Luận văn Thạc sĩ Sinh học ứng dụng: Nghiên cứu nồng độ Pro-GRP huyết tương trong chẩn đoán bệnh ung thư phổi tế bào nhỏ ở bệnh nhân đang điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC ––––––––––––––––––––

ĐẶNG VĂN MẠNH

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ PRO-GRP HUYẾT TƯƠNG TRONG CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO NHỎ Ở BỆNH NHÂN ĐANG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH QUẢNG NINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC ỨNG DỤNG

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

THÁI NGUYÊN - 2019

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC ––––––––––––––––––––

ĐẶNG VĂN MẠNH

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ PRO-GRP HUYẾT TƯƠNG TRONG CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO NHỎ Ở BỆNH NHÂN ĐANG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH QUẢNG NINH

Chuyên ngành : Công nghệ sinh học

Mã số : 8.42.02.01

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC ỨNG DỤNG

Người hướng dẫn khoa học: TS. Trịnh Đình Khá

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

THÁI NGUYÊN - 2019

i

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn, bản thân tôi đã nhận được sự quan tâm giúp đỡ

của quý thầy cô, quý đồng nghiệp và bạn bè đã tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện

cho tôi hoàn thành luận văn này.

Cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của mình đến:

- Ban Giám hiệu trường Đại học Khoa Học Thái Nguyên

- Ban Giám đốc Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh

- Phòng đào tạo sau đại học trường Đại học Khoa Học Thái Nguyên

- Ban chủ nhiệm cùng quý thầy cô và cán bộ viên chức Bộ môn Công

Nghệ Sinh trường Đại học Khoa Học Thái Nguyên

- Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh

- Trưởng khoa và cán bộ viên chức khoa Hóa Sinh – Bệnh viện đa khoa

tỉnh Quảng Ninh

- Trưởng khoa và cán bộ viên chức khoa Ung Bướu – Bệnh viện đa khoa

tỉnh Quảng Ninh

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc xin gửi đến TS. Trịnh Đình Khá và

Bs.CKII Nguyễn Thị Ánh Hồng những người thầy mẫu mực đã tận tình hướng

dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài này.

Chân thành cảm ơn các anh chị đồng nghiệp, bạn bè và gia đình đã giúp

đỡ tôi trong quá trình học tập, thu thập số liệu và viết luận văn.

Xin tỏ lòng biết ơn đến những bệnh nhân và người nhà đã hợp tác và giúp

đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu.

Xin gửi đến tất cả mọi người lòng chân thành biết ơn của tôi.

Thái Nguyên, ngày tháng năm 2019

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

Học viên

ii

Đặng Văn Mạnh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Đặng Văn Mạnh, học viên K11, Trường Đại học Khoa học Thái

Nguyên, chuyên ngành Công nghệ sinh, xin cam đoan:

1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của Thầy TS. Trịnh Đình Khá.

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được

công bố tại Việt Nam.

3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung

thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết

này.

Thái Nguyên, ngày tháng năm 2019

Người viết cam đoan

Đặng Văn Mạnh

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN

iii

CEA : Carcinoembryonic antigen

NSE : Neuron specific enolase

CYFRA 21-1 : Cytokeratin – 19 fragment

Pro-GRP : Pro gastrin releasing peptide

BN : Bệnh nhân

UTP – TBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ

UTP – TBKN : Ung thư phổi tế bào không nhỏ

CS : Cộng sự

UPM : Unknown Primary Malignancy

PPV : Giá trị tiên đoán dương

NPV : Giá trị tiên đoán âm

NSCLC : Non-small cell lung cancer

SCLC : Small cell lung cancer

UTBMT : Ung thư biểu mô tuyến

MỤC LỤC

Trang

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

LỜI CẢM ƠN ................................................................................................... i

iv

LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................ ii

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN .............................................. ii

DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................ vii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, HÌNH, ĐỒ THỊ ......................................... viii

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 4

1.1. Dịch tễ bệnh ung thư phổi .......................................................................... 4

1.1.1. Tình hình ung thư phổi trên thế giới ....................................................... 4

1.1.2. Tình hình ung thư phổi ở Việt Nam ........................................................ 4

1.2. Đặc điểm lâm sàng của ung thư phổi ......................................................... 4

1.2.1. Triệu chứng hô hấp ................................................................................. 4

1.2.2. Các triệu chứng khác ............................................................................... 5

1.2.3. Các dấu hiệu liên quan với sự lan toả tại chỗ và vùng của khối u .......... 6

1.3. Phân loại ung thư phổi ............................................................................... 6

1.3.1. Ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC): ........................................................... 6

1.3.2. Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC): ............................................. 6

1.4. Các marker chẩn đoán ung thư phổi .......................................................... 7

1.5. Pro-GRP (Pro-gastrin-releasing peptide) và vai trò trong chẩn đoán ung

thư phổi tế bào nhỏ .......................................................................................... 21

1.5.1. Pro-gastrin releasing peptide (Pro-GRP) .............................................. 21

1.5.2. Pro-GRP ở người mắc bệnh lành tính ................................................... 22

1.5.3. Pro-GRP trong các bệnh ác tính ngoài ung thư phổi ............................ 22

1.5.4. Pro-GRP trong ung thư phổi tế bào nhỏ ............................................... 23

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 25

2.1. Đối tượng nghiên cứu: ............................................................................. 25

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: .............................................................................. 26

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: ................................................................................ 26

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

2.2 Vật liệu, hóa chất ....................................................................................... 26

v

2.2.1 Vật liệu ................................................................................................... 26

2.2.2 Hóa chất .................................................................................................. 27

2.3 Phương pháp nghiên cứu ........................................................................... 30

2.3.1 Phương pháp nghiên cứu dịch tễ học ..................................................... 30

2.3.2 Phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm .......................................................... 30

2.3.3 Phương pháp xác định nồng độ các marker sinh hóa ............................ 31

2.3.4 Phương pháp xử lý số liệu ...................................................................... 31

2.4Quan điểm về đạo đức trong nghiên cứu ................................................... 33

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 33

3.1. Một số đặc điểm dịch tễ của nhóm bệnh nhân UTP-TBN ....................... 33

3.1.1. Đặc điểm về giới ................................................................................... 33

3.1.2. Đặc điểm về tuổi ................................................................................... 34

3.1.3. Đặc điểm tiền sử hút thuốc.................................................................... 34

3.1.4. Các triệu chứng lâm sàng lúc vào viện ................................................. 35

3.2. Nồng độ Pro-GRP huyết tương ở các nhóm nghiên cứu ......................... 35

3.2.1. Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh phổi lành tính .................................... 35

3.2.2. Nồng độ Pro-GRP huyết tương ở bệnh nhân UTP-TBKN ................... 36

3.2.3. Nồng độ Pro-GRP huyết tương ở bệnh nhân UTP-TBN ...................... 37

3.3. Nồng độ NSE, CEA và CYFRA 21-1 ở bệnh nhân UTP-TBN ............... 41

3.3.1. Nồng độ NSE ở bệnh nhân UTP-TBN so với UTP-TBKN .................. 41

3.3.2. Nồng độ CEA ở bệnh nhân UTP-TBN so với UTP-TBKN ................. 42

3.3.3 Nồng độ CYFRA 21-1 ở bệnh nhân UTP-TBN so với UTP-TBKN ..... 42

Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 46

4.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân UTP-TBN .................................... 46

4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới ........................................................................ 46

4.1.2 Triệu chứng lâm sàng ............................................................................. 47

4.2 Nồng độ Pro-GRP ở các đối tương nghiên cứu ........................................ 48

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

4.2.1 Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh phổi lành tính ..................................... 48

vi

4.2.2 Nồng độ Pro-GRP ở nhóm UTP-TBKN ................................................ 49

4.2.3 Nồng độ Pro-GRP ở bệnh nhân UTP-TBN ........................................... 49

4.3 Giá trị của chỉ số Pro-GRP so với các marker ung thư phổi khác trong

chẩn đoán và tiên lượng bệnh ......................................................................... 50

4.3.1 Nồng độ CEA ở bệnh nhân UTP-TBN. ................................................. 50

4.3.2 Nồng độ CYFRA 21-1 huyết tương ở bệnh nhân UTP-TBN ................ 51

4.3.3 Nồng độ NSE ở bệnh nhân UTP-TBN. .................................................. 51

4.3.4 Mối tương quan của Pro-GRP với NSE, CEA, CYFRA 21-1 trong chẩn

đoán UTP-TBN. .............................................................................................. 52

4.3.5 So sánh giá trị của Pro-GRP với CEA, CYFRA 21-1 trong chẩn đoán

UTP-TBN ...................................................................................................... 52

KẾT LUẬN .................................................................................................... 54

KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 55

TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 56

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

PHỤ LỤC ..................................................................................................... 62

vii

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1. Giá trị trung bình và độ nhạy của NSE huyết thanh với trị số cắt

16,6 ng/mL ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ theo giai

đoạn .......................................................................................... 12

Bảng 1.2. Độ nhạy của NSE huyết thanh ở các giá trị cắt khác nhau ở bệnh

nhân ung thư phổi tế bào nhỏ . .................................................. 12

Bảng 3.1. Tỉ lệ về giới trong UTP-TBN ..................................................... 33

Bảng 3.2. Tỉ lệ bệnh nhân UTP-TBN theo nhóm tuổi ................................ 34

Bảng 3.3. Tỷ lệ về thói quen hút thuốc ....................................................... 34

Bảng 3.4. Nồng độ Pro-GRP theo giới ở nhóm bệnh phổi lành tính .......... 35

Bảng 3.5. Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh phổi lành tính theo nhóm tuổi 36

Bảng 3.6. Nồng độ Pro-GRP theo giới ở nhóm bệnh UTP-TBKN ............ 36

Bảng 3.7. Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh UTP-TBKN theo tuổi ............ 37

Bảng 3.8. Nồng độ Pro-GRP ở bệnh nhân UTP-TBN theo nhóm tuổi ....... 37

Bảng 3.9. Nồng độ Pro-GRP với thói quen hút thuốc ................................ 38

Bảng 3.10. Nồng độ Pro-GRP giữa nhóm UTP-TBN – nhóm UTP-TBKN

– Nhóm bệnh phổi lành tính ..................................................... 38

Bảng 3.11. Số bệnh nhân có nồng độ Pro-GRP trên và dưới giá trị chẩn

đoán ........................................................................................... 40

Bảng 3.12. Số bệnh nhân có nồng độ NSE trên và dưới giá trị chẩn đoán . 41

Bảng 3.13. Số bệnh nhân có nồng độ CEA trên và dưới giá trị chẩn đoán 42

Bảng 3.14. Số bệnh nhân có nồng độ CYFRA 21-1 trên và dưới giá trị chẩn

đoán ........................................................................................... 42

Bảng 4.1: Tỉ lệ nam và nữ mắc UTP-TBN trong các nghiên cứu trong và

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

ngoài nước ................................................................................. 47

viii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, HÌNH, ĐỒ THỊ

Trang

Biểu đồ 3.1. Tỉ lệ (%) các triệu chứng lâm sàng lúc vào viện .................... 35

Biểu đồ 3.2. Sự khác biệt về nồng độ Pro-GRP giữa nhóm UTP-TBN, nhóm

UTP-TBKN và nhóm bệnh phổi lành tính. ............................. 39

Đồ thị 3.1. Đường cong ROC biểu diễn độ nhạy và độ đặc hiệu của Pro-GRP,

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

NSE, CEA và CYFRA 21-1 ở nhóm UTP-TBN .................... 39

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

1. Lý do chọn đề tài

Ung thư là một dạng rối loạn sự phát triển mất kiểm soát của tế bào. Năm

1976 theo Dominique Stechelin (Pháp) và Michel Hazald (Mỹ) ung thư là hậu

quả của sự tương tác giữa gen và các yếu tố môi trường. Hậu quả dẫn đến kích

thước tế bào tăng sinh, phát triển mất kiểm soát và tổng hợp nhiều sản phẩm

chuyển hóa đặc trưng như các kháng nguyên ung thư, hormone, protein,

enzyme… làm cơ sở cho phát triển các kỹ thuật xét nghiệm chỉ dấu ung thư

(Tumour Marker) trong chẩn đoán và theo dõi điều trị bệnh ung thư.

Ung thư phổi là căn bệnh trong đó xuất hiện một khối u ác tính được mô tả

qua sự tăng sinh tế bào không thể kiểm soát trong các mô phổi. Nếu người bệnh

không được điều trị, sự tăng trưởng tế bào này có thể lan ra ngoài phổi đến các

mô hoặc bộ phận khác của cơ thể, quá trình này gọi là di căn. Hầu hết các loại

ung thư khởi nguồn từ trong phổi (ung thư phổi nguyên phát) là ung thư biểu mô.

Triệu chứng lâm sàng phổ biến nhất của căn bệnh này là ho (bao gồm cả ho ra

máu), sụt cân, khó thở, đau ngực và mệt mỏi. Đa phần các ca ung thư phổi (85%)

có nguyên nhân bắt nguồn từ việc hút thuốc lá trong một thời gian dài. Khoảng

10 – 15% trường hợp còn lại bệnh xảy ra ở những người chưa từng hút thuốc. Đối

với những trường hợp này, nguyên nhân là do sự kết hợp của các nhân tố di

truyền, việc tiếp xúc trực tiếp với khí radon, amiăng, hút thuốc thụ động, hay

không khí ô nhiễm [8], [23].

Ung thư phổi được chia thành 2 loại chính: ung thư phổi tế bào nhỏ (SLCC)

và ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSLCC). Ung thư phổi tế bào nhỏ chỉ chiếm

15 - 20% nhưng tiên lượng rất xấu bởi bệnh tiến triển nhanh, di căn sớm và không

có chỉ định phẫu thuật kể cả ở giai đoạn sớm thì tỉ lệ sống thêm 5 năm sau khi

được chẩn đoán cũng chỉ khoảng 10% [7]. Do vậy, việc chẩn đoán sớm và tìm Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

2

hiểu các yếu tố tiên lượng bệnh sẽ giúp kéo dài thời gian sống và cải thiện chất

lượng cuộc sống của bệnh nhân [1].

Có nhiều phương pháp chẩn đoán ung thư phổi: chẩn đoán hình ảnh, giải

phẫu bệnh, sử dụng các Tumor markers (CEA, CYFRA 21-1, NSE...). Trong

đó, tiêu chuẩn vàng là xét nghiệm mô bệnh học. Tuy nhiên, việc thực hiện chẩn

đoán mô bệnh hay tế bào học, vì đây là kỹ thuật xâm nhập, có tỉ lệ tai biến nhất

định và mất nhiều thời gian. Do đó, việc sử dụng xét nghiệm các dấu ấn ung

thư (tumor markers) trong máu dễ thực hiện và cho kết quả khá chính xác.

Nồng độ các dấu ấn ung thư phổi trong huyết thanh (hay huyết tương) bệnh

nhân ung thư phổi có giá trị trong phản ánh giai đoạn và tiên lượng bệnh, do

đó nó còn giúp cho việc đánh giá đáp ứng điều trị, theo dõi bệnh và phát hiện

bệnh tái phát [26].

Một số tumor marker được sử dụng trong ung thư phổi. CEA (Carcino-

embryonic antigen), CYFRA 21-1 (Cytokeratin flagement 21-1) được thấy là

marker đặc hiệu cho UTP-TBKN. Gần đây, NSE (Neuron-specific enolase) đã

được xem là marker dùng trong chẩn đoán và theo dõi ung thư phổi tế bào nhỏ

nhưng độ nhạy và đặc hiệu không cao vì nồng độ NSE cũng tăng trong một số

bệnh ung thư khác [30].

Trong những năm gần đây, Pro-GRP đã được sử dụng trong chẩn đoán ung

thư phổi tế bào nhỏ với độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn nhiều so với NSE. Hiện

nay, ở nước ta đã có một số đề tài nghiên cứu về giá trị của marker này trong ung

thư phổi tế bào nhỏ. Đặc biệt, ở Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh chưa có

nghiên cứu nào về marker này. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài:

“Nghiên cứu nồng độ Pro-GRP huyết tương trong chẩn đoán bệnh ung thư

phổi tế bào nhỏ ở bệnh nhân đang điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

Ninh”

3

2. Mục tiêu nghiên cứu

 Xác định nồng độ Pro-GRP huyết tương ở bệnh nhân ung thư phổi tế

bào nhỏ (UTP – TBN) và bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTP –

TBKN).

 Phân tích mối tương quan của chỉ số Pro-GRP huyết tương với các

marker ung thư phổi khác ở nhóm bệnh nhân UTP-TBN.

3. Nội dung nghiên cứu

 Nội dung 1: Nghiên cứu một số đặc điểm của nhóm bệnh nhân UTP-

TBN tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh

 Nội dung 2: Xác định nồng độ Pro-GRP huyết tương ở các đối tượng

nghiên cứu

 Nội dung 3: Xác định mối tương quan giữa chỉ số Pro-GRP huyết

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

tương với các marker ung thư phổi khác ở bệnh nhân UTP-TBN

4

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ bệnh ung thư phổi

1.1.1. Tình hình ung thư phổi trên thế giới

Trên Thế giới tỷ lệ mắc bệnh ung thư phổi được xếp hàng thứ nhất trong

tổng số 10 loại bệnh ung thư thường gặp khoảng 2,09 triệu người mắc và 1,76

triệu người chiếm 18,4 % tử vong do bệnh ung thư [47]. Số người tử vong do ung

thư phổi bằng với số tử vong do ung thư đại tràng, ung thư vú và ung thư tuyến

tiền liệt cộng lại [8].

1.1.2. Tình hình ung thư phổi ở Việt Nam

Tổ chức Ung thư toàn cầu GLOBOCAN thống kê năm 2018 Việt Nam có

164.671 ca mới mắc ung thư, 114.871 người tử vong do ung thư [47]. Tỷ lệ người

mắc bệnh ung thư chiếm tỷ lệ cao nhất trong tất cả các bệnh ung thư có 22.000

người mắc ung thư phổi mỗi năm. Những thống kê gần đây của 4 bệnh viện khu

vực Hà Nội (Bệnh viện Lao và bệnh Phổi, Bệnh viện quân y 108, Bệnh viện 103,

Bệnh viện Việt - Đức) đã phẫu thuật 769 ca ung thư phổi. Ung thư phổi hay gặp

ở nam hơn nữ, lứa tuổi hay gặp nhất là từ 50 - 60 tuổi. Đặc điểm của bệnh nhân

ung thư phổi thường phát hiện ở giai đoạn muộn, tỷ lệ tử vong trong 6 tháng tới

1 năm là 90% [2], [4].

1.2. Đặc điểm lâm sàng của ung thư phổi

Phổi là cơ quan ở sâu, các triệu chứng thường muộn và không đặc hiệu.

