Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu ứng dụng tiêm bevacizumab vào buồng dịch kính trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN NHƯ QUÂN

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG

TIÊM BEVACIZUMAB VÀO BUỒNG DỊCH KÍNH

TRONG ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. Hồ Chí Minh – 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN NHƯ QUÂN

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TIÊM BEVACIZUMAB VÀO BUỒNG DỊCH KÍNH TRONG ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Chuyên ngành: Nhãn khoa

Mã số: 62720157

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS. TS. BS. TRẦN ANH TUẤN

TP. Hồ Chí Minh – 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả và

số liệu trong luận án là trung thực, không sao chép và chưa từng được ai công

bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.

Nguyễn Như Quân

MỤC LỤC

Trang phụ bìa ................................................................................................ i

Lời cam đoan ................................................................................................ ii

Mục lục ........................................................................................................ iii

Danh mục các chữ viết tắt ............................................................................. v

Danh mục thuật ngữ Anh Việt .................................................................... vi

Danh mục các bảng .................................................................................... vii

Danh mục các hình và sơ đồ ..................................................................... viii

Danh mục các biểu đồ ................................................................................. ix

ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................. 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 4

1.1 Lược sử................................................................................................. 4

1.2 Khái niệm và phân loại phù hoàng điểm đái tháo đường .................... 5

1.3 Cơ chế bệnh sinh phù hoàng điểm đái tháo đường ............................ 13

1.4 Vai trò của VEGF trong phù hoàng điểm đái tháo đường ................. 18

1.5 Bevacizumab trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường ............ 24

1.6 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước ........................................ 33

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 36

2.1 Đối tượng nghiên cứu ........................................................................ 36

2.2 Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 39

2.3 Phương tiện nghiên cứu ..................................................................... 51

2.4 Thu thập số liệu .................................................................................. 53

2.5 Xử lý số liệu ....................................................................................... 58

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................. 59

Chương 3: KẾT QUẢ ............................................................................... 60

3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ................................................................. 60

3.2 Đánh giá mức độ thành công của điều trị .......................................... 67

3.3 Phân tích theo phân nhóm HbA1c ..................................................... 70

3.4 Đánh giá cải thiện chức năng ............................................................. 73

3.5 Đánh giá cải thiện cấu trúc ................................................................. 82

3.6 Tương quan thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm ........................... 88

3.7 Tương quan thay đổi thị lực và thay đổi CRT ................................... 92

3.8 Biến cố bất lợi .................................................................................... 94

Chương 4: BÀN LUẬN ............................................................................. 96

4.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ................................................................. 96

4.2 Đánh giá mức độ thành công của điều trị .......................................... 98

4.3 Kết quả theo phân nhóm HbA1c ...................................................... 100

4.4 Đánh giá cải thiện chức năng ........................................................... 100

4.5 Đánh giá cải thiện cấu trúc ............................................................... 108

4.6 Tương quan thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm ......................... 110

4.7 Tương quan thay đổi thị lực và thay đổi CRT ................................. 112

4.8 Biến cố bất lợi .................................................................................. 113

4.9 Các hạn chế trong nghiên cứu .......................................................... 118

4.10 Ứng dụng kết quả nghiên cứu vào lâm sàng .................................. 118

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................ 127

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AGE Advanced glycation end products

BCVA Best Corrected Visual Acuity

BMI Body Mass Index

BVMĐTĐ Bệnh võng mạc đái tháo đường

BVMĐTĐKTS Bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh

BVMĐTĐTS Bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh

CATT Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials

Central Retinal Thickness CRT

Diabetes Control and Complications Trial DCCT

DRCR.net Diabetic Retinopathy Clinical Research Network

ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

IVAN

A randomised controlled trial to assess the clinical effectiveness and cost-effectiveness of alternative treatments to Inhibit VEGF in Age-related choroidal Neovascularisation

Optical Coherence Tomography OCT

Pro Re Nata PRN

Vascular Endothelial Growth Factor VEGF

Study of Diabetic WESDR Wisconsin Epidemiologic Retinopathy

DANH MỤC CÁC THUẬT NGỮ ANH VIỆT

Các sản phẩm glycat cuối cùng Advanced glycation end products

Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng đánh giá hiệu quả và tính kinh tế đối với các điều trị thay thế ức chế VEGF trong thoái hóa hoàng điểm tuổi già có tân mạch hắc mạc A randomised controlled trial to assess the clinical effectiveness and cost-effectiveness of alternative treatments to Inhibit VEGF in Age-related choroidal Neovascularisation

Best Corrected Visual Acuity Thị lực chỉnh kính tốt nhất

Thử nghiệm so sánh các điều trị thoái hóa hoàng điểm tuổi già Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials

Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể

Central Retinal Thickness Độ dày võng mạc trung tâm

Optical Coherence Tomography Chụp cắt lớp cố kết quang học võng mạc

Diabetic Retinopathy Clinical Research Network Mạng lưới thử nghiệm lâm sàng bệnh võng mạc đái tháo đường

Diabetes control and complications trial Thử nghiệm lâm sàng kiểm soát đường huyết và biến chứng

Nghiên cứu điều trị sớm bệnh võng mạc đái tháo đường Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

Pro re nata Khi cần thiết

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu Vascular Endothelial Growth Factor

Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy Nghiên cứu dịch tễ học về bệnh võng mạc đái tháo đường ở Wisconsin

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tần suất các biến cố ngoại ý của Bevacizumab dựa trên 7113 lần tiêm cho 5228 bệnh nhân ........................................................................... 32

Bảng 2.1 Bảng liệt kê các đánh giá và qui trình được thực hiện ở mỗi lần khám nghiên cứu ......................................................................................... 49

Bảng 2.2 Độ trầm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường. .................... 54

Bảng 3.1 Các biến số nền trên bệnh nhân ................................................... 60

Bảng 3.2 Tương quan giữa HbA1c và độ trầm trọng bệnh võng mạc đái tháo đường ........................................................................................................... 62

Bảng 3.3 Các biến số lâm sàng trên mắt ..................................................... 65

Bảng 3.4 Tần suất điều trị trong 12 tháng theo dõi ..................................... 67

Bảng 3.5 Các thông số trong mô hình hồi qui logistic ............................... 70

Bảng 3.6 Thị lực trung bình nhóm Bevacizumab theo thời gian ................ 73

Bảng 3.7 Tỷ lệ điều trị thành công nhóm Bevacizumab sau 12 tháng ....... 75

Bảng 3.8 Thị lực trung bình nhóm Laser theo thời gian ............................. 75

Bảng 3.9 Tỷ lệ điều trị thành công nhóm Laser sau 12 tháng .................... 77

Bảng 3.10: Tỷ lệ mắt thay đổi thị lực so với ban đầu của hai nhóm sau 12 tháng. .......................................................................................................... 80

Bảng 3.11 CRT trung bình nhóm Bevacizumab theo thời gian .................. 82

Bảng 3.12 Tỷ lệ điều trị thành công về cấu trúc Bevacizumab 12 tháng ... 84

Bảng 3.13 CRT trung bình nhóm Laser theo thời gian ............................... 84

Bảng 3.14 Tỷ lệ điều trị thành công về cấu trúc nhóm Laser 12 tháng ...... 86

Bảng 3.15 Biến cố bất lợi nghiêm trọng tại chỗ. ........................................ 95

Bảng 3.16 Biến cố bất lợi nghiêm trọng toàn thân ..................................... 95

Bảng 4.1 So sánh các nghiên cứu về Bevazicumab .................................. 108

Bảng 4.2 So sánh biến cố tại mắt giữa các loại thuốc anti-VEGF ............ 117

Bảng 4.3 So sánh biến cố toàn thân giữa các loại anti-VEGF .................. 117

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1 Mức tăng thị lực theo thời gian của 3 nhóm ........................... 30

Biểu đồ 3.1 HbA1C của bệnh nhân theo thời gian ..................................... 61

Biểu đồ 3.2 Huyết áp tâm thu/ tâm trương của bệnh nhân ......................... 62

Biểu đồ 3.3 Chuẩn hóa báo cáo thử nghiệm lâm sàng có sửa đổi .............. 64

Biểu đồ 3.4: Phân bố các khoảng thị lực và độ dày võng mạc trung tâm so

với ban đầu. ................................................................................................. 66

Biểu đồ 3.5 Biểu diễn Kaplan Meier điều trị thành công của hai nhóm ..... 68

Biểu đồ 3.8: Thay đổi thị lực so với ban đầu và sai số chuẩn theo thời gian

của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7. .............................................. 71

Biểu đồ 3.9: Thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu và sai số

chuẩn theo thời gian của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7. ............ 72

Biểu đồ 3.10: Biểu đồ hộp thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban

đầu ở thời điểm 12 tháng của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7. .... 72

Biểu đồ 3.11 Thị lực trong nhóm Bevacizumab theo thời gian .................. 73

Biểu đồ 3.12 Biểu đồ phân tán thị lực trước và sau khi điều trị 12 tháng ở

nhóm Bevacizumab. .................................................................................... 74

Biểu đồ 3.13 Thị lực trong nhóm Laser theo thời gian ............................... 76

Biểu đồ 3.14: Biểu đồ phân tán thị lực trước và sau khi điều trị 12 tháng ở

nhóm Laser .................................................................................................. 77

Biểu đồ 3.15: Biểu đồ hộp thị lực theo thời gian và nhóm điều trị. ........... 79

Biểu đồ 3.16: Biểu đồ hộp sự thay đổi thị lực theo thời gian và nhóm điều

trị. ................................................................................................................ 80

Biểu đồ 3.17 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥15 chữ ................................................. 81

Biểu đồ 3.18 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥ 10 chữ ................................................ 81

Biểu đồ 3.19 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥ 5 chữ .................................................. 81

Biểu đồ 3.20 Độ dầy võng mạc trung tâm nhóm Bevacizumab ................. 83

Biểu đồ 3.21 Biểu đồ phân tán độ dầy võng mạc trung tâm trước và sau khi

điều trị 12 tháng ở nhóm Bevacizumab. ..................................................... 84

Biểu đồ 3.22 Độ dầy võng mạc trung tâm nhóm Laser theo thời gian ....... 85

Biểu đồ 3.23 Biểu đồ phân tán độ dầy võng mạc trung tâm trước và sau khi

điều trị 12 tháng ở nhóm Laser ................................................................... 86

Biểu đồ 3.24: Biểu đồ hộp độ dầy võng mạc trung tâm theo thời gian và

nhóm điều trị ............................................................................................... 87

Biểu đồ 3.25: Mức giảm độ dầy võng mạc trung tâm trung bình so với ban

đầu theo thời gian và nhóm điều trị ............................................................ 88

Biểu đồ 3.26: Phân bố thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm theo các khoảng

..................................................................................................................... 89

Biểu đồ 3.27 Tương quan giữa thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm trước

khi điều trị ................................................................................................... 89

Biểu đồ 3.28 Dự đoán mô hình hồi qui tuyến tính đa biến cho tất cả các phân

nhóm. ........................................................................................................... 90

Biểu đồ 3.29 Biểu đồ tương quan giữa thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm

vào thời điểm 12 tháng ................................................................................ 91

Biểu đồ 3.30 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi độ dầy võng mạc

trung tâm so với ban đầu trong nhóm Bevacizumab thời điểm 6 tháng ..... 92

Biểu đồ 3.31 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi độ dầy võng mạc

trung tâm so với ban đầu trong nhóm Bevacizumab thời điểm 12 tháng ... 93

Biểu đồ 3.32 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi độ dầy võng mạc

trung tâm so với ban đầu trong nhóm Laser thời điểm 6 tháng .................. 94

Biểu đồ 4.1: Biểu đố số lượng mũi tiêm anti-VEGF hàng tháng trong 4 năm

từ 2014 đến 2017 tại Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh ............................ 119

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Cơ chế tăng sản xuất superoxide trong ty thể kích hoạt 4 lộ trình

sinh hóa gây bệnh võng mạc đái tháo đường .............................................. 15

Sơ đồ 1.2 Cơ chế tăng VEGF trong phù hoàng điểm đái tháo đường. ....... 20

Sơ đồ 2.1 Qui trình nghiên cứu ................................................................... 42

Sơ đồ 2.2: Phác đồ điều trị của hai nhóm nghiên cứu ................................ 44

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Phù hoàng điểm có ý nghĩa trên lâm sàng do đái tháo đường với

xuất tiết cứng, xuất huyết võng mạc và vi phình mạch. ............................... 5

Hình 1.2 Phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng ........................................... 10

Hình 1.3 Phù hoàng điểm khu trú, trung gian và lan tỏa ............................ 11

Hình 1.4 Phân loại phù hoàng điểm đái thái đường theo hình thái trên chụp

cắt lớp cố kết quang học (OCT).. ................................................................ 13

Hình 1.5 Hiện tượng dầy màng đáy dưới kính hiển vi điện tử .................. 16

Hình 2.1 Máy laser Argon Zeiss Visulas 532s .......................................... 52

Hình 2.2 Thuốc Bevacizumab ..................................................................... 52

Hình 2.3 Bảng thị lực số 1 của ETDRS ...................................................... 55

Hình 4.1 Tiến triển teo võng mạc và thiếu máu hoàng điểm ................... 102

Hình 4.2 Đáp ứng ngoạn mục với thuốc Bevacizumab ........................... 103

Hình 4.3 Trường hợp diễn tiến xấu đi do hiện tượng xuất tiết cứng chuyển

dịch vào trung tâm hoàng điểm ................................................................ 106

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo số liệu mới nhất của Hiệp hội đái tháo đường Mỹ năm 2014,

bệnh võng mạc đái tháo đường là nguyên nhân gây mù đứng đầu ở người lớn

từ 20 đến 74 tuổi [18]. Tỷ lệ người mắc bệnh đái tháo đường trên thế giới

cũng đang tăng trên toàn thế giới đồng nghĩa với việc bệnh võng mạc đái

tháo đường sẽ vẫn tiếp tục là nguyên nhân gây giảm thị lực và mù lòa quan

trọng trong những năm tới. Trong đó, phù hoàng điểm đái tháo đường là

nguyên nhân gây giảm thị lực chủ yếu ở bệnh nhân bị võng mạc đái tháo

đường [50]. Khi phù đã lan vào trung tâm hoàng điểm thì nguy cơ mất thị

lực còn tăng cao hơn nữa. Nguy cơ mất thị lực trầm trọng (mất 3 hàng thị lực

trở lên) sau 3 năm lên tới 33% theo nghiên cứu ETDRS [132]. Điều trị tiêu

chuẩn cho phù hoàng điểm đái tháo đường trong suốt 5 thập kỷ vừa qua là

laser quang đông. Tuy nhiên, hiệu quả điều trị của phương pháp này tương

đối thấp, nó chỉ làm giảm nguy cơ mất thị lực trung bình và trầm trọng

khoảng 50% [132]. Ngoài ra, laser quang đông có hiệu quả rất kém nếu phù

hoàng điểm lan tỏa với tỷ lệ tăng thị lực chỉ là 14,5% [96]. Nghiên cứu của

DRCR.NET cũng cho biết tỷ lệ tăng thị lực ≥ 5 chữ lần lượt là 51%, 47%,

và 62% ở các thời điểm 1, 2 và 3 năm [29].

Bệnh võng mạc đái tháo đường đã được quan tâm nghiên cứu khá

nhiều trong nước. Tuy nhiên đa số các nghiên cứu tập trung vào việc mô tả

các đặc điểm lâm sàng [6], biến chứng, tầm soát, tương quan giữa các xét

nghiệm cận lâm sàng [1]. Các nghiên cứu về điều trị bệnh còn rất hạn chế,

trong đó tác giả Võ Thị Hoàng Lan [3] có đề cập đến hiệu quả của laser

quang đông toàn võng mạc (PRP) trong điều trị bệnh lý võng mạc đái tháo

đường tăng sinh. Tác giả Hoàng Thị Phúc và Nguyễn Hữu Quốc Nguyên [5]

cũng đã đánh giá hiệu quả laser quang đông trong điều trị phù hoàng điểm

đái tháo đường trên 65 mắt với 81,5% mắt tăng hoặc giữ được thị lực.

Phương pháp tiêm anti-VEGF vào dịch kính gần đây đã được chứng minh là

có hiệu quả ngắn hạn tốt bởi nhiều thử nghiệm lâm sàng [11], [89], [91].

Ở Việt Nam, Bevacizumab là loại thuốc anti-VEGF được sử dụng phổ

biến nhất hiện nay ở các bệnh viện chuyên khoa mắt đầu ngành như Bệnh

viện Mắt Trung Ương, Bệnh viện Mắt Đà Nẵng, Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí

Minh. Ngoài ra, Bevacizumab còn được sử dụng cho trẻ sơ sinh thiếu tháng

bị bệnh võng mạc trẻ đẻ non rất hiệu quả. Trong y văn thế giới gần đây,

Bevacizumab cũng đã được chứng minh có hiệu quả không kém

Ranibizumab là thuốc anti-VEGF tiêu chuẩn trong điều trị phù hoàng điểm

đái tháo đường về kết quả thị lực [87]. Một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng

Bevacizumab trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường đều cho kết quả

thị lực đáng khích lệ [9], [43], [50], [111]. Hiện nay, đa số các thử nghiệm

lâm sàng ngẫu nhiên trên thế giới đều sử dụng phác đồ tiêm thuốc cố định

(fixed dosing) mà không phải là khi cần thiết PRN. Tuy nhiên, ngay cả ở

những nước đã phát triển việc điều trị cho bệnh nhân theo phác đồ tiêm thuốc

cố định là không thể thực hiện được trong thực hành lâm sàng hàng ngày do

đòi hỏi sự hợp tác tuyệt đối của bệnh nhân, gánh nặng về nhân lực đối với

nhân viên y tế và chi phí quá cao. Mặt khác, điều trị theo phác đồ PRN theo

dõi mỗi tháng cho kết quả không khác biệt so với nhóm tiêm thuốc cố định

[23]. Trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam, dựa trên những kết quả vượt

trội của anti-VEGF so với laser quang đông trong điều trị phù hoàng điểm

đái tháo đường theo y văn thế giới, đa số các bác sỹ dịch kính – võng mạc sử

dụng phác đồ Bevacizumab PRN thay thế dần điều trị laser quang đông. Tuy

nhiên, dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên để hỗ trợ cho phác đồ

Bevacizumab PRN tại Việt Nam còn chưa được công bố.

Như vậy, việc nghiên cứu hiệu quả điều trị của tiêm dịch kính

Bevacizumab PRN vốn đang được coi là một phương pháp điều trị mới hiện

nay so sánh với laser quang đông vốn là điều trị tiêu chuẩn vàng trong phù

hoàng điểm đái tháo đường là vô cùng cần thiết , thậm chí là một yêu cầu

cấp bách, góp phần vào việc xây dựng phác đồ điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường theo y học chứng cứ hiện đại.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1. So sánh hiệu quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường giữa tiêm vào

buồng dịch kính Bevacizumab khi cần thiết và Laser quang đông

2. Đánh giá những biến cố tại chỗ và toàn thân xảy ra trong quá trình điều trị với tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab.

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Lược sử

Các bác sĩ nhãn khoa đã nghi ngờ có các bất thường ở phần sau nhãn

cầu từ rất sớm trước khi đèn soi đáy mắt trực tiếp ra đời. Lúc đó dù chưa

quan sát được võng mạc nhưng họ cho rằng phải có bệnh lý ở võng mạc khi

khám cho những bệnh nhân đái tháo đường giảm thị lực mà thấy phần trước

bình thường. Năm 1846, nhà nhãn khoa người Pháp Apollinaire Boucharat

đã báo cáo về hiện tượng giảm thị lực ở bệnh nhân không có bất thường ở

phần trước, nhất là không có đục thủy tinh thể. Khi theo dõi bệnh nhân, ông

thấy thị lực được cải thiện trong một số trường hợp nếu bệnh đái tháo đường

được kiểm soát tốt hơn.

Năm 1850, đèn soi đáy mắt trực tiếp ra đời đã thực sự mang lại một

cuộc cách mạng cho ngành nhãn khoa. Các nhà lâm sàng giờ đây đã có thể

quan sát được võng mạc. Năm 1856, Eduard Jaeger đã xuất bản một cuốn

atlas trong đó có nhiều hình vẽ công phu về phù hoàng điểm trong đái tháo

đường. Tuy nhiên luận điểm mới mẻ của Jaeger đã gây nhiều tranh cãi vào

thời bấy giờ. Albrecht von Graefe đã công khai phản đối Jaeger và cho rằng

không có bằng chứng nào về mối liên hệ giữa bệnh đái tháo đường và biến

chứng trên võng mạc. Albrecht von Graefe vốn rất có uy tín trong giới nhãn

khoa vào thời đó nên nhiều người đã tin theo [70].

Năm 1869, Noyes ở Mỹ đã công bố báo cáo “Retinitis in glycosuria”

xác nhận mối liên hệ nhân quả giữa bệnh đái tháo đường và phù hoàng điểm

do đái tháo đường. Sau đó không lâu vào năm 1872, Edward Nettleship ở

London cũng xác nhận những quan sát của Noyes và đưa ra những bằng

chứng giải phẫu bệnh về thoái hóa hoàng điểm dạng nang ở bệnh nhân đái

tháo đường. Đến năm 1875, Boucharat ở Paris cho rằng có mối liên hệ nhân

quả giữa đái tháo đường với những biến đổi trên võng mạc và đã mô tả bằng

hình vẽ sự tích tụ dịch và lipid ở hoàng điểm trong ấn phẩm “De la glycosurie

ou diabète sucré”. Sự tích tụ dịch và lipid kể trên theo ông sẽ gây ra “nhược

thị do glucose” (glucose-induced amblyopia). Kể từ đó, phù hoàng điểm đái

tháo đường được giới nhãn khoa công nhận rộng rãi.

1.2 Khái niệm và phân loại phù hoàng điểm đái tháo đường

1.2.1 Khái niệm phù hoàng điểm đái tháo đường

Phù hoàng điểm đái tháo đường là sự tích tụ dịch ngoại bào ở lớp rối

ngoài (lớp Henle) và/hoặc lớp nhân trong của võng mạc có nguồn gốc từ dịch

thoát mạch ở bệnh nhân đái tháo đường. Những rối loạn phức tạp về sinh hóa

trong bệnh đái tháo đường dẫn tới những biến đổi về cấu trúc và tổn thương

Hình 1.1 Phù hoàng điểm có ý nghĩa trên lâm sàng do đái tháo đường với xuất tiết cứng, xuất huyết võng mạc và vi phình mạch. “Nguồn: Hirai [55]”

hàng rào máu võng mạc gây ra hiện tượng thoát mạch nói trên.

1.2.2 Các yếu tố nguy cơ của phù hoàng điểm đái tháo đường

Tăng đường huyết

Tăng đường huyết kéo dài làm tăng tỷ lệ phù hoàng điểm. Trong

nghiên cứu về dịch tễ học về bệnh võng mạc đái tháo đường Wisconsin

(WESDR) [63] thì tỷ lệ phù hoàng điểm sau 15 năm đối với bệnh nhân đái

tháo đường khởi phát muộn tăng từ 18,1% ở nhóm bệnh nhân có HbA1C từ

6,8 – 9,7% lên đến 36,4% ở nhóm bệnh nhân có HbA1C từ 13,2 – 19,2%

[61].

Nghiên cứu của Klein [61] cho thấy nguy cơ tương đối của phù hoàng

điểm tăng 1,44 mỗi khi HbA1C tăng lên 1%. Theo nghiên cứu DCCT, nếu

điều trị tích cực để đưa đường huyết trở về bình thường thì tỷ lệ phù hoàng

điểm giảm được tới 23% [26].

Tăng huyết áp

Tăng huyết áp cũng làm tăng đáng kể tỷ lệ phù hoàng điểm. Tăng

huyết áp tâm thu làm tăng nguy cơ tương đối của phù hoàng điểm từ 3 tới 5

lần ở bệnh nhân đái tháo đường khởi phát sớm hay muộn. Ngược lại, tăng

huyết áp tâm trương thì làm tăng nguy cơ tương đối của phù hoàng điểm 3

lần ở bệnh nhân đái tháo đường khởi phát sớm [56], [80]

Tăng lipid máu

Mặc dù quan điểm về vai trò của tăng lipid máu trong tiến triển phù

hoàng điểm do đái tháo đường còn chưa được thống nhất nhưng trong các

nghiên cứu WESDR [55] và ETDRS [133], người ta thấy có mối liên hệ chặt

chẽ giữa mức cholesterol và xuất tiết cứng võng mạc. Nếu cholesterol toàn

phần và lipo protein tỷ trọng thấp LDL (low – density lipoprotein) tăng mạn

tính sẽ làm tăng mức độ trầm trọng của xuất tiết cứng và thường có phù

hoàng điểm đi kèm.

Bệnh thận đái tháo đường

Nếu bệnh nhân có bệnh lý thận đi kèm biểu hiện bằng tiểu đạm thì

nguy cơ phù hoàng điểm tăng từ 3 đến 5 lần ở cả hai nhóm đái tháo đường

khởi phát sớm và muộn [80].

Thời gian mắc bệnh

Thời gian mắc bệnh kéo dài cũng làm tăng tỷ lệ phù hoàng điểm.

Trong nghiên cứu WESDR [55], tỷ lệ phù hoàng điểm tăng từ 3% lên 28%

tương ứng với khi bệnh nhân mắc bệnh dưới 5 năm và trên 20 năm [63].

Thai kỳ

Thai kỳ không những làm tiến triển nặng bệnh võng mạc đái tháo

đường mà còn gây phù hoàng điểm trầm trọng, đặc biệt khi có tăng huyết áp

và tiểu đạm. Thường phù hoàng điểm sẽ giảm trong 3 tháng cuối của thai kỳ

hoặc sau sinh nhưng đôi khi nó có thể gây giảm thị lực kéo dài [62].

Phẫu thuật mắt

Quang đông toàn võng mạc hay phẫu thuật đục thủy tinh thể cũng gây

ra hoặc làm tăng phù hoàng điểm. Phù hoàng điểm tăng trong thời gian ngắn

xảy ra ở 43% bệnh nhân điều trị quang đông hoặc thời gian kéo dài hơn ở

25% bệnh nhân [94].

Phẫu thuật đục thủy tinh thể bằng phaco và đặt kính nội nhãn gây phù

hoàng điểm ở 32 – 40% mắt ngay sau mổ và 2/3 trường hợp này sẽ tự hết

trong vòng 6 tháng [45].

1.2.3 Đánh giá phù hoàng điểm

Khám bằng đèn khe

Phù hoàng điểm trên lâm sàng được định nghĩa là võng mạc tại hoàng

điểm bị dày lên khi khám bằng đèn sinh hiển vi. Trên thực tế, việc đánh giá

độ dầy võng mạc bằng sinh hiển vi mang tính chủ quan, phụ thuộc vào kinh

nghiệm người khám và chỉ phát hiện ra phù hoàng điểm khi độ dầy võng mạc

tại hoàng điểm đã tăng lên đáng kể. Phương pháp này sẽ chính xác hơn khi

dùng các kính tiếp xúc như thấu kính trung tâm của kính ba gương

Goldmann, kính Centralis® direct (Volk). Ngày nay, nhờ thiết kế phi cầu

của các loại kính không tiếp xúc như kính Super 66®, SuperField® NC,

Digital High Mag® mà khả năng đánh giá phù hoàng điểm cũng không thua

kém nhiều.

Chụp đáy mắt hình nổi

Trong các nghiên cứu lớn trước đây sử dụng laser quang đông điều trị

phù hoàng điểm đái tháo đường, các nhà nghiên cứu sử dụng phương pháp

chụp hình nổi với góc 30o để đánh giá phù hoàng điểm đái tháo đường theo

bảng phân loại Airlie House cải biên [133].

Chụp mạch huỳnh quang

Đây là phương pháp thường được sử dụng nhất khi khảo sát sự toàn

vẹn của hàng rào máu – võng mạc. Có thể thấy hiện tượng thoát huỳnh quang

từ mao mạch võng mạc ngay cả khi chưa có biến đổi hoặc chỉ mới biến đổi

ít trên soi đáy mắt. Trong trường hợp phù hoàng điểm dạng nang sẽ thấy hình

ảnh đặc trưng ở thì muộn. Tuy chụp mạch huỳnh quang không cho phép định

lượng độ dầy hoàng điểm nhưng thông tin ghi nhận được sẽ giúp cho việc

chọn phương pháp laser hoàng điểm thích hợp cho bệnh nhân.

Chụp cắt lớp cố kết quang học OCT

OCT là một kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mới cho ra những lát cắt có

độ phân giải cao của những vi cấu trúc bên trong mô sống. OCT được mô tả

lần đầu tiên vào năm 1991 và kể từ đó được ứng dụng trong nhiều chuyên

khoa khác nhau của y học, đặc biệt là nhãn khoa. Ngày nay, OCT được coi

là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán bệnh lý của hoàng điểm.

OCT tính độ dầy võng mạc bằng cách đo khoảng cách từ mặt phân

cách dịch kính võng mạc đến mặt trước phức hợp biểu mô sắc tố – màng

Bruch. Trên mỗi lát cắt biên độ (A scan), máy xác định vị trí hai lớp này

bằng cách dựa vào sự thay đổi biên độ và pha của sóng phản xạ. Để cải thiện

chất lượng hình ảnh, phần mềm của máy còn có khả năng canh hàng

(alignment) để khắc phục hiện tượng răng cưa khi mắt bệnh nhân di chuyển,

khả năng làm trơn hình (smoothing) và sửa sai số (error correction). Khi lập

bản đồ độ dầy võng mạc tại hoàng điểm, máy sẽ tính độ dầy võng mạc cho

từng vị trí trên lát cắt A scan và tổng hợp nên bản đồ võng mạc. Độ dầy võng

mạc trung tâm là độ dầy võng mạc trung bình ở hố trung tâm hoàng điểm

của tất cả các lát cắt. Kết quả sẽ được so sánh với trị số của dân số bình

thường cùng độ tuổi và thể hiện bằng mã màu.

Sự ra đời của OCT là một cuộc cách mạng trong chẩn đoán và theo

dõi các bệnh lý ở hoàng điểm trong đó có phù hoàng điểm đái tháo đường.

Trong phù hoàng điểm đái tháo đường OCT có thể:

- Chẩn đoán sớm và chẩn đoán xác định có phù hoàng điểm hay không nhất

là trong những trường hợp phù hoàng điểm dưới lâm sàng.

- Lập bản đồ độ dầy võng mạc tại hoàng điểm. Bản đồ này càng có ý nghĩa

khi phù hoàng điểm chưa vào trung tâm và bệnh nhân chưa giảm thị lực.

- Xác định có co kéo dịch kính – võng mạc hay có màng trước võng mạc hay

không. Nhiều trường hợp co kéo dịch kính – võng mạc là nguyên nhân gây

phù hoàng điểm mãn tính và khi đó có thể tính đến giải pháp cắt dịch kính.

- Xác định dạng “mô học” của phù hoàng điểm. Trên hình ảnh OCT có 3

dạng phù hoàng điểm chính : dạng xốp, dạng nang và bong võng mạc thanh

dịch.

- Giúp theo dõi diễn tiến sự thay đổi độ dầy cũng như hình dạng võng mạc

khi điều trị. Như vậy, các nhà lâm sàng có thể đánh giá khách quan hiệu

quả của một phương pháp điều trị hay so sánh với một phương pháp khác.

1.2.4 Phân loại lâm sàng theo ETDRS (1985)

Trong nghiên cứu ETDRS, người ta sử dụng một miếng nhựa trong

gồm hai vòng tròn đồng tâm có kích thước xác định úp lên hình chụp cực

sau (theo hình tiêu chuẩn số 2) với tâm hình tròn trùng với tâm của hoàng

điểm [53]. Các chi tiết sau đây sẽ được ghi nhận: xuất tiết cứng và vòng xuất

tiết cứng (thường bao quanh vùng võng mạc phù và trên đó thấy các vi phình

mạch) cùng với vị trí, diện tích (tính bằng diện tích gai thị), độ dầy vùng

võng mạc phù (so với đường kính tĩnh mạch lớn của võng mạc cạnh gai thị)

[69]. Dựa vào những đặc điểm nêu trên, phù hoàng điểm đái tháo đường

được chia làm hai nhóm [99]:

- Không thấy phù hoàng điểm đái tháo đường

- Có phù hoàng điểm đái tháo đường: Dầy võng mạc hoặc xuất tiết cứng

trong vòng một đường kính gai tính từ hoàng điểm (dựa trên khám đáy mắt

bằng sinh hiển vi hoặc chụp đáy mắt hình nổi).

- Các tác giả còn đưa ra khái niệm phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng để

chỉ những phù hoàng điểm thỏa ít nhất một trong 3 tiêu chuẩn sau đây (Hình

1.2):

+ Tăng độ dầy võng mạc trong phạm vi 500 μm tính từ trung tâm hoàng

điểm hoặc

+ Xuất tiết cứng có kèm tăng độ dầy võng mạc lân cận trong phạm vi 500μm

tính từ trung tâm hoàng điểm hoặc

+ Có một vùng tăng độ dầy võng mạc có kích thước tối thiểu 1 diện tích gai

và nằm cách trung tâm hoàng điểm dưới 1 đường kính gai.

Hình 1.2 Phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng. “Nguồn: Pareja-Ríos và cs., 2008”[99].

1.2.5 Phân loại theo chụp mạch huỳnh quang (1995)

Hình 1.3: Phù hoàng điểm khu trú, trung gian và lan tỏa. “Nguồn: ETDRS, 1985” [132].

Phân loại phù hoàng điểm đái tháo đường trên chụp mạch huỳnh

quang [99] bao gồm:

- Phù khu trú : Một vùng tăng huỳnh quang có giới hạn rõ bắt nguồn từ một

hay nhiều vi phình mạch. Theo định nghĩa là ≥ 2/3 diện tích vùng tăng

huỳnh quang này là do rò rỉ từ vi phình mạch. Hình ảnh trên lâm sàng là

vòng xuất tiết cứng tại hoàng điểm hoặc lân cận hoàng điểm. - Phù trung gian: bao gồm nhiều vùng phù khu trú gần nhau (thường bị nhầm

lẫn với phù lan tỏa). - Phù lan tỏa: Vùng tăng huỳnh quang kích thước khoảng 1 đường kính gai

có lan vào hoàng điểm trong đó ≤ 1/3 diện tích vùng này là do rò rỉ từ vi

phình mạch. Trên lâm sàng là một vùng võng mạc dầy lên giới hạn không

rõ, có ít vi phình mạch và xuất tiết cứng. Phù hoàng điểm đái tháo đường

lan tỏa thường có hình thái phù dạng nang. 1.2.6 Phân loại theo OCT (2002)

Sự ra đời của OCT được coi là một cuộc cách mạng trong chẩn đoán,

theo dõi và điều trị các bệnh lý dịch kính – võng mạc. Các máy OCT ngày

nay có độ phân giải trục lên tới 5µ cho thấy rõ ràng hình ảnh cấu trúc của

hoàng điểm và vẽ được bản đồ bề dầy của võng mạc. Khảo sát OCT vùng

hoàng điểm là xét nghiệm không thể thiếu trong theo dõi và điều trị phù

hoàng điểm đái tháo đường ngày nay. Sau đây là phân loại theo hình thái của

phù hoàng điểm đái tháo đường [98].

- E1: Phù võng mạc đơn thuần (dạng xốp, võng mạc dày lên ở các lớp ngoài

cùng của võng mạc và không có các nang).

- E2: Phù võng mạc dạng nang. Võng mạc dày lên liên quan tới sự hiện diện

của các nang theo mức độ từ “a” (2 – 4 nang) đến “c” (nhiều nang nhập

vào nhau).

- E3: Bong võng mạc thanh dịch. Dạng phù võng mạc này có thể đi kèm phù

võng mạc đơn thuần hay phù võng mạc dạng nang.

Hình 1.4: Phân loại DME theo hình thái trên OCT. “Nguồn: Panozzo và cs.,2004”[98].

1.3 Cơ chế bệnh sinh phù hoàng điểm đái tháo đường

1.3.1 Rối loạn về sinh hóa

Bệnh đái tháo đường gây ra những bất thường vi mạch tương tự nhau

ở hệ thống mạch máu võng mạc, cầu thận và vasa vasorum (hệ thống vi mạch

trong các thành mạch máu lớn như động mạch chủ) [32]. Trong giai đoạn

đầu của bệnh đái tháo đường, sự tăng đường huyết mạn tính làm thay đổi lưu

lượng máu và tăng tính thấm thành mạch. Nguyên nhân là do sự giảm hoạt

động của các chất dãn mạch như nitric oxide và sự hiện diện của các chất co

mạch như angiotensin II và endothelin-1 cùng với sự phóng thích các

cytokines làm tăng tính thấm thành mạch như VEGF. Kết quả là chất nền

ngoại bào biến đổi bất thường cả định tính và định lượng dẫn tới tăng tính

thấm thành mạch không thể đảo ngược. Hiện tượng mất tế bào của vi mạch

máu xảy ra do sự chết tế bào theo chương trình, sự dư thừa của các protein

ngoại bào và sự lắng đọng của các protein acid-Schiff dương gây ra bởi các

yếu tố tăng trưởng như TGF-b. Tất cả các yếu tố này từ từ dẫn đến sự thuyên

tắc mao mạch.

Sự tăng đường huyết còn làm giảm sản xuất các yếu tố dinh dưỡng tế

bào nội mô và tế bào thần kinh dẫn đến phù nề, thiếu máu cục bộ, và tân

mạch do thiếu oxy [17]. Xơ vữa động mạch ở bệnh nhân không có đái tháo

đường bắt đầu với sự rối loạn chức năng của nội mạc [74] trong khi ở bệnh

nhân đái tháo đường có vẻ liên quan đến hiện tượng kháng insulin do tăng

đường huyết [57]. Có 4 nguyên nhân được đưa ra để giải thích cơ chế tổn

thương vi mạch do tăng đường huyết bao gồm:

- Tăng lộ trình polyol

- AGEs

- Kích hoạt protein kinase C (PKC)

- Tăng lộ trình hexosamine

Các chất ức chế đặc hiệu trên aldose reductase, sự hình thành AGE,

sự kích hoạt PKC, và lộ trình hexosamine đều có thể ngăn chặn những bất

thường nhất định do đái tháo đường gây ra. Tuy nhiên, vẫn chưa có một yếu

tố chung nào giữa các cơ chế nói trên được ghi nhận cho đến khi người ta

khám phá ra rằng chúng đều gây ra sự sản xuất quá mức superoxide bởi chuỗi

vận chuyển điện tử (electron) qua màng của ty lạp thể [17] .

