Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 5 * 2021
Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Điều Dưỡng - Kỹ Thuật Y Học
257
NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ BETA-CROSSLAPS
TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN
Trần Vũ1, Nguyễn Văn Chinh1,2, Nguyễn Thị Lệ1,2, Đoàn Thanh Hải2
TÓM TẮT
Đặt vấm đề: Loạn dưỡng xương là một trong những biến chứng của bệnh thận mạn. Beta-crosslaps có giá
trị đánh giá và quản lý bệnh loãng xương trong lâm sàng.
Mục tiêu: Nghiên cứu này thực hiện nhằm đánh giá loạn dưỡng xương thông qua beta-cross lap trên bệnh
nhân bệnh thận mạn.
Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu bệnh – chứng được thực hiện trên 150 đối tượng gồm
75 bệnh nhân bệnh thận mạn có EGFR<60 ml/phút/1,73 m2 và 75 người khỏe mạnh có EGFR > 60 ml/phút/1,73
m2 thuộc nhóm chứng.
Kết quả: Nồng độ beta- crosslaps tăng ở nhóm bệnh là 860,1 ± 691,9 pg/mL so với nhóm chứng 311,6 ±
120,9 pg/mL sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001. Nồng độ beta- crosslaps có mối tương quan thuận với
PTH và tương quan nghịch vơi EGFR có ý nghĩa thống kê p<0,001.
Kết luận: Xét nghiệm beta- crosslaps có giá trị chẩn đoán sớm các rối loạn chu chuyển xương và có thể dùng
trong chẩn đoán và theo dõi các biến chứng về xương ở bệnh nhân bệnh thận.
Từ khóa: beta- crosslaps, bệnh thận mạn, xương
ABSTRACT
A STUDY OF BETA-CROSSLAPS CONCENTRATION IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE
Tran Vu, Nguyen Van Chinh, Nguyen Thi Le, Doan Thanh Hai
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No. 5 - 2021: 257 - 261
Background: Bone turnover disorders is one of the complications of chronic kidney disease. β-CTX is
valuable in the evaluation and management of osteoporosis in clinical practice.
Objective: This study was conducted to evaluate bone turnover disorders through β-CTX in chronic kidney
disease patients.
Methods: A case-control study on 150 subjects was including 75 chronic kidney disease patients with
EGFR <60 ml/min/1.73 m2 and 75 healthy people with EGFR > 60 ml/min/1.73 m2 control group.
Results: The concentration of beta-crosslaps increased in the patient group was 860.1 ± 691.9 pg/mL
compared to the control group 311.6 ± 120.9 pg/mL, the difference was statistically significant (p <0.001). The
concentration of β-CTX has a positive correlation with PTH and a negative correlation with eGFR (p <0.001).
Conclusion: Beta-crosslaps is valuable for early diagnosis of bone turnover disorders and can be used in the
diagnosis and monitoring of bone complications in patients with kidney disease.
Keywords: β-CTX, chronic kidney disease, bone
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh thận mạn tính (CKD) được biết đến là
một tình trạng bệnh tiến triển được xác định bởi
sự hiện diện của các tổn thương thận và giảm
chức năng thận, cho dù tổn thương ban đầu là ở
cầu thận hay kẽ thận cuối cùng dẫn đến bệnh
1Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 2Bệnh viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh - Cơ sở 2
Tác giả liên lạc: CN Trần Vũ ĐT: 0942661600 Email: tranvuso13@gmail.com
Nghiên cứu Y học
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 5 * 2021
Chuyên Đề Điều Dưỡng - Kỹ Thuật Y Học
258
thận mạn giai đoạn cuối, đây là một vấn đề sức
khỏe mang tính toàn cầu và được công nhận là
ưu tiên sức khỏe cộng đồng, ảnh hưởng đến 10%
đến 12% dân số thế giới(1). Chi phí điều trị cho
CKD đã làm tiêu tốn 5,8% ngân sách y tế trong
năm 2000, năm 2009 đã lên đến 16%(2). Chưa có
số liệu nào chính thức được thống kê tại Việt
Nam, ước tính có khoảng 5 triệu người bị suy
thận và có khoảng 8,000 ca bệnh mới hàng năm.
