Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch và nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở bệnh nhân ghép thận

7BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN THỊ THÚY

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH VÀ NỒNG ĐỘ ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN THỊ THÚY

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH VÀ NỒNG ĐỘ ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN

Ngành đào tạo: Nội khoa Mã số : 9 72 01 07

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS. Lê Việt Thắng

HÀ NỘI – 2023 LỜI CAM ĐOAN

Tôi là NGUYỄN THỊ THÚY- Nghiên cứu sinh Học viện Quân Y, chuyên ngành Nội chung, tôi xin cam đoan:

1. Đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Lê Việt Thắng, Học viện Quân Y 103.

2. Các số liệu và kết quả nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi thu thập số liệu nghiên cứu. 3. Đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả luận án

Nguyễn Thị Thúy

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin được bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc đến Đảng ủy – Ban Giám đốc Học viện Quân Y, Đảng ủy – Ban Giám đốc Bệnh viện Quân Y 103 đã cho phép và tạo điều kiện cho tôi được thực hiện chương trìnhnghiên cứu sinh này. Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và kính trọng sâu sắc đến PGS.TS. Lê Việt Thắng, là người Thầy hướng dẫn đã luôn tận tình chỉ bảo tôi trong việc truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm nghiên cứu, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và nghiêm khắc góp ý kiến, chỉnh lý trong suốt quá trình hoàn thành luận án. Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và kính trọng sâu sắc đến PGS.TS. Phạm Quốc Toản, người Thầy đã tận tình hướng dẫn, góp ý kiến và chỉnh sửa để luận án được hoàn thành.

Tôi xin chân thành cảm ơn đến Đảng ủy– Ban Giám đốc Bệnh viện TWQĐ 108, đặc biệt là Trung tướng, GS.TS. TTND. Mai Hồng Bàng, Thiếu tướng. PGS. TS. TTND. Phạm Nguyên Sơn đã tạo mọi điều kiện, quan tâm và tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án.

Xin được trân trọng cảm ơn, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn – Khoa Thận và Lọc máu, Bộ môn Tim mạch, Bộ môn Sinh lý bệnh, Học viện Quân y, Khoa Sinh hóa, Khoa Chẩn đoán chức năng, Bệnh viện Quân y 103 đã tạo nhiều điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành nhiệm vụ và chương trình học tập.

Tôi xin được bày tỏ lòng cảm ơn tới tập thể Khoa Nội tiết, Khoa Nội thận và lọc máu, Phòng kế hoạch tổng hợp, Phòng Chính trị Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong việc hoàn thành đề tài nghiên cứu.

Trong suốt quá trình nghiên cứu thực hiện luận án, tôi cũng nhận được sự động viên, giúp đỡ và đóng góp ý kiến của các Thầy, Cô và các bạn đồng nghiệp. Xin được bày tỏ sự cảm ơn chân thành với những tình cảm và sự giúp đỡ tốt đẹp đó.

Nhân dịp này, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn, yêu thương và kính trọng sâu sắc tới các bậc sinh thành đã nuôi dưỡng và dạy dỗ tôi trong suốt những năm qua; Cảm ơn chồng – TS. Lê Văn Duyệt người đã tham gia giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này và các con luôn là nguồn động viên tinh thần lớn lao giúp tôi hoàn thành nhiệm vụ học tập và nghiên cứu. Để thực hiện được luận văn này tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn đến bệnh nhân, người đã tình nguyện cho tôi lấy mẫu để nghiên cứu và tôi luôn cầu chúc sức khỏe cho họ.

Và, cho phép tôi được coi luận án này như một món quà tinh thần tặng những người thân yêu của gia đình, các thầy cô giáo, đồng nghiệp và bạn bè vô cùng quý mến của tôi.

Nguyễn Thị Thúy

MỤC LỤC

Trang

Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình

STT Phần viết tắt Phần viết tiếng Việt Phần viết đầy đủ tiếng Anh Hệ số xơ vữa động mạch

AC ADMA AIP AAKP 1 2 3 4 Chỉ số sinh xơ vữa mạch Hiệp hội bệnh nhân thận Mỹ

Atherogenic Coefficient Asymmetric Dimethylarginine Asymmetric Dimethylarginine Atherogenic Index of Plasma American Association Kidney Patient Antithymocyte globulin Body Mass Index

Hepatitis B Virus BK polyomavirus

Castelli’s Risk Index Hepatitis C Virus C-Reactive Protein

ATG BMI BMV HBV BKV BTMT BTMTGĐC CRI HCV CRP CNTTD CT DDHA 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Dimethylarginine Chỉ số khối cơ thể Bệnh mạch vành Vi rút viêm gan B Vi rút BK Bệnh thận mạn tính Bệnh thận mạn giai đoạn cuối Chỉ số nguy cơ Castelli Vi rút viêm gan C C-Reactive Protein Chức năng thận tồn dư Cholesterol toàn phần Enzyme Dimethylaminohydrolase

DNA CNI 18 19 Cholesterol total Dimethylarginine Dimethylaminohydrolase Deoxybironucleic acid Calcineurin inhibitor Ức chế calcineurin

STT Phần viết tắt Phần viết tiếng Việt Phần viết đầy đủ tiếng Anh

ĐTĐ ESRD EF ELISA 20 21 22 23

FDA 24 End-Stage Renal Disease Ejection Fraction Enzyme-Linked Immunosorbent Food and Drug Adminitration

25 FGF -23 Fibroblast growth factor 23 Đái tháo đường Bệnh thận giai đoạn cuối Phân xuất tống máu Miễn dịch hấp thụ liên kết enzyme Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23

FITC GFR HIV 26 27 28 Immunodeficiency Fluorescein- 5- Isothiocyanate Glomerular filtration rate Human virus

HA HDL- c 29 30 lipoprotein

High density cholesterol Hemodialysis Hemodiafiltrattion

HD HDF HHTT HHTTr HST HLA HR 31 32 33 34 35 36 37 Human Leukocyte Antigen Hazard Ratio Mức lọc cầu thận Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người Huyết áp Cholesterol trọng lượng phân tử cao Thẩm tách máu Thẩm tách siêu lọc Huyết áp tâm thu Huyết áp tâm trương Huyết sắc tố Kháng nguyên bạch cầu người Tỉ số rủi ro

STT Phần viết tắt Phần viết tiếng Việt Phần viết đầy đủ tiếng Anh HPLC 38 liquid Sắc ký lỏng hiệu năng cao

IVSTd 39 Septal Độ dày vách liên thất tâm trương

IVIG KDOQI 40 41

KDIGO 42

LC- MS 43 Globulin miễn dịch dạng tiêm Hội đồng lượng giá hậu quả bệnh thận Hội đồng cải thiện toàn cầu về bệnh thận Sắc ký lỏng khối phổ

LDL-c 44 lipoprotein High- performance chromatography Interventricular Thichness diastolic Intravenous immune globulin Kiney Disease Outcomes Quality Initiative Kidney Disease Improving Global Outcome Liquid chromatography- mass spectrometry Low density cholesterol

LMCK LMB LVEDd 45 46 47 Cholesterol trọng lượng phân tử thấp Lọc máu chu kỳ Lọc màng bụng Đường kính thất trái tâm trương

LVEDs 48 Đường kính thất trái tâm thu

Left Ventricular End Diastolic Dimension Left Ventricular End Systolic Dimension Left Atrium Diameter – LVD LVD MLCT 49 50 Đường kính nhĩ trái Mức lọc cầu thận

STT Phần viết tắt Phần viết tiếng Việt Phần viết đầy đủ tiếng Anh

National Kidney Foundation Nitric Oxide Synthase Nitric Oxide

NKF NOS NO PĐTTT PRMTs 54 55 56 57 58 Arginine

PWTd 59 Protein Methyltransferase Posterior wall thickness at end diastole)

Symmetric Dimethylarginine

Trigelyceride Tumor necrosis factor

World Health Organization Waist-Hip Ratio

RLLP SDMA STM TALĐMP TG TNF TTNTTD THA TPPM VCTM VBTM WHO WHR XVĐM YTNCTM 60 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 Hội thận học Hoa Kỳ Nitric Oxide Synthase Nitric Oxide Phì đại tâm thất trái Enzyme Protein Arginine Methyltransferase Bề dày cuối tâm trương của thành sau thất trái Rối loạn lipid máu Symmetric Dimethylarginine Suy thận mạn Tăng áp lực động mạch phổi Triglyceride Yếu tố hoại tử khối u Thể tích nước tiểu tồn dư Tăng huyết áp Thẩm phân phúc mạc Viêm cầu thận mạn Viêm bể thận mạn Tổ chức y tế Thế giới Tỷ lệ vòng eo/hông Xơ vữa động mạch Yếu tố nguy cơ tim mạch

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng Tên bảng Trang

Bảng 1.1 Phân chia giai đoạn BTMT của KDIGO-2012 Bảng 1.2. Các YTNCTM ở người bệnh mắc bệnh thận mạn tính Bảng 1.3. Nồng độ Tacrolimus (C0) duy trì sau ghép Bảng 1.4. Nồng độ Cyclosporine (C0) duy trì sau ghép Bảng 1.5. Nồng độ Cyclosporine (C2) duy trì sau ghép Bảng 1.6. Tác dụng không mong muốn của một số thuốc Bảng 2.1. Phân loại THA theo Hội tim mạch Việt nam 2015 Bảng 2.2. Phân chia mức độ thiếu máu theo tổ chức Y tế thế giới Bảng 2.3. Phân loại quốc tế BMI trên người trưởng thành Bảng 2.4. Các chỉ số sinh hoá ở mức bình thường Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới của nhóm bệnh và nhóm chứng Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân ghép thận theo nhóm tuổi Bảng 3.3. Tình trạng điều trị thay thế thận ở bệnh nhân trước ghép Bảng 3.4. Tỷ lệ nhiễm HBV, HCV ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu Bảng 3.5. Đặc điểm tiền mẫn cảm của người cho và nhận thận ghép Bảng 3.6. Đặc điểm HLA của nhóm bệnh nhân nghiên cứu Bảng 3.7. Đặc điểm các chỉ số huyết học, sinh hoá của nhóm bệnh và nhóm chứng....

Bảng 3.8. Phân bố chỉ số BMI ở bệnh nhân trước ghép thận Bảng 3.9. Đặc điểm huyết áp nhóm bệnh nhân nghiên cứu Bảng 3.10. Đặc điểm thiếu máu của nhóm bệnh nhân nghiên cứu Bảng 3.11. Đặc điểm rối loạn lipid máu, chỉ số xơ vữa của nhóm bệnh nhân nghiên cứu Bảng 3.12. Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân trước ghép thận Bảng 3.13. Tần suất xuất hiện các yếu tố nguy cơ tim mạch ở nhóm bệnh nhân

Bảng Tên bảng Trang

Bảng 3.14. Đặc điểm một số chỉ số siêu âm Doppler tim của bệnh nhân Bảng 3.15. So sánh nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm bệnh và chứng. Bảng 3.16. So sánh nồng độ ADMA huyết tương theo giới tính Bảng 3.17. So sánh nồng độ ADMA huyết tương theo nhóm tuổi Bảng 3.18. So sánh nồng độ ADMA ở bệnh nhân theo nguyên nhân gây bệnh thận mạn tính.

Bảng 3.19. So sánh nồng độ ADMA với tình trạng điều trị trước ghép và nước tiểu tồn dư. Bảng 3.20. Liên quan nồng độ ADMA huyết tương với một số yếu tố nguy cơ tim mạch, chỉ số xơ vữa. Bảng 3.21. So sánh nồng độ và tỷ lệ tăng ADMA giữa nhóm kiểm soát huyết áp đạt mục tiêu và không đạt mục tiêu. Bảng 3.22. Tương quan nồng độ ADMA huyết tương với một số thành phần lipid máu của bệnh nhân Bảng 3.23. Tương quan nồng độ ADMA huyết tương với một số chỉ số trên siêu âm tim Bảng 3.24. Tương quan đa biến của ADMAvới một số yếu tố nguy cơ tim mạch Bảng 3.25. Đặc điểm bệnh nhân sau 6 tháng theo dõi Bảng 3.26. Phân bố bệnh nhân theo phác đồ điều trị ức chế miễn dịch sau ghép Bảng 2.27. Phân bố bệnh nhân điều trị thuốc hạ huyết áp sau ghép thận 6 tháng Bảng 3.28. Đặc điểm nồng độ ure, creatinine máu, MLCT và protein niệu của bệnh nhân sau ghép 6 tháng ghép thận Bảng 3.29. So sánh tỷ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạch trước và sau ghép thận 6 tháng Bảng 3.30. So sánh một số chỉ số siêu âm Doppler tim trước và sau ghép thận 6 tháng

Bảng Tên bảng Trang

Bảng 3.31. So sánh nồng độ ADMA huyết tương trước và sau ghép thận 6 tháng

Bảng 3.32. So sánh ADMA giữa kiểm soát HA đạt mục tiêu và kiểm soát HA không

đạt mục tiêu sau 6 tháng ghép thận

Bảng 3.33. So sánh ADMA giữa 2 nhóm thuốc ức chế miễn dịch tại thời điểm tháng

thứ 6 sau ghép thận

Bảng 3.34. Tương quan nồng độ ADMA huyết tương với một số chỉ số huyết học và

sinh hoá tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép thận

Bảng 3.35. So sánh một số đặc điểm lâm sàng và YTNCTM bệnh nhân trước ghép

(T0) theo sự biến đổi ADMA sau ghép 6 tháng

Bảng 3.36. So sánh một số chỉ số huyết học và sinh hoá bệnh nhân trước ghép (T0)

theo sự biến đổi ADMA sau ghép 6 tháng

Bảng 3.37. So sánh một số chỉ số siêu âm Doppler tim của bệnh nhân trước ghép

(T0) theo sự biến đổi ADMA sau ghép 6 tháng

Bảng 3.38. So sánh một số YTNCTM bệnh nhân tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép

(T6) theo sự biến đổi nồng độ ADMA

Bảng 3.39. So sánh một số đặc siêu âm Doppler tim của bệnh nhân tại thời điểm 6

tháng sau ghép (T6) theo sự biến đổi nồng độ ADMA

Bảng 3.40. So sánh một số đặc điểm huyết học và sinh hoá của bệnh nhân tại thời

điểm tháng thứ 6 sau ghép (T6) theo sự biến đổi nồng độ ADMA

Bảng 3.41. Phân tích hồi qui Logistic đa biến các yếu tố liên quan tăng ADMA sau

ghép 6 tháng ghép thận

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Cơ chế hoạt động của thuốc ức chế miễn dịch

Hình Tên hình Trang

Hình 1.2. Cấu trúc hóa học của l-arginine, asymmetric dimethylarginine (ADMA) và

symmetric dimethylarginine (SDMA)

Hình 1.3. Quá trình tổng hợp các dạng arginine được methyl hóa

Hình 2.1. Hệ thống máy ELISAđo nồng độ ADMA huyết tương

Hình 2.2. Bộ kít xét nghiệm định lượng ADMA Immundiagnostik AG

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nước tiểu tồn dư

Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ hút thuốc lá ở bệnh nhân trước ghép thận

Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ tăng ADMA ở nhóm bệnh nhân

Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa nồng độ ADMA và Cholesterol

Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa nồng độ ADMA và chỉ số AIP

Biểu đồ 3.6. Tương quan giữa nồng độ ADMA và chỉ số Dd

Biểu đồ 3.7. Tương quan giữa nồng độ ADMA và đường kính nhĩ trái

Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi nồng độ ADMA trước và sau ghép thận

Biểu đồ 3.9. Tương quan giữa ADMA huyết tương và MLCT sau ghép 6

tháng …..

Biểu đồ 3.10. Tương quan giữa ADMA huyết tương và acid uric sau ghép 6

tháng ...

Biểu đồ 3.11. Tương quan giữa ADMA huyết tương và chỉ số AIP sau ghép 6

tháng

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối (BTMTGĐC) ngày càng gia tăng là vấn đề sức khỏe toàn cầu và gánh nặng cho ngành y tế ở nhiều quốc gia, đặc biệt là tại các nước có nguồn lực thấp. Tính đến năm 2017 trên toàn thế giới có 9,1% (697,6 triệu người) dân số mắc BTMTGĐC, trong đó gần 1/3 số ca là từ Trung Quốc (132,3 triệu người), Ấn Độ (115,1 triệu người) [1]. Bệnh nhân BTMTGĐC đối mặt với tăng nguy cơ tử vong, chủ yếu là bệnh tim mạch. Các báo cáo gần đây cho thấy bệnh nhân BTMTGĐC có nguy cơ tử vong do bệnh lý tim mạch cao gấp 10-100 lần so với người khỏe mạnh bình thường [2]. Các yếu tố nguy cơ như đái tháo đường, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, thừa cân - béo phì, thiếu máu, viêm và tuổi cao được coi là những yếu tố dự báo độc lập về bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân BTMTGĐC [3]. Số ca mắc BTMTGĐC đã tăng tới 29,3% trong khoảng thời gian từ năm 1990 đến 2017, số ca tử vong trong năm 2017 ghi nhận là 1,2 triệu người đứng thứ mười hai trong số các nguyên nhân gây chết trên thế giới. Trong đó 7,6% số ca tử vong do bệnh lý tim mạch trên nền suy giảm chức năng thận, chiếm tới 4,6% là BTMTGĐC [1].

Trong số các phương pháp điều trị BTMTGĐC, ghép thận là giải pháp điều trị thay thế tối ưu nhất vì người bệnh có thể quay trở lại cuộc sống gần như bình thường. Tuy nhiên, các biến chứng tim mạch trước ghép vẫn còn tồn lưu và cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở bệnh nhân sau ghép thận [4]. Trên thế giới tỷ lệ xuất hiện biến cố tim mạch ở bệnh nhân BTMTGĐC được ghép thận là khoảng 3,5 – 5%, cao gấp 50 lần so với người bình thường [5]. Các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân tồn tại từ thời điểm trước ghép và bị tác động bởi việc dùng thuốc ức chế miễn dịch. Gần đây một số yếu tố mới được cho là có liên quan đến biến cố tim mạch ở người bệnh sau ghép thận như CRP, homocystein và asymmetric dimethylarginine (ADMA).

Nghiên cứu cho thấy nồng độ ADMA huyết tương của bệnh nhân mắc BTMT cao gấp 1,13 -1,36 lần so với người khỏe mạnh bình thường và tăng lên mức cao nhất ở giai đoạn BTMTGĐC [6], [7]. ADMA là chất ức chế tổng hợp Nitric oxide (NO) - chất có tác dụng giãn mạch máu, nồng độ chất này tỷ lệ nghịch với mức lọc cầu thận và liên quan đến các biến cố tim mạch ở người bệnh cả trước và sau ghép thận [8]. ADMA được đào thải qua đường nước tiểu và 80% được phân hủy bởi enzyme dimethylsulfide dehydrogenase (DDHA) [9], [10]. Một số nghiên cứu ở nước ngoài cho thấy sau ghép thận nồng độ ADMA huyết tương bệnh nhân giảm đáng kể so với trước ghép như các nghiên cứu tại Bỉ , Serbia, Trung Quốc và Thổ Nhĩ Kỳ [11], [12], [13].

Nồng độ ADMA tăng cao có liên quan đến biến chứng tim mạch và nguy cơ tử vong ở bệnh nhân BTMTGĐC cả trước và sau ghép thận. Do đó, ADMA có thể là một yếu tố dự báo biến chứng tim mạch ở bệnh sau ghép thận. Tuy nhiên ở Việt Nam hiện có rất ít nghiên cứu về ADMA và biến chứng tim mạch ở bệnh nhân sau ghép thận cũng như chưa có nghiên cứu về mối tương quan giữa các yếu tố nguy cơ tim mạch với ADMA. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch và nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở bệnh nhân ghép thận” với hai mục tiêu:

1. Khảo sát một số yếu tố nguy cơ tim mạch, một số chỉ số xơ vữa, nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở người mắc bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối trước ghép thận.

2. Đánh giá biến đổi một số yếu tố nguy cơ tim mạch, các chỉ số xơ vữa và nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở người bệnh sau ghép thận 6 tháng.

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN

YẾU TỐ NGUY CƠ, BIẾN CHỨNG TIM MẠCH VÀ ĐIỀU 1. TRỊ BỆNH THẬN MẠN TÍNH GIAI ĐOẠN CUỐI BẰNG GHÉP THẬN 1.1.1. Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối

Theo NKF-KDOQI (Kiney Disease Outcomes Quality Initiative) của Hội thận học Hoa Kỳ - 2012, bệnh thận được coi là mạn tính khi có 1 trong 2 tiêu chuẩn sau [14]: - Tổn thương thận về cấu trúc và chức năng thận, có hoặc không làm giảm mức lọc cầu thận (MLCT) > 3 tháng. - MLCT giảm < 60 ml/phút/1,73 m2 liên tục trên 3 tháng, có thể có hoặc không có tổn thương cấu trúc thận đi kèm. Bệnh thận mạn tính (BTMT) được phân chia thành năm giai đoạn dựa theo sự suy giảm của mức lọc cầu thận (Bảng 1.1) . Bảng 1.1 Phân chia giai đoạn BTMT của KDIGO-2012

Giai đoạn 1 MLCT (ml/phút/1,73 m2) ≥ 90

2 3a 3b 4 5 Đánh giá Thận có tổn thương với MLCT bình thường hoặc tăng Chức năng thận giảm nhẹ Chức năng thận giảm trung bình Chức năng thận giảm vừa đến nặng Chức năng thận giảm nặng Chức năng thận giảm rất nặng 60 – 89 45 – 59 30 – 44 15 –29 < 15

* Nguồn: KDIGO 2012 [14] Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối (BTMTGĐC) là giai đoạn tiến triển nặng nhất của bệnh thận mạn tính, tương ứng với mức độ tiến triển bệnh thận mạn tính ở giai đoạn 5 (theo mức phân loại của Hội thận học Hoa Kỳ) với mức lọc cầu thận < 15 ml/phút/1,73 m 2 hoặc bệnh nhân lọc máu. 1.1.2. Các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính

Năm 2003, Hội tim mạch học và Hội thận học Hoa Kỳ đã xác định các YTNCTM ở

bệnh thận mạn tính như sau:

YTNCTM truyền thống

Bảng 1.2. Các YTNCTM ở người bệnh mắc bệnh thận mạn tính YTNCTM không truyền thống Albumin niệu Homocystein Lipoprotein (a) và các đồng phân Các mảnh Lipoprotein Thiếu máu Bất thường chuyển hóa Canxi/phốt pho Quá tải dịch Mất cân bằng điện giải Tuổi già Giới tính nam Tăng huyết áp Tăng LDL- c Giảm HDL- c Đái tháo đường Hút thuốc lá Lười vận động

Phụ nữ mãn kinh Tiền sử gia đình bị bệnh tim mạch Phì đại thất trái

Stress oxy hóa Tình trạng viêm (protein C phản ứng: CRP) Suy dinh dưỡng Các yếu tố tắc mạch Rối loạn giấc ngủ Thay đổi cân bằng nitric oxide/nội môi

* Nguồn: Sarnak M. J. và cộng sự (2003)[15]

- Các yếu tố nguy cơ truyền thống [16] + Tăng huyết áp: tăng huyết áp (THA) là một yếu tố nguy cơ gây tử vong ở bệnh nhân BTMT. THA tâm thu dự báo tăng nguy cơ tử vong muộn và THA tâm trương thấp dự báo nguy cơ tử vong sớm [16]. BTMT vừa là nguyên nhân thường gặp của THA và cũng là một biến chứng của THA không kiểm soát được. Sự tương tác giữa THA và BTMT rất phức tạp và làm tăng nguy cơ xảy ra biến cố tim mạch và đột quỵ não. Một nghiên cứu gần 3.000 người mắc bệnh thận tại Trung Quốc cho kết quả: 78,3% có THA, cao hơn rất nhiều so với tỷ lệ THA ở dân số nói chung. THA ở bệnh nhân BTMT cũng khó kiểm soát hơn, THA kháng trị nhiều hơn so với bệnh nhân không có BTMT [17].

+ Đái tháo đường và tiền đái tháo đường: đây là YTNCTM độc lập. Đái tháo đường (ĐTĐ) là nguyên nhân chính của BTMT và BTMTGĐC, khoảng 1/3 (30,7%) bệnh nhân BTMT là do ĐTĐ [18]. Cherney D.Z.I. theo dõi 227.224 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 ghi nhận 17,64% mắc BTMT [19]. HbA1C cao là yếu tố dự báo mạnh nhất của đột quỵ và nhồi máu cơ tim cấp, trong khi đó hút thuốc lá là yếu tố cao dự báo tử vong [20].

+ Hút thuốc lá: hút thuốc lá làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở bệnh nhân BTMT và đẩy nhanh sự tiến triển của bệnh thận. Người đang hút thuốc có nguy cơ mắc BTMT tăng gấp 2 lần so với những người từng hút thuốc, tần xuất hút thuốc cũng làm tăng khả năng mắc BTMT [21].

+ Tuổi: mối liên hệ giữa thay đổi huyết áp với sự lão hóa đã được Framingham làm rõ, do đó tuổi là yếu tố dự báo quan trọng đối với các biến cố tim mạch [16]. De Nicola L. ghi nhận tuổi và chức năng thận đều gây tử vong và nguy cơ tiến triển thành BTMTGĐC ở bệnh nhân BTMT [22].

+ Thừa cân – béo phì: tỷ lệ eo – hông tăng được cho là có liên quan đến các biến cố tim mạch gây tử vong ở bệnh nhân BTMT giai đoạn 3 – 4. Nghiên cứu cho thấy nguy cơ tim mạch liên quan đến béo phì có thể được dự đoán thông qua chỉ số khối cơ thể [23].

+ Rối loạn lipid máu: là một trong những yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch. Nồng độ triglyceride tăng cao do dị hóa triglyceride bị chậm lại hoặc do sự gia tăng chất ức chế lipoprotein lipase [24]. Sự lắng đọng cholesterol quá mức và tình trạng viêm thành mạch dai dẳng là hai dấu hiệu chính của xơ vữa động mạch. Chỉ số xơ vữa được tính toán dựa trên các thành phần lipid máu là công cụ để ước tính nguy cơ tim mạch [25]. Các chỉ số xơ vữa thường được sử dụng như: atherogenic index of plasma (AIP), Castelli risk index- I và II (CRI- I, CRI - II) và atherogenic coefficient (AC). Các nghiên cứu cho thấy AIP là yếu tố dự báo độc lập của suy tim, CRI I/II và CA là yếu tố dự đoán tin cậy về biến cố tim mạch hơn là chỉ số lipid thông thường [26], [27] . + Giới tính: Nam giới dễ mắc bệnh tim mạch hơn nữ giới. Nghiên cứu ở Nam Phi trên 7.188 người, tỷ lệ mắc bệnh thiếu máu cơ tim ở nam giới cao hơn so với nữ (18,4% so với 13,1%) [28].

+ Hoạt động thể chất: lối sống ít vận động có thể so sánh với nguy cơ do THA, hút thuốc lá hoặc tăng cholesterol máu. Các nghiên cứu cho thấy nguy cơ mắc bệnh tim mạch

ở những người có lối sống ít vận động tăng gấp 2 lần so với những người hoạt động thể chất [29].

+ Phì đại tâm thất trái: Levin ghi nhận tần suất phì đại tâm thất trái (PĐTTT) tăng khi suy thận tiến triển; PĐTTT hiện diện ở 26,7% bệnh nhân có GFR > 50 mL/phút, 30,8% bệnh nhân có GFR từ 25 – 49 mL/phút và 45,2% bệnh nhân có GFR <25 mL/phút [30]. Urê máu tăng gây tái tạo cơ tim và dẫn đến PĐTTT, xơ hóa và rối loạn chức năng thất trái.

- Các yếu tố nguy cơ phi truyền thống [16] + Giảm MLCT: có liên quan mật thiết đến bệnh tim mạch. Nghiên cứu trên 800 bệnh nhân BTMT, MLCT của bệnh nhân BTMT thấp hơn đáng kể so với những người không mắc bệnh.

+ Protein niệu: nghiên cứu cho thấy nguy cơ mắc bệnh bệnh tim mạch tăng dần cùng với tăng protein niệu. Albumin niệu tăng vừa phải có liên quan đến tăng 50% nguy cơ bệnh tim mạch (HR = 1,47), trong khi nguy cơ tăng gấp đôi ở bệnh nhân có albumin niệu tăng cao (HR = 2,17).

+ Thiếu máu: có liên quan đến PĐTTT, hiện diện ở ~ 75% bệnh nhân bắt đầu lọc máu và là yếu tố dự báo chính tỷ lệ mắc và tử vong do tim mạch. Ở bệnh nhân lọc máu, cứ giảm 1g/dL hemoglobin có liên quan đến giãn thất trái (OR = 1,46), suy tim và tử vong.

+ Bất thường canxi - phosphat và cường cận giáp thứ phát: các thay đổi về nồng độ canxi, phosphate, vitamin D và hormone tuyến cận giáp trong huyết thanh thường gặp ở BTMT. Có mối liên hệ chặt chẽ giữa tăng phosphate máu, PĐTTT và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo.

+ Viêm mạn tính: viêm mạn tính ở bệnh nhân BTMT là do nhiều yếu tố, phát sinh từ rối loạn điều hòa miễn dịch và kích hoạt viêm. Mối liên quan giữa tăng protein phản ứng C (CRP) và bệnh tim mạch ở bệnh nhân BTMT đã được ghi nhận.

+ Stress oxy hóa: oxy hóa low density lipoprotein cholesterol (LDL) là dấu hiệu của stress oxy hóa, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh tim mạch, tăng huyết áp và xơ vữa động mạch.

+ Rối loạn chức năng nội mô: NO được tổng hợp bởi eNOS, có tác dụng giãn mạch, chống kết tập tiểu cầu, chống tăng sinh, chống kết dính, giảm tính thấm và chống viêm. Giảm tổng hợp NO kích hoạt viêm nhiễm toàn thân, dẫn đến xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch. ADMA là một chất ức chế tự nhiên của eNOS, góp phần tăng nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân BTMT.

+ Tăng Homocystein máu: nồng độ homocysteine thấp làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch, nghiên cứu mối liên quan giữa gen methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) và nguy cơ bệnh mạch vành cho thấy có sự tương quan lẫn nhau. + Adiponectin: là yếu tố nguy cơ chính của ĐTĐ típ 2, béo phì, kháng insulin, hội chứng chuyển hóa, mỡ nội tạng và xơ vữa động mạch và MLCT.

+ Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF-23): có vai trò quan trọng trong chuyển hóa canxi - phosphat và liên quan trực tiếp đến chức năng thận. Ở bệnh nhân BTMT, FGF-23 là yếu tố dự báo phì đại cơ tim. 1.1.3. Biến chứng tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối

1.1.3.1. Bệnh mạch vành

Mặc dù tỷ lệ bệnh mạch vành (BMV) ở bệnh nhân BTMT giảm nhanh trong 2 thập

kỷ qua, từ 69% xuống còn 25% nhưng vẫn là biến chứng tim mạch phổ biến ở bệnh nhân

BTMTGĐC [31]. Tỷ lệ BMV ở bệnh nhân BTMTGĐC mới bắt đầu lọc máu chu kỳ là

38% có yếu tố nguy cơ cao gấp 5 – 20 lần so với người bình thường [32]. Phần lớn bệnh

nhân có cả YTNCTM truyền thống như: THA, ĐTĐ, rối loạn lipid máu, béo phì hoặc hút

thuốc lá và các YTNCTM mới như yếu tố viêm (CRP, homocystein), cytokin tiền viêm dẫn

đến hình thành mảng bám và hội chứng ure máu cao thúc đẩy quá trình tiến triển BMV.