Người ta cũng ghi nhận rằng cả bệnh đái tháo đường và sự tăng đường

huyết đều có thể gây tăng stress oxy hóa [48]. Hiện tượng tăng đường huyết

gây ra sự sản xuất quá mức của các phân tử cho điện tử (NADH và FADH2)

trong chu trình axit tricarboxylic (TCA) làm tăng građien hạt điện tử dương

qua màng trong của ty lạp thể [31]. Điều này sẽ giúp kéo dài tuổi thọ của

các phân tử trung gian có nhiệm vụ vận chuyển điện tử như ubisemiquinone

vượt quá một ngưỡng nhất định dẫn tới việc tạo ra một lượng đáng kể

superoxide. Có hai enzyme điều hòa có thể được sử dụng để hóa giải hiện

tượng sản xuất các dòng gốc tự do ROS (Reactive Oxgen Species) do tăng

đường huyết. Thứ nhất là Mangan superoxide dismutase (MnSOD) giúp loại

bỏ phản ứng tạo ROS. Thứ hai là phân tử tách cặp protein-1 (UCP-1:

uncoupling protein-1) loại bỏ các građien điện hóa qua màng ty lạp thể [46].

Người ta cũng thấy rằng khi có sự tăng biểu hiện của MnSOD hoặc UCP-1

thì sẽ ức chế được sự kích hoạt PKC, hoạt hóa của lộ trình hexosamine hoặc

lộ trình polyol cũng như ức chế sự hình thành AGEs. Những bằng chứng này

hỗ trợ mạnh mẽ cho luận điểm về sự tăng sản xuất quá mức superoxide là

điểm mấu chốt của giả thuyết thống nhất về cơ chế sinh bệnh của bệnh võng

mạc đái tháo đường.

Sơ đồ 1.1 Cơ chế tăng sản xuất superoxide trong ty thể kích hoạt 4 lộ trình sinh hóa gây bệnh võng mạc đái tháo đường. Hiện tượng tăng đường huyết làm tăng sản xuất superoxide (O2-) gây ức chế GAPDH làm tích tụ các sản phẩm chuyển hóa trên dòng. Điều này dẫn tới glucose sẽ được chuyển hóa qua 4 lộ trình thay thế gây những tổn thương mạch máu và mô kẽ. “Nguồn: Duh và cs., 2008” [32].

1.3.2 Biến đổi về cấu trúc

Dầy màng đáy

Sự thay đổi mô học quan trọng nhất của bất thường vi mạch trong bệnh

sinh bệnh võng mạc đái tháo đường là hiện tượng dầy màng đáy. Hiện tượng

dầy màng đáy và tăng lắng đọng của các thành phần ngoại bào có thể liên

quan đến những biến đổi bất thường của huyết động võng mạc trong đó có

sự bất thường của cơ chế tự điều chỉnh dòng chảy của mạch máu võng mạc.

Có giả thiết cho rằng hiện tượng tăng lưu lượng dòng chảy cũng như tăng độ

nhớt máu trong bệnh đái tháo đường làm tăng áp lực căng của mạch máu dẫn

đến việc tế bào nội mô đáp ứng bằng cách làm dầy màng đáy [114].

Cơ chế chính xác gây rò rỉ và dầy màng đáy liên quan đến nhiều quá

trình sinh hóa khác nhau và vẫn chưa hoàn toàn được hiểu rõ. Thành phần

cấu tạo quan trọng của màng đáy là collagen Típ IV, heparin sulphate,

laminin và fibronectin. Heparin sulphat vốn là một proteoglycan quan trọng

được các tế bào nội mô sản xuất và chúng tích điện âm rất mạnh. Các phân

tử Heparin sulphat tạo ra một cấu trúc lưới gồm các vị trí tích điện âm ngăn

trở sự thoát mạch của các protein tích điện âm chẳng hạn như albumin. Điều

này giải thích phần nào sự xuất hiện của albumin niệu vi thể ở người đái tháo

đường khi có sự tổn thương của lưới điện tích âm kể trên [16].

Hình 1.5: Hiện tượng dầy màng đáy dưới kính hiển vi điện tử: Mũi tên chỉ màng đáy (a) bình thường và (b) đái tháo đường sau 12 tháng ở chuột. “Nguồn: Curtis và cs., 2009” [21].

Mất chu bào và tế bào cơ trơn mạch máu

Ở võng mạc con người, tỷ lệ chu bào với tế bào nội mô mao mạch là

1:1. Hiện tượng mất chu bào trong bệnh võng mạc đái tháo đường là một đặc

trưng của bệnh [32]. Hiện tượng chu bào bị tổn thương trong võng mạc có

thể được ghi nhận dễ dàng nhờ kỹ thuật nhuộm trypsin. Người ta quan sát

thấy những chu bào 'ma' là các túi chứa các mảnh vụn của tế bào nằm trong

màng đáy mao mạch. Một đặc điểm cũng quan trọng không kém nhưng ít

được chú ý là sự hủy hoại của tế bào cơ trơn mạch máu của tiểu động mạch

hay động mạch trong cả mô hình động vật lẫn trên người [39]. Hiện tượng

mất tế bào cơ trơn mạch máu cục bộ và/hoặc lan tỏa có ý nghĩa quan trọng

đối với sự toàn vẹn của tiểu động mạch và khả năng tự điều chỉnh lưu lượng

máu. Vấn đề này có thể gây trầm trọng thêm những bất thường về huyết động

của võng mạc thấy ở bệnh nhân đái tháo đường mãn tính.

Các cơ chế tiềm ẩn gây ra hiện tượng chu bào và tế bào cơ trơn mạch

máu chết sớm trong bệnh võng mạc đái tháo đường là chủ đề của nhiều nỗ

lực nghiên cứu quan trọng. Một loạt các nguyên nhân sinh bệnh đã được xác

định như: stress oxy hóa, lộ trình polyol, kích hoạt Protein kinase C, sự tích

tụ của AGEs [131]. Hiện tượng tăng tưới máu có lẽ không gây ảnh hưởng

trực tiếp tới hiện tượng chết chu bào hay tế bào cơ trơn mạch máu. Có giả

thuyết cho rằng hiện tượng dầy màng đáy và thay đổi trong thành phần điện

tích của protein có thể ảnh hưởng đến sự sống còn của các tế bào này trong

bệnh đái tháo đường.

Thông tin hai chiều giữa các tế bào nội mô tới chu bào hay tế bào cơ

trơn mạch máu là rất quan trọng cho việc duy trì tính toàn vẹn cũng như chức

năng của mạch máu [66]. Tế bào nội mô giải phóng các chất vận mạch như

yếu tố tăng trưởng B có nguồn gốc tiểu cầu để làm tăng khả năng sống còn

của chu bào hay tế bào cơ trơn mạch máu [54]. Trong khi đó, các tế bào này

đến lượt mình lại sản xuất ra VEGF và angiopoeitin-1 nhằm nâng cao khả

năng sống còn và tính toàn vẹn của tế bào nội mô [65]. Có thể hiện tượng

dầy màng đáy đã hạn chế giao tiếp giữa các tế bào nội mô với chu bào cũng

như tế bào cơ trơn mạch máu góp phần gây chết tế bào khiến cho mạch máu

không còn toàn vẹn trong bệnh võng mạc đái tháo đường.

Như vậy, hiện tượng mất chu bào hay tế bào cơ trơn mạch máu cũng

có thể giải thích lý do tại sao những bất thường về lưu lượng máu võng mạc

không thể đảo ngược ở một số bệnh nhân bị bệnh võng mạc đái tháo đường

mãn tính [40].

Tổn thương hàng rào máu - võng mạc

Những biến đổi về mặt cấu trúc mạch máu như dầy màng đáy, hiện

tượng mất chu bào nêu trên góp phần quan trọng vào tổn thương hàng rào

máu võng mạc. Tuy nhiên, cơ chế chính xác của sự tổn thương của các hàng

rào máu võng mạc xảy ra như thế nào vẫn đang được tiếp tục nghiên cứu.

Các bằng chứng hiện tại cho thấy có thể là do sự tổn thương các phức hợp

nối giữa các tế bào nội mô mao mạch và giữa các tế bào biểu mô sắc tố, hoặc

do sự thay đổi trạng thái màng hoặc hoạt động bơm của tế bào. Một giả thiết

về cơ chế của hiện tượng thoát mạch là nhờ những lỗ thông (fenestration)

qua bào tương của tế bào nội mô cùng với sự tăng vận chuyển thông qua các

túi (vesicle) [121].

Nồng độ glucose cao đã được chứng minh là làm giảm điện trở của tế

bào nội mô mao mạch nuôi cấy và gây ra tổn thương hàng rào máu võng mạc

qua trung gian insulin mà không cần qua màng tế bào. Điều này cho thấy có

sự tổn thương của liên kết chặt giữa các tế bào nội mô [47]. Ngoài ra, vai trò

của các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và các cytokine viêm

khác có các hiệu ứng quan trọng trên các protein nối trong đó có các liên kết

chặt [36].

1.4 Vai trò của VEGF trong phù hoàng điểm đái tháo đường

1.4.1 Cấu tạo và đặc tính sinh học của VEGF

Yếu tố tăng sinh nội mô mạch máu (VEGF) là một glycoprotein đối

xứng có trọng lượng phân tử 40kDa. Đây là một protein có khả năng thúc

đẩy tế bào nôi mô tăng trưởng và phân bào thành dạng ống tạo điều kiện cho

hiện tượng tạo tân mạch. VEGF đóng vai trò rất quan trọng trong quá trình

phát triển của phôi thai, chỉ cần hủy đi một alen của gen chứa VEGF là hiện

tượng tạo tân mạch ngừng lại và phôi sẽ chết [37].

VEGF còn là một yếu tố gây tăng tính thấm mạnh do nó gây hiện

tượng rò rỉ dịch qua thành mạch. Người ta đã chứng minh được rằng hiện

tượng tăng tính thấm nói trên của VEGF đóng vai trò quan trọng trong quá

trình viêm và những tình trạng bệnh lý khác. VEGF còn mở ra các liên kết

chặt giữa các tế bào nội mô ở một số mao mạch thông qua tăng hoạt động

vận chuyển Ca2+ vào tế bào [13].

Ở động vật có vú, họ VEGF bao gồm 7 thành viên : VEGF-

A,B,C,D,E,F và PlGF (Yếu tố tăng trưởng nhau thai: Placental Growth

Factor). Do VEGF-A có nhiều nhất và giữ vai trò quan trọng nhất nên khi

nói đến VEGF thì thường được coi là đề cập đến VEGF-A. Bản thân VEGF-

A có nhiều đồng dạng trong đó nhiều nhất là : VEGF-121, VEGF-165,

VEGF-189 và VEGF-206 [13]. Các con số đi kèm nói trên là chỉ số acid

amin có trong phân tử VEGF tương ứng. Khả năng hòa tan của VEGF tùy

thuộc và khả năng gắn kết của nó với heparin. VEGF-189 và VEGF-206 gắn

rất chặt với heparin do đó chúng thường nằm ở mô đệm ngoại bào. VEGF-

121 có ái lực với heparin rất kém nên hoàn toàn hòa tan trong máu [93].

VEGF-165 có ái lực trung gian nên nó có mặt trong mạch máu và cả mô đệm

ngoại bào. Chính VEGF-165 là phân tử có độ khả dụng sinh học và tiềm

năng cao nhất [38] và đây cũng chính là phân tử chủ yếu liên quan đến sinh

lý bệnh phù hoàng điểm trong bệnh võng mạc đái tháo đường.

1.4.2 VEGF và bệnh võng mạc đái tháo đường

VEGF được sản xuất khi có hiện tượng thiếu máu [52]. Người ta đo

nồng độ VEGF trong mô nhãn cầu ở những bệnh nhân bị đái tháo đường thấy

cao hơn ở người không bị đái tháo đường [75]. Chính thực tiễn này đã đặt ra

câu hỏi về vai trò của VEGF trong bệnh võng mạc đái tháo đường. Rất nhiều

nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra vai trò chủ đạo của VEGF trong hiện

tượng tăng tính thấm trong phù hoàng điểm do đái tháo đường và tăng sinh

mạch máu trong bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh. Mô hình trên động

vật của bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh từ thập kỷ trước đã

chứng tỏ có sự tăng nồng độ của VEGF trong võng mạc và tăng hoạt tính thụ

thể VEGFR2 [84].

Tác giả Roberts và Palade [101] trong một nghiên cứu năm 1995 đã

chứng minh việc tiêm dưới da hay nhỏ VEGF vào chuột tạo ra đáp ứng nhanh

chóng tăng tính thấm mao mạch và tiểu động mạch hậu mao mạch. Hiện

tượng vỡ hàng rào máu – võng mạc này có thể được ngăn ngừa ở chuột bằng

cách tiêm một phức hợp trung hòa VEGF là VEGF TrapA40 [100]. Người

ta cũng nhận thấy những bệnh nhân võng mạc đái tháo đường tăng sinh có

nồng độ VEGF trong dịch kính tăng cao và nồng độ này giảm đi đáng kể sau

khi được làm laser quang đông võng mạc [10]. Trong mô hình võng mạc bị

thiếu máu ở chuột, ức chế VEGF sẽ phòng ngừa được bệnh võng mạc tăng

sinh [58]. Ngoài ra, tiêm VEGF vào buồng dịch kính đã được chứng minh là

gây tân mạch mống mắt ở linh trưởng [59]. Những nghiên cứu nói trên đã

cung cấp những dữ liệu tiền lâm sàng cho những nghiên cứu sử dụng anti-

VEGF trong bệnh võng mạc đái tháo đường sau này.

Sơ đồ 1.2 Cơ chế tăng VEGF trong phù hoàng điểm đái tháo đường. Nguồn [123]. Chú thích: DAG diacylglycerol; ET endothelin; LPO lypoxygenase; MMP matrix metallo-proteinazxses; NO nitric oxide; PKC protein kinase C; RA renin-angiotensin. “Nguồn: Duh và cs., 2008” [32].

Ngày nay, mối liên quan giữa hiện tượng viêm và bệnh võng mạc đái

tháo đường đã được công nhận và chính VEGF đã được xác định là một yếu

tố trung gian gây viêm quan trọng. Sự có mặt của VEGF gây tăng hoạt tính

của phân tử kết dính tế bào ICAM-1 và là yếu tố hóa hướng động với các tế

bào đại thực bào cũng như đơn bào [75], [81]. Ngoài ra, VEGF tăng hoạt

động các tế bào bạch cầu, tăng số lượng tế bào bạch cầu trong mô võng mạc

ở động vật bị đái tháo đường [75].

Sự tăng hoạt động của bạch cầu đã được xác định là đi kèm với hiện

tượng rò rỉ dịch tạm thời [101]. Người ta thấy ở các vùng tăng sinh tân mạch

ở chu biên của võng mạc có sự hiện diện của rất nhiều bạch cầu. Hoạt tính

của ICAM-1 và số lượng bạch cầu cũng tăng lên trong võng mạc người bị

bệnh đái tháo đường [117]. Trong các thử nghiệm gây bệnh đái tháo đường

thì việc ức chế VEGF cũng làm giảm số lượng bạch cầu [102].

Như vậy, VEGF được sinh ra do đáp ứng với tình trạng thiếu máu và

có vai trò quan trọng gây tăng tính thấm. Đồng thời, VEGF cũng là yếu tố

tiền viêm mà đây là những yếu tố căn bản trong sinh bệnh học của phù hoàng

điểm đái tháo đường.

1.4.3 Các loại thuốc Anti-VEGF

Pegaptanib sodium

Pegaptanib (Macugen, Eyetech Inc, Cedar Knolls, NJ) là một aptamer

với 28 nucleotid được hóa tổng hợp từ một sơi acid nucleic có khả năng gắn

đặc hiệu với đồng dạng VEGF 165 [88]. Pegaptanib là aptamer đầu tiên được

phê duyệt chỉ định tiêm vào nội nhãn để điều trị thoái hóa hoàng điểm thể

ướt [51], [119]. Trong một thời gian ngắn khi Ranibizumab ra đời thì

Pegaptanib không còn được sử dụng nữa do hiệu quả lâm sàng kém hơn.

Ranibizumab

Ranibizumab (Lucentis, Genentech Inc, South SF, CA, USA) là một

đoạn kháng thể đơn dòng tái tổ hợp giống như ở người có khả năng gắn kết

đặc hiệu và ức chế tất cả những đồng dạng của yếu tố tăng trưởng nội mạch

VEGF-A. Ranibizumab được chế tạo phân đoạn nhằm :

- Tăng khả năng xuyên thấm: Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy những

phân tử lớn nguyên vẹn (không được phần đoạn) khó có khả năng xuyên

qua được tất cả các lớp võng mạc.

- Làm giảm đi khả năng gây độc tế bào phụ thuộc tế bào hoặc qua trung gian

bổ thể gây các phản ứng viêm nội nhãn do không có đoạn Fc.

- Giảm thiểu tác dụng toàn thân do thời gian bán hủy ngắn. Thuốc nhanh

chóng được đào thải khỏi tuần hoàn (nhanh hơn phân tử nguyên đoạn 100

lần). Do đó, nồng độ trong huyết thanh sau khi tiêm thấp.

Ngoài ra, Ranibizumab với trọng lượng phân tử thấp còn được làm

tăng ái lực gắn kết với VEGF-A nhằm tối ưu hóa hoạt tính sinh học. Ái lực

của Ranibizumab với yếu tố tăng trưởng tăng gấp 5-20 lần so với phân tử

kháng thể mẹ do gắn kết chọn lọc với một vị trí nhất định trên VEGF-A.

Thuốc được sản xuất theo một quy trình chặt chẽ tuân thủ theo tiêu chuẩn

dược của Mỹ dành cho tiêm vào buồng dịch kính. Hiện nay, Ranibizumab

được phê duyệt các chỉ định điều trị những bệnh lý sau đây: phù hoàng điểm

do đái tháo đường, thoái hóa hoàng điểm tuổi già thể ướt và tắc tĩnh mạch

võng mạc.

Bevacizumab

Bevacizumab (Avastin, Genentech Inc., San Francisco, California,

USA) là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp được nhân hóa có khả năng ức

chế VEGF-A. Đây là một kháng thể hoàn chỉnh (không được phân đoạn như

Ranibizumab) và cũng là loại có kích thước lớn nhất trong các thuốc Anti-

VEGF hiện nay với trọng lượng phân tử là 148000 so với Ranibizumab

(48000) và Pegaptanib (50000) [104]. Bevacizumab là thuốc ức chế sự tạo

mạch đầu tiên được sử dụng tại Mỹ được chỉ định điều trị trong nhiều loại

ung thư bao gồm ung thư đại trực tràng, phổi, vú (ngoài Mỹ), nguyên bào

đệm thần kinh (Mỹ), thận và buồng trứng. Hiện nay, Bevacizumab là một

trong những thuốc được sử dụng tiêm vào dịch kính nhiều nhất.

Aflibercept

Aflibercept (Eylea, Regeneron, Tarrytown, NY, USA) là một protein

tái tổ hợp bao gồm hai đoạn thụ thể VEGF-1 và VEGF-2 gắn trên đoạn Fc

của kháng thể IgG1. Aflibercept là một dimer glycoprotein có trọng lượng

115 kDa bao gồm một protein với phân tử lượng 97 kDa được glycosyl hóa.

Thuốc được tái tổ hợp từ tế bào buồng trứng của chuột hamster Trung Quốc

(CHO: Chinese hamster ovary). Aflibercept được gọi là bẫy VEGF (VEGF

Trap) nhờ cấu tạo có cả hai đoạn thụ thể VEGF-1 và VEGF-2 khiến cho nó

có thể gắn kết với tất cả các loại VEGF như VEGF-A, -B, -C, -D, PlGF-1

và PlGF -2. Không những vậy nó còn có ái lực với VEGF-A cao nhất trong

số các loại thuốc Anti-VEGF hiện nay [90]. Thuốc được công nhận chỉ định

trong điều trị thoái hóa hoàng điểm thể ướt năm 2011, tắc tĩnh mạch võng

mạc 2014 và phù hoàng điểm đái tháo đường tháng 3 năm lần l2015.

Can thiệp RNA (RNA interference)

Can thiệp RNA (RNAi) hay còn gọi là ức chế gen sau dịch mã (post

transcriptional gene silencing ) là một quá trình sinh học trong đó các phân

tử RNA ức chế biểu hiện kiểu hình của gen. Năm 1998, Fire và Mello cùng

cộng sự đã khám phá ra rằng khi tiêm RNA chuỗi đôi đặc hiệu gen vào trong

tế bào sẽ có khả năng ức chế biểu hiện của gen đó [41]. Họ đã vô tình khám

phá ra cơ chế cơ bản mà tế bào sử dụng để điều hòa biểu hiện của gen và bảo

vệ mình chống lại nhiễm virus đó chính là can thiệp RNA. Chính nhờ vào

khám phá này mà Fire và Mello đã được vinh danh Nobel về sinh học và y

học năm 2006.

Can thiệp nhỏ RNA (Small interfering RNAs :siRNAs) đã nhanh

chóng trở thành một công cụ mạnh để nghiên cứu về di truyền. Tiềm năng

trong điều trị của chúng được khám phá trong rất nhiều lĩnh vực của y học

và nhãn khoa cũng không nằm ngoài dòng chảy đó. Reich và Tolentino [41],

[117] là những người đầu tiên ứng dụng kỹ thuật siRNA trong điều trị tân

mạch hắc mạc. Hiện nay, họ đang thực hiện tới nghiên cứu pha II với một

loại thuốc có tên là bevasiranib/Cand5 (Acuity Pharmaceuticals,

Philadelphia, PA, USA). Đây là loại thuốc anti-VEGF được tiêm vào nội

nhãn mà nghiên cứu pha I nhãn mở với khoảng 15 bệnh nhân đã không thấy

có bất cứ tác dụng phụ nào nghiêm trọng của thuốc cho tới liều 3,0 mg [117].

Ức chế thụ thể Tyrosine Kinase

Ức chế hoạt tính thụ thể tyrosine kinase với khả năng ức chế sự tạo

mạch hiện đang được nghiên cứu trong điều trị các bệnh lý ác tính cũng như

bệnh tân mạch hắc mạc. Thuốc không được chế tạo từ RNA và có một ưu

điểm lớn là có tiềm năng sử dụng bằng đường uống, nhờ đó có thể tránh được

biến chứng cũng như tác dụng phụ của việc tiêm thuốc vào nội nhãn.

Một phức hợp thuốc với mã PTK 787 có thể ức chế tất cả các loại thụ

thể VEGF mà ta biết hiện nay [125] và phức hợp này đã được thử nghiệm ức

chế thành công sự phát triển của tân mạch võng mạc ở chuột [78], [97].

Nghiên cứu pha I/II của PTK 787 (Vatalanib; Novartis, East Hanover, NJ,

USA) đã được tiến hành trên những bệnh nhân bị ung thư tạng đặc và hệ tạo

máu. Nghiên cứu ADVANCE đa trung tâm pha I sử dụng PTK787/Vatalanib

để điều trị thoái hóa hoàng điểm tuổi già đang được tiến hành [92].

1.5 Bevacizumab trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường

Bevacizumab với tên biệt dược là Avastin (Hãng Genentech, South

San Francisco, CA, USA) là một anti-VEGF thường được sử dụng trên lâm

sàng có cấu tạo là một kháng thể đơn dòng nhân hóa có khả năng khóa tất cả

các đồng dạng của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu. Ban đầu thuốc được

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều

trị ung thư đại trực tràng vào năm 2004 [124]. Mặc dù hiện tại chưa được

phê duyệt chỉ định tiêm vào buồng dịch kính, các nghiên cứu lâm sàng cho

thấy với liều thuốc tiêm dịch kính từ 1,25 - 2,5 mg thì thuốc không gây độc

tính đáng kể nào cho mắt [44].

Ngày nay, tiêm dịch kính Bevacizumab được sử dụng rộng rãi trên

thế giới trong nhiều bệnh lý tăng sinh tân mạch ở mắt bao gồm thoái hóa

hoàng điểm tuổi già, bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh, glaucoma tân

mạch, bệnh võng mạc trẻ sinh non và phù hoàng điểm thứ phát sau tắc tĩnh

mạch võng mạc [24], [76], [82], [130].

1.5.1 Tại sao chọn Bevacizumab

Có ba loại anti-VEGF đang được sử dụng đề điều trị võng mạc đái

tháo đường hiện nay là Bevacizumab, Ranibizumab và Aflibercept.

Bevacizumab có lợi thế là loại thuốc anti-VEGF đang được sử dụng phổ biến

nhất hiện nay. Thuốc Bevacizumab được chọn vì nó phù hợp để điều chỉnh

cơ chế sinh bệnh tăng VEGF trong phù hoàng điểm đái tháo đường. Ngoài

ra, trong các phân tích về giá thành- hiệu quả (cost-effectiveness) của nghiên

cứu CATT [19], [25] và IVAN [23] trong điều trị thoái hóa hoàng điểm tuổi

già thì Bevacizumab có tương quan giá thành – hiệu quả tốt hơn 5 lần so với

Ranibizumab. Một đặc điểm cần lưu ý là trong nghiên cứu CATT và IVAN

thì 1 ống thuốc Bevacizumab chỉ được pha tiêm và sử dụng cho 1 bệnh nhân.

Ở Việt Nam, mỗi ống thuốc Bevacizumab có thể dùng để pha tiêm dịch kính

cho 20 người, như vậy lợi thế tiết kiệm còn được nhân lên rất nhiều lần. Mặc

dù hiện nay vẫn chưa có những phân tích giá thành- hiệu quả qui mô như vậy

trong trường hợp điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường nhưng chúng ta

cũng có thể hình dung được khả năng giảm được gánh nặng về chi phí điều

trị cho bệnh nhân và ngành y tế khi sử dụng Bevacizumab. Đặc biệt trong

bối cảnh số lượng người bị đái tháo đường ngày càng nhiều kéo theo số lượng

người bị phù hoàng điểm đái tháo đường ngày càng tăng cao. Điều quan

trọng nhất là Bevacizumab rất hiệu quả trong điều trị phù hoàng điểm đái

tháo đường không kém gì Ranibizumab và Aflibercept nếu sử dụng phác đồ

tiêm mỗi tháng [87].

1.5.2 Hiệu quả điều trị của Bevacizumab

Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên sử dụng Bevacizumab điều trị

phù hoàng điểm đái tháo đường trong y văn không có nhiều như

Ranibizumab nhưng chúng đều cho thấy Bevacizumab có hiệu quả điều trị

ngắn hạn tốt hơn so với điều trị laser quang đông tiêu chuẩn (theo ETDRS)

[50], [106], [110], [111]. Bevacizumab làm giảm đáng kể CRT và tăng thị

lực ở thời điểm 6 tuần so với laser. Tuy nhiên sự khác biệt này không có ý

nghĩa ở thời điểm 12 tuần. Vào thời điểm 24 tuần, kết quả của 2 thử nghiệm

lâm sàng cho thấy có sự cải thiện đáng kể về thị lực nhưng không có sự khác

biệt về giảm CRT [9], [112]. Một đặc điểm cần lưu ý là các thử nghiệm lâm

sàng nói trên chỉ tiêm tối đa là 3 mũi Bevacizumab.

Ngoài ra, khi phân tích tổng hợp các nghiên cứu kể trên cho thấy việc

sử dụng thêm steroids (tiêm dịch kính Triamcinolone) với Bevacizumab

không có bất cứ hiệu quả cộng thêm nào về mặt giải phẫu (độ dầy trung tâm

võng mạc) hay chức năng (thị lực) [50]. Việc sử dụng Triamcinolone tiêm

dịch kính phải hết sức cẩn trọng bởi nguy cơ tác dụng phụ cộng dồn như đục

thủy tinh thể, glaucoma và độc tính của thuốc.

Thời gian bán hủy của Bevacizumab liều 1,25mg tiêm vào dịch kính

mắt thỏ là 4,32 ngày. Đa số các thử nghiệm lâm sàng đều thấy hiệu quả của

Bevacizumab có khuynh hướng giảm dần trong khoảng từ 3-6 tuần [27],

[35], [53], [112]. Do đó, việc tiêm dịch kính lặp lại nếu muốn duy trì hiệu

quả của thuốc là điều khó tránh khỏi.

Theo các thử nghiệm lâm sàng trong y văn kể trên thì Bevacizumab

hiệu quả hơn laser trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường trong

khoảng thời gian ngắn (6 tuần) nhưng hiệu quả thuốc giảm dần theo thời

gian. Chính vì thế, một số tác giả còn cho rằng laser quang đông vẫn là “tiêu

chuẩn vàng” trong điều trị đái tháo đường [50]. Tuy nhiên, chúng ta hoàn

toàn có khả năng tiêm lặp lại Bevacizumab trước 6 tuần để duy trì hiệu quả

của thuốc. Hiện nay các nghiên cứu lớn trên thế giới và các hướng dẫn điều

trị phù hoàng điểm đái tháo đường với anti-VEGF đều sử dụng phác đồ tiêm

lặp lại nhiều lần. Một số tác giả khác sử dụng điều trị kết hợp khởi đầu với

Bevacizumab để làm giảm phù võng mạc; sau đó laser quang đông để duy

trì hiệu quả điều trị lâu dài hơn [95].

Điều trị với Bevacizumab nói riêng và anti-VEGF nói chung còn có

một hiệu quả rất tốt cho bệnh nhân là tránh những biến chứng/ tác dụng phụ

của điều trị laser. Tác dụng phụ thường gặp nhất trong laser quang đông

hoàng điểm là các ám điểm do sẹo laser tạo ra gần vùng vô mạch. Tăng sinh

sợi dưới võng mạc cũng rất hay gặp ở những mắt có xuất tiết cứng nhiều.

Nếu laser phá vỡ màng Bruch thì có thể hình thành nên tân mạch thứ phát tại

vị trí sẹo laser. Kích thước điểm đốt laser càng lớn thì nguy cơ rách màng

Bruch càng thấp và do đó nguy cơ tân mạch thứ phát ở vùng sẹo laser cũng

giảm đi. Nếu bệnh nhân không hợp tác mà đảo mắt trong quá trình điều trị

thì có nguy cơ quang đông trúng vào tâm hoàng điểm. Điều trị quang đông

vùng hoàng điểm cũng khó khăn nếu hoàng điểm phù nhiều hoặc bị máu trên

võng mạc che lấp [72].

Các sẹo laser sẽ có khuynh hướng tăng kích thước theo thời gian.

Maeshima [77] ghi nhận 90% sẹo laser sẽ tăng kích thước. Tốc độ tăng kích

thước mỗi năm của sẹo laser (do teo biểu mô sắc tố võng mạc gây ra) là

12,7% ở cực sau và 7% ở ngoại vi. Kích thước sẹo laser có thể đạt tới 200-

300% so với ban đầu [103]. Nếu vùng teo hắc võng mạc do laser lan vào

hoàng điểm bệnh nhân sẽ mất thị lực.

1.5.3 So sánh Bevacizumab và laser quang đông

Laser đơn trị liệu hay cụ thể là laser khu trú/lưới hoàng điểm vốn là

điều trị kinh điển và tiêu chuẩn của phù hoàng điểm do đái tháo đường. Chính

vì vậy, việc so sánh hiệu quả giữa laser khu trú/lưới với anti-VEGF sẽ thực

sự quyết định phác đồ điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường trong thực

hành lâm sàng. Cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên

nào so sánh giữa Bevacizumab và Laser quang đông trong điều trị phù hoàng

điểm đái tháo đường ở Việt Nam.

1.5.4 Sự khác biệt giữa các Aflibercept, Ranibizumab và Bevacizumab

trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường

Có ba loại anti-VEGF tiêm vào buồng dịch kính rất thông dụng trên thế giới

hiện nay đó là Aflibercept (Eylea, Regeneron Pharmaceuticals),

Bevacizumab (Avastin, Genentech) và ranibizumab (Lucentis, Genentech)

đều đã chứng tỏ được hiệu quả cũng như tính an toàn trong điều trị phù hoàng

điểm đái tháo đường. Aflibercept và Ranibizumab là thuốc được đóng gói

sẵn dùng riêng cho mắt với liều phù hợp. Bevacuzumab được sử dụng bằng

cách rút từ chai thuốc sử dụng tiêm tĩnh mạch với liều = 1/500 liều điều trị

ung thư. Giá ước định của Medicare Hoa Kỳ một mũi Aflibercept có giá

1950 USD, Bevacizumab là 50 USD còn Ranibizumab là 1200USD. Cho

đến năm 2017, Aflibercept chưa có ở Việt Nam. Để trả lời về hiệu quả và

tính an toàn giữa ba loại thuốc này trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo

đường, Viện Sức Khỏe Quốc Gia Hoa Kỳ đã tài trợ cho DRCR.NET tiến

hành nghiên cứu so sánh đối chứng ngẫu nhiên giữa ba loại thuốc kể trên

[87]. Đây là một thử nghiệm đa trung tâm được thực hiện tại 89 trung tâm

lâm sàng ở Hoa Kỳ. Từ tháng 8 năm 2012 đến tháng 8 năm 2013 có 660 đối

tượng nghiên cứu được phân chia ngẫu nhiên vào một trong 3 nhóm theo tỷ

lệ 1:1:1 trong đó Nhóm Aflibercept có 224 bệnh nhân, nhóm Bevacizumab

có 218 bệnh nhân và nhóm Ranibizumab cũng có 218 bệnh nhân. Tuổi trung

bình là 61±10 năm trong đó có 47% phụ nữ và 65% là người da trắng. Có

90% bệnh nhân bị đái tháo đường típ 2 và thời gian bị đái tháo đường trung

bình 17±11 năm. Thị lực trung bình ban đầu là 64.8±11.3 chữ (tương ứng

với 20/50 Snellen) và CRT trung bình là 412±130 μm. Các đặc điểm dịch tễ

của cả 3 nhóm lúc ban đầu là như nhau. Tỷ lệ tái khám sau 1 năm đạt 96%.

Kết quả nghiên cứu được đánh giá sau một năm theo dõi với hai thông số cơ

bản là thị lực ETDRS và CRT trên OCT.

Kết quả nghiên cứu sau 1 năm cho thấy mức tăng thị lực trung bình so

với ban đầu của ba nhóm lần lượt là Aflibercept 13,3 chữ, Bevacizumab 9,7

chữ và Ranibizumab 11,2 chữ. Mức tăng thị lực của Aflibercept cao hơn có

ý nghĩa thống kê so với hai loại thuốc còn lại (p<0,001 Aflibercept so với

Bevacizumab và p=0,03 Aflibercept so với Ranibizumab). Tuy nhiên kết quả

này bị ảnh hưởng do yếu tố tương tác là thị lực ban đầu thấp (p<0,001). Khi

thi lực ban đầu từ 78 tới 69 chữ (tương đương với 20/32 tới 20/40 chiếm 51%

đối tượng nghiên cứu) thì mức tăng thị lực trung bình so với ban đầu của ba

nhóm lần lượt là Aflibercept 8 chữ, Bevacizumab 7,5 chữ và Ranibizumab

8,3 chữ (không có ý nghĩa thống kê khi so sánh cặp p>0,50). Tuy nhiên khi

thị lực ban đầu dưới 69 chữ (dưới 20/50) thì mức tăng thị lực trung bình của

Aflibercept là 18,9 chữ, Bevacizumab là 11,8 chữ và Ranibizumab là 14,2

chữ (p<0,001 Aflibercept so với Bevacizumab và p=0,003 Aflibercept so với

Ranibizumab). Ngoài ra, không có sự khác biệt nào về biến cố trầm trọng

(p=0,40), phải nhập viện (p=0,51), tử vong (p=0,72) hoặc các tai biến tim

mạch chính (p=0,56). Kết luận của nghiên cứu là cả ba loại thuốc Alibercept,

Bevacizumab, hay Ranibizumab đều làm tăng thị lực trong điều trị phù hoàng

điểm đái tháo đường ở tâm hoàng điểm nhưng hiệu quả phụ thuộc vào thị

lực ban đầu. Khi thị lực ban đầu còn tốt thì mức tăng thị lực trung bình của

cả ba nhóm là tương tự nhau. Tuy nhiên, khi thị lực ban đầu kém thì

Aflibercept là thuốc điều trị hiệu quả nhất. Kết quả của nghiên cứu này được

thể hiện rõ trong Biểu đồ 1.1.

Biểu đồ 1.1 Mức tăng thị lực theo thời gian của 3 nhóm. Nét đứt: thị lực ban đầu từ 20/32 tới 20/40. Nét liền: thị lực ban đầu dưới 20/50. “Nguồn: DRCR.net, 2015” [87].

1.5.5 Biến cố bất lợi của Bevacizumab

Bevacizumab đã được dùng tiêm vào buồng dịch kính để điều trị tân

mạch và xuất tiết tại mắt từ tháng 5 năm 2005. Kể từ đó, việc tiêm

Bevacizumab vào dịch kính đã lan rộng khắp toàn cầu nhưng các tác dụng

bất lợi liên quan tới việc sử dụng thuốc thì chỉ được báo cáo trong một số rất

ít các nghiên cứu hồi cứu [35], [44], [89], [127]. Khi so sánh với

Ranibizumab, phân tích meta-analysis của Cochrane còn cho thấy

Bevacizumab độ an toàn tương đương với Ranibizumab trong điều trị thoái

hóa hoàng điểm tuổi già [86].