Trong thời đại khoa học kỹ thuật và y học
phát triển như hiện nay, đời sống của bệnh nhân
bệnh thận được kéo dài, dẫn đến sự gia tăng tỉ lệ
các biến chứng như; tim mạch, tăng huyết áp, rối
loạn mỡ máu, thiếu máu và loạn dưỡng xương
do thận xảy ra khi mức lọc cầu thận <60
ml/phút/1,73m2. Chu chuyển xương ở bệnh thận
mạn diễn tiến âm thầm cho đến khi có gãy
xương xảy ra(3).
Beta-crosslaps (β-CTX) là các telopeptide liên
kết chéo carboxy-terminal của collagen loại I
được giải phóng vào tuần hoàn trong quá trình
thoái hóa collagen loại I và đóng vai trò là dấu
hiệu của sự tái hấp thu xương. Tổ chức loãng
xương quốc tế (IOF) và Liên đoàn hóa học lâm
sàng và y học quốc tế (IFCC) công nhận và
khuyến cáo sử dụng β-CTX để đánh giá và quản
lý bệnh loãng xương trong lâm sàng(4,5).
Trong phạm vi đánh giá tài liệu, chúng tôi
ghi nhận các nghiên cứu về β-CTX được thực
hiện trên nhóm bệnh nhân bệnh thận điều trị
thay thế thận hoặc ghép thận trên thế giới ở tại
Việt Nam(6,7,8). Những bệnh nhân bệnh thận nặng
gặp phải nhiều biến chứng nghiêm trọng, việc
nghiên cứu trên nhóm này hầu như ít mang lại ý
nghĩa phòng ngừa. Ngược lại, việc phát hiện
loạn dưỡng xương ở nhóm bệnh thận mạn giai
đoạn sớm hơn có nhiều ý nghĩa cao hơn. Do đó,
nghiên cứu này thực hiện nhằm đánh giá loạn
dưỡng xương thông qua Beta-crosslap trên bệnh
nhân bệnh thận mạn.
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Thực hiện trên 150 đối tượng gồm 75 bệnh
nhân bệnh thận mạn và 75 người khỏe mạnh
trong thời gian nghiên cứu từ tháng 10/2020 đến
07/2021 tại cơ sở 2 bệnh viện Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh.
Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu bệnh – chứng t lệ 1:1.
Phương pháp tiến hành
Nghiêu cứu chọn thuận tiện 75 bệnh nhân
bệnh thận mạn và 75 người khỏe mạnh làm
nhóm chứng. Tuổi, giới và các tiêu chí chọn mẫu
được sàng lọc qua hỏi bệnh và khám lâm sàng.
Các bệnh nhân thoả điều kiện được tiến hành xét
nghiệm và khảo sát về các nồng độ beta-
crosslaps và một số xét nghiệm sinh hóa khác.
Định nghĩa biến số nghiên cứu
Bệnh thận mạn được xác định khi eGFR <60
ml/phút/1,73m2. Các giai đoạn và tiêu chuẩn
chẩn đoán bệnh thận được xác định trên nhóm
bệnh dựa theo phân loại của Hội thận học Hoa
Kì (NKF/KDOQI)(9,10).
Tình trạng chu chuyển xương được phân
loại dựa vào hormone tuyến cận giáp (PTH).
Theo đó, chu chuyển xương thấp PTH <150, chu
chuyển xương bình thường với PTH 150-300
pg/ml và chu chuyển xương cao với PTH >300
pg/ml(11,12).
Tăng β-CTX xác định khi β-CTX >700 pg/mL
phù hợp với nhiều nghiên cứu trước đây trên
thế giới(13,14,15).
