NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MÃN TÍNH
VỚI THYMOSIN- α 1 KẾT HỢP LAMIVUDINE SO SÁNH
INTERFERON- α KẾT HỢP LAMIVUDINE
Tóm Tắt:
Những nghiên cứu mới đây cho thấy rằng Thymosin – α 1 ,là polypeptide tổng hợp
có nguồn gốc từ tuyến ức , có khả năng ức chế sự nhân đôi của siêu vi B, làm lành
bệnh bằng điều chỉnh miễn dịch. Chúng tôi nghiên cứu ,đánh giá hiệu quả
Thymosin – α 1 kết hợp Lamivudine so sánh Interferon – α kết hợp Lamivudine
trong điều trị bệnh nhân viêm gan B mãn tính đã thất bại với điều trị Lamivudine.
65 bệnh nhân viêm gan B mãn tính tuổi từ 18—60 với HBVDNA dương tính , men
gan tăng ít nhất hai lần bình thường, đã thất bại điều trị Lamivudine tham gia
nghiên cứu, được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm : nhóm I điều trị Thymosin – α
1; 1,6mg tiêm dưới da 2 lần/ tuần kết hợp Lamivudine 100mg/ngày , nhóm II :
Inteferon – α ; 5MUI ; 3 lần/tuần kết hợp Lamivudine 100mg/ngày , điều trị kéo
dài 6 tháng.Sau khi chấm dứt điều trị , đáp ứng hoàn toàn ( men ALT bình thường
, HBVDNA âm tính ) ở nhóm I là 8/33 (24,24%), nhóm II là 18/32(56,25%)
(p<0,01) . Theo dõi 6 tháng sau điều trị , đáp ứng hoàn toàn ở nhóm I là 14/33
(42,42%), nhóm II là 15/32(46,87%) (p>0,05) . Theo dõi 12 tháng sau điều trị ,
đáp ứng hoàn toàn ở nhóm I là 19/33 (57,57%), nhóm II là 10/32(31,25%)
(p<0,05) . Như vậy Thymosin – α 1 kết hợp Lamivudine hiệu quả hơn Interferon
kết hợp Lamivudine trong điều trị viêm gan B mãn tính do cơ chế miễn dịch. Hiệu
quả chậm nhưng lâu dài , tác dụng phụ hiếm . Hiệu quả tốt hơn trong trường hợp
HBeAg âm tính , HBVDNA dương tính. Tuy nhiên cần nghiên cứu nhiều hơn để
khẳng định hiệu quả trong tương lai.
CLINICAL RESEARCH ON THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS B
WITH THYMOSIN- a1 AND LAMIVUDINE VERSUS INTERFERON- α AND
LAMIVUDINE
DR.Phạm Thị Thu Thủy
Head of Hepatology Dep. – Medical Medic Center-HCM City
Summary
It has recently been shown that Thymisin- α 1, a synthetic polypeptide of thymic
origin, an immune modifier, is able to promote disease remission and inhibition of
hepatitis B virus replication. We evaluated the efficacy and safety of Thymosin- α
1 and Lamivudine treatment compared with Interferon - α and Lamivudine
treatment on the patients with chronic hepatitis B who were difficult to be treated
well, failed to Lamivudine treatment alone. Sixty five patients (Age: 18-60) with
confirmed chronic hepatitis B and positive for HBV DNA with an elevated ALT of
at least two times normal who failed to Lamivudine treatment alone were entered
into this study. Sixty five patients were randomly assigned to receive either
Thymosin- α 1 1.6mg SC twice weekly and Lamivudine 100mg p.o daily or 5MU of
Interferon- a three times weekly and Lamivudine 100mg p.o daily for 6 months. At
the end of treatment, complete response (defined as ALT normalization and
HBVDNA loss) occurred in 8 of 33 (18.18%) in group I and in 18 of 32( 56.25%)
in group II (p<0.01) . After a follow up period of 6 months, a complete response
was observed in 14 of 33 (42.42%) in group I and 15 of 32 (46.87%) in group II
(p>0.05) . After a follow up period of 12 months, a complete response was
observed in 19 of 33 (57.57 %) in group I and 10 of 32 (31.25%) in group II
(p<0.05) . So Thymosin- a 1 with Lamivudine may be more effective than IFN- α
and Lamivudine by immunomodulatory effect. Compared with Interferon- a and
Lamivudine , Thymosin α 1 and Lamivudine are better tolerated and seem to
induce a gradual and more sustain ALT normalization and HBVDNA loss. Unlike
Interferon- α , Thymosin- α 1 was well tolerated by all patients. The side effect of
Thymosin- α 1 group was rare .The better response was in HBeAg-negative and
HBVDNA- positive patients. However such results need to be confirmed with a
randomized double blind study with larger number of patients in the future.