Nghiên cứu Protocol T của DRCR.net [87] so sánh 3 loại thuốc

Aflibercept, Bevacizumab, và Ranibizumab đồng thời đánh giá về an toàn

của 3 loại thuốc như sau: Tỷ lệ biến cố trầm trọng (37% đến 39%) và tỷ lệ

phải nhập viện trong 2 năm (33% đến 34%) là tương tự như nhau giữa 3 loại

thuốc. Trong các nhóm Aflibercept, Bevacizumab, và Ranibizumab theo thứ

tự có tỷ lệ tử vong lần lượt là 2%, 6%, và 5% (p tổng = 0,12). Biến cố trong

định nghĩa của các thử nghiệm lâm sàng chống tiểu cầu (APTC: Anti-Platelet

Trialists Collaboration) có tỷ lệ lần lượt là 5%, 8%, và 12% với p tổng =

0,047; so sánh cặp p = 0,34 giữa Aflibercept và Bevacizumab, p = 0,047 giữa

Aflibercept và Ranibizumab, và p = 0,20 giữa Ranibizumab và

Bevacizumab; p tổng = 0,09 điều chỉnh cho 12 yếu tố có thể gây nhiễu ở thời

điểm nhận vào nghiên cứu; p tổng = 0,06 điều chỉnh cho tiền sử nhồi máu

hoặc đột quị trước đó. Thuốc Ranibizumab có nhiều trường hợp đột quị

không tử vong hơn các nhóm khác (Aflibercept là 2, Bevacizumab là 6 và

Ranibizumab là 11 trường hợp). Tử vong do biến chứng mạch máu được ghi

nhận như sau Aflibercept là 3, Bevacizumab là 8 và Ranibizumab là 9 trường

hợp. Phân tích hậu kiểm cho thấy với những bệnh nhân không có tiền sử đột

quị hay nhồi máu cơ tim thì tỷ lệ biến cố APTC lần lượt là 5% (10/203), 6%

(12/193), và 9% (17/193). Trong khi đó, bệnh nhân tiền sử đột quị hay nhồi

máu cơ tim thì tỷ lệ biến cố APTC lần lượt là 10% (2/21), 20% (5/25) và

36% (9/25).

Sau đây là kết quả của một khảo sát quốc tế về tính an toàn của tiêm

Bevacizumab vào dịch kính [44]. Khảo sát này được tiến hành qua việc thu

thập thông tin bằng một bảng câu hỏi gửi qua internet. Bộ câu hỏi trong

nghiên cứu được thiết kế để tìm hiểu về tác dụng bất lợi của tiêm

Bevacizumab vào dịch kính và gửi tới cộng đồng chuyên khoa Dịch kính –

võng mạc quốc tế qua email. Tần suất của các biến chứng/ tác dụng phụ được

tính dựa trên các bảng trả lời thu thập được. Có 72 trung tâm ở 12 quốc gia

đã tham gia khảo sát và kết quả dựa trên 7113 lần tiêm cho 5228 bệnh nhân.

Trong đó các biến cố bất lợi được kể đến bao gồm : trầy giác mạc, chạm thủy

tinh thể, viêm mủ nội nhãn, bong võng mạc, viêm màng bồ đào, đục thủy

tinh thể tiến triển, mất thị lực cấp tính, tác động mạch trung tâm võng mạc,

xuất huyết dưới võng mạc, rách biểu mô sắc tố, tăng nhãn áp, thiếu máu cơ

tim, tai biến tim mạch và thậm chí tử vong. Trong đó điểm đáng chú ý là

không có tỷ lệ tác dụng phụ nào vượt quá 0.21%. Dựa trên khảo sát này, các

tác dụng phụ tại chỗ và toàn thân của tiêm Bevacizumab vào nội nhãn là

không đáng kể do đó việc sử dụng thuốc trong thời gian ngắn có thể coi là

an toàn. Điều này cũng được nhiều nghiên cứu khác trong y văn ghi nhận

[108], [111], [113], [116], [118], [120], [128].

Bảng 1.1 Tần suất các biến cố ngoại ý của Bevacizumab dựa trên 7113 lần tiêm cho 5228 bệnh nhân. “Nguồn: Fung và cs., 2006” [44].

Tác dụng phụ có thể liên quan tới điều trị : n (%)

Trầy giác mạc 11 (0,15)

Chạm thủy tinh thể 1 (0,01)

Viêm mủ nội nhãn 1 (0,01)

Bong võng mạc 3 (0,04)

Khó chịu nhẹ 10 (0,14)

Ngứa 1 (0,01)

Tăng nhãn áp tạm thời 1 (0,01)

Xuất huyết dưới kết mạc 2 (0,03)

Tác dụng phụ tại mắt có thể liên quan tới thuốc: n (%)

Viêm/ viêm màng bồ đào 10 (0,14)

Đục thủy tinh thể tiến triển 1 (0,01)

Mất thị lực cấp tính 5 (0,07)

Tắc động mạch trung tâm võng mạc 1 (0,01)

Khác

Xuất huyết dưới võng mạc 4 (0,06)

Rách biểu mô sắc tố 4 (0,06)

Tác dụng phụ toàn thân có thể liên quan tới thuốc: n (%)

Tăng huyết áp 15 (0,21)

Tắc tĩnh mạch sâu 1 (0,01)

Thiếu máu cơ tim thoáng qua 1 (0,01)

Tai biến mạch máu não 5 (0,07)

Nhồi máu cơ tim 0 (0)

Tử vong 2 (0,03)

1.6 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước

1.6.1 Nghiên cứu ngoài nước

Nghiên cứu DRCR.NET (Protocol H, 2007)

Đây là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha II nhằm đánh giá hiệu quả

ngắn hạn của tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab điều trị phù hoàng

điểm đái tháo đường trong đó có nhóm kết hợp với điều trị laser [30].

Mẫu nghiên cứu: 121 mắt của 121 bệnh nhân bị phù hoàng điểm đái

tháo đường và thị lực Snellen từ 20/32 tới 20/320 được theo dõi trong thời

gian 12 tuần trong đó tính an toàn của thuốc được theo dõi đến hết 24 tuần.

Trong số đó có 69% mắt đã từng được điều trị trước đó. Bệnh nhân được

chia ngẫu nhiên vào 5 nhóm: Nhóm A (N=19) : Quang đông khu trú vào thời

điểm 0 (thời điểm tham gia nghiên cứu), Nhóm B (N=22) : Hai mũi tiêm

1,25 mg Bevacizumab ở thời điểm 0 và 6 tuần, Nhóm C (N=24) : Hai mũi

tiêm 2,5 mg Bevacizumab ở thời điểm 0 và 6 tuần, Nhóm D (N=22):Một

mũi tiêm 1,25 mg Bevacizumab ở tuần 0 và giả dược vào tuần 6, Nhóm E

(N=22) :1,25 mg Bevazucumab ở thời điểm 0 và 6 tuần kết hợp với laser

quang đông khu trú ở thời điểm 3 tuần.

Kết quả là hai nhóm được tiêm Bevacizumab hai lần và không điều trị

laser (Nhóm B và C) có kết quả thị lực cải thiện tốt hơn so với nhóm chỉ điều

trị laser (Nhóm A) và sự khác biệt này hiện diện trong suốt 12 tuần theo dõi.

Trị số trung vị tăng thị lực sau mũi tiêm thứ hai (tuần 9) là 7 chữ trong nhóm

1,25mg (Nhóm B) và 8 chữ trong nhóm 2,5mg (Nhóm C). Hai nhóm này

cũng có cải thiện tốt hơn về CRT ở thời điểm tái khám 3 tuần so với thời

điểm bắt đầu nghiên cứu và sự cải thiện này được duy trì ở những lần tái

khám kế tiếp. Không có sự khác biệt nào giữa hai nhóm B và C (liều thuốc

1,25mg và 2,5mg ) cả về phương diện cải thiện thị lực hay CRT. Nhóm tiêm

một liều (Nhóm D) không có ưu điểm nào so với nhóm điều trị laser (Nhóm

A) trong nghiên cứu này. Điều thú vị là sự kết hợp giữa Laser và

Bevacizumab (Nhóm E) chỉ cho kết quả tương tự như nhóm laser (Nhóm A)

với khuynh hướng là kết quả thị lực trong thời gian ngắn kém hơn so với

nhóm tiêm hai liều Bevacizumab (Nhóm B và C). Đồng thời, không có tác

dụng phụ đáng kể nào của Bevacizumab được ghi nhận.

Nghiên cứu của DRCR.NET cũng cho thấy Bevacizumab điều trị hiệu

quả phù hoàng điểm đái tháo đường bất kể là mắt đó đã được điều trị trước

đó hay không. Tuy nhiên, những mắt chưa được điều trị gì trước đó có

khuynh hướng cải thiện thị lực và giảm CRT tốt hơn. Một khuynh hướng

khác có thể rút ra từ nghiên cứu này là những mắt có dịch dưới võng mạc có

thể cải thiện thị lực tốt hơn khi điều trị bằng Bevacizumab. Khoảng 50%

những mắt được điều trị với Bevacizumab trong nghiên cứu có cải thiện đáng

kể độ dầy võng mạc (>11%). Sau khi tiêm thuốc 6 tuần, CRT không giảm

hoặc thậm chí dày hơn so với thời điểm 3 tuần gợi ý rằng liều thuốc lặp lại

dưới 6 tuần có lẽ là hợp lý hơn cho những nghiên cứu về sau.

Tóm lại, nghiên cứu DRCR.NET (Protocol H) cho thấy Bevacizumab

có hiệu quả điều trị đối với phù hoàng điểm do đái tháo đường trên cả hai

phương diện thị lực và CRT. So với laser thì Bevacizumab cho thấy hiệu quả

hơn trong suốt 12 tuần theo dõi mặc dù nghiên cứu vốn không được thiết kế

để so sánh hiệu quả điều trị của hai phương pháp nói trên.

Nghiên cứu BOLT (2010)

Đây là nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên một trung tâm pha

III trong 2 năm nhằm đánh giá hiệu quả của tiêm vào buồng dịch kính

Bevacizumab với laser đơn trị liệu (có sửa đổi so với nghiên cứu ETDRS)

trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường có ý nghĩa trên lâm sàng kéo

dài [83]. Mẫu gồm có 80 bệnh nhân bị phù hoàng điểm trung tâm có thị lực

từ 20/40 tới 20/320 và được phân bố ngẫu nhiên vào hai nhóm Bevacizumab

hay laser đơn trị liệu.

Kết quả sau 2 năm, nhóm Bevacizumab có thị lực trung bình là 64,4

± 13,3 chữ trong khi đó nhóm laser là 54,8 ±12,6 chữ (p=0,005). Nhóm

Bevacizumab tăng trị số trung vị thị lực khoảng 9 chữ so với nhóm laser là

2,5 chữ (p=0,005). Trị số trung bình thị lực của nhóm Bevacizumab thì tăng

8,6 chữ trong khi đó nhóm laser giảm 0,5 chữ (p=0,005). Có 49% bệnh nhân

tăng từ 10 chữ trở lên (p=0,001) và 32% tăng từ 14 chữ trở lên (p=0,004)

trong nhóm Bevacizumab, còn nhóm laser thì tỷ lệ này lần lượt là 7% và 4%.

Giảm độ dầy võng mạc trung tâm (CRT) của nhóm Bevacizumab là 146 μm

so vơi nhóm laser là 118μm. Như vậy sau 2 năm, nhóm điều trị bằng phương

pháp tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab tỏ ra ưu việt hơn so với nhóm

laser kể cả về thị lực và CRT. Mức thị lực đạt được cũng tương đương như

những nghiên cứu khác sử dụng Ranibizumab [89].

1.6.2 Nghiên cứu trong nước

Năm 2014, tác giả Đặng Đức Khánh Tiên [7] đánh giá hiệu quả tiêm

Bevacizumab nội nhãn kết hợp laser võng mạc trong điều trị phù hoàng điểm

đái tháo đường. Đây là một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng: 30 bệnh nhân

có phù hoàng điểm đái tháo đường, 30 mắt điều trị bằng phương pháp tiêm

Bevacizumab nội nhãn kết hợp laser võng mạc (Bevacizumab + laser) và 30

mắt điều trị bằng phương pháp laser võng mạc dạng lưới / khu trú (nhóm

laser) với thời gian theo dõi tối đa là 6 tháng. Kết quả nghiên cứu được ghi

nhận thị lực trung bình (thị lực logMar) nhóm Bevacizumab +laser 0,41 ±

0,2 và nhóm laser là 0,47 ± 0,22. Độ dày võng mạc trung tâm trung bình

tương ứng là 272.8 ± 60.5 µm và 301.4 ± 67.8 µm. Tỉ lệ cải thiện thị lực ở

nhóm Bevacizumab +laser tốt hơn so với nhóm laser (60% so với 23,3%; p

<0,05). Trong đó tỷ lệ mắt cải thiện độ dầy võng mạc trung tâm của nhóm

Bevacizumab +laser tốt hơn nhóm laser (93,3% so với 60%; p<0,05). Trong

nghiên cứu cũng không ghi nhận biến cố ngoại ý trầm trọng nào. Do đó, tác

giả kết luận tiêm Bevacizumab nội nhãn kết hợp laser võng mạc là phương

pháp điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường hiệu quả và an toàn.

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Dân số mục tiêu

Tất cả những bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có phù hoàng điểm do đái

tháo đường Típ 2 đang sinh sống tại Việt Nam.

2.1.2 Dân số chọn mẫu

Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có phù hoàng điểm do đái tháo đường Típ

2 tới khám tại Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh. Thời gian nhận bệnh nhân

vào nghiên cứu là từ ngày 1 tháng 12 năm 2011 đến khi đủ mẫu nghiên cứu.

2.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Tiêu chuẩn mắt nghiên cứu

- Thị lực chỉnh kính tối đa theo bảng ETDRS≥ 19 (20/400) và ≤ 80 chữ

(20/25).

- Phù hoàng điểm đái tháo đường có ý nghĩa trên lâm sàng sử dụng kính

SuperField® (mục 1.2.2) được xác nhận bởi OCT với độ dầy võng mạc

trung tâm > 225 μm [29].

- Chưa được điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường với bất cứ phương pháp

điều trị nào.

- Cả hai mắt của bệnh nhân cùng được thu nhận vào nghiên cứu khi và chỉ

khi cả hai mắt thỏa đầy đủ tiêu chuẩn thu nhận và loại trừ vào trước thời

điểm được phân nhóm ngẫu nhiên. Khi đó, mắt phải sẽ được phân nhóm

điều trị ngẫu nhiên và mắt trái sẽ vào nhóm điều trị còn lại.

Tiêu chuẩn về bệnh nhân

Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có chẩn đoán đái tháo đường Típ 2 và

chấp thuận tham gia nghiên cứu. Chúng tôi không nhận vào nghiên cứu

những bệnh nhân dưới 18 tuổi vì bệnh nhân chưa đủ tư cách pháp nhân để tự

mình quyết định tham gia nghiên cứu. Mặt khác, phù hoàng điểm do đái tháo

đường Típ 2 cũng ít gặp ở nhóm tuổi này.

Bệnh nhân chỉ cần thỏa một trong các tiêu chí sau đây được coi là có

bằng chứng về bệnh đái tháo đường:

- Đã có chẩn đoán bệnh đái tháo đường Típ 2 của bác sĩ nội khoa hay nội

tiết.

- Hiện thời sử dụng thường xuyên thuốc uống hạ đường huyết hoặc insulin

để điều trị đái tháo đường Típ 2.

- Thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường theo Hiệp hội Đái tháo đường

Hoa Kỳ (ADA: American Diabetes Association) [18]

+ Đường huyết lúc đói ≥126 mg/dL (7.0 mmol/L) hoặc

+ Đường huyết sau 2h test dung nạp Glucose ≥ 200 mg/dL

(11.1mmol/L) hoặc

+ A1C ≥ 6.5%

+ Triệu chứng điển hình của tăng đường huyết và đường huyết

ngẫu nhiên ≥ 200 mg/dL (11.1mmol/L)

2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ

Loại trừ các bệnh nhân

- Phụ nữ có thai , đang cho con bú hoặc đang có mong muốn hoặc nhu cầu

mang thai trừ khi họ sử dụng biện pháp tránh thai hữu hiệu.

- Tất cả các bệnh lý toàn thân hoặc tại mắt cũng như các tình trạng y khoa

khác (dù được kiểm soát hay không) mà có thể tiến triển, tái phát hoặc thay

đổi đến mức làm cho tình trạng lâm sàng của bệnh nhân bị đánh giá sai lệch

một cách có ý nghĩa hoặc đưa bệnh nhân vào một nguy cơ đặc biệt.

- Đột quỵ hoặc nhồi máu cơ tim <3 tháng trước thời điểm khám sàng lọc.

- Tăng huyết áp không được kiểm soát, được định nghĩa là huyết áp tâm thu

> 160 mmHg hoặc huyết áp tâm trương > 100 mmHg ở lần khám sàng lọc

hoặc lần khám ban đầu. Bệnh nhân có thể bắt đầu điều trị tăng huyết áp

trong ít nhất 30 ngày, sau đó bệnh nhân có thể được đánh giá lần thứ hai về

tính hợp lệ để tham gia nghiên cứu.

- Tiền sử quá mẫn với Bevacizumab hoặc với Fluorescein.

- Dùng thuốc kháng-VEGF bất kỳ đường toàn thân trong vòng 6 tháng trước

lần khám ban đầu.

- Hiện dùng hoặc có kế hoạch dùng thuốc đường toàn thân có độc tính với

thủy tinh thể, võng mạc hoặc thần kinh thị, bao gồm Deferoxamine,

Chloroquine/Hydroxychloroquine (Plaquenil), Tamoxifen, Phenothiazine

và Ethambutol.

- Dùng corticosteroid đường toàn thân trong ít nhất 30 ngày liên tiếp trong

vòng 6 tháng trước lần khám sàng lọc.

Loại trừ các tình trạng ở mắt nghiên cứu

- Mọi trường hợp viêm nhiễm hoạt tính ở mắt hoặc quanh mắt (ví dụ viêm

mí mắt, viêm kết mạc, viêm giác mạc, viêm củng mạc, viêm màng bồ đào,

viêm nội nhãn) ở thời điểm sàng lọc hoặc lần khám ban đầu.

- Glôcôm không được kiểm soát (nhãn áp ≥ 30 mmHg khi đang dùng thuốc

hoặc theo đánh giá của nghiên cứu viên) ở thời điểm sàng lọc hoặc lần

khám ban đầu hoặc được chẩn đoán trong vòng 6 tháng trước lần khám ban

đầu.

- Tiền sử viêm màng bồ đào.

- Bệnh nhân chỉ còn một mắt.

- Không thể chụp ảnh đáy mắt hoặc chụp mạch máu võng mạc huỳnh quang

đủ chất lượng để phân tích.

- Phù hoàng điểm bị nghi ngờ là có thêm một căn nguyên khác ngoài đái tháo

đường. Ví dụ : Phù hoàng điểm sau phẫu thuật đục thủy tinh thể, có hiện

tượng co kéo dịch kính – võng mạc tại hoàng điểm. Đục thủy tinh thể rõ

rệt, không có thủy tinh thể, hội chứng giả tróc bao, xuất huyết làm giảm thị

lực, bong võng mạc có lỗ rách, lỗ hoàng điểm hoặc tân mạch hắc mạc do

nguyên nhân bất kỳ ví dụ như bệnh thoái hóa hoàng điểm tuổi già, nhiễm

nấm Histoplasma mắt, cận thị bệnh lý...

- Mất phản xạ đồng tử hướng tâm.

- Tân mạch mống mắt hoặc glôcôm tân mạch.

- Hư tổn cấu trúc trung tâm hoàng điểm trong vòng ½ đường kính đĩa thị (ví

dụ màng trước võng mạc, sẹo, bỏng laser, teo hố trung tâm, thay đổi sắc tố

trầm trọng, xuất tiết cứng dầy đặc dưới hố trung tâm).

- Tiền sử zona mắt hoặc nhiễm Toxoplasma mắt.

- Tiền sử bệnh hắc võng mạc trung tâm thanh dịch vô căn.

- Laser quang đông toàn võng mạc trong vòng 4 tháng trước lần khám ban

đầu hoặc được dự kiến sẽ thực hiện trong vòng 4 tháng sau lần khám ban

đầu.

- Mọi phẫu thuật hay thủ thuật nội nhãn bao gồm phẫu thuật đục thủy tinh

tinh thể, cắt bè cùng mạc, ấn độn, ghép giác mạc, cắt bao sau bằng laser

YAG [Yttrium-Aluminum-Garnet]... trong vòng 2 tháng trước lần khám

ban đầu hoặc được dự kiến sẽ thực hiện trong vòng 12 tháng sau lần khám

ban đầu.

- Dùng corticosteroid tại chỗ ở mắt trong ít nhất 30 ngày liên tiếp trong vòng

6 tháng trước lần khám sàng lọc hoặc dùng corticosteroid trong hay quanh

mắt bao gồm tiêm dưới bao Tenon và thuốc cấy implant trong vòng 3 tháng

trước lần khám sàng lọc.

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, có nhóm chứng.

2.2.2 Cỡ mẫu

Muốn so sánh mức tăng thị lực so với ban đầu giữa hai nhóm (dùng

phép kiểm t - hai đuôi) thì cỡ mẫu cần thiết cho mỗi nhóm được áp dụng

công thức sau đây:

2𝐶𝐶

2 (𝐸𝐸𝐸𝐸) Trong nghiên cứu RESTORE [85], kết quả điều trị sau 12 tháng của

Ranibizumab là tăng 6,1 ± 8,56 (chữ) còn nhóm Laser quang đông là 0,8 ±

6,43 (chữ). Như vậy hệ số ảnh hưởng ES (Effect Size) = (6,1–0,8)/6,43 =

0,82. Để có 90% khả năng tìm được sự khác biệt (β = 0,1) và chấp nhận sai

lầm loại I là α = 0,05 thì tra bảng ra hằng số C là 10,51. Ngoài ra, chúng tôi

nhận thêm 10% mắt để dự phòng số lượng bệnh nhân không tái khám. Thay

2𝑥𝑥10,51

2 0,82

. Như vậy tối thiểu mỗi vào công thức nói trên :

nhóm cần 35 mắt. 𝑥𝑥1,1 = 34,5 𝑛𝑛 =

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

- So sánh giữa hai nhóm điều trị Bevacizumab PRN và Laser quang đông :

+ Xác suất thành công của điều trị theo thời gian (Kaplan Meier

và hồi qui logistic)

+ Mức tăng thị lực và mức giảm CRT vào các thời điểm 3, 6 và

12 tháng.

+ Tỷ lệ mắt tăng thị lực từ 5, 10 và 15 chữ trở lên; tỷ lệ mất thị

lực trầm trọng từ 15 chữ trở lên; tỷ lệ mắt có thị lực từ 20/40 trở

lên vào thời điểm 12 tháng.

- Phân tích dưới nhóm (Subgroup analysis)

+ Các yếu tố ảnh hưởng đến thị lực 12 tháng ở mỗi nhóm.

+ Mức tăng thị lực và mức giảm CRT giữa hai mắt trên cùng một

bệnh nhân vào thời điểm 3,6 và 12 tháng

+ Mức tăng thị lực và mức giảm CRT trong nhóm Bevacizumab

giữa bệnh nhân có HbA1c ổn định và chưa ổn định.

- Phân tích tương quan giữa thị lực và các yếu tố nguy cơ vào thời điểm 3,6

và 12 tháng.

- Ghi nhận các biến cố bất lợi tại chỗ và toàn thân của hai nhóm điều trị

Bevacizumab PRN và laser quang đông trong suốt 12 tháng theo dõi và

điều trị.

2.2.4 Cách thức tiến hành

Nghiên cứu viên sẽ trao đổi cụ thể về nghiên cứu với bệnh nhân và gia

đình về mục đích và thiết kế nghiên cứu để mời họ tham gia. Bệnh nhân được

khuyến khích trao đổi về việc tham gia nghiên cứu với người thân và tìm

hiểu thông tin về các phương pháp điều trị trong nghiên cứu trước khi chấp

thuận tham gia. Bệnh nhân sẽ ký giấy chấp thuận tham gia nghiên cứu trước

khi được nhận vào nghiên cứu. Trong trường hợp các dữ liệu hình ảnh của

bệnh nhân được công bố thì bệnh nhân sẽ ký giấy chấp thuận việc sử dụng

hình ảnh nêu trên. Mỗi bệnh nhân sẽ được gán một mã số bệnh nhân. Mã số

bệnh nhân đã sử dụng sẽ không được dùng lại cho một bệnh nhân khác. Bệnh

nhân được trao đổi rõ về quyền được rời khỏi nghiên cứu vào bất cứ thời

điểm nào với bất cứ lý do nào.

Sau khi chấp thuận tham gia nghiên cứu, bệnh nhân sẽ được khám

sàng lọc, thực hiện các xét nghiệm cũng như khám nghiệm chuyên khoa cần

thiết. Nghiên cứu viên sẽ hẹn bệnh nhân trở lại trong vòng một tuần để xác

nhận tính hợp lệ theo các tiêu chuẩn thu nhận và loại trừ. Nếu tất cả các điều

kiện đều phù hợp thì mắt tham gia nghiên cứu của bệnh nhân sẽ được phân

ngẫu nhiên bằng phần mềm R vào một trong hai nhóm điều trị và nghiên cứu

viên sẽ theo đó để bắt đầu điều trị cho bệnh nhân theo phác đồ. Trong trường

hợp bệnh nhân có cả hai mắt tham gia nghiên cứu thì khi một mắt đã được

phân ngẫu nhiên vào một nhóm điều trị thì mắt còn lại đương nhiên thuộc

vào nhóm điều trị khác. Để thuận tiện trong việc trình bày kết quả, chúng tôi

qui ước nhóm điều trị bằng laser quang đông khu trú/ lưới được gọi là nhóm

Laser và nhóm điều trị bằng tiêm Bevacizumab vào buồng dịch kính được

gọi là nhóm Bevacizumab.

2.2.5 Qui trình nghiên cứu

Sơ đồ 2.1 Qui trình nghiên cứu

Trong nhóm Laser bệnh nhân sẽ được thực hiện laser quang đông vào

Ngày 1 tức là ngay sau khi phân nhóm ngẫu nhiên. Trong trường hợp không

thực hiện được điều trị trong ngày thì mỗi đợt điều trị phải hoàn tất trong

vòng 2 tuần kể từ khi có chỉ định. Sau đợt điều trị đầu tiên, bệnh nhân sẽ

được tái khám mỗi 3 tháng và nghiên cứu viên sẽ đánh giá tình trạng phù

hoàng điểm và chú ý đến tình trạng phù dai dẳng, tái hoạt động hay xuất hiện

vùng phù mới hay không. Bệnh nhân sẽ được điều trị thêm nếu thỏa một

trong các tiêu chí sau đây:

- Phù hoàng điểm nặng hơn so với lần khám trước.

- Phù hoàng điểm tái phát so với lần khám trước.

- Xuất hiện vùng phù hoàng điểm mới.

- Tồn tại vùng phù nằm trong khoảng 500 µm tính từ tâm hoàng điểm.

- Ngoại trừ trường hợp được nghiên cứu viên đánh giá là có cải thiện đáng

kể so với lần khám trước đó bao gồm : Giảm >50% tổng diện tích vùng phù

hoàng điểm hay giảm >50% vùng võng mạc dầy lên.

- Thời điểm tái điều trị nếu có chỉ xảy ra vào thời điểm tháng thứ 3 hay tháng

thứ 6. Như vậy số lần điều trị laser quang đông cho mỗi bệnh nhân trong

nghiên cứu tối thiểu là 1 và tối đa là 3 lần.

Trong nhóm Bevacizumab thì bệnh nhân sẽ được tiêm dịch kính

Bevacizumab hàng tháng, bắt đầu từ Ngày 1 và tiếp tục cho đến khi thị lực

ở mắt nghiên cứu đạt mức tối đa và ổn định (mức thay đổi thị lực < 5 chữ

được coi là ổn định). Thị lực ổn định được xác định qua ba lần đánh giá hàng

tháng liên tiếp trong thời gian điều trị (đánh giá độ ổn định thị lực sớm nhất

được thực hiện vào tháng thứ 3 khi so sánh thị lực ở tháng thứ 1, tháng thứ

2 và tháng thứ 3; không tính thị lực ban đầu vì nó được đánh giá trước mũi

tiêm thứ nhất). Nếu đạt thị lực ổn định (ở tháng thứ 3 hoặc một thời điểm bất

kỳ sau đó) thì có thể tạm ngưng điều trị.

Bệnh nhân được tiếp tục theo dõi hàng tháng về thị lực và hoạt động

của bệnh. Nếu bệnh tái hoạt động sau khi tạm ngưng điều trị thì sẽ tiếp tục

điều trị trở lại. Hiện tượng tái hoạt động của bệnh được định nghĩa như sau:

- Giảm thị lực ≥ 5 chữ.

- Mức tăng CRT ≥10% trên OCT.

- Tái xuất hiện phù hoàng điểm dạng nang hoặc dịch dưới võng mạc.

- Tái xuất hiện vùng thoát mạch vào hoàng điểm trên chụp mạch huỳnh

quang với fluorescein.

Trong trường hợp này bệnh nhân được tiếp tục tiêm hàng tháng cho

đến khi ổn định được thị lực. Để có thể đạt được sự ổn định thị lực qua ba

lần khám liên tiếp sau khi tạm ngưng điều trị sẽ cần tối thiểu hai mũi tiêm

hàng tháng liên tiếp. Lần điều trị cuối cùng có thể tiêm là vào tháng thứ 11

(hoàn tất giai đoạn điều trị trong nghiên cứu). Như vậy số mũi tiêm dịch kính

trong nghiên cứu cho mỗi bệnh nhân tối thiểu là 3 mũi và tối đa là 11 mũi.

Sơ đồ 2.2: Phác đồ điều trị của hai nhóm nghiên cứu. Laser: Điều trị Laser quang đông, BVZ: Tiêm Bevacizumab, PRN: Điều trị theo nhu cầu.

Điều trị laser quang đông

Trong nghiên cứu, chúng tôi thực hiện kỹ thuật laser quang đông khu

trú/ lưới theo ETDRS cải biên với các đặc điểm như sau:

- Điểm đốt nhạt màu và khó thấy.

- Không quang đông trên bó gai thị hoàng điểm.

- Bổ sung laser khu trú vào các vi phình mạch trên vùng làm laser lưới.

Kỹ thuật thực hiện Laser khu trú:

- Cường độ điểm đốt chỉ làm đổi màu vi phình mạch trong vùng cần điều trị.

- Kích thước điểm đốt 50 µm.

- Thời gian đốt 0,05 – 0,1 giây.

Kỹ thuật thực hiện Laser lưới:

- Điều trị tất cả các vùng phù lan tỏa hoặc không tưới máu.

- Vùng điều trị là từ 500 tới 3000 µm tính từ tâm của hoàng điểm.

- Phía thái dương có thể thực hiện trong vùng từ 500 tới 3500 µm tính từ tâm

của hoàng điểm

- Hoặc tới giới hạn sau của vùng quang đông toàn võng mạc (PRP) nếu vùng

này gần hoàng điểm hơn 3500 µm phía thái dương.

- Tất cả các điểm đốt đều phải cách gai thị 500 µm.

- Khoảng cách giữa các điểm đốt bằng kích thước 2 điểm đốt.

- Cường độ điểm đốt làm đổi màu võng mạc sang xám nhẹ (khó thấy).

- Kích thước điểm đốt 50 µm.

- Thời gian đốt 0,05 – 0,1 giây.

Laser quang đông toàn võng mạc

Chỉ định laser quang đông toàn võng mạc sẽ do nghiên cứu viên quyết

định. Cần chú ý là nếu bệnh nhân được dự kiến là sẽ được laser quang đông

toàn võng mạc trong vòng 4 tháng kể từ khi khám sàng lọc thì sẽ không được

nhận vào nghiên cứu. Laser quang đông toàn võng mạc sẽ được thực hiện

khi bệnh nhân bị bệnh võng mạc đái tháo đường chưa tăng sinh giai đoạn

nặng trở lên.

Kỹ thuật làm laser quang đông toàn võng mạc như sau:

- Kích thước điểm đốt trên võng mạc 500 µm.

- Thời gian đốt 0,1 giây (0,05 tới 0,2 giây).

- Cường độ trắng nhạt.

- Phân bố cách nhau một đường kính điểm đốt.

- Kích thước điểm đốt trên võng mạc 500 µm.

- Số lần bắn laser quang đông toàn võng mạc cho mỗi đợt điều trị tối thiểu

là 2 và tối đa là 4 được thực hiện cách tuần và được hoàn thành trong vòng

4 tuần kể từ khi có chỉ định.

- Cách bờ gai thị phía mũi ít nhất 500 µm.

- Cách phía thái dương trung tâm hoàng điểm ít nhất 3000 µm.

- Giới hạn trên và dưới tối đa là 1 hàng nằm trong cung mạc máu cực sau.

- Số điểm đốt tối thiểu 1200 điểm

Thuốc tiêm dịch kính Bevacizumab

Thuốc tiêm dịch kính Bevacizumab được sử dụng trong nghiên cứu là

thuốc được đóng gói sẵn và đang được sử dụng thường quy cho các bệnh

nhân khác ngoài nghiên cứu tại Bệnh Viện Mắt TP. Hồ Chí Minh. Thuốc

tiêm dịch kính được lấy từ lọ thuốc Bevacizumab 25 mg/ml tiêm tĩnh mạch

trong điều kiện vô trùng tại phòng mổ Dịch kính- võng mạc của Bệnh viện

Mắt TP. Hồ Chí Minh. Thuốc được giữ vô trùng trong ống tiêm nhựa loại

1ml (ống tiêm insulin) với thể tích 0,1 ml. Liều lượng thuốc sẽ được tiêm

cho bệnh nhân là 1,25 mg/ 0,05 ml. Thời hạn sử dụng thuốc là 24h sau khi

lấy ra từ lọ thuốc tiêm tĩnh mạch.

Kỹ thuật tiêm dịch kính Bevacizumab

Qui trình tiêm được thực hiện trong điều kiện vô khuẩn tại phòng mổ

khoa Dịch kính Võng mạc Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh.

- Nhỏ tê mắt bệnh nhân 3 lần bằng Dicaine 1% hoặc Tetracaine 0,5% cách

nhau 5 phút.

- Sát trùng quanh mắt và chân lông mi bằng Betadine 10%.

- Đặt vành mi.

- Đặt khăn lỗ.

- Sát trùng mắt bằng Betadine 10% nhỏ vào cùng đồ kết mạc, chờ 1 phút sau

đó rửa sạch lại bằng nước muối sinh lý.

- Có thể sử dụng thuốc tê Lidocaine 2% dưới kết mạc tại vị trí tiêm.

- Vị trí tiêm là 4mm cách rìa ở người còn thủy tinh thể và 3,5 mm ở người

có kính nội nhãn.

- Tiêm thuốc Bevacizumab 1,25 mg/ 0,05 ml vào buồng dịch kích với kim

30g.

- Lấy tăm bông đè lên vị trí tiêm trước khi rút kim ra.

- Nhỏ Betadine 10% lên vị trí vừa tiêm, chờ 1 phút sau đó rửa sạch lại bằng

nước muối sinh lý.

- Tháo vành mi.

- Kiểm tra động mạch trung tâm võng mạc còn tưới máu hay không bằng đèn

soi đáy mắt gián tiếp hoặc kiểm tra thị lực bệnh nhân tối thiểu phải là bóng

bàn tay hoặc thấy sáng tối dương tính.

- Nếu động mạch trung tâm võng mạc không tưới máu hoặc bệnh nhân mất

thị lực thì cần chọc dò tiền phòng giảm nhãn áp.

- Hướng dẫn bệnh nhân sử dụng nhỏ thuốc kháng sinh sau khi tiêm thuốc.

- Sau khi tiêm thuốc, mắt bệnh nhân sẽ được tra kháng sinh mỡ Oflovid và

băng lại trong 3 giờ. Sau đó bệnh nhân tự bỏ băng mắt và tiếp tục nhỏ thuốc

Oflovid 0,03% x 4 lần trong 7 ngày.

2.2.6 Lịch thăm khám và đánh giá

Bệnh nhân sẽ không được coi là lỡ một lần tái khám nếu chưa đến thời

gian qui định của lần tái khám kế tiếp. Nghiên cứu viên vẫn mời bệnh nhân

trở lại tái khám kể cả khi thời gian qui định của lần tái khám đó đã trôi qua.

Nhóm laser quang đông sẽ được thăm khám vào các thời điểm: 90

ngày (3 tháng) ± 7 ngày; 180 ngày (6 tháng) ± 7 ngày và 360 ngày (12 tháng)

± 7 ngày. Nhóm Bevacizumab sẽ được thăm khám mỗi 30 ngày (mỗi tháng)

± 7 ngày. Chi tiết được trình bày trong Bảng 2.1.

Đánh giá cần thực hiện

- Thị lực chỉnh kính tối đa theo ETDRS: Sàng lọc, Ban đầu (Tháng 0), Tháng

thứ 3, Tháng thứ 6, và Tháng thứ 12.

- Đo nhãn áp hai mắt và khám cả hai mắt có dãn đồng tử.

- Chụp OCT cả hai mắt: bệnh nhân được chụp với cùng một loại máy với

cùng phiên bản phần mềm trong suốt thời gian tham gia nghiên cứu.

- Đo huyết áp: Ban đầu , Tháng thứ 3, Tháng thứ 6 và tháng thứ 12.

- Xét nghiệm máu và HbA1C: Ban đầu, Tháng thứ 6 và tháng thứ 12.

- Chụp hình màu đáy mắt cả hai mắt: Ban đầu và Tháng thứ 6.

- Chụp mạch huỳnh quang: Ban đầu và Tháng thứ 6.

Một số vấn đề khác

Các đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng ngoài thiết kế nghiên cứu: Nếu

cần thiết để đảm bảo an toàn cho người bệnh, nghiên cứu viên có thể thực

hiện thêm bất cứ cận lâm sàng nào hoặc hẹn tái khám bệnh nhân ngoài lịch

thăm khám của nghiên cứu. Những lần khám và kết quả cận lâm sàng này

cũng được ghi nhận vào hồ sơ của bệnh nhân.

Lịch thăm khám theo kế hoạch nghiên cứu được thiết lập ở lần khám

ban đầu cho tất cả bệnh nhân. Các can thiệp điều trị trong nghiên cứu phải

được thực hiện trong thời gian cửa sổ thăm khám và sau khi đã thực hiện tất

cả các đánh giá trong Bảng 2.1.

