Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen EGFR và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến

Ộ Ộ Ố Ụ Ạ B  GIÁO D C VÀ ĐÀO T O                 B  QU C PHÒNG

Ọ Ệ H C VI N QUÂN Y

Ễ Ị NGUY N TH  LAN ANH

Ộ Ứ Ặ Ể Ế NGHIÊN C U Đ C ĐI M Đ T BI N GEN EGFR

Ớ Ố Ậ VÀ M I LIÊN QUAN V I LÂM SÀNG, C N LÂM SÀNG

Ở Ệ Ư Ổ Ể Ế B NH NHÂN UNG TH  PH I BI U MÔ TUY N

ộ

Chuyên nganh̀ Ma sỗ ấ : N i Hô h p ́ : 62 72 01 44

Ọ Ậ Ắ Ế TÓM T T LU N ÁN TI N SĨ Y H C

Ộ HÀ N I ­  2017

ƯỢ Ạ CÔNG TRÌNH Đ C HOÀN THÀNH T I:

Ọ Ệ H C VI N QUÂN Y

ọ ẫ Ng ườ ướ i h ng d n khoa h c:

Ồ Ư Ắ 1. GS. TS. Đ NG KH C H NG

Ọ 2. GS. TS. MAI TR NG KHOA

ệ ả Ph n bi n 1:

ệ ả Ph n bi n 2:

ệ ả Ph n bi n 3:

ẽ ượ ả ệ ướ ậ ộ ồ ậ ấ Lu n án s  đ c b o v  tr ấ c H i đ ng ch m lu n án c p

ườ ạ ọ ệ tr ng t ồ i H c vi n Quân y, vào h i....... ngày..... tháng......

năm 2017

ạ ư ệ ể ậ Có th  tìm lu n án t i th  vi n:

ư ệ ố + Th  vi n Qu c gia

ư ệ ệ ọ + Th  vi n H c vi n Quân y

1

Ớ Ậ Ệ GI I THI U LU N ÁN

ề ặ ấ 1. Đ t v n đ   ổ ư ệ ỷ ệ ắ l

Ung th  ph i (UTP) là căn b nh ác tính có t ư ở ứ ệ ầ m c và t ườ ớ ỷ ệ ử   l  t ệ i l n. B nh có ng

vong đ ng hàng đ u trong các b nh ung th   ườ ẻ ổ ở ụ ữ ướ i tr  tu i. xu h

ng gia tăng  ề ph  n  và ng ứ ứ ố ặ Nhi u nghiên c u đã ch ng minh có m i liên quan ch t ch

ộ ế ữ

gi a đ t bi n gen EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor ­ Th ớ ể ế ố ủ ể ể ứ ộ phát tri n bi u mô)

ở ệ ề th  y u t ứ ế ẽ  ụ   v i m c đ  đáp  ng c a các thu c ố   ứ ị ệ  b nh nhân c ch  tyrosine kinase trong li u pháp đi u tr  đích

ể ế UTP bi u mô tuy n.

ữ ộ ự ế ớ ộ ố ặ   Tuy nhiên, s  liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i m t s  đ c

ể ậ ở ệ ư ể ổ đi m lâm sàng, c n lâm sàng

ư ế ẫ ượ ượ ề ậ tuy n v n còn ch a đ b nh nhân ung th  ph i bi u mô   ế   ị c ti n c xác đ nh rõ. Vì v y, đ  tài đ

ụ ớ hành v i hai m c tiêu:

ị ộ ố ặ ể ậ

ứ ế ề ố ộ   1. Xác đ nh m t s  đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng và đ t ị ế bi n gen EGFR liên quan đ n tính đáp  ng thu c đi u tr

ở ệ ể ế đích ư ổ  b nh nhân ung th  ph i bi u mô tuy n.

ị ế ố ộ

ủ ể ệ ậ ớ ặ   ữ 2. Xác đ nh m i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i đ c ư đi m lâm sàng, c n lâm sàng c a b nh nhân ung th

ể ế ổ ph i bi u mô tuy n.

ấ ế ủ ề 2. Tính c p thi

t c a đ  tài ệ ứ ư ủ ố ố ộ Theo   th ng   kê   c a   Hi p   h i   nghiên   c u   ung   th   qu c   t

ế ớ ệ ả ườ (IARC), năm 2012, trên th  gi i có kho ng 1,8 tri u ng

ệ ắ ạ ệ ố m c, 1,59 tri u ng vong. T i Vi t Nam (2012), s  ng ế  ớ   i m i ườ   i

ắ ử ườ ườ ử i t ườ m c là 21,87 nghìn ng i và t i.

ứ ế vong là 19,56 nghìn ng ể ử ủ ơ ơ Nghiên c u c  ch  phân t

ươ ườ c a UTP đã giúp hi u rõ h n s ẫ ữ ề ộ t ng tác gen, các con đ ự  ả   ng d n truy n n i bào và nh ng  nh

2

ưở ủ ệ ả h ế ng c a các dòng thác tín hi u đ n quá trình tái b n, sao chép và

ố ớ ự ộ ưở ệ t hóa, di

phiên mã, s  tác đ ng đ i v i quá trình sinh tr ươ ủ ế ể ế ng, bi ơ ở chuy n và ch t theo ch ng trình c a t bào. Đây là c  s  giúp cho

ươ ề ph

ị ng pháp đi u tr  đích trong UTP. ề ươ ị ạ ệ ữ ả ớ

ấ ậ Bên c nh nh ng ph ẫ ng pháp đi u tr  có hi u qu  v i UTP nh ươ ệ

ị ề ị ạ ị ph u thu t, hóa tr , x  tr … đã xu t hi n ph ố ệ ử ụ ộ ố ớ ộ

ư  ị ớ   ề ng pháp đi u tr  m i ự ế   là đi u tr  đích v i vi c s  d ng m t s  thu c có tác đ ng tr c ti p ư ể ủ ế ụ ể ằ ứ ế ự lên các th  th  nh m  c ch  s  phát tri n c a t

ả ệ nhiên, không ph i b nh nhân UTP nào cũng đáp  ng t

ả ủ ụ ề ệ ề ộ ị ị bào ung th . Tuy ố   ố ớ ứ t v i thu c ạ   đi u tr  đích, hi u qu  c a đi u tr  đích ph  thu c vào tình tr ng

ằ ườ ủ ế ệ ng tín hi u EGFR c a t

ố ữ ế ạ ộ

ể ẽ ậ ỹ

ồ ề ượ ư ầ ọ ị các gen n m trong con đ    bào. Nghiên ặ   ứ c u m i liên quan gi a tình tr ng đ t bi n gen EGFR và các đ c ự   đi m lâm sàng, c n lâm sàng s  giúp cho các bác s  lâm sàng l a ệ   ng b nh ợ ch n phác đ  đi u tr  phù h p, cũng nh  góp ph n tiên l

ượ ố ơ t h n. c t

nhân đ ữ ớ ủ ề

3. Nh ng đóng góp m i c a đ  tài ặ ị ể ế ộ ­ Đã xác đ nh đ ượ ỷ ệ c t l

và đ c đi m đ t bi n gen EGFR  ế ế ỷ ệ ộ ể ộ l

ế ế ấ ộ ệ b nh nhân UTP bi u mô tuy n: t ỷ ệ  l exon 19 chi m t ở  ế    đ t bi n 39,5%; Đ t bi n ạ   ồ  cao nh t (58,3%) g m các đ t bi n xóa đo n

ủ ế ế ộ (ch  y u là c2235­2249del và c2236­2250del). Đ t bi n exon 21

ủ ế ế ồ ộ ế chi m t 35,0% g m ch  y u là L858R. Đ t bi n exon 18 và

ế ộ ỷ ệ ệ exon 20 v i t

ấ  th p nh t. T  l ế ộ b nh nhân có đ t bi n kép là ớ ả ỷ ệ  l ớ ỷ ệ ấ  l ỷ ệ ệ 5,0%. T  l ạ  b nh nhân có đ t bi n nh y c m v i EGFR TKI là

96,7%.

ế ố ẽ ớ ế ạ ặ ộ

ộ ể ộ ề ử ứ ớ ố ­ Bi n s  liên quan ch t ch  v i tình tr ng đ t bi n gen EGFR ằ    protein EGFR b ng i, ti n s  hút thu c lá, m c đ  bi u l là: gi

ễ ị hóa mô mi n d ch .

