BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN NHƯ QUÂN
NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TIÊM BEVACIZUMAB VÀO BUỒNG DỊCH KÍNH TRONG ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
TP. Hồ Chí Minh - 2019
Công trình được hoàn thành tại:
Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Người hướng dẫn khoa học: …………………………
(Ghi rõ họ tên, chức danh khoa học, học vị)
Phản biện 1: ………………………………………………
Phản biện 2 ………………………………………………
Phản biện 3: ………………………………………………
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường
họp tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
vào hồi giờ ngày tháng năm
Có thể tìm hiểu Luận án tại thư viện:
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
- Thư viện Khoa học Tổng hợp TP. HCM - Thư viện Đại học Y Dược TP. HCM
1
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Lý do và tính cần thiết của nghiên cứu
Theo số liệu mới nhất của Hiệp hội đái tháo đường Mỹ năm 2014, bệnh võng mạc đái tháo đường là nguyên nhân gây mù đứng đầu ở người lớn từ 20 đến 74 tuổi. Tỷ lệ người mắc bệnh đái tháo đường trên thế giới cũng đang tăng trên toàn thế giới đồng nghĩa với việc bệnh võng mạc đái tháo đường sẽ vẫn tiếp tục là nguyên nhân gây giảm thị lực và mù lòa quan trọng trong những năm tới. Trong đó, phù hoàng điểm đái tháo đường là nguyên nhân gây giảm thị lực chủ yếu ở bệnh nhân bị võng mạc đái tháo đường. Khi phù đã lan vào trung tâm hoàng điểm thì nguy cơ mất thị lực còn tăng cao hơn nữa. Nguy cơ mất thị lực trầm trọng (mất 3 hàng thị lực trở lên) sau 3 năm lên tới 33%.
Trong y văn thế giới gần đây, Bevacizumab cũng đã được chứng minh có hiệu quả không kém Ranibizumab là thuốc anti- VEGF tiêu chuẩn trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường về kết quả thị lực. Một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng Bevacizumab trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường đều cho kết quả thị lực đáng khích lệ. Hiện nay, đa số các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên thế giới đều sử dụng phác đồ tiêm thuốc cố định (fixed dosing) mà không phải là khi cần thiết PRN. Tuy nhiên, ngay cả ở những nước đã phát triển việc điều trị cho bệnh nhân theo phác đồ tiêm thuốc cố định là không thể thực hiện được trong thực hành lâm sàng hàng ngày do đòi hỏi sự hợp tác tuyệt đối của bệnh nhân, gánh nặng về nhân lực đối với nhân viên y tế và chi phí quá cao. Mặt khác, điều trị theo phác đồ PRN theo dõi mỗi tháng cho kết quả không khác biệt so với nhóm tiêm thuốc cố định. Trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam, dựa
2
trên những kết quả vượt trội của anti-VEGF so với laser quang đông trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường theo y văn thế giới, đa số các bác sỹ dịch kính – võng mạc sử dụng phác đồ Bevacizumab PRN thay thế dần điều trị laser quang đông. Tuy nhiên, dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên để hỗ trợ cho phác đồ Bevacizumab PRN tại Việt Nam còn chưa được công bố.
Như vậy, việc nghiên cứu hiệu quả điều trị của tiêm dịch kính Bevacizumab PRN vốn đang được coi là một phương pháp điều trị mới hiện nay so sánh với laser quang đông vốn là điều trị tiêu chuẩn vàng trong phù hoàng điểm đái tháo đường là vô cùng cần thiết , thậm chí là một yêu cầu cấp bách, góp phần vào việc xây dựng phác đồ điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường theo y học chứng cứ hiện đại. 2. Mục tiêu nghiên cứu - So sánh hiệu quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường giữa tiêm nội nhãn Bevacizumab khi cần thiết và Laser quang đông - Đánh giá những biến cố tại chỗ và toàn thân xảy ra trong quá trình điều trị với tiêm nội nhãn Bevacizumab. 3. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu - Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có phù hoàng điểm do đái tháo đường Típ 2 tới khám tại Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh. - Nghiên cứu lâm sàng tiến cứu có nhóm chứng 4. Những đóng góp mới của nghiên cứu về mặt lý luận và thực tiễn
Điều trị bệnh lý võng mạc nói chung và điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường nói riêng là mối quan tâm của các nhà nhãn khoa và xã hội bởi vì đây là một trong những nguyên nhân hàng
3
đầu gây mù ở lứa tuổi từ 24 đến 74. Trước đây điều trị với laser quang đông khu trú/ lưới là tiêu chuẩn thường quy. Song, qua 5 thập kỷ, kết quả điều trị còn hạn chế mặc dù đã có nhiều cải tiến về mặt công nghệ và kỹ thuật. Gần đây, vai trò của VEGF trong phù hoàng điểm đái tháo đường được khẳng định và từ đó các chất anti-VEGF được nghiên cứu và ứng dụng trong điều trị trong đó có Bevacizumab
Với lợi thế giá thành thấp, Bevacizumab được sử dụng phổ biến trong điều trị nhiều bệnh lý khác và phù hợp với hoàn cảnh thực tế tại Việt Nam. Đây là một nghiên cứu nghiêm túc và toàn diện để đánh giá khách quan, khoa học, làm cơ sở để ứng dụng rộng rãi Bevacizumab trong bệnh lý võng mạc nói chung và phù hoàng điểm do đái tháo đường nói riêng trên thực tế lâm sàng. 5. Bố cục của luận án
Luận án bao gồm các phần: Đặt vấn đề, Tổng quan tài liệu, Đối tượng và phương pháp nghiên cứu, Kết quả, Bàn luận, Kết luận và Kiến nghị
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Khái niệm phù hoàng điểm đái tháo đường 1.1.1 Định nghĩa
Phù hoàng điểm đái tháo đường là sự tích tụ dịch ngoại bào ở lớp rối ngoài (lớp Henle) và/hoặc lớp nhân trong của võng mạc có nguồn gốc từ dịch thoát mạch ở bệnh nhân đái tháo đường. Những rối loạn phức tạp về sinh hóa trong bệnh đái tháo đường dẫn tới những biến đổi về cấu trúc và tổn thương hàng rào máu võng mạc gây ra hiện tượng thoát mạch nói trên.