Vì vậy, nhiều bệnh nhân không có triệu chứng gì đặc biệt nhưng bệnh đã ở giai

đoạn muộn và có di căn hoặc được phát hiện thường do tình cờ khi khám sức

khỏe

1.2.1. Triệu chứng hô hấp

Các triệu chứng về hô hấp (triệu chứng tại chỗ) gây ra do tự phát triển, xâm

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

lấn của các u nguyên phát trong lồng ngực. Trong các triệu chứng hô hấp, ho và

5

khạc đờm là triệu chứng thường gặp, rất quan trọng trong ung thư phổi nhưng khó

phân biệt được ho do ung thư, do hút thuốc hay do bệnh lý cấp hoặc mãn của phổi

như bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính. Ho khạc đờm có khái huyết là dấu hiệu rõ rệt

nhất của ung thư phổi nhất là nam giới trên 50 tuổi có tiền sử hút thuốc.

Ho: là triệu chứng thường gặp nhất, có thể ho khan hay ho khạc nhiều đờm,

ho kéo dài; do khối u phát triển gây tổn thương loét và hoại tử trong lòng phế

quản, mỗi khi ho làm vỡ mạch máu nhỏ gây chảy máu.

Đau ngực: thường ở vị trí tương ứng với khối u, cảm giác căng tức nặng,

có khi đau giống như đau thần kinh liên sườn, đau ngực do khối u xâm lấn vào

thành ngực, màng phổi, xương sườn… có khoảng 25 – 50% số bệnh nhân ung

thư phổi có đau ngực ở nửa lồng ngực có khối u cư trú

Khó thở: là triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân ung thư phổi. Nguyên

nhân do u trong lòng khí quản chèn ép, xâm lấn gây tắc nghẽn khí phế quản hoặc

do khối u quá to ở ngoài đè ép vào hoặc do tràn dịch màng phổi nhiều.

Hội chứng nhiễm trùng phế quản – phổi cấp: Viêm phổi, áp xe phổi có

thế xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do u chén ép, lâm sàng thấy hội chứng đông

đặc, X- quang phổi có hình ảnh viêm phổi, xét nghiệm thấy máu lắng, bạch

cầu tăng.

1.2.2. Các triệu chứng khác

Triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, sốt, chán ăn, gầy sút cân không rõ nguyên

nhân. Ở giai đoạn muộn, triệu chứng toàn thân như sốt, sút cân trở nên rõ rệt hơn,

khiến cho bệnh nhân đi khám bệnh. Mức độ sút cân lớn có liên quan đến kết quả

điều trị kém hơn và tiên lượng xấu hơn [7].

Triệu chứng di căn: Ung thư phổi có thế di căn tới các cơ qua khác thường

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

gặp nhất là di căn não, xương, gan, hạch…

6

1.2.3. Các dấu hiệu liên quan với sự lan toả tại chỗ và vùng của khối u

Triệu chứng ung thư lan rộng tại chỗ, bao gồm: Tràn dịch màng phổi, màng

tim, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên, chèn ép thần kinh (chèn ép thần kinh

quặt ngược, hội chứng Pancoast – Tobias, hội chứng Claude – Bemard – Homer),

chèn ép thực quản…

Hội chứng cận u: thường gặp là hội chứng Cushing, hội chứng tăng tiết

ADH không thỏa đáng, hội chứng tăng calci máu, hội chứng Pierre – Marie, hội

chứng thần kinh cận u và vú to ở nam giới.

1.3. Phân loại ung thư phổi

Ung thư phổi được phân loại thành hai loại: ung thư phổi tế bào nhỏ

(SCLC) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Phân loại này dựa trên sự

xuất hiện vi mô của các tế bào khối u. Hai loại ung thư này phát triển, lây lan và

được điều trị theo nhiều cách khác nhau, vì vậy việc phân biệt giữa hai loại này

là rất quan trọng.

1.3.1. Ung thư phổi tế bào nhỏ

Chiếm khoảng 15 – 20% ung thư phổi. Đây là loại ung thư phổi thuộc loại

phát triển mạnh mẽ và nhanh chóng nhất trong tất cả các loại. SCLC thường do

hút thuốc lá. SCLC di căn nhanh chóng đến nhiều cơ quan trong cơ thể và thường

được phát hiện sau khi chúng lây lan rộng rãi.

1.3.2. Ung thư phổi không tế bào nhỏ

Là ung thư phổi phổ biến nhất, chiếm khoảng 85% trong tất cả các trường

hợp. NSCLC có ba loại chính được phát hiện bởi các loại tế bào được tìm thấy

trong khối u:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

1.3.2.1 Ung thư biểu mô tuyến

7

Là loại NSCLC phổ biến nhất ở Hoa Kỳ và chiếm tới 40% trường hợp ung

thư phổi. Ung thư biểu mô tuyến có liên quan đến hút thuốc lá giống như ung thư

phổi. Tuy nhiên bệnh gặp nhiều ở những người không hút thuốc - đặc biệt là phụ

nữ. Triệu chứng cũng giống như viêm phổi trên X-quang ngực. Những người mắc

loại ung thư phổi này được tiên lượng tốt hơn so với những người mắc các loại

ung thư phổi khác.

1.3.2.2 Ung thư biểu mô tế bào vảy

Trước đây phổ biến hơn ung thư biểu mô tuyến. Hiện tại chúng chiếm

khoảng 25% đến 30% tổng số ca ung thư phổi. Còn được gọi là ung thư biểu bì,

ung thư tế bào vảy phát triển chủ yếu trong phế quản lớn. Đây là loại ung thư phổi

điển hình nhất, lây lan đến các hạch bạch huyết, và phát triển khá nhanh.

1.3.3.3 Ung thư biểu mô tế bào lớn

Còn được gọi là ung thư biểu mô không phân biệt, là loại NSCLC ít phổ

biến nhất, chiếm 10% -15% tổng số ung thư phổi. Loại ung thư này có xu hướng

lan rộng đến các hạch bạch huyết và các vị trí ở xa.

1.4. Các marker chẩn đoán ung thư phổi

Bệnh nhân ung thư phổi thường không có biểu hiện triệu chứng cụ thể, đặc

biệt là ở giai đoạn sớm. Do đó, phần lớn bệnh nhân ung thư phổi được chẩn đoán

ở giai đoạn muộn đã di căn, làm suy giảm hiệu quả điều trị người bệnh. Hiện nay,

các xét nghiệm chẩn đoán thông thường như chụp X-quang phổi, chụp cắt lớp vi

tính (CT), và soi phế quản sợi quang (FB) không đủ nhạy để phát hiện sớm bệnh.

Theo số liệu của các nhà chẩn đoán lâm sàng, các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh

(CT, Siêu âm) chỉ phát hiện được khối U có kích thước trọng lượng tương đương

khoảng 1 gram = 1 tỷ tế bào. Khi đó đã có hàng nghìn tế bào ung thư có khả năng

di căn khắp cơ thể. Đặc biệt sau khi cắt bỏ khối U việc xác định sự tồn tại của

khối U rất khó thực hiện. Trong khi đó các kỹ thuật xét nghiệm Tumor Marker Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

8

có khả năng phát hiện các kháng nguyên ung thư xuất hiện trong máu (huyết

thanh, huyết tương) khi khối U có trọng lượng 1mg (khoảng 1 triệu tế bào) và dễ

phát hiện sự tái phát của khối U sau khi cắt bỏ thông qua định lượng nồng độ

kháng nguyên ung thư. Kỹ thuật xâm lấn tế bào học lấy mẫu sinh thiết đôi khi

khó thực hiện đặc biệt khối U có kích thước nhỏ [5], [6].

1.4.1. CEA (Carcino-Embryonic-Antigen)

Đặc điểm sinh học: CEA hình thành trong quá trình phát triển của tê bào lá phôi

và bào thai chủ yếu ở ống tiêu hóa và bị áp chế sau khi sinh. Tổng hợp CEA bao

gồm khoảng 17 gen hoạt động thuộc hai phân nhóm. Phân nhóm đầu tiên bao

gồm CEA và kháng nguyên phản ứng chéo không đặc hiệu (NCA); phân nhóm

thứ hai bao gồm những glycoprotein đặc hiệu khi mang thai (PSG). Cấu trúc

chuỗi đơn Glucoprotein: tính kháng nguyên khác nhau nằm ở thành phần

Cacbonhydrat (45 – 60%).

Khoảng tham chiếu:

- Ở người bình thường: 0 – 4,6 ng/mL

- 97% người khỏe mạnh không hút thuốc có CEA < 2,5 ng/mL

- 95% người khỏe mạnh hút thuốc có CEA > 2,5 ng/mL

- Ở người hút thuốc lá, người già, người bệnh lành tính CEA thường < 10

ng/mL với vùng ranh giới CEA 4,6 – 10 ng/mL.

Hỗ trợ chẩn đoán và theo dõi điều trị:

CEA được sớm nghiên cứu và ứng dụng nhiều nhất. Tăng ở hầu hết các bệnh ung

thư giai đoạn di căn như (đầu cổ, tuyến giáp, phổi, ống tiêu hóa, gan, tụy, sinh

dục, xương, lympho). Khoảng 40 – 80% bệnh ung thư tăng CEA trước phẫu thuật.

Do vậy, CEA được coi là xét nghiệm đầu tiên cần chỉ định trong bệnh ung thư.

Đặc biệt trong bệnh ung thư đại trực tràng CEA có giá trị: Hỗ trợ chẩn đoán, phân

chia giai đoạn, tiên lượng, theo dõi sự đáp ứng điều trị và phát hiện sớm sự tái

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

phát. Khoảng 30% bệnh ung thư đại tràng không bài xuất CEA.

9

CEA tăng trong 75% Entoderma (nội bì) trong đó 75% có CEA > 5 ng/mL, ung

thư phổi gặp ở 25% ung thư tế bào nhỏ, 75% ung thư phổi tế bào không nhỏ. Có

50% tăng CEA không Entoderma như vú, buồng trứng, đầu, cổ CEA > 2,5 ng/mL

trong đó 50% có CEA > 5 ng/mL. Tăng CEA ở 50% ung thư vú di căn, 25% ung

thư vú không di căn. Đặc biệt ung thư gan thứ phát do di căn 80 – 95% từ các

bệnh ung thư đại tràng, tụy, phổi, dạ dày, vú, buồng trứng.

Tỷ lệ % các bệnh ung thư tăng CEA ở giai đoạn di căn:

- Đa tạng 87%

- Gan 71%

- Xương 57%

- Phổi 56%

- Màng bụng 33%

- Lympho 11%

1.4.2. NSE (Neuron-specific enolase)

Đặc điểm sinh học: Enzyme đường phân enolase (2-phospho-D-glycerate

hydrolase, EC 4.2.1.11) tồn tại ở nhiều dạng đồng phân nhị phân gồm ba tiểu đơn

vị khác nhau về phương diện miễn dịch được gọi là α, β, và γ. Tiểu đơn vị α của

enolase tồn tại trong rất nhiều loại mô ở động vật có vú trong khi đó tiểu đơn vị

β được tìm thấy chủ yếu ở tim và hệ thống cơ vân. Các đồng phân enolase αγ và

γγ được gọi là những enolase đặc hiệu thần kinh (NSE) hay còn gọi là γ-enolase,

được phát hiện với nồng độ cao chủ yếu trong tế bào thần kinh và các tế bào thần

kinh nội tiết cũng như trong các khối u có nguồn gốc từ các tế bào này.

Khoảng tham chiếu: 12,5 – 25 ng/mL

Hỗ trợ chẩn đoán và theo dõi điều trị:

Ung thư phế quản: NSE được xem như dấu ấn được lựa chọn đầu tiên

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

trong theo dõi ung thư phế quản tế bào nhỏ, trong khi đó CYFRA 21-1 vượt trội

10

hơn NSE trong ung thư phế quản không phải tế bào nhỏ. Nồng độ NSE cao được

tìm thấy ở 60 – 81 % các trường hợp ung thư phế quản tế bào nhỏ. Đối với NSE

không có mối tương quan với vị trí di căn hoặc trường hợp di căn lên não, nhưng

có sự liên hệ nhiều đến các giai đoạn lâm sàng, nghĩa là mức độ của bệnh.

Trong đáp ứng với hóa trị liệu, nồng độ NSE gia tăng tạm thời trong 24 –

72 giờ sau chu trình điều trị đầu tiên do quá trình ly giải tế bào khối u. Trong

vòng một tuần sau đó hay vào cuối chu trình điều trị đầu tiên, các giá trị huyết

thanh (vốn đã tăng trước khi điều trị) giảm nhanh. Ngược lại, những người không

đáp ứng với điều trị có nồng độ không ngừng tăng lên hoặc không rơi vào khoảng

tham chiếu. Trong quá trình thuyên giảm bệnh, 80 – 96 % bệnh nhân có giá trị

bình thường. Sự gia tăng giá trị NSE cũng được nhận thấy ở các trường hợp tái

phát bệnh. Sự gia tăng theo cấp số nhân cũng xuất hiện trong một vài trường hợp

với giai đoạn tiềm ẩn từ 1 – 4 tháng (với thời gian gấp đôi từ 10 – 94 ngày) và có

liên quan đến giai đoạn sống còn. NSE là yếu tố tiên lượng đơn lẻ hữu ích và là

dấu ấn tích cực trong theo dõi điều trị và tiến triển bệnh ung thư phế quản tế bào

nhỏ: độ nhạy chẩn đoán 93 %, giá trị tiên đoán dương 92 %.

U nguyên bào thần kinh: Giá trị NSE huyết thanh tăng trên 30 ng/mL được

ghi nhận ở 62 % bệnh nhi. Giá trị trung vị tăng cao tương ứng với các giai đoạn

bệnh. Có sự tương quan đáng kể giữa độ lớn và tần suất các giá trị NSE bệnh lý

và các giai đoạn bệnh; có mối tương quan nghịch với số người hết bệnh.

Ung thư tinh hoàn: 68-73 % bệnh nhân có nồng độ NSE tăng cao đáng kể

trên lâm sàng. Có mối tương quan với diễn tiến lâm sàng của bệnh.

Các khối u khác: Các dạng bệnh ác tính không ở phổi biểu hiện nồng độ

trên 25 ng/mL trong 22 % các trường hợp (ung thư ở tất cả giai đoạn) Các khối u

ở não như u thần kinh đệm, u màng não, u xơ thần kinh, và u thần kinh ít đi kèm

với giá trị NSE cao trong huyết thanh. Trong u não nguyên phát hay di căn não

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

và trong u hắc tố ác tính và u tế bào ưa crôm, giá trị NSE cao có thể thấy trong

11

CSF (dịch não tủy). Nồng độ NSE tăng được ghi nhận ở 14 % trường hợp ung

thư thận giới hạn ở cơ quan và 46 % trường hợp ung thư thận di căn, có liên quan

đến mức độ như một yếu tố tiên lượng độc lập.

Bệnh lành tính: Nồng độ NSE trong huyết thanh cao (> 12 ng/mL) được

phát hiện ở những bệnh nhân mắc bệnh phổi lành tính và các bệnh não. Giá trị

cao, chủ yếu trong dịch cơ thể, được phát hiện trong viêm màng não, viêm não

rải rác, thoái hóa dây sống tiểu não, thiếu máu não, nhồi máu não, tụ máu trong

não, xuất huyết khoang dưới nhện, chấn thương đầu, các bệnh viêm não, động

kinh, tâm thần phân liệt và bệnh Jakob-Creutzfeld.

1.4.2.1. NSE trong ung thư phổi tế bào nhỏ:

Ngay từ những năm 1980, người ta đã phát hiện ra rằng mức độ NSE huyết

thanh tăng trong ung thư phổi tế bào nhỏ. Mức độ NSE huyết thanh tăng >25

ng/mL được phát hiện ở 72% các trường hợp ung thư phổi tế bào nhỏ trong khi

chỉ tăng ở khoảng 8% trong các thể ung thư phổi khác. Vì vậy, NSE được xem

như là dấu ấn được lựa chọn đầu tiên trong theo dõi ung thư phổi tế bào nhỏ và

nó có giá trị trong chẩn đoán, tiên lượng, theo dõi hiệu quả điều trị và phát hiện

tái phát sau điều trị của những bệnh nhân này.

Độ nhạy chẩn đoán của NSE huyết thanh ở bệnh nhân ung thư phổi tế

bào nhỏ tăng theo mức độ bệnh. Trong một nghiên cứu, Poposka BI, 2004 [52]

đã chỉ ra rằng, với trị số cắt (cut-off value) >16,6 ng/mL, ở giai đoạn bệnh khu

trú (limited disease: LD), độ nhạy của NSE là 55,5%, trong khi ở giai đoạn

bệnh di căn (extensive disease: ED) độ nhạy của NSE có thể lên đến 100%

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

(Bảng 1.2).

12

Bảng 1.1. Giá trị trung bình và độ nhạy của NSE huyết thanh với trị số cắt

16,6 ng/mL ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ theo giai đoạn (Poposka

BI, 2004 [36]

Nhóm NSE (ng/mL) Tỷ lệ giá trị NSE Độ nhạy

tăng >16,6 ng/mL

Người bình thường 8,01 ± 4,40

SCLC khu trú 46,94 ± 56,92 10/18 55,5%

SCLC di căn 290,48 ± 325,24 15/15 100%

Độ nhạy của NSE huyết thanh của bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ với

các trị số cắt khác nhau ở mức độ còn khu trú và đã di căn đã được Monila M,

2005 [27] chỉ ra ở (Bảng 1.2).

Bảng 1.2. Độ nhạy của NSE huyết thanh ở các giá trị cắt khác nhau ở bệnh

nhân ung thư phổi tế bào nhỏ (Monila M, 2005 [27]).

Các giá trị cắt của Độ nhạy của NSE huyết thanh (%)

NSE (ng/mL) Chung SCLC khu trú SCLC di căn

NSE >20 64 46 73

NSE >30 74,4 61,5 80

NSE >35 90 75 96

NSE >40 100 100 100

Khi so sánh độ nhạy của một số dấu ấn ung thư phổi, trong một nghiên cứu

của Wojcik 2008 [45], ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ, mức độ tăng của

Pro-GRP, NSE và CYFRA 21-1 trước điều trị được thấy tương ứng là 79,7%,

57,8% và 23,4%. Trong một nghiên cứu khác, Monila M, 2005 [27] thấy rằng,

mức độ các dấu ấn ung thư Pro-GRP, NSE, CEA, CYFRA 21-1 và SCC huyết

tương tăng trong ung thư phổi tế bào nhỏ tương ứng là 73%, 64%, 53%, 46% và

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

4,5%, trong khi ở ung thư tế bào không nhỏ (non-small cell lung cancer: NSCLC),

13

mức độ của các dấu ấn này chỉ tăng tương ứng là 30%, 22,5%, 55,6%, 65,2% và

26,7%.

