Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108

*** LÊ QUANG THUẬN

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN PHÁP THAY HUYẾT TƢƠNG TÍCH CỰC LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội - 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108

***

LÊ QUANG THUẬN

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN PHÁP THAY HUYẾT TƢƠNG TÍCH CỰC

Chuyên ngành: Nội tiêu hoá

Mã số: 62 72 01 43

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Thầy hƣớng dẫn khoa học:

1. PGS.TS. PHẠM DUỆ

2. PGS.TS. VŨ VĂN KHIÊN

Hà Nội - 2017

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan:

1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của

hai thầy PGS.TS. Phạm Duệ và PGS.TS. Vũ Văn Khiên.

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được

công bố.

3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung

thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2017 Người viết cam đoan

Lê Quang Thuận

LỜI CÁM ƠN

Với sự trợ giúp rất lớn của nhiều tập thể và cá nhân cùng nỗ lực của

bản thân, tôi đã hoàn thành luận án này. Với lòng kính trọng và biết ơn

sâu sắc, tôi xin đƣợc bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến:

Toàn thể các quý thầy, cô, các giáo sư, phó giáo sư đầu ngành, bác sỹ,

điều dưỡng, hộ lý và nhân viên Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai đã

giúp đỡ, động viên, chia sẻ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện

nghiên cứu cũng như hoàn thành luận án.

PGS. TS. Phạm Duệ, Nguyên Giám đốc Trung tâm Chống độc Bệnh

viện Bạch Mai, nguyên Phó trưởng Bộ môn Hồi sức cấp cứu Trường Đại học

Y Hà Nội, người thầy đã dẫn dắt cho tôi vào con đường học tập nghiên cứu

khoa học tỷ mỷ và chuyên sâu; tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều

kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án.

PGS. TS. Vũ Văn Khiên, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Nội tiêu hóa Viện

nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã tận tình hướng dẫn, động viên

và tạo mọi điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án.

Trung tướng, GS. TS. Mai Hồng Bàng, Viện trưởng Viện nghiên cứu

khoa học Y Dược lâm sàng 108, người luôn động viên và giúp cho tôi nhiều ý

kiến quý giá khi thực hiện và hoàn thành luận án.

PGS. TS. Đặng Quốc Tuấn, Phó trưởng Bộ môn Hồi sức cấp cứu

Trường Đại học Y Hà Nội, Phó trưởng khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch

Mai, người luôn đóng góp cho tôi nhiều ý kiến có giá trị rất quan trọng trong

suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án.

GS. TS. Nguyễn Gia Bình, Chủ tịch Hội Hồi sức Cấp cứu và Chống độc

Việt Nam, Trưởng khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, người đóng góp

cho tôi nhiều ý kiến có giá trị cao trong quá trình thực hiện và hoàn thành luận

án.

PGS. TS. Bế Hồng Thu, nguyên Phó giám đốc Trung tâm Chống độc

Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo mọi điều kiện và cho tôi những lời khuyên quý

báu trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án.

Xin trân trọng cảm ơn các thầy, các cô trong Hội đồng chấm luận án cấp

trước Bộ môn, cấp Bộ môn và Hội đồng chấm luận án cấp Viện đã cho tôi

những ý kiến rất quí báu để thực hiện và hoàn thành luận án.

Tôi xin đƣợc chân thành cám ơn:

Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai; Trung tâm Chống độc,

Khoa Cấp cứu A9, Khoa Hồi sức tích cực, Khoa Huyết học, Khoa Tiêu hóa,

Khoa Truyền nhiễm, Phòng Tổ chức cán bộ, Phòng kế hoạch tổng hợp... Bệnh

viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện, giúp đỡ cho tôi thực hiện nghiên cứu và

hoàn thành luận án.

Đảng ủy, Ban giám đốc Viện nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng

108; Bộ môn Khoa Nội tiêu hóa, Phòng sau đại học Viện nghiên cứu khoa học

Y Dược lâm sàng 108 đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình

nghiên cứu và hoàn thành luận án.

Các thành viên của nhóm thực hiện đề tài cấp bộ về lọc máu, đơn vị lọc

máu của Trung tâm Chống độc, đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực

hiện nghiên cứu.

Con xin bày tỏ lòng tri ân công lao của bố mẹ, sự biết ơn đến mọi người

trong gia đình, tất cả bạn bè và đồng nghiệp đã động viên, trợ đỡ rất nhiều về

mọi mặt không chỉ trong lúc thực hiện và hoàn thành luận án.

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn tới các bệnh nhân đã đồng ý tham gia

vào nghiên cứu để tôi có thể thực hiện được nghiên cứu này.

Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2017

Tác giả luận án

Lê Quang Thuận

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................... 1

CHƢƠNG 1 ....................................................................................................... 3

1.1. Đại cƣơng viêm gan nhiễm độc............................................................. 3

1.1.1. Khái niệm và dịch tễ học .................................................................. 3

1.1.2. Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc ............................................. 3

1.1.3. Cơ chế gây viêm gan nhiễm độc ....................................................... 6

1.1.4. Chẩn đoán viêm gan nhiễm độc ..................................................... 10

1.2. Điều trị viêm gan nhiễm độc nặng và suy gan cấp ........................... 14

1.2.1. Nguyên tắc điều trị viêm gan nhiễm độc ........................................ 14

1.2.2. Thuốc giải độc đặc hiệu điều trị viêm gan nhiễm độc .................... 15

1.2.3. Điều trị và kiểm soát biến chứng suy gan cấp ................................ 16

1.2.4. Một số hướng mới ứng dụng trong điều trị suy gan cấp do viêm gan

nhiễm độc .................................................................................................. 20

1.2.5. Phẫu thuật ghép gan ....................................................................... 23

1.2.6. Tiên lượng điều trị viêm gan nhiễm độc và suy gan cấp ................ 23

1.3. Thay huyết tƣơng điều trị viêm gan nhiễm độc ................................ 25

1.3.1. Đại cương thay huyết tương ........................................................... 25

1.3.2. Nguyên lý điều trị của thay huyết tương ......................................... 26

1.3.3. Tác động và biến chứng của thay huyết tương ............................... 28

1.3.4. Thay huyết tương điều trị viêm gan nhiễm độc .............................. 29

CHƢƠNG 2 ..................................................................................................... 36

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu .......................................................................... 36

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ............................................................ 36

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ....................................................... 36

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu .................................................................... 37

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................... 37

2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu .............................................................. 38

2.3. Tiến hành nghiên cứu .......................................................................... 39

2.3.1. Điều trị theo phác đồ hồi sức gan và giải độc đặc hiệu ................. 39

2.3.2. Thực hiện can thiệp thay huyết tương ............................................ 40

2.3.3. Thực hiện lọc máu liên tục phối hợp sau thay huyết tương............ 46

2.4. Cách thu thập số liệu ........................................................................... 47

2.5. Các chỉ tiêu nghiên cứu ....................................................................... 49

2.5.1. Các chỉ tiêu cho mục tiêu 1 ............................................................ 49

2.5.2. Các chỉ tiêu cho mục tiêu 2 ............................................................ 49

2.6. Phƣơng tiện nghiên cứu ...................................................................... 52

2.7. Xử lý số liệu .......................................................................................... 53

2.8. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................. 54

CHƢƠNG 3 ..................................................................................................... 56

3.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu .......................................................... 56

3.1.1. Đặc điểm tuổi và giới...................................................................... 56

3.1.2. Đặc điểm nghề nghiệp .................................................................... 56

3.2. Đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan nhiễm độc

cấp nặng ....................................................................................................... 57

3.2.1. Đặc điểm nguyên nhân ................................................................... 57

3.2.2. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng ...................................................... 58

3.2.3. Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng ............................................... 58

3.3. Kết quả điều trị thay huyết tƣơng cho viêm gan nhiễm độc cấp nặng . 61

3.3.1. Kết quả điều trị thay huyết tương ................................................... 61

3.3.2. Ảnh hưởng của thay huyết tương .................................................... 64

3.4. So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện

pháp thay huyết tƣơng tích cực với thay huyết tƣơng thƣờng qui ........ 67

3.4.1. Tính tương đồng về mức độ nặng giữa hai nhóm thay huyết tương

tích cực và thay huyết tương thường qui .................................................. 67

3.4.2. So sánh hiệu quả thay huyết tương tích cực với thay huyết tương

thường qui ................................................................................................. 69

3.5. Biến chứng và tiên lƣợng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng

thay huyết tƣơng tích cực ............................................................................. 77

3.5.1. Biến chứng khi thay huyết tương tích cực ...................................... 77

3.5.2. Tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng biện pháp

thay huyết tương tích cực .......................................................................... 79

CHƢƠNG 4 ..................................................................................................... 82

4.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu .......................................................... 82

4.1.1. Đặc điểm tuổi và giới...................................................................... 82

4.1.2. Đặc điểm nghề nghiệp .................................................................... 83

4.2. Đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan nhiễm độc

cấp nặng ....................................................................................................... 83

4.2.1. Đặc điểm nguyên nhân ................................................................... 83

4.2.2. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng ...................................................... 84

4.2.3. Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng ............................................... 85

4.3. Kết quả thay huyết tƣơng điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng ........ 87

4.3.1. Kết quả điều trị thay huyết tương ................................................... 87

4.3.2. Ảnh hưởng của thay huyết tương .................................................... 94

4.4. So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện

pháp thay huyết tƣơng tích cực với thay huyết tƣơng thƣờng qui ........ 97

4.4.1. Tính tương đồng về mức độ nặng giữa hai nhóm thay huyết tương

thường qui và thay huyết tương tích cực .................................................. 97

4.4.2. So sánh hiệu quả thay huyết tương tích cực với thay huyết tương

thường qui ................................................................................................. 98

4.5. Biến chứng và tiên lƣợng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng

thay huyết tƣơng tích cực ........................................................................... 113

4.5.1. Biến chứng khi thay huyết tương tích cực .................................... 113

4.5.2. Tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng biện pháp

thay huyết tương tích cực ........................................................................ 116

4.6. Các hạn chế của nghiên cứu ............................................................. 122

KẾT LUẬN .................................................................................................... 123

KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 125

TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 126

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

STT Viết tắt Phần viết đầy đủ

1 ALNS Áp lực nội sọ

2 ALP Alkaline Phosphatase (Phosphatase kiềm)

3 ALT Alanine Amino Transferase

4 AST Aspartate Amino Transferase

5 ANA Anti-Nuclear Antibodies (Kháng thể kháng nhân)

6 ANCA Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies

(Kháng thể kháng tương bào bạch cầu trung tính)

7 APTT Activated Partial Thromboplastin Time

(Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa)

8 ASGPR Asialoglycoprotein Receptor (Kháng thể kháng thụ thể

glycoprotein trên màng tế bào gan người châu Á)

9 AU-ROC Area Under Curve (Diện tích dưới đường cong)

10 b/c bệnh/chứng

11 CLVT Cắt lớp vi tính

12 CVVH Continuous Veno-Venous Hemofiltration

13 DILI Drug Induced Liver Injury (Tổn thương gan do thuốc)

14 DNA Deoxyribonucleic Acid

15 Ds-DNA Double stranded Deoxyribonucleic Acid

16 ĐMCB Đông máu cơ bản

17 GGT Gamma-Glutamyl Transferase

18 GPB Giải phẫu bệnh

19 HAV Hepatitis A Virus (Virus viêm gan A)

20 HBsAg Hepatitis B surface Antigen

21 HBV Hepatitis B Virus (Virus viêm gan B)

22 HCV Hepatitis C Virus (Virus viêm gan C)

23 HEV Hepatitis E Virus (Virus viêm gan E)

24 HSV Herpes simplex virus (Virus herpes simplex)

25 IFN-α Interferon α

26 LC-1 Liver Cytosolic Antigen Type 1

27 LDH Lactate Dehydrogenase

28 LKM-1 Liver Kidney Microsomal 1

29 LMLT Lọc máu liên tục

30 MELD Model For End-Stage Liver Disease

31 MRI Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ)

32 N, n Number (Số lượng)

33 NAC N-acetylcystein

34 NC Nghiên cứu

PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) 35

36 PELD Pediatric End-Stage Liver Disease

37 PEX Plasma exchange (Thay huyết tương)

38 RLYT Rối loạn ý thức

39 RLĐM Rối loạn đông máu

40 SOFA Sepsis-related Organ Failure Assessment

41 TASIT Transcatheter-Arterial-Steroid Injection Therapy

42 TLPT Trọng lượng phân tử

43 TNFα Tumor Necrosis Factor α (Yếu tố hoại tử u α)

44 TTCĐ Trung tâm chống độc

45 TV Tử vong

46 VGNĐ Viêm gan nhiễm độc

47 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

48 YHCT Y học cổ truyền

DANH MỤC BẢNG

STT Tên bảng Trang

1 Bảng 1.1. X t nghiệm chẩn đoán loại trừ viêm gan nhiễm độc 11

2 Bảng 1.2. Các thể viêm gan nhiễm độc 12

3 Bảng 1.3. Phân loại viêm gan nhiễm độc theo WHO 13

4 Bảng 1.4. Phân loại mức độ viêm gan nhiễm độc theo Fontana 13

5 Bảng 1.5. Liều một số thuốc giải độc viêm gan nhiễm độc 15

6 Bảng 1.6. Đặc điểm các cấp độ suy gan 16

7 Bảng 1.7. Phân loại giai đoạn bệnh não gan 17

8 Bảng 1.8. Phân loại tổn thương gan theo Kotoh 21

9 Bảng 1.9. Kế hoạch theo dõi và chỉ định thay huyết tương tích

cực theo mức độ viêm gan, suy gan 35

10 Bảng 2.1. Kế hoạch theo dõi và chỉ định thay huyết tương tích

cực theo mức độ viêm gan, suy gan 40

11 Bảng 2.2. Bảng theo dõi biến chứng và cách xử trí khi thay huyết

tương 45

12 Bảng 2.3. Bảng theo dõi sự cố kỹ thuật và cách xử trí khi thay

huyết tương 46

13 Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới 56

14 Bảng 3.2. Đặc điểm về nghề nghiệp 56

15 Bảng 3.3. Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc 57

16 Bảng 3.4. Các triệu chứng lâm sàng khi vào viện 58

17 Bảng 3.5. Đặc điểm công thức máu khi vào viện 58

18 Bảng 3.6. Một số đặc điểm đông máu và sinh hóa khi vào viện 59

19 Bảng 3.7. Các thể viêm gan nhiễm độc 59

20 Bảng 3.8. Độ viêm gan và giai đoạn bệnh não gan khi vào viện 60

21 Bảng 3.9. Kết quả thay huyết tương trên một số triệu chứng lâm 61

sàng

22 Bảng 3.10. Kết quả thay huyết tương điều chỉnh tình trạng giảm

đông 62

23 Bảng 3.11. Kết quả thay huyết tương điều trị giảm men gan và

63 đào thải độc tố nội sinh (Bilirubin, NH3, lactat)

24 Bảng 3.12. Ảnh hưởng của thay huyết tương lên các chỉ số huyết học 64

25 Bảng 3.13. Ảnh hưởng của thay huyết tương lên các chỉ tiêu

đánh giá chức năng thận 65

26 Bảng 3.14. Ảnh hưởng của thay huyết tương tới đường huyết và

điện giải 66

27 Bảng 3.15. Tương đồng độ nặng lúc vào viện giữa nhóm thay

huyết tương thường qui và thay huyết tương tích cực 67

28 Bảng 3.16. So sánh căn cứ chỉ định lọc ban đầu giữa hai nhóm

thay huyết tương tích cực và thay huyết tương thường qui 68

29 Bảng 3.17. Đặc điểm cuộc thay huyết tương tích cực và thay

huyết tương thường qui 69

30 Bảng 3.18. So sánh hiệu quả cải thiện tỷ lệ prothrombin và

bilirubin toàn phần giữa thay huyết tương tích cực và thay

huyết tương thường qui 70

31 Bảng 3.19. Hiệu quả giảm tỷ lệ tử vong của thay huyết tương

tích cực so với thay huyết tương thường qui 70

32 Bảng 3.20. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh

nhân suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc (INR ≥ 1,5) 71

33 Bảng 3.21. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh

nhân lúc vào viện có tỷ lệ prothrombin < 40% 72

34 Bảng 3.22. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh

nhân lúc vào viện có tỷ lệ prothrombin ≥ 40% 73

35 Bảng 3.23. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh

nhân có bilirubin toàn phần ≥ 250 µmol/L 74

36 Bảng 3.24. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh

nhân có bilirubin toàn phần < 250 µmol/L 75

37 Bảng 3.25. So sánh độ nặng và hiệu quả điều trị thay huyết

tương giữa nhóm ngộ độc amatoxin và không do amatoxin 76

38 Bảng 3.26. Đặc điểm chung về các biến chứng khi thay huyết

tương tích cực 77

39 Bảng 3.27. Đặc điểm dị ứng liên quan với dự phòng khi thay

huyết tương tích cực 78

40 Bảng 3.28. Đặc điểm biến chứng xuất huyết khi khi thay huyết

tương tích cực 78

41 Bảng 3.29. Diện tích dưới đường cong của một số chỉ số cận lâm

sàng ở thời điểm nặng nhất tiên lượng tử vong VGNĐ cấp nặng 80

42 Bảng 3.30. Diện tích dưới đường cong của các bảng điểm

tiên lượng tử vong VGNĐ nhiễm độc nặng 81

43 Bảng 4.1. So sánh mức độ giảm AST, ALT giữa các nghiên cứu 91

44 Bảng 4.2. So sánh nồng độ NH3 trung bình và tỷ lệ giảm sau một

lần thay huyết tương ở một số nghiên cứu 93

45 Bảng 4.3. So sánh số lần thay huyết tương và tỷ lệ tử vong 103

46 Bảng 4.4. Minh họa phương pháp thay huyết tương tích cực điều

trị suy gan tối cấp do ngộ độc vi nấm ochratoxin A 108

DANH MỤC HÌNH

STT Tên hình Trang

1 Hình 1.1. Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol 7

2 Hình 1.2. Chức năng chất vận chuyển mật và cơ chế gây

viêm gan nhiễm độc do tắc mật 8

3 Hình 1.3. Vai trò của tế bào Kuffer và đáp ứng miễn dịch

trong tổn thương gan 9

4 Hình 1.4. Mô tả nguyên lý kỹ thuật thay huyết tương 26

5 Hình 2.1. Các máy thay huyết tương 52

6 Hình 4.1. Con đường dẫn tới suy gan tối cấp do ngộ độc

ochratoxin A và phương pháp điều trị 109

7 Hình 4.2. Chẩn đoán và điều trị suy gan cấp do ngộ độc độc

tố nấm amatoxin 112

8 Hình 4.3. Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan do ngộ độc độc

tố nấm amatoxin 120

9 Hình 4.4. Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan do ngộ độc cây

giom 121

10 Hình 4.5. Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan nhiễm độc do

ngộ độc phối hợp ketoconazole, paracetamol 122

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

TÊN BẢNG STT Trang

1 Sơ đồ 2.1. Mô tả tóm tắt thiết kế, nội dung nghiên cứu 48

2 Biểu đồ 3.1. Diện tích dưới đường cong của một số yếu tố

lâm sàng khi vào viện tiên lượng tử vong VNGĐ cấp nặng 79

3 Biểu đồ 3.2. Diện tích dưới đường cong của một số bảng

điểm tiên lượng tử vong VNGĐ cấp nặng 81

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan nhiễm độc (VGNĐ) là bệnh thường gặp tại Trung tâm Chống

độc (TTCĐ) Bệnh viện Bạch Mai, thống kê từ năm 2009 đến 2011 cho thấy

lượng VGNĐ tăng từ 5,0% lên 8,7% trên tổng số bệnh nhân nhập viện, tỷ lệ tử

vong lên tới 50-67% khi tiến triển thành suy gan cấp [3], [10], [18]. Về nguyên

nhân, trên thế giới đa phần do ngộ độc thuốc, đặc biệt là ngộ độc paracetamol

và kháng sinh; ở Việt Nam, nguyên nhân phong phú và khác biệt hơn như ngộ

độc thuốc điều trị [17]; hóa chất bảo vệ thực vật [18]; nọc ong, mật cá [7],

[18]; nấm độc [14], [19]... Về chẩn đoán, hiện nay chưa có phương pháp nào

được coi là tiêu chuẩn vàng; hỏi bệnh sử kết hợp với chẩn đoán loại trừ vẫn là

phương pháp tốt nhất [105].

Nghiên cứu điều trị VGNĐ cấp nặng trên thế giới cũng như ở nước ta

còn ít. Tại Việt Nam mới chỉ có một số nghiên cứu mô tả VGNĐ [7], [22],

thiếu các nghiên cứu về phương pháp điều trị mới giúp giảm tỷ lệ tử vong.

Điều trị VGNĐ cần ngừng ngay chất gây độc, sớm dùng thuốc giải độc đặc

hiệu [43], [53], đồng thời sử dụng các biện pháp hỗ trợ chức năng cho gan có

thêm thời gian và cơ hội để phục hồi. Một số bệnh viện lớn ở nước ta, khi

VGNĐ cấp nặng có biểu hiện suy gan, không đáp ứng với điều trị nội khoa, đã

được ứng dụng những biện pháp hỗ trợ gan ngoài cơ thể cao cấp như lọc máu

bằng hệ thống hấp phụ phân tử tái tuần hoàn, tuy nhiên kết quả còn hạn chế

[12], [23]. Trước tình hình đó, thay huyết tương với ưu điểm: đào thải chất độc

[19], [129]; hỗ trợ gan suy [29], [131]; thải bỏ cytokin [62], [106], [127]; cải

thiện tình trạng tưới máu não [80]; điều hòa miễn dịch [68]... trở thành biện

pháp có triển vọng hơn cả trong điều trị hỗ trợ viêm gan nặng, suy gan mà

không quá tốn kém. Biện pháp này cần tiếp tục được nghiên cứu, cải tiến để

ngày càng nâng cao hơn nữa hiệu quả điều trị.

Giai đoạn 2007-2011, đề tài nghiên cứu khoa học cấp Bộ Y tế “Nghiên

cứu ứng dụng các kỹ thuật lọc máu ngoài cơ thể trong điều trị ngộ độc cấp

nặng có biến chứng” đã ứng dụng kỹ thuật thay huyết tương vào điều trị

VGNĐ nặng có suy gan cấp [18]. Qua nghiên cứu này, các tác giả nhận thấy

cấp độ mỗi cuộc thay huyết tương còn chậm so với diễn tiến của suy gan cấp.

Nhiều trường hợp sau một lần thay huyết tương thường qui (thông thường) một

thể tích không nâng được prothrombin lên trên 40% và giảm bilirubin toàn

phần dưới 250 µmol/L, những chỉ dấu cho thấy tổn thương gan chưa cải thiện,

bệnh nhân có thể tử vong vì các biến chứng như xuất huyết não, hôn mê gan...

do chức năng gan không được bảo đảm. Nhằm khắc phục tình trạng trên, nhóm

nghiên cứu đưa ra khuyến cáo để nâng cao hiệu quả điều trị suy gan cấp cần

thay huyết tương tích cực hơn [18]. Tính tích cực của thay huyết tương có thể

thực hiện bằng cách tăng thể tích huyết tương ở một lần thay (thay huyết tương

thể tích cao) [62], [80], hoặc tăng số lần thay huyết tương bằng cách thực hiện

sớm, rút ngắn hơn nữa khoảng cách giữa các lần thay một cách phù hợp dựa

vào theo dõi xét nghiệm và đặt ra kế hoạch thay các cuộc tiếp theo (thay huyết

tương tích cực). Vì vậy, giả thuyết trong nghiên cứu này là thay huyết tương

sớm điều trị VGNĐ cấp nặng sẽ góp phần đào thải chất độc nhanh, rút ngắn

khoảng cách giữa các lần thay sẽ giúp đào thải chất độc nhiều hơn; thay huyết

tương tích cực hỗ trợ gan suy một cách hợp lý sẽ hạn chế các biến chứng như

rối loạn đông máu gây xuất huyết, phù não gây tụt kẹt cấu trúc, giảm hội

chứng đáp ứng viêm hệ thống gây suy đa tạng... giúp gan có thêm thời gian và

khả năng để phục hồi tốt hơn so với thay huyết tương thường qui.

Chính vì vậy, đề tài “Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp

nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực”, được tiến hành với mục tiêu:

1. Mô tả đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng

và kết quả điều trị thay huyết tương ở bệnh nhân viêm gan nhiễm độc cấp nặng.

2. So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp

thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thông thường, biến chứng và tiên

lượng bệnh nhân điều trị bằng biện pháp này.

CHƢƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1. Đại cƣơng viêm gan nhiễm độc

1.1.1. Khái niệm và dịch tễ học

Viêm gan nhiễm độc cấp là viêm gan do phản ứng với tác nhân gây độc

với gan (hepatotoxin) ở người trước đó hoàn toàn bình thường. Tác nhân gây

độc cho gan có thể là thuốc, hóa chất, thực phẩm chức năng, nọc độc... Thời

gian nhiễm độc trong viêm gan cấp rất thay đổi nhưng diễn biến dưới 24 tuần.

Tỷ lệ VGNĐ khó xác định do không biết chính xác số phơi nhiễm, thiếu

công cụ chẩn đoán đặc hiệu và báo cáo có hệ thống, đồng thời các nghiên cứu

cũng không đồng nhất về phương pháp [91]. Ở Châu Âu ước tính tỷ lệ mắc thô

14-19 ca/100.000 dân/năm [38], [125]. Tại Việt Nam, theo thống kê của TTCĐ

Bệnh viện Bạch Mai trong 3 năm (2009 đến 2011) cho thấy tỷ lệ bệnh nhân

VGNĐ tăng từ 5,0%, lên 8,7% trên tổng số vào điều trị, trong đó tử vong vì

suy gan cấp do VGNĐ là 50-66,7%, [10], [18]. Về nguyên nhân, trên thế giới

thường gặp là ngộ độc paracetamol, kháng sinh, thuốc điều trị lao và thảo

dược. Tỷ lệ thảo dược gây VGNĐ thường gặp hơn ở châu Á như Hàn Quốc

(63%) [135], Trung Quốc (19%) [158]; ít hơn ở Mỹ (2,8%) [44], Tây Ban Nha

(2%) [31].

Về tình hình suy gan cấp do VGNĐ, William Bernal đưa ra thống kê tại

Anh từ năm 1987 đến 2006 gặp 212 trường hợp, trong đó ba loại thuốc thường

gặp gây viêm gan là isoniazid 48 BN (22,6%), phenytoin 20 BN (9,4%),

propylthiouracil 19 BN (8,9%) [149]. Reuben nghiên cứu từ năm 1990 đến

2002 tại Hoa Kỳ phát hiện 270 trường hợp suy gan cấp phải ghép gan do ngộ

độc thuốc (49% ngộ độc paracetamol, 51% do viêm gan đặc ứng), ước tính

chung 11% các ca suy gan cấp là do ngộ độc thuốc [118].

1.1.2. Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc

Việt Nam với đặc điểm là nước đang phát triển, trình độ dân trí không

đồng đều, nhiều vùng dân trí còn thấp, dẫn tới sử dụng thuốc và thực phẩm...

chưa được kiểm soát. Vì vậy, VGNĐ gặp nhiều và nguyên nhân rất đa dạng

như VGNĐ do ngộ độc thuốc điều trị; hóa chất; các độc tố tự nhiên như độc tố

nấm amatoxin, ochratoxin A, nọc rắn, nọc ong, mật cá...

1.1.2.1. Ngộ độc thuốc

Có nhiều thuốc có thể gây VGNĐ. Trên thế giới ngộ độc paracetamol là

nguyên nhân hàng đầu. Ở Hoa Kỳ ngộ độc thuốc này chiếm khoảng 42% các

ca suy gan cấp, tử vong lên tới 27% nếu không được ghép gan [89]. Mặc dù

paracetamol khá an toàn ở liều điều trị (3-4 g/ngày), nhưng có thể gây VGNĐ

khi tăng liều. Liều thấp nhất gây độc ở người lớn là 7,5-10 g/ngày, tổn thương

gan nặng khi uống 15-25 g/ngày; ở trẻ em là trên 150 mg/kg.

Kháng sinh cũng là nguyên nhân thường gặp gây VGNĐ, trong đó hay

gặp nhất là amoxicillin/clavulanate, cotrimoxazole... tỷ lệ thấp hơn là nhóm

macrolide, tetracycline, fluoroquinolone và các nhóm thuốc điều trị bệnh lao

[116]. VGNĐ do kháng sinh thường do cơ chế đặc ứng, thông qua phản ứng

miễn dịch với chất chuyển hóa gây độc cho gan.

Ngoài ra, nhiều thuốc khác như chống viêm không steroid, chống động

kinh, thuốc YHCT và thực phẩm chức năng... cũng có thể gây ra VGNĐ. Các

bài thuốc không rõ nguồn gốc (KRNG) có thể được trộn thêm kim loại nặng

(chì, asen), paracetamol, aspirin, steroid... Ma hoàng là vị thuốc nam được

nhắc tới nhiều có khả năng gây nhiễm độc gan...

1.1.2.2. Ngộ độc hóa chất

Các hoá chất ngoại sinh chuyển hoá ở gan qua nhiều giai đoạn kết quả

hình thành nên các gốc tự do có hoạt tính cao và là một trong những nguyên

nhân gây tổn thương tế bào gan. Paraquat là hoá chất diệt cỏ gây tổn thương

gan rất thường gặp ở TTCĐ. Chất này gây độc cho cơ thể thường do nạn nhân

tự độc bằng đường uống. Khi ngộ độc các triệu chứng sớm xuất hiện tại hệ tiêu

hoá như đau bụng, nôn; sau đó loét miệng họng, thực quản, dạ dày. Tổn

thương gan tuỳ thuộc mức độ, nặng có biểu hiện gan to, vàng da kèm theo các

triệu chứng suy tế bào gan. Nguyên nhân trực tiếp gây tử vong do ngộ độc

paraquat là xơ hóa phổi không hồi phục dẫn tới suy hô hấp. Thay huyết tương

không được coi là điều trị chuẩn cho ngộ độc paraquat. Do vậy, nghiên cứu

này đưa các bệnh nhân viêm gan nặng, suy gan do ngộ độc paraquat vào tiêu

chuẩn loại trừ.

Các hóa chất dùng trong công nghiệp cũng gây VGNĐ như nhóm fluor,

chlor hoặc halogen... thường gây nên hoại tử, thoái hóa mỡ tế bào gan.

1.1.2.3. Ngộ độc độc tố tự nhiên

Rất nhiều độc tố có trong tự nhiên có thể gây ra VGNĐ. Ở Việt Nam

thường gặp ngộ độc độc tố nấm amatoxin, ochratoxin A, mật cá...

- Độc tố amatoxin tìm thấy trong các loài Amanita, Galerina, Lepiota.

Độc tố này gồm 4 loại là α, β, γ, và ε. Độc tố α, β và γ là những chất độc chính

gây tử vong. Ở nước ta thường gặp hai loài là Amanita virosa và A. verna gây

nên các vụ ngộ độc gây chết nhiều người ở đồng bào dân tộc miền núi phía

Bắc [5]. Cơ chế gây độc chính của amatoxin là khi amatoxin vào cơ thể, độc tố

này nhanh chóng gắn vào enzym ARN polymerase II ức chế mARN không hồi

phục, dẫn đến giảm tổng hợp protein và gây chết tế bào. Cơ quan đích chính là

màng nhày ruột, tế bào gan và ống lượn gần của thận. Độc tố amatoxin qua

đường tiêu hóa nhanh chóng được hấp thu và phân bố trong toàn cơ thể, hiếm

khi phát hiện được amatoxin trong máu sau ngộ độc 36-48 giờ [66], [86].

- Độc tố vi nấm ochratoxin A, là độc tố từ các loài nấm Aspergillus. Ngộ

độc chất này có thể dẫn tới suy gan tối cấp, tử vong trong vòng vài ngày. Loại

ngộ độc thường gặp trong vụ ngộ độc nhiều người, đặc biệt ở đồng bào các dân

tộc miền núi phía bắc nước ta như Lào Cai, Hà Giang do ăn bánh ngô, gạo,

khoai, sắn... có chứa nấm mốc [5]. Hiểu biết về cơ chế bệnh sinh và những tiến

bộ trong điều trị đã tạo nên những thành công vượt bậc trong kiểm soát và điều

trị ngộ độc loại này [19]. Ochratoxin A có trọng lượng phân tử 403,8 Dalton,

được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa và gắn với protein huyết tương,

sau đó phân bố tới các cơ quan trong cơ thể trong đó đặc biệt là gan, thận và

cơ. Ochratoxin A được bài xuất qua thận và một phần qua phân. Điều trị suy

gan do ngộ độc ochratoxin A thì thay huyết tương vừa có ý nghĩa đào thải chất

độc, vừa có tính chất hỗ trợ gan suy, rất hiệu quả [19].

- Ngộ độc do ong đốt: Thành phần của nọc ong gồm các amin sinh học,

phospholipase A, phospholipase B, hyaluronidase, peptid gây tan tế bào mast,

kinin... Nọc ong gây đau tại chỗ, trực tiếp gây tan máu, ngoài ra còn gây hoại tử

trung tâm tiểu thuỳ và viêm các ống mật ngoại vi. Viêm gan do ong đốt thường

lẫn trong bệnh cảnh bị ong đốt quá nhiều nốt dẫn tới tan máu, tiêu cơ vân, tổn

thương cơ tim, thận và suy đa tạng [27].

- Ngoài ra VGNĐ có thể do ngộ độc các độc tố tự nhiên khác như mật

cá, mật động vật khác...

1.1.2.4. Ngộ độc rượu

Rượu ethanol có thể gây tổn thương gan cấp tính, nhưng rất hiếm khi

gây suy gan cấp trừ trường hợp phối hợp với rượu ngâm chất gây độc cho gan.

Nghiện rượu là yếu tố nguy cơ gây ra VGNĐ, làm viêm gan nặng hơn [105].

1.1.3. Cơ chế gây viêm gan nhiễm độc

Có nhiều cơ chế gây VGNĐ, thuốc gây độc cho gan có thể phụ thuộc

vào liều lượng hoặc do phản ứng quá mẫn và một số cơ chế khác.

1.1.3.1. Cơ chế gây độc phụ thuộc liều (Intrinsically hepatotoxic drugs)

Paracetamol là điển hình về thuốc gây VGNĐ phụ thuộc liều, do tạo ra

chất chuyển hóa trung gian hoạt tính phản ứng cao N-acetyl-p-benzoquinone

(NAPQI), là chất độc với tế bào gan [109]. Paracetamol chuyển hóa chủ yếu

qua gan bằng phản ứng liên hợp pha II với sulfation và glucuronidation thành

các chất chuyển hóa ổn định và được bài tiết (acid mercapturic). Một lượng rất

nhỏ paracetamol được chuyển hóa bằng phản ứng pha II - oxy hóa bởi hệ

cytochrome P450 (CYP) và sau đó phản ứng liên hợp ở pha II. Oxy hóa

paracetamol bởi CYP2E1 và isoenzym CYP3A4 để tạo thành một lượng

NAPQI với số lượng thay đổi, sau đó chất này liên hợp với glutathion và được

khử độc để thành acid mercapturic, là chất không độc (Hình 1.1).

Khi ngộ độc paracetamol, con đường chuyển hóa thông qua sulfation và

Hình 1.1. Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol [126]

glucuronidation quá tải, NAPQI tăng lên nhanh dẫn tới giảm lượng glutathion

dự trữ trong gan, làm giảm khả năng khử độc [94]. Sử dụng N-acetylcystein

sớm, tốt nhất trước 8 giờ sau ngộ độc paracetamol giúp phục hồi lượng

glutathion và phòng ngừa tổn thương gan tăng thêm [26]. Trong nghiên cứu

này tất cả viêm gan do ngộ độc paracetamol đều được sử dụng N-acetylcystein.

1.1.3.2. Cơ chế đặc ứng (Idiosyncratic drug induced liver injury)

Hầu hết các VGNĐ thuốc đều được qui theo cơ chế đặc ứng - đó là tổng

hợp các đặc điểm thống nhất và đặc hiệu với từng cá thể không liên quan tới

loại thuốc, đường dùng và thời gian dùng thuốc. Phản ứng đặc ứng còn phụ

thuộc vào ba yếu tố chính là thuốc (liều, dược học, tương tác), cơ thể (tuổi,

giới, có thai, suy dinh dưỡng, b o phì, đái tháo đường và các bệnh kèm theo

khác) và tiền sử (hút thuốc, uống rượu) [105].

1.1.3.3. Cơ chế tắc mật (Cholestatic mechanisms)

VGNĐ thể tắc mật là do dòng dẫn mật bị tổn thương dẫn tới ứ acid mật

trong tế bào gan. Tác động gây độc tế bào của acid mật có thể gây nên tổn

thương gan dẫn tới xơ gan, xơ hóa đường mật gây nên suy gan cấp hoặc mạn

tính [92], [144].

Cơ chế tắc mật là do chất độc với gan hoặc do thuốc (ví dụ closporin,

rifampicin và estradiol...) trực tiếp hoặc gián tiếp ức chế protein bơm bài xuất

muối mật, thuốc gắn vào protein vận chuyển và làm thay đổi khả năng vận

chuyển để đào thải các chất gây độc [79], [138]... Trong VGNĐ thể tắc mật,

lượng bilirubin tăng cao, tương ứng với tình trạng bệnh nặng, khi các biện

pháp điều trị nội khoa không đạt kết quả, thay huyết tương vừa giúp đào thải

độc chất, vừa có tác dụng hỗ trợ chức năng gan, giúp gan phục hồi [104].

Hình 1.2. Chức năng chất vận chuyển mật và cơ chế

gây viêm gan nhiễm độc do tắc mật [126]

1.1.3.4. Cơ chế gây độc ty thể (Mitochondrial injury)

Cơ chế gây độc ty thể trong VGNĐ là do ức chế tái tổng hợp DNA của

ty thể, dẫn tới giảm số lượng ty thể; tổn thương tế bào gan xơ hóa, tắc mật với

đặc trưng bởi tích tụ các nang mỡ nhỏ trong tế bào gan [37], điển hình là viêm

gan do tetracycline, amiodarone, valproate, các nucleoside diệt virus [37], [98].

Một số thuốc tham gia vào ức chế quá trình β oxy hóa ty thể của acid béo, dẫn

tới suy chức năng ty thể [67], valproate cũng có thể ức chế trực tiếp chuỗi hô

hấp tế bào và do đó làm giảm tổng hợp ATP gây VGNĐ [130].

1.1.3.5. Cơ chế miễn dịch (Immune mechanisms)

Đáp ứng miễn dịch của cơ thể với thuốc hoặc chất gây độc với gan theo

cơ chế miễn dịch là cơ chế quan trọng gây ra VGNĐ. Gần đây Kotoh và cs đưa

ra lý thuyết các bước tác động làm tổn thương tế bào gan và gây suy gan cấp,

trong đó nhấn mạnh tới cơ chế đáp ứng miễn dịch. Kotoh phân biệt rõ hai lần

tác động của chất độc tới tế bào gan, và cho rằng ở lần tác động đầu tiên (gọi

tắt là HIT-1), nếu tác động quá mạnh sẽ gây ra suy gan nhanh chóng và tử

vong. Tuy nhiên, HIT-1 thường không đủ mạnh để gây nên suy gan cấp; do đó,

sau HIT-1, xuất hiện cơ chế hoạt hóa đại thực bào và khởi động các đáp ứng

của hệ miễn dịch được coi là lần tác động thứ hai (HIT-2). HIT-2 dẫn tới rối

loạn vi tuần hoàn trong gan và làm tế bào gan tiếp tục tổn thương, thậm chí

chết tế bào hàng loạt. Tựu chung, mức độ tổn thương gan được xác định bằng

tổng hai lần tác động HIT-1 và HIT-2 [83].

Hình 1.3. Vai trò của tế bào Kuffer và đáp ứng miễn dịch

trong tổn thƣơng gan [112]

Gần đây nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò quan trọng của tế bào Kuffer

trong viêm gan, tế bào Kuffer thông qua các cơ chế miễn dịch sản xuất các gốc

phản ứng với oxy (ROS - reactive oxygen species), cytokin như TNF-α, IL-1...

ROS gây nên tổn thương tế bào gan, tế bào nội mạc xoang gan... [112].

TNF-α điều hòa biểu lộ các phân tử bám dính liên các tế bào (ICAM-1:

InterCellular Adhesion Molecule-1), phân tử bám dính tế bào thành mạch

(VCAM-1: Vascular Cell Adhesion Molecule-1); hoạt hóa tế bào TCD4 gây

nên hoạt hệ miễn dịch bẩm sinh tại chỗ; IL-1 hoạt hóa các tế bào bạch cầu

trung tính, kích thích giải phóng các yếu tố gây tổn thương tế bào gan. Tổn

thương tế bào gan giải phóng các DAMPs (Danger-Associated Molecular

Patterns), HMGB1 (High Mobility Group Box-1 protein), DNA. Những chất

này tiếp tục kích thích hoạt hóa tế bào Kuffer tạo nên đáp ứng viêm hệ thống...

Trên lâm sàng, VGNĐ do miễn dịch dị ứng là nổi ban hoặc tăng bạch cầu ưa

acid [45]. Nghiên cứu của Bonkovsky cho thấy có 7% bệnh nhân VGNĐ có

tăng bạch cầu ưa acid, 26% có nổi ban, 31% có sốt [41]. Sử dụng các thuốc

giảm viêm tại gan kết hợp với các phương pháp điều trị hỗ trợ gan khác chắc

hẳn sẽ là một biện pháp có triển vọng cần tiếp tục được nghiên cứu sâu hơn.

Suy gan cấp có thể coi là hội chứng lâm sàng do các cytokin tiền viêm

và chống viêm lọt từ gan vào tuần hoàn hệ thống. Hai nguyên nhân thường gặp

nhất gây tử vong trong suy gan cấp là phù não và suy đa tạng - gây ra bởi hội

chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory Response Syndreme -

SIRS), do giải phóng các cytokin tiền viêm như TNF-α, IL-1β, IL-6... từ các

hoạt động đáp ứng miễn dịch tại gan [112], [128]. Vai trò của các biện pháp hỗ

trợ gan ngoài cơ thể trong đó có thay huyết tương và lọc máu liên tục (LMLT)

giúp đào thải các cytokin, điều hòa miễn dịch là cơ sở lý thuyết cũng như thực

hành mà nhiều nghiên cứu trên thế giới công bố [52], [62], [68], [127], [157].

1.1.4. Chẩn đoán viêm gan nhiễm độc

1.1.4.1. Phương pháp chẩn đoán

Rất hiếm khi có thể chẩn đoán xác định VGNĐ trên lâm sàng, trừ một số

trường hợp đặc biệt như biết chắc chắn nguyên nhân như ngộ độc paracetamol,

trong trường hợp này cần định lượng nồng độ paracetamol máu. Một số trường

hợp khác như ngộ độc độc tố nấm amatoxin, có thể xác định bằng mẫu nấm

bởi chuyên gia, xét nghiệm đặc hiệu... để chẩn đoán xác định. Như vậy, hầu

hết chẩn đoán VGNĐ chưa có tiêu chuẩn vàng tin cậy. Ngày nay, để chẩn đoán

VGNĐ với mức độ tin cậy cao, cần tuân theo một qui trình nhất định như sau:

- Đầu tiên, tầm soát phơi nhiễm các thuốc, chất độc và đánh giá khả

năng gây VGNĐ bằng cách hỏi bệnh nhân, người nhà và tham khảo y văn về

khả năng gây hại với gan của chất độc.