4
1.1.2 Các yếu tố nguy cơ
Tăng đường huyết, tăng huyết áp, tăng lipid máu, bệnh thận đái tháo đường, thời gian mắc bệnh, thai kỳ, phẫu thuật mắt. Trong đó thời gian mắc bệnh là quan trọng nhất. 1.2 Vai trò của VEGF trong phù hoàng điểm đái tháo đường 1.2.1 Cấu tạo và đặc tính sinh học của VEGF
Yếu tố tăng sinh nội mô mạch máu (VEGF) là một glycoprotein đối xứng có trọng lượng phân tử 40kDa. Đây là một protein có khả năng thúc đẩy tế bào nôi mô tăng trưởng và phân bào thành dạng ống tạo điều kiện cho hiện tượng tạo tân mạch.VEGF còn là một yếu tố gây tăng tính thấm mạnh do nó gây hiện tượng rò rỉ dịch qua thành mạch. Người ta đã chứng minh được rằng hiện tượng tăng tính thấm nói trên của VEGF đóng vai trò quan trọng trong quá trình viêm và những tình trạng bệnh lý khác. VEGF còn mở ra các liên kết chặt giữa các tế bào nội mô ở một số mao mạch thông qua tăng hoạt động vận chuyển Ca2+ vào tế bào. 1.2.2 VEGF và bệnh võng mạc đái tháo đường
VEGF được sản xuất khi có hiện tượng thiếu máu. Người ta đo nồng độ VEGF trong mô nhãn cầu ở những bệnh nhân bị đái tháo đường thấy cao hơn ở người không bị đái tháo đường. Chính thực tiễn này đã đặt ra câu hỏi về vai trò của VEGF trong bệnh võng mạc đái tháo đường. Rất nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra vai trò chủ đạo của VEGF trong hiện tượng tăng tính thấm trong phù hoàng điểm do đái tháo đường và tăng sinh mạch máu trong bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh. Mô hình trên động vật của bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh từ thập kỷ trước đã chứng tỏ có sự tăng nồng độ của
5
VEGF trong võng mạc và tăng hoạt tính thụ thể VEGFR2. Người ta cũng nhận thấy những bệnh nhân võng mạc đái tháo đường tăng sinh có nồng độ VEGF trong dịch kính tăng cao và nồng độ này giảm đi đáng kể sau khi được làm laser quang đông võng mạc. Ngoài ra, tiêm VEGF vào buồng dịch kính đã được chứng minh là gây tân mạch mống mắt ở linh trưởng. Những nghiên cứu nói trên đã cung cấp những dữ liệu tiền lâm sàng cho những nghiên cứu sử dụng anti-VEGF trong bệnh võng mạc đái tháo đường sau này. Ngày nay, mối liên quan giữa hiện tượng viêm và bệnh võng mạc đái tháo đường đã được công nhận và chính VEGF đã được xác định là một yếu tố trung gian gây viêm quan trọng. Ngoài ra, VEGF tăng hoạt động các tế bào bạch cầu, tăng số lượng tế bào bạch cầu trong mô võng mạc ở động vật bị đái tháo đường. 1.3 Tại sao chọn sử dụng Bevacizumab
Có 3 loại anti-VEGF đang được sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh võng mạc đái tháo đường hiện nay là Bevacizumab, Ranibizumab và Aflibercept. Theo nghiên cứu Protocol-T của DRCR.NET kết quả điều trị của Bevacizumab sử dụng phác đồ mỗi tháng không thua kém các thuốc kể trên ở thời điểm 1 năm. Mặc dù hiện nay vẫn chưa có những phân tích giá thành- hiệu quả qui mô trong trường hợp điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường nhưng chúng ta cũng có thể hình dung được khả năng giảm được gánh nặng về chi phí điều trị cho bệnh nhân và ngành y tế khi sử dụng Bevacizumab. Đặc biệt trong bối cảnh số lượng người bị đái tháo đường ngày càng nhiều kéo theo số lượng người bị phù hoàng điểm đái tháo đường ngày càng tăng cao rõ rệt.
6
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Dân số mục tiêu
Tất cả những bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có phù hoàng điểm
do đái tháo đường Típ 2 đang sinh sống tại Việt Nam. 2.1.2 Dân số chọn mẫu
Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có phù hoàng điểm do đái tháo đường Típ 2 tới khám tại Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh. Thời gian nhận bệnh nhân vào nghiên cứu là từ ngày 1 tháng 12 năm 2011 đến khi đủ mẫu nghiên cứu. 2.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân Tiêu chuẩn mắt nghiên cứu
• Thị lực chỉnh kính tối đa theo bảng ETDRS≥ 19 (20/400)
và ≤ 80 chữ (20/25).
• Phù hoàng điểm đái tháo đường có ý nghĩa trên lâm sàng sử dụng kính SuperField® được xác nhận bởi OCT với độ dầy võng mạc trung tâm > 225 μm.
• Chưa được điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường với bất
cứ phương pháp điều trị nào.
• Cả hai mắt của bệnh nhân cùng được thu nhận vào nghiên cứu khi và chỉ khi cả hai mắt thỏa đầy đủ tiêu chuẩn thu nhận và loại trừ vào trước thời điểm được phân nhóm ngẫu nhiên. Khi đó, mắt phải sẽ được phân nhóm điều trị ngẫu nhiên và mắt trái sẽ vào nhóm điều trị còn lại.