Hơn nữa, rối loạn chức năng nội mạc và stress oxy hóa làm tăng xơ vữa mạch và kích hoạt

renin- angiotensin- aldosteron gây co mạch, tăng huyết áp. Biểu hiện lâm sàng của BMV ở

bệnh nhân BTMT tiến triển thường là hội chứng vành cấp. Do đó với những bệnh nhân

BTMTGĐC có YTNCBMV cao mà có nguyện vọng ghép thận thì cần được sàng lọc chụp

mạch vành mặc dù test gắng sức âm tính. Khảo sát xơ vữa mạch ngoại vi cũng có thể giúp

xác định tiến triển của xơ vữa mạch vành. Rối loạn chức năng tự chủ của tim, bệnh lý thần kinh

tự động và bệnh lý võng mạc cũng làm tăng YTNC BMV.

1.1.3.2. Suy tim

Suy tim là bệnh lý tim mạch có tỷ lệ mắc cao ở bệnh nhân BTMTGĐC.

Sự hiện diện của suy tim làm phức tạp hơn trong việc kiểm soát lượng dịch

bệnh nhân BTMTGĐC, đặc biệt ở bệnh nhân vô niệu và lọc máu chu kỳ. Tỷ

lệ suy tim mắc mới ở bệnh nhân BTMT từ 17% -21% [33]. Có tới 44% bệnh

nhân BTMTGĐC lọc máu chu kỳ bị suy tim, cao hơn 12-36 lần so với người

bình thường. Ngoài các YTNCTM truyền thống thì hội chứng ure máu, AVF

(Arteriovenous Fistula), thiếu máu, quá tải dịch và kiểm soát huyết áp kém

cũng là những YTNC chính của suy tim ở bệnh nhân BTMTGĐC. Do đó, để

giảm tỷ lệ suy tim cần kiểm soát tốt huyết áp bằng cách điều trị lợi tiểu cho

bệnh nhân còn nước tiểu tồn dư, thuốc hạ huyết áp và lọc máu tối ưu. Theo

KDIGO-2012, mục tiêu kiểm soát huyết áp ở mức < 140/90 mmHg trên tất cả

các đối tượng bệnh nhân. Nghiên cứu cho thấy kiểm soát huyết áp < 130/80

mmHg sẽ giảm tiến triển của BTMT và biến cố tim mạch [14].

1.1.3.3. Bệnh van tim

Bệnh van tim thường gặp ở BTMTGĐC và là rào cản trong ghép thận.

Tiến triển vôi hóa van tim thường nhanh hơn ở bệnh nhân BTMTGĐC do rối

loạn chuyển hóa canxi- phosphat, cường cận giáp thứ phát, dư thừa vitamin D

và canxi. Bất thường về chuyển hóa canxi dẫn đến lắng đọng canxi tại van hai

lá và van động mạch chủ, do đó tỷ lệ vôi hóa van động mạch chủ ở bệnh nhân

BTMTGĐC cao gấp đôi so với người bình thường. Ở bệnh nhân LMCK, vôi

hóa van động mạch chủ thường nặng và nhanh chóng tiến triển đến hẹp động

mạch chủ [34]. Vôi hóa van hai lá tiến triển gây hẹp, hở van và sẽ ảnh hưởng

đến chức năng tim, vì vậy siêu âm tim là cách tốt nhất để đánh giá tình trạng

vôi hóa van tim.

1.1.3.4. Tăng áp lực động mạch phổi

Tăng áp lực động mạch phổi (TALĐMP) thường gặp ở bệnh nhân

BTMTGĐC, nhiều nghiên cứu ước tính tỷ lệ từ 30 - 50% số bệnh nhân có

TALĐMP [35]. Các nguyên nhân như hẹp lỗ thông động tĩnh mạch, thừa dịch,

thiếu máu dẫn đến tăng cung lượng tim, góp phần làm tăng áp lực động mạch

phổi.

1.1.3.5. Rối loạn nhịp tim

Bệnh nhân BTMTGĐC dễ gặp phải rối loạn nhịp tim: nhịp chậm, rung

nhĩ, rung thất, nhịp nhanh thất và đột tử. Rối loạn nhịp tim và đột tử là một

trong những nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân BTMTGĐC.

Nghiên cứu tại Hoa Kỳ thấy có hơn 1/2 số ca tử vong ở bệnh nhân

BTMTGĐC là do tim mạch, trong đó rối loạn nhịp tim và đột tử chiếm 38,7%

[36]. Phòng ngừa rối loạn nhịp và đột tử ở bệnh nhân BTMTGĐC là rất khó

khăn vì các YTNCTM truyền thống ít liên quan mà chủ yếu là do rối loạn

diện giải (tăng K+ máu), bệnh mạch vành, suy tim…

1.1.3.6. Bệnh lý tim mạch và tần xuất YTNCTM ở người bệnh sau ghép thận

Ở người bệnh sau ghép thận, còn tồn tại nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch, trong đó

có cả những yếu tố mới xuất hiện sau ghép như THA, rối loạn lipid máu, ĐTĐ mới xuất

hiện, giảm chức năng thận ghép, các yếu tố liên quan đến lối sống, protein niệu. Neal J. và

cộng sự ghi nhận bệnh nhân sau ghép thận có những YTNCTM tồn tại làm cho các biến cố

tim mạch ở nhóm bệnh nhân này tăng lên [4]. Mặc dù tần suất biến cố tim mạch ở bệnh

nhân sau ghép giảm hơn so với bệnh nhân lọc máu nhưng vẫn rất cao so với người bình

thường. Pilmore H. nghiên cứu trên 2.195 bệnh nhân ghép thận ở Australia và New

Zealand, kết quả có 929 (42,3%) bệnh nhân tử vong do biến cố tim mạch [37].

- Tăng huyết áp: mặc dù được ghép thận, tuy nhiên tỷ lệ bệnh nhân sau

ghép có THA vẫn còn cao, khoảng 40 - 60% [38]. Budde K. thực hiện trên

409 bệnh nhân sau ghép thận cho thấy tỉ lệ THA là 77,3%, trong đó chỉ có

1,3% không phải điều trị thuốc hạ áp [39]. Có nhiều yếu tố dẫn đến THA ở

người bệnh sau ghép như đặc điểm của thận hiến, người nhận thận, thuốc điều

trị ức chế miễn dịch sau ghép. Thuốc ức chế calcineurin liên quan THA do co

mạch ngoài thận và rối loạn nồng độ natri. Cyclosporin cũng liên quan đến

THA do tăng hoạt động hệ thần kinh trung ương và giảm nồng độ chất giãn

mạch trong máu như prostaglandin và nitric oxide.

- Bệnh động mạch vành: nghiên cứu của Farrugia D. và cộng sự trên 19.688 bệnh

nhân ghép thận tại Anh thì có tới 2,8 % bệnh nhân bị bệnh mạch vành một năm sau ghép

[40].

- Suy tim sung huyết: mặc dù tỉ lệ suy tim đã giảm ở bệnh nhân sau ghép so với

bệnh nhân chờ ghép nhưng tỉ lệ vẫn khá cao. Lentine K. L. thực hiện trên 27.011 bệnh

nhân nhận thận, tỉ lệ suy tim sung huyết là 10,2% và 18,3% tại thời điểm sau ghép 1 năm

và 3 năm [41]. Marcassi A. P. và cộng sự nghiên cứu 100 bệnh nhân ghép thận cho thấy có

5% bệnh nhân suy tim [42].

- Rối loạn nhịp: là nguyên nhân gây ngừng tim đột ngột. Marcasi A. P. sử dụng

Holter điện tim 24h đã xác định được 30% bệnh nhân ghép thận có rối loạn nhịp thất [42].

1.1.4. Điều trị bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối

Hiện nay có 3 phương pháp điều trị thay thế thận: lọc máu ngoài cơ thể, lọc màng

bụng và ghép thận.

1.1.4.1. Lọc máu ngoài cơ thể: là quá trình lọc máu được đưa ra khỏi cơ thể qua màng lọc

để loại bỏ các sản phẩm cặn bã và nước dư thừa rồi lại trở lại cơ thể thành một vòng tuần

hoàn kín. Lọc máu là phương pháp điều trị phổ biến hiện nay nhưng người bệnh hoàn toàn

phụ thuộc vào máy và cũng có nhiều biến chứng xảy ra trong quá trình lọc [43].

1.1.4.2. Lọc màng bụng: còn được gọi là lọc máu ngoài thận trong cơ thể do sử dụng

màng bụng làm màng lọc, khoang phúc mạc là khoang dịch lọc, máu trong mạch máu của

lá phúc mạc là khoang máu. Nhờ sự chênh lệch nồng độ giữa một bên là máu và một bên là

dịch lọc mà một số chất được khuếch tán qua màng [43].

1.1.4.3. Ghép thận:

a. Đại cương về ghép thận

Ghép thận là quá trình chuyển một quả thận khỏe mạnh từ người cho sang người nhận. Thận ghép có thể được lấy từ người hiến thận sống hoặc từ người cho chết não. Sau khi ghép thận, mối quan tâm lâm sàng chính là vấn đề thải ghép. Do đó sau ghép thận, liệu pháp ức chế miễn dịch được thực hiện ngay để giảm nguy cơ thải ghép và kéo dài thời gian tồn tại của thận ghép [44]. - Chỉ định và chống chỉ định

+ Chỉ định ghép thận: Ghép thận được chỉ định cho người bệnh BTMTGĐC (giai

đoạn 5 theo tiêu chuẩn của Hiệp hội bệnh thận Hoa Kỳ - Mức lọc cầu thận <15

ml/ph/1,73m2) [14]. Không chống chỉ định về tuổi, tuy nhiên cần cân nhắc lựa chọn tuổi

người ghép thận phù hợp, bệnh nhân cần được đánh giá toàn diện trước ghép, cân nhắc rủi

ro và lợi ích có được sau khi ghép thận đặc biệt là ở người lớn tuổi. Có tình trạng toàn thân

và tình trạng mạch máu vùng chậu tốt để có thể tiến hành phẫu thuật ghép thận, tình trạng

tim mạch ổn định, huyết áp được kiểm soát tốt [5].

+ Chống chỉ định ghép thận: Đối với người nhận thận, hiện có một số chống chỉ

định tương đối như sau:

Có bệnh lý ác tính: điều trị thuốc ức chế miễn dịch sau ghép có thể làm nặng nề thêm tình trạng bệnh lý ác tính, đe dọa tính mạng của bệnh nhân và ảnh hưởng lâu dài đến thận ghép. Nhiễm khuẩn cấp chưa kiểm soát: cần điều trị hết nhiễm trùng bởi nguy cơ - bùng lên sau khi ghép do dùng thuốc ức chế miễn dịch. Bệnh lý tim mạch: một số bệnh lý tim mạch ảnh hưởng đến quá trình phẫu - thuật như suy tim nặng, bệnh mạch vành cần can thiệp, bệnh động mạch ngoại vi… - Rối loạn đông máu…[5].

(cid:0) b. Các thuốc sử dụng cho người bệnh sau ghép Thuốc điều trị ghép

Thải ghép luôn là trở ngại lớn trong ghép thận do sự khác biệt về mặt di truyền giữa người cho và người nhận thận ghép gây ra phản ứng miễn dịch. Nếu không được kiểm soát, phản ứng này sẽ phá hủy mảnh ghép. Theo Brian J. N. thải ghép thận được phân thành: thải ghép tối cấp, thải ghép cấp qua trung gian kháng thể, thải ghép mạch máu, thải ghép cấp tính muộn và thải ghép mạn [45]. Để hạn chế quá trình thải ghép xảy ra, bệnh nhân sau ghép được điều trị thuốc ức chế miễn dịch phù hợp theo từng giai đoạn. Các thuốc này chia thành 3 nhóm theo giai đoạn sử dụng trên lâm sàng: điều trị dẫn nhập, điều trị duy trì và điều trị thải ghép.

Hình 1.1. Cơ chế hoạt động của thuốc ức chế miễn dịch * Nguồn: Andrea Maria D’Armini (2012) [46]

+ Điều trị dẫn nhập: Liệu pháp được thực hiện trước, trong hoặc ngay sau ghép. Mục tiêu là nhằm đạt hiệu quả ức chế miễn dịch hoàn toàn và nhanh chóng. Các nghiên cứu cho thấy điều trị dẫn nhập kết hợp với thuốc ức chế miễn dịch phác đồ tiêu chuẩn có hiệu quả vượt trội trong chống thải ghép và suy giảm chức năng thận ghép. Các loại thuốc được sử dụng trong giai đoạn này gồm: ức chế thụ thể Interleukin – 2 (IL-2, Basiliximab) và các chất làm suy giảm tế bào T (Antithymocyte globulin: ATG và Alemtuzumab).

- Basiliximab: là một kháng thể đơn dòng gắn với chuỗi alpha của thụ thể IL-2, làm giảm nguy cơ thải ghép cấp và được FDA cấp phép. Basiliximab được sử dụng ở người ghép thận có nguy cơ miễn dịch thấp đến trung bình. Dùng với liều 20 mg vào thời điểm và 4 ngày sau ghép, basiliximab có ít phản ứng phụ hoặc tương tác thuốc hơn so với các nhóm thuốc khác. Thymoglobulin: là kháng thể đa dòng có nguồn gốc từ thỏ. Được sử dụng ở người ghép có nguy cơ miễn dịch cao (khác biệt HLA, mẫn cảm cao, tuổi tác, nhóm máu…). Tác dụng phụ thường gặp của thuốc là hội chứng giải phóng cytokine, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu.

- Alemtuzumab: là kháng thể đơn dòng có nguồn gốc từ DNA tái tổ hợp chống lại trực tiếp với CD52 (thụ thể tế bào lympho B, T, NK, bạch cầu hạt). Sử dụng Alemtuzumab sớm sau ghép thận làm suy giảm tế bào lympho nhanh chóng, kéo dài, tăng nguy cơ nhiễm trùng, do đó hiện nay chúng ít được sử dụng [47]. + Điều trị duy trì:

Mục tiêu điều trị duy trì là nhằm tăng hiệu quả ức chế miễn dịch và làm giảm tối đa các tác dụng phụ của thuốc. Việc xây dựng phác đồ điều trị chống thải ghép ở mỗi quốc gia cần được tính toán, điều chỉnh cho phù hợp với từng người bệnh là yếu tố tiên quyết để đạt hiệu quả cao nhất. Dựa trên các khuyến cáo của các Hội Thận học Châu Âu, Hội ghép tạng Hoa Kỳ và Hội ghép tạng Vương quốc Anh, phác đồ khung dùng điều trị chống thải ghép tại Việt Nam được xây dựng bao gồm 3 loại thuốc: CNIs (Cyclosporine hoặc Tacrolimus) + ức chế tăng sinh hoặc mTOR + Corticosteroid [48], [49], [50]. - Các thuốc ức chế calcineurin (CNIs):

+ Cyclosporin A (Sandimmum, Neoral) có tác dụng lên tế bào lympho T, ức chế TCD4. Thuốc được chuyển hóa ở gan. Cần theo dõi nồng độ của thuốc trong huyết tương để chỉnh liều. Liều dùng của Cyclosporin dựa theo nồng độ C0 và C2 (Bảng 1.3 và 1.4). + FK506 (Prograf) có tác động lên phức hợp calcineurin – calmodulin và IL-2. Thuốc được chuyển hóa ở gan và có tác dụng mạnh gấp 10 – 100 lần cyclosporin. Cần theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương. Advagraf là thuốc ức chế miễn dịch mới đồng dạng với prograf. Có tác dụng kéo dài, dùng mỗi ngày một lần. Liều dùng của Tacrolimus dựa vào nồng độ C0 (Bảng 1.2), liều khởi đầu: 0,15mg/kg/ngày [47]. Thuốc ức chế tăng sinh tế bào: + Azathioprin (Imurel) tác động tế bào lympho T và tế bào gốc tạo máu, thuốc có tác dụng ức chế tổng hợp ADN. + Mycophenolate mofetil (MMF – Cellcept) ức chế tăng sinh tế bào lympho T và B đã hoạt hóa. Hoạt lực mạnh hơn hẳn azathioprin, thường được chỉ định trong phòng thải ghép và chống thải ghép cấp và mạn. Liều dùng của Cellcept: Trước khi ghép 1 ngày: 1g MMF/lần/ngày. Trong 5 ngày đầu sau ghép: 2g MMF/ngày, chia 2 lần. Các ngày sau ghép: 1,5g MMF/ngày, chia 2 lần. Thuốc ức chế mTOR: mTOR là enzyme điều tiết quan trọng của quá trình phân chia tế bào. Ức chế mTOR làm giảm tăng sinh tế bào phụ thuộc cytokine ở giai đoạn G1 đến S của chu kỳ phân bào. Hai thuốc hay sử dụng trong lâm sàng là Sirolimus và Everolimus.

- - Glucocorticosteroid: là thuốc kháng viêm và ức chế miễn dịch mạnh dùng để phòng thải ghép và chống thải ghép cấp nhờ ức chế tăng sinh tế bào lympho T, ức chế sản xuất interferon và TNF. Liều dùng của Corticoid: dùng Methyl prednisolon truyền trước mổ: truyền tĩnh mạch 500 mg. Trong mổ (khi thả Clamp tĩnh mạch): truyền tĩnh mạch 500 mg. Trong 3 ngày đầu sau ghép: truyền tĩnh mạch 500 mg/ngày. Các ngày sau ghép: uống Prednisolone 20 mg/ngày. Sau đó giảm liều từ từ đến tháng 3 liều duy trì từ 5- 10 mg/ngày. Thuốc khác: Belatacept là thuốc ức chế đồng kích thích thế hệ thứ 2.

Bảng 1.3. Nồng độ Tacrolimus (C0) duy trì sau ghép

Thời gian sau ghép 0-3 tháng Từ 3 -12 tháng Sau 12 tháng C0 mục tiêu (nồng độ đáy) 10-15 ng/ml 5-15 ng/ml 5-10 ng/ml

* Nguồn: Wallemacq P. và cộng sự (2009) [51] Bảng 1.4. Nồng độ Cyclosporine (C0) duy trì sau ghép Thời gian sau ghép C0 mục tiêu (nồng độ đáy)

< 1 tháng 1 – 2 tháng 3 – 6 tháng 7 – 12 tháng Trên 12 tháng 300 – 350 ng/ml 250 – 300 ng/ml 150 – 250 ng/ml 125 – 200 ng/ml 15 – 125 ng/ml

* Nguồn: BC transplant (2011) [52] Bảng 1.5. Nồng độ Cyclosporine (C2) duy trì sau ghép

Thời gian sau ghép < 1 tháng 1 – 2 tháng 3 – 6 tháng 7 – 12 tháng Trên 12 tháng C2 mục tiêu (nồng độ đáy) 1300 ng/ml 1100 ng/ml 800- 900 ng/ml 700 ng/ml 450-600 ng/ml

* Nguồn: BC transplant (2011) [52] + Điều trị thải ghép

Thải ghép qua trung gian kháng thể cấp tính ít đáp ứng với liệu pháp chống thải ghép và có tiên lượng xấu hơn so với thải ghép cấp quan trung gian tế bào. Điều trị có thể bao gồm một hoặc nhiều lựa chọn sau: tách huyết tương, globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch (IVIG), Rituximab, Bortezomib, Eculizumab. (cid:0)

Tác dụng không mong muốn của các thuốc ức chế miễn dịch Để duy trì tồn tại của thận ghép, thuốc ức chế miễn dịch phải thường xuyên được sử

dụng. Bên cạnh tác dụng chính là chống thải ghép, thuốc ức chế miễn dịch còn có những

tác dụng phụ và một số biến chứng xuất hiện khi sử dụng lâu dài.

Bảng 1.6. Tác dụng không mong muốn của một số thuốc

Thuốc Corticosteroids Tác dụng không mong muốn Tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa

lipid, bệnh lý xương, tăng cân, phù, vết thương lâu lành,

đục thủy tinh thể, thay đổi tâm lý Azithioprine Giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, viêm gan, rụng

(Imuran) tóc, viêm tụy cấp Cyclosporine Độc với thận, đái tháo đường, tăng huyết áp, gút,

(Sandimmune, Neoral, tăng kali máu, độc thần kinh, quá phát tóc và nướu

Gengraf, Eon) Tacrolimus (Prograf) Độc với thận, độc thần kinh, tăng huyết áp, gút, tăng

Kali máu, rối loạn chuyển hóa lipid Mycophenolate Bệnh lý dạ dày, giảm bạch cầu hạt trung tính, thiếu

mofetil (Cellcept, máu

Myfortic) Sirolimus Rối loạn chuyển hóa lipid, giảm tiểu cầu, giảm bạch

(Rapamune) cầu hạt trung tính, thiếu máu, lâu lành vết thương

* Nguồn: Kälble. T. và cộng sự (2014) [53] (cid:0) Các thuốc khác dùng cho bệnh nhân sau ghép

Các bệnh nhân sau ghép thận đều phải sử dụng các thuốc khác phối hợp cùng với thuốc ức chế miễn dịch như thuốc chống tăng huyết áp, thuốc bảo vệ dạ dày, thuốc chống nấm, thuốc kháng virus, kháng sinh... Như vậy việc sử dụng kết hợp đồng thời nhiều loại thuốc điều trị với nhiều chức năng khác nhau có thể xảy ra tương tác.

+ Thuốc hạ huyết áp: hầu hết các bệnh nhân sau ghép thận đều bị tăng huyết áp do tác dụng của thuốc ức chế miễn dịch và sự thay đổi các yếu tố nội sinh. Thất bại trong kiểm soát huyết áp liên quan trực tiếp đến thời gian sống của bệnh nhân sau ghép. Huyết áp cao kéo dài ở bệnh nhân ghép thận gây tăng nguy cơ biến cố tim mạch. Vì vậy điều trị tăng huyết áp là rất quan trọng và cần thiết [50].

+ Thuốc bảo vệ dạ dày: các thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton thường được sử dụng để bảo vệ dạ dày do việc dùng prednisolon. Các thuốc này ức chế Cytochrome P450 NF nên có thể gây tăng nồng độ của tacrolimus. + Thuốc kháng virus: chưa có tài liệu nào cho thấy việc dùng thuốc kháng virus có ảnh hưởng đến nồng độ của tacrolimus.

+ Thuốc kháng sinh và thuốc chống nấm: một số thuốc kháng sinh và đặc biệt thuốc chống nấm có khả năng ức chế rất mạnh Cytochrome P450 NF nên có thể gây tăng nồng độ của Tacrolimus.

ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE Ở BỆNH NHÂN

1. BỆNH THẬN MẠN 1.2.1. Cấu trúc và chức năng của ADMA

- Cấu trúc phân tử của ADMA

Hình 1.2. Cấu trúc hóa học của l-arginine, asymmetric dimethylarginine (ADMA) và symmetric dimethylarginine (SDMA)

* Nguồn: Boger R. H. (2003)[54]. ADMA là phân tử protein có tên hóa học là NG, NG-dimethyl-L-arginine (N, N-

dimethylarginine), công thức hóa học là C8H18N4O6, trọng lượng phân tử khoảng 202,25

kDa. N, N-dimethyl-L-arginine là một dẫn xuất L-arginine có hai nhóm metyl đều được gắn

vào gốc amin chính của nhóm guanidino, có vai trò như một chất ức chế enzyme nitric oxide

synthase (eNOS).

ADMA không đóng vai trò trong tổng hợp protein, nó chỉ là một dạng axit amin tự

do lưu thông trong huyết tương, được tìm thấy trong các mô và tế bào, có hoạt tính ức chế

eNOS, vì vậy có khả năng tạo ra các tác động sinh học đáng kể, đặc biệt là đối với hệ tim

mạch. Một số nghiên cứu đã ghi nhận nồng độ ADMA trong huyết tương là chỉ điểm nguy

cơ rối loạn chức năng nội mô và bệnh tim mạch [54].

- Hoạt tính sinh học của ADMA

Dữ liệu từ các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy nồng độ ADMA trong máu trong khoảng 2–10 μmol/L có liên quan đến sinh lý bệnh, nồng độ này có tác động ức chế eNOS ở các tế bào nội mô và mạch máu, do đó làm giảm sản sinh NO [55]. Thí nghiệm ADMA trên động vật gây ra tăng huyết áp và giảm sức đề kháng của thận, mạc treo ruột và mạch sau. Ngoài ra, thí nghiệm gần đây với động vật chuyển gen DDAH của người cho thấy hoạt động DDAH tăng lên đã làm giảm nồng độ ADMA trong máu và giảm đáng kể huyết áp. Ở người, bằng chứng tác dụng sinh học của ADMA được ghi nhận từ một nghiên cứu gần đây ở bệnh nhân suy thận, trong đó nồng độ ADMA huyết tương tăng gấp 4 lần so với

nhóm chứng khỏe mạnh. Thí nghiệm cho thấy máu của bệnh nhân ức chế rõ rệt sự sản xuất NO trong các tế bào nội mô được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm. Hơn nữa, Chan và cộng sự đã phát hiện độ kết dính của tế bào đơn nhân tương quan đáng kể với tăng nồng độ ADMA ở những người tăng cholesterol máu. Do đó, ADMA là một chất có hoạt tính sinh học ức chế eNOS [56].

Các thử nghiệm lâm sàng độc lập trên người đã ghi nhận nguy cơ tử vong tăng lên 20% nếu nồng độ ADMA tăng thêm 0,1 µmol/l, tỷ lệ tử vong sẽ tăng lên tới 47% nếu bệnh nhân có nồng độ creatinin cao hoặc đang điều trị thuốc chống thải ghép [57], [58]. Số liệu từ các nghiên cứu cũng cho thấy ADMA không đơn thuần chỉ là chất độc với thận, mà còn là chất trung gian có liên quan tới bệnh lý suy thận, vì vậy ADMA rất hữu ích trong việc chẩn đoán sớm về nguy cơ tiến triển bệnh thận, nguy cơ tim mạch và tử vong.

Cơ chế phân tử về sự liên quan của ADMA với nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân mắc bệnh thận có thể được giải thích là do tương tác giữa các phân tử ADMA với hệ thần kinh giao cảm. Các bằng chứng thí nghiệm cho thấy ADMA ức chế các eNOS sẽ làm giảm sinh tổng hợp NO, dẫn tới gia tăng giải phóng lượng hormone norepinephrine từ hệ thần kinh giao cảm [59], [60]. Kích hoạt hệ thần kinh giao cảm dẫn đến làm suy giảm khả năng giản nở nội mạch, trong khi đó NO có tác dụng làm giãn mạch [61]. Những bằng chứng này đã cho thấy nồng độ norepinephrine và ADMA là những chất liên quan chặt chẽ với những bệnh nhân BTMT và cả hai chất này đều liên quan đến nguy cơ tử vong và bệnh tim mạch ở các đối tượng đó. - Chức năng của ADMA

Nội mạc đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì trương lực và cấu trúc mạch

máu. Rối loạn chức năng nội mô được chứng minh là có liên quan đến bệnh mạch vành.

Một số YTNCTM cũng như các bệnh chuyển hóa và viêm gây ra rối loạn chức năng nội

mô. NO là một trong những chất hoạt động mạch chính có nguồn gốc từ nội mô, đóng vai

trò quan trọng hàng đầu trong việc duy trì cân bằng nội mô. Mức NO thấp có liên quan đến

suy giảm chức năng nội mô. ADMA, một chất tương đồng với L-arginine, là một sản phẩm

tự nhiên của quá trình trao đổi chất được tìm thấy trong hệ tuần hoàn của người. Nồng độ

ADMA tăng cao sẽ ức chế tổng hợp NO và do đó làm suy giảm chức năng nội mô và thúc

đẩy quá trình xơ vữa động mạch. Nồng độ ADMA tăng ở những người tăng cholesterol

máu, xơ vữa động mạch, tăng huyết áp, suy tim mạn tính, đái tháo đường và BTMT. Một

số nghiên cứu ghi nhận ADMA là một yếu tố nguy cơ mới của bệnh tim mạch. Bên cạnh

các các yếu tố nguy cơ truyền thống và phi truyền thống, mức tăng ADMA được chứng

minh là chỉ điểm có ý nghĩa trong dự báo các biến cố tim mạch và tử vong do tim mạch

[62].

Một số yếu tố nguy cơ như béo phì, tăng huyết áp, tăng cholesterol máu, hút thuốc

lá, đái tháo đường, tăng phospho máu và viêm mạch máu có thể gây ra các tác động có hại

lên thành mạch do rối loạn con đường L-arginine/NO nội mô. Vai trò của ADMA trong cơ

thể đều ghi nhận nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm người mắc bệnh đều cao hơn hẳn so

với nhóm người khỏe mạnh. Thí nghiệm trên động vật cũng cho thấy khi truyền ADMA

vào tĩnh mạch có tác dụng làm giảm đáng kể lưu lượng máu. Hơn nữa, truyền ADMA qua

đường tĩnh mạch còn làm tăng huyết áp trung bình lên 6% và sức cản mạch hệ thống lên

24%, đồng thời làm giảm cung lượng tim (~ 15%), giảm nhịp tim và khả năng đáp ứng của

mạch [62].

1.2.2. Tổng hợp và đào thải ADMA trong cơ thể

- Tổng hợp ADMA

Hình 1.3. Quá trình tổng hợp các dạng arginine được methyl hóa

* Nguồn: Vallance P., et al (2004) [63]. ADMA được tổng hợp khi arginine trong phân tử protein bị methyl hóa do tác động của enzyme arginine methyltransferase (PRMTs). Methyl hóa arginine là quá trình sửa đổi sau dịch mã, thêm một hoặc hai nhóm methyl vào nitrogens guanidine của arginine. Có hai loại PRMT phổ biến: PRMT-1 xúc tác sự hình thành ADMA, trong khi l PRMT-2 metylat cả hai nitrogens guanidino và tạo thành SDMA. Cả hai loại PRMT, trong đó có một số đồng dạng, cũng có thể monomethylate, dẫn đến hình thành NG-monomethyl-l-arginine (L-NMMA). Các arginines được methyl hóa không đối xứng (ADMA và L-NMMA) là chất ức chế NOS, trong khi SDMA thì không có hoạt tính này [63].

Vai trò của quá trình methyl hóa arginine vẫn chưa rõ ràng, nhưng có

thể liên quan đến hoạt động điều chỉnh liên kết RNA, điều hòa phiên mã, sửa

chữa DNA, định vị protein tế bào, tương tác protein-protein và truyền tín

hiệu. Cho đến nay, không có con đường trực tiếp tổng hợp ADMA từ arginine

tự do. Do đó, lượng ADMA được tạo ra trong tế bào phụ thuộc vào mức độ

methyl hóa arginine bên trong phân tử protein và tốc độ luân chuyển protein.

Trong hệ tim mạch, PRMT-1 được biểu hiện ở tim, tế bào cơ trơn và tế bào nội mô. Sự biểu hiện của PRMT-1 trong tế bào nội mô tăng lên khi có stress. Tăng biểu hiện PRMT-1 có liên quan đến những thay đổi tương ứng trong quá trình giải phóng ADMA, do đó tốc độ tạo ADMA trong thành mạch có thể được điều chỉnh một phần thông qua sự thay đổi biểu hiện PRMT [63]. - Đào thải ADMA

+ Đào thải qua thận: SDMA chủ yếu được đào thải qua bài tiết thận, trong khi

đó ADMA và L-NMMA được đào thải chủ yếu qua chuyển hóa do enzyme DDHA, chỉ

một phần nhỏ là đào thải qua bài tiết ở thận. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng mỗi ngày cơ thể tạo

ra khoảng 300 µmol ADMA (60 mg), khoảng 50 µmol trong số đó được bài tiết qua đường

nước tiểu và 80% được phân hủy bởi enzyme DDHA [9], [10]. Mặt khác ADMA còn được

tìm thấy ở cả trong máu động mạch cũng như ở thận, điều này cho thấy thận đóng vai trò

trong việc điều chỉnh nồng độ dimethylarginine trong huyết tương. Ngoài ra, việc tìm thấy

dư lượng ADMA ở thận cũng là là gợi ý hết sức có ý nghĩa về sự xuất hiện thêm con

đường dị hóa ADMA ở thận [64].