- Sau đó, làm xét nghiệm loại trừ nguyên nhân gây tổn thương gan khác

như viêm gan virus, tự miễn, rối loạn chuyển hóa; viêm gan do suy tim; tắc

mật cơ học; ung thư và di căn gan của các loại ung thư... (Bảng 1.1)

ảng 1.1. X t nghiệm chẩn đoán loại trừ viêm gan nhiễm độc

Xét nghiệm Bệnh lý Chú thích

+ Viêm gan virus

+ Ít gặp ở bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt là viêm gan A, tìm các yếu tố nguy cơ dịch tễ. + Nếu có sốt và/hoặc tiêu chảy

+ Nhiều bạn tình.

+ Hay gặp ở phụ nữ

+ Viêm gan nhiễm khuẩn + Giang mai thứ phát + Viêm gan tự miễn, xơ gan mật tiên phát

+ Bệnh Wilson + Bệnh nhân dưới 35 tuổi

+ Đau bụng cơn + Tắc mật

Huyết thanh chẩn đoán virus: HBsAg, Anti-HAV IgM, Anti- HCV, CMV-IgM, EBV-IgM, HSV-IgM, HEV-IgM. Huyết thanh chẩn đoán vi khuẩn: Rickettsia, Leptospira Huyết thanh chẩn đoán giang mai Viêm gan tự miễn: ANA, Ds- DNA, ANCA, AMA, anti- LKM1, LC1, ASGPR Ceruloplasmine, đồng niệu, đồng máu Giãn đường mật: siêu âm, CLVT, MRI, ERCP Phát hiện: Thâm nhiễm ác tính + Ung thư di căn. + Tùy nguyên nhân

Các nguyên nhân khác Hội chẩn chuyên khoa + Theo tình trạng bệnh lý đi kèm.

- Cuối cùng, đánh giá mức độ tổn thương gan, suy gan, thể bệnh, các

yếu tố tiên lượng... nhằm đề ra kế hoạch điều trị phù hợp bao gồm cả ghép gan.

Gần đây, một số nhóm tác giả đưa ra phương pháp đánh giá VGNĐ

thuốc dựa theo bảng điểm RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment

Method) [76]. Tuy nhiên, giá trị của phương pháp còn chưa cao nhưng lợi điểm

là có thể thống nhất được phương pháp chẩn đoán cho các nghiên cứu.

1.1.4.2. Chẩn đoán phân loại viêm gan nhiễm độc

Có nhiều cách phân loại VGNĐ như theo nguyên nhân, cơ chế gây độc,

mô bệnh học, sinh hóa... Phân loại bằng chỉ số ALT/ALP đã được Trường môn

khoa học tiêu hóa Mỹ đưa vào hướng dẫn chia VGNĐ thành ba thể là thể hoại

tử tế bào gan, thể tắc mật và thể hỗn hợp [105] dựa trên kết quả của nhiều

nghiên cứu trước đó [44], [101]. Phân loại thể VGNĐ giúp định hướng cho lựa

chọn các ưu tiên để chẩn đoán căn nguyên và điều trị đặc hiệu [105].

ảng 1.2. Các thể viêm gan nhiễm độc [105]

Chỉ số Thể hoại tử tế bào Thể tắc mật Thể hỗn hợp

≥ 2 lần Bình thường ≥ 2 lần ALT

Bình thường ≥ 2 lần ≥ 2 lần ALP

ALT/ALP Cao ≥ 5 Thấp ≤ 2 2-5 lần

Ví dụ

Paracetamol Allopurinol Amiodarone NSAID Chlorpromazine Clopidogrel Erythromycin Amitriptyline, Enalapril Carbamazepine Sulfonamide Phenytoin

1.1.4.3. Chẩn đoán mức độ viêm gan nhiễm độc

Có nhiều phương pháp phân loại mức độ VGNĐ, mỗi cách phân loại có

những ưu và nhược điểm khác nhau.

- Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), phân mức độ nặng của VGNĐ dựa

vào chỉ tiêu ALT, phương pháp này có ưu điểm đơn giản nhưng không đánh

giá được mức độ suy gan kèm theo [30].

Bảng 1.3. Phân loại viêm gan nhiễm độc theo WHO [30]

Tiêu chuẩn của WHO Mức độ

Độ 1 (Rất nhẹ)

Độ 2 (Nhẹ)

Độ 3 (Vừa)

Độ 4 (Nặng) ALT < 2,5 lần bình thường (51-125 UI/L) ALT: 2,5-5 lần bình thường (126-250 UI/L) ALT: 5-10 lần bình thường (251-500 UI/L) ALT > 10 lần bình thường (>500 UI/L)

- Theo nhóm tác giả Fontana phân chia VGNĐ làm 5 mức độ dựa vào

các chỉ tiêu ALT, ALP, bilirubin toàn phần, INR và tình trạng suy tạng kèm

theo. Cách phân loại này của Fontana có phần phức tạp do phải thực hiện

nhiều xét nghiệm nhưng đánh giá được toàn diện mức độ viêm gan và suy gan

[65].

Bảng 1.4. Phân loại mức độ viêm gan nhiễm độc theo Fontana [65]

Điểm Mức độ Mô tả

1 Nhẹ

2 Trung bình

3 Nặng

4 Rất nặng

Tăng ALT và/hoặc ALP, nhưng bilirubin TP < 42,75 µmol/L và INR < 1,5. Tăng ALT và/hoặc ALP, và bilirubin TP ≥ 42,75 µmol/L hoặc INR ≥ 1,5. Tăng ALT và/hoặc ALP và bilirubin ≥ 42,75 µmol/L hoặc INR ≥ 1,5 và phải nhập viện điều trị kéo dài hoặc nhiều đợt vì VGNĐ. Tăng ALT và/hoặc ALP và bilirubin TP ≥ 42,75 µmol/L và có 1 trong các tiêu chuẩn sau: + Suy gan (INR ≥ 1,5, cổ chướng, hoặc bệnh não gan). + Suy tạng khác mà nguyên nhân là do VGNĐ.

Trong nghiên cứu này phân loại của Fontana được sử dụng để lựa chọn

5 Tử vong Tử vong hoặc phải ghép gan

bệnh nhân vào nghiên cứu với mức điểm Fontana ≥ 3 điểm. Tại Việt Nam,

theo đề tài nghiên cứu cấp Bộ Y tế, nhóm tác giả Phạm Duệ và Đặng Quốc

Tuấn đã chọn hai chỉ tiêu là tỷ lệ prothrombin (dưới 40%) và bilirubin toàn

phần (trên 250 µmol/L) làm căn cứ chỉ định thay huyết tương [18]. Theo cách

này mức tỷ lệ prothrombin và bilirubin toàn phần như trên có thể được coi là

ranh giới để phân chia mức độ nặng nhẹ của VGNĐ cấp nặng dựa theo tiêu

chuẩn chỉ định thay huyết tương.

1.2. Điều trị viêm gan nhiễm độc nặng và suy gan cấp

Viêm gan nhiễm độc dù do nguyên nhân gì cũng cần được điều trị thải

trừ chất độc, sớm sử dụng thuốc giải độc đặc hiệu, hỗ trợ gan và ghép gan nếu

có chỉ định. Các phương pháp điều trị bao gồm điều trị nội khoa, các phương

pháp hỗ trợ gan ngoài cơ thể và ghép gan.

1.2.1. Nguyên tắc điều trị viêm gan nhiễm độc

Trong điều trị VGNĐ cần ngừng ngay các thuốc gây độc thậm chí nghi

ngờ gây độc cho gan; sử dụng các phương pháp thải trừ chất độc phù hợp (sử

dụng than hoạt, sorbitol; đặt dẫn lưu mật-mũi để trực tiếp dẫn lưu chất độc từ

ngoài qua ống mật chủ ra ngoài...); sớm dùng thuốc giải độc đặc hiệu (N-

acetylcystein trong viêm gan do ngộ độc paracetamol, lấy thai trong viêm gan

nhiễm mỡ cấp tính ở phụ nữ có thai, corticoid cho viêm gan tự miễn...); điều trị

hỗ trợ gan bằng các phương pháp hỗ trợ, hồi sức gan ngoài cơ thể.

Điều trị viêm gan nhiễm độc có những đặc điểm riêng khác với viêm

gan do các nguyên nhân khác như ngoài việc điều trị hỗ trợ gan và điều trị suy

gan nói chung cần sớm sử dụng thuốc giải độc đặc hiệu với từng nguyên nhân

cụ thể, với các trường hợp khi mà tác nhân gây độc còn chưa đào thải hết cần

phối hợp hợp lý giữa các biện pháp điều trị thải độc, hỗ trợ gan phù hợp trong

từng giai đoạn... Đó là vấn đề cá thể hóa điều trị dựa trên những hiểu biết tốt

nhất về căn nguyên, cơ chế bệnh sinh và các biện pháp điều trị. Ví dụ: điều trị

viêm gan do ngộ độc độc tố nấm amatoxin cần được phối hợp với các biện

pháp hồi sức chống độc sớm, trong những giờ đầu cần rửa dạ dày, uống than

hoạt, sorbitol; bù dịch, bài niệu tích cực, lọc máu hấp phụ để thải độc và bảo

tồn chức năng thận mặc dù bệnh nhân có thể chưa có tổn thương gan rõ rệt; do

có chu kỳ gan ruột nên dẫn lưu mật mũi cũng cần được thực hiện sớm để tăng

cường thải bỏ amatoxin và sớm sử dụng các thuốc giải độc như silibinin, N-

acetylcystein... khi suy gan nặng cần thực hiện các biện pháp hỗ trợ gan ngoài

cơ thể, hoặc ghép gan nếu có đầy đủ các điều kiện phù hợp.

1.2.2. Thuốc giải độc đặc hiệu điều trị viêm gan nhiễm độc

Chưa có nhiều thuốc giải độc đặc hiệu cho VGNĐ. Ngày nay mới chỉ có

một số thuốc đã biết vai trò rõ rệt như giải ngộ độc paracetamol bằng N-

acetylcystein [43], [84]; giải ngộ độc độc tố nấm amatoxin bằng silibinin

[143]. Thuốc giải độc cần được dùng càng sớm càng tốt. Bảng 1.5 dưới đây

trình bày liều lượng và cách dùng một số thuốc giải độc đặc hiệu:

Bảng 1.5. Liều một số thuốc giải độc viêm gan nhiễm độc

Nguyên nhân

Ngộ độc paracetamol

Ngộ độc độc tố nấm amatoxin

Liệu pháp điều trị NAC đường uống: liều ban đầu 140 mg/kg, sau đó 70 mg/kg mỗi 4 giờ cho tới khi ngừng hoặc ghép gan [132] NAC đường truyền TM: liều ban đầu 150 mg/kg, sau đó 50 mg/kg trong vòng 4 giờ, sau đó 100 mg/kg trong vòng 16 giờ truyền liên tục cho tới khi ngừng hoặc ghép gan [43], [84]. Than hoạt: qua sonde dạ dày mỗi 4 giờ xen kẽ với silymarin Penicillin G: 1g/kg/ngày truyền TM kết hợp NAC (như liều ngộ độc paracetamol) Silymarin: 300 mg uống hoặc qua sonde dạ dày mỗi 12 giờ [42], [64]. Legalon-SIL: 5 mg/kg/ngày truyền TM (chia làm 4 liều) hoặc liều ban đầu 5 mg/kg truyền TM sau đó duy trì liều 20 mg/kg/ngày truyền liên tục [143].

Hiện nay N-acetylcystein được khuyến cáo sử dụng trong hầu hết các

trường hợp suy gan cấp, kể cả không do ngộ độc paracetamol, cách dùng này

cho thấy giảm tỷ lệ tử vong so với nhóm chứng [26], [85].

Một số thuốc khác có tác dụng hỗ trợ giải độc chung như L-ornithine-L-

aspartate (LOLA) đã được nghiên cứu có tác dụng làm giảm NH3 ở bệnh nhân

bệnh não gan tuy nhiên chưa cho thấy cải thiện tỷ lệ tử vong [33], [133]. Một

số nghiên cứu còn cho thấy lượng glutathion suy giảm đặc biệt là viêm gan

ngộ độc paracetamol, do vậy cho rằng sử dụng glutathion là cần thiết, tuy

nhiên luận điểm này chưa được chứng minh trên lâm sàng [123].

1.2.3. Điều trị và kiểm soát biến chứng suy gan cấp

Suy gan cấp được định nghĩa là tình trạng suy giảm chức năng gan đột

ngột ở bệnh nhân trước đó không có bệnh gan [140]. Suy gan cấp biểu hiện

bằng rối loạn đông máu với INR ≥ 1,5 và bệnh não gan xuất hiện trong vòng

24 tuần kể từ khi có triệu chứng vàng da ở người trước đó không có bệnh gan

[108]. Theo thời gian, suy gan cấp chia làm ba loại dựa vào thời gian từ lúc

vàng da đến khi biểu hiện bệnh não gan. Suy gan tối cấp nếu thời gian này

dưới 1 tuần, cấp (1-4 tuần) và bán cấp (4-12 tuần). Suy gan tối cấp thường gây

ra rối loạn đông máu và phù não rất nặng hay gặp do ngộ độc paracetmol, nấm

amatoxin, ochratoxin A; viêm gan virus A, E... có tiên lượng sống không ghép

gan tốt hơn suy gan bán cấp với biểu hiện vàng da nhiều, mức độ rối loạn đông

máu và phù não ít hơn nhưng điều trị thường khó khăn hơn. Bảng dưới đây

tóm tắt một số đặc điểm chính của suy gan tối cấp, cấp và bán cấp giúp cho

việc tiên lượng điều trị hợp lý:

Bảng 1.6. Đặc điểm các cấp độ suy gan [149]

Tối cấp Cấp Bán cấp

0-1 tuần 1-4 tuần 4-12 tuần

+++ + +++ ++ ++ ++ + +++ +/-

Tốt Trung bình Khó khăn Thời gian vàng da đến bệnh não gan Mức độ RLĐM Mức độ vàng da Mức độ ALNS Tiên lượng sống không ghép gan

Nguyên nhân HBV Acetaminophen, HAV, HEV Ngộ độc thuốc không phải acetaminophen

Trong điều trị cũng cần phân chia suy gan theo giai đoạn bệnh não gan,

thông qua đánh giá tình trạng ý thức, dấu hiệu Flapping Tremor và điện não.

Phân giai đoạn như vậy, sẽ giúp điều trị đúng, tránh biến chứng nguy hiểm: ví

dụ bắt buộc phải đặt nội khí quản, kiểm soát đường thở và hỗ trợ hô hấp trong

hôn mê giai đoạn 3 trở lên.

Bảng 1.7. Phân loại giai đoạn bệnh não gan [150]

Mô tả Tình trạng ý thức Mức độ Điện não Dấu hiệu Flapping tremor

Giai đoạn 1 Có / không Bình thường - Nhầm lẫn nhẹ - Phởn phơ / Trầm cảm - Rối loạn giấc ngủ

Có Giai đoạn 2 - Nhầm lẫn trung bình - U ám Bất thường

Có Giai đoạn 3 Bất thường - Nhầm lẫn nặng - Ngủ sâu, vẫn đánh thức

- Hôn mê sâu Không Giai đoạn 4 Thay đổi hành vi, thay đổi nhận thức tối thiểu Mất định hướng, loạn giữ tư thế, hành vi không phù hợp Nhầm lẫn nặng, nói nhảm, ngủ nhưng thức tỉnh với lời nói Hôn mê, không đáp ứng kích thích đau, Bất thường

Chú ý, trên lâm sàng có một số trường hợp INR tăng trên 1,5 mà không

phải do suy gan cấp, những trường hợp như vậy thường do quá liều hoặc ngộ

độc thuốc kháng vitamin K, xét nghiệm thường không có tổn thương gan.

Điều trị suy gan cấp cần chú ý một số đặc điểm sau:

Các biện pháp hồi sức chung:

- Bệnh nhân cần được chuyển vào phòng hồi sức tích cực. Ngừng tất cả

các thuốc gây độc và nghi ngờ gây tổn thương gan. Theo dõi các dấu hiệu

sống, triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm theo kế hoạch.

- Điều trị hồi sức cơ bản như: tụt huyết áp cần bù thể tích lòng mạch,

thuốc vận mạch dopamin, noradrenalin; suy thận cấp tránh dùng các thuốc độc

với thận (aminoglycoside...), đảm bảo thể tích lòng mạch, lọc máu; hạ đường

máu cần theo dõi định kỳ đường máu, truyền đường ưu trương liên tục; dự

phòng tổn thương niêm mạc tiêu hoá do stress; kiểm soát đường thở, hôn mê

gan giai đoạn 3 và 4 cần đặt nội khí quản và thông khí nhân tạo với thuốc an

thần phù hợp; điều trị rối loạn đông máu: truyền plasma tươi, vitamin K, khối

tiểu cầu...

- Phát hiện và xử trí các yếu tố thúc đẩy: thiếu oxy, tăng CO2; rối loạn

điện giải; nhiễm trùng (phổi, tiết niệu, màng bụng, thần kinh trung ương); xuất

huyết tiêu hoá...

Kiểm soát bệnh não gan:

Tăng ure máu đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh não gan và phù

não, mặc dù mức amoniac máu không liên quan chặt chẽ với tình trạng lâm

sàng. Vai trò của lactulose, rifaximin, sodium benzoate trong điều trị bệnh não

gan ở những bệnh nhân có bệnh gan mạn tính còn chưa rõ ràng, cần được cân

nhắc dựa vào từng ca lâm sàng dựa vào đánh giá mức độ bệnh não gan hơn là

nồng độ amoniac máu.

- Lactulose: chỉ định lactulose liều 30-60 mL (uống hoặc qua sonde dạ

dày) mỗi 2-6 giờ, điều chỉnh để đi ngoài 3-4 lần/ngày (phân mềm, khoảng 800

mL). Nếu không đáp ứng hoặc nghi ngờ tắc ruột, sử dụng lactulose thụt 150

mL pha với 350 mL nước thụt mỗi 6-8 giờ. Tránh chướng bụng nhiều, đặc biệt

ở bệnh nhân có chỉ định gh p gan để tránh các biến chứng phẫu thuật.

Kiểm soát phù não và tăng áp lực nội sọ:

Tăng áp lực nội sọ (ALNS) do phù não là một trong các nguyên nhân

hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân suy gan cấp. Tỷ lệ cao thường thấy ở bệnh

nhân có biểu hiện cấp tính [61]. Các yếu tố nguy cơ tăng ALNS gồm tuổi trẻ,

suy thận và dùng thuốc vận mạch [34].

Để làm giảm nguy cơ tiến đến hoặc làm nặng thêm phù não cần cân nhắc các biện pháp phù hợp sau đây: điều chỉnh tư thế đầu, đặt đầu cao 300,

duy trì tư thế trung gian [97]; tránh quá tải dịch và quá kích thích; điều chỉnh

tăng CO2 and giảm oxy máu: duy trì áp lực riêng phần CO2 ở mức 30-40

mmHg; điều trị sốt tích cực bằng cách dùng khăn ướt, quạt hoặc các biện pháp

cơ học khác. Cần tránh sử dụng thuốc chống viêm không steroid và

paracetamol. Hạ thân nhiệt trong khoảng 35-36,50 (bằng LMLT) có thể coi là

biện pháp điều trị; đánh giá tình trạng nhiễm khuẩn một cách nhanh chóng và

hệ thống, sử dụng kháng sinh hợp lý; chụp cắt lớp vi tính (CLVT) sọ não

khuyến cáo ở bệnh nhân hôn mê gan giai đoạn 3 hoặc thay đổi ý thức nhanh,

CLVT sọ não thường không nhạy trong đánh giá tăng ALNS [93], [102]; chỉ

định đo ALNS còn tranh cãi trong suy gan cấp do chưa có nghiên cứu ngẫu

nhiên có đối chứng, tỷ lệ chảy máu do đo ALNS 4-20%, phụ thuộc vào độ sâu

của thủ thuật, 5% tử vong vì biến chứng của đo ALNS [39], chỉ nên đặt đo

ALNS ở nơi có bác sỹ phẫu thuật thần kinh có kinh nghiệm, có khả năng điều

chỉnh các rối loạn đông máu, cho các bệnh nhân hôn mê gan giai đoạn 3 có chỉ

định ghép gan.

Với bệnh nhân nghi ngờ tăng hoặc tăng ALNS cần cân nhắc sử dụng các

biện pháp điều trị sau:

- Mannitol: liều tấn công 0,25-0,5 g/kg đường tĩnh mạch trong khoảng

10 phút khi ALNS bằng 25 mmHg hoặc hơn với chức năng thận còn tốt. Kiểm

tra áp lực thẩm thấu máu mỗi 6 giờ. Nhắc lại liều mannitol nếu ALNS vẫn trên

25 mmHg và áp lực thẩm thấu dưới 310 mOsm/L.

- Hạ thân nhiệt chủ động: có thể làm giảm ALNS ở bệnh nhân suy gan

cấp với tăng ALNS trơ với mannitol, và có thể ổn định ALNS trong quá trình

ghép gan [74], [75]. Hạ thân nhiệt vừa phải thực hiện bằng cách sử dụng thiết

bị làm mát bề mặt hoặc ống thông thay đổi nhiệt trong lòng mạch. Nguy cơ hạ

thân nhiệt là: không ổn định huyết động, rét run, chảy máu và nhiễm khuẩn. Để

làm giảm nguy cơ rối loạn đông máu, mức nhiệt độ đích khuyến cáo là 34,5- 350 [95]. Chú ý không gây tăng ALNS do r t run vì biện pháp hạ nhiệt độ.

- Muối ưu trương: liều tấn công có hiệu quả ngang bằng hoặc hơn

mannitol [69]. Rất nhiều dung dịch muối ưu trương đã được sử dụng để điều trị

phù não, bao gồm dung dịch muối 23,4%; 7,5% [71]. Nồng độ Na máu cần

được theo dõi mỗi 6 giờ. Có thể truyền liên tục dung dịch muối 30% ở mức độ

5-20 mL/giờ để dự phòng phù não ở bệnh nhân suy gan cấp có bệnh não gan

độ cao, với mục đích này truyền muối 3% để đạt mức natri máu khuyến cáo

145-155 mmol/L [103]. Không điểu chỉnh natri máu quá 12 mmol/24 giờ và 16

mmol/48 giờ nhằm tránh thoái hóa myelin.

- An thần và giảm đau: An thần bằng barbiturate hiếm được sử dụng do

đã có propofol thay thế. Nguy cơ gồm tụt huyết áp, hạ thân nhiệt, ức chế miễn

dịch, hạ kali máu, hôn mê kéo dài và viêm phổi liên quan tới thở máy. Thuốc

vận mạch có thể được sử dụng để duy trì áp lực tưới máu não trên 50 mmHg.

Kiểm soát đau và giảm kích thích, lo lắng là rất quan trọng trong kiểm soát

ALNS. Propofol là thuốc an thần tác dụng ngắn, gây giảm tưới máu não và

giảm ALNS, phù hợp khi cần phải an thần cho bệnh nhân [48], [119].

Sử dụng các biện pháp lọc máu hỗ trợ gan suy:

Có nhiều biện pháp lọc máu hỗ trợ gan ngoài cơ thể. Tại Việt Nam,

nhiều bệnh viện đã ứng dụng các kỹ thuật này vào điều trị suy gan cấp như sử

dụng hệ thống hấp phụ phân tử tái tuần hoàn (Molecular Adsorbent

Recirculating System - MARS) [12], [23]; thay huyết tương [2], [3], [9], [24];

thay huyết tương kết hợp LMLT [11]... bước đầu cho hiệu quả nhất định. Hiện

nay, kỹ thuật MARS rất đắt tiền và chưa chứng tỏ được hiệu quả cao. Thay

huyết tương cải tiến theo hướng tích cực hơn kết hợp với LMLT đang có xu

hướng trở thành giải pháp hợp lý trong bối cảnh nước ta hiện nay.

1.2.4. Một số hướng mới ứng dụng trong điều trị suy gan cấp do viêm gan

nhiễm độc

Viêm gan nhiễm độc nặng nếu không được điều trị đúng và hợp lý sẽ

diễn biến nặng thêm, khi lượng tế bào gan tổn thương nhiều hơn tế bào gan tái

tạo, chức năng gan không đảm bảo sẽ dẫn tới suy gan cấp. Các nghiên cứu tìm

hiểu cơ chế suy gan và đề ra phương pháp điều trị đang được nhiều nhà khoa

học trên thế giới tích cực tìm hiểu nhằm làm giảm nhẹ tình trạng bệnh.

1.2.4.1. Phương pháp TASIT (Transcatheter-Arterial-Steroid Injection Therapy)

Lý thuyết về các bước tác động gây suy gan cấp đã được Kotoh và cs.

mô tả kỹ thông qua hai lần tác động HIT-1 và HIT-2. Mức độ tổn thương gan

được xác định bằng tổng hai lần tác động nêu trên [83]. Kotoh cũng cho rằng

hoạt hóa đại thực bào tại gan xuất hiện trong giai đoạn sớm của suy gan cấp và

làm nặng thêm tổn thương gan, và ferritin huyết thanh tăng cao trong suy gan

cấp là một chỉ dấu cho thấy có sự hoạt hóa đại thực bào mạnh mẽ, cần theo dõi

tỷ số ALT/LDH để biết tương quan tác động HIT-1, HIT-2 và mức độ hoạt hóa

đại thực bào [83]. Ngoài ra, cũng theo Kotoh:

- Tổn thương gan cấp với ALT > 1000 UI/L, và biểu hiện suy gan với

INR ≥ 1,5, cần tính tỷ số ALT/LDH và theo dõi các chỉ số này 6-12 giờ một

lần để chỉ định các can thiệp phù hợp. Nếu ALT/LDH < 1,5 thì biểu hiện tổn

thương gan do HIT-2; ALT/LDH từ 1,5-3 tổn thương gan thường do HIT-1;

ALT/LDH > 3 thì tổn thương gan chắc chắn do HIT-1, cần điều trị hỗ trợ gan

nhanh chóng và chuẩn bị ghép gan nếu thể tích gan giảm.

- Khi ALT/LDH < 3, cần theo mỗi 6-12 giờ, nếu tỷ số này tăng cần điều

trị hỗ trợ và chuẩn bị ghép gan nếu thể tích gan giảm; nếu tỷ số này không tăng

cần đánh giá nồng độ ferritin máu, nếu ferritin > 5000 ng/mL chứng tỏ hoạt

hóa đại thực bào mạnh mẽ cần chỉ định tiêm steroid qua đường động mạch

gan; nếu ferritin < 5000 mg/mL cần tiếp tục theo dõi và điều trị hỗ trợ gan và

chuẩn bị ghép gan nếu thể tích gan giảm [83].

Bảng 1.8. Phân loại tổn thƣơng gan theo Kotoh [83]

ALT/LDH Tiêu chuẩn chọn

< 1,5 Phân loại tổn thƣơng gan do HIT-2 mạnh hơn HIT-1 Cấp độ theo dõi và điều trị 6-12 giờ/lần INR> 1,5;

ALT > 1000 1,5-3 thường do HIT-1 6-12 giờ/lần

(UI/L) > 3 do HIT-1 Chuẩn bị ghép gan

Như vậy, nghiên cứu của Kotoh cho biết cần xét nghiệm theo dõi 6-12

giờ/lần (các chỉ tiêu INR, ALT, LDH, ferritin) để quyết định điều trị sớm phù

hợp với từng giai đoạn suy gan cấp. Trong nghiên cứu này, luận điểm của

Kotoh về theo dõi sát bệnh nhân với các thông số phù hợp đã được áp dụng,

với từng mức độ VGNĐ khác nhau thì cấp độ theo dõi cũng khác nhau. Hai

thông số bắt buộc lựa chọn theo dõi theo giờ là tỷ lệ prothrombin và bilirubin

toàn phần, với cấp độ 3-6-12-24 giờ/lần tùy thuộc vào mức độ viêm gan và suy

gan, dựa vào sự tái giảm và tái tăng hai chỉ tiêu này cấp độ điều trị thay huyết

tương sẽ được đặt ra kế hoạch phù hợp (Bảng 1.9).

Cơ sở dùng corticoid liều cao trong điều trị suy gan cấp

Giả thuyết của phương pháp TASIT là nếu tăng sinh và hoạt hóa đại

thực bào là nguyên nhân chủ yếu gây chết tế bào gan hàng loạt, thì điều trị ức

chế hoạt hóa đại thực bào trong suy gan giai đoạn sớm có thể phòng ngừa dẫn

tới suy gan nặng hơn. Phương pháp TASIT đã được Kotoh thực hiện đầu tiên

vào năm 2005, methylprednisolone được tiêm trực tiếp vào động mạch gan

trong vòng 2 giờ (1000 mg/ngày trong vòng 3 ngày). Năm 2006, nghiên cứu

được công bố với 17 bệnh nhân được làm TASIT so với nhóm từ chối thực

hiện, bệnh nhân thỏa mãn ít nhất 1 trong 3 tiêu chuẩn: INR > 1,5 trong vòng 3

ngày; có dịch cổ chướng; và có bệnh não gan. Mặc dù không phải thử nghiệm

lâm sàng ngẫu nhiên, nhưng bệnh nhân ở nhóm nghiên cứu có tiên lượng cải

thiện rõ rệt so với nhóm không can thiệp, tỷ lệ sống 76% (24% nhóm chứng),

bệnh não gan và rối loạn đông máu cải thiện nhanh chóng, không có biến

chứng nguy hiểm ngoại trừ tăng đường huyết. Đã có 71 trường hợp bệnh nhân

được sử dụng phương pháp TASIT với tỷ lệ thành công 70% [87].

Trong nghiên cứu này phương pháp TASIT không được sử dụng trong

điều trị nhưng cách thức theo dõi tiến triển suy gan của Kotoh đã được vận

dụng để theo dõi bệnh nhân VGNĐ nặng. Mặt khác, sử dụng corticoid đường

tĩnh mạch dự phòng dị ứng khi thay huyết tương cũng có thể là yếu tố góp

phần điều trị giảm đáp ứng miễn dịch trong VGNĐ do hoạt hóa mạnh mẽ hệ

miễn dịch của cơ thể, góp phần làm nhẹ hơn tình trạng bệnh.

1.2.4.2. Một số hướng điều trị khác

Nhiều hướng nghiên cứu sử dụng những phương pháp mới để điều trị

suy gan cấp như sử dụng yếu tố phát triển tế bào gan người tái tổ hợp, dùng

các chất chống oxy hóa... đang được tiến hành nghiên cứu, phát triển [117].

1.2.5. Phẫu thuật ghép gan

Ghép gan là giải pháp cuối cùng trong nỗ lực điều trị suy gan cấp giúp

cứu sống người bệnh. Năm 1963, Thomas Starzl và cs thực hiện ca ghép gan

đầu tiên trên thế giới tại Trường Đại học Trung tâm khoa học sức khỏe

Colorado. Tuy nhiên tới năm 1967 mới thực hiện thành công [134]. Kể từ đó

với nỗ lực phát triển kỹ thuật cùng các thuốc thải ghép hiệu quả, gh p gan đã

trở thành một kỹ thuật khá phổ biến trên toàn thế giới.

Tại Việt Nam, ca gh p gan đầu tiên được thực hiện ở Bệnh viện Quân Y

103 do chuyên gia Nhật Bản trợ giúp ngày 31/01/2004. Gần đây Bệnh viện

Việt Đức, Bệnh viện Nhi trung ương cũng đã triển khai ghép gan thành công,

và mô hình ghép gan với sự phối hợp đồng bộ của nhiều chuyên ngành như:

ngoại khoa; gây mê hồi sức; tim mạch; miễn dịch... theo qui trình chuẩn đã cho

thấy bước đầu có hiệu quả [4], [13], [15], [20]. Tuy nhiên, do chi phí lớn, khan

hiếm nguồn tạng nên luôn trở thành vấn đề rất khó với bất kể quốc gia nào

trong đó có Việt Nam.

1.2.6. Tiên lượng điều trị viêm gan nhiễm độc và suy gan cấp

Tiên lượng VGNĐ cấp nặng là một công việc khó khăn do có nhiều yếu

tố ảnh hưởng như căn nguyên, số lượng chất độc; mức độ tổn thương, tình

trạng các bệnh lý kèm theo... Việc tìm ra các tiêu chuẩn để tiên lượng sớm

VGNĐ cấp nặng, suy gan cấp một cách chính xác, giúp chỉ định ghép gan hợp

lý, đúng thời điểm là câu hỏi đặt ra đối với bất kể bác sỹ lâm sàng nào.

Từ sau năm 1973, bảng điểm Child-Pugh đã được ứng dụng vào tiên

lượng suy gan do gan xơ với các tiêu chí rõ ràng [46], [114].

Năm 1989, O’Grady công bố kết quả nghiên cứu trên 588 BN suy gan

cấp để tìm ra các yếu tố tiên lượng sớm để lựa chọn bệnh nhân ghép gan nhằm

tăng tỷ lệ sống sót (tiêu chuẩn King College) [107]. Kết quả nghiên cứu chia

làm hai nhóm gồm nhóm bệnh nhân suy gan do ngộ độc paracetamol, tiên

lượng xấu khi: pH máu động mạch dưới 7,3, và có 3 chỉ tiêu sau đây: INR trên

6,5; creatinin trên 300 µmol/L; bệnh não gan giai đoạn 3 và 4. Nhóm bệnh

nhân suy gan không do ngộ độc paracetamol, các yếu tố sau được coi là tiên

lượng nặng, cần ghép gan: INR trên 6,5; và 3 trong số 5 tiêu chuẩn sau: tuổi

dưới 11 hoặc trên 40, thời gian vàng da đến bệnh não lớn hơn 7 ngày, bilirubin

toàn phần trên 300 µmol/L, INR trên 3,5 hoặc ngộ độc thuốc [107].

Hiện nay, tại Hoa Kỳ, thang điểm MELD (Model for End-Stage Liver

Disease) được sử dụng để tiên lượng thời gian sống thêm ngắn hạn ở bệnh

nhân xơ gan cũng như khả năng gh p gan dựa vào công thức [110], [148].

Điểm MELD = 9,57 x loge[creatinine (mg/dL)] + 3,78 x Loge[bilirubin

toàn phần (mg/dL)] + 11,2 x Loge(INR) + 6.43.

Có nhiều nghiên cứu về giá trị tiên lượng của thang điểm MELD với giá

trị tiên lượng khác nhau, thậm chí còn chưa thống nhất. Năm 2007, Yantorno

cho rằng thang điểm MELD và PELD có giá trị hơn King College và tiêu

chuẩn Clichy để tiên lượng suy gan cấp [154]. Dhiman lại kết luận thang điểm

MELD và King College Hospital không thể dùng phối hợp để tiên lượng sớm

ở bệnh nhân suy gan cấp do viêm gan virus [56].

Nhiều nghiên cứu cũng được tiến hành giúp tiên lượng suy gan như tiêu

chuẩn Clichy - sử dụng yếu tố V để tiên lượng cần ghép gan là yếu tố V ≤ 20%

ở bệnh nhân ≤ 30 tuổi hoặc dưới 30% ở bệnh nhân ≥ 30 tuổi [36], tuy nhiên

yếu tố V không có giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy gan cấp do ngộ độc

paracetamol [111]. Takahashi xác định nguy cơ tử vong và ghép gan ở giai

đoạn sớm của suy gan cấp do viêm gan virus ở 128 bệnh nhân viêm gan B và

103 bệnh nhân không viêm gan A và B, công thức tính khá phức tạp nhưng có

độ nhạy là 94% và độ đặc hiệu 77% [136]. Tới hiện nay nhiều công trình vẫn

tiếp tục được công bố nhưng cũng chưa xác định rõ được tiên lượng suy gan

cấp. Trong xơ gan, Violi chỉ ra rằng nồng độ yếu tố VII là yếu tố tiên lượng

độc lập cho tử vong, nếu yếu tố VII < 34%, thì tử vong 93% [147]. Trong hồi

sức tích cực, năm 1996, Bảng điểm SOFA được Vincent công bố, giúp tiên

lượng tốt cho bệnh nhân suy gan cấp kèm suy đa tạng [146].

Những kết quả nói trên cho thấy, VGNĐ với nhiều nguyên nhân khác

nhau, tính chất với diễn biến cũng khác với các bệnh cảnh viêm gan do virus,

do tự miễn hay rối loạn chuyển hóa... Vì vậy, việc tìm ra các tiêu chuẩn đánh

giá tiên lượng VGNĐ cấp nặng là điều rất cần thiết trong nghiên cứu này.

1.3. Thay huyết tƣơng điều trị viêm gan nhiễm độc

1.3.1. Đại cương thay huyết tương

Thay huyết tương là một kỹ thuật y khoa dùng để điều trị nhiều bệnh lý

khác nhau bằng cách loại bỏ và thay thế một lượng lớn huyết tương. Thuật ngữ

thay huyết tương “apheresis” bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp “aphairesis” nghĩa là

“tách ra” và “loại bỏ”. Năm 1914, Abel và cs. sử dụng thay huyết tương

(apheresis) trong thực hành lâm sàng [25].

Có sự khác biệt giữa hai thuật ngữ “thay huyết tương – therapeutic

plasma exchange – TPE” và “lọc tách huyết tương – plasmapheresis”. Thay

huyết tương dùng trong điều trị là thay thế một lượng lớn huyết tương bệnh

nhân bằng huyết tương người bình thường hoặc albumin. Lọc tách huyết tương

thường là lấy huyết tương từ người cho khỏe mạnh để phục vụ mục đích điều

chế các chế phẩm như albumin, IVIG...

Sơ đồ sau đây mô tả nguyên lý kỹ thuật thay huyết tương.

Hình 1.4. Mô tả nguyên lý kỹ thuật thay huyết tƣơng

Định nghĩa về một cuộc (một lần) thay huyết tương thành công là một

lần thay huyết tương sử dụng ít nhất một quả lọc tách huyết tương để thay thế

một thể tích huyết tương nhất định (trong nghiên cứu này được tính bằng công

thức, thể tích huyết tương thay thế = 0,065 x Cân nặng (kg) x (1-hematocrit))

với liều thuốc chống đông phù hợp mà không gây biến chứng cho bệnh nhân.

Việc thay thế quả lọc do tắc, vỡ màng lọc hoặc nguyên nhân kỹ thuật khác

trong qua trình thay thế huyết tương thì vẫn tính là một cuộc lọc.

1.3.2. Nguyên lý điều trị của thay huyết tương

Cơ chế điều trị của thay huyết tương:

Do loại bỏ và thay thế một lượng lớn huyết tương trong cơ thể (1-1,5 thể

tích huyết tương), nên thay huyết tương giúp đào thải độc tố và các phức hợp

bệnh lý như kháng thể bất thường, phức hợp miễn dịch, cytokine... Một số

bằng chứng cho thấy thay huyết tương có tác dụng điều hòa miễn dịch...

Có hai cách chính loại bỏ chất độc trong thay huyết tương: sử dụng quả

lọc với lỗ lọc có diện tích phù hợp để loại bỏ huyết tương đồng thời vẫn giữ lại

các thành phần hữu hình - trong nghiên cứu này sử dụng máy lọc có quả lọc để

thực hiện thay huyết tương; và sử dụng máy lọc có cơ chế ly tâm để tách rồi

loại bỏ huyết tương, một số nghiên cứu ở Việt Nam cũng sử dụng máy lọc tách

huyết tương theo cơ chế này [21].

Tính lượng chất đào thải trong thay huyết tương:

Đào thải một chất có trong huyết tương bị giới hạn trong lòng mạch được tính bằng phương trình: Y/Y0=e-x, trong đó Y là nồng độ cuối cùng và Y0

là nồng độ ban đầu của chất đào thải, x là số lần thay huyết tương. Một lần

thay huyết tương với 1-1,5 thể tích huyết tương thay thế sẽ đào thải được 60-

80% lượng chất đào thải trong huyết tương so với ban đầu; mỗi lần thay huyết

tương sau đó, giá trị tuyệt đối của lượng chất đào thải bị giảm đi dù tỷ lệ đào

thải 60-80% không đổi [54], [78].

Phương trình trên không tính tới thay đổi nồng độ các chất đào thải ở

trong lòng mạch và ngoài gian bào và có thể không đúng với nhiều chất đào

thải. Ví dụ: các IgG dễ dàng phân bố trong và ngoài lòng mạch, khi thay huyết

tương, nồng độ IgG trong lòng mạch giảm, IgG ở ngoài tái phân bố vào trong,

khi kết thúc thay huyết tương nồng độ IgG có thể tăng cao hơn dự kiến dẫn tới

suy luận nhầm thay huyết tương không có hiệu quả [54].

Chống đông trong thay huyết tương

Cũng như lọc máu thông thường, chống đông trong thay huyết tương có

hai phương cách, bao gồm chống đông hệ thống sử dụng heparin không phân

đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp, prostaglandin hoặc chất ức chế

thrombin trực tiếp như hirudin, argatroban và chống đông vùng sử dụng citrate.

Heparin thường hay được sử dụng làm thuốc chống đông trong quá trình

lọc máu do có thời gian bán thải ngắn, giá thành thấp. Heparin không phân

đoạn có trọng lượng phân tử từ 5-4000 kDa. Heparin tác động không trực tiếp

lên hệ thống đông máu do gắn với antithrombin III (yếu tố I gắn heparin),

antithrombin làm bất hoạt thrombin, yếu tố X hoạt hóa và các yếu tố hoạt hóa

khác như IX, XI, XII. Với liều cao, heparin gắn và ức chế thrombin (yếu tố II

gắn heparin). Heparin không phân đoạn có khởi đầu tác dụng nhanh (3-5 phút),

thời gian bán thải là 0,5-2 giờ ở bệnh nhân lọc máu, chuyển hóa bởi gan và các

men phân hủy heparin ở nội mạc mạch máu. Tác dụng phụ của heparin thường

gặp là chảy máu, ban dị ứng, giảm tiểu cầu, tụt huyết áp. Xuất huyết do thừa

heparin có thể trung hòa bằng protamin, cứ 1 mg protamin sulfat trung hoà

được 100 UI heparin, cần phải tiêm chậm protamin vì nếu tiêm quá nhanh có

thể gây chậm nhịp tim và hạ huyết áp đột ngột, thậm chí có thể gây choáng

phản vệ, bởi vậy phải chuẩn bị sẵn phương tiện phòng chống sốc.

Các heparin trọng lượng phân tử (TLPT) thấp được bào chế bằng cách

khử polyme của heparin không phân đoạn. Kết quả của quá trình khử polyme

là các chuỗi mucopolysaccharide ngắn, có TLPT trong khoảng từ 2000 đến

9000 Dalton. Heparin TLPT thấp có thể gắn với antithrombin III và gia tăng

tốc độ phản ứng, khuếch đại hoạt tính antithrombin III dẫn đến tác dụng chống

đông của heparin TLPT thấp. Các heparin TLPT thấp có khối lượng phân tử

nhỏ nên có tác dụng kháng Xa mạnh hơn tác dụng kháng IIa, với tỷ lệ hoạt tính

kháng Xa và kháng IIa dao động từ 2-4 lần tùy theo thuốc. Enoxaparin có hoạt

tính kháng Xa và kháng IIa với tỉ lệ 4/1.