Bảng 2.1 Bảng liệt kê các đánh giá và qui trình được thực hiện ở mỗi lần khám nghiên cứu . Tất cả dữ liệu thu được từ những đánh giá này phải được ghi vào tài liệu gốc của bệnh nhân. Các

đánh giá được đánh dấu “X” để chỉ thời điểm cần thực hiện. Các đánh giá có dấu “X*” được nghiên cứu viên quyết định thực hiện hay không tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân. Màu nền

xám của các cột để chỉ các thời điểm tái khám của nhóm Laser quang đông. Nhóm Bevacizumab được tái khám vào tất cả các thời điểm được liệt kê trong bảng.

Sàng lọc Ban đầu

Giai đoạn điều trị

Giai đoạn

1

2 6 T4

7 T5

8 T6

9 T7

11 T9

12 14 13 T10 T11 T12

3 T1

4 T2

5 T3

10 T8

Lần khám Tháng (so với thời điểm ban đầu)

-14 đến -1

120

150

180

210

240

270

300

330

360

1

30

60

90 Ngày (so với thời điểm ban đầu)

X X X X X X

Khoảng dao động (ngày) Ký phiếu chấp thuận tham gia Kiểm tra tiêu chuẩn thu nhận/loại trừ Chẩn đoán Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân Phân nhóm ngẫu nhiên Bệnh sử Thuốc dùng trước đó/đồng thời Xét nghiệm huyết học,sinh hóa

X X X X X

± 7 X

± 7 X X

± 7 X

± 7 X X

X X X X X

X X X X X X X X X

X* X X X* X*

X X X X X X* X*

X* X X X* X*

X X X X X X X X* X*

X* X X X* X*

X X X X X X* X*

Dâu hiệu sinh tồn Thị lực theo ETDRS Khám mắt Đo nhãn áp Chụp OCT Chụp ảnh màu đáy mắt Chụp mạch huỳnh quang Điều trị laser quang đông Điều trị tiêm Bevacizumab

Biến cố bất lợi nghiêm trọng

Một biến cố bất lợi nghiêm trọng là một biến cố bất lợi bất kỳ (sự xuất

hiện các dấu hiệu, triệu chứng hoặc tình trạng y khoa không mong muốn

hoặc sự trở nặng của các dấu hiệu, triệu chứng hoặc tình trạng y khoa không

mong muốn có sẵn từ trước) thỏa mãn bất kỳ tiêu chí nào sau đây:

- Gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng.

- Dẫn đến tàn tật hay mất năng lực kéo dài hoặc đáng kể.

- Xuất hiện dị tật hay khuyết tật bẩm sinh.

- Có ý nghĩa y khoa (được định nghĩa như một biến cố gây nguy hiểm cho

bệnh nhân hoặc có thể cần can thiệp nội hoặc ngoại khoa để ngăn ngừa một

trong các kết cục đã liệt kê ở trên)

- Đòi hỏi phải nằm viện nội trú hoặc kéo dài thời gian nằm viện hiện tại,

NGOẠI TRỪ nhập viện do các nguyên nhân:

- Điều trị thường qui hoặc theo dõi cho chỉ định được nghiên cứu, không kết

hợp với bất kỳ diễn biến xấu nào của bệnh trạng.

- Điều trị không cấp thiết hoặc có kế hoạch từ trước cho một tình trạng tồn

tại từ trước.

- Không liên quan đến chỉ định đang nghiên cứu và không xấu đi kể từ khi

ký phiếu tự nguyện tham gia nghiên cứu.

- Khác với các đánh giá độ an toàn thường qui, các biến cố bất lợi nghiêm

trọng được theo dõi liên tục và được báo cáo ngay cho Hội đồng đạo đức

của nghiên cứu.

Ghi nhận biến cố bất lợi

Nghiên cứu viên sẽ ghi nhận tất cả các biến cố bất lợi với các dấu hiệu,

triệu chứng hoặc chẩn đoán đi kèm, cùng với những thông tin sau đây:

- Mức độ:

+ Nhẹ: có tính chất thoáng qua và không cản trở sinh hoạt bình thường.

+ Trung bình: gây khó chịu đủ để cản trở sinh hoạt bình thường.

+ Nặng: ngăn cản các sinh hoạt bình thường.

- Mối quan hệ của chúng với thuốc nghiên cứu (nghi ngờ hoặc không nghi

ngờ).

- Mối quan hệ của chúng với phương pháp điều trị (nghi ngờ hoặc không

nghi ngờ).

- Thời gian tồn tại (ngày bắt đầu và ngày kết thúc hoặc nếu biến cố đang diễn

ra thì phải báo cáo kết cục là chưa hồi phục hoặc chưa khỏi)

- Có phải là biến cố bất lợi nghiêm trọng hay không.

- Hành động đã làm đối với điều trị nghiên cứu.

- Vị trí của biến cố (ngoài mắt, mắt trái, mắt phải, cả hai mắt)

- Thời gian xuất hiện, tức là biến cố bất lợi khởi phát cùng ngày hay trước

khi điều trị.

- Các biến cố bất lợi thuộc về nội khoa trong nghiên cứu được ghi nhận thông

qua việc hỏi bệnh sử của bệnh nhân, giấy ra viện hoặc trao đổi trực tiếp với

bác sĩ điều trị bệnh nhân nếu có thể ở mỗi lần thăm khám.

2.2.7 Các tình huống xử trí biến cố bất lợi

Tất cả các biến cố bất lợi đều phải được xử lý thích hợp. Điều trị có

thể bao gồm một hay nhiều hành động sau đây:

- Không hành động gì (nghĩa là chỉ theo dõi thêm).

- Chỉnh liều hoặc tạm thời ngưng điều trị thuốc dùng trong nghiên cứu.

- Vĩnh viễn ngưng dùng thuốc nghiên cứu.

- Sử dụng thuốc khác hoặc các liệu pháp không dùng thuốc.

- Những hành động đã làm để điều trị biến cố bất lợi phải được ghi vào hồ

sơ bệnh nhân và hồ sơ nghiên cứu.

2.3 Phương tiện nghiên cứu

- Máy laser quang đông Argon Zeiss Visulas 532s

- Thuốc tiêm tĩnh mạch Bevacizumab lọ 100mg nồng độ 25mg/ml (Avastin,

Genentech Inc., San Francisco, California, USA)

Hình 2.1: Máy laser Argon Zeiss Visulas 532 s

Hình 2.2 Thuốc Bevacizumab

2.4 Thu thập số liệu

2.4.1 Biến số nền

Biến số liên quan đặc điểm dịch tễ và bệnh sử

- Tuổi: Tính tròn năm (định lượng)

- Giới: Nam/Nữ (định tính)

- Thời gian phát hiện bệnh đái tháo đường: tính tròn năm (định lượng)

- Hút thuốc lá: Có /Không (định tính). Có: khi hiện tại hoặc trước đây hút

thuốc lá mỗi ngày từ 3 tháng trở lên

Biến số liên quan đặc điểm lâm sàng toàn thân

- Chỉ số khối cơ thể (BMI): Cân nặng (kg) / chiều cao2 (m)

+ < 19: gầy

+ 19 – 22,9: bình thường

+ 23 – 25: quá cân

+ >25: béo phì

- Tăng huyết áp: Có/Không (định tính).

+ Có: khi thỏa một trong các điều kiện sau:

 Hiện thời đang sử dụng thuốc uống hạ huyết áp.

 Đã có chẩn đoán bệnh tăng huyết áp (bác sĩ nội khoa, nội tiết).

 Huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg hay huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg

theo Ủy ban quốc gia lần thứ 8 (JNC-8: Eight Joint National

Committee) [60]

- Rối loạn lipid máu: Có/Không (định tính). Có: khi thỏa một trong các điều

kiện sau [115]:

+ Total Cholesterol ≥ 200mg%

+ LDL-C ≥ 100mg%

+ HDL-C ≤ 40mg%

+ Triglycerid ≥ 150 mg%

- HbA1C: Ổn định/ Không ổn định (định tính) . Trị số này chia thành hai

nhóm theo tiêu chí của Hội đái tháo đường Hoa kỳ (2016) [18]

+ Ổn định : HbA1C < 7%

+ Chưa ổn định: HbA1C ≥ 7%

- Đạm niệu (định tính) được chia thành 3 nhóm theo KDOQI [73]

+ Đại thể: ≥ 300 mg/g

+ Vi thể: 30 – 299 mg/g

+ Bình thường: < 30 mg/g

Biến số tại mắt

- Tình trạng thủy tinh thể: Thủy tinh thể/ Kính nội nhãn (định tính)

- Phù hoàng điểm : Khu trú/ Trung gian/ Lan tỏa (định tính, xem mục 1.2.5)

- Độ trầm trọng bệnh võng mạc đái tháo đường (định tính)

- Điều trị quang đông toàn võng mạc trước đây : Có/ Không (định tính)

- Số lần điều trị trung bình (định lượng)

Bảng 2.2 Độ trầm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường. “Nguồn: Vujosevic và cs., 2006” [122].

Không thấy tổn thương

Chỉ có các vi phình mạch

Bệnh võng mạc đái tháo đường Soi đáy mắt với đồng tử giãn Không có Bệnh võng mạc đái tháo đường rõ ràng Bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh nhẹ

Bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh vừa Vi phình mạch và tổn thương khác nhưng nhẹ hơn Bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh nặng.

Bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh nặng

Bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh

- Có một trong các dấu hiệu sau: - Xuất huyết trong võng mạc (20 điểm hoặc nhiều hơn trong mỗi ¼ võng mạc); - Tĩnh mạch giãn ngoằn ngoèo; - Các bất thường vi mạch trong võng mạc (trong ¼ võng mạc); và không có dấu hiệu Bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh - Một hoặc các dấu hiệu sau: - Tân mạch, - Xuất huyết trước võng mạc / dịch kính

2.4.2 Biến số lâm sàng

Biến số khảo sát chức năng

- Thị lực : số chữ theo bảng thị lực ETDRS. Thị lực ghi nhận là thị lực chỉnh

kính tối đa (định lượng). Cách thức đo như sau:

+ Đo thị lực không kính tại vị trí 4m. Nếu bệnh nhân đạt được < 4 ký tự,

thì thực hiện đo tại vị trí 1m.

+ Sau đó đo thị lực có chỉnh kính: Sử dụng ETDRS Chart 1: mắt phải

ETDRS Chart 2: mắt trái Tại vị trí 4m

+ Cách ghi số ký tự ETDRS sau khi chỉnh kính:

+ Tổng số ký tự đọc được tại vị trí 4m + 30 (nếu tại 4m ≥ 4 ký tự)

+ Ví dụ: Bệnh nhân được đo thị lực có chỉnh kính tại vị trí 4m là 10 ký tự

(≥ 4 ký tự) → thị lực = 10 + 30 = 40 ký tự

+ Tổng số ký tự đọc được tại vị trí 4m + 0 (nếu tại 4m < 4 ký tự) + số ký

tự đọc được tại vị trí 1m

+ Ví dụ: Bệnh nhân đọc được 2 ký tự ở vị trí 4m → đo tiếp bảng thị lực

tại 1m đọc được 26 ký tự → thị lực cuối cùng = 2 + 26 = 28 ký tự

Hình 2.3 Bảng thị lực số 1 của ETDRS

- Mức tăng thị lực (số chữ ETDRS): Thị lực sau – Thị lực trước (định lượng)

- Mức thay đổi thị lực: Giảm trầm trọng/Giảm/ Ổn định/Trung bình/ Khá/

Tốt (định tính). Các mức tăng nêu trên được định nghĩa sau đây:

+ Giảm trầm trọng: Mức giảm ≤ -15 chữ

+ Giảm: -15 chữ < Mức giảm ≤ - 5 chữ

+ Ổn định: -5 chữ < Mức thay đổi < 5 chữ

+ Trung bình : 5 chữ ≤ Mức tăng < 10 chữ

+ Khá: 10 chữ ≤ Mức tăng < 15 chữ

+ Tốt: Mức tăng ≥ 15 chữ

- Mức độ thành công của điều trị

+ Thành công: Mức tăng thị lực so với ban đầu ≥ 5 chữ (1 hàng

thị lực trở lên)

+ Thành công vừa: Mức tăng thị lực so với ban đầu ≥ 10 chữ (2

hàng thị lực trở lên) và thị lực < 75 chữ (0,6 thị lực thập phân)

+ Thành công tốt: Mức tăng thị lực so với ban đầu ≥ 10 chữ và thị

lực ≥ 75 chữ

- Cần điều trị bổ sung quang đông toàn võng mạc: Có/ Không (định tính)

Biến số khảo sát cấu trúc

- Độ dầy võng mạc trung tâm (µm):

+ Là khoảng cách giữa màng giới hạn trong và bề mặt của lớp biểu mô

sắc tố võng mạc vùng hoàng điểm với đơn vị là µm.

+ Đo trên kết quả chụp cố kết quang học (OCT), bệnh nhân sẽ được chụp

với chế độ Fast Macular Thickness Map (phân tích Volume

Tabular) ghi nhận độ dầy hoàng điểm 1mm từ tâm.

- Mức giảm độ dầy võng mạc trung tâm (µm): Độ dầy trước – Độ dầy sau

(định lượng)

- Cải thiện độ dầy võng mạc trung tâm sau điều trị được đánh giá thành công

qua 2 cấp độ:

+ Thành công tốt: sự sai biệt CRT trước và sau điều trị (dCRT) > 25 µm

và CRT < 250 µm

+ Thành công : sự sai biệt CRT trước và sau điều trị (dCRT) > 25 µm

nhưng CRT ≥ 250 µm

- Hình thái phù hoàng điểm trên OCT : Dạng xốp/ Dạng nang/ Bong võng

mạc thanh dịch (định tính)

2.4.3 Biến cố bất lợi

- Trầy giác mạc: Có/ Không (định tính)

- Chạm thủy tinh thể: Có/ Không (định tính)

- Xuất huyết dưới kết mạc: Có/ Không (định tính)

- Mất thị lực cấp tính: Có/ Không (định tính)

- Tắc động mạch trung tâm võng mạc: Có/ Không (định tính)

- Xuất huyết dưới võng mạc: Có/ Không (định tính)

- Rách biểu mô sắc tố: Có/ Không (định tính)

- Tăng nhãn áp (mmHg): Có/ Không (định tính). Có: Khi nhãn áp tăng ≥

4mmHg so với lần thăm khám trước. Nhãn áp được ghi nhận với Tono-Pen

AVIA.

- Đục thủy tinh thể tiến triển: Có/ Không (định tính). Có: khi độ đục tăng

đáng kể so với lần thăm khám trước.

- Xuất huyết dịch kính: Có/ Không (định tính)

- Bong võng mạc: Có/ Không (định tính)

- Nhiễm trùng nội nhãn: Có/ Không (định tính)

- Viêm màng bồ đào: Có/ Không (định tính)

- Biến cố bất lợi toàn thân có thể liên quan tới thuốc:

+ Tăng huyết áp: Có/Không (định tính). Có: Xuất hiện tăng huyết áp mà

trước khi điều trị không có; hoặc tăng huyết áp trở nên khó kiểm soát

được xác nhận bởi bác sĩ nội khoa – nội tiết.

: Có/ Không (định tính) + Tắc tĩnh mạch sâu

+ Thiếu máu cơ tim thoáng qua: Có/ Không (định tính)

+ Tai biến mạch máu não: Có/ Không (định tính)

+ Nhồi máu cơ tim: Có/ Không (định tính)

+ Tử vong: Có/ Không (định tính)

2.5 Xử lý số liệu

Dữ liệu thu thập được sẽ được nhập vào một bảng Excel với cấu trúc

định sẵn. Mỗi hàng trong bảng Excel là một quan sát đối với một mắt của

bệnh nhân ở một thời điểm thăm khám nhất định. Sau khi hoàn thành việc

nhập số liệu, bảng Excel được đổi qua định dạng .csv và chuyển vào phần

mềm R để xử lý. Phiên bản R được sử dụng là 3.1.2 -- "Pumpkin Helmet".

Dùng thống kê mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, tần số. Các biến định

lượng giữa hai nhóm được so sánh bởi Mann-Whitney U test. So sánh biến

định lượng nhiều hơn hai nhóm sử dụng phép kiểm phi tham số Kruskall

Wallis (hoặc Friedman nếu các nhóm có liên quan). Các biến định tính được

so sánh bởi test Chi squared hoặc test Fisher chính xác. Đánh giá kết quả

điều trị thành công sử dụng phân tích sống còn với biểu đồ Kaplan Meier và

so sánh bằng phép kiểm log-rank. Khi so sánh thị lực hay CRT giữa hai nhóm

theo thời gian chúng tôi sử dụng Phân tích mô hình tuyến tính hỗn hợp

(mixed effects model analysis).

Trường hợp hậu kiểm sử dụng các phép kiểm so sánh nhiều nhóm phi

tham số có điều chỉnh sai lầm loại I. Tương quan giữa thị lực và độ dầy trung

tâm võng mạc được phân tích theo mô hình hồi qui tuyến tính đa biến cho

tất cả các phân nhóm (All subsets regression) với biến phụ thuộc là thị lực

và biến độc lập là các yếu tố khác có liên quan đến phù hoàng điểm đái tháo

đường. Nghiên cứu chấp nhận sai lầm loại I là α=0,05.

Các trường hợp dữ liệu thiếu do bị mất dấu (missing data) tại một thời

điểm nhất định thì các thông số thống kê (statistics) tại thời điểm đó được

tính toán bằng cách loại bỏ những giá trị bị thiếu kể trên.

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu

- Nghiên cứu đã được Hội đồng Y Đức tại Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh

thông qua.

- Bệnh nhân được tham vấn và trả lời đầy đủ các vấn đề liên quan đến nghiên

cứu. Bệnh nhân có thời gian để suy nghĩ và trao đổi với gia đình trước khi

quyết định tham gia nghiên cứu.

- Bệnh nhân ký vào giấy chấp thuận tham gia nghiên cứu.

- Bệnh nhân hiểu rõ về quyền rời khỏi nghiên cứu bất kỳ lúc nào với bất kỳ

lý do nào.

- Các số liệu được lưu trữ với thông tin hành chánh được mã hóa.

Chương 3: KẾT QUẢ

3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu

Trong quá trình khám sàng lọc có 203 bệnh nhân có mắt bị phù hoàng

điểm đái tháo đường đủ tiêu chuẩn thu nhận. Trong số đó có 86 bệnh nhân

đồng ý tham gia vào nghiên cứu. Sau đó 7 bệnh nhân bị loại do tiêu chuẩn

loại trừ nên số bệnh nhân trong mẫu là 79 người. Các biến số nền liên quan

đến đặc điểm dịch tễ và bệnh cảnh toàn thân được thể hiện bảng dưới đây.

Bảng 3.1 Các biến số nền trên bệnh nhân

Biến số

Trị số

79 41 (51,9) 53,72 ± 9,96 (32-77) 8,92 ± 4,10 (2-20)

2 (2,5) 32 (40,5) 24 (30,4) 21(26,6) 23,3 ± 2,70 (22,5;18-29)

Tổng số bệnh nhân Giới nữ: n (%) Tuổi (năm): TB ± ĐLC (min-max) Thời gian phát hiện ĐTĐ (năm): TB ± ĐLC (min-max) BMI kg/m2: n (%) < 19: gầy 19 – 22,9: bình thường 23 – 25: quá cân >25: béo phì BMI kg/m2: TB ± ĐLC (trung vị; min-max) Đạm niệu Đạm niệu đại thể Đạm niệu vi thể Bình thường HbA1C : TB ± ĐLC (min-max) Tỷ lệ bệnh nhân có HbA1C >7 n (%) Tiền sử hút thuốc: n (%) Tiền sử dùng điều trị insulin : n (%) Tiền sử tăng lipid máu : n (%) Tiền sử tăng huyết áp: n (%)

27 (34,2) 15 (19) 37 (46,8) 8,10 ± 1,74 (4,8 - 13,2) 57 (72,2) 33 (41,8) 28 (35,4) 49 (62,0) 50 (63,3)

Như vậy, tuổi trung bình của bệnh nhân là 53,72 ± 9,96 tuổi (từ 32 đến

77 tuổi). Có 41 (51,9%) bệnh nhân là nữ giới. Thời gian phát hiện đái tháo

đường trung bình là 8,92 ± 4,10 năm (từ 2 đến 20 năm). Có 40,5% bệnh nhân

có BMI bình thường và 57% có BMI từ quá cân trở lên. Chỉ số HbA1C trung

bình là 8,10 ± 1,74 (từ 4,8 đến 13,2). Tình trạng kiểm soát đường huyết của

bệnh nhân trong nghiên cứu được thể hiện bằng biểu đồ hộp theo biến số

C 1 A b H ố s ị r T

Thời điểm khám (tuần) Thời điểm khám

HbA1C dưới đây.

Biểu đồ 3.1 HbA1C của bệnh nhân theo thời gian

Biểu đồ trên cho thấy đường huyết của bệnh nhân giảm dần trong suốt thời

gian theo dõi. Giá trị trung bình của HbA1C tương ứng ở thời điểm ban đầu

là 8,10 ;vào tháng 6 là 7,44 và tháng 12 là 7,11. Phân tích Friedman cho thấy

có sự khác biệt trị số HbA1C giữa các thời điểm khảo sát (p<0,0001); thời

điểm 6 tháng giảm hơn so với ban đầu (p< 0,0001); thời điểm 12 tháng tiếp

tục giảm có ý nghĩa so với thời điểm 6 tháng (p= 0,0003; Kiểm định phi tham

số nhiều nhóm; R nparcomp package). Như vậy, đường huyết của bệnh nhân

được kiểm soát tốt trong suốt nghiên cứu.

Tương quan giữa tình trạng kiểm soát đường huyết (HbA1C) và độ

trầm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường được ghi nhận trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Tương quan giữa HbA1c và độ trầm trọng bệnh võng mạc đái tháo đường

HbA1C

BVMĐTĐ KTS

BVMĐTĐ KTS nhẹ/ TB

BVMĐTĐ KTS nặng

BVMĐTĐ TS

≤ 7 1 19 7 2

>7 1 54 13 15

Có sự liên quan giữa tình trạng kiểm soát đường huyết và bệnh võng

mạc đái tháo đường (p = 0,0287; Fisher Exact). Như vậy, những bệnh nhân

kiểm soát đường huyết chưa ổn định (HbA1C > 7) có khuynh hướng bị bệnh

võng mạc đái tháo đường nặng hơn. Ngoài ra không có sự liên quan giữa

năm đái tháo đường và HbA1C. Không có sự liên quan giữa HbA1C và rối

loạn lipid cũng như không có liên quan giữa rối loạn lipid và bệnh võng mạc

đái tháo đường.

Huyết áp của bệnh nhân được theo dõi vào các thời điểm 0, 3, 6 và 12

tháng để điều chỉnh yếu tố nguy cơ này được ổn định nhằm đạt kết quả điều

p á t ế y u h ố s ị r T

Thời điểm khám (tuần)

trị tốt nhất cho người bệnh.

Biểu đồ 3.2 Huyết áp tâm thu/ tâm trương của bệnh nhân

Kiểm định Friedman cho thấy có sự khác biệt về huyết áp tâm thu theo thời

gian (p < 0,0001). Theo đó có sự khác biệt giữa tháng 3 và tháng 12 so với

ban đầu (p < 0,0001; R nparcomp package). Như vậy huyết áp tâm thu hơi

tăng sau 3 tháng và giảm về như ban đầu vào 6 tháng và giảm thêm vào tháng

thứ 12. Đối với huyết áp tâm trương cũng có sự khác biệt theo thời gian (p<

0,0001; Friedman). Huyết áp tâm trương giảm vào tháng 3 (p<0,0001) và

tháng 6 (p<0,05) sau đó tăng trở lại hơn ban đầu vào tháng 12 (p< 0,01; R

nparcomp package).

Sau khi bệnh nhân được phân chia ngẫu nhiên vào hai nhóm thì có 55

(49,1%) mắt trong nhóm Bevacizumab và 57 (50,9%) mắt thuộc nhóm Laser.

Trong quá trình theo dõi bệnh nhân, có 1 bệnh nhân với một mắt tham gia

nghiên cứu thuộc nhóm Bevacizumab bị mất dấu (không tiếp tục tái khám)

từ lần khám tháng thứ 6. Một bệnh nhân khác với cả hai mắt tham gia nghiên

cứu bị mất dấu vào lần khám tháng thứ 12. Như vậy vào tháng thứ 6 và tháng

thứ 12 có lần lượt là 1 và 3 mắt không có dữ liệu. Tỷ lệ mắt tái khám ở thời

điểm 6 và 12 tháng lần lượt là 99,1% và 97,3%.

Toàn bộ quá trình tuyển chọn và theo dõi bệnh nhân được thể hiện qua

biểu đồ chuẩn hóa báo cáo thử nghiệm lâm sàng CONSORT có sửa đổi (Biểu

đồ 3.3) . Trong số 79 bệnh nhân nói trên có 33 (41,8%) bệnh nhân có cả hai

mắt và 46 (58,2%) bệnh nhân có một mắt được nhận vào nghiên cứu do đó

tổng số mắt tham gia vào nghiên cứu là 112 mắt. Trong trường hợp bệnh

nhân có cả hai mắt tham gia nghiên cứu khi một mắt đã được phân ngẫu

nhiên vào một nhóm điều trị thì mắt còn lại đương nhiên thuộc vào nhóm

điều trị còn lại. Các biến số lâm sàng liên quan đến mắt điều trị được thể hiện

trong Bảng 3.3

Biểu đồ 3.3 Chuẩn hóa báo cáo thử nghiệm lâm sàng có sửa đổi

Bảng 3.3 Các biến số lâm sàng trên mắt (Tổng số 112) Biến số

Nhóm Laser

Nhóm BVZ

Tổng

27 (47,4) 47 (82,5) 57 (50,9)

27 (49,1) 35 (63,7) 55 (49,1)

54 (48,2) 82 (73,2) 55 (49,1)

5 (8,8) 19 (33,3) 33 (57,9) 66,03 ± 10,01 (35-80;66)

7 (12,7) 19 (34,6) 29 (52,7) 63,80 ± 10,70 (40-78; 67)

12 (10,7) 38 (33,9) 62 (55,4) 64,94 ± 10,37 (35-80; 66,50)

20/50 ± 2

11 (20) 24 (43,6) 20 (36,4) 398,75 ± 137,50 (250- 861; 378)

23 (18,8) 49 (43,8) 40 (37,5) 383,04 ± 123,36 (202- 861; 363)

20 (36,4) 20 (36,4) 15 (27,3)

42 (37,5) 44 (39,3) 26 (23,2)

Mắt phải: n (%) Thủy tinh thể: n (%) Số mắt Thị lực ban đầu tương đương Snellen: n (%) <20/100 20/100-20/50 20/40-20/25 Thị lực TB ± ĐLC (min-max, trung vị) :chữ Thị lực trung bình theo bảng Snellen ± Độ lệch chuẩn (hàng) CRT theo nhóm (DRCR.NET): n (%) 12 (21,1) 226-275 µm 25 (43,9) 276-400 µm 20 (35,1) >400 µm 367,89 ± 107,05 CRT TB ± ĐLC (min-max, trung vị) µm (202-647; 349) Hình thái phù hoàng điểm trên chụp mạch huỳnh quang: n (%) 22 (38,6) Khu trú 24 (42,1) Lan tỏa Trung gian 11 (19,3) Độ trầm trọng bệnh võng mạc đái tháo đường: n (%)

Không có BVMĐTĐ BVMĐTĐ KTS nhẹ /trung bình BVMĐTĐ KTS nặng BVMĐTĐ tăng sinh

2 (3,4) 30 (54,6) 12 (21,8) 11 (20,3)

0 43 (75,4) 8 (14,0) 6 (10,5)

2 (1,8) 73 (65,2) 20 (15,2) 17 17,9)

Đa số mắt tham gia nghiên cứu có mức độ trầm trọng của bệnh võng

mạc đái tháo đường là từ bệnh võng mạc đái tháo đường chưa tăng sinh mức

độ trung bình trở xuống chiếm 75 (67%) mắt. Tỷ lệ phân bố mức độ trầm

trọng không khác biệt giữa hai nhóm (p = 0.08; Fisher exact test). Mức độ

phù hoàng điểm được đánh giá qua CRT trung bình của toàn bộ mẫu nghiên

cứu là 383,04 ± 123,36 µm. Tỷ lệ mắt phù hoàng điểm đái tháo đường theo

phân loại trên chụp mạch huỳnh quang là: khu trú 42 (37,5%), lan tỏa 44

(39,3%) và trung gian 26 (23,2%) và không có sự khác biệt giữa hai nhóm

(p = 0,59; Chi squared). Đa số các mắt tham gia nghiên cứu còn thủy tinh thể

82 (73,2%) còn lại là đã phẫu thuật đặt thủy tinh thể nhân tạo. Trong nghiên

cứu của chúng tôi không có bệnh nhân nào không có thủy tinh thể (aphakia).

Thị lực trung bình của toàn bộ mẫu nghiên cứu trước khi điều trị là

64,94 ± 10,37 chữ (từ 35 đến 80 chữ) tương đương với 20/50 ± 2 hàng

Snellen. Phân bố của các khoảng thị lực (<20/100, 20/100-20/50, 20/40-

20/25 bảng Snellen) và các khoảng CRT (226-275, 276-400, >400 µm) theo

DRCR.NET [37] của hai nhóm Bevacizumab và laser quang đông được thể

hiện qua biểu đồ khảm (Biểu đồ 3-4). Theo đó không có sự khác biệt về các

khoảng thị lực và các khoảng CRT giữa hai nhóm Bevacizumab và laser

quang đông (p=0,70; Mann Whitney U). Biểu đồ này cũng cho thấy đa số

mắt có thị lực nằm trong khoảng 20/40-20/25 và độ dầy võng mạc nằm trong

khoảng 276-400 µm.

Biểu đồ 3.4: Phân bố các khoảng thị lực và CRT ban đầu.

Thị lực trung bình trước khi điều trị của nhóm Bevacizumab và Laser

lần lượt là 63,80 ± 10,71 và 66,04 ± 10,01 chữ. CRT trung bình trước khi

điều trị lần lượt là 398,75 ± 137,50 và 367,89 ± 107,05 µm. Sự khác biệt

trước khi điều trị giữa hai nhóm về thị lực (p=0,31) và CRT (p=0,37; Mann-

Whitney U test) không có ý nghĩa thống kê. Nói cách khác, giữa hai nhóm

Bevacizumab và Laser có sự tương đồng với nhau về thị lực và CRT trước

khi điều trị.

3.2 Đánh giá mức độ thành công của điều trị

3.2.1 Số lần điều trị

Bệnh nhân được điều trị cá thể hóa do đó tùy thuộc vào sự đáp ứng

theo phác đồ mà số lần tiêm Bevacizumab và số lần điều trị Laser quang

đông khác nhau. Bảng sau đây tóm tắt tần suất và số lần điều trị trong 12

tháng.

Số lần điều trị Nhóm Bevacizumab

Bảng 3.4 Tần suất điều trị trong 12 tháng theo dõi Nhóm Laser n (%)

n (%)

18 (31,6) 1

25 (43,9) 2

14 (24,6) 3 2 (3,6)

4 4 (7,3)

5 11 (20,0)

6 4 (7,3)

7 9 (16,4)

8 6 (10,9)

9 6 (10,9)

10 8 (14,5)

11 5 (9,1)

Trung bình 7,29 ± 2,33 1,93 ± 0,75

7 2 Trung vị

Theo như bảng tần suất nêu trên thì Nhóm Bevacizumab điều trị tối

thiểu 3 lần, tối đa 11 lần trong khi nhóm Laser điều trị tối đa 3 lần trong thời

gian 12 tháng. 50% bệnh nhân trong nhóm Bevacizumab cần tiêm 7 mũi trở

lên và 50% bệnh nhân trong nhóm Laser cần điều trị 2 lần trở lên. Số lần

điều trị trung bình trong nhóm Bevacizumab và Laser lần lượt là 7,29 ± 2,33

và 1,93 ± 0,75 (p<0,0001, Mann-Whitney U test). Như vậy về tính chất điều

trị thì tiêm Bevacizumab đòi hỏi số lần điều trị và theo dõi cao hơn hẳn so

với điều trị Laser quang đông.

Khi so sánh hai nhóm điều trị, chúng tôi đánh giá kết quả điều trị thông

qua sự khác biệt về xác suất điều trị thành công, thành công vừa, thành công

tốt và so sánh bằng phân tích sống còn Kaplan Meier.

3.2.2 Điều trị thành công

Khi bệnh nhân cải thiện được thị lực so với ban đầu từ 5 chữ trở lên ( cải

thiện 1 hàng thị lực trở lên) được coi là điều trị thành công.

Biểu đồ 3.5 Biểu diễn Kaplan Meier điều trị thành công của hai nhóm

Theo như biểu đồ trên có thể thấy ngay từ tháng thứ 3, xác suất điều

trị thành công của nhóm Bevacizumab lên tới gần 70% so với khoảng 30%

của nhóm Laser. Xác suất điều trị thành công tiếp tục tăng theo thời gian cho

tới 12 tháng. Nhóm Bevacizumab có xác suất điều trị thành công cao hơn so

với nhóm Laser (p < 0,0001; Log-rank test). Biểu đồ nêu trên cũng cho thấy

xác suất điều trị không thành công ở thời điểm 12 tháng của nhóm

Bevacizumab là khoảng 18% so với 50% của nhóm Laser.

3.2.3 Điều trị thành công vừa

Khi bệnh nhân cải thiện được thị lực so với ban đầu từ 10 chữ trở lên

(2 hàng thị lực) và có thị lực < 75 chữ (0,6 thị lực thập phân) được coi là điều

trị thành công vừa. Xác suất điều trị thành công vừa ở hai nhóm là không cao

và không có sự khác biệt giữa hai nhóm (p = 0,0617). Tuy nhiên kết quả

trong nhóm Bevacizumab có khuynh hướng tốt hơn.

3.2.4 Điều trị thành công tốt

Khi bệnh nhân cải thiện được thị lực so với ban đầu từ 10 chữ trở lên

(2 hàng thị lực) và có thị lực ≥ 75 chữ (0,6 thị lực thập phân) được coi là điều

trị thành công tốt. Xác suất điều trị thành công tốt của nhóm Bevacizumab

khoảng 30% ở thời điểm 3 tháng và tăng đến 40% ở thời điểm 12 tháng,

tương ứng với khoảng 10% và 20% của nhóm Laser. Nhóm Bevacizumab có

xác suất điều trị thành công tốt cao hơn so với nhóm Laser (p < 0,0001; Log-

rank test).

3.2.5 Phân tích hồi qui logistic

Chúng tôi sử dụng mô hình hồi qui logistic để xây dựng mô hình đánh

giá hiệu quả điều trị thành công phù hoàng điểm đái tháo đường. Biến phụ

thuộc bao gồm thị lực ban đầu, CRT, tăng huyết áp, tăng lipid máu, sử dụng

insulin, tiền sử hút thuốc, giới tính, mức độ trầm trọng của bệnh võng mạc

đái tháo đường, hình thái phù trên chụp mạch huỳnh quang với fluorescein,

còn thủy tinh thể hay không. Phân tích cho thấy yếu tố nhóm điều trị và có

sử dụng insulin ảnh hưởng đến kết quả điều trị thành công. Tuy nhiên khi

đưa vào mô hình rút gọn thì chỉ có yếu tố nhóm điều trị là có ý nghĩa thống

kê (p= -0,5810). Kết quả được thể hiện qua Bảng 3-5 Các thông số trong mô

hình hồi qui logistic dưới đây:

Bảng 3.5 Các thông số trong mô hình hồi qui logistic (* đạt ý nghĩa thống kê)

p

Yếu tố

Giá trị Sai số chuẩn Giá trị z

0,1413

4,56

3,10

1,47

Không có yếu tố nào

-2,15

0,55

-3,89 <0,0001*

Nhóm Laser

0,3334

-0,02

0,03

-0,97

Thị lực ban đầu

0,6659

0,00

0,43

CRT ban đầu

0,4680

-0,69

0,96

-0,73

Giới nữ

0,8379

-0,00

0,02

-0,20

Tuổi

0,2692

Thời gian bị đái tháo đường

-0,69

0,96

-0,72

0,7402

-0,04

0,14

-0,33

HbA1C

0,4320

-0,77

0.98

-0,78

Hút thuốc

0,0255*

-1,27

0,57

-2,23

Sử dụng Insulin

0,3627

-0,48

0,53

-0,91

Tăng huyết áp

0,3388

0,51

0,53

0,95

Tăng lipid máu

3.3 Phân tích theo phân nhóm HbA1c

Trong những mắt được điều trị Bevacizumab có thể phân chia thành

hai nhóm: Nhóm HbA1c ≤ 7 bao gồm 15 mắt/ 15 bệnh nhân và Nhóm HbA1c

> 7 bao gồm 40 mắt/ 40 bệnh nhân, Thị lực trung bình trước khi điều trị của

Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7 lần lượt là : 60,53 ± 11,15 và 65,03

± 10,42 chữ (p=0,16, Mann-Whitney U test). Độ dầy võng mạc trung tâm

trung bình trước khi điều trị lần lượt là 401,53 ± 81,94 và 397,70 ± 154,15

µm (p=0,26, Mann-Whitney U test). Như vậy không có sự khác biệt về thị

lực và độ dầy võng mạc trung tâm của hai nhóm Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm

HbA1c > 7 trước khi điều trị. Mức tăng thị lực trung bình của Nhóm HbA1c

≤ 7 so với Nhóm HbA1c > 7 theo các thời điểm như sau:

- 3 tháng : 7,00 ± 6,48 so với 9,10 ± 6,48 chữ.

- 6 tháng : 8,20 ± 7,70 so với 10,38 ± 7,93 chữ.

- 12 tháng: 13,47 ± 6,91 so với 11,66 ± 6,56 chữ.