+ Đào thải qua gan: con đường chuyển hóa ADMA chính là do enzyme DDAH

xúc tác. Các nghiên cứu đã chứng minh DDAH có vai trò điều chỉnh nồng độ ADMA

huyết tương, trên cơ sở đó người ta cho rằng các cơ quan khác cũng có thể tham gia vào

quá trình chuyển hóa dimethylarginine. Carnegie và cộng sự chỉ ra vai trò của gan trong

chuyển hóa dimethylarginine do nhận thấy rằng tỷ lệ bài tiết ADMA qua nước tiểu giảm ở

bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan mạn tính thể hoạt động [65]. Để đánh giá được mức độ

chuyển hóa ADMA ở gan, một nghiên cứu đã được tiến hành trên mô hình chuột thí

nghiệm. Số liệu của nghiên cứu đã phát hiện ra sự hấp thu một lượng ADMA rất cao ở gan

[66].

Mức độ hấp thu ADMA ở gan đã được làm sáng tỏ hơn bằng cách ước tính lượng

ADMA được đào thải ở gan hàng ngày. Theo đó, gan đã đào thải được 4.135 ± 480 nmol

ADMA/ngày, gấp > 700 lần lượng ADMA huyết tương lưu hành ở chuột. Ngược lại với

ADMA, gan hầu như không làm thay đổi nồng độ SDMA. Bằng chứng này cho thấy việc

loại bỏ ADMA chủ yếu là thông qua sự dị hóa do enzyme DDAH thực hiện. Vai trò của

gan trong quá trình chuyển hóa ADMA đã được chứng minh rõ hơn ở nhóm bệnh nhân

mắc bệnh lý gan nặng. Suy gan có mối tương quan độc lập với tăng nồng độ ADMA, cũng

như nồng độ axit lactic và bilirubin, cả hai chỉ số rất quan trọng để đánh giá chức năng gan

ở bệnh nhân mắc bệnh lý gan nặng [67].

1.2.3. Các phương pháp định lượng ADMA

Hiện nay có một số phương pháp định lượng ADMA trong huyết tương

và nước tiểu. Các phương pháp này bao gồm: sắc ký lỏng hiệu năng cao

(HPLC) với phát hiện huỳnh quang, điện di mao quản, sắc ký lỏng kết hợp

với khối phổ (LC MS) và xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzym

(ELISA).

- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (High-performance liquid

chromatography - HPLC)

Phương pháp định lượng ADMA sử dụng sắc ký lỏng hiệu năng cao

dựa trên nguyên lý tạo chất dẫn xuất với các ADMA sau đó cho hỗn hợp này

đi qua cột sắc khí với một áp xuất nhất định nhằm phân tách các thành phần

có trong hỗn hợp, các ADMA đã được đánh dấu dẫn xuất cũng được tách

riêng và phát hiện được nhờ cảm biến gắn ở trên cột sắc ký, nồng độ ADMA

cũng xác định được nhờ phương pháp này. Đỉnh của các arginine được methyl

hóa được sử dụng để tính nồng độ khi so sánh với các nồng độ ADMA chuẩn

được chạy cùng [68].

Hạn chế của phương pháp này là thời gian chuẩn bị mẫu quá dài, hàm

lượng ADMA được xác định bằng các phương pháp HPLC khác nhau đôi khi

cho kết quả hoàn toàn khác nhau. Sự chênh lệch này là do bước kết tủa

protein trong quá trình thực hiện HPLC. ADMA tồn tại ở hai dạng không liên

kết và có liên kết với protein huyết tương. Vì vậy phương pháp HPLC chỉ đo

được mức ADMA thấp hơn thực tế do bước kết tủa chỉ thu được phần ADMA

không liên kết [69].

‐

- Phương pháp LC MS/MS

Kể từ năm 2002, các phương pháp HPLC cải tiến đã được phát triển

cho phép định lượng ADMA với độ chính xác cao hơn. Trong số này, các

‐

phương pháp khối phổ như LC MS/MS

được coi là tiêu chuẩn vàng trong

định lượng ADMA vì có độ chính xác cao [69]. Nguyên lý của phương pháp

này cũng dựa vào tạo dẫn xuất o-phthaldialdehyde (OPA) của các phân tử

ADMA có trong huyết tương bệnh nhân, sau đó cho dẫn xuất này đi qua cột

MS system với nguồn heated electrospray ionization (HESI). Dẫn xuất OPA

của ADMA thể hiện các phân mảnh có mang điện tích HESI khác nhau do đó

số lượng các OPA được phát hiện và định lượng bởi các cảm ứng điện tích.

Nồng độ ADMA trong mẫu được phân tích bằng cách sử dụng chế độ giám

sát phản ứng đã chọn và sử dụng chuyển đổi các ion tiền chất (M+H) + thành

các ion sản phẩm [70].

Phương pháp này có nhược điểm là thao tác phức tạp, chi phí cao, tốn

công, khó thực hiện, không phổ biến và do đó không dễ áp dụng trong chẩn

đoán thường quy và trên quy mô lớn.

- Phương pháp miễn dịch enzyme

Để ứng dụng được trong thực hành lâm sàng thường quy, việc phát

triển phương pháp đo nồng độ ADMA cần phải đạt được các tiêu chí như thời

gian xét nghiệm ngắn, chi phí thấp, áp dụng được ở nhiều nơi và có độ chính

xác cao. Với sự phát triển của phương pháp xét nghiệm miễn dịch enzyme

cạnh tranh cho phép định lượng nồng độ ADMA với độ chính xác cao. Hiện

nay các công ty đã sản xuất các bộ kit thương mại dùng cho định lượng

ADMA bằng phương pháp ELISA. Bộ kit này dựa trên các nguyên lý miễn

dịch cạnh tranh. Khác với các phương pháp định lượng ADMA trước đây,

phương pháp ELISA rất dễ sử dụng và có thể thực hiện xét nghiệm với số

lượng mẫu lớn, phạm vi rộng.

Nguyên lý của phương pháp này dựa trên sự bắt cặp đặc hiệu giữa

kháng thể kháng ADMA có gắn enzyme phân hủy cơ chất với phân tử

ADMA, khi phản ứng bắt cặp giữa kháng nguyên và kháng thể xảy ra sẽ kích

hoạt enzyme phân hủy cơ chất hoạt động và tạo màu. Nồng độ màu càng cao

thì tỷ lệ thuận với nồng độ ADMA càng lớn. Phản ứng chéo của kháng thể với

L-arginine và các dẫn xuất nội sinh khác của L-arginine là rất thấp (< 0,02%),

trong khi đó độ biến thiên nồng độ ADMA được ghi nhận là rất hẹp (4,5 –

7,5%), vì vậy sai số là rất thấp. Dải nồng độ ADMA đo bằng bộ kit ELISA có

thể phủ được toàn bộ các nồng độ liên quan đến sinh lý bệnh (từ 0,05 µmol/L

- 2 µmol/L) [69]. Các giá trị nồng độ ADMA thu được từ xét nghiệm ELISA

tương quan tốt với các giá trị tiên lượng thực tế trên bệnh nhân. Kết quả định

‐

lượng bằng ELISA rất tương đồng với phương pháp LC MS/MS (r = 0,984;

P < 0,0001), một trong những phương pháp định lượng ADMA với độ chính

xác rất cao. Quy trình thực hiện gồm các bước chính sau:

Chuẩn bị hóa chất, vật tư gồm đĩa 96 giếng, các loại đệm, dung

dịch rửa, cơ chất, kháng thể kháng ADMA (anti-N-acyl-ADMA) và các

hóa chất khác.

Pha chất chuẩn ADMA thành các nồng độ khác nhau để xây

dựng đường chuẩn tính nồng độ của mẫu.

Cho các mẫu chuẩn và mẫu bệnh nhân vào các giếng tương ứng

đã đánh dấu trên sơ đồ. Sau đó cho cộng hợp kháng thể kháng ADMA vào

từng giếng, ủ và lắc trên máy lắc (15 - 20 giờ) tùy từng bộ kit.

Loại bỏ hết dung dịch trong giếng và rửa lại các giếng bằng dung

dịch rửa. Sau đó cho vào từng giếng dung dịch chứa enzyme conjugate và

ủ ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ trên máy lắc.

Sau đó loại bỏ hết dung dịch trong giếng, rửa giếng bằng dung

dịch rửa và bổ sung cơ chất, ủ 20 - 30 phút trên máy lắc. Sau đó dừng phản

ứng bằng cách bổ sung dung dịch stop solution.

Đo nồng độ màu trong giếng ở bước sóng 450 nm (tham chiếu

570 - 650 nm) trên máy đo quang. Nồng độ ADMA của mẫu được tính

dựa vào đồ thị của chứng chuẩn thực hiện cùng lô xét nghiệm [71].

1.2.4. Các biện pháp điều hoà nồng độ ADMA

+ Liệu pháp Statin: ngoài làm giảm LDL - cholesterol còn cải thiện chức

năng nội mô bằng cách tăng sinh NO. Mức LDL - cholesterol cao có liên

quan đến tăng ADMA. Sự kết hợp giữa Simvastatin và L - arginine đường

uống đã cải thiện chức năng nội mô ở những người có ADMA cao.

+ Thuốc ức chế hệ Renin-Angiotensin: có tác dụng cải thiện chức năng

nội mô và tăng sinh NO ở người mắc bệnh tim mạch, tăng huyết áp và đái

tháo đường. Một số nghiên cứu ghi nhận thuốc ức chế men chuyển và chẹn

thụ thể angiotensin làm giảm nồng độ ADMA ở những người bị tăng huyết

áp, đái tháo đường và bệnh tim mạch.

+ Thuốc hạ đường huyết: đái tháo đường típ 2 có liên quan đến tăng

nồng độ ADMA và nguy cơ tim mạch. ADMA và NO được phát hiện là

những yếu tố quyết định đáng kể đến sự kém nhạy với insulin. Rosiglitazone

và pioglitazone cải thiện độ nhạy của insulin, giảm 30% ADMA ở người tăng

huyết áp không kháng isulin. Asgami và cộng sự nghiên cứu ở người mắc đái

tháo đường típ 2 được điều trị bằng Metformin trong 3 tháng thấy rằng nồng

độ ADMA huyết thanh giảm 30% [72].

+ Liệu pháp Aspirin: có tác dụng cải thiện rối loạn chức năng nội mô do

LDL, do đó gợi ý sử dụng Aspirin liều thấp có thể bảo vệ nội mô khỏi những

tổn thương do LDL gây ra, tăng hoạt tính DDAH và giảm nồng độ ADMA.

+ Liệu pháp thay thế hormone: liệu pháp thay thế estrogen đã cải thiện chức năng

mạch máu và tỷ lệ mắc bệnh tim mạch thấp hơn [62].

1.2.5. Vai trò của ADMA trong bệnh thận mạn và bệnh nhân ghép thận

- Biến đổi ADMA ở bệnh nhân bệnh thận mạn

Nhiều nghiên cứu cho thấy có sự chênh lệch đáng kể về nồng độ ADMA giữa nhóm bệnh nhân BTMT ở các giai đoạn khác nhau với người bình thường, trong đó ADMA có xu hướng gia tăng ngay từ thời điểm suy giảm chức năng thận và tăng lên mức cao nhất ở giai đoạn cuối của bệnh thận mạn tính [6]. Tăng nồng độ ADMA trong máu còn được ghi nhận ở những đối tượng bệnh thận tiên phát như bệnh thận đa nang và bệnh thận IgA. Một số nghiên cứu còn ghi nhận nồng độ ADMA có thể tăng độc lập với chức năng thận ở các bệnh nhân mắc bệnh thận tiên phát, điều đó cho thấy mức lọc cầu thận kém không liên quan đến tích lũy ADMA.

Đào thải ADMA qua thận đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu, tăng nồng độ ADMA ở những bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính đã từ lâu được cho là do nguyên nhân làm giảm mức lọc cầu thận. Tuy nhiên nhiều bằng chứng nghiên cứu gần đây chứng minh rằng ADMA không liên quan đến suy giảm chức năng lọc cầu thận, mà chúng có liên quan tới cơ chế gắn kết protein ở mức độ cao, dẫn tới hiệu quả đào thải ADMA thấp và rối loạn chức năng thận [73]. DDAH có khả năng phân hủy khoảng 80% số lượng ADMA, trong khi đó số lượng ADMA đào thải qua thận chỉ chiếm một phần rất nhỏ [74]. Do đó mà DDAH thường được sản xuất rất nhiều ở trong thận. Các bằng chứng nghiên cứu ghi nhận DDAH-1sản xuất ở thận thường đi kèm với các eNOS nội sinh, ngoài ra DDAH-1 còn được sản xuất ở trong gan, não, và các cơ quan khác. Ngược lại, DDAH-2 chủ yếu được sản xuất trong các mô như tim, thành mạch máu và phổi [75]. - Tăng và giảm nồng độ ADMA

Sinh tổng hợp NO nội mô bị suy giảm ở bệnh nhân BTMT do sự tổng hợp hạn chế của chất nền và ảnh hưởng của nồng độ ADMA [76]. Những yếu tố này góp phần làm rối loạn chức năng nội mô, NCTM và tiến triển tổn thương thận. ADMA tích lũy ở bệnh nhân BTMT, ức chế hoạt động của NOS, là nguyên nhân dẫn đến tình trạng huyết áp cao và rối loạn chức năng nội mô. Nghiên cứu khác cũng cho thấy vai trò của ADMA đó là gây rối loạn chức năng nội mô, làm giảm sản xuất NO thông qua giảm chức năng phosphoryl của eNOS. Nghiên cứu về vai trò của ADMA ở bệnh BTMT, bốn cơ chế khác nhau đã được xác định có liên quan đến sự tích lũy ADMA ở nhóm bệnh nhân này [76]: (1) Methyl hóa protein ở mức độ cao hơn; (2) Tăng tỷ lệ luân chuyển protein; (3) Suy giảm hoạt độ của DDAH, phá hủy ADMA; (4) Suy giảm bài tiết qua thận.

Điều đáng chú ý là nồng độ ADMA tăng ngay cả ở những bệnh nhân suy thận giai đoạn đầu, khi mức lọc cầu thận chưa bị suy giảm [77]. Điều đó cho thấy chỉ một phần rất nhỏ ADMA được bài tiết qua nước tiểu [78]. Như vậy đo nồng độ ADMA ở bệnh nhân suy thận là chỉ số quan trọng để chẩn đoán bệnh lý thận mạn mặc dù nồng độ creatinine máu bình thường.

Các nghiên cứu còn ghi nhận nồng độ ADMA tăng cao có liên quan trực tiếp đến các biến chứng tim mạch ở bệnh nhân suy thận, do tổng hợp NO bị ức chế, góp phần gây rối loạn chức năng nội mô, tăng nguy cơ tim mạch và nguy cơ tử vong liên quan đến bệnh lý tim mạch tăng cao [76]. Các nghiên cứu khác cũng ghi nhận nồng độ ADMA tăng cao ở trẻ em bị tăng

huyết áp, tăng cholesterol máu, đái tháo đường và suy thận mạn [76]. Protein niệu và cả

albumin niệu là những dấu hiệu rõ nét trong tiên lượng nguy cơ tim mạch, có bằng chứng

về mối liên quan chặt chẽ của chúng với rối loạn chức năng nội mô và ức chế sản xuất NO

[79].

- Biến đổi ADMA khi điều trị thay thế thận: lọc máu, ghép thận

+ ADMA ở bệnh nhân lọc máu : Giống như urê, ADMA có trọng lượng phân tử thấp,

về mặt lý thuyết có thể thẩm phân qua đường lọc máu dường như là lựa chọn tốt nhất để

loại bỏ ADMA ở bệnh nhân BTMT. Tuy nhiên, các nghiên cứu đánh giá tác động của thẩm

tách máu (Hemodialysis) đối với giảm nồng độ ADMA trong huyết tương cho thấy giải

pháp này là không khả thi, vì việc giảm ADMA cho thấy không tương ứng với các chuyển

biến về mặt lâm sàng sau đó ở bệnh nhân. Một số nghiên cứu ghi nhận nồng độ ADMA

trong huyết tương ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ giảm đáng kể, dao động từ 23% đến 65%.

Tuy nhiên, các nghiên cứu khác lại không tìm thấy nồng độ ADMA giảm sau lọc máu.

Nhiều dữ liệu cho thấy phần lớn ADMA liên kết với các protein có trong huyết tương tạo

thành phức hợp có trọng lượng phân tử lớn, và do đó việc loại bỏ ADMA bằng lọc máu là

rất khó. Chỉ khoảng 12% lượng ADMA tạo ra trong cơ thể mỗi ngày được phát hiện có

trong dịch lọc sau quá trình lọc máu. Một số đề xuất sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc

cao và thẩm tách siêu lọc dịch bù trực tiếp từ dịch lọc (hemodiafiltration online) có thể

hiệu quả hơn để loại bỏ ADMA, tuy nhiên cho đến nay phương án này vẫn chưa chứng

minh được tính hiệu quả [80].

+ ADMA ở bệnh nhân sau ghép thận: Cho đến nay không có nhiều nghiên cứu về nồng độ ADMA ở bệnh nhân sau ghép thận. Mặc dù thực tế cho thấy ADMA có mối liên hệ khá chặt chẽ với nguy cơ tim mạch, vì ADMA là một chất chuyển hóa có giá trị tiên lượng rất tốt ở nhóm bệnh nhân này. Nghiên cứu của tác giả Yilmaz và cộng sự [13] ghi nhận bệnh nhân sau ghép thận 4 tuần đã giảm đáng kể nồng độ ADMA huyết tương so với thời điểm trước ghép. Nghiên cứu khác cũng nhấn mạnh rằng nồng độ ADMA giảm đáng kể trong tháng đầu tiên sau ghép, nhưng vẫn ở mức cao hơn so với nhóm đối chứng [12]. Sự sụt giảm nồng độ ADMA là kết quả của sự gia tăng tổng hợp NO và cải thiện chức năng nội mô. Sau ghép thận, việc bệnh nhân bắt đầu sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch dường như ít làm ảnh hưởng đến sự cải thiện chức năng nội mô. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng nồng độ adiponectin, một loại hormone viêm và chống xơ vữa, không tương quan với nồng độ ADMA hoặc CRP trước và sau ghép thận, mặc dù tất cả các giá trị tương ứng với các biến này đã giảm sau ghép. Do đó, cũng như chức năng thận kém, các yếu tố khác có thể góp phần làm tăng nồng độ adiponectin ở bệnh nhân BTMT. Hơn nữa, việc giảm trạng thái viêm sau ghép thận có thể làm lu mờ mối tương quan giữa giá trị MLCT và adiponectin [76]. Mức độ chuyển hóa arginine thành guanidinoacetate bị suy giảm, sự tích tụ của

arginine và các dẫn xuất không đối xứng của nó có thể làm tổn hại đến chức năng eNOS và

do đó có ảnh hưởng tiêu cực đến chức năng nội mô, điều này sẽ làm tăng nguy cơ tim mạch

vốn có khi sử dụng các chất ức chế miễn dịch, làm tăng tỷ lệ tử vong và bệnh tật ở những

bệnh nhân sau ghép thận. Các cơ chế tăng nồng độ ADMA huyết tương sau ghép có thể bao

gồm tăng methyl hóa protein, tăng phân giải protein, suy giảm bài tiết ADMA qua thận và

suy giảm hoạt động của DDAH. Do đó việc đánh giá mức độ hoạt động methyl hóa thông

qua tỷ lệ S-adenosyl methionine/S-adenosyl homocysteine là rất quan trọng để tiên lượng

mức độ tăng ADMA huyết tương ở bệnh nhân sau ghép thận. Trong một nghiên cứu gần đây

đã quan sát thấy sự gia tăng đáng kể nồng độ ADMA và giảm hoạt động methyl hóa ở những

người được ghép thận so với nhóm đối chứng. Các tác giả khác cho rằng béo phì sau ghép

thận có thể liên quan trực tiếp với tăng nồng độ ADMA và giảm adiponectin, làm tăng nguy

cơ tim mạch. Hơn nữa, ADMA còn được phát hiện là một yếu tố nguy cao gây thải ghép, vì

vậy nồng độ ADMA huyết tương có thể là chất chỉ thị để dự đoán mức độ bệnh tật, tử vong

và sự suy giảm chức năng thận ghép [76].

- Các thuốc chống thải ghép ảnh hưởng tới nồng độ ADMA

Một số nghiên cứu về sự ảnh hưởng nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh

nhân sau ghép sử dụng thuốc ức chế miễn dịch đều ghi nhận có sự khác biệt

về nồng độ ADMA với các phác đồ điều trị ức chế miễn dịch khác nhau.

Nghiên cứu của Tatjana Cvetkovíc và cộng sự thực hiện trên 57 bệnh nhân

ghép thận được dùng hai phác đồ thuốc ức chế miễn dịch khác nhau. Nhóm

một dùng phác đồ Cyclosporine A/MMF/Prednisone và nhóm hai dùng

Tacrolimus/MMF/Prednisone. Kết quả theo dõi điều trị cho thấy nhóm bệnh

nhân được sử dụng phác đồ chứa Cyclosporine A có nồng độ ADMA (0.66 ±

0.13 µmol/L) thấp hơn so với nhóm sử dụng phác đồ chứa Tacrolimus (0.754

± 0.23 µmol/L) [81]. Nghiên cứu khác của tác giả Nuttaphat Namjud và cộng

sự thực hiện trên 42 bệnh nhân ghép thận, trong số đó có 21 người bệnh được

điều trị ức chế miễn dịch bằng phác đồ chứa Sicrolimus và 21 bệnh nhân

dùng phác đồ chứa Calcineurin. Kết quả sau ba tháng cho thấy nhóm bệnh

nhân sử dụng phác đồ chứa Sicrolimus có nồng độ ADMA (0.52 ± 0.02

µmol/L) thấp hơn so với nhóm sử dụng phác đồ chứa Calcineurin [82]. Từ các

kết quả của một số nghiên cứu cho thấy rằng, việc sử dụng các thuốc ức chế

miễn dịch khác nhau có tác động nhất định đến nồng độ ADMA của bệnh

nhân sau ghép thận. Tuy nhiên hiện chưa có nhiều nghiên cứu về vấn đề này,

cho nên mức độ tác động đến nồng độ ADMA của từng loại thuốc ức chế

miễn dịch đến nay vẫn chưa rõ ràng.

1.2.6. Vai trò của ADMA trong bệnh lý tim mạch

- ADMA là yếu tố nguy cơ tim mạch

ADMA là chất chỉ thị đặc hiệu của rối loạn chức năng nội bào ở người, nhiều bằng chứng nghiên cứu trên mô hình động vật cho thấy ADMA đóng vai trò chính trong bệnh tim mạch [83]. Vì vậy, thay đổi nồng độ ADMA trong máu bệnh nhân có thể phản ánh khá rõ nét mức độ tiến triển của bệnh và được xem là chất chỉ thị đặc hiệu sử dụng trong chẩn đoán và tiên lượng BTMT và bệnh lý tim mạch. Tăng nhẹ nồng độ ADMA ngoại bào tương quan với thay đổi nồng độ ADMA nội bào và dẫn đến ức chế hoạt tính của eNOS [84].

Nồng độ ADMA nội sinh chỉ dao động trong khoảng một vài micromol, tương ứng với nồng độ đo được trong máu của bệnh nhân, ở mức này cũng có thể ức chế hoàn toàn hoạt tính của eNOS nội màng. Vì vậy, sự xuất hiện của ADMA cùng với các dạng L- arginine methyl hóa khác đã gây tác động rất mạnh đến hoạt tính của eNOS đối với sinh tổng hợp NO trong cơ thể [85]. Bên cạnh đó các methylarginine cũng làm giảm khả năng dung nạp L-arginine thông qua các protein vận chuyển axit amin CAT-1 và CAT-2, đây là các protein vận chuyển có ái lực cao với axit amin mang điện tích dương [86]. Ức chế sự dung nạp L-arginine của ADMA cũng chỉ xảy ra ở nồng độ rất thấp (vài micromol). - Liên quan ADMA với các yếu tố nguy cơ tim mạch và biểu hiện tim mạch

ADMA gây rối loạn chức năng nội mô, tăng sức cản mạch hệ thống,

huyết áp động mạch và giảm cung lượng tim. Do tác dụng sinh học của

ADMA và nồng độ cao đáng kể được tìm thấy ở bệnh nhân suy thận, mối

quan hệ giữa ADMA và các biến chứng tim mạch đã được nghiên cứu ở

những bệnh nhân có nguy cơ cao [87]. Fang Wanga tiến hành nghiên cứu gộp

trên đối tượng bệnh nhân BTM cho thấy nồng độ ADMA tăng cao là dấu hiệu

dự báo bệnh xơ vữa động mạch ở những bệnh nhân này [88]. Trong một

nghiên cứu, Zoccali và cộng sự tìm thấy mối liên quan đáng kể giữa ADMA

huyết tương với các biến cố tim mạch và tử vong dài hạn [89]. Các nghiên

cứu khác quan sát thấy ADMA tăng cao ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch

bao gồm tắc động mạch ngoại vi, tăng huyết áp, tăng lipid máu, kháng insulin,

đái tháo đường típ 2, đái tháo đường típ 1, bệnh thận đái tháo đường, bệnh

nhân suy tuyến yên hoặc phụ nữ bị đái tháo đường thai kỳ trước đó [87]. Một

số nghiên cứu đã ghi nhận giá trị tiên lượng của ADMA đối với các biến cố

tim mạch. Sự xuất hiện các biến cố tim mạch có liên quan trực tiếp và độc lập

với tăng nồng độ ADMA ở những bệnh nhân suy thận mắc bệnh mạch vành,

tắc động mạch ngoại biên, đái tháo đường típ 2, đái đường típ 1, suy tim mạn

tính và tăng áp động mạch phổi [87].

Kết quả từ các thí nghiệm trên động vật cho thấy ADMA được khẳng

định là một yếu tố nguy cơ của các biến cố tim mạch. Thí nghiệm truyền

ADMA liên tục trên chuột nhận thấy sự tiến triển các tổn thương vi mạch ở

mạch vành. Ngoài ra, thí nghiệm còn ghi nhận sự biểu hiện quá mức của

enzyme DDAH làm giảm bệnh động mạch vành. Hơn nữa, sự biểu hiện quá

mức của DDAH đã ngăn chặn sự tiến triển rối loạn chức năng thận. Konishi

và cộng sự thử nghiệm trên chuột chuyển gen DDAH thì thấy rằng có sự tăng

cường tái tạo tế bào nội mô và hình thành tầng sinh lớp nội mạc sau tổn

thương mạch máu [87]. Những phát hiện này gợi ý rằng ADMA có thể trực

tiếp góp phần gây tổn thương mạch máu.

CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC

2. 1.3.1. Các nghiên cứu trên thế giới

- Nghiên cứu ADMA trên bệnh nhân bệnh thận mạn tính chưa lọc máu

Eiselt J. và cộng sự nghiên cứu trên 181 bệnh nhân BTMT chưa lọc máu theo dõi

trong 12 tháng, kết quả ghi nhận nồng độ ADMA huyết tương ít có sự biến đổi theo thời

gian (tại 0 tháng là 0,87 µmol/l, tại 6 tháng là 0,89 µmol/l và 12 tháng là 0,89 µmol/l).

Trong khi đó các chỉ số như eGFR có sự giảm không đáng kể theo thời gian (tại 0 tháng là

23,5 ml/phút/1.73 cm2, tại 6 tháng là 23,0 ml/min/1.73 cm2 và 12 tháng là 21,0

ml/phút/1.73 cm2. Các chỉ số khác như creatinine, ure, cholesterol, triglyceride cũng được

ghi nhận là ít có sự biến đổi theo thời gian [90].

Nghiên cứu của Zobel E. H. và cộng sự thực hiện trên 200 bệnh nhân cho thấy các

chỉ số creatinine, cholesterol tăng tỷ lệ thuận với tăng nồng độ ADMA huyết tương. Tuy

nhiên chỉ số eGFR tỷ lệ nghịch với tăng nồng độ ADMA huyết tương. Các chỉ số như

huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương, BMI không thấy có sự thay đổi ở các mức đồng độ

ADMA huyết tương khác nhau [91].

Tác giả Lu T. M. thực hiện nghiên cứu trên 298 bệnh nhân bệnh thận mạn tính

trong khoảng thời gian từ 2006-2009, các bệnh nhân này có mức suy thận ở giai đoạn 3-4

với mức lọc cầu thận từ 16 – 60 ml/phút/1.73 cm2. Kết quả cho thấy các yếu tố tăng huyết

áp, đái tháo đường, tăng cholesterol máu có liên quan đến tăng nồng độ ADMA huyết

tương. Ngoài ra, tăng các chỉ số như creatinine, triglyceride tỷ lệ thuận với tăng nồng độ

ADMA huyết tương, tuy nhiên chỉ số eGFR và cholesterol toàn phần tỷ lệ nghịch với mức

tăng nồng độ ADMA huyết tương. Số liệu còn cho thấy cứ tăng 1 µmol/L ADMA thì sẽ

tăng 37% tỉ lệ tử vong do tất cả các nguyên nhân [92].

Jacobi J. và cộng sự phân tích số liệu từ 17 nghiên cứu về nồng độ ADMA ở 1,500

bệnh nhân BTMT và 500 người khỏe mạnh, kết quả thấy rằng nồng độ ADMA ở nhóm

bệnh nhân BTMT cao gấp 1,13 – 3,36 lần so với nhóm chứng, nhưng thấp hơn đáng kể so

với nhóm bệnh nhân BTMTGĐC. Nồng độ ADMA của nhóm chứng dao động từ 0,36 –

1,40 µmol/L, trong khi ở nhóm BTMTGĐC là 0,46 – 4,20 µmol/L [7].

Như vậy các nghiên cứu trên đối tượng BTMT chưa lọc máu cho thấy nồng độ

ADMA ở các đối tượng này cao hơn đáng kể so với người bình thường nhưng lại thấp hơn

ở đối tượng BTMTGĐC. Ngoài ra nồng độ ADMA tỷ lệ nghịch với mức lọc cầu thận của

bệnh nhân.

- Nghiên cứu ADMA ở bệnh nhân BTMT lọc máu

Eiselt J. nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân BTMT cho thấy: ở đối tượng thẩm

tách máu (hemodialysis - HD) nồng độ ADMA trước lọc máu là 1,25 µM/L giảm xuống

còn 0,66 µM/L ngay sau lọc máu, nhưng tăng lên 1,21 µM/L sau 8 tuần; ở nhóm thẩm tách

siêu lọc dịch bù trực tiếp từ dịch lọc (hemodiafiltration - HDF) nồng độ ADMA trước lọc

là 1,26 µM/L giảm xuống 0,64 µM/L ngay sau lọc và tăng lên 1,25 µM/L sau đó 8 tuần.

Như vậy việc loại thải ADMA qua đường lọc máu chỉ có giá trị nhất thời, không có tác

động làm giảm ADMA lâu dài ở bệnh nhân. Ngoài ra, tác giả cũng so sánh hiệu quả loại

thải ADMA của các phương pháp lọc khác nhau cho thấy với phương pháp HD thì nồng độ

ADMA trong dịch lọc là 0,131 µM/L; với phương pháp HDF nồng độ ADMA trong dịch

lọc là 0,135 µM/L; với thẩm tách màng bụng (peritoneal dialysis – HD) nồng độ ADMA

trong dịch lọc là 0,330 µM/L. Như vậy trong số ba phương pháp điều trị thay thế thận,

phương pháp thẩm tách màng bụng cho hiệu quả loại thải ADMA cao nhất [93].