Với thời gian một cuộc thay huyết tương từ 3-4 giờ, thì việc dùng chống

đông để duy trì cuộc thay là không quá cần thiết. Mặt khác, cũng chưa có

nhiều nghiên cứu về phương pháp sử dụng chống đông trong thay huyết tương,

đặc biệt là ở các bệnh nhân suy gan – vốn đã có sẵn rối loạn đông máu. Tuy

nhiên, với những bệnh nhân có chỉ định, heparin thường hoặc heparin TLPT

thấp vẫn được dùng theo phác đồ. Thực tế, việc áp dụng phác đồ chống đông

được cân nhắc đối với mỗi bác sỹ lâm sàng, phụ thuộc vào từng bệnh cảnh

bệnh nhân cụ thể dựa trên cơ sở của phác đồ sử dụng heparin và enoxaparin

trong lọc máu. Một phác đồ sử dụng thuốc chống đông hợp lý để thay huyết

tương trong suy gan vẫn rất cần được nghiên cứu, tìm hiểu.

1.3.3. Tác động và biến chứng của thay huyết tương

Thay huyết tương giúp đào thải một lượng lớn huyết tương, đào thải

không chọn lọc dẫn tới loại bỏ cả các phức hợp bệnh lý lẫn các thành phần

bình thường. Ví dụ, thay huyết tương với dịch thay thế là albumin, các yếu tố

đông máu bị suy giảm và các xét nghiệm đông máu trở nên bất thường. Các

yếu tố V, VII, VIII, và VW bị giảm nhiều [47]. Hoạt tính của yếu tố VIII, IX

và VW trở về bình thường trong vòng 4 giờ sau thay huyết tương, các yếu tố

còn lại sẽ bình thường trong vòng 24 giờ, ngoại trừ fibrinogen sẽ đạt mức 66%

so với trước thay huyết tương ở giờ thứ 72 [63]. Sau thay huyết tương cũng có

thể làm âm tính giả một số xét nghiệm, giảm một số kháng thể, tự kháng thể và

các enzyme, giảm nồng độ thuốc trong huyết tương như ceftriaxone, cisplatin,

diltiazem, IFN-α, IVIG... Thay huyết tương cũng có thể gây ra các tác động

làm thay đổi nội môi cơ thể, ảnh hưởng tới các chỉ tiêu sinh hóa, huyết học...

Biến chứng được báo cáo đa phần thường nhẹ và dễ dàng được xử trí.

Các yếu tố nguy cơ gây biến chứng gồm có dịch thay thế, ống thông tĩnh mạch

trung tâm, thuốc chống đông và các sự cố của máy lọc máu... gây ra dị ứng, rối

loạn đông máu, chảy máu, rối loạn điện giải...

1.3.4. Thay huyết tương điều trị viêm gan nhiễm độc

Ghép gan là biện pháp hiệu quả hơn cả trong điều trị suy gan cấp nhưng

nguồn tạng khan hiếm, kỹ thuật khó và chi phí lớn là những khó khăn thường

trực. Chính vì vậy, các phương pháp hỗ trợ gan ngoài cơ thể đang được nghiên

cứu và ứng dụng như gan nhân tạo, thiết bị hỗ trợ gan ngoài cơ thể; hệ thống

hấp phụ phân tử tái tuần hoàn (Molecular Adsorbents Recirculation System –

MARS), lọc albumin, hấp phụ và tách huyết tương phân đoạn... trong đó biện

pháp thay huyết tương được phát triển và ứng dụng mạnh mẽ do kỹ thuật

không quá phức tạp mà hiệu quả đã được chứng minh là tốt qua rất nhiều

nghiên cứu từ nhiều thập kỷ nay. Trong điều trị VGNĐ nặng, thay huyết tương

không chỉ giúp đào thải độc tố mà còn hỗ trợ tốt cho gan suy.

1.3.4.1. Thay huyết tương giúp đào thải độc tố

Nguồn gốc các chất độc ngoại sinh thường gặp gây VGNĐ gồm hàng

nghìn loại thuốc và hóa chất. Bằng nhiều cơ chế khác nhau, các chất độc này

gây tổn thương gan và dẫn tới suy gan cấp. Thay huyết tương sớm giúp loại bỏ

chất độc nội và ngoại sinh, giảm tác động gây độc cho gan, cắt đứt vòng xoắn

bệnh lý. Thay huyết tương đã được chứng minh làm giảm bilirubin, acid mật,

cytokin (IFN-γ, IL10, IL-6, IL-4, IL-1, TNF-α), mercaptan, phenol, các nội độc

tố... [62], [80], [82]. Thực tế nhiều nghiên cứu lâm sàng đã cho thấy hiệu quả

của biện pháp thay huyết tương trong điều trị tổn thương gan do ngộ độc khi bị

ong đốt (>2000 nốt) [57]; ngộ độc độc tố amatoxin [77], [80], [121], [145];

ngộ độc kava kava [73]; ngộ độc levothyroxin [129]; ochratoxin A [19]...

Chỉ định thay huyết tương trong thực hành điều trị VGNĐ ngày càng

tăng lên về phạm vi cũng như số lượng bệnh nhân. Tuy nhiên, cân nhắc chỉ

định đào thải độc chất luôn được đặc biệt chú ý vào hai nhóm yếu tố quan

trọng là các yếu tố phơi nhiễm và các yếu tố lâm sàng:

- Các yếu tố phơi nhiễm của chất độc bao gồm: thể tích phân bố thấp (<

0,2 L/kg); thời gian bán thải kéo dài với chuyển hóa nội tại; nhanh chóng cân

bằng nồng độ giữa mô và máu; cần nhanh chóng đào thải độc chất; hiệu quả

đào thải thấp với những phương pháp thông thường; tổng lượng thanh thải >

30% bằng thay huyết tương.

- Các yếu tố lâm sàng bao gồm: lâm sàng nặng thêm dù đã được điều trị

chuẩn; triệu chứng nặng có nguy cơ di chứng thần kinh; tiên lượng nồng độ

độc chất cao gây hậu quả nặng nề; giảm hoặc mất đào thải chất độc nội sinh;

thời gian phơi nhiễm ngắn, dưới 24-48 giờ [120].

Trong VGNĐ thể tắc mật, lượng bilirubin tăng cao tương ứng với tình

trạng bệnh nặng, khi các biện pháp điều trị nội khoa không đạt kết quả, việc

thay huyết tương sớm, hỗ trợ đào thải bilirubin và các độc tố khác sẽ giúp làm

giảm nhẹ tình trạng bệnh, giảm nguy cơ gan tiếp tục bị thương tổn, góp phần

phục hồi, cải thiện chức năng gan [104].

1.3.4.2. Thay huyết tương điều trị suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc nặng

Trong điều trị suy gan cấp do VGNĐ, thay huyết tương không những có

vai trò thải độc mà còn giúp hỗ trợ gan suy như cải thiện tình trạng cầm máu

bằng cách bổ sung các yếu tố đông máu, loại bỏ các yếu tố đông máu đã hoạt

hóa, yếu tố hoạt hóa plasminogen ở mô, các sản phẩm giáng hóa của

fibrinogen và fibrin [62], [80], [131]. Nhiều nghiên cứu cho thấy thay huyết

tương còn giúp cải thiện tình trạng tưới máu não, áp lực động mạch trung bình,

áp lực tưới máu não, mức chuyển hóa trong não [88]; tăng dòng máu tới gan,

cải thiện hoạt tính cholinesterase và khả năng đào thải galactose [153].

Tại Việt Nam, ứng dụng thành tựu của thế giới, kỹ thuật thay huyết

tương đã được ứng dụng tại nhiều bệnh viện để điều trị hỗ trợ gan trong suy

gan cấp [2], [6], [9], [10]. Đặc biệt, do hiệu quả hỗ trợ gan tốt trong điều trị suy

gan cấp do VGNĐ, từ khi có kỹ thuật này tỷ lệ tử vong có xu hướng giảm hơn

tại TTCĐ. Nghiên cứu giá trị của thay huyết tương trong điều trị suy gan cấp

do VGNĐ nặng, năm 2011, Ngô Đức Ngọc thấy rằng thay huyết tương là biện

pháp tốt giúp loại bỏ bilirubin 30-50% sau mỗi lần lọc [10]. Không những thế,

thay huyết tương còn có tác dụng giảm men gan và tăng tỉ lệ prothrombin có ý

nghĩa thống kê; Đặng Thị Xuân bước đầu đánh giá hiệu quả của thay huyết

tương trong điều trị suy gan cấp do VGNĐ cho thấy hiệu quả đào thải

bilirubin, NH3, các độc tố và điều chỉnh rối loạn giảm đông. Thay huyết tương

làm giảm tỷ lệ tử vong từ 66,7% [3] xuống 50% [18] là những con số có ý

nghĩa tích cực, hứa hẹn hiệu quả của phương pháp nếu được tiếp tục cải tiến.

Về liệu trình, Hội thay huyết tương Hoa Kỳ cho rằng thay huyết tương

cho suy gan cấp cần thực hiện hàng ngày với mục tiêu chờ gan hồi phục hoặc

đợi ghép gan, dịch thay thế là huyết tương hoặc albumin với 1-1,5 thể tích;

thay huyết tương cũng có thể thực hiện 2-3 lần/tuần trong vòng 4 tuần cho xơ

gan ứ mật nguyên phát cho tới khi hết ngứa hoặc đáp ứng trên lâm sàng [80].

Tuy nhiên thay huyết tương thường qui mới chỉ được khuyến cáo ở mức phân

loại II, cấp độ 2B cho thấy bằng chứng thấp của phương pháp. Nhược điểm dễ

thấy của thay huyết tương thường qui là áp dụng phác đồ thay huyết tương một

cách cố định cho tất cả các mức độ suy gan khác nhau. Trong khi thực tế cho

thấy suy gan nặng thì rối loạn đông máu nhiều hơn, bệnh nhân dễ tử vong hơn

vì biến chứng xuất huyết; lượng các độc tố nội sinh cũng nhiều hơn, cần phải

sớm thải độc nhanh hơn. Đó là những lỗ hổng trong điều trị của thay huyết

tương cần tiếp tục được nghiên cứu khắc phục. Luận giải những đặc điểm nêu

trên, một giả thuyết được đặt ra là thay huyết tương với ưu điểm hỗ trợ gan

suy, đào thải chất độc khi được áp dụng tích cực và phù hợp hơn với mỗi bệnh

nhân cụ thể, đồng thời chỉ định đúng thời điểm nhằm giảm thiểu các tác động

và biến chứng nguy hiểm liệu có hiệu quả hơn thay huyết tương thường qui?

Với nhận định như vậy, giả thuyết này sẽ được tiến hành là một nội dung chính

trong nghiên cứu này. Mục dưới đây sẽ bàn luận và làm rõ khái niệm thay

huyết tương tích cực và cơ sở làm tăng hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc

nặng của biện pháp này.

1.3.4.3. Thay huyết tương tích cực tăng hiệu quả điều trị suy gan cấp

Thay huyết tương tích cực cho bệnh nhân VGNĐ cấp nặng là thực hiện

sớm cho những bệnh nhân có chỉ định đồng thời tính toán những cuộc thay

huyết tương tiếp theo dựa vào theo dõi sát sự thay đổi các dấu hiệu lâm sàng

và xét nghiệm đặc trưng một cách có kế hoạch, đảm bảo nguyên tắc tính tích

cực giúp đào thải nhanh và nhiều các độc chất (nội và ngoại sinh), hỗ trợ tích

cực gan suy (bồi phụ các yếu tố đông máu mà không làm quá tải thể tích, tránh

các biến chứng như xuất huyết do rối loạn đông máu, phù não...) đồng thời

không được gây ra các biến chứng nguy hiểm cho bệnh nhân.

Có nhiều cách để thực hiện tính tích cực trong thay huyết tương. Hiện

nay, có hai xu hướng chính. Một là, tăng thể tích huyết tương trong một lần

thay, tối đa có thể tới 15% cân nặng lý tưởng (thay huyết tương thể tích cao)

[80]. Hai là, tăng số lần thay bằng cách thực hiện sớm, rút ngắn hơn nữa

khoảng cách giữa các lần thay một cách phù hợp (thay huyết tương tích cực).

Thay huyết tương thể tích cao mặc dù không được áp dụng tại Mỹ

nhưng lại được Hội thay huyết tương Hoa Kỳ đưa vào khuyến cáo cấp độ I-A

để điều trị suy gan cấp [62], [80]. Cơ sở của khuyến cáo này là dựa vào nghiên

cứu của Larsen và cs chỉ định thay huyết tương cho bệnh nhân suy gan cấp có

bệnh lý não gan từ giai đoạn 2 trở lên, với thể tích huyết tương trong một lần

thay bằng 15% trọng lượng cơ thể lý lưởng, số lần thay trong 3 ngày liên tiếp

[62]. Ưu điểm của phương pháp này là chỉ định thay hàng ngày, không cần

thực hiện nhiều xét nghiệm. Nhược điểm là thay huyết tương với một thể tích

lớn cho các mức độ suy gan khác nhau nên không phù hợp, có thể gây ra nhiều

biến chứng (sốc phản vệ, bệnh huyết thanh, rối loạn điện giải, giảm tiểu cầu...)

do lượng huyết tương quá lớn nên rất khó bảo quản trong quá trình thay.

Thay huyết tương tích cực bắt nguồn và phát triển từ ý tưởng của nhóm

tác giả Phạm Duệ và Đặng Quốc Tuấn trong nghiên cứu về hiệu quả điều trị

suy gan cấp do VGNĐ bằng biện pháp thay huyết tương. Trong nghiên cứu

của mình nhóm tác giả đưa ra khái niệm thời gian thay huyết tương có hiệu

quả (gọi tắt là thời gian thay hiệu quả) để chỉ khoảng thời gian nâng được tỷ lệ

prothrombin lên trên 40% [18] và bilirubin toàn phần dưới 250 µmol/L sau khi

thay huyết tương cho tới khi nó lại chạm ngưỡng. Sau một lần thay, thời gian

thay hiệu quả kéo càng dài càng tốt. Tuy nhiên, thực tế nghiên cứu cho thấy

thời gian thay hiệu quả của một cuộc thay huyết tương là 18,23±23,7 (giờ) (sau

~ 18 giờ tỷ lệ prothrombim tái giảm xuống dưới 40%), trong khi đó thời gian

thực tế được thay là 46,7±36,9 (giờ) [18]. Như vậy, tốc độ và tần suất thay

chậm hơn so với yêu cầu đặt ra, việc không giữ được tình trạng đông máu ổn

định dẫn đến tăng nguy cơ gây biến chứng xuất huyết, phù não... làm tăng tỷ lệ

tử vong [18]. Để giải quyết vấn đề nêu trên, phác đồ thay huyết tương đã được

khuyến cáo cần thực hiện tích cực hơn [18], nghĩa là cần thực hiện ngay khi có

chỉ định, đảm bảo duy trì thời gian thay hiệu quả kéo dài hợp lý bằng cách lập

kế hoạch cho các cuộc thay tiếp theo. Muốn vậy, cần xác định rõ căn cứ chỉ

định và tính toán có kế hoạch thời gian chỉ định các cuộc thay huyết tương ban

đầu cũng như các lần tiếp theo; cố gắng đảm bảo các điều kiện để cuộc thay

diễn ra theo kế hoạch (dự tính thời điểm cuộc thay huyết tương sau đó để dự

trù trước lượng huyết tương cần thiết, tránh phải chờ đợi kéo dài thời gian chờ

rã đông huyết tương). Bệnh nhân suy gan nặng, tốc độ tái giảm prothrombin

nhanh (xuống dưới 40%) sau mỗi lần thay thì cần thay nhiều lần hơn bệnh

nhân nhẹ - tốc độ tái giảm prothrombin chậm. Tuy nhiên, tích cực không có ý

là thay quá nhanh, quá nhiều huyết tương mà cần có kế hoạch và thận trọng

bằng cách theo dõi lâm sàng, xét nghiệm với thời gian hợp lý cho từng bệnh

nhân cụ thể, nhằm tránh những biến chứng không đáng có. Tại TTCĐ đã cứu

sống được những ca lâm sàng suy gan tối cấp với thay huyết tương tích cực,

khi đó tần suất thay được rút ngắn còn 6-8 giờ/lần, nhiều nhất một ngày có thể

thay 3-4 cuộc [19]. Đó là những thực tế cho thấy hướng nghiên cứu về thay

huyết tương tích cực cần được thúc đẩy một cách mạnh mẽ hơn.

Để thiết lập được căn cứ chỉ định xét nghiệm giúp quyết định kế hoạch

các cuộc thay huyết tương tiếp theo, sau khi tham khảo tài liệu của các tác giả

trong và ngoài nước, tiêu chuẩn chỉ định thay huyết tương được lấy theo

nghiên cứu của nhóm tác giả Phạm Duệ và Đặng Quốc Tuấn [18]. Chỉ định

thay huyết tương khi prothrombin dưới 40% và/hoặc bilirubin toàn phần trên

250 µmol/L. Cách thức theo dõi lâm sàng và xét nghiệm để đặt kế hoạch thay

huyết tương dựa vào thực tiễn theo dõi, điều trị, nghiên cứu suy gan cấp. Thời

gian xét nghiệm cụ thể có tham khảo cách thức tiến hành theo dõi và điều trị

suy gan cấp của Kotoh và cs (Nhật Bản) [83]. Theo dõi lâm sàng dựa vào mức

độ bệnh não gan, theo dõi xét nghiệm dựa vào INR. Các chỉ tiêu xét nghiệm

bắt buộc theo kế hoạch cần có bao gồm tỷ lệ prothrombin, bilirubin toàn phần

phải thực hiện ngay sau kết thúc thay huyết tương và sau đó mỗi 3-6-12-24 giờ

tùy từng trường hợp như Bảng 1.9:

Bảng 1.9. Kế hoạch theo dõi và chỉ định thay huyết tƣơng tích cực

theo mức độ viêm gan, suy gan

INR

Chỉ định xét nghiệm ngay sau PEX Chỉ định PEX Chỉ tiêu xét nghiệm bắt buộc

< 1,5 12-24 giờ/lần

1,5-3 6-12 giờ/lần

Bên cạnh việc đánh giá tình trạng lâm sàng như ý thức, các dấu hiệu

Prothrombin, INR, bilirubin toàn phần > 3 3-6 giờ/lần Chỉ tiêu xét nghiệm cần thiết Glucose, ALT, AST, NH3, ferritin, LDH, creatinin Mức độ bệnh theo lâm sàng Viêm gan nặng Bệnh não gan độ 1-2 Bệnh não gan độ 3-4 ≥ 24 giờ/lần 12-24 giờ/lần 8-12-24 giờ/lần

sống... Các xét nghiệm khác cần thực hiện sau thay huyết tương là công thức

máu, sinh hóa cơ bản, khí máu, NH3, lactat, LDH, ferritin... giúp theo dõi và

tiên lượng bệnh nhân.

Như vậy, với kế hoạch theo dõi và thực hiện thay huyết tương nêu trên

sẽ khắc phục được hạn chế của thay huyết tương thường qui, tăng cường khả

năng thải độc và hỗ trợ gan suy, giúp gan có thêm cơ hội để phục hồi.

1.3.4.4. Lọc máu liên tục sau thay huyết tương tăng hiệu quả điều trị suy gan

Thay huyết tương đơn thuần trong suy gan cấp đã chứng tỏ hiệu quả.

Tuy nhiên, phối hợp LMLT sau thay huyết tương điều trị suy gan cấp còn hiệu

quả hơn. Thay huyết tương và LMLT giúp đào thải nhiều loại độc tố trong suy

gan [122]; làm giảm các tác nhân gây viêm, tránh toan chuyển hóa, kéo dài

thời gian sống [52], [96], [122], [155], [157]. LMLT cần thực hiện sau thay

huyết tương cho những trường hợp VGNĐ thể nặng có suy gan cấp, toan

chuyển hóa nặng, suy thận, thừa cân quá tải dịch, phù não, rối loạn điện giải

nặng, sốc nhiễm khuẩn, suy đa tạng...

CHƢƠNG 2

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu

Nhóm đối tượng nghiên cứu (gọi tắt là Nhóm nghiên cứu) là bệnh nhân

được chẩn đoán và điều trị VGNĐ cấp nặng tại TTCĐ Bệnh viện Bạch Mai, đủ

tiêu chuẩn nghiên cứu, thời gian nghiên cứu từ 01/2012 đến 12/2014. Bệnh

nhân được điều trị hồi sức gan nội khoa kết hợp với thay huyết tương tích cực.

Nhóm chứng lịch sử (gọi tắt là Nhóm chứng) là bệnh án của các bệnh

nhân được chẩn đoán và điều trị VGNĐ nặng tại TTCĐ Bệnh viện Bạch Mai

thời gian từ 01/2007 đến hết 12/2011. Bệnh nhân được điều trị hồi sức gan nội

khoa kết hợp với thay huyết tương thường qui.

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Bệnh nhân được chẩn đoán là VGNĐ nặng thỏa mãn các tiêu chuẩn sau:

(1) Tiêu chuẩn chẩn đoán VGNĐ:

- Bệnh nhân có phơi nhiễm với tác nhân độc với gan dưới 6 tháng.

- Biểu hiện lâm sàng như mệt mỏi, chán ăn, vàng da, rối loạn tiêu hóa,

xuất huyết dưới da, rối loạn ý thức (RLYT).

- Xét nghiệm có biểu hiện tổn thương gan: ALT, AST > 37 UI/L; ALP >

120 UI/L.

(2) Tiêu chuẩn đánh giá mức độ nặng cần 1 trong 4 tiêu chuẩn sau:

- Điểm đánh giá mức độ viêm gan theo Fontana ≥ 3 điểm.

- Tăng ALT và/hoặc ALP và bilirubin ≥ 42,75 µmol/L.

- Tăng ALT và/hoặc ALP và INR ≥ 1,5.

- Tăng ALT và/hoặc ALP và phải nhập viện điều trị kéo dài hoặc nhiều

đợt vì VGNĐ.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

Loại trừ khỏi nghiên cứu các bệnh nhân tổn thương gan do một trong

các nguyên nhân sau:

- Viêm gan virus: khi xét nghiệm HBsAg, HAV-IgM, HEV-IgM, anti-

HCV, CMV-IgM, EBV-IgM, HSV-IgM dương tính.

- Bệnh gan do tự miễn: xét nghiệm dương tính với một trong các kháng

thể sau: kháng thể kháng tiểu vi thể gan thận type 1 (LKM-1), kháng thể kháng

tương bào gan (LC-1), kháng thể kháng thụ thể glycoprotein trên màng tế bào

gan người châu Á (ASGPR), kháng thể kháng nhân (ANA) và kháng chuỗi kép

(Ds-DNA).

- Các bệnh lý gây tắc nghẽn đường mật như sỏi mật, giun chui ống mật,

u đầu tụy, nhiễm trùng đường mật…

- Bệnh gan tim: có tiền sử bệnh tim mạch, thường tổn thương gan ở giai

đoạn muộn của bệnh tim. Khám lâm sàng và siêu âm tim cho phép loại trừ.

- Bệnh gan do rối loạn chuyển hóa: rối loạn chuyển hóa sắt, đồng.

- Suy gan cấp trên nền gan xơ không có khả năng phục hồi.

- Rối loạn đông máu do ngộ độc hóa chất diệt chuột loại kháng vitamin

K: tiền sử dùng hóa chất diệt chuột, xét nghiệm thấy rối loạn đông máu, ALT

không tăng.

- Tổn thương gan, suy gan do ngộ độc paraquat, ngộ độc rượu.

- Có chống chỉ định thay huyết tương: xuất huyết não lớn, tiên lượng

khó; bệnh nhân kèm theo nhiều nguy cơ như sốc nhiễm khuẩn, suy đa tạng...

lợi ích ít hơn nguy cơ.

- Bệnh nhân không tuân thủ phác đồ chẩn đoán và điều trị và không

đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

Là phương pháp nghiên cứu can thiệp kết hợp mô tả, tiến cứu, so sánh

nhóm nghiên cứu và nhóm chứng kết hợp so sánh tự chứng trước và sau can

thiệp thay huyết tương.

2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu

Cỡ mẫu: áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho so sánh hai tỷ lệ (%):

Trong đó, p = (p1 + p2 )/2, zα/2 là trị số z của phân phối chuẩn cho xác

suất α/2 bằng 1,96 với mức α là 0,05; β = 0,2 thì zβ = 0,842). Với p1 = 0,615 là

tỷ lệ tử vong của VGNĐ nặng tại TTCĐ giai đoạn 2007-2012, với phác đồ

thay huyết tương thường qui [8] và p2 = 0,306 là tỷ lệ tử vong của VGNĐ nặng

tại TTCĐ điều trị theo phác đồ nghiên cứu - thay huyết tương tích cực. Kết quả

tính cỡ mẫu (bằng phần mềm R) cần tối thiểu 40 BN mỗi nhóm.

Cách chọn mẫu được thực hiện như sau:

- Nguyên tắc: để đảm bảo tính tương đồng khi so sánh hiệu quả điều trị

của hai biện pháp thay huyết tương tích cực và thường qui, bệnh nhân nhóm

nghiên cứu và nhóm chứng ngoài các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ giống

nhau còn được lựa chọn đặc điểm nguyên nhân, mức độ nặng (dựa vào thang

điểm Fontana [65]) khi vào viện tương đương nhau.

+ Nhóm nghiên cứu: lấy bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn nghiên cứu, được

thay huyết tương tích cực tại TTCĐ, thời gian từ 01/2012 đến 12/2014, đảm

bảo nguyên nhân và điểm đánh giá mức độ VGNĐ (điểm Fontana) tương đồng

với nhóm chứng, đến khi đảm bảo cỡ mẫu thì ngừng lại.

+ Nhóm chứng: lấy bệnh án của các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn nghiên

cứu (thời gian 01/2007 đến 12/2011). Những bệnh nhân này là bệnh nhân

VGNĐ cấp nặng đã được thực hiện thay huyết tương thường qui theo hướng

nghiên cứu tiến cứu (nghiên cứu giai đoạn 1) của đề tài khoa học cấp Bộ Y tế

“Nghiên cứu ứng dụng các kỹ thuật lọc máu ngoài cơ thể trong điều trị ngộ

độc cấp nặng, có biến chứng” tại TTCĐ. Tác giả luận án tham gia là một thành

viên nghiên cứu chính của đề tài này [18].

Kết quả chọn mẫu: nhóm nghiên cứu 62 BN; nhóm chứng 52 BN, đủ

tiêu chuẩn và cỡ mẫu đã đề ra.

2.3. Tiến hành nghiên cứu

Bệnh nhân nhóm nghiên cứu được hỏi bệnh sử, khám lâm sàng, chỉ định

xét nghiệm chẩn đoán xác định VGNĐ, sau đó phân mức độ VGNĐ nặng theo

Fontana. Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ hồi sức gan và giải độc đặc.

Chỉ định thay huyết tương kết hợp khi có một trong hai điều kiện sau:

(1) Tỷ lệ prothrombin dưới 40%.

(2) và/hoặc bilirubin toàn phần trên 250 µmol/L.

2.3.1. Điều trị theo phác đồ hồi sức gan và giải độc đặc hiệu

Ngừng thuốc gây độc cho gan, truyền đường ưu trương liên tục (chú ý

kiểm soát đường huyết), nuôi dưỡng qua đường tiêu hóa, dùng các thuốc hỗ trợ

gan, dùng antidote theo phác đồ trong trường hợp có thuốc giải độc gan (sử

dụng N-Acetylcystein thường quy cho tất cả các bệnh nhân ngộ độc

paracetamol, có hai cách dùng: đường uống với liều ban đầu 140 mg/kg, sau

đó 4 giờ một lần 70 mg/kg cho tới khi đủ 17 liều; hoặc đường truyền tĩnh mạch

với liều ban đầu 150 mg/kg trong giờ đầu, sau đó 12,5 mg/kg trong vòng 4 giờ

tiếp theo, sau đó duy trì liều 6,25 mg/kg/giờ [90]. Đặt ống nội khí quản, thở

máy với hôn mê gan độ 3 trở lên, sử dụng thuốc an thần là propofol hoặc

midazolam kết hợp fentanyl để bệnh nhân dung nạp với máy thở. Thuốc kháng

H2 hoặc ức chế bơm proton để bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa. Sử dụng

kháng sinh theo kinh nghiệm, phác đồ xuống thang và điều chỉnh khi có bằng

chứng vi sinh. Theo dõi huyết động bằng máy liên tục, đảm bảo huyết áp trung

bình trên 60 mmHg. Thuốc vận mạch đầu tiên dùng là noradrenalin,

dobutamin. Chỉ định thay huyết tương và lọc máu theo kế hoạch đã đặt ra.

Ghi chú: Phương pháp điều trị phối hợp tương đồng giữa hai nhóm.

Nhóm nghiên cứu khác nhóm chứng ở nguyên tắc chỉ định thay huyết tương

sớm hơn; thời gian chỉ định xét nghiệm tích cực, thực hiện thay huyết tương

theo kế hoạch đã đề ra với từng mức độ tổn thương gan và suy gan.

2.3.2. Thực hiện can thiệp thay huyết tương

Qui trình kỹ thuật thay huyết tương thực hiện như sau:

- Chỉ định: khi tỷ lệ prothrombin dưới 40% và/hoặc bilirubin toàn phần trên

250 µmol/L.

- Qui trình thay huyết tương thường qui: (1) thực hiện xét nghiệm bilirubin

toàn phần và tỷ lệ protthrombin các buổi sáng hàng ngày, trước và sau thay

huyết tương; (2) dự trù và thực hiện thay huyết tương từng cuộc khi có chỉ định.

- Qui trình thay huyết tương tích cực là thay đổi cách thức theo dõi bệnh nhân

nhằm thay huyết tương sớm và rút ngắn thời gian giữa các lần thay bảo đảm duy

trì hiệu quả thay bằng việc: (1) xét nghiệm bilirubin toàn phần và tỷ lệ

prothrombin theo kế hoạch, lấy kết quả sớm; (2) dựa vào tốc độ thay đổi tỷ lệ

prothrombin và lượng bilirubin toàn phần để xác định thời gian sẽ thay cuộc tiếp

theo, từ đó sắp xếp kế hoạch và dự trù trước huyết tương cho 2-3 cuộc thay huyết

tương sau đó; (3) thực hiện thay huyết tương sớm ngay sau khi có chỉ định như

Bảng 2.1 dưới đây.

Bảng 2.1. Kế hoạch theo dõi và chỉ định thay huyết tƣơng tích cực

theo mức độ viêm gan, suy gan

Phân loại Nhóm nghiên cứu Nhóm chứng

INR Xét nghiệm theo kế hoạch Chỉ định PEX Xét nghiệm thường Chỉ định PEX

< 1,5 12-24 giờ/lần

1,5-3 6-12 giờ/lần

Sau khi có kết quả xét nghiệm Không qui định, thường xét nghiệm hàng ngày Ngay sau khi có kết quả xét nghiệm theo giờ > 3 3-6 giờ/lần Theo giai đoạn bệnh não gan Viêm gan nặng chưa suy gan Suy gan giai đoạn 1-2 Suy gan giai đoạn 3-4

Các bước của qui trình kỹ thuật thay huyết tương tích cực thực hiện như

thay huyết tương thường qui như sau:

ƣớc 1 - Xem xét chỉ định và chống chỉ định:

(1) Lọc độc chất:

Chỉ định lọc các độc chất gây VGNĐ có gắn với protein huyết tương

trên 80%, thể tích phân bố thấp dưới 0,2 L/kg và được cân nhắc hai nhóm yếu

tố phơi nhiễm và yếu tố lâm sàng.

(2) Lọc hồi sức:

Chỉ định thay huyết tương trong VGNĐ nặng, có tỷ lệ prothrombin <

40% và/hoặc bilirubin toàn phần > 250 µmol/L.

(3) Chống chỉ định lọc:

Rối loạn đông máu quá nặng, nguy cơ nhiều hơn lợi ích; hôn mê sâu, xuất

huyết não nặng.

ƣớc 2 - Chuẩn bị bệnh nhân:

- Giải thích cho bệnh nhân (nếu còn tỉnh) và người nhà bệnh nhân về lợi

ích và nguy cơ khi thay huyết tương, viết và ký giấy cam kết.

- Tiến hành đặt catheter 2 nòng vào tĩnh mạch lớn, thường chọn tĩnh

mạch đùi. Đối với bệnh nhân đã có catheter lọc máu: kiểm tra catheter, đảm

bảo catheter thông, không nhiễm trùng và không có bất thường khác.

- Dùng an thần nếu cần để bệnh nhân dung nạp với hệ thống lọc.

ƣớc 3 - Chuẩn bị thầy thuốc:

Cần 01 bác sỹ và 01 điều dưỡng được đào tạo thành thạo về kỹ thuật

thay huyết tương.

ƣớc 4 - Chuẩn bị dụng cụ, phƣơng tiện:

- Máy lọc máu kèm theo quả lọc phù hợp theo máy, ống thống tĩnh mạch

đùi, máy làm ấm dịch, bộ dụng cụ đặt ống thông tĩnh mạch...

- Dịch thay thế là huyết tương tươi đông lạnh, thể tích dịch thay thế

được tính theo công thức: Vdịch thay thế = 0,065 x P(kg) x (1- HCT).

- Dịch mồi: dung dịch natriclorua 0,9% chai 1000ml x 3 chai; heparin 25000

đơn vị 1 lọ; pha 5000 đơn vị heparin vào mỗi chai dung dịch natri 0,9% 1000ml.

- Heparin chống đông: bơm tiêm dung tích 20ml pha 4000 đơn vị vừa đủ

20ml nước muối sinh lý (1 mL có 200 đơn vị heparin).

ƣớc 5 - Cài đặt hệ thống máy:

- Bật máy lọc, để máy tự test. Chọn phương thức lọc.

- Mắc dây lọc, quả lọc, bơm heparin và các chai dịch mồi theo Hướng

dẫn vận hành máy lọc của từng loại máy. Chú ý mắc đúng vị trí dây và quả.

Sau mắc kiểm tra lại toàn bộ đường dây đã mắc theo thứ tự từ đường vào đến

đường ra, kiểm tra mức độ chắc chắn của các đầu đo áp lực.

- Làm đầy dịch cho hệ thống dây và quả lọc (priming). Đảm bảo không

có khí trong dây và quả lọc. Sau khi kết thúc làm đầy hệ thống lọc, lắp túi dịch

thay thế vào vị trí treo dịch thay thế. Điều chỉnh mức dịch ở các bầu bẫy khí

đạt độ cao phù hợp, tránh khí lọt vào đường dây trong quá trình lọc.

ƣớc 6 - Tiến hành thay huyết tƣơng:

(1) Kiểm tra tình trạng bệnh nhân

- Đánh giá tình trạng hô hấp, tuần hoàn và áp dụng các biện pháp đảm

bảo ổn định huyết áp và tình trạng oxy hóa máu. Tăng thêm FiO2 10% nếu

bệnh nhân thở máy. Thực hiện các biện pháp để đảm bảo bệnh nhân dung nạp

với máy lọc.

(2) Kết nối máy lọc và bệnh nhân

- Nối đường ra của cathether với đường dịch vào máy lọc, đảm bảo vô

trùng và không lọt khí vào dây máu.

- Vận hành bơm máu với tốc độ khởi đầu 20-30 ml/phút, chờ cho máu

đầy hệ thống dây. Không tăng tốc độ bơm máu hay vận hành các loại bơm

khác khi mà máu chưa làm đầy dây, quả và trở về bệnh nhân. Tăng tốc độ bơm

máu mỗi 20-30 ml/phút mỗi lần và đo huyết áp, nếu huyết áp ổn định tiếp tục

giữ nhịp độ tăng, nếu huyết áp giảm làm các biện pháp xử trí phù hợp để huyết

áp không tụt. Nối đường dịch cứu với 1 chai nước muối sinh lý 500 -1000 mL

vào đường dịch vào máy lọc, đảm bảo nếu cathether tắc có thể tạm thời dùng

đường dịch cứu. Khi máu vào gần đầy hệ thống dây dẫn dịch, tạm thời ngừng

bơm máu để nối đường ra của máy lọc với đường vào của catherter.

- Nối máy lọc và bệnh nhân, chú ý đồng thời truyền heparin theo Phác

đồ. Nếu tỷ lệ prothrombin thấp dưới 40% xem xét không dùng heparin, với các

trường hợp khác nên giảm một nửa so với liều lọc máu dưới đây:

+ Sử dụng heparin thường trong lọc máu: cần phân loại bệnh nhân theo

nguy cơ chảy máu, chia làm ba mức nguy cơ: (1) Nguy cơ cao khi đang chảy

máu, tiểu cầu < 60 G/L hoặc APTTs ≥ 60: không dùng heparin; (2) Nguy cơ

chảy máu thấp khi 50 ≤ APTTs < 60, 60 G/L ≤ tiểu cầu < 150 G/L: duy trì

heparin 5 UI/kg/giờ, không bolus; (3) Không nguy cơ chảy máu khi tiểu cầu ≥

150 G/L, khi đó nếu APTTs < 30 thì bolus heparin 20 UI/kg và duy trì 10

UI/kg/giờ, nếu 30 ≤ APTTs < 40 thì bolus heparin 10 UI/kg và duy trì 10

UI/kg/giờ, nếu 40 ≤ APTTs < 50 thì bolus heparin 5 UI/kg và duy trì 5

UI/kg/giờ [18]. Giảm nửa liều so với mức phân loại này.

+ Sử dụng heparin TLPT thấp: enoxaparin với liều 60-80 UI/kg, tiêm

tĩnh mạch trước thay huyết tương 10-15 phút. Giảm nửa liều khi suy gan thận.

+ Nếu quá liều heparin, gây chảy máu: trung hòa heparin thường bằng

protamin sulfate liều 1 mg cho 100 UI heparin, theo dõi APTT 5 đến 15 phút

sau tiêm trong vòng 2-8 giờ. Xử trí chảy máu do thừa heparin TLPT thấp được

tiêm trong vòng 8 giờ trước bằng cách dùng 1 mg protamine sulfat cho mỗi

100 UI kháng Xa, có thể nhắc lại 0,5 mg cho mỗi 100 UI kháng Xa nếu chảy

máu chưa ngừng. Nếu đã được tiêm quá 8 giờ thì dùng protamine sulfat với

liều không quá 0,5 mg/100 UI kháng Xa. Chú ý tiêm protamin sulfat theo

đường tĩnh mạch chậm, chuẩn bị hộp cấp cứu sốc phản vệ.

- Tiêm 2 gam canxiclorua chia 2 lần sau khi thay huyết tương được 30

phút và trước khi kết thúc 30 phút. Có thể tiêm 1 mg/kg methylprednisolon để

phòng các phản ứng dị ứng trước thay huyết tương 15-30 phút.

(3) Cài đặt các thông số lọc máu

- Đặt tốc độ bơm rút máu: 60-80 ml/phút, sau đó tăng dần lên mỗi mức

20-30 ml/phút mỗi 5-10 phút, đảm bảo huyết áp không tụt, đạt tốc độ 120 - 180

ml/phút tùy tình trạng bệnh nhân.

- Đặt tốc độ huyết tương thay thế: 16-25 ml/kg/giờ.

(4) Điều chỉnh các thông số máy lọc

- Trong vòng 30 phút đến 1 giờ đầu, điều chỉnh mỗi 5-10 phút các thông

số tốc độ bơm rút máu, tốc độc huyết tương thay thế cho phù hợp. Điều chỉnh

sử dụng heparin theo phác đồ.

(5) Kết thúc thay huyết tương

- Giảm dần tốc độ bơm máu còn 100ml rồi 80ml/phút, dừng bơm máu,

khoá đường máu ra, đồng thời mở đường dịch cứu.

- Vệ sinh chỗ nối catherter và đường dịch vào máy lọc bằng gạc tẩm cồn

iode, tháo dây dẫn máu về máy lọc, dùng NaCl 0,9% bơm rửa nhánh ra của

catheter, bơm nhồi 1,2 ml heparin (Loại 5000UI/mL), đóng nút vô trùng.

- Khi máu trong đường dây dẫn dịch đã về bệnh nhân hết, dùng gạc tẩm

cồn iode vệ sinh rồi khóa vị trí nối nhánh vào của catheter rồi ngắt ra khỏi dây

dẫn dịch về bệnh nhân. Dùng NaCl 0,9% bơm rửa nhánh vào của catheter, bơm

nhồi 1,2 ml (Loại 5000UI/mL) vào nhánh này, đóng nút vô trùng.

- Kiểm tra lại chân catheter, sát trùng bằng dung dịch sát khuẩn povidin

(betadine) ngoài da, lau bằng gạc vô trùng khô, dùng gạc vô trùng bọc và cố

định đoạn đầu ngoài và các khoá của catheter, dán băng dính vô khuẩn hoặc

băng kín bằng gạc vô khuẩn toàn bộ chân catheter hai nòng.

- Thu dọn dụng cụ, kiểm tra mạch, HA, toàn trạng. Rửa tay, ghi chép

vào phiếu theo dõi và bệnh án trong quá trình thay huyết tương.

(6) Theo dõi trong thay huyết tương

Trong quá trình thay huyết tương, theo dõi bệnh nhân và máy lọc để kịp

thời phát hiện các tai biến, biến chứng và sự cố kỹ thuật để xử trí.

Theo dõi bệnh nhân: theo dõi trên lâm sàng bao gồm các chức năng

sống (M, HA, SpO2, Nhiệt độ), tình trạng dị ứng và các triệu chứng khác tùy

nguyên nhân. Theo dõi bằng xét nghiệm công thức máu, sinh hóa, đông máu,

khí máu, NH3 và các xét nghiệm cần thiết khác trước và sau lọc theo tùy

nguyên nhân. Theo dõi tình trạng dung nạp của bệnh nhân với máy lọc để xử

trí cho phù hợp.

Theo dõi máy lọc: các sự cố máy lọc để nhanh chóng phát hiện và xử trí.

(7) Tai biến và cách thức xử trí

Các biến chứng với bệnh nhân và sự cố với máy lọc hay gặp bao gồm:

+ Các biến chứng và cách thức xử trí:

Bảng 2.2. Bảng theo dõi biến chứng và cách xử trí khi thay huyết tƣơng

Biến chứng

Dị ứng, sốc phản vệ

Xuất huyết

Quá liều heparin

Nhiễm trùng

Rét run, sốt cao

Giảm hồng cầu, tiểu cầu

Biến chứng khác Cách xử trí Xử trí bằng thuốc corticoid và kháng histamin và phác đồ cấp cứu sốc phản vệ. Theo dõi tình trạng xuất huyết (tại chỗ và toàn thân) xét nghiệm CTM, ĐMCB để điều chỉnh thuốc, và chế phẩm máu theo bệnh lý nền và chỉnh liều heparin theo Phác đồ sử dụng heparin trong LMLT Nếu heparin TLPT thấp được tiêm trong vòng 8 giờ trước, dùng 1 mg protamine sulfate cho mỗi 100 đơn vị kháng Xa, có thể nhắc lại 0,5 mg cho mỗi 100 đơn vị kháng Xa nếu chảy máu chưa ngừng. Nếu đã được tiêm quá 8 giờ thì dùng protamine sulfate với liều không quá 0,5 mg/100 đơn vị kháng Xa. Theo dõi các dấu hiệu nhiễm trùng tại chỗ, toàn thân, làm xét nghiệm, tìm nguyên nhân, dùng kháng sinh thích hợp. Tìm nguyên nhân, xử trí theo nguyên nhân, chú ý các yếu tố gây sốt, dùng kháng sinh, kháng dị ứng thích hợp Xét nghiệm trước và ngay sau thay huyết tương để điều chỉnh. Sau đó mỗi 3-6 giờ xét nghiệm lại để đánh giá. Tìm và xử trí theo nguyên nhân

+ Các sự cố kỹ thuật:

Bảng 2.3. Bảng theo dõi sự cố kỹ thuật và cách xử trí khi thay huyết tƣơng

Sự cố kỹ thuật Cách xử trí

Điều chỉnh đầu catheter để tránh chạm vào thành mạch

Báo áp lực âm đường máu ra Báo động vỡ màng lọc sai Tắc quả lọc Vỡ màng lọc Sự cố khác Vệ sinh dây lọc, theo dõi áp lực xuyên màng và phát hiện máu trong dịch lọc. Nếu vỡ màng lọc thì thay quả Rửa quả, thay quả mới Thay quả lọc mới Tìm và xử lý theo nguyên nhân

2.3.3. Thực hiện lọc máu liên tục phối hợp sau thay huyết tương

* Chỉ định lọc máu liên tục sau thay huyết tƣơng khi:

(1) Suy thận: thiểu niệu, nước tiểu < 300 mL/24 giờ hoặc vô niệu, kèm

theo ure, creatinin, kali máu tăng.