Tiêu chuẩn loại trừ:
• Viêm nhiễm hoạt tính ở mắt hoặc quanh mắt • Glôcôm không được kiểm soát
7
• Tiền sử viêm màng bồ đào, Bệnh nhân chỉ còn một mắt. • Dùng corticosteroid tại chỗ ở mắt hay quanh mắt bao gồm
tiêm dưới bao tenon và thuốc cấy implant
2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:
Thử nghiệm lâm sàng tiến cứu, có nhóm chứng.
2.2.2 Cỡ mẫu
Tối thiểu mỗi nhóm cần 35 mắt.
2.2.3 Nội dung nghiên cứu So sánh giữa hai Bevacizumab PRN và Laser quang đông :
• Xác suất thành công của điều trị theo thời gian (Kaplan
Meier và hồi qui logistic)
• Mức tăng thị lực và mức giảm CRT vào các thời điểm 3, 6
và 12 tháng.
• Tỷ lệ mắt tăng thị lực từ 5, 10 và 15 chữ trở lên; tỷ lệ mất thị lực trầm trọng từ 15 chữ trở lên; tỷ lệ mắt có thị lực từ 20/40 trở lên vào thời điểm 12 tháng. Phân tích dưới nhóm (Subgroup analysis)
• Các yếu tố ảnh hưởng đến thị lực 12 tháng ở mỗi nhóm. • Ghi nhận các biến cố bất lợi tại chỗ và toàn thân của hai
nhóm sau12 tháng theo dõi và điều trị.
2.3 Phương tiện nghiên cứu
• Máy laser quang đông Argon Zeiss Visulas 532s • Thuốc tiêm tĩnh mạch Bevacizumab 25mg/ml (Avastin,
Genentech Inc., San Francisco, California, USA)
8
Chương 3: KẾT QUẢ
3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu
Bảng 3.1 Các biến số nền trên bệnh nhân
Biến số Trị số
Tổng số bệnh nhân 79
Giới nữ: n (%) 41 (51,9)
Tuổi (năm): TB ± ĐLC (min-max) 53,72 ± 9,96 (32-77)
8,92 ± 4,10 (2-20)
Thời gian phát hiện ĐTĐ (năm): TB ± ĐLC (min-max) BMI kg/m2: n (%) < 19: gầy 19 – 22,9: bình thường 23 – 25: quá cân >25: béo phì 2 (2,5) 32 (40,5) 24 (30,4) 21(26,6)
23,3 ± 2,70 (22,5;18-29)
BMI kg/m2: TB ± ĐLC (trung vị; min-max) Đạm niệu Đạm niệu đại thể Đạm niệu vi thể Bình thường 27 (34,2) 15 (19) 37 (46,8)
HbA1C : TB ± ĐLC (min-max) 8,10 ± 1,74 (4,8 - 13,2)
Tỷ lệ bệnh nhân có HbA1C >7 n (%) 57 (72,2)
Tiền sử hút thuốc: n (%) 33 (41,8)
Tiền sử dùng điều trị insulin : n (%) 28 (35,4)
Tiền sử tăng lipid máu : n (%) 49 (62,0)
Tiền sử tăng huyết áp: n (%) 50 (63,3)
9
Trong quá trình khám sàng lọc có 203 bệnh nhân có mắt bị phù hoàng điểm đái tháo đường đủ tiêu chuẩn thu nhận. Trong số đó có 86 bệnh nhân đồng ý tham gia vào nghiên cứu. Sau đó 7 bệnh nhân bị loại do tiêu chuẩn loại trừ nên số bệnh nhân trong mẫu là 79 người. Trong số 79 bệnh nhân nói trên có 33 (41,77%) bệnh nhân có cả hai mắt và 46 (58,23%) bệnh nhân có một mắt được nhận vào nghiên cứu do đó tổng số mắt tham gia vào nghiên cứu là 112 mắt.
Tuổi trung bình của bệnh nhân là 53,72 ± 9,96 tuổi (từ 32 đến 77 tuổi). Có 41 (51,89%) bệnh nhân là nữ giới. Thời gian phát hiện đái tháo đường trung bình là 8,92 ± 4,10 năm (từ 2 đến 20 năm). Có 40,5% bệnh nhân có BMI bình thường và 56.97% có BMI từ quá cân trở lên. Chỉ số HbA1C trung bình là 8,10 ± 1,74 (từ 4,8 đến 13,2). Đường huyết của bệnh nhân được kiểm soát tốt trong suốt nghiên cứu.
Đa số mắt tham gia nghiên cứu có mức độ trầm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường là từ bệnh võng mạc đái tháo đường chưa tăng sinh mức độ trung bình trở xuống chiếm 75 (66,98%) mắt. Tỷ lệ phân bố mức độ trầm trọng không khác biệt giữa hai nhóm (p = 0.08 Fisher exact test). Mức độ phù hoàng điểm được đánh giá qua CRT trung bình của toàn bộ mẫu nghiên cứu là 383,04 ± 123,36 µm.