Phân tích của Jacobi J. và cộng sự từ 17 nghiên cứu với 533 bệnh nhân lọc máu

bằng HD và 339 người khỏe mạnh, kết quả là nồng độ ADMA ở nhóm bệnh có lọc máu

cao hơn gấp 1,4 – 10,3 lần so với nhóm chứng. Nồng độ ADMA ở nhóm chứng dao động

từ 0,30 – 1,41 µmol/L, trong khi đó nhóm lọc máu là 0,59 – 6,0 µmol/L. Trong khi đó phân

tích dữ liệu từ 7 nghiên cứu về nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh nhân thẩm tách màng

bụng (PD) với 162 bệnh nhân và 124 người khỏe mạnh, kết quả cũng ghi nhận nồng độ

ADMA ở nhóm thẩm tách màng bụng cao gấp 1,4 – 5,4 lần so với nhóm chứng. Nồng độ

ADMA ở nhóm chứng dao động từ 0,36 – 1,0 µmol/L, trong khi đó nhóm bệnh PD là 0,49

– 2,16 µmol/L [7].

Như vậy có thể thấy nồng độ ADMA huyết tương ở người BTMT đã lọc máu đều cao hơn so với người bình thường, tuy nhiên ở người bệnh sử dụng phương pháp HDF online cho thấy nồng độ ADMA huyết tương xuống thấp so với trước lọc, điều này phản ánh mức độ thải loại ADMA bằng các phương pháp lọc khác nhau có sự chênh lệch. - Nghiên cứu ADMA trên bệnh nhân ghép thận

Nghiên cứu của Claes K. J. và cộng sự ở bệnh nhân ghép thận, có theo dõi sự thay

đổi nồng độ ADMA huyết tương và các chỉ số sinh hóa, miễn dịch và các yếu tố nguy cơ

tim mạch tại ba thời điểm là trước ghép, sau ghép 3 tháng và 12 tháng. Kết quả cho thấy

nồng độ ADMA huyết tương của bệnh nhân trước ghép là 0,63 µM/L giảm xuống còn 0,6

µM/L sau thép 3 tháng và 0,55 µM/L sau ghép 12 tháng. Bên cạnh đó còn ghi nhận các chỉ

số như eGFR tăng lên đáng kể, CRP, creatinine, ure giảm rõ rệt sau ghép, tuy nhiên các chỉ

số như cholesterol, acid uric lại có xu hướng tăng sau ghép [11].

Nghiên cứu của Feney A. R. và cộng sự thực hiện năm 2015 tại Hà Lan, theo dõi sự

biến đổi nồng độ ADMA cũng như các chỉ số khác như sinh hóa, miễn dịch, huyết học và

các yếu tố nguy cơ tim mạch ở các nhóm bệnh nhân ghép thận. Kết quả nghiên cứu cho

thấy bệnh nhân sau ghép thận có nồng độ ADMA huyết tương rất dao động, tỷ lệ thuận với

các yếu tố giảm mức lọc cầu thận, tăng chỉ số CRP, cholesterol, triglyceride máu [94].

Một nghiên cứu tại Serbia do Memon L. và cộng sự thực hiện năm 2013 trên 52

bệnh nhân ghép thận và 64 bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn 2-5 chưa được can thiệp lọc

máu. Kết quả cho thấy nồng độ ADMA ở nhóm ghép thận thấp hơn so với nhóm STM

(1,25 µM/L so với 1,97 µM/L). Bên cạnh đó nồng độ hs - CRP, ure, acid uric, creatinine ở

nhóm ghép thận cũng thấp hơn rõ rệt với nhóm STM, mức lọc cầu thận ở nhóm ghép cũng

được cải thiện đáng kể. Tuy nhiên các chỉ số cholesterol, triglyceride, BMI có xu hướng

tăng ở nhóm ghép so với nhóm STM [95].

Một nghiên cứu tại Nauy của tác giả Abedini S. và cộng sự thực hiện năm 2010

theo dõi mức độ suy thận và các biến cố tim mạch ở 1.847 người ghép thận trong khoảng

thời gian 5 - 6 năm sau ghép. Kết quả cho thấy tăng các chỉ số creatinine, hs - CRP, huyết

áp và giảm eGFR tỷ lệ thuận với tăng nồng độ ADMA huyết tương. Tuy nhiên các chỉ số

như triglyceride, cholesterol thì lại ít biến đổi so với mức tăng nồng độ ADMA [8].

Nghiên cứu tại Medical Center Groningen (Hà Lan) từ tháng 11/2008- 6/2011 thực

hiện trên 686 bệnh nhân sau ghép thận. Sau hơn 3 năm theo dõi: nồng độ ADMA có liên

quan đến tử vong do tất cả nguyên nhân (HR: 1,52, p<0,001), và liên quan đến thải ghép

(HR: 1,41, p= 0,01). Mức ADMA huyết tương cao có liên quan đến gia tăng tỉ lệ tử vong ở

bệnh nhân sau ghép [96].

Nghiên cứu của Yilmaz M. I. và cộng sự trên 27 bệnh nhân ghép thận từ người

sống cho thận và 27 người khỏe mạnh ghi nhận nồng độ ADMA huyết tương trước ghép là

4,42 µmol/L, chỉ số này đều giảm nhanh chóng xuống còn 1,82 µmol/L sau ghép 7 ngày

và 1,08 µmol/L sau ghép 28 ngày, nồng độ ADMA của nhóm chứng là 0,78 µmol/L [13].

Nghiên cứu của Zhang W. và cộng sự tại Trung Quốc trên 38 người ghép thận và 36 người

khỏe mạnh ghi nhận nồng độ ADMA trước ghép là 2,36 µmol/L giảm xuống 1,97 µmol/L

sau ghép 1 ngày và 0,70 µmol/L sau ghép 28 ngày, trong khi nồng độ ADMA ở nhóm

chứng là 0, 49 µmol/L [12].

Ở bệnh nhân sau ghép thận, kết quả các nghiên cứu trên ghi nhận rằng nồng độ

ADMA có xu hướng giảm bền vững sau ghép thận và tỷ lệ thuận với mức độ cải thiện các

chỉ số sinh hóa miễn dịch.

- Nghiên cứu ADMA liên quan đến các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân

BTMT

Nghiên cứu của Asmarawati T. P. và cộng sự [97] trên đối tượng bệnh nhân BTMT

giai đoạn 3, 4 và 5 chưa lọc máu, tuổi từ 21- 65 cho thấy nồng độ ADMA ở bệnh nhân đái

tháo đường típ 1 cao hơn mức trung bình và liên quan chặt chẽ với tốc độ giảm nhanh GFR

và là nguy cơ cao tiến triển thành bệnh thận giai đoạn cuối. Bên cạnh đó, nghiên cứu còn

ghi nhận giảm độ thanh thải ở thận và tăng ADMA huyết tưởng các bệnh nhân tăng huyết

áp thường xuất hiện ở bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ và trung bình.

Tác giả Hov G. G và cộng sự [98] nghiên cứu về tỷ lệ arginone/asymmetric

dimethylarginine với yếu tố nguy cơ tim mạch ở 160 bệnh nhân BTMT lọc máu. Kết quả

ghi nhận tỷ lệ cao p-ADMA hoặc thấp arginine/ADMA có thể làm tăng yếu tố nguy cơ tìm

mạch ở bệnh nhân BTMT do thiếu sản xuất NO. Chỉ số p-arginine ở nam giới cao hơn so

với ở nữ giới, tuy nhiên chỉ số BMI không liên quan tới chỉ số p-arginine. Bệnh lý tim

mạch có liên quan với chỉ số p-arginine thấp, trong khi đó tỷ lệ arginine/ADMA thấp có

liên quan tới hút thuốc. Bệnh nhân BTMT có xu hướng p-ADMA cao và p-arginine thấp.

Nghiên cứu này còn ghi nhận việc sử dụng thuốc ức chế tiểu cầu (chủ yếu là aspirin) có

liên quan đến tỷ lệ arginine/ADMA thấp. Tác động của aspirin đối với p-ADMA ở người

hiện nay chưa rõ ràng lắm.

1.3.2. Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam

Ở Việt Nam cho đến nay chỉ mới có một nghiên cứu về ADMA của tác giả Hoàng Trọng Ái Quốc thực hiện tại đại học Y Dược Huế năm 2017, tuy nhiên nghiên cứu mới chỉ khảo sát sự biến đổi nồng độ ADMA cũng như một số chỉ số sinh hóa, miễn dịch, huyết học và các yếu tố nguy cơ tim mạch của 176 bệnh nhân bệnh thận mạn tính chưa lọc máu. Kết quả ghi nhận nồng độ ADMA huyết tương trung bình của nhóm bệnh nhân là 0,73 µmol/L và của nhóm chứng là 0,47 µmol/L, tỷ lệ tăng nồng độ là 45,5%. Nồng độ ADMA huyết tương tăng dần tỷ lệ thuận với mức tăng của các giai đoạn BTMT (giai đoạn 1 – 0,52 µmol/L, giai đoạn 2 – 0,59 µmol/L, giai đoạn 3 – 0,68 µmol/L, giai đoạn 4 – 0,83 µmol/L và giai đoạn 5 – 0,97 µmol/L). Ngoài ra sự gia tăng nồng độ ADMA huyết tương có tương quan nghịch với MLCT, nồng độ hemoglobin, hematocrit và tương quan thuận với nồng độ creatinine và ure huyết thanh [99]. Nghiên cứu còn cho thấy có mối liên quan giữa nồng độ ADMA với độ tuổi (r = 0,596; p<0,01) và béo phì là nguy cơ làm giảm GFR. Ngoài ra tác giả cũng ghi nhận tăng huyết áp là nguy cơ chính đối với bệnh tim mạch và bệnh lý thận ở trên đối tượng bệnh nhân này. Thiếu máu cũng được tác giả ghi nhận là yếu tố nguy cơ phi truyền thống liên quan đến bệnh lý tim mạch ở bênh nhân BTMT với nồng độ độ ADMA ở bệnh nhân BTMT thiếu máu cao gấp 11 lần so với bệnh nhân không thiếu máu. Nghiên cứu cũng không thấy mối liên quan giữa nồng độ ADMA với rối loạn chuyển hóa lipid [100] .

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ĐỔI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu tiến hành trên 192 đối tượng, trong đó có 112 người nhóm bệnh và 80

người nhóm chứng. Nhóm bệnh là những bệnh nhân BTMTGĐC được ghép thận và được

theo dõi đầy đủ trong 6 tháng sau ghép thận. Nhóm chứng là những người bình thường,

tương đồng về tuổi và giới tính so với nhóm bệnh.

2.1.1. Nhóm bệnh

2.1.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân ≥ 18 tuổi.

- Bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối theo KDIGO

2012, được ghép thận tại Bệnh viện Quân Y 103.

- Bệnh nhân có đầy đủ các kết quả khám lâm sàng, xét nghiệm theo tiêu chuẩn

nghiên cứu.

- Bệnh nhân được điều trị tích cực trước ghép: lọc máu tối ưu, phối hợp các thuốc

điều trị hạ huyết áp, điều trị thiếu máu theo khuyến cáo của KDIGO 2012.

- Bệnh nhân được theo dõi sau ghép thận tại Bệnh viện Quân y 103 đủ 6 tháng.

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.1.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ nhóm bệnh

- Người mắc bệnh lý ác tính (u lympho Hodgkin, u lympho non Hodgkin, Kahler…).

- Viêm nhiễm cấp tính: viêm phổi, nhiễm vi rút cấp tại thời điểm thu thập số liệu.

- Bệnh nhân nữ mang thai hoặc cho con bú vào thời điểm thu thập các số liệu nghiên

cứu.

- Nguyên nhân suy thận là đái tháo đường, lupus ban đỏ hệ thống

2.1.2. Nhóm chứng

- Là những người khỏe mạnh bình thường đi khám định kỳ tại Bệnh viện Quân y

103.

- Tuổi ≥ 18 tuổi.

- Không phân biệt nghề nghiệp, trình độ học vấn, nơi cư trú.

- Không có tiền sử bệnh lý thận tiết niệu, bệnh lý gan mật.

- Không có bệnh nhiễm trùng và cơ xương khớp.

- Hiện tại không mang thai, không hút thuốc lá và không uống rượu.

- Đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.1.3.1. Địa điểm nghiên cứu

- Sàng lọc bệnh nhân và hồ sơ bệnh án: thực hiện tại Bộ môn - Khoa Thận – Lọc máu,

Bệnh viện Quân y 103.

- Xét nghiệm sinh hóa: thực hiện tại Khoa Sinh hóa, Bệnh viện Quân y 103

- Xét nghiệm huyết học: thực hiện tại Trung tâm Huyết học Truyền máu, Bệnh viện

Quân y 103.

- Siêu âm: thực hiện tại Khoa Siêu âm, Bệnh viện Quân y 103.

- Định lượng nồng độ ADMA huyết tương: thực hiện tại Bộ môn Sinh lý bệnh, Học

viện Quân y.

2.1.3.2. Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 03/2018 đến tháng 06/2022.

2.2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu

Đề tài có hai mục tiêu nghiên cứu (xem sơ đồ nghiên cứu)

Đối với mục tiêu 1: Khảo sát một số yếu tố nguy cơ tim mạch, chỉ số xơ vữa, nồng độ

asymmetric dimethylarginine huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng,

cận lâm sàng ở người mắc bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối trước ghép thận.

- Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, mô tả có đối chứng, theo dõi dọc không can thiệp.

- Phương pháp chọn mẫu: Tính cỡ mẫu dựa vào kết quả nghiên cứu của Hoàng Trọng

Ái Quốc năm 2017 [99], trên bệnh nhân suy thận mạn, tỷ lệ tăng ADMA so nhóm chứng là

45,5%. Tính cỡ mẫu theo công thức sau:

(Z1-α/2)2 x p (1-p)

n = -----------------------

Trong đó: Z = 1,96, với độ tin cậy là 95%

p = 0,45 (giá trị của nghiên cứu trước)

D = 0,1, độ chính xác mong muốn.

Theo cách tính, tối thiểu nghiên cứu phải có 96 bệnh nhân được định lượng nồng độ

ADMA huyết tương.

Trong nghiên cứu này sử dụng n = 112 bệnh nhân ghép thận tại thời điểm T0.

Đối với mục tiêu 2: Đánh giá biến đổi một số yếu tố nguy cơ tim mạch, các chỉ số xơ

vữa và nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở người bệnh sau ghép thận 6

tháng.

- Thiết kế nghiên cứu: mô tả có phân tích

- Cỡ mẫu:

Tại thời điểm T0, chúng tôi lựa chọn được 112 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên

cứu. Nguyên tắc là chúng tôi sẽ tiếp tục theo dõi đầy đủ các đặc điểm lâm sàng và cận lâm

sàng của 112 bệnh nhân này 6 tháng sau ghép thận. Tuy nhiên, vì một số lý do như khoảng

cách địa lý (bệnh nhân thực hiện ghép tại Bệnh viện Quân y 103 nhưng sau đó theo dõi sau

ghép tại các bệnh viện tại nơi cư trú để thuận tiện cho việc thăm khám), bị thải ghép và

nhiễm Cytomegalo virus nên số bệnh nhân thực tế còn được theo dõi đầy đủ tại thời điểm 6

tháng sau ghép Bệnh viện Quân y 103 còn 75 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu.

Bên cạnh đó, để đối chiếu và so sánh, chúng tôi lựa chọn 80 người khỏe mạnh bình thường

(số lượng, tuổi, giới tương đương với nhóm bệnh) làm nhóm đối chứng để phân tích tỷ lệ

các yếu tố nguy cơ và nồng độ ADMA sau 6 tháng ghép thận.

2.2.2. Quy trình nghiên cứu

Đối với mục tiêu 1:

- Chọn được 112 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu tại thời điểm T0, và 80

người khỏe mạnh bình thường đồng ý tham gia nghiên cứu (chọn cỡ mẫu ở thời điểm

T0 trình bày trong mục 2.2.1).

- Nhóm bệnh: thu thập toàn bộ các thông tin lâm sàng, kết quả xét nghiệm cơ

bản và chẩn đoán hình ảnh như: công thức máu, sinh hóa máu, phù hợp HLA, tính

mẫn cảm và một số xét nghiệm khác phù hợp với yêu cầu chẩn đoán cho bệnh nhân

trước ghép thận.

- Nhóm chứng: hỏi tiền sử, khám lâm sàng và làm các xét nghiệm cận lâm

sàng (công thức máu, sinh hóa máu) để xác định là người khỏe mạnh bình thường.

- Tiến hành lấy máu, tách huyết tương để dùng cho xét nghiệm định lượng

ADMA cho cả 112 bệnh nhân và 80 người khỏe mạnh bình thường tại thời điểm trước

ghép (T0).

Đối với mục tiêu 2:

- Rà soát tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu của 112 bệnh nhân sau ghép

thận, loại bỏ những bệnh nhân không còn đủ tiêu chuẩn, còn lại 75 bệnh nhân đủ tiêu

chuẩn.

- Tháng thứ 6 sau ghép, tiến hành thu thập toàn bộ các kết quả xét nghiệm

sinh hóa, huyết học, miễn dịch, chẩn đoán hình ảnh của 75 bệnh nhân.

- Tiến hành lấy máu của 75 bệnh nhân, tách huyết tương để dùng cho xét

nghiệm định lượng ADMA tại thời điểm sau ghép 6 tháng (T6).

- Toàn bộ mẫu tuyết tương đã thu thập của 112 bệnh nhân trước ghép, 80

người khỏe mạnh bình thường và 75 bệnh nhân sau ghép 6 tháng được tiến hành xét

nghiệm định lượng nồng độ ADMA bằng phương pháp ELISA.

- Số liệu sinh hóa, huyết học, miễn dịch, chẩn đoán hình ảnh, nồng độ ADMA

và các thông tin lâm sàng được hoàn thiện vào trong mẫu bệnh án thiết kế riêng cho

nghiên cứu này, bộ số liệu sau đó được nhập vào phần mềm SPSS phiên bản 20.0.

- Tiến hành phân tích số liệu dựa theo thuật toán thống kê và đưa ra kết quả

nghiên cứu theo các mục tiêu của đề tài.

2.2.3. Các nội dung nghiên cứu

2.2.3.1. Đối với nhóm chứng khỏe mạnh

- Hỏi tiền sử sức khỏe bệnh tật: tiền sử về bệnh thận tiết niệu, tăng huyết áp, bệnh lý

dạ dày tá tràng…

- Khám lâm sàng: tình trạng toàn thân, da niêm mạc, đo chiều cao cân nặng, tính

BMI, đo huyết áp.

- Các xét nghiệm cận lâm sàng:

+ Công thức máu: hồng cầu (HC), huyết sắc tố (HST), hematocrit (HCT), bạch cầu

(BC), công thức bạch cầu, tiểu cầu

+ Sinh hóa máu: định lượng glucose, ure, creatinin, 4 chỉ số lipid máu, bao gồm:

cholesterol, triglycerid, low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) và high density

lipoprotein cholesterol (HDL-C).

- Sau khi khẳng định là người khỏe mạnh, tiến hành xét nghiệm định lượng nồng độ

ADMA huyết tương theo phương pháp ELISA.

2.2.1.2. Đối với nhóm bệnh nhân

 Lập bệnh án nghiên cứu theo mẫu (Phụ lục 1)

 Hỏi, khám, thu thập các chỉ tiêu trước ghép bao gồm:

- Tuổi, giới, nghề nghiệp, tình trạng hút thuốc lá...

- Đo huyết áp động mạch (ĐM) cánh tay xác định huyết áp tâm thu (HATT) và huyết

áp tâm trương (HATTr), thu thập các chỉ số liên quan đến điều trị tăng huyết áp (THA),

đánh giá mức kiểm soát huyết áp (HA).

- Đo chiều cao, cân nặng, tính chỉ số BMI: Các bệnh nhân trước ghép được đo chiều

cao, cân nặng sau cuộc lọc máu 30 phút. Sử dụng cân sức khỏe có thước đo chiều cao (ZT-

120 health scale của hãng Hangzhou Tianheng Technology Co.,Ltd.) đặt tại khoa Thận-

Lọc máu, Bệnh viện Quân y 103.

Nhập dữ liệu cân nặng và chiều cao của bệnh nhân để tính chỉ số BMI theo công

thức sau:

Cân nặng (kg) Chiều cao 2 (m) - Chẩn đoán bệnh thận mạn tính trước ghép.

- Thời gian phát hiện bệnh thận- tiết niệu, tăng huyết áp...

- Thời gian phát hiện bệnh thận mạn tính.

- Các phương pháp đã dùng để điều trị bệnh thận mạn tính trước đó: điều trị bảo tồn

nội khoa, lọc máu bằng thận nhân tạo hay lọc màng bụng.

- Thời gian và hình thức lọc máu chu kỳ trước ghép thận.

- Tình trạng nhiễm virus viêm gan B, C.

- Các chỉ tiêu hoà hợp miễn dịch trước ghép gồm: nhóm máu, tiền mẫn cảm, hoà hợp

HLA.

- Khám toàn trạng bệnh nhân trước ghép: toàn thân, tim mạch, hô hấp, tiêu hoá, thần

kinh...

- Kết quả các xét nghiệm trước ghép bao gồm: công thức máu (nồng độ hemoglobin,

tình trạng và mức độ thiếu máu), sinh hoá máu: nồng độ glucose, ure, creatinine, acid uric

và các chỉ số lipid máu như: cholesterol, triglycerid, HDL - C, LDL - C, CRP huyết tương.

- Các bệnh nhân trước ghép được làm đầy đủ các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh

như: điện tim, siêu âm Doppler tim để thu thập các chỉ số hình thái và chức năng cơ bản

như: Dd, Ds, đường kính nhĩ trái, phân suất tống máu EF%, siêu âm thận - tiết niệu, siêu

âm ổ bụng, chụp X - quang tim phổi...

- Chỉ số xơ vữa huyết tương: Dựa vào các chỉ số lipid máu ngoại vi, các chỉ số xơ vữa

được tính toán theo các công thức sau:

+ Chỉ số xơ vữa AIP (Atherogenic Index of Plasma): công thức tính AIP = Log

(Triglycerid/HDL - C huyết tương), nhập dữ liệu và tính tự động trên trang Web:

http://www.biomed.cas.cz/fgu/aip/calculator.php

+ Chỉ số nguy cơ xơ vữa của Castelii (Castelii’s Risk Index - CRI):

 CRI- I = Cholesterol/HDL - C

 CRI-II = LDL - C/HDL - C [27].

+ Hệ số vữa xơ động mạch (Atherogenic Coefficient - AC) = (Cholesterol – HDL -

C)/HDL - C [27].

- Phác đồ thuốc ức chế miễn dịch dùng cho điều trị chống thải ghép.

- Các rối loạn bệnh lý khác và phương pháp điều trị tương ứng.

- Định lượng nồng độ thuốc ức chế miễn dịch: Với cyclosporine định lượng nồng độ

T0 (nồng độ đáy: sau 12 giờ uống thuốc và T2: sau 2 giờ uống thuốc), với tacrolmus định

lượng nồng độ thuốc trong máu tại T0.

 Phương pháp đo huyết áp

Sử dụng phương pháp đo của Korotkoff, các bước thực hiện như sau:

+ Chuẩn bị bệnh nhân:

- Để bệnh nhân ngồi 5 phút trong một phòng yên tĩnh trước khi bắt đầu đo

huyết áp.

- Đo huyết áp thực hiện ở tư thế ngồi, tuy nhiên đối với người già và bệnh

nhân mắc đái tháo đường thì đo huyết áp ở cả tư thế đứng để đối chiếu.

- Xắn ống tay áo bên cánh tay trái (cởi bỏ quần áo nếu mặc quá chật), đặt

cánh tay bên trái để tựa trên bàn ngang với tim, thả lỏng tay, không nói chuyện trong

khi đo.

+ Dụng cụ: sử dụng huyết áp kế đồng hồ

+ Cách đánh giá:

- Tính huyết áp dựa trên số trung bình 2 lần đo, kết quả giữa 2 lần đo chênh

lệch nhau quá 5 mmHg thì thực hiện đo lại thêm lần nữa.

- Trong trường hợp bệnh nhân được đo huyết áp lần đầu thì thực hiện đo cả

hai bên cánh tay để so sánh sự khác biệt [101].

 Các phương pháp đo nồng độ các chỉ số xét nghiệm sinh hoá máu

+ Thực hiện theo quy trình thường quy tại Khoa Hóa sinh, Bệnh viện Quân y

103.

+Xét nghiệm được thực hiện trên hệ thống máy sinh hóa Beckman AU-5800

(Beckman Coulter - Mỹ), hóa chất dùng cho xét nghiệm sinh hóa, điện giải của hãng

Beckman Coulter (Mỹ),.

 Theo dõi bệnh nhân và điều trị sau ghép

+ Bệnh nhân được định kỳ tái khám hàng tháng.

+ Các phác đồ thuốc ức chế miễn dịch điều trị chống thải ghép:

bệnh nhân đều được sử dụng phác đồ chống thải ghép cơ bản gồm các

thuốc sau: ức chế Cancineurin + MMF + Prednisolon hoặc Tacrolimus +

mTor + Prednisolon.

+ Thuốc ức chế Cancineurin: dùng Tacrolimus thì duy trì liều đáy 5,0 - 15,0

ng/mL; dùng Cyclosporine A thì duy trì C0: 150 – 250ng/mL và C2: 800 - 900ng/mL.

+ Thuốc MMF: liều thường dùng 2,0 g/24 giờ.

+ Prednisolon: liều dùng 5-10mg/24 giờ.

+ Thuốc kiểm soát glucose máu: mục tiêu cần duy trì glucose máu < 7,0

mmol/L. Điều trị bằng thuốc uống và tiêm Insulin tối ưu cho từng bệnh nhân. Trường

hợp bệnh nhân chưa có tổn thương thận ghép mạn tính cho dùng thuốc uống, bệnh

nhân có tổn thương thận ghép mạn tính thì dùng Insulin tiêm.

+ Điều trị THA: cá thể hoá bệnh nhân, sử dụng 01 thuốc và kết hợp các loại thuốc hạ áp tối ưu cho từng bệnh nhân, mục tiêu HA ≤ 130/80 mmHg. + Điều trị thiếu máu: sử dụng Erythropoietin người tái tổ hợp để điều trị thiếu máu cho các bệnh nhân có nồng độ Hemoglobin < 100 g/L.  Các chỉ tiêu lâm sàng, cận lâm sàng cần thu thập tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép: + Đánh giá lại số lượng bệnh nhân đã được ghép thận có đầy đủ tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu + Thống kê tỷ lệ bệnh nhân theo phác đồ sử dụng thuốc ức chế miễn dịch để điều trị chống thải ghép.

+ Thực hiện các xét nghiệm trong bộ chỉ tiêu huyết học và sinh hoá giống như đã thực hiện tại thời điểm trước ghép thận. Xét nghiệm nồng độ thuốc ức chế miễn dịch. Đối với bệnh nhân điều trị tacrolimus thì xét nghiệm nồng độ đáy T0, thời điểm lấy máu xét nghiệm là trước khi uống thuốc, tức là tại thời điểm sau 12 giờ của lần uống thuốc trước đó (bệnh nhân uống thuốc chia đều 2 lần mỗi ngày, cách nhau 12 tiếng). Đối với bệnh nhân điều trị cyclosporine thì xét nghiệm nồng độ đáy C0 và nồng độ đỉnh T2, thời điểm lấy máu xét nghiệm nồng độ đáy tương tự như thời điểm xét nghiệm nồng độ đáy của tacrolimus, thời điểm lấy máu xét nghiệm T2 là thời điểm 2 giờ sau uống thuốc.

+ Tính MLCT ước tính cho từng bệnh nhân theo công thức của CKD- EPI 2021: eGFRcr = 142 x min(Scr/κ, 1)α x max(Scr/κ, 1)-1.200 x 0.9938Age x 1.012 [nếu là nữ] Trong đó Scr = nồng độ creatinine huyết tương (mg/dL) κ = 0.7 (đối với nữ) hoặc 0.9 (đối với nam) α = -0.241 (đối với nữ) hoặc -0.302 (đối với nam) min(Scr/κ, 1) là nhỏ nhất của Scr/κ hoặc 1.0 max(Scr/κ, 1) là lớn nhất của Scr/κ hoặc 1.0 Age: tuổi

+ Khảo sát tần suất các yếu tố nguy cơ tim mạch. + Siêu âm Doppler tim để khảo sát lại các chỉ số nhằm đánh giá chức năng và hình thái của tim.

+ Thực hiện xét nghiệm định lượng nồng độ ADMA huyết tương của bệnh nhân tại tháng thứ 6 sau ghép và phân tích sự biến đổi nồng độ ADMA trong mối tương quan với các YTNCTM.  Định lượng nồng độ ADMA huyết tương + Thu thập, xử lý, bảo quản mẫu máu

Lấy 2ml máu tĩnh mạch buổi sáng lúc đói cho vào ống chống đông bằng EDTA, trộn mẫu bằng cách đảo ngược ống 05 lần, để ở nhiệt độ phòng 30 phút cho ổn định và ly tâm tâm ống máu ở 2.500 vòng/phút trong 10 phút, phần huyết tương tách bằng pipette Pastuer được chia nhỏ (200 µl) vào các ống cryotube 2ml (vô trùng), sau đó dán nhãn đánh dấu riêng cho từng bệnh nhân và tiến hành bảo quản ở -80 oC. + Thời điểm thu thập mẫu máu Thực hiện tại 2 thời điểm

- Thời điểm T0: trước khi bệnh nhân được ghép thận - Thời điểm T6: tháng thứ 6 sau khi bệnh nhân được ghép thận.

+ Thực hiện xét nghiệm định lượng nồng độ ADMA cho cả nhóm chứng và nhóm bệnh. Trong đó nhóm chứng chỉ thực hiện xét nghiệm ở tại thời điểm T0, nhóm bệnh thực hiện định lượng ở cả hai thời điểm T0 (trước ghép) và tháng thứ 6 sau ghép. + Thiết bị và dụng cụ

- Tủ lạnh dùng cho lưu mẫu (New Brunswick™ Innova® -86 °C

Freezers– Eppendorf - Đức).

- Máy đọc ELISA của hãng Diagnostic Automation, Inc; Model:

ELX800DA (Mỹ).

- Ống cryotube 2ml vô trùng dùng để bảo quản mẫu (Biologix - Mỹ).

- Máy ly tâm ống máu Eppendorf 5810R (Đức).

- Các loại pipettes đơn và đa kênh Eppendorf (Đức)

- Các loại đầu tuýp 1.000 µl, 200 µl, 100 µl, 20 µl và 10 µl vô trùng

Axygen (Corning – Mỹ).

- Ống nghiệm vô trùng, giá để mẫu.

- Máy lắc đĩa ELISAOrbit™ Digital Shakers (Labnet – Anh).

- Máy Vortex Mixer VX-200 dùng để trộn mẫu (Labnet – Anh).

+ Hóa chất và vật liệu

- Nước cất vô trùng (Invitrogen - Mỹ) - Các loại đầu tuýp 1.000 µl, 200 µl, 100 µl, 20 µl và 10 µl vô

trùng Axygen (Corning – Mỹ).