Phân tích dữ liệu
Dữ liệu được phân tích bằng phần mềm
STATA phiên bản 14,2. Sử dụng trung bình và
độ lệch chuẩn để mô tả biến số định lượng. Tần
số và tỉ lệ sử dụng để mô tả biến số định tính. Sự
khác biệt giữa nhóm bệnh và chứng được xác
định qua kiểm định chi bình phương và kiểm
định T tương ứng với biến độc lập định tính và
định lượng. Hồi quy tuyến tính được sử dụng để
đánh giá mối liên quan giữa các biến định lượng.
Y đức
Nghiên cứu đã đã được thông qua Hội đồng
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 5 * 2021
Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Điều Dưỡng - Kỹ Thuật Y Học
259
Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Đại Học Y
Dược TP. HCM, số 713/HĐĐĐ-ĐHYD ngày 15
tháng 10 năm 2020.
KẾT QUẢ
Đặc điểm đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu chọn vào 150 đối tượng gồm 75
nhóm bệnh và 75 người khỏe mạnh thuộc nhóm
chứng. Nhóm bệnh có độ tuổi trung bình là 61,8
± 14,1, nhóm chứng 46,7 ± 12,9 sự khác biệt có ý
nghĩa thống kê giữa hai nhóm. Về giới thì hai
nhóm có sự tương đồng giữa hai nhóm (Bảng 1).
Bảng 1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu (n=150)
Chứng n=75)
p
Tuổi (TB ± ĐLC)
46,7 ± 12,9
<0,001
Giới
Nam - Tần số (%)
29 (38,7)
0,866
Nữ - Tần số (%)
46 (61,3)
Đặc điểm chức năng thận
Nghiên cứu ghi nhận EGFR trung bình ở
nhóm bệnh là 32,5 ± 14,8 ml/phút/1,73m2 và
nhóm chứng là 93,9 ± 16,3 ml/phút/1,73m2. Sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,001.
Nồng độ ure ở nhóm bệnh là 78,6 ± 41,0
mg/dl và nhóm chứng là 29,9 ± 7,7 mg/dl; sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,001.
Nồng độ creatinine ở nhóm bệnh là 22,67 ±
2,17 mg/dl và nhóm chứng là 0,82 ± 0,16 mg/dl
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001
(Bảng 2).
Bảng 2. Đặc điểm chức về năng thận (n=150)
Chức năng thận
Bệnh (n=75)
Chứng (n=75)
p
TB±ĐLC
EGFR (ml/phút/1,73m2)
32,5 ± 14,8
93,9 ± 16,3
<0,001
Ure (mg/dl)
78,6 ± 41,0
29,9 ± 7,7
<0,001
Creatinin (mg/dl)
2,67 ± 2,17
0,82 ± 0,16
<0,001
Rối loạn chu chuyển xương đánh giá qua PTH
và β-CTx
Kết quả cho thấy nồng độ PTH huyết thanh
ở nhóm bệnh là 56,4 ± 56,3 pg/mL, ở nhóm
chứng 22,5 ± 6,5 pg/mL sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê giữa hai nhóm.
Nồng độ beta-crosslaps tăng ở nhóm bệnh là
860,1 ± 691,9 pg/mL so với nhóm chứng 311,6 ±
120,9 pg/mL sự khác biệt có ý nghĩa thống kê
giữa hai nhóm. Khi phân theo giai đoạn bệnh thì
cho thấy nồng độ beta- crosslaps có xu hướng
tăng theo giai đoan bệnh thận.
Bảng 3. Đặc điểm của PTH và β-CTx (n=150)
PTH (pg/ml)
Bệnh (n=75)
Chứng (n=75)
p
TB ± ĐLC
Toàn mẫu
56,4 ± 56,3
22,5 ± 6,5
<0,001
Nam
65,2 ± 50,4
21,6 ± 4,7
<0,001
Nữ
51,3 ± 59,4
23,1 ± 7,4
0,002
β-CTx pg/mL
TB ± ĐLC
Toàn mẫu
860,1 ± 691,9
311,6 ± 120,9
<0,001
Nam
1003,9 ± 905,9
318,8 ± 126,4
<0,001
Nữ
781,1 ± 535,9
306,2 ± 119,6
<0,001
Nồng độ Beta-crosslap và PTH phân bố theo
EGFR
Nồng độ beta- crosslaps có mối tương quan
có ý nghĩa thống kê với EGFR, PTH, Không có
mối tương quan với tuổi và giới tính (Bảng 4).