Thị lực trung bình của toàn bộ mẫu nghiên cứu trước khi điều trị là 64,94 ± 10,37 chữ (từ 35 đến 80 chữ) tương đương với 20/50 ± 2 hàng Snellen. Thị lực trung bình trước khi điều trị của nhóm Bevacizumab và Laser lần lượt là 63,80 ± 10,71 và 66,04 ± 10,01 chữ. CRT trung bình trước khi điều trị lần lượt là 398,75 ± 137,50 và 367,89 ± 107,05 µm. Sự khác biệt trước khi điều trị
10
giữa hai nhóm về thị lực (p=0,31) và CRT (p=0,37; Mann- Whitney U test) không có ý nghĩa thống kê. Nói cách khác, giữa hai nhóm Bevacizumab và Laser có sự tương đồng với nhau về thị lực và CRT trước khi điều trị. 3.2 Đánh giá mức độ thành công của điều trị 3.2.1 Số lần điều trị
Bệnh nhân được điều trị cá thể hóa do đó tùy thuộc vào sự đáp ứng theo phác đồ mà số lần tiêm Bevacizumab và số lần điều trị Laser quang đông khác nhau. Nhóm Bevacizumab điều trị tối thiểu 3 lần, tối đa 11 lần trong khi nhóm Laser điều trị tối đa 3 lần trong thời gian 12 tháng. 50% bệnh nhân trong nhóm Bevacizumab cần tiêm 7 mũi trở lên và 50% bệnh nhân trong nhóm Laser cần điều trị 2 lần trở lên. Số lần điều trị trung bình trong nhóm Bevacizumab và Laser lần lượt là 7,29 ± 2,33 và 1,93 ± 0,75 (p<0,0001). Như vậy về tính chất điều trị thì tiêm Bevacizumab đòi hỏi số lần điều trị và theo dõi cao hơn hẳn so với điều trị Laser quang đông. 3.2.2 Điều trị thành công
Khi bệnh nhân cải thiện được thị lực so với ban đầu từ 5 chữ trở lên (1 hàng thị lực trở lên) được coi là điều trị thành công. Ngay từ tháng thứ 3, xác suất điều trị thành công của nhóm Bevacizumab lên tới gần 70% so với khoảng 30% của nhóm Laser. Xác suất điều trị thành công tiếp tục tăng theo thời gian cho tới 12 tháng. Tóm lại, nhóm Bevacizumab có xác suất điều trị thành công cao hơn so với nhóm Laser trong suốt 12 tháng theo dõi.
11
3.2.3 Phân tích hồi qui logistic
p
3,10 0,55 0,03 0,00 0,96 0,02 4,56 -2,15 -0,02 0,00 -0,69 -0,00 Giá trị Sai số chuẩn Giá trị z 0,1413 1,47 -3,89 <0,0001* 0,3334 -0,97 0,6659 0,43 0,4680 -0,73 0,8379 -0,20
0,2692 -0,69 -0,72 0,96
0,7402 0,4320 0,0255* 0,3627 0,3388 -0,04 -0,77 -1,27 -0,48 0,51 -0,33 -0,78 -2,23 -0,91 0,95 0,14 0.98 0,57 0,53 0,53
Bảng 3.5 Các thông số trong mô hình hồi qui logistic Yếu tố Không có yếu tố nào Nhóm Laser Thị lực ban đầu CRT ban đầu Giới nữ Tuổi Thời gian bị đái tháo đường HbA1C Hút thuốc Sử dụng Insulin Tăng huyết áp Tăng lipid máu * có ý nghĩa thống kê
Chúng tôi sử dụng mô hình hồi qui logistic để xây dựng mô hình đánh giá hiệu quả điều trị thành công phù hoàng điểm đái tháo đường. Biến phụ thuộc bao gồm thị lực ban đầu, CRT, tăng huyết áp, tăng lipid máu, sử dụng insulin, tiền sử hút thuốc, giới tính, mức độ trầm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường, hình thái phù trên chụp mạch huỳnh quang với fluorescein, còn thủy tinh thể hay không. Phân tích cho thấy yếu tố nhóm điều trị và có sử dụng insulin ảnh hưởng đến kết quả điều trị thành công.
12
Tuy nhiên khi đưa vào mô hình rút gọn thì chỉ có yếu tố nhóm điều trị là có ý nghĩa thống kê (p= -0,5810).
Tỷ số odds điều trị thành công nhóm Bevacizumab so với Laser là 8,33 ± 4,27. Xác suất điều trị thành công của nhóm Bevacizumab là 88,67% so với Laser là 48,21%. 3.3 Phân tích theo phân nhóm HbA1c
Trong những mắt được điều trị Bevacizumab có thể phân chia thành hai nhóm: Nhóm HbA1c ≤ 7 bao gồm 15 mắt/ 15 bệnh nhân và Nhóm HbA1c > 7 bao gồm 40 mắt/ 40 bệnh nhân, Thị lực trung bình trước khi điều trị của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7 lần lượt là : 60,53 ± 11,15 và 65,03 ± 10,42 chữ (p=0,16, Mann-Whitney U test). Độ dầy võng mạc trung tâm trung bình trước khi điều trị lần lượt là 401,53 ± 81,94 và 397,70 ± 154,15 µm (p=0,26, Mann-Whitney U test). Như vậy không có sự khác biệt về thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm của hai nhóm trước khi điều trị.
Các số liệu cho thấy Nhóm HbA1c ≤7 ban đầu có mức tăng thị lực thấp hơn ở thời điểm 3 và 6 tháng nhưng vào thời điểm 12 tháng lại có mức tăng thị lực cao hơn Nhóm HbA1c >7. Phân tích phương sai ANOVA đo lường lặp lại (Repeated measures ANOVA) cho thấy có sự khác biệt về kết quả thị lực giữa hai nhóm ở các lần thăm khám (p< 0,0001) và có sự tương tác giữa nhóm điều trị theo thời gian (p=0,01). Nói cách khác, mức tăng thị lực về lâu dài (12 tháng) trong Nhóm HbA1c ≤7 có kết quả thị lực tốt hơn.