Về sự kết hợp giữa các dấu ấn ung thư, sự kết hợp dấu ấn ung thư tốt nhất

trong ung thư phổi tế bào nhỏ là NSE và Pro-GRP với độ nhạy là 88%, còn trong

ung thư phổi tế bào không nhỏ, sự kết hợp dấu ấn ung thư tốt nhất lại là CYFRA

21-1 và CEA với độ nhạy là 82%. Một số tác giả cũng cho rằng, trong ung thư

phổi tế bào nhỏ, sự kết hợp NSE với Pro-GRP có thể làm tăng độ nhạy chẩn đoán

thêm từ 14% đến 23%, còn nếu bổ sung thêm hai xét nghiệm nữa là CYFRA 21-

1 và CEA thì cũng không làm độ nhạy chẩn đoán tăng thêm. Mao CY, 2015 [25]

cũng chỉ ra rằng độ nhạy và độ đặc hiệu của sự kết hợp NSE và Pro-GRP trong

chẩn đoán ung thư phổi tế bào nhỏ tương ứng là 88% và 81% với diện tích dưới

đường cong ROC là 93,79 ± 1,08%.

Về mức độ tăng của NSE theo mức độ bệnh, sự tăng NSE có liên quan đến

giai đoạn lâm sàng. Trong nghiên cứu của Monila M, 2005 [27], khi ung thư phổi

tế bào nhỏ còn chưa xâm lấn, mức độ tăng của NSE gặp ở 80,7% số bệnh nhân,

trong khi ở giai đoạn khối u lan tỏa, mức độ tăng của NSE tăng đến 90,2% số

bệnh nhân. Tuy nhiên, sự tăng NSE huyết tương không liên quan với vị trí di

căn của ung thư phổi tế bào nhỏ.

NSE cũng có giá trị trong theo dõi đáp ứng điều trị ung thư phổi tế bào

nhỏ. Nếu hóa trị liệu thành công, mức độ NSE trong huyết tương có thể tăng tạm

thời trong 24 – 72 giờ do sự phân hủy tế bào khối u, sau đó sẽ nhanh chóng giảm

xuống với chu kỳ bán hủy khoảng 24 giờ. Khi ung thư tái phát, mức độ NSE

huyết thanh lại tăng lên. Sự thay đổi mức độ NSE huyết thanh (ng/mL) trong quá

trình điều trị ở các bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) là rõ rệt, trong khi

sự thay đổi NSE ở ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC) là không rõ rệt.

Về giá trị tiên lượng bệnh, NSE trước điều trị là một yếu tố tiên lượng ở

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn khối u còn khu trú tốt hơn Pro-GRP,

14

tuy nhiên, sau điều trị, cả hai dấu ấn này có giá trị tiên lượng tương tự như nhau

(Wojcik E, 2007 [46]). Tổng kết 11 nghiên cứu được công bố với tổng số 3.397

bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ và 3.344 người đối chứng khỏe mạnh, Zhao

WX và Luo JF, 2013 [48] thấy rằng có khoảng 68,6% số bệnh nhân có mức độ

NSE huyết thanh tăng so với các giá trị cắt được các tác giả đưa ra. Tỷ lệ nguy

cơ (hazard ratio: HR) của mức độ NSE huyết thanh cao đối với sự sống còn

(overall survival: OS) ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ là 1,74 lần so với mức

độ NSE huyết thanh thấp. Trong ung thư phổi tế bào nhỏ, với mức độ NSE huyết

thanh <25 ng/mL, thời gian sống sót trung bình của bệnh nhân là 15 tháng và tỷ

lệ sống 2 năm là 27%, trong khi với mức độ NSE huyết thanh >25 ng/mL, thời

gian sống sót trung bình chỉ là 7,5 tháng và tỷ lệ sống 2 năm chỉ còn 1%.

1.4.2.2. NSE trong u nguyên bào thần kinh ở trẻ em.

Trong một nghiên cứu, Bolkar ST và cộng sự, 2008 [12] đã chỉ ra rằng ở

các bệnh nhi bị u nguyên bào thần kinh, mức độ NSE huyết thanh tăng lên một

cách có ý nghĩa so với nhóm đối chứng bình thường: NSE = 60,84 ± 47,28 ng/mL

so với 6,2 ± 3,5 ng/mL ( p<0,001). Trong u nguyên bào thần kinh, cùng với sự

tăng NSE, một số dấu ấn sinh học khác như Ferritin, LDH (lactate

dehydrogenase) trong huyết thanh và VMA (Vanillyn Mandellic Acid) trong

nước tiểu cũng tăng một cách có ý nghĩa. Về vai trò của NSE trong u nguyên bào

thần kinh, Singal AK và Agarwala S, 2005 [41] cho rằng:

NSE có đủ độ nhạy để chẩn đoán u nguyên bào thần kinh nhưng do mức

độ NSE cũng có thể tăng trong một số các khối u thần kinh khác như u tế bào ưa

chrom (pheochromocytoma), ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy, ung thư tế bào

đảo tụy và các u tế bào thần kinh nội tiết (carcinoids)… nên NSE có độ đặc hiệu

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

thấp.

15

Mức độ NSE huyết thanh có sự tương quan với khối lượng khối u và tiên

lượng bệnh: mức độ NSE >100 ng/mL tại thời điểm chẩn đoán tương quan với

độ lớn của khối u và chỉ ra một tiên lượng kém, trong khi mức độ NSE <30

ng/mL cho phép dự đoán một đáp ứng điều trị tốt.

Không có sự khác nhau về mức độ NSE khi u nguyên bào thần kinh khu

trú ở nhưng vị trí khác nhau trong cơ thể.

Việc xét nghiệm một loạt NSE theo thời gian cho phép theo dõi đáp ứng

đối với hóa trị liệu: mức độ tăng sau điều trị có nghĩa là u tái phát.

1.4.2.3. NSE trong một số bệnh lành tính:

Mức độ NSE huyết thanh có thể tăng ở 5% (với mức độ > 12 ng/mL) số

các bệnh phổi lành tính.

Trong các bệnh não, mức độ NSE có thể tăng trong dịch não tủy ở các

bệnh nhân bị viêm màng não - mạch máu não (serebrovasculer meningitis), viêm

não rải rác (disseminated encephalitis), thoái hóa tủy sống - tiểu não

(spinocerebellar degeneration), thiếu máu cục bộ và tắc mạch não (cerebral

ischemia and infraction), nhồi máu não (intracerebral hematomas), chảy máu

dưới màng nhện (subarachnoid hemorrhages), viêm não …

Ngoài ra, mức độ NSE cũng có thể tăng trong thiếu máu tan huyết vì trong

hồng cầu có NSE, suy gan và suy thận giai đoạn cuối hoặc khi điều trị với thuốc

ức chế bơm proton.

1.4.3. CYFRA 21 - 1 (Cytokeratin19 fragment)

Đặc điểm sinh học: Cytokeratin là protein cấu trúc tạo thành các tiểu đơn vị sợi

trung gian biểu mô. Hai mươi loại cytokeratin khác nhau đã được xác định trước

đây, CYFRA 21-1 là một phân đoạn của cytokeratin 19, là cytokeratin phổ biến

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

nhất. Các polypeptide cytokeratin nguyên vẹn hòa tan kém, nhưng các phân đoạn

16

hòa tan như CYFRA 21-1, thường được giải phóng trong máu của bệnh nhân ung

thư và có thể được phát hiện trong huyết thanh. Mặc dù được biểu hiện trong

nhiều cơ quan khác nhau nhưng nó hiện diện chủ yếu trong phổi. CYFRA 21-1

có thể được xem như dấu ấn sinh học được lựa chọn cho ung thư phổi không tế

bào nhỏ (chủ yếu là các loại ung thư tế bào vảy và tế bào lớn).

Khoảng tham chiếu:

- Người bình thường: 3,3 ng/mL

- Ở bệnh lành tính (viêm gan, thận) có thế tăng nhẹ nhưng không quá 10

ng/mL

- Ở bệnh ung thư phổi nguyên phát CYFRA 21-1 tăng > 30 ng/mL

Hỗ trợ chẩn đoán và theo dõi điều trị:

Chỉ định chính của CYFRA 21-1 là theo dõi diễn tiến ung thư phổi không

tế bào nhỏ. Điều trị thành công đạt được bằng việc giảm nhanh chóng nồng độ

trong huyết thanh đến giới hạn bình thường. Nồng độ CYFRA 21-1 tăng cũng

được mô tả trong các bệnh ác tính (ví dụ như viêm phổi, nhiễm trùng máu) và suy

thận. Đánh giá chức năng thận (nghĩa là bằng cách đo nồng độ creatinine huyết

thanh) được xem xét trong trường hợp nồng độ CYFRA 21-1 cao không phù hợp

với đặc điểm chẩn đoán và lâm sàng của bệnh nhân. Ung thư phổi loại tế bào

không nhỏ (NSCLC) thì CYFRA 21-1 với độ nhạy 60% và độ đặc hiệu 95%.

Các bệnh ung thư khác như: bàng quang, buồng trứng, tử cung, các dạng ung thư

phổi nên phối hợp CYFRA 21-1 với SCC, CEA, CA 72-4, NSE, Pro-GRP sẽ làm

tăng độ nhạy chẩn đoán. Trong theo dõi điều trị và phát hiện tái phát bệnh thì sự

tăng trở lại của CYFRA 21-1 thường sớm trước lâm sàng.

1.4.3.1. Trong ung thư phổi

Vì CYFRA 21-1 không đặc hiệu cơ quan nên một kết quả (+) tính có thể

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

xuất hiện trong nhiều loại khối u rắn.

17

Trong chẩn đoán ung thư phổi nguyên phát nói chung: CYFRA 21-1 với

giá trị cắt 3,5 ng/mL có độ nhạy là 43% và độ đặc hiệu là 89% (Okamura K,

2013 [30]).

Trong chẩn đoán ung thư phổi tế bào không nhỏ: CYFRA 21-1 có độ nhạy

từ 59% (Wieskopf B, 1995 [44]) đến 78% (Pavićević R, 2008 [45]) và độ đặc

hiệu là 94% (Wieskopf B, 1995 [44]). Mức độ tăng CYFRA 21-1 huyết tương tỷ

lệ với mức độ xâm lấn của khối u (T1: 15%, T2: 49%, T3: 68%, T4: 55%) và

giai đoạn ung thư (I: 29%, II: 56%, III: 63%, IV: 63%).

Trong ung thư phổi tế bào nhỏ (small cell lung cancer: SCLC), độ nhạy

của CYFRA 21-1 là 19% và độ đặc hiệu là 94% (Wieskopf B, 1995 [44]). Trong

ung thư phổi tế bào nhỏ, dấu ấn ung thư đầu tiên được chọn là NSE có độ nhạy

là 54%, tuy nhiên khi kết hợp với CYFRA 21-1, độ nhạy lâm sàng của NSE tăng

lên đến 62%.

Trong ung thư phổi tế bào vẩy (squamous cell carcinoma): CYFRA 21-1

có giá trị chẩn đoán (+) tính là 84,6% (Pavićević R, 2008 [38]), trong khi SCC

và CEA chỉ có giá trị chẩn đoán (+) tính tương ứng là 30 và 20%.

Trong ung thư phổi biểu mô tuyến (adenocarcinoma) và ung thư phổi tế

bào lớn (large cell carcinoma): CYFRA 21-1 là một dấu ấn của ung thư biểu mô

tuyến với độ nhạy là 74,3% và của ung thư phổi tế bào lớn với độ nhạy là 75,3%

(Pavićević R, 2008 [35]). Độ nhạy của dấu ấn ung thư này tăng thêm khoảng

10% khi kết hợp với CEA. Nếu cả 2 dấu ấn ung thư này đều (+) tính thì để theo

dõi diễn biến của các ung thư này theo thời gian, chỉ cần theo dõi một dấu ấn ung

thư là đủ. CYFRA 21-1 là một yếu tố tiên lượng độc lập có hiệu lực trước điều

trị của ung thư phổi cả ở thể tuyến chưa di căn và đã di căn (Ono A, 2013 [31]).

Chẩn đoán phân biệt: để chẩn đoán phân biệt giữa ung thư phổi và các

bệnh phổi lành tính, cũng như giữa ung thư phổi tế bào không nhỏ và ung thư

phổi tế bào nhỏ, giữa ung thư phổi nguyên phát và thứ phát, sự kết hợp dấu ấn Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

18

ung thư đầu tiên của CYFRA 21-1 được lựa chọn là NSE - một dấu ấn khác của

ung thư phổi tế bào nhỏ. Trong các bệnh phổi lành tính, mức độ CYFRA 21-1

thường < 10 ng/mL, còn mức độ NSE thường < 20 ng/mL. Mức độ CYFRA 21-

1 huyết thanh thường cao hơn trong ung thư phổi tế bào không nhỏ, nhưng mức

độ NSE thường thấp hơn trong ung thư này. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng

trong các ung thư phổi thứ phát từ các ung thư nguyên phát ở các nơi khác di

căn đến, chẳng hạn như ung thư đại trực tràng, vú, dạ dày, tinh hoàn, … mức độ

CYFRA 21-1 tương đối thấp, thường < 30 ng/mL.

Tiên lượng bệnh: trong ung thư phổi tế bào không nhỏ, mức độ ban đầu

của CYFRA 21-1 cho phép tiên lượng tốt hơn sự đánh giá giai đoạn dự trên lâm

sàng (Vollumer RT, 2003 [42]). CYFRA 21-1 là một yếu tố tiên lượng tốt cho

các giai đoạn I, IIIA so với giai đoạn IIIB, trong khi NSE không thể hiện điều

này. Nguy cơ tương đối đối với mức độ CYFRA 21-1 >3,3 ng/mL ở các giai

đoạn IIIB và IV so với CYFRA 21-1 <3,3 ng/mL ở các giai đoạn I-IIIA là 2,1

lần (p <0,01). Tỷ lệ sống sót 2 năm ở các bệnh nhân có tiên lượng tốt nhất (giai

đoạn I-IIIA và CYFRA 21-1 <3,3 ng/mL) là 60%, trong khi tỷ lệ sóng sót 2 năm

ở các bệnh nhân ở giai đoạn IIIB và CYFRA 21-1 > 3,3 ng/mL chỉ là <10%. Như

vậy, mức độ cao của CYFRA 21-1 huyết tương là một chỉ số tiên lượng nghèo

có giá trị của ung thư phổi tế bào không nhỏ (Xu Y, 2015 [47]).

Theo dõi diễn biến của bệnh: vì mức độ CYFRA 21-1 huyết tương của

những người khỏe mạnh thường thấp và thời gian bán hủy ngắn nên việc đánh

giá hiệu quả điều trị có thể được thực hiện sớm 48 giờ sau phẫu thuật lần đầu.

Sự giảm mức độ CYFRA 21-1 huyết tương >27% sau một đợt hóa trị liệu cho

phép đánh giá đáp ứng sớm của điều trị. Mức độ CYFRA 21-1 có thể tăng trở lại

khi bệnh tái phát. Như vậy, CYFRA 21-1 là một dấu ấn có giá trị trong theo dõi

tiến trình của ung thư phổi trước và sau phẫu thuật (Zissimopoulos A, 2007 [49]),

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

cũng như hóa trị liệu (Vollmer RT, 2003 [42]).

19

1.4.3.2. CYFRA 21-1 trong các ung thư khác:

CYFRA 21-1 trong ung thư thực quản: CYFRA 21-1 ở giá trị cắt là 1,40

ng/mL có độ nhạy đối với ung thư thực quản là 36% (45,5 đối với ung thư biểu

mô tế bào vẩy, 17,6% đối với ung thư biểu mô tuyến) ở độ đặc hiệu 97,3%. Sự

tái phát sau phẫu thuật thực quản thể hiện bằng sự tăng trở lại của CYFRA 21-1

có thể xảy ra 3,4 tháng sau phẫu thuật. Sự tăng mức độ CYFRA 21-1 sau phẫu

thuật có liên quan đến mức độ CYFRA 21-1 trước phẫu thuật và nguy cơ sống

sót của bệnh nhân ung thư thực quản (Brockmann JG, 2000 [13]).

CYFRA 21-1 trong ung thư vú: trong ung thư vú, tỷ lệ CYFRA 21-1 tăng

(dương tính) là 83,3% ở giai đoạn IV và 84,6% khi bệnh tái phát, trong khi các

tỷ lệ này của CA 15-3 tương ứng là 83,3% và 34,6% và của CEA tương ứng là

41,7% và 26,9%. Có một tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật cao một cách có ý nghĩa ở

những bệnh nhân ung thư vú trước phẫu thuật có CYFRA 21-1 tăng so với ở các

bệnh nhân có mức độ CYFRA 21-1 bình thường. Mức độ CYFRA 21-1 cũng

tương quan có ý nghĩa đối với sự đáp ứng hóa trị liệu. Như vậy, CYFRA 21-1 có

thể được xem như một dấu ấn có khả năng để đánh giá sự tái phát và hiệu quả

điều trị (Nakata B, 2004 [28]).

CYFRA 21-1 trong ung thư tụy: CYFRA 21-1 có giá trị trong chẩn đoán

ung thư tụy. CYFRA 21-1 khi kết hợp với CA 19-9 có thể có ích trong chẩn đoán

ung thư tụy, với độ chính xác (diên tích dưới đường cong ROC) tương ứng là

86,3% và 81,5%. Theo Boeck S và cs, 2013 [11], CYFRA 21-1 có thể được xem

là một dấu ấn có giá trị trong theo dõi hiệu quả hóa trị liệu và đánh giá tiên lượng

ở bệnh nhân ung thư tụy tiến triển.

CYFRA 21-1 trong ung thư cổ tử cung: mức độ CYFRA 21-1 huyết tương

ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung và ung thư nội mạc tử cung cao hơn ở người bị

các khối u tử cung lành tính một cách có ý nghĩa (p<0,05). Không có sự khác

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

nhau có ý nghĩa giữa mức độ CYFRA 21-1 ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung và

20

ung thư nội mạc tử cung, cung như giữa ung thư cổ tử cung thể biểu mô tế bào

vảy và thể tuyến. Điều cần chú ý là mức độ CYFRA 21-1 chỉ tăng ở 20,0% trong

số bệnh nhân bị quá sản nội mạc tử cung, ở 41,7% bệnh nhân ung ung thư cổ tử

cung thể tế bào vảy, 62,5% bệnh nhân ung thư cổ cử cung thể tế bào tuyến và ở

45,8% bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung và có thể tăng 13% ở bệnh nhân bị

khối u tử cung lành tính (Ferrdeghini M, 1993 [16]).