ế ộ ấ ầ ớ ­ Đ t bi n gen EGFR ở ữ ớ  n  gi i cao g p 2,94 l n so v i nam

3

ớ ộ ế ở ệ gi

ố ấ b nh nhân không ừ i (95%CI là 1,41­6,07). Đ t bi n gen EGFR  ầ ặ

ố ế ả ộ

ữ ệ ế ở ộ ng. Đ t bi n gen EGFR

ớ ệ ở ơ

ớ ệ   hút thu c cao g p 3,42 l n so v i b nh nhân đã t ng ho c đang hút ơ   thu c (95%CI là 1,69­6,92). Kh  năng đ t bi n gen EGFR cao h n ữ   ươ ở  nh ng ố    thùy trên cao h n so v i b nh nhân có kh i ướ nh ng b nh nhân có di căn x ố ệ b nh nhân có kh i u  ữ ứ ộ ệ ở thùy gi a và thùy d t hóa u

i (95%CI là 1,02­3,85). M c đ  bi ế ứ ộ ể ộ ế ộ protein EGFR liên quan đ n đ t bi n gen EGFR. và m c đ  bi u l

ế ố ế ế ạ ộ ­ Bi n s  không liên quan đ n tình tr ng đ t bi n gen EGFR là:

ể ặ ổ ổ ươ ắ ớ ổ tu i, đ c đi m t n th ng trên phim c t l p vi tính ph i, marker

ư ế

ung th  (CEA, Cyfra 21­1) trong huy t thanh. ậ ặ ấ ố ụ ậ ầ ồ Lu n án g m 113 trang. Ngoài ph n đ t v n đ ề

ươ ế ế ậ ậ ị 4. B  c c lu n án  (2 trang), k t lu n và ki n ngh  (3 trang), lu n án có 4 ch

ươ ổ ươ ố ượ Ch ng. ươ   ng

ng 1: T ng quan (29 trang); Ch ươ ng 2: Đ i t ả ế ng và ph ứ ứ pháp nghiên c u (18 trang); Ch

ươ ả ậ ậ ng 3: K t qu  nghiên c u (31 ể   ng 4: Bàn lu n (30 trang). Lu n án có 42 b ng, 8 bi u

ệ ả ậ ọ

trang); Ch ồ đ , 13 hình minh h a. Lu n án có 115 tài li u tham kh o, trong đó ệ ế ệ ế t, 90 tài li u ti ng Anh. ệ có 25 tài li u ti ng Vi

ươ ng 1

Ch Ổ T NG QUAN

Ơ Ơ Ố Ặ Ể Ễ Ị Ế 1.1.  Đ C  ĐI M  D CH  T ,  Y U  T   NGUY  C  VÀ  C   CH Ế

Ư Ổ GÂY UNG TH  PH I

ể ặ ị ễ ư ổ 1.1.1. Đ c đi m d ch t ung th  ph i

ỷ ệ ư ổ ể ế 1.1.2. T  l ung th  ph i bi u mô tuy n

ư ể ệ ế ầ ị ế Hi n nay, ung th  bi u mô tuy n chi m v  trí hàng đ u trong

ạ ệ ế ể các typ UTP. T i Vi t Nam, UTP bi u mô tuy n có t ỷ ệ  l 55­76%

4

ướ và đang có xu h ng gia tăng.

ế ố ơ ơ ế ệ ư ổ 1.1.3. Y u t ung th  ph i

nguy c  và c  ch  b nh sinh  ế ố ơ 1.1.3.1. Các y u t nguy c

ơ ế ệ 1.1.3.2. C  ch  b nh sinh  ậ ờ ỹ ệ ử ầ ế ế ọ

ượ ữ ế ặ ổ   , h u h t các bi n đ i Hi n nay, nh  k  thu t sinh h c phân t ự ể   ấ ổ ệ c phát hi n. Nh ng bi n đ i hay g p nh t là s  bi u ề v  gen đã đ

ệ ạ ủ ứ ế ấ ố ộ

hi n quá m c các gen sinh kh i u và đ t bi n b t ho t c a các gen ứ ế ố

Ậ c ch  kh i u. Ể Ặ 1.2. Đ C ĐI M LÂM SÀNG, C N LÂM SÀNG C A Ủ UNG THƯ

PH IỔ   ặ

ể 1.2.1. Đ c đi m lâm sàng  ứ ứ ệ ộ ề ấ ố * H i ch ng, tri u ch ng v  hô h p, kh i u chèn ép, di căn.

ộ ứ ự ứ ệ ấ ồ ố * Các h i ch ng, tri u ch ng do kh i u chèn ép xâm l n vào l ng ng c.

ệ ố ứ ệ * Nhóm tri u ch ng h  th ng.

ứ ệ * Nhóm tri u ch ng di căn.

ặ ể ậ

1.2.2. Đ c đi m c n lâm sàng ắ ớ ụ ự ồ ộ ưở ậ ỹ ­ Ch p c t l p vi tính l ng ng c, c ng h ng t ừ, k  thu t ghi

ứ ụ ế ạ ợ hình   b c   x   positron   k t   h p   ch p   CLVT   (Positron   Emission

ạ ươ Tomography/ Computed Tomography: PET/CT), x  hình x ng.

ả ố ề ế ộ ế ổ ­ N i soi ph  qu n  ng m m, s inh thi ự   t ph i xuyên thành ng c

ẫ ủ d ướ ướ i h ng d n c a CLVT.

ư ệ ạ ổ ọ ­   Phân   lo i   mô   b nh   h c   ung   th   ph i: theo   phân   lo iạ

ế ể

ể ộ ộ ị ị IASLC/ATS/ERS (2011) cho UTP bi u mô tuy n. ễ ­ Nhu m hóa mô mi n d ch xác đ nh bi u l protein EGFR

Ổ Ề Ế UNG TH  PH I Ư Ổ  BI U Ể

1.3. CÁC BI N Đ I V  GEN TRONG  MÔ TUY N Ế

ồ Bao g m EGFR, KRAS, ALK,  HER2, BRAF, PIK3CA, PTEN,

5

ROS, RET

Ộ Ế 1.4. Đ T BI N GEN EGFR

ự ạ ủ ấ 1.4.1. C u trúc và s  ho t hóa c a EGFR

ế ấ ầ ồ ­ C u trúc gen EGFR: g m 03 ph n: liên k t ngoài màng, xuyên

ươ màng và trong bào t ng.

ủ ư ạ ­ ị

bào ung th  ho t tính TK (Tyrosin Kinase) c a EGFR b ở ơ Ở ế  t ạ ư ồ ế ế ộ ố r i lo n b i c  ch  phát sinh ung th  g m: đ t bi n gen EGFR,

ả ặ ố ượ ứ ể ệ tăng s  l

ệ ủ ứ ạ

EGFR. Vi c ho t hóa sai ch c năng TK c a EGFR làm tăng t ả ủ ể ấ ộ ố ng b n sao gen ho c bi u hi n quá m c protein gen   ỷ ệ   l ế

phát sinh, t c đ  phát tri n, kh  năng xâm l n và di căn c a các t bào ung th .ư

ộ ế

1.4.2. Đ t bi n gen EGFR trong  ể ả ế ộ ở Đ t bi n gen EGFR có th  x y ra

ế ư ổ   ung th  ph i ạ ớ  giai đo n s m và có t ế ỷ ệ ộ đ t bi n gen EGFR ỏ. T  l

bào nh ế ạ ể ặ i châu Á là 51,4%, hay g p h n ỷ ệ   l ở  ơ ở

ố khá cao trong UTP không t ệ b nh nhân UTP bi u mô tuy n t ệ b nh nhân không hút thu c lá (60,7%).

ộ ố ươ ộ ế ệ 1.4.3.   M t   s ph

ươ ể ộ ng   pháp   chính   phát   hi n   đ t   bi n   gen ng pháp hóa mô

ễ ả ph  protein EGFR:   ế ự ự EGFR và bi u l ị mi n d ch, gi i trình t gen tr c ti p,   EGFR Stripassay,

Scorpions ARMS.  ề ị ư ổ

ể ơ 1.4.4. Đi u tr  đích ung th  ph i  ­ Các kháng th  đ n dòng.

ử ỏ ố ­ Các thu c phân t

́ nh .  ́ ư ề ộ ố ế ̣ 1.4.5. Môt sô nghiên c u v  đ t bi n gen EGFR và m i liên

ủ ệ ế ậ quan đ n lâm sàng, c n lâm sàng c a b nh nhân ung

ư ổ th  ph i

ứ ề ỷ ệ ạ ộ ế 1.4.5.1. Nghiên c u v  t l và các lo i đ t bi n gen EGFR

6

́ ́ ́ ư ̣ ̉ ̣ ̣ Nghiên c u PIONEER (2014) nhân thây ty lê đôt biên EGFR (+)

́ ạ ̣ ̣ ́ tai Trung Quôc là 50,2%; t i Hong Kong: 47,2%; Ân Đô: 22,2%;

́ ̣ Thai Lan: 53,8%; Viêt Nam: 64,2%.

ế ặ ấ ộ ị ừ ế V  trí đ t bi n hay g p nh t là t

ễ ỷ ệ ộ exon 18 đ n exon 21. Theo ế ủ Nguy n Minh Hà (2014), t l đ t bi n c a gen EGFR là 50,8%

̀ ế ộ ạ ̣ trong đó  đ t   bi n  t ́ i   exon 19  va  đôt  biên  exon 21  là   44,3%  va ̀

̀ ̃ ỷ ệ ộ ế 37,7%. Theo Hoang Anh Vu (2014), t đ t bi n gen EGFR là l

ở ̣

exon 19 là 19% và exon 21 là 16,9%. ậ ữ ộ ế ề ử ố ́ 40,5% trong đó đôt biên  ứ ề ố 1.4.5.2. Nghiên c u v  m i liên quan gi a lâm sàng, c n lâm sàng và đ t bi n gen EGFR  ­ Liên quan v i s c t c, gi ớ ắ ộ ậ c ghi nh n là 33% ặ ồ ả ế ườ ộ n  gi ề ớ

i t ng hút thu c (54% so v i 16%). ỷ ệ ộ   ớ  đ t i tính và ti n s  hút thu c: T  l ự ở ệ ế ượ  b nh nhân khu v c Đông Á, trong khi bi n đ   ệ ố   ế ộ ỉ đó ch  có kho ng 8% đ t bi n là g p trên b nh nhân ngu n g c ớ   ơ ề ặ ở ữ ớ i nhi u h n nam gi i ng g p  khác.   Đ t bi n EGFR th ườ ơ   ặ ố ữ (38% so v i 10%) và nh ng ng i không hút thu c g p nhi u h n ớ ng ệ ứ

ế ệ ấ ỷ ệ ộ  l Nghiên c u PIONEER (2014)   ạ   ở  nhóm b nh nhân giai đo n ạ ườ ừ ố ạ ớ ­ Liên quan v i giai đo n b nh:   ậ  đ t bi n gen EGFR  nh n th y t IV là 53,5%; giai đo n IIIB là 43,2%. ọ ộ ả ệ ế ổ ơ ụ ấ ớ ỉ ố ườ ể ợ ổ   ­ Liên quan đ t bi n gen EGFR v i mô b nh h c, hình  nh t n Giá  ng trên ch p CLVT ph i và ch  s  maxSUV trên PET/CT:  ế   ng h p UTP bi u mô tuy n ạ

ườ ọ ị ng h p bi u l ể ộ ấ ườ ể ấ ợ ư ể ệ ươ th ị tr  maxSUV th p h n trong các tr ế ộ giai đo n IV có đ t bi n gen EGFR. ứ ủ   ứ ộ ể ộ ớ  protein EGFR: Nghiên c u c a ­ Liên quan v i m c đ  bi u l ấ ợ ứ  quá H a Th  Ng c Hà (2014), cho th y các tr   ầ   ộ ứ ế ẽ m c   protein   EGFR   s   có   đ t   bi n   gen   EGFR   cao   g p   3,5   l n ệ ữ nh ng tr   ng h p có bi u hi n protein EGFR th p. Có 21% không ế ộ đ t bi n gen EGFR nh ng có bi u hi n protein EGFR cao .

