043,97) 2 31 33,0 63 67,0

EGFR ươ D ng tính (58 BN) Âm tính (94 BN) ậ Nh n xét:

ỷ ệ ộ ở ể ộ + T l ế đ t bi n gen EGFR nhóm BN có bi u l protein EGFR

ươ ể ộ ơ d ng tính là 50,0% cao h n nhóm BN không bi u l protein EGFR là

ệ ố ớ ự 33,0%. S khác bi t có ý nghĩa th ng kê v i p = 0,0382.

ể ộ ữ ươ + Nh ng BN có bi u l protein EGFR d ộ ả ng tính thì kh năng có đ t

ế ể ộ ữ ấ ầ bi n gen EGFR cao g p 2,03 l n nh ng BN không có bi u l protein EGFR

ớ v i 95% CI là 1,043,97.

ế ộ ư ạ + Có 29/152 (19,1%) BN không có đ t bi n gen EGFR nh ng l i có

ể ộ ươ bi u l protein EGFR d ng tính.

ọ ườ ệ ổ ợ Hình 3.4. Minh h a tr ộ ng h p b nh nhân Lê Đình K. Nam 55 tu i có đ t

ể ộ ế ươ bi n gen EGFR (exon 21) và bi u l protein EGFR d ng tính 3+

ọ ườ ứ ệ ợ Hình 3.5. Minh h a tr ộ ễ ng h p b nh nhân Nguy n Đ c L. không có đ t

ể ộ ế ươ bi n gen EGFR và bi u l protein EGFR d ng tính 2+

ả ữ ị ế ố ộ B ng 3.34 ớ ứ ộ ể . M i liên quan gi a v trí đ t bi n gen EGFR v i m c đ bi u

ộ l protein EGFR

EGFR (+) EGFR (+) OR Nhu mộ p exon 19 (35 BN) exon 21(21 BN) (95% CI) HMMD n n % %

12 16 43,2 57,1

0,141 0 0,63 (0,211,88) 9 19 67,8 32,2

ậ ươ D ng tính (28 BN) Âm tính (28 BN) Nh n xét:

ố ứ ộ ể ộ ữ m c đ bi u l protein EGFR ị và v trí

EGFR v i p > 0,05.

ủ ộ ố ế ố ậ Không có m i liên quan gi a ớ ế ộ đ t bi n gen ả B ng 3.35. Phân tích mô hình logistic c a m t s y u t ế c n lâm sàng đ n

ế ạ ộ tình tr ng đ t bi n gen EGFR

ơ ế Phân tích đ n bi n* Đa bi n**ế Các y u tế ố ả

ị

0,86 (0,441,66); 0,2; 0,654 0,82 (0,421,61); 0,56

1,02 (0,52,1); 0,0; 0,955 1,03 (0,482,22); 0,94

<3,3 1,18 (0,592,4); 0,23; 0,635 1,13 (0,532,4); 0,758

ộ

2,02 (0,954,32); 3,4; 0,063 2,15 (14,61); 0,05 ệ ng bi

2,03 (1,034,02); 4,32; 0,038 2,16 (1,14,3); 0,028 ộ ể EGFR ng tính; âm

ưở ng nh h ươ ổ V trí t n th ng trên phim ch pụ CLVT (thùy trên; ạ ầ ph n còn l CEA (>5; <5 ng/ml) Cyfra (>3,3; ng/ml) ứ ệ M c đ bi t hóa ệ (Bi t hóa rõ ràng; ướ xu h t hóa tuy n)ế ộ ứ M c đ bi u l protein ươ (d tính)

OR; p

χ ệ ỉ * OR; 95%CIOR; 2; p / **OR hi u ch nh; 95%CI

ậ Nh n xét:

ộ ệ ứ ộ ể ộ ế ố M c đ bi ứ t hóa và m c đ bi u l protein EGFR là y u t tiên

ưở ế ế ạ ộ ượ l ộ ậ ả ng đ c l p nh h ng đ n tình tr ng đ t bi n gen EGFR khi phân tích

ộ ệ ộ ể ộ ứ mô hình logistic. Đ bi t hóa rõ ràng và m c đ bi u l protein EGFR

ươ ế ộ ở ệ d ả ng tính làm tăng kh năng đ t bi n gen EGFR b nh nhân ung th ư

ể ế ổ ph i bi u mô tuy n.

ả ỉ ố ụ ở ệ B ng 3 .36. So sánh ch s maxSUV trên phim ch p PET/CT b nh nhân

ế ộ có và không có đ t bi n gen EGFR

ộ ế Không có đ t bi n ỉ ố ế EGFR Ch s maxSUV ộ Có đ t bi n

EGFR

U nguyên phát 8,86 10,24

(MinMax) (1,0735,09) (2,4021,27)

ạ ạ T i h ch 7,51 6,51

(MinMax) (2,6035,10) (3,1014,70)

Mô di căn 5,81 6,80

(MinMax) (2,8042,78) (2,6012,34)

ậ Nh n xét:

ỉ ố ấ ở ị ấ ả Ch s maxSUV trung v cao nh t ơ u nguyên phát và gi m th p h n

ở ạ ở ả ế ộ h ch và mô di căn c 2 nhóm có và không có đ t bi n gen.

B A

D E

ệ ế ả ả ộ ế Hình 3.6. K t qu xét nghi m đ t bi n gen EGFR và hình nh PET/CT t ạ i

ủ ệ ạ ố ổ kh i u nguyên phát, h ch và mô di căn c a b nh nhân Đào Văn T. 49 tu i

ế ạ ế ệ ế ả ộ ộ A. K t qu xét nghi m đ t bi n gen EGFR (đ t bi n t i exon 19)

ở ắ ả ả ổ B. Hình PET/CT ố lát c t axial: hình nh kh i u thùy trên ph i ph i tăng

ạ ấ h p thu FDG m nh maxSUV= 8,7.

ở ắ ả ạ C. Hình PET/CT ấ lát c t axial: hình nh h ch di căn cùng bên tăng h p

thu FDG, maxSUV= 4,8.

ở ấ ổ ắ ươ ấ D. Hình PET lát c t axial cho th y t n th ng di căn não tăng h p thu

ạ FDG m nh maxSUV=10,5.

ở ể ệ ổ ắ ươ ươ E. Hình PET/CT lát c t coronal th hi n t n th ng x ộ ố ng c t s ng đa

ổ ấ ạ L1, L5, S1 tăng h p thu FDG m nh, maxSUV=6,2.

ƯƠ CH NG 4

BÀN LU NẬ

Ặ Ế Ể 4.1. Đ C ĐI M LÂM S Ậ ÀNG, C N LÂM S Ộ ÀNG VÀ Đ T BI N GEN

Ứ Ố Ề Ế Ị EGFR LIÊN QUAN Đ N TÍNH ĐÁP NG THU C ĐI U TR ĐÍCH Ở

Ư Ổ Ể Ế Ệ B NH NHÂN UNG TH PH I BI U MÔ TUY N

ể ặ ủ ệ 4.1.1. Đ c đi m lâm s ậ àng, c n lâm s àng c a b nh nhân

4.1.1.1. Tu i vổ à gi iớ

ầ ớ ở Trong s ố 152 BN nghiên cứu, ph n l n BN ổ nhóm tu i trên 40

(96,1%), trong đó lứa tu i thổ ường gặp là 50 69, chiếm t ỷ ệ l ể 69,1% (bi u

ộ ổ ủ ộ ồ đ 3.1). Tu ổi trung bình c a BN là 59,6 ± 9,9. Đây là đ tu i lao đ ng, nguy

ế ố ớ ớ ứ ệ ơ ế c ti p xúc và tích lũy v i các y u t ổ ơ sinh b nh là cao h n so v i l a tu i

ộ ố ứ ế ả ớ ợ khác. K t qu này cũng phù h p v i m t s nghiên c u trong n ướ ề ung c v

ư ấ ổ th ph i ị ổ . Lê Hoàn (2010) và Vũ Văn Th nh (2014) cho th y tu i trung bình

ư ế ươ ứ ủ c a BN ổ ung th ph i không t bào nh ỏ t ng ng là 58,9 ± 10,5 và 61,6 ±

ứ ủ ư ổ ạ 11,1 , . Nghiên c u c a Ph m Văn Thái (2015) trên BN ung th ph i không

ế ứ ổ ườ ế ặ t bào nh ỏ di căn não, l a tu i th ng g p là 50 70, chi m t ỷ ệ l 71,7%.

ấ ứ ị ự ễ ấ ắ ổ Nguy n Th L u (2013) cho th y l a tu i m c cao nh t trong nhóm nghiên

ế ổ ứ c u 41 60 tu i chi m 62,7% , .

ể ổ ồ Nghiên cứu của chúng tôi (bi u đ 3.2) cho th y ể ấ ung th ph i bi u ư

ặ ơ ỷ ệ ế mô tuy n g p ề ở nam nhi u h n n ữ với t ỷ l ệ nam/n ữ = 2,53. T l này

ứ ủ ầ ị trong nghiên c u c a Vũ Văn Th nh (2014) là 2 . Các báo cáo g n đây cho

ư ướ ệ th y ấ ung th ph i ổ đang có xu h ng gia tăng ở ữ ớ n gi ọ i có typ mô b nh h c

ư ổ ế ể là ung th ph i bi u mô tuy n , , .

ờ ừ ứ ế ệ ầ 4.1.1.2. Th i gian t khi có tri u ch ng đ u tiên đ n khi v ào vi nệ

ả ể ế ớ K t qu bi u đ ồ 3.4 cho thấy, phần l n BN đ ến viện trong 3 tháng

ứ đầu k ể t ừ khi có triệu ch ng đ ầu tiên, chiếm t ỷ ệ l 84,2%. Trong đó ch cóỉ

27,0% tổng s trố ường hợp đến viện trong 1 tháng đầu. Kết qu ả này phù

ư hợp với nhận xét của một s ố tác gi ả nghiên cứu v ề ung th ph i ổ như

ạ ị ự ễ ế Ph m Văn Thái (2015) và Nguy n Th L u (2013) cũng cho k t qu ả th iờ

ệ ế ệ ấ gian phát hi n b nh trong vòng 3 tháng chi m t ỷ ệ l cao nh t là 71,6% và

ầ ớ ư ổ ườ ỉ ượ 60,2% , . Nh v y ư ậ , ph n l n các BN ung th ph i th ng ch đ c phát

ệ ệ ở ễ hi n b nh giai đoạn muộn. Theo Ngô Quý Châu (2008), Nguy n Bá Đ ức

ộ ạ ở ầ (2008), Tr n Văn Thu ổ ấn (2008), ph i là m t t ng sâu trong c th ơ ể, các

ườ ộ triệu chứng th ng mu n và không đ ặc hiệu, có th ể gặp ở nhiều loại bệnh

Ở ệ khác nhau của h ệ hô hấp ,,. giai đo ạn sớm, b nh th ường không có triệu

ở chứng, khi có biểu hiện bất thường thì đã giai đo ạn tiến triển. K t quế ả

ị ườ ề ữ ư ứ ệ ệ đi u tr th ng t ố ơ ở t h n nh ng b nh nhân ch a có tri u ch ng liên quan

ụ ệ ẩ ệ ế đ n b nh. Vì v ệ ậy, vi c áp d ng các bi n pháp ch n đoán phát hi ện sớm,

ế ố ị ế ề ị ượ xác đ nh các y u t liên quan đ n đi u tr và tiên l ng ư ung th ph i ổ là vô

cùng quan trọng.

4.1.1.3. Lý do vào vi nệ

ệ ể ế ế ệ ệ B nh nhân ư ung th ph i ổ bi u mô tuy n khi đ n b nh vi n thăm

ườ ứ ệ ấ ườ ủ ơ ấ ặ khám th ng có các tri u ch ng b t th ng c a c quan hô h p ho c các

ộ ố ứ ệ ệ ặ ờ ố tri u ch ng do u di căn ho c m t s ít phát hi n tình c kh i u khi khám

ỳ ỏ ị ứ s c kh e đ nh k .

ả ả ệ ế ấ ườ Theo k t qu b ng 3.5 cho th y lý do vào vi n th ặ ng g p: đau

ự ế ế ấ ng c chi m t ỷ ệ l cao nh t 28,9%, ti p theo là ho khan 17,1%, khó th ở

ế ầ ả ợ ớ 10,5%, đau đ u 10,5% và ho ra máu 7,2%. K t qu này phù h p v i m t s ộ ố

ả ế ệ ườ ặ ấ tác gi : Lê Hoàn (2010), lý do khi n BN đi khám b nh th ng g p nh t là

ự ị ự đau ng c (37,7%); ho khan (30,4%) và Vũ Văn Th nh (2014) là đau ng c

ạ ờ (45,7%) và ho kh c đ m (19,2%) .

ườ ứ ợ ờ ỏ ị Có 9 tr ệ ng h p (5,9%) tình c phát hi n khi đi khám s c kh e đ nh

ể ệ ỳ k mà hoàn toàn không có bi u hi n gì trên lâm sàng và 4/9 BN này đ ượ c

ẫ ậ ạ ỉ ị ượ ẫ ch đ nh ph u thu t sau khi đánh giá giai đo n TNM và đ ậ c ph u thu t

ầ ớ ư ậ ườ ắ ỏ c t b u. Nh v y, ph n l n các tr ng h p ợ ung th ph i ạ ớ ư ổ giai đo n s m

ườ ứ ế ệ ệ ệ ở ạ th ng không có tri u ch ng. N u phát hi n b nh ệ giai đo n này thì hi u

ả ề ơ ị ượ ố ơ ậ qu đi u tr cao h n và tiên l ng t ệ t h n. Vì v y, vi c thăm khám sàng

ố ượ ư ấ ầ ọ l c phát hi n s m ệ ớ ung th ph i ổ cho đ i t ơ ng có nguy c là r t c n thi ế t.

ứ ệ ạ ỏ ọ ỳ ị Bên c nh đó, vi c khám s c kh e đ nh k cũng có vai trò quan tr ng giúp

ở ạ ớ ư ổ phát hi n ệ ung th ph i giai đo n s m.

ể ặ 4.1.1.4. Đ c đi m lâm sàng

ở ủ Do đ i tố ượng nghiên cứu c a chúng tôi là BN UTBMT các giai

ệ ạ ứ ườ đo n b nh khác nhau nên tri ệu ch ng lâm sàng th ng đa d ạng. Chúng tôi

ơ chia các triệu chứng này thành các nhóm: Triệu chứng c năng hô h ấp;

ứ ự ể ệ ấ ạ ứ ệ ỗ triệu chứng th c th hô h p, tri u ch ng di căn t i ch , tri u ch ng di căn

ả và triệu chứng toàn thân (b ng 3.3)

ự ể ơ * Triệu chứng c năng, th c th hô h ấp

Kết qu ả phân tích cho thấy, nhóm triệu chứng hô hấp là những dấu

ứ ự hiệu thường gặp, có ở 65,0% BN nghiên c u. Trong đó đau ng c là tri ệu

chứng ph ổ biến nhất, gặp ế ở 52,6% BN, ti p theo là ho khan (38,2%), ho ra

ả ộ ứ máu (11,8%) và h i ch ng 3 gi m (23,7%). K ết quả này phù hợp với các

ề nhận xét của nhiều tác gi ả nghiên cứu v UTP nói chung: ho khan, đau

ứ ngực là các triệu chứng thường gặp nhất , , . Ho là triệu ch ng không đ ặc

ư ễ ả hiệu của nhiều bệnh lý v ề hô hấp không ph i ung th . Theo Nguy n Bá

ầ Đức, Tr n Văn Thu ấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010), ho trong UTP liên quan

ố ị ườ đến nhiều yếu tố: v trí kh i u (th ng ở trung tâm), viêm phổi tắc ngh n,ẽ

ổ ố kh i u đ ã di căn nhu mô ph i và tràn d ịch màng phổi .

Trong nghiên cứu của chúng tôi, 18/152 (11,8%) BN xuất hiện triệu

ứ ề ộ chứng ho ra máu. Ho ra máu trong UTP nói chung có nhi u m c đ khác

ứ nhau, tuy nhiên trong nghiên c u này các BN đều ho ra máu với m c đ ứ ộ nhẹ

ườ th ng đ ờm lẫn vệt máu, không có trường hợp nào ho ra máu phải can

ả thiệp cấp cứu, truyền máu. Theo nhiều tác gi , ho ra máu th ường xảy ra ở

ả những khối u phổi th ể trung tâm , . Phân tích chúng tôi thấy c 18 BN ho ra

ụ máu đều có khối u phổi ở trung tâm ho c gặ ần rốn phổi trên phim ch p CT

lồng ngực.