CYFRA 21-1 trong ung thư bàng quang: theo Huang YL và cs, 2015 [18],

độ nhạy và độ đặc hiệu của CYFRA 21-1 huyết thanh tương ứng là 42% và 94%,

còn độ nhạy và độ đặc hiệu của CYFRA 21-1 nước tiểu tương ứng là 82% và

80%. Độ chính xác (diên tích dưới đường cong ROC) của CYFRA 21-1 trong

huyết thanh và nước tiểu tương ứng là 88% và 87%. Như vậy, cả CYFRA trong

huyết thanh và nước tiểu đều có thể được sử dụng để chẩn đoán ung thư bàng

quang.

1.4.3.3. Trong các bệnh lành tính:

Trong các bệnh phổi lành tính: ở các bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, viêm

phổi, lao phổi, viêm phế quản mạn, hen phế quản, tràn khi phổi và các u phổi

lành tính, mức độ CYFRA 21-1 huyết thanh thường < 3,3 µg/L.

Trong các bệnh chậu hông lành tính: ở các bệnh viêm nội mạc tử cung,

nang buồng trứng, viêm phần phụ, các u buồng trứng lành tính, nhiễm khuẩn tiết

niệu, nang thận, u bàng quang lành tính, mức độ CYFRA 21-1 huyết thanh

thường < 3,1 µg/L.

Trong các bệnh đường tiêu hóa lành tính: ở các bệnh viêm gan cấp, mạn

tính, viêm tụy, viêm đường mật, viêm dạ dày, viêm hồi tràng, viêm ruột kết,

polyp đại tràng, mức độ CYFRA 21-1 huyết thanh thường < 3,0 µg/L.

Trong suy thận: mức độ CYFRA 21-1 huyết thanh < 3,0 µg/L, hiếm khi

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

vượt qua mức độ này.

21

1.5. Pro-GRP (Pro-gastrin-releasing peptide) và vai trò trong chẩn đoán

ung thư phổi tế bào nhỏ

1.5.1. Pro-gastrin releasing peptide (Pro-GRP)

Gastrin releasing peptide là peptide giải phóng gastrin thuộc loại nội tiết tố

ruột, được phân lập lần đầu tiên từ dạ dày lợn và nó được gọi tên theo hoạt tính

sinh học được phát hiện lần đầu tiên GRP phân bố rải rác ở hệ thần kinh tiêu hóa

và hô hấp. Hiện nay nó được biết đến là một tác nhân phân bào mạnh cho một số

loại u trong đó có UTP-TBN, đặc biệt kích thích tiến trình di căn. Người ta cho

rằng các GRP đóng vai trò hoạt động trong quá trình di căn thông qua hoạt tính

tự tiết (autocrine) hoặc qua tương tác giữa các tế bào. Một số nhà nghiên cứu cho

rằng GRP được sản xuất bởi các tế bào UTP-TBN, do đó có thể hữu ích trong

theo dõi bệnh nhân mắc UTP-TBN [27].

Pro-GRP được tạo thành bắt đầu từ Preproprotein gồm 148 acid amin sau

khi phân cắt bởi một peptide tín hiệu, tiếp tục phân cắt một đoạn 27 acid amin

(GRP) và một đoạn 68 acid amin (Pro-GRP). Do GRP thời gian bán phân hủy

ngắn khoảng 2 phút nên người ta không dùng làm xét nghiệm đo GRP trong máu.

Pro-GRP là tiền chất của GRP do có thời gian bán phân hủy trong máu dài hơn.

Vì vậy, ngày nay người ta sử dụng biến thể Pro-GRP (31 – 98) là dấu ấn sinh học

đáng tin cậy trong chẩn đoán bệnh ung thư phổi tế bào nhỏ [33].

Pro-GRP và NSE (Enolase đặc hiệu thần kinh) là 2 phân tử liên kết với các

mô có nguồn gốc thần kinh nội tiết và các khối U bao gồm: Ung thư phổi tế bào

nhỏ, ung thư hạch, ung thư tuyến giáp thể tủy, ung thư tuyến tiền liệt độc lập với

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

androgen.

22

1.5.2. Pro-GRP ở người mắc bệnh lành tính

Pro-GRP là một peptide được phát hiện với một lượng nhỏ trong máu

người bình thường. Do đó, chất này không phải là protein đặc hiệu cho ung

thư, cũng giống như các dấu ấn ung thư khác. Nồng độ Pro-GRP trong huyết

thanh nằm trong khoảng 2 – 50 pg/mL được xem là bình thường [17], [20],

[26]. Tuy nhiên nồng độ Pro-GRP cao rất đặc hiệu cho UTP-TBN. Monila và

cs đã nghiên cứu sơ bộ trên 197 BN mắc bệnh lành tính, kể cả các bệnh lý về

gan. Nồng độ Pro-GRP cao (>50 pg/mL) chỉ gặp ở 2,5% tổng số BN, ngoại trừ

những người suy thận. Tuy nhiên, tất cả các BN có tăng nồng độ Pro-GRP chỉ

tăng đến mức < 80 pg/mL [20]. Trong một nghiên cứu khác gần đây trên 484

BN có các dấu hiệu nghi ngờ ung thư nhưng kết luận cuối cùng không phải là

ung thư, nồng độ Pro-GRP cao chỉ gặp ở 5,5% tổng số BN. Chỉ có 0,4% BN

này có nồng độ Pro-GRP >100 pg/mL. Suy thận cũng là một nguyên nhân gây

tăng nồng độ dấu ấn này.

1.5.3. Pro-GRP trong các bệnh ác tính ngoài ung thư phổi

Trong nghiên cứu của Monila và CS (2005), nồng độ Pro-GRP cao trong

huyết thanh chủ yếu gặp ở bệnh nhân UTP-TBN hoặc các khối u tế bào thần

kinh nội tiết. Tuy nhiên, có sự tăng nhẹ Pro-GRP ở 24% trong số 299 bệnh nhân

mắc các bệnh ung thư khác mà không có suy thận, nhưng 99,7% các bệnh nhân

này có Pro-GRP tăng đến mức <100 pg/mL (nồng độ cao nhất là 110 pg/mL)

[27]. Kết quả tương tự cũng được khẳng định ở một đánh giá trên 480 bệnh nhân

nhập viện trong đó ung thư nguyên phát chưa xác định (Unknown Primary

Malignancy - UPM) (95 bệnh nhân), hoặc có dấu hiệu nghi ngờ ung thư dạng

tiến triển (hội chứng cận u - paraneoplasic syndromes) (385 bệnh nhân). Bất

thường nồng độ Pro-GRP (> 50 pg/mL) được ghi nhận ở 5,1% (17/330) tổng số

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

bệnh nhân bị ung thư tiến triển khác không phải thuộc nhóm ung thư nguyên

23

phát chưa xác định (UPM), UTP-TBN hoặc ung thư tế bào thần kinh nội tiết.

Tuy nhiên, 99% các bệnh nhân này có nồng độ Pro-GRP < 100 pg/mL [22],

[23].

1.5.4. Pro-GRP trong ung thư phổi tế bào nhỏ

Pro-GRP được ghi nhận là dấu ấn ung thư đặc hiệu cho UTP-TBN, nhưng

bất thường nồng độ có thể gặp ở các bệnh nhân UTP-TBKN với một tỉ lệ nhỏ.

Nồng độ Pro-GRP huyết thanh có thể cao ở 15,7% bệnh nhân UTP- TBKN, chủ

yếu ở dạng UTP tế bào gai và UTP tế bào lớn. Tuy nhiên, chỉ 1,5% trong số 472

bệnh nhân UTP-TBKN có nồng độ Pro-GRP huyết thanh >150 pg/mL. Mức nồng

độ này thấp hơn có ý nghĩa so với nồng độ Pro-GRP huyết thanh ghi nhận ở các

bệnh nhân UTP-TBN (p < 0,001).

Khi sử dụng ngưỡng 150 pg/mL làm tiêu chuẩn chẩn đoán, Pro-GRP giúp

gợi ý UTP-TBN với độ nhạy 72,5% (29/40), gợi ý ung thư tế bào thần kinh nội

tiết với độ nhạy 35,7% (6/15) và độ đặc hiệu 99% (327/330) tính trên các bệnh

nhân bị ung thư các dạng xác định khác [20].

Giá trị chẩn đoán UTP – TBN của Pro-GRP được tăng lên nếu phối hợp

với NSE. Mặc dù Pro-GRP tăng cao trong giai đoạn đầu của ung thư phổi tế bào

nhỏ. Tuy vậy, Pro-GRP vẫn không được khuyến cáo làm xét nghiệm sàng lọc

trong cộng đồng dân cư do giá trị tiên đoán dương tính (PPV) thấp. Ngoài giá trị

chẩn đoán tiên lượng, phân chia giai đoạn Pro-GRP còn có giá trị theo dõi điều

trị và phát hiện tái phát trong bênh ung thư phổi tế bào nhỏ [32].

1.6 Giá trị chẩn đoán Pro-GRP đối với ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC)

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) và ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC), đã

được nghiên cứu rộng rãi ở bệnh nhân ung thư phổi, qua đó cải thiện việc chẩn

đoán và điều trị lựa chọn. NSCLC chiếm khoảng 80% trong tất cả các trường hợp

ung thư phổi mới và SCLC chiếm khoảng 20%. SCLC khác với NSCLC vì nó có

sự biệt hóa thần kinh, tốc độ phát triển khối u cao và di căn sớm [21], [29], vì Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

24

vậy cần có các phương pháp điều trị khác nhau. Trong hai loại ung thư này,

NSCLC có nhiều khả năng được chẩn đoán sớm, tại thời điểm phẫu thuật có thể

cung cấp cơ hội tốt nhất để chữa khỏi [50] . Chẩn đoán sớm ung thư SCLC là rất

hiếm, có nghĩa là phẫu thuật không phải là phương pháp điều trị phổ biến, nhưng

nó rất nhạy cảm với xạ trị và hóa trị [29]. Bệnh nhân SCLC thường tái phát, tuy

nhiên, tỷ lệ sống sót sau 5 năm của họ vẫn không thay đổi trong những năm gần

đây [9] . Tại thời điểm chẩn đoán ban đầu, chẩn đoán phân biệt các phân nhóm

ung thư phổi là điều cần thiết để đảm bảo có các biện pháp can thiệp, điều trị

thích hợp.

Sinh thiết khối u là một phần quan trọng trong chẩn đoán phân biệt ung thư

phổi. Tuy nhiên, do có nhiều ung thư SCLC tồn tại trong lớp dưới niêm mạc, việc

lấy mẫu mô chính xác có thể khó khăn, vì vậy sinh thiết không thể giúp phát hiện

sớm bệnh [10] . Khi được chẩn đoán giai đoạn bệnh bị hạn chế, khoảng 20% bệnh

nhân ung thư SCLC có thể kéo dài thời gian sống sót bằng cách điều trị hóa trị và

xạ trị tích cực, với 5% khi được chẩn đoán là tiến triển [10] . Việc phân tích các

dấu ấn ung thư trong mẫu huyết tương hoặc huyết thanh có giá trị hơn so với chẩn

đoán phân biệt mô học, bao gồm khả năng phát hiện SCLC sớm và cơ hội cải

thiện khả năng sống sót.

Enzase đặc hiệu thần kinh (NSE) và tiền chất peptide giải phóng gastrin (Pro-

GRP) đã được chứng minh là các dấu ấn khối u có giá trị nhất đối với

SCLC [27]. Mặc dù NSE là chỉ dấu khối u được sử dụng trong một thời gian dài

cho ung thư SCLC [13], NSE cũng có thể nhuộm tới 80% các mô NSCLC khi

kiểm tra mô, nhưng chỉ 20 – 30% bệnh nhân NSCLC đã tăng NSE trong huyết

thanh [14]. Ngoài ra, NSE độ nhạy thấp hơn, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị

tổn thương giới hạn ở lồng ngực hoặc trung thất [15]. Vì NSE có trong tiểu cầu

và hồng cầu, các mẫu bị ly giải phải được loại trừ và việc lưu trữ mẫu nhanh là

điều cần thiết [14]. Pro-GRP có thể phân biệt chính xác NSCLC và

SCLC [26], [17]. Nồng độ Pro-GRP hiếm khi tăng ở các bệnh ác tính khác hoặc Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

25

các tình trạng lành tính, nhưng ở bệnh nhân suy thận, khối u thần kinh phổi (NET)

và ung thư tuyến giáp tủy (MCT) hiệu suất ở nồng độ cao của [23], [26].

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

Gồm 131 bệnh nhân điều trị tại khoa Ung Bướu – Bệnh viện đa khoa tỉnh

Quảng Ninh từ 5/2017 đến 5/2018 chia làm 3 nhóm:

 Nhóm I: Bệnh phổi lành tính 41 bệnh nhân

 Nhóm II: Ung thư phổi tế bào không nhỏ (UTP - TBKN) 47 bệnh nhân.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

 Nhóm III: Ung thư phổi tế bào nhỏ (UTP – TBN) 43 bệnh nhân.

26

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

Tất cả 131 bệnh nhân nhập viện tại khoa Ung Bướu - Bệnh viện Đa khoa

tỉnh Quảng Ninh từ tháng 5/2017 đến tháng 5/2018 được lựa chọn ngẫu nhiên.

Tất cả đối tượng được xét nghiệm máu, chức năng gan, thận và kiểm tra X-quang

ngực chấp thuận đồng ý nghiên cứu. Nhóm bệnh phổi lành tính gồm 41 bệnh nhân

sau khi đã có chẩn đoán bị viêm phổi, tràn dịch màng phổi, giãn phế quản và chẩn

đoán áp xe phổi và được đánh giá theo Hướng dẫn thực hành lâm sàng NCCN

trong phòng chống ung thư phổi phiên bản 2.2013 [15], [21]. Nhóm những bệnh

nhân bị ung thư phổi bao gồm 47 trường hợp ung thư phổi tế bào không nhỏ và

43 trường hợp ung thư phổi tế bào nhỏ. Những bệnh nhân này được chẩn đoán

bằng sinh thiết mô theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2004 [10]. Tất

cả các mẫu được thu thập trước khi điều trị.

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

 Bệnh nhân từ chối không tham gia nghiên cứu.

 Không phải bệnh nhân ung thư phổi.

 Bệnh nhân ung thư phổi có kèm suy thận, bệnh gan thận và tim mạch.

 Không đủ hồ sơ và thông tin bệnh án ở thời điểm kết thúc nghiên cứu.

 Không tuân thủ các qui định trong quá trình nghiên cứu.

2.2 Vật liệu, hóa chất nghiên cứu

Hóa chất và vật liệu của hãng Roche Diagnostics GmbH, Penzberg, Đức

2.2.1 Vật liệu

- CalSet: Pro-GRP, CEA, NSE và CYFRA 21-1

- PreciControl: Pro-GRP thẻ mã vạch, tờ mã vạch mẫu chuẩn, 4 chai trống

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

có nhãn và nắp bật, 2 x 6 nhãn chai

27

- PreciControl Tumor Marker CEA, NSE, CYFRA 21-1 thẻ mã vạch, tờ

mã vạch mẫu chuẩn, 4 chai trống có nhãn và nắp bật, 2 x 6 nhãn chai

- Nước cất hay nước khử ion

- Máy phân tích xét nghiệm miễn dịch Cobas e601 – hãng Roche

Diagnostics GmbH, Penzberg, Đức và hộp thuốc thử xét nghiệm.

- ProCell M, 2 x 2 L dung dịch đệm

- CleanCell M, 2 x 2 L dung dịch rửa buồng đo

- PC/CC‑Cups, 12 cốc để làm ấm ProCell M và CleanCell M trước khi sử

dụng

- ProbeWash M, 12 x 70 mL dung dịch rửa dùng sau khi chạy mẫu xong

và khi thay đổi thuốc thử

- PreClean M, 5 x 600 mL dung dịch rửa hỗn hợp phản ứng

- AssayTip/AssayCup Combimagazine M, 48 khay x 84 cốc phản ứng

hay đầu pipette, túi đựng rác

- WasteLiner, túi đựng rác

- Adapter M cho SysClean Các phụ kiện chung cho tất cả máy phân tích:

- ISE Cleaning Solution/Elecsys SysClean, 5 x 100 mL dung dịch rửa hệ

thống

2.2.2 Hóa chất

Hóa chất chuẩn

- Pro-GRP, NSE, CEA, CYFRA 21-1 Cal1: 2 chai, mỗi chai 1.0 mL

mẫu chuẩn 1

- Pro-GRP, NSE, CEA, CYFRA 21-1 Cal2: 2 chai, mỗi chai 1.0 mL

mẫu chuẩn 2

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

- Pro-GRP (tái tổ hợp từ E. coli) với hai khoảng nồng độ

28

(khoảng 20 pg/mL và khoảng 294 pg/mL) trong huyết thanh ngựa;

chất bảo quản.

- NSE (người) với hai khoảng nồng độ (khoảng 0.5 ng/mL và khoảng

50 ng/mL) trong hỗn hợp đệm/protein (albumin huyết thanh bò), natri

azide.

- CEA (người, từ canh cấy tế bào) với hai khoảng nồng độ

(khoảng 5 ng/mL và khoảng 50 ng/mL) trong hỗn hợp đệm/protein

1 ng/mL CEA tương ứng với 16.9 mIU/mL.

- CYFRA 21-1 (người, từ dòng tế bào MCF-7) với hai khoảng nồng độ

(khoảng 0 ng/mL và khoảng 50 ng/mL) trong huyết thanh người.

 Hóa chất kiểm tra

- Pro-GRP (tái tổ hợp từ E. coli) với hai khoảng nồng độ (khoảng

40 pg/mL và khoảng 650 pg/mL) trong huyết thanh người.

 PC Pro-GRP 1: 2 chai, mỗi chai 1.0 mL huyết thanh chứng

 PC Pro-GRP 2: 2 chai, mỗi chai 1.0 mL huyết thanh chứng

- PreciControl Tumor Marker CEA, NSE, CYFRA 21-1 là huyết thanh

chứng đông khô lấy từ huyết thanh người. Các nồng độ nằm trong hai

khoảng có liên quan trên lâm sàng. Mẫu chứng được dùng để kiểm tra

độ đúng và độ chính xác của các xét nghiệm miễn dịch Elecsys.

 PC TM1: 2 chai, mỗi chai 3.0 mL huyết thanh chứng (người)

 PC TM2: 2 chai, mỗi chai 3.0 mL huyết thanh chứng (người)

 Bộ thuốc thử được dán nhãn Pro-GRP

- Vi hạt phủ Streptavidin (nắp trong), 1 chai, 6.5 mL: Vi hạt phủ

Streptavidin 0.72 mg/mL; chất bảo quản.