(2) Toan chuyển hóa.

(3) Lọc độc chất.

(4) Quá tải dịch gây phù não, tăng cân.

(5) Rối loạn nước và điện giải nặng, không điều chỉnh được bằng thuốc.

(6) Suy gan cấp hoặc suy đa tạng.

* Thời gian lọc máu liên tục:

(1) Để rút dịch, RLĐG: khi cân nặng và các chất điện giải về bình

thường.

(2) Lọc trong suy gan cấp, thải bỏ cytokine: 12-24 giờ.

(3) Lọc suy thận: chức năng thận cải thiện.

(5) Lọc điều chỉnh nội môi: hết tình trạng toan, kiềm chuyển hóa nặng.

- Trong quá trình thay huyết tương, LMLT nếu có thể xảy ra các biến

chứng như dị ứng, sốc phản vệ, tụt huyết áp, chảy máu... đều được xử trí theo

phác đồ: dị ứng dùng thuốc kháng histamin, corticoid; áp dụng phác đồ chống

sốc phản vệ nếu có; chảy máu do heparin sử dụng protamin sulfate; xử trí ổ

nhiễm khuẩn, sử dụng kháng sinh thích hợp...

2.4. Cách thu thập số liệu

Thu thập số liệu vào các thời điểm sau đây:

- T0: Xét nghiệm lúc vào viện: công thức máu, sinh hóa cơ bản (ure,

creatinin, GOT, GPT, ALP, Ferritin, LDH, protein, albumin, NH3, khí máu,

lactat, điện giải đồ), đông máu cơ bản và các xét nghiệm loại trừ viêm gan

virus, tự miễn, rối loạn chuyển hóa...

- Ttrước và Tsau: xét nghiệm ngay trước và ngay sau khi thay huyết tương

gồm có: công thức máu, đông máu cơ bản, sinh hóa cơ bản, NH3, khí máu.

- Các thời điểm xét nghiệm khác: Tngày 1, Tngày 2, Tngày 3... là ngày 1, ngày

2, ngày 3... gồm các xét nghiệm công thức máu, đông máu cơ bản, sinh hóa cơ

bản, NH3, khí máu.

Ghi chú:

+ Nhóm chứng nằm trong giai đoạn đầu của đề tài nghiên cứu tiến cứu

nên các xét nghiệm cũng được thực hiện vào các thời điểm tương tự như nhóm

nghiên cứu.

+ Nhóm nghiên cứu ngoài các thời điểm xét nghiệm nêu trên, còn có

khác biệt so với nhóm chứng về các thời điểm thu thập số liệu sau: T3, T6, T12,

T24: xét nghiệm công thức máu, đông máu cơ bản, sinh hóa cơ bản, NH3, khí

máu sau lần thay huyết tương trước 3, 6, 12, 24 (giờ) dựa theo kế hoạch ở

Bảng 2.1 với mục đích là dựa vào sự thay đổi của hai chỉ tiêu bilirubin toàn

phần và tỷ lệ prothrombin để lập kế hoạch xét thay các cuộc tiếp theo sớm nhất

có thể.

QUẦN THỂ NGHIÊN CỨU Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu đƣợc thay huyết tƣơng tích cực (Thời gian 1/2012-12/2014) QUẦN THỂ ĐỐI CHỨNG Các bệnh án của bệnh nhân đã đƣợc nghiên cứu tiến cứu với thay huyết tƣơng thƣờng qui (Thời gian 1/2007-12/2011)

ĐẠT TIÊU CHUẨN BỆNH NHÂN

Tiêu chuẩn chọn Tiêu chuẩn loại

tiêu chuẩn theo

1. Tiền sử sử dụng thuốc, hóa chất gây độc với gan. 2. Biểu hiện viêm gan cấp nhiễm độc mức nặng theo Fontana: điểm ≥ 3. 3. Tỷ lệ prothrombin < 40% hoặc bilirubin toàn phần > 250 µmol/L. 1. Viêm gan do virus, tự miễn, rối loạn chuyển hóa, rượu, paraquat. 2. Bệnh lý gây tắc nghẽn đường mật cơ học, nhiễm trùng đường mật. 3. Suy gan tim, suy gan trên nền xơ. 4. RLĐM do thuốc kháng vitamin K. 5. Chống chỉ định thay huyết tương.

ĐẢM BẢO TƢƠNG ĐỒNG HAI NHÓM VỀ:

1. Nguyên nhân

2. Mức độ VGNĐ (dựa vào Điểm viêm gan theo Fontana)

NHÓM NGHIÊN CỨU 62 bệnh nhân nghiên cứu được thay huyết tương tích cực

NHÓM CHỨNG 52 bệnh án của bệnh nhân được nghiên cứu tiến cứu thay huyết tương thường qui

THU THẬP, XỬ LÝ SỐ LIỆU THEO MỤC TIÊU

Sơ đồ 2.1. Mô tả tóm tắt thiết kế, nội dung nghiên cứu

2.5. Các chỉ tiêu nghiên cứu

Tiến hành ghi chép tỷ mỷ theo mẫu bệnh án nghiên cứu, bao gồm cả

nhóm chứng và nhóm nghiên cứu. Các chỉ số để phân tích đánh giá được tập

trung phân tích kỹ theo hai mục tiêu nghiên cứu bao gồm:

2.5.1. Các chỉ tiêu cho mục tiêu 1

- Đặc điểm chung: tuổi, giới, nghề nghiệp.

- Đặc điểm nguyên nhân ngộ độc: loại nguyên nhân (thuốc, hóa chất,

nọc ong, nọc rắn, độc tố nấm amatoxin, thuốc YHCT...).

- Các triệu chứng lâm sàng: mệt mỏi, chán ăn, đau bụng, tiêu chảy, vàng

da, xuất huyết, RLYT... được đánh giá lúc vào viện, hàng ngày khi thăm khám

và khi tình trạng nặng nhất.

- Đặc điểm cận lâm sàng lúc vào viện: công thức máu; đông máu cơ bản,

sinh hóa cơ bản (bilirubin toàn phần, trực tiếp, AST, ALT, GGT, ALP, protein,

albumin; ure, creatinin; ferritin, LDH); khí máu, lactat, NH3, điện giải đồ,

canxi. Nồng độ một số độc chất trong máu và nước tiểu như: paracetamol,

ochratoxin A... Sinh thiết gan nếu có thể (thực hiện khi tình trạng bệnh nhân

cho phép hoặc tử thiết).

- Đánh giá các chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng ngay trước và sau mỗi

cuộc thay huyết tương ở hai nhóm bao gồm:

+ Các thông số lâm sàng: mạch, nhiệt độ, huyết áp, nhịp thở, điểm

Glasgow, SpO2, mức độ vàng da.

+ Các thông số cận lâm sàng: công thức máu; đông máu cơ bản; điện

giải đồ, canxi; khí máu động mạch, lactat; ure, creatinin; đánh giá tình trạng

tổn thương gan và suy gan như bilirubin toàn phần và trực tiếp, AST, ALT, tỷ

số ALT/ALP, protein, albumin, NH3.

2.5.2. Các chỉ tiêu cho mục tiêu 2

- Chỉ tiêu đánh giá tính tương đồng về nguyên nhân, mức độ nặng lâm

sàng, cận lâm sàng để so sánh giữa nhóm nghiên cứu và nhóm chứng bao gồm:

tuổi, giới, tỷ lệ nguyên nhân gây VGNĐ; các x t nghiệm đánh giá tình trạng

tổn thương gan và suy gan (ALT, AST, bilirubin, INR, tỷ lệ prothrombin);

mức độ suy thận (creatinin, ure); điểm viêm gan theo Fontana, điểm viêm gan

theo WHO, bệnh não gan lúc vào viện và khi tình trạng nặng nhất. Tỷ lệ lý do

chỉ định thay huyết tương.

- Chỉ tiêu đánh giá tính chất tích cực của cuộc thay huyết tương được so

sánh giữa hai nhóm:

+ Tổng số cuộc thay huyết tương.

+ Số lần thay huyết tương trung bình.

+ Thể tích huyết tương trung bình cho một lần thay.

+ Thời gian một lần thay huyết tương.

+ Thời gian từ khi vào viện cho tới khi thay huyết tương lần đầu.

+ Thời gian xét nghiệm gần nhất sau mỗi lần thay huyết tương.

+ Thời gian giữa hai lần thay huyết tương liên tiếp.

+ Tổng lượng huyết tương thay thế cho một bệnh nhân.

+ Các ca lâm sàng minh họa cho thay huyết tương tích cực.

- Chỉ tiêu đánh giá hiệu quả thay huyết tương tích cực so với thay huyết

tương thường qui:

+ Tỷ lệ các cuộc thay huyết tương nâng thành công tỷ lệ prothrombin

trên 40%.

+ Tỷ lệ các cuộc thay huyết tương giảm thành công bilirubin toàn phần

xuống dưới < 250 µmol/L.

+ Tỷ lệ các cuộc thay huyết tương nâng thành công tỷ lệ prothrombin

trên 40% và giảm bilirubin toàn phần thành công xuống dưới < 250 µmol/L.

+ Tỷ lệ tử vong giữa hai nhóm, thời gian nằm viện.

- Chỉ tiêu đánh giá các biến chứng được ghi nhận trong và sau khi thay

huyết tương bao gồm:

+ Biến chứng dị ứng: ngứa, ban, nổi mề đay, sốc phản vệ.

+ Hạ huyết áp: giảm huyết áp (huyết áp áp giảm so với trước khi thay

huyết tương nhưng huyết áp tâm thu không giảm quá 10 mmHg, không có

triệu chứng lâm sàng, không phải xử trí); huyết áp tụt (khi huyết áp tâm thu

giảm từ 10 mmHg trở lên so với huyết áp ban đầu, có kèm theo triệu chứng

hoa mắt, chóng mặt, buồn nôn, vã mồ hôi, RLYT hoặc huyết áp giảm < 90/60

mmHg hoặc phải xử trí truyền dịch nâng huyết áp).

+ Chảy máu: chân catherter, dưới da, chỗ tiêm truyền, niêm mạc, nội

tạng… phải xử trí xuất huyết như truyền chế phẩm máu, sử dụng các biện pháp

cơ học, truyền protamin sulfate do dư thừa heparin.

+ Nhiễm trùng: chân catherter (nề đỏ, có mủ, cấy có vi khuẩn), nhiễm

trùng máu (bạch cầu, CRP, procalcitonin tăng; cấy máu có vi khuẩn), nhiễm

trùng vị trí khác… cần xử trí ổ nhiễm khuẩn, sử dụng kháng sinh thích hợp.

+ Các biến chứng khác: suy hô hấp, hạ đường huyết, hạ thân nhiệt; rối

loạn điện giải (Na, K, Cl, Ca)...

+ Cách thức xử trí biến chứng và dự phòng biến chứng: mối liên quan

việc dự phòng dị ứng và khả năng xảy ra dị ứng.

- Các chỉ số giúp tiên lượng tử vong:

+ Chỉ số lâm sàng: RLYT, xuất huyết và vàng da.

+ Chỉ số cận lâm sàng trong lúc nặng nhất, có liên quan trực tiếp tới mức

độ tổn thương gan và suy gan: INR, tỷ lệ prothrombin, NH3, lactat, ALT,

bilirubin toàn phần, ure, creatinin trong quá trình điều trị.

+ Chỉ số của các bảng điểm MELD, Child-Pugh và SOFA khi bệnh nhân

ở trạng thái nặng nhất.

- Tiêu chuẩn điều trị thành công: bệnh nhân được xác nhận điều trị thành

công khi các triệu chứng lâm sàng cải thiện, bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc tốt, vàng

da giảm dần, ăn uống được, không sốt, đi ngoài và nước tiểu bình thường, các

triệu chứng cơ năng khác cải thiện. Đồng thời các xét nghiệm thấy tỷ lệ

prothrombin tăng dần trên 40% và bilirubin toàn phần giảm dần dưới 250

µmol/L trong 3 lần xét nghiệm liên tiếp; các xét nghiệm khác đang cải thiện

với xu hướng về giá trị bình thường.

- Tiêu chuẩn xác định bệnh nhân tử vong: tại bệnh viện hoặc tình trạng

bệnh nặng gia đình xin về để chết.

2.6. Phƣơng tiện nghiên cứu

- Máy lọc máu ngoài cơ thể: Prisma Flex (hãng Gambro-Baxter, Hoa

Kỳ), Diapact (B-Braun, Đức).

Máy Prisma Flex (Gambro-Baxter) Máy Diapact (B-Braun)

Hình 2.1. Các máy thay huyết tƣơng

- Màng lọc:

+ Màng lọc thay huyết tương:

* Màng lọc TPE 2000 (Gambro-Baxter): thể tích khoang máu là 41 mL,

thể tích khoang huyết tương là 125 mL, tốc độ máu 100-250 mL/phút, diện tích bề mặt hiệu quả 0,35 m2, áp lực xuyên màng tối đa 193 mmHg; chất liệu sợi

lọc polypropylene, đường kính trong sợi lọc 330 µm, độ dày màng 150 µm,

kích thước lỗ màng 0,5 µm.

* Hemoselect L 0.5 (B-Braun): thể tích khoang máu là 48 mL, thể tích

khoang huyết tương là 142 mL, tốc độ máu 60-180 mL/phút, diện tích bề mặt

hiệu quả 0,5 m2, áp lực xuyên màng tối đa 100 mmHg; chất liệu làm từ sợi lọc

polyethersulfone, đường kính trong 300 µm, độ dày màng 100 µm, kích thước

lỗ màng 0,5 µm.

+ Màng lọc CVVH: Màng lọc AN69 HF – polyacrylonitrile (Prisma

M100 set) (Gambro-Baxter, Hoa Kỳ).

- Dịch lọc và dịch thay thế:

+ Huyết tương chuẩn được lấy từ nguồn Khoa Huyết học Bệnh viện

Bạch Mai. Thể tích huyết tương tươi đông lạnh tính theo công thức:

Thể tích huyết tương = 0,065 x P (kg) x (1- Hematocrit).

+ Dịch LMLT: Hemosol của hãng Gambro-Baxter đóng gói sẵn loại 5

lít/túi bổ sung kali theo tình trạng bệnh nhân.

- Catheter: Certofix Duo HF (12F; 15cm) của hãng B-Braun dùng để đặt

tĩnh mạch đùi.

- Máy xét nghiệm khác: máy sinh hóa, huyết học, đông máu, độc chất...

tại Khoa Hóa sinh, Huyết học và Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai:

máy xét nghiệm sinh hóa tự động: Cobas 8000 (Roche, Hoa Kỳ), Olympus AU

2700 (Diamond Diagnostics, Hoa Kỳ); máy xét nghiệm huyết học tự động:

Symex XN-3000 (Sysmex, Hoa Kỳ), Siemens ADVIA 2120i (Siemens, Đức);

máy xét nghiệm đông máu tự động: Starmax (Stago, Pháp); máy định lượng

NH3 : PocketChem BA PA-4130 (Arkray, Nhật Bản).

2.7. Xử lý số liệu

Các số liệu được thống kê và xử lý theo các phép toán thống kê, chọn

mức ý nghĩa thống kê α=0,05. Các số liệu đều được kiểm định tính chuẩn.

- Biểu diễn số liệu: trung bình  độ lệch chuẩn (biến phân bố chuẩn);

trung vị (khoảng, tối thiểu – tối đa) (biến không phân bố chuẩn).

- So sánh 2 trung bình 2 nhóm độc lập: T-test student, Mann-Whitney

(nếu số liệu không chuẩn).

- Kiểm định T với mẫu ghép cặp (Paired-samples T test) được sử dụng

để đánh giá sự thay đổi về giá trị trung bình của các thông số sau so với trước

thay huyết tương.

- Test Khi bình phương và Fisher.

- Các yếu tố tiên lượng tử vong được đánh giá theo diện tích dưới đường

cong (Area Under Curve – AUC); tìm điểm cut-off dựa vào chỉ số Youden,

tính độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương và âm tính tương ứng. Đánh

giá giá trị dựa vào diện tích dưới đường cong như sau: AUC từ 0,9-1: test có

giá trị tốt (excellent); từ 0,8-0,9: test có giá trị khá (good); từ 0,7-0,8: test có

giá trị trung bình (fair); từ 0,6-0,7: test ít có giá trị (poor); dưới 0,6: test vô ích

(worthless) [139].

- Tỷ số nguy cơ (RR-Risk Ratio) để đánh giá giá trị của phương pháp

điều trị trong tiên lượng tử vong.

- Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 16.0; tính cỡ mẫu bằng phần mềm

R (Version 3.4.1).

2.8. Đạo đức nghiên cứu

Nghiên cứu này tuân thủ khuyến cáo của phần nội dung nghiên cứu về

“Hiệu quả của thay huyết tương trong điều trị suy gan cấp do VGNĐ” của đề

tài cấp Bộ Y tế, trong đó nhấn mạnh đề xuất “cần xem xét thay huyết tương một

cách chủ động theo chương trình tùy diễn biến của bệnh nhân, khoảng cách giữa hai

lần thay huyết tương có thể trong vòng 24 giờ, đặc biệt ở những bệnh nhân nặng cần

thay huyết tương nhiều lần trong ngày” (thay huyết tương tích cực). Đề xuất này của

đề tài đã được Hội đồng khoa học do Bộ Y tế thành lập nghiệm thu và thông

qua (ngày 11/05/2012) [18]).

Quá trình nghiên cứu tuân thủ theo các quy định trong Quy chế hoạt động

của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học ban hành kèm theo Quyết

định số 5129/2002/QĐ-BYT ngày 19/12/2002 của Bộ trưởng Bộ Y tế. Khía

cạnh đạo đức chính liên quan đến quyền lợi của đối tượng nghiên cứu như:

- Chỉ định chính xác tránh lạm dụng kỹ thuật thay huyết tương. Chỉ định

nghiêm ngặt theo theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân đồng thời

thực hiện kỹ thuật theo qui trình đã được Hội đồng nghiệm thu đề tài Cấp Bộ

Y tế thông qua [18].

- Lợi ích và nguy cơ đối với đối tượng nghiên cứu khi thay huyết tương

được đánh giá kỹ càng trước khi ra chỉ định và được giải thích đầy đủ với bệnh

nhân/người thân của bệnh nhân. Các tai biến, biến chứng này được dự phòng

và xử trí bằng việc tuân thủ các quy trình kỹ thuật, theo dõi chặt chẽ bệnh nhân

để phát hiện và khắc phục kịp thời.

- Sự bảo mật thông tin: Những thông tin cá nhân của bệnh nhân được thu

thập từ quá trình nghiên cứu chỉ nhằm mục đích phục vụ cho nghiên cứu này,

không được sử dụng cho mục đích nào khác.

- Đề cương nghiên cứu đề tài đầy đủ, rõ ràng đã được Hội đồng chuyên

môn và đạo đức của Viện nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 thông

qua và chấp thuận cho thực hiện nghiên cứu.

- Đề tài cũng đã được Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai cho

ph p tiếp tục triển khai nghiên cứu theo hướng đã cho và sử dụng số liệu của

bệnh nhân phục vụ nghiên cứu. Những nội dung thu thập, khai thác được chỉ

phục vụ cho mục đích nghiên cứu khoa học, nhằm cứu sống bệnh nhân, bảo vệ

và nâng cao sức khỏe cộng đồng không nhằm mục đích nào khác.

Sau khi có kết quả nghiên cứu, tác giả có trách nhiệm phản hồi lại kết quả

này cho Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai, để hoàn thiện phác đồ

chẩn đoán và điều trị.

CHƢƠNG 3

KẾT QUẢ

3.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu

3.1.1. Đặc điểm tuổi và giới

Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới

Đặc điểm p Nhóm NC (n=62) Nhóm chứng (n=52)

Tuổi trung bình 0,512 (Nhỏ - Lớn nhất) 41,5±17,79 (12-82) 44,6±15,88 (14-82)

Tỷ lệ giới 0,334 Nam/Nữ 27/45 (0,6) 24/28 (0,85)

Nhận xét: Không có sự khác biệt về tuổi trung bình và tỷ lệ giới giữa hai

nhóm.

3.1.2. Đặc điểm nghề nghiệp

Bảng 3.2. Đặc điểm về nghề nghiệp

Nghề nghiệp p

Nông dân Nhóm NC n (%) 36 (58,1) Nhóm chứng n (%) 23 (44,2) 0,141

Công nhân 1 (1,6) 7 (13,5) 0,014

Lao động trí óc 10 (16,1) 17 (32,7) 0,038

Buôn bán 7 (11,3) 3 (5,8) 0,299

Học sinh 8 (12,9) 2 (3,8) 0,089

Tổng 62 (100) 52 (100)

Nhận x t: Đa số đối tượng trong nhóm nghiên cứu là nông dân (58,1%),

tỷ lệ lao động trí óc chiếm khá cao 16,1%. Gần như không có khác biệt về

nghề nghiệp giữa hai nhóm.

3.2. Đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan nhiễm độc

cấp nặng

3.2.1. Đặc điểm nguyên nhân

Bảng 3.3. Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc

Nguyên nhân p

Nhóm NC n (%) 7 (11,3) Nhóm chứng n (%) 4 (7,7) 0,516 Thuốc điều trị Lao

4 (6,5) 0,796 4 (7,7) Paracetamol

4 (6,5) 0,796 4 (7,7) Thuốc tân dược

17 (27,5) 0,061 23 (44,2) Thuốc YHDT KRNG

11 (17,7) 0,354 6 (11,5) Độc tố nấm amatoxin

1 (1,6) 0,358 0 Ochratoxin A

8 (12,9) 0,089 2 (3,8)

10 (16,1) 0,867 9 (17,3) Chất độc từ động vật (nọc ong, mật cá) Nguyên nhân hỗn hợp

62 (100) 52 (100) Tổng

Nhận x t: Căn nguyên gây VGNĐ đa dạng bao gồm các thuốc điều trị

(paracetamol, thuốc kháng giáp, thuốc điều trị ung thư...), các chất độc có

nguồn gốc từ động vật (nọc ong, mật cá), thực vật (cây cỏ khác, nấm amatoxin,

ochratoxin A) và thuốc YHDT không rõ nguồn gốc. Không khác nhau có ý

nghĩa thống kê về nguyên nhân gây VGNĐ giữa hai nhóm.

3.2.2. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng

Bảng 3.4. Các triệu chứng lâm sàng khi vào viện

p Triệu chứng

Nhóm NC n (%) 62 (100) Nhóm chứng n (%) 52 (100) >0,05 Mệt mỏi

58 (93,5) 52 (100) 0,062 Chán ăn

15 (24,2) 14 (26,9) 0,452 Đau bụng

11 (17,7) 12 (23,1) 0,317 Tiêu chảy

61 (98,2) 51 (98,1) 0,706 Vàng da

14 (22,6) 18 (34,6) 0,112 Xuất huyết

20 (32,8) 24 (46,2) 0,104 RLYT

Nhận xét: Không có khác biệt về các triệu chứng lâm sàng khi vào viện

giữa hai nhóm. Triệu chứng mệt mỏi, chán ăn và vàng da gặp nhiều nhất.

3.2.3. Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng

Bảng 3.5. Đặc điểm công thức máu lúc vào viện

p Tuổi Nhóm NC (n=62) Nhóm chứng (n=52)

3,8±0,99 3,8±1,03 0,916

107,6±23,21 111,2±25,86 0,444

30,9±6,6 32,2±7,12 0,372

9,9±1,29 9,9±0,89 0,561

184,5±18,15 127,5±13,07 0,015 Hồng cầu (T/L) Hemoglobin (g/L) Hematocrit (%) Bạch cầu (G/L) Tiểu cầu (G/L)

Nhận xét: Công thức máu khi vào viện hầu như không có sự khác biệt

giữa hai nhóm, ngoại trừ tiểu cầu có xu hướng cao hơn ở nhóm nghiên cứu.

Bảng 3.6. Một số đặc điểm đông máu và sinh hóa lúc vào viện

Chỉ tiêu p Nhóm NC (n=62) Nhóm chứng (n=52)

INR 1,8±0,20 2,0±0,19 0,209

41,3±25,96 33,4±24,05 0,097

39,8±4,45 42,8±4,99 0,736 Prothrombin (%) APTTs (g/L)

APTTb/c 2,1±0,17 1,9±0,18 0,865

2,3±1,25 2,1±1,27 0,562

615,0±180,04 519,5±193,33 0,539

620,0±529,65 494,0±312,81 0,874

390,4±231,83 399,9±238,71 0,835

81,5±14,14 93±22,99 0,333

4,4±1,00 ` 0,389 Fibrinogen (g/L) ALT (UI/L) AST (UI/L) Bilirubin TP (µmol/L) Creatinin (µmol/L) Ure (mmol/L)

Nhận xét: Lúc vào viện không có sự khác biệt về các chỉ tiêu đông máu

cơ bản, men gan, chức năng thận giữa hai nhóm. Tỷ lệ prothrombin có xu

hướng cao hơn thể hiện thay huyết tương tích cực hơn ở nhóm nghiên cứu.

Bảng 3.7. Các thể viêm gan nhiễm độc

Triệu chứng p

Thể hoại tử Nhóm NC n (%) 14 (22,6) Nhóm chứng n (%) 13 (25,0) 0,762

Thể tắc mật 21 (33,9) 16 (30,8) 0,725

Thể hỗn hợp 27 (43,5) 23 (44,2) 0,944

Tổng 62 (100) 52 (100)

Nhận xét: Không có sự khác biệt về số lượng các thể VGNĐ giữa hai

nhóm.

Bảng 3.8. Độ viêm gan và giai đoạn bệnh não gan khi vào viện

Phân loại p Nhóm NC n (%) Nhóm chứng n (%)

30 (26,3) 10 (19,2) 0,116 1

0,771 5 (9,6) 10 (8,8) 2

0,069 9 (17,3) 13 (11,4) 3 Mức độ viêm gan theo WHO

0,949 28 (53,8) 61 (53,5) 4

32 (61,5) 78 (68,4) 3

0,148

20 (38,5) 36 (31,6) 4 Mức độ viêm gan theo Fontana

0,372 27 (51,9) 54 (47,4) 0

0,200 9 (17,6) 26 (22,8) 1

1 10 (19,2) 22 (19,3) 2 Giai đoạn bệnh não gan

1 5 (9,6) 11 (9,6) 3

0,273 1 (1,9) 1 (0,9) 4

52 (100) 62 (100) Tổng

Nhận xét: Không có sự khác biệt về mức độ VGNĐ theo tiêu chuẩn của

WHO, tác giả Fontana và các giai đoạn bệnh não gan giữa nhóm nghiên cứu và

nhóm chứng.

3.3. Kết quả điều trị thay huyết tƣơng cho viêm gan nhiễm độc cấp nặng

3.3.1. Kết quả điều trị thay huyết tương

Bảng 3.9. Kết quả thay huyết tƣơng trên một số triệu chứng lâm sàng

Trƣớc PEX Sau PEX n p Chỉ tiêu Δ (+)

13,6±0,22 13,9±0,19 0,3±0,67 <0,001

w o g s a l G

11,5±0,56 11,9±3,94 0,4±0,51 0,019 Nhóm NC (n=213) Nhóm chứng (n=59)

h c ạ

92,8±16,77 94,5±19,50 1,6±14,77 0,144

) t ú h p / n ầ l (

98,3±20,67 97,3±17,28 0,9±16,52 0,546

g n ơ ư r t .

(

71,4±10,07 71,57±9,28 0,2±8,67 0,765

T A H

Nhóm NC (n=174) Nhóm chứng (n=106) Nhóm NC ) g (n=182) H m Nhóm chứng m (n=69)

71,6±12,05 71,8±10,71 0,2±12,64 0,887

u h t .

T A H

(

116,7±12,34 117,3±12,57 0,5±11,17 0,516

Nhóm NC ) g (n=182) H m Nhóm chứng m (n=69)

)

116,7±18,14 117,9±16,41 0,2±13,69 0,889

(

O p S

Nhóm NC % (n=160)

97,9±8,07 98,1±7,98 0,1±0,99 0,341

Nhận xét: Sau một lần thay huyết tương, điểm Glasgow cải thiện. Mạch, HA

và SpO2 không thay đổi trước và sau thay huyết tương.

Bảng 3.10. Kết quả thay huyết tƣơng điều chỉnh tình trạng giảm đông

Trƣớc PEX Sau PEX ĐMC n p Δ (+)

37,8±22,10 61,2±15,10 23,5±16,29 <0,001 Nhóm NC (n=225)

n i b m o r h t o r P

30,9±21,74 52,6±18,20 21,7±15,37 <0,001 Nhóm chứng (n=91)

R N

2,6±1,60 1,4±0,27 1,2±1,54 < 0,001

3,0±1,89 1,5±0,33 1,5±1,69 < 0,001

s T T P A

65,7±34,31 41,4±21,84 24,3±25,55 <0,001

56,1±33,97 42,5±17,06 13,6±37,57 0,001

2,5±1,41 1,5±0,79 1,0±1,61 <0,001

c / b T T P A

1,9±1,24 1,5±0,54 0,5±1,29 0,001

) L

/ g (

n e g o n i r b i

1,9±0,93 1,9±0,83 0,05±0,67 0,215 Nhóm NC (n=232) Nhóm chứng (n=74) Nhóm NC (n=232) Nhóm chứng (n=87) Nhóm NC (n=231) Nhóm chứng (n=83) Nhóm NC (n=232)

2,1±1,09 2,2±0,81 0,06±0,83 0,460 Nhóm chứng (n=87)

Nhận xét: Sau một lần thay huyết tương tình trạng đông máu cải thiện rõ

rệt với cả chỉ tiêu về hai con đường đông máu nội sinh (APTT) và ngoại sinh

(Prothrombin và INR); hàm lượng fibrinogen không thay đổi.

Bảng 3.11. Kết quả thay huyết tƣơng điều chỉnh giảm men gan và

đào thải độc tố nội sinh (Bilirubin, NH3, lactat)

Trƣớc PEX Sau PEX n p Chỉ tiêu Δ (+)

T S A

(

1142,2±164,79 612,3±75,75 529,9±99,95 <0,0001

Nhóm NC ) (n=228) L / I Nhóm chứng (n=92)

996,6±206,33 480,2±111,04 516,4±117,78 <0,0001

T L A

(

677,8±69,49 354,7±34,04 323,1±42,39 <0,0001

Nhóm NC ) (n=228) L / I Nhóm chứng (n=92)

764,9±119,99 336,3±52,69 428,5±78,53 <0,0001

Nhóm NC ) (n=221) L

/ l o m µ (

P T n i b u r i l i

338,0±232,86 208,2±148,60 129,8±111,80 <0,001

<0,001

440,2±224,75 283,9±152,59 156,3±112,43 <0,001 Nhóm chứng (n=100)

Nhóm NC ) (n=207) L

/ l o m µ (

T T n i b u r i l i

<0,001

161,9±128,84 107,9±98,29 54,0±95,14

) L

0,784

264,8±131,27 159,9±79,45 104,9±90,37 Nhóm chứng (n=28)

t a t c a L

/ l o m m

( ) L

<0,001

4,6±3,74 4,8±3,26 0,09±2,22 Nhóm NC (n=47)

H N

/ l o m µ (

123,4±73,10 72,5±58,94 50,9±31,95 Nhóm NC (n=17)

Nhận xét: Sau một lần thay huyết tương làm giảm men gan, lượng

bilirubin toàn phần, trực tiếp và NH3. Lượng lactat không thay đổi đáng kể.

3.3.2. Ảnh hưởng của thay huyết tương

Bảng 3.12. Ảnh hƣởng của thay huyết tƣơng lên các chỉ tiêu huyết học

Trƣớc PEX Sau PEX n p Chỉ tiêu Δ (+)

u ầ c

) L

T (

3,5±0,77 3,3±0,72 0,23 <0,001 Nhóm NC (n=242)

g n ồ H

3,5±0,99 3,1±0,87 0,4±0,49 <0,001 Nhóm chứng (n=95)

) L

/ g (

99,9±17,97 93,3±16,83 6,6±7,26 <0,001 Nhóm NC (n=241)

n i b o l g o m e H

105,0±24,01 94,2±23,29 10,8±13,16 <0,001 Nhóm chứng (n=97)

)

(

29,1±5,09 27,3±4,80 1,8±2,17 <0,001 Nhóm NC (n=238)

t i r c o t a m e H

30,1±7,44 27,4±7,04 2,7±3,79 <0,001 Nhóm chứng (n=96)

u ầ c

) L G

(

h c ạ B

11,4±7,60 12,4±9,04 0,9±6,28 0,016 Nhóm NC (n=238)

12,2±6,13 12,3±5,89 0,09±3,50 0,794 Nhóm chứng (n=90)

)

h n í t

(

73,9±14,78 79,7±11,89 5,7±11,67 <0,001 Nhóm NC (n=236)

g n u r T

73,9±11,26 75,7±12,52 1,78±10,85 0,216

)

(

13,5±9,85 9,8±6,86 3,7±8,02 <0,001

o h p m y L

12,9±8,06 12,0±9,73 0,9±5,24 0,264 Nhóm chứng (n=58) Nhóm NC (n=193) Nhóm chứng (n=39)

u ầ c

(

152,9±120,14 133,1±110,80 19,8±31,85 <0,001

u ể i T

Nhóm NC ) (n=240) L G Nhóm chứng (n=96)

139,3±89,57 109,6±80,42 29,7±44,49 <0,001

Nhận xét: Sau thay huyết tương lượng hồng cầu, hemoglobin, tiểu cầu

giảm hơn; số lượng bạch cầu và bạch cầu trung tính tăng ở nhóm nghiên cứu.

Bảng 3.13. Ảnh hƣởng của thay huyết tƣơng lên các chỉ tiêu

đánh giá chức năng thận

Trƣớc PEX Sau PEX n p Chỉ tiêu Δ (+)

Nhóm NC ) (n=205) L

e r U

/ l o m m

(

7,3±17,97 7,7±19,72 0,4±4,88 0,236

7,9±8,02 7,9±7,99 0,02±2,63 0,948 Nhóm chứng (n=97)

) L

Nhóm NC (n=214)

/ l o m µ (

n i n i t a e r C

101,8±86,69 101,2±88,15 0,5±36,35 0,828

153,0±130,80 159,9±131,97 6,9±37,67 0,077 Nhóm chứng (n=95)

Nhận xét: Sau một lần thay huyết tương, các chỉ tiêu ure, creatinin

không thay đổi.

Bảng 3.14. Ảnh hƣởng của thay huyết tƣơng tới đƣờng huyết và điện giải

Trƣớc PEX Sau PEX Chỉ tiêu n p Δ (+)

9,7±4,44 11,0±4,33 1,3±3,79 <0,0001

Glucose (mmol/L) 8,5±4,76 9,8±4,67 1,3±4,93 0,014

2,0±0,25 2,6±0,45 0,6±0,49 <0,001

CaTP (mmol/L) 2,1±0,39 2,7±2,59 0,6±0,31 0,067

138,1±10,04 1,4±10,21

136,8±5,15 0,053

Na (mmol/L) 136,5±5,91 138,5±5,42 1,9±3,78 <0,001

3,4±0,62 3,8±0,39 0,3±0,39 0,406

K (mmol/L) 3,7±0,69 3,5±0,61 0,2±0,57 <0,001

100,7±5,30 99,1±5,33 1,6±4,45 <0,001

Cl (mmol/L) 99,8±5,83 97,9±12,30 1,9±10,26 0,067 Nhóm NC (n=172) Nhóm chứng (n=90) Nhóm NC (n=110) Nhóm chứng (n=65) Nhóm NC (n=243) Nhóm chứng (n=103) Nhóm NC (n=243) Nhóm chứng (n=103) Nhóm NC (n=241) Nhóm chứng (n=103)

Nhận xét: Sau thay huyết tương đường huyết tăng với mức độ 1,3±4,27

mmol/L; các chất điện giải Na, K ở nhóm nghiên cứu không thay đổi, Cl giảm

nhẹ (1,6±4,45 mmol/L) và Ca toàn phần tăng nhiều (0,6±0,49 mmol/L).

3.4. So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện

pháp thay huyết tƣơng tích cực với thay huyết tƣơng thƣờng qui

3.4.1. Tính tương đồng về mức độ nặng giữa hai nhóm thay huyết tương tích

cực và thay huyết tương thường qui

Bảng 3.15. Tƣơng đồng độ nặng trƣớc khi thay huyết tƣơng giữa nhóm

thay huyết tƣơng tích cực và thay huyết tƣơng thƣờng qui

Chỉ tiêu p

0,267

0,768 Nhóm NC (n=62) 615,0±176,11 (40-8010) 551,0±584,05 (39-19872) Nhóm chứng (n=52) 558,5±191,24 (48-5375) 494,0±312,81 (43-8385)

390,4±231,83 399,9±238,71 0,835 ALT (UI/L) AST (UI/L) Bilirubin TP (µmol/L)

INR 0,066 1,8 ±0,21 (0,8-7,8) 2,1±0,29 (0,95-8,5)

Prothrombin % 41,3±25,96 33,4±24,05 0,097

Tỷ lệ bệnh não gan 35/62 25/52 0,372

Lọc máu phối hợp 20/62 (32,3%) 19/52 (36,5%) 0,694

Nhận xét: Hai nhóm không có sự khác biệt về mức độ tổn thương gan

(AST, ALT), mức độ tắc mật (bilirubin), mức độ suy gan (INR, prothrombin),

và số bệnh nhân được LMLT sau thay huyết tương (với p>0,05).

Bảng 3.16. So sánh căn cứ chỉ định lọc ban đầu giữa hai nhóm

thay huyết tƣơng tích cực và thay huyết tƣơng thƣờng qui

Chỉ định lọc p Nhóm NC (n=62) Nhóm chứng (n=52)

Độc chất 1 (1,6%) 0 0,358

14 (22,6%) 14 (26,9%) 0,592

25 (40,3%) 18 (34,6%) 0,531 Hồi sức Giảm tỷ lệ prothrombin dưới 40% Tăng bilirubin trên 250 µmol/L

Cả hai 22 (35,5%) 20 (38,5%) 0,742

Tổng 62 (100%) 52 (100%)

Nhận xét: Tất cả chỉ định thay huyết tương là lọc hồi sức. Có 01 bệnh

nhân chỉ định lọc độc chất phối hợp. Không có sự khác biệt về căn cứ chỉ định

thay huyết tương giữa hai nhóm.

3.4.2. So sánh hiệu quả thay huyết tương tích cực với thay huyết tương

thường qui

3.4.2.1. Tính chất thay huyết tương tích cực

Bảng 3.17. Đặc điểm cuộc thay huyết tƣơng tích cực

và thay huyết tƣơng thƣờng qui

Chỉ tiêu p Nhóm NC (n=62) Nhóm chứng (n=52)

263 115

2387,2±505,53 2494,4±397,84 0,088

2,8±0,51 2,8±0,57 0,642

<0,001 24,0±8,63 (3-408) 96,0±19,21 (19-744)

<0,001 12,0±0,53 (3-25) 23,0±0,49 (5,5-30)

0,001

<0,001

Tổng số cuộc thay huyết tương (cuộc) Thế tích huyết tương trung bình (mL/cuộc) Thời gian thay huyết tương trung bình (giờ/cuộc) Thời gian vào viện-PEX (giờ) Thời gian xét nghiệm gần nhất sau PEX (giờ) Thời gian giữa hai lần PEX (giờ) Số lần PEX trung bình (lần) Số BN PEX 1 lần 32,5±4,53 (8-139) 4,3±3,39 (1-15) 13 (21,0) 46,6±5,74 (14-160) 2,2±1,66 (1-10) 22 (42,3) <0,001

Số BN PEX 2 lần 11 (17,7) 15 (28,8) 0,001

Số BN PEX trên 2 lần 38 (61,3) 15 (28,8) <0,001

<0,001 10112,0±1049,9 (2000-39200) 5155,8±533,67 (1750-22350) Tổng thể tích HT thay trên một bệnh nhân (mL)

Nhận xét: Thể tích huyết tương và thời gian thay huyết tương (ở một

cuộc thay) không khác nhau giữa hai nhóm. Thời gian chờ, thời gian xét

nghiệm gần nhất sau khi kết thúc thay huyết tương, khoảng cách giữa các lần

thay huyết tương ở nhóm nghiên cứu đều ngắn hơn nhóm chứng.

3.4.2.2. Hiệu quả thay huyết tương tích cực cho viêm gan nhiễm độc cấp nặng

Bảng 3.18. So sánh hiệu quả cải thiện tỷ lệ prothrombin và bilirubin toàn

phần giữa thay huyết tƣơng tích cực và thay huyết tƣơng thƣờng qui

Chỉ tiêu Nhóm NC Nhóm chứng p

0,001

<0,001 263 236/247 (95,5%) 172/234 (73,5%) 115 78/92 (84,8%) 44/101 (43,6%)

<0,001 178/263 (67,7%) 36/115 (31,3%) Số lần PEX Nâng prothrombin trên 40% Giảm bilirubin toàn phần dưới 250 µmol/L Nâng prothrombin trên 40% và giảm bilirubin toàn phàn dưới 250 µmol/L

Nhận xét: Thay huyết tương tích cực có tỷ lệ thành công cao hơn lần lượt

là 95,5%, 73,5% so với 84,8% và 43,6% ở nhóm chứng. Tỷ lệ thành công chung

(nâng prothrombin trên 40% và giảm bilirubin toàn phần dưới 250 µmol/L) ở

nhóm nghiên cứu là 67,7% cao hơn nhóm chứng (31,3%).

Bảng 3.19. Hiệu quả giảm tỷ lệ tử vong của thay huyết tƣơng tích cực

so với thanh huyết tƣơng thƣờng qui

Chỉ tiêu p RR 95% CI

0,463 Thời gian nằm viện (ngày)

Tỷ lệ tử vong <0,001 Nhóm NC (n=62) 15,9±1,49 (2-48) 19/62 (30,6%) Nhóm chứng (n=52) 14,7±1,69 (2-56) 32/52 (61,5%) 0,50 [0,32-0,77]

<0,001 11/51 (21,6%) 28/46 (60,9%) 0,35 [0,20-0,63] Tỷ lệ tử vong không do độc tố nấm amatoxin

Nhận xét: Tỷ lệ tử vong ở nhóm nghiên cứu thấp hơn so với nhóm

chứng. Tỷ số RR bằng 50% cho thấy nhóm được điều trị bằng thay huyết

tương tích cực giảm 50% nguy cơ tử vong so với nhóm chứng.