ứ ả ộ ườ ủ ể ệ ị H i ch ng ba gi m th ổ ng là bi u hi n c a tràn d ch màng ph i,

ẹ ầ ặ ệ ằ ổ ọ ổ ho c x p ph i, c n phân bi ứ t b ng ch c dò màng ph i. Trong nghiên c u

ặ ở ứ ả ộ ứ ễ ố này h i ch ng ba gi m g p ầ 23,7% s BN. Theo Nguy n Bá Đ c, Tr n

ấ ả ẩ Văn Thu n (2008),có kho ng 15% BN UTP có TDMP lúc ch n đoán. Ngoài

ở ở ể ệ ặ ứ ộ ra còn g p 28,3% BN có bi u hi n khó th các m c đ khác nhau. Các

ổ ở ứ ộ ị ở BN này nguyên nhân khó th là do có tràn d ch màng ph i ề m c đ nhi u

ặ ặ ố ị ườ ở ho c tràn d ch màng tim ho c có kh i u chèn ép đ ng th (quan sát qua

ở ặ ở ế ả ộ n i soi ph qu n). Theo Lê Hoàn (2010), khó th g p 13% BN nghiên

ị ứ c u và Vũ Văn Th nh (2014), t ỷ ệ l này l ạ ặ ở i g p 40,4% , .

ỗ * Triệu chứng di căn t i chạ

ị Nghiên cứu của chúng tôi thấy tràn d ch màng ph i ổ là h i chộ ứng

ặ ườ ợ thường gặp, chiếm 23,7%, hay g p trong tr ạ ạ ng h p u ngo i vi. Giai đo n

ứ ệ ườ ệ ủ ơ ồ ể ổ ị ớ s m tri u ch ng th ố ng m h . Tràn d ch màng ph i là bi u hi n c a kh i

ể ổ u phát tri n, di căn vào màng ph i. K ết qu ả này cũng phù hợp với các kết

ả qu ả nghiên cứu v ề UTP của nhiều tác gi trong n ước , , , .

ậ Qua nghiên cứu, chúng tôi ghi nh n có 7 tr ường hợp có biểu hiện

ầ ớ khàn tiếng khi vào viện, chiếm 4,6%. Ph n l n c ác BN này lúc đ u đầ ược

ẩ ả khám tại chuyên khoa tai mũi họng với ch n đoán là viêm thanh qu n, đ ã

ượ ư ỡ đ c đi ố ều tr ị bằng thuốc kháng sinh, ch ng viêm nh ng không đ . Sau đó,

ệ ự BN có biểu hi n ho, đau t ức ng c, ho ra máu nên đ ã được chụp CT lồng

ở ngực, phát hiện u ổ thùy trên ph i trái ho c ặ vùng rốn phổi trái. Nh vư ậy,

ị ổ ươ triệu chứng khàn tiếng tu ỳ thuộc vào v trí, kích th ước của t n th ng liên

ặ ượ ế ệ quan đến dây thần kinh qu t ng ẫ c trái d n đ n li t dây thanh âm trái và

ệ ệ ở ả ẫ ạ ể đây cũng là bi u hi n b nh đã ậ giai đo n không còn kh năng ph u thu t.

ớ ườ Do v y ậ đối v i các tr ng h p ợ có triệu chứng khàn tiếng, ngoài khám

ồ chuyên khoa tai mũi họng, BN cần kiểm tra đánh giá l ng ng c ự đ ể loại trừ

UTP.

* Triệu chứng di căn

ủ ứ ế ể Trong nghiên c u c a chúng tôi có 19 BN (chi m 12,5%) có bi u

ế ử ệ ầ ườ ề ổ ươ ứ hi n đau đ u, tê y u n a ng i. Các BN này đ u có t n th ng th phát di

ộ ố ứ ụ ệ ầ ớ ọ căn não trên phim ch p MRI s não. V i m t s BN tri u ch ng đau đ u là

ế ệ ạ ầ lý do khám b nh và BN đ n khám t i các chuyên khoa Th n kinh, khoa

ứ ạ ượ ẩ ầ Ngo i. Trong nghiên c u này có 5 BN đ c ch n đoán ban đ u là u não,

ệ ậ ẫ ố ả ư ệ ệ ẫ ph u thu t kh i u làm xét nghi m gi i ph u b nh phát hi n ung th di căn

ố ừ ồ ư ữ ổ ổ não có ngu n g c t ộ ph i. Ung th ph i là m t trong nh ng nguyên nhân

ườ ấ ủ ể ệ ặ ầ ậ ớ th ng g p nh t c a di căn não, do v y v i BN có bi u hi n đau đ u, nôn,

ệ ầ ệ ể ậ ầ ọ kém t p trung… ngoài vi c ki m tra h th n kinh s não c n làm các xét

ể ạ ừ ệ ầ ư ừ ơ nghi m t m soát toàn thân đ lo i tr ung th t c quan khác di căn t ớ i

não.

ứ ệ ươ ể ặ ớ Ngoài ra tri u ch ng đau x ệ ng kh p g p 10,5% BN, là bi u hi n

ươ ươ ệ ườ ặ ủ c a UTP di căn x ng. Di căn x ể ng là bi u hi n th ng g p trong UTP

ế ể ượ ậ ạ ệ ằ ỹ ươ bi u mô tuy n, đ c phát hi n b ng k thu t x hình x ng toàn thân,

ứ ụ ế ả ấ ả ạ ạ ch p PET/CT…K t qu nghiên c u (b ng 3.3) cho th y di căn h ch ngo i

ứ ệ ườ ớ ỷ ệ ế ả biên cũng là tri u ch ng th ặ ng g p v i t l 30,3%. ơ K t qu này cao h n

ị ị ự ễ v i ớ Vũ Văn Th nh (2014) là 15,2% và Nguy n Th L u (2013) 21,5% .. Khi

ư ặ ệ ừ ạ thăm khám lâm sàng trong ung th , đ c bi ạ t khám h ch ngo i vi v a có giá

ộ ố ườ ệ ẩ ạ ị ợ ế tr trong ch n đoán giai đo n b nh, m t s tr ng h p còn sinh thi ẩ t ch n

ệ ọ ườ ể ợ đoán mô b nh h c trong tr ng h p u nguyên phát không th sinh thi ế t

ượ ệ ế ặ ả ả đ c ho c k t qu âm tính. B ng 2.1 cho th y ấ có 19/152 b nh nhân đ ượ c

ư ể ế ẩ ổ ế ạ ch n đoán ung th ph i bi u mô tuy n thông qua sinh thi ạ t h ch ngo i

biên.

* Triệu chứng toàn thân

ệ ệ ệ ể ể ỏ Các bi u hi n m t m i, gày sút cân, chán ăn… là bi u hi n th ườ ng

ấ ở ư ổ ở th y BN ung th ph i, đ ặc biệt là khi bệnh giai đo ạn mu n. ộ Trong

ỏ nghiên cứu của chúng tôi có tới 11,8% BN có biểu hiện mệt m i, chán ăn

ỷ ệ và 26,3% BN có biểu hiện sụt cân (cân nặng giảm trên 2%). T l ấ này th p

ạ ớ ặ ơ h n so v i Ph m Văn Thái (2015) g p 69,1% BN chán ăn và 38,3% BN có

ệ ụ ị ự ễ ể ị bi u hi n s t cân, Nguy n Th L u (2013) là 52,9% Vũ Văn Th nh (2014) là

ề ượ ả ứ ủ ự ệ 43% , ,. Đi u này đ c gi i thích là nghiên c u c a chúng tôi th c hi n trên

ệ ủ ứ ể ệ ạ BN UTBMT các giai đo n nên bi u hi n c a tri u ch ng toàn thân cũng có

ủ ứ ệ ề ả ộ ỏ ủ nhi u m c đ khác nhau. M t m i, chán ăn là c m giác ch quan c a

ườ ệ ư ạ ả ưở ế ạ ng i b nh nh ng l i nh h ng đ n tình tr ng toàn thân. Do ng ười b nhệ

ử ụ ứ ế ẫ ung th thư ường có chuyển hoá thích ng kém d n đ n kém s d ng các

ấ ưỡ ả ấ ượ ạ ch t dinh d ng và gi m l y năng l ng vào. Bên c nh đó ầ nhu c u năng

ủ ườ ơ ườ ượ l ng c a BN th ng cao h n ng ười bình th ng đ ể cung cấp cho t ế bào

ư ể ung th phát tri n. Ngoài ra, chán ăn c òn do yếu t ố tâm lý, người bệnh lo

ố ả lắng bệnh tật xuất hiện c m giác ăn không ngon mi ệng, không mu n ăn .

ặ ể M t khác khi s ử dụng ch ỉ s ố BMI (Body Mass Index) đ đánh giá t ình trạng

ả ể th ể chất c a ngủ ười bệnh và áp dụng phân loại của WHO, kết qu bi u đ ồ

ể ệ ướ 3.3 cho thấy có 17,1% có bi u hi n th ấp cân (gày) tr c khi đi ều trị. Số

ư ụ ủ BN còn lại mặc dù có s t cân nh ng do t ình trạng cân nặng c a BN tr ướ c

đó cao trong khi s ố cân b ị mất không nhiều nên ch ỉ s ố BMI vẫn trong giới

hạn bình thường.

ư ậ ủ ứ ệ ấ ạ Nh v y, các tri u ch ng lâm sàng c a UTP nói chung là r t đa d ng

ứ ạ ệ ể ệ ệ ộ ệ ế và bi u hi n ph c t p. B nh nhân đ n khám b nh càng mu n, các tri u

ứ ệ ề ạ ặ ượ ch ng càng nhi u, càng rõ thì giai đo n b nh càng n ng, tiên l ặ ng dè d t.

ủ ộ ố ượ ữ ầ ọ ơ Do đó c n ch đ ng khám sàng l c cho nh ng đ i t ng có nguy c , khám

ỏ ị ỳ ể ệ ệ ở ạ ớ ừ ứ s c kh e đ nh k đ giúp phát hi n b nh giai đo n s m, t đó có ph ươ ng

ả ơ ị ệ ề ượ ố ơ pháp đi u tr hi u qu h n, tiên l ng t t h n.

ạ ệ ể ặ 4.1.1.5. Đ c đi m giai đo n b nh

ư ọ Đánh giá giai đo n ạ ung th ph i ổ đóng vai trò quan tr ng trong ch ỉ

ươ ề ị ượ ệ ị đ nh ph ng pháp đi u tr và tiên l ặ ơ ở ng b nh. Trên c s đánh giá đ c

ủ ể ạ ạ ố ạ ủ đi m c a kh i u (T), h ch vùng (N) và di căn (M) phân lo i giai đo n c a

ư ể ả ả ế ầ ấ ổ ung th ph i bi u mô . K t qu b ng 3.8 cho th y đa ph n các BN ung thư

ể ổ ượ ẩ ở ạ ph i bi u mô tuy n ế đ c ch n đoán khi đã giai đo n IIIb và IV (80,9%),

ế ạ ả ỉ ươ ự ả ế giai đo n I IIIa ch chi m 19,1%. K t qu này t ng t tác gi Lê Hoàn

ư ứ ổ ế ấ ỏ (2010) nghiên c u trên 69 BN ung th ph i không t bào nh , cho th y ung

ư ề ạ ặ ạ ổ ấ th ph i giai đo n IV g p nhi u nh t (37,7%), giai đo n III (20,4%), giai

ạ ạ ị ứ đo n II (13%), giai đo n I (28,9%). Vũ Văn Th nh (2014) khi nghiên c u

ể ậ ổ ở ư trên 151 BN ung th ph i bi u mô tuy n ế ghi nh n 82,3% BN ạ giai đo n

ế ạ ỉ IV, giai đo n I ch chi m t ỷ ệ l 12,9% ,.

ề ậ ợ ị ườ ớ Đi u này phù h p v i nh n đ nh chung ư ung th ph i ổ th ng phát

ệ ở ơ ữ ạ ộ ư ổ ể hi n giai đo n mu n. H n n a, trong ung th ph i bi u mô tuy n ế , kh i uố

ườ ủ ạ ằ ổ ướ ể ậ th ng n m vùng ngo i vi c a ph i và có xu h ng phát tri n ch m, nên ít

ứ ệ ầ ả ộ ộ ạ gây ra các tri u ch ng r m r bu c BN ph i đi khám ngay trong giai đo n

ỉ ướ ớ ấ ặ ớ ố ầ đ u, ch khi kh i u có kích th c l n, xâm l n ho c di căn t ơ i các c quan

ứ ệ ệ ệ ớ ở ấ khác thì tri u ch ng m i xu t hi n rõ, khi đó b nh đã ộ ạ giai đo n mu n,

ượ tiên l ấ ng x u.

ổ ể ả ặ ươ ụ 4.1.1.6. Đ c đi m hình nh t n th ổ ng trên phim ch p CLVT ph i

ụ ổ ổ ươ Ch p CLVT ph i: cho phép đánh giá các t n th ố ạ ng u, h ch r n

ố ượ ệ ấ ổ ồ ị ướ ph i, trung th t. Vi c đánh giá bao g m v trí, s l ng, kích th ứ c, m c

ứ ủ ấ ấ ậ ộ đ xâm l n xung quanh. Nghiên c u c a chúng tôi nh n th y:

V ề v ị trí khối u, bi u để ồ 3.6 cho thấy, khối u gặp ở phổi phải và

ệ ươ ế ả ươ ự phổi trái với t ỷ l 65,8% và 34,2% t ng ứng. K t qu này t ng t nh ư

ị ự ứ ễ ả ặ ố ổ ề nghiên c u Nguy n Th L u (2013), kh i u ph i ph i (60,8%) g p nhi u

ả ổ ố ổ ị ơ h n ph i trái (39,2%), Vũ Văn Th nh (2014), kh i u ph i ph i (51,9%) và

ổ ph i trái (37,7%) ,. Khi phân tích dưới nhóm, chúng tôi nh n thậ ấy, thùy trên

ổ ả c 2 ph i là v ố ị trí kh i u th ường gặp nhất 57,2%, trong đó phổi phải là

ề ượ ả ả 34,2%, phổi trái là 23,0%. Đi u này đ c gi ả ế i thích do ph qu n ph i

ư ế ắ ẳ ả ơ ớ th ng và ng n h n so v i ph qu n trái nên các tác nhân gây ung th xâm

ậ ừ ườ ề ấ ả ơ nh p t ngoài theo đ ổ ng hô h p vào ph i ph i nhi u h n.

ề ổ ươ ấ ổ ả ươ ạ V hình thái t n th ng, b ng 3.4 cho th y t n th ng d ng hình

ổ ặ ờ ạ ề ơ ộ ị bóng m d ng tròn đ n đ c và tràn d ch màng ph i g p nhi u nh t v i t ấ ớ ỷ

ệ ạ ổ ươ ặ ạ l 93,4% và 21,1%. Các d ng t n th ổ ơ ng khác g p ít h n: d ng viêm ph i

ứ ủ ế ẹ ả ổ ợ ớ (3,3%), x p ph i (10,5%). K t qu này phù h p v i nghiên c u c a Lê

ổ ế ờ ạ ấ ặ ấ ị Tu n Anh (2012): bóng m d ng tròn g p ph bi n nh t (46,4%), tràn d ch

ổ ổ ươ ố ợ ẹ ổ màng ph i (41,1%), t n th ng ph i h p (8,1%), x p ph i (3,5%), hình

ả ố ổ nh gi ng “viêm ph i” (0,9%) [1].

ể ộ ọ ệ ể ặ ủ 4.1.1.7. Đ c đi m mô b nh h c và bi u l ệ protein EGFR c a b nh

ế ư ổ ể nhân ung th ph i bi u mô tuy n

ệ ệ ầ ọ ọ ắ Xét nghi m mô b nh h c có ý nghĩa quan tr ng hàng đ u và b t

ự ẩ ộ ọ ươ ư ề bu c trong ch n đoán, l a ch n ph ị ng pháp đi u tr cũng nh tiên l ượ ng

ệ ạ ể ế ư ể ổ b nh ệ ung th ph i bi u mô tuy n ờ ế . Cho đ n th i đi m hi n t ả i, kho ng

ể ượ ệ ở ạ ư ổ 70% BN ung th ph i bi u mô tuy n ế đ c phát hi n giai đo n không còn

ự ệ ề ẫ ậ ẩ ị ỉ ị ch đ nh ph u thu t nên vi c ch n đoán và đi u tr hoàn toàn d a vào các

ả ế ụ ậ ỏ m nh sinh thi ứ t nh . Vì v y, trong nghiên c u này chúng tôi áp d ng phân

ư ổ loại mô bệnh học của IASLC/ATS/ERS (2011) cho ung th ph i , đây là

ấ ậ ự ề ạ ộ ọ ớ ổ m t phân lo i mô h c m i mà s thay đ i có ý nghĩa nhi u nh t t p trung

ự ẫ ư ể ổ ế ế vào typ ung th ph i bi u mô tuy n ế d a trên m u sinh thi ỏ t nh và t bào

ệ ọ ườ ặ ấ ọ h c, đây cũng là typ mô b nh h c th ứ ng g p nh t trong các nghiên c u

ầ g n đây.