- R1 Anti-Pro-GRP-Ab~biotin (nắp xám), 1 chai, 9 mL: Kháng thể đơn

dòng kháng Pro-GRP đánh dấu biotin (chuột) 3.5 mg/L; đệm

phosphate 40 mmol/L, pH 7.0; chất bảo quản.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

- R2 Anti-Pro-GRP-Ab~Ru(bpy) (nắp đen), 1 chai, 9 mL: Kháng thể

29

đơn dòng kháng Pro-GRP (chuột) đánh dấu phức hợp ruthenium

2.0 mg/L; đệm phosphate 40 mmol/L, pH 7.0; chất bảo quản.

 Bộ thuốc thử được dán nhãn NSE.

- Các vi hạt được phủ Streptavidin (nắp trong suốt), 1 chai, 6,5 mL: Các

vi hạt được phủ Streptavidin 0,72 mg/mL; chất bảo quản.

- R1 Anti-NSE-Ab ~ biotin (nắp màu xám), 1 chai, 10 mL: Kháng thể

đơn dòng kháng biotin 18E5 (chuột) 1,0 mg/L, đệm phosphate 50

mmol / L, pH 7,2; chất bảo quản.

- R2 Anti-NSE-Ab ~ Ru (bpy) (nắp đen), 1 chai, 10 mL: Kháng thể đơn

dòng 84B10 (chuột) được dán nhãn với phức hợp ruthenium 1,0 mg /

L; dung dịch đệm phosphate 50 mmol/L, pH 7,2; chất bảo quản.

 Bộ thuốc thử được dán nhãn CEA.

- Các vi hạt được phủ Streptavidin (nắp trong suốt), 1 chai, 8 mL: Các

vi hạt được phủ Streptavidin 0,72 mg/mL; chất bảo quản.

- R1 Anti-CEA-Ab ~ biotin (nắp màu xám), 1 chai, 10 mL: Biotatinated

đơn dòng kháng ‑ CEA (chuột / người) 3.0 mg / L; dung dịch đệm

phosphate 100 mmol/L, pH 6.0; chất bảo quản.

- R2 Anti-CEA-Ab~Ru (bpy) (nắp đen), 1 chai, 8 mL: Kháng thể đơn

dòng kháng chuột (CEA) được dán nhãn ruthenium phức tạp 4,0

mg/L; dung dịch đệm phosphate 100 mmol/L, pH 6,5; chất bảo quản.

 Bộ thuốc thử được dán nhãn CYFRA 21-1

- Vi hạt phủ Streptavidin (nắp trong), 1 chai, 6.5 mL: Vi hạt phủ

Streptavidin 0.72 mg/mL; chất bảo quản.

- R1 Anti-cytokeratin 19-Ab~biotin (nắp xám), 1 chai, 10 mL: Kháng

thể đơn dòng kháng cytokeratin 19 đánh dấu biotin (KS 19.1; chuột)

1.5 mg/L; đệm phosphate 100 mmol/L, pH 7.2; chất bảo quản.

- R2 Anti-cytokeratin 19-Ab~Ru(bpy) (nắp đen), 1 chai, 10 mL: Kháng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

thể đơn dòng kháng cytokeratin 19 (BM 19.21; chuột) đánh dấu phức

30

hợp ruthenium 2 mg/L; đệm phosphate 100 mmol/L, pH 7.2; chất bảo

quản.

2.3 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả tiến cứu và có đối

chứng. Các số liệu được ghi nhận và phân tích theo trình tự ngẫu nhiên.

2.3.1 Phương pháp nghiên cứu một số đặc điểm

 Tuổi: chia đối tượng nghiên cứu theo 4 nhóm tuổi:

 ≤ 40 tuổi

 Từ 41-60 tuổi

 Từ 61 – 80 tuổi

 ≥ 81 tuổi

 Giới: nam, nữ.

 Thói quen: hút thuốc, không hút thuốc

 Các triệu chứng hay gặp tại thời điểm chẩn đoán.

2.3.2 Phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm

Tất cả đối tượng nghiên cứu được thực hiện lấy mẫu bệnh phẩm.

 Lấy máu vào buổi sáng, chưa ăn uống gì.

 Máu được lấy từ tĩnh mạch khuỷu tay.

 Số lượng 2mL vào ống chống đông bằng Liti heparin. Đối với NSE bắt

buộc lấy vào ống Serum.

 Ly tâm 4000 vòng /5 phút, tách huyết tương;

 Loại bỏ những mẫu huyết tán, lipid, bilirubin cao. Xét nghiệm huyết

tương được làm ngay trong vòng 2h, nếu chưa làm ngay thì được bảo quản huyết

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

tương hoặc huyết thanh ở tủ âm (-20°C).

31

2.3.3 Phương pháp xác định nồng độ các marker sinh hóa

- Nồng độ của các dấu ấn khối u được phân tích sau khi chẩn đoán và

trước khi điều trị. Đối với tất cả các mẫu huyết thanh, nồng độ Pro-GRP, CEA,

NSE và CYFRA21-1 trong huyết thanh được đo bằng máy phân tích miễn dịch

tự động Cobas e601 (Roche Diagnostics GmbH, Penzberg, Đức).

- Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã lấy tiêu chuẩn lâm sàng là trị số cắt

của các dấu ấn khối u. Trị số cắt của CEA là 5 ng/mL, CYFRA21-1 là 3,3 ng/mL,

NSE là 13 ng/mL và Pro-GRP là 50 pg/mL. Là giới hạn trên của tính quy phạm,

các giá trị ngưỡng này đã được áp dụng trong lâm sàng trong nhiều năm.

2.3.4 Phương pháp xử lý số liệu

Phân tích thống kê được thực hiện với SPSS cho Windows (phiên bản 22.0)

và MedCalc (phiên bản 15.2.2). Dữ liệu được biểu thị dưới dạng dải trung vị và

giữa các vùng (IQR). Tỷ lệ mắc các loại bệnh lý khác nhau được tính là phân số

trong nghiên cứu này. Các biến liên tục được kiểm tra bằng phép thử Kruskal -

Wallis và Mann - Whitney U. Các thử nghiệm chính xác Chi-bình phương và

Fisher được sử dụng để so sánh dữ liệu phân loại và khoảng tin cậy của tỷ lệ được

tính toán bằng phương pháp Wald (tiệm cận).

 Trung vị (Median – Me)

 Sau khi xác định trị số cắt (Cut off value) ta có thể tính.

 Cách tính độ nhạy (Se%), độ đặc hiệu (Sp%), giá trị tiên đoán dương

(PPV) và giá trị tiên đoán âm (NPV) theo bảng sau:

Bệnh Có Bệnh Không mắc bệnh

Test

Dương tính (PPV) A ( Dương tính thật ) B ( Dương tính giả )

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

Âm tính (NPV) C ( Âm tính giả ) D ( Âm tính thật )

32

Giá trị tiên đoán dương (PPV):

 Cụ thể như sau:

 Có ý nghĩa thống kê:

p <0.05: độ tin cậy 95%

p<0,01: độ tin cậy 99%

p<0,001: độ tin cậy 99,9%

 Không có ý nghĩa thống kê:

p>0,05 (độ tin cậy 95%)

Đánh giá mối tương quan: Dựa trên hệ số tương quan R.

 Cách tính độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán

âm của các xét nghiệm nghiên cứu.

 ROC (Receiver Operating Characteristic): Diện tích dưới đường cong.

 Sử dụng đường cong ROC mục đích.

1. Tìm ngưỡng tối ưu (Cut off value) trị số cắt để cho giá trị độ nhạy (Se%),

độ đặc hiệu (Sp%) tốt nhất cho chẩn đoán bệnh của xét nghiệm Pro-GRP.

2. Sử dụng diện tích dưới đường cong ROC là (AUC) để đánh giá so sánh

giá trị chẩn đoán bệnh UTP – TBN của xét nghiệm Pro-GRP so với các xét

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

nghiệm NSE, CYFRA 21 – 1, CEA

33

2.4 Quan điểm về đạo đức trong nghiên cứu

 Nghiên cứu này tiến hành ở đối tượng là bệnh nhân được chẩn đoán và

điều trị tại khoa Ung bướu – Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh.

 Tất cả bệnh nhân đều tự nguyện tham gia nghiên cứu. Được sự đồng ý

của bệnh nhân và gia đình bệnh nhân, không can thiệp điều trị, không yêu cầu

bệnh nhân chi phí, chỉ nhằm bảo vệ và nâng cao sức khoẻ cho bệnh nhân, không

nhằm mục đích nào khác.

 Chỉ đưa vào nghiên cứu những bệnh nhân theo đúng những tiêu chuẩn

đã được đặt ra.

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Một số đặc điểm của nhóm bệnh nhân UTP-TBN

3.1.1. Đặc điểm về giới

Bảng 3.1. Tỉ lệ về giới trong UTP-TBN

Nam Nữ

Tổng số P

Tỉ lệ (%) Tỉ lệ (%) n n

32 11 43 74,42 25,58 < 0,05

Nhận xét:

Trong nghiên cứu này gồm 43 bệnh nhân UTP-TBN, nam giới chiếm tỉ lệ

rất cao (74,42%), nữ giới (25,58%). Sự khác biệt về tỉ lệ bệnh nhân nghiên cứu Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

34

theo giới có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

3.1.2. Đặc điểm về tuổi

Bảng 3.2. Tỉ lệ bệnh nhân UTP-TBN theo nhóm tuổi

Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) Tuổi (n = 43)

1 ≤ 40 2,3

12 41 – 60 27,9

26 61 – 80 60,5

4 ≥ 81 9,3

Nhận xét:

Trong nghiên cứu này bệnh nhân ít tuổi nhất là 39 tuổi, cao nhất là 87 tuổi,

tuổi trung bình là 64,8 ± 10,9 tuổi. Tỉ lệ mắc UTP-TBN chủ yếu gặp ở độ tuổi >

61. Nhóm bệnh nhân từ 61 – 80 tuổi chiếm tỉ lệ cao nhất (60,5%)

3.1.3. Đặc điểm tiền sử hút thuốc

Bảng 3.3. Tỷ lệ về thói quen hút thuốc

Số bệnh nhân

Tỷ lệ ( % ) Thói quen (n = 43)

Hút thuốc 32 74,4%

Không hút thuốc 11 25,6%

Nhận xét:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

Tỷ lệ phân bố theo thói quen hút thuốc tỷ lệ nam chiếm 74,4% và nữ chiếm 25,6%

35

3.1.4. Các triệu chứng lâm sàng lúc vào viện

Tỷ lệ %

91,0

100

90

74,28

80

70

54,28

54,28

60

50

40

28,57

30

20,0

20

10

0

Ho khan

Ho máu

Khó thở Đau ngực

Sốt

Mệt mỏi

Biểu đồ 3.1. Tỉ lệ (%) các triệu chứng lâm sàng lúc vào viện

Nhận xét:

Các triệu chứng lâm sàng lúc vào viện hay gặp nhất là mệt mỏi (91%),

đau ngực bên có khối u (74,28%), ho khan (54,28%), khó thở (54,28), ho ra

máu gặp (28,57%) và đa số ho ra máu số lượng ít có dính đờm.

3.2. Nồng độ Pro-GRP huyết tương ở các nhóm nghiên cứu

3.2.1. Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh phổi lành tính

Bảng 3.4. Nồng độ Pro-GRP theo giới ở nhóm bệnh phổi lành tính

Pro-GRP (pg/mL) Nhóm bệnh phổi lành n tính Trung vị Min Max

31 30,60 12,39 84,50 Nam (1)

10 23,65 10,50 41,40 Nữ (2)

41 28,90 10,50 84,50 Tổng số (3)

p p(1-2) > 0,05 p(3) – 50pg/mL > 0,05

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

Nhận xét:

36

Nồng độ Pro-GRP giữa 2 giới: nam (30,60 pg/mL) và nữ (23,65 pg/mL) ở

nhóm bệnh phổi lành tính là tương đương nhau (p > 0,05). Sự khác biệt về nồng độ

Pro-GRP ở nhóm bệnh phổi lành tính trong nghiên cứu này so với các nghiên cứu

của nước ngoài (< 50 pg/mL) không có ý nghĩa (p > 0,05).

Bảng 3.5. Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh phổi lành tính theo nhóm tuổi

Pro-GRP (pg/mL) Nhóm bệnh phổi n lành tính Trung vị Min Max

10 31,10 17,30 46,65 ≤ 40 tuổi (1)

23 24,10 12,00 85,20 41 – 60 tuổi (2)

5 30,60 22,5 41,40 61 – 80 tuổi (3)

3 15,00 10,50 24,50 ≥ 81 tuổi (4)

p(1)-(2) > 0,05 p(1)-(3) > 0,05 p p(2)-(3) > 0,05 p(1)-(4) < 0,05

Nhận xét:

Nồng độ Pro-GRP giữa các nhóm tuổi ≤ 40 tuổi, 41 – 60 tuổi và từ 61 – 80

tuổi là tương đương nhau

Sự khác biệt về nồng độ Pro-GRP giữa 2 nhóm tuổi ≤ 40 tuổi và ≥ 81 tuổi

có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)

3.2.2. Nồng độ Pro-GRP huyết tương ở bệnh nhân UTP-TBKN

Bảng 3.6. Nồng độ Pro-GRP theo giới ở nhóm bệnh UTP-TBKN

Pro-GRP (pg/mL) Nhóm bệnh n UTP - TBKN Trung vị Min Max

Nam (1) 30 59,40 19,50 112,60

Nữ (2) 17 59,20 16,20 80,10

Tổng số (3) 47 59,20 16,20 112,60

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

p p(1-2) > 0,05 p(3) – 50pg/mL > 0,05

37

Nhận xét:

Nồng độ Pro-GRP giữa 2 giới: nam (59,40 pg/mL) và nữ (59,20 pg/mL) ở

nhóm bệnh UTP-TBKN là tương đương nhau (p > 0,05). Sự khác biệt về nồng

độ Pro-GRP ở nhóm bệnh UTP-TBKN trong nghiên cứu này so với các nghiên

cứu của nước ngoài (< 50 ng/mL) không có ý nghĩa (p > 0,05).

Bảng 3.7. Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh UTP-TBKN theo tuổi

Pro-GRP (pg/mL) Nhóm bệnh N UTP - TBKN Trung vị Min Max

≤ 60 tuổi (1) 16 61,09 16,20 112,60

61 – 80 tuổi (2) 23 58,90 20,30 106,00

≥ 81 tuổi (3) 8 60,58 25,40 72,10

47 p p(1)-(2) > 0,05 p(1)-(3) > 0,05 p(2)-(3) > 0,05

Nhận xét:

Nồng độ Pro-GRP giữa các nhóm tuổi ≤ 60 tuổi, 61 – 80 tuổi và ≥ 81 tuổi

không có ý nghĩa thống kê (p >0,05)

3.2.3. Nồng độ Pro-GRP huyết tương ở bệnh nhân UTP-TBN

Bảng 3.8. Nồng độ Pro-GRP ở bệnh nhân UTP-TBN theo nhóm tuổi

Pro-GRP (pg/mL) Nhóm n UTP – TBN Trung vị Min Max

≤ 60 tuổi (1) 13 203,20 52,18 2510,00

61 – 80 tuổi (2) 26 174,10 49,20 2772,90

≥ 81 tuổi (3) 4 189,65 111,1 609,00

p p(1)-(3) > 0,05 p(1)-(2) > 0,05 p(2)-(3) > 0,05

Nhận xét:

Sự khác biệt về nồng độ Pro-GRP giữa các nhóm tuổi ≤ 60 tuổi trung vị là 203,20

pg/mL; nhóm tuổi 61 – 80 tuổi trung vị là 174,10 pg/mL; nhóm tuổi ≥ 81 tuổi trung vị Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

38

là 189,65 pg/mL không có ý nghĩa ( p > 0,05).

Bảng 3.9. Nồng độ Pro-GRP với thói quen hút thuốc

Pro-GRP (pg/mL) Nhóm UTP-TBN n Trung vị Min Max

Có hút thuốc (1) 32 186,71 52,18 2972,90

Không hút thuốc (2) 11 109,00 49,20 1059,00

43 p p(1)-(2) > 0,05

Nhận xét:

Tỷ lệ bệnh nhân có hút thuốc ở nhóm UTP-TBN khá cao (32/43). Nồng độ

Pro-GRP của nhóm bệnh nhân UTP-TBN có hút thuốc là 186,71 pg/mL và không

hút thuốc là 109,00 pg/mL. Sự khác biệt về nồng độ Pro-GRP giữa bệnh nhân

UTP-TBN có hút thuốc và không hút thuốc không có ý nghĩa (p>0,05).

Bảng 3.10. Nồng độ Pro-GRP giữa nhóm UTP-TBN – nhóm

UTP-TBKN – Nhóm bệnh phổi lành tính

Pro-GRP (pg/mL) Nhóm nghiên cứu n Trung vị Min Max

Nhóm UTP-TBN (1) 43 182,60 49,20 2972,90

Nhóm UTP-TBKN (2) 47 63,50 12,09 261,80

Nhóm bệnh phổi (3) 41 24,70 10,50 85,20

p

p(1)-(3) < 0,0001 p(1)-(2) < 0,0001 p(2)-(3) > 0,05

Nhận xét:

Nồng độ Pro-GRP giữa nhóm bệnh phổi lành tính là 24,70 pg/mL và nhóm

UTP-TBKN là 63,50 pg/mL. Kết quả không có sự khác biệt với p>0,05. Sự khác

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

biệt về nồng độ Pro-GRP giữa nhóm UTP-TBN và nhóm bệnh phổi lành tính

39

cũng như nhóm UTP-TBKN là có ý nghĩa với p<0,0001.

Nồng độ ProGRP giữa các nhóm

450

413,45

400

350

300

250

200

150

77,59

100

29,63

50

0

Nhóm bệnh phổi

Nhóm UTP - TBKN

Nhóm UTP - TBN

Biểu đồ 3.2. Sự khác biệt về nồng độ Pro-GRP giữa nhóm UTP-TBN, nhóm UTP-TBKN và nhóm bệnh phổi lành tính.

Đồ thị 3.1. Đường cong ROC biểu diễn độ nhạy và độ đặc hiệu của Pro-GRP,

NSE, CEA và CYFRA 21-1 ở nhóm UTP-TBN

Area Under the Curve

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

40

Area

Test Result Variable(s)

Std. Errora

Asymptotic Sig.b

Asymptotic 95% Confidence Interval Upper Lower Bound Bound

.710 .876 .731 .977

.030 .000 .017 .000

.534 .772 .571 .941

.886 .980 .891 1.000

.090 CEA .053 CYFRA 21 - 1 .082 NSE Pro GRP .018 a. Under the nonparametric assumption b. Null hypothesis: true area = 0.5

Nhận xét: Trong nghiên cứu này, ROC đã chỉ ra rằng mức cắt chẩn đoán tối ưu

cho Pro-GRP là 79 pg/mL để chẩn đoán SCLC. Hơn nữa, ở giá trị ngưỡng này,

độ nhạy 86,05% và độ đặc hiệu 89,36% của Pro-GRP cao hơn NSE trong chẩn

đoán SCLC. Ngoài ra, Pro-GRP có giá trị AUC lớn hơn NSE ở bệnh nhân mắc

SCLC 0,977, 95% CI: 0,941 – 1,000, P <0,0001. Hơn nữa, giá trị tiên đoán

dương 88,10% và giá trị tiên đoán âm 87,5% của Pro-GRP đều cao hơn CEA,

NSE và CYFRA 21-1.