3.4.2.3. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở một số nhóm bệnh nhân

Bảng 3.20. Hiệu quả thay huyết tƣơng tích cực

ở nhóm bệnh nhân suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc (INR ≥ 1,5)

Chỉ tiêu p Nhóm NC (n=40) Nhóm chứng (n=37)

0,729 Mức độ tương đồng giữa hai nhóm 621,0±254,20 780,0±262,55 (48-5375) (41-8010)

363,3±256,40 359,8±230,34 0,951 ALT (UI/L) Bilirubin TP (µmol/L)

INR 0,412

Prothrombin % 0,087 2,4±0,27 (1,5-7,8) 30,8±2,14 (7-56) 2,7±0,21 (1,6-5,6) 21,0±2,05 (4,3-45)

1,4±0,15 1,2±0,19 0,526 Giai đoạn bệnh não gan lúc vào viện

<0,001

0,006

0,001*

0,001* Thời gian vào viện-PEX (giờ) Khoảng cách giữa hai lần PEX liên tiếp (giờ) Số lần PEX trung bình (lần) Tổng thể tích HT thay cho một bệnh nhân (mL) Tính chất tích cực của PEX 24,0±8,98 (3-336) 24,0± 5,40 (8-139) 5,1±0,59 (1-15) 12094,0±1469,17 (2000-39200) 72,0±25,93 (19-744) 46,6±6,63 (14-161) 2,5±0,31 (1-10) 5804,1±699,10 (2000-22350)

Hiệu quả điều trị

Tỷ lệ tử vong 18/40 (45,0%) 27/37 (73,0%) 0,02

RR [95% CI] 0,62 [0,42-0,92]

0,268 Thời gian nằm viện (ngày) 15,3±1,86 [2-48] 12,9±1,93 [2-56]

Nhận xét: Thay huyết tương tích cực giảm 38% nguy cơ tử vong so với

nhóm thay huyết tương thường qui ở bệnh nhân suy gan cấp do VGNĐ.

Bảng 3.21. Hiệu quả thay huyết tƣơng tích cực ở

nhóm bệnh nhân lúc vào viện có tỷ lệ prothrombin < 40%

Chỉ tiêu p Nhóm NC (n=37) Nhóm chứng (n=35)

Mức độ tương đồng giữa hai nhóm

0,464 775±281,86 (41-8010) 621±269,72 (48-5375)

358,3±265,65 366,8±244,92 0,889 ALT (UI/L) Bilirubin TP (µmol/L)

INR 0,437 2,5±0,29 (1,1-7,8) 2,7±0,22 (1,2-5,6)

Prothrombin % 24,1±10,31 19,5±10,58 0,064

1,4±0,16 1,2±0,21 0,356 Giai đoạn bệnh não gan lúc vào viện

<0,001

0,004

0,001

0,001 Thời gian vào viện-PEX (giờ) Khoảng cách giữa hai lần PEX liên tiếp (giờ) Số lần PEX trung bình (lần) Tổng thể tích HT thay trên một bệnh nhân (mL) Tính chất tích cực của PEX 75±26,79 (19-744) 46,8±6,97 (14-161) 2,6±0,31 (1-10) 5911,4±698,50 (2000-22300) 24,0±13,34 (3-408) 23,0±5,69 (8-139) 5,3±0,63 (1-15) 12688,0±1558,09 (2000-39200)

Hiệu quả điều trị

Tỷ lệ tử vong 18/37 (48,6%) 27/35 (77,1%) 0,016

RR [95% CI] 0,63 [0,43-0,92]

0,296 Thời gian nằm viện (ngày) 12,4±1,94 [2-56] 14,9±2,08 [3-48]

Nhận xét: Thay huyết tương tích cực giảm 37% nguy cơ tử vong so với

nhóm thay huyết tương thường qui đối với bệnh nhân VGNĐ có tỷ lệ

prothrombin dưới 40%.

Bảng 3.22. Hiệu quả thay huyết tƣơng tích cực

ở nhóm bệnh nhân lúc vào viện có tỷ lệ prothrombin ≥ 40%

Chỉ tiêu p

Nhóm NC (n=25) Nhóm chứng (n=17)

Mức độ tương đồng giữa hai nhóm

617,3±668,52 543,4±538,47 0,706

406,0±168,01 457,6±203,36 0,375 ALT (UI/L) Bilirubin TP (µmol/L)

INR 1,3±0,25 1,3±0,20 0,701

Prothrombin % 66,8±20,49 62,2±17,38 0,448

0,2±0,10 0,32±0,11 0,545 Giai đoạn bệnh não gan lúc vào

Tính chất tích cực của PEX

47,4±43,18 129,9±87,92 <0,001

51,8±30,79 45,5±14,51 0,611

2,7±0,34 1,4±0,21 0,004*

6300,0±737,66 3600,0±646,09 0,014* Thời gian vào viện-PEX (giờ) Khoảng cách giữa hai lần PEX liên tiếp (giờ) Số lần PEX trung bình (lần) Tổng thể tích HT thay trên một bệnh nhân (mL)

Hiệu quả điều trị

1/25 (4,0%) 5/17 (29,4%)

0,14 [0,02-1,06] 0,032

0,626 Tỷ lệ tử vong RR [95% CI] Thời gian nằm viện (ngày) 17,4±2,07 [2-39] 19,5±3,07 [3-54]

Nhận xét: Thay huyết tương tích cực giảm 86% nguy cơ tử vong so với

nhóm thay huyết tương thường qui đối với bệnh nhân VGNĐ có tỷ lệ

prothrombin trên 40%.

Bảng 3.23. Hiệu quả thay huyết tƣơng tích cực

ở nhóm bệnh nhân có bilirubin toàn phần lúc vào viện ≥ 250 µmol/L

Chỉ tiêu p Nhóm NC (n=47) Nhóm chứng (n=36)

Mức độ tương đồng giữa hai nhóm

0,815 286±97,32 (41-2772) 262±119,99 (42-3290)

472,6±177,20 512,8±180,01 0,312 ALT (UI/L) Bilirubin TP (µmol/L)

INR 0,075 1,6±0,15 (0,8-6,7) 1,9±0,23 (1-5,6)

Prothrombin % 44,9±25,61 37,4±25,36 0,185

0,7±0,14 0,9±0,17 0,430 Giai đoạn bệnh não gan lúc vào

Tính chất tích cực của PEX

<0,001

0,301

0,005

0,007 Thời gian vào viện-PEX (giờ) Khoảng cách giữa hai lần PEX liên tiếp (giờ) Số lần PEX trung bình (lần) Tổng thể tích HT thay trên một bệnh nhân (mL) 24 (3-408) 41,9 (8-139) 3,9±0,42 (1-12) 9302,1±1028,53 (2000-29050) 110 (21-744) 45,2 (14-161) 2,4±0,31 (1-10) 5558,3±708,03 (1750-22350)

Hiệu quả điều trị

Tỷ lệ tử vong 9/47 (19,1%) 21/36 (58,3%) <0,001

0,33 [0,17-0,63]

0,628 RR [95% CI] Thời gian nằm viện (ngày) 16,7±13,82 [2-56] 18,1±12,50 [2-48]

Nhận xét: Thay huyết tương tích cực giảm 67% nguy cơ tử vong so với

nhóm thay huyết tương thường qui đối với bệnh nhân VGNĐ có bilirubin toàn

phần ≥ 250 µmol/L.

Bảng 3.24. Hiệu quả thay huyết tƣơng tích cực

ở nhóm bệnh nhân có bilirubin toàn phần lúc vào viện < 250 µmol/L

Chỉ tiêu p

Nhóm NC (n=15) Nhóm chứng (n=16)

Mức độ tương đồng giữa hai nhóm

2319,0±567,17 2256,2±457,56 0,932

79,6±60,33 134,6±71,74 0,029 ALT (UI/L) Bilirubin TP (µmol/L)

INR 3,7±2,24 2,6±1,24 0,082

Prothrombin % 29,9±24,46 24,5±18,49 0,485

1,7±0,79 1,0±1,31 0,073 Giai đoạn bệnh não gan lúc vào

Tính chất tích cực của PEX

30,2±20,89 103,7±115,67 0,027

24,6±21,41 45,5±20,52 0,035

0,028

0,029 Thời gian vào viện-PEX (giờ) Khoảng cách giữa hai lần PEX liên tiếp (giờ) Số lần PEX trung bình (lần) Tổng thể tích HT thay trên một bệnh nhân (mL) 5,4±1,17 (1-15) 12650,0±2890,32 (2000-39200) 1,8±0,26 (1-5) 4250,0±660,44 (2000-12000)

Hiệu quả điều trị

10/15 (66,7%) 11/16 (68,6%)

0,97 [0,60-1,58] 0,601

0,536 Tỷ lệ tử vong RR [95% CI] Thời gian nằm viện (ngày) 9,1±4,75 [3-20] 10,3±5,67 [2-21]

Nhận xét: Thay huyết tương tích cực không giảm nguy cơ tử vong so với

nhóm chứng với nhóm bệnh nhân VGNĐ có bilirubin toàn phần < 250 µmol/L.

Bảng 3.25. So sánh độ nặng và hiệu quả điều trị thay huyết tƣơng

giữa nhóm ngộ độc amatoxin và không do amatoxin

Chỉ tiêu p

0,002 Nhóm độc tố amatoxin (n=17) 1850±339,83 (485-5375) Nhóm không amatoxin (n=97) 319±131,00 (41-8010)

98,6±90,11 439,9±215,50 <0,001 ALT (UI/L) Bilirubin TP (µmol/L)

INR 0,018 2,5±0,35 (1,3-6,3) 1,7±0,15 (0,8-7,8)

Prothrombin % 19,8±9,77 40,9±25,91 0,001

0,095

0,617

0,002 77,0±24,17 (47-473) 41,0±8,06 (16-120) 15,0±4,95 (8-70) 85,0±14,75 (38-802) 48,0±12,26 (3-744) 42,7±4,06 (10-160)

5,8±1,09 2,9±0,23 0,012

14329,0±2775,18 6716,0±537,03 0,01 Creatinin (µmol/L) Thời gian vào viện-PEX (giờ) Khoảng cách giữa hai lần PEX liên tiếp (giờ) Số lần PEX trung bình (lần) Tổng thể tích HT thay trên một bệnh nhân (mL)

Tỷ lệ tử vong 0,02 12/17 (70,6%) 39/97 (40,2%)

Nhận xét: Nhóm viêm gan do ngộ độc độc tố nấm amatoxin có men gan

cao hơn, tỉ lệ prothrombin thấp hơn, INR cao hơn, nghĩa là tổn thương gan

nặng hơn và suy gan nặng hơn. Do vậy tỉ lệ tử vong của nhóm viêm gan do

ngộ độc độc tố nấm amatoxin cao hơn dù được điều trị tích cực hơn.

3.5. Biến chứng và tiên lƣợng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng thay

huyết tƣơng tích cực

3.5.1. Biến chứng khi thay huyết tương tích cực

3.5.1.1. Đặc điểm chung về biến chứng khi thay huyết tương tích cực

Bảng 3.26. Đặc điểm chung về các biến chứng khi thay huyết tƣơng tích

cực so sánh với thay huyết tƣơng thƣờng qui

Loại biến chứng p

Tống số biến chứng 0,237

Tổng số Nhóm NC n (%) 58 (22,1) 54 (14,3) Nhóm chứng n (%) 17 (14,8) 8 (6,9) 0,007

Sốc phản vệ 1 (0,3) 0 0,508

Dị ứng Ngứa 41 (10,8) 7 (6,1) 0,049

Ngứa + Ban 11 (2,9) 1 (0,9) 0,118

Rét run 1 (0,3) 0 0,508

Giảm huyết áp 12 (3,2) 5 (4,3) 0,389 Hạ huyết áp Tụt huyết áp 2 (0,5) 1 (0,9) 0,546

Xuất huyết chân catheter 2 (0,8) 3 (2,6) 0,148

Nhiễm trùng catheter 1 (0,4) 0 0,508

Suy hô hấp 1 (0,4) 0 0,508

Nhận xét: Không có sự khác biệt về hầu hết các biến chứng giữa hai

nhóm, ngoài trừ ngứa thường gặp hơn ở nhóm nghiên cứu.

3.5.1.2. Đặc điểm dị ứng và xuất huyết khi thay huyết tương tích cực

Bảng 3.27. Đặc điểm dị ứng liên quan với dự phòng

khi thay huyết tƣơng tích cực

Loại biến chứng p

Không biến chứng Ngứa Không dự phòng n (%) 97 (85,1) 11 (9,6) Có dự phòng n (%) 120 (80,5%) 23 (15,4) 0,335 0,166

Ngứa + Ban 5 (4,4) 5 (3,4) 0,665

Rét run 1 (0,9) 0 0,893

Sốc phản vệ 0 1 (0,7) 0,381

Tổng cộng 114 (100) 149 (100)

Nhận xét: Dự phòng biến chứng dị ứng trước khi thay huyết tương tích

cực không làm thay đổi tỷ lệ xuất hiện các các biến chứng dị ứng.

Bảng 3.28. Đặc điểm biến chứng xuất huyết khi

khi thay huyết tƣơng tích cực

Chống đông Không xuất huyết Có xuất huyết Tổng

Không 171 (65,0%) 2 (100,0) 171 (65,0%)

Enoxaparin 30 (11,5%) 0 30 (11,4%)

Heparin 62 (23,8%) 0 62 (23,6%)

Tổng 261 (100,0) 2 (100,0) 263 (100,0)

Nhận xét: Không có hiện tượng xuất huyết sau thay huyết tương ở nhóm

sử dụng thuốc chống đông heparin cũng như enoxaparin.

3.5.2. Tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng biện pháp thay

huyết tương tích cực

3.4.4.1. Vai trò tiên lượng của một số triệu chứng lâm sàng lúc vào viện

AUC Xuất huyết: 0,641 p= 0,079

AUC RLYT: 0,609 p=0,174

AUC Vàng da: 0,512 p=0,885

Tỷ lệ tử vong 30,6 % (19/62 BN)

Biểu đồ 3.1. Diện tích dƣới đƣờng cong của một số yếu tố lâm sàng khi vào

viện tiên lƣợng tử vong VNGĐ cấp nặng

Nhận xét: Xuất huyết, RLYT là hai triệu chứng lâm sàng có giá trị tiên

lượng tử vong VGNĐ cấp nặng ít và ít có ý nghĩa (p=0,079 và 0,174). Triệu

chứng vàng da không có ý nghĩa tiên lượng tử vong với AUC 0,512 (p=0,885).

3.4.4.2. Vai trò tiên lượng của một số chỉ số cận lâm sàng

Bảng 3.29. Diện tích dƣới đƣờng cong của một số chỉ số cận lâm sàng ở

thời điểm nặng nhất tiên lƣợng viêm gan nhiễm độc cấp nặng

Yếu tố Cut-off p Chỉ số Youden Độ nhạy Độ đặc hiệu

0,889 134,5 88,9 100 0,009 NH3 (µmol/L)

INR 0,698 1,875 69,8 100 <0,001

0,569 34,95 67,4 89,5 <0,001

0,423 1018,5 79,1 63,2 0,002

0,493 666,5 65,1 84,2 0,002

0,118 247,5 90,7 21,1 0,414

0,054 493,5 79,1 26,3 0,314 Tỷ lệ % prothrombin AST (UI/L) ALT (UI/L) Creatinin (µmol/L) Bilirubin TP (µmol/L) AUC [Min-Max] 0,933 [0,794-1,073] 0,849 [0,756-0,943] 0,780 [0,667-0,893] 0,753 [0,627-0,878] 0,749 [0,624-0,874] 0,435 [0,270-0,599] 0,419 [0,256-0,583]

Nhận xét: INR có diện tích dưới đường cong lớn nhất, là chỉ số liên quan

chặt chẽ nhất với tiên lượng tử vong ở bệnh nhân VGNĐ cấp nặng. Tiếp sau là

tỷ lệ prothombin, creatinin, ALT. Không có mối liên quan giữa bilirubin toàn

phần và ure với tiên lượng tử vong (p=0,604; p=0,728).

3.4.4.3. Vai trò tiên lượng của một số bảng điểm

Bảng 3.30. Diện tích dƣới đƣờng cong của các bảng điểm

tiên lƣợng tử vong VGNĐ nhiễm độc nặng tại thời điểm nặng nhất

Cut-off p Yếu tố Chỉ số Youden Độ nhạy Độ đặc hiệu

0,907 13,5 90,7 100 <0,001

0,575 9,5 62,8 94,7 <0,001

0,423 25,5 58,1 84,2 0,008 AUC [Min-Max] 0,967 [0,924-1,010] 0,826 [0,722-0,930] 0,714 [0,582-0,847] Bảng điểm SOFA Bảng điểm Child-Pugh Bảng điểm MELD

AUC: 0,967

AUC: 0,826

AUC: 0,714

Tỷ lệ tử vong 30,6% (19/62 BN)

Biểu đồ 3.2. Diện tích dưới đường cong của một số bảng điểm

tiên lượng tử vong VNGĐ cấp nặng

Nhận xét: Tại thời điểm nặng nhất, bảng điểm SOFA có diện tích dưới

đường cong là 0,967 lớn hơn so với diện tích dưới đường cong của bảng điểm

Child-Pugh (0,826) và thang điểm MELD (0,714).

CHƢƠNG 4

BÀN LUẬN

Nghiên cứu tập trung bàn luận kết quả nghiên cứu theo hai mục tiêu:

Mục tiêu 1: tập trung vào mô tả đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, một

số xét nghiệm cận lâm sàng, và kết quả điều trị của cuộc thay huyết tương cho

bệnh nhân VGNĐ cấp nặng ở nhóm nghiên cứu trong mối tương quan với

nhóm chứng, vừa làm nổi bật các đặc trưng của VGNĐ, vừa so sánh tính chất

tương đồng giữa hai nhóm để phục vụ cho mục tiêu 2.

Mục tiêu 2: tập trung phân tích tính chất của thay huyết tương tích cực

(nhóm nghiên cứu) so với thay huyết tương thường qui (nhóm chứng), thông

qua so sánh giống và khác nhau giữa hai biện pháp, đánh giá được hiệu quả

điều trị giữa hai nhóm. Biến chứng và tiên lượng được bàn luận và phân tích

trên 62 BN thuộc nhóm nghiên cứu.

4.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu

4.1.1. Đặc điểm tuổi và giới

Độ tuổi trung bình của bệnh nhân VGNĐ cấp nặng ở nhóm nghiên cứu

là 41,5±17,79 tuổi, nhỏ nhất 12, cao nhất 82 tuổi. Nhìn chung, tuổi trung bình

có cao hơn đôi chút so với nghiên cứu của các tác giả trên thế giới sử dụng

thay huyết tương cho bệnh nhân suy gan cấp. Nghiên cứu của Akdogan trên 39

ca suy gan cấp điều trị bằng thay huyết tương có tuổi trung bình là 32,3 (7-64)

tuổi [29], nghiên cứu của Evren Senturk thấy tuổi trung bình là 36±17 tuổi

[59]. Tại Việt Nam, Ngô Đức Ngọc nghiên cứu 12 BN suy gan cấp do ngộ độc

nặng có tuổi trung bình là 33,9±14,3 tuổi [10]; Đặng Thị Xuân nghiên cứu 40

trường hợp suy gan cấp do VGNĐ có độ tuổi trung bình 44,8±16,29 [3]. Như

vậy, VGNĐ thường gặp ở độ tuổi trung niên.

Về giới, tỷ lệ nam/nữ trong nhóm nghiên cứu là 0,6, nữ giới chiếm

40,3%, thấp hơn so với các nghiên cứu trên thế giới. Nhiều thống kê quốc tế

cho thấy nữ giới thường gặp VGNĐ hơn nam, ở Pháp là 53% [125], Iceland là

56% [38], Mỹ 60% [45], Hàn Quốc là 63% [135]. Tuy nhiên, tỷ lệ này thấp

hơn ở một số nước như Trung Quốc (48%) [158], Tây Ban Nha (49%) [129].

Những thực tế này cho thấy VGNĐ có thể không bị ảnh hưởng bởi giới tính.

So sánh từ Bảng 3.1 cho thấy không có sự khác biệt về độ tuổi trung

bình và tỷ lệ giới giữa nhóm nghiên cứu và nhóm chứng.

4.1.2. Đặc điểm nghề nghiệp

Trong nhóm nghiên cứu đa số bệnh nhân VGNĐ cấp nặng là nông dân

(58,1%), lao động trí óc chiếm tỷ lệ không nhỏ (16,1%), các đối tượng khác

như buôn bán, học sinh, công nhân lần lượt là 11,3%, 12,9% và 1,6%. Tỷ lệ

nông dân mắc VGNĐ cũng gần giống với các thống kê khác như nghiên cứu

của Phùng Thị Hằng về VGNĐ tại Khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai thấy tỷ

lệ này là 54,5% [22]. Người nông dân ở nông thôn chiếm số đông trong các

bệnh nhân VGNĐ cho thấy cần có một chiến lược truyền thông giáo dục sức

khỏe tập trung cho các đối tượng này, phải sử dụng thực phẩm, thuốc có nguồn

gốc xuất xứ rõ ràng và theo đúng hướng dẫn của thầy thuốc.

So sánh về đặc điểm nghề nghiệp tại Bảng 3.2 cho thấy không có sự

khác biệt về tỷ lệ nghề nghiệp chiếm số đông của hai nhóm.

4.2. Đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan nhiễm độc

cấp nặng

4.2.1. Đặc điểm nguyên nhân

Nguyên nhân gây VGNĐ rất đa dạng bao gồm thuốc điều trị (thuốc điều

trị lao, paracetamol, thuốc kháng giáp...), các chất độc có nguồn gốc từ động

vật (như nọc ong, mật cá...), thực vật (cây cỏ, nấm chứa độc tố amatoxin,

ochratoxin A...) và thuốc YHDT không rõ nguồn gốc (Bảng 3.3). Thuốc

YHDT không có nguồn gốc là nguyên nhân thường gặp nhất chiếm tỷ lệ

27,5% (17/62 BN) ở nhóm nghiên cứu. Trong đó, đa phần các bệnh nhân đều

tự chế biến các bài thuốc thông qua kinh nghiệm truyền miệng mà không mua

thuốc từ bệnh viện YHCT hoặc các nhà thuốc đã được đăng ký. Nghiên cứu về

tổn thương gan do thuốc YHCT ở khu vực châu Á cũng cho những số liệu

tương tự, ở Trung Quốc tỷ lệ này là 19% [158], Hàn Quốc lên tới 63% [135];

trong khi đó ở Mỹ chỉ là 9% [45], Tây Ban Nha 2% [129]. Trên thế giới,

VGNĐ cấp nặng thường gặp do ngộ độc paracetamol và một số thuốc khác

như amoxicillin-clavunate, các thuốc điều trị bệnh lao... [38], [129], [125]. Ở

nước ta, thông qua nghiên cứu này, rõ ràng các tác nhân gây VGNĐ cấp nặng

đa dạng và phức tạp hơn nhiều, do đó điều trị cũng cần những đặc điểm riêng.

Các nguyên nhân khác có tỷ lệ cao trong nhóm nghiên cứu là thuốc điều

trị lao 07 BN (11,3%); thuốc tân dược khác và paracetamol 08 BN (12,9%);

các nguyên nhân còn lại như ong đốt và mật cá 08 BN (12,9%); một phần

không nhỏ nguyên nhân ngộ độc hỗn hợp 10 BN (16,17%). Thực tế này cho

thấy khó khăn của chẩn đoán xác định VGNĐ, làm thế nào để chỉ ra chính xác

tác nhân gây VGNĐ trong bối cảnh bệnh nhân sử dụng nhiều loại thuốc khác

nhau có thể gây nên tương tác có hại cho gan là một vấn đề khó, cần tiếp tục

được nghiên cứu sâu hơn.

Như vậy, tuy nguyên nhân gây VGNĐ trong nghiên cứu này có tính đa

dạng, khác với các nước trên thế giới nhưng so sánh cho thấy sự tương đồng

về giữa nhóm nghiên cứu và nhóm chứng.

4.2.2. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng

Nghiên cứu các bệnh nhân VGNĐ cấp nặng cho thấy thời gian xuất hiện

suy gan khác biệt phụ thuộc vào nhiều yếu tố như bản chất của chất độc (ngộ

độc độc tố nấm amatoxin, ochratoxin A thường tối cấp tính và nặng), số lượng

chất độc (càng nhiều bệnh càng nặng, diễn biến càng nhanh như suy gan cấp

do ngộ độc paracetamol, độc tố nấm amatoxin...), tình trạng bệnh kèm theo và

tương tác thuốc (bệnh gan từ trước, nghiện rượu, ngộ độc nhiều loại thuốc phối

hợp thì bệnh nặng hơn). Viêm gan nhiễm độc cấp, trong những ngày đầu biểu

hiện tổn thương gan thường rất rõ rệt, xét nghiệm men gan tăng cao, có thể lên

đến hàng chục nghìn UI/L; giai đoạn sau (trong vòng một vài tuần) tổn thương

gan không phục hồi dẫn tới suy gan, rối loạn đông máu, tắc mật và hôn mê,

nếu không được điều trị hỗ trợ gan chắc chắn sẽ tử vong đặc biệt là các trường

hợp suy gan cấp do ngộ độc độc tố nấm amatoxin, ochratoxin A... Mặt khác,

một số chất độc, thuốc trước đó gây nên đồng thời tổn thương tế bào gan và

tình trạng ứ mật, khi vào viện tổn thương gan có thể mức độ tổn thương tế bào

gan đã giảm (men gan không còn cao) nhưng tình trạng ứ mật không hết, thậm

chí tiếp tục tăng (vàng da ngày càng nặng) thường gặp với các thuốc điều trị

lao, thuốc kháng giáp trạng và một số thuốc YHCT không rõ nguồn gốc...

Triệu chứng lâm sàng của VGNĐ thường có đầy đủ dấu hiệu giống như

viêm gan do nguyên nhân khác. Bệnh cảnh có thể ở nhiều mức độ, thường biểu

hiện gần giống viêm gan virus như mệt mỏi, chán ăn, đau vùng gan và vàng da.

Thống kê từ Bảng 3.4 cho thấy ở nhóm nghiên cứu 100% BN có triệu chứng

mệt mỏi, 58 BN (93,5%) cảm giác chán ăn, 17,7-24,2% BN biểu hiện tiêu chảy

và đau bụng; 61 BN (98,2%) vàng da; 14 BN (22,6%) xuất huyết với hình thái

đa dạng; 20 BN (32,8%) có RLYT với các mức độ khác nhau khi vào viện.

Triệu chứng chán ăn giảm thường cho thấy gan đã và đang trong giai đoạn

phục hồi. Triệu chứng RLYT hoặc xuất huyết thường liên quan với tiên lượng

nặng và tử vong (sẽ được bàn luận ở mục 4.4.4.). So với ít các nghiên cứu về

triệu chứng lâm sàng của VGNĐ ở nước ta như nghiên cứu của Phùng Thị

Hằng cho thấy 46/46 BN (100%) có mệt mỏi, 44/46 (95,7%) vàng da, tỷ lệ

xuất huyết thấp chỉ có 4/46 (8,7%); đó là do bệnh nhân trong nghiên cứu này

có triệu chứng nhẹ, với trên 70% bệnh nhân có tỷ lệ prothrombin cao hơn 70%

và chỉ có 13% bệnh nhân có INR ≥ 1,5 [22].

Nghiên cứu cũng cho thấy các triệu chứng lâm sàng giữa hai nhóm có

tần suất tương đương nhau.

4.2.3. Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng

Các đặc điểm cận lâm sàng chính:

Có nhiều đặc điểm cận lâm sàng có thể giúp đánh giá mức độ viêm gan,

suy gan. Trong nghiên cứu này các chỉ tiêu được lựa chọn là ALT, bilirubin

toàn phần, INR theo phân loại mức độ VGNĐ của Fontana để đánh giá tình

trạng tổn thương gan và suy tạng kèm theo [65]. Kết quả nghiên cứu từ Bảng

3.5, 3.6 và 3.7 đánh giá thời điểm lúc vào viện ở nhóm nghiên cứu cho thấy:

- Công thức máu có hiện tượng thiếu máu nhẹ với lượng hồng cầu là

3,8±0,99 T/L và hemoglobin 107,6±23,21 g/L; bạch cầu tăng nhẹ với số lượng

9,9±1,29 G/L. So giữa nhóm nghiên cứu với nhóm chứng không có sự khác

biệt về các chỉ tiêu công thức máu, ngoại trừ tiểu cầu ở nhóm nghiên cứu

184,5±18,15 G/L cao hơn nhóm chứng 127,5± 13,07 G/L (p=0,015).

- Tổn thương gan nặng với ALT là 615,0±180,04 UI/L, song hành cùng

với biểu hiện suy gan với INR 1,8±0,20 và tỷ lệ prothrombin 41,3±25,96 (%).

So sánh mức độ tổn thương tế bào gan trong nghiên cứu này với một số nghiên

cứu về suy gan cấp do VGNĐ cho thấy ALT có thấp hơn đôi chút, ALT trong

nghiên cứu của Ngô Đức Ngọc là 704,7±1157,0 UI/L [10]; Đặng Thị Xuân là

914,1±1258,78 UI/L [3]. Biểu hiện tắc mật và rối loạn chức phận của gan với

lượng bilirubin toàn phần rất cao 390,4±231,83 µmol/L, tương đương với

nghiên cứu của Đặng Thị Xuân 385,3±215,65 µmol/L [3]. Lượng creatinin

không cao, tuy nhiên với mức trung vị là 81,5±14,14 và khoảng dao động (38-

690) µmol/L cho thấy có nhiều bệnh nhân biểu hiện suy thận.

- Nghiên cứu sử dụng phân loại VGNĐ theo Trường môn khoa học tiêu

hóa Mỹ dựa vào tỷ lệ ALT/ALP [105], kết quả cho thấy VGNĐ thể hỗn hợp có

tỷ lệ cao nhất với 27 BN (43,5%), thể tắc mật 21 BN (33,9%) và thể hoại tử là

14 BN (22,6%). Phân loại thể viêm gan sẽ giúp cho bác sỹ lâm sàng lựa chọn

các phương pháp phù hợp để sớm chẩn đoán phân biệt và tiên lượng điều trị.

Thể tắc mật thường phục hồi chậm hơn thể hoại tử, và có xu hướng chuyển

thành viêm gan mạn tính, cần phải theo dõi và điều trị lâu dài [105].

So sánh cho thấy tại thời điểm vào viện có sự tương đồng về các chỉ số

đánh giá mức độ nặng của VGNĐ là ALT, INR, tỷ lệ prothrombin, bilirubin

toàn phần cũng như các thể VGNĐ giữa nhóm nghiên cứu và nhóm chứng.

Độ viêm gan và giai đoạn bệnh não gan:

- Phân loại theo WHO chỉ dựa vào ALT cho thấy mức độ viêm gan

tương ứng lượng tế bào gan thương tổn [30]. Bảng 3.8 cho biết nhóm nghiên

cứu có 25 BN (40,4%) có ALT thấp dưới 250 UI/L (Độ 1 và 2). Kết quả này

cho thấy có một số lượng không ít bệnh nhân có độ hoại tử tế bào gan không

nhiều ở thời điểm xét nghiệm (lúc vào viện). Tuy nhiên, khi tính toán ở chính

những bệnh nhân này cho thấy lượng bilirubin toàn phần rất cao 488,2±230,51

µmol/L và INR 1,9±1,32 cho thấy tổn thương gan, suy gan nặng không tương

ứng với tình trạng lúc vào viện. Điều này có thể giải thích là có thể tế bào gan

trước đó đã hoại tử nhiều, nay lượng tế bào còn lại ít, tổn thương gan vẫn còn

nhưng không thể hiện bằng ALT tăng cao như lúc đầu. Do đó, không thể chỉ

dựa vào chỉ tiêu ALT lúc vào viện để đánh giá mức độ tổn thương gan. Như

vậy, đánh giá mức độ VGNĐ nặng, suy gan cần dựa vào tổng hợp nhiều chỉ số.

Với lý giải như trên, phân loại mức độ VGNĐ nặng của Fontana đáp ứng được

các tiêu chí đánh giá toàn diện tổn thương và mức độ suy gan. Kết quả nghiên

cứu từ Bảng 3.8 cho thấy có 46 BN (74,2%) ở mức độ 3 và 16 BN (25,8%) ở

mức độ 4 theo phân loại viêm gan của Fontana [65].

- Về giai đoạn bệnh não gan khi vào viện, thống kê cho thấy ở nhóm

nghiên cứu có 35/62 BN (56,5%) có biểu hiện bệnh não gan với nhiều giai

đoạn khác nhau.

So sánh cho thấy khi vào viện mức độ VGNĐ nặng theo WHO, Fontana

và giai đoạn bệnh não gan có sự tương đồng giữa nhóm nghiên cứu và nhóm

chứng (Bảng 3.8).

4.3. Kết quả thay huyết tƣơng điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng

4.3.1. Kết quả điều trị thay huyết tương

Trong nghiên cứu này mỗi cuộc thay huyết tương sử dụng lượng huyết

tương tương đương một thể tích tính theo công thức thể tích huyết tương thay

thế = 0,065 x Cân nặng (kg) x (1-hematocrit). Kết quả của một cuộc thay

huyết tương được đánh giá thông qua khám x t các triệu chứng lâm sàng và

chỉ số cận lâm sàng ngay trước và sau một cuộc thay huyết tương. Do qui trình

một cuộc thay huyết tương ở hai nhóm không có sự khác biệt, bao gồm căn cứ

chỉ định, lượng huyết tương thay thế, máy lọc, thời gian xét nghiệm trước và

sau thay huyết tương... nên kết quả một cuộc thay huyết tương có xu hướng

giống nhau giữa nhóm nghiên cứu và nhóm chứng, thể hiện ở các nội dung

như dưới đây.

4.3.1.1. Kết quả lâm sàng

Thông số lâm sàng được đánh giá cải thiện rõ rệt sau mỗi lần thay huyết

tương là điểm Glasgow, ở nhóm nghiên cứu Glasgow tăng từ 13,6±0,22 lên

13,9±0,19 (điểm), với mức thay đổi 0,3±0,67 (điểm/1 lần thay, p<0,001). Một

số nghiên cứu trên thế giới cho rằng mặc dù làm giảm nồng độ NH3 trong máu,

nhưng thay huyết tương chỉ giúp cải thiện nhẹ tình trạng lâm sàng ở bệnh nhân

hôn mê gan. Nghiên cứu của Singer và cs cho thấy mỗi lần thay huyết tương

giảm được 20 µmol/L NH3, đồng thời ý thức của bệnh nhân cải thiện rõ rệt sau

lần thay huyết tương đầu tiên. Tuy nhiên ở những lần sau mức độ cải thiện

k m hơn, và cho rằng nguyên nhân là do tồn tại các chất độc khác ảnh hưởng

lên thần kinh không thể đào thải được bằng thay huyết tương [131].

Kết quả đánh giá các dấu hiệu sinh tồn khác trước và sau thay huyết

tương cho thấy sau mỗi lần thay huyết tương không làm thay đổi mạch, huyết

áp và SpO2. Một số dấu hiệu lâm sàng khác có thể cải thiện sau khi thay huyết

tương nhưng rất khó ghi nhận như mức độ vàng da, nguy cơ xuất huyết, bệnh

nhân cảm thấy khoan khoái, dễ chịu hơn...

Như vậy, thay huyết tương cải thiện ý thức một cách rõ rệt cho bệnh

nhân VGNĐ có suy gan cấp. Thay huyết tương không gây ảnh hưởng đến các

chỉ số sinh tồn. Diễn biến các triệu chứng lâm sàng nêu trên ở nhóm chứng

cũng theo chiều hướng tương tự nhóm nghiên cứu (Bảng 3.9).

4.3.1.2. Kết quả điều chỉnh rối loạn đông máu

Gan là cơ quan tổng hợp hầu hết các yếu tố đông máu, vì vậy trong suy

gan các yếu tố đông máu bị suy giảm. Khả năng bồi phụ các yếu tố đông máu

đồng thời không làm quá tải dịch, hỗ trợ chức năng và chờ gan hồi phục được

coi là lợi điểm không thể phủ nhận của biện pháp thay thế huyết tương, các ưu

điểm này đã được công bố ở phạm vi quốc tế [29], [80], [131], cũng như tại

Việt Nam [3], [9], [10], [18]. Kết quả nghiên cứu từ Bảng 3.10 không nằm

ngoài nhận định trên, sau khi thay huyết tương tất cả các chỉ số xét nghiệm về

con đường đông máu nội sinh (APTT) và ngoại sinh (INR và tỷ lệ

prothrombin) đều cải thiện thể hiện như sau:

Tỷ lệ prothrombin tăng từ 37,8±22,10 lên 61,2±15,10 (%), song song

với INR giảm từ 2,6±1,60 về 1,4±0,27. Đồng thời, APTTs giảm từ 65,7±34,31

xuống 41,4±21,84 giây; APTTb/c giảm từ 2,5±1,41 xuống 1,5±0,79. Riêng

lượng fibrinogen không thay đổi (1,9±0,93 trước và 1,9±0,83 (g/L) sau thay

huyết tương, p=0,215). Kết quả này tương đồng với kết quả nghiên cứu của

Ngô Đức Ngọc với prothrombin tăng từ 27,8±14,9 lên 45,7±13,5 % sau thay

huyết tương [10]; trong khi nghiên cứu của Phạm Duệ và Đặng Quốc Tuấn cho

thấy prothombin tăng từ 31,0±24,4 lên 50,8±20,3 %; INR giảm từ 3,1±1,9

xuống 1,5±0,5; APTTs giảm từ 51,8±31,2 xuống 40,2±16,2 giây, APTTb/c

giảm từ 1,9±1,1 xuống 1,6±0,8 [18]. So với một số tác giả nước ngoài, như

Akdogan cho biết INR cải thiện từ 4,6 xuống 1,9 sau mỗi lần lọc [29]; Singer

cho thấy INR giảm từ 3,97 xuống 1,39; PT giảm từ 25,1 xuống 14,9 giây;

aPTTs giảm từ 57,0 xuống 43,8 giây [131]. Ở nhóm chứng các thay đổi cũng

diễn ra theo chiều hướng tương tự với nhóm nghiên cứu (Bảng 3.10).

Sở dĩ tất cả các xét nghiệm đều chứng tỏ chức năng gan cải thiện là do

thay huyết tương đã giúp phục hồi lại các yếu tố đông máu. Mặc dù nghiên cứu

này không định lượng được các yếu tố đông máu trước và sau điều trị, nhưng

kết quả nhiều nghiên cứu đã chứng minh được điều này. Nghiên cứu của

Singer cho thấy thay huyết tương đã giúp bồi phụ các yếu tố đông máu, yếu tố

II tăng từ 26,5 lên 53,5 %, yếu tố V tăng từ 24,2 lên 46,6 %, yếu tố VII tăng từ

9 lên 35,9 %, yếu tố IX tăng từ 24,8 lên 45,6 % [131]. Công bố của Poul

Stenbog cũng cho thấy các yếu tố của con đường đông máu nội sinh (XII, XI,

IX, VIII) và ngoại sinh (VII) đều cải thiện sau mỗi lần thay huyết tương [113].

Akdogan cũng cho biết yếu tố V tăng từ 24,58 lên 47,61 % sau mỗi cuộc thay

[29]. Và thực tế nhiều nghiên cứu cũng cho thấy các yếu tố đông máu cải thiện

rõ, và do đó INR gần như trở về bình thường sau mỗi lần thay huyết tương thể

tích cao [49], [50], [141].

Như vậy, thay huyết tương giúp cải thiện rõ rệt tình trạng đông máu của

bệnh nhân so với trước điều trị theo xu hướng giống nhau ở nhóm nghiên cứu

so với nhóm chứng. Tuy nhiên, hiệu quả cuối cùng ở hai nhóm có khác biệt

hay không sẽ được tiếp tục phân tích và làm rõ ở mục 4.4.

4.3.1.3. Kết quả điều chỉnh giảm men gan

Kết quả nghiên cứu từ Bảng 3.11 cho thấy sau một lần thay huyết tương

men gan giảm rõ rệt, AST giảm từ 1142,2±164,79 xuống 612,3±75,75 UI/L, tỷ

lệ giảm 46,4% và ALT từ 677,8±69,49 xuống 354,7±34,04 UI/L, tỷ lệ giảm

47,7%. So sánh hiệu quả giảm men gan của một lần thay huyết tương của

nghiên cứu này với một số nhóm tác giả trong nước thấy nghiên cứu của Ngô

Đức Ngọc giảm AST từ 680,4±1069,6 xuống 229,8±282,8 UI/L, tỷ lệ giảm

66,2%; ALT từ 704,7±1157,0 UI/L xuống 239,9±324,8, tỷ lệ giảm 65,9% [10];

Đặng Thị Xuân, AST giảm từ 1141,79±2148,11 xuống 621,70±1533,97 UI/L,

tỷ lệ giảm 45,6%, ALT giảm từ 914,08±1258,78 xuống 429,05±731,03 UI/L,

tỷ lệ giảm 53,1% [3]; Trần Thanh Cảng, AST giảm từ 936,7±847,3 xuống

451,3±368,4 UI/L, tỷ lệ giảm 51,8%, ALT giảm từ 816,4±743,5 xuống

387,6±314,5 UI/L, tỷ lệ giảm 52,5% [24]. Kết quả của tác giả ngoài nước như

Akdogan, AST giảm từ 2329 xuống 844 UI/L, tỷ lệ giảm 63,7 % [29]; Singer,

AST giảm từ 1036 xuống 356,9 UI/L, tỷ lệ giảm 65,6 %, ALT giảm từ 658,4

xuống 205,4 UI/L, tỷ lệ giảm 68,8 % [131].

Bảng 4.1. So sánh mức độ giảm AST, ALT giữa các nghiên cứu

Tác giả % giảm ALT % giảm AST

NC này 47,7 46,4

53,1 45,6 Số lần PEX Huyết tương (mL) 4,3±3,39 2387,2±505,53 1,93±1,16 2553,15±325,75

2,58 (31/12) 65,9 66,2

52,5 51,8

49,8

68,8 65,6 2,2±1,3 2753±478 3,36±2,35 2727,94 ± 452,80 4,96 (243/49) 2,2±0,6

- 63,7 65,6 ĐT. Xuân [3] NĐ. Ngọc [10] TT. Cảng [24] HQ. Tuấn [6] Singer và cs [131] Akdogan và cs [29] Tỷ lệ TV, Nguyên nhân 19/62 (30,6%), Nhiễm độc 20/40 (50%) Nhiễm độc 8/12 (66,7%) Nhiễm độc 7/14 (50%) Nhiều loại 27/71 (38,0%) Nhiều loại 29/49 (59,2%) Nhiều loại 19/39 (48,7%) Nhiều loại

Như vậy, thay huyết tương có tác dụng giảm men gan rõ rệt. Sự thay đổi

này cũng diễn ra tương tự ở nhóm chứng.