ươ ng 2

Ố ƯỢ Ứ Ch ƯƠ Đ I T NG VÀ PH NG PHÁP NGHIÊN C U

7

Ố ƯỢ Ứ

2.1. Đ I T ố ượ ồ ệ ể Đ i t NG NGHIÊN C U ứ ng nghiên c u g m 152

ề ạ ệ ệ ạ i B nh vi n B ch Mai t ế    b nh nhân UTP bi u mô tuy n ừ /2014 đ n ế 10/2015. 1

ị ộ đi u tr  n i trú t ẩ ọ ệ 2.1.1. Tiêu chu n ch n b nh nhân

ệ ượ ể ẩ ị ­ B nh nhân đã đ ế   c ch n đoán xác đ nh UTP bi u mô tuy n

ọ ế ệ ệ ọ

ằ b ng xét nghi m mô b nh h c, t ậ ượ ệ ẩ bào h c. ằ ươ ng pháp sau:

­ B nh ph m đ ế c thu th p b ng các ph ế ả ố ộ ự ề thi sinh  ế ạ   t h ch

t xuyên thành ng c, n i soi ph  qu n  ng m m, sinh thi ạ ậ ẫ ổ ố ị ẫ ngo i vi, d ch màng ph i, m u mô kh i u sau ph u thu t.

ệ ế ộ ị ượ

c làm xét nghi m xác đ nh đ t bi n gen EGFR và ễ ể ộ ệ ị ­ Các BN đ ộ nhu m hóa mô mi n d ch phát hi n bi u l protein EGFR.

ự ứ ệ ­ BN t nguy n tham gia nghiên c u.

ạ ừ ẩ 2.1.2. Tiêu chu n lo i tr

ệ ề ể ế ả B nh nhân UTP không ph i là typ bi u mô tuy n; đã đi u tr ị

ặ ạ ị ư ấ ệ hóa ch t ho c x  tr ; có b nh ung th  khác kèm theo.

Ộ Ứ

2.2. N I DUNG NGHIÊN C U ể ộ ố ặ ậ

ề ử ố ớ ổ

2.2.1. Đánh giá m t s  đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng * Lâm sàng: tu i, gi ệ i, ti n s  hút thu c. ộ ứ ấ ứ ­ Các nhóm tri u ch ng, h i ch ng lâm sàng: hô h p, chèn ép,

ứ ấ ệ xâm l n, di căn, tri u ch ng toàn thân.

ệ ạ ạ ­ Phân lo i giai đo n b nh theo TNM.

ẩ ả

* Ch n đoán hình  nh ụ ắ ớ ố ổ ổ ị ­ Ch p c t l p vi tính ph i (CLVT ph i): đánh giá v  trí kh i u,

ể ươ ổ ố

ấ ủ ặ đ c đi m và tính ch t c a kh i u, các t n th ổ ụ ố ng liên quan. ươ ­ Ch p PET/CT: đánh giá kh i u và t n th ng di căn, ch  s ỉ ố

ạ maxSUV t i u nguyên phát và di căn.

ưở ừ ọ ụ ộ ­ Ch p c ng h ng t s  não: đánh giá di căn não.

8

ạ ươ ươ ­ X  hình x ng: đánh giá di căn x ng.

ổ ụ ổ ụ ạ b ng: đánh giá di căn

­ Siêu âm  ệ b ng, h ch… ượ ồ ộ ị ư:   đ nh   l ng   n ng   đ   CEA, *   Xét   nghi m   các   maker   ung   th

ế Cyfra 21­1 trong huy t thanh.

ệ ả ẫ ệ ễ ị ệ * Xét nghi m gi i ph u b nh và xét nghi m hóa mô mi n d ch:

ọ ẩ ị ệ ệ ọ ế ­ Xét nghi m mô b nh h c, t

ự ể ộ ế ể ị bào h c ch n đoán xác đ nh UTP   ế protein EGFR trên màng t bi u mô tuy n và xác đ nh s  bi u l

ị ằ ễ

ặ bào b ng hóa mô mi n d ch. ể ế

ỷ ệ ộ ế ế ỷ ệ  l T  l

ộ 2.2.2. Đ c đi m đ t bi n gen EGFR   đ t bi n gen EGFR, t ứ ự ữ ế ạ ộ  các lo i đ t bi n. ộ 2.2.3. Nghiên c u s

ộ ố ặ ớ    liên quan gi a  đ t bi n gen EGFR v i ể ậ m t s  đ c đi m lâm sàng và c n lâm sàng

ớ ổ ớ ề ử ố ­ Liên quan v i tu i, gi

i, ti n s  hút thu c. ệ ạ ớ

­ Liên quan v i di căn, giai đo n b nh theo TNM. ố ớ ị ụ

ươ ụ ổ ổ ­ Liên quan v i v  trí kh i u nguyên phát trên phim ch p CLVT   ỉ ố  ổ ng   trên   phim   ch p   CLVT   ph i,   ch   s ả ph i,   hình   nh   t n   th

ả ụ ế maxSUV trên k t qu  ch p PET/CT.

ớ ứ ộ ể ộ ằ ộ ­ Liên quan v i m c đ  bi u l protein EGFR b ng nhu m HMMD

ươ ứ 2.3. Ph

ế ứ ứ ả ắ ng pháp nghiên c u Đây là lo i nạ ghiên c u ti n c u mô t , c t ngang.

ỡ ẫ

ứ (cid:0)

p

p

)

(cid:0)

)2/

2

(cid:0) (cid:0) 2.3.1. C  m u ỡ ẫ ượ * C  m u đ c tính theo công th c  2 Zn 1(

1( d

Trong đó:

ả ạ ượ ỡ ẫ ấ ỏ n là c  m u nh  nh t ph i đ t đ c cho ệ b nh nhân UTP bi uể

mô tuy n.ế

ệ ố ậ ở ứ Z là h  s  tin c y,

ấ  m c xác su t 95%, Z=1,96 ệ ộ ể ở b nh nhân p là t ế ỷ ệ đ t bi n gen EGFR l ế    UTP bi u mô tuy n,

9

ự ứ ế ả ủ p=0,642 d a theo k t qu  c a nghiên c u PIONEER.

ố ộ d là đ  chính xác mong mu n, d = 0,08

ụ ứ ượ ỡ ẫ ế Áp d ng công th c trên, chúng tôi tính đ c c  m u lý thuy t là

ệ 138 b nh nhân .

ỡ ấ ứ Trong nghiên c u này, c  m u là 152 ệ b nh nhân .

ươ ẫ ẫ ẫ ọ ọ

* Cách ch n m u: Ch n m u theo ph ậ ệ ệ ẩ ọ ng pháp ng u nhiên,   ế   ứ ủ thu n ti n (ch n b nh nhân có đ  tiêu chu n nghiên c u cho đ n

ủ ố ượ ệ ướ ị ỡ ẫ khi đ  s  l ng b nh nhân theo c đ nh c  m u).

ươ ậ ố ệ 2.3.2. Ph

ng pháp thu th p s  li u: ứ ặ ể ỏ ệ h i b nh và khám Nghiên c u đ c đi m lâm sàng:

ứ ặ ể ậ Nghiên c u đ c đi m c n lâm sàng

ạ ệ ệ ố * Đánh giá giai đo n b nh theo TNM ạ    : theo h  th ng phân lo i

ủ TNM c a AJCC (2010)

ổ ươ ạ ỗ ụ ắ ớ * Đánh giá t n th ng t i ch  và di căn

ụ ự Ch p PET/CT, siêu âm, x  hình x : ch p c t l p vi tính ộ   ươ ạ ng, C ng

ồ l ng ng c (CLVT),  ưở ừ ng t h

(MRI) ị ứ ộ ệ ọ ệ * Xác đ nh m c đ  bi

ủ mô b nh h c và   t hóa c a   ế ả m c đứ ộ   ộ    :  tiêu b n nhu m HE, bào

ị bi u lể ộ  protein EGFR  trên màng t ễ PAS và hóa mô mi n d ch EGFR

ị

ộ ế * Xác đ nh đ t bi n gen EGFR ố : EGFR strip assay (Viennalab ­ Áo) ữ ộ ị ế

ể ậ ậ ớ ặ   * Xác đ nh m i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i đ c ơ   ử ụ s  d ng thu t toán phân tích đ n đi m lâm sàng, c n lâm sàng:

ế ế

bi n và đa bi n logistic. ậ ố ệ ử 2.4. Thu th p và x  lý s  li u

ượ ử ề ầ ằ ố ố ệ Các s  li u đ c mã hóa và x  lý b ng ph n m m th ng kê y

ọ h c SPSS 16.0

ả ị ộ ệ ẩ + Mô t : Trung bình, trung v , đ  l ch chu n, giá tr  min, max.

ỷ ệ ử ụ ị 2, các so sánh có ý nghĩa + So sánh các t : S  d ng test  χ l

10

ố

th ng kê khi p<0,05.  ị ử ụ + So sánh 2 giá tr  trung bình: S  d ng test Student, các so sánh

ố có ý nghĩa th ng kê khi p < 0,05.

ỷ ấ ố + Tính t su t chênh hay nguy c  t ng đ i (OR ­ Odds Ratio) ơ ươ ng 3 Ch Ả Ứ Ế ươ K T QU  NGHIÊN C U

Ể Ậ 3.1.   M T  S   Đ C   ĐI M  LÂM  SÀNG,   C N  LÂM  SÀNG  VÀ   Ư Ổ   Ở Ệ  B NH NHÂN UNG TH  PH I Ế  GEN EGFR  Ế Ộ Ố Ặ Ộ Đ T BI N Ể BI U MÔ TUY N

ặ ể 3.1.1. Đ c đi m lâm sàng

ổ ể ặ ớ ề ử 3.1.1.1. Đ c đi m tu i, gi ố i và ti n s  hút thu c

ể ề ớ i ể ề ề ử ồ ặ ả ặ Bi u đ  3.2. Đ c đi m v  gi ố B ng 3.1. Đ c đi m v  ti n s  hút thu c ể Nữ Nam T ngổ ề ử ố Ti n s  hút thu c

n 41 2 n 44 65 n 85 67 % 55,9 44,1 Không hút thu cố Hút thu cố T ngổ 43 109 152 100,0 % 95,3 4,7 100, 0 % 40,4 59,6 100, 0

ệ ứ * Các tri u ch ng lâm sàng :

ứ ệ ấ ơ ườ ặ ấ ­ Các tri u ch ng c  năng hô h p th ự   ng g p nh t là đau ng c

ứ ự ệ ể ở

ứ ứ ặ ả ộ ộ 52,6%, ho khan 38,2%, khó th  28,3%. Tri u ch ng th c th  hô   ặ   ấ h p hay g p : h i ch ng 3 gi m 23,7% và h i ch ng đông đ c

0,7%.

ứ ư ệ ộ ạ ặ ỗ ị ­ Tri u ch ng ung th  lan r ng t i ch  hay g p: tràn d ch màng

11

ổ ớ ị

ữ ệ ặ ạ

ư ế ầ ặ   ph i cùng bên v i u nguyên phát (23,0%). V  trí di căn xa hay g p: ứ   ạ h ch   ngo i   biên  (30,3%).   Ngoài   ra,   còn  g p  nh ng  tri u  ch ng ơ ươ   ng khác nh : đau đ u, tê bì chân tay chi m t 12,5%, đau c  x ỷ ệ  l

ế ớ kh p chi m t 10,5%.

ỷ ệ  l ứ ệ ệ ồ ỏ ố   ­ Tri u ch ng toàn thân bao g m m t m i chán ăn (11,8%), s t

trên 38oC (8,6%), s t cân là (26,3%). ụ ậ ể ặ

3.1.2. Đ c đi m c n lâm sàng ổ ở ị ả ổ

­ V  trí u nguyên phát  ố ườ ị ph i ph i là 65,8% (100/152); ph i trái ấ   ặ ng   g p   nh t

là   34,2%   (52/152).   Kh i   u   thùy   trên   là   v   trí   th ổ ả (48,0% ­  (73/152), trong đó ph i ph i: 28,9%; ph i trái là 19,1%. ế ả bào B ng 3.9. T  l

ổ  protein EGFR trên màng t Protein EGFR T ngổ M c đứ ộ  bi u lể ộ

bình th 35 59 0 0 94 ngườ 37,2 62,8 0,0 0,0 61,8 35 59 45 13 152 23,0 38,8 29,6 8,6 8,6 ỷ ệ ể ộ  bi u l Protein EGFR quá m cứ 0,0 0 0,0 0 77,6 45 22,4 13 38,2 58

ể ộ ứ T  l

0 1+ 2+ 3+ T ngổ ỷ ệ b nh nhân ệ ế quá m c protein EGFR (2+ và 3+) ễ có bi u l ằ ệ ị trên  màng  t bào  b ng  xét   nghi m  hóa mô mi n  d ch  là   38,2%

(58/152).

ỷ ệ ộ ế ở ệ ể ế 3.1.3. T  l đ t bi n gen EGFR b nh nhân UTP bi u mô tuy n

ỷ ệ ộ ế ệ ượ

T  l ế BN có đ t bi n gen EGFR phát hi n đ ả ầ ớ ế ấ ả ộ c là  ở

K t qu  cho th y ph n l n đ t bi n x y ra  ế ớ ỷ ệ ầ ượ ộ t là 55,6% và 36,4%. l 39,5% (60/152).  exon 19 và exon   ặ ở    3 Đ t bi n  T790M g p 21 v i t

l n l ế  chi m t ệ b nh nhân ỷ ệ  l 4,8%.

12

ộ ế ố ể 3.2. M i liên quan gi a ữ đ t bi n gen ặ  EGFR v i ớ đ c đi m lâm

ậ sàng và c n lâm sàng

ố 3.2.1. M i liên quan gi a

ữ đ t bi n  ộ ộ ả ế gen EGFR v i ớ lâm sàng ố ớ ề ử ế B ng 3.16. Liên quan đ t bi n gen v i ti n s  hút thu c

p Hút  thu cố OR (95% CI) EGFR (+) (60 BN) % n EGFR (­) (92 BN) % n

44 51,8 41 48,2 0,0006 3,42 (1,69­6,92) 16 23,9 51 76,1 Không (85 BN) Có (67 BN)

ố ỷ ệ ộ ế Nhóm BN không hút thu c có t l

ơ ố đ t bi n gen EGFR (51,8%) ớ cao h n nhóm BN hút thu c (23,9%) v i p =  0,0006. BN không hút

ộ ố ả ế ầ ấ ớ

thu c có kh  năng đ t bi n gen cao g p 3,42 l n so v i BN hút thu c.ố ả ộ ố ế ố ả B ng 3.20. Phân tích mô hình logistic m t s  y u t ưở   ng nh h

ề ử ế ế ạ ố ộ ớ i, ti n s  hút thu c) đ n tình tr ng đ t bi n gen EGFR

ơ ế Phân tích đ n bi n* Đa bi n**ế ưở (gi Các y u tế ố ả ng nh h

ổ ổ Tu i < 60 tu i

N  gi ữ ớ i

Không hút  thu cố ố S  bao năm (0­ 30) χ ệ ỉ 1,04 (0,54­2,00); 1,43;  0,894 2,93 (1,39­6,23); 8,69;  0,0032 3,42 (1,64­7,15); 12,11;  0,0005 3,05 (1,06­8,83); 4,72;  0,0298 *OR; 95%CIOR;  2; p / **OR hi u ch nh; 95%CI

1,38 (0,89­2,34);  0,0896 1,78 (0,77­4,1);  0,177 2,63 (1,06­6,51);  0,037 1,21 (0,36­4,11);  0,756 OR; p ưở ế ố ượ ố ỉ ố ộ ậ ả ng đ c l p  nh h tiên l

Ch  s  hút thu c là y u t ế ạ ộ ế   ng đ n ớ

ơ ở ữ ả ộ tình tr ng đ t bi n gen EGFR khi phân tích mô hình logistic v i p =   ườ   i ế 0,037.   Kh   năng   đ t   bi n     gen   EGFR   cao   h n nh ng   ng

13

ố ề ử không có ti n s  hút thu c.

ữ ộ ớ ố ệ ế ứ   3.2.2. M i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i tri u ch ng

lâm sàng

ế ữ ộ ế ố

ứ ệ ổ ị Phân tích đa bi n logistic m i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR   ế ố

ấ ớ v i tri u ch ng lâm sàng cho th y tràn d ch màng ph i là y u t ế ưở ượ ế ạ ộ ộ ậ ả ng đ c l p  nh h tiên l

ng đ n tình tr ng đ t bi n gen EGFR ả ế ộ ớ khi phân tích mô hình logistic v i p = 0,042. Kh  năng đ t bi n gen

ơ ở ữ ườ ổ ị EGFR cao h n nh ng ng i có tràn d ch màng ph i.

ố

ấ ứ Phân tích logistic m i liên quan gi a   ệ ươ ữ đ t bi n   ộ ế ố ng là y u t ế   gen EGFR v iớ   ộ   ượ ng đ c tiên l

ưở ộ đ t bi n ệ ng đ n tình tr ng  ộ ữ đ t bi n ế  gen EGFR (p = 0,012).  ứ   ế  gen EGFR v i ớ tri u ch ng

ả ộ ố tri u ch ng di căn cho th y di căn x ạ ế ậ ả l p  nh h ố 3.2.3. M i liên quan gi a  ậ c n lâm sàng .27. Liên quan đ t bi n  B ng 3 ớ ị ế  gen EGFR v i v  trí kh i u trên ụ ổ phim ch p CLVT ph i

ị V  trí kh i uố p OR (95% CI) EGFR (+) (60 BN) % n EGFR (­) (92 BN) % n

35 47,9 38 52,1

0,0411 1,98 (1,02­3,85) 25 31,6 54 68,4 Thùy trên (73 BN) Thùy   gi aữ   ướ d   i (79   BN)

ở ố ở ­ T  l nhóm BN có kh i u

ỷ ệ đ t bi n  ộ ơ ố ở thùy trên là ướ ữ ế  gen EGFR  ệ b nh nhân 47,9% cao h n nhóm có kh i u thùy gi a, d i là

31,6% (p=0,0411).

ả ộ B ng 3 .33. Liên quan gi a ữ đ t bi n ế  gen EGFR v i m c đ  bi u l ớ ứ ộ ể ộ

ế bào

p ứ M c ể bi u ộ  đ ộ  l protein EGFR trên màng t EGFR (­) EGFR (+) (92 BN) (60 BN) OR (95% CI)

14

n % n %

29 50,0 29 50,0 0,0382 2,03 (1,04­3,97) 31 33,0 63 67,0 protein  EGFR ươ D ng tính (58 BN) Âm tính (94 BN)

ở ể ộ ­ T  l ộ  ỷ ệ đ t bi n ế gen EGFR nhóm BN có bi u l protein EGFR

ươ ể ộ ơ d ng tính là 50,0% cao h n nhóm BN không bi u l protein EGFR

là 33,0% (p = 0,0382)

ả ủ ưở ể Phân tích mô hình logistic  nh h

ạ ộ đ t bi n

ế   gen EGFR cho th y mấ ượ ế ố ế lâm sàng đ n tình tr ng  ứ ộ ể ộ ậ   ộ ố ặ ng c a m t s  đ c đi m c n ứ ộ ệ   t c đ  bi ộ ậ   ng đ c l p tiên l

protein EGFR là y u t ế ạ ộ hóa và m c đ  bi u l ả ưở ế ng đ n tình tr ng đ t bi n gen EGFR khi phân tích mô nh h

ứ ộ ể ộ ộ ệ t hóa rõ ràng và m c đ  bi u l protein EGFR

ả ộ ở ệ hình logistic. Đ  bi ươ ng tính làm tăng kh  năng đ t bi n ế     gen EGFR b nh nhân d

ể ế UTP bi u mô tuy n.

ả ỉ ố ụ ở B ng 3 .36. So sánh ch  s  maxSUV trên phim ch p PET/CT

ế ộ ệ b nh nhân có và không có đ t bi n gen EGFR

s ố EGFR (+) EGFR (­)

ỉ Ch   maxSUV U nguyên phát (Min­Max) ạ ạ T i h ch (Min­Max) Mô di căn (Min­Max) 8,86 (1,07­35,09) 7,51 (2,60­35,10) 5,81 (2,80­42,78) 10,24 (2,40­21,27) 6,51 (3,10­14,70) 6,80 (2,60­12,34)

ỉ ố ấ ở ị ả Ch  s  maxSUV trung v  cao nh t ấ    u nguyên phát và gi m th p

ở ả ế ộ ơ ở ạ h n h ch và mô di căn c  2 nhóm có và không có đ t bi n gen

EGFR.

15

ươ Ch ng 4  BÀN LU NẬ

Ộ Ể 4.1. Đ C ĐI M LÂM S

Ề Ứ Ư Ổ Ở Ệ

Ặ Ế   Ậ ÀNG VÀ  Đ T BI N ÀNG, C N LÂM S Ố   Ế GEN EGFR LIÊN QUAN Đ N TÍNH ĐÁP  NG THU C Ể   Ị ĐI U TR  ĐÍCH   B NH NHÂN UNG TH  PH I BI U MÔ TUY NẾ ể ủ ệ ặ àng c a b nh nhân ung th ậ àng, c n lâm s ư 4.1.1. Đ c đi m lâm s

ổ ể ế

ph i bi u mô tuy n iớ 4.1.1.1. Tu i vổ à gi

ủ ệ ứ Tuổi trung bình c a b nh nhân nghiên c u là 59,6 ± 9,9. Đây là

ế ố ơ ế ộ ớ

ớ ứ ế ả ổ ơ ộ ổ  sinh đ  tu i lao đ ng, nguy c  ti p xúc và tích lũy v i các y u t   ớ   ợ ệ b nh cao h n so v i l a tu i khác.  K t qu  này cũng phù h p v i

ị ự ễ ị Lê Hoàn (2010), Nguy n Th  L u (2013), Vũ Văn Th nh (2014),

ạ ủ ấ ổ

ứ ữ Ph m Văn Thái (2015) cho th y tu i trung bình c a BN   ệ nam/n  trong nghiên c u là  ế ỏ là 59­62. T  ỷ l bào nh UTP không  ngươ 2,53, t t

ự ớ t v i nghiên c u ị ứ  Vũ Văn Th nh (2014) là 2.

ứ ế ệ ầ ờ ừ khi có tri u ch ng đ u tiên đ n khi v ào

4.1.1.2. Th i gian t vi nệ 4.1.1.3. Lý do vào vi nệ ặ ể

ơ ể 4.1.1.4. Đ c đi m lâm sàng ự * Triệu chứng c  năng, th c th  hô h ấp

ự (65,0%). Đau ng c là tri

ứ ộ

ề Nhóm   triệu   chứng   hô   hấp   là   những   dấu   hiệu  thường   gặp  ệu chứng ph  ổ biến nhất (52,6%), ho khan  ết quả  ả  ả nghiên cứu v  UTP: ho

(38,2%), ho ra máu (11,8%) và h i ch ng 3 gi m (23,7%). K phù hợp với các nhận xét của nhiều tác gi khan, đau ngực là các triệu chứng thường gặp nhất.  * Triệu chứng di căn  ị ệ ứng  thường gặp (23,7%), hay Tràn d ch màng ph i ổ   là tri u ch

16

ườ ợ ạ ặ g p trong tr

ng h p u ngo i vi.  ệ ể ử ế ầ ườ i. Các

ươ Có 19 BN (12,5%) có bi u hi n đau đ u, tê y u n a ng ứ ổ ụ

ệ ứ ươ ệ ể ớ ề BN này đ u có t n th ọ s  não. Tri u ch ng đau x

ớ ỷ ệ ạ ạ ươ l UTP  di căn x

30,3%. ễ ả ơ ng th  phát di căn não trên phim ch p MRI   ủ   ng kh p (10,5%), là bi u hi n c a  K tế   ị ự   Nguy n Th  L u ng. Di căn h ch ngo i biên v i t ị ớ Vũ Văn Th nh (2014) và qu  này cao h n v i

ừ 15,2% ­ 21,5%.

(2013) là t * Triệu chứng toàn thân

ỏ

Có 11,8% BN có biểu hiện mệt m i, chán ăn và  26,3% BN có  ạ ỷ ệ ấ ơ ớ   này  th p   h n   so   v i   Ph m   Văn   Thái

ị biểu   hiện  sụt   cân.  T   l ị ự ễ (2015), Nguy n Th  L u (2013), Vũ Văn Th nh (2014) là 38,3% ­

69,1%.

ạ ệ ể ặ 4.1.1.5. Đ c đi m giai đo n b nh

ầ ể ượ ẩ Đa ph n các BN UTP bi u mô tuy n ở

ạ ế  đ ạ c ch n đoán khi đã  ế ỉ giai đo n IIIb và IV (80,9%), giai đo n I ­ IIIa ch  chi m 19,1%.

ả ế ự ươ ạ ng t tác gi

ạ

ế ạ ả K t qu  này t  Lê Hoàn (2010) UTP giai đo n IV ạ ấ ề ặ g p nhi u nh t (37,7%), giai đo n III (20,4%), giai đo n II (13%),   ậ ươ   ị ng

giai đo n I (28,9%). Vũ Văn Th nh (2014) cũng có k t lu n t ự ớ ạ ạ ở giai đo n IV, giai đo n I là 12,9%. t

ổ ả ươ ụ v i 82,3% BN  ể ặ 4.1.1.6. Đ c đi m hình  nh t n th ng trên phim ch p CLVT

ệ ở phổi phải và phổi trái với t

ả ươ ự ư ỷ l ứ ễ ph iổ Khối u gặp  ế ươ ứng. K t qu  này t ng t ng t

65,8% và 34,2% ị ự    nh  nghiên c u Nguy n Th  L u ị ổ ả ổ ố (2013), kh i u ph i ph i (60,8%), ph i trái (39,2%), Vũ Văn Th nh

ả ổ ố ổ (2014), kh i u ph i ph i (51,9%) và ph i trái (37,7%).

ặ ọ ể ệ ể ộ ủ    protein EGFR c a

ư ổ ể ế 4.1.1.7. Đ c đi m mô b nh h c và bi u l ệ b nh nhân ung th  ph i bi u mô tuy n

ế ể ể ớ Nhóm UTP bi u mô tuy n v i hình thái rõ ràng (UTP bi u mô

17

ể ể ế  typ

tuy nế  nang,  UTP bi u mô tuy n ế  typ nhú,  UTP bi u mô tuy n ặ ể ệ 106/152 b nh nhân

lepidic,  UTP bi u mô tuy n ế ệ ế (69,7%); nhóm UTP không t ế ế   đ c ch  nhày) là   ướ ỏ  bào nh  xu h ng bi t hóa tuy n là

ệ

46/152 b nh nhân (30,3%). ệ ể ộ ế Có 117 b nh nhân có bi u l bào:

protein EGFR trên màng t ứ ộ ứ ộ

ứ ộ ả ấ ơ

ứ m c đ  1 (+) là 59 BN (38,8%), m c đ  2 (+) là 45 BN (29,6%) và ế m c đ  3 (+) là 13 BN (8,6%).  K t qu  th p h n Gaber R. (2014):   ủ   1 (+) là 17,3%; 2 (+) là 22,6% và 3 (+) là 45,8%. Nghiên c u c a

ễ ả ấ ể ộ EGFR

Nguy n Minh H i (2010) và Lê Tu n Anh (2012) bi u l ươ d

t là 69,4%  và 65,17%. ở ệ b nh nhân ư ổ   ung th  ph i ầ ượ ế  gen EGFR

ứ ộ ng tính (m c đ  2+ và 3+) l n l ộ ể đ t bi n ế ặ 4.1.2. Đ c đi m  ể bi u mô tuy n

4.1.2.1. T  l ộ ế  gen EGFR

ế ỷ ệ  l ế    39,5%. K t

ỷ ệ đ t bi n ộ Có 60/152 BN có đ t bi n ả ộ ố ế  gen EGFR, chi m t ứ ướ ớ ợ c đây. Kosaka (2009),

qu  này phù h p v i m t s  nghiên c u tr ỷ ệ ộ ứ ủ ế l t đ t bi n gen EGFR là 49%, nghiên c u c a Wu J.Y. (2011) là

ứ ủ ỷ ệ  l

52,0%, nghiên c u c a Hoàng Anh Vũ (2014), t ả ạ ấ ơ ế ộ đ t bi n

i th p h n kh o sát   ạ ể ả ủ nhiên, k t qu  c a chúng tôi l ệ UTP   bi u   mô   tuy n ế   t là 40,7%. Tuy   ế   gen  ứ   i   nghiên   c u

EGFR   trên   b nh   nhân   ệ ở ễ PIONEER   (2014) Vi

ế ế  gen EGFR trên BN UTP không t (2014), t ộ ỷ ệ đ t bi n l

ệ ự 58,6%. Có s  khác bi

ể ạ ự t   Nam   (64,2%).   Theo   Nguy n   Minh   Hà   ỏ    bào nh  là ỉ ế   ứ t này là do nghiên c u PIONEER ch  ti n ế  giai đo n III, IV và xét

ọ hành l a ch n các BN  ừ ẫ UTP bi u mô tuy n ở ổ ứ ủ m u mô nguyên phát

ở ọ ệ nghi m t ế ừ ề ạ ẫ tôi ti n hành cho BN m i giai đo n và t ph i; còn nghiên c u c a chúng   ả  ạ nhi u lo i m u mô (c

ẫ ừ ổ ứ ặ ẫ m u mô nguyên phát và m u mô t t

ứ

ể ậ ỹ nghiên c u PIONEER (2014) và Nguy n Minh Hà (2014) đ u s ụ d ng k  thu t Scorpion ARMS đ  phát hi n ộ ệ đ t bi n ch c di căn). M t khác, hai   ề ử  ễ ế   gen EGFR,

18

ệ ể ạ ộ ế ề ả

ả ấ ả ế ). Tuy nhiên không ph i t ộ đ t bi n t c  40

nên có th  phát hi n nhi u lo i đ t bi n gen khác nhau (kho ng 40   ế  phát hi nệ   ộ lo i ạ đ t bi n ự ượ ụ ể ệ ề ằ c b ng xét nghi m này đ u có ý nghĩa c  th  trong th c hành đ

lâm sàng.

ộ ế ể ặ 4.1.2.2. Đ c đi m đ t bi n gen EGFR

ả ế ứ ộ ấ đ t bi n

ừ K t qu  nghiên c u cho th y   ủ ế exon 18 đ n exon 21 c a gen EGFR. Trên 60 BN có

ộ

ộ ổ ượ ệ ế  phát hi n đ ố đ t bi n c là 63. V  t

ộ ạ d ng t bi n ế   gen EGFR thì có 57 BN có 1 đ t bi n  bi n ế nên t ng s   ộ lo i ạ đ t bi n ế (xét trên 63 đ t bi n

ế   gen EGFR phân b  đaố   đ tộ   ế và có 3 BN có 2 đ tộ   ề ỷ ệ ị  l ộ ỷ ệ đ t bi n  l   ủ ế ạ ấ ồ nh t   (55,6%)   g m   các ộ đ t   bi n

v  trí các   ế  cao  ế ): exon 19 có t ế xóa   đo n   (ch   y u   là   c2235   ­ ế ế ồ

ủ ế ể ậ

ứ ồ ng  ng là 3,2% và 4,8% g m các ớ ỷ ệ ươ  l

ể 2249del và c2236 ­ 2250del), ti p đ n là exon 21 (36,4%) g m các ế đi m (ch  y u là L585R), exon 18 và exon 20 t p trung ít ộ đ t bi n    đ tộ   ơ ế   h n v i t ộ  t đ t bi n   ạ bi n ế xóa đo n (G719) và ộ đ t bi n

ả ế ế  đi m (T790M). ộ ợ  v i ớ đ t bi n  ứ ạ   ế m t đo n ấ Nh  v y,

ư ậ k t qu  nghiên c u phù h p ộ ế ể L858R)  trên exon 21 là hai

(LREA) trên exon 19 đ t bi n   đi m ( ấ ạ ế ạ ộ ặ lo i ĐB hay g p nh t (92,0%). Đây là hai d ng đ t bi n làm tăng

ố ả ạ ủ ố ớ

ợ ặ ứ nghiên   c u   này   còn   g p   3   tr

ng   h p   (4,8%)   mang   ồ ợ ườ

ờ ng h p mang đ ng th i 2

ượ ủ ệ ấ tính nh y c m c a kh i u đ i v i các EGFR TKI. Ngoài ra trong ế   ộ ườ đ t   bi n ờ   ng h p mang đ ng th i 2 đ tộ   ồ ợ đ tộ c cho là

ế ệ ố

T790M trên exon 20, trong đó có 1 tr ườ ế : LREA + T790M và 1 tr ộ đ t bi n bi n ế T790M  + L858R. S  xu t hi n c a T790M đ ự bi n ế kháng các thu c EGFR TKI th  h  1.  ộ ả B ng 4.1. Phân b ế   gen EGFR trên exon 18 ­ 21 theo m tộ

ứ ố đ t bi n  ố s  nghiên c u

T  lỷ ệ

Exon

Exon

Exon

Exon

Tác giả

đ tộ

18

19

20

21

19

bi nế

Wu (2011) 52,0% 12,9% 45,3% 2,9% 38,8%

Mitsudomi ­ 3,2% 48,2% 3,7% 42,7% (2010)

Kosaka (2009) 49,4% 42,0% 47,0% ­ ­

­ Arcila (2013) ­ 9% ­ ­

Oxnard (2013) 27% 43,5% 34,3% ­ ­

ễ Nguy n Minh 58,6% 2,8% 48,1% 4,6% 44,4% Hà (2014)

ễ Nguy n Th ị

Lan Anh (2016) 39,5% 3,2% 55,6% 4,8% 36,4%

(Hình 4.1)

ề ả ề ị ằ ứ ứ ệ

ể ở Nhi u nghiên c u đã ch ng minh hi u qu  đi u tr  b ng các   ớ ỷ ệ ế  có ĐB gen EGFR v i t UTP bi u mô tuy n BN l

ị ờ ệ ố 60 ­ 80%, trung v  th i gian s ng không b nh (PFS)

ả ộ ờ EGFR TKI  ừ ứ đáp  ng t ả ố kho ng 8 ­ 13 tháng và th i gian s ng toàn b  (OS) kho ng 15 ­ 20

tháng.

Ớ Ố 4.2. M I LIÊN QUAN GI A Ộ Ữ Đ T BI N Ế  GEN EGFR V I LÂM

Ậ SÀNG VÀ C N LÂM SÀNG

ố ớ 4.2.1. M i liên quan gi a ộ ữ đ t bi n

ở ệ ế gen EGFR v i m t s  đ c ộ ố ặ   ể ổ bi u   mô ư   ung   th   ph i b nh   nhân

ể đi m   lâm   sàng   tuy nế

ổ ớ ố ớ 4.2.1.1. M i liên quan gi a ữ đ t bi n ộ ế  gen EGFR v i tu i, gi i và

ạ ố tình tr ng hút thu c

20

ặ ẽ ớ Tình tr ng ạ

ữ ở tính (p < 0,01) và kh  năng có ớ   i ấ    BN n  cao g p ộ đ t bi n

ầ ớ ế  gen EGFR có liên quan ch t ch  v i gi ộ đ t bi n  ế gen EGFR  ả ặ .  M c dù

ố ộ ữ đ t bi n

ứ ủ

ế ỏ trong nghiên  2,9 l n so v i BN nam (95% CI là 1,4­6,1) ế gen  ư ứ c u này, chúng tôi ch a tìm ra m i liên quan gi a   EGFR và tu iổ , nh ngư  trong nghiên c u c a Sacher A.G. (2016) trên   ế gen ộ ấ đ t   bi n UTP  không  t

bào  nh   cho  th y   ượ ườ ấ ệ 2237  b nh  nhân EGFR hay g p ặ h n ơ ở ườ ẻ và th i tr ng ng có tiên l

ả Sacher A.G. (2016) thì nguyên nhân gây

tác gi ở ẻ ổ ề ớ ư BN tr tu i liên quan nhi u t ộ đ t bi n

ứ i các   ớ i 44,1% b nh nhân có ti

ALK, ROS1… Trong nghiên c u có t ộ hút thuốc lá, thuốc lào. Tình tr ng ạ đ t bi n

ẽ ớ ề ử ặ ố ch t ch  v i ti n s  hút thu c (p < 0,01) ộ đ t bi n

ầ ấ ệ ố ng x u. Theo   ế   ể UTP bi u mô tuy n ế gen nh  EGFR,   ền sử  ệ ế gen EGFR có liên quan  ế gen  ả  và kh  năng  ớ b nhệ EGFR ở b nh nhân không hút thu c cao g p 3,4 l n so v i

ừ ặ ố nhân đã t ng ho c đang hút thu c (95% CI là 1,6­6,2).

ả ề Các tác gi

ẳ    Shigematsu H. (2006), Wu J.Y. (2011)  đ u kh ng ơ ở ế ề ặ ộ đ t bi n UTP  không t BN bào

ế  gen EGFR g p nhi u h n  ố ữ ớ ị đ nh  ỏ ở ả i và không hút thu c. Theo tác gi nh

châu Á, n  gi ứ ế UTP không t

ề ặ Wu J. Y.   ấ   ỏ  bào nh  cho th y ơ ở ữ ớ (2011) khi nghiên c u trên 327 BN  ộ ỷ ệ đ t bi n l t n  gi i (p <

ế gen EGFR là 52,0%, g p nhi u h n  ữ ườ ố 0,001) và nh ng ng i không hút thu c (p < 0,01) .

21

ớ ố 4.2.1.2.   M i   liên   quan   gi a ộ ữ đ t   bi n ệ   ế gen   EGFR   v i   các   tri u

ứ

ch ng lâm sàng ả ủ ế ấ ố

ớ ặ ể

ưở ủ ế ệ ạ ả ữ đ tộ   K t qu  c a chúng tôi không tìm th y m i liên quan gi a   bi nế  gen EGFR v i đ c đi m lâm sàng khi phân tích theo mô hình ứ ng c a tri u ch ng lâm sàng đ n tình tr ng ĐB logistic  nh h

ộ gen EGFR.  4.2.1.3. Liên quan gi a  ữ đ t bi n ớ ế   gen EGFR v i di căn và giai

ế ộ ớ

ố ớ ạ ệ đo n b nh  * Liên quan đ t bi n gen EGFR v i di căn  ộ ữ đ t bi n Phân tích m i liên quan gi a

ạ ấ di căn cho th y tình tr ng

ộ đ t bi n  ứ ấ ạ

ữ ạ ớ ố ế gen EGFR v i tình tr ng ạ   ế gen EGFR không liên quan đ nế   ư   tình tr ng di căn. Nghiên c u PIONEER (2014) cũng cho th y ch a ế gen EGFR v iớ có m i liên quan gi a di căn v i tình tr ng ộ đ t bi n

p=0,139.

ấ ươ ế ố Phân tích mô hình logistic cho th y di căn x ng là y u t

ưở ượ ế ạ l ng đ n tình tr ng

ả

ế tiên ế gen EGFR v i pớ   ộ đ t bi n  ế gen EGFR cao h n ơ ở  ộ đ t bi n   ươ ộ ậ ả ng đ c l p  nh h ả ợ ế = 0,012. K t qu  g i ý kh  năng   ể ệ b nh nhân UTP bi u mô tuy n có di căn x ng.

ữ ể ộ đ t   bi n ế UTP  bi u  mô  tuy n  di   căn  mà   có

ữ Nh ng  BN   ườ ượ ố ơ EGFR th t h n nh ng BN không có

ấ ng có tiên l ứ ng t ủ

ố ờ ủ ế   gen  ế   ộ đ t bi n ị  ế gen EGFR là 25,7 tháng so gen EGFR. Nghiên c u c a Baek M.Y. (2016) cho th y trung v ộ đ t bi n

ở

BN không có  ế ế ớ ộ ố

th i gian s ng thêm c a BN có  ế gen EGFR. ộ ớ đ t bi n  v i 3,8 tháng  ữ *  Không có m i li n quan gi a đ t bi n gen EGFR v i giai ạ ứ ủ ế ệ ả ớ ợ đo n b nh. K t qu  phù h p v i nghiên c u c a Wu.J.Y. (2011) và

ứ nghiên c u PIONEER (2014)

22

ố ớ 4.2.2. M i liên quan gi a

ậ ệ ư ổ ộ ữ đ t bi n ở b nh nhân ộ ố đ cặ   ế  gen EGFR v i m t s ể   ung th  ph i bi u mô

ớ ộ ữ đ t bi n ả   ế gen EGFR v i hình  nh ươ 4.2.2.1. M i liên quan gi a   ụ ắ ớ ổ t n th ố ố

ổ ớ ệ

ấ ườ ề ở i (47,9%  ề ộ đ t bi n ơ ế  gen EGFR v iớ   ụ CLVT  ở    các BN ­ 31,6%). Sự  t có ý nghĩa th ng kê v i p = 0,0411. Đi u này cũng phù   ế   gen EGFR  ấ ằ ế   ộ ố đ t bi n  kh i u thùy trên h n các

ớ ộ ữ đ t   bi n ế   gen   EGFR   v i   ch   s ỉ ố

ể đi m c n lâm sàng  tuy n ế ố ổ ng trên ch p c t l p vi tính ph i (CLVT) ữ tình tr ng ạ ộ đ t bi n Phân tích m i liên quan gi a  ủ ươ  c a kh i u trên phim ch p  ổ ả ị ng  các hình  nh t n th v  trí và ế  gen EGFR hay g p ặ h n ơ ộ ấ đ t bi n ả ph i:ổ  k t qu  cho th y  ế ướ ữ ớ u ph i thùy trên so v i thùy gi a và thùy d ố khác bi ớ ợ h p v i Tseng C.H. (2016) khi th y r ng các  ệ ng xu t hi n nhi u  L858R th khác.  ố 4.2.2.2.   M i   liên   quan   gi a   maxSUV trên PET/CT ố ệ ứ ỉ ế ư ị ấ   Trung v  maxSUV ấ ở ố

ổ ụ c ch p PET/CT ặ ơ ề ế   gen   EGFR   v i   ch   s ố ỉ ơ ị ấ nhóm có

ặ M c dù t ng s  b nh nhân nghiên c u là 152, nh ng ch  có 71     ở  ả ượ   k t qu  cho th y: BN đ ơ ạ    kh i u nguyên phát h ch ho c c  quan di căn th p h n maxSUV  ỉ ố  ữ đ t   bi n ở ớ ộ ổ .   V   m i   liên  quan   gi a     ph i ị ạ ạ i h ch và các c  quan maxSUV đã ch  ra giá tr  trung v  maxSUV    t đ tộ   ơ ế  gen EGFR th p h n nhóm không có  ộ ở di căn  đ t bi n bi nế  gen EGFR. ỉ ố ườ các tr ổ ở ợ ế  gen EGFR g i ý vai trò thúc đ y t ả bào t ể ợ ố ẩ ế ế ằ t r ng chuy n hóa t ộ ẽ ạ ổ thi  ch c di căn s  thay đ i sau m t lo t các s  ki n c a t ạ ổ ứ ễ c di n ra t o ra quá trình di căn. Đi u này có th  lý gi ể ở ố ể ề  các kh i u nguyên phát có ả ố ớ ặ ổ ế ứ ấ ở ch c di căn  ấ ể ế ơ ế   ng h p UTP bi u mô tuy n Ch  s  maxSUV thay đ i  ủ   ộ  bào s ng sót c a có đ t bi n ạ   ế ể i gen EGFR.  Lee E.Y.  (2015) gi ự ệ ủ ế  bào   các t ả ượ   ượ i đ c đ ế  gen  ộ ở đ t bi n b i quá trình chuy n hóa  ứ ể   EGFR có th  khác v i các kh i u di căn. K t qu  nghiên c u cho ữ ị  nh ng BN th y trung v  maxSUV    ớ   ế   gen EGFR thì th p h n so v i UTP bi u mô tuy n có ở ạ  h ch ho c t ộ đ t bi n

23

ữ ộ đ t   bi n ế   gen   EGFR.   Tuy   nhiên ạ ệ ổ i ph i thì không th y s  khác bi ố ể ể ả ộ ế gen EGFR.  Tác gi ơ ả ớ ố

ố ở     kh i   u nh ng   BN   không   có   ữ ấ ự ổ   t gi a 2 nhóm này. nguyên phát t ế   gen  ữ ạ ộ ẽ ự i nh ng kh i u có   đ t bi n  s  thay đ i chuy n hóa t Có l ở ệ   ứ ủ ệ ế  b nh EGFR liên quan đ n bi u hi n quá m c c a gen GLUT­1     Huang C.T. (2010) còn cho nhân có  đ t bi n   ế ề ằ r ng n u maxSUV l n h n 9,5 thì nhi u kh  năng kh i u có mang   ế  gen EGFR.  ộ đ t bi n

ố ớ ạ ữ đ t bi n ộ ế  gen EGFR v i phân lo i mô

ư ể ọ ế ể ộ 4.2.2.3. M i liên quan gi a  ệ b nh h c ung th  bi u mô tuy n và bi u l

protein EGFR ươ Trong nghiên c u, cứ (38,2%) d

ệ ó 58/152 b nh nhân  ế ả HMMD. Theo  Liang Z. (2010)  k t qu  này là 68,4%.

ể ẽ ấ cho th y BN UTP bi u mô tuy n ộ ế  có đ t bi n

ng tính trên   Nghiên c uứ   ế  gen EGFR s  có bi u ể   ớ ầ ệ ấ

ứ

ộ có  đ t bi n ế ả ươ ộ ể ứ ữ ự hi n protein EGFR trên HMMD cao g p 2,0 l n so v i BN không ế   gen EGFR (p = 0,0382). Nghiên c u Liang Z. (2010)   ệ   : có liên quan gi a m c đ  bi u hi n

cũng cho k t qu  t ng t ộ protein EGFR v i ớ đ t bi n

ố ớ ấ 4.2.2.4. M i liên quan gi a ộ ế  gen EGFR v i các ch t ch ỉ ế  gen EGFR (p = 0,008). ữ đ t bi n

ố ể đi m kh i u

ộ ơ ở ỉ ố Nhóm BN có đ t bi n

ỉ ố ộ ế  gen EGFR có ch  s  CEA cao h n  ế  gen EGFR, còn ch  s  Cyfra 21­1 thì t nhóm   ươ   ng

BN không có đ t bi n ữ ự ứ nhau gi a hai nhóm nghiên c u. t

Ậ Ế K T LU N

ể ệ ứ ế ượ c làm xét

ộ Qua nghiên c u 152 b nh nhân UTP bi u mô tuy n đ ạ ạ ọ i Trung tâm Y h c h t nhân và Ung

ế ạ tháng 01/2014 đ n tháng 10/2015 cho

ộ ố ặ ể ậ ộ đ t bi n ế   gen ế   gen EGFR t nghi m  ệ đ t bi n ừ ệ ệ ướ u ­ B nh vi n B ch Mai t b th y:ấ 1. M t s   đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng và

EGFR

24

ể ặ ậ * Đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng

ệ ủ ế ặ ở ớ ừ nam gi

­ B nh ch  y u g p  ế ệ i (71,7%) t ầ ệ ừ B nh nhân đ n vi n trong vòng 3 tháng đ u tính t

ổ    50­69 tu i (69,1%). ệ    khi có tri u ữ ứ ệ ố ch ng (57,2%). B nh nhân không hút thu c (55,9%), n  không hút

ố

thu c (95,3%). ứ ệ ổ ế ự ấ ­ Tri u ch ng lâm sàng ph  bi n nh t: Đau ng c (52,6%), ho

ụ ạ ạ

khan (38,2%), h ch ngo i vi (30,3%), s t cân (26,3%). ổ ề ặ ả ổ ơ ố ­ Kh i u nguyên phát ph i ph i (65,8%) g p nhi u h n ph i trái

ị ườ ặ ở ả (34,2%). Thùy trên là v  trí th ổ  c  hai ph i (48,0%).

ỉ ố ị ở ng g p  ố ­ Ch  s  maxSUV trung v kh i u nguyên phát (9,65) cao h n ơ ở

ổ ứ ạ h ch (6,78) và t ch c di căn (6,26%).

ầ ớ ệ ệ ở ạ ­ Ph n l n phát hi n b nh giai đo n IV (78,3%).

ế ể ệ ạ ọ ườ ­ Phân lo i mô b nh h c UTP bi u mô tuy n: th ặ ng g p typ

ệ ế ớ UTP bi

t hóa tuy n v i hình thái rõ ràng (69,7%). ứ ỷ ệ ể ộ ế quá   m c   protein  EGFR   trên  màng  t bi u  l ­   T   l bào  là

38,2%. ộ * Đ t bi n ế  gen EGFR

ườ ượ ế ỷ ệ ị ­ Có 60/152 tr ng h p c xác đ nh, chi m t  l

ộ ế ồ  58,3% g m các ộ đ t bi n 39,5% ế   xóa ộ ế  đ ợ đ t bi n ỷ ệ ế  l

­ Đ t bi n exon 19 chi m t ạ ủ ế

đo n (ch  y u là c2235 ­ 2249del và c2236 ­ 2250del).  ủ ế ế ế ồ ộ ­ Đ t bi n exon 21 chi m t ỷ ệ  l 35,0% g m ch  y u là L585R.

ế ộ ứ ­ Đ t bi n exon 18 và exon 20 v i t ớ ỷ ệ ươ  l t

ạ ồ 3,4%   g m   các ộ đ t   bi n ế   xóa   đo n   (G719)   và ng  ng là 3,3% và ế   đi mể ộ đ t   bi n

(T790M). ỷ ệ ­ T  l BN có ộ đ t bi n

ớ ỷ ệ ế  kép là 5,0%. ế  nh y c m v i EGFR TKI là 96,7%. BN có

­ T   l ố ớ ạ ả ộ ữ đ t   bi n

ộ đ t bi n 2. M i   liên  quan   gi a   ậ ể ế   gen  EGFR   v i   m t   s ư ở ệ đi m lâm sàng và c n lâm sàng ộ ố ặ     đ c ổ    b nh nhân ung th  ph i

25

ể ế

ộ ớ ớ ạ bi u mô tuy n ­ Đ t bi n i tính và tình tr ng hút

ế   gen EGFR  liên quan  v i gi ở ữ ớ ế  gen EGFR ộ đ t bi n ấ i cao g p 2,9 4

ớ BN n  gi ở i (95% CI là 1,4

thu cố . Kh  năng có  ả ớ ầ l n so v i BN nam gi ầ ấ ố 1­6,07) và  ặ ừ ớ thu c cao g p 3,4 BN không hút   ố   2  l n so v i BN đã t ng ho c đang hút thu c

ớ ố ố

ả ấ ầ ớ (95% CI là 1,69­6,92). Nhóm BN hút thu c v i s  bao năm 0­30 có   ố   ế  gen cao g p 3,06 l n so v i nhóm BN hút thu c ộ đ t bi n

(95% CI là 1,08­8,65). ế ố ưở ượ kh  năng  ớ ố v i s  bao năm > 30  ươ ỉ ố ng là y u t ộ ậ ả ng đ c l p  nh h tiên l ­ Ch  s  di căn x

ế   ng đ n ớ ế  gen EGFR khi phân tích mô hình logistic v i p =

ơ ở ữ ế  gen EGFR cao h n nh ng BN có di căn tình tr ng ạ ộ đ t bi n ộ ả đ t bi n

0,012. Kh  năng  ươ x

ng. ộ ế ố ị ả ­  Đ t bi n gen EGFR liên quan v i  ớ v  trí kh i u:

ầ ở ố Kh  năng có ở ộ đ t bi n ữ BN có kh i u nh ng

ế  gen EGFR tăng lên 1,98 l n  ố ữ ớ ở trên so v i BN có kh i u thùy gi a và thùy d thùy ướ  (95% CI là 1,02­ i

3,85).

ư ể ế ổ ớ

rõ ràng và m c đứ ộ  ­ Ung th  ph i bi u mô tuy n v i hình thái ế  gen  ả ươ bi u lể ộ protein EGFR d ộ đ t bi n

ở ệ ng tính làm tăng kh  năng  ể ầ ượ ớ EGFR b nh nhân UTP bi u mô tuy n t là 0,05 và ế  v i p l n l

0,028.

ệ ứ ế ố ượ ả ộ ậ   ng đ c l p tiên l

­ Tri u ch ng lâm sàng không ph i là y u t ạ ưở ế ế ộ ả ng đ n tình tr ng đ t bi n gen EGFR khi phân tích mô nh h

hình logistic.

ữ ự ộ ố ồ

ầ ượ ạ ớ ­ Không có m i liên quan gi a s  thay n ng đ  CEA, Cyfra 21­1 ế   gen  EGFR   v i   p   l n  l t   là   0,9545   và ộ đ t   bi n ớ v i   tình  tr ng

0,6339.

ỉ ố ấ ở ị ­  Ch  s  maxSUV trung v  cao nh t

ơ ở ạ ấ ở ả th p h n h ch và mô di căn c  2 nhóm có và không có ả    u nguyên phát và gi m ế   ộ đ t bi n

26

gen.

Ế Ị KI N NGH

ầ ủ ừ ề ả ưở ơ ứ 1.  C n có nghiên c u sâu h n v   nh h ng c a t ng lo i

ứ ế ề ố

ủ ệ ượ ể ố ạ đ tộ   bi nế  gen EGFR liên quan đ n tính đáp  ng thu c đi u tr  đích ị   ế ạ   ớ i v i tiên l ng s ng thêm c a b nh nhân UTP bi u mô tuy n t

ệ Vi t Nam.

ầ ầ ườ ơ ở ể ng xuyên h n BN UTP bi u mô

2.  C n t m soát di căn xa th ộ đ t bi n ế tuy n có ế  gen EGFR.

Ứ Ủ Ụ DANH M C CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN C U C A

Ố Ả Ế Ề Ậ   TÁC GI   ĐàCÔNG B  CÓ LIÊN QUAN Đ N Đ  TÀI LU N

ÁN

ễ ễ ị 1. ọ   Nguy n   Th   Lan   Anh,   Nguy n   Huy   Bình,   Mai   Tr ng

ồ ắ ư   (2016), “Study on rate and some Khoa, Đ ng Kh c H ng

risk   factors   of   EGFR   mutation   in   152   patients   with   lung

ạ ượ adenocarcinoma at Bach Mai hospital”, T p chí y d ọ   c h c

ự quân s . 7, tr. 30­34.

ễ ễ ễ ị 2. Nguy n Th  Lan  Anh,  Nguy n Huy Bình,  Nguy n Văn

ư ồ ọ ắ ư   (2016), H ng,   Mai   Tr ng   Khoa,   Đ ng   Kh c   H ng

ứ ỷ ệ ể ộ ệ “Nghiên c u t bi u l l protein EGFR trên 152 b nh nhân

ế ạ ư ể ổ ệ ệ ung th  ph i bi u mô tuy n t ạ   ạ i B nh vi n B ch Mai”, T p

ượ chí Y d c lâm sàng 108. 11, tr. 239­244.