Các số liệu cho thấy Nhóm HbA1c ≤7 ban đầu có mức tăng thị lực

thấp hơn ở thời điểm 3 và 6 tháng nhưng vào thời điểm 12 tháng lại có mức

tăng thị lực cao hơn Nhóm HbA1c >7. Phân tích phương sai ANOVA đo

lường lặp lại (Repeated measures ANOVA) cho thấy có sự khác biệt về kết

quả thị lực giữa hai nhóm ở các lần thăm khám (p< 0,0001) và có sự tương

tác giữa nhóm điều trị theo thời gian (p=0,01). Nói cách khác, mức tăng thị

lực về lâu dài (12 tháng) trong Nhóm HbA1c ≤7 có kết quả thị lực tốt hơn.

Biểu đồ 3.6: Thay đổi thị lực so với ban đầu và sai số chuẩn theo thời gian của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7.

Mức giảm độ dầy võng mạc trung tâm trung bình của của Nhóm

HbA1c ≤ 7 so với Nhóm HbA1c > 7 theo các thời điểm như sau:

- 3 tháng: -106,67 ± 68,39 so với -115,10 ± 139,56 µm.

- 6 tháng: -142,87 ± 74,31 so với -132,97 ± 136,65 µm.

- 12 tháng: -145,00 ± 74,00 so với -143,45 ± 144,18 µm.

Có thể thấy rằng mức giảm độ dầy võng mạc trung tâm của của Nhóm

HbA1c ≤ 7 so với Nhóm HbA1c > 7 là tương tự nhau trong tất cả các thời

điểm theo dõi. Phân tích phương sai ANOVA đo lường lặp lại (Repeated

measures ANOVA - Xem Biểu đồ 3-14) cho thấy không có sự khác biệt về

kết quả mức giảm độ dầy võng mạc trung tâm giữa hai nhóm (p=0,98) và

không có sự khác biệt giữa các lần thăm khám (p=0,84) và không có sự tương

tác giữa nhóm * điều trị theo thời gian (p=0,62). Tuy nhiên cần chú ý là độ

lệch chuẩn trong nhóm HbA1c >7 cao hơn so với Nhóm HbA1c ≤7.

Biểu đồ 3.7: Thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu và sai số chuẩn theo thời gian của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7.

Biểu đồ 3.8: Biểu đồ hộp thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban ở thời điểm 12 tháng của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7.

3.4 Đánh giá cải thiện chức năng

Chúng tôi đánh giá hiệu quả cải thiện chức năng thông qua phân tích

sự thay đổi thị lực trong quá trình theo dõi và điều trị. Đây cũng chính là hiệu

quả quan trọng nhất mà cả bác sĩ lẫn bệnh nhân đều mong muốn đạt được

trên lâm sàng.

3.4.1 Đánh giá thị lực nhóm Bevacizumab

Thay đổi thị lực theo thời gian

Diễn tiến thị lực trung bình của bệnh nhân nhóm Bevacizumab theo

các thời điểm thăm khám được thể hiện trong bảng sau đây.

Bảng 3.6 Thị lực trung bình nhóm Bevacizumab theo thời gian

Thời điểm Thị lực trung bình

Trước khi điều trị p (So với trước điều trị) 63,80 ± 10,71

3 tháng p < 0,0001 72,33 ± 10,49

6 tháng p < 0,0001 73,43 ± 10,18

12 tháng p < 0,0001 75,96 ± 09,91

Thị lực ở tất cả các lần tái khám sau điều trị đều tốt hơn có ý nghĩa

thống kê so với trước khi điều trị (p< 0,0001; Friedman). Có thể thấy rõ hơn

sự thay đổi này thông qua biểu đồ hộp thể hiện diễn tiến thị lực của bệnh

nhân nhóm Bevacizumab trong suốt quá trình theo dõi và điều trị.

Biểu đồ 3.9 Thị lực trong nhóm Bevacizumab theo thời gian

Thị lực của nhóm Bevacizumab tăng lên nhanh vào thời điểm 3 tháng

sau đó tăng chậm hơn cho tới thời điểm 12 tháng. Sự thay đổi của thị lực

theo thời gian có ý nghĩa (p < 0,0001; Friedman). Phân tích hậu kiểm cho

thấy thị lực ở tất cả các lần thăm khám đều hơn lúc ban đầu (p<0,0001; R

nparcomp package). Thời điểm 12 tháng thị lực cao hơn có ý nghĩa so với

thời điểm 3 tháng (p=0,0001) và 6 tháng (p= 0,0242); sự khác biệt giữa tháng

thứ 3 và 6 không có ý nghĩa (p=0,3384). Như vậy, thị lực sau điều trị của

nhóm Bevacizumab tăng nhanh sau khi điều trị 3 tháng, tăng không đáng kể

từ 3-6 tháng và tiếp tục tăng tới thời điểm 12 tháng.

Tương quan thị lực trước và sau điều trị 12 tháng

Để thấy được mối quan hệ của thị lực trước và sau điều trị cũng như

xác định được những điểm dữ liệu ngoại vi (outlier), thị lực trước và sau điều

trị của nhóm Bevacizumab được thể hiện bằng biểu đồ phân tán sau đây.

Biểu đồ 3.10 Biểu đồ phân tán thị lực trước và sau khi điều trị 12 tháng ở nhóm Bevacizumab. Vùng màu xám thể hiện KTC 95% và đường hồi qui.

Bảng 3.7 Tỷ lệ điều trị thành công nhóm Bevacizumab sau 12 tháng

Số lượng

Tỷ lệ

Thành công 47/55 85,5%

Thành công vừa 9/55 16,4%

Thành công tốt 25/55 45,5%

Mất dữ liệu 2/55 3,6%

Biểu đồ trên cho thấy thị lực ban đầu của bệnh nhân càng cao thì thị

lực ở thời điểm 12 tháng càng cao. Hệ số tương quan mạnh là 0,8 (p < 0,001).

Thị lực ban đầu giải thích được 63% biến thiên thị lực sau khi điều trị 12

tháng (Adjusted R-squared = 0,6285). Phân tích hồi qui tuyến tính

Mô hình hồi qui tuyến tính được xây dựng với biến phụ thuộc là thị

lực của bệnh nhân ở thời điểm 12 tháng; các biến độc lập bao gồm: thị lực

ban đầu, CRT, tăng huyết áp, tăng lipid máu, sử dụng insulin, tiền sử hút

thuốc, giới tính, mức độ trầm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường, hình

thái phù trên chụp mạch huỳnh quang với fluorescein, còn thủy tinh thể hay

không. Phân tích hồi qui tất cả các phân nhóm (All subsets regression) được

thực hiện cho thấy các yếu tố sau đây cho kết quả đạt mức ý nghĩa thống kê:

thị lực ban đầu (hệ số: 0,73; p<0,0001), phù khu trú (hệ số 6,04; p=0,009) và

sử dụng insulin có khuynh hướng đạt mức ý nghĩa (-3,75; p=0,051).

3.4.2 Đánh giá thị lực nhóm laser

Thay đổi thị lực theo thời gian

Diễn tiến thị lực trung bình của bệnh nhân nhóm Laser theo các thời

điểm thăm khám được thể hiện trong bảng sau đây.

Bảng 3.8 Thị lực trung bình nhóm Laser theo thời gian

Trước khi điều trị

66,04 ± 10,01

3 tháng

66,65 ± 13,00

p= 0,2 (Friedman)

6 tháng

68,37 ± 10,18

12 tháng

68,29 ± 13,71

Thời điểm Thị lực trung bình p

Bảng trên cho thấy không có sự khác biệt về thị lực trung bình giữa

các lần thăm khám cũng như trước khi điều trị (p=0,2; Friedman). Có thể

thấy rõ hơn nhận định này thông qua biểu đồ hộp thể hiện diễn tiến thị lực

của bệnh nhân nhóm Laser trong suốt quá trình theo dõi và điều trị.

Biểu đồ 3.11 Thị lực trong nhóm Laser theo thời gian

Biểu đồ trên cho thấy thị lực của nhóm Laser tăng ít trong giai đoạn 3

tháng đầu điều trị, sau đó không thay đổi cho tới thời điểm 12 tháng. Như

vậy, thị lực của nhóm Laser không tăng đạt mức có ý nghĩa thống kê sau khi

điều trị (p=0,2; Friedman).

Tương quan thị lực trước và sau điều trị 12 tháng

Để thấy được mối quan hệ của thị lực trước và sau điều trị cũng như

xác định được những điểm dữ liệu ngoại vi (outlier), thị lực trước và sau điều

trị của nhóm Laser được thể hiện bằng biểu đồ phân tán. Biểu đồ 3-12 cho

thấy thị lực ban đầu của bệnh nhân càng cao thì thị lực ở thời điểm 12 tháng

càng cao. Hệ số tương quan ở mức trung bình là 0,4 (p = 0,006). Thị lực ban

đầu chỉ giải thích được 19% biến thiên thị lực sau khi điều trị 12 tháng

(Adjusted R-squared = 0, 1852)

Biểu đồ 3.12: Biểu đồ phân tán thị lực trước và sau khi điều trị 12 tháng ở nhóm Laser. Vùng màu xám thể hiện KTC 95% và đường hồi qui.

Bảng 3.9 Tỷ lệ điều trị thành công nhóm Laser sau 12 tháng

Số lượng Tỷ lệ

Thành công 47,4% 27/57

8,8% 17,5% 12,3% 8,8% 1,8% 5/57 10/57 7/57 5/57 1/57 Thành công vừa Thành công tốt Giảm thị lực Giảm thị lực trầm trọng Mất dữ liệu

Phân tích hồi qui tuyến tính

Mô hình hồi qui tuyến tính được xây dựng với biến phụ thuộc là thị

lực của bệnh nhân ở thời điểm 12 tháng; các biến độc lập bao gồm: thị lực

ban đầu, CRT, tăng huyết áp, tăng lipid máu, sử dụng insulin, tiền sử hút

thuốc, giới tính, mức độ trầm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường, hình

thái phù trên chụp mạch huỳnh quang với fluorescein, còn thủy tinh thể hay

không. Phân tích hồi qui tất cả các phân nhóm (All subsets regression) được

thực hiện cho thấy các yếu tố sau đây cho kết quả đạt mực ý nghĩa thống kê:

thị lực ban đầu (hệ số: 0,89; p<0,0001), bệnh võng mạc đái tháo đường tăng

sinh (hệ số -11,3; p=0,002) và độ dầy võng mạc trung tâm (-0,06; p=0,003).

3.4.3 So sánh giữa hai nhóm về thị lực

Nhằm đánh giá sự khác biệt giữa hai phương pháp điều trị về hiệu quả

cải thiện chức năng là thị lực, chúng tôi so sánh hai nhóm Bevacizumab và

Laser về thị lực trung bình, mức tăng thị lực trung bình và tỷ lệ phần trăm

tăng thị lực.

Thị lực trung bình

Thị lực trung bình của nhóm Bevacizumab và nhóm Laser như sau:

- Ban đầu: 63,80 ± 10,71 so với 66,04 ± 10,01 chữ

- 3 tháng: 72,33 ± 10,49 so với 66,65 ± 13,00 chữ

- 6 tháng: 73,43 ± 10,18 so với 68,37 ± 13,96 chữ

- 12 tháng : 75,96 ± 9,91 so với 68,29 ± 13,71 chữ

Thị lực trung bình trước khi điều trị ở hai nhóm không có sự khác biệt

(p=0,70; Mann Whitney U). Chúng tôi sử dụng R Core Team (2017) và gói

lme4 (Douglas Bates, Martin Maechler, Ben Bolker, Steve Walker 2015) để

phân tích mối liên hệ giữa thị lực và phương pháp điều trị bằng mô hình phân

tích hỗn hợp (mixed effects model analysis). Yếu tố cố định (fixed effects)

chúng tôi sử dụng nhóm điều trị và thời điểm theo dõi (không xem xét tương

tác). Yếu tố ngẫu nhiên (random effects) chúng tôi sử dụng là sự biến thiên

ban đầu của thị lực của từng mắt. Có sự khác biệt về thị lực giữa hai nhóm

điều trị (p= 0,0400; Chi squared/ mixed model) và có sự khác biệt theo thời

gian theo dõi (p<0,001; Chi squared/ mixed model). Như vậy, thị lực sau

điều trị của nhóm Bevacizumab tốt hơn so với nhóm Laser (Biểu đồ 3.13).

Biểu đồ 3.13: Biểu đồ hộp thị lực theo thời gian và nhóm điều trị.

Mức tăng thị lực trung bình

Để đánh giá cải thiện thị lực của bệnh nhân sau điều trị chúng tôi sử

dụng mức tăng thị lực trung bình. Thông số này là trung bình của hiệu số thị

lực ở từng thời điểm thăm khám so với ban đầu của mỗi mắt. Đây cũng là

thông số được sử dụng thường xuyên trong các nghiên cứu lâm sàng trên thế

giới. Mức tăng thị lực trung bình của nhóm Bevacizumab so với nhóm Laser

theo các thời điểm như sau: - 3 tháng: 8,53 ± 6,49 so với 0,61 ± 10,3 chữ - 6 tháng: 9,78 ± 7,86 so với 2,33 ± 11,89 chữ - 12 tháng: 12,17 ± 6,65 so với 2,11 ± 11,84 chữ

Phân tích mô hình tuyến tính hỗn hợp (mixed effects model analysis)

cho thấy có sự khác biệt về thị lực giữa hai nhóm (Chi squared; p<0,0001)

và có sự khác biệt theo thời gian theo dõi (Chi squared; p=0,0010). Mắt được

điều trị bằng Bevacizumab có mức tăng thị lực hơn mắt được điều trị Laser

quang đông khoảng 10 chữ ở thời điểm 12 tháng (p<0,0001; Mann-Whitney

U test). Thị lực của nhóm Laser tăng ít và chậm còn nhóm Bevacizumab thì

tăng thị lực nhiều và nhanh ngay từ tháng thứ 3 (Biểu đồ 3.14).

Biểu đồ 3.14: Biểu đồ hộp sự thay đổi thị lực theo thời gian và điều trị.

Tỷ lệ phần trăm tăng hoặc mất thị lực

Những mắt có thị lực tăng ≥ 15 chữ (tương đương với 3 hàng thị lực)

được gọi là mức tăng thị lực đáng kể. Tỷ lệ phần trăm tăng ≥ 15 chữ trong

nhóm Bevacizumab so với nhóm Laser nhiều hơn gấp 2,5 lần ở thời điểm 6

tháng và gấp 5 lần ở thời điểm 12 tháng. Tỷ lệ % tăng ≥ 10 chữ trong nhóm

Bevacizumab so với nhóm Laser nhiều hơn gấp 3 lần ở thời điểm 6 tháng và

gấp 2,5 lần ở thời điểm 12 tháng. Tương tự như vậy, tỷ lệ % tăng ≥ 5 chữ

trong nhóm Bevacizumab so với nhóm Laser nhiều hơn gấp 2 lần ở tất cả

các thời điểm. Sau 12 tháng theo dõi và điều trị, tỷ lệ phần trăm mắt đạt

những tiêu chí khác nhau ở mỗi nhóm được thể hiện trong bảng và biểu đồ.

Bảng 3.10: Tỷ lệ mắt thay đổi thị lực so với ban đầu của hai nhóm sau 12 tháng.

39,7 (21/53)

8,9 (5/56)

0,0004*

Tăng thị lực ≥10 chữ

64,2 (34/53)

26,8 (15/56)

0,0002*

Tăng thị lực ≥ 5 chữ

88,7 (47/53)

48,2 (27/56)

<0,0001*

Mất thị lực ≥15 chữ

0 (0/53)

8,9 (5/56)

0,057 +

Chú thích: * Chi-squared test, + Fisher Exact test

Nhóm Laser p Nhóm Bevacizumab Tỷ lệ % (số mắt/tổng số) Tăng thị lực ≥15 chữ

Biểu đồ 3.15 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥15 chữ

Biểu đồ 3.16 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥ 10 chữ

Biểu đồ 3.17 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥ 5 chữ

Tỷ lệ mắt đạt thị lực tăng ≥ 15 chữ của nhóm Bevacizumab là 39,6%

trong khi đó tỷ lệ này ở nhóm Laser là 8,9% (p=0,0004; Chi-squared). Tỷ lệ

mắt có thị lực tăng ≥ 10 chữ của nhóm Bevacizumab là 64,2% và tỷ lệ này ở

nhóm Laser là 26,8% (p=0,0002; Chi-squared). Tỷ lệ mắt có thị lực tăng ≥ 5

chữ của nhóm Bevacizumab là 88,7% và tỷ lệ này ở nhóm Laser là 48,2%

(p<0,0001; Chi-squared). Trong nhóm Bevacizumab không có mắt nào bị

mất thị lực từ 15 chữ trở lên còn trong nhóm Laser tỷ lệ này là 8,9% nhưng

sự khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê (p=0,057; Fisher

Exact).

Ngoài ra, tỷ lệ mắt có thị lực đạt ≥20/40 trong nhóm Bevacizumab và

nhóm Laser trước khi điều trị lần lượt là 33,7% (18/55 mắt) và 38,6% (22/57

mắt) và sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p=0,65, Chi-squared test).

Tỷ lệ này ở thời điểm 12 tháng lần lượt là 77,4% (41/53 mắt) và 51,8% (29/56

mắt) và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p=0,005, Chi-squared test).

3.5 Đánh giá cải thiện cấu trúc

Chúng tôi đánh giá hiệu quả cải thiện cấu trúc thông qua phân tích sự

thay đổi CRT (CRT) trong quá trình theo dõi và điều trị. Đây cũng chính là

thước đo khách quan nhất và sớm nhất trên lâm sàng.

3.5.1 Đánh giá CRT nhóm Bevacizumab

Diễn tiến CRT trung bình của bệnh nhân nhóm Bevacizumab theo các

thời điểm thăm khám được thể hiện trong bảng và biểu đồ sau đây.

Bảng 3.11 CRT trung bình nhóm Bevacizumab theo thời gian

Thời điểm CRT trung bình (µm)

Trước khi điều trị 398,75 ± 137,50 p (So với trước điều trị)

3 tháng 285,95 ± 85,41 p<0,0001

6 tháng 265,52 ± 74,60 p<0,0001

12 tháng 256,53 ± 73,69 p<0,0001

Biểu đồ 3.18 Độ dầy võng mạc trung tâm nhóm Bevacizumab theo thời gian

Độ dầy võng mạc trung tâm của nhóm Bevacizumab giảm rất nhanh

ngay từ tháng thứ ba và sau đó giảm thêm không đáng kể. Sự thay đổi CRT

có ý nghĩa (p<0,0001; Friedman). Phân tích hậu kiểm cho thấy CRT ở các

thời điểm đều tốt hơn so với ban đầu (p<0,0001; R nparcomp package)

Không có sự khác biệt về độ dầy võng mạc trung tâm giữa 3 và 6 tháng

(p=0,6366) và cũng không khác biệt giữa 6 và 12 tháng (p=0,5241). Như

vậy, độ dầy võng mạc trung tâm sau điều trị của nhóm Bevacizumab giảm

nhanh sau khi điều trị 3 tháng và không giảm thêm cho tới thời điểm 12

tháng.

Để thấy được mối quan hệ của độ dầy võng mạc trung tâm trước và

sau điều trị cũng như xác định được những điểm dữ liệu ngoại vi (outlier),

độ dầy võng mạc trung tâm trước và sau điều trị của nhóm Bevacizumab

được thể hiện bằng biểu đồ phân tán Biểu đồ 3-19. Thêm vào đó Bảng 3.12

đều cho thấy hầu hết các trường hợp đều thành công về mặt cải thiện cấu trúc

ở thời điểm 12 tháng.

Biểu đồ 3.19 Biểu đồ phân tán độ dầy võng mạc trung tâm trước và sau khi điều trị 12 tháng ở nhóm Bevacizumab. Vùng màu xám thể hiện KTC 95% và đường hồi qui.

Bảng 3.12 Tỷ lệ điều trị thành công về cấu trúc nhóm Bevacizumab sau 12 tháng

Số lượng

Tỷ lệ

Thành công Thành công tốt Mất dữ liệu 20/55 27/55 2/55 36,4% 49,1% 3,6%

3.5.2 Đánh giá CRT nhóm Laser

Diễn tiến CRT trung bình của bệnh nhân nhóm Laser theo các thời

điểm thăm khám được thể hiện trong bảng và biểu đồ sau đây.

Bảng 3.13 CRT trung bình nhóm Laser theo thời gian

Trước khi điều trị 3 tháng 6 tháng 12 tháng

367,89 ± 107,05 333,26 ± 102,12 296,53 ± 87,64 279,34 ± 78,08

p = 0,3251 p = 0,0022 p < 0,0001

Thời điểm CRT trung bình (µm) p (So với trước điều trị)

Biểu đồ 3.20 Độ dầy võng mạc trung tâm nhóm Laser theo thời gian

Biểu đồ trên cho thấy độ dầy võng mạc trung tâm của nhóm Laser

giảm chậm trong suốt 12̉ tháng theo dõi. Có sự khác biệt về độ dầy võng mạc

trung tâm theo thời gian (p<0,0001; Friedman). So với ban đầu chỉ có thời

điểm 6 và 12 tháng là khác biệt có ý nghĩa (tương ứng với p = 0,0022 và p <

0,0001; R nparcomp package). Độ dầy võng mạc trung tâm có sự khác biệt

giữa 3 và 12 tháng (p=0,0020). Như vậy, CRT của nhóm Laser giảm chậm

sau khi điều trị tới thời điểm 6 tháng và không giảm thêm đáng kể cho tới

thời điểm 12 tháng.

Để thấy được mối quan hệ của độ dầy võng mạc trung tâm trước và

sau điều trị cũng như xác định được những điểm dữ liệu ngoại vi (outlier),

độ dầy võng mạc trung tâm trước và sau điều trị của nhóm Laser được thể

hiện qua Biểu đồ 3-21. Biểu đồ phân tán này cho thấy đa số các trường hợp

đều cải thiện về cấu trúc ở thời điểm 12 tháng. Tuy nhiên, tỷ lệ đạt mức thành

công không cao theo như Bảng 3.14 dưới đây.

Biểu đồ 3.21 Biểu đồ phân tán độ dầy võng mạc trung tâm trước và sau khi điều trị 12 tháng ở nhóm Laser. Vùng màu xám thể hiện KTC 95% và đường hồi qui.

Bảng 3.14 Tỷ lệ điều trị thành công về cấu trúc nhóm Laser sau 12 tháng

Số lượng Tỷ lệ

21/57 18/57 1/57 36,8% 31,6% 1,8%

Thành công Thành công tốt Mất dữ liệu 3.5.3 So sánh giữa hai nhóm về CRT

CRT trung bình

CRT trung bình của nhóm Bevacizumab và nhóm Laser vào các thời

điểm như sau : - Ban đầu: 398,75 ± 137,50 so với 367,89 ± 107,05 µm - 3 tháng: 285,95 ± 85,41 so với 333,26 ± 102,12 µm - 6 tháng: 265,52 ± 74,60 so với 296,53 ± 87,64 µm - 12 tháng : 256,53 ± 73,69 so với 279,34 ± 78,08 µm

Sau đây là biểu đồ hộp thể hiện CRT trung bình của cả hai nhóm trước

điều trị và các lần thăm khám.

Biểu đồ 3.22: Biểu đồ hộp CRT theo thời gian và nhóm điều trị

Phân tích mô hình tuyến tính hỗn hợp (mixed effects model analysis)

cho thấy không có sự khác biệt về CRT giữa hai nhóm (p= 0.2098) nhưng

có sự khác biệt giữa các lần thăm khám (p<0,0001). Như vậy nhóm

Bevacizumab có tốc độ giảm CRT nhanh hơn so với nhóm Laser.

Mức giảm CRT trung bình

Để đánh giá sự cải thiện CRT của bệnh nhân sau điều trị chúng tôi sử

dụng mức giảm CRT. Thông số này của nhóm Bevacizumab so với nhóm

Laser theo các thời điểm như sau:

- 3 tháng: -112,8 ± 123,67 so với -34,63 ± 89,98 µm

- 6 tháng: -135,72 ± 121,93 so với -71,37 ± 127,55 µm

- 12 tháng: -143,89 ± 127,54 so với -89,96 ± 127,62 µm

Có thể thấy rõ hơn sự khác biệt về mức giảm CRT trung bình thông

qua biểu đồ hộp thể hiện diễn tiến mức giảm CRT trung bình của bệnh nhân

nhóm Bevacizumab và nhóm Laser trong suốt quá trình theo dõi và điều trị

sau đây.

Biểu đồ 3.23: Mức giảm CRT trung bình so với ban đầu theo thời gian và nhóm điều trị

Có thể thấy rằng CRT của nhóm Laser giảm ít và chậm còn nhóm

Bevacizumab thì giảm nhiều và nhanh ngay từ tháng thứ 3. Phân tích mô

hình tuyến tính hỗn hợp (mixed effects model analysis) cho thấy có sự khác

biệt về kết quả mức giảm CRT giữa hai nhóm (p=0,003) và có sự khác biệt

giữa các lần thăm khám (p<0,0001). Như vậy nhóm Bevacizumab có mức

giảm CRT trung bình nhiều hơn và sớm hơn so với nhóm Laser.

3.6 Tương quan thị lực và CRT

Một vấn đề mà rất nhiều bác sĩ quan tâm trên lâm sàng là sự tương

quan giữa sự cải thiện về cấu trúc (thể hiện bằng CRT) và sự cải thiện về

chức năng (thể hiện bằng thị lực) như thế nào? Đây có phải là mối tương

quan 1:1 hay không và sự tương quan này thay đổi thế nào sau khi điều trị?

3.6.1 Trước khi điều trị

Sự phân bố của các khoảng thị lực (bảng Snellen) theo các khoảng

CRT được thể hiện trên biểu đồ xương sống (spinogram) sau đây.

Biểu đồ 3.24: Phân bố thị lực và CRT theo các khoảng

Biểu đồ trên có chiều rộng mỗi cột tương ứng với số mắt trong nhóm

đó. Như vậy chúng ta có thể thấy số lượng bệnh nhân nhiều nhất ở nhóm có

CRT 276-400 µm, kế đến là nhóm >400 µm và cuối cùng là nhóm 226-275

µm. Chiều cao tương ứng của mỗi cột được qui về 1 tương ứng 100%. Biểu

đồ cũng cho thấy phân bố các khoảng thị lực theo các nhóm CRT là khá đồng

đều. Điều này chứng tỏ là ở nhóm có CRT thấp vẫn có những mắt có thị lực

kém và trong nhóm có CRT cao vẫn có những mắt có thị lực cao. Tương

quan giữa thị lực và CRT có thể thấy rõ hơn qua biểu đồ phân tán sau đây.

Biểu đồ 3.25 Tương quan giữa thị lực và CRT trước khi điều trị

Hệ số tương quan giữa thị lực và CRT là -0,25 (95% CI : -0,41, -0,06;

p=0,008). Giá trị âm của hệ số tương quan thể hiện khuynh hướng biến thiên

ngược chiều của hai thông số nói trên. Khi CRT tăng thì thị lực sẽ giảm.

Để xây dựng mô hình hồi qui tuyến tính có khả năng dự đoán được tốt

nhất thị lực của bệnh nhân, tất cả các thông số có liên quan đến phù hoàng

điểm đái tháo đường thu nhận trong nghiên cứu đều được sử dụng bao gồm:

CRT, tăng huyết áp, tăng lipid máu, sử dụng insulin, tiền sử hút thuốc, giới

tính, mức độ trầm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường, hình thái phù

trên chụp mạch huỳnh quang với fluorescein, còn thủy tinh thể hay không.

Phân tích hồi qui tất cả các phân nhóm (All subsets regression) được thể hiện

bằng biểu đồ dựa vào R bình phương có điều chỉnh (Adjusted R-squared).

Biểu đồ dự đoán vai trò của các yếu tố nói trên cho mô hình hồi qui được thể

hiện sau đây.

Biểu đồ 3.26 Dự đoán mô hình hồi qui tuyến tính đa biến cho tất cả các phân nhóm (All subsets regression) với biến phụ thuộc là thị lực và biến độc lập là các yếu tố khác có liên quan đến phù hoàng điểm đái tháo đường.

Biểu đồ trên cho thấy các yếu tố sau đây có ảnh hưởng nhiều đến khả

năng tiên lượng thị lực: CRT, có tăng huyết áp, có hút thuốc, giới nữ và bệnh

võng mạc đái tháo đường chưa tăng sinh giai đoạn nặng. Tuy nhiên, sau khi

đưa vào phương trình hồi qui tuyến tính đa biến với các thông số nói trên thì

chỉ còn duy nhất một yếu tố có thể tiên đoán được thị lực có ý nghĩa thống

kê là CRT và điều đó có nghĩa mô hình tuyến tính đa biến là không phù hợp

đối với mẫu của nghiên cứu.

Vì vậy chúng tôi xây dựng mô hình hồi qui tuyến tính đơn biến với

biến độc lập là CRT và biến phụ thuộc là thị lực. Phân tích mô hình hồi qui

tuyến tính cho thấy khi CRT tăng 100 µm thì thị lực giảm đi 2 chữ

(p=0,0087). Đồng thời, độ dầy trung tâm võng mạc chỉ giải thích được 5,2%

sự biến thiên của thị lực (Adjusted R-squared = 0,052).

3.6.2 Sau khi điều trị

Sau khi đã điều trị, tương quan giữa thị lực và CRT được thể hiện bằng

biểu đồ phân tán sau đây.

Biểu đồ 3.27 Biểu đồ tương quan giữa thị lực và CRT vào thời điểm 12

tháng.

Hệ số tương quan giữa thị lực và độ đầy võng mạc trung tâm ở thời

điểm tháng 6 và 12 lần lượt là -0,18 (95% CI : -0,35 đến -0,003; p=0,053) và

-0,16 (95% CI : -0,33 đến 0,03; p=0,1). Như vậy, tương quan giữa CRT và

thị lực không còn ý nghĩa thống kê sau khi điều trị.

3.7 Tương quan thay đổi thị lực và thay đổi CRT

3.7.1 Nhóm Bevacizumab

Đối với nhóm Bevacizumab sự thay đổi CRT so với ban đầu ở thời

điểm tháng thứ 6 và tháng thứ 12 lần lượt là -135,72 ± 121,93 và -143,89 ±

127,54 µm; mức tăng thị lực tương ứng là 9,78 ± 7,86 và 12,17 ± 6,65 chữ.

Hệ số tương quan giữa sự thay đổi thị lực và sự thay đổi CRT lần lượt là -

0,28 (95% CI : -0,48 đến -0,04, p=0,022) và -0,33 (95% CI : -0,54 đến -0,01,

p=0,007).

Phân tích hồi qui tuyến tính cho thấy khi CRT giảm 100 µm thì thị lực

chỉnh kính tối đa tăng lần lượt là 2,2 chữ (p=0,022) và 2,3 chữ (p=0,007). Sự

thay đổi của CRT giải thích được 6,4 % và 9,7 % sự thay đổi của thị lực.

Tương quan của sự thay đổi thị lực và CRT của nhóm Bevacizumab ở thời

điểm 6 tháng và 12 tháng được thể hiện bằng biểu đồ phân tán sau đây.

Biểu đồ 3.28 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi CRT so với ban đầu trong nhóm Bevacizumab ở thời điểm 6 tháng.

Biểu đồ 3.29 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi CRT so với ban đầu trong nhóm Bevacizumab ở thời điểm 12 tháng.

Dựa vào các biểu đồ phân tán có thể thấy một số ít mắt có biểu hiện

tăng thị lực nghịch lý (thị lực tăng khi CRT tăng) ở thời điểm tháng thứ 6 và

tháng thứ 12 với tỷ lệ lần lượt là 1,8% và 3,7%. Tỷ lệ giảm thị lực nghịch lý

(thị lực giảm khi CRT giảm) tương ứng là 0,7% và 1,9%. Như vậy, tỷ lệ mắt

có biểu hiện nghịch lý về thị lực và CRT trong nhóm Bevacizumab ở thời

điểm tháng thứ 6 và tháng thứ 12 lần lượt là 2,5% và 5,6%.

3.7.2 Nhóm Laser

Sự thay đổi CRT so với ban đầu trong nhóm điều trị laser ở thời điểm

tháng thứ 6 và tháng thứ 12 lần lượt là -71,37 ± 127,55 và -89,96 ± 127,62

(µm). Thị lực thay đổi tương ứng là 2,33 ± 11,89 và 2,11 ± 11,84 chữ. Hệ số

tương quan giữa sự thay đổi thị lực và sự thay đổi CRT lần lượt là -0,40 (95%

CI : -0,60 đến -0,16, p=0,001) và -0,36 (95% CI : -0,57 đến -0,11, p=0,005).

Phân tích hồi qui tuyến tính cho thấy khi CRT giảm 100 µm thì thị lực tăng

lần lượt là 3,79 chữ (p=0,002) và 3,39 chữ (p=0,003). Sự thay đổi của CRT

giải thích được 16,55% và 13,39% sự thay đổi của thị lực. Tương quan của

sự thay đổi thị lực và CRT của nhóm Laser ở thời điểm 6 tháng được thể

hiện bằng biểu đồ phân tán sau đây.

Biểu đồ 3.30 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi CRT so với ban đầu trong nhóm Laser ở thời điểm 6 tháng.

Một số mắt có biểu hiện tăng thị lực nghịch lý (thị lực tăng khi CRT

tăng) ở thời điểm tháng thứ 6 và tháng thứ 12 với tỷ lệ lần lượt là 7% và

10,7%. Một số mắt khác có biểu hiện giảm thị lực nghịch lý (thị lực giảm

khi CRT giảm) với tỷ lệ là 17,5% và 19,7%. Như vậy tỷ lệ mắt có biểu hiện

nghịch lý về thị lực và CRT trong nhóm Laser lần lượt là 24,6% và 30,4%.

3.8 Biến cố bất lợi

Biến cố bất lợi thường gặp nhất trong nhóm Bevacizumab là xuất

huyết dưới kết mạc tại vị trí tiêm 148/401 (37%) mũi tiêm. Biến cố nghiêm

trọng tại chỗ được ghi nhận trong Bảng 3-15 với một trường hợp bong võng

mạc co kéo trong nhóm Laser và một số trường hợp có xuất huyết dịch kính

và màng trước võng mạc. Ngoài ra, chúng tôi không ghi nhận bất cứ biến cố

nghiêm trọng toàn thân nào trong cả hai nhóm nghiên cứu (Bảng 3-16).

Bảng 3.15 Biến cố bất lợi nghiêm trọng tại chỗ. Biến cố

5 (9,1) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (1,9) 4 (7,3)

5 (8,8) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (1,8) 0 (0) 3 (5,3) 1 (1,8)

Tất cả biến cố nghiêm trọng Glaucoma góc đóng n(%) Đục thủy tinh thể n(%) Đục thủy tinh thể chấn thương n(%) Tân mạch hắc mạc n(%) Trầy giác mạc n(%) Đục giác mạc n(%) Viêm mủ nội nhãn n(%) Tăng nhãn áp n(%) Bong võng mạc n(%) Xuất huyết võng mạc n(%) Xuất huyết dịch kính n(%) Màng trước võng mạc n(%)

Nhóm Bevacizumab (n=55) Nhóm Laser (n=57)

Bảng 3.16 Biến cố bất lợi nghiêm trọng toàn thân. Biến cố bất lợi nghiêm trọng

Nhồi máu cơ tim cấp Nhồi máu cơ tim Đau thắt ngực Đau thắt ngực không ổn định Tai biến mạch máu não Thiếu máu cơ tim thoáng qua Tắc động mạch đùi Xuất huyết đường tiêu hóa Hội chứng cầu thận Bệnh thận do đái tháo đường Tiểu máu

Tất cả biến cố nghiêm trọng Biến cố tắc mạch

Tử vong (tổng số) Tử vong do nguyên nhân mạch máu Tử vong do nguyên nhân khác

0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

% Bevacizumab (n=55)

Chương 4: BÀN LUẬN

4.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu

Trong nghiên cứu này chúng tôi thu nhận 79 bệnh nhân với 112 mắt

tham gia nghiên cứu. Nhóm Bevacizumab có 55 mắt và Nhóm Laser có 57

mắt thỏa điều kiện cỡ mẫu tính được ban đầu là mỗi nhóm cần 35 mắt. Tỷ lệ

mắt tái khám ở thời điểm 6 và 12 tháng lần lượng là 99,1% và 97,3% tương

đương với nghiên cứu của DRCR.NET [29]. Do cỡ mẫu đạt hơn dự kiến và

tỷ lệ mắt tái khám cao nên kết quả nghiên cứu có thể tin cậy được.

Tỷ lệ nam và nữ trong nghiên cứu là tương đương nhau. Độ tuổi trung

bình trong mẫu là 53,72 thuộc nhóm tuổi trung niên cũng là đối tượng thường

gặp của bệnh đái tháo đường Típ 2. Theo tác giả Tạ Văn Bình (2003) [135],

tuổi trung bình của bệnh nhân đái tháo đường Típ 2 ở Việt Nam là 52,2 ±

23,1. Theo tác giả Nguyễn Quốc Dân (2009) lứa tuổi trên 60 chiếm tỷ lệ

nhiều nhất 53,5%; kế tiếp là nhóm tuổi 40-60 chiếm 44,3% còn lại dưới 40

tuổi chỉ là 2,2% ngoài ra không có sự khác biệt về tỷ lệ nam và nữ [2]. Nghiên

cứu của tác giả Nguyễn Thị Hồng Loan (2005) [4], với số lượng 306 bệnh

nhân đái tháo đường Típ 2 ở Bệnh Viện Nội Tiết Trung Ương thì nhóm tuổi

từ 50 -54 chiếm tỷ lệ cao nhất; từ 55 – 59 là 18,6%; tuổi dưới 40 và trên 70

tỷ lệ lần lượt là 7,8% và 3,9%. Nhìn chung mức tuổi của bệnh nhân trong

nghiên cứu của chúng tôi và các nghiên cứu khác cũng tương tự nhau.