ế ể ồ ả K t qu nghiên c ứu của chúng tôi (bi u đ 3.7) th ấy nhóm ung thư

ư ổ ể ể ế ổ ớ ph i bi u mô tuy n v i hình thái rõ ràng (ung th ph i bi u mô tuy n ế nang,

ể ổ ư ể ổ ung th ph i bi u mô tuy n ư ế typ nhú, ung th ph i bi u mô tuy n ế typ

ặ ư ể ổ lepidic, ung th ph i bi u mô tuy n ế ế đ c ch nhày) là 106/152 BN (69,7%);

ổ ế ướ ệ ế ư nhóm ung th ph i không t ỏ bào nh xu h ng bi t hóa tuy n là 46/152

BN (30,3%).

ử ụ ủ ứ ễ ậ ỹ ị Nghiên c u c a chúng tôi s d ng k thu t hóa mô mi n d ch đ ể

ể ộ ế ế phát hi n sệ ự bi u l protein EGFR trên màng t ứ ả bào. K t qu nghiên c u

ể ộ ấ ả ế (b ng 3.9) cho th y có 117 BN có bi u l protein EGFR trên màng t bào,

ủ ế ở ứ ộ ứ ộ trong đó ch y u là m c đ 1 (+) là 59 BN (38,8%), m c đ 2 (+) là 45 BN

ứ ộ ế ấ ả ơ (29,6%) và m c đ 3 (+) là 13 BN (8,6%). K t qu này th p h n so Gaber R.

ớ ự ể ộ ươ ứ (2014) , v i s bi u l EGFR t ng ng: 1 (+) là 17,3%; 2 (+) là 22,6% và 3

ủ ứ ả ấ ễ (+) là 45,8%. Nghiên c u c a Nguy n Minh H i (2010) và Lê Tu n Anh

ể ộ ươ ứ ộ ầ ượ (2012) bi u l EGFR d ng tính (m c đ 2+ và 3+) l n l t là 69,4% và

65,17%.

ộ ể ế ặ ở ệ ư ổ ể 4.1.2. Đ c đi m đ t bi n gen EGFR b nh nhân ung th ph i bi u mô

tuy nế

ỷ ệ ộ ế 4.1.2.1. T l đ t bi n gen EGFR

ế ớ ứ ề ầ ờ Th i gian g n đây, đã có nhi u nghiên c u trên th gi i cũng nh ư ở

ệ ả ề ứ ệ ị ư ể ổ Vi t Nam ch ng minh hi u qu đi u tr BN ế ung th ph i bi u mô tuy n

ả ề ứ ế ệ ậ ằ b ng các thu c ố EGFR TKI. Các nghiên c u cũng k t lu n hi u qu đi u tr ị

ế ở ụ ộ ộ ế ố c a ủ các thu c EGFR TKI ph thu c vào các đ t bi n exon 18 đ n exon

ự ế ạ ộ ủ 21 c a gen ạ EGFR, do đ t bi n này t o ra các protein EGFR có ái l c m nh

ế ế ề ả ậ ố ộ ị ị ố ớ đ i v i thu c đi u tr . Vì v y, k t qu xác đ nh đ t bi n gen EGFR là m tộ

ắ ử ụ ệ ọ thông tin quan tr ng giúp các bác sĩ lâm sàng cân nh c s d ng li u pháp

ề ị ư ổ ể đi u tr đích cho BN ế . ung th ph i bi u mô tuy n

ỷ ệ ộ ể ổ T l ế đ t bi n gen ế ư EGFR trên BN ung th ph i bi u mô tuy n

ế ả ở ườ ả ắ chi m kho ng 5 15% BN ng i da tr ng và kho ng 30 60% BN Châu

ơ ở ữ ớ ề ặ ệ ọ ố Á, g p nhi u h n n gi i, không hút thu c lá và có mô b nh h c là ung

ư ổ ế ể th ph i bi u mô tuy n , .

ứ ế ả ở ể ồ ị K t qu nghiên c u bi u đ 3.8 đã xác đ nh đ ượ 60/152 BN có c

ế ế ả ớ ợ ế ộ đ t bi n gen EGFR, chi m t ỷ ệ l 39,5%. K t qu này phù h p v i m t s ộ ố

ứ ướ ứ ỷ ệ ộ nghiên c u tr ủ c đây. Nghiên c u c a Kosaka (2009), t ế đ t bi n gen l

ứ ủ ậ ả EGFR trên BN Nh t B n là 49%, nghiên c u c a Wu J.Y. (2011), t ỷ ệ ộ đ t l

ế ủ ứ ệ bi n gen EGFR trên b nh nhân Đài Loan là 52,0%, nghiên c u c a Hoàng

ả ủ ế Anh Vũ (2014), t ỷ ệ l là 40,7% , , , . Tuy nhiên, k t qu c a chúng tôi l ạ i

ộ ố ướ ấ ơ ự ế ả ộ th p h n m t s n c trong khu v c Châu Á cùng kh o sát đ t bi n gen

ư ứ ể ổ ư EGFR trên BN ung th ph i bi u mô tuy n ế nh nghiên c u PIONEER

ở ệ ố (2014) : Vi t Nam (64,2%); Trung Qu c (50,2%); Philippines (52,3%); Đài

Ấ ộ ồ Loan (62,1%); Thái Lan (53,8%); H ng Kong (47,2%); n Đ (22,2%) .

ễ ỷ ệ ộ Theo Nguy n Minh Hà (2014), t ế đ t bi n gen l EGFR trên BN ung thư

ổ ế ự ỏ ệ ph i không t bào nh là 58,6% . Có s khác bi ứ t này là do nghiên c u

ỉ ế ự ọ ư ể ổ PIONEER ch ti n hành l a ch n các BN ung th ph i bi u mô tuy n ế giai

ệ ạ ừ ẫ ở ổ đo n III, IV và xét nghi m t m u mô nguyên phát ứ ph i; còn nghiên c u

ở ọ ạ ừ ề ẫ ế ủ c a chúng tôi ti n hành cho BN m i giai đo n và t ạ nhi u lo i m u mô

ả ẫ ẫ ứ ặ (c m u mô nguyên phát và m u mô t ừ ổ t ch c di căn). M t khác, hai

ề ử ụ ứ ễ nghiên c u PIONEER (2014) và Nguy n Minh Hà (2014) đ u s d ng k ỹ

ế ệ ậ ộ ể ể thu t Scorpion ARMS đ phát hi n đ t bi n gen EGFR, nên có th phát

ạ ộ ạ ộ ế ế ề ệ ả hi n nhi u lo i đ t bi n gen khác nhau (kho ng 40 lo i đ t bi n) , . Tuy

ả ấ ả ệ ộ ượ ệ ằ nhiên không ph i t ế t c 40 đ t bi n phát hi n đ c b ng xét nghi m này

ụ ể ự ề đ u có ý nghĩa c th trong th c hành lâm sàng.

ủ ậ ỹ ượ ử ụ K thu t Strip Assay c a Viennalab đ ứ c s d ng trong nghiên c u

ể ế ộ ệ ậ ỹ ệ này đ phát hi n đ t bi n gen ộ EGFR. K thu t cho phép phát hi n 16 đ t

ế ủ ế ề ẩ ộ bi n c a gen ề EGFR, đ u là các đ t bi n có ý nghĩa trong ch n đoán, đi u

ị ượ ư ể ổ tr và tiên l ng BN ung th ph i bi u mô tuy n ệ ế . Xét nghi m này đã đ ượ c

ứ ỉ ớ ượ ấ c p ch ng ch IVD ( InVitroDiagnostics) v i ý nghĩa là đ ử ụ c phép s d ng

ế ẩ ộ ở Ư ể trong ch n đoán đ t bi n gen EGFR BN trên lâm sàng . u đi m c a k ủ ỹ

ế ậ ộ ệ thu t Strip Assay là cho phép phát hi n chính xác đ t bi n gen trong các mô

ư ấ ế ế ộ phân tích có t ỷ ệ l TB ung th th p (<30%) và alen đ t bi n chi m t ỷ ệ ấ r t l

ố ợ ả ặ ậ ỏ ổ ỹ nh (kho ng 1%) trong t ng s s i khuôn DNA. Đ c tính k thu t Strip

ươ ự ư ỹ ậ ậ ỹ Assay cũng t ng t nh k thu t Scorpion ARMS nên 2 k thu t này

ượ ử ụ ủ ế ề ị đ ẩ c s d ng ch y u trong ch n đoán và đi u tr trên BN ổ ư ung th ph i

ể ậ ỹ ả ỉ ượ ử ụ bi u mô tuy n ế . Ng ượ ạ c l i, k thu t gi i trình gen ch đ c s d ng ch ủ

ứ ế ệ ộ ơ ị ớ ế y u trong vi c tìm ra các đ t bi n m i, có giá tr trong nghiên c u h n là

ị ệ ề ẩ trong ch n đoán và đi u tr b nh.

ậ ỹ ế ậ ạ ạ ỹ K thu t Strip Assay ằ là k thu t khu ch đ i đo n gen quan tâm b ng

100

ớ ầ ả ứ ệ ượ ẩ ả ặ ố ph n ng PCR sau đó lai s n ph m v i đ u dò đ c hi u đ c phân b trên

ậ ỗ ộ thanh test nhúng và m i thanh test nhúng dành cho m t BN. Do v y chi phí

ệ ẫ ươ ươ ệ ớ khi xét nghi m 1 m u cũng t ng đ ng v i chi phí xét nghi m trung bình

ố ượ ớ ỹ ể ệ ẫ ẳ ớ ơ khi s l ậ ư ng m u xét nghi m l n. Đây là u đi m h n h n so v i k thu t

ệ ẽ Scopion ARMS vì chi phí trung bình cho 1 xét nghi m s tăng lên khi s ố

ử ụ ệ ậ ẫ ỏ ỹ ượ l ậ ng m u nh . Vì v y, các phòng xét nghi m khi s d ng k thu t

ả ậ ố ượ ủ ớ ạ ẫ Scorpion ARMS ph i t p trung s l ớ ng m u đ l n m i ch y máy và tr ả

ả ả ế ủ ệ ờ ể ả ế k t qu cho BN đ đ m b o tính kinh t c a xét nghi m. Khi đó, th i gian

ệ ườ ườ ả ớ xét nghi m th ng kéo dài (thông th ầ ng kho ng 2 tu n). Còn v i xét

ủ ệ ệ ớ nghi m Strip Assay, do chi phí c a xét nghi m không tăng lên khi làm v i

ủ ẫ ỏ ơ ị ố ượ s l ệ ng m u nh nên phòng xét nghi m c a chúng tôi (Đ n v Gen tr ị

ể ả ế ệ ệ ệ ạ ả li u, Trung tâm YHHN và UB, B nh vi n B ch Mai) có th tr k t qu xét

ữ ệ ầ ườ ặ ợ ệ ế ả nghi m trong vòng 1 tu n. Trong nh ng tr ng h p đ c bi t, k t qu có

ể ả ờ th tr trong vòng 48 gi .

ộ ế ể ặ 4.1.2.2. Đ c đi m đ t bi n gen EGFR

ế ớ ế ặ ả ạ ộ EGFR Theo y văn th gi i, m c dù có kho ng 40 d ng đ t bi n gen

ả ủ ứ ề ệ ệ ị đóng vai trò b nh sinh và đáp ng hi u qu c a đi u tr đích trong ung thư

ể ạ ổ ộ ở ph i bi u mô tuy n ế ế , trong đó đ t bi n xóa đo n (LREA) ộ exon 19 và đ t

ể ế ở ạ ườ ả ấ ặ bi n đi m (L858R) exon 21 là hai d ng th ng g p nh t (kho ng 85

ế ộ ổ ố ứ ế ớ 90%) t ng s các đ t bi n gen EGFR liên quan đ n tính đáp ng v i EGFR

ạ ộ ủ ữ ế ộ TKI. Nh ng đ t bi n này làm tăng ho t đ ng c a enzyme tyrosin kinase

ườ ệ ớ ủ c a EGFR, làm tăng c ộ ng các tín hi u n i bào liên quan t i tăng sinh,

ế ả ươ ủ ế gi m quá trình ch t theo ch ng trình c a t bào . Ngoài ra còn có m t sộ ố

ứ ế ế ặ ớ ố ồ ộ đ t bi n hi m g p đáp ng v i các thu c EGFR TKI bao g m: G719

(G719A, G719C, G719D, G719S) trên exon 18 và L861 (L861Q và L861R)

ể ặ ế ạ ộ trên exon 21. Tuy nhiên, bên c nh đó còn có th g p các đ t bi n kháng l ạ i

101

ộ ố ộ ư ộ ể ố ế ế ớ v i các thu c EGFR TKI nh đ t bi n đi m (T790M) và m t s đ t bi n

ạ ở chèn đo n exon 20 , , .

ứ ạ ế ả ể ế ấ ồ ộ EGFR K t qu nghiên c u t i bi u đ 3.8 cho th y đ t bi n gen

ố ấ ạ ừ ủ ế phân b r t đa d ng t exon 18 đ n exon 21 c a gen EGFR. Trên 60 BN có

ế ộ ộ ế ộ đ t bi n gen ế EGFR thì có 57 BN là có 1 đ t bi n và có 3 BN có 2 đ t bi n

ố ộ ế ệ ả ổ ượ ả (b ng 3.11) nên t ng s đ t bi n phát hi n đ c là 63 (b ng 3.13). V t ề ỷ

ệ ị ạ ộ ế ế ộ ỷ ệ ộ l v trí các lo i đ t bi n (xét trên 63 đ t bi n): exon 19 có t ế đ t bi n l

ủ ế ế ấ ạ ồ ộ cao nh t (55,6%) g m các đ t bi n xóa đo n (ch y u là c2235 2249del

ế ế ế ộ ồ ể và c2236 2250del), ti p đ n là exon 21 (36,4%) g m các đ t bi n đi m

ủ ế ế ậ ộ ơ (ch y u là L585R), exon 18 và exon 20 t p trung ít đ t bi n h n v i t ớ ỷ ệ l

ứ ế ạ ồ ộ ươ t ế ộ ng ng là 3,2% và 4,8% g m các đ t bi n xóa đo n (G719) và đ t bi n

ể đi m (T790M).

4,8%

3,2% 55,6% 36,4%

ạ ộ ứ ế ố Hình 4.1. Phân b các lo i đ t bi n gen EGFR trong nghiên c u

ứ ủ ế ả ớ ố ợ Nh v y, ư ậ k t qu nghiên c u c a chúng tôi phù h p v i đa s các

ế ớ ư ạ ệ ớ ộ nghiên c u ứ trên th gi i cũng nh t i Vi t Nam (hình 4.1) v i đ t bi n ế m tấ

ể ế ộ đo n (ạ LREA) trên exon 19 và đ t bi n đi m ( L858R) trên exon 21 là hai

102

ạ ộ ế ấ ế ạ ộ ặ lo i đ t bi n hay g p nh t (92,0%) , , . Đây là hai d ng đ t bi n làm tăng

ạ ả ố ớ ủ ố ứ tính nh y c m c a kh i u đ i v i các EGFR TKI. Ngoài ra trong nghiên c u

ặ ườ ợ ộ này còn g p 3 tr ế ng h p (4,8%) mang đ t bi n T790M trên exon 20, trong

ườ ế ợ ờ ồ đó có 1 tr ộ ng h p mang đ ng th i 2 đ t bi n: LREA + T790M và 1

ườ ự ế ấ ợ ồ ờ ộ tr ệ ủ ng h p mang đ ng th i 2 đ t bi n T790M + L858R. S xu t hi n c a

ượ ế ệ ế ộ ố T790M đ c cho là đ t bi n kháng các thu c EGFR TKI th h 1.