13
3.4 Đánh giá cải thiện chức năng
Để đánh giá cải thiện thị lực của bệnh nhân sau điều trị chúng tôi sử dụng mức tăng thị lực trung bình. Thông số này là trung bình của hiệu số thị lực ở từng thời điểm thăm khám so với ban đầu của mỗi mắt. Đây cũng là thông số được sử dụng thường xuyên trong các nghiên cứu lâm sàng trên thế giới. Mức tăng thị lực trung bình của nhóm Bevacizumab so với nhóm Laser theo các thời điểm như sau:
• 3 tháng: 8,53 ± 6,49 so với 0,61 ± 10,3 chữ • 6 tháng: 9,78 ± 7,86 so với 2,33 ± 11,89 chữ • 12 tháng: 12,17 ± 6,65 so với 2,11 ± 11,84 chữ
Phân tích mô hình tuyến tính hỗn hợp cho thấy có sự khác biệt về thị lực giữa hai nhóm (Chi squared; p<0,0001) và có sự khác biệt theo thời gian theo dõi (Chi squared; p=0,0010).
Mắt được điều trị bằng Bevacizumab có mức tăng thị lực hơn mắt được điều trị Laser quang đông khoảng 10 chữ ở thời điểm 12 tháng (p<0,0001). Thị lực của nhóm Laser tăng ít và chậm còn nhóm Bevacizumab thì tăng thị lực nhiều và nhanh ngay từ tháng thứ 3.
Những mắt có thị lực tăng ≥ 15 chữ (tương đương với 3 hàng thị lực) được gọi là mức tăng thị lực đáng kể. Tỷ lệ phần trăm tăng ≥ 15 chữ trong nhóm Bevacizumab so với nhóm Laser nhiều hơn gấp 2,5 lần ở thời điểm 6 tháng và gấp 5 lần ở thời điểm 12 tháng. Tỷ lệ % tăng ≥ 10 chữ trong nhóm Bevacizumab so với nhóm Laser nhiều hơn gấp 3 lần ở thời điểm 6 tháng và gấp 2,5 lần ở thời điểm 12 tháng. Tương tự như vậy, tỷ lệ % tăng ≥ 5 chữ trong nhóm Bevacizumab so với nhóm Laser nhiều hơn gấp 2 lần ở tất cả các thời điểm.
14
Biểu đồ 3.14 Biểu đồ hộp sự thay đổi thị lực theo thời gian và nhóm điều trị
3.5 Đánh giá cải thiện cấu trúc
Để đánh giá sự cải thiện về cấu trúc hoàng điểm của bệnh nhân sau điều trị chúng tôi sử dụng mức giảm CRT. Thông số này của nhóm Bevacizumab so với nhóm Laser theo các thời điểm như sau:
• 3 tháng: -112,8 ± 123,67 so với -34,63 ± 89,98 µm • 6 tháng: -135,72 ± 121,93 so với -71,37 ± 127,55 µm • 12 tháng: -143,89 ± 127,54 so với -89,96 ± 127,62 µm Như vậy nhóm Bevacizumab có mức giảm CRT trung bình nhiều hơn và sớm hơn so với nhóm Laser (p<0,005).
15
3.6 Tương quan thị lực và CRT
Ở thời điểm ban đầu (trước khi điều trị), hệ số tương quan giữa thị lực và CRT là -0,25 (95% CI : -0,41, -0,06; p=0,008). Giá trị âm của hệ số tương quan thể hiện khuynh hướng biến thiên ngược chiều của hai thông số nói trên. Khi CRT tăng thì thị lực sẽ giảm. Phân tích mô hình hồi qui tuyến tính cho thấy khi CRT tăng 100 µm thì thị lực giảm đi 2 chữ (p=0,0087). Đồng thời, độ dầy trung tâm võng mạc chỉ giải thích được 5,2% sự biến thiên của thị lực (Adjusted R-squared = 0,052).
Hệ số tương quan giữa thị lực và độ đầy võng mạc trung tâm ở thời điểm tháng 6 và 12 lần lượt là -0,18 (95% CI : -0,35 đến -0,003; p=0,053) và -0,16 (95% CI : -0,33 đến 0,03; p=0,1). Như vậy, tương quan giữa CRT và thị lực không còn ý nghĩa thống kê sau khi điều trị.
3.8 Biến cố bất lợi
Biến cố bất lợi thường gặp nhất trong nhóm Bevacizumab là xuất huyết dưới kết mạc tại vị trí tiêm 148/401 (37%) mũi tiêm. Biến cố nghiêm trọng tại chỗ được ghi nhận là một trường hợp bong võng mạc co kéo trong nhóm Laser và một số trường hợp có xuất huyết dịch kính và màng trước võng mạc. Ngoài ra, chúng tôi không ghi nhận bất cứ biến cố nghiêm trọng toàn thân nào trong cả hai nhóm nghiên cứu.
16
Chương 4: BÀN LUẬN
4.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu
Trong nghiên cứu này chúng tôi thu nhận 79 bệnh nhân với 112 mắt tham gia nghiên cứu. Nhóm Bevacizumab có 55 mắt và Nhóm Laser có 57 mắt thỏa điều kiện cỡ mẫu tính được ban đầu là mỗi nhóm cần 35 mắt. Tỷ lệ mắt tái khám ở thời điểm 6 và 12 tháng lần lượng là 99,11% và 97,32% tương đương với nghiên cứu của DRCR.NET. Do cỡ mẫu đạt hơn dự kiến và tỷ lệ mắt tái khám cao nên kết quả nghiên cứu có thể tin cậy được.