Trong nghiên cứu này 72% bệnh nhân có mức HbA1C > 7 vào thời điểm bắt

đầu nghiên cứu. Điều này chứng tỏ sự kiểm soát đường huyết của đa số bệnh

nhân ban đầu chưa được tốt. Chúng tôi cũng ghi nhận những bệnh nhân kiểm

soát đường huyết chưa ổn định (HbA1C > 7) cũng có bệnh võng mạc đái

tháo đường đi kèm nhiều hơn. Trong y văn đã ghi nhận việc kiểm soát đường

huyết tốt sẽ làm giảm tất cả các biến chứng của đái tháo đường đặc biệt là

biến chứng mạch máu nhỏ. Nghiên cứu DCCT [26] với 1441 bệnh nhân đái

tháo đường típ 1, trong đó 726 bệnh nhân chưa có bệnh võng mạc đái tháo

đường và 715 bệnh nhân có bệnh võng mạc đái tháo đường nhẹ được phân

ngẫu nhiên thành 2 nhóm điều trị tích cực với mục tiêu HbA1C 7,4% và

nhóm điều trị thường qui với HbA1C 9,1%, bệnh nhân được theo dõi trung

bình 6,5 năm và được đánh giá diễn tiến bệnh võng mạc đái tháo đường và

các biến chứng khác của đái tháo đường. Kết quả cho thấy so với nhóm điều

trị thường qui thì nhóm điều trị tích cực giảm có ý nghĩa các biến chứng

mạch máu nhỏ: giảm 76% biến chứng võng mạc, làm chậm diễn tiến bệnh lý

võng mạc 54%, giảm xuất hiện vi đạm niệu 39% và giảm bệnh thần

kinh ngoại biên 60%. Đối với đái tháo đường típ 2, nghiên cứu UKPDS

cũng cho kết quả tương tự, nhóm kiểm soát đường huyết tích cực với mục

tiêu HbA1C 7,0% cũng làm giảm có ý nghĩa 25% các biến chứng mạch máu

nhỏ trong đó có biến chứng mắt so với nhóm kiểm soát đường huyết thường

qui có HbA1C 9,1%, với thời gian theo dõi trung bình 10 năm.

Điều đáng chú ý là tình trạng kiểm soát đường huyết không tốt lúc bắt đầu

nghiên cứu của chúng tôi được cải thiện đáng kể sau đó bởi HbA1C giảm

dần có ý nghĩa trong suốt thời gian theo dõi. Cụ thể như sau: thời điểm 6

tháng giảm hơn so với ban đầu (p< 0,0001); thời điểm 12 tháng tiếp tục giảm

có ý nghĩa so với thời điểm 6 tháng. Điều này cũng phù hợp với việc nghiên

cứu viên luôn nhắc nhở bệnh nhân kiểm soát tốt đường huyết và các yếu tố

toàn thân khác để điều trị tại mắt đạt hiệu quả tối đa.

Ngoài ra huyết áp và rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường cũng

ảnh hưởng đến biến chứng mắt. Kiểm soát huyết áp và điều trị tăng lipid máu

đặc biệt cholesterol sẽ cải thiện bệnh võng mạc đái tháo đường [8], [30],

[61], [99]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ bệnh nhân tăng huyết áp là

63,29% và tỉ lệ rối loạn lipid máu là 62% và tất cả bệnh nhân đều được yêu

cầu điều trị nội khoa các rối loạn này. Tình trạng huyết áp của bệnh nhân

cũng khá hơn sau 12 tháng theo dõi.

Trong nghiên cứu có 40,5% bệnh nhân với BMI bình thường và 57% có BMI

từ quá cân trở lên. Trong số 79 bệnh nhân tham gia nghiên cứu có 28 (35%)

bệnh nhân được điều trị với insulin.

Thị lực trung bình trước khi điều trị của các bệnh nhân trong nghiên

cứu là 65,95 chữ (20/50). Thị lực trung bình trước khi điều trị của nhóm

Bevacizumab và Laser lần lượt là 63,80 ± 10,71 và 66,04 ± 10,01 chữ. CRT

trung bình trước khi điều trị lần lượt là 398,75 ± 137,50 và 367,89 ± 107,05

µm. Sự khác biệt trước khi điều trị giữa hai nhóm về thị lực không có ý nghĩa

thống kê. Nói cách khác, giữa hai nhóm Bevacizumab và Laser có sự tương

đồng với nhau về thị lực và CRT trước khi điều trị.

Đa số bệnh nhân có bệnh võng mạc đái tháo đường ở giai đoạn chưa

tăng sinh nhẹ hay trung bình trở xuống chiếm 67% tổng số mắt.

4.2 Đánh giá mức độ thành công của điều trị

4.2.1 Số lần điều trị

Số lần điều trị trung bình trong nhóm Bevacizumab và Laser lần lượt

là 7,29 ± 2,33 và 1,93 ± 0,75 (p<0,0001, Mann-Whitney U test). Như vậy về

tính chất điều trị thì tiêm Bevacizumab đòi hỏi số lần điều trị và theo dõi cao

hơn hẳn so với điều trị Laser quang đông. Số lần điều trị khác biệt là phù hợp

do sự khác biệt về cơ chế hoạt động của hai phương pháp điều trị và sự phát

triển của phương tiện theo dõi. Điều trị laser được thực hiện từ những năm

80 với phác đồ điều trị lặp lại là tối thiểu 3 tháng nhằm tránh những biến

chứng do điều trị laser gây ra. Việc theo dõi bệnh nhân được thực hiện trên

lâm sàng hoặc sử dụng chụp mạch huỳnh quang mà việc chụp mạch huỳnh

quang cũng không thực hiện thường qui được do những tác dụng phụ có thể

gặp phải. Phương pháp điều trị bằng anti-VEGF nói chung và Bevacizumab

nói riêng đòi hỏi tiêm vào buồng dịch kính và theo dõi mỗi tháng. Việc theo

dõi được thực hiện bởi khám lâm sàng với kỹ thuật OCT không xâm lấn và

thực hiện dễ dàng, nhanh chóng. Vì vậy, số lần điều trị hay theo dõi của điều

trị anti-VEGF hay Bevacizumab là nhiều hơn so với điều trị laser quang đông

và có thể nói rằng gánh nặng điều trị cũng nhiều hơn.

4.2.2 Mức độ thành công

Biểu diễn Kaplan Meier cho thấy nhóm Bevacizumab có đáp ứng điều

trị nhanh hơn so với laser ngay từ tháng thứ ba. Xác suất điều trị thành công

và thành công tốt của nhóm Bevacizumab đều cao hơn (p<0,0001; Log-rank

test). Xác suất điều trị thành công vừa cũng có khuynh hướng tốt hơn (p =

0,0617; Log-rank test).

Phân tích mô hình hồi qui logistic cho tiêu chuẩn điều trị thành công

cho thấy mô hình chỉ có nhóm điều trị cũng không khác gì so với mô hình

hoàn chỉnh có đầy đủ các biến số khác (p = 0,581). Do đó, có thể kết luận

rằng phương pháp điều trị là yếu tố quan trọng nhất để đạt được điều trị thành

công cho bệnh nhân. Dựa vào hồi qui logistic có thể tính ra tỷ số odds để

điều trị thành công nhóm Bevacizumab so với Laser là 8,33 ± 4,27. Xác suất

điều trị thành công của nhóm Bevacizumab là 88,7% so với Laser là 48,2%

Tương tự như trên, hồi qui logistic cho tiêu chuẩn điều trị thành công

vừa với mô hình bao gồm nhóm điều trị và thị lực ban đầu cũng dự báo kết

quả không khác gì so với mô hình hoàn chỉnh (p = 0,8773). Do đó có thể kết

luận rằng phương pháp điều trị và thị lực ban đầu là những yếu tố quan trọng

nhất để đạt được điều trị thành công vừa cho bệnh nhân. Dựa vào hồi qui

logistic có thể tính ra tỷ số odds để điều trị thành công vừa nhóm

Bevacizumab so với Laser là 4,76 ± 2,73. Xác suất điều trị thành công vừa

của nhóm Bevacizumab là 63,8% so với Laser là 26,9%

Phân tích hồi qui logistic cho tiêu chuẩn điều trị thành công tốt với

mô hình chỉ có nhóm điều trị dự báo kết quả không khác gì so với mô hình

hoàn chỉnh (p = 0,5496). Do đó có thể kết luận rằng phương pháp điều trị là

yếu tố quan trọng nhất để đạt được điều trị thành công tốt cho bệnh nhân.

Dựa vào hồi qui logistic có thể tính ra tỷ số odds để điều trị thành công tốt

100

nhóm Bevacizumab so với Laser là 4,16 ± 2,33. Xác suất điều trị thành công

tốt của nhóm Bevacizumab là 47,2% so với Laser là 17,9%

Những phân tích kể trên đã cho thấy điều trị Bevacizumab có kết quả

tốt hơn so với điều trị Laser quang đông và những bệnh nhân nào được điều

trị sớm hơn (có thị lực ban đầu tốt hơn) sẽ có tiên lượng tốt hơn. Điều này

phù hợp với rất nhiều nghiên cứu trong y văn [9], [112], [116], [128].

4.3 Kết quả theo phân nhóm HbA1c

Nhóm HbA1c ≤7 ban đầu có mức tăng thị lực thấp hơn ở thời điểm 3

và 6 tháng nhưng vào thời điểm 12 tháng lại có mức tăng thị lực cao hơn

Nhóm HbA1c >7. Như vậy mức tăng thị lực về lâu dài (12 tháng) trong

Nhóm HbA1c ≤7 có kết quả thị lực tốt hơn. Điều này cũng phù hợp về mặt

sinh lý là những bệnh nhân được kiểm soát đường huyết tốt hơn sẽ có kết

quả điều trị lâu dài tốt hơn.

4.4 Đánh giá cải thiện chức năng

4.4.1 Đánh giá thị lực nhóm Bevacizumab

Thị lực ở tất cả các lần tái khám sau điều trị đều tốt hơn có ý nghĩa

thống kê so với trước khi điều trị (p< 0,0001). Thị lực sau điều trị của nhóm

Bevacizumab tăng nhanh sau khi điều trị 3 tháng, tăng không đáng kể từ 3-

6 tháng và tiếp tục tăng tới thời điểm 12 tháng.Có thể thấy rõ hơn sự thay đổi

này thông qua biểu đồ hộp thể hiện diễn tiến thị lực của bệnh nhân nhóm

Bevacizumab. Tỷ lệ điều trị thành công với Bevacizumab là 85,5%, thành

công vừa là 16,4% và thành công tốt là 45,5%.

Ngoài ra, thị lực ban đầu của bệnh nhân càng cao thì thị lực ở thời

điểm 12 tháng càng cao. Hệ số tương quan mạnh là 0,8 (p < 0,001). Thị lực

ban đầu giải thích được 63% biến thiên thị lực sau khi điều trị 12 tháng

(Adjusted R-squared = 0,6285). Như vậy, thị lực ban đầu giữ vai trò quan

trọng nhất để bệnh nhân đạt được thị lực tốt hơn sau 12 tháng. Bệnh nhân tới

khám và điều trị càng sớm thì khả năng bảo tồn và tăng thị lực càng cao.

101

Nghiên cứu cũng cho thấy thị lực sau điều trị của nhóm Bevacizumab tăng

nhanh nhất trong khoảng thời gian điều trị 3 tháng đầu, tăng không đáng kể

từ 3-6 tháng và tiếp tục tăng tới thời điểm 12 tháng. Kết quả này là hợp lý

bởi 3 tháng đầu bệnh nhân được tiêm thuốc mỗi tháng (loading dose) và sau

đó thì được điều trị PRN. Một số nghiên cứu khác cũng cho thấy kết quả đáp

ứng điều trị 3 tháng đầu có thể tiên lượng được kết quả điều trị lâu dài của

bệnh nhân [11, 89, 91].

Các yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa tới mức tăng thị lực trong nhóm

Bevacizumab bao gồm: thị lực ban đầu (hệ số: 0,73; p<0,0001), phù khu trú

(hệ số 6,04; p=0,009) và sử dụng insulin có khuynh hướng đạt mức ý nghĩa

(-3,75; p=0,051). Nói cách khác là những bệnh nhân có thị lực ban đầu tốt ,

phù hoàng điểm dạng khu trú và chưa sử dụng insulin sẽ có cơ hội cải thiện

thị lực tốt hơn. Tuy nhiên, có một số trường hợp đặc biệt được bàn tới ngay

sau đây:

Trường hợp số 1 trên biểu đồ Biểu đồ 3-10 tương ứng với mắt phải

của bệnh nhân có mã số QN033. Đây là một bệnh nhân có thị lực ban đầu

thấp là 40 chữ trên nền bệnh võng mạc đái tháo đường chưa tăng sinh giai

đoạn nặng đã điều trị quang đông toàn võng mạc trước đó. Trong quá trình

điều trị, thị lực bệnh nhân tăng lên tối đa 53 chữ và sau đó dừng lại ở mức

48 chữ ở thời điểm 12 tháng. Ban đầu, hoàng điểm của bệnh nhân phù ở mức

trung bình là 285 µm. Sau 12 tháng, có hiện tượng giảm độ dầy võng mạc

xuống còn 142 µm tương ứng với teo võng mạc lớp ngoài. Đây là biểu hiện

điển hình của một trường hợp thiếu máu hoàng điểm được xác nhận bởi chụp

mạch huỳnh quang. Tổn thương thực thể là teo võng mạc đã làm giới hạn

khả năng hồi phục về mặt chức năng của người bệnh.

102

Hình ảnh OCT

CRT µm

Thị lực ETDRS

53 chữ

Phù hoàng điểm dạng nang

(Ban đầu)

(CRT = 285)

53 chữ

Phù hoàng điểm giảm nhẹ

(6 tháng)

(CRT = 267)

48 chữ

Teo võng mạc lớp ngoài

(12 tháng)

(CRT = 142)

48 chữ

(12 tháng)

Thiếu máu hoàng điểm thể hiện rõ ở thì muộn

Hình 4.1 Tiến triển teo võng mạc và thiếu máu hoàng điểm

Trường hợp số 2 trên biểu đồ tương ứng với mắt trái của bệnh nhân có

mã số QN045. Đây cũng là một bệnh nhân có thị lực ban đầu thấp là 45 chữ

trên nền bệnh võng mạc đái tháo đường chưa tăng sinh giai đoạn nặng đã

điều trị quang đông toàn võng mạc trước đó. Thị lực sau điều trị ở thời điểm

103

12 tháng là 76 chữ. Như vậy, bệnh nhân tăng được 31 chữ tương đương 6

hàng thị lực so với ban đầu. Bệnh nhân có phù hoàng điểm rất nhiều với dịch

dưới võng mạc và độ đầy võng mạc trung tâm đo được là 711 µm. Sau 12

tháng, bệnh nhân hết phù hoàng điểm và hết dịch dưới võng mạc hoàn toàn

ở mức 180 µm. Đây là một trường hợp đáp ứng ngoạn mục với Bevacizumab

khi bệnh nhân giải quyết được tình trạng phù hoàng điểm và có sự hồi phục

thị lực đáng kể. Hình ảnh của bệnh nhân được thể hiện sau đây.

Hình ảnh OCT

CRT µm

Thị lực ETDRS

45 chữ

Phù hoàng điểm dạng nang rất cao

(Ban đầu)

(CRT = 711)

69 chữ

Phù hoàng điểm giảm nhiều

(6 tháng)

(CRT = 338)

76 chữ

Hết phù hoàng điểm

(12 tháng)

(CRT = 180)

Hình 4.2 Đáp ứng ngoạn mục với thuốc Bevacizumab

4.4.2 Đánh giá thị lực nhóm Laser

Chúng tôi không thấy có sự khác biệt về thị lực trung bình giữa các

lần thăm khám cũng như trước khi điều trị (p=0,2). Tương tự như trong nhóm

Bevacizumab, thị lực ban đầu của bệnh nhân càng cao thì thị lực ở thời điểm

104

12 tháng càng cao. Hệ số tương quan ở mức trung bình là 0,4 (p = 0,006). Tỷ

lệ điều trị thành công với laser là 47,4%, thành công vừa là 8,8%, thành công

tốt là 17,5% và các tỷ lệ này đều thấp hơn so với nhóm điều trị với

Bevacizumab. Thêm vào đó trong nhóm điều trị laser còn có những bệnh

nhân giảm thị lực 12,3% và giảm thị lực trầm trọng tương ứng là 8,8% vốn

không xuất hiện trong nhóm điều trị Bevacizumab. Điều này càng khẳng

định thêm luận điểm là phương pháp điều trị laser thường chỉ có vai trò duy

trì thị lực cho người bệnh.

Mặt khác, thị lực ban đầu chỉ giải thích được 19% biến thiên thị lực

sau khi điều trị 12 tháng (Adjusted R-squared = 0, 1852) thấp hơn đáng kể

so với nhóm Bevacizumab là 63%. Điều này có thể do hiệu quả của Laser

trên các dạng phù khác nhau thì không giống nhau. Cụ thể là Laser quang

đông hiệu quả nhất trên những trường hợp mắt có phù hoàng điểm khu trú

[8, 12].

Thị lực bệnh nhân trong nhóm Laser tăng ít trong giai đoạn 3 tháng

đầu điều trị, sau đó không thay đổi cho tới thời điểm 12 tháng và sự khác

biệt thị lực không có ý nghĩa thống kê. Điều này cho thấy, Laser quang đông

là một phương pháp có vai trò ngăn ngừa mất thị lực là chủ yếu còn khả năng

tăng thị lực thì thấp [83]. Trong nghiên cứu này, mức tăng thị lực trong nhóm

Laser không đạt ý nghĩa thống kê có thể do số lượng bệnh nhân trong nhóm

còn ít.

Các yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa tới mức tăng thị lực trong nhóm

Laser bao gồm thị lực ban đầu (hệ số: 0,89; p<0,0001), bệnh võng mạc đái

tháo đường tăng sinh (hệ số -11,3; p=0,002) và độ dầy võng mạc trung tâm

(-0,06; p=0,003). Nói cách khác là những bệnh nhân có thị lực ban đầu tốt ,

giai đoạn bệnh chưa tăng sinh và CRT thấp sẽ có cơ hội cải thiện thị lực tốt

hơn. Tuy nhiên có một số trường hợp đặc biệt được bàn tới ngay sau đây:

105

Trường hợp số 1 trên Biểu đồ 3-21 tương ứng với mắt phải của bệnh

nhân có mã số QN007. Đây là một bệnh nhân có thị lực ban đầu tốt là 77 chữ

trên nền bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh đã điều trị quang đông toàn

võng mạc trước đó. Trong quá trình điều trị, bệnh võng mạc đái tháo đường

tăng sinh hoạt tính gây xuất huyết dịch kính làm giảm thị lực trầm trọng

xuống còn 37 chữ ở thời điểm 6 tháng. Bệnh nhân sau đó tiếp tục được bổ

sung quang đông toàn võng mạc thêm 2 lần nữa. Bệnh võng mạc đái tháo

đường tăng sinh sau đó ổn định nhưng xuất huyết dịch kính chưa hết hoàn

toàn. Thị lực của bệnh nhân vào thời điểm 12 tháng là 43 chữ. Ban đầu,

hoàng điểm của bệnh nhân phù ở mức trung bình là 281 µm. Sau 12 tháng,

phù hoàng điểm nặng hơn ở mức 520 µm, mặc dù bệnh nhân đã được laser

khu trú/ lưới bổ sung 2 lần. Đây là một trường hợp diễn tiến xấu đi do bệnh

võng mạc đái tháo đường tăng sinh hoạt tính gây xuất huyết và laser quang

đông không cải thiện được tình trạng phù hoàng điểm.

Trường hợp số 2 trên biểu đồ tương ứng với mắt trái của bệnh nhân có

mã số QN055. Đây là một bệnh nhân có thị lực ban đầu tốt là 69 chữ trên

nền bệnh võng mạc đái tháo đường chưa tăng sinh giai đoạn nhẹ. Thị lực

bệnh nhân ở thời điểm 12 tháng giảm trầm trọng xuống còn 38 chữ. Đây là

một bệnh nhân có rối loạn lipid máu và có tiền căn tăng huyết áp. Trước khi

điều trị, bệnh nhân có xuất tiết cứng đe dọa hoàng điểm. Trong quá trình điều

trị, đám xuất tiết cứng này tiến triển nặng thêm và đi vào trung tâm hoàng

điểm. Ban đầu, hoàng điểm của bệnh nhân phù ở mức trung bình là 355 µm.

Sau 12 tháng, phù hoàng điểm giảm xuống ở mức 294 µm. Đây là một trường

hợp diễn tiến xấu đi do hiện tượng xuất tiết cứng chuyển dịch vào trung tâm

hoàng điểm (Hình 4-3).

106

Hình ảnh OCT

Thị lực ETDRS

CRT µm

69 chữ

(Ban đầu)

Xuất tiết cứng đe dọa hoàng điểm. (CRT = 355)

54 chữ

Xuất tiết cứng tăng thêm và vào trung tâm

(6 tháng)

(CRT = 389)

38 chữ

Xuất tiết cứng nằm dưới hố trung tâm.

(12 tháng)

(CRT = 294)

Hình 4.3 Trường hợp diễn tiến xấu đi do hiện tượng xuất tiết cứng chuyển dịch vào trung tâm hoàng điểm

4.4.3 So sánh giữa hai nhóm về thị lực

Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện thử nghiệm lâm sàng phân nhóm

ngẫu nhiên không làm mù so sánh giữa Bevacizumab và Laser điều trị phù

hoàng điểm đái tháo đường với thời gian theo dõi 12 tháng. Một đặc điểm

đáng chú ý là chúng tôi thực hiện phương pháp Laser khu trú/lưới ETDRS

cải biên vốn được coi là đạt kết quả điều trị tốt hơn và ít biến chứng hơn so

với Laser quang đông theo ETDRS kinh điển [29], [95].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, thị lực của hai nhóm Bevacizumab

và Laser là tương tự nhau trước khi được điều trị. Có thể thấy rằng thị lực

107

của nhóm Laser tăng ít và chậm còn nhóm Bevacizumab thì tăng thị lực

nhiều và nhanh ngay từ tháng thứ 3. Phân tích mô hình tuyến tính hỗn hợp

(mixed effects model analysis) cho thấy có sự khác biệt về thị lực giữa hai

nhóm (Chi squared; p<0,0001) và có sự khác biệt theo thời gian theo dõi

(Chi squared; p=0,0010). Như vậy, kết quả điều trị của nhóm Bevacizumab

là tốt hơn so với nhóm Laser trong tất cả các thời điểm thăm khám trong

nghiên cứu là 3,6 và 12 tháng. Mắt được điều trị bằng Bevacizumab có mức

tăng thị lực hơn mắt được điều trị Laser quang đông khoảng 10 chữ ở thời

điểm 12 tháng (p<0,0001; Mann-Whitney U test).

Thị lực của hai nhóm còn có khuynh hướng tăng thêm sự khác biệt

theo thời gian và khi đến tháng 12 thì thị lực nhóm Bevacizumab đạt 75,96

± 9,91 chữ (20/32 ± 2 hàng) còn nhóm Laser đạt 68,29 ± 13,71 chữ (20/40 ±

2,5 hàng). Trong đó, mức tăng thị lực vào thời điểm 12 tháng của nhóm

Bevacizumab là 12,17 ± 6,65 chữ so với 2,11 ± 11,84 chữ của nhóm Laser.

Như vậy nhóm Bevacizumab có mức tăng thị lực cao hơn 2 hàng thị lực (10

chữ) so với nhóm Laser ở thời điểm 12 tháng.

Ngoài ra, khi đánh giá mức tăng thị lực giữa hai nhóm cũng cho thấy

thị lực nhóm Laser tăng ít và chậm còn nhóm Bevacizumab thì tăng thị lực

nhiều và nhanh ngay từ tháng thứ 3. Có 77,4% tức là có xấp xỉ 4/5 bệnh nhân

điều trị với Bevacizumab đạt thị lực ≥ 20/40 là mốc thị lực quan trọng mà

bệnh nhân có thể sinh hoạt tương đối bình thường như lái xe, xem ti vi và

đọc sách so với nhóm Laser là 51,8%. Tỷ lệ bệnh nhân tăng được 3 hàng thị

lực trong nhóm Bevacizumab đạt 39,7% cao hơn gấp 4,4 lần so với nhóm

Laser chỉ có 8,9%. Tỷ lệ bệnh nhân tăng được 2 hàng thị lực trong nhóm

Bevacizumab đạt 64,2% cao hơn gấp 2,4 lần so với nhóm Laser đạt 26,8%.

Tỷ lệ bệnh nhân tăng được 1 hàng thị lực trong nhóm Bevacizumab đạt

88,7% cao hơn gấp 1,8 lần so với nhóm Laser đạt 48,2%. Không có mắt nào

trong nhóm Bevacizumab mất thị lực từ 3 hàng thị lực trở lên (≥ 15 chữ) so

108

với tỷ lệ 8,9 % của nhóm Laser. Như vậy, những mắt được điều trị với

Bevacizumab có tỷ lệ thị lực tăng đáng kể cao hơn và giảm đi tỷ lệ mất thị

lực đáng kể nhiều hơn so với những mắt được điều trị bằng Laser.

CRT giữa hai nhóm Bevacizumab và Laser trước khi điều trị cũng

tương tự nhau. Mặc dù giá trị CRT sau khi điều trị ở thời điểm 12 tháng giữa

hai nhóm không khác biệt nhưng khi xét mức giảm CRT thì nhóm

Bevacizumab có mức giảm nhiều hơn nhóm Laser có ý nghĩa thống kê.

Như vậy, nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nhóm Bevacizumab có

kết quả thị lực tốt hơn và giảm CRT nhiều hơn so với nhóm Laser sau 12

tháng theo dõi. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu khác trong y văn

[9], [35], [50], [53], [83], [111] được thể hiện trong bảng dưới đây.

Bảng 4.1: So sánh các nghiên cứu về Bevazicumab (* đổi từ logMAR)

Kết quả sau 12 tháng

Nghiên cứu

Số chữ tăng % tăng 2 hàng thị lực Giảm CRT (µm)

BOLT [83] Bevacizumab 1,25mg Laser 8.6 -0.5 49 7 -146 -118

Lam [67] Bevacizumab 1,25mg Bevacizumab 2,5 mg 5.5 6.5 -96 -74

1.7 Haritoglou [53] Bevacizumab 1,25mg 26 -377

Soheilian [112]

14* 2* -0.5* 37 25 14.8 -56 -5 -8 Bevacizumab 1,25mg Bevacizumab + Triamcinolone Laser

Nguyễn Như Quân 12,2 2,1 64,2 26,8 -144 -90 Bevacizumab 1,25mg Laser

4.5 Đánh giá cải thiện cấu trúc

Khi có phù hoàng điểm, dịch trong võng mạc và dưới võng mạc khiến

độ dầy võng mạc trung tâm (CRT) tăng lên. Do đó CRT là một thông số hiệu

quả để ước lượng sự cải thiện về cấu trúc hoàng điểm.

109

CRT sau điều trị của nhóm Bevacizumab giảm nhanh sau khi điều trị

3 tháng và không giảm thêm cho tới thời điểm 12 tháng. Như vậy độ dầy

võng mạc trung tâm sau 3 tháng điều trị giảm không nhiều nhưng thị lực vẫn

tăng có ý nghĩa thống kê. Điều này có thể giải thích bởi chức năng võng mạc

được hồi phục một phần khi hiện tượng phù đã thoái lui sau khi được điều

trị tích cực. Tỷ lệ điều trị thành công về cấu trúc nhóm Bevacizumab sau 12

tháng lần lượt là “Thành công” đạt 36,4% và “Thành công tốt” đạt 49,1%

Trong khi đó, CRT của nhóm Laser giảm chậm sau khi điều trị tới thời

điểm 6 tháng và không giảm thêm đáng kể cho tới thời điểm 12 tháng. Điều

này có thể liên quan đến cơ chế tác dụng của điều trị Laser. Tỷ lệ điều trị

thành công về cấu trúc nhóm Bevacizumab sau 12 tháng lần lượt là “Thành

công” đạt 36,9% và “Thành công tốt” đạt 31,8%. Cơ chế hoạt động của Laser

khu trú là làm tắc trực tiếp các mạch máu bất thường gây rò rỉ dịch (ví dụ

như vi phình mạch) do hiện tượng thuyên tắc nội mạch hoặc hiện tượng co

mạch dưới tác động nhiệt của laser. Cơ chế của laser lưới thì bao gồm nhiều

yếu tố và còn chưa được hiểu biết rõ. Số lượng tế bào cảm thụ quang giảm

do tác dụng của laser sẽ làm tăng lượng oxygen trong võng mạc dẫn tới hiện

tượng co mạch, giảm dòng chảy mạch máu võng mạc và do đó làm giảm rò

rỉ và giảm phù. Tổn thương của lớp biểu mô sắc tố gây tăng sinh các mao

mạch võng mạc và các tế bào biểu mô tiểu tĩnh mạch khiến cho hàng rào

máu võng mạc bên trong được phục hồi một phần. Hiện tượng quang đông

còn làm một số tế bào biểu mô sắc tố kém chức năng chết đi và do đó làm

tăng hiệu quả của hàng rào máu võng mạc ngoài. Ngoài ra, các tế bào biểu

mô sắc tố bị tổn thương bởi nhiệt có thể làm thay đổi hàng rào máu võng

mạc ngoài theo hướng đưa dịch từ võng mạc ra phía hắc mạc. Cuối cùng,

laser lưới có thể làm giảm hiện tượng rò rỉ dịch vào võng mạc do làm giảm

được tổng diện tích bề mặt của các mạch máu võng mạc có rò rỉ. Dựa vào

những đặc điểm trên của Laser quang đông thì tác động giảm phù diễn ra

chậm chạp hơn là điều có thể giải thích được.

110

CRT trung bình trước điều trị của hai nhóm Bevacizumab và Laser là

398,75 ± 137,50 µm và 367,89 ± 107,05 µm. Kết quả sau điều trị 12 tháng

CRT tương ứng của hai nhóm là 256,53 ± 73,69 µm và 279,34 ± 78,08 µm.

Có thể thấy rằng cả hai phương pháp điều trị đều làm giảm được CRT cho

bệnh nhân. Trong đó nhóm Bevacizumab có tốc độ giảm CRT nhanh hơn so

với nhóm Laser. Tương tự như vậy, khi phân tích mức giảm CRT cũng cho

thấy Bevacizumab có mức giảm CRT trung bình nhiều hơn và sớm hơn so

với nhóm Laser. Điều này cũng được ghi nhận bởi rất nhiều nghiên cứu trong

y văn [42], [64], [94].

4.6 Tương quan thị lực và CRT

Một hiện tượng trên lâm sàng mà hầu như bác sĩ điều trị nào cũng chấp

nhận đó là khi CRT tăng lên thì thị lực sẽ giảm xuống [28]. Tương tự như

vậy, khi điều trị giảm được CRT thì thị lực sẽ tăng lên. Tuy nhiên, trong thực

tế y văn thì không có nhiều nghiên cứu lượng giá mối tương quan được coi

là hiển nhiên này. Nghiên cứu của chúng tôi chỉ thu nhận những bệnh nhân

chưa từng điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường trước đó nên sẽ lượng giá

tương đối khách quan vấn đề nói trên trong mẫu bệnh nhân đã chọn. Kết quả

cho thấy có mối tương quan yếu giữa CRT và thị lực trước khi điều trị là -

0,25 (95% CI : -0,41 đến 0,06; p=0,008).

Nhằm cải thiện mô hình hồi qui tuyến tính để dự đoán thị lực, chúng

tôi đưa vào tất cả các thông số có liên quan đến phù hoàng điểm đái tháo

đường thu nhận được bao gồm : CRT, tăng huyết áp, tăng lipid máu, sử dụng

insulin, tiền sử hút thuốc, giới tính, mức độ trầm trọng của bệnh võng mạc

đái tháo đường, hình thái phù trên chụp mạch huỳnh quang với fluorescein,

còn thủy tinh thể hay không. Kết quả là không có yếu tố nào giúp cải thiện

được mô hình tuyến tính ngoài CRT.

Mối tương quan giữa thị lực và CRT sau khi điều trị giảm dần theo

thời gian và tới thời điểm 6, 12 tháng thì không còn ý nghĩa thống kê. Rõ

111

ràng việc điều trị và những biến đổi chức năng hoàng điểm theo thời gian đã

khiến cho sự tương quan kém đi. Trong y văn, mối tương quan tuyến tính

giữa thị lực chỉnh kính tối đa và CRT cũng được các nghiên cứu khác ghi

nhận nhưng mức độ tương quan thay đổi rất rộng từ -0,029 đến – 1,17 [12,

49, 79]. Một số nghiên cứu khác đề nghị sử dụng độ dầy võng mạc trung

bình của các vùng trung tâm (central subfield mean thickness) thay cho CRT.

Tuy nhiên, do sự tương quan cao giữa hai chỉ số này là 0,98 nên kết quả ghi

nhận được cũng có thể coi là tương đương [28]. Hơn nữa CRT là thông số

thường được sử dụng nhất trên lâm sàng nên chúng tôi vẫn chọn thông số

này.

Nghiên cứu của chúng tôi chỉ ghi nhận tương quan giữa thị lực và

CRT. Tuy nhiên một số nghiên cứu khác còn cho thấy mối tương quan giữa

thị lực và các yếu tố khác như tuổi, thời gian mắc bệnh đái tháo đường,

HbA1c, diện tích vùng rò rỉ v.v. Một kết quả khác là hệ số quyết định R bình

phương của nghiên cứu chúng tôi (0,052) thấp nhất trong các nghiên cứu

khác trong y văn ghi nhận được đến nay (dao động từ 0,08–0,54). Nghiên

cứu của DRCR.NET có thiết kế tương tự như chúng tôi và có hệ số quyết

định R bình phương là 0,27. Mặt khác, trong nghiên cứu của DRCR.NET

khi phân tích hồi qui đa biến thì các yếu tố sau đây đạt ý nghĩa thống kê:

HbA1c, tuổi, rò rỉ huỳnh quang ở trung tâm hoàng điểm và có hệ số quyết

định R bình phương là 0,36 [28], [49]. Sự khác biệt có thể lý giải là do mẫu

của chúng tôi lấy bệnh nhân ở một trung tâm và số lượng mẫu không lớn,

ngoài ra chúng tôi chỉ nhận vào những bệnh nhân chưa từng được điều trị gì

trước đó nên tính đại diện của mẫu không giống với các nghiên cứu khác…

Tuy có sự khác nhau nhất định về kết quả, tất cả các nghiên cứu đều cho rằng

mối tương quan giữa thị lực và CRT là mạnh nhất [28], [49].

Mặc dù có sự tương quan nhất định, dữ liệu cho thấy có sự dao động

đáng kể thị lực chỉnh kính tối đa ở mỗi giá trị của CRT. Cụ thể là có nhiều

112

mắt có CRT cao mà thị lực lại rất tốt, trong khi đó lại có những mắt có CRT

gần mức bình thường mà thị lực lại kém. Kết quả này cho thấy nếu chỉ sử

dụng CRT thì không đủ để tiên lượng được thị lực của bệnh nhân. Điều này

cũng được phản ánh qua việc độ dầy trung tâm võng mạc chỉ giải thích được

5,2% sự biến thiên của thị lực thông qua hệ số quyết định đã được nhắc tới

ở trên. Nguyên nhân của hiện tượng này có thể bao gồm : sự hiện diện của

dịch dưới võng mạc làm tăng giả CRT, sự tổn thương về mặt giải phẫu của

hoàng điểm (gián đoạn lớp IS/OS), sự tổn thương chức năng của tế bào cảm

thụ quang và tế bào Muller [68].

4.7 Tương quan thay đổi thị lực và thay đổi CRT

Phân tích tương quan của hai thông số này khẳng định một thực tế

được quan sát thấy trên lâm sàng là khi CRT giảm thì thị lực sẽ tăng. Nếu

CRT giảm 100 µm thì thị lực chỉnh kính tối đa tăng trong khoảng từ 2 - 4

chữ. Tuy nhiên sự thay đổi của CRT chỉ có thể giải thích được từ 6,4 -

16,65% sự thay đổi thị lực. Như vậy, một lần nữa kết quả này cho thấy sự

thay đổi của CRT là một yếu tố quan trọng để tiên lượng kết quả điều trị là

mức tăng thị lực nhưng một mình yếu tố này không phản ánh đầy đủ hiệu

quả điều trị.

Ngoài ra, kết quả còn cho thấy có biểu hiện nghịch lý về sự thay đổi

của thị lực và CRT. Hiện tượng tăng thị lực nghịch lý (thị lực tăng khi CRT

tăng) có thể được giải thích bằng hiện tượng đáp ứng “trễ” của hàng rào máu

võng mạc. Lúc này chức năng của tế bào cảm thụ quang hoàng điểm đã được

cải thiện nhưng hàng rào máu võng mạc chưa cải thiện kịp nên CRT còn cao.

Hiện tượng giảm thị lực nghịch lý (thị lực giảm khi CRT giảm) xảy ra khi

chức năng hàng rào máu võng mạc đã được cải thiện nhưng chức năng của

hoàng điểm đã bị tổn thương nên thị lực cũng không cải thiện được.

Tỷ lệ mắt có biểu hiện nghịch lý về thị lực và CRT trong nhóm Laser

ở thời điểm tháng thứ 6 và tháng thứ 12 là 24,6% và 30,4% trong khi đó tỷ

113

lệ này ở nhóm Bevacizumab chỉ là 2,5% và 5,6%. Như vậy giá trị việc sử

dụng sự thay đổi CRT để tiên đoán sự thay đổi thị lực trong nhóm Laser đối

với một trường hợp cụ thể trên lâm sàng là thấp [28]. Tỷ lệ nói trên trong

nhóm Bevacizumab không đáng kể có thể do cơ chế tác dụng nhanh và trực

tiếp cải thiện hàng rào máu võng mạc làm giảm bớt tổn thương của chức

năng hoàng điểm khi phù kéo dài.