ố ộ ế ộ ố ả B ng 4.1. Phân b đ t bi n gen EGFR trên exon 18 21 theo m t s nghiên

c uứ

Tác giả Exon 20 Exon 18 Exon 19 Exon 21

ễ ễ Wu (2011) Mitsudomi (2010) Kosaka (2009) Arcila (2013) Oxnard (2013) Nguy n Minh Hà (2014) ị Nguy n Th Lan Anh T lỷ ệ đ tộ bi nế 52,0% 12,9% 45,3% 2,9% 38,8% 3,2% 48,2% 3,7% 42,7% 47,0% 42,0% 49,4% 27% 34,3% 43,5% 58,6% 2,8% 48,1% 4,6% 44,4% 39,5% 3,2% 55,6% 4,8% 36,4%

(2016) (Hình 4.1)

ả ề ị ằ ứ ứ ệ ề Nhi u nghiên c u đã ch ng minh hi u qu đi u tr b ng các EGFR

ở ư ể ế ổ ộ ớ ỷ ệ TKI BN ung th ph i bi u mô tuy n ế có đ t bi n gen EGFR v i t l đáp

ứ ừ ị ờ ệ ả ố ng t 60 80%, trung v th i gian s ng không b nh (PFS) kho ng 8 13

ả ờ ố ộ tháng và th i gian s ng toàn b (OS) kho ng 15 20 tháng .

ả ấ ả ộ ế ứ ề Tuy nhiên, không ph i t t c đ t bi n gen EGFR đ u có đáp ng nh ư

ế ệ ị ớ ề ồ ệ nhau khi đi u tr v i EGFR TKI. Hi n nay EGFR TKI bao g m 3 th h :

ế ệ ỉ ứ ế Th h 1: gefitinib (Iressa) và erlotinib (Tarceva) ch c ch EGFR.

ế ệ ứ ế Th h 2: afatinib (Gilotrif), dacomitinib, neratinib c ch EGFR và h ọ

ERBB.

103

ử ụ ế ệ Th h 3: brigatinib, HM61713, osimertinib, rociletinib s d ng cho

ế ộ ố ả c BN có đ t bi n kháng thu c T790M.

ế ạ ộ ấ ạ ạ ồ ỏ Đ t bi n xóa đo n exon 19 : là tình tr ng m t đo n nh bao g m 5

ừ ả ả amino acid t ế codon 746 750 (LREA). K t qu b ng 3.13 cho th y t ấ ỷ ệ l

ế ạ ườ ế ả ợ ộ đ t bi n xóa đo n exon 19 là 55,6% (35/63 tr ng h p). K t qu này cao

ộ ố ủ ứ ơ h n m t s nghiên c u: Mitsudomi T. (2010) là 48,2%, c a Kosaka T.

ứ ằ ỉ ở ườ (2009) là 42,0% . Các nghiên c u cũng ch ra r ng các tr ng h p ợ ung thư

ể ế ổ ộ ườ ự ả ph i bi u mô tuy n ế có di căn, đ t bi n gen EGFR th ng d báo kh năng

ế ệ ế ệ ế ấ ộ đáp ng ứ ạ EGFR TKI th h 1 và th h 2. BN mang đ t bi n m t đo n

ử ứ ệ exon 19 có t ỷ ệ l đáp ng > 70 85% trong các th nghi m lâm sàng pha III.

ế ớ ộ ế ấ So sánh v i các BN không có đ t bi n gen ạ ộ EGFR, BN có đ t bi n m t đo n

ệ ờ ố ơ ớ ấ exon 19 có th i gian s ng không b nh dài h n so v i nhóm dùng hóa ch t

ừ ư ể ổ (t ớ 9,5 10,5 tháng so v i 5,4 6,3 tháng). BN ế ung th ph i bi u mô tuy n

ế ộ ử ụ ố ế ệ có đ t bi n gen EGFR khi s d ng các thu c EGFR TKI th h 1 và 2 có

ế ả ờ ố ộ ị th i gian s ng trung v kho ng 2 năm. BN mang đ t bi n gen EGFR d ngươ

ượ ố ơ ế ộ ộ tính có tiên l ng t ế t h n nhóm không có đ t bi n gen. BN có đ t bi n gen

ề ố ướ ể ố ơ ế EGFR n u đi u tr ị các thu c EGFR TKI b c 1 thì có th s ng dài h n khi

ị ướ ề ặ ớ ộ đi u tr b ế c 2 (30,5 tháng so v i 23,6 tháng) . Ngoài ra còn g p đ t bi n

ạ ầ ạ ớ ầ chèn đo n exon 19 (thêm 6 acid amin vào ph n có ho t tính kinase) v i t n

ố ộ ế ả ấ ổ ượ ứ su t kho ng 1 2% trong t ng s đ t bi n gen EGFR và đ c ch ng minh

ạ ả ế ộ ố ớ là đ t bi n nh y c m v i các thu c EGFR TKI , .

ế ộ ả ủ ự ế ộ ể Đ t bi n đi m exon 21 ế : đ t bi n L858R là k t qu c a s thay th ế

ế ộ acid amin leucine (L) thành arginine (R) trên exon 21, đây là đ t bi n ph ổ

ứ ế ế ế ả ộ ộ bi n th hai sau đ t bi n LREA exon 19. Trong b ng 3.13, đ t bi n L858R

ườ ợ ặ g p 23/63 tr ng h p (36,4%). Theo Misudomi T. (2010) và Sequist L.V.

ấ ộ ầ ượ ế ầ (2013) t n su t đ t bi n L858R l n l t là 42,7% và 32,0% , . Trong các

104

ườ ư ế ế ế ể ạ ổ ộ tr ng h p ợ ung th ph i bi u mô tuy n ti n tri n ể , tình tr ng đ t bi n gen

ườ ả ề ị ằ ự ệ ố EGFR th ng d báo hi u qu đi u tr b ng các thu c EGFR TKI ế ệ th h 1

ứ ớ ươ ự ế ộ và 2 v i đáp ng t ng t các đ t bi n exon 19 . Theo Wu J.Y. (2011), BN

ư ế ế ế ộ ộ ổ ung th ph i không t bào nh ỏ đ t bi n L858R (exon 21) và đ t bi n exon

ề ế ặ ị ứ ơ 19 n u đi u tr gefitinib ho c erlotinib có t ỷ ệ l ộ đáp ng cao h n các đ t

ệ ủ ộ ấ ự ả ả ế ế ế ấ bi n khác . K t qu b ng 3.13 cho th y s xu t hi n c a đ t bi n L861Q

ặ ố ổ ườ ế ợ trên exon 21 g p 1/63 (1,6%) trong t ng s các tr ộ ng h p có đ t bi n gen

ự ế ế ộ ở ị EGFR. Đ t bi n L861Q là s thay th amino acid v trí 861 t ừ ộ m t

ủ ể ộ leucine (L) đ thành m t glutamine (Q) trên exon 21 c a gen EGFR. Đây là

ạ ộ ế ế ế ặ ạ ả ớ ố lo i đ t bi n hi m g p liên quan đ n tăng nh y c m v i các thu c EGFR

TKI.

ế ể ộ ặ ộ Đ t bi n đi m trên exon 20 ế : chúng tôi g p 4,8% BN có đ t bi n

ế ả ả ợ ớ ứ ủ T790M trên exon 20 (b ng 3.13). K t qu này phù h p v i nghiên c u c a

ế ế ế ặ ộ ộ ượ Inukai M. (2006), vì đ t bi n T790M là đ t bi n hi m g p và đ c tìm

ả ấ ế ố ổ ộ ườ ả th y kho ng < 5% các kh i u ph i. Đ t bi n T790M th ồ ng x y ra đ ng

ộ ộ ờ ớ ế ế ự ả th i v i m t đ t bi n khác trên gen ạ EGFR và liên quan đ n s gi m nh y

ớ ố ả c m v i các thu c EGFR TKI , .

ả ủ ự ế ế ế ộ ở ị Đ t bi n T790M là k t qu c a s thay th acid amin v trí 790 t ừ

ế ộ threonine (T) thành methionine (M) trên exon 20. Đ t bi n T790M có th ể

ệ ừ ấ ể ế ệ ề ầ ặ ấ ộ ị xu t hi n t ban đ u ho c có th là đ t bi n xu t hi n sau đi u tr các

ế ệ ế ặ ả ố thu c EGFR TKI th h 1 (erlotinib ho c gefitinib) chi m kho ng trên 50%

ườ ế ế ợ ố ộ các tr ng h p kháng thu c . Đ t bi n T790M không liên quan đ n gi ớ i

ệ ế ạ ố ộ ư ạ tính, tình tr ng hút thu c cũng nh lo i mô b nh, tuy nhiên đ t bi n này l ạ i

ơ ở ư ế ề ặ g p nhi u h n các BN ổ ung th ph i không t bào nh ộ ỏ giai đo n mu n. ạ

ị ự ế ệ ệ ạ ỏ ộ Vi c phát hi n các phân đo n nh alen đ t bi n T790M có giá tr d đoán

ủ ả ư ổ ể kh năng kháng gefitinib c a BN ung th ph i bi u mô tuy n ế . Theo Yelena

105

ử ụ ố ộ ế ế ệ Y.J. (2014), các thu c EGFR TKI th h 2 khi s d ng cho BN có đ t bi n

ả ứ ỉ ắ T790M m c ph i cho t ỷ ệ l đáp ng ch là 29% .

ế ạ ế ộ ố ộ Ngoài ra, trên exon 20 còn có m t s đ t bi n thêm đo n khác chi m

ế ả ố ộ ở ư ổ ể ổ kho ng 4 9,2% trong t ng s các đ t bi n gen BN ung th ph i bi u mô

ầ ớ ế ộ ả ừ tuy nế . Ph n l n đ t bi n gen EGFR trên exon 20 x y ra t amino axit 767

ế ố ớ ứ ệ ả ộ ế đ n 774. Đa s các đ t bi n này liên quan t i vi c gi m đáp ng v i ớ các

ố ộ ố ư thu c EGFR TKI nh erlotinib, gefitinib, afatinib… Tuy nhiên, m t s BN

ế ế ạ ộ có đ t bi n chèn đo n liên quan đ n amino axit A767, S768, D770 và H773

ư ộ ế ẫ ượ nh đ t bi n A763 _ Y764insFQEA v n đang đ ứ c nghiên c u vì có th ể

ạ ả nh y c m v i ớ EGFR TKI.

ế ộ ượ ẳ ị Đ t bi n trên exon 20 đ c kh ng đ nh là nguyên nhân gây ra kháng

ị ừ ề ờ ầ ậ các thu c ố EGFR TKI sau th i gian đi u tr t ả 1 2 năm . Vì v y, c n ph i

ế ế ệ ộ ườ ợ sinh thi t và xét nghi m đ t bi n gen trong các tr ề ng h p tái phát sau đi u

ị ướ ị ế ề tr ị EGFR TKI và giúp bác sĩ lâm sàng có đ nh h ng đi u tr ti p. Tuy

ự ế ệ ễ ệ nhiên, trên th c t vi c làm này không d dàng nên hi n nay đã có ph ươ ng

ớ ể ế ộ ừ ủ ế ư ự ị pháp m i đ xác đ nh đ t bi n gen EGFR t DNA c a t bào ung th t do

ế ươ ươ ươ trong huy t t ọ ng g i là ph ng pháp “liquid biopsy”. Đây là ph ng pháp

ể ệ ẩ ch n đoán không xâm l n ấ và không gây nguy hi m cho b nh nhân. Ph ngươ

ề ầ ể ứ pháp có th phân tích nhi u l n, giúp ích cho quá trình theo dõi đáp ng

ệ ề ố ờ ị ị ườ ặ ấ ộ đi u tr và phát hi n kháng thu c k p th i, th ế ng g p nh t là đ t bi n

T790M .

ế ộ ế ề ể Đ t bi n đi m exon 18 ẽ ế ạ ộ : Phân tích v các lo i đ t bi n riêng r , k t

ứ ả ả ấ ườ ợ qu nghiên c u (b ng 3.13) cho th y có 2/63 tr ộ ng h p (3,2%) mang đ t

ả ủ ự ể ế ế bi n đi m G719C và G719S trên exon 18. Đây là k t qu c a s thay th ế

ộ ở ị ừ ặ ế m t amin o acid v trí 719 t ộ Glycine (G) thành Cysteine (C) ho c đ n m t

106

ứ ủ ế ả ợ ớ ớ Serine (S). K t qu này phù h p v i nghiên c u c a Mitsudomi T. (2010) v i

ấ ộ ế ế ả ộ ầ t n su t đ t bi n exon 18 kho ng 3,2% . Nhìn chung các đ t bi n này có liên

ạ ả ế ớ ố quan đ n tăng nh y c m v i các thu c EGFR TKI. Theo Wu J.Y. (2011), BN

ư ế ế ộ ứ ổ ung th ph i không t bào nh ỏ có đ t bi n exon 18 có t ỷ ệ l ấ đáp ng th p

ế ở ị ằ ề ố ộ ơ h n đ t bi n exon 19 và exon 21 khi đi u tr b ng các thu c EGFR TKI .

ứ ủ ộ ế Trong nghiên c u c a chúng tôi, có 3 BN có mang cùng lúc 2 đ t bi n

ủ ế ộ ế ặ ả ệ (đ t bi n kép) c a gen EGFR chi m t ỷ ệ l 5,0% (b ng 3.11). Đ c bi t trong

ạ ộ ế ế ồ ộ ộ ờ ạ có 2 BN (2,0%) mang đ ng th i 2 đ t bi n gen: m t lo i đ t bi n gen nh y

ố ộ ộ ế ả c m v i ớ các thu c EGFR TKI và m t đ t bi n gen kháng thu c ố EGFR TKI.

ễ ế ả ợ ớ ỷ ệ ộ K t qu này phù h p v i Nguy n Minh Hà (2014) có t ế đ t bi n kép l

ế ả ộ ố (trong đó có mang đ t bi n kháng thu c) là 1,85% . Sau khi tham kh o y

ế ớ ỹ ề ẩ ộ ớ ị văn th gi ử ụ i, chúng tôi đã h i ch n v i bác s đi u tr và không s d ng

ế ệ ế ố ộ ộ thu c EGFR TKI th h 1 cho các BN mang đ t bi n kép trong đó có đ t

ế bi n gen T790M.

ạ ứ ể ậ ỹ ị Tóm l i, nghiên c u này đã dùng k thu t Strip Assay đ xác đ nh t ỷ

ệ ộ ở ớ ầ ư ể ấ ổ l ế đ t bi n gen EGFR BN ung th ph i bi u mô tuy n ế v i t n su t phát

ỷ ệ ệ ạ ộ ế ẽ ố hi n là 39,5%. T l các lo i đ t bi n gen riêng r phân b trên 4 exon

ạ ộ ừ ế ẽ ế ấ ộ (exon 18 đ n exon 21). Phân tích t ng lo i đ t bi n riêng r cho th y đ t

ữ ế ể ế ế ạ ộ ộ bi n xóa đo n exon 19 và đ t bi n đi m exon 21, là nh ng đ t bi n tăng

ế ả ạ ớ ấ ố nh y c m v i các thu c EGFR TKI chi m t ỷ ệ l ữ cao nh t. Đây là nh ng

ế ị ứ ề ể ố ị ằ b ng ch ng chính xác đ quy t đ nh đi u tr thu c EGFR TKI cho BN.

ệ ế ệ ệ ạ ạ ộ T i B nh vi n B ch Mai, xét nghi m đ t bi n gen EGFR đã đ cượ

ự ệ ườ ệ ế ỏ ặ ệ th c hi n th ng quy cho b nh nhân UTP không t bào nh , đ c bi t là

ế ệ ể ệ ọ ố ớ các b nh nhân UTP bi u mô tuy n. Đây là xét nghi m quan tr ng đ i v i

ả ề ự ế ệ ỉ ị ị ch đ nh và d báo k t qu đi u tr EGFR TKI cho các b nh nhân UTP

107

ứ ụ ể ế ặ bi u mô tuy n. M c dù không có trong m c tiêu nghiên c u, tuy nhiên

ế ầ ả ố ư chúng tôi cũng mong mu n đ a ra các k t qu ban đ u v t ề ỷ ệ ố l s ng sót

ữ ế ế ể ệ ộ gi a hai nhóm b nh nhân UTP bi u mô tuy n có và không có đ t bi n gen

ề ả ứ ầ ứ EGFR. Đây cũng là nghiên c u ban đ u, là n n t ng cho các nghiên c u

ả ề ị ằ ệ ể ệ đánh giá hi u qu đi u tr b ng EGFR TKI cho b nh nhân UTP bi u mô

ế ạ ệ ế ệ ạ ả ộ tuy n t i b nh vi n B ch Mai. B ng 4.2 cho th y ấ BN mang đ t bi n gen

ỷ ệ ố ế ể EGFR có t ờ s ng tính đ n th i đi m theo dõi l (tháng 3 năm 2016) là

ơ ươ ế ộ 71,7%; cao h n so v i ớ 47,8% t ng ứng ở BN không có đ t bi n gen

EGFR. S ự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01).