4.3.1.4. Kết quả đào thải độc tố khác

Định lượng các độc tố nội sinh và ngoại sinh trong VGNĐ cấp nặng đòi

hỏi nhiều phương tiện, máy móc hiện đại. Nghiên cứu này không thể tiến hành

định lượng được tất cả các độc tố trước và sau mỗi cuộc thay huyết tương. Một

số chỉ tiêu có liên quan tới mức độ VGNĐ được đưa vào đánh giá là bilirubin

toàn phần, NH3 và lactat máu động mạch.

(1) Đào thải bilirubin toàn phần:

Tăng bilirubin là một trong những tiêu chí phân loại tổn thương gan,

bilirubin tăng cao cũng là một chỉ dấu quan trọng liên quan tới tình trạng

VGNĐ nặng. Nghiên cứu thấy rằng thay huyết tương là biện pháp hiệu quả và

an toàn giúp đào thải bilirubin, hỗ trợ tế bào gan tăng khả năng tái phục hồi và

giảm thiểu tỷ lệ tử vong [104]. Nghiên cứu này, thay huyết tương giúp giảm

bilirubin toàn phần ở nhóm nghiên cứu từ 338,0±232,86 xuống 208,2±148,60

µmol/L, giảm 38,4% lượng bilirubin toàn phần ở mỗi lần thay. So sánh với các

nghiên cứu trên thế giới cho thấy mức độ tương đồng nhất định. Nghiên cứu

của Akdogan, nồng độ bilirubin giảm từ 239,4 xuống 171,0 µmol/L (28,6%/1

lần thay) [29]; Singer, bilirubin giảm từ 246,2 xuống 123,1 µmol/L (50%/1 lần

thay) [131]. Tại Việt Nam, Phạm Duệ và Đặng Quốc Tuấn, cho thấy bilirubin

giảm từ 398,5 xuống 253,4 µmol/L (36,4%/1 lần thay) [18], Hồ Quang Tuấn

trong nghiên cứu của mình cho thấy ở lần thay huyết tương thứ nhất bilirubin

giảm từ 444,7 ± 189,62 xuống 282,3 ± 137,21 µmol/L (36,5% / 1 lần thay) [6].

(2) Đào thải NH3:

Tác động của NH3 đã được nghiên cứu nhiều trong bệnh lý suy gan cấp,

tăng NH3 là một chỉ dấu tiên lượng nặng [40], [51], [150]. Nghiên cứu điều trị

để giảm NH3 trong suy gan cấp đã được nhiều tác giả thực hiện với mục tiêu

góp phần làm giảm nguy cơ tụt kẹt não và giảm tỷ lệ tử vong.

Số liệu từ Bảng 3.11 cho thấy NH3 giảm từ 123,4±73,10 xuống

72,5±58,94 µmol/L sau khi thay huyết tương. Nghiên cứu của nhiều tác giả

cũng cho thấy kết quả tương tự. Đặng Thị Xuân và cs cho rằng sau mỗi cuộc

thay huyết tương NH3 giảm được từ 180,2±65,84 xuống 114,6±61,88 µmol/L

[3], trong kết quả của Hồ Quang Tuấn NH3 giảm từ 112,00±72,07 xuống

104,33±48,59 µmol/L [6]. Một số tác giả trên thế giới cũng chứng minh thay

huyết tương có tác dụng làm giảm lượng NH3 rõ rệt. Singer nhận thấy NH3

giảm từ 102,0 xuống 83,9 µmol/L [131], trong khi Akdogan cho kết quả giảm

từ 115 xuống 96 µmol/L [29].

Bảng 4.2. So sánh nồng độ NH3 trung bình và tỷ lệ giảm

sau một lần thay huyết tƣơng ở một số nghiên cứu

Tỷ lệ TV NH3 trước PEX (µmol/L) Nguyên nhân % NH3 giảm Tác giả nghiên cứu

NC này Nhiễm độc 123,4 41,2% 19/62 (30,6%)

ĐT. Xuân [3] 20/40 (50%) Nhiễm độc HQ. Tuấn [6] 27/71 (38,0%) Nhiều loại Singer [131] 29/49 (59,2%) Nhiều loại Akdogan [29] 19/39 (48,7%) Nhiều loại 180,2 112 102 115 36,4 6,8 17,7 16,5

So sánh mối liên quan giữa NH3 trung bình trước khi thay huyết tương

và tỷ lệ tử vong trong một số nghiên cứu thể hiện ở Bảng 4.2. Từ số liệu trên

cho thấy tỷ lệ nồng độ NH3 khá cao trong nghiên cứu của chúng tôi so với một

số tác giả trong và ngoài nước. Mặc dù với nguyên nhân khác nhau trong từng

nghiên cứu nhưng tỷ lệ tử vong thấp hơn so với nghiên cứu của các tác giả

khác cho thấy hiệu quả của phác đồ điều trị VGNĐ cấp nặng với biện pháp

thay huyết tương tích cực.

(3) Điều chỉnh lactat:

Trong suy gan, lactat là chỉ số tăng lên rõ rệt cùng với với tình trạng

thiếu oxy mô và tổ chức. Suy gan cấp cũng thường kèm theo suy thận, suy đa

tạng dẫn tới thiếu oxy tế bào. Do bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố nên nhiều tác

giả cho rằng cần tiếp tục nghiên cứu vai trò của lactat trong suy gan cấp, đặc

biệt là vai trò tiên lượng điều trị [58].

Kết quả nghiên cứu từ Bảng 3.11 cho thấy nồng độ lactat không thay đổi

trước và sau thay huyết tương (p=0,784). Nghiên cứu về nội dung này, Đặng

Thị Xuân và cs nhận được kết quả nồng độ lactat giảm từ 7,4±2,93 xuống

4,2±1,65 mmol/L [3], Hồ Quang Tuấn nhận thấy lactat giảm từ 2,60±1,40

xuống 1,90±2,17 mmol/L [6] sau mỗi lần thay huyết tương. Số liệu thu được từ

nghiên cứu này đồng thuận với một số tác giả trên thế giới khi cho rằng thay

huyết tương không làm thay đổi nồng độ lactat máu, Ubbo và cs nghiên cứu

trên 17 BN suy gan cấp, trong đó 13 BN do ngộ độc paracetamol, thay huyết

tương được thực hiện 39 lần, kết quả cho thấy thay huyết tương không giúp

làm giảm liều thuốc vận mạch cũng như nồng độ lactat máu [142].

4.3.2. Ảnh hưởng của thay huyết tương

Kỹ thuật thay huyết tương sử dụng trong nghiên cứu này là dùng quả

lọc. Bằng cách này, huyết tương bẩn (nhiễm độc tố nội sinh hoặc ngoại sinh)

được lọc tách bằng màng lọc, sau đó huyết tương của người bình thường được

bổ sung thay thế sau màng lọc vào máu người bệnh thông qua tĩnh mạch đùi.

Vì vậy, thay huyết tương dẫn tới thay đổi không chỉ về huyết tương và các

thành phần huyết tương mà còn tạo ra thay đổi nội môi cũng như số lượng các

thành phần hữu hình. Nghiên cứu đã đánh giá một số tác động (ảnh hưởng) của

thay huyết tương thông qua các chỉ tiêu huyết học và sinh hóa. Những tác động

này không gây ra tổn thương với cơ thể có thể quan sát được trên lâm sàng nên

không coi là biến chứng.

4.3.2.1. Ảnh hưởng thay huyết tương tới các chỉ tiêu huyết học

So sánh ghép cặp trước và sau thay huyết tương về các chỉ tiêu số lượng

hồng cầu, nồng độ hemoglobin, hematocrit cho thấy sau thay huyết tương các

chỉ tiêu này giảm rõ rệt. Số lượng bạch cầu có xu hướng tăng từ 11,4±7,60 lên

12,4±9,04 G/L (p=0,016), bạch cầu trung tính tăng rõ rệt từ 73,9±14,78 lên

79,7±11,89 % song hành với số lượng bạch cầu lympho giảm 13,5±9,85 xuống

9,8±6,86 %. Như vậy, hiện tượng viêm có xu hướng xuất hiện và tăng lên sau

khi thay huyết tương. Hiện tượng này có thể lý giải là do cơ thể tăng hoạt động

đáp ứng viêm với các tác nhân bên ngoài bao gồm việc đặt ống thông tĩnh

mạch để lọc máu, dịch thay thế là huyết tương và có thể nguy cơ nhiễm khuẩn

(Bảng 3.12). Nghiên cứu về thay đổi số lượng bạch cầu trước và sau thay huyết

tương đã được một số tác giả khác tiến hành, Đặng Thị Xuân cho thấy không

có sự thay đổi (trước 12,36±7,93 sau 12,31±7,21 G/L) [3]; Ngô Đức Ngọc

nhận thấy không có sự khác biệt (trước 10,0±3,6; sau 9,8±4,0 G/L) [10];

Nguyễn Trung Nguyên cũng cho rằng không có sự khác biệt (trước

12,04±7,64; sau 12,05±7,18 G/L). Tuy nhiên các tác giả đã không có thống kê

về thay đổi bạch cầu đa nhân trung tính và lympho. Vì vậy, cần được tiếp tục

nghiên cứu sâu hơn để xác định bản chất của nhận định này - hiện tượng tăng

phản ứng viêm sau quá trình thay huyết tương.

Nghiên cứu cũng thống nhất nhận định về tác động gây giảm số lượng

hồng cầu, tỷ lệ hemoglobin, và hematocrit. Ở nhóm nghiên cứu, số lượng hồng

cầu giảm từ 3,5±0,77 xuống 3,3±0,72 T/L, hemoglobin giảm từ 99,9±17,97

xuống 93,3±16,83 g/L, hematocrit giảm từ 29,1±5,09 xuống 27,3±4,80 %.

Thay đổi diễn ra theo chiều hướng tương tự ở nhóm chứng (Bảng 3.12). Như

vậy, trước và sau thay huyết tương ở nhóm nghiên cứu, số lượng hồng cầu, tiểu

cầu và hemoglobin giảm lần lượt là 5,7%; 6,6% và 6,2%. Khi so sánh và thống

kê với nghiên cứu của các tác giả khác đối với nhóm bệnh nhân tương tự, cùng

sử dụng phương pháp lọc máu, máy lọc cho thấy, về số lượng hồng cầu, tiểu

cầu, hemoglobin trong nghiên cứu của Đặng Thị Xuân giảm là 11%, 18% và

10,1% [3]; của Ngô Đức Ngọc là 7,5%, 32,5% và 11,4% [10].

Sở dĩ số lượng hồng cầu, tỷ lệ hemoglobin và hematocrit giảm là do

trong mỗi lần lọc máu phải bỏ đi một lượng máu nhất định chứa trong dây và

quả lọc, một lượng dịch nhất định trong quá trình thay huyết tương cần phải sử

dụng để làm loãng máu, tiểu cầu cũng giảm do dính vào dây lọc và phin lọc.

Nghiên cứu này với số lượng bệnh nhân lớn hơn (62 BN) so với của tác giả

Đặng Thị Xuân (40 BN), Ngô Đức Ngọc (12 BN). Hơn nữa kỹ thuật lọc máu

trong các giai đoạn về sau này được cải tiến, kỹ thuật viên cũng thành thạo hơn

về qui trình kỹ thuật, dẫn đến giảm ảnh hưởng tới người bệnh hơn so với các

nghiên cứu trước đó.

4.3.2.2. Ảnh hưởng thay huyết tương tới các chỉ tiêu sinh hóa

Ngoài ảnh hưởng tới các chỉ tiêu huyết học, thay huyết tương còn ảnh

hưởng tới các chỉ tiêu sinh hóa. Nghiên cứu này đánh giá ảnh hưởng của thay

huyết tương lên các chỉ tiêu đánh giá chức năng thận; đường huyết và các chất

điện giải.

- Các chỉ tiêu đánh giá chức năng thận là ure và creatinin. Ure là sản

phẩm giáng hóa của protein và creatinin là sản phẩm giáng hóa từ cơ, cả hai

chất này đều có trọng lượng phân tử nhỏ (60 và 113 Dalton), phân bố trong

toàn cơ thể, và đào thải qua thận, khi thận suy thì lượng ure và creatinin tăng

cao. Một số bệnh nhân suy gan kèm theo suy giảm chức năng thận hoặc suy

thận trong bệnh cảnh suy đa tạng. Số liệu từ Bảng 3.13 cho thấy thay huyết

tương không làm thay đổi nồng độ ure và creatinin trước và sau thủ thuật. Một

số nghiên cứu trong và ngoài nước cũng đề cập tới vấn đề này như của Trần

Thanh Cảng cho thấy không có sự thay đổi về nồng độ ure (trước 7,7±4,6; sau

7,4±4,1 mmol/L) và creatinin (trước 143,6±98,7; sau 137,3±95,6 µmol/L) [24];

nghiên cứu của Akdogan cũng cho kết quả ure không thay đổi trước và sau

thay huyết tương [29].

- Về đường huyết, khi sử dụng phương pháp so sánh gh p cặp, kết quả

từ Bảng 3.14 cho thấy đường máu thay đổi theo hướng tăng từ 9,7±4,44 lên

11,0±4,33 mmol/L sau khi thay huyết tương với khoảng dao động là 1,3±3,79

mmol/L (p<0,0001). Nghiên cứu của Trần Thanh Cảng cũng đề cập tới đường

huyết cho thấy trước thay huyết tương là 6,8±3,2, có tăng lên 7,6±4,3 mmol/L

tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê [24]. Chúng tôi cho rằng có nhiều lý do

để đường huyết tăng lên trong quá trình thay huyết tương, đây là một thủ thuật

xâm lấn, gây ra stress kích thích với cơ thể, một lý do chính dẫn tới hiện tượng

này.

- Về các chất điện giải (Na, K, Cl, Ca). Các chất điện giải ổn định trong

quá trình thay huyết tương sẽ góp phần cho hiệu quả điều trị tốt. Nghiên cứu

cho thấy sau khi thay huyết tương nồng độ Na tăng nhẹ từ 136,8±5,15 lên

138,1±10,04 mmol/L với mức tăng 1,4±10,21 mmol/L (p=0,053), diễn biến

gần như tương đồng giữa nhóm nghiên cứu và nhóm chứng; nồng độ K không

thay đổi, từ 3,4±0,62 sang 3,8±0,39 mmol/L (p=0,406) (ở nhóm nghiên cứu);

so sánh ghép cặp, nồng độ Cl giảm từ 100,7±5,30 xuống 99,1±5,33 mmol/L

với mức giảm 1,6±4,45 mmol/L (p<0,001), nồng độ Ca tăng từ 2,0±0,25 lên

2,6±0,45 mmol/L với mức tăng 0,6±0,49 mmol/L (p<0,001), (tất cả bệnh nhân

đều được tiêm tĩnh mạch 2 g canxiclorua trong quá trình thực hiện thay huyết

tương) (Bảng 3.14). Mức tăng, giảm của các chất điện giải trong nghiên cứu

này có dao động nhưng không khác nhiều với nghiên cứu của các tác giả trong

và ngoài nước. Nghiên cứu của Singer và cs cho thấy sau mỗi lần thay huyết

tương Na tăng trung bình từ 139,0 lên 140,9 mmol/L, Cl giảm trung bình từ

100,6 xuống 99,5 mmol/L, K giảm từ 3,8 xuống 3,4 mmol/L [131].

4.4. So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện

pháp thay huyết tƣơng tích cực với thay huyết tƣơng thƣờng qui

Để đánh giá hiệu quả của biện pháp thay huyết tương tích cực so với

thay huyết tương thường qui, nghiên cứu này chứng minh tính tương đồng về

nguyên nhân và độ nặng (lâm sàng và cận lâm sàng) của tình trạng VGNĐ khi

vào viện và trước khi thay huyết tương của hai nhóm. Sau đó, phân tích các

đặc điểm giống và khác nhau của biện pháp thay huyết tương giữa hai nhóm

trong mối liên quan với kết quả điều trị nhằm đưa ra kết luận về hiệu quả của

phương pháp. Các ca lâm sàng được mô tả kỹ về diễn biến và phương cách chỉ

định thay huyết tương tích cực để minh họa, làm rõ vai trò và hiệu quả của

phương pháp này.

4.4.1. Tính tương đồng về mức độ nặng giữa hai nhóm thay huyết tương

thường qui và thay huyết tương tích cực

Về tính tương đồng giữa hai nhóm nghiên cứu thể hiện ở các mặt sau:

- Các kết quả nghiên cứu từ mục 3.1 và 3.2 đã chỉ ra không có sự khác

biệt về các đặc điểm chung (tuổi, giới, nghề nghiệp); nguyên nhân; triệu chứng

lâm sàng, cận lâm sàng cũng như các thể VGNĐ, phân độ viêm gan theo

WHO, theo Fontana lúc vào viện giữa hai nhóm.

- Mức độ viêm gan, suy gan nặng được thể hiện qua các chỉ số ALT,

AST, bilirubin toàn phần, INR, tỷ lệ prothrombin, tỷ lệ bệnh não gan giữa hai

nhóm trước khi thay huyết tương lần đầu có sự tương đồng (Bảng 3.15).

- Căn cứ chỉ định thay huyết tương ban đầu cũng giống nhau giữa hai

nhóm (Bảng 3.16). Số bệnh nhân được LMLT sau thay huyết tương giữa hai

nhóm cũng không có sự khác biệt (Bảng 3.15).

4.4.2. So sánh hiệu quả thay huyết tương tích cực với thay huyết tương

thường qui

4.4.2.1. Tính chất thay huyết tương tích cực

Số liệu từ Bảng 3.17 cho thấy thay huyết tương ở nhóm nghiên cứu thể

hiện tính tích cực hơn nhóm chứng ở các đặc điểm sau: thời gian vào viện đến

khi thay huyết tương lần đầu (thời gian chờ thay huyết tương) ngắn hơn, thời

gian xét nghiệm gần nhất sau mỗi lần thay huyết tương để tính toán chỉ định

cuộc thay huyết tương tiếp theo ngắn hơn, khoảng cách giữa hai lần thay huyết

tương liên tiếp gần hơn, tổng số lần thay huyết tương cho một bệnh nhân nhiều

hơn, số bệnh nhân có số cuộc thay huyết tương trên 2 lần nhiều hơn và tổng thể

tích huyết tương đã thay cho một bệnh nhân lớn hơn. Cụ thể như sau:

(1) Thời gian chờ thay huyết tương lần đầu ngắn hơn:

Khoảng cách này thể hiện khía cạnh tích cực của đường lối chẩn đoán và

điều trị, chẩn đoán sớm suy gan cấp do VGNĐ đồng thời quyết định lọc sớm

sẽ làm giảm thiểu nguy cơ tử vong. Kết quả từ Bảng 3.17 cho thấy thời gian từ

khi vào viện tới cuộc thay huyết tương đầu tiên ở nhóm nghiên cứu là 24±8,63

(3-408) giờ thấp hơn nhiều so với nhóm chứng 96±19,21 (19-744) giờ

(p<0,001). So sánh kết quả này với kết quả của nhóm tác giả Phạm Duệ và

Đặng Quốc Tuấn là 46,7 ± 36,9 (giờ) [18] cho thấy thời gian này đã được rút

ngắn. Lọc sớm không chỉ góp phần làm giảm nồng độ độc chất mà còn làm

giảm nguy cơ dẫn tới tiến triển nặng hơn, gián tiếp góp phần làm giảm tỷ lệ tử

vong.

(2) Thời gian xét nghiệm gần nhất sau mỗi lần thay huyết tương ngắn hơn:

Theo nghiên cứu của đề tài cấp Bộ Y tế, chỉ định thay huyết tương trong

VGNĐ căn cứ vào hai chỉ định là khi tỷ lệ prothrombin dưới 40% và/hoặc

bilirubin toàn phần trên 250 µmol/L [18]. Tuy nhiên, việc xét nghiệm hai chỉ

tiêu này vào thời điểm nào và đâu là căn cứ để chỉ định xét nghiệm là một câu

hỏi còn bỏ ngỏ. Trên thế giới chưa có nhiều nghiên cứu đề cập tới vấn đề này.

Tác giả Kotoh và cs khi theo dõi những bệnh nhân suy gan đã đề xuất hướng

xét nghiệm để phục vụ điều trị, ông cho rằng cần theo dõi các chỉ tiêu đánh giá

mức độ suy gan, có thể 6-12 giờ / lần [87]. Trong nghiên cứu này chúng tôi lựa

chọn các phương án x t nghiệm tùy thuộc vào mức độ bệnh như đã trình bày ở

Bảng 2.1, có thể ngắn 3 giờ/lần ngay sau khi thay huyết tương để theo dõi tiến

triển của suy gan trong mối tương quan với hiệu quả của thay huyết tương điều

trị. Kết quả nghiên cứu ở Bảng 3.17 cho thấy thời gian xét nghiệm gần nhất

sau thay huyết tương trung bình ở nhóm nghiên cứu là 12±0,35 (3-25) giờ,

ngắn hơn nhiều so với nhóm chứng là 23±0,49 (5,5-30) giờ (p<0,001). Trong

nghiên cứu này, một số bệnh nhân ngộ độc độc tố nấm amatoxin đã được thực

hiện xét nghiệm theo dõi hết sức tích cực, với thời gian 3-6 giờ sau thay huyết

tương để đánh giá mức độ tiến triển của gan suy, nhằm đạt ra kế hoạch thay

huyết tương. Ví dụ 2 trong mục 4.4.2.4 sẽ cho thấy tính chất tích cực của thay

huyết tương thông qua ca lâm sàng minh họa.

(3) Khoảng cách giữa hai lần thay huyết tương liên tiếp gần hơn:

Với mục tiêu sớm chỉ định thay huyết tương phù hợp nhất có thể, thời gian xét

nghiệm gần nhất sau thay huyết tương trung bình được rút ngắn, trên cơ sở đó chỉ

định thay huyết tương được thực hiện sớm hơn. Do vậy khoảng cách giữa hai

lần thay huyết tương liên tiếp được gần hơn, ở nhóm nghiên cứu là 32,5±4,53

(giờ) gần hơn so với nhóm chứng là 46,6±5,74 (14-160) giờ. Trong nghiên

cứu, thời gian giữa hai cuộc thay huyết tương ngắn nhất được rút 8 giờ 01 lần

thay, nhiều nhất ngày thay 03 lần cho thấy hiệu quả của phương pháp (Minh

100

họa qua ca lâm sàng ở mục 4.4.2.4). Rút ngắn khoảng cách hai cuộc thay

huyết tương hợp lý sẽ giúp duy trì tình trạng đông máu ổn định, hỗ trợ tốt gan

suy. Trong nghiên cứu này rút ngắn khoảng cách giữa hai lần thay huyết tương

chắc chắn giúp kéo dài thời gian thay huyết tương hiệu quả thông qua duy trì

tỷ lệ prothrombin trên 40% và bilirubin toàn phần dưới 250 µmol/L được kéo

dài hơn nhóm chứng. Trên thực tế, sau khi có kết quả xét nghiệm, để đưa ra

nhận định, quyết định chỉ định cuộc thay huyết tương tiếp theo còn phụ thuộc

vào nhiều yếu tố như nguồn huyết tương sẵn có, thời gian giải đông huyết

tương, sự sẵn sàng của bệnh nhân và gia đình... Thời gian xét nghiệm gần nhất

sau thay huyết tương là dao dộng trong khoảng 12 giờ, trong khi đó khoảng

cách với lần thay huyết tương tiếp theo là 32,5 giờ cho thấy có thể rút ngắn

hơn nữa khoảng cách này. Muốn vậy cần tiếp tục hoàn thiện qui trình kỹ thuật,

sự phối hợp giữa các đơn vị trong cùng bệnh viện trong đó đơn vị hồi sức gan

là chủ đạo điều phối công việc chung.

(4) Số lần thay huyết tương trung bình nhiều hơn và số bệnh nhân có

số cuộc thay huyết tương trên 2 lần nhiều hơn:

Kết quả từ Bảng 3.17 cho thấy ở nhóm nghiên cứu đã thực hiện 263

cuộc thay huyết tương cho 62 BN, với số lần thay huyết tương trung bình là

4,3±3,39 cuộc, thấp nhất là 1 cuộc, nhiều nhất là 15 cuộc; nhiều hơn so với

nhóm chứng với 2,2±1,66 cuộc (p<0,001); số bệnh nhân có số cuộc thay huyết

tương trên 2 lần ở nhóm nghiên cứu cũng nhiều hơn nhóm chứng thể hiện tính

chất tích cực của thay huyết tương.

(5) Tổng thể tích huyết tương đã thay trung bình cho bệnh nhân

nhiều hơn:

Lượng huyết tương đã thay trung bình cho bệnh nhân ở nhóm nghiên

cứu là 10112,0±1049,90 mL, thấp nhất là 2000 mL, nhiều nhất là 39.200 mL,

nhiều hơn so với nhóm chứng với thể tích trung bình là 5155,8±533,67 mL

(Bảng 3.17). Số lượng huyết tương được thay nhiều tương đương với lượng

101

độc tố được đào thải tăng, mặt khác thay huyết tương tích cực với tính chất

thay nhiều lần với thời gian mềm dẻo linh hoạt tùy từng mức độ bệnh sẽ giúp

giữ được tình trạng đông máu ổn định, mà không gây nhiều nguy cơ biến

chứng do các phản ứng của cơ thể với lượng huyết tương lớn đưa vào cùng lúc

như trong thay huyết tương thể tích cao.

4.4.2.2. Hiệu quả thay huyết tương tích cực cho viêm gan nhiễm độc cấp nặng

Số liệu từ Bảng 3.17 cho thấy thời gian thay huyết tương trung bình ở

nhóm nghiên cứu là 2,8±0,51 giờ, nhóm chứng là 2,8±0,57 giờ, không có sự

khác biệt. Thể tích huyết tương trung bình trong một lần thay cũng tương đồng

giữa hai nhóm. Tuy nhiên, chính tính chất tính cực của thay huyết tương đã

giúp cải thiện hiệu quả điều trị cũng như giảm tỷ lệ tử vong ở nhóm nghiên cứu

hơn so với nhóm chứng, thể hiện ở các nội dung sau:

(1) Thay huyết tương tích cực duy trì được tình trạng đông máu ổn định

cũng như giúp giảm lượng chất độc mà đại diện là bilirubin toàn phần, giúp gan có

thời gian và cơ hội phục hồi hơn nhóm thay huyết tương thường qui:

Thay huyết tương sớm hơn sẽ giúp nâng tỷ lệ prothrombin lên đạt đích

(trên 40%) tăng hơn, giảm lượng bilirubin xuống ngưỡng yêu cầu (<250

µmol/L) nhiều hơn, góp phần làm giảm nhẹ tình trạng bệnh, giảm thiểu nguy

cơ các biến chứng như rối loạn đông máu, xuất huyết, bệnh não gan... Kết quả

từ Bảng 3.18 đã chỉ rõ sau thay huyết tương, tổng số lần nâng tỷ lệ

prothrombin thành công trên 40% ở nhóm nghiên cứu là 236/247 (95,5%)

nhiều hơn so với nhóm chứng là 78/92 (84,8%), (p=0,001), số lần giảm

bilirubin toàn phần xuống dưới 250 (µmol/L) ở nhóm nghiên cứu là 172/234

(67,7%) nhiều hơn hẳn so với nhóm chứng 36/115 (31,3%) (p<0,001). Tỷ lệ

thành công chung (nâng prothrombin trên 40% và giảm bilirubin toàn phần dưới

250 µmol/L) ở nhóm nghiên cứu là 67,7% cao hơn nhóm chứng (31,3%). Sở dĩ

đạt được điều này chính là do thay huyết tương tích cực đã rút ngắn khoảng

cách giữa các cuộc lọc, không để tỷ lệ prothrombin giảm quá thấp và bilirubin

102

toàn phần tăng quá cao, thời gian thay hiệu quả được đảm bảo tốt, là tiền đề

không xảy ra các biến chứng nguy hiểm như xuất huyết, phù não... đồng thời là

điều kiện để gan có thêm thời gian phục hồi.

(2) Thay huyết tƣơng tích cực góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong hơn

thay huyết tƣơng thƣờng qui trong điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng:

Đi sâu phân tích hiệu quả giảm tỷ lệ tử vong ở nhóm nghiên cứu so với

nhóm chứng thông qua tỷ số nguy cơ (RR). Kết quả nghiên cứu từ Bảng 3.19

cho thấy, tỷ số nguy cơ bằng 50% ở nhóm được điều trị bằng thay huyết tương

tích cực giảm 50% (100-50) nguy cơ tử vong so với nhóm chứng - điều trị

bằng thay huyết tương thường qui; 95% CI từ 0,32-0,77 có nghĩa là nếu lặp lại

công trình nghiên cứu này nhiều lần thì mức giảm nguy cơ tử vong của thay

huyết tương tích cực ở bệnh nhân VGNĐ nặng dao động từ 23 đến 68% so với

thay huyết tương thường qui. Đặc biệt, nhóm VGNĐ không do ngộ độc độc tố

nấm amatoxin thay huyết tương tích cực giúp giảm nguy cơ tử vong cao hơn

tới 75% (dao động 37-80%) so với nhóm chứng. So sánh tỷ lệ tử vong trong

mối tương quan với số lần thay huyết tương ở một số nghiên cứu gần đây về

suy gan cấp do VGNĐ trong và ngoài nước cho thấy:

- Các nghiên cứu trong nước, kết quả của Ngô Đức Ngọc thực hiện 31

cuộc thay huyết tương cho 12 BN suy gan cấp do VGNĐ (trung bình 2,58

cuộc/BN), Đặng Thị Xuân thực hiện trung bình 1,93±1,16 (lần) thay huyết

tương cho 40 BN suy gan cấp do VGNĐ. So với các kết quả trên, nghiên cứu

này có số lần thay nhiều hơn (4,3 lần so với 2,5 và 1,9 lần) song hành với tỷ lệ

tử vong đã giảm từ 100% (trước năm 2007, khi chưa có thay huyết tương)

xuống 66,7 (Ngô Đức Ngọc, 2010) [10], 50% (Đặng Thị Xuân, 2011) [3], và

nghiên cứu này (30,6% với VGNĐ nặng; 45% với suy gan cấp do VGNĐ,

Bảng 3.20). Đây là những kết quả đáng khích lệ trong tiến trình hoàn thiện kỹ

thuật và chỉ định thay huyết tương.

- So với kết quả của một số tác giả nước ngoài về hiệu quả của thay

103

huyết tương trong điều trị suy gan cấp cho thấy nhóm tác giả Singer và cs thực

hiện trung bình là 4,96 lần thay huyết tương (243 cuộc thay cho 49 BN), kết

quả tỷ lệ sống đạt 58,2%% [131]. Mehcet và cs thực hiện trung bình 3,7 lần

thay huyết tương cho bệnh nhân suy gan cấp, tỷ lệ tử vong 41,9% [99]. Trong

nghiên cứu này, phân tích riêng nhóm bệnh nhân suy gan cấp (INR≥1,5 khi

vào viện) với số lần thay huyết tương là 5,1±0,59 (1-15 lần) với tỷ lệ tử vong

là 45%, thấp hơn công bố của Singer [131], cao hơn đôi chút so với kết quả

của Mehcet [99]. Bảng 4.3 sau đây đưa ra dữ liệu so sánh:

Bảng 4.3. So sánh số lần thay huyết tƣơng và tỷ lệ tử vong

Tỷ lệ TV

Số lần PEX (lần) Huyết tương (mL) 4,3±3,39 2387,2±505,53 5,1±0,59 (1-15) 1,93±1,16 2553,15±325,75 Khoảng cách giữa các lần (giờ) 32,5 [3-336] 24,0± 5,40 (8-139) 46,7 ± 36,9 [14-146]

2,58 (31/12) 132,4±67,9 Tác giả nghiên cứu NC này với VGNĐ nặng NC này với suy gan cấp Đặng Thị Xuân và cs [3], [18] Ngô Đức Ngọc và cs [10]

TT Cảng [24] -

Singer [131] - 2,2±1,3 2753±478 4,96 (243/49) 2,2±0,6

3,7 - Mehmet và cs [99] 19/62 (30,6%), 18/40 (45,0%) 20/40 (50%) 8/12 (66,7%) 7/14 (50%) 29/49 (59,2%) 13/31 (41,9%)

Sở dĩ có những kết quả khả quan nêu trên là do thay huyết tương tích

cực đã khắc phục được nhiều nguy cơ biến chứng của suy gan cấp, giúp gan có

thời gian phục hồi hiệu quả. Giả thuyết này đã được một số nghiên cứu trên thế

giới thực hiện nhưng theo các phương pháp khác nhau. Năm 2001, Clemmesen

và cs công bố kết quả thay huyết tương với thể tích cao cho 11 BN suy gan cấp

có bệnh não gan giai đoạn 3 và 4 với thời gian thay là 7 giờ với thể tích là 8L

huyết tương. Kết quả là sau thay huyết tương nhiều thông số xét nghiệm cải

104

thiện tốt, ALT giảm từ 3524±1995 xuống 352±210 UI/L, bilirubin toàn phần

giảm từ 181±109 xuống 78±32 µmol/L, INR cải thiện từ 3,94±1,01 xuống

1,36±0,26, NH3 giảm từ 160±65 xuống 114±50 µmol/L. Tỷ lệ sống đạt 7/11

BN (63,6%) là kết quả khích lệ lớn đối với nhiều nhà nghiên cứu về gan mật.

Theo hướng nghiên cứu này, cuối năm 2015, Larsen và cs công bố kết quả thử

nghiệm lâm sàng đa trung tâm cho 182 BN chia làm hai nhóm, trong đó nhóm

chứng là 90 BN sử dụng biện pháp điều trị chuẩn và 92 BN được điều trị chuẩn

kết hợp thay huyết tương thể tích cao trong 3 ngày liên tiếp. Kết quả nhận

được cho thấy thay huyết tương thể tích cao kết hợp với điều trị chuẩn có tác

dụng cải thiện triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và giảm tỷ lệ tử vong so với

nhóm chứng [62]. Dựa trên những kết quả này, năm 2016, Hội thay huyết

tương Mỹ đưa ra khuyến cáo cập nhật lần thứ 7 và đưa thay huyết tương thể

tích cao vào khuyến cáo cấp độ IA trong điều trị suy gan cấp, so với thay huyết

tương thường qui chỉ đạt cấp độ IIB [80]. Như vậy, có thể nói thay huyết tương

tích cực (thực hiện nhiều lần trong một ngày hoặc căn cứ vào từng bệnh nhân

cụ thể mà có kế hoạch thay phù hợp) và thay huyết tương thể tích cao (thay thể

tích lớn trong một lần thay) có những điểm chung nhất định. Điểm chung đó là

lượng huyết tương được thay thế nhiều trong một thời gian ngắn, giúp đảm bảo

hiệu quả lọc kéo dài, góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong rõ ràng so với nhóm

chứng. Tuy nhiên, cách thức thực hiện tính tích cực trong nghiên cứu này có sự

khác biệt so với thay huyết tương thể tích cao, chỉ định thay huyết tương tích

cực được cá thể hóa tới từng bệnh nhân, đặc điểm này giúp vừa đảm bảo hiệu

quả lọc đồng thời tránh được trường hợp chỉ định quá mức với bệnh nhân

không quá nặng, tránh lạm dụng kỹ thuật.

Như vậy, thay huyết tương tích cực cho bệnh nhân VGNĐ cấp nặng có

tác dụng ổn định tình trạng đông máu, thải độc tốt hơn, phù hợp hơn với mỗi

bệnh nhân cụ thể, từ đó làm giảm tỷ lệ tử vong hơn so với nhóm thay huyết

tương thường qui.

105

4.4.2.3. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở một số nhóm bệnh nhân

Nghiên cứu tiếp tục đi sâu bàn luận hiệu quả của thay huyết tương tích

cực ở một số dưới nhóm bệnh nhân sau.

(1) Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở bệnh nhân suy gan cấp với

INR ≥ 1,5:

Kết quả từ Bảng 3.20 cho thấy nhóm nghiên cứu có 40 BN và nhóm

chứng có 37 BN có INR ≥ 1,5 lúc vào viện. So sánh cho thấy mức độ tổn

thương gan dựa vào xét nghiệm ALT và bilirubin toàn phần là tương đương

nhau giữa hai nhóm (p=0,729 và 0,951). Suy gan với INR ở nhóm nghiên cứu

là 2,4±0,27 (1,5-7,8) không khác biệt nhóm chứng 2,7±0,21 (1,6-5,6)

(p=0,412). Mức độ bệnh não gan trên lâm sàng cũng giống nhau (p=0,526).

Thay huyết tương tích cực với thời gian từ khi vào viện tới khi thay là

24,0±8,98 (3-336) giờ ngắn hơn so với nhóm chứng 72,0±25,93 (19-744) giờ,

khoảng cách giữa hai lần thay được rút ngắn từ 46,6±6,63 (14-161) giờ ở nhóm

chứng xuống 24,0±5,40 (8-139) giờ ở nhóm nghiên cứu với p=0,006, và kết

quả tổng số lần thay huyết tương ở nhóm thay huyết tương tích cực là 5,1±0,59

(lần) nhiều hơn so với nhóm chứng 2,5±0,31 lần, (p=0,001). Kết quả làm giảm

tỷ lệ tử vong từ 73% ở nhóm chứng xuống còn 45% ở nhóm nghiên cứu

(p=0,02). Tỷ số nguy cơ bằng 62% cho thấy thay huyết tương tích cực giảm

38% nguy cơ tử vong so với nhóm thay huyết tương thường qui ở bệnh nhân

suy gan cấp do VGNĐ, với khoảng dao động 8% đến 58% (Bảng 3.20).

(2) Hiệu quả thay huyết tƣơng tích cực ở một số nhóm bệnh nhân khác:

Theo Fontana và cs. VGNĐ cấp thể nặng được tính toán mức độ nặng

theo bảng điểm [65]. Fontana cho rằng VGNĐ nặng là khi có tăng men gan

(ALT hoặc ALP) và bilirubin > 42,75 (µmol/L) và có suy gan với INR ≥ 1,5.

Tại Việt Nam, theo tác giả Phạm Duệ và Đặng Quốc Tuấn lấy hai tiêu chuẩn là

tỷ lệ prothrombin ở ngưỡng 40% và bilirubin toàn phần ở ngưỡng 250 µmol/L

làm tiêu chuẩn chỉ định thay huyết tương cho những bệnh nhân VGNĐ nặng,

106

suy gan. Vì vậy, nghiên cứu đi sâu phân tích một số nhóm bệnh nhân:

- Nhóm bệnh nhân lúc vào viện có tỷ lệ prothrombin dưới 40%, số liệu

từ Bảng 3.21 cho thấy có 37 BN ở nhóm nghiên cứu và 35 BN ở nhóm chứng.

Nhóm nghiên cứu có thời gian vào viện cho tới thay huyết tương lần đầu là

24,0±13,34 giờ, được rút ngắn so với nhóm chứng là 75±26,79 giờ. Số lần thay

huyết tương là 5,3±0,63 nhiều hơn so với nhóm chứng là 2,6±0,31 lần,

(p=0,001) đã giúp giảm tỷ lệ tử vong thấp hơn so với nhóm chứng (48,6% so

với 77,7%). Tỷ số nguy cơ bằng 63% cho thấy thay huyết tương tích cực giảm

được 37% nguy cơ tử vong so với nhóm thay huyết tương thường qui ở bệnh

nhân suy gan cấp do VGNĐ, với khoảng dao động 8% đến 57% (Bảng 3.21).

- Nhóm bệnh nhân lúc vào viện có tỷ lệ prothrombin ≥ 40%, số liệu từ

Bảng 3.22 cho thấy số lần thay huyết tương ở nhóm nghiên cứu là 2,7±0,34

nhiều hơn so với nhóm chứng là 1,4±0,21 lần (p=0,004), thời gian chờ thay

huyết tương cũng ngắn hơn là một trong những yếu tố giúp làm giảm tỷ lệ tử

vong từ 29,4% xuống 4% ở nhóm chứng, p=0,032. Tỷ số nguy cơ bằng 14%

cho thấy thay huyết tương tích cực giảm được 86% nguy cơ tử vong so với

nhóm thay huyết tương thường qui ở bệnh nhân VGNĐ nặng (Bảng 3.22).

- Nhóm bệnh nhân lúc vào viện có bilirubin toàn phần ≥ 250 µmol/L, số

liệu từ Bảng 3.23 cho thấy nhóm nghiên cứu có số lần thay huyết tương là

3,9±0,42 (lần) nhiều hơn so với nhóm chứng 2,4±0,31 (lần) (p=0,005), góp

phần làm giảm rõ rệt tỷ lệ tử vong từ 58,3% ở nhóm chứng xuống 19,1% ở

nhóm nghiên cứu (p<0,0001). Thay huyết tương tích cực làm giảm 67% nguy

cơ tử vong so với thay huyết tương thường qui.

- Nhóm bệnh nhân lúc vào viện có bilirubin toàn phần < 250 µmol/L, số

liệu từ Bảng 3.24 cho thấy nhóm nghiên cứu có biểu hiện tổn thương gan, suy

gan rất nặng với ALT là 2319,0±567,17 UI/L; INR 3,7±2,24; tỷ lệ prothrombin

29,9±24,46 (%) được thay huyết tương sớm hơn với số lần và lượng huyết

tương nhiều hơn nhóm chứng, tuy nhiên hiệu quả thay còn chưa cao, có thể do

107

số lượng bệnh nhân nghiên cứu còn ít.

(3) So sánh hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm viêm gan

nhiễm độc tố nấm amatoxin và không do amatoxin:

Số liệu từ Bảng 3.25 cho thấy các chỉ tiêu đánh giá mức độ nặng trước

khi thay huyết tương ở nhóm ngộ độc do độc tố amatoxin có biểu hiện nặng nề

hơn (ALT, INR lớn hơn; prothrombin thấp hơn). Tổn thương gan nặng và suy

gan nặng hơn, do đó tỉ lệ tử vong của VGNĐ do độc tố nấm amatoxin cao hơn

dù được điều trị tích cực hơn.

4.4.2.4. Ví dụ minh họa về thay huyết tương tích cực

Ví dụ 1: Thay huyết tương tích cực điều trị suy gan tối cấp do ngộ độc

vi nấm occhratoxin A từ bánh trôi ngô mốc để lâu ngày

Mô tả ca lâm sàng bệnh nhân Cháng Mí M., nam giới, 13 tuổi, được chẩn

đoán suy gan tối cấp do ngộ độc độc tố vi nấm ochratoxin A. Bệnh nhân là

trường hợp nặng duy nhất được cứu sống trong số 7 nạn nhân sau khi ăn bánh

ngô được làm từ bột ngô mốc để lâu ngày [18].

Bệnh nhân ăn 4 chiếc bánh ngô rán lúc 21 giờ ngày 29/04/2013, 18 giờ

sau xuất hiện đau bụng, buồn nôn, lú lẫn. Chuyển tới TTCĐ vào giờ thứ 93 của

bệnh, Glasgow 12 điểm, nhịp tim không đều 66-88 (lần/phút), huyết áp 100/40 mmHg, nhiệt độ 370 C, SpO2 96%, nhịp thở 30 lần/phút, vàng da toàn thân,

chưa xuất huyết. Xét nghiệm lúc vào tổn thương gan nghiêm trọng AST 8035

UI/L, ALT 8010 UI/L dẫn tới suy gan tối cấp với prothrombin 7,4%, INR 7,8,

APTTs 61,7, fibrinogen 0,85 g/L, bilirubin toàn phần 96,5 µmol/L, protein

56,7 g/L, albumin 28,6 g/L; pH 7,52, pO2 68 mmHg, pCO2 39 mmHg, HCO3

31,8 mmol/L, BE 8,9, Lactat 3,8 mmol/L.