I.ĐẶT VẤN ĐỀ:
Viêm gan siêu vi B là vấn đề sức khỏe lớn của toàn cầu , là nguyên nhân phổ biến
nhất của bệnh gan .Suốt ba thập niên qua các nhà khoa học đã cố gắng ngăn ngừa
và điều trị biến chứng của viêm gan B . Có hai loại thuốc được công nhận điều trị
viêm gan mãn có hiệu quả đã sử dụng rộng rãi ở Việt Nam : thứ nhất là Interferon
, hiệu quả điều trị khoảng 30-40% nhưng có nhiều tác dụng phụ và tái phát có thể
5-10% , thứ hai là Lamivudine là thuốc dạng uống dễ sử dụng , nhưng dễ có đột
biến YMDD và tỉ lệ tái phát cao sau khi ngưng điều trị. Những nghiên cứu mới
đây cho thấy thymosin – α 1 là polypeptide 28 amino acid có nguồn gốc từ tuyến
ức rất hiệu quả trong điều trị viêm gan B , C mãn tính qua cơ chế miễn dịch : tăng
interleukin-2 , interferon – γ , tăng hoạt tính tế bào lympho T (9)………….. Vì
vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu hiệu quả điều trị Thymosin- α 1 kết hợp
lamivudine so với Interferon – α kết hợp Lamivudine trên bệnh nhân viêm gan B
mãn tính đã thất bại điều trị với Lamivudine. Theo dõi kỹ tác dụng phụ, đáp ứng
điều trị, tỉ lệ tái phát , yếu tố ảnh hưởng điều trị để có thể áp dụng cho từng trường
hợp bệnh nhân.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Tiến hành tại khoa gan Trung tâm y khoa Medic từ tháng 1/2000 đến 12/2003 với
65 bệnh nhân viêm gan B mãn tính tuổi từ 18 đến 60 đã thất bại với điều trị
Lamivudine.
1. Tiêu chuẩn chọn:
Viêm gan B mãn đã thất bại điều trị Lamivudine với:
- HBVDNA dương tính
-Men ALT tăng hơn hai lần giá trị bình thường
2. Tiêu chuẩn loại trừ:
-AntiHCV hoặc AntiHIV dương tính
-Xơ gan mất bù
-Viêm gan tự miễn , do thuốc , rượu
-Thai kỳ
-Dùng thuốc ức chế miễn dịch trong vòng 6 tháng trước điều trị
3. Bệnh nhân được chọn lựa ngẫu nhiên thành 2 nhóm:
-Nhóm I :33 bệnh nhân : Điều trị Thymosin – α 1 1,6mg , 2 lần / tuần(tiêm dưới
da) + Lamivudine 100mg/ngày (uống)
-Nhóm II : 32 bệnh nhân : Điều trị Interferon – α 5MUI(tiêm dưới da) , 3 lần /tuần
+ Lamivudine 100mg/ngày (uống)
Cả 2 nhóm điều trị trong vòng 6 tháng , theo dõi đáp ứng sinh hóa , virus , tác
dụng phụ….Sau khi ngưng điều trị vẫn tiếp tục theo dõi đáp ứng sau 6 tháng , 12
tháng.
Bệnh nhân gọi là đáp ứng điều trị khi men ALT bình thường , HBVDNA âm tính.
4. Định lượng siêu vi B bằng kỹ thuật branch-DNA, Bayer
Ðịnh tính siêu vi B bằng kỹ thuật PCR in house
5. Phép kiểm X 2 được dùng để so sánh các tỉ lệ.
III.KẾT QUẢ:
Ðặc điểm lâm sàng , tuổi , phái tính , men ALT , nồng độ virus không có sự khác
biệt ở 2 nhóm được cho thấy ở bảng 1
Bảng 1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
Ðặc điểm Nhóm I (N=33) Nhóm II (N=32)
Thymosin- α Interferon – a +
1+Lamivudine lamivudine
Tuổi trung bình 39 ±6,8 37±5,7
Nam/Nữ 24/9 20/12
Men ALT (U/L) 162± 81,5 159±67,8
HBVDNA >=20 MEq/ml 23 (69,69%) 20 (65,5%)
HBVDNA < 20 MEq/ml 10 (30,30%) 12 (37,5%)
HBeAg(+)vàHBVDNA(+) 18(54,54%) 19(59,37%)
HBeAg(-) vàHBVDNA(+) 15(45,45%) 13(40,62%)
Bảng 2 cho thấy kết quả sinh hóa , virus ở giai đoạn 3 tháng điều trị , cuối điều trị ,
và theo dõi 6 tháng , 12 tháng sau khi ngưng điều trị ở 2 nhóm. Ở nhóm I
,HBVDNA <0,7 MEq/ml sau 3 tháng 18,18% , nhóm II là 31,25 (p>0,05) . Khi
chấm dứt điều trị HBVDNA âm tính ở nhóm I là 24,24% , nhóm II là 56,25%
(p<0,01). Trong quá trình theo dõi khi chấm dứt điều trị sau 6 tháng , ở nhóm I có
thêm 6 bệnh nhân HBVDNA âm tính , sau 12 tháng có thêm 5 bệnh nhân nữa
HBVDNA âm tính. Trong khi nhóm II , sau 6 tháng có 3 bệnh nhân HBVDNA
dương tính trở lại , sau 12 tháng có thêm 5 bệnh nhân nữa HBVDNA dương tính
.Tỉ lệ chuyển huyết thanh HBeAg (HBeAg dương tính thành HBeAg âm tính) ở
nhóm I 38,88% , nhóm II 31,57% . Chỉ ghi nhận 1 trường hợp HBsAg chuyển âm
tính ở nhóm I.Như vậy sau 6 tháng điều trị nhóm Interferon tỏ ra hiệu quả hơn
nhóm điều trị Thymosin- α 1 nhưng cuối cùng sau 12 tháng theo dõi sau điều trị
nhóm I tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn 57,57% cao hơn so với nhóm II 31,25% (p<0,05).
Bảng 2 Hiệu quả điều trị Thymosin – α 1+Lamivudine so với Interferon- α
+Lamivudine
Thời gian Nhóm I(N=33) Nhóm II p
(N=32) Thymosin- α
1+ Interferon- α +
Lamivudine Lamivudine
Sau 3 thángđiều
trị
Men ALT về bình 8 (24,24%) 14 (43,75%) >0,05
thường
HBVDNA<0,7MEq/ml 6 (18,18%) 10 (31,25%) >0,05
Sau 6 thángđiều
trị
Men ALT về bình 12 (36,36%) 20 (62,5%) <0,05
thường
HBVDNA (-) 8 (24,24%) 18 (56,25%) <0,01
6 tháng sau khi
ngưng điều trị
Men ALT về bình 20 (60,60%) 19 (59,37%) >0,05
thường
HBVDNA(-) 14(42,42%) 15 (46,87%) >0,05
12 tháng sau khi
ngưng điều trị
Men ALT về bình 26 (78,78%) 15 (46,87%) <0,05
thường
HBVDNA(-) 19 (57,57%) 10 (31,25%) <0,05
Ðáp ứng điều trị ở nhóm II nhanh chóng nhưng tái phát về sau, nhóm I chậm
nhưng tích lũy qua thời gian ,cuối cùng tỉ lệ thành công cao hơn nhóm I có ý nghĩa
, chúng ta thấy qua biểu đồ 1 :
Biểu đồ 1 : Tỉ lệ đáp ứng điều trị nhóm I tích lũy qua thời gian
Nồng độ men ALT giảm có ý nghĩa ở cả 2 nhóm sau 6 tháng điều trị , nhóm I :
trước điều trị 162±81,5 ,sau điều trị 78±45,7 (p<0,01) , nhóm II: trước điều trị
159±67,8 ,sau điều trị 65±43,5 (p<0,01). Tuy nhiên sau 12 tháng theo dõi , nồng
độ men ALT trung bình nhóm I 56±33,7 thấp hơn nhóm II 89±52,2.Điều này cho
thấy ở biểu đồ 2.
Biểu đồ 2 : Thay đổi men ALT trong quá trình theo dõi
Bảng 3 cho thấy các yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị ở cả hai nhóm .Giới tính
và tuổi tác hầu như không có ảnh hưởng hiệu quả điều trị. Men ALT cao nhiều
(hơn 4 lần bình thường ) không ảnh huởng đáng kể đối với nhóm điều trị
Thymosin- α 1, nhưng với nhóm điều trị Interferon thì hiệu quả kém khi men gan
quá cao.Khi nồng độ virus cao thì ở cả hai nhóm hiệu quả đều thấp. Đối với
trường hợp viêm gan B mãn HBeAg âm tính , HBVDNA dương tính Thymosin- α
1 lại có hiệu quả tốt hơn nhóm HBeAg dương tính , điều này khác với nhóm
Interferon.
Bảng 3: YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
Yếu tố ảnh Nhóm I(N=33) p Nhóm II (N=32) p
hưởng điều trị Thymosin- α Interferon- α
1+Lamivudine +Lamivudine
Nam 14/24 (58,33%) 6/20 (30%)
Giới >0,05 >0,05
Nữ 5/9 (55,55%) 4/12 (33,33)
>=40 8/14(57,14%) 4/15(26,26%)
Tuổi >0.05 >0.05
<40 11/19(57,89%) 6/17(35,29%)
*2-4
13/21(61,9%) 8/17(47,05%) Men lần bt
ALT >0,05 <0,05
*>4 6/12(50%) 2/15(13,13%)
lần bt
HBeAg(+)và
7/18(38,88%) 6/19(31,57%)
HBVDNA(+)
<0,05 >0,05
HBeAg(-)và
12/15(80%) 4/13(30,76%)
HBVDNA(+)
HBVDNA >= 10/23(43,47%) 2/20(10%)
20MEq/ml
<0,05 <0,05
HBVDNA< 9/10(90%) 6/12(50%) 20MEq/ml
Biểu đồ 3 thể hiện các yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị đối với hai nhóm
Biểu đồ 3: Yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị
Tác dụng phụ trong nhóm dùng Interferon thì nhiều nhất là triệu chứng cảm cúm,
trong nhóm Thymosin- α 1 thì tác dụng phụ hầu như không đáng kể, điều này cho
thấy ở bảng 4.
Bảng 4 : Tác dụng phụ trong quá trình điều trị
Tác dụng phu Thymosin+Lamivudine Interferon+ lamivudine
(N=33) (N=32)
Ngưng điều trị vì tác dụng 0(0%) 0(0%)
phụ nặng
Phải giảm liều vì thiếu 0(0%) 1(3,12%)
máu nặng
$ Cúm 2 (6,06%) 30(93,75%)
$ Rối loạn tiêu hóa 1(3,03%) 5(15,62%)
$ Tâm thần 0(0%) 2(6,25%)
$ Rối loạn hô hấp 0(0%) 2(6,25%)
Dị ứng da 2(6,06%) 3(9,37%)
IV. BÀN LUẬN
Theo kết quả nghiên cứu cho thấy rằng Thymosin – α 1 kết hợp Lamivudine điều
trị viêm gan B mãn hiệu quả và an toàn , 57,57% đáp ứng hoàn tòan , tức men
ALT trở về bình thường , HBeAg và HBVDNA âm tính theo dõi 12 tháng sau khi
ngưng điều trị .Tỉ lệ đáp ứng này còn hơn Interferon có ý nghĩa (p<0,05) .Đáp ứng
điều trị kéo dài và không tái phát . Hiệu quả của Thymosin – α 1 không thấy ngay ,
đáp ứng điều trị hoàn toàn có khuynh hướng tăng theo thời gian .Trong một số
nghiên cứu ở Mỹ cho thấy khoảng 41,66% bệnh nhân có đáp ứng trễ (6) Trong
nghiên cứu của chúng tôi khoảng 55%( 11/20)bệnh nhân có đáp ứng trễ. Điều này
ngược với Interferon thường đáp ứng điều trị xảy ra 4 tháng đầu. Trong một
nghiên cứu ở Ý tỉ lệ đáp ứng điều trị Thymosin – α 1 tăng từ 28,4% đến 41,2% ,
đáp ứng điều trị Interferon giảm từ 43,8% đến 25,6% . Lý do đáp ứng chậm người
ta chưa hiểu rõ ràng , đáp ứng không giống như hiệu quả kháng virus trực tuyến
như Interferon (6) .Bệnh nhân điều trị Thymosin – α 1 có tế bào T giúp ở máu
ngoại biên cao và Interferon – γ được sản xuất bởi tế bào mono máu ngoại biên
suốt và sau khi điều trị. Cơ chế miễn dịch đã giải quyết tổn thương bệnh học của
gan (4) . Có khả năng Thymosin – α 1 hoạt hóa tế bào T giúp đặc hiệu đối với siêu
vi và đưa đến khuếch đại đáp ứng miễn dịch đối với protein siêu vi và sinh ra tế
bào lympho độc đặc biệt đối với siêu vi thông qua tiết Interferon – γ , Interleukin-2
và yếu tố hoại tử mô (2). Mutchick cho thấy rằng bệnh nhân có Interferon – γ
trong qu á trình điều trị và sau điều trị (4) .Vì vậy hiệu quả chậm của Thymosin –
α 1 là do hiệu quả điều chỉnh miễn dịch của Thymosin – α 1 sinh ra sự tồn tại lâu
dài và nồng độ cao của tế bào lympho T giúp. Trong trường hợp viêm gan B mãn
tính AntiHBe và HBVDNA dương tính có sự không đồng bộ giữa tác dụng kháng
siêu vi và điều hòa miễn dịch của Interferon nên làm giảm hiệu quả của thuốc này
trong khi Thymosin- α 1 lại phát huy tác dụng trong trường hợp này nên đạt hiệu
quả cao hơn .(5) .Trong nghiên cứu của chúng tôi trường hợp này đạt được 80%
đáp ứng điều trị lâu dài.
V.KẾT LUẬN
Thymosin – α 1 kết hợp Lamivudine an toàn và hiệu quả trong điều trị viêm
gan B mãn tính so với Interferon kết hợp Lamivudine do tác dụng bằng cơ
chế điều chỉnh miễn dịch
Hiệu quả chậm nhưng lâu dài khắc phục được tình trạng tái phát của
Interferon hay kháng thuốc như Lamivudine
Dung nạp tốt , gần như không tác dụng phụ
Tỏ ra hiệu quả nhiều trong trường hợp viêm gan B mãn HBeAg âm tính,
HBVDNA dương tính.
Tuy nhiên vì mẫu nghiên cứu nhỏ , để khẳng định nên tiếp tục nghiên cứu
thêm trong tương lai
VI.TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Chan .R.M . Treatment of HBeAg –negative and HBeAb-positive patients with
Thymosin- α 1 and Lamivudine – Millennium Natural Zadaxin Meeting on viral
hepatitis ,2000:5
2. Chu CM , Liaw YE . Intrahepatic distribution of hepatitis B surface and core
antigens in chronic hepatitis B virus infection : hepatocyte with cytoplasmic/
membranous hepatitis B core antigen as a possible target for immune
hepatocytolysis. Gastroenterology 1987; 92:220-225
3. Maria Sjogren – USA-Combination therapies using Thymalfasin for hepatitis B-
Advances in immunomodulatory therapy of liver disease- April 2002-Spain
4. Mutchick MG et al .Thymosin treatment of chronic hepatitis B : a placebo –
controlled pilot trial . Hepatology 1991:14: 409-413
5. Pietro Andreone et al . A randomized controlled trial of Thymosin- α 1 versus
Interferon Alfa treatment in patients with hepatitis B e Antigen antibody –and
hepatitis B virus DNA- positive chronic hepatitis B.
6. Rong-Nan Chien . Efficacy of Thymosin- α 1 in patients with chronic hepatitis
B : A randomized ,controlled trial –Hepatology –vol 27. N 5 , 1998
7. Saruc M , Yuceyar H , Kucukmetin N , Bayar C . Comparison of interferon α 2b
monotherapy with the combination of thymosin α 1 and interferon α 2b in the
treatment of anti-HBe positive chronic hepatitis B in Turkey . Paper present at:
Digestive Disease Week 2001, May 20-23 Atlanta , GA , USA
8. SW Schalm , J heathcote et al , Lamivudine and Alfa Interferon combination
treatment of patients with chronic hepatitis B infection : a randomized trial . Gout,
April 2000, vol 46, N 4 , p 502-508
9. Yun Fan liaw et al . Thymalfasin monotherapy in the treatment of hepatitis B .
Thymalfasin -Advances in immunomodulatory therapy of liver disease- April
2002-Spain.