ỷ ệ ố ế ế ả ộ B ng 4.2. T l ạ s ng ch t theo tình tr ng đ t bi n gen EGFR

ộ ế EGFR Đ t bi n n %

Có (60 BN) 43 71,7%

Không (92 BN) 44 47,8%

p < 0,01

ế ượ ả ộ ố ượ ộ ớ ả K t qu này đ c gi i thích là do m t s l ế ng l n BN có đ t bi n

ượ ử ụ ấ ố ớ ứ gen EGFR đ c s d ng và đáp ng r t t t v i EGFR TKI. Đây cũng là lý

ể ả ứ ề ấ do đ gi i thích vì sao có r t nhi u nghiên c u trong và ngoài n ướ ậ c t p

ỷ ệ ộ ế ộ ị ố trung vào t ế đ t bi n gen l EGFR, v trí đ t bi n gen EGFR và m i liên

ủ ộ ệ ế ậ ớ ủ ệ ứ quan c a đ t bi n này v i các tri u ch ng lâm sàng, c n lâm sàng c a b nh

ế ể nhân UTP bi u mô tuy n.

Ữ Ộ Ố Ế Ớ 4.2. M I LIÊN QUAN GI A Đ T BI N GEN EGFR V I LÂM SÀNG

Ậ VÀ C N LÂM SÀNG

ứ ạ ộ ở ề Đây là nghiên c u v tình tr ng đ t bi n ế gen EGFR BN ung thư

108

ế ạ ệ ụ ệ ể ạ ph i ổ bi u mô tuy n t ủ ộ i b nh vi n B ch Mai. M t trong hai m c tiêu c a

ữ ế ạ ố ộ ề đ tài là tìm ra m i liên quan gi a tình tr ng đ t bi n gen EGFR và các đ cặ

ủ ể ể ế ậ đi m lâm sàng và c n lâm sàng c a BN ung th ph i ư ổ bi u mô tuy n.

ữ ộ ố ế ớ ộ ố ặ ể 4.2.1. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i m t s đ c đi m lâm

ế ủ sàng c a BN ung th ph i ể ư ổ bi u mô tuy n

ữ ộ ố ớ ổ ế ớ 4.2.1.1. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i tu i, gi i và tình

ạ ố tr ng hút thu c

ế ớ ứ ề ệ ề ố Nhi u nghiên c u trên th gi i và Vi ỉ t Nam đ u ch ra m i liên

ẽ ữ ế ặ ạ ộ ớ ớ ủ quan ch t ch gi a tình tr ng đ t bi n gen EGFR v i gi ộ i tính, ch ng t c

ố ở ạ ể và tình tr ng hút thu c BN ư ung th ph i ổ bi u mô tuy ến , . Trong nghiên

ả ể ế ệ ấ ồ ổ ứ ủ c u c a chúng tôi, k t qu bi u đ 3.1 3.2 cho th y b nh nhân > 50 tu i

ớ ỷ ệ ả ớ ặ ề ơ ặ g p v i t l cao (kho ng trên 80%), nam gi i g p nhi u h n n gi ữ ớ ỷ i (t

ệ ữ ả ế ấ ộ l nam/n = 2,53). B ng 3. ạ 15 cho th y tình tr ng đ t bi n gen EGFR có

ẽ ớ ớ ế ả ộ i tính (p < 0,01) và kh năng có đ t bi n gen ặ liên quan ch t ch v i gi

ở ữ ấ ầ EGFR ớ BN n cao g p 2,9 l n so v i BN nam (95% CI là 1,46,1) .

ứ ư ố ặ M c dù trong nghiên c u này, chúng tôi ch a tìm ra m i liên quan

ữ ế ộ ả ứ gi a đ t bi n gen ổ EGFR và tu i (b ng 3. ủ 14), nh ngư trong nghiên c u c a

ư ế Sacher A.G. (2016) trên 2237 BN ung th ph i ổ không t ấ ỏ bào nh cho th y

ườ ượ ế ộ đ t bi n gen EGFR hay g p ặ h n ơ ở ườ ẻ và th i tr ng ng có tiên l ấ ng x u .

ứ ủ ả ổ ổ Tu i trung bình c a BN trong nghiên c u là kho ng 60 tu i và có 22/152

ượ ẩ ở ứ ổ ướ ả ấ (14,4%) đ c ch n đoán l a tu i d i 50. B ng 3.14 cho th y BN ở ứ l a

ổ ướ ế ế ộ ố tu i d ổ i 50 chi m 54,5% trong t ng s BN có đ t bi n gen EGFR nh ngư

ế ỉ ở ế ộ ch chi m 45,5% nhóm các BN không có đ t bi n gen EGFR. Theo tác giả

ư ể ổ ế Sacher A.G. (2016) thì nguyên nhân gây ung th ph i bi u mô tuy n BNở

ẻ ổ ề ớ ộ tr tu i liên quan nhi u t ế i các đ t bi n gen nh ư EGFR, ALK, ROS1… do

109

ế ẩ ộ ở ẻ ổ ệ ề ầ ậ v y khi ch n đoán đ t bi n gen ộ BN tr tu i thì c n xét nghi m nhi u đ t

ồ ề ế ể ộ ờ ị bi n cùng m t th i đi m và phác đ đi u tr cho các BN ư ung th ph i ổ bi uể

ế ở ườ ẻ ổ ầ ả ổ ớ ớ ổ mô tuy n ng ặ i tr tu i c n ph i thay đ i so v i các BN l n tu i . Đ c

ệ ả ạ ộ ề ế ấ ộ ở bi t tác gi còn đ xu t m t danh sách các lo i đ t bi n gen các BN ung

ữ ư ể ế ướ ổ ở th ph i ổ bi u mô tuy n cho nh ng BN d ẻ ổ i 40 tu i b i vì các BN tr tu i

ườ ượ ự ế ề ơ ớ th ng có tiên l ệ ổ ng kém h n các BN l n tu i. N u đi u này th c hi n

ượ ẽ ả ậ ả ả ộ ở ữ đ c s giúp gi m t ỷ ệ l tàn t t, gi m kh năng lao đ ng nh ng BN tr ẻ

ủ ổ ộ ợ ở tu i. M t trong các g i ý c a Sacher A.G. (2016) là các BN ổ ư ung th ph i

ể ế ẻ ổ ế ệ ề ầ ố ị bi u mô tuy n tr tu i thì c n đi u tr các thu c EGFR TKI th h 2 vì

ố ứ ề ế ế ộ ế ệ ị thu c c ch nhi u v trí đ t bi n gen trong t bào, giúp duy trì hi u qu ả

ể ố ố ơ ế ệ ỉ ứ ế ạ ki m soát kh i u t t h n các EGFR TKI th h 1 do ch c ch t ị i 1 v trí

ế ộ đ t bi n gen EGFR.

ủ ứ ớ Trong nghiên c u c a chúng tôi có t i 44,1% BN có ti ền s ử hút

ả thuốc lá, thuốc lào (b ng 3.1). Phân tích theo gi ới, t ỷ l ệ hút thuốc ở nam

ỉ ế giới là 59,6%, trong khi ở n ữ giới ch có 2 BN hút thu ốc chi m t ỷ ệ l 4,7%.

ấ ơ ớ ứ Kết qu ả này th p h n so v i nghiên c u Lê Hoàn (2010) là 63,8%; Vũ Văn

ị ự ễ ị Th nh (2014) là 64,2%, Nguy n Th L u (2013) là 56,9 % , , . B ảng 3.2 phân

ứ ế ả lo i mạ c đ ộ hút thuốc khác nhau (tính theo s ố baonăm) và k t qu là s ố

BN không hút thuốc và hút thu c mố c dứ ưới 30 bao năm là 83,6%; trên 30

ạ bao năm là 32,8%. Nghiên cứu của Ph m Văn Thái (2015) t ỷ ệ ươ t ng l

ng ứ là 71,6% và 28,4% . Nghiên cứu của Shi Y. (2014) trên 1482 BN ung

ế th biư ểu mô tuy n giai đo ạn tiến triển ở 7 quốc gia và vùng lãnh th ổ châu

ứ ủ ế ả Á cho thấy t ỷ l ố ệ hút thu c là 51,4% . K t qu nghiên c u c a chúng tôi ở

ế ấ ộ ặ ả b ng 3. ạ 16 cho th y tình tr ng đ t bi n gen ẽ ớ EGFR có liên quan ch t ch v i

ề ử ố ế ả ộ ở ti n s hút thu c (p < 0,01) và kh năng đ t bi n gen EGFR BN không

ừ ấ ầ ặ ố ớ ố hút thu c cao g p 3,4 l n so v i BN đã t ng ho c đang hút thu c (95% CI

110

ặ ệ ế ộ là 1,66,2). Đ c bi t, khi ạ phân tích tình tr ng đ t bi n gen ứ ớ EGFR v i m c

ậ ả ấ ố ố ộ đ hút thu c theo s bao năm (b ng 3.17 và 3.20), chúng tôi nh n th y BN

ớ ố ế ả ố ộ hút thu c v i s bao năm 030 có kh năng có đ t bi n gen EGFR cao g pấ

ớ ố ầ ớ ố 3,06 l n so v i BN hút thu c v i s bao năm >30 (95% CI là 1,088,65).

ư ậ ệ ế ả ố ộ ế ề Nh v y, n u BN càng hút thu c nhi u thì kh năng xét nghi m đ t bi n

gen EGFR âm tính càng l n.ớ

ả ề ẳ ị Các tác gi Shigematsu H. (2006), Wu J.Y. (2011) đ u kh ng đ nh

ơ ở ề ặ ế ế ộ đ t bi n gen EGFR g p nhi u h n BN ư ung th ph i ổ không t bào nh ỏ ở

ữ ớ ả châu Á, n gi i và không hút thu c ố , . Theo tác gi Wu J. Y. (2011) khi

ứ ế ỏ nghiên c u trên 327 BN ư ung th ph i ổ không t bào nh cho th y t ấ ỷ ệ ộ l đ t

ế ơ ở ữ ớ ề ặ bi n gen EGFR là 52,0%, g p nhi u h n n gi ữ i (p < 0,001) và nh ng

ườ ủ ứ ng ố i không hút thu c (p < 0,01) . ả Còn theo nghiên c u c a tác gi

ế ộ ặ EGFR g p ph bi n i h n l ổ ế ở ữ ớ ơ à n gi Shigematsu H. (2006) thì đ t bi n gen

ớ ớ ớ ở ườ ố nam gi i (38% so v i 10% v i p < 0,001), ng i không hút thu c (54%)

ề ớ ơ ườ ố ư nhi u h n so v i ng i hút thu c (16%; p < 0,001), và ở ung th ph i ổ bi uể

ế ệ ư ể ơ mô tuy n bi ề t hóa (57%) nhi u h n so v i ớ ung th ph i ế ổ bi u mô tuy n

ệ ứ ộ ề kém bi t hóa . Khi phân chia theo m c đ hút thì BN càng hút nhi u thì t ỷ

ệ ộ l ế đ t bi n gen ẽ ả EGFR s gi m đi. Ng ượ ạ ỷ ệ ộ i, t ế đ t bi n gen c l l KRAS và

ạ ở ữ ườ ố TP53 l i tăng lên nh ng ng i hút thu c lá.

ệ ư ể ủ ế ế ệ Hi n nay, ơ c ch gây b nh c a ung th bi u mô tuy n liên quan

ườ ư ệ EGFR, đ nế con đ ng tín hi u thông qua receptor EGFR nh các gen

ệ ế ậ ộ KRAS, HER2, BRAF, và PIK3CA. Vì v y, xét nghi m đ t bi n gen EGFR là

ế ệ ể ọ ờ ị ỉ ế ơ ở c s quan tr ng đ ch đ nh TKI th h 1. Tuy nhiên, trong th i gian ti p

ạ ộ ư ế ệ ầ ả ề theo c n ph i xét nghi m thêm nhi u lo i đ t bi n gen, nh ng ít nh t s ấ ẽ

ả ủ ứ ph i có KRAS, BRAF, PIK3CA và TP53. Nghiên c u c a Shigematsu H.

ặ ở ộ ư ệ ổ (2006) cho th y ấ đ t bi n ế KRAS g p ể 14% b nh nhân ung th ph i bi u

111

ế ả ợ ế ộ ế ố mô tuy n . Tác gi g i ý đ t bi n gen EGFR, KRAS là các y u t tiên

ứ ệ ạ ộ ượ l ế ng cho các b nh nhân này. Trong các nghiên c u thì tình tr ng đ t bi n

ố ả ưở ấ ớ ớ ả ố ề ử gen EGFR và ti n s hút thu c nh h ng r t l n t i kh năng s ng sót.

ệ ế ạ ộ Sugio K. (2009) phát hi n BN mang đ t bi n xóa đo n exon 19 có t ỷ ệ l đáp

ứ ị ằ ề ơ ớ ng cao h n so v i các BN L858R khi đi u tr b ng EGFR TKI . Tuy nhiên,

ứ ủ ạ ệ ề ệ nghiên c u c a Marks J.L. (2008) l ấ ự i không th y s khác bi t v hi u qu ả

ị ủ ề ề ẫ ấ ậ ớ ộ ế ế đi u tr c a EGFR TKI v i hai đ t bi n này . Vì v y, v n đ này v n ti p

ứ ả ụ t c ph i nghiên c u.

ệ ọ ậ Hi n nay, các nhà khoa h c còn t p trung vào nguyên nhân gây ung

ế ở ư ổ ả ố ố ể th ph i bi u mô tuy n BN không hút thu c, vì thu c lá không ph i là

ư ể ế ấ ổ ậ nguyên nhân duy nh t gây ung th ph i bi u mô tuy n. Chính vì v y,

ư ư ệ ở ườ ố TCYTTG đã đ a ra khái ni m v ổ ề ung th ph i ng i không hút thu c lá

ế ả ổ ố ệ (lung cancer in non smokers LCINS) chi m kho ng 10% t ng s b nh

ư ở ở ệ ườ ổ nhân ung th ph i châu Âu và 40% châu Á. B nh th ả ng x y ra ở ữ n

ư ể ủ ế ế ớ ế ậ ỷ và ch y u là ung th bi u mô tuy n. Trong th p k này, th gi ậ i ghi nh n

ỷ ệ ệ ả ỷ ệ ố ườ ự s gia tăng t b nh nhân LCINS thông qua gi m t l s ng l i hút

ố ỷ ệ ệ ể thu c và tăng t b nh nhân l ung th ph i ế ư ổ bi u mô tuy n. Toh C.K. (2006)

ư ể ế ở ệ ỉ đã ch ra t ỷ ệ ung th ph i ổ bi u mô tuy n là 69,9% l b nh nhân không hút

ố ở ệ ứ ề ố ỉ thu c lá, 39,9% b nh nhân hút thu c lá . Nhi u nghiên c u đã ch ra vai

ư ể ế ố ớ ể ấ trò cá th , m i liên quan v i các ch t gây ung th liên quan đ n chuy n

ủ ơ ể ả ứ ứ ử ữ ặ hóa, s a ch a DNA ho c đáp ng c a c th trong ph n ng viêm. Tuy

ả ế ụ ứ ữ ề ấ ẫ ặ ệ nhiên, nh ng v n đ này v n còn ph i ti p t c nghiên c u, đ c bi ế t là y u

ị ệ ề ề ở ố t di truy n trong quá trình kh i phát và đi u tr b nh LCINS .