Gia đình bệnh nhân có 7 người đã ăn bánh ngô, 4 đã tử vong. Bệnh nhân

xuất hiện triệu chứng 18 giờ sau khi ăn bánh ngô, phù hợp với các nạn nhân

khác (13-36 giờ). Triệu chứng tiêu hóa nổi bật với các dấu hiệu đau bụng, buồn

nôn và nôn, sau đó là RLYT, vàng da và dấu hiệu bệnh não-gan. Bệnh nhân có

108

biểu hiện độ nặng xét nghiệm tương đương với hai bệnh nhân biểu hiện suy

gan cấp và tử vong tại Bệnh viện tỉnh Hà Giang [19]. Độc tố được phát hiện

trong nước tiểu là ochratoxin A với nồng độ 25 µg/L bằng phương pháp sắc ký

lỏng hiệu năng cao (HPLC). Chẩn đoán cuối cùng là suy gan tối cấp do ngộ

độc ochratoxin A do ăn bánh trôi ngô mốc để lâu ngày [19].

Bảng 4.4. Minh họa phƣơng pháp thay huyết tƣơng tích cực điều trị suy

gan tối cấp do ngộ độc vi nấm ochratoxin A

1 1 1 1 2 2 2 2

PEX1 4:00 – 5:40 44 7,4 1,7 7,8 4,1 4,7 114 131 101 150 8,6 12 PEX2 13:15-15:00 36,6 21,8 1,8 2,6 3,6 3,9 98 110 81 49 6,7 6,6 PEX3 1:30-4:30 52 35,8 1,5 2,0 3,5 3,8 97 104 68 92 11,3 9,4 PEX4 11:0 -12:30 52,4 42,1 1,5 1,7 3,1 3,4 86 95 89 84 8,7 10,3

96/52 58/31 80/48 63/36 78/51 51/30

8010 2256 1360 699 823 473

1200 1250 1200 Ngày điều trị Lần PEX Thời gian Prothrombin % INR Hồng cầu (T/L) Hemoglobin (g/L) Tiểu cầu (G/L) Bạch cầu (G/L) Bilirubin TP/TT ALT (UI/L) Thể tích huyết tương (mL)

Lúc đầu kế hoạch điều trị hồi sức chống độc kết hợp với hồi sức gan với

kế hoạch thay huyết tương hàng ngày. Tuy nhiên, xét nghiệm sau cuộc lọc đầu

tiên 6 giờ đã thấy tỉ lệ prothrombin nhanh chóng giảm từ 44% xuống 21%. Mặt

khác, do ochratoxin A là độc tố có trọng lượng phân tử 403,8 Dalton, có chu

trình gan-ruột, nhanh chóng được hấp thu qua đường tiêu hóa, gắn với protein

huyết tương, vào hệ tuần hoàn và nhanh chóng phân bố tới nhiều cơ quan và

mô cơ thể như gan, thận, cơ [115], [152]. Do vậy, thải độc bằng truyền dịch,

than hoạt, sorbitol ban đầu, kết hợp thay huyết tương và LMLT để lọc độc chất

ochratoxin A, và lọc hồi sức gan hỗ trợ gan là phù hợp. 11 giờ sau khi vào viện

cuộc thay huyết tương được tiến hành. Hình ảnh dưới đây mô tả quá trình

109

nhiễm độc và các bước chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân:

Ngô được trồng trên sườn núi Bánh ngô được làm từ bột ngô mốc

Mẫu bánh ngô xác định có nấm Apergillus niger và độc tố Ochratoxin A

Thay huyết tương được thực hiện bằng máy Diapact, quả lọc Hemoselect L 0.5, thể tích dịch thay thế 1200 mL/lần x 4 lần (8 giờ 1 lần)

Lọc máu liên tục được thực hiện bằng máy Prismaflex, quả lọc theo máy, thể tích dịch thay thế 45 mL/kg, sử dụng chống đông bằng heparin

Bệnh nhân Cháng Mí M. (số 3), có độ nặng tương đương hai BN đã tử vong (số 1, 2) tại Bệnh viện tỉnh Hà Giang và lúc ra viện (số 4)

Hình 4.1. Con đƣờng dẫn tới suy gan tối cấp do ngộ độc

ochratoxin A và phƣơng pháp điều trị [5]

Sau mỗi lần thay huyết tương, tình trạng lâm sàng và xét nghiệm được

110

đánh giá lại (Theo kế hoạch Bảng 2.1). Với thời gian 8 giờ/1 lần thay, sau mỗi

lần thay huyết tương, tốc độ tái giảm prothrombin lại được tính toán để đặt kế

hoạch cho các cuộc lọc tiếp theo. Kết quả số cuộc thay huyết tương là 4 lần

trong 36 giờ 30 phút; khoảng cách giữa các cuộc trung bình 8 giờ. Tỉ lệ

prothrombin từ 7,4 tăng lên 49,9 %; INR giảm từ 7,8 xuống 1,5 sau 4 lần thay

huyết tương kết hợp LMLT. Sau thay huyết tương lần 4, với tổng lượng huyết

tương thay thế 4850 (mL) các giá trị đông máu ổn định và men gan tự phục hồi

trở về bình thường. Bệnh nhân được ra khỏi đơn vị hồi sức tích cực sau 50 giờ

điều trị và xuất viện sau 12 ngày. Đây là điển hình cho trường hợp thay huyết

tương tích cực, chỉ định thay vừa có ý nghĩa thải độc và vừa có tác dụng hỗ trợ

gan suy. Lần đầu tiên thay huyết tương được thực hiện ba lần trong một ngày.

Ví dụ 2: Thay huyết tương tích cực điều trị suy gan tối cấp do ngộ độc

độc tố nấm amatoxin

Bệnh nhân Triệu Văn Th., nam giới, 31 tuổi, ở Phú Thượng, Võ Nhai,

Thái Nguyên, vào viện vì đau bụng và nôn. Bệnh sử: 8 giờ sáng ngày

12/3/2014, bệnh nhân ăn nấm khoảng 2 cây nấm (như trong ảnh 4 phía dưới), 7

giờ sau xuất hiện đau vùng thượng vị, đau âm ỉ liên tục, sau đó buồn nôn, nôn

nhiều, đi ngoài phân lỏng nước màu trắng đục. Bệnh nhân đến TTCĐ giờ thứ

26 sau ăn nấm với Glasgow 15 điểm; Mạch 84 lần/phút, Huyết áp 110/70

mmHg, SpO2 96%, cân nặng 62 (kg); tiếng tim đều rõ, phổi không ran; bụng

mềm không chướng gan không sờ thấy, không liệt; đồng tử 2 bên đều 3mm,

còn phản xạ ánh sáng, sonde dạ dày ra dịch màu đen bẩn. Nôn 8 lần/24h ra

thức ăn. Đi ra ngoài 4 lần, phân nước lỏng vàng không máu. Bệnh nhân được

chẩn đoán ngộ độc độc tố nấm amatoxin dựa vào tiền sử ăn nấm độc chứa

amatoxin (đã được nhận diện bởi chuyên gia về hình thái nấm, PGS.TS. Hoàng

Công Minh – Giám đốc Trung tâm Phòng chống độc Học viện Quân Y), triệu

chứng lâm sàng, và diễn biến trong quá trình điều trị. Bệnh nhân có tiên lượng

rất xấu, khả năng tử vong cao, so về độ nặng của bệnh nhân so với 4 bệnh nhân

111

đã tử vong trong cùng vụ ngộ độc được xác định là tương đương, do đã ăn 2

cái nấm (thông thường liều 1 mũ nấm là tử vong [143]), trong quá trình điều trị

có hôn mê gan, Glasgow 3 (điểm) (ngày thứ 8-9), x t nghiệm trong tình trạng

nặng nhất cho thấy tổn thương gan nặng AST 4904 UI/L, ALT 2471 UI/L

(ngày thứ 5); suy gan với tỷ lệ prothrombin < 10 %, INR > 5, fibrinogen < 5

g/L; bilirubin toàn phần 354,6 µmol/L (ngày thứ 24); hồng cầu 2,87 T/L,

hemoglobin 88 g/L (ngày thứ 8); tiểu cầu 68 G/L (ngày thứ 5); albumin 28,1

g/L (ngày thứ 5).

Quá trình diễn biến bệnh nhân được chia thành 3 giai đoạn: giai đoạn 1,

tổn thương tế bào gan do nhiễm độc cấp, (ngày 1-5 của bệnh), giai đoạn này

bệnh nhân biểu hiện các triệu chứng tiêu hóa là chính, đồng thời các x t

nghiệm cho thấy tình trạng tổn thương tế bào gan tăng dần, tuy nhiên bệnh

nhân vẫn hoàn toàn tỉnh táo; giai đoạn 2, suy gan cấp, ngày thứ 6-10 bệnh nhân

rơi vào trạng thái hôn mê, phải đặt ống nội khí quản thở máy, các x t nghiệm

cho thấy chức năng gan suy giảm nghiêm trọng; giai đoạn 3, hồi phục, bệnh

nhân dần hồi phục, tỉnh lại, men gan giảm, chức năng đông máu phục hồi,

bilirubin còn tăng cao rồi giảm dần. Bảng dưới đây mô tả các giai đoạn viêm

gan, suy gan do ngộ độc độc tố nấm amatoxin.

Điều trị bệnh nhân phù hợp với các giai đoạn của bệnh. Tất cả các

phương án điều trị đều được áp dụng tích cực và sớm nhất cho bệnh nhân.

Ngay khi vào viện được đặt ống thông tĩnh mạch trung tâm bù dịch, điện giải,

theo dõi nước tiểu theo giờ. Sử dụng than hoạt và sorbitol, cách 3 giờ 1 lần

(tổng liều 160 mg than hoạt và 240 mg sorbitol); 8 giờ sau vào viện (giờ thứ 32

sau ăn nấm) được đặt dẫn lưu mật mũi để dẫn lưu dịch mật ra ngoài (rút dẫn

lưu sau 10 ngày, ngày đầu tiên dẫn lưu ra 200 mL dịch mật). Các phương thức

lọc máu cũng được áp dụng sớm, sau vào viện 25 giờ được tiến hành cuộc thay

huyết tương đầu tiên, sau đó là lọc máu hấp phụ resin với mục tiêu hấp phụ

độc chất; 5 cuộc thay huyết tương tiếp theo đó được thực hiện ở giờ thứ 35, 43,

112

54, 61, 70 sau khi vào viện (8-9 giờ/1 cuộc) với mục tiêu lọc hồi sức - hỗ trợ

gan (chỉ định khi prothrombin giảm dưới 40%); 2 cuộc LMLT được thực hiện

ở giờ thứ 124 và 172, mỗi cuộc 8 giờ với mục tiêu lọc hồi sức, và truyền

plasma tươi khi prothrombin giảm dưới 20%; 2 cuộc thay huyết tương tiếp

theo (lần 7, và 8) thực hiện ở giờ thứ 218 và 314 với chỉ định tăng bilirubin

toàn phần trên 250 µmol/L. Các thuốc giải độc đặc hiệu đều được áp dụng

sớm, ngay khi vào viện: sử dụng Legalon (silymarin) với liều 1,057 g/ngày

(trong vòng 5 ngày); N-acetylcystein với tổng liều 24 g/ngày (3 ngày);

penicillin 30 triệu đơn vị /ngày (4 ngày). Kết quả bệnh nhân khỏi bệnh và ra

viện sau 26 ngày điều trị. Hình ảnh dưới đây minh họa một số kỹ thuật điều trị:

Dẫn lưu mật-mũi cho bệnh nhân Triệu Văn Th., Suy gan cấp do ngộ độc độc tố nấm amatoxin (ảnh 1-3); Nấm độc trắng hình nón (Amanita virosa), ảnh 4 (phía trên) do PGS.TS. Hoàng Công Minh và ảnh 4 (phía dưới – mẫu nấm bệnh nhân đã ăn), PGS.TS. Phạm Duệ cung cấp Hình 4.2. Chẩn đoán và điều trị suy gan cấp

do ngộ độc độc tố nấm amatoxin

Một số lý do sau đây là nguyên nhân chính giúp bệnh nhân phục hồi:

bệnh nhân được hồi sức chống độc sớm và kịp thời (truyền đủ dịch, sử dụng

antidote, sớm và nhiều loại); dẫn lưu mật mũi sớm, giúp đào thải trực tiếp chất

độc ra ngoài, lọc máu resin giúp hấp phụ trực tiếp chất độc trong máu, cắt đứt

vòng xoắn bệnh lý do chu trình gan ruột của amatoxin (giờ thứ 8 sau khi vào

viện, giờ thứ 25 của bệnh); vai trò của biện pháp thay huyết tương và LMLT

có tác dụng hỗ trợ gan được thực hiện tích cực không để xảy ra biến chứng

113

nặng trong suy gan tối cấp là phù não và xuất huyết tạng, giúp gan có thời gian

và cơ hội để phục hồi. Đây là trường hợp cho thấy thay huyết tương tích cực

cần được phối hợp tốt với các biện pháp điều trị hỗ trợ khác một cách hợp lý

trong theo dõi và điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng.

4.5. Biến chứng và tiên lƣợng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng thay

huyết tƣơng tích cực

4.5.1. Biến chứng khi thay huyết tương tích cực

4.5.1.1. Đặc điểm chung về biến chứng khi thay huyết tương tích cực

Trong nghiên cứu này biến chứng được phân tích trên tổng số 263 cuộc

lọc ở nhóm thay huyết tương tích cực so sánh với 115 cuộc ở nhóm chứng qua

theo dõi bệnh nhân trước, trong và sau khi thay huyết tương. Có nhiều yếu tố

có thể ảnh hưởng tới biến chứng trên bệnh nhân như huyết tương thay thế,

thuốc chống đông, ống thông tĩnh mạch và bản thân tình trạng bệnh lý...

Kết quả từ Bảng 3.26 cho thấy tỷ lệ biến chứng chung trong thay huyết

tương tích cực là 22,1%, không có sự khác biệt với nhóm chứng (p=0,237).

Tuy nhiên, trong nhóm thay huyết tương tích cực, biến chứng liên quan tới dị

ứng được ghi nhận 46 lần (17,5%) nhiều hơn nhóm chứng 8 lần (6,9%)

(p=0,007); biến chứng xuất huyết chân catheter 2 trường hợp (0,8%), nhóm

chứng là 3 trường hợp (2,6%); có 03 trường hợp biến chứng nguy hiểm tới tính

mạng (3/263; chiếm 0,4% cho mỗi trường hợp) bao gồm sốc phản vệ, suy hô

hấp và tụt huyết áp phải dùng thuốc vận mạch nhưng không có sự khác biệt so

với nhóm chứng (p=0,508). Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho rằng biến

chứng nặng, nguy hiểm tới tính mạng (tụt huyết áp, loạn nhịp tim, suy hô

hấp...) dao động trong khoảng 0,025-4,75% các cuộc thay huyết tương [124],

[151]. Kết quả trên đây cho thấy thay huyết tương trong nghiên cứu này có tỷ

lệ biến chứng thấp và nằm trong mức cho phép so với thế giới.

Các biến chứng khác gặp ở nhóm thay huyết tương tích cực là giảm

huyết áp 07 lần (2,7%), nhiễm trùng chân catheter 1 lần (0,4%), xuất huyết

114

chân catheter 2 lần (0,8%). Các biến chứng này không có sự khác biệt với

nhóm chứng (Bảng 3.26).

4.5.1.2. Đặc điểm biến chứng nhiễm trùng

Biến chứng nhiễm trùng trong thay huyết tương được phân làm hai loại,

đó là nhiễm trùng hệ thống liên quan tới tình trạng bệnh lý, do suy giảm hệ

thống miễn dịch do lọc mất kháng thể trong quá trình thay huyết tương, liên

quan tới các chế phẩm máu trong quá trình thay và truyền máu, liên quan tới

đặt ống thông tĩnh mạch ảnh hưởng tới toàn thân; và là nhiễm trùng tại chỗ,

thường gặp do viêm nhiễm tại chỗ đặt ống thông tĩnh mạch. Trong nghiên cứu

này thực hiện cấy đầu catheter cho các bệnh nhân có biểu hiện sưng nề đỏ chân

catheter, thực hiện được 10/62 (16,1%). Kết quả cấy xác định có một trường

hợp nhiễm vi khuẩn Acinetobacter baummani (0,4%). Nhiều nghiên cứu trên

thế giới cũng cho rằng tỷ lệ nhiễm trùng trong thay huyết tương là thấp, nghiên

cứu của Mokrzycki và cs cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng xấp xỉ 0,02% [100]. Tỷ lệ

nhiễm trùng trong thay huyết tương tại TTCĐ công bố năm 2012 bởi Nguyễn

Trung Nguyên và cs có 5,2% trường hợp có nhiễm trùng chân catherter [16].

Những phát hiện này cho thấy việc kiểm soát nhiễm trùng trong thay huyết

tương cần được chú ý hơn nữa.

4.5.1.3. Đặc điểm về biến chứng dị ứng

Các kết quả từ Bảng 3.26 cho thấy biến chứng dị ứng thường gặp nhất,

xuất hiện 46/263 lần trong nhóm được thay huyết tương tích cực (17,5%)

(nhiều hơn so với nhóm chứng 6,9%, p=0,007). Trong đó các biểu hiện thường

gặp là ngứa 34 lần (12,9%), ngứa kết hợp với ban dị ứng 10 lần (3,8%), rét run

01 lần (0,4%), và sốc phản vệ 01 lần (0,4%). Trường hợp sốc phản vệ này

được xử trí kịp thời theo phác đồ, nên không ảnh hưởng tới tính mạng bệnh

nhân. Việc thay huyết tương nhiều lần với những hiệu quả đã rõ như nêu trên

nhưng vẫn cần hết sức chú ý tới các biến chứng, không chỉ biến chứng sớm

(trước, trong khi và ngay sau thay huyết tương) mà cần phải tiếp tục theo dõi

115

lâu dài các bệnh nhân này để phát hiện những bất thường khác. Theo cập nhật

hướng dẫn chẩn đoán và điều trị sốc phản vệ 2012, cho thấy vai trò dự phòng

phản ứng dị ứng với một số thuốc điều trị là cần thiết nhưng chưa thực sự hiệu

quả [60]. Số liệu từ Bảng 3.27 cho thấy không có sự khác biệt giữa hai nhóm

thay huyết tương tích cực được dự phòng dị ứng hoặc không. Tuy vậy, việc dự

phòng biến chứng dị ứng, đặc biệt là sốc phản vệ trong thay huyết tương tích

cực nên được xem xét là cần thiết, do kỹ thuật này đưa vào cơ thể bệnh nhân

số lượng huyết tương lớn từ nhiều người khỏe mạnh khác nhau. Cần nghiên

cứu ở khía cạnh này với số lượng bệnh nhân lớn hơn.

4.5.1.4. Đặc điểm về biến chứng xuất huyết

Biến chứng trực tiếp và nguy hiểm của thay huyết tương có sử dụng

thuốc chống đông là xuất huyết, hơn nữa trong bệnh lý suy gan cấp thì nguy cơ

xuất huyết còn tăng hơn do quá trình sinh lý bệnh ảnh hưởng trực tiếp tới chức

năng đông cầm máu. Từ thực tế, trong giai đoạn 2007-2010, tại TTCĐ áp dụng

phác đồ chống đông trong đề tài NCKH cấp Bộ Y tế, trong quá trình nghiên

cứu thực hiện đề tài, phác đồ được áp dụng, theo dõi, điều chỉnh với từng bệnh

nhân cụ thể cho LMLT và thay huyết tương ở các bệnh nhân ngộ độc nặng. ).

Sử dụng thuốc chống đông trong thay huyết tương bao giờ cũng vì mục tiêu

đảm bảo thời gian lọc đồng thời hạn chế thấp nhất những biến chứng có thể

gây ra với bệnh nhân. Trong đề tài, phác đồ sử dụng heparin trong lọc máu

chia làm 2 bước, bước 1 – phân loại nguy cơ chảy máu, bước 2 – điều chỉnh

liều heparin sau khi xét nghiệm đông máu cơ bản 4-6 giờ/lần [18]. Do thay

huyết tương chỉ thực hiện trong thời gian ngắn 2-4 giờ. Hơn nữa, với các bệnh

nhân suy gan, nguy cơ rối loạn đông máu nhiều, nên việc sử dụng chống đông

được cân nhắc theo mỗi bác sỹ lâm sàng, phụ thuộc vào từng bệnh cảnh bệnh

nhân cụ thể dựa trên cơ sở của phác đồ sử dụng heparin trong lọc máu. Nghiên

cứu ở nhóm thay huyết tương tích cực ghi nhận ở 263 cuộc lọc trên 62 BN

VGNĐ thể nặng, trong đó có 92 cuộc lọc (35,0%) phải sử dụng thuốc chống

116

đông, trong đó 30 BN được sử dụng enoxaparin (11,4%), 62 cuộc lọc sử dụng

heparin (23,6%) (Bảng 3.28). Các cuộc lọc máu có sử dụng thuốc chống đông

không có biểu hiện xuất huyết cho thấy phác đồ sử dụng chống đông trong

nghiên cứu này là an toàn và hiệu quả (do không có cuộc lọc nào phải ngừng).

Trong nhóm 171 cuộc lọc không sử dụng thuốc chống đông, có 02 lần lọc ở 02

BN bị chảy máu chân catheter. Bệnh nhân 1, Lang Thị H., 20 tuổi, chẩn đoán

VGNĐ nặng, suy gan cấp do uống uống YHCT không rõ nguồn gốc, trước khi

thay huyết tương có biểu hiện bệnh não gan, kích thích, vật vã, xét nghiệm

trước lần lọc thứ 3 tỷ lệ prothrombin 28%, INR 2,48, tiểu cầu 180 (G/L). Bệnh

nhân 2, Lý Minh K., 13 tuổi, chẩn đoán suy gan tối cấp do ngộ độc độc tố nấm

amatoxin, trước khi thay huyết tương có biểu hiện bệnh não gan, kích thích,

vật vã, có sẵn rối loạn đông máu do suy gan, xét nghiệm trước khi thay huyết

tương lần 4 tỷ lệ prothombin 10,3%, INR 7,2, tiểu cầu 102 (G/L). Hai bệnh

nhân này, được xử trí băng p chân catheter, kết hợp với sử dụng thuốc an thần

để bệnh nhân dung nạp với tình trạng lọc máu thì chân catheter được cầm máu.

Cùng có chung nhận định với Nguyễn Trung Nguyên và cs khi cho rằng lý do

quan trọng để cầm máu là thay huyết tương đã giúp bồi phụ các yếu tố đông

máu trong suy gan, giúp cải thiện tình trạng đông cầm máu [16]. Bằng chứng

là sau cuộc thay huyết tương, ở bệnh nhân số 1, tình trạng đông máu được cải

thiện hơn, tỷ lệ prothrombin 58%, INR về 1,3; ở bệnh nhân số 2, tỷ lệ

prothrombin lên 43% và INR về 1,8, lâm sàng máu chân caterther ngừng chảy.

4.5.2. Tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng biện pháp thay

huyết tương tích cực

Tiên lượng bệnh nhân VGNĐ cấp nặng phụ thuộc nhiều yếu tố như

nguyên nhân ngộ độc, số lượng chất độc, thời gian được điều trị... Tiên lượng

phụ thuộc rất nhiều vào phương cách điều trị, ví dụ những suy gan tối cấp kèm

theo triệu chứng lâm sàng nặng, nhiều nguy cơ biến chứng nếu được xử trí thải

độc sớm cùng với hồi sức gan hợp lý trong từng giai đoạn sẽ có xu hướng phục

117

hồi tốt hơn suy gan tắc mật bán cấp hoặc mạn tính. Hơn nữa, xác định nguyên

nhân và định lượng nồng độ chất độc cũng thường rất khó khăn trong chẩn

đoán VGNĐ. Vì vậy, tìm ra các dấu hiệu gián tiếp, đơn giản, có thể ứng dụng

ở nhiều cơ sở y tế giúp sớm tiên lượng VGNĐ là rất cần thiết.

Từ sau những năm 1970, diện tích dưới đường cong được dùng để diễn

giải giá trị kết quả các phương pháp chẩn đoán trong y học. Mỗi điểm trên

đường cong là tọa độ tương ứng với tần suất dương tính thật (độ nhạy) trên

trục tung và tần suất dương tính giả (1 - độ đặc hiệu) trên trục hoành. Đường

biểu diễn càng lệch về phía trên và bên trái thì sự phân biệt giữa hai trạng thái

(sống hoặc tử vong) càng rõ [139]. Trong nghiên cứu này, một số triệu chứng

lâm sàng, chỉ số cận lâm sàng và bảng điểm được dùng để tiên lượng sống hay

tử vong do VGNĐ cấp nặng nặng dựa vào diện tích dưới đường cong.

4.4.4.1. Vai trò tiên lượng của một số triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng có thể cung cấp cho thầy thuốc những nhận định

ban đầu, giúp chỉ định những xét nghiệm phù hợp cho chẩn đoán và điều trị

đúng đồng thời sớm tiên lượng bệnh nhân. Biểu đồ 3.1 trình bày ba triệu chứng

lâm sàng thường gặp ở bệnh nhân VGNĐ cấp nặng lúc vào. Kết quả cho thấy

triệu chứng vàng da có diện tích dưới đường cong là 0,512 (p=0,885) nên

không có giá trị tiên lượng tử vong. Hai triệu chứng xuất huyết và RLYT biểu

thị VGNĐ nặng dẫn tới suy gan, rối loạn đông máu và bệnh não gan, gián tiếp

phản ánh mức độ nặng của bệnh. Xuất huyết càng nhiều, RLYT càng nặng thì

tiên lượng càng xấu. Diện tích dưới đường cong của hai triệu chứng này lần

lượt là 0,641 và 0,609 (p=0,079); và 0,641 (p=0,174) cho thấy có ý nghĩa tiên

lượng nhưng còn ít, có thể các giá trị diện tích dưới đường cong này có thể cao

hơn nếu nghiên cứu được tiến hành với số lượng bệnh nhân nhiều hơn.

4.4.4.2. Vai trò tiên lượng của một số chỉ số cận lâm sàng

Xét nghiệm cận lâm sàng có vai trò trực tiếp hơn triệu chứng lâm sàng

trong tiên lượng VGNĐ cấp nặng, đặc biệt là các chỉ số cận lâm sàng phản ánh

118

tình trạng tổn thương gan và suy gan. Ngày nay, hầu hết các bệnh viện đều có

khả năng x t nghiệm huyết học, sinh hóa và đông máu cơ bản. Do vậy việc tìm

ra các chỉ tiêu xét nghiệm có liên quan chặt chẽ đánh giá tình trạng chức năng

gan, giúp tiên lượng chính xác VGNĐ nặng là rất cần thiết. Kết quả Bảng 3.29

cho thấy tại thời điểm nặng nhất, các chỉ tiêu xét nghiệm có giá trị như sau:

- NH3 là chỉ tiêu có diện tích dưới đường cong lớn nhất (0,933), có giá

trị tiên lượng tốt; với điểm cut-off là 134,5 cho độ nhạy là 88,9% và độ đặc

hiệu 100% (p=0,009). Tăng NH3 liên quan rõ rệt với gia tăng nguy cơ phù não

đã được chứng minh [40], nghiên cứu cho thấy nồng độ NH3 trên 200 µmol/L

làm tăng nguy cơ tụt kẹt não [51], ngược lại nồng độ NH3 < 75 µmol/L rất ít

khi có bệnh lý não gan [34]. Khuyến cáo của Hội gan mật Hoa Kỳ năm 2011

cho rằng NH3 tăng trên 150 µmol/L cùng với bệnh lý não gan giai đoạn 3 trở

lên, suy thận, thuốc vận mạch là những yếu tố nguy cơ cao gây phù não [150].

Như vậy, kết quả nghiên cứu giá trị tiên lượng của NH3 trong nghiên cứu này

đồng thuận với các khuyến cáo về vai trò tiên lượng của NH3 trong suy gan

cấp của các khuyến cáo và tác giả nước ngoài [51], [150].

- INR có diện tích dưới đường cong là 0,849, có giá trị tiên lượng khá;

với điểm cut-off là 1,875 cho độ nhạy là 69,8% và độ đặc hiệu là 100%

(p<0,001). Theo hướng nghiên cứu này Bhaduri và cs trong nghiên cứu của

mình theo dõi INR ở thời điểm nặng nhất cho thấy độ nhạy tiên lượng tử vong

với INR trên 4 là 73% [35].

- Tỷ lệ prothrombin, AST, ALT có diện tích đường cong lần lượt là

0,780; 0,753; 0,749 với điểm cut-off là 34,95%; 1018,5 và 666,5 (UI/L) (với

p<0,001; p=0,002; p=0,002) cho thấy có giá trị tiên lượng trung bình.

Creatinin, bilirubin toàn phần với diện tích dưới đường cong là 0,435; 0,419

(p=0,414 và p=0,314) không có giá trị tiên lượng trong VGNĐ cấp nặng. Trên

thế giới, không có nhiều nghiên cứu tính toán khả năng tiên lượng với từng chỉ

tiêu nêu trên mà thường được phối hợp trong một số bảng điểm, ví dụ như

119

AST, bilirubin, bạch cầu, albumin trong bảng điểm King Wilson sửa đổi [55];

creatinin, INR, bilirubin... trong tiêu chuẩn King College [107] ...

4.4.4.3. Vai trò tiên lượng của một số bảng điểm

Ngoài các dấu hiệu lâm sàng, chỉ tiêu xét nghiệm đặc hiệu, trên thế giới

để tiên lượng suy gan cấp, chỉ định ghép gan... người ta sử dụng các bảng điểm

như tiêu chuẩn King College, điểm MELD... Trong nghiên cứu này, các bảng

điểm SOFA, Child-Pugh, và thang điểm MELD được sử dụng để nghiên cứu

tiên lượng bệnh nhân VGNĐ cấp nặng.

Kết quả từ Biểu đồ 3.2 cho thấy diện tích dưới đường cong của bảng

điểm SOFA là 0,967 (p<0,001); bảng điểm Child-Pugh 0,826 (p<0,001) và

thang điểm MELD 0,714 (p=0,008). Như vậy, bảng điểm SOFA có giá trị rất

tốt để tiên lượng tử vong, với điểm cut-off là 13,5, độ nhạy 90,7% và độ đặc

hiệu 100%. Bảng điểm Child-Pugh và thang điểm MELD có điểm cut-off lần

lượt là 9,5 và 25,5 điểm cho giá trị độ nhạy và độ đặc hiệu thấp hơn bảng điểm

SOFA. Trên thế giới, có nhiều nghiên cứu ứng dụng diện tích dưới đường cong

để tiên lượng suy gan như Ying Peng và cs đã tìm ra giá trị của diện tích dưới

đường cong của bảng điểm Child-Pugh và MELD trong tiên lượng tử vong suy

gan tại bệnh viện là 0,796 và 0,810 [156]; Angel Ricardo và cs cũng sử dụng

diện tích dưới đường cong tiên lượng bệnh gan giai đoạn cuối bằng hai bảng

điểm MELD và Child-Pugh [32]...

4.4.4.4. Ca lâm sàng minh họa tiên lượng viêm gan nhiễm độc

Dưới đây mô tả ca lâm sàng minh họa cho tiên lượng VGNĐ cấp nặng:

- Bệnh nhân thứ nhất, Lý Thị T., nữ, 35 tuổi, quê Thái Nguyên, vào viện

09.03.2014, tử vong ngày 19.03.2014 (STT 27). Chẩn đoán suy gan tối cấp thể

hoại tử tế bào gan do ngộ độc độc tố nấm amatoxin. Bệnh nhân vào viện 30 giờ

sau khi ăn nấm độc amatoxin. Tình trạng xét nghiệm lúc nặng nhất, ALT 4312

UI/L, AST 5399 UI/L; prothrombin 17%, INR 4,5, fibrinogen 1,29 g/L;

bilirubin toàn phần 70 µmol/L; creatinin 71 µmol/L; albumin 30 g/L; lactat 4.

120

Điểm SOFA 18 điểm. Bệnh nhân được điều trị hồi sức, chống độc đặc hiệu;

thay huyết tương giờ thứ 5 sau vào viện (tổng 13 lần, thời gian trung bình giữa

các lần thay là 11,3 giờ), xen kẽ LMLT, mặc dù tích cực nhưng tử vong sau 10

ngày điều trị do suy gan không hồi phục. Kết quả giải phẫu bệnh có hình ảnh

tổn thương phù hợp với biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm, nhiều tế bào gan

thoái hóa xen kẽ tế bào gan tái tạo thành lập cấu trúc giả tuyến. Mô đệm phù

nề, xung huyết. Bệnh nhân tử vong do tổn thương tế bào gan số lượng lớn,

chức năng gan bị suy giảm nghiêm trọng, không có khả năng phục hồi.

BN Lý Thị T., Chẩn đoán: Suy gan cấp do ngộ độc nấm amatoxin,

số bệnh phẩm SG6401, STT-27.

Hình 4.3. Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan do ngộ độc độc tố

nấm amatoxin

- Bệnh nhân thứ hai Trần Đức N., nam, 33 tuổi, quê Quảng Ninh, vào

viện 24.05.2013, ra viện 02.07.2013 (STT-50). Trước vào viện khoảng 20

ngày, uống nước sắc cây giom (để chữa bệnh trĩ, mỗi ngày đun ~ 300 gr dây

cây dom với 2000 mL, uống trong vòng 7 ngày), sau xuất hiện mệt mỏi, chán

ăn, vàng mắt và da. Xét nghiệm lúc nặng nhất: ALT 117 UI/L, AST 62 UI/L;

prothrombin 78,2%, INR 1,13, fibrinogen 1,53 g/L; bilirubin toàn phần 344

µmol/L, creatinin 83 µmol/L. Điểm SOFA 5 điểm. Bệnh nhân được chẩn đoán

VGNĐ cấp nặng thể tắc mật, ngoài điều trị cơ bản, do điều trị nội khoa không

121

giảm tình trạng tắc mật, được thay huyết tương, thời gian vào viện tới khi thay

huyết tương lần đầu 72 giờ, tổng số lần thay 4 lần, thời gian trung bình giữa

các lần thay 72,3 giờ. Kết quả khỏi bệnh sau 38 ngày. Giải phẫu bệnh cho thấy

tổn thương viêm gan cấp tính kèm ứ mật trong tế bào gan, cấu trúc tiểu thùy

gan cổ điển đã bị xóa một phần; nhiều tế bào gan thoái hóa nước, thoái hóa hạt

và thoái hóa sưng phồng; nhiều tế bào gan ứ mật lan tỏa cả ba vùng. Tế bào nội

mô và tế bào Kupffer của các xoang mạch cũng có hiện tượng sưng phồng.

BN Trần Đức N., Chẩn đoán: VGNĐ cấp nặng thể hỗn hợp do ngộ độc cây

giom (Melodinus monogynus, theo TS. Đỗ Thị Xuyến, Viện sinh thái và tài

nguyên sinh vật), số bệnh phẩm SF4986, STT-50

Hình 4.4. Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan do ngộ độc cây giom

- Bệnh nhân thứ ba, Trần Thị L., nữ, 69 tuổi, Hà Nam, vào viện

26.04.2013, ra viện 24.05.2013, chẩn đoán suy gan cấp do VGNĐ cấp thể tắc

mật do ngộ độc phối hợp ketoconazole và paracetamol (STT-52). Xét nghiệm

lúc nặng nhất ALT 319 UI/L, AST 61 UI/L; prothrombin 38,5%, INR 1,87,

fibrinogen 1,28 g/L; bilirubin toàn phần 350 µmol/L, albumin 29 g/L, creatinin

82 µmol/L. Điểm SOFA 7 điểm. Điều trị hỗ trợ, thay huyết tương 3 lần, trung

bình khoảng cách giữa các lần thay 128 giờ. Bệnh nhân khỏi bệnh sau 29 ngày.

Giải phẫu bệnh thấy hình ảnh viêm gan cấp tính (thể tắc mật), một mảnh sinh

thiết nhu mô gan lấy được 3 khoảng cửa. Cấu trúc tiểu thùy gan cổ điển đã bị

122

xóa một phần. Nhiều tế bào gan thoái hóa, sưng phồng, hoại tử với nhân đông,

bào tương ưa acid. Nhiều tế bào gan ứ mật. Tế bào nội mô và tế bào Kupffer

của các xoang mạch cũng có hiện tượng sưng phồng. Quanh khoảng cửa và

trong nhu mô gan thấy xâm nhập khá nhiều tế bào viêm bao gồm lympho bào,

bạch cầu đa nhân, trong đó tổn thương nặng ở khoảng cửa.

BN. Trần Thị L., Chẩn đoán: Suy gan cấp do VGNĐ nặng thể tắc mật do ngộ

độc thuốc phối hợp ketoconazole và paracetamol,

số bệnh phẩm S3756, STT-52.

Hình 4.5. Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan nhiễm độc do ngộ độc phối

hợp ketoconazole, paracetamol

4.6. Các hạn chế của nghiên cứu

Không chọn được mẫu ngẫu nhiên do khó khăn về số lượng bệnh nhân

và đạo đức nghiên cứu do vậy không loại bỏ được hoàn toàn các sai số.

Nguyên nhân ngộ độc đa dạng, với các phân độ và giai đoạn khác nhau chắc

chắn cũng sẽ ảnh hưởng tới kết quả phân tích. Một số chỉ tiêu không xét

nghiệm được đúng theo qui trình đã đề ra dẫn tới số lượng còn ít như NH3,

lactat, chủ yếu do ảnh hưởng của sự cố khách quan: trong đêm trực bệnh nhân

quá đông, máy x t nghiệm hỏng chưa kịp thời khắc phục…

123

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai, ứng

dụng phối hợp thay huyết tương tích cực điều trị 62 bệnh nhân VGNĐ cấp

nặng, thời gian 01/2012-12/2014, so sánh với 52 bệnh nhân VGNĐ cấp nặng

trong giai đoạn 01/2007-12/2011 được thay huyết tương thường qui, chúng tôi

rút ra một số kết luận như sau:

1. Đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị thay

huyết tương cho bệnh nhân VGNĐ cấp nặng như sau:

- Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc rất đa dạng, nhiều nhất do thuốc

YHDT không rõ nguồn gốc (27,5%) và ngộ độc nấm amatoxin 17,7%. Lâm

sàng lúc vào viện: 100% bệnh nhân có dấu hiệu mệt mỏi; 98,2% vàng da; 93,5%

chán ăn; 22,6% xuất huyết và 32,8% có RLYT. Cận lâm sàng có thiếu máu nhẹ

với hồng cầu 3,8±0,99 T/L, hemoglobin 107,6±23,24 g/L, bạch cầu 9,9±1,29

G/L; tổn thương gan nặng ALT 615,0±180,04 UI/L; suy gan với INR 1,8±0,20

và tỷ lệ prothrombin 41,3±25,96%; tắc mật với bilirubin 390,4±231,83 µmol/L.

- Sau một lần thay huyết tương, ý thức cải thiện, Glasgow tăng từ

13,6±0,22 lên 13,9±0,19 (điểm); cải thiện tình trạng đông máu, tăng prothrombin

từ 37,8±22,10 lên 61,2±15,10 (%), giảm INR từ 2,6±1,60 xuống 1,4±0,27; giảm

bilirubin toàn phần từ 338,0±232,86 xuống 208,2±148,60 µmol/L.

2. Thay huyết tương tích cực có hiệu quả cao hơn thay huyết tương

thường qui trong điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng:

- Nhóm nghiên cứu được thay huyết tương tích cực có thời gian từ khi

vào viện cho đến khi thay lần đầu ngắn hơn (24,0±8,63 giờ so với 96,0±19,21

giờ ở nhóm chứng), thời gian giữa hai lần thay liên tiếp cũng ngắn hơn

(32,5±4,53 giờ so với 46,6±5,74 giờ); do đó số lần thay trung bình cũng nhiều

hơn (4,3±3,39 lần so với 2,2±1,66 lần) và tổng thể tích huyết tương trung bình

là 10112,0±1049,90 mL cho một bệnh nhân cũng nhiều hơn nhóm chứng

(5155,8±533,67 mL).

124

- Với mục tiêu của cuộc thay huyết tương là nâng tỉ lệ prothrombin trên

40% và giảm nồng độ bilirubin toàn phần dưới 250 µmol/L, thay huyết tương

tích cực có tỉ lệ cuộc lọc thành công cao hơn lần lượt là 95,5%, 73,5% so với

84,8% và 43,6% ở nhóm chứng và tỉ lệ thành công chung là 67,7% so với

31,3%. Do đó, thay huyết tương tích cực giảm 50% nguy cơ tử vong so với

nhóm thay huyết tương thường qui với tỷ lệ tử vong của nhóm nghiên cứu thấp

hơn nhóm chứng (30,6% so với 61,5%).

- Biến chứng nặng trong thay huyết tương tích cực có tỷ lệ thấp, bằng

ngưỡng an toàn với thế giới (<1%).

- Các yếu tố có giá trị tiên lượng tốt VGNĐ cấp nặng là NH3 với AUC là

0,933, điểm cut-off 134,5 µmol/L, độ nhạy 88,9% và độ đặc hiệu 100%; bảng

điểm SOFA có AUC là 0,967, điểm cut-off là 13,5, độ nhạy 90,7% và độ đặc

hiệu là 100% (p<0,001); INR với AUC 0,849 có giá trị tiên lượng khá, với

điểm cut-off 1,875, độ nhạy 69,8%, độ đặc hiệu 100%.

125

KIẾN NGHỊ

1. Triển khai ứng dụng và mở rộng kỹ thuật thay huyết tương tích cực cho

các trường hợp suy gan cấp do nhiều nguyên nhân khác.

2. Nghiên cứu so sánh hiệu quả thay huyết tương thể tích cao với thay huyết

tương tích cực và thay huyết tương tích cực với thể tích phù hợp độ nặng trong

điều trị suy gan cấp do VGNĐ.

126

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt

1. Bộ Y tế (2014), “Hướng dẫn qui trình kỹ thuật chuyên ngành Hồi sức -

Cấp Cứu và Chống độc”, Quyết định số 1904/QĐ-BYT, ngày 30/5/2014.

2. Dương Văn Thanh, Nguyễn Văn Kính (2014), “Đánh giá hiệu quả điều

trị thể ứ mật ở bệnh nhân viêm gan vi rút B bằng kỹ thuật thay huyết

tương tại Bệnh viện bệnh nhiệt đới trung ương (2009-2014)”, Tạp chí

Truyền nhiễm Việt Nam, Số đặc biệt ngày viêm gan thế giới, tr. 45-48.

3. Đặng Thị Xuân, Phạm Duệ (2011), “Đánh giá hiệu quả của thay huyết

tương trong điều trị suy gan cấp ở bệnh nhân viêm gan nhiễm độc”, Tạp

chí Dược lâm sàng 108, Số 4, Tập 6, tr. 17-25.

4. Đỗ Tất Cường, Bùi Văn Mạnh, Tô Vũ Khương (2004), “Điều trị sau mổ

bệnh nhân gh p gan đầu tiên tại Việt Nam”, Tạp chí Y học thực hành; Số

491, 149-152.