Bảng 4. Hồi qui đa biến các yếu tố liên quan đến
beta-crosslap(n=150)
Chung
Nhóm bệnh
R
p$
R
p$
EGFR
-0,342
<0,001
-0,379
<0,001
PTH
0,599
<0,001
0,476
<0,001
Tuổi
-0,086
0,140
0,086
0,246
Giới
-0,058
0,241
0,083
0,260
Mô hình hồi qui đa biến chi thấy eGFR và
PTH có liên quan độc lập với Beta-crosslaps.
Phương trình chung cho toàn mẫu: Beta-
crosslaps = -46 × EGFR + 8,2 × PTH + 554.
Phương trình nhóm bệnh:
Beta-crosslaps = -16,7×EGFR+6,3×PTH+1048.
Hình 1. Phân bố Beta-crosslaps và PTH theo EGFR
Nghiên cứu Y học
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 5 * 2021
Chuyên Đề Điều Dưỡng - Kỹ Thuật Y Học
260
Bảng 5. Phân bố tăng β-CTx và PTH trong nhóm
bệnh (n=150)
PTH>150
Tần số (%)
PTH<=150
Tần số (%)
p
Beta-crosslap >=700
5 (16,7)
25 (83,3)
<0,001
Beta-crosslap <700
0 (0)
120 (100)
Không ghi nhận các trường hợp tăng PTH
>150 ở nhóm Beta-crosslaps <700. Trong nhóm
Beta-crosslaps >700 ghi nhận 16,7% tăng PTH >
150 ứng với 5 trường hợp. Sự khác biệt có ý
nghĩa thống kê với p <0,001 (Bảng 5, Hình 1).
BÀN LUẬN
Đặc điểm đối tượng nghiên cứu
Nhóm chứng: tuổi trung bình là 46,7 ± 12,9,
nam chiếm 38,7%, nữ chiếm 61,3%.
Nhóm nghiên cứu: tuổi trung bình là 61,8 ±
14,1, nam chiếm 36%, nữ chiếm 64% chúng tôi
ghi nhận được các giai đoạn khác nhau của bệnh
thận của bênh thận. Do trong nghiên cứu của
chúng tôi tiêu chuẩn chọn vào là độ lọc cầu thận
<60 ml/phút/1,73m2 nên các giai đoạn bệnh GĐ1
và GĐ2 không có trong nghiên cứu của chúng
tôi, vì loạn dưỡng xương do thận là một rối loạn
chuyển hóa xương thường gặp ở bệnh nhân
bệnh thận mạn khi có độ lọc < 60
ml/phút/1,73m2.
Giới tính: không ghi nhận sự khác biệt thống
kê giữa nhóm bệnh và nhóm chứng. Trong đó, tỉ
lệ nhóm bệnh/chứng lần lượt ở nam là 27/29, nữ
là 48/46. Sự khác biệt không có ý nghĩa về mặt
thống kê với p=0,866. Chúng tôi so sánh với các
nghiên cứu khác thì nhận thấy có sự tương đồng
với các tác giả khác (Bảng 1).
Đặc điểm chức năng thận
Nghiên cứu ghi nhận EGFR trung bình ở
nhóm bệnh là 32,5 ± 14,8 ml/phút/1,73m2 và
nhóm chứng là 93,9 ± 16,3 ml/phút/1,73m2 sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm
nghiên cứu. Nhưng mức lọc cầu thận trung bình
trong nhóm bệnh của chúng tôi có thấp hơn so
với các nghiên cứu khác. Lí do chính của sự khác
biệt này là việc lựa chọn giai đoạn bệnh thận
mạn do mỗi quần thể có một đặc điểm khác
nhau và công thức tính mức lọc cầu thận của
từng nghiên cứu có thể khác nhau.