4.8 Biến cố bất lợi

Những biến cố có thể gặp trong nhóm Laser thường được nhắc tới

trong y văn bao gồm:

- Xuất huyết hoàng điểm, bỏng hoàng điểm, tân mạch hắc mạc, thông nối

mạch máu võng mạc và hắc mạc, rách màng Bruch

- Teo biểu mô sắc tố

- Những trục trặc về máy laser quang đông gây hại cho bệnh nhân

- Những sai lầm về kỹ thuật điều trị gây mất thị lực của bệnh nhân

Theo nghiên cứu ETDRS, cơ chế hoạt động của laser khu trú/ lưới vẫn

chưa được hiểu hoàn toàn nhưng có một điều chắc chắn là lớp biểu mô sắc

tố là nơi hấp thu năng lượng laser và chịu tổn hại bởi nhiệt [114]. Nhiều

nghiên cứu khác cho thấy rằng điểm đốt trên võng mạc sẽ dẫn tới hiện tượng

teo biểu mô sắc tố khiến cho kích thước vùng tổn thương tăng 200-300% so

với ban đầu [36], [71]. Những vùng có thoái hóa biểu mô sắc tố rộng có thể

dẫn tới mất thị lực trung tâm, ám điểm trung tâm và giảm sắc giác. Do đó,

đa số các bác sĩ chuyên khoa võng mạc khi thực hiện laser quang đông kinh

điển sẽ thực hiện điểm đốt laser với cường độ nhẹ hơn so với điểm đốt được

mô tả trong nghiên cứu ETDRS [96]. Ngoài teo biểu mô sắc tố dẫn tới tăng

kích thước vùng tổn thương trên võng mạc, còn có nhiều lý do khác khiến

cho các bác sĩ lâm sàng cải biên kỹ thuật gốc vốn được mô tả trong nghiên

cứu ETDRS. Có thể liệt kê một số lý do bao gồm: sự xuất hiện của các loại

laser mới, mong muốn phát triển một phương pháp đơn giản hơn điều trị phù

114

hoàng điểm và quan sát lâm sàng những kỹ thuật cải biên chẳng hạn như chỉ

làm laser khu trú hay chỉ làm laser lưới mà hiệu quả cũng tương đương như

trong nghiên cứu ETDRS [69]. Nghiên cứu của chúng tôi cũng sử dụng kỹ

thuật quang đông cải biên theo xu hướng chung của cộng đồng nhãn khoa

thế giới. Kết quả nghiên cứu không ghi nhận bất cứ biến cố nào của Laser

được đề cập ở trên. Điều này có thể giải thích bởi số lượng bệnh nhân điều

trị Laser không nhiều (57 bệnh nhân), thời gian theo dõi chỉ 12 tháng trong

khi các biến chứng khác như teo biểu mô xuất hiện muộn hơn (24-48 tháng)

hoặc biến chứng tạo tân mạch hắc mạc thường gặp ở những trường hợp dùng

Laser năng lượng cao hơn nhiều so với điều trị Laser ETDRS cải biên [8].

Trong nghiên cứu của chúng tôi thì biến cố thường xảy ra nhất ở nhóm

Bevacizumab là xuất huyết dưới kết mạc (37%). Đây là một biến cố liên

quan trực tiếp tới việc tiêm thuốc vào nhãn cầu và thường tự giới hạn. Chúng

tôi không ghi nhận trường hợp nào bị viêm mủ nội nhãn trong số 401 lần

tiêm cho 55 mắt cho dù rằng bệnh nhân đái tháo đường là bệnh nhân có nguy

cơ nhiễm khuẩn cao hơn bình thường [89]. Đồng thời, chúng tôi cũng không

ghi nhận trường hợp nào bị bong võng mạc có lỗ rách. Các biến cố khác như

đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp, glaucoma đều không xuất hiện ở cả hai nhóm.

Trong nhóm điều trị với Bevacizumab những biến cố do bệnh võng mạc đái

tháo đường tăng nặng lên ít gặp hơn nhóm Laser. Nhóm Bevacizumab không

có trường hợp nào bị bong võng mạc do co kéo và chỉ có 1 trường hợp bị

xuất huyết dịch kính so với nhóm Laser có 1 trường hợp bong võng mạc co

kéo và 3 trường hợp xuất huyết dịch kính. Điều này gợi ý rằng Bevacizumab

có thể có hiệu quả điều trị hoặc làm chậm lại sự tiến triển của bệnh võng mạc

đái tháo đường tăng sinh. Trường hợp bong võng mạc co kéo trong nhóm

Laser được theo dõi trong 12 tháng vẫn chưa ảnh hưởng tới hoàng điểm. Các

trường hợp xuất huyết dịch kính sau đó được bổ sung laser quang đông toàn

võng mạc theo phác đồ và đều ổn định sau điều trị. Chúng tôi cũng không

115

ghi nhận bất cứ biến cố nghiêm trọng toàn thân nào trong suốt quá trình

nghiên cứu. (Xem Bảng 3-15 và Bảng 3-16)

Việc sử dụng anti-VEGF tiêm vào buồng dịch kính ngày càng phổ

biến trên thế giới khiến cho giới y khoa có những lo ngại về tính an toàn lâu

dài của thuốc. Do Bevacizumab là một kháng thể hoàn chỉnh, nó có thể tồn

tại khá lâu trong tuần hoàn cơ thể dẫn tới nguy cơ quá liều tại chỗ hay toàn

thân, nhất là khi hàng rào máu võng mạc đã bị tổn thương [14], [22] và không

giống như Ranibizumab chỉ là một mảnh kháng thể và thời gian trong tuần

hoàn ngắn. Ngoài ra, Bevacizumab có thể ức chế hầu hết họ VEGF nên có

thể ảnh hưởng tới những chức năng sinh lý quan trọng của VEGF như làm

lành vết thương cũng như phát triển các mạch máu bàng hệ trong thiếu máu

cơ tim hay thiếu máu ngoại biên. Các biến cố ngoại ý khi sử dụng

Bevacizumab truyền tĩnh mạch để điều trị các bệnh lý ác tính có thể kể đến

là : khó thở, chóng mặt, tăng huyết áp, giảm cân, đau cơ … các biến cố trầm

trọng hiếm gặp là cơn tăng huyết áp ác tính, xuất huyết tiêu hóa, thủng đường

tiêu hóa, thủng vách ngăn mũi... [47]. Cần chú ý là các biến cố ngoại ý kể

trên được ghi nhận trong các nghiên cứu sử dụng Bevacizumab trong bệnh

lý ác tính đường tiêu hóa. Tuy nhiên, chưa có một nghiên cứu nào trong y

văn cho tới thời điểm này ghi nhận các biến chứng trầm trọng nói trên khi sử

dụng tiêm vào buồng dịch kính. Nghiên cứu của chúng tôi cũng không ghi

nhận bất cứ trường hợp nào có những biến cố bất lợi toàn thân kể trên. Huyết

áp của bệnh nhân trong thời gian nghiên cứu cũng không có những thay đổi

nào đáng kể. Có lẽ lý do là tổng lượng thuốc được đưa vào nhãn cầu là rất

thấp, nhỏ hơn 30 lần so với khi điều trị đường toàn thân và phù hợp với nhiều

nghiên cứu trong y văn [9], [112].

Ngoài ra, rất nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy việc điều trị bằng

cách tiêm vào nội nhãn Bevacizumab như hiện nay không gây tổn thương

võng mạc, có độ dung nạp tốt và an toàn trong ít nhất 12 tháng theo dõi [105],

116

[127]. Gần đây có một nghiên cứu khảo sát về tính an toàn của Bevacizumab

ở 70 trung tâm nhãn khoa ở 12 quốc gia với tổng số mũi tiêm là 7.113 cho

5.228 bệnh nhân [44]. Các biến chứng được các bác sĩ báo cáo gồm trầy giác

mạc, chạm thủy tinh thể, viêm mủ nội nhãn, bong võng mạc, viêm màng bồ

đào, đục thủy tinh thể tiến triển, tắc động mạch trung tâm võng mạc, xuất

huyết dưới võng mạc, rách biểu mô sắc tố, tăng huyết áp, thiếu máu cơ tim

thoáng qua, tai biến mạch máu não và tử vong. Tuy nhiên, không có biến cố

nào có tỷ lệ vượt quá 0.21%. Các tác giả kết luận rằng Bevacizumab tiêm

vào buồng dịch kính là an toàn khi sử dụng ngắn hạn.

Hiện nay, thuốc anti-VEGF khác có chỉ định điều trị phù hoàng điểm

đái tháo đường có Ranibizumab và Aflibercept đều có tính dung nạp tốt và

rất hiếm xảy ra các biến cố nghiêm trọng. Gần đây (năm 2014), phân tích

tổng hợp (meta analysis) của The Cochrane Database of Systematic Reviews

trên bệnh nhân thoái hóa hoàng điểm tuổi già cho thấy tỷ lệ biến cố nghiêm

trọng toàn thân đều rất thấp và tương tự nhau giữa Bevacizumab và

Ranibizumab. Các tác giả cho rằng không có bằng chứng khoa học nào “ngăn

trở” việc sử dụng Bevacizumab tiêm vào buồng dịch kính ở những bệnh nhân

thoái hóa hoàng điểm tuổi già thể ướt [86]. Tuy chưa có một phân tích tổng

hợp nào tương tự trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường, kết quả về

độ an toàn của Bevacizumab đối với bệnh nhân thoái hóa hoàng điểm tuổi

già vẫn rất có ý nghĩa.

Một nghiên cứu lớn của DRCR.NET [87] với 660 mắt, so sánh ngẫu

nhiên các loại thuốc anti-VEGF hiện có là Aflibercept, Bevacizumab và

Ranibizumab trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường cho thấy không

có sự khác biệt nào giữa các loại thuốc kể trên về tỷ lệ biến cố xảy ra tại mắt

hay biến cố toàn thân. Điều này cho thấy việc sử dụng Bevacizumab không

gặp bất cứ trở ngại nào về tính an toàn.

117

Bảng 4.2: So sánh biến cố tại mắt giữa các loại thuốc anti-VEGF. “Nguồn: DRCR.NET, 2015” [87]

p tổng % Mắt xảy ra ít nhất một biến cố Aflibercept (N = 224) Bevacizumab (N = 218) Ranibizumab (N = 218)

Số mũi tiêm 2998 3115 3066

0 <1% 0 0.66

3% 1% 2% 0.69 Viêm mủ nội nhãn Viêm màng bồ đào

1% 1% 1% 1.0 Rách, bong võng mạc

7% 8% 5% 0.37 Xuất huyết dịch kính

1% <1% 0 0.38

Đục thủy tinh thể liên quan đến tiêm thuốc

Tăng nhãn áp 17% 12% 16% 0.31

Bảng 4.3: So sánh biến cố tại mắt giữa các loại thuốc anti-VEGF. “Nguồn: DRCR.NET, 2015” [87]

p tổng % bệnh nhân xảy ra ít nhất một biến cố Afliberce pt (N = 224) Bevacizum ab (N = 218) Ranibizu mab (N = 218)

3% 1% 3%

<1% 3% 5%

1% 4% 4%

†

5% 8% 12% 0.047

Nhồi máu cơ tim không tử vong Đột quị không tử vong Tử vong do biến chứng mạch máu Xảy ra bất cứ biến cố nào

118

4.9 Các hạn chế trong nghiên cứu

Hạn chế cố hữu trong nghiên cứu của chúng tôi là cỡ mẫu còn nhỏ,

thời gian theo dõi ngắn hạn trong 12 tháng. Thiết kế nghiên cứu là nhãn mở

vì không có đủ nhân lực làm mù đôi. Chúng tôi cũng chưa ghi nhận được

thời gian phù hoàng điểm, tình trạng tưới máu hoàng điểm, tổn thương chức

năng của hoàng điểm thông qua lớp IS/OS, tình trạng thoát mạch vào hoàng

điểm trên huỳnh quang [68]. Tất cả những yếu tố nói trên đều có thể ảnh

hưởng đến tình trạng phù hoàng điểm và tiên lượng thị lực [126].

Ngoài ra còn một hạn chế khác mà tất cả các nghiên cứu trên thế giới

đến thời điểm hiện tại chưa giải quyết thấu đáo là xác định chính xác CRT

bởi các thuật toán đo đạc hiện nay có thể không tính đến độ dầy của lớp đoạn

ngoài của tế bào cảm thụ quang [107]. Chúng tôi cũng cho rằng việc cộng

chung dịch dưới võng mạc vào độ dầy võng mạc cũng khiến cho sai số dự

đoán của mô hình tăng lên. Nếu giải quyết một cách thống nhất tất cả những

yếu tố kể trên trong những nghiên cứu tương lai, chúng tôi cho rằng mô hình

tiên lượng thị lực dựa vào CRT sẽ cho kết quả tốt hơn.

4.10 Ứng dụng kết quả nghiên cứu vào lâm sàng

Theo thống kê của Khoa Dịch kính – võng mạc Bệnh viện Mắt TP. Hồ

Chí Minh trong 4 năm từ 2014 đến 2017 thì số lượng lượt tiêm vào buồng

dịch kính Bevacizumab đã lên tới 1500 mũi/ tháng và đang có chiều hướng

tăng thêm. Trong số này tỷ lệ thuốc dành cho điều trị phù hoàng điểm đái

tháo đường lên đến gần 2/3. Số lượng mũi thuốc được tiêm theo từng tháng

được thể hiện trong Biểu đồ 4-1. Việc sử dụng thuốc rộng rãi cho nhiều bệnh

nhân như vậy cho thấy hiệu quả và an toàn của thuốc trên thực tiễn là rất cao.

Bevacizumab là một trong những loại thuốc anti-VEGF được sử dụng

phổ biến nhất tại mắt do có tác dụng lên cơ chế sinh bệnh của phù hoàng

điểm đái tháo đường nên đã có rất nhiều tác giả trên thế giới đã tìm cách trả

lời những câu hỏi thường gặp trên lâm sàng khi sử dụng Bevacizumab bằng

119

rất nhiều nghiên cứu. Tuy nhiên, điểm hạn chế của các nghiên cứu kể trên là

không so sánh ngẫu nhiên và không làm mù.

Biểu đồ 4.1: Biểu đố số lượng mũi tiêm anti-VEGF hàng tháng trong 4 năm từ 2014 đến 2017 tại Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh

Hạn chế này gần đây đã được khắc phục bởi một nghiên cứu thử

nghiệm lâm sàng rất lớn là DRCR.NET Protocol T [87], nghiên cứu này đã

khẳng định hiệu quả và tính an toàn của Bevacizumab trong điều trị phù

hoàng điểm đái tháo đường khi so sánh với các thuốc khác có trên thị trường.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy việc sử dụng Bevacizumab

là hiệu quả và an toàn trên bệnh nhân Việt Nam bị phù hoàng điểm đái tháo

đường đã tham gia vào nghiên cứu và đáp ứng đòi hỏi của thực tiễn lâm sàng

ở Việt Nam.

120

4.10.1 Liều thuốc là 1,25 mg hay 2,5 mg

Nghiên cứu pha II của DRCR.NET [29] cho thấy không có sự khác

biệt về tác dụng giữa hai liều thuốc 1,25mg và 2,5 mg Bevacizumab và đây

cũng là kết quả mà Lam và cộng sự cũng tìm thấy ở một nghiên cứu gồm 52

mắt [68]. Nghiên cứu của Lam thực hiện tiêm Bevacizumab mỗi tháng một

lần trong 3 tháng và theo dõi trong thời gian 6 tháng. Cả hai nhóm đều có

giảm đáng kể CRT ở tất cả các thời điểm thăm khám và đạt mức tối đa ở thời

điểm 3 và 4 tháng. Cả hai nhóm cũng có cải thiện đáng kể về thị lực ngoại

trừ thời điểm tuần đầu tiên. Mức tăng thị lực trung bình của nhóm 1,25mg

và 2,5 mg Bevacizumab ở thời điểm 4 tháng lần lượt là 0,15 và 0,13

logMAR. Sau 6 tháng thì mức tăng thị lực trung bình của hai nhóm tương

đương nhau. Như vậy, liều thuốc thích hợp dùng cho bệnh nhân là 1,25mg

và đây cũng chính là liều hiện đang được sử dụng cho bệnh nhân trên khắp

thế giới và chúng tôi cũng sử dụng liều này trong nghiên cứu.

4.10.2 Tiêm một lần hay nhiều lần

Cũng theo nghiên cứu của DRCR.NET [37], sau khi tiêm thuốc 6 tuần,

CRT không giảm hoặc dầy hơn so với thời điểm 3 tuần gợi ý rằng liều thuốc

lặp lại dưới 6 tuần là cần thiết.

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy muốn duy trì được hiệu quả theo

phác đồ là đạt mức ổn định về thị lực trong 1 năm đầu tiên thì trung vị của

số lần điều trị là 7. Một nghiên cứu khác của DRCR.NET sử dụng

Ranibizumab điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường [119] cho thấy số trung

vị mũi tiêm trong năm đầu là 8-9 mũi. Tuy nhiên qua đến năm thứ hai là 2-3

mũi và năm thứ ba là 0 mũi.

Như vậy thì điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường có một đặc điểm

rất khác với thoái hóa hoàng điểm thể ướt đó là bệnh nhân cần tiêm nhiều

lần vào năm đầu, sau đó số lần tiêm giảm hẳn vào năm thứ hai, đến năm thứ

ba thì có tới 50% bệnh nhân không cần tiêm thuốc nữa.

121

4.10.3 Anti-VEGF hay corticosteroid

Trong những thử nghiệm lâm sàng khác dùng Bevacizumab điều trị

phù hoàng điểm đái tháo đường, có 3 nghiên cứu lớn nhất so sánh giữa tiêm

vào buồng dịch kính Bevacizumab và Triamcinolone của Ahmadieh [9],

Faghihi [34] và Soheilian [112]. Trong số các nghiên cứu nói trên, nghiên

cứu của Ahmadieh [9] có thời gian theo dõi lâu nhất (24 tuần) nhưng lại có

sự khác biệt có ý nghĩa về CRT ban đầu giữa hai nhóm điều trị. Nghiên cứu

này cũng không cho biết thị lực ban đầu của các nhóm. Mặc dù vậy, nghiên

cứu của Ahmadieh đã cho thấy những hiệu quả bước đầu của Bevacizumab

ở những mắt phù hoàng điểm do đái tháo đường đã điều trị laser thất bại, đặc

điểm này không được nghiên cứu chi tiết trong nghiên cứu với Pegaptanib

[93] hay của DRCR.NET [37].

Nghiên cứu của Ahmadieh [9] chọn ngẫu nhiên 115 mắt vào một

trong 3 nhóm nghiên cứu. Nhóm chỉ điều trị bằng Bevacizumab, Nhóm kết

hợp Bevacizumab + Triamcinolone và nhóm giả dược. Nhóm dùng

Bevacizumab được điều trị 3 liều cách nhau 6 tuần, trong khi đó nhóm có

kết hợp Triamcinolone được điều trị duy nhất một lần tiêm 2mg

Triamcinolone vào thời điểm ban đầu. Hai nhóm có dùng thuốc cho kết quả

thị lực có chỉnh kính tốt hơn ở mọi thời điểm thăm khám, ngoại trừ nhóm chỉ

điều trị bằng Bevacizumab vào thời điểm 6 tuần đầu tiên. Không có sự khác

biệt nào giữa nhóm chỉ điều trị bằng Bevacizumab và nhóm kết hợp

Bevacizumab + Triamcinolone về thị lực chỉnh kính và CRT. Hiệu quả điều

trị kéo dài tới 3 tháng sau mũi tiêm cuối cùng trong nghiên cứu và không

thấy khuynh hướng rõ rệt giảm thị lực hay tăng phù trong thời gian theo dõi.

Độ giảm CRT trung bình là 96 µm (24 tuần) trong nhóm chỉ dùng

Bevacizumab và 92 µm ở nhóm kết hợp Bevacizumab + Triamcinolone.

Faghihi [34] cũng so sánh tiêm Bevacizumab và Triamcinolone nội

nhãn nhưng ở những mắt có bệnh võng mạc đái tháo đường chưa được điều

122

trị gì trước đó. Họ phân bố ngẫu nhiên 130 mắt vào 3 nhóm: Nhóm

Bevacizumab, nhóm kết hợp Bevacizumab/ Triamcinolone, Nhóm laser khu

trú hoàng điểm. Tiêm thuốc nội nhãn chỉ được thực hiện ở lần điều trị đầu

tiên với liều thuốc là Bevacizumab 1,25mg và Triamcinolone 2mg. Tất cả

các nhóm đều có cải thiện đáng kể về CRT ở thời điểm 6 và 16 tuần. Tương

tự, các nhóm đều có tăng thị lực chỉnh kính tối đa ngoại trừ nhóm

Bevacizumab ở thời điểm 16 tuần. Nhóm Bevacizumab cho kết quả giảm

CRT tốt hơn nhóm laser ở thời điểm 6 tuần nhưng ở thời điểm 16 tuần thì

không hơn. Nhóm Bevacizumab cho kết quả tốt hơn nhóm laser ở cả hai thời

điểm 6 và 16 tuần.

Cũng giống như nghiên cứu của DRCR.NET [37], nghiên cứu này là

so sánh không đầy đủ giữa điều trị laser khu trú với việc dùng thuốc tiêm vào

buồng dịch kính. Tuy nhiên, nghiên cứu đã cho những thông tin rất hữu ích

chẳng hạn như hiệu quả của một liều Bevacizumab không quá 16 tuần. Việc

kết hợp thuốc với Triamcinolone cũng làm giảm số lần phải tiêm vào buồng

dịch kính xuống. Có lẽ Bevacizumab đã hết tác dụng ở thời điểm 16 tuần vì

kết quả thị lực của Faghihi và cộng sự cũng tương tự như kết quả nhóm chỉ

tiêm Triamcinolone ở thời điểm 4 tháng của DRCR. Mặc dù Triamcinolone

có tác dụng hỗ trợ với Bevacizumab, việc tiêm đồng thời hai loại thuốc này

cũng làm tăng những nguy cơ đã biết do Triamcinolone gây ra là tăng nhãn

áp và đục thủy tinh thể.

Nghiên cứu của Soheilian [112] cũng được thiết kế tương tự như

nghiên cứu của Faghihi [34] và có ưu điểm là nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên.

Điều đáng tiếc là nhóm điều trị laser có thị lực cao hơn đáng kể so với các

nhóm khác ở thời điểm ban đầu. Sau khi đánh giá kết quả điều trị ở 150 mắt

mà trước đó chưa được điều trị gì, các tác giả cho biết cả hai nhóm có điều

trị thuốc đều cho kết quả cải thiện thị lực đáng kể tương tự như nhóm điều

trị laser. Tuy nhiên, việc không đồng nhất về thị lực ban đầu giữa các nhóm

123

đã gây khó khăn cho việc đưa ra kết luận cuối cùng về sự khác biệt giữa các

nhóm trong nghiên cứu nói trên.

Tuy kết quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường khá tốt nhưng

hiện nay corticosteroid ít được sử dụng hơn trên lâm sàng so với anti-VEGF

do nguy cơ gây tác dụng phụ là đục thủy tinh thể và glaucoma. Chẳng hạn

như implant Retisert chứa 0,59 mg fluocinolone acetonide mặc dù có hiệu

quả giảm phù tốt lại gây tỷ lệ đục thủy tinh thể và glaucoma rất cao dẫn tới

việc không được sử dụng rộng rãi trong phù hoàng điểm đái tháo đường [89].

Gần đây, những thuốc giải phóng chậm corticosteroid đã cho thấy hiệu quả

điều trị tốt với tác dụng phụ giảm hơn nhiều so với trước trong các thử

nghiệm lâm sàng.

Thử nghiệm Fluocinolone Acetonide trong phù hoàng điểm đái tháo

đường (The Fluocinolone Acetonide for Macular Edema :FAME) [20] đánh

giá hiệu quả của fluocinolone acetonide (Iluvien) trên những bệnh nhân bị

phù hoàng điểm đái tháo đường không đáp ứng điều trị cho thấy tăng thị lực

ít nhất 15 chữ trên 28,7% bệnh nhân sử dụng liều 0.2 μg/ngày. Trong nghiên

cứu này phù hoàng điểm đái tháo đường không đáp ứng với điều trị được

định nghĩa là phù hoàng điểm vẫn tồn tại sau nhiều lần điều trị laser. Nghiên

cứu tiêm Implant chứa Dexamethasone 0,7 mg (The Macular Edema:

Assessment of Implantable Dexamethasone in Diabetes :MEAD) điều trị phù

hoàng điểm đái tháo đường với kết quả là 22,5% bệnh nhân cải thiện thị lực

ít nhất 15 chữ so với ban đầu [15].

Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu cho thấy anti-VEGF có

kết quả thị lực cao hơn so với tiêm vào buồng dịch kính corticosteroid. Tuy

nhiên, corticosteroid vẫn được coi là một ứng cử viên sáng giá trong những

trường hợp bệnh nhân không đáp ứng với điều trị anti-VEGF hay có mong

muốn tiêm vào buồng dịch kính với số lần ít hơn. Như đã trao đổi ở trên, để

đạt được thị lực ổn định cho bệnh nhân cần số mũi tiêm trung vị là 7 trong

124

nghiên cứu của chúng tôi hay cần tiêm tới 9 mũi như trong nghiên cứu của

DRCR.NET [33].

4.10.4 Vai trò của Laser trong thời đại VEGF

Kỹ thuật quang đông sử dụng trong ETDRS đã trở thành "tiêu chuẩn

vàng" của quang đông hoàng điểm trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo

đường trong suốt hơn 50 năm. Điểm đốt laser trong kỹ thuật quang đông này

có đặc điểm là đốt toàn bộ bề dầy võng mạc dẫn tới sự đổi màu vùng võng

mạc bị đốt sang màu xám nhạt hay màu trắng thấy ngay trong quá trình điều

trị. Người ta gọi đặc điểm này là laser quang đông "trên ngưỡng". Theo thời

gian, những điểm đốt này biến thành những sẹo hắc võng mạc và có teo biểu

mô sắc tố tiến triển ở xung quanh. Mặc dù điều trị quang đông có hiệu quả

rõ rệt so với không điều trị, những tổn thương do hủy hoại võng mạc cũng

như hiện tượng viêm phản ứng (gọi là viêm hắc võng mạc đa ổ do điều trị)

đi kèm với laser quang đông "trên ngưỡng" liên quan đến nhiều nguy cơ và

tác dụng phụ đáng kể. Những nguy cơ có thể kể đến như: mất thị lực cấp

hoặc mãn do vô ý quang đông quá gần trung tâm hoàng điểm, kích hoạt hay

làm nặng thêm phù hoàng điểm, xơ hóa trước và sau võng mạc, tân mạch

hắc mạc, mất thị trường, giảm sắc giác, méo hình, sẹo laser tiến triển vào

vùng trung tâm hoàng điểm. Do các điểm đốt laser gây hủy hoại võng mạc,

mật độ điểm đốt laser cũng như số lần lặp lại để tái điều trị bị hạn chế. Ngoài

ra, laser quang đông kinh điển cũng không thể dùng để điều trị quá gần vào

vùng trung tâm hoàng điểm mà đây lại là nơi gây giảm thị lực trầm trọng

nhất. Hiện nay, kỹ thuật laser quang đông đang được thực hiện nhiều nhất

trên lâm sàng là quang đông ETDRS cải biên với nguyên tắc là giảm mật độ

của điểm đốt trong laser lưới và khu trú với cường độ tạo điểm đốt thấp hơn

đặc điểm "trên ngưỡng" đã nói ở trên.

Ngoài việc thiết lập đặc điểm quang đông "trên ngưỡng" là tiêu chuẩn

trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường, nghiên cứu ETDRS còn cho

125

biết thêm rất nhiều thông tin khác trực tiếp hoặc gián tiếp ảnh hưởng đến quá

trình phát triển phương pháp điều trị quang đông mới cho phù hoàng điểm

đái tháo đường. Người ta nhận thấy rằng nguy cơ và tác dụng phụ của laser

quang đông tăng theo cường độ điểm đốt, hiệu quả điều trị tăng theo mật độ

điều trị, mức độ trầm trọng của phù hoàng điểm và tương quan vị trí vùng

phù với trung tâm hoàng điểm là nguy cơ chính gây mất thị lực và cũng là

dấu chỉ tốt nhất cho đáp ứng điều trị. Các vùng rò rỉ trên chụp mạch huỳnh

quang tương quan kém với phù hoàng điểm, thị lực cũng như đáp ứng điều

trị. Phù hoàng điểm do đái tháo đường thường đáp ứng với điều trị quang

đông lưới với cường độ thấp trên khắp vùng võng mạc phù mà không cần

quang đông trực tiếp các vi phình mạch.

Nhờ những thông tin quý báu nêu trên, các nhà nghiên cứu đã dần dần

chuyển sang khuynh hướng điều trị giảm cường độ điểm đốt laser. Các laser

có bước sóng dài hơn như Krypton đỏ 647 nm và laser bán dẫn Diode 810

nm vốn không bị sắc tố xanthophyll của hoàng điểm hấp thu được sử dụng

để hạn chế tổn thương võng mạc vào vùng võng mạc thụ cảm. Ứng dụng

laser quang đông lưới mật độ thấp mà không quá chú tâm việc đốt các vi

phình mạch bằng cường độ cao đã được chứng minh là có hiệu quả và ngày

càng được sử dụng rộng rãi. Tuy nhiên việc điểm đốt laser gây tổn thương

võng mạc mà thể hiện cụ thể trên lâm sàng là sự chuyển màu vùng bị đốt vẫn

tiếp tục là yêu cầu phải có khi điều trị. Do vậy, điểm đốt laser "trên ngưỡng"

vẫn là một nhược điểm chính của phương pháp điều trị này.

Nghiên cứu của chúng tôi cũng như nhiều nghiên cứu khác cho thấy

hiệu quả vượt trội của anti-VEGF mà cụ thể là Bevacizumab so với điều trị

Laser quang đông. Tuy nhiên nhược điểm chủ yếu của thuốc anti-VEGF là

thời gian tác dụng ngắn và gánh nặng điều trị. Số lần điều trị trung bình của

nhóm Bevacizumab là 7,29 ± 2,33 lần so với nhóm Laser chỉ có 1,93 ± 0,75

lần. Chưa kể nếu điều trị đúng theo phác đồ của nghiên cứu thì bệnh nhân

126

trong nhóm Bevacizumab phải tái khám và đo OCT mỗi tháng. Các nghiên

cứu trên thế giới trong thời gian gần đây đang tập trung vào những thuốc

anti-VEGF có thời gian tác dụng dài hơn hoặc các thiết bị giải phóng thuốc

từ từ để làm giảm gánh nặng điều trị cho hệ thống y tế cũng như phiền hà

của người bệnh.

Trong bối cảnh đó, ngày nay laser quang đông theo ETDRS cải biên

vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng trong điều trị phù hoàng điểm khu trú khi

chưa lan vào trung tâm của hoàng điểm hoặc như một phương pháp điều trị

bổ sung với anti-VEGF nhằm làm giảm số lần tiêm thuốc vào dịch kính

[121]. Hiện nay một số nhà nghiên cứu tiên phong đang dần thay thế laser

quang đông kinh điển bằng loại laser “dưới ngưỡng” hay còn gọi là laser vi

xung [109], [122], [129].

127

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu tiến cứu, phân nhóm ngẫu nhiên so sánh hiệu quả điều

trị phù hoàng điểm đái tháo đường giữa tiêm vào buồng dịch kính

Bevacizumab khi cần thiết và laser quang đông trên 112 mắt của 79 bệnh

nhân tại Khoa Dịch kính võng mạc Bệnh viện Mắt Thành phố Hồ Chí Minh,

chúng tôi rút ra một số kết luận sau:

1. Tiêm dịch kính Bevacizumab cho kết quả thị lực tốt hơn, làm giảm CRT

nhanh và nhiều hơn so với điều trị Laser sau 12 tháng theo dõi dựa trên những

kết quả được ghi nhận dưới đây:

• Tỷ số odds để điều trị thành công nhóm Bevacizumab so với Laser là

8,33 ± 4,27.

• Xác suất điều trị thành công của nhóm Bevacizumab là 88,7% so với

Laser là 48,2%.

• Sự khác biệt về mức tăng thị lực giữa hai phương pháp điều trị có thể

đạt đến hơn 2 hàng thị lực trong thời gian theo dõi 12 tháng.

• Yếu tố quyết định tạo nên sự khác biệt về mức độ thành công chính là

phương pháp điều trị và thị lực ban đầu của bệnh nhân.

• CRT và sự thay đổi của thông số này sau khi điều trị vẫn là thông số

dự đoán tốt nhất cho thị lực ban đầu và sau khi được điều trị. Các thông

số khác như HbA1c, tuổi, thời gian mắc bệnh đái tháo đường không

ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê.

2. Không ghi nhận bất cứ tác dụng phụ trầm trọng nào của Bevacizumab

trong nghiên cứu. Tác dụng phụ tại chỗ thường gặp nhất là xuất huyết dưới

kết mạc tại ví trí tiêm thuốc chiếm 37% lần tiêm. Xuất huyết kết mạc này

thường tự giới hạn và không cần xử trí gì thêm.

128

KIẾN NGHỊ

Dựa trên những kết quả nghiên cứu ghi nhận được, chúng tôi đề nghị

phương pháp điều trị tiêu chuẩn của phù hoàng điểm đái tháo đường đối với

những mắt chưa được được điều trị gì trước đó và thị lực < 20/32 cần được

chuyển sang tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab. Phác đồ điều trị là khi

cần thiết (PRN). Có thể chỉ định điều trị với Bevacizumab mà không phụ

thuộc vào HbA1c, tuổi, thời gian mắc bệnh đái tháo đường.

Một loại thuốc anti-VEGF khác là Ranibizumab cũng đang được sử

dụng cho bệnh nhân Việt Nam với cùng phác đồ PRN. Như vậy, một nghiên

cứu trong tương lai so sánh hiệu quả giữa Ranibizumab PRN và

Bevacizumab PRN trong phù hoàng điểm đái tháo đường là một yêu cầu thực

tiễn cần thực hiện.