- Tấm dán đĩa ELISA loại 12 x 8 giếng của hãng Applied Biosystem (Mỹ) - Đĩa ELISA 12 x 8 giếng loại 0.2 ml của hãng Applied Biosystem (Mỹ)

- Bộ kit xét nghiệm ELISA dùng cho định lượng ADMA của hãng Immundiagnostik AG (Đức), gồm các thành phần sau đây:

Mẫu chuẩn STD Chứng chuẩn CRTL1 và CRTL2 Đệm rửa ELISA 10x – WASHBUF Kháng thể kháng ADMA dạng đông khô – AB Cộng hợp kháng thể gắn peroxidase – CONJ. Đệm ổn định cộng hợp kháng thể - CONJBUF. Đệm phản ứng ELISA – DERBUF. Hóa chất tạo dẫn xuất - DER. Dung dịch pha loãng dẫn xuất – CODIL. Cơ chất Tetramethylbenzidine TMB – SUB. Dung dịch dừng phản ứng ELISA – STOP. o o o o o o o o o o o - Dimethylsulfoxide – DMSO (của hãng Merck - (Đức). + Các bước tiến hành Thực hiện theo quy trình hướng dẫn của nhà sản xuất [102]. - Rã đông mẫu bệnh phẩm huyết tương của bệnh nhân được lưu ở tủ lạnh – 80oC bằng cách để mẫu ở nhiệt độ phòng trong 30 phút. - Để toàn bộ các hóa chất của bộ kit ADMA ELISAImmundiagnostik AG ở nhiệt độ phòng trong 30 phút . - Chuẩn bị sơ đồ cho mẻ xét nghiệm tương ứng với 96 giếng trên đĩa ELISA (gồm mẫu chuẩn, chứng chuẩn và các mẫu xét nghiệm)

- Hút 200 µl mẫu chuẩn STD, 200 µl chứng chuẩn CRTL1, CRTL2 và 50 µl mẫu huyết tương vào từng giếng tương ứng trên đĩa ELISA theo sơ đồ đã đánh dấu. - Cho thêm 150 µl đệm DERBUF vào từng giếng có chứa mẫu chuẩn, chứng chuẩn và mẫu huyết tương xét nghiệm .

- Cho thêm 50 µl dung dịch DER vào từng giếng có chứa hỗn hợp trên, dán chặt nắp đĩa bằng tấm dán, sau đó trộn đều bằng cách đảo ngược đĩa 10 lần, đặt đĩa vào máy ELISA (tốc độ 200 vòng/phút) và lắc đĩa ở nhiệt độ phòng trong 45 phút. Ly tâm nhẹ để đẩy phần dung dịch bám trên nắp đĩa xuống phía dưới.

- Mở miếng dãn đĩa và cho thêm 250 µl dung dịch CODIL vào từng giếng, dán chặt nắp đĩa và đảo ngược đĩa 10 lần để trộn đều, tiếp tục ủ đĩa trên máy lắc ELISA ở nhiệt độ phòng trong 45 phút với tốc độ như trên. - Cho vào từng giếng kháng thể AB (kháng thể kháng ADMA), đậy chặt đĩa bằng miếng dán. - Ủ đĩa qua đêm (16 giờ) ở điều kiện nhiệt độ 2-8 oC.

- Cho vào từng giếng100 µl dung dịch CONJ, đậy chặt đĩa bằng miếng dán, đặt đĩa trên máy lắc ELISA (tốc độ 200 vòng/phút) và ủ đĩa ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ.

- Loại bỏ toàn bộ lượng dung dịch có trong giếng bằng giấy thấm - Dùng pipette đa kênh hút 250 µl dung dịch WASHBUF để rửa giếng. Sau đó loại bỏ toàn bộ lượng dung dịch có trong giếng. Lặp lại bước rửa này 05 lần. - Cho 100 µl cơ chất TMB (SUB) vào từng giếng, ủ đĩa ở nhiệt độ phòng, trong điều kiện không ánh sáng trong 14 phút.

- Cho 100 µl dung dịch STOP vào từng giếng và trộn đều bằng cách lắc nhẹ đĩa. - Tiến hành đọc đĩa ngay trên máy đọc ELISA ở bước sóng 450 nm tham chiếu bước sóng 620 nm. - Nồng độ ADMA của mẫu xét nghiệm được tính dựa vào đường chuẩn xây dựng từ kết quả của các mẫu chứng chuẩn thực hiện cùng mẻ xét nghiệm.

Hì nh 2.1. Hệ thống máy ELISAđo nồng độ ADMA huyết tương

Hình 2.2. Bộ kít xét nghiệm định lượng ADMA Immundiagnostik AG

2.2.4. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại sử dụng trong nghiên cứu

- Xác định các yếu tố nguy cơ tim mạch

- Tăng huyết áp: khi HA tâm thu ≥ 90 mmHg và/hoặc HA tâm trương ≥ 90

mmHg [103].

- Đái tháo đường .

- Hút thuốc lá: bệnh nhân đã từng và đang hút thuốc lá.

- Rối loạn lipid máu: bệnh nhân có rối loạn ít nhất một thành phần trong 4

thành phần lipid máu.

- Thừa cân, béo phì: bệnh nhân có chỉ số BMI ≥ 23.

- Thiếu máu.

- Tăng acid uric máu.

- Tăng CRP máu > 2,0 mg/L.

- Chỉ số sinh xơ vữa AIP > 0,11; CRI- I > 4,0; CRI –II >3,0; AC > 2,0.

 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường sau ghép:

Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) 2020 khuyến nghị dựa trên tiêu chuẩn

của WHO năm 2003, dựa vào 1 trong các tiêu chí sau:

- Nồng độ glucose máu lúc đói (cách xa bữa ăn gần nhất tối thiểu 8 giờ) ≥ 7,0

mmol/l.

- Nồng độ glucose máu bất kỳ > 11,1 mmol/l.

- Nồng độ glucose máu tại giờ thứ 2 của nghiệm pháp dung nạp glucose máu

đường uống khi sử dụng 75 g glucose > 11,1 mmol/l.

- HbA1C ≥ 6,5% [104] .

 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm cầu thận mạn

Theo tiêu chuẩn chẩn đoán của KDIGO Clinical Practice Guideline

for Glomerulonephritis (2012) [105].

- Có tiền sử viêm cầu thận cấp, hội chứng thận hư, phù tái đi tái lại.

- Triệu chứng lâm sàng: phù, tăng huyết áp, thiếu máu, hội chứng urê máu cao.

- Nước tiểu có protein niệu > 1g/24 giờ, có thể có hồng cầu niệu, trụ hạt.

- Trên siêu âm kích thước hai thận nhỏ đều hai bên.

- Tăng creatinin máu, MLCT < 60 ml/phút.

 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm thận bể thận mạn tính

Theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Nguyễn Văn Xang (điều trị học nội khoa tập 2 – NXB Y

học) [43].

- Có tiền sử nhiễm khuẩn tiết niệu tái đi tái lại nhiều lần, hoặc có tiền sử sỏi

thận, hoặc có tiền sử hội chứng bàng quang mạn tính.

- Nước tiểu: có protein niệu dương tính, có bạch cầu thường xuyên, nitrit niệu

dương tính, cấy vi khuẩn niệu có thể có hoặc không.

- Kích thước 2 thận không đều, có thể phát hiện được nguyên nhân (sỏi thận-

tiết niệu) hoặc các bất thường về đài bể thận trên siêu âm.

- Có hoặc không có tăng huyết áp, thiếu máu.

- Tăng creatinin máu, MLCT < 60 ml/phút.

 Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân độ tăng huyết áp

Bảng 2.1. Phân loại THA theo Hội tim mạch Việt nam 2015 [103]

Tăng HA Bình thường Tiền THA THA độ I THA độ II HA tâm thu(mmHg) < 120 120 – 139 140 – 159 ≥ 160 HA tâm trương(mmHg) < 80 80 - 89 90 – 99 ≥ 100

 Tiêu chuẩn đánh giá huyết áp mục tiêu: - Đối với bệnh nhân chưa lọc máu: HA đạt mục tiêu khi HA tâm thu ≤ 140 mmHg và HA tâm trương ≤ 90 mmHg - Đối với bệnh nhân lọc máu, lọc màng bụng: HA đạt mục tiêu (trước lọc máu) < 140/90 mmHg. - Đối với bệnh nhân sau ghép thận: HA đạt mục tiêu khi HA tâm thu ≤ 130 mmHg và HA tâm trương ≤ 80 mmHg [106].

 Phân chia mức độ thiếu máu theo tổ chức Y tế thế giới Bảng 2.2. Phân chia mức độ thiếu máu theo tổ chức Y tế thế giới [107]

Mức độ

Nhẹ

Vừa

Nặng Hemolobin( g/l) Nam: 110 ≤ Hemoglobin < 129 Nữ: 110 ≤ Hemoglobin < 119 Nam: 80 ≤ Hemoglobin < 109 Nữ: 80 ≤ Hemoglobin < 109 Nam: Hemoglobin < 80 Nữ: Hemoglobin < 80

 Tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn lipid máu Rối loạn lipid máu được xác định khi có rối loạn một trong những thành phần lipoprotein cơ bản sau đây:

- Nồng độ cholesterol toàn phần > 5,2 mmol/l - Nồng độ triglycerid > 1,7 mmol/l - Nồng độ HDL-C <1,0 mmol/l - Nồng độ LDL-C > 2,6 mmol/l [108]  Phân mức chỉ số khối cơ thể (BMI) cho người Châu Á

Bảng 2.3. Phân loại quốc tế BMI trên người trưởng thành [109]

Đặc điểm Chỉ số BMI (kg/m2)

Gầy < 18,5

Bình thường 18,5 – 22,9

Thừa cân và béo phì ≥ 23

 Đánh giá bất thường chỉ số siêu âm Doppler tim

- Đường kính thất trái tâm trương: bình thường 37 – 56 mm, tăng > 56 mm. - Đường kính thất trái tâm thu: bình thường 27 – 37 mm, tăng > 37 mm. - Đường kính nhĩ trái: bình thường 19 – 40 mm, tăng > 40 mm. - Phân xuất tống máu: bình thường ≥ 50%, giảm < 50%. - Chỉ số khối cơ thất trái (LVMI): được coi là phì đại thất trái khi LVMI ≥ 115 g/m2 ở nam và ≥ 95 g/m2 ở nữ.

+ Công thức tính LVMI = LVM/BSA (g/m2) + LVM (khối cơ thất trái) = 1,04 x [(IVSTd + LVEDd + PWTd)3 – LVIDd3] – 13,6 g.

BSA (diện tích da): Tính theo công thức của Du Bois = 0,007184 x W0,245 x H0,725 (m2) H (Height): chiều cao; W (Weight): cân nặng [110], [111]  Phân mức chỉ số xơ vữa - Chỉ số AIP được phân chia 3 mức:

+ AIP ≤ 0,11: có nguy cơ thấp mắc bệnh tim mạch + 0,11 < AIP ≤ 0,21: nguy cơ trung bình mắc bệnh tim mạch + AIP > 0,21: nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch [112]. - Chỉ số CRI:

+ CRI – I > 4,0: có nguy cơ tim mạch + CRI – II > 3,0: có nguy cơ tim mạch - Chỉ số AC > 2,0: có nguy cơ tim mạch [95].  Đánh giá bất thường các chỉ số sinh hoá Bảng 2.4. Các chỉ số sinh hoá ở mức bình thường

Chỉ số Đơn vị Giá trị bình thường

Protein g/l 60 – 80

Albumin g/l 38 – 54

Ure mmol/l 2,5 – 7,5

Creatinin µmol/l 50 – 110

CRP g/l <2

Nam µmol/l < 420

Acid uric

Nữ µmol/l < 360

 Đánh giá nồng độ ADMA huyết tương Dựa vào nồng độ nhóm chứng: - Bệnh nhân có giá trị nồng độ ADMA > 97,5% tứ phân vị trên của nhóm chứng được coi là tăng nồng độ. - Bệnh nhân có giá trị nồng độ ADMA < 2,5% tứ phân vị dưới của nhóm chứng được coi là giảm nồng độ.  Đánh giá biến đổi nồng độ ADMA huyết tương sau 6 tháng. Dựa vào nồng độ ADMA huyết tương trước ghép (T0) và sau ghép (T6) của mỗi bệnh nhân chia làm 3 nhóm:

- Giảm sau ghép: Những bệnh nhân nồng độ ADMA tại T6 < T0 - Không đổi: Những bệnh nhân có nồng độ ADMA tại T6 = T0 - Tăng sau ghép: Những bệnh nhân có nồng độ ADMA tại T6 > T0.

2.3. Thu thập, quản lý và xử lý số liệu

Toàn bộ số liệu thu thập đều được nhập, quản lý và xử lý bằng phần mềm + chuyên dụng SPSS phiên bản 20.0. Sử dụng phần mềm SPSS 20.0 và Stata 10.0 để xử lý số liệu. Các thuật toán + áp dụng:

- Biến số định tính: trình bày dưới dạng tần suất và tỷ lệ phần trăm. - Biến số định lượng: trình bày dưới dạng trung bình và độ lệch chuẩn (với biến số tuân theo phân phối chuẩn) hoặc trung vị và khoảng tứ phân vị (với biến số không tuân theo phân phối chuẩn). - So sánh tỷ lệ phần trăm giữa 2 hay nhiều nhóm bằng phép kiểm Chi-square hoặc Fisher-Exact Test. - So sánh tỷ lệ phần trăm giữa 2 nhóm trước và sau điều trị bằng phép kiểm Mc Nemar test.

- So sánh trung bình của 2 nhóm độc lập bằng phép kiểm student (t) đối với biến số tuân theo phân phối chuẩn hoặc phép kiểm Mann-Whitney U test đối với biến số không tuân theo phân phối chuẩn.

- So sánh trung bình của nhiều hơn 2 nhóm độc lập bằng phép kiểm ANOVA đối với biến số tuân theo phân phối chuẩn hoặc phép kiểm Kruskal-Wallis test đối với biến số không tuân theo phân phối chuẩn.

- So sánh giá trị trung bình ghép cặp của 2 nhóm trước và sau điều trị bằng phép kiểm paired-sample T test đối với biến số tuân theo phân phối chuẩn hoặc phép kiểm Wilcoxon test đối với biến số không tuân theo phân phối chuẩn.

- Hệ số tương quan Pearson được sử dụng để tìm mối liên quan giữa các đại lượng là biến liên tục có phân bố chuẩn, hệ số tương quan Spearman được tính toán nếu ít nhất có một đại lượng là biến liên tục có phân bố không chuẩn. Tính chặt chẽ của quan hệ được xác định theo các giá trị:

................................| r | ≥ 0,7: tương quan rất chặt chẽ. ................................0,5 ≤ | r | < 0,7: tương quan khá chặt chẽ. ................................0,3 ≤ | r | < 0,5: tương quan vừa. ................................| r | < 0,3: ít tương quan. ................................Nếu r dương: tương quan thuận. ................................Nếu r âm: tương quan nghịch. -....................................................Tương quan đa biến giữa nhiều biến với nhau: tìm RR đa biến.

-....................................................Tính chỉ số nguy cơ OR (Odds Ratio). Phân tích hồi quy logistic: là mô hình được xây dựng dựa trên biến dự báo là một biến nhị nguyên nhận hai giá trị tương ứng với sự hiện diện hay vắng mặt của một kết quả cần quan tâm. Mô hình này dùng để đánh giá mối tương quan giữa biến phụ thuộc là biến nhị phân và biến độc lập. - Các phương trình, đồ thị, biểu đồ được vẽ tự động trên máy vi tính.

2.4. Đạo đức trong nghiên cứu

- Xét nghiệm định lượng ADMA huyết tương: bệnh nhân không phải trả bất kỳ chi phí nào cho loại xét nghiệm này. - Nghiên cứu được thực hiện với sự đồng thuận tham gia của người bệnh và nhóm chứng. - Các chỉ định thăm khám, xét nghiệm cận lâm sàng, điều trị bệnh đều tuân theo phác đồ điều trị của Bộ Y tế.

- Các đối tượng nghiên cứu đủ tiêu chuẩn được giải thích rõ ràng về mục đích, lợi ích cũng như nguy cơ khi tham gia nghiên cứu. Đồng thời đối tượng được cung cấp thông tin, kết quả xét nghiệm và có thể liên hệ với nghiên cứu viên khi có thắc mắc và có thể từ chối tiếp tục tham gia nghiên cứu.

- Số liệu thu được chỉ phục vụ cho thực hiện công tác nghiên cứu phục vụ đề tài luận án, không dùng vào mục đích khác. Thông tin cá nhân của đối tượng nghiên cứu cũng như nhóm chứng được giữ bí mật theo đúng quy định. - Những bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu không bị phân biệt trong chẩn đoán và điều trị. - Nghiên cứu đã được thông qua Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y học của Học viện Quân y.

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

CHƯƠNG 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh và nhóm chứng

Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới của nhóm bệnh và nhóm chứng Đặc điểm p Nhóm bệnh (n = 112) Nhóm chứng (n = 80)

Nam (n,%) ( 50 (62,5) > 0,05b Giới tính

Nữ (n, %) 82 73,2) 30 (26,8) 30 (37,5)

a student T-test, bchi-square test Nhận xét: Tỷ lệ nam/nữ ở nhóm bệnh và nhóm chứng tương ứng là 2,73/1 và 1,67/1. Tuổi trung bình của nhóm bệnh là 36,67 và nhóm chứng là 36,60 tuổi. Không có sự khác biệt về tuổi trung bình, tỷ lệ nam và nữ ở hai nhóm chứng và bệnh với p > 0,05.

36,67 ± 9,31 36,60 ± 7,84 > 0,05a Tuổi trung bình (X̅ ± SD)

Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân ghép thận theo nhóm tuổi

Chung Nữ Nam

n % % n % n Nhóm tuổi (năm)

33 29,5 33,3 23 28,0 ≤ 30 10

46 41,0 26,7 38 46,4 31-40 8

21 18,8 30,0 12 14,6 41-50 9

12 10,7 10,0 9 11,0 > 50 3

Nhận xét: - 70,5% số bệnh nhân ghép thận có độ tuổi < 40, trong đó 41% có độ tuổi 31 – 40. Bệnh nhân có tuổi > 50 chỉ chiếm 10,7%. - Ở nhóm tuổi 31 – 40 số bệnh nhân là nam giới cao hơn gấp 4,75 lần so với

nữ giới, trong khi ở các nhóm tuổi khác tỷ lệ này dao động từ 1,3 – 3,0 lần. Bảng 3.3. Tình trạng điều trị thay thế thận ở bệnh nhân trước ghép

Tình trạng Số bệnh nhân (n = 112) Tỷ lệ (%)

Điều trị nội khoa bảo tồn 9,8 11

Lọc máu bằng thận nhân tạo 83,0 93

Lọc màng bụng 7,2 8

Nhận xét: - Phân bố bệnh nhân theo phương pháp điều trị trước ghép không đồng đều. Cao nhất là nhóm bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo (83,0%).

- Tỷ lệ bệnh nhân điều trị thay thế thận bằng lọc màng bụng chỉ chiếm 7,2 % - Chỉ có 9,8% số bệnh nhân là đang điều trị nội khoa bảo tồn.

Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nước tiểu tồn dư Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân mất nước tiểu tồn dư chiếm gần 1/2 (43,8%) số bệnh nhân trong nghiên cứu. Bảng 3.4. Tỷ lệ nhiễm HBV, HCV ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Tình trạng Số bệnh nhân (n = 112) Tỷ lệ (%)

Không nhiễm 85 75,9

HBV (+) 7 6,3

HCV (+) 16 14,2

HBV và HCV (+) 4 3,6

Nhận xét: - 75,9% số bệnh nhân không nhiễm vi rút viêm gan B và C. - Chỉ 6,3% bệnh nhân nhiễm HBV, 14,2% nhiễm HCV và 3,6% đồng nhiễm cả HBV, HCV. Bảng 3.5. Đặc điểm tiền mẫn cảm của người cho và nhận thận ghép

Tình trạng Số bệnh nhân (n = 112) Tỷ lệ (%)

Âm tính 78 69,6

Dương tính 34 30,4

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân có tiền mẫn cảm (+) chiếm gần 1/3(30,4%) số bệnh nhân trong nghiên cứu. Bảng 3.6. Đặc điểm HLA của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Tình trạng Tỷ lệ (%) Số bệnh nhân (n = 112 )

Không hoà hợp 5 4,5

Có hòa hợp 107 95,5

1 alen 17 15,2

2 alen 34 30,4

3 alen 40 35,7

Số alen hòa hợp 4 alen 13 11,6

5 alen 2 1,7

6 alen 1 0,9

Nhận xét: - Số bệnh nhân có hòa hợp HLA chiếm tới 95,5%, chỉ có 4,5% là không hòa hợp. - Trong 112 cặp ghép, có 4,5% (5 cặp) không hoà hợp, chỉ có 0,9% (1 cặp) hoà hợp 6/6 alen và 1,7% (2 cặp) hòa hợp 5/6 alen. - Số cặp ghép hòa hợp 3 alen chiếm tỷ lệ cao nhất (35,7%), tiếp đến hòa hợp 2 alen (30,4%), hòa hợp 1 alen (15,2%) và 4 alen là 11,6%.

Bảng 3.7. Đặc điểm các chỉ số huyết học, sinh hoá của nhóm bệnh và nhóm chứng Tình trạng Nhóm chứng (n=80) Nhóm bệnh (n=112)

HST (g/L), (X̅ ± SD) 101,61 ± 16,61 146,14 ± 10,67

4,82 (4,08 – 5,45)

22,60 (17,26 – 30,39) 885,15 (692,3-1078,98) 434,5 (338.25 – 563,75) 77,25 (70,81 – 85,84) 330,80 (287,27 – 373,39)

4,13 ± 1,10 4,38 ± 0,54

1,54 (1,09 – 2,37) 1,33 (0,99 – 1,80)

2,64 ± 0,80 2,86 ± 0,51

1,04 ± 0,31 1,17 ± 0,24 Ure (mmol/L), Trung vị (Tứ phân vị) Creatinin (µmol/L), Trung vị (Tứ phân vị) Acid Uric (µmol/L), Trung vị (Tứ phân vị) Cholesterol (mmol/L), (X̅ ± SD) TG (mmol/L), Trung vị (Tứ phân vị) LDL-C (mmol/L), (X̅ ± SD) HDL-C (mmol/L), (X̅ ± SD)

Nhận xét: Nhóm bệnh có các giá trị về HST, ure, creatinine, acid uric và TG cao hơn

chứng, tuy nhiên cholesterol, LDL-C và HDL-C lại thấp hơn chứng. 3.2. ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỘT SỐ CHỈ SỐ XƠ VỮA, NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN TRƯỚC GHÉP THẬN 3.2.1. Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch và một số chỉ số xơ vữa ở bệnh nhân

bệnh thận mạn tính trước ghép.

Bảng 3.8. Phân bố chỉ số BMI ở bệnh nhân trước ghép thận Tỷ lệ (%) Số bệnh nhân (n = 112) Đặc điểm BMI (kg/m2)

< 18,5 22 19,7

≥ 18,5 - < 23,0 67 59,8

≥ 23,0 23 20,5

Trung bình (X̅ ± SD) 20,79 ± 2,61

Nhận xét:

- Có 20,5% số bệnh nhân trước ghép thừa cân, béo phì (BMI ≥ 23,0). - Số bệnh nhân suy dinh dưỡng (BMI < 18,5) chiếm 19,7% 59,8% số bệnh nhân có chỉ số BMI bình thường (≥ 18,5 BMI < 23,0) - - BMI trung bình của nhóm bệnh nhân trước ghép thận là 20,79 kg/m2.

Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ hút thuốc lá ở bệnh nhân trước ghép thận (n=112) Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân có hút thuốc chiếm gần 1/4 (22,3%) số bệnh nhân trong nghiên cứu. Bảng 3.9. Đặc điểm huyết áp nhóm bệnh nhân nghiên cứu Tình trạng Tỷ lệ (%) Số bệnh nhân (n = 112)

Không THA 11 9,8

THA 101 90,2

52 50 50,5 49,5 - Kiểm soát đạt mục tiêu - Kiểm soát không đạt mục tiêu

HATT trung bình (mmHg), (X̅ ± SD) 139,83 ± 17,84

HATTr trung bình (mmHg), (X̅ ± SD) 85,79 ± 9,46

Nhận xét: -

101/112 (90,2%) bệnh nhân trước ghép có tăng huyết áp, trong đó 52 bệnh nhân kiểm soát HA đạt mục tiêu, còn 50 bệnh nhân kiểm soát HA không đạt mục tiêu.

- Chỉ có 9,8% số bệnh nhân không có THA - Huyết áp tâm thu và tâm trương trung bình trong giới hạn cao. Bảng 3.10. Đặc điểm thiếu máu của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Đặc điểm Tỷ lệ (%) Số bệnh nhân (n = 112)

Không thiếu máu 7 6,3

Có thiếu máu 104 93,7

Mức độ thiếu máu Thiếu máu nhẹ 24 23,1

Thiếu máu vừa 73 70,2

Thiếu máu nặng 7 6,7

HST trung bình (g/L), (X̅ ± SD) 101,61 ± 16,61

Nhận xét:

- Có tới 104/112 (93,7%) số bệnh nhân bị thiếu máu, trong đó 7 trường hợp thiếu

máu nặng, 73 ca thiếu máu vừa và 24 bệnh nhân thiếu máu nhẹ.. - Chỉ có 6,3% số bệnh nhân là không bị thiếu máu. - Chỉ số huyết sắc tố trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 101,61 g/L

Bảng 3.11. Đặc điểm rối loạn lipid máu, chỉ số xơ vữa của nhóm bệnh nhân nghiên cứu Đặc điểm Tỷ lệ (%) Số bệnh nhân (n = 112)

Không rối loạn 18 16,1

94 83,9 Rối loạn ít nhất 1 thành phần

Tăng CT 19 17,0

Tăng TG 51 45,5

Thành phần lipid (mmol/L) Giảm HDL-C 58 51,8

Tăng LDL-C 60 53,6

Chỉ số xơ vữa (AIP): - Nhẹ - Vừa - Nặng 39 21 52 34,8 18,8 46,4

0,178 (-0,011 – 0,406) Chỉ số xơ vữa (AIP), Trung vị (Tứ phân vị)

4,10 (3,28 – 4,68) CRI – I (Trung vị (Tứ phân vị)

2,62 (2,06 – 3,23) CRI – II (Trung vị (Tứ phân vị)

3,10 (2,28 – 3,68) AC (Trung vị (Tứ phân vị)

Nhận xét: - Có tới 83,9% số bệnh nhân có rối loạn lipid máu ít nhất 1 thành phần, chỉ có 16,1% là không có rối loạn.

- Trong số 94 bệnh nhân RLLP máu, có tới 2/3 bệnh nhân có rối loạn LDL-C và HDL-C, khoảng 1/2 bệnh nhân rối loạn TG và 1/5 số bệnh nhân rối loạn cholesterol.

- Giá trị trung bình chỉ số sinh xơ vữa là 0,178, trong đó tỷ lệ bệnh nhân mức độ nặng chiếm khoảng 1/2 số bệnh nhân trong nghiên cứu. Các chỉ số CRI – I và AC trung bình cao hơn bình thường.

Bảng 3.12. Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân trước ghép thận Yếu tố nguy cơ Tỷ lệ (%) Số bệnh nhân (n = 112)

101 Tăng huyết áp 90,2

Thừa cân và béo phì 23 20,5

Rối loạn lipid máu 94 83,9

Chỉ số AIP > 0,11 73 65,2

CRI – I > 4,0 59 52,7

CRI – II > 3,0 40 35,7

AC > 2,0 93 83,0

Tăng CRP máu > 2 mg/L 50 44,6

Thiếu máu 104 93,7

Hút thuốc lá 25 22,3

Phì đại thất trái 61 54,5

Nhận xét:

- Trong số các yếu tố nguy cơ tim mạch, thiếu máu và tăng huyết áp chiếm tỷ lệ cao nhất với 93,7% và 90,2%, tiếp đến là rối loạn lipid máu (83,9%), AC > 2 (83,0%), AIP > 0,11 (65,2%), phì đại thất trái (54,5%) và CRP máu > 2 mg/L (44,6%). - Hút thuốc lá và thừa cân, béo phì là hai yếu tố nguy cơ chiếm tỷ lệ thấp nhất với 22,3% và 20,5%. Bảng 3.13. Tần suất xuất hiện các yếu tố nguy cơ tim mạch ở nhóm bệnh nhân

YTNC/Tần suất Tỷ lệ (%) Số bệnh nhân (n = 112)

0 0 Không có yếu tố nguy cơ

112 Có yếu tố nguy cơ 100

1 yếu tố 1 0,9 Số yếu tố nguy cơ

2 yếu tố 5 4,5

3 yếu tố 16 14,3

4 yếu tố 25 22,3

5 yếu tố 33 29,5

6 yếu tố 19 17,0

7 yếu tố 11 9,8

8 yếu tố 2 1,8

Nhận xét:

- Tất cả bệnh nhân đều có mang ít nhất một YTNCTM, trong đó chiếm tỷ lệ cao nhất là nhóm bệnh nhân có 5 yếu tố (29,5%), tiếp đến là 4 yếu tố (22,3%) và 6 yếu tố là 17%.

- Số bệnh nhân có 7 và 8 YTNCTM chỉ chiếm lần lượt là 9,8% và 1,8%. - Tương tự, số bệnh nhân có 1 và 2 YTNCTM là 0,9% và 4,5%.

Bảng 3.14. Đặc điểm một số chỉ số siêu âm Doppler tim của bệnh nhân Tỷ lệ (%) Đặc điểm

Dd (mm) Số bệnh nhân (n = 112) Tăng 18 16,1

Bình thường 94 83,9

Trung bình, (X̅ ± SD) 50,77 ± 6,00

Ds (mm) Giãn 21 18,8

Bình thường 91 81,2

Trung bình, (X̅ ± SD) 33,18 ± 5,00

ĐK nhĩ trái (mm) Giãn 7 6,3

Bình thường 105 93,7

Trung bình, (X̅ ± SD) 32,04 ± 5,49

EF% Giảm < 50% 1 0,9

Bình thường 111 99,1

Trung bình, (X̅ ± SD) 63,87 ± 6,35

LVMI (g/m2) Phì đại thất trái 61 54,5

Không phì đại 51 45,5

Trung vị (IQR) 115,5 (88,42 – 145,47)

Nhận xét: - Tỷ lệ bệnh nhân có tăng Dd chỉ chiếm 16,1%, số bệnh nhân có giãn Ds

(18,8%) và giãn đường kính nhĩ trái là 6,3%.. - Số bệnh nhân có EF% < 50% chỉ có 0,9%. - 54,5% số bệnh nhân có phì đại thất trái.

3.2.2. Đặc điểm nồng độ ADMA huyết tương của nhóm nghiên cứu

Bảng 3.15. So sánh nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm bệnh và chứng.

Chỉ tiêu P

Nhóm bệnh (n = 112) 0,62 (0,50 – 0,74) Nhóm chứng (n = 80) 0,17 (0,13 – 0,23) < 0,001 a

ADMA (µmol/L) Trung vị (Tứ phân vị) Min 0,27 0,09

a Mann-Whitney U test

Max 1,16 0,37

Khoảng giá trị bình thường ADMA theo nhóm chứng: 0,093 – 0,342µmol/l.

Nhận xét:

- Nhóm bệnh có nồng độ ADMA huyết tương trung bình cao hơn so nhóm chứng,

khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001.

- Nồng độ ADMA nhỏ nhất và cao nhất của nhóm bệnh là 0,27 µmol/L và 1,16

µmol/L, nồng độ này đều cao hơn so với nhóm chứng.

Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ tăng ADMA ở nhóm bệnh nhân (n=112) Nhận xét: Có tới 98,2% số bệnh nhân STMGĐC trước ghép thận tăng nồng độ ADMA huyết tương so với nhóm chứng. Chỉ có 1,8% số bệnh nhân có mức ADMA huyết tương bình thường. Bảng 3.16. So sánh nồng độ ADMA huyết tương của nhóm bệnh theo giới tính Chỉ tiêu Nam (n = 82) Nữ (n = 30) P

0,65 (0,52 – 0,75) 0,55 (0,46 – 0,69) > 0,05 a

ADMA (µmol/L) Trung vị (Tứ phân vị) Min 0,27 0,36

a Mann-Whitney U test

Max 1,16 0,87

Nhận xét: - Nồng độ ADMA trung bình ở nhóm bệnh của nam cao hơn nữ (0,65 µmol/L so với 0,55 µmol/L), tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

- Nồng độ ADMA thấp nhất của nam thấp hơn nữ (0,27 µmol/L – 0,36 µmol/L), tuy nhiên nồng độ cao nhất của nam lại cao hơn của nữ (1,16 µmol/L – 0,87 µmol/L).