Bảng 3.11. Số bệnh nhân có nồng độ Pro-GRP trên và dưới giá trị chẩn đoán

Bệnh (+) Bệnh (-)

Nhóm UTP - TBN Nhóm UTP - TBKN

Test (+) Pro-GRP (>79 pg/mL) 37 (a) 5 (c)

Test (-) Pro-GRP (≤ 79 pg/mL) 6 (b) 42 (d)

Độ nhạy S(e): 86,05%

Độ đặc hiệu S(p): 89,36%

Giá trị tiên đoán dương (PPV): 88,10%

Giá trị tiên đoán âm (NPV): 87,5%

Tỷ lệ dương tính giả là: 1-Sp=10,64%

Tỷ lệ âm tính giả là: 1-Se=13,95%

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

Nhận xét:

41

Ở điểm cắt Pro-GRP > 79 pg/mL cho độ nhạy và độ đặc hiệu tối ưu

(86,05%) và 89,36%). Như vậy nồng độ Pro-GRP cao hay thấp có khả năng nghĩ

đến UTP-TBN hay UTP-TBKN.

3.3. Nồng độ NSE, CEA và CYFRA 21-1 ở bệnh nhân UTP-TBN

Các xét nghiệm NSE, CEA, CYFRA 21-1 là các xét nghiệm thường quy

tại khoa Hóa Sinh – Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh, đã được nội kiểm và

ngoại kiểm chất lượng nên kết quả hoàn toàn đáng tin cậy.

3.3.1. Nồng độ NSE ở bệnh nhân UTP-TBN so với UTP-TBKN

Bảng 3.12. Số bệnh nhân có nồng độ NSE trên và dưới giá trị chẩn đoán

Bệnh (+) Bệnh (-)

Nhóm UTP-TBN Nhóm UTP-TBKN

Test (+) NSE (> 30,47 ng/mL) 25(a) 9(c)

Test (-) NSE (≤ 30,47 ng/mL) 18(b) 38(d)

Độ nhạy S(e): 58,14%

Độ đặc hiệu S(p): 80,85%

Giá trị tiên đoán dương (PPV): 73,53%

Giá trị tiên đoán âm (NPV): 67,86%

Tỷ lệ dương tính giả là: 1-Sp = 19,15%

Tỷ lệ âm tính giả là: 1-Se=41,86%

Nhận xét:

Ở điểm cắt NSE > 30,47 ng/mL cho độ nhạy và độ đặc hiệu tối ưu (58,14%

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

và 80,85%)

42

3.3.2. Nồng độ CEA ở bệnh nhân UTP-TBN so với UTP-TBKN

Bảng 3.13. Số bệnh nhân có nồng độ CEA trên và dưới giá trị chẩn đoán

Bệnh (+) Bệnh (-)

Nhóm UTP-TBN Nhóm UTP-TBKN

Test (+) CEA (> 11,13 ng/mL) 31(a) 9(c)

Test (-) CEA (≤ 11,13 ng/mL) 12(b) 38(d)

Độ nhạy S(e): 72,09%

Độ đặc hiệu S(p): 81,85%

Giá trị tiên đoán dương (PPV): 77,50%

Giá trị tiên đoán âm (NPV): 76,00%

Tỷ lệ dương tính giả là: 1-Sp = 18,15%

Tỷ lệ âm tính giả là: 1-Se=27,91%

Nhận xét:

Ở điểm cắt CEA > 11,13 ng/mL cho độ nhạy và độ đặc hiệu tối ưu (72,09%

và 81,85%)

3.3.3 Nồng độ CYFRA 21-1 ở bệnh nhân UTP-TBN so với UTP-TBKN

Bảng 3.14. Số bệnh nhân có nồng độ CYFRA 21-1 trên và dưới giá trị chẩn đoán

Bệnh (+) Bệnh (-)

Nhóm UTP-TBN Nhóm UTP-TBKN

Test (+) CYFRA 21-1 (>14,94 ng/mL) 19 (a) 30 (c)

Test (-) CYFRA 21-1 (≤14,94 ng/mL) 24 (b) 17(d)

Độ nhạy S(e): 44,19%

Độ đặc hiệu S(p): 36,17%

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

Giá trị tiên đoán dương (PPV): 38,78%

43

Giá trị tiên đoán âm (NPV): 41,46%

Tỷ lệ dương tính giả là: 1-Sp = 63,83%

Tỷ lệ âm tính giả là: 1-Se = 55,81%

Nhận xét:

Ở điểm cắt CYFRA 21-1 >14,94 ng/mL cho độ nhạy và độ đặc hiệu tối ưu

là 44,19% và 36,17%.

3.4 Mối tương quan của Pro-GRP với NSE, CEA, CYFRA 21-1 trong chẩn

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

đoán UTP-TBN

44

Đồ thị 3.2: Mối tương quan R giừa Pro-GRP với CEA

Mối tương quan giữa Pro-GRP và CEA là mối tương quan thuận tuy nhiên

mức độ lỏng lẻo (r = 0,174; p> 0,05). Kết quả này cũng chứng tỏ xét nghiệm CEA

không đặc hiệu cho riêng loại ung thư nào kể cả UTP-TBN nhưng khi kết hợp

với các dấu ấn khác như CYFRA 21-1 làm tăng thêm độ nhạy và độ đặc hiệu cho

chẩn đoán UTP-TBKN. Điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của Nisman B và

cs, khi kết hợp CEA với CYFRA 21-1 tăng độ nhạy lên 80% trong chẩn đoán

UTP-TBKN [19].

Đồ thị 3.3: Mối tương quan R giừa Pro-GRP với CYFRA 21-1

Tương tự đối với CYFRA 21-1, mối tương quan giữa Pro-GRP và CYFRA

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

21-1 cũng là mối tương quan thuận, mức độ yếu (r = 0,263 ; p>0,05).

45

Đồ thị 3.4: Mối tương quan R giừa Pro-GRP với NSE

Mối tương quan giữa nồng độ Pro-GRP và NSE ở nhóm UTP - TBN mối

tương quan thuận, mức độ rất chặt (r = 0,79; p<0,0001), chứng tỏ Pro-GRP và

NSE đều là những dấu ấn có vai trò trong chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi điều

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

trị UTP-TBN.

46

Chương 4. BÀN LUẬN

4.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân UTP-TBN

4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới

❖Đặc điểm về tuổi

Trong nghiên cứu của chúng tôi từ tháng 5/2017 đến tháng 5/2018 tại khoa

Ung Bướu – Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh, các bệnh nhân UTP-TBN có

tuổi từ 27 – 83 tuổi, tuổi trung bình là 64,8 ± 10,9 tuổi. Nhóm tuổi hay gặp nhất

là 61 – 80 tuổi chiếm 60,5%.

Kết quả của chúng tôi phù hợp với kết quả nghiên cứu của một số tác giả

nước ngoài như:

Beniamin Nisman và cs nghiên cứu 37 bệnh nhân UTP-TBN có tuổi từ 32

– 81 tuổi, tuổi trung bình là 68 tuổi [29].

Rafael Molina và cs nghiên cứu trên 66 bệnh nhân UTP-TBN có độ tuổi

trung bình là 61,6 tuổi [26].

Hye-Ran Kim và cs nghiên cứu trên 178 BN có độ tuổi từ 39 – 97 tuổi với

tuổi trung bình là 65,2 tuổi [22].

❖Đặc điểm về giới

Theo thống kê về dịch tễ học, ở Việt Nam cũng như các nước trên thế giới,

tỉ lệ mắc đặc biệt tỉ lệ chết do ung thư phổi giữa nam và nữ có sự khác biệt rõ rệt

[2], [9], [26].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, trong số 43 bệnh nhân gặp 11 bệnh nhân

nữ (tỉ lệ nữ là 25,58%) có thể do số lượng bệnh nhân ít và Việt Nam là nước có

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

tỉ lệ phụ nữ hút thuốc nên có thể UTP-TBN cũng gặp ở nữ giới.

47

Bảng 4.1: Tỉ lệ nam và nữ mắc UTP-TBN trong các nghiên cứu

trong và ngoài nước

Nam Nữ

Tác giả Năm Nước TLTK Số % Số %

BN BN

Shibayama T,.. và cs 2001 Nhật 96 83,5 19 16,5 [40]

Nisman B,..và cs 2009 Israel 28 75,7 9 24,3 [29]

Hàn

Hye-RanKim,..và cs 2011 137 77,10 41 23,0 [22] Quốc

Việt Nghiên cứu chúng 2019 32 74,42 11 25,58 tôi Nam

4.1.2 Triệu chứng lâm sàng

Trong nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh nhân khi vào viện có các triệu

chứng lâm sàng điển hình của UTP như triệu chứng hô hấp, triệu chứng hệ thống,

hội chứng cận u với các tỉ lệ gần giống đa số các tác giả trong và ngoài nước. Ho

khan hoặc ho có đờm chiếm 54,28%; các tác giả khác nghiên cứu thấy dao động

từ 45 – 75%, khó thở chiếm 54,28%; các nghiên cứu khác dao động từ 37 – 58%,

sốt chiếm 20%. Tuy nhiên, triệu chứng đau ngực bên có khối u chiếm tỉ lệ 74,28%

cao hơn so với nghiên cứu trước (27 – 49%) [10], [27], [33].

Thói quen hút thuốc một lần nữa được cảnh báo. Trong nghiên cứu này, có

32/43 bệnh nhân chiếm 74,42% bệnh nhân UTP-TBN có tiền sử hút thuốc lá hoặc

thuốc lào. Điều này chứng tỏ những hợp chất nguy hại trong thuốc lá gây phá hủy

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

tế bào phổi.

48

Trong nghiên cứu của Freedman N.D, Leitzmann và cs (2008) cũng chỉ

cho thấy 98% bệnh nhân UTP-TBN có tiền sử hút thuốc lá [16].

Các nghiên cứu này cho thấy UTP-TBN có tiến triển rất nhanh, chưa có

biện pháp để phát hiện sớm nên bệnh nhân thường đến bệnh viện khi đã ở giai

đoạn muộn. Việc điều trị gặp hạn chế, giúp tăng rất ít tỉ lệ sống còn.

4.2 Nồng độ Pro-GRP ở các đối tương nghiên cứu

4.2.1 Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh phổi lành tính

Pro-GRP là một peptide được phát hiện với một lượng nhỏ trong máu

người bình thường. Do đó, chất này không phải là protein đặc hiệu cho ung thư,

cũng giống như các dấu ấn ung thư khác.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn 41 bệnh nhân bệnh phổi lành tính

có tuổi thấp nhất là 27 tuổi, cao nhất là 85 tuổi. Kết quả cho thấy nồng độ Pro-

GRP là 29,63 ± 15,07 pg/mL; trung vị là 24,70 pg/mL; thấp nhất là 10,50 pg/mL

cao nhất là 85,20 pg/mL. Tuy vậy, nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh phổi lành tính

có độ tuổi trên 75 tuổi so với các nghiên cứu trước đây (lấy giá trị cut-off < 50

pg/mL) cũng không có sự khác biệt.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi không khác với khuyến cáo của nhà cung

cấp hóa chất và các nghiên cứu của các tác giả trước đây:

Molina và Cs nghiên cứu thấy nồng độ Pro-GRP nằm trong khoảng từ 2 –

50 pg/mL được xem là bình thường. Tuy nhiên nồng độ Pro-GRP cao rất đặc hiệu

cho UTP-TBN [13].

Monila và cs còn nghiên cứu trên 197 bệnh nhân mắc bệnh lành tính, kể cả

các bệnh lý về gan. Nồng độ Pro-GRP cao (>50 pg/mL) chỉ gặp ở 2,5% tổng số

BN, ngoại trừ những người suy thận. Tuy nhiên, tất cả các bệnh nhân có tăng

nồng độ Pro-GRP chỉ tăng đến mức < 80 pg/mL [14].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

Trong một nghiên cứu khác gần đây của Monila trên 484 bệnh nhân có các

49

dấu hiệu nghi ngờ ung thư nhưng kết luận cuối cùng không phải là ung thư, nồng

độ Pro-GRP cao chỉ gặp ở 5,5% tổng số bệnh nhân. Chỉ có 0,4% bệnh nhân này

có nồng độ Pro-GRP > 100 pg/mL. Suy thận là nguyên nhân gây tăng nồng độ

dấu ấn này, vì vậy nên cẩn trọng khi đánh giá nồng độ Pro-GRP khi Creatinine

bất thường [13].

Nisman B và Cs cũng đưa ra giá trị tham chiếu là 48 pg/mL[15];

Korse C.M và Cs lấy giá trị là 53 pg/mL[12];

Nhà cung cấp hóa chất hãng Roché đưa ra giá trị 60 pg/mL.

4.2.2 Nồng độ Pro-GRP ở nhóm UTP-TBKN

Nồng độ Pro-GRP huyết tương ở nhóm UTP-TBKN trong nghiên cứu vủa

chúng tôi là 77,59 ± 53,96 pg/mL, không khác biệt so với nhóm bệnh phổi lành

tính (p > 0,05).

Trong nghiến cứu của Monila và cs (2004), nồng độ Pro-GRP cao trong

huyết thanh chủ yếu gặp ở bệnh nhân UTP-TBN hoặc các khối u tế bào thần kinh

nội tiết. Tuy nhiên, có sự tăng nhẹ Pro-GRP ở 24% trong số 299 bệnh nhân mắc

các bệnh ung thư khác mà không có suy thận, nhưng 99,7% các bệnh nhân này có

Pro-GRP tăng đến mức <100 pg/mL (nồng độ cao nhất là 110 pg/mL) [13].

Kết quả tương tự cũng được khẳng định ở một đánh giá trên 480 bệnh nhân

nhập viện trong đó ung thư nguyên phát chưa xác định (unknown primary

malignancy - UPM) 95 bệnh nhân và có dấu hiệu nghi ngờ ung thư dạng tiến triển

(hội chứng cận u - paraneoplasic syndromes) 385 bệnh nhân, kết quả thấy chỉ có

5,1% bệnh nhân có nồng độ Pro-GRP > 50 pg/mL nhưng 99% các bệnh nhân này

có nồng độ Pro-GRP< 100 pg/mL [14].

4.2.3 Nồng độ Pro-GRP ở bệnh nhân UTP-TBN

Kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi cho giá trị trung bình của nhóm

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

UTP-TBN là 413,45 ± 596,31 pg/mL; trung vị là 182,60 pg/mL. Chúng tôi đưa

50

ra giá trị cut-off là 79 pg/mL với độ nhạy là 86,05% và độ đặc hiệu là 89,36%.

Chỉ có 5/47 bệnh nhân UTP-TBKN có nồng độ Pro-GRP cao hơn giá trị cut- off

(79 pg/mL).

Kết quả này của chúng tôi cũng phù hợp với các tác giả nước ngoài như:

Oremek G.M, Sauer-Eppel H và Cs (2007) định lượng bằng phương pháp

ELISA cũng cho kết quả giá trị trung bình là 1673,9 ± 706 pg/mL; giá trị cut-off

là 87 pg/mL [33].

Korse C.M và cs đưa ra giá trị cut-off là 90 pg/mL[23].

Hye-Ran Kim và cs nghiên cứu thấy nồng độ Pro-GRP ở bệnh nhân UTP-

TBN là cao nhất, nồng độ trung bình là 1256,3 ± 1605,6 pg/mL [22].

Theo Monila và cs, khi sử dụng ngưỡng 150 pg/mL làm tiêu chuẩn chẩn

đoán, Pro-GRP giúp gợi ý UTP-TBN với độ nhạy 72,5% (29/40), gợi ý ung thư tế

bào thần kinh nội tiết với độ nhạy 35,7% (6/15) và độ đặc hiệu 99% (327/330) tính

trên các bệnh nhân bị ung thư các dạng xác định khác. Pro-GRP được ghi nhận là

dấu ấn ung thư đặc hiệu cho UTP-TBN, nhưng bất thường nồng độ có thể gặp ở

các bệnh nhân UTP-TBKN với một tỉ lệ nhỏ. Nồng độ Pro-GRP có thể cao ở 15,7%

bệnh nhân UTP-TBKN, chủ yếu ở dạng UTP tế bào vảy và UTP tế bào lớn. Tuy

nhiên, chỉ 1,5% trong số 472 bệnh nhân UTP-TBKN có nồng độ Pro-GRP huyết

thanh >150 pg/mL. Mức nồng độ này thấp hơn có ý nghĩa so với nồng độ Pro-GRP

huyết thanh ghi nhận ở các bệnh nhân UTP-TBN (p < 0,0001). Các nghiên cứu về

NSE cũng cho kết quả tương tự [26], [27].

4.3 Giá trị của chỉ số Pro-GRP so với các marker ung thư phổi khác

trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh

4.3.1 Nồng độ CEA ở bệnh nhân UTP-TBN.

Nồng độ trung bình của CEA ở nhóm UTP – TBN là 113,32 ± 193,52

ng/mL). Độ nhạy, độ đặc hiệu của CEA ở nhóm UTP-TBN là 72,09% và 81,85%;

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

giá trị tiên đoán dương 77,50%; tỉ lệ dương tính giả 18,51%.

51

Nồng độ CEA của bệnh nhân UTP-TBN ở giai đoạn di căn cao hơn ở giai

đoạn khu trú.

Trong nghiên cứu này tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ CEA bất thường (>11,13

ng/mL) ở các nhóm là gần như nhau, bất thường nồng độ CEA trong UTP-TBN

lên tới 69,77% số bệnh nhân cũng tương đương với bất thường của Pro-GRP

nhưng độ đặc hiệu thấp hơn nhiều (dương tính giả cao).

Monila R, Jose M và Cs (2005) nghiên cứu thấy bất thường nồng độ CEA

ở bệnh nhân UTP-TBKN là 55,6% và ở UTP-TBN là 53% [27].

Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với các tác giả: Nguyễn Hải Anh

(2007) đưa ra độ đặc hiệu của CEA trong UTBMT là cao nhất (86%) [1].

4.3.2 Nồng độ CYFRA 21-1 huyết tương ở bệnh nhân UTP-TBN

Nồng độ CYFRA 21-1 ở bệnh nhân UTP-TBN trong nghiên cứu của chúng

tôi là 33,85 ± 80,31 ng/mL. Chúng tôi đưa ra giá trị cut-off > 4,73 ng/mL có độ

nhạy là 86,67%, độ đặc hiệu là 76,92%.

Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với một số tác giả:

Monila và Cs, nồng độ CYFRA 21- 1 ở 66 bệnh nhân UTP-TBN là 7 ± 15

ng/mL; giá trị cut-off > 3,3 ng/mL có độ nhạy và độ đặc hiệu là 66,7% và 46%

[27].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, bất thường nồng độ CYFRA 21-1 ở bệnh

nhân UTP-TBN là 69,77% và UTP-TBKN là 74,47% còn nghiên cứu của Monila

và cs cho thấy bất thường nồng độ CYFRA 21-1 ở bệnh nhân UTP-TBN là 46%

và UTP-TBKN là 65,2% [27].

4.3.3 Nồng độ NSE ở bệnh nhân UTP-TBN.

Trong số 43 bệnh nhân UTP-TBN, chúng tôi chỉ có 25 bệnh nhân được xác

định nồng độ NSE cho thấy xét nghiệm này có độ nhạy là 58,14%; độ đặc hiệu là

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

80,85%. Tuy nhiên, tỉ lệ âm tính giả và dương tính giả cao (41,86%; 19,15%).

52

Theo Quoix E và cs (2000) nghiên cứu thấy độ nhạy của NSE trong UTP-

TBN là 78% [38].

Giá trị cut-off của chúng tôi đưa ra là 30,47 ng/mL. Kết quả của chúng tôi

thấp hơn các tác giả.

Molina R và Cs; Nisman B và Cs đưa ra giá trị cut-off là 35 ng/mL[27], [29].

Trong nghiên cứu này cho thấy bất thường nồng độ NSE cao ở bệnh nhân

UTP-TBN là 69,77% (30/43).

4.3.4 Mối tương quan của Pro-GRP với NSE, CEA, CYFRA 21-1 trong chẩn

đoán UTP-TBN.

Mối tương quan giữa Pro-GRP và CEA là mối tương quan thuận tuy nhiên

mức độ lỏng lẻo (r = 0,174; p> 0,05). Kết quả này cũng chứng tỏ xét nghiệm CEA

không đặc hiệu cho riêng loại ung thư nào kể cả UTP-TBN nhưng khi kết hợp

với các dấu ấn khác như CYFRA 21-1 làm tăng thêm độ nhạy và độ đặc hiệu cho

chẩn đoán UTP-TBKN. Điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của Nisman B và

cs, khi kết hợp CEA với CYFRA 21-1 tăng độ nhạy lên 80% trong chẩn đoán

UTP-TBKN [29].

Tương tự đối với CYFRA 21-1, mối tương quan giữa Pro-GRP và CYFRA

21-1 cũng là mối tương quan thuận, mức độ yếu (r = 0,36 ; p>0,05).

Mối tương quan giữa nồng độ Pro-GRP và NSE ở nhóm UTP - TBN mối

tương quan thuận, mức độ rất chặt (r = 0,79; p<0,0001), chứng tỏ Pro-GRP và

NSE đều là những dấu ấn có vai trò trong chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi điều

trị UTP-TBN.

4.3.5 So sánh giá trị của Pro-GRP với CEA, CYFRA 21-1 trong chẩn đoán

UTP-TBN

Bảng 3.13 cho thấy độ nhạy của CEA trong chẩn đoán UTP-TBN là 72,09%

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

và độ đặc hiệu 81,85%. Điều này cũng phù hợp với các nghiên cứu trước đây

53

chỉ ra rằng nồng độ CEA tăng trong hầu hết các bệnh lý khối u. Trong ung thư

phổi, CEA có độ đặc hiệu cao nhất ở nhóm ung thư biểu mô tuyến 86% [1],

[30].

Bảng 3.14 độ nhạy và độ đặc hiệu của CYFRA 21-1 trong UTP-TBN cũng

không cao (44,19% và 36,17%)

Với những bằng chứng về độ nhạy, độ đặc hiệu của Pro-GRP trong UTP-

TBN, tỉ lệ dương tính giả thấp (10,64%), sự tách biệt giữa khoảng bình thường

với nồng độ ở bệnh nhân UTP-TBN, Pro-GRP được đánh giá là dấu ấn ung thư

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

có giá trị để chẩn đoán UTP-TBN.

54

KẾT LUẬN

1. Một số đặc điểm nhóm bệnh nhân UTP

- Bệnh nhân UTP-TBN có tuổi từ 27 - 83 tuổi, tuổi trung bình là 64,8 ± 10,9

tuổi. Nhóm tuổi hay gặp nhất là 61 - 80 tuổi chiếm 60,5%.

- Bệnh nhân nữ chiếm tỷ lệ 25,58%, bệnh nhân nam 74,42%

- Triệu chứng lâm sàng đặc trưng đau ngực bên có khối u chiếm tỉ lệ 74,28%; Ho khan hoặc ho có đờm chiếm 54,28%; khó thở chiếm 54,28%; sốt chiếm 20%.

2. Nồng độ Pro-GRP ở nhóm Bệnh phổi lành tính, UTP-TBKN và UTP-

TBN

- Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh phổi lành tính 24,7 (29,63 ± 15,07) pg/mL

- Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh UTP-TBKN 63,50 (77,89 ± 53,43) pg/mL

- Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh UTP-TBN 182,60 (413,45 ± 596,31)

pg/mL

3. Giá trị của chỉ số Pro-GRP so với các marker ung thư phổi khác trong

chẩn đoán và tiên lượng bệnh

- Pro-GRP rất có giá trị trong chẩn đoán UTP-TBN, với giá trị cut-off 79 pg/mL có độ nhạy là 86,05%; độ đặc hiệu 89,36%; giá trị tiên đoán dương (PPV) 88,10%; giá trị tiên đoán âm (NPV) 87,50%; tỉ lệ dương tính giả 10,64%; tỉ lệ âm tính giả 13,95%.

- Mối tương quan giữa nồng độ Pro-GRP huyết tương với nồng độ CEA và CYFRA 21-1 ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ là mối tương quan thuận, mức độ yếu.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

- Mối tương quan giữa nồng độ Pro-GRP và NSE ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ mối tương quan thuận, mức độ rất chặt (r = 0,79; p<0,0001), chứng tỏ Pro-GRP và NSE đều là những dấu ấn có vai trò trong chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi điều trị UTP-TBN.

55

KIẾN NGHỊ

1. Đưa xét nghiệm Pro-GRP và NSE vào danh sách các xét nghiệm thường quy

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

trong chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi điều trị UTP-TBN.

56

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tài liệu Tiếng Việt

1. Nguyễn Hải Anh (2007), "Nghiên cứu giá trị của CYFRA 21-1 và CEA trong

chẩn đoán và theo dõi ung thư phế quản nguyên phát”, Luận án tiến sỹ y học,

Đại học Y khoa Hà Nội.

2. Phạm Hoàng Anh, Nguyễn Hoài Nga, và Trần Hồng Trường (2002), "Tình

hình ung thư ở Hà Nội giai đoạn 1996-1999", Tạp chí Y học thực hành số 431,

tr. 4-12.

3. Hoàng Đình Chân, Võ Văn Xuân, Bùi Công Toàn, và Cs. (2005), "Nghiên

cứu các biện pháp chẩn đoán sớm và điều trị phối hợp ung thư phổi", Đề tài

cấp nhà nước, chương trình KC10-06, tr. 12 – 33.

4. Hoàng Đình Chân (2004), "Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật điều trị ung thư

phổi tại Bệnh viện K", Tạp chí Y học thực hành, số 489 (Bộ Y tế), tr. 147 – 149.

5. Hoàng Đình Chân (2008), Bệnh ung thư phổi, "Phẫu thuật ung thư phổi không tể bào

nhỏ giai đoạn sớm", NXB Y học, Hà Nội.

6. Ngô Quý Châu (1996), "Góp phần nghiên cứu giá trị chẩn đoán ung thư phế

quản của sinh thiết phổi hút kim nhỏ qua thành ngực", Luận án PTS Khoa học

(Đại học Y khoa, Hà Nội).

Tài liệu Tiếng Anh

7. Albain K. S., Rusch V. W., Crowley J. J. et al. (1995), Concurent cisplatin,

etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stage IIIA (N2) and

IIIB nonsmall cell lung cancer: Mature results of southwest Oncology Group

phase II study 8805, Jounal of clinical Oncology, 13, 1880- 1892

8. American Cancer Society (2018), "Cancer Facts and Figures".

9. Bates J, Rutheford R, Divilly M, et al. (1997), "Clinical value of CYFRA 21-

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

1, carcinoembryonic antigen, neuron-specific enolase, tissue polypeptide

57

specific antigen and tissue polypeptide antigen in diagnosis of lung cancer",

Eur Respir J, 10, pp. 2535 - 2538.

10. Beasley M. B., Brambilla E., Travis W. D. The 2004 World Health

Organization classification of lung tumors. Seminars in

Roentgenology. 2005;40(2):90–97.

11. Boeck S, Wittwer C, Heinemann V, et al. Cytokeratin 19-fragments (CYFRA

21-1) as a novel serum biomarker for response and survival in patients with

advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2013 Apr; 108(8): 1684-1694.

12. Bolkar ST, Ghadge MS and Raste AS. Biochemical parameters in

neuroblastoma. Indian Journal of clinical Biochemistry 2008; 23(3): 293-

295.

13. Brockmann JG, Nottberg H, Glodny B, Heinecke A, Senninger NJ. CYFRA

21-1 serum analysis in patients with esophageal cancer. Clin Cancer Res 2000

Nov; 6(11): 4249-4252.

14. Buvanovic G, Pavicevic R and Franjevic A. Determining the cut-off value of

pro-gastrin releasing peptide (Pro-GRP) in lung cancer according to

population characteristics. Coll Antropol 2008 Dec; 32(4): 1155-1164.

15. Ettinger D. S., Akerley W., Borghaei H., et al. National comprehensive cancer

network. Non-small cell lung cancer, version 2.2013. Journal of the National

Comprehensive Cancer Network. 2013;11:645–653.

16. Ferdeghini M, Gaducci A, Annicchiarico C, et al. Serum CYFRA 21-1 assay

in squamous cell carcinoma of the cervix. Anticancer Res 1993 Sep-Oct;

13(5C): 1841-1844.

17. Holdenrieder S, von Pawel J, Dankelmann, et al. Nucleosomes, Pro-GRP,

NSE, CYFRA 21-1, and CEA in monitoring first-line chemotherapy of small

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

cell lung cancer. Clin Cancer Res 2008 Dec 1; 14(23): 7813-7821.

58

18. Huang YL, Chen J, Yan W, Zang D, Qin Q, Deng AM. Diagnostic accuracy

of cytokeratin-19 fragment (CYFRA 21-1) for bladder cancer: a systematic

review and meta-analysis. Tumour Biol 2015 May; 36(5): 3137-3145.

19. IARC (2003), “Scientific publication No.155: Cancer Incidence in Five

Continents”. Vol.VIII.

20. Jemal A et al (2008), “Annual report to the Nation on the status of cancer,

Featuring trends in lung cancer, tobaco use àd tobaco control”, J Nart Cancer

Inst 100, pp.1672.

21. Kalemkerian G. P., Akerley W., Bogner P., et al. National comprehensive

cancer network. Small cell lung cancer. Journal of the National

Comprehensive Cancer Network. 2013;11:78–98.

22. Kim HR, Oh Ị, Shin MG, Park JS, et al. Plasma Pro-GRP Concentration is

Sensitive and Specific for Discriminating Small Cell Lung Cancer from

Nonmalignant Conditions or Non-small Cell Lung Cancer. J Korean Med Sci

2011 May; 26(5): 625-630.

23. Korse CM , Holdenrieder S, Zhi XY, Zhang X, Qiu L, Geistanger A, Lisy

MR, Wehnl B, van den Broek D, Escudero JM, Standop J, Hu M, Molina R.

Multicenter evaluation of a new progastrin-releasing peptide (Pro-GRP)

immunoassay across Europe and China. Clin Chim Acta. 2015 Jan 1;438:388-

95.

24. Leitzmann MF, Freedman ND, Hollenbeck AR, Schatzkin A, Abnet CC.,et

al. Cigarette smoking and subsequent risk of lung cancer in men and women:

analysis of a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2008 Jul;9(7):649-56.

25. Mao CY, Kai XU, Lai YY, and Liu LL. Systematic review of value of

combined detection of Pro-GRP/NSE in diagnosis of small cell lung cancer

patients. Clinical Research 2015, 15(4): 452-456.

26. Molina R, Auge JM, Bosch X, et al. Usefulness of serum tumor markers,

including progastrin-releasing peptide, in patients with lung cancer:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

correlation with histology. Tumour Biol 2009; 30(3): 121-129.

59

27. Molina R, Auge JM, Filella X, et al. Pro-gastrin-releasing peptide (Pro-GRP)

in patients with benign and malignant diseases: comparison with CEA, SCC,

CYFRA 21-1 and NSE in patients with lung cancer. Anticancer Res 2005

May-Jun; 25(3A): 1773-1778.

28. Nakata B, Takashima T, Ogawa Y, Ishikawa T, Hirakawa K. Serum CYFRA

21-1 (cytokeratin-19 fragments) is a useful tumour marker for detecting

disease relapse and assessing treatment efficacy in breast cancer. Br J Cancer

2004 Aug 31; 91(5): 873-878.

29. Nisman B, Biran H, Ramu N, Heching N, Barak V, and Peretz. The diagnostic

and prognostic value of Pro-GRP in lung cancer. Anticancer Res 2009;

29(11): 4827-4832.

30. Okamura K, Takayama K, Izumi M, Harada T, Furuyama K, Nakanishi Y.

Diagnostic value of CEA and CYFRA 21-1 tumor markers in primary lung

cancer. Lung Cancer. 2013 Apr;80(1):45-9.

31. Ono A, Takahashi T, Mori K, et al. Prognostic impact of serum CYFRA 21–

1 in patients with advanced lung adenocarcinoma: a retrospective study. BMC

Cancer 2013; 13: 354.

32. Oremek GM, Sapoutzis N (2003). “ Pro-gastrin-releasing peptide (Pro-GRP),

a tumor marker for small cell lung cancer ”, pp. 895 – 898

GM, Sauer-Eppel H, Bruzdziak TH.

33. Oremek

Value of tumour and inflammatory markers in lung cancer. Anticancer

Res. 2007 Jul-Aug;27(4A):1911-5

34. Parkin D.M (2004), “Internationnal variation. Oncogene”, 23, pp. 6329-40.

35. Pavićević R, Bubanović G, Franjević A, Stancić-Rokotov D, Samarzija M.

CYFRA 21-1 in non-small cell lung cancer--standardisation and application

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

during diagnosis. Coll Antropol 2008 Jun; 32(2): 485-498.

60

36. Poposka BI, Spirovski M, Trajkov D, et al. Neuro specific enolase –

selective marker for small cell lung cancer. Radiol Oncol 2004; 38(1): 21-

26.

37. Qi W, Li X, Kang J. Advances in the study of serum tumor markers of lung

cancer. J Can Res Ther 2014; 10: 95 -101.

38. Quoix E, Purohit A, Faller-Beau M, Moreau L, Oster JP, Pauli G.

Comparative prognostic value of lactate dehydrogenase and neuron-specific

enolase in small-cell lung cancer patients treated with platinum-based

chemotherapy. Lung cancer. 2000 Nov; 30(2): 127 – 34.

39. Schneider J, Phillip M, Velcovky HG, Morr H, Katz N. Pro-gastrin-releasing

peptide (Pro-GRP), neuron specific enolase (NSE), carcinoembryonic antigen

(CEA) and cytokeratin 19-fragments (CYFRA 21-1) in patients with lung

cancer in comparison to other lung diseases. Anticancer Res 2003 Mar-Apr;

23(2A): 885-893.

40. Shibayama T, Ueoka H, Nishii K, Kiura K, Tabata M, Miyatake K, Kitajima

T, Harada M. Complementary roles of pro-gastrin-releasing peptide (Pro-

GRP) and neuron specific enolase (NSE) in diagnosis and prognosis of small-

cell lung cancer (SCLC). Lung Cancer. 2001 Apr;32(1):61-9.

41. Singal AK, Agarwala. Tumour markers in pediatric solid tumour. J Indian

Assoc Pediatr Surg 2005 Jul-Sept; 10(3): 183-190.

42. Vollmer RT, Govindan R, Graziano SL, et al. Serum CYFRA 21-1 in

Advanced Stage Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res 2003; 9:

1728.

43. WHO. The Global Cancer Observatory.Viet Nam Globocan 2018: 1-2.

44. Wieskopf B, Demangeat C, Purohit, Stenger R, Gries P, Kreisman H, Quõi

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

E. CYFRA 21-1 as a biologic marker of non-small cell lung cancer.

61

Evaluation of sensitivity, specificity, and prognostic role. Chest 1995 Jul;

108(1): 163-169.

45. Wójcik E, Kulpa JK, Sas-Korczýnska B, Korzeniowski S and Jakubowicz J.

Pro-GRP and NSE in therapy monitoring in patients with small cell lung

cancer. Anticancer Res 2008 Sep-Oct; 28(5B): 3027-3033

46. Wojcik E, Kulpa JK, Sas-Korczynska B. Pro-GRP and NSE for follow-up of

small cell lung cancer patients with limited disease: P2-061. J Thoracic Oncol

2007; 2(8): S514.

47. Xu Y, Xu L, Qiu M, et al. Prognostic value of serum cytokeratin 19 fragments

(CYFRA 21-1) in patients with non-small cell lung cancer. Sci Rep 2015 Apr

22; 5: 9444.

48. Zhao WX, Luo JF. Serum neuron-specific enolase levels were associated with

the prognosis of small cell lung cancer: a meta-analysis. Tumour Biol 2013

Oct; 34(5): 3245-3248.

49. Zissimopoulos A, Stellos K, Permenopoulon V, et al. The importance of

the tumor marker CYFRA 21-1 in patients with lung cancer after surgery

or chemotherapy. Hell J Nucl Med 2007 Jan-Apr; 10(1): 62-66 [Article

in Greek].

50. Zarogoulidis K, Zarogoulidis P, Darwiche K, et al. Treatment of

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

nonsmall cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Dis. 2013;5:S389–96.

62

Phụ lục 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

1. Hành chính - Họ và tên:

- Tuổi:

- Số hồ sơ bệnh án: Giới tính: Nam/Nữ

- Địa chỉ:

- Nghề nghiệp:

- Khi cần báo tin cho: ........ ........................................Số ĐT:...................

- Ngày vào viện: ...... .......................................Ngày ra viện:.....................