Trong nghiên cứu này 72% bệnh nhân có mức HbA1C > 7 vào thời điểm bắt đầu nghiên cứu. Điều này chứng tỏ sự kiểm soát đường huyết của đa số bệnh nhân ban đầu chưa được tốt. Chúng tôi cũng ghi nhận những bệnh nhân kiểm soát đường huyết chưa ổn định (HbA1C > 7) cũng có bệnh võng mạc đái tháo đường đi kèm nhiều hơn. Trong y văn đã ghi nhận việc kiểm soát đường huyết tốt sẽ làm giảm tất cả các biến chứng của đái tháo đường đặc biệt là biến chứng mạch máu nhỏ. Điều đáng chú ý là tình trạng kiểm soát đường huyết không tốt lúc bắt đầu nghiên cứu của chúng tôi được cải thiện đáng kể sau đó bởi HbA1C giảm dần có ý nghĩa trong suốt thời gian theo dõi. Cụ thể như sau: thời điểm 6 tháng giảm hơn so với ban đầu (p< 0,0001); thời điểm 12 tháng tiếp tục giảm có ý nghĩa so với thời điểm 6 tháng. Điều này cũng phù hợp với việc nghiên cứu viên luôn nhắc nhở bệnh nhân kiểm soát tốt đường huyết và các yếu tố toàn thân khác để điều trị tại mắt đạt hiệu quả tối đa.
Thị lực trung bình trước khi điều trị của các bệnh nhân trong nghiên cứu là 65,95 chữ (20/50). Thị lực trung bình trước khi điều trị của nhóm Bevacizumab và Laser lần lượt là 63,80 ±
17
10,71 và 66,04 ± 10,01 chữ. CRT trung bình trước khi điều trị lần lượt là 398,75 ± 137,50 và 367,89 ± 107,05 µm. Sự khác biệt trước khi điều trị giữa hai nhóm về thị lực không có ý nghĩa thống kê. Nói cách khác, giữa hai nhóm Bevacizumab và Laser có sự tương đồng với nhau về thị lực và CRT trước khi điều trị. Đa số bệnh nhân có bệnh võng mạc đái tháo đường ở giai đoạn chưa tăng sinh nhẹ hay trung bình trở xuống chiếm 66,98% tổng số mắt. 4.2 Đánh giá mức độ thành công của điều trị 4.2.1 Số lần điều trị
Số lần điều trị trung bình trong nhóm Bevacizumab và Laser lần lượt là 7,29 ± 2,33 và 1,93 ± 0,75 (p<0,0001, Mann-Whitney U test). Như vậy về tính chất điều trị thì tiêm Bevacizumab đòi hỏi số lần điều trị và theo dõi cao hơn hẳn so với điều trị Laser quang đông. Số lần điều trị khác biệt là phù hợp do sự khác biệt về cơ chế hoạt động của hai phương pháp điều trị và sự phát triển của phương tiện theo dõi. Điều trị laser được thực hiện từ những năm 80 với phác đồ điều trị lặp lại là tối thiểu 3 tháng nhằm tránh những biến chứng do điều trị laser gây ra. Việc theo dõi bệnh nhân được thực hiện trên lâm sàng hoặc sử dụng chụp mạch huỳnh quang mà việc chụp mạch huỳnh quang cũng không thực hiện thường qui được do những tác dụng phụ có thể gặp phải. Phương pháp điều trị bằng anti-VEGF nói chung và Bevacizumab nói riêng đòi hỏi tiêm nội nhãn và theo dõi mỗi tháng. Việc theo dõi được thực hiện bởi khám lâm sàng với kỹ thuật OCT không xâm lấn và thực hiện dễ dàng, nhanh chóng. Vì vậy, số lần điều trị hay theo dõi của điều trị anti-VEGF hay
18
Bevacizumab là nhiều hơn so với điều trị laser quang đông và có thể nói rằng gánh nặng điều trị cũng nhiều hơn. 4.2.2 Mức độ thành công
Điều trị Bevacizumab có kết quả tốt hơn so với điều trị Laser quang đông và những bệnh nhân nào được điều trị sớm hơn (có thị lực ban đầu tốt hơn) sẽ có tiên lượng tốt hơn. Điều này phù hợp với rất nhiều nghiên cứu trong y văn. 4.3 Kết quả theo phân nhóm HbA1c
Nhóm HbA1c ≤7 ban đầu có mức tăng thị lực thấp hơn ở thời điểm 3 và 6 tháng nhưng vào thời điểm 12 tháng lại có mức tăng thị lực cao hơn Nhóm HbA1c >7. Như vậy mức tăng thị lực về lâu dài (12 tháng) trong Nhóm HbA1c ≤7 có kết quả thị lực tốt hơn. Điều này cũng phù hợp về mặt sinh lý là những bệnh nhân được kiểm soát đường huyết tốt hơn sẽ có kết quả điều trị lâu dài tốt hơn. 4.4 Đánh giá cải thiện chức năng
Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên không làm mù so sánh giữa Bevacizumab và Laser điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường với thời gian theo dõi 12 tháng. Một đặc điểm đáng chú ý là chúng tôi thực hiện phương pháp Laser khu trú/lưới ETDRS cải biên vốn được coi là đạt kết quả điều trị tốt hơn và ít biến chứng hơn so với Laser quang đông theo ETDRS kinh điển.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, thị lực của hai nhóm Bevacizumab và Laser là tương tự nhau trước khi được điều trị. Có thể thấy rằng thị lực của nhóm Laser tăng ít và chậm còn nhóm Bevacizumab thì tăng thị lực nhiều và nhanh ngay từ tháng thứ 3. Phân tích mô hình tuyến tính hỗn hợp (mixed effects
19
model analysis) cho thấy có sự khác biệt về thị lực giữa hai nhóm (Chi squared; p<0,0001) và có sự khác biệt theo thời gian theo dõi (Chi squared; p=0,0010). Như vậy, kết quả điều trị của nhóm Bevacizumab là tốt hơn so với nhóm Laser trong tất cả các thời điểm thăm khám trong nghiên cứu là 3,6 và 12 tháng. Mắt được điều trị bằng Bevacizumab có mức tăng thị lực hơn mắt được điều trị Laser quang đông khoảng 10 chữ ở thời điểm 12 tháng (p<0,0001; Mann-Whitney U test).
Thị lực của hai nhóm còn có khuynh hướng tăng thêm sự khác biệt theo thời gian và khi đến tháng 12 thì thị lực nhóm Bevacizumab đạt 75,96 ± 9,91 chữ (20/32 ± 2 hàng) còn nhóm Laser đạt 68,29 ± 13,71 chữ (20/40 ± 2,5 hàng). Trong đó, mức tăng thị lực vào thời điểm 12 tháng của nhóm Bevacizumab là 12,17 ± 6,65 chữ so với 2,11 ± 11,84 chữ của nhóm Laser. Như vậy nhóm Bevacizumab có mức tăng thị lực cao hơn 2 hàng thị lực (10 chữ) so với nhóm Laser ở thời điểm 12 tháng.
Ngoài ra, khi đánh giá mức tăng thị lực giữa hai nhóm cũng cho thấy thị lực nhóm Laser tăng ít và chậm còn nhóm Bevacizumab thì tăng thị lực nhiều và nhanh kể từ tháng thứ 3. Có 77,36% tức là có xấp xỉ 4/5 bệnh nhân điều trị với Bevacizumab đạt thị lực ≥ 20/40 là mốc thị lực quan trọng mà bệnh nhân có thể sinh hoạt tương đối bình thường như lái xe, xem ti vi và đọc sách so với nhóm Laser là 51,79%. Tỷ lệ bệnh nhân tăng được 3 hàng thị lực trong nhóm Bevacizumab đạt 39,62% cao hơn gấp 4,4 lần so với nhóm Laser chỉ có 8,93%. Tỷ lệ bệnh nhân tăng được 2 hàng thị lực trong nhóm Bevacizumab đạt 64,15% cao hơn gấp 2,4 lần so với nhóm Laser đạt 26,79%. Tỷ lệ bệnh nhân tăng được 1 hàng thị lực trong nhóm
20
Bevacizumab đạt 88,68% cao hơn gấp 1,8 lần so với nhóm Laser đạt 48,21%. Không có mắt nào trong nhóm Bevacizumab mất thị lực từ 3 hàng thị lực trở lên (≥ 15 chữ) so với tỷ lệ 8,93 % của nhóm Laser. Như vậy, những mắt được điều trị với Bevacizumab có tỷ lệ thị lực tăng đáng kể cao hơn và giảm đi tỷ lệ mất thị lực đáng kể nhiều hơn so với những mắt được điều trị bằng Laser. 4.5 Đánh giá cải thiện cấu trúc
CRT giữa hai nhóm Bevacizumab và Laser trước khi điều trị là tương đương nhau. Khi có phù hoàng điểm, dịch trong võng mạc và dưới võng mạc khiến độ dầy võng mạc trung tâm (CRT) tăng lên. Do đó CRT là một thông số hiệu quả để ước lượng sự cải thiện về cấu trúc hoàng điểm.
CRT sau điều trị của nhóm Bevacizumab giảm nhanh sau khi điều trị 3 tháng và không giảm thêm cho tới thời điểm 12 tháng. Như vậy độ dầy võng mạc trung tâm sau 3 tháng điều trị giảm không nhiều nhưng thị lực vẫn tăng có ý nghĩa thống kê. Điều này có thể giải thích bởi chức năng võng mạc được hồi phục một phần khi hiện tượng phù đã thoái lui sau khi được điều trị tích cực. Tỷ lệ điều trị thành công về cấu trúc nhóm Bevacizumab sau 12 tháng là 36,36%
Trong khi đó, CRT của nhóm Laser giảm chậm sau khi điều trị tới thời điểm 6 tháng và không giảm thêm đáng kể cho tới thời điểm 12 tháng. Điều này có thể liên quan đến cơ chế tác dụng của điều trị Laser. Tỷ lệ điều trị thành công về cấu trúc nhóm Bevacizumab sau 12 tháng đạt 36,84%. Cơ chế hoạt động của Laser khu trú là làm tắc trực tiếp các mạch máu bất thường gây rò rỉ dịch (ví dụ như vi phình mạch) do hiện tượng thuyên
21
tắc nội mạch hoặc hiện tượng co mạch dưới tác động nhiệt của laser. Cơ chế của laser lưới thì bao gồm nhiều yếu tố và còn chưa được hiểu biết rõ. Số lượng tế bào cảm thụ quang giảm do tác dụng của laser sẽ làm tăng lượng oxygen trong võng mạc dẫn tới hiện tượng co mạch, giảm dòng chảy mạch máu võng mạc và do đó làm giảm rò rỉ và giảm phù. Tổn thương của lớp biểu mô sắc tố gây tăng sinh các mao mạch võng mạc và các tế bào biểu mô tiểu tĩnh mạch khiến cho hàng rào máu võng mạc bên trong được phục hồi một phần. Hiện tượng quang đông còn làm một số tế bào biểu mô sắc tố kém chức năng chết đi và do đó làm tăng hiệu quả của hàng rào máu võng mạc ngoài. Ngoài ra, các tế bào biểu mô sắc tố bị tổn thương bởi nhiệt có thể làm thay đổi hàng rào máu võng mạc ngoài theo hướng đưa dịch từ võng mạc ra phía hắc mạc. Cuối cùng, laser lưới có thể làm giảm hiện tượng rò rỉ dịch vào võng mạc do làm giảm được tổng diện tích bề mặt của các mạch máu võng mạc có rò rỉ. Dựa vào những đặc điểm trên của Laser quang đông thì tác động giảm phù diễn ra chậm chạp hơn là điều có thể giải thích được.