5. Hoàng Công Minh (2015), Nghiên cứu độc tố nấm mốc ở bánh ngô gây

ngộ độc tại tỉnh Hà Giang và xây dựng một số giải pháp can thiệp, Báo

cáo kết quả nghiên cứu đề tài cấp tỉnh Hà Giang, Học viện Quân Y, tr.

102-110.

6. Hồ Quang Tuấn (2015), Đánh giá kết quả của thay huyết tương trong

điều trị hỗ trợ suy gan nặng tại Bệnh viện Bạch Mai từ 2012-2015, Luận

văn tốt nghiệp Bác sỹ chuyên khoa II, Trường Đại học Y Hà Nội.

7. Hoàng Đức Vinh (2007), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng,

giá trị AST, ALT trong chẩn đoán và theo dõi tổn thương gan do ngộ

độc cấp tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai, Luận văn tốt

nghiệp thạc sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội.

8. Lê Quang Thuận, Phạm Duệ, Ngô Đức Ngọc (2016), “Đặc điểm lâm

sàng, cận lâm sàng suy gan cấp do ngộ độc có điều trị thay huyết tương

tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2007-2012”,

127

Tạp chí Dược lâm sàng 108, Số 1, Tập 11, tr. 29-36.

9. Lê Thái Bảo (2010), Nghiên cứu đặc điểm rối loạn đông máu và tác dụng

điều trị giảm đông của thay huyết tương ở bệnh nhân suy gan cấp do viêm

gan nhiễm độc, Luận văn thạc sỹ y học, Trường Đại học Y Hà Nội.

10. Ngô Đức Ngọc, Nguyễn Thị Dụ, Phạm Duệ (2011), “Nghiên cứu hiệu

quả của biện pháp thay huyết tương trong điều trị bệnh nhân suy gan cấp

do ngộ độc nặng”, Tạp chí Thông tin Dược, Số 3-2011, tr. 23-27.

11. Ngô Duy Đông (2010), Đánh giá hiệu quả của thay huyết tương và lọc

máu liên tục trong điều trị tổn thương gan ở bệnh nhân ngộ độc cấp,

Luận văn thạc sỹ y học, Trường Đại học Y Hà Nội.

12. Ngô Minh Biên, Nguyễn Gia Bình, Đặng Quốc Tuấn, Đào Xuân Cơ, Lê

Thị Diễm Tuyết và cs (2009), “Kết quả bước đầu nghiên cứu ứng dụng

kỹ thuật lọc máu bằng hệ thống hấp thụ phân tử tái tuần hoàn trong điều

trị suy gan cấp tính”, Tạp chí Nội khoa, Số 1-2009, tr. 27-36.

13. Nguyễn Thanh Liêm (2015), Nghiên cứu ứng dụng điều trị suy gan cấp

trẻ em bằng lọc máu và ghép gan cấp cứu, Đề tài NCKH cấp Bộ Y tế.

14. Nguyễn Tiến Dũng (2015), Nghiên cứu thực trạng ngộ độc nấm, đặc

điểm sinh học, độc tính của một số loài nấm độc thường gặp tại tỉnh Hà

Giang, Luận án Tiến sỹ Y học, Học Viện Quân Y.

15. Nguyễn Tiến Quyết, Nguyễn Quang Nghĩa, Trịnh Hồng Sơn, Dương

Đức Hùng và cs (2011), “Thông báo lâm sàng trường hợp ghép gan toàn

bộ từ người cho chết não”, Tạp chí Y học thực hành; Số 3/2011; tr. 39-

44.

16. Nguyễn Trung Nguyên, Lê Quang Thuận, Phạm Duệ (2012), “Nhận xét

một số sự cố kỹ thuật, biến chứng trong quá trình thay huyết tương ở

bệnh nhân ngộ độc nặng”, Tạp chí Thông tin Dược, Số 4, tr. 25-29.

17. Phạm Duệ (2010), “Đặc điểm lâm sàng và điều trị ngộ độc paracetamol

tại Trung tâm Chống độc – Bệnh viện Bạch Mai”, Tạp chí Dược lâm

128

sàng, số 53, tr.44-49.

18. Phạm Duệ, Đặng Quốc Tuấn (2012), “Nghiên cứu ứng dụng các kỹ

thuật lọc máu ngoài cơ thể trong điều trị ngộ độc cấp nặng”, Đề tài

NCKH cấp Bộ Y tế.

19. Phạm Duệ, Nguyễn Kim Sơn, Bế Hồng Thu và cs (2015), “Ca lâm sàng

điều trị suy gan tối cấp do độc tổ ochratoxin A bằng thay huyết tương

kết hợp lọc máu liên tục”, Tạp chí Khoa học Tiêu hóa Việt Nam. Số 39,

Tập IX, tr. 2527-2534.

20. Phạm Gia Khánh, Lê Trung Hải và cs (2004), “Gh p gan từ người cho

sống: Kinh nghiệm của Nhật Bản và trường hợp đầu tiên của Việt Nam”,

Hội nghị khoa học chuyên ngành Ngoại tiêu hóa toàn quân 2004; tr.

166-170.

21. Phạm Liên Hương (2014), Nghiên cứu các thay đổi tế bào và đông máu

huyết tương sau điều trị gạn tách tế bào bằng máy COBE SPECTRA ở

Khoa Huyết học Bệnh viện Bạch Mai, Luận văn thạc sĩ y học, Trường

đại học Y Hà Nội.

22. Phùng Thị Hằng (2011), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

và mô bệnh học của viêm gan do thuốc, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ

chuyên khoa II, Trường Đại học Y Hà Nội.

23. Trần Duy Anh, Lê Thị Việt Hoa, Nguyễn Mạnh Dũng và cs (2011),

“Hiệu quả của hệ thống hấp phụ phân tử tái tuần hoàn (MARS) trong

điều trị suy gan cấp”, Tạp chí Dược lâm sàng 108, Số đặc biệt 2011,

Tập 6, tr. 174-181.

24. Trần Thanh Cảng (2011), “Đánh giá hiệu quả của thay huyết tương

trong điều trị suy gan cấp tại Bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng”, Tạp chí Y

học Việt Nam, Số tháng 10, tr. 88-93.

Tiếng Anh

25. Abel JJ, Rowntree LC, Turner BB (1914), “Plasma removal with return

129

of corpuscles”, J Pharmacol Exp Ther, 5, pp. 625-641.

26. ACMT (2016), “ACMT Position Statement: Duration of Intravenous

Acetylcysteine Therapy Following Acetaminophen Overdose”, J. Med.

Toxicol.

27. Adel Nazmi Alqutub, Ibrahim Masoodi, Khalid Alsayari et al (2011),

“Bee sting therapy-induced hepatotoxicity: A case report”, World J

Hepatol, 3 (10), pp. 268-270.

28. Ahishali E, Boynuegri B, Ozpolat E et al (2012), “Approach to

mushroom intoxication and treatment: can we decrease mortality?”, Clin

Res Hepatol Gastroenterol, 36, pp.139–145

29. Akdogan M, Camci C, Gurakar A, Gilcher R, Alamian S (2006), “The

effect of total plasma exchange on fulminant hepatic failure”, J Clin

Apher, 21, pp. 96-99.

30. Alma Tostmann, Martin J Boeree, Rob E Aarnoutse et al (2007),

“Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: Concise up-to-date

review”, Journal of Gastroenterology and Hepatology; 23, pp. 192-202.

31. Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC et al (2005), “Spanish group

for the study of drug-induced liver disease. Drug-induced liver injury: an

analysis of 461 incidence submitted to the Spanish registry over a 10

year period”, Gastroenterology, 129, pp. 512-521.

32. Angel Ricardo Flores-Redon et al (2008), “Model for end stage of liver

disease (MELD) is better than the Child-Pugh score for predicting in-

hospital mortality related to esophageal variceal bleeding”, Annals of

Hepatology, 7(3), pp. 230-234.

33. Bai M, Yang Z, Qi X et al (2013), “L-ornithine-L-aspartate for hepatic

encephalopathy in patients with cirrhosis: a meta-analysis of randomized

controlled trials”, J Gastroenterol Hepatol, 28 (5), 783-792.

34. Bernal W, Hall C, Karvellas CJ et al (2007), “Arterial ammonia and

130

clinical risk factors for encephalopathy and intracranial hypertension in

acute liver failure”, Hepatology, 46, pp. 1844-1852.

35. Bhaduri BR, Mieli-Vergali G (1996), “Fulminant hepatic failure:

pediatric aspects”, Semin Liver Dis, 16, pp. 349-355.

36. Bismuth H, Samuel D, Castaining D et al (1995), “Orthotopic liver

transplantation in fulminant and subfulminant hepatitis. The Paul

Brousse experience”, Ann Surg; 222, pp. 109-119.

37. Bissell DM, Gores GJ, Laskin DL et al (2001), “Drug-induced liver

injury: mechanisms and test systems”, Hepatology, 33, pp. 1009-1013.

38. Bjornsson ES, Bergmann OM, Bjornsson HK et al (2013), “Incidence,

presentation, and outcomes in patients with drug induced liver injury in

the general population of Iceland”, Gastroenterology, 144 (7), pp. 1419-

1425.

39. Blei AT, Cordoba J (2001), “Hepatic encephalopathy”, Am J

Gastroenterol, 96, pp. 1968-1976.

40. Blei AT, Olafsso S, Therrien G et al (1994), “Amonia-induced brain

edema and intracranial hypertension in rats after portacaval

anastomosis”, Hepatology, 19, pp. 1437-1444.

41. Bonkovsky HL et al (2009), “Immunoallergic manifestations of drug-

induced liver injury in the USA. Results from the prospective study of

the DILI network [abstract]”, Gastroenterology, 136, (Suppl. 1), A-820.

42. Broussard CN, Aggarwal A, Lacey SR (2001), “Mushroom poisoning –

from diarrhea to liver transplantion”, Am J Gastroenterol¸96, pp. 3195-

3198.

43. Buckley NA, Whyte IM, O’Connell DL, Dawson AH (1999), “Oral or

intravenous N-acetylcysteine: which is the treatment of choice for

acetaminophen (paracetamol) poisoning?” J Toxicol Clin Toxicol, 37:

pp. 759-767.

131

44. Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL et al (2008), “Drug induced

liver injury network (DILIN). Causes, clinical features, and outcomes

from a prospective study of drug-induced liver injury in the United

States”, Gastroenterology, 135, pp. 1924-1934.

45. Chalasani N. (2008), “Causes, clinical features and outcomes from a

prosprective study of drug induced liver injury in the United States”,

Gastroenterology, 135, pp. 1924-1934.

46. Child CG, Turcotte JG (1964), “Surgery and portal hypertension”, In

Child CG, The liver and portal hypertension, Philadelphia: Saunders; pp

50-64.

47. Chirnside A, Urbaniak SJ, Prowse CV et al (1981), “Coaglulation

abnormalities following intensive plasma exchange on the cell

separator”. II. Effects on factors I, II, V, VII, VIII, IX, X and

antithrombin III”, Br J Haematol, 48, pp. 627-634.

48. Citerio G, Cormio M (2003), “Sedation in neurointensive care:

advances in under standing and practice”, Curr Opin Crit Care, 9, pp.

120-126.

49. Clemmesen JO, Kondrup J, Nielsen LB, Larsen FS, Ott P (2001),

“Effects of high-volume plasmapheresis on ammonia, urea, and amino

acids in patients with acute liver failure”, Am J Gastroenterol, 96, pp.

1217-1223.

50. Clemmesen JO, Larsen FS, Ejlersen E, Schiodt FV, Ott P, Hansen BA

(1997), “Haemodynamic changes after high-volume plasmapheresis in

patients with chronic and acute liver failure”, Eur J Gastroenterol

Hepatol, 9, pp. 55-60.

51. Clemmesen JO, Larsen FS, Kondrup J, Hansen BA, Ott P et al (1999),

“Cerebral herniation in patients with acute liver failure is correlated with

arterial ammonia concentration”, Hepatology, 29, pp. 648-653.

132

52. D Nakae H, Yonekawa C, Wada H et al (2001), “Effectiveness of

combining plasma exchange and continuous hemodiafiltration

(combined modality therapy in a parallel circuit) in the treatment of

patients with acute hepatic failure”, Ther Apher, 5 (6), pp. 471-475.

53. Darren M Roberts, Michael J Hall, Morna M Falkland, Simone I

Strasser, Nick A Buckley (2013), “Amanita phalloides poisoning and

treatment with silibinin in the Australian Capital Territory and New

South Wales”, Med J Aust, 198 (1), pp. 43-47.

54. Derksen RH, Schuurman HJ, Meyling FH (1984), “The efficacy of

plasma exchange in the removal of plasma components”, J Lab Clin

Med, 104, pp. 346-354.

55. Dhawan A, Taylor RM, Cheeseman P et al (2005), “Wilson’s disease in

children: 37-year experience and revised King’s score for liver

transplantion”, Liver Transpl, 11, pp. 441-448.

56. Dhiman RK, Jain S, Maheshwari U et al (2007), “Early indicators of

prognosis in fulminant hepatic failure: an assessment of the Model for

End-Stage Liver Disease (MELD) and King's College Hospital criteria”,

Liver Transpl; 13 (6), pp. 814.

57. Diaz-Sanchez CL, Lifshitz-Guinzberg A, Ignacio-Ibarra G et al (1998),

“Survival after massive (>2000) Africanized honeybee stings”, Arch

Intern Med, 158, pp. 925-927.

58. Evangelos Cholongitas, James O’Beirne, Alex Betrossian et al (2007),

“Prognostic Impact of Lactate in Acute Liver Failure”, Liver

Tranplantation, 14, pp. 121-122.

59. Evren Senturk, Figen Esen, Perihan E (2010), “The Treatment of Acute

Liver Failure with Fractionated Plasma Separation and Adsorption

System: Experience in 85 Applications”, Journal of Clinical Apheresis,

25, pp. 195-201.

133

60. F. Estelle R. Simonsa, Ledit R.F. Ardussob, M. Beatrice Biloc et al

(2012), “2012 Update: World Allergy Organization Guidelines for the

assessment and management of anaphylaxis”, Wolters Kluwer Health

Lippincott Williams & Wilkins, pp. 1528-4050.

61. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K et al (1998), “Hepatic

nomenclature, definition, diagnosis, –

encephalopathy and quantification: final report of the working party at the 11th World

Congresses of Gastroenterology, Vienna”, Hepatology, 35, pp. 716-721.

62. Fin Stolze Larsen, Lars Ebbe Schmidt, Christine Bernsmeier et al

(2016), “High-volume plasma exchange in patients with acute liver

failure: An open randomised controlled trial”, Journal of Hepatology,

Vol. 64, pp. 69-78.

63. Flaum MA, Cuneo RA, Appelbaum FR (1979), “The hemostatic

imbalance of plasma-exchange transfusion”, Blood, 54, pp. 694-702.

64. Floersheim GL, Eberhard M, Tschumi P, Duckert F (1978), “Effects of

penicillin and silymarin on liver enzymes and blood clotting factors in

dogs given a boiled preparation of Amanita phalloides, Toxicol Appl

Pharmacol, 46, pp. 455-462.

65. Fontana RJ, Watkins PB, Bonkovsky HL et al (2009), “Rationale,

design and conduct of the Drug Induced Liver Injury Network

prospective study”, Drug Saf; 32, pp. 55-68.

66. Francoise Enjalbert, Sylvie Rapior, Janine Nouguier-Soule, Sophie

Guillon, Noel Amouroux, Claudine Cabot (2002), “Treatment of

Amatoxin Poisoning: 20-Year Retrospective Analysis”, Journal of

Toxicology.

67. Fromenty B, Pessayre D (1995), “Inhibition of mitochondrial beta-

oxidation as a mechanism of hepatotoxicity”, Pharmacol. Ther. 67, pp.

101-154.

134

68. Goto H, Matsuo H, Nakane S. et al. (2001), “Plasmapheresis affects T

helper type-1/T helper-2 balance of circulating peripheral lymphocytes”,

Ther Apher, 5, pp. 494-496.

69. Harutjunyan L, Holz C, Rieger A et al (2005), “Efficiency of 7,2%

hypertonic saline hydroxyethyl starch 200/0,5 versus mannitol 15% in

the treatment of increased intracranial pressure in neurogical patients – a

randomized clinical trial”, Crit Care, 9, pp. 530-540.

70. He CS, Shi W, Ye ZM et al (2007), “Efficacy and safety of coupled

plasma filtration adsorption combined with continuous veno-venous

hemofiltration for multiple organ dysfunction syndrome patients with

acute liver failure”, Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 19 (1), pp.

47-49.

71. Horn P, Munch E, Vajkoczy P (2000), “Hypertonic saline solution for

control of elevated intracranial pressure in patients with exhausted

response to mannitol and barbiturates”, Neurol Res, 21, pp. 758-764.

72. Hu J, Zhang Q, Ren X et al (2015), “Efficacy and safety of

acetylcysteine in “non-acetaminophen” acute liver failure: A meta-

analysis of prospective clinical trials”, Clin Res Hepatol Gastroenterol,

39 (5), pp. 594-599.

73. Humberston CL, Akhtar J, Krenzelok EP (2003), “Acute hepatitis

induced by kava kava”, J Toxicol Clin Toxicol, 41(2), pp. 109-113.

74. Jalan R, Olde Damink SW, Deutz NE (2003), “Moderate hypothermia

prevents cerebral hyperemia and increase in intracranial pressure in

patient undergoing liver transplantation for acute liver failure”,

Transplantion, 75, pp. 2034-2039.

75. Jalan R, Olde Damink SW, Deutz NE, Hayes PC, Lee A (2011),

“Moderate hypothermia in patients with acute liver failure and

uncontrolled intracranial hypertension”, Gastroenterology, 127, pp.

135

1338-1346.

76. James Rochon, Petr Protiva, Leonard B. Seeff, et al (2008) “Reliability

of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for Assessing

Causality in Drug-Induced Liver Injury”, Hepatology, 48, pp. 1175-

1183.

77. Jander S, Bischoff J (2000), “Treatment of Amanita phalloides

poisoning: Retrospective evaluation of plasmapheresis in 21 patients”,

Therap Apher, 4(4), pp. 303-307.

78. Jeffrey L Winters (2012), “Plasma exchange: concepts, mechanisms

and an overview of the American Society for Apheresis guidelines”,

Hematology, pp. 7-12.

79. Joana D. Amaral, Ricardo J.S. Viana, Rita M. Ramalho et al (2009),

“Bile acids: regulation of apoptosis by urodeoxycholic acid”, J Lipid

Res., 50(9), pp. 1721-1734.

80. Joseph Schwartz, Anand Padmanabhan, Nicole Aqui et al (2016).

“Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice

Evidence Based Approach from the Writing Committee of the American

Society for Apheresis: The Seventh Special Issue”, Journal of Clinical

Apheresis, 31, pp. 149-338.

81. Kacic M, Dujsin M, Puretic Z, Slavicek J (1990), “Mycetismus in

children - report of an epidemic poisoning”, Lijec Vjesn, 112 (11–12):

pp. 369-373.

82. Kaplan AA (1997), “Therapeutic plasma exchange for the treatment of

rapidly progeressive glomerulonephritis”, Ther Apher, 1, pp. 255-259.

83. Kazuhiro Kotoh, Masaki Kato, Motoyuki Kohjima, Makoto Nakamuta,

Munechlka Enjoji (2010), “A new treatment strategy for acute liver

failure”, World J Hepatol; 2 (11), pp. 395-400.

84. Keays R, Harrison PM, Wendon JA (1991), “Intravenous acetylcystein

136

in paracetamol induced fulminant hepatic failure: a prospective

controlled trial”, BMJ, 303, pp. 1026-1029.

85. Khalid Mumtaz, Zahid Azam, Saeed Hamid (2009), “Role of N-

acetylcystein in adults with non-acetaminophen induced acute liver

failure in a center without the facility of liver transplantation”, Hepatol

Int, 3, pp. 563-570.

86. Kimberlie A. Graeme (2014), “Mycetism: A Review of the Recent

Literature”, J. Med. Toxicol., 10, pp. 173-189.

87. Kotoh K, Enjoji M, Nakamuta M et al (2006), “Arterial steroid injection

therapy can inhibit the progression of severe acute hepatic failure toward

fulminant liver failure”, World J Gastroenterol, 12, pp. 6678-6682.

88. Larsen FS, Hansen BA, Ejlersen E et al (1996), “Cerebral blood flow,

oxygen metabolism and transcranial Doppler sonography during high-

volume plasmapheresis in fulminant hepatic failure”, Eur J

Gastroenterol Hepatol, 8, pp. 261-265.

89. Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al (2005), “Acetaminophen-

induced acute liver failure: results of a United States multicenter,

prospective study”, Hepatology; 42, pp. 1364.

90. Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, et al (2009), “Intravenous N-

acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-

acetaminophen acute liver failure”, Gastroenterology, 137, pp. 856–864.

91. Leise MD, Poterucha JJ, Talwalkar JA (2014), “Drug induced liver

injury”, Mayo Clin Proc. 89(1), pp. 95-106.

92. Li MK, Crawford JM (2004), “The pathology of cholestasis”, Semin.

Liver Dis., 24, pp. 21-42.

93. Lidofsky SD, Bas NM, Prager MC (1992), “Intracranial pressure

monitoring and liver transplantation for fulminant hepatic failure”,

Hepatology, 16, pp. 1-7.

137

94. Makin AJ, Wendon J, Williams RA (1995), “A 7-year experience of

severe acetaminophen-induced hepatotoxicity (1987-1993)”,

Gastroenterology, 109, pp. 1907-1916.

95. Martini WZ (2009), “Coagulopathy by hypothermia and acidosis:

mechanisms of throbin generation and fibrinogen availability”, J

Trauma, 67, pp. 202-208.

96. Matsubara S. (1994), “Combination of plasma exchange and continuous

hemofiltration as temporary metabolic support for patients with acute

liver failure”, Artif Organs, 18 (5), pp. 363-366.

97. Mavrocordatos P, Bissonnette B, Ravussin P (2000), “Effects of neck

position and head elevation on intracranial pressure in anaesthetized

neurosurgical patients: preliminary results”, J Neurosurg Anesthiol, 12,

pp. 10-14.

98. McKenzie R et al (1995), “Hepatic failure and lactic acidosis due to

fialuridine (FIAU), an investigational nucleoside analogue for chronic

hepatitis B”, N. Engl. J. Med, 333, pp.1099-1105.

99. Mehmet Bektas, Ramazan Idilman, Irfan Soykan et al (2008), “Adjuvant

Therapeutic Plasma Exchange in Liver Failure”, J Clin Gastroenterol;

42, pp. 517-521.

100. Mokrzycki MH, Kaplan AA (1994), “Therapeutic plasma

exchange: complication and management”, Am J Kidney Dis, 23 (6), pp.

817-827.

101. Munoli N, Cei M, Cosimi A (2006), “Drug-related

hepatotoxicity”, N. Engl. J. Med., 354 (20), pp. 2191-2193.

102. Munoz SJ, Robinson M, Northrup B (1991), “Elvevated

intracranial pressure and computed tomography of the brain in fulminant

hepatocellular failure”, Hepatology, 13, pp. 209-212.

103. Murphy N, Auzinger G, Bernel W et al (2004), “The effect of

138

hypertonic sodium chloride on intracranial pressure in patients with

acute liver failure”, Hepatology, 39, pp. 464-470.

104. Muzaffer Keklik, Serdar Sivgin, Leylagul Kaynar et al (2013),

“Treatment with plasma exchange may serve benefical effect in patients

with severe hyperbilirubinemia: a single center experience”, Transfusion

and Apheresis Science 48, pp. 323-326.

105. Naga P. Chalasani, Paul H. Hayashi, Herbert L. Bonkovsky et al

(2014), “ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of

Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury”, Am J Gastroenterol, Practice

Guideline, pp. 1-17.

106. Nakae H, Asanuma Y, Tajimi K. (2002), “Cytokine removal by

plasma exchange with continuous hemodiafiltration in critically ill

patients”, Ther Apher., 6 (6), pp. 419-424.

107. O’Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, Williams R (1989),

“Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure”,

Gastroenterology; 97, pp. 439-445.

108. O’Grady JG, Schalm SW, Williams R (1993), “Acute liver

failure: refedining the syndromes”, Lancet, 342, pp. 273-275.

109. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiodt FV et al (2009), “Results of a

prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the

United States”, Ann Intern Med; 137, pp. 947-954 .

110. Patrick S. Kamath, W. Ray Kim (2007), “The Model for End-

Stage Liver Disease – MELD”, Hepatology, pp. 797-805.

111. Pauwels A, Mostefa-Kara N, Florent C et al (1993), “Emergency

liver transplantation for acute liver failure. Evaluation of London and

Clichy criteria”, J Hepatol; 17; 124-127.

112. Peizhi Li, Kun He, Jinzheng Li et al (2017), “The role of Kuffer

cells in hepatic diseases”, Molecular Immunology, 85, 222-229.

139

113. Poul Stenbog, Troels Busk, Fin Stolze Larsen (2013), “Efficacy of

liver assisting in patients with hepatic encephalopathy with special focus

on plasma exchange”, Metab Brain Dis, 28, pp. 333-335.

114. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL et al (1973),

“Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices”, The

British journal of surgery, 60(8), pp. 646-649.

115. Ramesh C. Gupta (2014), “Biomarker in toxicology”, Mycotoxins,

pp. 552-553.

116. Raul J. Andrade, Paul M. Tulkens (2011), “Hepatic safety of

antibiotics used in primary care”, J Antimicrob Chemother, pp. 1-6.

117. Raymond T. Chung, R. Todd Stravitz, Robert J. Fontana et al

(2012), “Pathogenesis of Liver Injury in Acute Liver Failure”,

Gastroenterology; Meeting Summary, 143, pp. 1-7.

118. Reuben A, Koch DG, Lee WM (2010), “Acute Liver Failure

Study Group. Drug-induced acute liver failure: results of a US -

multicenter, prospective study”, Hepatology, 52(6), pp. 2065-2076.

119. Rhoney DH, Parker D (2001), “Use of sedative and analgesic

agents in neurotrauma patients: effects on cerebral physiology”, Neurol

Res, 23, pp. 237-259.

120. Robert Clark Schutt, Claudio Ronco, Mitchell H. Rosner (2012),

“The Role of Therapeutic Plasma Exchange in Poisonings and

Intoxications”, Therapeutic Plasma Exchange in Poisonings and

Intoxications, pp. 201-206.

121. Russo GE, Giusti S, Maurici M et al (1997), “Plasmapheresis and

mushroom poisoning: report of a case of Amanita phalloides poisoning”,

Clin Ter, 148 (5-6), pp. 277-280.

122. Sadahiro T, Hirasawa H, Oda S et al (2001), “Usefulness of

plasma exchange plus continuous hemofiltration to reduce advers effects

140

associated with plasma exchange in patients with acute liver failure”,

Crit Care Med, 29, pp. 1386-1392.

123. Sarbjeet S Kalsi, Paul I Dargan, W Stephen Waring et al (2011),

“A review of the evidence concerning hepatic glutathione depletion and

susceptibility to hepatotoxicity after paracetamol overdose”, Open

Access Emergency Medicine, 87-96.

124. Seck SM, Bertrand D, Boucar D (2011), “Current indication of

plasma exchanges in nephrology: a systemic review”, Saudi J Kidney

Dis Transpl, 22, pp. 219-224.

125. Sgro C, Clinard F, Ouazir K et al (2002), "Incidence of drug-

induced hepatic injuries: a French population-based study", Hepatology,.

36(2), pp.451-455.

126. Shannan Tujios, Robert J. Fontana (2011), “Mechanisms of drug-

induced liver injury: from bedside to bench”. Nature Reviews,

Gastroenterology and Hepatology, 8, pp. 202-211.

127. Shariatmadar S, Nassiri M, Vincek V (2005) “Effect of plasma

exchange on cytokines measured by multianalyte bead array in

thrombotic thrombocytopenic purpura”, Am J Hematol, 79, pp. 83-88.

128. Shubin NJ, Monaghan SF, Ayala A (2011), “Anti-inflammatory

mechanisms of sepsis”, Contrib Microbiol; 17, pp. 108-124.

129. Siegenbaek Van Heukelom LH, der Kinderen PJ, Vingerhoeds

ACM (1980), “Plasmapheresis in L-thyroxine intoxication”, Plasma

Ther, 1(4), pp. 33-37.

130. Silva MF et al (1997), “Valproate inhibits the mitochondrial

pyruvate driven oxidative phosphorylation in vitro”, J Inherit. Metab.

Dis. 20, pp. 397-400.

131. Singer AL, Olthoff KM, Kim H et al (2001), “Role of

plasmapheresis in the management of acute hepatic failure in children”,

141

Ann Surg, 234, pp. 418-424.

132. Smilkstein MJ, Knapp GI, Kulig KW et al (1988), “Efficacy of

oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose.

Analysis of the national multicenter study (1976 to 1985), N Engl J

Med; 319, pp. 1557-1562.

133. Soárez PC, Oliveira AC, Padovan J et al (2009), “A critical

analysis of studies assessing L-ornithine-L-aspartate (LOLA) in hepatic

encephalopathy treatment”, Arq Gastroenterol, 46 (3), 241-147.

134. Starzl TE, Klintmalm GB, Porter Ka et al (1981), “Liver

transplantation with use of cyclosporin a and prednisone”, N. Engl. J.

Med., 305 (5), pp. 266-269.

135. Suk KT, Kim DJ, Kim CH et al (2012), “A prospective

nationwide study of drug-induced liver injury in Korea”, Am J

Gastroenterol. 107(9), pp. 1380-1387.

136. Takahashi Y, Kumada H, Shimizu M et al (1994), “A multicenter

study on prognosis of fulminant viral hepatitis: early prediction for liver

transplantation”, Hepatology, 19 (5), pp. 1065.

137. Temple R (2006), “Hy’s law: predicting serious hepatotoxicity”,

Pharmacoepidimiol Drug Saf, 15(4), 241-243.

138. Thomas Pusl, Ulrich Beuers (2006). Ursodeoxycholic acid

treatment of vanishing bile duct syndromes. World J Gastroenterol,

12(22), 3487-3495.

139. Tom Fawcett (2006), An introduction to ROC analysis, Pattern

Recognition Letters, Elsevier, pp. 861-874.

140. Trey C, Davidson C (1970), “The management of fulminant

hepatic failure”, Prog. Liver Dis., 3, pp. 282-298.

141. Tygstrup N, Larsen FS, Harsen BA (1997), “The value of high

volume plasmapheresis in fulminant hepatic failure”, Inc William R, Lee W

142

(eds), Acute liver failure. Cambridge University press, Cambridge, 267-278.

142. Ubbo F Wiersena, Susan W Kim, David Roxby et al (2015),

“Therapeutic plasma exchange does not reduce vasopressor requirement

in severe acute liver: a retrospective case series”, BMC Anesthesiol,

15(30), pp. 1-9.

143.

Ulrich Mengs, Ralf-Torsten Pohl, Todd Mitchell (2012), “Legalon® SIL: The Antidote of Choice in Patients with Acute

Hepatoxicity from Amatoxin Poisoning”, Current Pharmaceutical

Biotechnology, 13, pp. 1964-1970.

144. Valayudham LS, Farrell GC (2003), “Drug induced cholestasis”,

Expert Opin. Drug Saf., 2, 287-304.

145. Vesconi S, Langer M, Iapichino G et al (1985), “Therapy of

cytotoxic mushroom intoxication”, Crit Care Med, 13(5), pp.402-406.

146. Vincent JL, Moreno R, Takala J et al (1996), “The SOFA (Sepsis-

related Organ Failure Assessment) score to describe organ

dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related

Problems of the European Society of Intensive Care Medicine”,

Intensive Care Med., 22(7), pp. 707-710.

147. Violi F, Ferro D, Basili S et al (1995), “Prognostic value of

clotting and fibrinolytic systems in a follow-up of 165 liver cirrhotic

patients. CALC Group”, Hepatology; 22, pp. 96-100.

148. Wiesner R, Edwards E, Freeman R et al (2003). “Model of end-

stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers”,

Gastroenterology; 124, pp.91-96.

149. William Bernal, Georg Auzinger, Anil Dhawan et al (2010),

“Acute liver failure”, Lancet, 376, pp.190-201.

150. William M. Lee, Anne M. Larson, R. Todd Stravitz (2011),

AASLD Position Paper: The Management of Acute Liver Failure:

143

Update 2011”, Hepatology, pp. 1-21.

151. Wojciech Szceklik, Katarzyna Wawrzycka, Anna Wludarczyk et

al (2013), “Complications in patients treated with plasmapheresis in the

intensive care unit”, Anaesthesiology Intensive Therapy, Vol. 45, No 1,

pp. 7-13.

152. Woo Chit-shing Jackson (2012), “Ochratoxin A: endocrine

disruption potential, transplacental kinetics and maternal exposure

assessment”, The HKU Scholars Hubs, pp. 6-16.

153. Wood GJ, Hall GM (1978), “Plasmapheresis and plasma

cholinesterase”, Br J Anaesth, 50, pp. 945-949.

154. Yantorno SE, Kremers WK, Ruf AE et al (2007), “MELD is

superior to King's college and Clichy's criteria to assess prognosis in

fulminant hepatic failure”, Liver Transpl; 13(6), pp. 822.

155. Ye WJ, Li LJ, Yu HY et al (2005), “Clinical research of plasma

exchange with continuous veno-venous hemofiltration in treating mid-

and late-stage chronic severe viral hepatitis B patients”, Zhonghua Gan

Zang Bing Za Zhi, 13(5), pp. 370-373.

156. Ying Peng, Xingshun Qi, Junna Dai et al (2015), “Child-Pugh

verus MELD score for predicting the in-hospital mortality of acute upper

gastrointestinal bleeding in liver cirrhosis”, Int J Clin Exp Med, 8(1), pp.

751-757.

157. Yonekawa C, Nakae H, Tajimi K et al (2005). “Effectiveness of

combining plasma exchange and continuous hemodiafiltration in patients

with postoperative liver failure”, Artif Organs; 29(4), pp. 324-328

158. Zhou Y, Yang L, Liao Z et al (2013), “Epidemiology of drug

induced liver injury in China: a systemic analysis of the Chinese

literature including 21789 patients”, Eur J Gastroenterol. Hepatol.

25(7), pp. 825-829.

144

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG Ố CÓ

LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

1. Lê Quang Thuận, Phạm Duệ, Vũ Văn Khiên và cs (2017), “Nghiên

cứu so sánh hiệu quả của biện pháp thay huyết tương tích cực với thay huyết

tương thường qui trong điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng”, Tạp chí Y học

Việt Nam, Số 8, Tập 12, 207-211.

2. Lê Quang Thuận, Phạm Duệ, Vũ Văn Khiên và cs (2017), “Đặc điểm

lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị thay huyết tương bệnh nhân viêm

gan nhiễm độc cấp nặng”, Tạp chí Dược lâm sàng 108, Số 7, Tập 12, 38-46.

3. Vu Van Khien, Le Quang Thuan, Pham Due (2016), “Study on

establishment and evaluation of liver failure scores for acute liver failure due

to toxic hepatitis”, Journal of Gastroenterology and Hepatology, 31 (Suppl. 3):

7-441, p 406, Abstract.

4. Lê Quang Thuận, Phạm Duệ, Vũ Văn Khiên và cs (2016), “Nghiên

cứu một số yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân suy gan cấp do viêm gan

nhiễm độc nặng”, Tạp chí Dược lâm sàng 108, Số 1, Tập 11, 51-57.

5. D. Pham, T. Q. Le, T. H. Be et al (2015), "Successful Combination of

Scheduled Plasma Exchange with Continuous Veno-Venous Hemofiltration in

Treatment of Fulminant Hepatic Failure Due to Ochratoxin A", SOT 54th

Annual Meeting and ToxExpo, p. 297.

6. Phạm Duệ, Lê Quang Thuận, Hoàng Công Minh và cs (2016), “Ca

lâm sàng suy gan tối cấp do ngộ độc độc tố vi nấm Ochratoxin A điều trị bằng

thay huyết tương và lọc máu liên tục”, Tạp chí Y học lâm sàng Bệnh viện Bạch

Mai, Số 92, tập 2, 173-181.

145

146

BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

Hành chính:

1. Mã bệnh án:

Tuổi: Giới : 2. Họ và tên:

3. Nghề nghiệp:

4. Địa chỉ:

email: 5. Điện thoại:

6. Trình độ văn hoá:

Chuyên môn:

7. Lý do vào viện:

8. Ngày giờ vào viện:

9. Ngày giờ ra viện:

10. Thời gian nằm viện (tính theo ngày):

11. Thời gian từ khi bị nhiễm độc đến lúc thay huyết tương:

12. Lý do bị viêm gan nhiễm độc:

13. Loại chất độc:............................................................................................

Hoạt chất:................................................ Số lượng:............................................

14. Chẩn đoán xác định:..................................................................................

15. Kết quả cuối cùng: ....................................................................................

16. Bệnh sử: ...................................................................................................

............................................................................................................................

17. Khám bệnh:

1. Toàn thân: Chiều cao: Cân nặng:

147

Mạch: ............................. Huyết áp: ........................... Nhiệt độ: .....................

2. Bộ phận:

- Hô hấp: ..............................................................................................................

- Tim mạch: .........................................................................................................

- Tâm - thần kinh: ................................................................................................

- Thận-tiết niệu: ...................................................................................................

- Tiêu hóa: ...........................................................................................................

- Nội tiết: .............................................................................................................

- Cơ quan khác:

............................................................................................................................

18. Xét nghiệm cận lâm sàng khác:

..............................................................................................................................

Chỉ định thay huyết tƣơng:

A. Lọc độc chất: 1. Có 2. Không

Tên độc chất: ............. Khả năng gắn protein: ................ %; Vd: .......... mL/kg.

Thời gian bán thải: .................; Nồng độ độc chất: ............................................

Tính chất khác: ....................................................................................................

B. Lọc hồi sức: 1. Có 2. Không

Bồi phụ yếu tố đông máu: .................................... 1. Có 2. Không

Tránh quá tải thể tích, cân bằng dịch: .......................... 1. Có 2. Không

Lý do khác: ..........................................................................................................

C. Lý do thay huyết tương:

1. Tăng bilirubin > 250 µmol/L: 1. Có 2. Không

2. Giảm tỷ lệ prothrombin: < 40% 1. Có 2. Không

3. Cả hai lý do trên 1. Có 2. Không

D. Chỉ số thay huyết tương:

148

1. Số lần thay huyết tương: ..................................................................................

2. Khoảng cách giữa các lần thay:........................................................................

..............................................................................................................................

E. Sự cố kỹ thuật và biến chứng thay huyết tương

..............................................................................................................................

Chỉ định lọc máu liên tục sau thay huyết tƣơng:

1. Suy gan cấp: 1. Có 2. Không Chỉ số:...........................................

2. Suy thận vô niệu: 1. Có 2. Không Chỉ số:...........................................

3. Toan ch/hoá: 1. Có 2. Không Chỉ số:.....................................................

4. Quá tải dịch: 1. Có 2. Không Chỉ số:.....................................................

5. Tăng creatinin: 1. Có 2. Không Chỉ số:.....................................................

6. Tăng ure máu: 1. Có 2. Không Chỉ số:.....................................................

7. Loại bỏ chất độc khác: 1. Có 2. Không Tên chất độc: ...............................

8. Suy đa tạng: 1. Có 2. Không

9. Lọc máu do chỉ định khác: ..............................................................................

10. Kiềm ch/hoá: 1. Có 2. Không Chỉ số:............................

11. Đặt nội khí quản: 1. Có 2. Không

12. Mở khí quản: 1. Có 2. Không

13. Thở máy: 1. Có 2. Không

14. Số ngày thở máy: ............... ngày

15. Đặt catheter TMTT 1. Có 2. Không

16. Tổng số lần lọc máu:..................................... Khoảng cách lọc: ....................

...............................................................................................................................

Biến chứng lọc máu liên tục:

...............................................................................................................................

149

Các thông số lâm sàng tại các thời điểm trƣớc và sau thay huyết tƣơng:

T-PEX1 S-PEX1 T-PEX2 S-PEX2 T-PEX3 S-PEX3

Thông số

Cân nặng

Phù

M T0

Loạn nhịp tim

SpO2

Nhịp thở

Rale phổi

Bọt hồng

Co giật

Đái máu

Ngứa

Đỏ da

Mề đay

Nôn, buồn nôn

Xuất huyết

Nôn máu

Ỉa máu

Bụng chướng

Đau bụng

Dịch dạ dày

Chảy máu chân

catheter

150

Bảng theo dõi các thông số cận lâm sàng trƣớc và sau thay huyết tƣơng:

Thông số T-PEX1 S-PEX1 T-PEX2 S-PEX2 T-PEX3 S-PEX3

Ure

Glucose

Creatinin

Billi TP

Bili TT

Billi GT Na+ K+ Cl- CaTP/ion

GT/TT

AST

ALT

GGT

PT/INR

Fibrinogen

APTTs

APTT (b/c)

NF rượu

D-dimer

pCO2

pO2

HCO3

151

Lactat

Hồng cầu

Hemoglobin

Hematocrit

Bạch cầu

Trung tính

Lympho

Tiểu cầu

NH3

Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN PHÁP THAY HUYẾT TƢƠNG TÍCH CỰC LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

***

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN PHÁP THAY HUYẾT TƢƠNG TÍCH CỰC

AUC Xuất huyết: 0,641 p= 0,079

AUC RLYT: 0,609 p=0,174

AUC Vàng da: 0,512 p=0,885

Tỷ lệ tử vong 30,6 % (19/62 BN)

AUC: 0,967

AUC: 0,826

AUC: 0,714

Tỷ lệ tử vong 30,6% (19/62 BN)

Có thể bạn quan tâm

Tài liêu mới

Giới thiệu

Về chúng tôi

Việc làm

Quảng cáo

Liên hệ

Chính sách

Thoả thuận sử dụng

Chính sách bảo mật

Chính sách hoàn tiền

DMCA

Hỗ trợ

Hướng dẫn sử dụng

Đăng ký tài khoản VIP

093 303 0098

support@tailieu.vn

Phương thức thanh toán

Theo dõi chúng tôi

Facebook

Youtube

TikTok

Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN PHÁP THAY HUYẾT TƢƠNG TÍCH CỰC LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

***

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN PHÁP THAY HUYẾT TƢƠNG TÍCH CỰC

AUC Xuất huyết: 0,641 p= 0,079

AUC RLYT: 0,609 p=0,174

AUC Vàng da: 0,512 p=0,885

Tỷ lệ tử vong 30,6 % (19/62 BN)

AUC: 0,967

AUC: 0,826

AUC: 0,714

Tỷ lệ tử vong 30,6% (19/62 BN)

Có thể bạn quan tâm

Tài liêu mới

AI tóm tắt

Giới thiệu tài liệu

Đối tượng sử dụng

Từ khoá chính

Nội dung tóm tắt

Giới thiệu

Về chúng tôi

Việc làm

Quảng cáo

Liên hệ

Chính sách

Thoả thuận sử dụng

Chính sách bảo mật

Chính sách hoàn tiền

DMCA

Hỗ trợ

Hướng dẫn sử dụng

Đăng ký tài khoản VIP

093 303 0098

support@tailieu.vn

Phương thức thanh toán

Theo dõi chúng tôi

Facebook

Youtube

TikTok