2. Đặc điểm lâm sàng 2.1. Triệu chứng cơ năng Ho [ ] Ho khan [ ] Ho ra máu [ ] Sốt [ ]

Đau ngực [ ] Khó thở [ ] Mệt mỏi [ ]

2.2. Triệu chứng bản thân - Da niêm mạc: ....... ................................

- Mạch: Huyết áp: Thân nhiệt:

- Gầy sút: .................

2.3. Tiền sử

- Hút thuốc lá, thuốc lào: [ ] - Số lượng:........................ - Bệnh phổi mãn tính: [ ] - Suy thận, viêm cầu thận: [ ] - Bị ung thư khác: [ ] - Gia đình có người bị ung thư: [ ]

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

3. Các xét nghiệm cận lâm sàng 3.1. X–quang phổi

63

- Vị trí u - Kích thước u - Tổn thương đi kèm

3.2. Tế bào học – Mô bệnh học 3.3. Xét nghiệm - Xét nghiệm công thức máu

 Hồng cầu

 Bạch cầu

 Huyết sắc tố

 Tiểu cầu - Sinh hóa máu

 Ure

 Creatinin

 Glucose

 SGOT (AST)

 SGPT (ALT) - Sinh hóa miễn dịch

 Pro-GRP

 CEA

 NSE

 CYFRA 21-1 3.4. Siêu âm ổ bụng 3.5. Các xét nghiệm khác để đánh giá tình trạng bệnh chung

4. Tóm tắt bệnh án 5. Chẩn đoán xác định Giai đoạn: T [ ] N [ ] M [ ]

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

- Ngày thu thập số liệu..........................

64

DANH SÁCH BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI ĐANG ĐIỂU TRỊ TẠI KHOA UNG

BƯỚU BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH TỪ THÁNG 5/2017 ĐẾN 5/2018

Phụ lục 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU

GIỚI

Hút

STT

HỌ VÀ TÊN

TUỔI

ĐỊA CHỈ

TÍNH

thuốc

1

ĐINH VĂN X

Nam

Có

TT Đầm Hà, Đầm Hà, QN

61

2

ĐỖ VĂN QU

Nam

Có

Cộng Hòa, Cẩm phả, QN

60

3

ĐỖ VĂN L

Nam

Có

Sơn Dương, Hoành Bồ, QN

58

4

NGUYỄN VĂN H

Nam

Có

Quảng Thắng, Hải Hà, QN

36

5

DƯỜNG GÌ V

Nam

Có

Hoành Mô, Bình Liêu, QN

85

PHẠM QUỐC H

Có Mông Dương, Cẩm Phả, QN

6

Nam

35

7

PHẠM VĂN Đ

Nam

Có

Quảng Phong, Hải Hà, QN

60

8

PHẠM VĂN Đ

Nam

Có

Hồng Hải, Hạ Long, Qn

73

9

ĐINH HOÀNG T

Nam

Có

Hồng Hải, Hạ Long, Qn

32

10 NGUYỄN ĐỨC NG

Nam

Có

Cao Xanh, Hạ Long, QN

54

11 NGUYỄN NGỌC Đ

Nam

Có

Cao Thắng, Hạ Long, QN

51

12 NGUYỄN VĂN TH

Nam

Có

Cẩm Trung, Cẩm Phả, QN

60

13 HOÀNG MINH S

Nam

Có

Hồng Hà, Hạ Long, QN

54

Nam

14 NGUYỄN VĂN H

Có Mông Dương, Cẩm Phả, QN

59

15

TÔ NGỌC D

Nam

Có

TT Bình Liêu, Bình Liêu, QN

59

16 VŨ VĂN T

Nam

Có

Hà Tu, Hạ Long, QN

55

17 CHỀ QUÁN TH

Nam

Có

Xã Quảng An, Đầm Hà, QN

74

18 ĐẶNG VĂN D

Nam

Có

Hà Tu, Hạ Long, QN

56

19

LÊ VĂN M

Nam

Có

Xã Quảng Long, Hải Hà, QN

30

20 NGUYỄN VĂN Đ

Nam

Có

TT Cô Tô, Cô Tô, QN

42

21 NGUYỄN CÔNG H

Nam

Có

Xã Quảng An, Đầm Hà, QN

37

22 VŨ KHẮC M

Nam

Có

Hồng Hà, Hạ Long, QN

60

23 ĐẶNG BÁ V

Nam

Có

Trần Hưng Đạo, Hạ Long, QN

52

24 NGUYỄN ANH D

Nam

Có

Hà Tu, Hạ Long, QN

41

PHẠM NAM H

25

Nam

Có

Hồng Hải, Hạ Long, QN

52

26

LÊ ĐÌNH G

Nam Không Cẩm thạch, Cẩm phả, QN

60

27 NGÔ VĂN C

Nam Không Hồng Hải, Hạ Long, Qn

47

28 BÙI VĂN TH

Nam Không Cẩm Đông, Cẩm Phả, QN

27

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

65

29

LÊ VĂN Q

Nam Không Tái Sơn, Tứ Kỳ, Hải Dương

36

30 VŨ ĐỨC V

Nam Không Đông Triều, QN

82

31 NGÔ MẠNH C

Nam Không Hồng Gai, Hạ Long, QN

32

32 NGUYỄN T TUYẾT M

Có

Cẩm thạch, Cẩm phả, QN

52

Nữ

33 VŨ THỊ H

Không Hà Phong, Hạ Long, QN

31

Nữ

34 VŨ THỊ TH

Không Yết Kiêu, Hạ Long, QN

41

Nữ

35 NGÔ THỊ L

Không Ninh Dương, Móng Cái, QN

54

Nữ

36 NGUYỄN T MINH TH

Không Hồng Hà, Hạ Long, QN

43

Nữ

37 BÙI THỊ X

Không Bạch Đằng, Hạ Long,QN

78

Nữ

38 ĐẶNG THỊ LÃNG U

Không Hồng Gai, Hạ Long, QN

83

Nữ

39 ĐỖ THỊ Ú

Không Hùng Thắng, Hạ Long, QN

73

Nữ

40

TRẦN THỊ M

Không Cẩm Trung, Cẩm Phả, QN

56

Nữ

41 NGUYỄN THỊ H

Không Trần Hưng Đạo, Hạ Long, QN

33

Nữ

42 NGUYỄN VĂN CH

Cẩm Trung, Cẩm Phả,QN

Có

62

Nam

43 ĐÀO HẢI L

Có

Bạch Đằng, Hạ Long, Qn

42

Nam

44 NGÔ CÔNG Đ

Có

Bạch Đằng, Hạ Long,QN

63

Nam

45

PHẠM VĂN L

Có

Bạch Đằng, Hạ Long,QN

56

Nam

46

PHẠM VĂN Ú

Có

Bạch Đằng, Hạ Long,QN

70

Nam

47 HOÀNG NGỌC H

Có

Cẩm Bình, Cẩm Phả, QN

69

Nam

48 VŨ VĂN H

Có

Cẩm Sơn, Cẩm Phả, QN

70

Nam

49 VI MẠNH H

Có

Cẩm Sơn, Cẩm Phả, QN

73

Nam

50 VŨ ĐÌNH H

Có

Cẩm Thủy, Cẩm Phả, QN

51

Nam

51

LÊ XUÂN P

Có

Cẩm Trung, Cẩm Phả, QN

57

Nam

52 NGUYỄN MINH T

Có

Cẩm Trung, Cẩm Phả, QN

81

Nam

53 NGUYỄN VĂN C

Có

Cao Thắng, Hạ Long, QN

71

Nam

54

TRIỆU MINH Đ

Có

Đông Ngũ, Tiên Yên, QN

68

Nam

55 VŨ VĂN NG

Có

Đường Hoa, Hải Hà, QN

49

Nam

56 HOÀNG VĂN H

Có

Hà Phong, Hạ Long, QN

69

Nam

57

TRẦN VĂN Đ

Có

Hà Trung, Hạ Long, QN

86

Nam

58

TRẦN NHẬT T

Có

Hà Tu, Hạ Long, QN

74

Nam

59 VŨ QUANG KH

Có

Hồng Hà, Hạ Long, QN

70

Nam

60 CHU VĂN B

Có

Hồng Hải, Hạ Long, Qn

64

Nam

61 HOÀNG TR

Có

Hồng Hải, Hạ Long, Qn

56

Nam

62 NGUYỄN VĂN T

Có

p.Cẩm Tây, Cẩm Phả, QN

81

Nam

63

LƯU THANH H

Có

Quang Hanh, Cẩm Phả, QN

47

Nam

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

66

64 NGUYỄN VĂN TR

54

Nam

Có

Sơn Dương, Hoành Bồ, QN

65 NGUYỄN ĐỨC CH

68

Nam

Có

Tiền An, Quảng Yên, QN

66 NGUYỄN KHẮC T

60

Nam

Có

TT Tiên Yên, Tiên Yên, QN

67

TRƯƠNG NGỌC S

66

Nam

Có

Đông Xá, Vân Đồn, QN

68 ĐẶNG ĐỨC T

64

Nam

Có

Dực Yên, Đầm Hà, QN

69 NGÔ XUÂN TH

69

Nam

Có

Quảng Điền, Hải Hà, QN

70

LÝ CHĂN P

72

Nam

Có

Tình Húc, Bình Liêu, QN

71 HOÀNG VĂN L

64

Nam

Có

Vạn Ninh, Móng Cái, QN

72 HÀ TRỌNG TH

Nam Không Trần Hưng Đạo, Hạ Long, QN

64

73 NGUYỄN THỊ PH

77

Nữ

Có

Cẩm Trung, Cẩm Phả, QN

74

LƯƠNG THỊ Q

80

Nữ

Có

TT Quảng hà, Hải Hà, QN

75 ĐOÀN THỊ H

Không Bạch Đằng, Hạ Long, Qn

87

Nữ

76

TRIỆU THỊ M

Không Cẩm Đông, Cẩm Phả, QN

39

Nữ

77

TÔ THỊ T

Không Cẩm thạch, Cẩm phả, QN

58

Nữ

78 HOÀNG THỊ T

Không Đông Xá, Vân Đồn, QN

47

Nữ

79 NGUYỄN THỊ H

Không Hồng Hải, Hạ Long, Qn

61

Nữ

80

TẠ THỊ L

Không Quảng An, Đầm Hà, QN

68

Nữ

81 NGUYỄN THỊ D

Không Quang Hanh, Cẩm Phả, QN

69

Nữ

82

PHẠM THỊ S

Không Đông Hải, Tiên Yên, QN

70

Nữ

83 NGUYẾN THỊ TH

Không Tiên Lãng, Tiên Yên, QN

59

Nữ

84 NGUYỄN THỊ X

Không Yên Hải, Tx Quảng yên, QN

62

Nữ

85

Nam

Có

Hòn Gai, Hạ long, QN

85 CAO ĐỨC B

56

Nam

Có

Hà Tu, Hạ Long

86 BÙI VĂN T

53

Nam

Có

Tiên Lãng, Tiên Yên, QN

87 HOÀNG VĂN L

66

Nam

Có

Cao Thắng, Hạ Long

88 ĐẶNG VĂN TH

60

Nam

Có

Hà Tu, Hạ Long, QN

89

LÊ VĂN KH

84

Nam

Có

90 NGUYỄN VĂN D

Liên Hòa, Quảng Yên, QN

66

Nam

Có

Hồng Hải, Hạ Long, Qn

91 NINH VĂN V

68

Nam

Có

Cẩm Phú, Cẩm Phả, QN

92

PHẠM TIẾN H

79

Nam

Có

Hà Lầm, Hạ Long, QN

93 NGUYỄN VĂN C

81

Nam

Có

Yết Kiêu, Hạ Long, QN

94 NGUYỄN BÁ D

74

Nam

95

LÊ MINH QU

Có Mông Dương, Cẩm Phả, QN

67

Nam

Có

Quang Hanh, Cẩm Phả, QN

96 NGÔ VĂN H

58

Nam

Có

Hà Lầm, Hạ Long, QN

97 NGUYỄN ĐỨC S

61

Nam

Có

Xã Đồn Đạc, Ba Chẽ, QN

98 CHÍU VĂN L

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

67

99 ĐỖ VĂN H

Nam

Có

Hồng Hà, Hạ Long, QN

57

100 TRẦN VĂN TH

Nam

Có

Hà Tu, Hạ Long, QN

51

101 VŨ VĂN H

Có Minh Thành, Quảng Yên, QN

Nam

58

102 ĐỖ VĂN M

Nam

Có

Cao Xanh, Hạ Long, QN

75

103 ĐÀM QUANG Đ

Nam

Có

Hồng Hà, Hạ Long, QN

55

104 HOÀNG VĂN B

Nam

Có

Cẩm Trung, Cẩm Phả, QN

79

105 NGUYỄN H

Nam Không Hồng Hải, Hạ Long, QN

72

106 TRẦN CÔNG L

Nam Không Trần Hưng Đạo, Hạ Long, QN

87

107 VŨ VĂN Y

Nam Không BÌnh Ngọc, Móng Cai, QN

70

108 ĐỖ QUANG A

Nam Không Hồng Gai, Hạ Long, QN

51

109 NGUYỄN ĐÌNH Đ

Nam Không Trần Hưng Đạo, Hạ Long, QN

74

110 NGUYỄN ĐÌNH H

Nam Không Hồng Hải, Hạ Long, QN

80

111 PHẠM VĂN TH

Nam Không Cao Thắng, Hạ Long, QN

86

112 LÝ CÚN S

Nam Không Xã Bắc Sơn, Móng Cái, QN

60

113 NGUYỄN THANH M

Nam Không Cao Thắng, Hạ Long, QN

69

114 NGUYỄN VĂN CH

Nam Không Xã Lê Lợi, Hoành Bồ, QN

86

115 LÊ THỊ Đ

Có

TT Quảng hà, Hải Hà, QN

Nữ

58

116 VŨ THỊ NG

Không Hòn Gai, Hạ Long, QN

Nữ

78

117 LƯƠNG THỊ S

Không Xã Vô Ngại, Bình Liêu, QN

Nữ

61

118 NGÔ THỊ L

Không Xã Hải Đông, Móng Cái, QN

Nữ

58

119 NGUYỄN THỊ H

Không Xã Đông Xá, Vân Đồn, QN

Nữ

69

120 DƯƠNG THỊ D

Không Cẩm Thành, Cẩm Phả, QN

Nữ

53

121 ĐOÀN THỊ TH

Không Hà Trung, Hạ Long, QN

Nữ

71

122 NGUYỄN THỊ Q

Không Đông Xá, Vân Đồn, QN

Nữ

77

123 NGUYỄN THỊ M

Không Xã Vũ Oai, Hoành Bồ, QN

Nữ

51

124 NGUYỄN THỊ NG

Không Cao Thắng, Hạ Long, QN

Nữ

78

125 NGUYỄN THỊ T

Không Cẩm Thành, Cẩm Phả, QN

Nữ

71

126 NGUYỄN THỊ TH

Không Hồng Gai, Hạ Long, QN

Nữ

72

127 TRẦN THANH M

Không Trần Hưng Đạo, Hạ Long, QN

Nữ

35

128 VŨ THỊ T

Không Quang Hanh, Cẩm Phả, QN

Nữ

79

129 TRẦN THỊ G

Không Hà Lầm, Hạ Long, QN

Nữ

53

130 ĐẶNG THỊ H

Không Xã Đồn Đạc, Tiên Yên, QN

Nữ

87

131 VŨ THỊ X

Không Thái Thụy, Thái Bình

Nữ

82

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

Xác nhận của Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh

68

Phụ lục 3 : PHÂN LOẠI UNG THƯ PHỔI TNM THEO AJCC 7TH

Dưới nhóm* Định nghĩa

T U nguyên phát

T0 Không thấy u nguyên phát

T1 U ≤ 3cm †, bao xung quanh bởi phổi hoặc lá tạng

màng phổi, không xâm lấn vào phế quản thùy

T1a U ≤2cm† T1a

T1b U >2cm, nhưng ≤3cm† T1b

T2 U > 3 cm, nhưng ≤ 7cm hoặc u có bất kỳ một

trong các dấu hiệu sau ‡: Xâm lấn vào lá tạng

màng phổi, có liên quan đến phế quản gốc nhưng

còn cách Carina >= 2cm, xẹp phổi/viêm phổi do

tắc nghẽn có thể lan đến rốn phổi nhưng không

gây xẹp toàn bộ phổi.

T2a U >3cm nhưng ≤ 5cm T2a

T2b U >5cm nhưng ≤7cm T2b

T3 U >7cm T3>7

Hoặc có xâm lấn trực tiếp vào thành ngực, cơ T3 xâm lấn

hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất,

hoặc lá thành màng tim.

Hoặc u trong phế quản gốc cách carina < 2cm; T3 trung tâm

hoặc xẹp phổi/viêm phổi do tắc toàn bộ một phổi.

Hoặc có một u hoặc nốt riêng biệt cùng thùy. T3 vệ tinh

T4 Khối u có KT bất kỳ đã xâm nhiễm vào trung T4 xâm lấn

thất, lan vào tim, mạch máu lớn, khí quản, thực T4 nốt cùng bên

quản, thân đốt sống, hay carena hoặc đã có

TDMP ác tính.

Hạch vùng N

Không có di căn N0

N1 Hạch cạnh phế quản cùng bên và/hoặc hạnh cạnh

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

rốn phổi, bao gồm cả xâm lấn trực tiếp vào hạch.

69

N2 Di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch

dưới carina

N3 Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối

bên, di căn hạch cơ bậc thang cùng bên hoặc đối

bên, hoặc hạch thượng đòn.

M Di căn xa

M0 Không có di căn xa

M1a Có các khối riêng biệt ở một thùy đối bên Hoặc M1a: nốt đối bên

khối u có các khối ở màng phổi, hoặc có các tổn M1a: di căn màng

phổi thương ác tính ở màng phổi║.

M1b M1b Di căn xa

Thể đặc biệt

Tx,Nx, Không đánh giá được T,N,M

Mx

Tis Tis Ung thư tại chỗ

T1§ Ung thư bề mặt với bất kỳ kích thước nào nhưng T1§

không vượt qua thành của khí quản hoặc phế

quản gốc.

Ghi chú:

- Phân loại dưới nhóm không có trong ấn bản của IASLC, nhưng ở đây

được bổ sung vào để giúp tạo thuận lợi cho quá trình bàn luận.

†: Với kích thước lớn nhất

‡: U T2 với các đặc điểm này có kích thước ≤5cm thì được xếp vào T2a.

§: U phát triển bề mặt ít gặp ở đường thở trung tâm được xếp vào T1.

║: Loại trừ các trường hợp tràn dịch màng phổi mà xét nghiệm tế bào âm

tính, không phải dịch máu, dịch tiết, và lâm sàng khẳng định tràn dịch không

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

phải do ung thư.