Hiện nay, thuốc cấy dexamethasone nội nhãn cũng đã được chấp thuận

sử dụng trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường. Một nghiên cứu tiếp

theo khả thi là điều trị kết hợp giữa anti-VEGF và thuốc cấy dexamethasone

với hy vọng kết quả điều trị tốt hơn và rút ngắn thời gian điều trị cho người

bệnh.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ

• Các tác giả (2015). “Mối tương quan giữa độ dầy võng mạc trung tâm và thị lực trong phù hoàng điểm đái tháo đường”. Tạp chí Nhãn Khoa Việt Nam 38, tr. 27-36

• Các tác giả (2015). “So sánh kết quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường giữa Bevacizumab PRN và laser quang đông”. Tạp chí Nhãn Khoa Việt Nam 39, tr. 30-40

• Authors (2017). “Comparing Bevacizumab PRN and focal/grid laser for naïve diabetic macula edema. One year results of an open-label randomized controlled trial”. Eye South East Asia 12(1),pp. 19-28

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT

1. Nguyễn Ngọc Anh (2007). Khảo sát các yếu tố nguy cơ của bệnh võng mạc đái tháo đường. Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

2. Nguyễn Quốc Dân(2009). Nghiên cứu các biến chứng mắt trên bệnh nhân đái tháo đường tại tỉnh Bắc Ninh. Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội

3. Võ Thị Hoàng Lan (2009). Nghiên cứu ứng dụng quang đông toàn võng mạc bằng laser KTP điều trị bệnh lý võng mạc đái tháo đường tăng sinh. Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

4. Nguyễn Thị Hồng Loan (2005). Nghiên cứu bệnh võng mạc ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 đến khám và điều trị lần đầu tại Bệnh viện Nội tiết bằng máy TRC-NW 100. Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội

5. Hoàng Thị Phúc, Nguyễn Hữu Quốc Nguyên (2012). Ứng dụng các phương pháp phát hiện sớm bệnh lý võng mạc ở bệnh nhân đái tháo đường và các phương pháp điều trị. Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội

6. Nguyễn Thị Thu Thủy (2008). Khảo sát biến chứng tại mắt trên bệnh nhân đái tháo đường điều trị tại bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh. Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

7. Đặng Đức Khánh Tiên, Lê Đỗ Thùy Lan, Nguyễn Ngọc Anh (2014). Đánh giá hiệu quả tiêm Bevacizumab nội nhãn kết hợp laser võng mạc trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường. Luận văn Chuyên khoa cấp II, Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch

TIẾNG ANH

8. Ahmadi MA, Lim JI (2009). "Update on laser treatment of diabetic

macular edema", Int Ophthalmol Clin 49(2), pp.87–94

9. Ahmadieh H, Ramezani A, Shoeibi N, Bijanzadeh B, Tabatabaei A, Azarmina M, Soheilian M, Keshavarzi G, Mohebbi M-R (2007). "Intravitreal bevacizumab with or without triamcinolone for refractory

diabetic macular edema; a placebo-controlled, randomized clinical trial", Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 246(4), pp.483–489

10. Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, Keyt BA, Jampel HD, Shah ST, Pasquale LR, Thieme H, Iwamoto MA, Park JE (1994). "Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders", N Engl J Med 331(22), pp.1480–1487

11. Arevalo JF, Lasave AF, Wu L, Diaz-Llopis M, Gallego-Pinazo R, Alezzandrini AA, Berrocal MH, Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES) (2013). "Intravitreal bevacizumab plus grid laser photocoagulation or intravitreal bevacizumab or grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema: results of the Pan-american Collaborative Retina Study Group at 24 months", Retina Phila Pa 33(2), pp.403–413

12. Bandello F, Lanzetta P, Menchini U (1999). "When and how to do a grid laser for diabetic macular edema", Doc Ophthalmol Adv Ophthalmol 97(3), pp.415–419

13. Bates DO, Curry FE (1997). "Vascular endothelial growth factor increases microvascular permeability via a Ca(2+)-dependent pathway", Am J Physiol 273(2), pp.687-694

14. Bhisitkul RB (2006). "Vascular endothelial growth factor biology: clinical implications for ocular treatments", Br J Ophthalmol 90(12), pp.1542–1547

15. Boyer DS, Yoon YH, Belfort R, et al (2014). "Three-year, randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema", Ophthalmology 121(10), pp.1904–1914

16. Browning DJ (2010). "Diabetic Retinopathy: Evidence Based

Management" , 2010 edition. Springer, New York

17. Brownlee M (2001). "Biochemistry and molecular cell biology of

diabetic complications", Nature 414(6865), pp.813–820

18. Chamberlain JJ, Rhinehart AS, Shaefer CF, Neuman A (2016). "Diagnosis and Management of Diabetes: Synopsis of the 2016 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes", Ann Intern Med 164(8), pp.542–552

19. Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) Research Group, Martin DF, Maguire MG, Fine SL, Ying G,

Jaffe GJ, Grunwald JE, Toth C, Redford M, Ferris FL (2012). "Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age- related macular degeneration: two-year results", Ophthalmology 119(7), pp.1388–1398

20. Cunha-Vaz J, Ashton P, Iezzi R, et al (2014). "Sustained delivery fluocinolone acetonide vitreous implants: long-term benefit in patients with chronic diabetic macular edema", Ophthalmology 121(10), pp.1892–1903

21. Curtis TM, Gardiner TA, Stitt AW (2009). "Microvascular lesions of diabetic retinopathy: clues towards understanding pathogenesis?", Eye Lond Engl 23(7), pp.1496–1508

22. Dafer RM, Schneck M, Friberg TR, Jay WM (2007). "Intravitreal ranibizumab and bevacizumab: a review of risk", Semin Ophthalmol 22(3), pp.201–204

23. Dakin HA, Wordsworth S, Rogers CA, et al (2014). "Cost- effectiveness of ranibizumab and bevacizumab for age-related macular degeneration: 2-year findings from the IVAN randomised trial", BMJ Open 4(7), pp.50-64

24. DeCroos FC, Todorich B, Alshareef R, Khuthaila M, Fekrat S, Ho AC, Regillo CD, Spirn MJ (2014). "Neovascular events in eyes with central retinal vein occlusion undergoing serial bevacizumab or ranibizumab intravitreal injections: a retrospective review", J Ophthalmic Vis Res 9(4), pp.461–468

25. Dewan V, Lambert D, Edler J, Kymes S, Apte RS (2012). "Cost- effectiveness analysis of ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema", Ophthalmology 119(8), pp.1679–1684

26. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Research Group, Lachin JM, White NH, Hainsworth DP, Sun W, Cleary PA, Nathan DM (2015). "Effect of intensive diabetes therapy on the progression of diabetic retinopathy in patients with type 1 diabetes: 18 years of follow- up in the DCCT/EDIC", Diabetes 64(2), pp.631–642

diabetic macular photocoagulation

27. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (2008). "A randomized trial comparing intravitreal triamcinolone acetonide and focal/grid edema", for Ophthalmology 115(9), pp.1447–1449

28. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Browning DJ, Glassman AR, et al (2007). "Relationship between optical coherence tomography-measured central retinal thickness and visual acuity in diabetic macular edema", Ophthalmology 114(3), pp.525–536

focal/grid photocoagulation and

29. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net), Beck RW, Edwards AR, et al (2009). "Three-year follow-up of a randomized trial comparing intravitreal triamcinolone for diabetic macular edema", Arch Ophthalmol 127(3), pp.245–251

30. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Scott IU, Edwards AR, et al (2007). "A phase II randomized clinical trial of intravitreal bevacizumab for diabetic macular edema", Ophthalmology 114(10), pp.1860–1867

31. Du XL, Edelstein D, Dimmeler S, Ju Q, Sui C, Brownlee M (2001). "Hyperglycemia inhibits endothelial nitric oxide synthase activity by posttranslational modification at the Akt site", J Clin Invest 108(9), pp.1341–1348

32. Duh E (2008). "Diabetic Retinopathy", 1 edition. Humana Press

33. Elman MJ, Bressler NM, Qin H, Beck RW, Ferris FL, Friedman SM, Glassman AR, Scott IU, Stockdale CR, Sun JK (2011). "Expanded 2- year Follow-up of Ranibizumab Plus Prompt or Deferred Laser or Triamcinolone Plus Prompt Laser for Diabetic Macular Edema", Ophthalmology 118(4), pp.609–614

bevacizumab-triamcinolone versus macular

34. Faghihi H, Roohipoor R, Mohammadi S-F, Hojat-Jalali K, Mirshahi A, Lashay A, Piri N, Faghihi S (2008). "Intravitreal bevacizumab versus combined laser photocoagulation in diabetic macular edema", Eur J Ophthalmol 18(6), pp.941–948

35. Fang X, Sakaguchi H, Gomi F, Oshima Y, Sawa M, Tsujikawa M, Ikuno Y, Kamei M, Kusaka S, Tano Y (2008). "Efficacy and safety of one intravitreal injection of bevacizumab in diabetic macular oedema", Acta Ophthalmol 86(7), pp.800–805

36. FBCLA CSBsFcoDD, FRCOphth DHWSMbb, FRCPath CWOF (2007). "Eye Essentials: Diabetes and the Eye", 1 edition. Butterworth- Heinemann, Edinburgh ; New York

37. Ferrara N (2002). "VEGF and the quest for tumour angiogenesis

factors", Nat Rev Cancer 2(10), pp.795–803

38. Ferrara N, Gerber H-P, LeCouter J (2003). "The biology of VEGF and

its receptors", Nat Med 9(6), pp.669–676

39. Ferrari-Dileo G, Davis EB, Anderson DR (1990). "Response of retinal vasculature to phenylephrine", Invest Ophthalmol Vis Sci 31(6), pp.1181–1182

40. Fine BS, Brucker AJ (1981). "Macular edema and cystoid macular

edema", Am J Ophthalmol 92(4), pp.466–481

41. Fire A, Xu S, Montgomery MK, Kostas SA, Driver SE, Mello CC (1998). "Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans", Nature 391(6669), pp.806–811

42. Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES), Arevalo JF, Sanchez JG, Fromow-Guerra J, Wu L, Berrocal MH, Farah ME, Cardillo J, Rodríguez FJ (2009). "Comparison of two doses of primary intravitreal bevacizumab (Avastin) for diffuse diabetic macular edema: results from the Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES) at 12-month follow-up", Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 247(6), pp.735–743

43. Fraser-Bell S, Kaines A, Hykin PG (2008). "Update on treatments for diabetic macular edema", Curr Opin Ophthalmol 19(3), pp.185

44. Fung AE, Rosenfeld PJ, Reichel E (2006). "The International Intravitreal Bevacizumab Safety Survey: using the internet to assess drug safety worldwide", Br J Ophthalmol 90(11), pp.1344–1349

45. Gallego-Pinazo R, Dolz-Marco R, Berrocal M, Wu L, Maia M, Serrano M, Alezzandrini A, Arévalo JF, Díaz-Llopis M, Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES) (2014). "Outcomes of cataract surgery in diabetic patients: results of the Pan American Collaborative Retina Study Group", Arq Bras Oftalmol 77(6), pp.355– 359

46. Giardino I, Edelstein D, Brownlee M (1996). "BCL-2 expression or antioxidants prevent hyperglycemia-induced formation of intracellular advanced glycation endproducts in bovine endothelial cells", J Clin Invest 97(6), pp.1422–1428

47. Gillies MC, Su T, Stayt J, Simpson JM, Naidoo D, Salonikas C (1997). "Effect of high glucose on permeability of retinal capillary endothelium in vitro", Invest Ophthalmol Vis Sci 38(3), pp.635–642

48. Giugliano D, Ceriello A, Paolisso G (1996). "Oxidative stress and

diabetic vascular complications", Diabetes Care 19(3), pp.257–267

49. Goebel W, Kretzchmar-Gross T (2002). "Retinal thickness in diabetic retinopathy: a study using optical coherence tomography (OCT)", Retina Phila Pa 22(6), pp.759–767

50. Goyal S, LaValley M, Subramanian M (2011). "Meta-analysis and review on the effect of bevacizumab in diabetic macular edema", Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 249(1), pp.15–27

51. Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET Jr, Feinsod M, Guyer DR, VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization Clinical Trial Group (2004). "Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration", N Engl J Med 351(27), pp.2805–2816

52. Gupta N, Mansoor S, Sharma A, Sapkal A, Sheth J, Falatoonzadeh P, Kuppermann B, Kenney M (2013). "Diabetic retinopathy and VEGF", Open Ophthalmol 7, pp.4–10

53. Haritoglou C, Kook D, Neubauer A, Wolf A, Priglinger S, Strauss R, Gandorfer A, Ulbig M, Kampik A (2006). "Intravitreal bevacizumab (Avastin) therapy for persistent diffuse diabetic macular edema", Retina Phila Pa 26(9), pp.999–1005

54. Hart GW (1997). "Dynamic O-linked glycosylation of nuclear and

cytoskeletal proteins", Annu Rev Biochem 66, pp.315–335

55. Hirai FE, Moss SE, Klein BEK, Klein R (2008). "Relationship of glycemic control, exogenous insulin, and C-peptide levels to ischemic heart disease mortality over a 16-year period in people with older-onset diabetes: the Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR)", Diabetes Care 31(3), pp.493–497

56. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HAW, Matthews DR (2008). "Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes", N Engl J Med 359(15), pp.1565–1576

57. Hsueh WA, Law RE (1998). "Cardiovascular risk continuum: implications of insulin resistance and diabetes", Am J Med 105(1A), pp.4S–14S

58. Ishida S, Usui T, Yamashiro K, et al (2003). "VEGF164-mediated inflammation is required for pathological, but not physiological, ischemia-induced retinal neovascularization", J Exp Med 198(3), pp.483–489

59. Ishida S, Usui T, Yamashiro K, Kaji Y, Ahmed E, Carrasquillo KG, Amano S, Hida T, Oguchi Y, Adamis AP (2003). "VEGF164 is proinflammatory in the diabetic retina", Invest Ophthalmol Vis Sci 44(5), pp.2155–2162

60. James PA, Oparil S, Carter BL, et al (2014). "Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8)", JAMA 311(5), pp.507–520

61. Klein R, Knudtson MD, Lee KE, Gangnon R, Klein BEK (2009). "The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy XXIII: the twenty-five-year incidence of macular edema in persons with type 1 diabetes", Ophthalmology 116(3), pp.497–503

62. Klein BE, Moss SE, Klein R (1990). "Effect of pregnancy on

progression of diabetic retinopathy", Diabetes Care 13(1), pp.34–40

63. Klein R, Moss SE, Klein BE, Davis MD, DeMets DL (1989). "The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. XI. The incidence of macular edema", Ophthalmology 96(10), pp.1501–1510

64. Kook D, Wolf A, Kreutzer T, Neubauer A, Strauss R, Ulbig M, Kampik A, Haritoglou C (2008). "Long-term effect of intravitreal bevacizumab (avastin) in patients with chronic diffuse diabetic macular edema", Retina 28(8), pp.1053–1060

65. Koya D, Haneda M, Nakagawa H, et al (2000). "Amelioration of accelerated diabetic mesangial expansion by treatment with a PKC beta inhibitor in diabetic db/db mice, a rodent model for type 2 diabetes", Am Soc Exp Biol 14(3), pp.439–447

66. Koya D, King GL (1998). "Protein kinase C activation and the development of diabetic complications", Diabetes 47(6), pp.859–866

67. Lam DSC, Lai TYY, Lee VYW, Chan CKM, Liu DTL, Mohamed S, Li C-L (2009). "Efficacy of 1.25 MG versus 2.5 MG intravitreal bevacizumab for diabetic macular edema: six-month results of a randomized controlled trial", Retina Phila Pa 29(3), pp.292–299

68. Lardenoye CW, Probst K, DeLint PJ, Rothova A

(2000). "Photoreceptor function in eyes with macular edema", Invest Ophthalmol Vis Sci 41(12), pp.4048–4053

69. Lavinsky D, Cardillo JA, Melo LAS, Dare A, Farah ME, Belfort R (2011). "Randomized clinical trial evaluating mETDRS versus normal or high-density micropulse photocoagulation for diabetic macular edema", Invest Ophthalmol Vis Sci 52(7), pp.4314–4323

70. Leber T (1875). "Ueber die Erkrankungen des Auges bei Diabetes mellitus", Albrecht Von Graefes Arch Für Ophthalmol 21(3), pp.206– 337

71. Lee CM, Olk RJ, Akduman L (2000). "Combined modified grid and panretinal photocoagulation for diffuse diabetic macular edema and proliferative diabetic retinopathy", Ophthalmic Surg Lasers 31(4), pp.292–300

72. L’Esperance FA Jr (1969). "Photocoagulation delivery systems for

continuous-wave lasers", Br J Ophthalmol 53(5), pp.310–322

73. Levey AS, Coresh J, Balk E, et al (2003). "National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification", Ann Intern Med 139(2), pp.137–147

74. Lusis AJ (2000). "Atherosclerosis". Nature 407(6801), pp.233–241

75. Lutty GA, McLeod DS, Merges C, Diggs A, Plouét J (1996). "Localization of vascular endothelial growth factor in human retina and choroid", Arch Ophthalmol 114(8), pp.971–977

76. Lynch SS, Cheng CM (2007). "Bevacizumab for neovascular ocular

diseases", Ann Pharmacother 41(4), pp.614–625

77. Maeshima K, Utsugi-Sutoh N, Otani T, Kishi S (2004). "Progressive in diabetic

enlargement of scattered photocoagulation scars retinopathy", Retina Phila Pa 24(4), pp.507–511

78. Maier P, Unsoeld AS, Junker B, Martin G, Drevs J, Hansen LL, Agostini HT (2005). "Intravitreal injection of specific receptor tyrosine kinase inhibitor PTK787/ZK222 584 improves ischemia-induced retinopathy in mice", Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 243(6), pp.593–600

79. Massin P, Bandello F, Garweg JG, et al (2010). "Safety and Efficacy of Ranibizumab in Diabetic Macular Edema (RESOLVE Study): A 12-

month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study", Diabetes Care 33(11), pp.2399–2405

80. Matthews DR, Stratton IM, Aldington SJ, Holman RR, Kohner EM, UK Prospective Diabetes Study Group (2004). "Risks of progression of retinopathy and vision loss related to tight blood pressure control in type 2 diabetes mellitus: UKPDS 69", Arch Ophthalmol 122(11), pp.1631–1640

81. McLeod DS, Lefer DJ, Merges C, Lutty GA (1995). "Enhanced expression of intracellular adhesion molecule-1 and P-selectin in the diabetic human retina and choroid", Am J Pathol 147(3), pp.642–653

82. Menke MN, Framme C, Nelle M, Berger MR, Sturm V, Wolf S (2015). "Intravitreal ranibizumab monotherapy treat retinopathy of prematurity zone II, stage 3 with plus disease", BMC Ophthalmol 112, pp.15-20

83. Michaelides M, Kaines A, Hamilton RD, et al (2010). "A Prospective Randomized Trial of Intravitreal Bevacizumab or Laser Therapy in the Management of Diabetic Macular Edema (BOLT Study)", Ophthalmology 117(6), pp.1078–1086

84. Miller JW, Adamis AP, Shima DT, D’Amore PA, Moulton RS, O’Reilly MS, Folkman J, Dvorak HF, Brown LF, Berse B (1994). "Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is temporally and spatially correlated with ocular angiogenesis in a primate model", Am J Pathol 145(3), pp.574–584

85. Mitchell P, Bandello F, Schmidt-Erfurth U, et al (2011). "The

RESTORE Study", Ophthalmology 118(4), pp.615–625

86. Moja L, Lucenteforte E, Kwag KH, et al (2014). "Systemic safety of bevacizumab versus ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration", Cochrane Database Syst Rev 9:CD011230

87. Network DRCR (2015). "Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab

for Diabetic Macular Edema", N Engl J Med 372(13), pp.1193–1203

88. Ng EWM, Shima DT, Calias P, Cunningham ET Jr, Guyer DR, Adamis AP (2006). "Pegaptanib, a targeted anti-VEGF aptamer for ocular vascular disease", Nat Rev Drug Discov 5(2), pp.123–132

89. Nguyen QD, Brown DM, Marcus DM, et al (2012). "Ranibizumab for Diabetic Macular Edema. Results from 2 Phase III Randomized Trials: RISE and RIDE", Ophthalmology 119(4), pp.789–801

90. Nguyen QD, Shah SM, Hafiz G, Quinlan E, Sung J, Chu K, Cedarbaum JM, Campochiaro PA, CLEAR-AMD 1 Study Group (2006). "A phase I trial of an IV-administered vascular endothelial growth factor trap for treatment in patients with choroidal neovascularization due to age- related macular degeneration", Ophthalmology 113(9), pp.1522.e1- 1522.e14

91. Nguyen QD, Shah SM, Khwaja AA, Channa R, Hatef E, Do DV, Boyer D, Heier JS, Abraham P, Thach AB (2010). "Two-Year Outcomes of the Ranibizumab for Edema of the mAcula in Diabetes (READ-2) Study", Ophthalmology 117(11), pp.2146–2151

92. Ni Z, Hui P (2009). "Emerging pharmacologic therapies for wet age- related macular degeneration", Ophthalmol J Int 223(6), pp.401–410

93. Nicholson BP, Schachat AP (2010). "A review of clinical trials of anti- VEGF agents for diabetic retinopathy", Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 248(7), pp.915–930

94. Nizawa T, Arai M, Takatsuna Y, Oshitari T, Sato E, Yamamoto S (2013). "Comparison of visual acuity and central macular thickness after vitrectomy for diffuse diabetic macular edema with or without preoperative treatments", Nippon Ganka Gakkai Zasshi 117(10), pp.785–792

95. O’Doherty M, Dooley I, Hickey-Dwyer M (2008). "Interventions for diabetic macular oedema: a systematic review of the literature", Br J Ophthalmol 92(12), pp.1581–1590

96. Olk RJ (1986). (blue-green)

laser "Modified grid argon photocoagulation for diffuse diabetic macular edema", Ophthalmology 93(7), pp.938–950

97. Ozaki H, Seo MS, Ozaki K, Yamada H, Yamada E, Okamoto N, Hofmann F, Wood JM, Campochiaro PA (2000). "Blockade of vascular endothelial cell growth factor receptor signaling is sufficient to completely prevent retinal neovascularization", Am J Pathol 156(2), pp.697–707

98. Panozzo G, Parolini B, Gusson E, Mercanti A, Pinackatt S, Bertoldo G, Pignatto S (2004). "Diabetic macular edema: an OCT-based classification", Semin Ophthalmol 19(1–2), pp.13–20

99. Pareja-Ríos A, Serrano-García MA, Marrero-Saavedra MD, et al (2009). "Guidelines of clinical practice of the SERV (Spanish Retina

and Vitreous Society): management of ocular complications of diabetes. Diabetic retinopathy and macular oedema", Arch Soc Esp Oftalmol 84(9), pp.429–450

100. Qaum T, Xu Q, Joussen AM, et al (2001). "VEGF-initiated blood- retinal barrier breakdown in early diabetes", Invest Ophthalmol Vis Sci 42(10), pp.2408–2413

101. Roberts WG, Palade GE

(1995). "Increased microvascular induced by vascular

permeability and endothelial fenestration endothelial growth factor", J Cell Sci 108 (6), pp.2369–2379

102. Robinson GS, Pierce EA, Rook SL, Foley E, Webb R, Smith LE (1996). "Oligodeoxynucleotides inhibit retinal neovascularization in a murine model of proliferative retinopathy", Proc Natl Acad Sci USA 93(10), pp.4851–4856

103. Roider J (1999). "Laser treatment of retinal diseases by subthreshold

laser effects", Semin Ophthalmol 14(1), pp.19–26

104. Salam A, DaCosta J, Sivaprasad S (2009). "Anti-vascular endothelial growth factor agents for diabetic maculopathy", Br J Ophthalmol 94(7):821–826

105. Schlichtenbrede FC, Mittmann W, Rensch F, Vom Hagen F, Jonas JB, Euler T (2009). "Toxicity assessment of intravitreal triamcinolone and bevacizumab in a retinal explant mouse model using two-photon microscopy", Invest Ophthalmol Vis Sci 50(12), pp.5880–5887

106. Shimura M, Yasuda K, Yasuda M, Nakazawa T (2013). "Visual outcome after intravitreal bevacizumab depends on the optical coherence tomographic patterns of patients with diffuse diabetic macular edema", Retina Phila Pa 33(4), pp.740–747

107. Shrestha A, Maharjan N, Thapa R, Poudyal G (2012). "Optical coherence thickness and tomographic assessment of macular morphological patterns in diabetic macular edema: Prognosis after modified grid photocoagulation", Nepal J Ophthalmol 4(1), pp.128– 133

108. Sigler EJ, Randolph JC, Calzada JI, Charles S (2013). "Comparison of observation, intravitreal bevacizumab, or pars plana vitrectomy for non-proliferative type 2 idiopathic macular telangiectasia", Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 251(4), pp.1097–1101

109. Sivaprasad S, Elagouz M, McHugh D, Shona O, Dorin G (2010). "Micropulsed diode laser therapy: evolution and clinical applications", Surv Ophthalmol 55(6), pp.516–530

110. Sobaci G, Ozge G, Erdurman C, Durukan HA, Bayraktar ZM (2012). "Comparison of grid laser, intravitreal triamcinolone, and intravitreal bevacizumab in the treatment of diffuse diabetic macular edema", Ophthalmol J Int Ophtalmol 227(2), pp.95–99

111. Soheilian M, Garfami KH, Ramezani A, Yaseri M, Peyman GA (2012). "Two-year results of a randomized trial of intravitreal bevacizumab alone or combined with triamcinolone versus laser in diabetic macular edema”, Retina Phila Pa 32(2), pp.314–321

112. Soheilian M, Ramezani A, Obudi A, et al (2009). "Randomized Trial of Intravitreal Bevacizumab Alone or Combined with Triamcinolone versus Macular Photocoagulation in Diabetic Macular Edema", Ophthalmology 116(6), pp.1142–1150

113. Song JH, Lee JJ, Lee SJ (2011). "Comparison of the Short-Term Effects of Intravitreal Triamcinolone Acetonide and Bevacizumab Injection for Diabetic Macular Edema", Korean J Ophthalmol 25(3), pp.156

114. Steele C, Steel D, Waine C (2008). "Diabetes and the eye".

Elsevier/Butterworth Heinemann, Edinburgh; New York

treatment of blood cholesterol the to

115. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al (2014). "ACC/AHA guideline on reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines", J Am Coll Cardiol 63(25), pp.2889–2934

116. Takamura Y, Kubo E, Akagi Y (2009). "Analysis of the Effect of Intravitreal Bevacizumab Injection on Diabetic Macular Edema after Cataract Surgery", Ophthalmology 116(6), pp.1151–1157

117. Tolentino MJ, McLeod DS, Taomoto M, Otsuji T, Adamis AP, Lutty GA (2002). "Pathologic features of vascular endothelial growth factor- induced retinopathy in the nonhuman primate", Am J Ophthalmol 133(3), pp.373–385

118. Tonello M, Costa RA, Almeida FPP, Barbosa JC, Scott IU, Jorge R (2008). "Panretinal photocoagulation versus PRP plus intravitreal

bevacizumab for high-risk proliferative diabetic retinopathy (IBeHi study)", Acta Ophthalmol 86(4), pp.385–389

119. VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V.I.S.I.O.N.) Clinical Trial Group, Chakravarthy U, Adamis AP, Cunningham ET Jr, Goldbaum M, Guyer DR, Katz B, Patel M (2006). "Year 2 efficacy results of 2 randomized controlled clinical trials of pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration", Ophthalmology 113(9), pp.1508-1522

120. Velez-Montoya R, Fromow-Guerra J, Burgos O, Landers MB, Morales-Caton V, Quiroz-Mercado H (2009). "The effect of unilateral intravitreal bevacizumab (avastin), in the treatment of diffuse bilateral diabetic macular edema: a pilot study", Retina 29(1), pp.20–26

immunocytochemical evidence for

121. Vinores SA, Van Niel E, Swerdloff JL, Campochiaro PA (1993). the "Electron microscopic mechanism of blood-retinal barrier breakdown in galactosemic rats and its association with aldose reductase expression and inhibition", Exp Eye Res 57(6), pp.723–735

122. Vujosevic S (2006). "Diabetic Macular Edema: Correlation between Microperimetry and Optical Coherence Tomography Findings", Invest Ophthalmol Vis Sci 47(7), pp.3044–3051

123. Wang J, Chen S, Jiang F, You C, Mao C, Yu J, Han J, Zhang Z, Yan H (2014). "Vitreous and Plasma VEGF Levels as Predictive Factors in the Progression of Proliferative Diabetic Retinopathy after Vitrectomy", PLoS ONE 9(10), pp.110-131

124. Whisenant J, Bergsland E (2005). "Anti-angiogenic strategies in gastrointestinal malignancies", Curr Treat Options Oncol 6(5), pp.411–421

125. Wood JM, Bold G, Buchdunger E, et al (2000). "PTK787/ZK 222584, a novel and potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, impairs vascular endothelial growth factor- induced responses and tumor growth after oral administration", Cancer Res 60(8), pp.2178–2189

126. Writing Committee for the Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Fong DS, Strauber SF, et al (2007). "Comparison of the modified Early Treatment Diabetic Retinopathy Study and mild macular grid laser photocoagulation strategies for diabetic macular edema", Arch Ophthalmol 125(4), pp.469–480

127. Wu L, Evans T, Arevalo JF (2013). "Idiopathic macular telangiectasia type 2 (idiopathic juxtafoveolar retinal telangiectasis type 2A, Mac Tel 2)", Surv Ophthalmol 58(6), pp.536–559

128. Wu L, Martínez-Castellanos MA, Quiroz-Mercado H, Arevalo JF, Berrocal MH, Farah ME, Maia M, Roca JA, Rodriguez FJ, Pan American Collaborative Retina Group (PACORES) (2008). "Twelve- month safety of intravitreal injections of bevacizumab (Avastin): results of the Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES)", Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 246(1), pp.81–87

129. Yadav NK, Jayadev C, Rajendran A, Nagpal M (2014). "Recent developments in retinal lasers and delivery systems", Indian J Ophthalmol 62(1), pp.50–54

130. Yeh S, Kim SJ, Ho AC, Schoenberger SD, Bakri SJ, Ehlers JP, Thorne JE (2015). "Therapies for macular edema associated with central retinal vein occlusion: a report by the American Academy of Ophthalmology", Ophthalmology 122(4), pp.769–778

131. Yerneni KK, Bai W, Khan BV, Medford RM, Natarajan R (1999). "Hyperglycemia-induced activation of nuclear transcription factor kappaB in vascular smooth muscle cells", Diabetes 48(4), pp.855–864

132. W Jampol, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group (1985) "Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1", Arch Ophthalmol 103(12), pp.1796–1806

133. W Jampol Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (1991). "Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS report number 9", Ophthalmology 98(5 Suppl), pp.766–785

PHỤ LỤC

PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU

GIẤY ĐỒNG THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU

Tôi tên là: ___________________________________________________________ Ngày sinh: ___________________________________________Giới:___________ Hiện cư trú tại: _______________________________________________________

Tên nghiên cứu: NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TIÊM BEVACIZUMAB ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Nghiên cứu viên: Địa chỉ liên lạc: Điện thoại liên lạc :

Chú ý dành cho bệnh nhân:

Quý vị đã được bác sỹ tư vấn về tình trạng bệnh và phương án điều trị bao gồm các lợi ích của việc điều trị và các rủi ro liên quan có thể xảy ra. Việc cung cấp các thông tin này không nhằm mục đích khiến quý vị hoang mang hoặc cảnh báo. Đây đơn thuần chỉ là nỗ lực nhằm cung cấp thông tin cho quý vị để một lần nữa khẳng định về quyết định của mình khi tham gia vào nghiên cứu.

Thông tin về nghiên cứu:

Đây là nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị giữa tiêm Bevacizumab nội nhãn và Laser quang đông trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường.

Laser quang đông vốn được coi là điều trị tiêu chuẩn vàng cho phù hoàng điểm đái tháo đường từ những năm 1980. Khoảng 10 năm trở lại đây, phương pháp điều trị với anti- VEGF trong đó có Bevacizumab ngày càng được minh chứng là có hiệu quả tốt hơn Laser quang đông trong việc phục hồi thị lực cho bệnh nhân. Tuy nhiên, nhược điểm của phác đồ điều trị trong các nghiên cứu lớn trên thế giới là phải tiêm thường xuyên cho bệnh nhân vào mỗi tháng với thời gian thay đổi từ 2 đến 5 năm. Việc này gây gánh nặng lớn về điều trị cho cả bác sỹ và bệnh nhân. Hiện nay, trên thế giới đã có xu hướng điều trị tiêm anti-VEGF nội nhãn theo nhu cầu với mục đích giảm số lần điều trị cho bệnh nhân. Tuy nhiên việc điều trị giảm số lần tiêm này chưa được minh chứng là tốt hơn so với điều trị Laser quang đông tiêu chuẩn ở Việt Nam. Như vậy mục đích chính của nghiên cứu là tìm hiểu xem việc giảm số lần điều trị khi tiêm Bevacizumab có lợi ích cho bệnh nhân hay không.

Khi tham gia nghiên cứu này, Quý vị sẽ đóng góp rất nhiều vào việc giúp đỡ nhiều bệnh nhân bị phù hoàng điểm đái tháo đường như Quý vị trong tương lai, giúp cho họ có được phác đồ điều trị phù hợp nhất, đạt hiệu quả cao nhất và thuận tiện nhất.

Xác nhận của bệnh nhân

Tôi đã được Bác sỹ: ________________________________ thăm khám và giải thích rõ về bệnh cảnh và các liệu pháp điều trị phù hợp cho cá nhân tôi, trong đó có giải pháp tiêm vào buồng dịch kính với Bevacizumab hay Laser quang đông.

Tôi biết rằng:

Bác sỹ trực tiếp điều trị cho tôi đã có đủ trình độ chuyên môn và kinh nghiệm xử

Trong y học, kết quả điều trị không thể được dự đoán chính xác tuyệt đối, vì vậy

Việc tham gia nghiên cứu là hoàn toàn tự nguyện, không bị ép buộc và có quyền

Bác sĩ đã trao đổi rõ ràng và đầy đủ các thông tin về tình trạng bệnh của tôi cũng 1. như cách điều trị để tôi có thể tự quyết định chấp nhận hoặc không chấp nhận việc tham gia nghiên cứu. Quyết định tham gia điều trị của tôi là hoàn toàn tự nguyện, không có sự ép buộc từ bất cứ yếu tố nào. Tôi cũng hiểu rõ về các nguy cơ và phản ứng phụ có thể xảy ra liên quan đến 2. liệu pháp điều trị. Việc cung cấp thông tin này không có nghĩa làm tôi lo sợ, mà chỉ đơn giản là cung cấp cho tôi đầy đủ thông tin nhất về liệu pháp điều trị để tôi có thể có quyết định cuối cùng. Tất cả các thắc mắc và câu hỏi của tôi liên quan đến việc tiêm Bevacizumab cũng 3. như laser quang đông đã và sẽ được Bác sỹ phụ trách và các nhân viên y tế giải thích rõ ràng và đầy đủ. 4. trí trong lĩnh vực này. Một số vấn đề thường gặp sau khi tiêm như: nhìn mờ thoáng qua, các biến chứng 5. có thể gặp sau khi tiêm, bao gồm viêm nội nhãn, tăng nhãn áp. Sau khi tiêm, nếu có các triệu chứng mắt bị đỏ, nhạy cảm với ánh sáng, đau mắt hoặc thay đổi thị lực thì tôi sẽ thông báo ngay đến bác sỹ điều trị để có hướng xử trí thích hợp. 6. tôi hiểu rằng không có một cam kết nào về kết quả điều trị cho bệnh cảnh của tôi. 7. tự ý rút khỏi nghiên cứu ở bất kỳ thời điểm nào mà không bị phân biệt đối xử. Tôi xác nhận rằng đã đọc hiểu rõ tất cả các nội dung đồng thuận như trên, và bản đồng thuận này thay thế các thông tin đã được biết trước đó dù dưới hình thức miệng hay văn bản.

Chữ ký của bệnh nhân: _________________________________________

Họ và tên bệnh nhân: ____________________________ Ngày: ________________

Chữ ký của Bác sỹ: _____________________________________________

Họ và tên bác sỹ: ____________________________ Ngày: ________________

VUI LÒNG DÀNH THỜI GIAN ĐỌC BẢN ĐỒNG THUẬN NÀY CẨN THẬN ĐỂ ĐẢM BẢO TẤT CẢ CÁC THÔNG TIN ĐƯỢC HIỂU RÕ VÀ CHÍNH XÁC

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

STT MÃ

TÊN BN

NS

ĐỊA CHỈ

16007865 LÂM VĨ Q.

1972

TP. Hồ Chí Minh

16090325s NGUYỄN THỊ HUỲNH U.

1973

TP. Hồ Chí Minh

16909001 BÙI THỊ NI C.

1968

Tây Ninh

1699495

TRẦN ĐẮC L.

1965

TP. Hồ Chí Minh

1656917

NGUYỄN B.

1953

Ninh Thuận

16121826

PHẠM QUANG H.

1962

TP. Hồ Chí Minh

16214857

PHẠM CÔNG H.

1947

Đồng Nai

16536800 MAI THỊ L.

1952

Trà Vinh

16023362 NGUYỄN THỊ T.

1958

TP. Hồ Chí Minh

16251936 NGUYỄN THỊ T.

1948

TP. Hồ Chí Minh

16255429 ĐẶNG THỊ T.

1954

Đắc Lắc

11024525 TỪ L.

1939

TP. Hồ Chí Minh

907951834 LƯU HUỆ T.

1952

TP. Hồ Chí Minh

909255094 BỒ THỊ KIM D.

1978

Đồng Nai

913272638 TRẦN XUÂN B.

1956

TP..Vinh

906415801 NGUYỄN XUÂN H.

1979

Kom Tum

903593348 PHAN THỊ T.

1953

TP. Hồ Chí Minh

908505665 LÂM HỮU T.

1956

TP. Hồ Chí Minh

937788841 PHẠM THỊ L.

1968

TP. Hồ Chí Minh

904535346 NGUYỄN THỊ C.

1964

TP. Rạch Giá

933830378 NGUYỄN T. HỒNG H.

1962

TP. Hồ Chí Minh

975113015 NGUYỄN THỊ T.

1953

TP. Cần Thơ

983847096 VĂN HỮU V.

1957

Lâm Đồng

902647585 LÊ VĂN T.

1955

Long An

902768066 PHẠM THỊ B.

1966

TP. Hồ Chí Minh

1399292

NGUYỄN THỊ XUÂN Q.

1969

Khánh Hòa

16246095 NGUYỄN THỊ N.

1961

Sóc Trăng

16251936 NGUYỄN THỊ TH.

1948

TP. Hồ Chí Minh

16374883 ĐỖ THỊ L.

1966

TP. Hồ Chí Minh

15758789 VÕ THỊ L.

1963

An Giang

16181515 TRẦN THỊ BÍCH K.

1990

Đắc Lắc

8546459

VŨ THỊ MINH T.

1960

Đồng Nai

16147132 HUỲNH THIÊN T.

1950

TP. Hồ Chí Minh

16162395 NGUYỄN THỊ NGỌC Q.

1991

Bến Tre

11122040 NGUYỄN NGỌC Q.

1956

Khánh Hòa

16850978 TRẦN M.

1961

TP. Hồ Chí Minh

15548146 TRẦN VĂN H.

1936

Đồng Nai

11047842 VÕ QUANG M.

1955

Bình Thuận

16714321 MAI THỊ Đ.

1942

TP. Hồ Chí Minh

16186939 TRẦN THỊ N.

1944

TP. Hồ Chí Minh

16233896 LÂM QUANG K.

1983

TP. Hồ Chí Minh

16090059 NGUYỄN THỊ LG

1952

Bình Dương

14024434 LÊ THÀNH P.

1982

TP. Hồ Chí Minh

15264989 TRẦN VĂN Đ.

1933

Trà Vinh

14127636 LÊ THỊ M.

1969

Kiên Giang

16162395 NGUYỄN T NGỌC Q.

1991

Bến Tre

16211545 KHƯƠNG MINH K.

1955

Cà Mau

16062926 LÊ THỊ P.

1957

TP. Hồ Chí Minh

14782284 CAO THỊ T.

1983

TP. Hồ Chí Minh

16031265 TRẦN THANH D.

1951

Bình Dương

16874673 TRẦN VĂN D.

1943

Trà Vinh

13222234 NGUYỄN VĂN T.

1964

Đồng Nai

13099360 NGUYỄN THỊ Y.

1947

Đồng Nai

13097151 NGUYỄN VĂN N.

1955

TP. Hồ Chí Minh

13999360 LÊ ĐỨC T.

1963

TP. Hồ Chí Minh

12986164 TRẦN THỊ THU H.

1964

Bình Dương

13535873 ĐỖ QUYẾT C.

1955

Bình Dương

13999877 TRẦN ĐỨC T.

1961

Bình Dương

13999135 NGUYỄN Đ T.

1959

Đồng Nai

13113511

PHẠM THỊ B.

1940

Bình Dương

13999950 THÁI NGỌC V.

1968

Bình Dương

13099353 TRẦN KIM L.

1963

Bình Dương

13097028 HUỲNH THỊ T.

1954

Bình Dương

13999216

PHAN THỊ L.

1963

Bình Dương

13789999 NGUYỄN THỊ Đ.

1946

Bình Dương

13097692 NGUYỄN THỊ Y.

1964

Đồng Tháp

13165090

PHAN THỊ D.

1962

Bình Dương

13999582 VŨ THỊ H.

1961

Đồng Tháp

11463089

PHẠM THỊ X.

1952

Đồng Tháp

13999666 HUỲNH VĂN C.

1973

TP. Hồ Chí Minh

12986407 NG T T.

1946

TP. Hồ Chí Minh

13173909 VŨ HỮU O.

1964

TP. Hồ Chí Minh

13205226 NGUYỄN THỊ T.

1946

TP. Hồ Chí Minh

14065327 VÕ VĂN PHÚ T.

1973

TP. Hồ Chí Minh

13097094

PHẠM THANH K.

1952

TP. Hồ Chí Minh

13043833 TRẦN THỊ V.

1962

TP. Hồ Chí Minh

13999670 LÂM KIM M.

1958

TP. Hồ Chí Minh

13212740 NGUYỄN THỊ THU H.

1979

TP. Hồ Chí Minh

13286644 NGUYỄN VĂN C.

1973

TP. Hồ Chí Minh

TP. Hồ Chí Minh, ngày 16 tháng 4 năm 2019 Xác nhận của Phòng Kế hoạch Tổng hợp Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh