ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
NGUYỄN THỊ THANH
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
THIOSEMICARBAZON CỦA
QUINOLIN-2-(1H)-ON THẾ
LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC
Hà Nội – 2015
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
NGUYỄN THỊ THANH
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
THIOSEMICARBAZON CỦA
QUINOLIN-2-(1H)-ON THẾ
Chuyên Ngành: Hóa Hữu Cơ
Mã số:60440114
LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC
Cán bộ hướng dẫn:TS.Trần Thị Thanh Vân
GS.TS Nguyễn Đình Thành
Hà Nội – 2015
LỜI CẢM ƠN
Nhờ có sự giúp đỡ và động viên của nhiều người mà tôi đã hoàn thành luận
văn thạc sĩ này trong thời gian qua. Tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến:
GS.TS Nguyễn Đình Thành đã dành nhiều thời gian, tận tìnhhướng dẫnvà
chỉ bảo tôi trong suốt thời gian nghiên cứu.
TS. Trần Thị Thanh Vân đã tạo điều kiện, truyền đạt những kiến thức quí báu
trong thời gian học tập.
Gia đình và bạn bè đã luôn giúp đỡ và động viên tôi trong thời gian học tập
và làm việc.
Cuối cùng,xin gửi lời cảm ơn cácanh chị, các bạn trong Phòng Tổng hợp
Hữu cơ I Ttrường Đại học Khoa Học Tự Nhiên – ĐHQGHN đã đã luôn tạo điều
kiện, động viên, trao đổi và giúp đỡnhiệt tình giúp đỡ trong quá trình thực hiện luận
văn.
Hà Nội, tháng 9 năm 2015
Họcviên
Nguyễn Thị Thanh
MỤC LỤC
Trang
MỞ ĐẦU 1
Chương 1- TỔNG QUAN 3
1.1.Tổng quan về hợp chất Quinolin 3
1.1.1. Giới thiệu về hợp chất quinolon 3
1.1.2. Phương pháp tổng hợp 4
1.1.3. Hoạt tính sinh học 8
1.2. Tổng quan về THIOSEMICARBAZID 8
1.2.1. Tổng hợp thiosemicarbazid 8
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid 9
1.3. Tổng quan về chất lỏng ion 10
1.3.1. Cấu trúc của IL 11
1.3.2. Ứng dụng của IL trong tổng hợp hữu cơ 12
Chương 2- THỰC NGHIỆM 15
2.1. Tổng hợp một số chất lỏng ion 15
2.1.1. Tổng hợp [Bmim]OH 15
2.1.2. Tổng hợp chất lỏng ion [Bmim]OAc 16
2.1.3. Tổng hợp chất lỏng ion [DAPmim]OAc 17
2.1.4. Tổng hợp chất lỏng ion [HEA]OAc 18
2.2. Khảo sát xúc tác phản ứng tạo thành 4-methylquinolin 18
2.2.1. Phản ứng sử dụng xúc tác [Bmim]OH 18
2.2.2. Phản ứng sử dụng xúc tác [Bmim]OAc 19
2.2.3. Phản ứng sử dụng xúc tác [DAPmim]OAc 19
2.2.4. Phản ứng sử dụng xúc tác [HEA]OAc 20
2.3. Tổng hợp một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on 20
2.3.1. Quy trình tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on (1a) 20
2.3.2. Quy trình tổng hợp 6-methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on 21
(1b)
2.3.3. Quy trình tổng hợp 7-methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-one 22
(1c)
2.3.4. Quy trình tổng hợp 4,6-dimethylquinolin-2(1H)-on (1d) 22
2.3.5.Quy trình tổng hợp 4,7-dimethylquinolin-2(1H)-on (1e) 23
2.3.6.Quy trình tổng hợp 4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (1f) 24
2.3.7. Quy trình tổng hợp 4-methyl-6-ethylquinolin-2(1H)-on (1g) 25
2.3.8. Quy trình tổng hợp 5-cloro-4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on 25
(1h)
2.3.9. Quy trình tổng hợp 4-nitro-quinolin-2(1H)-on (1i) 26
28
Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
28
3.1. Tổng hợp một số chất lỏng ion
29
3.2. Khảo sát xúc tác phản ứng tạo thành 4-
methylquinolin-2(1H)-on không thế
31
3.3. Tổng hợp các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế
3.3.1. Phổ hồng ngoại của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 33
3.3.2. Phổ 1H NMR của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 35
3.3.3. Phổ 13C NMR của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 37
3.3.4. Phổ MS của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 38
39
KẾT LUẬN
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Hiệu suất các phản ứng tổng hợp xúc tác 28
Bảng 3.2. Hiệu suất các phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on 29
Bảng 3.3. Một số hợp chất 4-methylquinolin thế 30
Bảng 3.4. Phổ IR của một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on 33
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on (2a) 34
Hình 3.2. Phổ 1H NMR 4-methylquinolin-2(1H)-on 36
Hình 3.3. Phổ 13C NMR 4-methylquinolin-2(1H)-on 37
Hình 3.4. Phổ MS 6-metoxy- 4-methylquinolin-2(1H)-on 38
CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
: Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa. DMSO-d6
: Điểm nóng chảy. Đnc
IR : Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại).
IL :Chất lỏng ion (Ionic liquid)
1H NMR
DCM : Dicloromethan.
:1H Nuclear Magnetic Resonance(Phổ cộng hưởng từ hạt
13C NMR
nhânproton).
:13C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy(Phổ cộng hưởng từ
hạt nhân cacbon).
MS :Mass spectrometry (phổ khối lượng).
[Bmim]Br : 1-Butyl-3-methylimidazolibromide.
[Bmim]Cl : 1-Butyl-3-methylimidazolicloride.
[Bmim]OH : 1-Butyl-3-methylimidazolihydroxide.
[DAPmim]OAc: 1-Methyl-3-(3-dimethylamino)propyl-1H-imidazoli acetat.
[HEA]OAc : 2-Hydroxyethylamoniacetat.
δ : Độ chuyển dịch hóa học.
h :Hiệu suất phản ứng (%).
MỞ ĐẦU
Trong thời kì phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và hoá học nói
riêng, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo
ra các hợp chất phục vụ cho đời sống của con người, đặc biệt là các chất có hoạt tính
sinh học đối với cơ thể người và sinh vật. Các hợp chất này, ngày càng trở nên có ý
nghĩa quan trọng khi được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn bệnh hiểm
nghèo, nâng cao sức khỏe cho người và động vật.
Như đã biết,2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd là hợp chất hữu cơ đi
từ dẫn xuất của quinolon với hoạt tính sinh học cao, hiệu quả làm thuốc kháng tiểu
cầu, chống sốt rét, chống viêm,kháng khuẩn, chống ung thư, chống oxi hóa[9,
18,22], có trong thuốc chống co giật, giảm đau, kháng virus [11,16]…Ngoài ra các
dẫn xuấtcủa quinolon được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo
quản.Các hợp chất quinolon đã được các nhà khoa học nghiên cứu và gắn thếm
những nhóm thế khác nhau để được những hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng
phong phú.Một số dẫn xuất của quinolon được tổng hợp theo nhiều phương pháp
khác nhau nhằm tạo ra các hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn mạnh [8], phổ tác
dụng rộng lên cả Gram âm và Gram dương và có thể áp dụng trên tất cả các bệnh
nhiễm trùng khu trú.
Quinolonđược biết đến với rất nhiều ứng dụng quan trọng cho con người như
điều trị viêm tuyến tiền liệt, bệnh hô hấp, bệnh lây truyền qua đường tình dục, viêm
dạ dày ruột và mô mềm. Bên cạnh đó, các quinolon có hoạt tính sinh học lớn như
kháng sinh, sốt rét, chống ung thư [9,16]. Một số báo cáo chỉ ra rằng thuốc kháng
sinh quinolon và các hợp chất liên quan có khả năng hỗ trợ cho những loại thuốc
chống nấm.
Người ta còn biết rằng thiosemicarbasen là họ các hợp chất quan trọng có
nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như khả năng kháng virut, chống ung thư [9,16],
chống sốt rét, ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [10].Sở dĩ họ thiosemicarbasen của
monosaccarid có hoạt tính sinh học là do có hợp phần phân cực monosaccarid làm
cho các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước,
1
ethanol…Ngoài ra, các dẫn xuất của thiosemicarbasen còn có khả năng tạo phức với
nhiều kim loại. Những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính
kháng khuẩn [20,24], kháng nấm, kháng virut và chống ung thư [9].
Ngoài ra, bản luận văn này giới thiệu phương pháp điều chế một số chất lỏng
ion thường dùng trong tổng hợp hữu cơ ở qui mô phòng thí nghiệm, một cách rất
kinh tế, nhanh chóng, tinh khiết và có hiệu suất cao phù hợp với các tiêu chí của
Hóa học Xanh.
Với mục đích góp phần vào việc nghiên cứu về lĩnh vực hóa học của các hợp
chất 4-methylquinolon thế đã được tiến hành. Để thực hiện mục đích này, khóa luận
đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:
+Tổng hợp 1số chất lỏng ion như [Bmim]OH,[Bmim]OAc, [DAPmim]OAc,
[HEA]OAc.
+Khảo sát tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp 4-methylquinolon thế.
+ Tổng hợp một số 4-methylquinolon thế bằng phản ứng đóng vòng Knorr
có sử dụng xúc tác là chất lỏng ion.
+ Nghiên cứu cấu trúc các hợp chất đã tổng hợp bằng phương pháp phổ.
2
Chương 1- TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀHỢP CHẤT QUINOLIN
1.1.1. Giới thiệu về hợp chất quinolon
Thuật ngữ "quinolon" đề cập tới sự kết hợp của một nhân benzen với một
vòng pyridon. Trong đó, có hai dẫn xuất keton của pyridon với sự khác biệt ở vị trí
của nhóm chức cacbonyl trong vòng dị vòng. Chúng được gọi là benzo-α-pyridon,
thường được đặt tên quinolin-2-on (hoặc carbostyril hoặc coumarin-1-aza) và
benzo-γ-pyridon, thường được gọi là quinolin-4-on [3].
Hình 1. Công thức cấu tạo của benzopyridon
Quinolon lànhóm thuốc kháng khuẩn tương đối rộngvà thú vị nhấtcótác động
lớn trên lĩnh vực của kháng sinh hóa trị liệu, được quy định rộng rãi để điều trị các
bệnh nhiễm khuẩn nặng và nguy hiểm. Điều này có được là vì chúng có khả năng
cung cấp nhiều các đặc tính của một loại kháng sinh lí tưởng, kết hợp hiệu lực cao,
một phổ rộng các hoạt động, sinh khả dụng tốt, uống và tiêm tĩnh mạch, mức độ
huyết thanh cao, một khối lượng lớn phân bố cho thấy nồng độ trong mô tỉ lệ có tác
dụng phụ thấp. Nhiều nghiên cứu đã cố gắng để tạo nên các thuộc tính tiềm năng
của quinolon [11, 22, 25].
Sự phát triển của quinolon thực tế bắt nguồn từ sự phát hiện của acid
nalidixic năm 1962.Nó là một sản phẩm phụ của nghiên cứu sốt rét,đại diện đầu tiên
của các quinolon mà đã được tìm thấy.Có hiệu quả chống lại một số vi khuẩn Gram
âm, vi sinh vật và sở hữu thuộc tính cho điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu [21].
3
Quinolon là một thuốc kháng sinh tổng hợp đã được sử dụng rộng rãi trên
thập kỷ nay, với nhiều dẫn xuất mới.Người ta đã biết nhiều hơn, rõ hơn về quinolon
về mặt cấu tạo hóa học như thay đổi nhóm mới vào vị trí C ở nhân 4 - quinolon sẽ
cho một dẫn xuất mới về tính chất, tác dụng: dược động học, vi sinh học, tác dụng
phụ, tính kháng thuốc của nó[16].
1.1.2. Phương pháp tổng hợp
Phản ứng giữa các amin thơm khác nhau và ethyl acetoacetat đã được khám
phá nhiều trong thời gian gần đây.Sự tấn công của amin vàocarbonyl keton được ưu
tiên khi phản ứng khởi tạo được thực hiện ở nhiệt độ phòng trong một môi trường
acid, trong khi đó, sự tấn công của amin vào nhóm chức ester xảy ra khi phản ứng
được tiến hành ở nhiệt độ110-140°C, do phản ứng nàyđược tạo điều kiện thuận lợi
về mặt nhiệt động học[4].
Mặc dù, sự tổng hợp của các quinolin cũng đã được ghi nhận với một loạt
các điều kiện phản ứng có sẵn,nhưng córất nhiều những hạn chế trong ứng dụng
chung của nó. Ví dụ, điều kiện có tính acid độc hại là cần thiết trong bước thứ hai
của quá trình tổng hợp của 4-methyl-2-hydroxy-quinolin và sự tạo thành 2-methyl-
4-hydroxy-quinolin liên quan đến sự đóng vòng của ethyl β-anilinocrotonat trong
các dung môi có điểm sôi cao như diphenyl ether hoặc parafin lỏng. Việc tổng hợp
4-methyl-2-hydroxy và 2-methyl-4-hydroxyquinolin là con đường rất quan trọng
bởi vì các ứng dụng của chúng được dùng như là tiền chất của các tổng hợp dị vòng
và các chuyển hóa hóa học [5, 16].
Hợp chất 4-methyl-2-hydroxyquinolinđược tổng hợp bằng phương pháp one-
pot không có mặt của dung môi, trong khi đó, 2-methyl-4-hydroxyquinolin được
4
tổng hợp dưới điều kiện có tính acidêm dịu, không dung môi và không cần xúc
tác[22].
Phương pháp sớm nhất để tổng hợp quinolin-2-on là phản ứng ngưng tụ
andol nội phân tử xúc tác base tạo liên kết C3-C4 ( tổng hợp Friedlander) và phản
ứng đóng vòng xúc tác acid của β-ketoanilid tạo liên kết C9-C4( tổng hợp
Knorr).Sau đó có một loạt các phương pháp tổng hợp quinolon như phản ứng Heck,
phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons[22].
Tuynhiên trong thực nghiệmcủa luận văn này, chúng tôi đã sử dụng phương
pháp tổng hợp từ amin tạo acetoacetanilid theo phương pháp tổng hợp Knorrđể tổng
hợp các hợp chất của 4-methy-quinolin-2(1H)-on do nó thuận tiện,dễ thực hiện và
hiệu suất khá cao.
1.1.2.1. Tổng hợp bằng phản ứng Knorr
a. Phản ứng đóng vòng Knorr
Acetoacetanilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất của quinolin-2-on
[27]. Anilid được chuẩn bị bằng hỗn hợp phản ứng anilin với một β-ketoeste. Phản
ứng được tiến hành với sự có mặt của acid Bronsted mạnh như acidmethansulfonic,
acid sulfuric, acid sulfuric- acid photphoric hoặc anhydrit acetic-acid sulfuric hoặc
một acid Lewis như AlCl3[30].
5
Phản ứng cộng Michael dẫn đến hình thành khung quinolin [30]:
b. Phản ứng oxi hóa
Các quinolin-4-aldehyd thường được tổng hợp thông qua phản ứng oxi hóa
các 4-methylquinolin tương ứng với selen dioxide.
Theo một số tài liệu [13,15] đã chỉ ra rằng, selen dioxide hoạt động như một
tác nhân oxi hóa trong khoảng nhiệt độ rộng. Ngoài ra trong một số trường hợp mô
tả rằng selen dioxide hoạt động như một tác nhân dehydro hóa nhẹ. Mặt khác, tác
nhân này còn bẻ gãy liên kết C-C cùng kiểu tác động như chất oxi hóa Pb(COOCH3)4.Mặc dù ở nhiệt độ 350-400oC hoặc cao hơn, khi mà sự oxi hóa của
SeO2 khó nhận ra, tính oxi hóa trên là đặc trưng duy nhất của SeO2.
Sự oxi hóa của các nhóm hợp chất methylen và methyl linh động do ảnh
hưởng của liên kết đôi liền kề, của nhóm carbonyl, hoặc vòng benzen liền kề là hiệu quả nhất trong khoảng nhiệt độ từ 50-150oC. Nhìn chung, các liên kết C-H hoạt
động được oxi hóa thành keton hoặc aldehyd tương ứng:
Ngoài ra, nguyên tử N trong dị vòng cũng có tác động tới sự oxi hóa của
nhóm methylen hoặc nhóm methyl. Ví dụ, 4-methylquinolin chuyển hóa thành 4-
quinaldehyd:
6
Keton lỏng và các chất khác cũng có thể bị oxi hóa bằng phương pháp đun
hồi lưu với selen dioxid trong vài giờ, gạn phần Se sau đó chưng cất phân đoạn. Mặt
khác, chất rắn cũng có thể đun hồi lưu với dung môi ethanol, acid acetic, anhydrid
acetic, dioxan và một số dung môi khác. Việc lựa chọn dung môi phù hợp là rất
quan trọng, dạng sản phẩm thu được có ảnh hưởng rất nhiều bởi dung môi được sử
dụng. Ví dụ, sự oxi hóa của nhóm methyl có thể bị dừng ở alcohol do sử dụng acid
acetic băng, anhydrid acetic và một số dung môi alcohol khác [28].
c. Tổng hợp 2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd
2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd được tổng hợp
từacetoacetanilidthông qua phản ứng Knorr với sự có mặt của xúc tác acid
H2SO4bằng phương pháp đun hồi lưu truyền thống[30]. Sau đó tiến hành phản ứng
oxi hóa với sự có mặt của selen dioxid dung môi dioxan:
1.1.2.2. Tổng hợp đi từ malonanilid hoặc malondianilid
Malonanilid hoặc malondianilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo ra các dẫn
xuất của quinolin-2-on tương ứng dưới điều kiện nhiệt độ hoặc với acid polyphosphoric ở 140-150°C
7
1.1.3. Hoạt tính sinh học
2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehydlà hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất
của quinolon với hoạt tính sinh học cao, như chống sốt rét, kháng tiểu cầu, kháng
khuẩn, kháng nấm, chống viêm [21], có trong thuốc chống co giật, giảm đau, kháng
virus…Các dẫn xuất của quinolon được sử dụng rộng rãi như thuốc kháng sinh
trong việc chữabệnh nhiễm trùng [25]. Ngoài ra các dẫn xuấtcủa quinolon được sử
dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản.
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID
1.2.1. Tổng hợp thiosemicarbazid
Thiosemicarbazid là hydrazid của acid thiocarbamic. Nó tồn tại ở dạng tinh
thể màu trắng, có điểm nóng chảy 183C và độ tan trong nước khoảng 10% [20].
Các thiosemicarbazid là một lớp hợp chất đầu quan trọng để tổng hợp các
hợp chất dị vòng 5 cạnh. Ngoài ra, các dẫn xuất của chúng còn có nhiều hoạt tính
sinh học quan trọng. Một số phương pháp thông dụng để tổng hợp các hợp chất này
như sau:
1. Phản ứng của isothioxyanat và hydrazin
8
Đây là phương pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid,
nhưng hợp chất isothioxyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản[7,13].
2. Phản ứng khử thiosemicarbasen bằng NaBH4
Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất mono, di- hoặc tri- của
thiosemicarbazid [14].
3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic
Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các
thiosemicarbazid tương ứng. Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66%-73%
phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ:
4. Phản ứng của xianohydrazin với hydrosunfua
Phản ứng này cho ta dẫn xuất mono hoặc dithiosemicarbazid.
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid
1. Phản ứng với các aldehyd
9
2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazol
Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid
và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và tetramethyl thiuram
disulfide (TMTD).
Phản ứng của thiosemicarbazid với CS2 đã được nghiên cứu vào năm 1956.
Đây là phương pháp cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazol. Phản
ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-80C, hiệu suất đạt 93%. Nếu phản
ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì sản phẩm mong muốn tạo thành chỉ với
hiệu suất 50%. Còn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra trong một
bước.
Phương trình phản ứng như sau:
TMTD hay thiram, là chất xúc tiến lưu hoá cao su, có giá thành rẻ, khó bay
hơi, ít gây ô nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt để tổng hợp các dẫn xuất 2-
mecapto-1,3,4-thiadiazol. TMTD được điều chế bằng cách oxy hoá muối natri của
acid N-alkyl dithiocarbamic với các chất oxy hoá như hydropeoxit, natri nitrit...
1.3. TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION
Chất lỏng ion, IL (ionic liquids), với những tính chất lí tưởng của nó, trong
những năm gần đây đã được nghiên cứu ứng dụng trong rất nhiều lĩnh vực của hóa
10
học (môi trường phản ứng, dung môi ly trích, xúc tác). Chất lỏng ion được xem như
một môi trường phản ứng đầy hứa hẹn vì: hòa tan chọn lọc, tiết kiệm hóa chất, hiệu
suất phản ứng cao, cô lập sản phẩm dễ dàng, sản phẩm sạch, hạn chế chất thải vào
môi trường. Các nhà hóa học dự đoán rằng trong tương lai chất lỏng ion sẽ là thế hệ
môi trường phản ứng mới thay thế cho thế hệ dung môi hữu cơ dễ bay hơi truyền
thống.
IL là muối, cũng như nhiều muối hữu cơ khác, nhưng có khả năng hòa tan
trong rất nhiều dung môi hữu cơ phân cực. Một số IL hòa tan rất tốt trong nước, một
số khác kỵ nước (hydrophobic). Chính vì thế, tùy theo lựa chọn, IL được sử dụng
như dung môi cho nhiều phản ứng đặc biệt. Nhiều phản ứng cổ điển vốn đã biết khi
khảo sát sử dụng IL thì hiệu suất tăng lên đáng kể có khi đến 100%.
Các IL khá bền nhiệt mà lại không bay hơi trong điều kiện 200-300°C, đó là
tiêu chuẩn lí tưởng để IL trở thành một dung môi an toàn cho môi trường (green
solvents).
1.3.1. Cấu trúc của IL
Dựa trên phân loại cation, thì IL có 3 nhóm chính:
Nhóm cation amoni bậc bốn, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại
cation như imidazoli, morpholini, pyrrolidini, pipperidini, amoni, piperazini,
pyridini ... Ở trạng thái hóa trị 3, nitơ vẫn còn một cặp electron tự do nên trở thành
một electron có khả năng phản ứng với các tác nhân nucleophil để hình thành nitơ
mang điện tích dương.
Nhóm cation phosphoni với nguyên tử mang điện dương là phosphor
(P) .
Nhóm cation sulphoni với nguyên tử mang điện dương là nguyên tử
lưu huỳnh (S).
‒
‒), ...
Dựa trên phân loại anion thì ILrất đa dạng: acetat (CH3COO‒), trifluoroacetat (CF3COO‒), bis(trifluoromethansulfonyl)imid ( CF3SO2)2N‒) hay viết tắt là TFSI ‒), tetrafluoroborat hoặc ), hexafluorophosphat(PF6 NTf2, (BF4
trifluoromethansulfonat hay còn gọi là tripflat (Tf= CF3SO3
11
Các nhà nghiên cứu Mỹ và Hà Lan đã phát hiện rằng, chất lỏng ion (IL) có
thể mang lại những ứng dụng lớn trong điều chế dược phẩm [31 ].Hiện nay, Robin
Rogers thuộc đại học Alabama (Mỹ) và các cộng sự đang tìm kiếm những đặc tính
và ứng dụng khả năng sinh học của IL, đặc biệt trong sản xuất các loại thuốc giảm
đau dùng trong y học. Đây là một phát hiện hoàn toàn mới.
Những đặc tính vật lí độc đáo của IL như tính bay hơi thấp và tính ổn định
cao đã thu hút sự quan tâm của các nhà hóa học. Những ưu điểm vật lí này kết hợp
với những đặc tính hóa học của IL đã được ứng dụng trong sản xuất dầu nhờn và
các vật liệu đặc biệt.
1.3.2. Ứng dụng của IL trong tổng hợp hữu cơ
1.3.2.1. Ứng dụng trong khai thác dầu khí
Chất lỏng ion có khả năng hoà tanrất nhiều dạng chất tan, vì vậy tính chất
này đang được nhiều nhà nghiên cứu khảosát để áp dụng ở quy mô công nghiệp.
Ngày nay, các nhà nghiên cứu đã phát triểnnhững hệ thống chất lỏng ion có khả
năng làm sạch khí thiên nhiên để có thểkhai thác khí này với hiệu quả kinh tế cao
hơn.
Theo các chuyên gia dầu khí, phầnlớn các mỏ dầu tại châu Á đều chứa rất
nhiều lưu huỳnh. Trong khi đó, dầu mỏ vàkhí thiên nhiên khai thác từ các mỏ dưới
đáy biển thường bị bão hoà hơi thuỷngân. Hơi này gây ăn mòn thiết bị và cóthể gây
ra các vụ nổ.
Năm 2008, phòng thí nghiệm chất lỏngion thuộc Đại học Tổng hợp Queen –
một trong những cơ sở đi tiên phong trongnghiên cứu và thương mại hoá các chất
lỏng ion – đã được Công ty hoá dầuPetronas của Malaysia đề nghị nghiên cứu và
phát triển một loạt chất lỏng ioncó khả năng loại bỏ thuỷ ngân ra khỏi khí thiên
nhiên một cách hiệu quả. Nhờ kếtquả nghiên cứu này, năm 2011 Petronas đã vận
hành một nhà máy quy mô lớn, trongđó 60 tấn chất lỏng ion được phân tán trên nền
cứng để rửa hơi thuỷ ngân ra khỏidòng khí thiên nhiên khai thác từ mỏ dầu [14 ].
12
Phương pháp tách thuỷ ngân bằng chấtlỏng ion của Petronas có hiệu quả cao
gấp 5 lần các phương pháp khác (ví dụ: phương pháp sử dụng cacbon xốp tẩm lưu
huỳnh), và có thể xử lí cả những hàm lượngthuỷ ngân rất cao. Nếu nhà máy nói trên
hoạt động có hiệu quả, mô hình đó sẽ đượcPetronas áp dụng trên khắp Malaysia
[14].
1.3.2.2. Ứng dụng trong tổng hợp hoá dược
Hiện nay, các nhà nghiên cứu tạiViện Công nghệ Hoá học và sinh học (TCB,
Bồ Đào Nha) đang tìm cách điều chế cáchợp chất dược phẩm ở dạng chất lỏng ion.
Họ cho biết, loại dược phẩm mới này cónhững ưu điểm rõ ràng so với dược phẩm
dạng viên [31 ].
Các nhà nghiên cứu nói trên đã tổng hợp 5 loại kháng sinh ampixilin ở dạng
chất lỏng ion. Họ cho dung dịch amoniackiềm nhẹ của ampixilin phản ứng với các
dạng khác nhau của các cation hydroxithữucơ. Các cation này được thay thế bằng
các muối amoniac, photpho, pyridinivà methylimidazoli, chúng được chuyển hoá
thành các hydroxit trong cột trao đổiion. Hiệu suất thu hồi ampixilin đạt 75 – 95 %
[31].
Theo các tác giả của công trìnhnghiên cứu này, penixilin ở dạng chất lỏng
ion có 3 ưu điểm rõ ràng so với ampixilin dạng viên.
Trước tiên, do loại thuốc này nằm ởdạng lỏng nên không cần phải hoà tan
hợp chất tinh thể rắn trong nước. Vềnguyên tắc, điều đó có nghĩa là chúng ta sẽ chỉ
cần sử dụng lượng thuốc ít hơnnhiều mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị.
Ưu tiên thứ hai là, khả năng củathuốc đi qua thành tế bào được cải thiện. Kết
quả khảo sát cho thấy, các loạithuốc ở dạng chất lỏng ion có khả năng thâm nhập
màng lipo của tế bào tốt hơnnhững loại thuốc viên dạng ngắn.
Ưu tiên thứ ba là tránh được hiệntượng đa hình thái của dược phẩm. Đây là
khả năng của chất rắn tồn tại ở các dạngtinh thể khác nhau mà chỉ một dạng trong
13
số đó là có hoạt tính dược lí. Những sựthay đổi nhỏ của những yếu tố bên ngoài,
chẳng hạn như nhiệt độ, có thể khiếncho tinh thể chuyển sang dạng không có hoạt
tính dược lí. Quá trình đó thườngkhiến cho dược phẩm trở thành hỗn hợp các dạng
thành phần khác nhau, trong khiđó chỉ khoảng 50% là có tác dụng mong muốn.
Nhưng nếu chúng ta lưu trữ dược phẩm ở dạng lỏng thì hiện tượng như vậy sẽ
không xảy ra [31].
Một nhược điểm quan trọng của cácchất lỏng ion là chúng có thể có độc tính.
Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu cho rằnghọ có thể vượt qua vấn đề này bằng cách sử
dụng cholin làm cation – đây làthành phần đã được biết là có độc tính thấp.
Hiện tại, các nhà nghiên cứu tại ITQB đang tìm cách mở rộng chương trình
nghiên cứu của mình và tổng hợp các dạngchất lỏng ion của các dược phẩm khác
nhưibuprofen, amoxilin. Hiện tượng đa hình thái có xu hướng xảy ra nhiều hơn
ởibuprofen, nhưng các nhà nghiên cứu đã giải quyết được vấn đề này bằng cách
sửdụng nó ở dạng chất lỏng ion.
14
Chương 2- THỰC NGHIỆM
Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên
máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3(BIBBY STERILIN-Anh). Phổ hồng ngoại
được đo trên máy phổ FTIR Magna 760(NICOLET, Mỹ) bằng phương pháp đo phản xạ trên mẫu bột KBr. Phổ 1H NMR và 13C NMR được ghi trên máy phổ
ADVANCE Spectrometherr 500MHz trong dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội là
TMS. Phổ MS ghi trên máy phổ ESI 50ev M+H/Na. Luận văn này được thực hiện
theosơ đồ phản ứng chung như sau:
2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION
2.1.1. Tổng hợp [Bmim]OH
2.1.1.1. Tổng hợp [Bmim]Br
Cho lần lượt 1-methylimidazol (0,1 mol), 1-bromobutan (0,1 mol) vào bình
cầu 1 cổ dung tích 100ml, rồi đun hồi lưu và khuấy trong 48h ở nhiệt độ 75-80°C.
Sau đó, gạn bỏ lớp chất lỏng ở phía trên, cho thêm 30ml ethyl acetat, khuấy mạnh
để loại bỏ các chất đầu chưa phản ứng, gạn bỏ lớp ethyl acetat, lại cho thêm ethyl
acetat mới và lặp lại quá trình này thêm 3 lần nữa để bảo đảm rằng toàn bộ vết chất
đầu đã được loại bỏ hoàn toàn. Cho hỗn hợp cuối cùng vào phễu chiết và tách lấy
lớp IL ở dưới, tiến hành cô quay ở áp suất thấp (~ 5 mmHg) để loại bỏ hoàn toàn
ethyl acetat, thu được chất lỏng màu vàng, là sản phẩm IL.Hiệu suất 72-90%.
15
2.1.1.2. Tổng hợp [Bmim]OH từ [Bmim]Br
KOH rắn (2,3g) được thêm vào dung dịch của [Bmim]Br (8,8g, 40mmol)
trong DCM khan 20ml (DCM đã được làm khan trước bằng cách cho CaCl2, lắc kĩ
và để qua đêm, sau đó gạn lấy phầm dung môi). Hỗn hợp được khuấy mạnh ở nhiệt
độ phòng trong 10 giờ. Kết tủa KBr và KOH chưa phản ứng được lọc bỏ, thu lấy
dịch lọc rồi tiến hành cất quay ở áp suất thấp (10 mmHg) để loại bỏ DCM, thu được
[Bmim]OH. Phần sản phẩm này được rửa bằng diethyl ether 2 lần, mỗi lần 20ml,
sau đó vết ether và nước được loại bỏ ở áp suất giảm trong 10 giờ ở 90°C, thu được
sản phẩm nâu đen.Hiệu suất phản ứng 88%.
2.1.2. Tổng hợpchất lỏng ion [Bmim]OAc
2.1.2.1. Tổng hợp [Bmim]Cl
Cho 1-methylimidazol (0,3 ml; 0,0038 mol),đã được làm khô bằng MgSO4
khan)vào bình cầu 1 cổ dung tích 100ml, rồi cho tiếp vào đó n-butylcloride (0,45ml;
0,0043 mol). Tiến hành đun hồi lưu trong 24 giờ ở nhiệt độ 70°C. Sau đó, n-
butylcloride chưa phản ứng được loại bỏ bằng cách chưng cất đơn. Hỗn hợp còn lại
được rửa 2 lần với diethyl ether (mỗi lần 100ml) để loại bỏ các chất chưa phản ứng.
Tiến hành cất quay ở áp suất thấp (10 mmHg) để loại bỏ ether. Sản phẩm thu được
làchất lỏng màu vàng tươi.Hiệu suất phản ứng 94%.
16
2.1.2.2.Tổng hợpchất lỏng ion [Bmim]OAc từ [Bmim]Cl
Hoà tan [Bmim]Cl (0,25mmol; 4,4g) đã được làm khô 50mlaceton), sau đó
cho tiếp NH4OAc (0,5g; mol?) vào và hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ
phòng trong 24 giờ. Lọc bỏ NH4Cl và NH4OAc chưa phản ứng. Phần dịch lọc thu
được đem cất chân không (10 mmHg) để loại bỏ dung môi aceton và làm khô, thu
được chất lỏng ion [Bmim]OAc.Hiệu suất 87%.
2.1.3. Tổng hợpchất lỏng ion [DAPmim]OAc
Cho lần lượt N-(3-cloropropyl)-N,N-dimethylamoni cloride (8,775g; 0,056
mol)và 1-methylimidazol(8ml; 0,1 mol)vào bình cầu 2 cổ dung tích 250ml. Sau đó,
CH3COONH4(3,85g; 0,05 mol) được cho từ từ vào hỗn hợp trên trong khi khuấy
đều ở nhiệt độ phòng, cần theo dõi nhiệt độ, nếu nhiệt độ vượt quá 50°C thì phải
làm lạnh hỗn hợp phản ứng bằng nước đá.
Tiếp tục khuấy thêm 3 giờ nữa, rồi cho 20ml aceton vào, khuấy đều trong 1
giờ và để qua đêm. Sau đó, hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu trong 12 giờ.Sản
phẩm thu được là một chất lỏngdạng dầu, có màu nâu cánh dán.Hiệu suất 83%.
17
2.1.4. Tổng hợpchất lỏng ion [HEA]OAc
2-Hydroxylethylamin (0,1mol;6,1g) cho vào bình cầu 2 cổ, lắp sinh hàn hồi
lưu, nhúng vào nồi nước đá. Acidacetic băng được nhỏ giọt vào dung dịch amin,
khuấy mạnh trong 1h, sau đó, hỗn hợp được khuấy tiếp 24 giờ ở nhiêt độ phòng,
thu được dung dịch nhớt màu vàng. Rửa chất lỏng ion thu được bằng cách thêm 50
ml ethyl acetat vào và khuấy trong 15 phút (3 lần). Tiến hành cô quay chân không ở
80°C. Sản phẩm thu được là một chất lỏng nhớt dạng dầu có màu vàng cam.Hiệu
suất 84%.
2.2. KHẢO SÁT CÁC CHẤT XÚC TÁC CHO PHẢN ỨNG TỔNG HỢP 4-
METHYLQUINOLIN
2.2.1. Phản ứng sử dụng xúc tác [Bmim]OH
Cho lần lượt anilin (9,1 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12mol), 4
giọt [Bmim]OH và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó chưng cất
khoảng 120 phút để loại bỏ ethanolđược tạo ra trong phản ứng. Tiếp tục cất quay
chân không hỗn hợp phản ứng để loại bỏ dung môi. Phần cặn là hỗn hợp chứa anilid
không cần tinh chế, đủ tinh khiết cho phản ứng đóng vòng tiếp theo.
Thêm 30ml acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu nhận được ở trên,
khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C. Khói tạo thành ở nhiệt
độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu. Sau khi phản ứng kết thúc (được nhận biết
bằng sự ngừng sủi bọt) thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°Ctrong khoảng 30
phút nữa. Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và vừa rót vào 200 g
nước đá vừa khuấy đều. Để yên 20-30 phút, lọc lấy kết tủa, rửa sạch acid và kết tinh
lại bằng ethanol 96%.Thu được sản phẩm ở dạng bột trắng. Đnc = 221-223°C.Hiệu
suất 11,3g (71,1%).
18
2.2.2. Phản ứng sử dụng xúc tác [Bmim]OAc
Cho lần lượt anilin (9,1 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12mol), 4
giọt [Bmim]OAc và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó chưng cất
khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng. Tiếp tục cất quay chân
không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi. Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid
không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng.
Thêm 30ml acid H2SO4 70% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu nhận được ở trên,
khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C. Khói tạo thành ở nhiệt
độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu. Sau khi phản ứng kết thúc (được nhận biết
bằng sự ngừng sủi bọt) thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°Ctrong khoảng 30
phút nữa. Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và vừa rót vào 200 g
nước đá vừa khuấy đều. Để yên 20-30 phút, lọc lấy kết tủa, rửa sạch acid và kết tinh
lại bằng ethanol 96%.Thu được sản phẩm ở dạng bột trắng. Đnc = 221-223°C.Hiệu
suất 6,9g (43,4%).
2.2.3. Phản ứng sử dụng xúc tác [DAPmim]OAc
Cho lần lượt anilin (9,1 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12mol), 4
giọt [DAPmim]OAc và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó chưng cất
khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng. Tiếp tục cất quay chân
không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi. Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid
không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng.
Thêm 30ml acid H2SO4 70% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu nhận được ở trên,
khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C. Khói tạo thành ở nhiệt
độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu. Sau khi phản ứng kết thúc (được nhận biết
bằng sự ngừng sủi bọt) thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°Ctrong khoảng 30
phút nữa. Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và vừa rót vào 200 g
nước đá vừa khuấy đều. Để yên 20-30 phút, lọc lấy kết tủa, rửa sạch acid và kết tinh
lại bằng ethanol 96%.Thu được sản phẩm ở dạng bột trắng. Đnc = 221-223°C.Hiệu
suất 6.6g (41.5%).
19
2.2.4. Phản ứng sử dụng xúc tác [HEA]OAc
Cho lần lượt anilin (9,1 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12mol), 4
giọt [HOCH2CH2NH3]OAc và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó
chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng. Tiếp tục cất
quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi. Kết thúc phản ứng hỗn hợp
chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng.
Thêm 30 ml acid H2SO4 70% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu nhận được ở trên,
khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C. Khói tạo thành ở nhiệt
độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu. Sau khi phản ứng kết thúc (được nhận biết
bằng sự ngừng sủi bọt) thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°Ctrong khoảng 30
phút nữa. Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và vừa rót vào 200 g
nước đá vừa khuấy đều. Để yên 20-30 phút, lọc lấy kết tủa, rửa sạch acid và kết tinh
lại bằng ethanol 96%. Thu được sản phẩm ở dạng bột trắng. Đnc = 221-223°C. Hiệu
suất 6,2g (39%).
2.3. TỔNG HỢP MỘTSỐ HỢP CHẤT4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON
THẾ
2.3.1. Quy trình tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on (1a).
Cho lần lượt anilin (9,1 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12mol), 4
giọt [Bmim]OH và xylen (15ml)vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó chưng cất
khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng.
Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi.Kết thúc
phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng.
20
Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và
hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C. Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu.Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút. Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá. Lọc kết tủa, rửa sạch acid và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960. Thu được sản
phẩm bột trắng. Hiệu suất 11,3g (71,1%). Đnc = 221-223°C.
2.3.2. Quy trình tổng hợp 6-methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on (1b).
Cho lần lượt p-anisidine (11,6ml; 0,1mol) (d=1,06g/ml),ethyl acetoacetat
(15,1ml; 0,12mol), 4 giọt [Bmim]OH và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều
sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng.
Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi.Kết thúc
phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng.
Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C. Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra
rằng phản ứng bắt đầu.
Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút.
Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá. Lọc kết tủa, rửa sạch acid và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960.
Thu được sản phẩm bột trắng. Đnc = 257-259°C.
Hiệu suất 10,9g (57,7%).
21
2.3.3.Quy trình tổng hợp 7-methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-one (1c).
Cho lần lượt m-anisidine(11,2ml; 0,1mol) (d=1,1g/ml), ethyl acetoacetat
(15,1ml; 0,12mol), 4giọt [Bmim]OH và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều
sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng. Tiếp
tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi. Kết thúc phản ứng
hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng.
Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C. Khói tạo thành ở nhiệt độ này
chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu. Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút. Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá. Lọc kết tủa, rửa sạch acid (pH=7) và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960.
Thu được sản phẩm bột trắng. Đnc = 263-265°C.
Hiệu suất 13,8g (73%).
2.3.4.Quy trình tổng hợp 4,6-dimethylquinolin-2(1H)-on (1d)
Cho lần lượt p-methylanilin (10,2 ml; 0,1mol) (d=1,05g/ml), ethyl
acetoacetat (15,1 ml; 0,12mol), 4 giọt [Bmim]OH và xylen (15ml) vào bình cầu
22
100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong
phản ứng.
Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi. Kết thúc
phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng.
Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C. Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra
rằng phản ứng bắt đầu.
Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút. Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá. Lọc kết tủa, rửa sạch acid (pH=7)và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960. Thu được sản phẩm bột trắng. Đnc = 188-180°C.
Hiệu suất 11,3g (64,7%).
2.3.5.Quy trình tổng hợp 4,7-dimethylquinolin-2(1H)-on (1e)
Cho lần lượt m-methylanilin (10,8ml; 0,1mol) (d=0,99g/ml), ethyl
acetoacetat (15,1ml; 0,12mol), 4 giọt [Bmim]OH và xylen (15ml) vào bình cầu
100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong
phản ứng.
Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi. Kết thúc
phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng.
Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C. Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra
rằng phản ứng bắt đầu.
23
Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút. Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá. Lọc kết tủa, rửa sạch acid (pH=7)và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960. Thu được sản phẩm bột trắng. Đnc = 175-177°C. Hiệu suất 12,4g (71,7%).
2.3.6.Quy trình tổng hợp 4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (1f)
Cho lần lượt o-methylanilin (10,7ml; 0.1 mol) (d=0,998g/ml), ethyl
acetoacetat (15,1 ml; 0,12mol), 4 giọt [Bmim]OH và xylen (15ml) vào bình cầu
100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong
phản ứng.
Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi. Kết thúc
phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng.
Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C. Khói tạo thành ở nhiệt độ này
chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu. Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút.
Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá. Lọc kết tủa, rửa sạch acid (pH=7)và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960. Thu được sản phẩm bột trắng. Đnc = 178-180°C. Hiệu suất 7,1g (41%).
2.3.7.Quy trình tổng hợp 4-methyl-6-ethylquinolin-2(1H)-on (1g)
24
Cho lần lượt p-ethylanilin (12,5 ml; 0,1mol) (d=0,97 g/ml), ethyl acetoacetat
(15,1 ml; 0,12mol), 4 giọt [Bmim]OH và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều
sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng.
Tiếp tục, cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi. Kết thúc
phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng.
Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C. Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu. Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút. Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá. Lọc kết tủa, rửa sạch acid (pH=7)và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960. Thu được sản phẩm bột trắng. Đnc = 181-183°C.
Hiệu suất 7,4g (39,6%).
2.3.8.Quy trình tổng hợp 5-cloro-4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (1h)
Sơ đồ phản ứng dự kiến
Cho lần lượt 2-methyl-5-clo-lanilin (12,5 ml; 0,1mol) (d=1,17 g/ml), ethyl
acetoacetat (15,1 ml; 0,12mol), 4 giọt [Bmim]OH và xylen (15ml) vào bình cầu
25
100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong
phản ứng. Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi. Kết
thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng
vòng. Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C. Khói tạo thành ở nhiệt độ này
chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu.
Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút. Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá. Lọc kết tủa, rửa sạch acid (pH=7)và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960. Thu được sản phẩm bột
trắng.
Hiệu suất 8,2g (39,6%).
2.3.9. Quy trình tổng hợp 4-nitro-quinolin-2(1H)-on (1i)
Sơ đồ phản ứng dự kiến
Cho lần lượt 4-nitroanilin (13,8 g; 0,1mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml;
0,12mol), 4 giọt [Bmim]OH và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó
chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng.
Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi. Kết thúc
phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng.
Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C. Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra
rằng phản ứng bắt đầu.
26
Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 60 phút. Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá. Lọc kết tủa, rửa sạch acid và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960. Thu được sản phẩm bột vàng.
Hiệu suất 12,4g (60,8%).
27
Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. TỔNG HỢP 1 SỐ CHẤT LỎNG ION
Nhìn chung, trong quá trình tổng hợp nên các chất lỏng ion ta thường dùng
phương pháp khuấy từ mạnh và phải duy trì nhiệt độ (vì nếu nhiệt độ tăng sản phẩm
sẽ thu được màu đậm hơn). Sản phẩm chất lỏng ion tồn tại ở trạng thái lỏng, sệt.
Sản phẩm thường được xử lí loại bỏ chất dư bằng cách chiết với các dung môi
thông thường (ethyl acetat…).
Bốn chất lỏng ion đã được tổng hợp với hiệu suất cao được chỉ ra trong Bảng
3.1.
Bảng 3.1. Hiệu suất các phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on
S Tên gọi Kí hiệu Mô tả Hiệu
STT suất
%
1-Butyl-3- 81 [Bmim]OH Chất lỏng dạng siro,
1
1 methylimidazoli màu nâu đen
hydroxide
1-Butyl-3- [Bmim]OAc 87 Chất lỏng dạng siro,
2
2 methylimidazoliac màu vàng nhạt
etat
3 1-Methyl-3-(3- [DAPmim]OAc 83 Chất lỏng dạng siro,
màu nâu cánh dán dimethylamino)-
3
propyl-1H-
imidazoli acetat
4 2-Hydroxy- [HEA]OAc 84 Chất lỏng dạng siro,
4
ethylamoniacetat màu vàng nhạt
28
3.2. KHẢO SÁT XÚC TÁC PHẢN ỨNG TẠO THÀNH 4-
METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON KHÔNG THẾ
Để khảo sát hiệu quả của các chất xúc tác IL trong việc tổng hợp các
acetocetanilid (giai đoạn 1) và nồng độ của acid sulfuric trong phản ứng đóng
vòng tiếp theo của amid này (giai đoạn 2) trong tổng hợp các 4-methylquinolin-
2(1H)-on thế, chúng tôi đã sử dụng phản ứng mẫu sau, giữa anilin và ethyl
acetoacetat theo sơ đồ phản ứng sau:
Sau khi khảo sát các xúc tác IL cho giai đoạn 1 với việc giữ nồng độ của acid
sulfuric là 70% , chúng tôi nhận được bảng kết quả sau (Bảng 3.2).
Bảng 3.2. Hiệu suất các phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on với sự
đóng vòng bằng dung dịch acid sulfuric 70%
[DAPmim]OAc Xúc tác [Bmim]OH [Bmim]OAc [HEA]OAc
Hiệusuất(%) 71.7 43.4 41.5 39
Các phản ứng 4-methylquinolin không thế này, được thực hiện đơn giản bằng
cách cho lần lượt các chất và xúc tác vào trong bình cầu, các phản ứng là đồng thể. Sau đó, tiến hành chưng cất nhẹ ở 70-80°Cloại bỏ ethanolsinh ra trong phản ứng.
Việc duy trì nhiệt độ rất quan trọng, ban đầu nhiệt độ nên tăng từ từ, duy trì nhiệt độ ở 70°C sau đó mới tăng lên 75-80°Cvì nếu nhiệt độ chưng cất ban đầu tăng mạnh
thì phản ứng đóng vòng sẽ chưa xảy ra hoàn toàn, hiệu suất phản ứngsẽ thấp.
29
Trong bài luận văn này, chúng tôi còn tiến hành khảo sát phản ứng tạo 4-
metylquinolin-2-on ở giai đoạn đóng vòng bằng acid sulfuric ở các nồng độ khác
nhau: 98%, 90%, 80%, 78%, 70%.chúng tôi nhận được bảng kết quả sau (Bảng
3.3).
Bảng 3.3. Hiệu suất các phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on với sự
đóng vòng bằng dung dịch acid sulfuric có nồng độ khác nhau
78%
Nồng độ % acid sulfuric
C % 98% 80% 70%
0 11,1 41 71,7 Hiệu suất (%)
Như vậy, phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on với sự đóng vòng
bằng dung dịch acid sulfuric 98%, sản phẩm bị dầu hóa hoàn toàn không thu được
chất rắn. Khi thay dung dịch acid sulfuric 80%, sản phẩm bị dầu hóa 1 phần và thu
được ít chất rắn ở quá trình đóng vòng này. Với dung dịch acid sulfuric 78%, sản
phẩm không bị dầu hóa và thu được chất rắn ở quá trình đóng vòng này với hiệu
suất chất rắn thu được 41%. Đặc biệt, khi dùng với nồng độ acid sulfuric 70% thu
được sản phẩm chất rắn sạch với hiệu suất cao nhất là 71,7%.
Đặc biệt, khi thực hiện phản ứng đóng vòng phải dùng H2SO4 70% (d=1,72)
và đun cách thủy ở nhiệt độ 90-100°C, tránh không để nhiệt độ tăng cao, sản phẩm
sẽ bị dầu hóa.
Dựa vào bảng kết quả trên, ta thấy với hiệu suất cao nhất trong 4 xúc tác trên
nên [Bmim]OH đã được chọn làm xúc tác cho các phản ứng tổng hợp các 4-
methylquinolin thế được nói đến trong bản luận văn này.
30
3.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
Đây là giai đoạn đầu tiên của quá trình tổng hợp, giai đoạn tạo ra 9hợp chất
của 4-methylquinolon thế thông qua bước trung gian tạo các hợp chất
acetoacetanilid.Giai đoạn này tiến hành theo phản ứng Knorr bằng phương pháp
đun chưng cất sử dụng xúc tác chất lỏng ion. Phản ứng xảy ra theo cơ chế acyl
nucleophil [SN(CO)].
Cơ chế của sự đóng vòng với sự tham gia của [Bmim]OH có thể như sau:
Trước tiên, xúc tác [Bmim]OH sẽ phản ứng với dung môi phản ứng là H2SO4 ‒. Sau đó, cặp electron không chia sẻ trên nguyên tử để tạo ra muối [Bmim]+HSO4
oxy của nhóm C=O keton của acetoacetanilid, hoạt hoá nhóm chức này, tạo điều
kiện cho sự enol hoá xảy ra.
Phần [Bmim]+ sẽ tấn công vào nguyên tử oxi mang điện tích âm trong nhóm
C=O ở hai vị trí carbon C2 và C4 trong hợp chất acetoacetanilid và tạo được liên kết O-[Bmim]+.
‒ kết hợp với nguyên tử H ở C5, sau đó H2SO4 bị tách ra tạo liên
Phần HSO4
kết nối đôi giữa C5-C10.
Tiếp theo, với sự có mặt của H2SO4 như là nguồn cung cấp proton H+, sẽ proton hoá nhóm O-[Bmim]+ ở vị trí cacbon số 4, và phân cắt liên kết giữa [Bmim] và O‒.
31
- phản ứng với [Bmim]+ ta sẽ thu được các sản
Tách [Bmim]OH và HSO4
phẩm của 4-methylquinolon2(1H)-on.
Hiệu suất phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của 4-methyl quinolonđạt từ57-
60%. Các thông tin về các dẫn xuất của 4-methylquinolon được dẫn ra trong(Bảng
3.4).
32
Bảng 3.4. Một số hợp chất 4-methylquinolin thế
Điểm nóng Tác nhân Hợp Hiệusuất chảy vòng hóa Nhóm thế Tác nhân acyl hoá chất (%) (oC)
2a H 221-223 71.1 CH3COCH2COOC2H5 H2SO4 70%
2b 6-OMe 257-259 57.7 CH3COCH2COOC2H5 H2SO4 70%
2c 7-OMe 263-265 73.0 CH3COCH2COOC2H5 H2SO4 70%
2d 6-Me 188-190 64.7 CH3COCH2COOC2H5 H2SO4 70%
2e 7-Me 175-177 71.7 CH3COCH2COOC2H5 H2SO4 70%
2f 8-Me 178-180 41.0 CH3COCH2COOC2H5 H2SO4 70%
2g 6-Et 181-183 39.6 CH3COCH2COOC2H5 H2SO4 70%
2h - 82 6-NO2 CH3COCH2COOC2H5 H2SO4 70%
2i 5-Cl-8-Me - 89 CH3COCH2COOC2H5 H2SO4 70%
3.3.1. Phổ hồng ngoại của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế
Sau giai đoạn đầu tiên này, thu được sản phẩm dạng bột với hiệu suất tương
đối cao.Cấu trúc của sản phẩm đã được xác nhận bằng phương pháp phổ (IR, NMR
và MS).
Trong phổ IR của các dẫn xuất 4-methylquinolon thế, xuất hiện các băng
sóng hấp thụ đặc trưng của các nhóm chức có mặt trongphân tử. Các băng sóng hấp thụ mạnh ở vùng 3454-3341 cm-1 thuộc về dao động hóa trị N-H của nhóm –NH (lactam). Trong vùng 3150 cm-1 xuất hiện băng sóng dao động hóa trị C-H của vòng thơm và băng sóng vùng 2950-2843 cm-1 thuộc về dao động hóa trị C-H alkan. Băng sóng hấp thụ mạnh ở 1537 cm-1 thuộc về dao động hóa trị bất đối xứng của liên kết –NH của nhóm amin. Băng sóng hấp thụ mạnh ở vùng 1657 cm-1 thuộc về
dao động hóa trị của nhóm C=O (lactam).
33
Liên kết đôi C=C của vòng thơm cho các băng sóng hấp thụ ở vùng 1530- 1660 cm-1, trong một số trường hợp, một vài bang sóng bị che khuất bởicác hấp thụ
dao động biến dạng mạnh hơn của nhóm –NH (lactam).
Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất 4-methyl -quinolin-2(1H)-on (2a)
Số liệu phổ IR của các hợp chất 4-methylquinolon thế được thống kê trong
Bảng 3.4, bao gồm các dao động hóa trị đặc trưng như: -NH(lactam), C-H của vòng
thơm, C-H alkan, C=O (lactam), C=C vòng thơm.
34
Bảng 3.4. Phổ IR của một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế
IR (cm1)
Hợp chất Nhóm thế C=O C=C ν C-H N-H
(lactam)
( thơm)
(ankan)
1551 H 1655 2960, 2847 2a
6-OMe 1658 3334 1498 2991, 2855 2b
2959, 2852 7-OMe 1660 3500 1551 2c
3000, 2843 6-Me 1653 3428 1554 2d
2893 7-Me 1661 3414 1546 2e
8-Me 1651 3471 1607 2957 2f
2999,2843 6-Et 1676 3300 1648 2g
2911,2849 1640 3486 1587 2h 6-NO2
2939,2865 5-Cl-8-Me 1631 3200 1600 2i
3.3.2. Phổ 1H NMR của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế
Phổ 1H NMR của 4-methylquinolin-2(1H)-on thế được đo trong dung môi
DMSO-d6. Trong phổ này:
Tín hiệu cộng hưởng singlet ởδ=11,51 ppm thuộc về proton (N-H) không có
proton láng giềng.
Các tín hiệu cộng hưởng trong vùng từ δ=6,0-8,0 ppm thuộc về các proton
trên vòng thơm: Trong đó, tín hiệu ở δ=6,4 ppm (s, 1H) là tín hiệu proton gắn với
carbon ở vị trí thứ 3,độ bội singlet chứng tỏ không có tương tác proton láng
giềng.Tín hiệu δ=7,21 ppm (d, J =7,5 Hz, 1H) thuộc về proton H-7 gắn với carbon
vị trí 7, độ bội doublet chứng tỏ proton này tương tác với một proton láng giềng H-
35
8. Tín hiệu δ=7,5 ppm (d, J =8,25 Hz, 1H) thuộc về proton H-8 gắn với carbon vị trí
thứ 8, độ bội doublet chứng tỏ proton này tương tác với một proton láng giềng H-
7.Tín hiệu δ=7,7 ppm (d, J =8,0 Hz, 1H) thuộc về proton H-9 gắn với carbon vị trí
thứ9.
Tín hiệu cộng hưởng ở δ=7,31 ppm (d,J =8,25 Hz, 1H) thuộc về proton H-6.
Tín hiệu ở δ= 3,24 ppm (s, 3H) thuộc về các proton của nhóm methyl ở vị trí
4, độ bội singlet chứng tỏ các proton này không tương tác với proton láng giềng nào
khác.
Hình 3.2. Phổ 1H NMR 4-methylquinolin-2(1H)-on.
36
3.3.3. Phổ 13C NMR của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế
Phổ 13C chi tiết hơn thông tin về vị trí của các nguyên tử C trong cấu trúc
phân tử. Tại các trường thấp nhất, tín hiệu cộng hưởng của C nguyên tử trong C=O
nhóm δ = 162,11 ppm. Các tín hiệu trường cao nhất là nguyên tử C trong CH3 δ =
18,91 ppm. Tại các khu vực là 120-150 ppm, đó là những tín hiệu cộng hưởng của
C thơm, C-9 là δ = 115.88 ppm, C-5 là δ = 120,06 ppm, gần C-5 là C-3 δ = 121,29
ppm . C-7 là δ = 122,13 ppm, C-6 là δ = 125,19 ppm. C-8 = 130,75 ppm, C-10 là δ
= 139,10 ppm và C-4 là δ = 148,42 ppm.
Hình 3.3. Phổ 13C 4-methylquinolin-2(1H)-on.
37
3.3.4. Phổ MS của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế
Phổ MS của 6-metoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on cho thấy khối lượng
phân tử của hợp chất trên có M=189, hoàn toàn phù hợp với công thức phân tử
của 6-metoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on.
Hình 3.4. Phổ MS 6-metoxy- 4-methylquinolin-2(1H)-on.
Như vậy, dựa vào số liệu phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ 1H, 13C và MS
ta có thể khẳng định phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on thế đã xảy ra và
sản phẩm cấu trúc phù hợp với công thức.
38
KẾT LUẬN
1.Đã tổng hợp 1 số chất lỏng ion như [Bmim]OH, [Bmim]OAc,
[DAPmim]OAc, [HEA]OAc.
2.Đã khảo sát để tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp4-methylquinolon
khôngthế, và nhận thấy rằng [Bmim]OH là xúc tác tốt nhất, cho hiệu suất sản phẩm
cao nhất.
3. Đã tổng hợp một số 4-methylquinolon thế bằng phản ứng đóng vòng
Knorr có sử dụng xúc tác là chất lỏng ion[Bmim]OH, tiết kiệm hóa chất, hiệu suất
phản ứng cao, cô lập sản phẩm dễ dàng, sản phẩm sạch, hạn chế chất thải vào môi
trường.
4. Cấu trúc của sản phẩm được xác nhận bằng phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và
MS.
39
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1.Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận(2008), Hóa học hữu cơ, tập 1, 2, NXB Giáo dục
Việt Nam, Hà Nội.
2.Nguyễn Đình Thành (2011), Các phương pháp phổ ứng dụng trong hóa học,
NXB Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội.
3.Nguyễn Minh Thảo (2001),Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà
Nội.
Tiếng Anh
4. A.D.Mishra(2011), “An Eco-friendly Route to Synthesis of Quinolines”, J. Nepal
Chem. Soc, vol., 27, pp. 115-119.
5. Ambika Srivastava and R M Singh (2005), “Vilsmeier-Haack reagent: A facile
synthesis of 2-chloro-3-formylquinolines from N-arylacetamides and
transformation into different functionalities”, Indian Journal of Chemistry, Vol.,
44B, pp.1868-1875.
6. Anna E. Taubl, Klaus Langhans, Thomas Kappe and Wolfgang Stadlbauer
(2002), “Thermolytic ring closure reactions of 4-azido-3-phenylsulanyl and 4-
azido-3-phenylsulfonyl-2-quinolones to 12H-quinolino-[3,4b][1,4]benzothiazin-
6(5H)-ones”, Journal of hetherrocyclic chemistry, 39, pp.1259.
7. Bhudevi, P Venkata Ramana, Anwita Mudiraj and A Ram Reddy (2009),
“Synthesis of 4-hydroxy-3-formylideneamino-1H/methyl/phenylquinolin-2-
ones”, Indian Journal of Chemistry, 48B, pp.255-260.
8.Bhupendra Mistry., Smita Jauhari (2010), “Synthesis and characterization of some
quinoline based azetidinones and thiazolidinones as antimicrobial agents”,
Archives of Applied Science Research 2, pp. 332-343.
9.B.S.Jayashree, Manpreet Kaur and Aravinda Pai(2012), “Synthesis,
characterisation, antioxidant and anticancer evaluation of novel schiff’s bases of
2-quinolones”, Elixir Org. Chem, pp. 11317-11322.
40
10. Carla Prata, Nathalie Mora, Jean-Michel Lacombe, Jean-Claude Maurizis,
Bernard Pucci (1999), “Synthesis and surface-active properties of glycosyl
carbamates and thioureas”, Carbohydrate Research, 321, pp. 4-14.
11. Catherine M. Oliphant, Pharm.D(2006), “Quinolones: A Comprehensive
Review”, Clinical Pharmacology,Volume 65, Number 3,pp.455-460.
12. Girish B. Vadher and Raksha V. Zala (2011), “Synthesis and analytical studies
of some azo dyes as ligands and their metal chelates”, International Journal of
Chemical Sciences, 9(1), pp.87-94.
13. Harry Kaplan(1941), “The Use of Selenium Dioxide in the Preparation of
Quinoline Aldehydes”, Harry Kaplanvol, 63, pp. 2654-2655.
14. Jian-Ming Xu, Bo-Kai Liu, Wei-Bo Wu, Chao Qian, Qi Wu, and Xian-Fu Lin*(
2006), “ Basic Ionic Liquid as Catalysis and Reaction Medium: A Novel and
Green Protocol for the Markovnikov Addition of N-Heterocycles to Vinyl Esters,
Using a Task-Specific Ionic Liquid, [Bmim]OH”, J. Org. Chem.2006, 71, 3991-
3993.
15. John E. de Souza (1954), “The oxidation of mono-methylpyridines and 2-
amino-methylpyridines with selenium dioxide”,Research of McGill University,
pp. 1-91.
16. M B Deshmukh, Savita Dhongade-Desai and S S Chavan (2004), “Synthesis, X-
ray diffraction study and biological activity of 7-hydroxy-4-methylquinolin-
2(1H)-one”, Indian Journal of Chemistry, 44B, pp.1659-1662.
17. Mohammad Mumtaz Alam, Akranth Marella, Mymoona Akhtar, Asif
Husain(2013), “Microwave assisted one pot synthesis of some pyrazole
derivatives as a safer anti-inflammatory and analgesic agents”, Acta Polpniae
Pharmaceutica- Drug Research 70(3), pp. 435-441.
18. Nagatoshi Nishiwaki (2010), “Chemistry of Nitroquinolones and Synthetic
Application to Unnatural 1-methyl-2-quinolones Derivatives”,Molecules, 15,
pp.5174-5196.
41
19. Nivedita Priya, Anjali Gupta, Karam Chand, Prabhjot Singh, Abha Kathuria,
Hanumantharao G Rai (2010), “Characterization of 4-methyl-2-oxo-1,2-
dihydroquinolin-6-yl acetate as an effective antiplatelet agent”, Bioorganic and
medicial chemistry, 18(11), pp.4085-4094.
20. Petherr Roschger and Wolfgang Stadlbauer (1990), “Ring closure of 3-acetyk-4-
azido-2-quinolones to isoxazolo[4,3-c]quinolones”, Organic Azides in
Hetherrocyclic Synthesis, 11, pp.821.
21.Pintilie Lucia (2012), “QuinolonesSynthesis and Antibacterial
Activity”,National Institute for Chemical-Pharmaceutical Research and
Development, pp.255-271.
22. R. H. Manske (1941), “The Chemistry of Quinolines”, National Research
Council of Canada, pp. 123-140.
23.Saeed Emami, Abbas Shafieeand Alireza Foroumadi (2005), “Quinolones:
Recent Structural and Clinical Developments”, Iranian Journal of
Pharmaceutical Research, pp.123-125.
24. Sudharshan Madapa, Zehra Tusi and Sanjay Batra (2008), “Advances in the
syntheses of quinoline and quinoline-annulated ring systems”, Current Organic
Chemistry,12,pp. 1-4.
25. SukdolakS., et al (2005),“Synthesis and antimicrobialmactivitynof new”,
Chemical Papers, 59, pp. 37-40.
26. Vetrivel Nadaraj, Senniappan Thamarai Selvi and Raju Sasi (2006),
“Microwave-assisted synthesis of quinoline alkaloids: 4-Methoxy-1-methyl-2-
quinolinone and its analogs”, Arkivoc, pp. 82-89.
27. Vidya G. Desai, Jyoti B. Shet, Santosh G. Tilve and Raghao S. Mali (2003),
“Intramolecular Wittig reactions A new synthesis of coumarins and 2-
quinolones”, Journal of Chemical Research, pp.628-629.
42
28.V Nadaraj and S Thamarai Selvi(2007), “Microwave-asisted solvent-free
synthesis of 4-methyl-2-hydroxy-and 2-methyl-4-hydroxyquinolines”, Indian
Journal of Chemistry Vol., 46B, pp. 1203-1207.
29. Wolfgang Stadlbauer and Gerhard Hojas (2004), “Ring Closure Reactions of 3-
Arylhydrazonoalkyl-quinolin-2-ones to 1-Aryl-pyrazolo[4,3-c]quinolin-2-ones”,
Journal of hetherrocyclic chemistry, 41, pp.681.
30.Xu Liu, Xin Xin, Dexuan Xiang, Rui Zhang, Santosh Kumar, Fenguo Zhou and
Dewen Dong(2012), “Facile and efficient synthesis of quinolin-2(1H)-ones via
cyclization of penta-2,4-dienamides mediated by H2SO4”, Organic &
Biomolecular Chemistry 10, pp. 5643-5646.
31. Ziyauddin S. Qureshi. Krishna M. Deshmukh. Bhalchandra M. Bhanage (2013),
“Appliaction of ionic liquids in organic synthesis and catalysis”, Clean Techn
Environ Policy, DOI 10.1007/s10098-013-0660-0
43
PHỤ LỤC
Bao gồm: Phổ IR,Phổ 1H NMR và 13C NMR, MS của cáchợp chất 4-
methylquinolin-2(1H)-on thế.
4.1. PHỔ IR CỦA CÁC HỢP CHẤT 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
Phụ lục 4.1.1.Phổ IR của hợp chất 6-methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on(2b)
P1
Phụ lục 4.1.2. Phổ IR của hợp chất 7-methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-one (2c).
Phụ lục 4.1.3. Phổ IR của hợp chất 4,6-methyl -quinolin-2(1H)-on (2d)
P2
Phụ lục 4.1.4. Phổ IR của hợp chất 4,7-methyl -quinolin-2(1H)-on(2e).
Phụ lục 4.1.5. Phổ IR của hợp chất 4,8-methyl -quinolin-2(1H)-on (2f).
P3
4.2. PHỔ 1H CỦA CÁC HỢP CHẤT 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
Phụ lục 4.2.1. Phổ 1H NMR 6-metoxy -4-methylquinolin-2(1H)-on.
P4
Phụ lục 4.2.2. Phổ 1H NMR 7-metoxy -4-methylquinolin-2(1H)-on.
P5
Phụ lục 4.2.3. Phổ 1H NMR 4,6-dimethylquinolin-2(1H)-on
P6
Phụ lục 4.2.4. Phổ 1H NMR 4,7-dimethylquinolin-2(1H)-on.
P7
Phụ lục 4.2.5. Phổ 1H NMR 4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on.
P8
P9
Phụ lục 4.2.6. Phổ 1H NMR 4-methyl-6-nitroquinolin-2(1H)-on.
4.3. PHỔ 13C CỦA CÁC HỢP CHẤT 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
P10
Phụ lục 4.3.1. Phổ 13C 6-metoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on.
P11
Phụ lục 4.3.2. Phổ 13C 7-metoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on.
P12
Phụ lục 4.3.3. Phổ 13C 4,6-dimethylquinolin-2(1H)-on.
P13
P14
Phụ lục 4.3.4. Phổ 13C 4,7-dimethylquinolin-2(1H)-on.
Phụ lục 4.3.5. Phổ 13C 4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on.
4.4.PHỔ MS CỦA CÁC HỢP CHẤT 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
P15
Phụ lục 4.4.1. Phổ MS 7-metoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on.
Phụ lục 4.4.2. Phổ MS4,6-dimethylquinolin-2(1H)-on.
P16
Phụ lục 4.4.3. Phổ MS4,7-dimethylquinolin-2(1H)-on.
P17
Phụ lục 4.4.4. Phổ MS4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on.
P18
Phụ lục 4.4.5. Phổ MS4-methyl-6-ethylquinolin-2(1H)-on