CRT trước điều trung bình
trị của hai nhóm Bevacizumab và Laser là 398,75 ± 137,50 µm và 367,89 ± 107,05 µm. Kết quả sau điều trị 12 tháng CRT tương ứng của hai nhóm là 256,53 ± 73,69 µm và 279,34 ± 78,08 µm. Có thể thấy rằng cả hai phương pháp điều trị đều làm giảm được CRT cho bệnh nhân. Trong đó nhóm Bevacizumab có tốc độ giảm CRT nhanh hơn so với nhóm Laser. Tương tự như vậy, khi phân tích mức giảm CRT cũng cho thấy Bevacizumab có mức giảm CRT trung bình nhiều hơn và sớm hơn so với nhóm Laser. Điều này cũng được ghi nhận bởi rất nhiều nghiên cứu trong y văn.
22
4.6 Biến cố bất lợi
Trong nghiên cứu của chúng tôi thì biến cố thường xảy ra nhất ở nhóm Bevacizumab là xuất huyết dưới kết mạc (37%). Đây là một biến cố liên quan trực tiếp tới việc tiêm thuốc vào nhãn cầu và thường tự giới hạn. Chúng tôi không ghi nhận trường hợp nào bị viêm mủ nội nhãn trong số 401 lần tiêm cho 55 mắt cho dù rằng bệnh nhân đái tháo đường là bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn cao hơn bình thường. Đồng thời, chúng tôi cũng không ghi nhận trường hợp nào bị bong võng mạc có lỗ rách. Các biến cố khác như đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp, glaucoma đều không xuất hiện ở cả hai nhóm. Trong nhóm điều trị với Bevacizumab những biến cố do bệnh võng mạc đái tháo đường tăng nặng lên ít gặp hơn nhóm Laser. Trong nhóm Bevacizumab không có trường hợp nào bị bong võng mạc do co kéo và chỉ có 1 trường hợp bị xuất huyết dịch kính so với nhóm Laser có 1 trường hợp bong võng mạc co kéo và 3 trường hợp xuất huyết dịch kính. Điều này gợi ý rằng Bevacizumab có thể có hiệu quả điều trị hoặc làm chậm lại sự tiến triển của bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh. Trường hợp bong võng mạc co kéo trong nhóm Laser được theo dõi trong 12 tháng vẫn chưa ảnh hưởng tới hoàng điểm. Các trường hợp xuất huyết dịch kính sau đó được bổ sung laser quang đông toàn võng mạc theo phác đồ và đều ổn định sau điều trị. Chúng tôi cũng không ghi nhận bất cứ biến cố nghiêm trọng toàn thân nào trong suốt quá trình nghiên cứu.
23
KẾT LUẬN Qua nghiên cứu tiến cứu, phân nhóm ngẫu nhiên so sánh hiệu quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường giữa tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab khi cần thiết và laser quang đông trên 112 mắt của 79 bệnh nhân tại Khoa Dịch kính võng mạc Bệnh viện Mắt Thành phố Hồ Chí Minh, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: 1. Tiêm dịch kính Bevacizumab cho kết quả thị lực tốt hơn, làm giảm CRT nhanh và nhiều hơn so với điều trị Laser sau 12 tháng theo dõi dựa trên những kết quả được ghi nhận dưới đây: • Tỷ số odds để điều trị thành công nhóm Bevacizumab so với Laser là 8,33 ± 4,27. Xác suất điều trị thành công của nhóm Bevacizumab là 88,7% so với Laser là 48,2%.
• Sự khác biệt về mức tăng thị lực giữa hai phương pháp điều trị có thể đạt đến hơn 2 hàng thị lực trong thời gian theo dõi 12 tháng.
• Yếu tố quyết định tạo nên sự khác biệt về mức độ thành công chính là phương pháp điều trị và thị lực ban đầu của bệnh nhân.
• CRT và sự thay đổi của thông số này sau khi điều trị vẫn là thông số dự đoán tốt nhất cho thị lực ban đầu và sau khi được điều trị. Các thông số khác như HbA1c, tuổi, thời gian mắc bệnh đái tháo đường không ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê. 2. Không ghi nhận bất cứ tác dụng phụ trầm trọng nào của Bevacizumab trong nghiên cứu. Tác dụng phụ tại chỗ thường gặp nhất là xuất huyết dưới kết mạc tại ví trí tiêm thuốc chiếm 37% lần tiêm. Xuất huyết kết mạc này thường tự giới hạn và không cần xử trí gì thêm.
24
KIẾN NGHỊ
Dựa trên những kết quả nghiên cứu ghi nhận được, chúng tôi đề nghị phương pháp điều trị tiêu chuẩn của phù hoàng điểm đái tháo đường đối với những mắt chưa được được điều trị gì trước đó và thị lực < 20/32 cần được chuyển sang tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab. Phác đồ điều trị là khi cần thiết (PRN). Có thể chỉ định điều trị với Bevacizumab mà không phụ thuộc vào HbA1c, tuổi, thời gian mắc bệnh đái tháo đường.
Một loại thuốc anti-VEGF khác là Ranibizumab cũng đang được sử dụng cho bệnh nhân Việt Nam với cùng phác đồ PRN. Do đó, một nghiên cứu trong tương lai so sánh hiệu quả giữa Ranibizumab PRN và Bevacizumab PRN trong phù hoàng điểm đái tháo đường là một yêu cầu thực tiễn cần thực hiện.
Hiện nay, thuốc cấy dexamethasone nội nhãn cũng đã được chấp thuận sử dụng trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường. Một nghiên cứu tiếp theo khả thi là điều trị kết hợp giữa anti-VEGF và thuốc cấy dexamethasone với hy vọng kết quả điều trị tốt hơn và rút ngắn thời gian điều trị cho người bệnh.