Nồng độ ure và creatinine ở nhóm bệnh cao
hơn nhóm chứng. Điều này cho thấy sự phù hợp
với y văn thận sẽ lọc bỏ ure và creatinin và đào
thải qua nước tiểu. Lượng ure và creatinin trong
máu tăng lên bất thường khi khả năng đào thải
ure và creatinin ra khỏi cơ thể giảm, đây là dấu
hiệu của bệnh thận hoặc rối loạn chức năng thận
(Bảng 2).
Đặc điểm biến đổi nồng độ Beta-crosslaps và
dấu ấn liên quan trên bệnh nhân bệnh thận mạn
Nồng độ PTH
Đánh giá đặc điểm của PTH chúng tôi ghi
nhận sự khác biệt đáng kể giữa nhóm bệnh và
chứng. Nồng độ PTH trung bình ở nhóm bệnh là
56,4 cao hơn so với nhóm chứng là 22,5 sự khác
biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,001. Sự khác
biệt được ghi nhận ở cả hai giới nam và nữ.
Trong tiến trình bệnh thận, nồng độ canxi
huyết thanh sẽ giảm dần, khi nồng độ canxi
giảm sẽ dẫn đến giảm tác dụng ức chế lên tế bào
chính tuyến cận giáp, do đó tuyến cận giáp sẽ
tăng tổng hợp hormone PTH. Bên cạnh đó, tăng
phosphate máu có tác dụng kích thích trực tiếp
tuyến cận giáp tăng tổng hợp PTH, và gián tiếp
thông qua ức chế men 1-α-hydroxylase ở thận,
dẫn đến giảm tổng hợp calcitriol, do đó giảm
canxi máu và tăng tiết PTH, kết quả của chúng
tôi cũng cho thấy sự tương đồng với một số tác
giả khác ở trong nước và quốc tế (Bảng 3).
Nồng độ Beta-crosslaps
Nồng độ β-CTx ghi nhận ở nhóm bệnh cao
hơn nhóm chứng, Nồng độ β-CTx trung bình ở
nhóm bệnh là 860,1 ± 691,9 Pg/mL cao hơn so với
nhóm chứng là 311,6 ± 120,9 Pg/mL sự khác biệt
có ý nghĩa thống kê với p <0,001. Xu hướng khác
biệt được ghi nhận hằng định ở cả nam và nữ.
Chúng tôi cũng ghi nhận được rằng nồng độ β-
CTx tăng dần theo các giai đoạn bệnh thận mạn
nữ. vì vậy hoàng toàn phù hợp với y văn là khi
thận bị suy, số lượng nephron bị giảm cấu trúc
của cầu thận bị biến đổi. Giảm chức năng bài tiết
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 5 * 2021
Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Điều Dưỡng - Kỹ Thuật Y Học
261
nước tiểu, giảm thể tích nước tiể sẽ kéo theo
nồng độ β-CTx giảm bài tiết, gây tăng β-CTx
huyết thanh. Kết quả của chúng tôi cho thấy sự
tương đồng với một số tác giả trong nước và
ngoài nước khi nghiên cứu nồng độ β-CTx ở trên
đối tượng bệnh thận mạn (Bảng 3).
Nồng độ Beta-crosslap và PTH phân bố theo
EGFR
Dựa vào biểu đồ phân bố Beta-crosslaps và
PTH theo EGFR, không ghi nhận các trường hợp
tăng PTH>150 ở nhóm β-CTx <700. Trong nhóm
β-CTx >700 ghi nhận 16,7% tăng PTH >150 ứng
với 5 trường hợp. Sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê với p <0,001.
Như vậy ở những bệnh nhân bệnh thận mạn
(EGFR <60) và tăng Beta-crosslaps >=700, ghi
nhận 16,7% bệnh nhân có tăng cả hai nồng độ
beta-crosslaps và PTH. Trong khi đó, 83,3% bệnh
nhân bệnh thận mạn (EGFR <60) có ghi nhận
tăng nồng độ beta-crosslaps đơn thuần khi beta-
crosslaps>=700 và không tăng PTH có thể kết
luận rằng ở những giai đoạn sớm của bệnh thận
mạn nồng độ beta-crosslaps có xu hướng bất
thường sớm hơn so với nồng độ PTH (Bảng 5,
Hình 1).
KẾT LUẬN
Nồng độ β-CTX ghi nhận ở nhóm bệnh thận
cao hơn so với nhóm chứng và liên quan chặt
chẽ với eGFR và PTH. Nồng độ β-CTX biến đổi
sớm, trước khi có sự thay đổi cấu trúc của xương
và PTH ở giai soạn sớm của bệnh thận. Do đó,
xét nghiệm định lượng beta-crosslaps giúp đánh
giá sớm rối loạn chu chuyển xương của bệnh
nhân bệnh thận mạn.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Cobo G, Lindholm B, Stenvinkel P (2018). "Chronic
inflammation in end-stage renal disease and dialysis". Nephrol
Dial Transplant, 33(S3):35-40.
2. Estrella MM (2013). "Perceptions and use of the national
kidney foundation KDOQI guidelines: a survey of U.S. renal
healthcare providers". BMC Nephrol, 14:230.
3. Helmut Reichel (2004). "Evaluation of Serum β-Carboxy-
Terminal Cross-Linking Telopeptide of Type I Collagen as
Marker of Bone Resorption in Chronic Hemodialysis Patients".
Nephron Clinical Practice, 98 (4):112-118.
4. Justine Bacchetta (2009). "Bone imaging and chronic kidney
disease: will high-resolution peripheral tomography improve
bone evaluation and therapeutic management?". Journal of
Renal Nutrition, 19(1):44-49.
5. Hlaing C, Juliet E (2014). "Biochemical markers of bone
turnover–uses and limitations". Annals of Clinical Biochemistry,
51(2):189-202.
6. Nguyễn Hoàng Thanh Vân (2015). Nghiên cứu nồng độ beta–
crosslaps, hormone tuyến cận giáp huyết thanh ở bệnh nhân
bệnh thận mạn giai đoạn cuối. Luấn Án Tiến Sĩ, Đại Học Y
Dược Huế.
7. Luisa Torregrosa Alvarez (2004). "Effect of hemodialysis and
renal failure on serum biochemical markers of bone turnover".
Journal of Bone and Mineral Metabolism, 22(3):254-259.
8. Coppolino G (2015). "Serum beta-crosslaps as predictor of
long-term parathyroid hormone levels in hemodialysis
patients". J Investig Med, 63(3):539-44.
9. Inker (2014). "KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO
clinical practice guideline for the evaluation and management
of CKD". American Journal of Kidney Diseases, 63(5):713-735.
10. Isakova T, et al (2017). "KDOQI US commentary on the 2017
KDIGO clinical practice guideline update for the diagnosis,
evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney
disease–mineral and bone disorder ". American Journal of Kidney
Diseases, 70(6):737-751.
11. Mustafa Arici (2014). Management of Chronic Kidney Disease,
pp.1-36. Springer.
12. Eknoyan G, Lameire N, Eckardt K, Kasiske B, Wheeler D,
Levin A, et al (2013). "KDIGO 2012 clinical practice guideline
for the evaluation and management of chronic kidney disease".
Kidney Int, 3(1):5-14.
13. Coppolino G (2015). "Serum beta-crosslaps as predictor of
long-term parathyroid hormone levels in hemodialysis
patients". J Investig Med, 63(3):539-44.
14. Ebert W (2004). "Comparison of bone scintigraphy with bone
markers in the diagnosis of bone metastasis in lung carcinoma
patients". Anticancer Research, 24(5B):3193-3202.
15. Nishizawa Y (2019). "Executive summary of the Japan
osteoporosis society guide for the use of bone turnover
markers in the diagnosis and treatment of osteoporosis (2018
Edition)". Clinica Chimica Acta, 498:101-107.
Ngày nhận bài báo: 15/07/2021
Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 10/09/2021
Ngày bài báo được đăng: 15/10/2021