ư ệ ế ể ề ộ ố ạ Trong cùng m t đi u ki n s ng, nh ng n u BN có ki u gen nh y

ơ ắ ư ẽ ệ ấ ơ ớ ổ ả c m h n v i các ch t gây ung th ph i thì s có nguy c m c b nh cao

ứ ủ ể ấ EPAS1 ơ h n. Nghiên c u c a Iwamoto S. (2014) cho th y ki u gen

112

ế ố ể ả ạ ở ớ (rs4953354) (2014) có th là y u t nh y c m v i quá trình kh i phát ung

ư ể ế ặ ổ ụ ữ ữ ố th ph i bi u mô tuy n, đ c bi ệ ở t nh ng ph n không hút thu c . Kang

ệ ể ằ ợ H.G. (2014) g i ý r ng b nh nhân có ki u gen CSF1R (rs10079250) có thể

ư ở ả ạ ấ ớ ơ nh y c m h n v i các ch t gây ung th các BN ư ung th ph i ổ không hút

thu c . ố

ủ ứ ỉ Các nghiên c u còn ch ra vai trò c a khí radon gây ư ung th ph i ổ ở

ứ ứ ứ ữ ệ ố ố nh ng BN không hút thu c. Nghiên c u b nh ch ng đã ch ng minh m i

ư ữ ế ớ ổ liên quan gi a ti p xúc v i khí radon trong không khí và ung th ph i. C ơ

ế ế ế ạ ọ ộ ớ ch sinh h c gây ra khi ti p xúc v i khí radon là t o ra các đ t bi n gen,

ể ễ ấ ắ ặ ả ạ gây sai sót trong c u trúc nhi m s c th , làm tăng ho c gi m ho t tính các

ỳ ủ ế ề cytokine và các protein tham gia đi u hòa chu k c a t bào. Theo Sinitsky

ẽ ế ợ ờ ớ M.Y. (2015) g i ý khi ti p xúc v i radon th i gian dài s làm tăng quá trình

ữ ả ế ằ ử s a ch a DNA . Tác gi ớ cho r ng khi ti p xúc v i khí radon làm phát sinh

ế ạ ạ ườ ệ ộ đ t bi n xóa đo n gen GSTM1 và GSTT1, ho t hóa con đ ng tín hi u gây

ư ở ặ ung th và là nguyên nhân kh i phát ư ung th ph i ạ ổ . M c dù v y, tính nh y ậ

ớ ứ ủ ể ạ ấ ầ ả ả c m c a gen v i b c x radon mang tính ch t cá th và c n ph i nghiên

ứ c u thêm.

ữ ộ ế ứ ố ớ ệ 4.2.1.2. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i các tri u ch ng lâm

sàng

ệ ạ ữ ộ ề Hi n t i, k ế ứ ề ố hông có nhi u nghiên c u v m i liên quan gi a đ t bi n

ể ở ư ể ặ gen EGFR và các đ c đi m lâm sàng BN ung th ph i ế . ổ bi u mô tuy n

ả ủ ữ ế ế ố ộ ấ K t qu c a chúng tôi không tìm th y m i liên quan gi a đ t bi n gen

ớ ặ ể ả EGFR v i đ c đi m lâm sàng khi phân tích theo mô hình logistic nh h ưở ng

ứ ế ệ ạ ộ ế ủ c a tri u ch ng lâm sàng đ n tình tr ng đ t bi n gen ả EGFR (b ng 3.22).

ệ ề ả ự ế ậ ệ ề ặ ặ Đ c bi t nhi u tác gi còn k t lu n không có s khác bi ể t v các đ c đi m

ể ộ ủ ữ ế ế ộ ở lâm sàng gi a 2 th đ t bi n chính c a gen EGFR là đ t bi n LREA exon

113

ở 19 và L858R exon 21 ,.

ữ ộ ế ạ ệ ớ 4.2.1.3. Liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i di căn và giai đo n b nh

ế ộ ớ * Liên quan đ t bi n gen EGFR v i di căn

ữ ộ ế ố ớ Phân tích m i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i di căn và không

ạ ả ế ạ ấ ộ di căn t i b ng 3.23 cho th y tình tr ng đ t bi n gen EGFR không liên quan

ư ấ ả ố ế đ n di căn hay ch a có di căn. B ng 3.24 cũng cho th y không có m i liên

ữ ế ộ ớ ố ượ ơ ạ quan gi a tình tr ng đ t bi n gen EGFR v i s l ng các c quan di căn.

ữ ư ứ ấ ố Nghiên c u PIONEER (2014) cũng cho th y ch a có m i liên quan gi a di

ế ạ ộ ớ ớ căn v i tình tr ng đ t bi n gen EGFR v i p=0,139 .

ư ế ể ổ ơ ườ ị Trong ung th ph i bi u mô tuy n các c quan th ng b di căn theo

ườ ặ ươ ế ượ ậ ậ đ ng máu hay g p là x ng, não, gan, tuy n th ả ng th n và th n. B ng

ườ ợ ề 3.6 v các tr ng h p di căn cho th y ấ di căn ph i thổ ường gặp nhất

ươ ổ (47,1%), tiếp theo là di căn x ng (38,1%), màng ph i (37,8%), di căn não

ế ượ ề ậ (24,4%), gan (10,1%), tuy n th ng th n (8,4%), da/mô m m (5,0%) và c ơ

ố ượ ơ quan khác là 7,6%. S l ị ng c quan b di căn trung b ình là: 1,66 ± 1,32

ả ấ ơ (b ng 3.7); nhi ều nh t là có 5 c quan di căn.

ả ấ ươ B ng 3.25 phân tích mô hình logistic cho th y di căn x ng là y u t ế ố

ượ ưở ế ế ạ ộ ớ tiên l ộ ậ ả ng đ c l p nh h ng đ n tình tr ng đ t bi n gen EGFR v i p =

ả ợ ế ế ả ộ ơ ở ệ 0,012. K t qu g i ý kh năng đ t bi n gen EGFR cao h n b nh nhân

ư ế ể ổ ặ ung th ph i bi u mô tuy n có di căn x ươ M c dù, trong phân tích ng.

ữ ư ế ấ ạ ố ộ logistic ch a th y có m i liên quan gi a tình tr ng đ t bi n gen và di căn

ộ ố ứ ư ấ ố não nh ng m t s nghiên c u đã tìm th y m i liên quan này . Đây cũng là

ộ ư ả ầ ườ m t l u ý cho bác sĩ trên lâm sàng là ph i t m soát di căn th ơ ng xuyên h n

ở ệ ế ộ b nh nhân có đ t bi n gen EGFR.

ượ ố ườ ụ ạ ộ Tiên l ng s ng thêm th ủ ng ph thu c vào tình tr ng di căn c a

ế ể ế ộ ữ BN. Nh ng BN ư ung th ph i ổ bi u mô tuy n di căn mà có đ t bi n gen

114

ườ ượ ố ữ ế ộ ơ EGFR th ng có tiên l ng t t h n nh ng BN không có đ t bi n gen

ứ ủ ị ờ ấ ố EGFR . Nghiên c u c a Baek M.Y. (2016) cho th y trung v th i gian s ng

ủ ế ộ ớ ở thêm c a BN có đ t bi n gen EGFR là 25,7 tháng so v i 3,8 tháng BN

ế ộ không có đ t bi n gen EGFR .

ả ế ớ ế ủ ứ ợ Gi thi ả ủ t nghiên c u c a chúng tôi cũng phù h p v i k t qu c a

ế ớ ề ằ ạ ộ ứ nhi u nghiên c u trên th gi i khi cho r ng tình tr ng đ t bi n ế EGFR là

ộ ế ố ượ ả ươ ư ổ ủ m t y u t tiên l ng kh năng di căn não và x ể ng c a ung th ph i bi u

ế ệ ề ơ ư ể ế ế ổ mô tuy n . V c ch b nh sinh trong ung th ph i bi u mô tuy n thì con

ườ ệ ấ ừ ớ ạ đ ng tín hi u xu t phát t EGFR liên quan t i quá trình tăng sinh m ch,

ủ ế ề ạ ho t hóa và đi u hòa quá trình tăng sinh c a t ứ bào u. Các nhà nghiên c u

ể ể ằ ấ ạ th y r ng quá trình chuy n d ng bi u mô trung mô (epithelial

ọ ế mesenchymal transitions EMT) đóng vai trò quan tr ng khi t ố bào kh i u di

ườ ườ ế ế ạ ộ căn theo đ ng máu và đ ậ ng b ch huy t. Vì v y, khi có đ t bi n gen

ể ẽ ả ưở ớ ấ ừ EGFR có th s nh h ng t ệ i các tín hi u xu t phát t ả receptor EGF nh

ưở ớ ạ ố h ng t ể i quá trình tăng sinh m ch, tăng sinh kh i u và quá trình chuy n

ủ ể ẩ ế ố ạ d ng bi u mô trung mô, thúc đ y quá trình di căn c a các t bào kh i u ở

ph i . ổ

ố ớ ư ế ể ổ ươ ươ Đ i v i ung th ph i bi u mô tuy n di căn x ng, do t ng tác gi a t ữ ế

ươ ế ủ ẽ ấ ố ế bào x ng và t bào kh i u s làm tăng tính ch t ác tính c a các t bào ung

ư ậ ươ ươ ẽ ế th . Vì v y, trong quá trình di căn x ng, các bè x ng s ti t ra m t s ộ ố

ể ể ể ạ ẩ ố ế ố ư y u t nh TGFb làm thúc đ y kh i u phát tri n và chuy n d ng bi u mô

ữ ơ ế ươ ế trung mô (EMT). H n n a, các t bào di căn trong x ớ ớ ng ti p xúc v i v i

ườ ế ế ấ môi tr ng thi u oxy, và ti t ra ch t hypoxia inducible factor 1 α m t y u ộ ế

ượ ấ ở ệ ư ẩ ổ ố ố t tiên l ng x u b nh nhân ung th ph i, thúc đ y quá trình s ng sót và

ế ử ụ ể ơ ủ ậ ố di căn c a kh i u. Vì v y, n u s d ng kháng th đ n dòng kháng EGFR

ủ ớ ố ươ ả ở ệ ẽ ệ ố ế ợ k t h p v i thu c ch ng h y x ng s có hi u qu b nh nhân ung th ư

ể ế ổ ươ ứ ươ ph i bi u mô tuy n có di căn x ế ng vì c ch quá trình t ữ ng tác gi a

115

ố ươ kh i u và x ng .

ệ ế ạ ộ ớ * Liên quan đ t bi n gen EGFR v i giai đo n b nh

ư ọ Đánh giá giai đo n ạ ung th ph i ổ đóng vai trò quan tr ng trong ch ỉ

ươ ề ị ượ ệ ấ ả ị đ nh ph ng pháp đi u tr và tiên l ầ ng b nh. B ng 3.8 cho th y đa ph n

ể ượ ẩ ở ư ổ các BN ung th ph i bi u mô tuy n ế đ c ch n đoán khi đã ạ giai đo n IIIb

ế ế ạ ả ỉ ươ và IV (80,9%), giai đo n I IIIA ch chi m 19,1%. K t qu này t ng t ự

ề ấ ạ ặ ớ v i Lê Hoàn (2010): ư ung th ph i ổ giai đo n IV g p nhi u nh t (37,7%),

ạ ạ ạ giai đo n III (20,4%), giai đo n II (13%), giai đo n I (28,9%) . Vũ Văn

ứ ị ư ổ ể Th nh (2014), nghiên c u trên 151 BN ung th ph i bi u mô tuy n ế ghi nh nậ

ở ế ạ ạ ỉ 82,3% BN giai đo n IV, giai đo n I ch chi m t ỷ ệ l 12,9% . ặ Đ c bi ệ ở t

ấ ự ệ ề ỷ ệ ộ ả b ng 3. 26 thì không tìm th y s khác bi t v t ế đ t bi n gen l EGFR theo

ế ệ ả ạ ợ ớ ả ư giai đo n b nh. K t qu này cũng phù h p v i tác gi nh Wu J.Y. (2011)

ứ và nghiên c u PIONEER , .

ứ ế ả ậ ớ ị ợ K t qu nghiên c u phù h p v i nh n đ nh chung là ổ ư ung th ph i

ườ ệ ở ữ ạ ơ ộ th ng phát hi n giai đo n mu n. H n n a, trong ư ung th ph i ể ổ bi u mô

ế ố ườ ủ ằ ạ ổ ướ tuy n, kh i u th ng n m vùng ngo i vi c a ph i và có xu h ng phát

ứ ệ ể ậ ầ ộ ả ộ tri n ch m, nên ít gây ra các tri u ch ng r m r bu c BN ph i đi khám

ạ ầ ố ỉ ướ ớ ặ ngay trong giai đo n đ u. Ch khi kh i u có kích th ấ c l n, xâm l n ho c di

ớ ứ ệ ệ ệ ấ ơ ớ căn t i các c quan khác thì tri u ch ng m i xu t hi n rõ, khi đó b nh đã ở

ạ ộ ượ giai đo n mu n, tiên l ấ ng x u.

ữ ộ ố ế ể ậ 4.2.2. M i liên quan gi a đ t bi n gen ặ EGFR và các đ c đi m c n lâm

ở ế sàng ư ổ ể BN ung th ph i bi u mô tuy n

ữ ớ ộ ố ế ả ổ 4.2.2.1. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i hình nh t n

ươ ụ ắ ớ ổ th ng trên ch p c t l p vi tính ph i

ế ố Ti n hành phân tích m i liên quan gi a ữ tình tr ng ạ ế ộ đ t bi n gen

ổ ủ ố ớ ị EGFR v i v trí và ả các hình nh t n th ụ ươ c a kh i u trên phim ch p ng

116

ả ả ế ộ ế CLVT ph i:ổ K t qu b ng 3. ấ 27 và 3.28 cho th y đ t bi n gen EGFR hay

ữ ổ ớ ướ ặ ở g p các BN u ph i thùy trên so v i thùy gi a và thùy d ớ i (47,9% so v i

ệ ề ố ớ ự 31,6%). S khác bi t có ý nghĩa th ng kê v i p = 0,0411. Đi u này cũng phù

ấ ằ ế ớ ộ ợ h p v i Tseng C.H. (2016) khi th y r ng các đ t bi n gen EGFR L858R

ườ ề ở ấ ế ơ ộ ố th ệ ng xu t hi n nhi u ể kh i u thùy trên h n các đ t bi n khác . Đ lý

ả ề ả ụ ể ộ ố ế ằ gi i đi u này có gi ộ thuy t r ng: có m t s nguyên nhân c th gây ra đ t

ế ườ ạ ủ ạ bi n gen EGFR L858R, th ng khu trú t ổ i thùy trên c a ph i. T i vùng này

ự ả ổ ỷ ọ ệ ố ấ có s gi m hi u su t thông khí, thay đ i t tr ng và phân b dòng máu so

ạ ế ố ề ạ ườ ớ v i các thùy còn l ệ i nên t o đi u ki n cho các y u t ệ gây b nh th ậ ng t p

ở ị ấ ộ ẽ ổ ố ươ trung v trí này. Khi hút thu c thì các ch t đ c s gây t n th ng các t ế

ế ạ ườ ư ạ ẫ bào ph nang và niêm m c đ ồ ng d n khí; nh ng quá trình tái t o, h i

ươ ơ ở ẽ ướ ụ ổ ph c t n th ng s kém h n thùy trên do thông khí và t ơ i máu kém h n

ệ ẩ các vùng khác. Các nguyên nhân gây b nh (virus và vi khu n) cũng th ườ ng

ớ ệ ố ơ ạ ễ ạ ạ ơ ị ươ t ng tác m nh h n v i h th ng mi n d ch m nh h n t ộ i vùng này. M t

ế ấ ộ ằ ấ ả ặ ố ả s gi thi ư t còn cho r ng, khi hít ph i ch t đ c ho c ch t gây ung th vì

ồ ạ ấ ơ ở ở ổ các ch t này cũng t n t i lâu h n thùy trên ph i do quá trình thông khí

ể ả ậ ơ ạ kém h n. Vì v y, đây là nguyên nhân có th gi i thích t i sao các u mang

ườ ở ủ ổ ế ộ đ t bi n gen EGFR th ng thùy trên c a ph i .

ữ ộ ề ố ế ớ ổ V m i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i hình thái t n th ươ ng

ứ ụ ế ả ả ấ ổ trên phim ch p CLVT ph i, k t qu nghiên c u b ng 3.29 cho th y không

ố ổ ươ ế ạ ộ ớ ữ có m i liên quan gi a hình thái t n th ng v i tình tr ng đ t bi n gen

ế ớ EGFR khi phân tích đa bi n logistic v i p > 0,05.

ữ ộ ế ỉ ố ớ ố 4.2.2.2. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i ch s maxSUV trên

PET/CT

ố ệ ư ứ ặ ổ ỉ M c dù t ng s b nh nhân nghiên c u là 152, nh ng ch có 71 BN

ượ ả ả ụ ế ấ ị đ c ch p PET/CT. K t qu b ng 3.5 cho th y trung v maxSUV ở ạ h ch

117

ặ ơ ấ ơ ở ố ở ổ ho c c quan di căn th p h n maxSUV kh i u nguyên phát ả ph i. B ng

ấ ị ạ ổ ở ế EGFR 3.36 cho th y trung v maxSUV t i ph i ộ nhóm có đ t bi n gen

ự ớ ế ộ ươ t ng t v i nhóm không có đ t bi n gen EGFR. Ngoài ra, trung vị

ạ ạ ơ ở ế EGFR maxSUV t i h ch và các c quan di căn ộ nhóm có đ t bi n gen

ế ấ ơ ộ th p h n nhóm không có đ t bi n gen EGFR.

ứ ế ề ạ ộ ỉ Nhi u nghiên c u đã ch ra tình tr ng đ t bi n gen ấ EGFR r t quan

ử ụ ọ ở ế ể tr ng khi s d ng EGFR TKI BN ư ung th ph i ổ bi u mô tuy n. Chính vì

ầ ẽ ượ ư ể ổ ệ ế ậ v y, h u h t các BN ung th ph i bi u mô tuy n ế s đ ộ c xét nghi m đ t

ế ướ ị ằ ề ế ị bi n gen EGFR tr c khi quy t đ nh đi u tr b ng EGFR TKI. Thông

ườ ọ ử ẽ ử ụ ệ ẩ th ệ ng, phòng xét nghi m sinh h c phân t ẫ s s d ng m u b nh ph m là

ẫ ẫ ổ ế ế ể ệ ặ ộ m u m , m u sinh thi t ho c cell block đ xét nghi m đ t bi n gen. Trong

ứ ẫ ế ạ ẫ ổ nghiên c u này, có 73% là m u sinh thi t, còn l i là m u m và cell block.

ộ ố ấ ượ ố ượ ế ứ M t s nghiên c u cho th y khi l ng DNA quá ít và s l ng các t bào

ư ề ể ả ung th không nhi u có th gây ra âm tính gi ậ . Chính vì v y, trong các

ườ ả ế ợ ế ố ự ư ổ ẽ ợ tr ng h p này s ph i k t h p các y u t d đoán khác nh tu i, gi ớ i,

ả ụ ể ự ế ạ ạ ố ứ tình tr ng hút thu c và k t qu ch p PET/CT đ d báo tình tr ng đáp ng

ớ v i EGFR TKI.

ỉ ố ổ ở ườ ể ổ ợ Ch s maxSUV thay đ i các tr ư ng h p ung th ph i bi u mô

ế ế ẩ ế ợ ủ ố ộ tuy n có đ t bi n gen EGFR g i ý vai trò thúc đ y t bào s ng sót c a gen

ả ế ằ ể ế ạ ổ ứ EGFR. Lee E.Y. (2015) gi thi t r ng chuy n hóa t bào t i các t ch c di

ự ệ ủ ế ẽ ạ ổ ượ ễ ộ căn s thay đ i sau m t lo t các s ki n c a t bào đ ạ c di n ra t o ra quá

ể ể ở ở ề trình di căn . Đi u này có th lý gi ả ượ i đ c b i quá trình chuy n hóa các

ế ộ ố ể ố kh i u nguyên phát có đ t bi n gen ớ EGFR có th khác v i các kh i u di căn.

ứ ế ả ấ ị ở ạ ặ ổ ứ K t qu nghiên c u cho th y trung v maxSUV h ch ho c t ch c di căn

ở ữ ư ế ế ổ ộ ể nh ng BN ung th ph i bi u mô tuy n có đ t bi n gen EGFR thì th pấ

ữ ế ớ ộ ở ơ h n so v i nh ng BN không có đ t bi n gen EGFR. Tuy nhiên ố kh i u

118

ạ ấ ự ổ ệ ữ nguyên phát t i ph i thì không th y s khác bi t gi a 2 nhóm này. Có l ẽ ự s

ể ổ ạ ữ ế ố ộ thay đ i chuy n hóa t i nh ng kh i u có đ t bi n gen EGFR liên quan đ nế

ệ ể ở ệ ế ộ ứ ủ bi u hi n quá m c c a gen GLUT1 b nh nhân có đ t bi n gen EGFR .

ả ở ả ề ế ể ấ ở K t qu ự b ng 3.36 cho th y có s khác nhau v chuy n hóa các

ế ế ộ ố ế ộ ố t bào kh i u di căn có đ t bi n gen EGFR và kh i u không có đ t bi n gen

ủ ế ả ị ươ ươ ớ EGFR. K t qu giá tr maxSUV c a chúng tôi t ng đ ng v i tác gi ả

ư ạ ấ ả ự Mak R.H. (2011) , nh ng l ơ i th p h n tác gi Chung J.K. (2004) . S khác

ể ả ự ả ưở ủ ọ nhau có th gi i thích là do s nh h ệ ng c a typ mô b nh h c lên quá

ế ườ ơ ế ấ trình tính toán maxSUV: t ả bào v y th ề ng l y nhi u FDG h n t ể bào bi u

ế ặ ệ ả ế ằ mô tuy n. Đ c bi t, tác gi Huang C.T. (2010) còn cho r ng n u maxSUV

ề ế ả ơ ố ộ ớ l n h n 9,5 thì nhi u kh năng kh i u có mang đ t bi n gen EGFR .

ế ệ ộ ả Trên lâm sàng, xét nghi m đ t bi n gen EGFR không ph i lúc nào

ệ ượ ệ ữ ườ ố ợ ở ự cũng th c hi n đ ặ c, đ c bi t trong nh ng tr ng h p kh i u ữ nh ng v ị

ế ừ ố ệ ế ả trí khó sinh thi ặ t, ho c BN t ch i sinh thi ế ạ t l ầ i khi k t qu xét nghi m l n

ư ị ượ ộ ố ỉ ố ậ ớ ầ đ u ch a xác đ nh đ c. Vì v y, ch s maxSUV, cùng v i m t s ch s ỉ ố

ư ổ ớ ầ ự ố ẽ ạ ả khác nh tu i, gi ộ i, tình tr ng hút thu c s góp ph n d đoán kh năng đ t

ế ư ổ ế ể bi n gen EGFR trên BN ung th ph i bi u mô tuy n.

ữ ộ ớ ố ế ạ ệ 4.2.2.3. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i phân lo i mô b nh

ư ể ể ộ ọ ế h c ung th bi u mô tuy n và bi u l protein EGFR

ụ ư ứ ạ ổ Trong nghiên c u này, chúng tôi đã áp d ng phân lo i ung th ph i

ể ể ế ạ ụ bi u mô tuy n theo IASLS/ATS/ERS (2011), là phân lo i có th áp d ng

ế ổ ế ẫ ạ ỏ ườ ẫ cho các m u sinh thi t nh , đây là lo i m u ph bi n, th ng đ ượ ử c s

ế ộ ố ổ ệ ụ d ng cho xét nghi m đ t bi n gen EGFR. Trong t ng s 152 BN làm xét

ế ệ ượ ừ ẫ ộ nghi m đ t bi n gen ỉ EGFR thì ch có 9 BN đ c làm t ổ m u m (5 BN

ậ ổ ẫ ẫ ổ ố ph u thu t ậ ắ ỏ di căn não, 4 BN ph u thu t c t b kh i u ph i) và 143 BN

119

ượ ừ ệ ẫ ẩ ế ặ ỏ đ c làm t các m u b nh ph m sinh thi t nh ho c cell block. Theo

ứ ư ể ế ổ Yoshizawa A. (2011), nghiên c u 514 BN ung th ph i bi u mô tuy n giai

ứ ạ ị ượ ủ ạ ớ ọ đo n I ch ng minh giá tr tiên l ng c a phân lo i mô h c này: v i th ể

ư ế ố ờ ệ lepidic, chùm nang và u th nhú có th i gian s ng thêm 5 năm không b nh

ươ ứ ể ặ ớ là 90%, 84% và 83% t ớ ng ng; v i th đ c và vi nhú có 70% và 67% v i 5

ệ ố ươ ứ năm s ng không b nh t ng ng .

ố ế ễ ế ả ố ị Đ i chi u k t qu hóa mô mi n d ch tìm hi u ữ ể m i liên quan gi a

ể ộ ế ả ế ộ đ t bi n gen EGFR và bi u l protein EGFR : k t qu có 58/152 BN

ả ươ (38,2%) (b ng 3. 9) d ng tính trên HMMD. Theo Liang Z. (2010) k t quế ả

ế ấ ư ổ ể ả ả này là 68,4% . K t qu b ng 3.33 cho th y BN ế ung th ph i bi u mô tuy n

ế ộ ẽ ể ệ có đ t bi n gen ấ EGFR s có bi u hi n protein EGFR trên HMMD cao g p

ế ầ ớ ộ 2,03 l n so v i BN không có đ t bi n gen EGFR (p = 0,0382). Nghiên c uứ

ả ươ ế ự Liang Z. (2010) cũng cho k t qu t ng t ứ ộ ể ữ : có liên quan gi a m c đ bi u

ớ ộ ế ệ hi n protein EGFR v i đ t bi n gen EGFR (p = 0,008) .

ế ộ ẽ ề ị ỉ Các BN không có đ t bi n gen EGFR thì s có không ch đ nh đi u tr ị

ả ự ọ ươ ề ị ằ b ng EGFR TKI và ph i l a ch n các ph ng pháp đi u tr khác. Tuy

ể ộ ố nhiên, trong s các BN này thì có 29/92 (31,5%) có bi u l protein EGFR

ươ ớ ệ ử ụ ể ơ ợ d

ườ ả ọ ộ ợ ng tính và phù h p v i li u pháp s d ng kháng th đ n dòng kháng ế ng h p BN không có đ t bi n EGFR (B ng 3.33). Hình 4.2 minh h a tr

ể ộ ươ ư gen EGFR nh ng có bi u l protein EGFR d ng tính.

ả ả ế Ngoài ra, phân tích k t qu b ng 3.3 ấ ằ 1 th y r ng t ỷ ệ l ộ ệ phát hi n đ t

ế ư ề ẫ ẫ bi n gen EGFR trên m u mô nguyên phát và m u mô di căn đ u nh nhau

ế ả ả ợ (kho ng 39%). Tuy nhiên, k t qu khi phân tích mô hình logistic g i ý là các

ạ ố ả ẫ ệ ế ả ộ kh i u có phân lo i gi ệ i ph u b nh là bi t hóa thì có kh năng đ t bi n gen

ề ả ơ ả EGFR nhi u h n (b ng 3.35). Tác gi Wu J.Y. (2011) tìm th y t ấ ỷ ệ ộ l đ t

ế ơ ở ề ư ể ế ổ bi n gen EGFR nhi u h n ung th ph i bi u mô tuy n . Các BN có mô

ọ ở ứ ộ ệ ườ ế ộ ệ b nh h c m c đ bi t hóa cao thì th ng có đ t bi n gen EGFR nên tiên

120

ứ ố ơ ề ượ l ớ ng đáp ng v i EGFR TKI t t h n các BN khác. Đi u này cũng t ươ ng

ả ế ủ ủ ề ạ ả ự ớ t v i gi thuy t c a Yoshida T. (2015) v vai trò c a phân lo i gi ẫ i ph u

ớ ố ượ ố ớ ư ổ ệ b nh và m i liên quan v i tiên l ng đ i v i BN ung th ph i không t ế

ỏ ề ị ằ ố ệ ườ bào nh đi u tr b ng EGFR TKI . Các kh i u kém bi t hóa thì th ng đáp

ứ ứ ề ậ ầ ơ ớ ơ ả ng kém h n v i TKI. Vì v y, c n ph i có các nghiên c u sâu h n v tiên

ứ ớ ở ế ượ l ng và đáp ng v i EGFR TKI ộ các BN có đ t bi n gen EGFR, nh ngư

ạ ọ ệ có phân lo i mô b nh h c khác nhau.

ữ ộ ố ớ ấ ỉ ể ế 4.2.2.4. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i các ch t ch đi m

kh i uố

ỉ ể ấ ượ ổ ợ ừ ế ấ ố Ch t ch đi m kh i u là các ch t đ c t ng h p t t bào ung th ư

ặ ừ ế ủ ơ ể ớ ứ ố ho c t các t bào tham gia vào quá trình đáp ng c a c th v i kh i u.

ỉ ể ề ế ấ ấ ố ớ Có r t nhi u ch t ch đi m kh i u trong huy t thanh liên quan v i ung th ư

ứ ế ể ổ ph i bi u mô tuy n. Trong nghiên c u này, chúng tôi đánh giá 2 lo ại chất

ư ạ ộ ớ ổ ch đi ỉ ểm khối u có đ nh y cao v i ung th ph i là CEA, Cyfra 211 trong

ế ư ổ ể huy t thanh BN ung th ph i bi u mô tuy n ớ ế v i giá tr ngị ưỡng là 5,0 ng/ml

ươ ứ ưỡ và 3,3 ng/ml t ng ng. Đây là các ng ng đ ược s ử dụng trong nhiều

ư ể ế ổ ả nghiên cứu v ề ung th ph i bi u mô tuy n. K ết qu nghiên c u ứ cho thấy

ệ ồ n ng đ ộ CEA trung v ị trong huyết thanh là 19,43 ng/ml. T ỷ l BN có CEA

ả > 5 ng/ml là 70,4% và Cyftra 211 > 3,3 ng/ml là 68,4% (b ng 3.10). K tế

ả ươ ự ớ ị ự ễ ệ ư ổ qu này t ng t v i Nguy n Th L u (2013), t ỷ l BN ể ung th ph i bi u

ủ ạ ơ mô tuy nế có CEA > 5 ng/ml là 72,6% và cao h n c a Ph m Văn Thái

ươ ứ (2015) là 69,1% và 50,6% t ng ng , .

ứ ế ả ả ố K t qu nghiên c u b ng 3. ữ 30 cho th yấ không có m i liên quan gi a

ổ ồ ế ạ ộ ộ ớ ự s thay đ i n ng đ CEA và Cyfra v i tình tr ng đ t bi n gen EGFR v iớ

ứ ấ ộ ố ượ p>0,05. M t nghiên c u đã cho th y s Cyfra 211 cao là tiên l ấ ng x u

ư ế ế ổ ộ ể cho các BN ung th ph i bi u mô tuy n có đ t bi n gen EGFR khi đi u trề ị

121

ứ ủ ằ b ng EGFR TKI. Còn nghiên c u c a RomeoVentosa (2015) và Qin H.F

ỉ ố ộ ượ ộ ậ (2013) thì CEA là m t ch s tiên l ng đ c l p cũng đóng vai trò tiên

ứ ủ ớ ượ l ố ng đáp ng c a kh i u v i EGFR TKI , .

ạ ủ ứ ị ể ặ Tóm l i, nghiên c u c a chúng tôi đã xác đ nh đ ộ ượ đ c đi m đ t c

ế ố ớ ệ ậ bi n gen EGFR và m i liên quan v i lâm sàng , c n lâm sàng c a ủ b nh nhân

ứ ư ế ể ả ổ ầ ế ung th ph i bi u mô tuy n. K t qu nghiên c u này s ẽ góp ph n cung

ỹ ấ c p thêm thông tin cho các bác s lâm sàn g, c nậ lâm sàng trong vi c ệ ch nẩ

ươ ượ ự đoán, l a ch n ọ ph ng pháp đi u trề ị thích h pợ , theo dõi và tiên l ng b nhệ

ư ổ ế ể nhân ung th ph i bi u mô tuy n.

122

Ậ Ế K T LU N

ư ứ ế ể ệ ổ ượ Qua nghiên c u 152 b nh nhân ung th ph i bi u mô tuy n đ c làm

ế ệ ộ ạ xét nghi m đ t bi n gen EGFR t ọ ạ i Trung tâm Y h c h t nhân và Ung b ướ u

ệ ệ ạ ừ ế ấ B nh vi n B ch Mai t tháng 01/2014 đ n tháng 10/2015 cho th y:

ộ ố ặ ộ ế ể ậ EGFR 1. M t s đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng và đ t bi n gen

ể ậ ặ * Đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng

ư ể ặ ở ế ớ ừ Ung th bi u mô tuy n g p nam gi i (71,7%), t ổ 5069 tu i (69,1%).

ệ ậ ầ ừ ệ Nh p vi n trong vòng 3 tháng đ u, tính t ứ khi có tri u ch ng là 57,2%. Có

ườ ữ ế ố 55,9% ng i không hút thu c, trong đó n chi m 95,3%.

ứ ự ứ ệ ệ ặ Tri u ch ng lâm sàng hay g p là: Đau ng c (52,6%). Các tri u ch ng ít

ụ ạ ạ ặ g p: ho khan (38,2%), h ch ngo i vi (30,3%), s t cân (26,3%).