Nhóm tuổi P

Bảng 3.17. So sánh nồng độ ADMA huyết tương của nhóm bệnh theo nhóm tuổi ADMA (µmol/L) Trung vị (Tứ phân vị) 0,57 (0,45 – 0,73) ≤ 30 (n=33) > 0,05 a

31-40 (n=46) 0,63 (0,53 – 0,74)

41-50 (n=21) 0,62 (0,50 – 0,76)

a Kruskal-Wallis test

> 50 (n=12) 0,67 (0,56 – 0,74)

Nhận xét: Không có mối liên quan giữa ADMA huyết tương với nhóm tuổi ở bệnh

nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối trước ghép với p > 0,05. 3.2.3. Liên quan nồng độ ADMA với lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.18. So sánh nồng độ ADMA ở bệnh nhân theo nguyên nhân gây bệnh thận mạn tính.

Nguyên nhân P

ADMA (µmol/L) Trung vị (Tứ phân vị)

a Mann-Whitney U test

Viêm cầu thận mạn (n=107) 0,62 (0,49 – 0,75) > 0,05a Viêm thận bể thận mạn (n=5) 0,59 (0,51 – 0,71)

Nhận xét: Không có mối liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với nguyên

nhân gây bệnh thận mạn tính với p > 0,05. Bảng 3.19. So sánh nồng độ ADMA với tình trạng điều trị trước ghép và nước tiểu tồn dư.

Đặc điểm ADMA (µmol/L) Trung vị (Tứ phân vị) Tình trạng lọc máu

Chưa lọc (n=11) Đã lọc (n=101) P

Cầu nối AVF

Có AVF (n = 78) Không có AVF (n= 34)

Nước tiểu tồn dư

Mất (n=49) Còn (n=63)

a Mann-Whitney U test

P 0,67 (0,53 – 0,76) 0,62 (0,49 – 0,72) > 0,05a 0,625 (0,49 – 0,72) 0,657 (0,52 – 0,75) >0,05 0,61 (0,48 – 0,75) 0,66 (0,52 – 0,71) > 0,05a

Nhận xét:

- Không có mối liên quan nồng độ ADMA huyết tương giữa bệnh nhân đã lọc

máu và chưa lọc máu, p > 0,05.

- Nồng độ ADMA ở nhóm có AVF và không có AVF không có sự khác biệt

mang ý nghĩa, p > 0,05.

- Tương tự, không có mối liên quan nồng độ ADMA huyết tương giữa bệnh

nhân còn và mất nước tiểu tồn dư.

Bảng 3.20. Liên quan nồng độ ADMA huyết tương với một số yếu tố nguy cơ tim mạch, chỉ số xơ vữa. Đặc điểm ADMA (µmol/L) Trung vị (Tứ phân vị) Tăng HA

Phì đại thất trái

Rối loạn lipid máu

Thừa cân, béo phì

Thiếu máu

Tăng CRP máu

Hút thuốc lá

Chỉ số AIP

CRI – I 0,62 (0,50 – 0,74) 0,66 (0,46 – 0,80) > 0,05a 0,63 (0,53 – 0,73) 0,61 (0,47 – 0,74) > 0,05a 0,64 (0,52 – 0,76) 0,54 (0,39 – 0,64) < 0,01a 0,68 (0,49 – 0,87) 0,62 (0,51 – 0,69) > 0,05a 0,62 (0,51 – 0,74) 0,61 (0,41 – 0,88) > 0,05a 0,63 (0,55 – 0,81) 0,61 (0,46 – 0,70) > 0,05a 0,67 (0,55 – 0,73) 0,62 (0,49 – 0,74) > 0,05a 0,53 (0,42 – 0,63) 0,66 (0,55 – 0,74) 0,68 (0,60 – 0,84) < 0,001b 0,65 (0,53- 0,77) 0,58 (0,44- 0,71) > 0,05b CRI- II

a Mann-Whitney U test; b Kruskal-Wallis test

Có (n=101) Không (n=11) p Có (n=61) Không (n=51) p Có (n=94) Không (n=18) p Có (n=23) Không (n=89) p Có (n=104) Không (n=7) p Có (n=50) Không (n=62) p Có (n=25) Không (n=87) p < 0,11 (n=39) 0,11-0,21 (n=21) > 0,21 (n=52) p > 4,0 (n= 58) ≤ 4,0 (n= 54) p > 3,0 (n= 40) ≤ 3,0 (n= 72) p > 2,0 (n= 92) ≤ 2,0 (n= 20) p 0,65 (0,57- 0,79) 0,61 (0,47- 0,70) > 0,05b 0,63 (0,53- 0,74) 0,54 (0,42- 0,69) < 0,001b

Nhận xét:

- Có mối liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với các YTNCTM như: rối loạn lipid máu và chỉ số xơ vữa AIP, hệ số xơ vữa động mạch AC với p < 0,01 và 0,001.

- Không có mối liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với các YTNCTM như: THA, phì đại thất trái, thừa cân béo phì, thiếu máu, tăng CRP và hút thuốc lá, p > 0,05

Bảng 3.21. So sánh nồng độ và tỷ lệ tăng ADMA giữa nhóm kiểm soát huyết áp đạt mục tiêu và không đạt mục tiêu. Kiểm soát huyết áp

ADMA (µmol/L) Trung vị (Tứ phân vị) 0,65 (0,52 – 0,75) Kiểm soát HA không đạt mục tiêu (n=54)

Kiểm soát đạt mục tiêu (n=58) 0,60 (0,48 – 0,71)

a Mann-Whitney U test

P > 0,05a

Nhận xét: Nhóm bệnh nhân kiểm soát HA đạt mục tiêu có nồng độ ADMA trung bình thấp hơn so với nhóm bệnh nhân kiểm soát HA không đạt mục tiêu, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

Bảng 3.22. Tương quan nồng độ ADMA huyết tương với một số thành phần lipid máu của bệnh nhân

Phương trình tương quan ADMA huyết tương (µmol/L) Chỉ số

R p

Cholesterol (mmol/L) 0,207a < 0,05 ADMA = 0,032*Cholesterol + 0,502

LDL-C (mmol/L) 0,13a > 0,05 -

a Spearman; b Pearson correlation

Chỉ số AIP 0,359b < 0,001 ADMA = 0,188*AIP + 0,597

Nhận xét: Có mối tương quan thuận giữa nồng độ ADMA với chỉ số sinh xơ vữa AIP

và Cholesterol, tuy nhiên không có mối tương quan giữa ADMA với LDL-C.

Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa nồng độ ADMA và Cholesterol (n=112)

Nhận xét: Nồng độ ADMA có mối tương quan thuận, mức độ yếu, có ý nghĩa với

nồng độ Cholesterol, hệ số tương quan r = 0,207, p < 0,05.

Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa nồng độ ADMA và chỉ số AIP (n=112) Nhận xét: Nồng độ ADMA có mối tương quan thuận mức độ vừa, có ý nghĩa với chỉ số xơ vữa với hệ số tương quan r = 0,359, p < 0,001.

Bảng 3.23. Tương quan nồng độ ADMA huyết tương với một số chỉ số trên siêu âm tim

Phương trình tương quan ADMA huyết tương (µmol/L) Chỉ số

r p

< 0,05 Dd (mm) 0,193 ADMA = 0,005*Dd + 0,356

Ds (mm) > 0,05 0,169 -

0,250 < 0,01 ADMA = 0,008*Đường kính nhĩ trái + 0,387

ĐK nhĩ trái (mm) EF% > 0,05 - 0,065 -

LVMI > 0,05 0,147 -

Spearman correlation Nhận xét: Nồng độ ADMA tương quan thuận, mức độ nhẹ với đường kính nhĩ trái và Dd, không tương quan với Ds, EF% và chỉ số LVMI.

Biểu đồ 3.6. Tương quan giữa nồng độ ADMA và chỉ số Dd (n=112) Nhận xét: Nồng độ ADMA tương quan thuận, mức độ không chặt chẽ với đường

kính thất trái tâm trương, với hệ số tương quan r = 0,193, p <0,05.

Biểu đồ 3.7. Tương quan giữa nồng độ ADMA và đường kính nhĩ trái (n=112) Nhận xét: Nồng độ ADMA tương quan thuận, mức độ yếu với đường kính nhĩ trái, với hệ số r = 0,250, p< 0,05. Bảng 3.24. Tương quan đa biến của ADMAvới một số yếu tố nguy cơ tim mạch

Chỉ số đánh ADMA Phương trình tương quan

giá (µmol/L) R p

AIP ADMA = 0,174*AIP +

Cholesterol (mmol/L) 0,465 < 0,001 0,027*Cholesterol + 0,008*Đường

kính nhĩ trái + 0,246 Đường kính nhĩ trái

(mm)

Nhận xét: Khi phân tích đa biến chỉ số xơ vữa, Cholesterol và đường kính nhĩ trái là

các biến đồng tương quan thuận với nồng độ ADMA, hệ số tương quan R= 0,465, p <

0,001.

3.3. BIẾN ĐỔI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, CHỈ SỐ XƠ

VỮA VÀ NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN SAU 6

THÁNG GHÉP THẬN.

3.3.1. Biến đổi một số yếu tố nguy cơ tim mạch và chỉ số xơ vữa.

Bảng 3.25. Đặc điểm bệnh nhân sau 6 tháng theo dõi

Đặc điểm Số lượng Lý do

Trước ghép 112 -

Số lượng ghép 112 -

Số đủ tiêu chuẩn chọn sau 6 tháng 75 -

Số không đủ tiêu chuẩn chọn 37 Các bệnh nhân chuyển

vùng theo dõi, nhiễm vi

rút.

Nhận xét:

- Trong số 112 bệnh nhân được ghép thận, chỉ có 75 bệnh nhân theo dõi đủ 6

tháng (chiếm 67,0%), còn 37 bệnh nhân (33,0%) chuyển vùng theo dõi sau ghép. Bảng 3.26. Phân bố bệnh nhân theo phác đồ điều trị ức chế miễn dịch sau ghép Phác đồ Tỷ lệ (%)

Tacrolimus + MMF+ Pred Bệnh nhân (n = 75) 61 81,3

Cyclosporine + MMF+Pred 12 16,0

Tacrolimus +mTor+Pred 2 2,7

Nhận xét:

- Trong 75 bệnh nhân theo dõi sau ghép 6 tháng ghép thận, 81,3% số bệnh nhân dùng phác đồ điều trị cơ bản Tacrolimus, 16,0% dùng Cyclosporine A kết hợp với MMF và Corticoid, chỉ có 2,7% bệnh nhân dùng phác đồ Tac + mTor + Corticoid. Bảng 2.27. Phân bố bệnh nhân điều trị thuốc hạ huyết áp sau ghép thận 6 tháng Nhóm thuốc Số bệnh nhân (n = 45) Tỷ lệ (%)

Ức chế men chuyển 3 6,7

Ức chế thụ thể 1 2,2

Chẹn canxi 20 44,4

Ức chế beta 3 6,7

Methyldopa 6 13,3

Chẹn canxi + methyldopa 11 24,4

Ức chế men chuyển + methyldopa 1 2,2

Nhận xét: Chiếm tỷ lệ cao nhất là bệnh nhân được điều trị thuốc hạ huyết áp nhóm chẹn canxi (44,4%), tiếp đến là Methyldopa (13,3%) và kết hợp chẹn canxi với Methyldopa (24,4%), số ít bệnh nhân được điều trị nhóm ức chế men chuyển (2,2%) hoặc ức chế thụ thể (2,2%).

Bảng 3.28. Đặc điểm nồng độ ure, creatinine máu, MLCT và protein niệu của bệnh nhân sau 6 tháng ghép thận

Đặc điểm Số BN Tỷ lệ %

Ure (mmol/L) Tăng 13 17,3

5,72 ± 1,62 Trung bình, (X̅ ± SD)

Creatinine(µmol/L) Tăng 31 41,3

102,50 ± 23,05

MLCT (ml/phút) Trung bình, (X̅ ± SD) Giảm < 60 ml/phút 7 9,3

72 (65 – 86) Trung vị (Tứ phân vị)

Protein niệu Dương tính 4 5,3

71 Âm tính 94,7

Nhận xét:

- Có 17,3 % bệnh nhân còn tăng ure và 41,3% tăng creatinine sau ghép thận 6

tháng.

- Tỷ lệ bệnh nhân có MLCT < 60 ml/phút chỉ còn 9,3%. - Sô bệnh nhân còn protein niệu sau ghép 6 tháng là 5,3%.

Bảng 3.29. So sánh tỷ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạch trước và sau ghép thận 6 tháng

Chỉ tiêu P

Trước ghép (n = 75) 67 (89,3) Sau ghép (n = 75) 45 (60,0) < 0,001a Tăng huyết áp, n (%)

0 (0) 3 (4) N/A ĐTĐ, n (%)

15 (20) 15 (20) > 0,05a Thừa cân và béo phì, n (%)

59 (78,7) 65 (86,7) > 0,05a Rối loạn lipid máu, n (%)

31 (41,3) 15 (20) < 0,01a Tăng CRP máu > 2 mg/l, n(%)

68 (90,7) 22 (29,3) < 0,001a Thiếu máu, n (%)

44 (58,7) 18 (24,0) < 0,001a Phì đại thất trái, n (%)

45 (60) 53 (70,7) > 0,05a Chỉ số AIP > 0,11, n (%)

39 (52) 40 (53,3) > 0,05a CRI - I > 4,0, n (%)

25 (33,3) 33 (44,0) > 0,05a CRI - II > 3,0, n (%)

a Mc Nemar test

61 (81,3) 67 (89,3) > 0,05a AC > 2,0, n (%)

Nhận xét:

- Các chỉ số THA, tăng CRP, thiếu máu và phì đại thất trái giảm rõ rệt sau ghép thận 6 tháng so với thời điểm trước ghép, sự khác biệt có có ý nghĩa thống kê với p < 0,005.

- Sau ghép 6 tháng có 3 bệnh nhân (4%) mắc ĐTĐ mới. - Không có sự khác biệt về tỷ lệ bệnh nhân thừa cân béo phì, rối loạn lipid máu và chỉ số xơ vữa trước và sau ghép thận 6 tháng, p > 0,05.

Bảng 3.30. So sánh một số chỉ số siêu âm Doppler tim trước và sau ghép thận 6 tháng Đặc điểm P

Trước ghép (n = 75) Tăng, n (%) Sau ghép (n = 75) 13 (17,3) 3 (4,0) < 0,05a Dd (mm) 50,79 ± 6,29 46,85 ± 5,11 <0,001b

14 (18,6) 1 (1,3) <0,005a Trung bình, (X̅ ± SD) Tăng, n (%) Ds (mm) 33,21 ± 5,08 28,57 ± 3,76 <0,001b

5 (6,7) 0 (0) N/A Trung bình, (X̅ ± SD) Giãn, n (%) ĐK nhĩ trái(mm) 32,54 ± 5,56 29,77 ± 3,11 < 0,001b

EF% 1 (1,3) 0 (0) N/A

63,92 ± 6,60 69,24 ± 4,29 < 0,001b

LVMI 43 (57,3) 18 (24,0) < 0,001a

a Mc Nemar test; b paired-sample T test; c Wilcoxon test

< 0,001c 118,4 (88,67– 148,07) 93,85 (77,52- 109,17) Trung bình, (X̅ ± SD) Giảm < 50%, n (%) Trung bình, (X̅ ± SD) Phì đại thất trái,n (%) Trung bình, Trung vị (tứ phân vị)

Nhận xét: - Giá trị trung bình của một số chỉ số siêu âm Doppler tim đều cải thiện hơn sau ghép 6 tháng so với trước ghép thận, p < 0,001. - Tuy nhiên còn 4,0% bệnh nhân sau ghép 6 tháng vẫn tăng chỉ số Dd, 1,3% tăng chỉ số Ds và 24,0% phì đại thất trái so với thời điểm trước ghép, p < 0,05.

3.3.2. Biến đổi nồng độ ADMA huyết tương trước và sau ghép thận 6 tháng.

3.3.2.1. Đặc điểm nồng độ ADMA huyết tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm

sàng sau ghép thận 6 tháng.

Chứng (3) (n = 80) 0,17 (0,13– 0,23) Sau ghép (2) (n = 75) 0,57 (0,47 – 0,65) Trước ghép (1) (n = 75) 0,62 (0,49 – 0,74)

Bảng 3.31. So sánh nồng độ ADMA huyết tương trước và sau ghép thận 6 tháng Đặc điểm ADMA ADMA (µmol/L) Trung vị (Tứ phân vị) p < 0,001a p(1)(2) < 0,05b p(1)(3) < 0,001b p(2)(3) < 0,001b 0,27 0,12 0,09 Min

a Kruskal Wallis test; b Mann-Whitney U test Nhận xét:

1,16 1,00 0,37 Max

- Nồng độ ADMA huyết tương trung bình sau ghép thận 6 tháng giảm hơn so trước ghép có ý nghĩa thống kê, p < 0,001. - Mặc dù có giảm nhưng nồng độ ADMA huyết tương sau ghép 6 tháng vẫn cao hơn nhóm người khoẻ mạnh có ý nghĩa, p < 0,001.

Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi nồng độ ADMA trước và sau ghép thận

Nhận xét: Tại thời điểm 6 tháng sau ghép thận trong 75 bệnh nhân theo dõi có 51

bệnh nhân (chiếm 68,0%) giảm nồng độ ADMA; 24 bệnh nhân (chiếm 32,0%) tăng nồng

độ ADMA so với trước ghép, không có bệnh nhân nào (chiếm 0%) nồng độ giữ nguyên.

Bảng 3.32. So sánh ADMA giữa kiểm soát HA đạt mục tiêu và kiểm soát HA không

đạt mục tiêu sau 6 tháng ghép thận

Kiểm soát huyết áp

Tỷ lệ tăng ADMA n (%) 17 (85,0) ADMA (µmol/L) Trung vị (Tứ phân vị) 0,60 (0,49 – 0,69)

50 (90,9) 0,57 (0,47 – 0,64)

a Mann-Whitney U test; b Fisher’s exact test

Kiểm soát HA không đạt mục tiêu (n=20) Kiểm soát HA đạt mục tiêu (n=55) p, OR p > 0,05b; OR = 0,56 > 0,05a

Nhận xét: Nhóm bệnh nhân kiểm soát HA đạt mục tiêu có nồng độ trung bình và tỷ

lệ tăng ADMA thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân kiểm soát HA không đạt mục

tiêu, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

Bảng 3.33. So sánh ADMA giữa 2 nhóm thuốc ức chế miễn dịch tại thời điểm tháng

thứ 6 sau ghép thận

Phác đồ ƯCMD P

Tacrolimus + MMP + Cor Nồng độ ADMA (trung vị- tứ phân vị) 0,59 (0,47 – 0,65) > 0,05

Cyclosporine + MMP + Cor 0,53 (0,47 – 0,58)

Nồng độ ADMA không có sự khác biệt khi dùng phác đồ thuốc ức chế miễn dịch

khác nhau.

Bảng 3.34. Tương quan nồng độ ADMA huyết tương với một số chỉ số huyết học và

sinh hoá tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép thận

Chỉ số ADMA (µmol/L) Phương trình tương quan

R p

> 0,05 Hemoglobin (g/L) 0,157 -

> 0,05 Ure (mmol/L) 0,141 -

MLCT (ml/phút) -0,261 < 0,05 ADMA = 0,773 - 0,003*MLCT

Acid uric (µmol/L) 0,287 < 0,05 ADMA = 0,001*Acid uric + 0,379

AIP 0,468 < 0,001 ADMA = 0,275*AIP + 0,482

CRI – I 0,319 < 0,01 ADMA = 0,046*CRI-I + 0,358

CRI – II 0,311 < 0,01 ADMA = 0,056*CRI-II + 0,394

AC 0,319 < 0,01 ADMA = 0,046*AC + 0,404

CRP (mg/L) 0,099 > 0,05 -

Nhận xét:

- Tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép thận, nồng độ ADMA tương quan nghịch với

MLCT và tương quan thuận với nồng độ acid uric cũng như chỉ số sinh xơ vữa, p < 0,05.

- Không thấy mối tương quan giữa nồng độ ADMA với hemoglobin, ure, và CRP

máu ở bệnh nhân sau ghép thận 6 tháng, p > 0,05.

Biểu đồ 3.9. Tương quan giữa ADMA huyết tương và MLCT sau ghép 6 tháng

(n=75) Nhận xét: Nồng độ ADMA tương quan nghịch, mức độ lỏng lẻo với MLCT ở bệnh nhân sau ghép thận 6 tháng, hệ số tương quan r = -0,261, p < 0,05.

Biểu đồ 3.10. Tương quan giữa ADMA huyết tương và acid uric sau ghép

6 tháng (n=75)

Nhận xét: Nồng độ ADMA tương quan thuận, mức độ lỏng lẻo với acid uric máu ở bệnh nhân sau ghép thận 6 tháng, hệ số tương quan r = 0,287, p < 0,05.

Biểu đồ 3.11. Tương quan giữa ADMA huyết tương và chỉ số AIP sau ghép 6 tháng

Nhận xét: Nồng độ ADMA tương quan thuận, mức độ vừa với chỉ số sinh xơ vữa huyết tương ở người bệnh sau ghép thận 6 tháng, hệ số tương quan r = 0,468, p < 0,001.

3.3.2.2. Liên quan một số chỉ tiêu lâm sàng, cận lâm sàng trước ghép (T0) với sự biến đổi

nồng độ ADMA huyết tương sau ghép thận 6 tháng.

Bảng 3.35. So sánh một số đặc điểm lâm sàng và YTNCTM bệnh nhân trước ghép (T0) theo sự biến đổi ADMA sau ghép 6 tháng

Đặc điểm ADMA Tăng (n = 24) Giảm (n = 51) P

Chỉ số Tuổi (năm),( X̅ ± SD) 35,50 ± 9,49 37,96 ± 10,06 > 0,05a

Giới nam, n (%) 17 (70,8) 35 (68,6) > 0,05c

THA, n (%) 23 (95,8) 45 (88,2) > 0,05d

Kiểm soát HA kém, n (%) 11 (45,8) 29 (56,9) > 0,05c

Hút thuốc lá, n (%) 5 (20,8) 11 (21,6) > 0,05c

a student T test; b Mann-Whitney U test; c Chi-square test; d Fisher’s exact test

> 0,05a BMI, (X̅ ± SD) 20,40 ± 2,41 20,93 ± 2,46

Nhận xét: So sánh đặc điểm lâm sàng và các YTNCTM tại thời điểm T0 ở nhóm tăng và giảm ADMA sau ghép 6 tháng, không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, p > 0,05.

Bảng 3.36. So sánh một số chỉ số huyết học và sinh hoá bệnh nhân trước ghép (T0) theo sự biến đổi ADMA sau ghép 6 tháng Tăng (n = 24) Giảm (n = 51) P Đặc điểm ADMA Chỉ số

HST, (X̅ ± SD) 103,29 ± 17,36 101,52 ± 16,94 > 0,05a

22 (91,7) 46 (92,0) > 0,05d Thiếu máu, n (%)

RLLP máu, n (%) 16 (66,7) 43 (84,3) > 0,05c

3,85 ± 0,85 4,14 ± 1,20 > 0,05a Cholesterol (mmol/L), (X̅ ± SD) 2,44 ± 0,66 2,66 ± 0,90 > 0,05a LDL-C (mmol/L), (X̅ ± SD)

0,14 (-0,11 – 0,29) > 0,05b AIP, Trung vị (Tứ phân vị)

3,87 (2,95 – 4,44) > 0,05b CRI – I

2,35 (1,83 – 3,06) > 0,05b CRI – II

2,87 (1,95 – 3,44) > 0,05b AC

> 0,05b

a student T test; b Mann-Whitney U test; c Chi-square test; d Fisher’s exact test Nhận xét: So sánh các chỉ số sinh hoá và huyết học tại thời điểm T0 ở nhóm tăng và

20,7 (17,26 – 29,57) 856,3 (704,5 – 1144,55) 425,5 (308,25 – 511,25) 0,78 (0,32 – 3,65) > 0,05b 0,19 (-0,01 – 0,42) 4,03 (3,23 – 4,67) 2,66 (2,09 – 3,22) 3,03 (2,23 – 3,67) 22,92 (17,16 – 30,25) 876,5 (659,7 – 1059,60) 428,0 (346,0 – 563,0) 1,87 (0,56 – 3,54) Ure (mmol/L), Trung vị (Tứ phân vị) Creatinine (µmol/L), Trung vị (Tứ phân vị) Acid uric (µmol/L), Trung vị (Tứ phân vị) CRP (mg/L), Trung vị (Tứ phân vị)

giảm ADMA sau ghép 6 tháng, không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, p > 0,05.

Bảng 3.37. So sánh một số chỉ số siêu âm Doppler tim của bệnh nhân trước ghép (T0)

theo sự biến đổi ADMA sau ghép 6 tháng

Đặc điểm ADMA Tăng (n = 24) Giảm (n = 51) P

Chỉ số Dd (mm),( X̅ ± SD) 50,54 ± 6,91 50,67 ± 5,95 > 0,05a

Ds (mm),( X̅ ± SD) 33,54 ± 3,91 32,88 ± 5,55 > 0,05a

ĐK nhĩ trái (mm),( X̅ ±SD) 32,95 ± 5,97 32,03 ± 5,42 > 0,05a

EF%, (X̅ ± SD) 63,33 ± 4,80 64,12 ± 7,42 > 0,05a

Phì đại thất trái, n (%) 16 (66,7) 27 (52,9) > 0,05c

a student T test; b Mann-Whitney U test; c Chi-square test; d Fisher’s exact test

> 0,05b LVMI, Trung vị (Tứ phân vị) 122,05 (91,15 – 166,62) 113,4 (88,3 – 143,0)

Nhận xét: So sánh các chỉ số siêu âm tại thời điểm T0 ở nhóm có ADMA sau ghép 6

tháng trở về bình thường, không thấy sự khác biệt có ý nghĩa với nhóm có nồng độ ADMA

không đổi hoặc tăng.

3.3.2.3. Liên quan một số chỉ tiêu lâm sàng, cận lâm sàng sau ghép (T6) với sự biến đổi

nồng độ ADMA huyết tương sau ghép thận 6 tháng.

Bảng 3.38. So sánh một số YTNCTM bệnh nhân tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép

(T6) theo sự biến đổi nồng độ ADMA

Đặc điểm ADMA Tăng (n = 24) Giảm (n = 51) P Chỉ số

THA, n (%) 13 (54,2) 32 (64,0) > 0,05c

Kiểm soát HA kém, n (%) 5 (20,8) 15 (29,4) > 0,05c

ĐTĐ, n (%) 3 (12,5) 0 (0) < 0,05d

a student T test; b Mann-Whitney U test; c Chi-square test; d Fisher’s exact test

BMI, (X̅ ± SD) 20,64 ± 2,79 21,21 ± 2,37 > 0,05a

Nhận xét: Có 3 bệnh nhân đái tháo đường mới xuất hiện sau ghép đều nằm trong nhóm bệnh nhân có tăng ADMA, p < 0,05.

Bảng 3.39. So sánh một số đặc siêu âm Doppler tim của bệnh nhân tại thời điểm 6 tháng sau ghép (T6) theo sự biến đổi nồng độ ADMA Giảm (n = 51) Đặc điểm ADMA Tăng (n = 24) P Chỉ số

Dd (mm), (X̅ ± SD) 46,96 ± 4,75 46,79 ± 5,33 > 0,05a

Ds (mm), (X̅ ± SD) 28,63 ± 3,24 28,54 ± 4,02 > 0,05a

29,38 ± 3,60 29,98 ± 2,88 > 0,05a ĐK nhĩ trái (mm), (X̅ ± SD)

EF%, (X̅ ± SD) 69,08 ± 3,56 69,31 ± 4,64 > 0,05a

95,85 (78,27 – 112,77) > 0,05b LVMI, Trung vị (Tứ phân vị) 94,30 (75,80 – 108,05)

a student T test; b Mann-Whitney U test; c Chi-square test; d Fisher’s exact test

Phì đại thất trái, n (%) 7 (29,2) 11 (22,9) > 0,05c

Nhận xét: So sánh các chỉ số siêu âm Doppler tim tại thời điểm 6 tháng sau ghép ở nhóm bệnh nhân có ADMA tăng và giảm sau ghép 6 tháng không thấy sự khác biệt có ý nghĩa, p > 0,05.

Bảng 3.40. So sánh một số đặc điểm huyết học và sinh hoá của bệnh nhân tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép (T6) theo sự biến đổi nồng độ ADMA Đặc điểm ADMA Tăng (n = 24) Giảm (n = 51) P

Chỉ số

HST (g/L), (X̅ ± SD) 130,17 ± 13,18 136,90 ± 14,26 > 0,05s

> 0,05c Thiếu máu, n (%) 9 (37,5) 13 (25,5)

> 0,05d RLLP máu, n (%) 20 (83,3) 45 (88,2)

> 0,05a Ure (mmol/L), (X̅ ± SD) 5,69 ± 1,88 5,73 ± 1,51

106,2 ± 25,88 100,76 ± 21,64 > 0,05a

> 0,05b

> 0,05b 72,0 (64,25 – 90,75) 408,7 (313,5 – 445,80) 72,0 (66,0 – 85,0) 380,70 (336,80 – 461,10)

> 0,05a 4,60 ± 1,27 4,81 ± 1,17

> 0,05a 3,01 ± 0,91 3,19 ± 0,90

0,25 (0,13 – 0,54) 0,21 (0,01 – 0,44) > 0,05b

4,45 (3,38 – 5,00) 3,95 (3,27 – 5,04) > 0,05b

3,04 (2,02 – 3,73) 2,63 (2,08 – 3,34) > 0,05b

3,45 (22,38 – 4,00) 2,95 (2,27 – 4,04) > 0,05b

a student T test; b Mann-Whitney U test; c Chi-square test; d Fisher’s exact test

0,74 (0,45 – 2,47) 0,78 (0,32 – 1,47) > 0,05b Creatinine (µmol/L), (X̅ ± SD) MLCT (ml/phút), Trung vị (Tứ phân vị) Acid uric (µmol/L), Trung vị (Tứ phân vị) Cholesterol (mmol/L), (X̅ ± SD) LDL-C (mmol/L), (X̅ ± SD) AIP, Trung vị (Tứ phân vị) CRI – I Trung vị (Tứ phân vị) CRI- II Trung vị (Tứ phân vị) AC Trung vị (Tứ phân vị) CRP (mg/L), Trung vị (Tứ phân vị)

Nhận xét:

- So sánh các chỉ số cận lâm sàng tại thời điểm T6 ở nhóm có ADMA trước ghép tăng và sau ghép 6 tháng trở về bình thường không thấy có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê, p > 0,05, MLCT nhóm BN sau 6 tháng có ADMA trở về mức bình thường cao hơn nhóm có mức ADMA tăng trở lại, tuy nhiên chưa thấy khác biệt có ý nghĩa.

Bảng 3.41. Phân tích hồi qui Logistic đa biến các yếu tố liên quan tăng ADMA sau ghép 6 tháng ghép thận Yếu tố Odds ratio (OR) P Khoảng tin cậy (CI 95%)

HST < 0,05 0,92 0,86 – 0,98

Creatinine < 0,05 1,08 1,01 – 1,16

MLCT > 0,05 1,08 0,99 – 1,17

Acid uric < 0,05 0,98 0,97 – 0,99

Cholesterol < 0,05 15,65 1,84 – 133,09

LDL-C > 0,05 0,12 0,01 – 1,17

HDL-C < 0,005 0,001 0 – 0,05

Dd < 0,05 0,75 0,59 – 0,96

LVMI > 0,05 1,03 0,99 – 1,08

Nhận xét: Tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép thận, các yếu tố liên quan đến tăng nồng độ ADMA huyết tương bao gồm: nồng độ HST, nồng độ creatinin, acid uric máu, cholesterol, HDL-C và chỉ số siêu âm Dd, p < 0,05.