ề ặ ả ổ ố ổ ơ Kh i u nguyên phát ph i ph i (65,8%) g p nhi u h n ph i trái (34,2%).

ị ườ ặ ở ả Thùy trên là v trí th ng g p ổ c hai ph i (48,0%).

ỉ ố ị ở ố Ch s maxSUV trung v kh i u nguyên phát (9,65) cao h n ơ ở ạ h ch

ổ ứ (6,78) và t ch c di căn (6,26%).

ế ở ư ể ố ạ ườ ổ Đa s ung th ph i bi u mô tuy n giai đo n IV (78,3%) và th ặ ng g p

ệ ế ớ ạ lo i bi t hóa tuy n v i hình thái rõ ràng (69,7%).

ỷ ệ ể ộ ứ ế T l bi u l quá m c protein EGFR trên màng t bào là 38,2%.

ể ặ ộ ế * Đ c đi m đ t bi n gen EGFR

ườ ế ượ ợ ế ị Có 60/152 tr ộ ng h p đ t bi n đ c xác đ nh, chi m t ỷ ệ l 39,5%.

ế ế ộ ạ ồ ộ Đ t bi n exon 19 chi m t ỷ ệ l ủ ế ế 58,3% g m các đ t bi n xóa đo n (ch y u

là c2235 2249del và c2236 2250del).

ế ế ộ ủ ế ồ Đ t bi n exon 21 chi m t ỷ ệ l 35,0% g m ch y u là L585R.

ế ộ ứ Đ t bi n exon 18 và exon 20 v i t ớ ỷ ệ ươ l t ồ ng ng là 3,3% và 3,4% g m

123

ể ế ế ạ ộ ộ các đ t bi n xóa đo n (G719) và đ t bi n đi m (T790M).

ỷ ệ ệ ế T l ộ b nh nhân có đ t bi n kép là 5,0%.

ỷ ệ ệ ế ộ ớ T l ạ ả b nh nhân có đ t bi n nh y c m v i EGFR TKI là 96,7%.

ữ ố ộ ế ớ ể 2. M i liên quan gi a đ t bi n gen ộ ố ặ EGFR v i m t s đ c đi m lâm

ư ổ ể ủ ệ ế ậ sàng và c n lâm sàng c a b nh nhân ung th ph i bi u mô tuy n

ộ ở ệ ữ ớ ầ ớ Đ t bi n ế gen EGFR b nh nhân n gi ấ i cao g p 2,9 4 l n so v i nam

ệ ế ộ ấ gi i. Bớ nh nhân không hút thu c ố có đ t bi n gen EGFR cao g p 3,4 2 l n soầ

ừ v i ớ ng ặ iườ đã t ng ho c đang hút thu c ố ố . Nhóm hút thu c < 30 bao năm, b ị

ế ấ ầ ố ớ ộ đ t bi n gen cao g p 3,06 l n so v i nhóm hút thu c > 30 bao năm (95% CI

là 1,088,65).

ỉ ệ ộ ơ ở ữ ươ T l ế đ t bi n gen EGFR cao h n nh ng BN có di căn x ng (p =

0,012).

ệ ố ở ế ộ B nh nhân có kh i u thùy trên , t lỉ ệ đ t bi n gen EGFR tăng lên 1,98

ớ ố ở ữ l nầ so v i BN có kh i u thùy gi a và thùy d ướ (95% CI là 1,023,85). i

ư ể ớ ứ Ung th ph i ế ổ bi u mô tuy n v i hình thái rõ ràng và m c đ bi u l ộ ể ộ

ươ ế ộ protein EGFR d ả ng tính làm tăng kh năng đ t bi n gen EGFR (p= 0,05 và

0,028).

ế ố ứ ệ ả ượ Tri u ch ng lâm sàng không ph i là y u t tiên l ộ ậ ả ng đ c l p nh h ưở ng

ế ạ ộ ế đ n tình tr ng đ t bi n gen EGFR .

ữ ự ố ồ ớ ộ Không có m i liên quan gi a s thay n ng đ CEA, Cyfra 211 v i tình

ế ạ ộ tr ng đ t bi n gen EGFR (p= 0,9545 và 0,6339).

ỉ ố ấ ở ị ấ ả Ch s maxSUV trung v cao nh t u nguyên phát và gi m th p h n ơ ở

ở ả ế ộ ạ h ch và mô di căn c 2 nhóm có và không có đ t bi n gen.

124

Ế Ị KI N NGH

ề ả ầ ơ ưở ạ ộ ủ ừ ế ứ 1. C n có nghiên c u sâu h n v nh h ng c a t ng lo i đ t bi n gen

ề ế ớ ố ị ứ EGFR liên quan đ n tính đáp ng thu c đi u tr đích v i tiên l ượ ng

ủ ệ ế ạ ể ệ ố s ng thêm c a b nh nhân UTP bi u mô tuy n t i Vi t Nam.

ầ ầ ườ ơ ở ế ể 2. C n t m soát di căn th ng xuyên h n BN UTP bi u mô tuy n có

ế ộ đ t bi n gen EGFR.

Ố Ế Ụ Ả DANH M C CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG B K T QU

Ứ Ủ Ậ Ề NGHIÊN C U C A Đ TÀI LU N ÁN

ọ ễ ị ễ 1. Nguy n Th Lan Anh, Nguy n Huy Bình, Mai Tr ng Khoa,

ư ồ (2016), “Study on rate and some risk factors of ắ Đ ng Kh c H ng

EGFR mutation in 152 patients with lung adenocarcinoma at Bach Mai

ạ ượ ọ c h c quân s . hospital”, T p chí y d ự 7, tr. 3034.

ọ ễ ị ễ 2. Nguy n Th Lan Anh, Nguy n Huy Bình, Mai Tr ng Khoa,

ứ ỷ ệ ể ộ ồ ư (2016), “Nghiên c u t bi u l l protein EGFR ắ Đ ng Kh c H ng

ư ệ ể ệ ệ ổ trên 152 b nh nhân ung th ph i bi u mô tuy n t ạ ế ạ B nh vi n B ch i

ượ c lâm sàng 108. ạ Mai”, T p chí Y d 11, tr. 239244.

Ả Ệ TÀI LI U THAM KH O

Ụ Ụ PH L C 1

ủ ệ ị Đ nh nghĩa ký hi u TNM c a AJCC (2010)

T (Tumor): U nguyên phát

ị ượ ỉ ế ọ ươ c u nguyên phát, ch có t bào h c d ng tính. + T0: không xác đ nh đ

ườ ấ ủ ớ ố ng kính l n nh t c a kh i u ≤ 3cm, xung quanh là t ổ ứ ch c + T1: đ

ư ệ ệ ế ế ả ả ấ ấ lành. Soi ph qu n ch a phát hi n d u hi u xâm l n ph qu n phân thùy.

ườ ấ ủ ớ ố ườ ng kính l n nh t c a kh i u ấ ủ ớ ng kính l n nh t c a T1a: đ ≤ 2cm. T1b: đ

ố kh i u >2cm, nh ng ư ≤ 3cm.

ườ ấ ủ ư ớ ố ng kính l n nh t c a kh i u >3cm nh ng ≤ 7cm, và có m tộ + T2: đ

ư ữ ế ể ặ ả ấ ố trong nh ng đ c đi m sau: xâm l n vào ph qu n g c nh ng cách carina

ổ ạ ẹ ấ ặ ổ ổ ắ >2cm, xâm l n vào màng ph i t ng. Có x p ph i ho c viêm ph i t c

ẽ ạ ộ ố ổ ổ ngh n trong ph m vi m t ph i, có các kh i u khác trong cùng thùy ph i.

ườ ấ ủ ư ớ ố ồ G m: ng kính l n nh t c a kh i u > 3cm nh ng T2a: đ ≤ 5cm. T2b:

ườ ấ ủ ớ ố đ ng kính l n nh t c a kh i u > 5cm nh ng ư ≤ 7 cm.

ườ ữ ặ ộ ặ ng kính > 7cm ho c có m t trong nh ng đ c ố + T3: kh i u có đ

ự ế ể ấ ầ ự ơ đi m sau: xâm l n tr c ti p vào thành ng c, c hoành, th n kinh hoành,

ấ ổ ố ế ả màng ph i trung th t, màng ngoài tim, ph qu n g c cách carina > 2cm

ư ư ẹ ấ ặ ặ ổ ổ ắ nh ng ch a xâm l n vào carina ho c gây ra x p ph i ho c viêm ph i t c

ẽ ạ ộ ố ổ ổ ngh n trong ph m vi m t ph i.Có kh i u khác trong cùng thùy ph i.

ườ ấ ỳ ấ ấ ạ ng kính b t k xâm l n vào trung th t, tim, m ch ố + T4: kh i u có đ

ả ầ ặ ớ ượ ố ố ự ả máu l n, khí qu n, th n kính qu t ng c, th c qu n, thân đ t s ng, carina

ặ ố ở ổ ổ ho c có kh i u ị thùy ph i khác, tràn d ch màng ph i ác tính.

ạ N (lymph node): h ch lympho

ự ạ + N0: không di căn h ch khu v c.

ế ạ ặ ố ổ ổ ả + N1: di căn h ch quanh ph qu n ho c trong ph i, r n ph i cùng

bên

ặ ạ ế ạ ấ ướ i carina. + N2: di căn đ n h ch trung th t cùng bên và/ho c h ch d

ấ ố ơ ậ ạ ạ ố ổ + N3: di căn h ch r n ph i, trung th t đ i bên, h ch c b c thang

ượ ố ặ ho c th ng đòn cùng bên, đ i bên.

M (metastatic): di căn

ệ ấ + M0: không có d u hi u di căn.

ệ ấ ồ ố ở ổ thùy ph i bên + M1: có d u hi u di căn. G m M1a: có kh i u khác

ổ ố ệ ặ ổ ổ ị ph i đ i di n, có u màng ph i ho c có tràn d ch màng ph i, màng ngoài tim

ác tính. M1b: di căn

ạ ạ Phân lo i giai đo n

ạ + Giai đo n IA: T1a,bN0M0

ạ + Giai đo n IB: T2aN0M0

ạ + Giai đo n IIA: T1a,bN1M0; T2aN1M0; T2bN0M0

ạ + Giai đo n IIB: T2bN1M0; T3N0M0

ạ + Giai đo n IIIA: T13N2M0; T3N1M0; T4N0,1M0

ạ + Giai đo n IIIB: T1 4N3M0; T4N2M0

ấ ỳ ấ ỳ ạ + Giai đo n IV: T b t k N b t k M1

ố ư

ữ

ố

S BA……………………… S l u tr …………………

Ứ Ệ Ụ Ụ PH L C 2 B NH ÁN NGHIÊN C U

ầ

I. Ph n hành chính:

ọ

ổ

ớ

ữ

1. H tên: ………………….…………………….2.Tu i……. 3.Gi

i: Nam/N

ỉ

ố

ỉ

ị

4.Đ a ch : T nh (Thànhph )……………………………………………….

ậ

ệ

Huy n (Qu n)……………………………………………………………..

ườ

Xã (Ph

ng)……………………………………………………………….

ệ

5. Ngày vào vi n ……/……/20…

6. Ngày ra vi n ……../……/20

ệ

ề 7. Ngh nghi p:

1. ND

2. CB 3.BĐ,CA

4. HS,SV 5.H uư

6.Khác

ầ

II. Ph n chuyên môn:

1. Lý do vào vi n:ệ

………………………………………………………………..

ừ

ứ

ệ

ầ

ờ 2. Th i gian t

ế khi có tri u ch ng đ u tiên đ n khi vào vi n………..tháng

ề ử

ố 3. Ti n s hút thu c

1 Có

2 Không

ố

* S bao/năm .................................................................................

Khámb nhệ : 1. Tri u ch ng toàn thân ứ ệ :

0 Không có

38oC S t > ố ụ S t cân (…….kg/

ệ

ỏ 1 M t m i, chán ăn

ề

…….tháng) ặ Chi u cao …….(cm).Cân n ng…….. (kg),BMI………….

ứ

ơ

ệ

ấ

2. Tri u ch ng c năng hô h p:

Không có

3 Ho ra máu

Ho khan

4 Khó thở

5 Đau ng cự

2 ứ

Ho có đ mờ ự

ể

ệ

ấ

3. Tri u ch ng th c th hô h p:

ả

ộ

Không có

ứ 3 H i ch ng ba gi m

ứ

ộ

ặ H i ch ng đông đ c

ứ

ư

ộ

ệ

ạ

4. Tri u ch ng ung th lan r ng t

ỗ i ch :

ủ

ạ

3 Chèn ép TK ả ự 4 Chèn ép th c qu n 5 Chèn ép tĩnh m ch ch trên

ệ

0 Không có ổ ị 1 Tràn d ch màng ph i ị 2 Tràn d ch màng tim 5. Tri u ch ng di căn: ứ

ươ

ớ ng, kh p

0 Không có

2 Đau x

ế ử

Đau đ u, tê y u n a

ạ ườ n

ụ 3 Đau b ng, h s

ầ iườ

ạ

4 H ch ngo i biên

ẩ

ả

6. Ch n đoán hình nh:

ụ ắ ớ

Ch p c t l p vi tính

ả

ổ

ị

V trí: Ph i ph i:

Thùy trên 11 Thùy gi a ữ 12Thùy d

i ướ 13

ổ

Ph i trái:

Thùy trên 21 Thùy d

i ướ 22

ướ ớ

Kích th

c l n nh t (

ấ ghi c thụ ể) ……… …………… ….

ổ

ươ

Hình thái t n th

ng:

ờ ạ

ể ể

ị ấ

ổ Th tràn d ch màng ph i Th xâm l n

4 5

1 Đám m d ng tròn ể ẹ ổ 2 Th x p ph i ổ ể 3 Th viêm ph i

ụ

Ch p PET/CT

ạ

ố

MaxSUV t

i kh i u nguyên phát

: …………………………….

ạ ạ

MaxSUV t

i h ch:……………………………………………

MaxSUV c quan di căn:…………………………………….

ế

(n u có)

MaxSUV t

ạ ươ i x

…………………………………

ạ

ế

(n u có)

MaxSUV t

i não

…………………………………….

ụ

ọ

7. Ch p MRI s não:

ổ

ươ

ổ

ươ

1 Có t n th

0 Không t n th ươ

ạ 8. X hình x

ng:

ổ

ươ

ổ

ươ

ủ

ứ

0 Không t n th ệ

1 Có t n th ậ

ư (Tri u ch ng lâm sàng + C n lâm sàng)

0 Không

5 Gan

9. Di căn c a ung th

ượ

ậ

Ph iổ

ế Tuy n th

ng th n

2 Màng ph iổ

7 Da/mô m mề

ạ

3 Não

8 H ch ngo i biên

4 X ngươ

9 Khác……………..

10. Marker ung thư

CEA:..........................Cyfra 211:................................

ẫ

ệ

ọ

ệ

ẩ

11 . M u b nh ph m ch n đoán mô b nh h c:

Ph i (nguyên phát)

ỗ

1 2 H ch lympho xa ạ i ch 3 H ch lympho t ẩ ẫ

ổ ạ ạ ệ

ẩ

4 Màng ph iổ ị 5 6 ệ

ổ D ch màng ph i Khác……………………… ọ

ạ

12. Lo i m u b nh ph m ch n đoán mô b nh h c:

ế

ọ 2 T bào h c

1 Mô h cọ

ạ ộ ệ

13. Phân lo i đ bi

t hóa UTBMT:

ướ

ệ

ng bi

ế t hóa tuy n

1 UTBMT v iớ hình thái rõ ràng 2 UTKTBN xu h

ạ

14. Phân lo i TNM

ố

Kh i u nguyên phát

T2 T3 T4

0 9 1

2 3 4

ạ

To Tis T1 H ch lympho vùng

N0 N1

N2 N3

0 1

2 3

Di cănxa:

1 M1

ạ

0 M0 ạ 15. Phân lo i giai đo n

IB IIB IIIB

12 22 32

IA IIA IIIA IV

11 21 31 4 ả

ễ

ị

ộ

ế

16. K t qu nhu m hóa mô mi n d ch Protein EGFR

ươ

ng tính: 1(+) 2 (+) 3(+)

0. EGFR âm tính 1. EGFR d

ế

ộ 17. XN đ t bi n gen

EGFR:

Ngày……. tháng ……… năm 20.....

Ứ

NGHIÊN C U SINH