CHƯƠNG 4

BÀN LUẬN

4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 4.1.1. Đặc điểm về giới tính và tuổi

Số liệu của nghiên cứu này ghi nhận tỷ lệ nam cao gấp ~ 2,73 lần so với nữ, trong đó nam chiếm 73,2% và nữ chỉ có 26,8%. Các nghiên cứu gần đây tại Việt Nam về người mắc bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối (BTMTGĐC) cho thấy không có sự chênh lệch rõ rệt về tỷ lệ nam/nữ, như nghiên cứu của Hoàng Trọng Ái Quốc năm 2015 trên 176 bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối tại Bệnh viện Trung Ương Huế thì nam chiếm 52,8% và nữ là 47,2% [99]. Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hoàng Thanh Vân năm 2015 cũng ghi nhận tỷ lệ nam 55,93% và nữ là 44,07% [113]. Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Văn Tuấn 2015 cũng ghi nhận tỷ lệ nam/nữ gần tương đương nhau [114]. Các nghiên cứu về bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối trên thế giới như nghiên cứu của tác giả Seoane-Pillado M. T. năm 2017 trên 2029 bệnh nhân tại Tây Ban Nha ghi nhận có 62,4% là nam và nữ là 37,6% [115]. Nghiên cứu của Abeling T. năm 2019 trên 892 bệnh nhân tại Đức có 59% là nam và 41% là nữ [116]. Nghiên cứu của Goncalves M. năm 2015 trên 121 bệnh nhân tại Bồ Đào Nha cho thấy có 59,5% là nam và 40,5% là nữ [117]. Qua đó cho thấy có sự khác nhau khá lớn về tỷ lệ nam/nữ giữa nghiên cứu này với các nghiên cứu ở Việt Nam và trên thế giới, sự khác biệt này có thể liên quan đến cỡ mẫu, đối tượng nghiên cứu hoặc do cách chọn mẫu. Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện cách chọn toàn bộ, ngẫu nhiên, do đó tỷ lệ nam/nữ có sự không tương đồng với các nghiên cứu sử dụng phương pháp chọn mẫu có chủ đích.

Về độ tuổi, nghiên cứu này ghi nhận tuổi trung bình của nam/nữ, nhóm bệnh và nhóm chứng là gần tương đương nhau (36,67 – 36,60 tuổi), trong đó độ tuổi chiếm số lượng bệnh nhân nhiều nhất là từ 31-40 tuổi (chiếm 46,4%), người có tuổi > 50 chỉ có 11,0%. So với độ tuổi của bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối ở một số nghiên cứu khác chúng tôi thấy độ tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu này là khá trẻ, ví dụ như nghiên cứu của Hoàng Trọng Ái Quốc năm 2015 tại Việt Nam thì độ tuổi trung bình của nhóm bệnh là 54,57 [99], nghiên cứu của Seoane-Pillado M. T. tại Tây Ban Nha thì tuổi trung bình của bệnh nhân là 46,97, nghiên cứu của Goncalves M. tại Bồ Đào Nha ghi nhận tuổi trung bình là 49,6 [115], [117]. Sự chênh lệch về độ tuổi giữa nghiên cứu này với một số nghiên cứu có thể do nhiều nguyên nhân như đối tượng nghiên cứu, phương pháp pháp điều trị, cỡ mẫu....Ví dụ như nghiên cứu của Hoàng Trọng Ái Quốc thực hiện trên 176 người bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối chưa được lọc máu chu kỳ, nghiên cứu của Seoane-Pillado M T. và Goncalves M. thực hiện trên 2029 bệnh nhân ghép thận [99], [115], [117]. Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là những bệnh nhân có nguyện vọng ghép thận và đã được tuyển ghép, do đó thường là những người có kỳ vọng sống dài, đa số mới chuyển sang BTMTGĐC và chưa có nhiều biến chứng. Mặc dù có sự chênh lệch về độ tuổi của người bệnh, tuy nhiên trong nghiên cứu này chúng tôi đã lựa chọn được nhóm chứng có độ tuổi khá tương đồng với nhóm bệnh nhân, vì vậy sự đồng nhất về độ tuổi sẽ giúp cho kết quả đánh giá ít bị ảnh hưởng.

4.1.2. Tình trạng điều trị của bệnh nhân trước ghép thận

Các phương pháp điều trị đã được áp dụng cho hầu hết số bệnh nhân trong nghiên cứu, trong đó có 83,0% đã được điều trị lọc máu bằng thận nhân tạo, 7,2% được điều trị bằng lọc màng bụng, chỉ có 9,8% là điều trị nội khoa bảo tồn. BTMT tiến triển làm mất dần chức năng thận và dẫn đến suy thận giai đoạn cuối, thời gian tiến triển có thể nhanh hay chậm tùy thuộc vào nguyên nhân, vị trí tổn thương và các yếu tố tác động, trong quá trình tiến triển của bệnh, có thể xuất hiện các đợt bệnh tiến triển nặng dẫn đến suy thận giai đoạn cuối nhanh hơn. Với các bệnh nhân đã tiến triển tới suy thận giai đoạn cuối, khi mức lọc cầu thận < 15 ml/phút thì cần điều trị thay thế thận bằng lọc máu ngoài thận, lọc màng bụng hoặc ghép thận. Trong nghiên cứu này, số bệnh nhân chưa được điều trị thay thế là 11 người, các trường hợp này tuy đã được chẩn đoán là suy thận mạn giai đoạn cuối nhưng số lượng nước tiểu của bệnh nhân bình thường, đáp ứng với điều trị nội khoa, do đó vẫn tiếp tục theo dõi và chờ ghép thận. 4.1.3. Nước tiểu tồn dư và tình trạng nhiễm HBV, HCV ở bệnh nhân ghép thận

Một trong những phương pháp dùng để đo lường chức năng thận tồn dư (CNTTD) là đo thể tích nước tiểu tồn dư (TTNTTD). Nhiều nghiên cứu đã mô tả TTNTTD có mối liên quan thuận khá chặt chẽ với CNTTD, trong đó khái niệm về mất CNTTD được định nghĩa là khi nước tiểu < 500 ml/24h [118]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi thấy rằng trong tổng số 112 bệnh nhân nghiên cứu, có gần một nửa (43,8%) bệnh nhân mất nước tiểu tồn dư, 56,2% bệnh nhân còn nước tiểu tồn dư. Như vậy đối chiếu với định nghĩa trên, chúng tôi thấy rằng gần 44% số bệnh nhân đã mất CNTTD, việc mất CNTTD có liên quan đến thiếu máu nặng do giảm sản xuất Erythropoietin và giảm/mất khả năng lọc chất độc của cơ thể, hoạt hóa quá mức hệ giao cảm, hệ rein-angiotensin, giảm albumin máu…

Nhiễm vi rút viêm gan B, C cũng là một trong những vấn đề lớn trong điều trị bệnh thận mạn giai đoạn cuối (BTMTGĐC) vì liên quan đến phương pháp điều trị. Như đã đề cập ở trên, để điều trị suy thận mạn giai đoạn cuối hiện nay có ba phương pháp chính đó là chạy thận nhân tạo, lọc màng bụng và ghép thận, trong đó ghép thận là giải pháp tối ưu vì đây là phương pháp cải thiện được chất lượng cuộc sống của người bệnh tốt nhất. Tuy nhiên, ghép thận hiện nay chưa được áp dụng rộng rãi cho người bệnh vì một số khó khăn như nguồn thận hiến rất khan hiếm và kinh phí phục vụ cho cuộc phẫu thuật ghép tạng cũng như điều trị sau ghép vẫn là ghánh nặng lớn với nhiều người bệnh mà không phải ai cũng có thể chi trả được. Do những khó khăn đó, phần lớn người bệnh hiện nay vẫn đang lựa chọn giải pháp điều trị bằng chạy thận nhân tạo và lọc màng bụng, đây là hai giải pháp dễ thực hiện, chi phí rẻ nhưng đi kèm với đó là chất lượng cuộc sống thấp và đặc biệt là nguy cơ mắc bệnh truyền nhiễm qua đường máu là rất lớn, trong đó phần lớn là nhiễm vi rút viêm gan B, C. Thống kê cho thấy tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B, C có sự chênh lệch giữa các đối tượng mắc bệnh, phương pháp điều trị và vấn đề an toàn khi thực hiện điều trị như không có phòng lọc máu cách ly giữa các bệnh nhân viễm và không nhiễm viêm gan, tái sử dụng quả lọc, khu vực rửa quả lọc chung. Trong nghiên cứu này chúng tôi thấy 75,9% số bệnh nhân không nhiễm vi rút viêm gan B, C, trong khi đó chỉ 24,1% số ca có nhiễm (nhiễm HBV là 6,3%, nhiễm HCV là 14,2% và đồng nhiễm HBV, HCV là 3,6%). Đối với nhiễm HCV hiện có các thuốc điều trị rất hiệu quả và có thể chữa khỏi hoàn toàn [119]. Tuy nhiên với nhiễm HBV, việc điều trị gặp khó khăn hơn do không có thuốc điều trị khỏi hoàn toàn, vì vậy trước ghép thận bệnh nhân cần được điều trị để đưa nồng độ vi rút về dưới ngưỡng phát hiện do sau ghép bệnh nhân phải sử dụng thuốc ức chế miễn dịch, nếu vi rút không được kiểm soát sẽ làm bùng phát viêm gan vi rút gây suy gan cấp, hôn mê gan.

4.1.4. Đặc điểm tiền mẫn cảm và chỉ số hòa hợp HLA của người cho và nhận thận

Để tránh xảy ra các phản ứng tiền mẫn cảm dẫn đến thải ghép tối cấp hoặc cấp tính nhanh, việc thực hiện xét nghiệm phản ứng tiền mẫn cảm (độ mẫn cảm trước ghép) nhằm mục đích phát hiện các kháng thể kháng HLA có sẵn trong huyết thanh người cho và người nhận thận ghép là hết sức cần thiết. Đo sự mẫn cảm của người nhận với lympho bào lạ có sẵn trước ghép thông qua các phản ứng miễn dịch là yếu tố tiên quyết giảm mức độ đào thải thận ghép. Do vậy phản ứng tiền mẫn cảm ở những người chuẩn bị ghép thận tốt nhất là âm tính, nếu phản ứng tiền mẫn cảm dương tính càng cao thì nguy cơ dẫn đến thải ghép tối cấp và cấp tính nhanh càng lớn. Vì vậy để an toàn trong ghép thận, thường chỉ tiến hành với người có phản ứng tiền mẫn cảm âm tính. Vấn đề xét nghiệm tiền mẫn cảm trước đây rất quan trọng do thuốc chống thải ghép chưa đạt được hiệu quả như mong muốn, tuy nhiên hiện nay với việc ra đời của nhiều loại thuốc chống thải ghép hiệu quả cao, vì vậy vẫn có thể khắc phục được các trường hợp có phản ứng tiền mẫn cảm dương tính. Trong nghiên cứu này, có tới hơn 30% số bệnh nhân có phản ứng tiền mẫn cảm dương tính, tuy nhiên với việc điều chỉnh phác đồ chống thải ghép hợp lý, các bệnh nhân sau ghép vẫn cho thấy hiệu quả thận ghép được bảo tồn.

Vấn đề thải thận ghép cũng liên quan đến mức độ hòa hợp tổ chức HLA (human leucocyte antigen), đây là các protein nằm trên bề mặt của tế bào bạch cầu người do một nhóm gen ở các nhiễm sắc thể khác nhau mã hóa, HLA có mặt trên tế bào miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong thải ghép. HLA là thành phần chủ yếu của hệ miễn dịch cơ thể có chức năng nhận diện một chất có phải là của chính bản thân nó hay là một chất ngoại lai, do đó việc đánh giá mức độ hòa hợp tổ chức HLA rất có ý nghĩa trong việc ghép thận. Xét nghiệm định type của 6 gen HLA nhóm I và II, là những gen đã được chứng minh quan trọng trong chống thải ghép, bao gồm HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1 và HLA-DPB1, là tiêu chuẩn miễn dịch rất quan trọng và cần thiết để xác định sự tương hợp giữa người cho và người nhận [120]. Lý tưởng nhất là có sự tương thích hoàn toàn về nhóm máu và HLA giữa người cho và người nhận thận, tuy nhiên trong thực tế việc hòa hợp hoàn toàn này là rất hiếm khi đạt được, thường chỉ xảy ra khi người cho và nhận thận có quan hệ huyết thống. Kết quả xét nghiệm HLA của 112 bệnh nhân trong nghiên cứu cho thấy chỉ có 5 người là cho kết quả không phù hợp trong số 6 AG, trong khi đó số người có mức phù hợp chủ yếulàtừ 1-4/6 AG, chỉ có 3 người có mức phù hơp 5-6/6 AG. Trong điều kiện nguồn thận ghép vô cùng khan hiếm, rất khó có thể tìm được người cho thận tương thích HLA ở mức độ cao trừ khi người cho thận là người có chung huyết thống. Câu hỏi đặt ra là kết quả và chất lượng thận ghép bị ảnh hưởng như thế nào nếu sự hòa hợp HLA giữa người cho và người nhận ở mức thấp hoặc không có, vấn đề này hiện đang còn có nhiều quan điểm khác nhau chưa thống nhất. Tuy nhiên ngày nay với sự phát triển của Y học, sự ra đời của nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch mới có tác dụng ức chế chọn lọc lympho T được hoạt hóa, CD25… hiệu quả rất cao, vì vậy vấn đề hòa hợp HLA thấp giữa người cho và người nhận, đặc biệt là ở các cặp ghép không có quan hệ huyết thống vẫn khắc phục được một cách hiệu quả [121]. 4.1.5. Các đặc điểm về chỉ số sinh hóa, huyết học

Kết quả nghiên cứu ghi nhận các chỉ số sinh hóa, huyết học như ure, creatinine, acid uric và triglyceride (TG) của nhóm bệnh nhân cao hơn hẳn so với nhóm chứng, trong khi đó các chỉ số khác như huyết sắc tố, cholesterol, LDL-C và HDL-C ở nhóm bệnh lại thấp hơn so với nhóm chứng. Rối loạn lipid máu là một trong số các yếu tố nguy cơ tim mạch và các nghiên cứu về bệnh thận mạn đều cho thấy có xuất hiện rối loạn lipid máu ở đối tượng bệnh nhân này. Nghiên cứu của Hoàng Trọng Ái Quốc năm 2015 ghi nhận nồng độ

cholesterol, TG huyết thanh, LDL-C và HDL-C ở nhóm bệnh đều cao hơn nhóm chứng [99]. Nghiên cứu của Tae R. O. (2019) cho thấy người bệnh thận mạn đều tăng nồng độ hs- CRP, creatinine, acid uric và TG huyết thanh cao hơn nhóm người không mắc bệnh [122]. Nghiên cứu của Mikolasevic I. cũng ghi nhận nồng độ cholesterol toàn phần, LDL-C, HDL-C và TG ở nhóm bệnh nhân tăng cao hơn so với nhóm chứng [123]. Như vậy số liệu giữa nghiên cứu này với một số nghiên cứu có một vài chỉ số chưa đồng thuận về xu hướng tăng hoặc giảm, sự khác nhau này có thể liên quan đến thời điểm xét nghiệm, độ tuổi và tỷ lệ giới của đối tượng tham gia nghiên cứu. Các nghiên cứu trên đều lựa chọn tỷ lệ nam/nữ khá đồng đều, hơn nữa độ tuổi cũng rất cao ~ 60 tuổi, trong khi đó nghiên cứu của chúng tôi đối tượng bệnh nhân khá trẻ tuổi (trung bình gần 37 tuổi), sự khác nhau về độ tuổi có thể dẫn tới sự chênh lệch về chỉ số sinh hóa, huyết học. Ngoài ra sự khác nhau còn có thể liên quan đến chế độ dinh dưỡng của người bệnh, thực tế có sự khác biệt về chế độ dinh dưỡng của người Việt Nam so với nước ngoài, sự hạn chế về dinh dưỡng của người bệnh thường dẫn đến mất cân bằng và là nguyên nhân gây ra thay đổi các thành phần máu. 4.2. MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỘT SỐ CHỈ SỐ XƠ VỮA VÀ NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG Ở NGƯỜI BỆNH TRƯỚC GHÉP THẬN 4.2.1. Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch, một số chỉ số xơ vữa ở bệnh nhân

bệnh thận mạn trước ghép thận

- Đặc điểm BMI của nhóm bệnh nhân nghiên cứu Chỉ số BMI của các bệnh nhân trong nghiên cứu cho thấy có 19,7% số bệnh nhân bị suy dinh dưỡng (BMI < 18,5) và 20,5% là bị thừa cân, béo phì (BMI > 23,0), có 59,8% là có chỉ số BMI ở mức bình thường, chỉ số BMI trung bình của nhóm bệnh nhân là 20,79 ± 2,61. Nghiên cứu của Ngô Thị Khánh Trang cho thấy BMI trung bình ở bệnh nhân STM là 20,27 ± 2,81, tác giả Nguyễn Thị Hương: BMI trung bình ở bệnh nhân TPPM là 20,50 ± 2,62, tác giả Nguyễn Hoàng Thanh Vân: BMI trung bình của nhóm LMCK là 18,76 ± 2,83, tác giả Nguyễn Văn Tuấn ghi nhận chỉ số BMI ở bệnh nhân STM là 20,5 ± 2,75 [124], [125], [113], [114]. Các nghiên cứu ở nước ngoài, tác giả Claes K. J. (Bỉ) ở đối tượng bệnh thận mạn giai đoạn cuối có BMI trung bình là 25,36 ± 4,9, nghiên cứu của Kanbay M. (Thổ Nhĩ Kỳ) ở bệnh nhân BTMT có BMI trung bình là 26,0 ± 2,7, nghiên cứu của Said M. Y. (Hà Lan) BMI trung bình của nhóm BTMT là 26,0 ± 3,1, tác giả Konings (Hà Lan) ghi nhận BMI trung bình của bệnh nhân BTMT là 25,7 ± 4,0 Teplan V. (Cộng hòa Séc) BMI trung bình của người chỉ định ghép thận là 26,2 ± 3,3 [11], [126], [127] [128] . Qua đó thấy rằng chỉ số BMI ở bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi khá tương đồng với số liệu của các nghiên cứu trong nước, tuy nhiên lại thấp hơn hẳn so với các nghiên cứu ở nước ngoài. Sự chênh lệch này là do thể trạng và đặc điểm của người Việt Nam cũng như nguyên nhân gây STM ở nước ta chủ yếu là do VCTM và VBTM, tuy nhiên ở các nước phát triển bệnh STM chủ yếu là do đái tháo đường (tập trung nhiều ở nhóm người thừa cân, béo phì). Thêm vào đó, bệnh nhân mắc STM dễ bị suy dinh dưỡng do chế độ ăn uống không đầy đủ, phù hợp cũng là nguyên nhân dẫn đến chỉ số BMI thấp hơn so với các nước phát triển.

- Đặc điểm huyết áp của nhóm bệnh nhân nghiên cứu Một trong số các biến chứng tim mạch thường gặp ở bệnh nhân BTMT là tăng huyết áp (THA). Nguyên nhân gây ra tăng huyết áp ở người bệnh mắc BTMT liên quan đến hệ Renin- Angiotensin-Aldosterone dẫn đến co mạch, giảm thải natri, tăng thể tích dịch ngoại bào, mất cân bằng prostaglandin, giảm chất giãn mạch…Trong nghiên cứu này chúng tôi

nhận thấy hơn 90% số bệnh nhân có biểu hiện THA, chỉ có 9,8% là không có THA. Trong số bệnh nhân có THA, có một nửa (50,5%) số bệnh nhân là kiểm soát HA đạt mục tiêu, gần một nửa còn lại kiểm soát huyết áp chưa đạt mục tiêu. Mục tiêu HA ở bệnh nhân BTMTGĐC là < 140/90 mmHg. Nghiên cứu của Ngô Thị Khánh Trang cho thấy bệnh nhân STM đều có tỷ lệ THA > 70%, theo Nguyễn Hoàng Thanh Vân tỷ lệ THA ở bệnh nhân LMCK lên tới 71,21% tác giả Nguyễn Thị Hương ghi nhận 92,3% bệnh nhân TPPM có THA, trong đó chỉ có 45,83 % là đạt được mục tiêu kiểm soát THA ở người BTMTGĐC trong nghiên cứu của Hoàng Trọng Ái Quốc là 60,4%, Đoàn Đức Long là 86,3%và Nguyễn Hữu Thịnh là 98,2% [129], [124], [113], [125], [99], [130]. Nghiên cứu của Agarwal R. (Mỹ) có 88% bệnh nhân LMCK có THA, theo Vaios V. (Mỹ) số bệnh nhân LMCK có THA là 86% [131], [132]. Như vậy các nghiên cứu trong và ngoài nước đều cho thấy tỷ lệ THA ở người bệnh STM cao hơn so với người khỏe mạnh, do đó THA là nguyên nhân gây tiến triển suy thận, huyết áp càng cao thì nguy cơ suy thận tiến triển càng nhanh, những bệnh nhân chưa kiểm soát được huyết áp thường có tiên lượng rất nặng nề.

- Đặc điểm thiếu máu Thiếu máu là vấn đề thường gặp ở bệnh nhân STM, có mức độ tiến triển ngày càng nặng, có một số nguyên nhân dẫn đến tình trạng thiếu máu ở người STM: thứ nhất do thận không sản xuất đủ lượng Erythropoietin để kích thích tủy xương sinh hồng cầu hoặc do thiếu sắt, rối loạn chuyển hóa, suy dinh dưỡng, viêm nhiễm….; thứ hai do mất máu trong quá trình chạy thận nhân tạo; thứ ba do chế độ dinh dưỡng kém dẫn đến không tổng hợp đủ chất tạo máu như albumin; thứ tư là tốc độ phá hủy hồng cầu do ứ đọng các chất độc trong máu cao và thứ năm là do rò rỉ qua đường tiêu hóa. Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu: 93,7% có biểu hiện thiếu máu (6,7% là thiếu máu nặng), chỉ có 6,3% bệnh nhân là không thiếu máu, huyết sắc tố trung bình là 101,61 g/L. Nghiên cứu của Ngô Thị Khánh Trang tỷ lệ thiếu máu ở nhóm CLM (chưa lọc máu) là 98,2%, ở nhóm điều trị thay thế thận bằng TPPM là 78,6% và LMCK là 95,1% [124]. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Hương và Nguyễn Hoàng Thanh Vân cũng ghi nhận tỷ lệ thiếu máu tương tự ở nhóm bệnh nhân STM có điều trị bằng phương pháp thay thế thận [125], [113]. Như vậy hiện tượng thiếu máu là phổ biến ở người bệnh suy thận, tình trạng này kéo dài sẽ dẫn đến những biến chứng về tim mạch, có thể xuất hiện các biến cố tim mạch như đột quỵ và tăng nguy cơ tử vong.

- Rối loạn lipid máu và chỉ số xơ vữa Rối loạn lipid máu thường phổ biến ở bệnh nhân BTMT giai đoạn cuối và bệnh nhân BTMT giai đoạn cuối điều trị bằng LMB hay LMCK, đây là yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ tử vong do nguyên nhân tim mạch và cũng là nguyên nhân đẩy mạnh tiến triển suy thận ở bệnh nhân BTMT. Các chỉ điểm cho biểu hiện rối loạn lipid máu ở đối tượng này là tăng cholesterol, tăng triglyceride, tăng LDL-C và giảm HDL-C. Số liệu của nghiên cứu này ghi nhận có gần 84% số bệnh nhân có rối loạn ít nhất một thành phần lipid máu (tăng cholesterol, triglyceride, LDL-C, và giảm HDL-C), chỉ có 16,1% số bệnh nhân là không có biểu hiện rối loạn lipid máu. Như vậy số liệu này hoàn toàn phù hợp với các nghiên cứu sau đây. Nghiên cứu của Ngô Thị Khánh Trang ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân có rối loạn lipid máu ít nhất một thành phần ở các đối tượng CLM, TPPM và LMCK lần lượt là 77,2%, 78,6% và 62,3% [124]. Tác giả Nguyễn Đình Dương ghi nhận 56,67% số bệnh nhân LMCK có rối loạn lipid máu ít nhất một thành phần [133]. Tỷ lệ rối loạn lipid máu ở bệnh nhân lọc màng bụng theo tác giả Nguyễn Thị Hương là 57%, ở bệnh nhân suy thận mạn theo Mikolasevic I. là 55,% và Siti Rahmawati là 60% [125], [123], [134].

Để đánh giá sự tác động của các chỉ số lipid máu như TG, LDL-C, HDL-C, cholesterol….đến nguy cơ bệnh tim mạch, nhiều công cụ để lượng giá đã được đề xuất như waist-hip ratio (WHR - chỉ số nhân trắc học), TG/HDL-C ratio, Famingham rish score

(FRS), Castelli’s risk index (CRI), Atherogenic Coefficient (AC) và Atherogenic index of plasma (AIP). AIP được Dobiasova và Frohlich đề xuất vào năm 2000 đã được sử dụng như là một dấu ấn sinh học mạnh mẽ để tiên lượng mức độ xơ vữa và các biến cố tim mạch [135]. AIP được tính theo dạng logarit của nồng độ triglyceride và HDL-C, khi chỉ số AIP ≤ 0,11 thì bệnh nhân được coi là có nguy cơ bệnh tim mạch thấp, ở mức 0,11 < AIP ≤ 0,21 là nguy cơ trung bình và khi AIP ≥ 0,21 là mức nguy cơ tim mạch cao nhất. Với BTMTGĐC, AIP là sự biểu thị tiến triển xơ vữa động mạch, đặc biệt là ở bệnh nhân lọc màng bụng và LMCK, sự tiến triển này xảy ra nhanh hơn và ngay cả với bệnh nhân BTMTGĐC chưa điều trị thay thế thận cũng ghi nhận có xuất hiện xơ vữa động mạch. Ở nghiên cứu này chúng tôi thấy chỉ số AIP trung bình ở nhóm bệnh là 0,178, trong đó 46,4% có AIP mức độ nặng và 18,8% mức độ vừa, chỉ có 34,8% là mức độ nhẹ. Việc gia tăng chỉ số AIP ở nhóm bệnh nhân BTMTGĐC trong nghiên cứu của chúng tôi là tương đồng và phù hợp với nhiều nghiên cứu. Theo Fernandez-Macias J. C. có 55% số bệnh nhân có AIP ở mức cao, Karadag M. K. ghi nhận nồng độ AIP trung bình của bệnh nhân là 0,57, theo Ellis Susanti chỉ số AIP trung bình là 0,47, Cinthya Ayu Meritha thấy chỉ số AIP trung bình là 0,43 [112], [26], [136], [137]. Như vậy chỉ số AIP trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn rõ rệt so với các nghiên cứu trên, tuy nhiên sự khác biệt này hoàn toàn có thể lý giải là do đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là những người Việt Nam, thể trạng và đặc điểm dinh dưỡng rất khác với các nước Châu Âu. Mặt khác, một số nghiên cứu còn cho thấy quá trình xơ vữa động mạch xảy ra trước khi điều trị LMCK, TPPM hay ghép thận. Ở bệnh nhân BTMTGĐC, do mất/giảm chức năng thận tạo ra môi trường ure máu cao và rối loạn chuyển hóa là nguyên nhân thúc đẩy tiến triển xơ vữa động mạch, qua đó tăng tỷ lệ mắc và tử vong do bệnh tim mạch.

Các nghiên cứu đã chứng minh rằng dựa trên số liệu xét nghiệm các chỉ số lipid thông thường như TG, HDL C, LDL - C và TC, việc tính các chỉ số rủi ro CastelliI (CRII), CRI-II, hệ số xơ vữa (AC), và chỉ số xơ vữa của huyết tương (AIP) có thể làm bằng chứng để chẩn đoán nguy cơ tiến triển bệnh tim mạch [138]. CRII (còn được gọi là tỷ lệ nguy cơ tim [CRR]) được chứng minh là chất chỉ điểm cho sự hình thành các mảng mạch vành và độ dày của lớp nội trung mạc trong động mạch cảnh của người. Chỉ số CRI dựa trên ba thông số lipid là TC, LDL - C và HDL - C cũng như AC có thể phát hiện được đáng kể các trường hợp mắc bệnh tim mạch. Do vậy, chỉ số rủi ro của Castelli I/II (CRI- I/II) và hệ số xơ vữa động mạch (AC) được chỉ định là yếu tố dự đoán đáng tin cậy hơn về các sự kiện liên quan đến bệnh tim mạch so với các chỉ số xét nghiệm lipid thông thường [139]. Trong nghiên cứu này chúng tôi thấy rằng chỉ số AC của bệnh nhân trước ghép thận > 2,0 chiếm tỷ lệ rất lớn, trong khi đó chỉ số CRI-I > 4,0 chỉ chiếm 52,7% và CRI-II > 3,0 là 35,7%. Tuy nhiên sau ghép thận chúng tôi thấy tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số CRI-I/II và AC tăng cao hơn so với trước ghép, điều này cho thấy bệnh nhân sau ghép sẽ có nguy cơ tiến triển các bệnh lý tim mạch. Trong đó chỉ số AC có thể phát hiện được tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh tim mạch cao hơn so với chỉ số AIP.

- Một số yếu tố nguy cơ tim mạch và tần xuất xuất hiện Các yếu tố nguy cơ tim mạch (YTNCTM) có liên quan chặt chẽ với sự gia tăng khả năng mắc bệnh tim mạch, các yếu tố này tham gia sự phát triển xơ vữa động mạch (XVĐM). Bệnh thận mạn ngày nay được coi là một YTNCTM, bệnh nhân mắc BTMT có tỷ lệ tử vong do bệnh lý tim mạch cao gấp 20-30 lần so với người bình thường. Số liệu thu thập được từ nhóm đối tượng nghiên cứu cho thấy đa số bệnh nhân đều có yếu tố nguy cơ tim mạch như thiếu máu (93,7%), tăng huyết áp (90,2%), rối loạn lipid máu (83,9%), tăng hệ số xơ vữa mạch AC (83,0%, tăng chỉ số xơ vữa AIP (65,2%) và phì đại thất trái (54,5%). Các yếu tố khác như hút thuốc lá chiếm 22,3%, thừa cân và béo phì chiếm 20,5%,

tăng CRP máu > 2 mg/l là 44,6%. Nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Quang thực hiện trên 2013 người cho thấy có 2/4 yếu tố nguy cơ chuyển hóa (THA, ĐTĐ, rối loạn lipid máu, thừa cân và béo phì) chung cho cả nam và nữ là 60%; có ít nhất 2/5 yếu tố nguy cơ về hành vi như hút thuốc lá, uống rượu, chế độ ăn không hợp lý… là 89%; tỷ lệ phân bố các YTNCTM ở các đối tượng nam và nữ là rất khác nhau [140]. Nghiên cứu của Nguyễn Hữu Thịnh và cộng sự ở bệnh nhân BTMT giai đoạn cuối cho thấy tỷ lệ các YTNCTM ở đối tượng này rất cao, trong đó THA là 98,2%, hút thuốc lá 69,2%, rối loạn lipid máu 40,4%, đái tháo đường 12,3% [129]. Ở nước ngoài, theo ghi nhận của Said M. Y. (2019) YTNCTM ở người có chỉ định ghép thận là tăng huyết áp (88,4%), rối loạn lipid máu (> 80%), hút thuốc (54,8%), đái tháo đường (23,6%) và thừa cân béo phì (< 20%) [127]. Nghiên cứu của Rao N. N. (2018) YTNCTM ở người ghép thận gồm rối loạn lipid máu (71,3%), hút thuốc lá (29,2%), đái tháo đường (50%), thừa cân và béo phì (60%) [141]. Nghiên cứu của Glicklich D. (2014) các YTNCTM gồm tăng huyết áp (> 90%), đái tháo đường (> 40%), hút thuốc lá (25%), béo phì (20%) [142].Theo Mehdiyev S. (2019) nhóm các YTNCTM gồm tăng huyết áp (73,3%), béo phì (11,3%), đái tháo đường (23,7%), hút thuốc lá (29,6%), rối loạn lipid máu (39,5%) [143]. Có nhiều bệnh tim mạch liên quan tới bệnh lý thận, tùy thuộc vào mức độ tổn thương thận của người bệnh và tần xuấtcác YTNCTM, người bệnh có số lượng YTNCTM càng nhiều thì nguy cơ mắc các bệnh lý về tim mạch càng cao (các bệnh lý tim mạch thường gặp ở người mắc BTMT như suy tim, đột quỵ, bệnh mạch máu ngoại biên, bệnh mạch vành và rung nhĩ…). 4.2.2. Đặc điểm nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh nhân bệnh thận mạn trước ghép

thận

ADMA ngày càng được chứng minh là một độc tố đường tiết niệu, có khả năng ức chế enzyme NOS và qua đó làm rối loạn chứng năng nội mô, tăng huyết áp và tái cấu trúc mạch máu [11]. Thận và gan là hai nhà máy quan trọng của cơ thể có chức năng đào thải ADMA, do đó nếu thận bị tổn thương dẫn tới MLCT bị sụt giảm, ADMA không được đào thải về ngưỡng an toàn sẽ gây ra ức chế hoạt động sinh tổng hợp NO trong cơ thể. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng ở người mắc BTMT có sự gia tăng nồng độ ADMA trong máu và có sự liên quan giữa nồng độ ADMA với các bệnh lý tim mạch, do dó ngày nay ADMA được ghi nhận là một YTNCTM ở người mắc BTMT. Trong nghiên cứu này, kết quả xét nghiệm định lượng ADMA của 112 bệnh nhân BTMTGĐC có chỉ định ghép thận cho thấy nồng độ trung bình là 0,62 µmol/L, trong khi đó nồng độ trung bình ADMA huyết tương của nhóm chứng chỉ là 0,17 µmol/L, so sánh cho thấy sự chênh lệch đáng kể về nồng độ ADMA giữa hai nhóm (p < 0,001). Hơn nữa tỷ lệ tăng nồng độ ADMA trong nhóm bệnh nhân mắc BTMTGĐC chiếm tới 98,2% số bệnh nhân có tăng ADMA, chỉ có 1,8% số bệnh nhân không tăng nồng độ ADMA. Các yếu tố như tiền sử tim mạch, giảm nồng độ HDL và phương pháp lọc máu được xác định là những yếu tố quyết định độc lập đến mức tăng nồng độ ADMA [144], [73]. Tuy nhiên một số nghiên cứu về đánh giá nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân lọc máu lại cho rằng các yếu tố tiền sử tim mạch, nồng độ HDL và phương pháp lọc máu không phải là yếu tố quyết định đến tăng nồng độ ADMA huyết tương. Một số nghiên cứu cho thấy sự gia tăng rõ rệt nồng độ ADMA huyết tương ở người ghép thận so với người khỏe mạnh bình thường, tuy nhiên vẫn thấp hơn ở đối tượng đang được điều trị lọc máu [11].

Ngoài ra, chúng tôi còn ghi nhận nồng độ ADMA huyết tương ở nam giới cao hơn ở nữ giới (0,65 µmol/L so với 0,55 µmol/L), tuy nhiên sự chênh lệch không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. Nghiên cứu của Claes K. J. (2014) nồng độ ADMA ở thời điểm trước ghép là 0,63 µmol/L, của Cvetkovic T. P. (2014) nồng độ ADMA ở nam là 0,69 µmol/L và nữ là

0,87 µmol/L, Cobanoglu A. K. (2012) là 0,81 µmol/L, Frenay A. R. (2015) là 0,61 µmol/L, Said M. Y. (2019) là 0,61 µmol/L [11], [145], [146], [94], [127]. So sánh nồng độ ADMA của bệnh nhân trong nghiên cứu này với các nghiên trên, tuy có sự chênh lệch về mức độ nhưng khá tương đồng với xu hướng tăng ADMA ở người mắc BTMT, nguyên nhân của sự chênh lệch này có thể do độ tuổi, giới tính và chủng tộc của đối tượng nghiên cứu. Ngoài ra nghiên cứu của Claes K. J. và cộng sự còn ghi nhận nồng độ ADMA huyết tương ở người ghép thận thấp hơn so với người đang được điều trị bằng các phương pháp thận nhân tạo hay lọc màng bụng [11], như vậy kết quả nghiên cứu của chúng tôi có chung xu hướng và tương đồng với các nghiên cứu này.

Ở người bình thường, các nghiên cứu đều ghi nhận nồng độ ADMA được thường nằm trong giới hạn hẹp (ít có biến động lớn), điều đó cho thấy cơ thể có sự kiểm soát sinh lý chặt chẽ nồng độ ADMA và sự kiểm soát này có thể do DDAH thực hiện. Ở bệnh nhân BTMT, nồng độ ADMA có sự biến động trong khoảng rất rộng, phụ thuộc vào nhiều giai đoạn tiến triển bệnh thận (đánh giá qua chỉ số MLCT), khi đó nồng độ và tỷ lệ ADMA sẽ gia tăng liên tục tỷ lệ thuận với sự sụt giảm MLCT. Càng ở các giai đoạn suy thận nặng thì nồng độ ADMA huyết tương càng tăng cao hơn so với các giai đoạn đầu của bệnh, ADMA huyết tương có thể tăng rất cao ở nhóm bệnh thận mạn giai đoạn cuối có điều trị bằng thận nhân tạo hoặc lọc màng bụng, sự gia tăng nồng độ ADMA sẽ làm tăng nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch [147]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã thực hiện so sánh nồng độ ADMA huyết tương ở các giai đoạn khác nhau của người mắc BTMT và cả ở người ghép thận, kết quả cho thấy không có sự khác nhau về nồng độ ADMA huyết tương cả ở BTMT và người ghép thận [147]. Như vậy kết quả các nghiên cứu về sự gia tăng nồng độ ADMA ở các giai đoạn tiến triển bệnh thận, người ghép thận là chưa thống nhất và cần có các nghiên cứu sâu hơn, cỡ mẫu lớn hơn để làm sáng tỏ vấn đề này.

Về mức độ ảnh hưởng của sự gia tăng nồng độ ADMA huyết tương đối với nguy cơ tim mạch, một số nghiên cứu đã chỉ ra mối tương quan chặt chẽ giữa tăng nguy cơ tử vong với tăng nồng độ ADMA huyết tương ở người bệnh thận mạn có và không có điều trị, thậm chí ngay cả với những người đã được ghép thận [94]. Nhiều số liệu đã tổng kết ADMA là nguy cơ rất cao đối với bệnh tim mạch và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở người ghép thận [94]. Tổn thương thận và giảm chức năng thận liên quan đến ADMA được cho là bắt nguồn từ tác động ức chế sinh tổng hợp NO, từ đó tạo điều kiện thúc đẩy xơ vữa động mạch, đặc biệt đối với nhóm tuổi cao, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, đái tháo đường, tăng phosphor máu và suy thận. Một số nghiên cứu còn cho thấy cứ tăng 0,1 µmol/L ADMA huyết tương thì có thể làm tăng nguy cơ lên 20% [57]. Như vậy trong nghiên cứu này có tới 98,2% bệnh nhân có tăng ADMA huyết tương, do đó đối tượng có nguy cơ xuất hiện các biến cố tim mạch và tử vong sẽ rất cao. 4.2.3. Mối liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với một số đặc điểm của bệnh

nhân STMTGĐC trước ghép thận

- Mối liên quan giữa nồng độ ADMA với giới tính và tuổi Số liệu của nghiên cứu này cho thấy rằng nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm chứng không có sự khác biệt giữa nam, nữ và các nhóm tuổi, tuy nhiên ở nhóm bệnh nhân có ghi nhận sự chênh lệch đáng kể về nồng độ ADMA huyết tương giữa nam và nữ nhưng không thấy có sự khác biệt giữa các nhóm tuổi. Số liệu này trái ngược với kết quả nghiên cứu của Hoàng Trọng Ái Quốc, tác giả không ghi nhận có sự chênh lệch nồng độ ADMA huyết tương giữa nam và nữ (nam: 0,71µmol/L, nữ: 0,75 µmol/L), tuy nhiên lại thấy có sự chênh lệch nồng độ ADMA giữa các nhóm tuổi [99]. Nghiên cứu của Joel N. phân tích dữ liệu lớn của 68 nghiên cứu với tổng là 11,345 bệnh nhân thì thấy rằng mức độ tiến triển

bệnh ở nam giới nhanh hơn và hậu quả nặng nề hơn so với nữ. Thêm vào đó, theo Damiati Samar A. và Samir M. Khora ghi nhận nồng độ ADMA huyết tương ở nam cao hơn nữ [148]. Như vậy dư lượng ADMA tích tụ ở nam giới cao hơn so với nữ cũng là một trong những nguyên nhân thúc đẩy diễn tiến suy thận giai đoạn cuối của nam giới nhanh hơn, do đó số liệu về tỷ lệ nam giới mắc BTMT và nồng độ ADMA cao hơn nữ của nghiên cứu này là hoàn toàn phù hợp với cách giải thích này. Mặt khác, nghiên cứu của Hoàng Trọng Ái Quốc còn cho thấy có sự tương quan yếu giữa nồng ADMA huyết tương với tuổi, tuy nhiên tác giả cũng đã chỉ ra rằng khi so sánh nồng độ ADMA huyết tương ở khoảng cách mỗi 10 năm trong nhóm tuổi 18-29 tuổi thì lại không thấy có mối liên quan, trong khi đó các bệnh nhân ở nhóm tuổi > 65 có tỷ lệ tăng ADMA huyết tương cao hơn nhóm < 65 tuổi [ 99]. Sự khác biệt còn do tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu. Tuổi trung bình người bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ là ~ 37 tuổi, trong khi đó tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu của Hoàng Trọng Ái Quốc lên tới ~ 55 tuổi. Hơn nữa đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là người BTMT giai đoạn cuối, hầu hết bệnh nhân đã được điều trị bằng lọc thận nhân tạo và lọc màng bụng, trong khi đó bệnh nhân trong nghiên cứu của Hoàng Trọng Ái Quốc là bệnh nhân có mức độ suy thận từ giai đoạn 1 – 5 và chưa điều trị thay thế thận. Các nghiên cứu khác cũng chỉ hai hai xu hướng là có và không có liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với tuổi, vì vậy chúng tôi thấy rằng số liệu của nghiên cứu này có những điểm chưa đồng thuận với một số nghiên cứu. Mối liên quan giữa nồng độ ADMA với tuổi thay đổi còn do sự ảnh hưởng của nhiều yếu tố như MLCT, chế độ dinh dưỡng, nguyên nhân gây BTMT và tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu.

- Liên quan nồng độ ADMA với phương pháp điều trị trước ghép và nước tiểu tồn dư. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ ADMA của bệnh nhân BTMTGĐC đã lọc máu và lọc màng bụng thấp hơn nhóm bệnh nhân điều trị nội khoa, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Kết quả nghiên cứu của Zhang cho thấy ADMA được loại bỏ bởi những phương pháp lọc khác nhau [149]. Tuy nhiên Yasser El Shahawy lại thấy không có sự khác biệt giữa nồng độ ADMA ở các nhóm BTMTGĐC lọc máu và tiền lọc máu [150].

- Mối liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với một số yếu tố nguy cơ tim mạch. Số liệu nghiên cứu cho thấy tăng nồng động ADMA huyết tương không có liên quan đến các yếu tố như THA, ĐTĐ, thiếu máu và tăng acid uric máu. Tuy nhiên lại có mối tương quan chặt chẽ với rối loạn lipid máu, thừa cân và béo phì, tăng CRP, hút thuốc lá và chỉ số sinh xơ vữa động mạch.

+ ADMA và rối loạn lipid máu: Chúng tôi sử dụng bốn thông số là cholesterol, triglyceride, LDL-C và HDL-C để đánh giá rối loại lipid máu, nếu một trong bốn thành phần trên có diễn biến bất thường thì được coi là có rối loạn lipid máu, kết quả phân tích cho thấy có tới 94/112 bệnh nhân có biểu hiện rối loạn lipid máu. Việc suy giảm/mất chức năng thận dẫn đến rối loạn điều hòa chuyển hóa lipid máu, tích tụ các thành phần lipid trong máu và thúc đẩy nhanh hình thành xơ vữa, tiến triển bệnh tim mạch, bệnh thận. Bình thường NO, prostacyclin của nội mạc mạch máu có chức năng làm giãn mạch, kháng viêm, chống tăng sinh tế bào và ức chế hình thành huyết khối, do đó nếu làm giảm sản xuất NO (do enzyme NO synthase - NOS chịu trách nhiệm) sẽ gây tăng phản ứng viêm, tăng MCP-1 dẫn đến hình thành mảng xơ vữa động mạch tại mạch vành. Stress oxy hóa còn tác động lên hoạt tính của enzyme dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH: đây là loại enzyme đóng vai trò thủy phân ADMA thành dimethylamin và L-citrullin). Nghiên cứu đã chỉ ra rằng mỗi ngày cơ thể tạo ra khoảng 300 µmol ADMA, có khoảng 250 µmol chuyển hóa bởi DDHA, số còn lại được bài tiết qua thận [7]. Cả NOS và DDHA đều nằm trong tế bào nội mô bên trong tiểu cầu thận và tế bào ống thận, do đó nồng độ ADMA nội bào điều

chỉnh quá trình sinh tổng hợp NO. DDHA mất chức năng dẫn tới giảm phân hủy ADMA và gây ra sự tích tụ nồng độ ADMA trong cơ thể, qua đó tác động bất hoạt lên chức năng của enzyme NO synthase, dẫn đến giảm sản xuất NO và thúc đẩy quá trình tiến triển xơ vữa động mạch. Như vậy nồng độ ADMA trong máu càng cao thì càng tỷ lệ thuận với tiến triển XVĐM và tăng huyết áp. Chúng tôi phân tích tương quan ADMA với các thành phần Lipid cho thấy có mối tương quan thuận, yếu giữa cholesterol với tăng nồng độ ADMA. Nghiên cứu của Hoàng Trọng Ái Quốc thấy có mối tương giữa nồng độ ADMA huyết tương với triglyceride, nhưng không có mối liên quan với cholesterol, HDL-C và LDL-C, nghiên cứu của Kielstein và Schnabel R. cũng không ghi nhận mối liên quan giữa ADMA và cholesterol huyết tương, một số nghiên cứu khác lại không tìm thấy bằng chứng về mối liên quan này [99], [144], [151], [152]. Rối loạn chuyển hóa lipid ở người BTMT và BTMTGĐC có sự biến động nhất định về rối loạn thành phần lipid máu, sự biến động đó phụ thuộc vào một số yếu tố như suy giảm hoạt độ DDAH, stress oxy hóa….

+ ADMA và thừa cân-béo phì: Là một trong những yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng liên quan đến tiến triển BTMT và BTMTGĐC. Với số liệu thu được, chúng tôi đánh giá chỉ số BMI với nồng độ ADMA huyết tương thì thấy rằng nồng độ ADMA ở bệnh nhân thừa cân béo phì cao hơn so với nhóm có chỉ số BMI bình thường, nhưng không có ý nghĩa thống kê. Số liệu này tương đồng với nghiên cứu của Hoàng Trọng Ái Quốc, tác giả này ghi nhận nồng độ ADMA huyết tương chỉ có liên quan với nhóm STM có chỉ số BMI bình thường và thấp nhưng lại không liên quan với với nhóm thừa cân - béo phì [99]. Về mặt bệnh học, thừa cân - béo phì gây ra nhiều thay đổi bất thường trong chuyển hóa của cơ thể, tác động ở nhiều mức độ khác nhau đến bệnh lý thận [153]. Cơ chế bệnh sinh của thừa cân - béo phì liên quan đến bệnh thận mạn đến nay vẫn chưa rõ ràng, tuy nhiên thực tiễn cho thấy đa số người thừa cân-béo phì không có tiến triển bệnh thận mạn, trong đó có khoảng 25% số người thừa cân, béo phì nhưng cơ thể lại chuyển hóa rất tốt [153]. Điều này cho thấy chỉ mình yếu tố thừa cân - béo phì không có tác động đến tổn thương thận, tuy nhiên lại có thể gây ra đồng thời nhiều bệnh lý khác nhau như đái tháo đường, tăng huyết áp. Mặt khác tuy thừa cân-béo phì không trực tiếp gây ra các tổn thương thận, nhưng lại có tác động hoạt hóa enzyme endocrine để tổng hợp mỡ trắng, qua đó thúc đẩy phản ứng viêm, stress oxy hóa, rối loạn chuyển hóa lipid, kích hoạt hệ thống rennin-angiotensin- aldosterone và tăng sinh isulin, đề kháng insulin [153]. Việc tăng đề kháng insulin chính là nguyên nhân dẫn đến đái tháo đường típ 2. Như vậy chỉ số BMI có thể không trực tiếp gây ra BTMT, nhưng bằng cách ảnh hưởng đến chuyển hóa cũng gián tiếp tạo nên áp lực lên chức năng thận, và một tỷ lệ nào đó người có chỉ số BMI cao có nguy cơ tiến triển BTMT. Việc có liên quan hay không giữa nồng độ ADMA với chỉ cố BMI đã được liệt kê qua số liệu của nhiều nhiên cứu trước đây, phụ thuộc rất nhiều vào độ tuổi, thể trạng và tình trạng sức khỏe và đặc biệt là đi kèm với các yếu tố nguy cơ khác.

+ ADMA và tăng CRP: Protein phản ứng C (C-reactive protein – CRP) được tổng hợp ở gan và là chất chỉ thị trong các phản ứng viêm. Ở người bị BTMT, có nhiều nguyên nhân dẫn đến tình trạng viêm mạn tính như thay đổi chức năng thận, quá tải dịch, suy giảm hàng rào bảo vệ ruột…, để đánh giá mức độ viêm hiện nay có nhiều dấu ấn được sử dụng như CRP, interleukin-6, TNF-α, phân tử kết dính…. Tuy nhiên CRP có độ nhạy cao hơn cả và thường được sử dụng để đánh giá tình trạng viêm ở người bị BTMT cũng như các bệnh lý nhiễm trùng khác, xét nghiệm CRP ở giới hạn thấp được thực hiện bằng phương pháp có độ nhạy cao (high sensitive C-reactive protein – CRP, hs-CRP). Viêm xuất hiện sớm trong bệnh lý thận mạn, thúc đẩy hình thành xơ vữa động mạch, tăng tình trạng stress oxy hóa và tích lũy các sản phẩm chuyển hóa đầu cuối, nồng độ CRP tăng theo mức độ tiến triển bệnh thận. Trong nghiên cứu này chúng tôi ghi nhận có 50 bệnh nhân BTMTGĐC tăng CRP và

nồng độ ADMA ở nhóm tăng CRP cao hơn nhóm không tăng CRP, nhưng không có ý nghĩa thống kê. Số liệu này của chúng tôi trái ngược với kết quả nghiên cứu của các tác giả: Ahmed K. H. tìm thấy sự tương quan thuận ở mức vừa giữa nồng độ ADMA và hs- CRP huyết tương nghiên cứu của Said M. Y. và cộng sự cũng ghi nhận mối tương quan giữa nồng độ CRP và ADMA nước tiểu tác giả Claes K. J. ghi nhận có mối tương quan giữa ADMA và hs-CRP huyết tương ở người ghép thận tại thời điểm trước ghép và sau ghép 12 tháng. Tuy nhiên kết quả của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu: tác giả Hoàng Trọng Ái Quốc, Post A., Frenay A. R., Fliser D., Schnabel R. không ghi nhận có mối tương quan giữa nồng độ hs-CRP và ADMA huyết tương mà chỉ cho thấy rằng nồng độ CRP có liên quan đến tỷ lệ lưu hành bệnh thận [127], [11], [154], [99], [155], [94], [58], [151]. Như đã đề cập ở trên, mối tương quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với sự tiến triển giai đoạn bệnh thận là chưa thực sự rõ ràng, tuy nhiên ở người BTMTGĐC thì mối tương quan này thể hiện rất rõ nét ở nhiều nghiên cứu. Hơn nữa, nồng độ CRP tăng theo mức độ tiến triển của bệnh thận và đạt mức cao ở giai đoạn cuối của bệnh. Do đó mối tương quan giữa nồng độ CRP và ADMA huyết tương ghi nhận được trong nghiên cứu này là hoàn toàn phù hợp với nhận định này. + ADMA với chỉ số xơ vữa động mạch:

ADMA với AIP: Xơ vữa động mạch là nguyên nhân gây hẹp động mạch thận, các mảng xơ vữa được hình thành từ các chất cholesterol, chất béo, canxi và các chất tích tụ bám trên thành động mạch làm cho động mạch hẹp và cứng dần, hẹp động mạch thận gây ra nhiều hệ quả nặng nề như tăng huyết áp, giảm chức năng thận, protein niệu…Xơ vữa trong động mạch thận dẫn đến hẹp động mạch thận sẽ làm gia tăng nguy cơ biến chứng do thận bị suy giảm chức năng, ngoài ra còn gây xơ vữa trong các mạch máu khác gây tắc nghẽn mạch máu não gây đột quỵ, tắc động mạch vành gây nhồi máu cơ tim…Như vậy mức độ xơ vữa càng cao càng tỷ lệ thuận với độ mức suy thận và các bệnh lý tim mạch khác. Mặt khác, tăng nồng độ các marker viêm như hs-CRP cũng là yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch, thúc đẩy tiến triển nhanh quá trình XVĐM. Trong thực hành lâm sàng, người ta thường sử dụng chỉ số xơ vữa động mạch AIP để đo mức độ xơ vữa động mạch, nếu chỉ số này > 0,11 được coi là trên mức giới hạn trung bình. Từ số liệu phân tích được thấy rằng có 73/112 (65,2%) số bệnh nhân có tăng AIP trên mức bình thường, đặc biệt phần lớn trong số đó có mức độ AIP cao, giá trị trung bình của AIP là 0,178, cao hơn rất nhiều so với người bình thường. Mặt khác qua phân tích hồi quy Logistic đơn biến và đa biến cho thấy nồng độ ADMA có mối tương quan thuận mức độ vừa, có ý nghĩa với chỉ số xơ vữa AIP, hệ số tương quan r = 0,359, p < 0,001. Như vậy chỉ số API càng cao thì càng tỷ lệ thuận với nồng độ ADMA tích lũy trong máu, chỉ số AIP có liên với suy thận và mức độ tiến triển suy thận mạn. Nghiên cứu của Fernandez-Macias J. C. cũng cho thấy có mối liên quan giữa chỉ số AIP với nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh nhân ghép thận (p < 0,001) [112]. Cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) được coi là một yếu tố nguy cơ quan trọng cho sự tiến triển bệnh xơ vữa động mạch, trong đó LDL nhỏ, đậm đặc (sdLDL) là một phân nhóm của LDL, tuy có kích thước nhỏ nhưng lại nặng hơn các LDL-C lớn và LCL nổi (lfLDL) [156]. sdLDL do có kích thước bé nên có thể dễ dàng di chuyển xuyên qua thành động mạch và tạo ra liên kết với các LDL thấp hơn, thời gian phân hủy lâu hơn và dễ bị oxy hóa. Vì vậy những người bệnh có sdLDL chiếm ưu thế có nguy cơ nhồi máu cơ tim cao gấp ba lần so với người bình thường và nguy cơ tăng tỷ lệ thuận với nồng độ sdLDL [156]. Chỉ số AIP tỷ lệ nghịch với kích thước của LDL-C, AIP càng thấp tỷ lệ thuận với các hạt LDL-C lớn và ngược lại, do đó AIP được coi là một yếu tố đáng tin cậy dùng để đánh giá bệnh tim mạch và các biến cố tim mạch, đặc biệt là ở đối tượng BTMTGĐC. Thêm vào đó, khi phân tích cộng gộp tương quan đa biến của ADMA với 3 YTNCTM là

AIP, cholesterol và đường kính nhĩ trái cho thấy có mối tương quan chặt của 3 yếu tố trên với tăng ADMA, r = 0,465, p < 0,001. Điều đó cho thấy nếu bệnh nhân có đồng thời cả 3 YTNC trên sẽ có nguy cơ xảy ra biến cố tim mạch cao hơn.

ADMA với CRI- I/II và CA: Chúng tôi cũng ghi nhận có mối tương quan thuận với nồng độ ADMA huyết tương của bệnh nhân với chỉ số CRI – I, II và AC sau ghép thận 6 tháng với chỉ số R từ 0,311 – 0,319 và p < 0,01. Như đã đề cập ở trên, ngoài các chỉ số được xây dựng dựa trên nồng độ cholesterol lipoprotein riêng lẻ như tỷ lệ TG/HDL-C, chỉ số FRS, thì chỉ số xơ vữa khác như chỉ số rủi ro Castelli Risk Index (CRI) và atherogenic coefficient (AC) có thể là căn cứ dự đoán tốt hơn về các biến cố tim mạch ở bệnh nhân BTMGĐC và ghép thận. Chỉ số CRI được tính dựa trên tỷ lệ TC/H-DLC, trong khi đó chỉ số AC được tính theo log (TG/HDLc) và non-HDLc/HDLc. Nghiên cứu của Fernandez- Macias và cộng sự [112] năm 2019 trên 340 người cho thấy chỉ số CRI là 3,7 ± 1.3 và có tới 55% số bệnh nhân có mức nguy cơ trung bình hoặc cao về bệnh tim mạch. Tuy nhiên với nghiên cứu này không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa chỉ số CRI và nồng độ ADMA. Sự khác biệt này có thể liên quan tới đối tượng nghiên cứu, tác giả Fernandez- Macias thực hiện trên đối tượng là phụ nữ khỏe mạnh, không phải là bệnh nhân BTMGĐC hoặc bệnh nhân ghép thận. Nghiên cứu này có ghi nhận sự liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với các chỉ số CRI và AC, vì vậy nên được đề xuất các chỉ số này làm căn cứ để dự báo bệnh tim mạch ở người bệnh BTMGĐC cũng như ở người bệnh sau ghép thận.

+ ADMA và hút thuốc lá: Theo một số nghiên cứu cho thấy người hút thuốc lá có nguy cơ mắc bệnh thận và bệnh thận giai đoạn cuối, đặc biệt là người nghiện thuốc lá có nguy cơ mắc bệnh cao hơn gấp nhiều lần. Trong thuốc lá có chất nicotine và một số chất hóa học nguy hiểm khác khi xâm nhập vào cơ thể có thể thúc đẩy tăng huyết áp và nhịp tim, giảm lưu lượng máu trong thận, tăng sản xuất angiotensin, gây tổn thương và hình thành xơ vữa động mạch và thúc đẩy tiến độ suy thận. Theo số liệu từ nghiên cứu của Jia Xia và cộng sự thống kê rằng hút thuốc lá có là yếu tố độc lập liên quan đến suy thận mạn, thúc đẩy tiến triển bệnh lý thận, gia tăng nguy cơ mắc protein niệu và giảm mức lọc cầu thận [157]. Trong nghiên cứu chúng tôi thấy nhóm 25 người có hút thuốc lá có nồng độ ADMA huyết tương là 0,67 µmol/Lcao hơn so với nhóm không hút thuốc lá (ADMA = 0,62 µmol/L), nhưng không có ý nghĩa thống kê. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với các nghiên cứu khác trên thế giới. Tác giả Frenay A.R., A. Post, Said M. Y. không tìm thấy mối tương quan giữa hút thuốc lá với nồng độ ADMA, đặc biệt là số liệu trong nghiên cứu của Claes K. J. không ghi nhận mối tương quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với hút thuốc lá cả ở thời điểm trước ghép thận và sau ghép 12 tháng [94], [155], [127], [11]. + ADMA và một số chỉ số siêu âm tim:

Gia tăng nguy cơ tim mạch liên quan đến bệnh thận giai đoạn cuối đã được chứng minh ở nhiều nghiên cứu, tỷ lệ tử vong do tim mạch ước tính ở những bệnh nhân lọc máu cao hơn từ 10 đến một trăm lần so với người bình thường [158]. Việc đánh giá chức năng tim ở bệnh nhân BTMTGĐC là rất quan trọng để theo dõi, điều trị và định hướng cho bệnh nhân phương pháp điều trị phù hợp. Nồng độ ADMA huyết tương là một yếu tố tiên lượng quan trọng về nguy cơ bệnh tim mạch và tỷ lệ tử vong ở người mắc BTMTGĐC. ADMA là phân tử có kích thước bé, về lý thuyết người mắc BTMTGĐC có thể loại bỏ được ADMA bằng thẩm phâm phúc mạc. Tuy nhiên một số nghiên cứu cho thấy mặc dù thẩm tách có thể làm giảm nồng độ ADMA trong huyết tương, nhưng sẽ tăng trở lại ngay sau khi thẩm tách, điều này có thể do ADMA kết hợp với các phân tử protein trọng lượng lớn dẫn đến giảm độ thanh thải ADMA. Duy trì liên lục nồng ADMA ở mức cao là nguyên nhân gây suy tim ở người BTNGĐC, hậu quả của suy tim là làm giãn các buồng tim và dẫn đến giảm chức

năng tim. Để đánh giá mức độ suy tim, siêu âm Doppler thường được sử dụng để đánh giá mức độ giãn nở các buồng tim, vận động các thành tim, huyết khối… Trong nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành đánh giá mối tương quan giữa nồng độ AMDA với mức độ suy tim qua các chỉ số đường kính thất trái tâm trương (Left Ventricular End Diastolic Dimension - LVEDd), đường kính thất trái tâm thu (Left Ventricular End Systolic Dimension - LVEDs), đường kính nhĩ trái (Left Atrium Diameter - LVD) và phân xuất tống máu (EF%). Kết quả thu được cho thấy rằng phì đại thất trái có nồng độ ADMA cao hơn nhóm không có phì đại nhưng không có ý nghĩa thống kê. Nồng độ ADMA tương quan thuận, mức độ không chặt chẽ với đường kính nhĩ trái, với hệ số r = 0,250, p < 0,01. Như vậy thấy rằng mối tương quan tổng thể giữa nồng độ ADMA huyết tương và suy tim chưa thực sự rõ ràng, có thể ADMA không độc lập gây ra vấn đề suy tim nhưng thông qua các cơ chế phối hợp với các yếu tố khác như rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, xơ vữa động mạch… sẽ thúc đẩy tiến triển suy giảm chức năng tim. Hơn nữa nghiên cứu của chúng tôi là bệnh nhân BTMTGĐC có chỉ định ghép thận nên trước ghép cần điều chỉnh các chỉ số tim mạch về mức cho phép nhằm đảm bảo an toàn trong gây mê. Do đó những bệnh nhân suy tim nặng không hồi phục sẽ không đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân trước ghép.

- Mối liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với hiệu quả kiểm soát huyết áp Qua phân tích thống kê tìm mối liên quan giữa tăng nồng độ ADMA huyết tương với việc kiểm soát huyết áp chúng tôi ghi nhận nhóm bệnh nhân được kiểm soát HA đạt mục tiêu có tỷ lệ tăng nồng độ ADMA huyết tương thấp hơn so với nhóm kiểm soát HA không đạt mục tiêu, tuy nhiên sự chênh lệch không có ý nghĩa thống kê. Nhiều bằng chứng cho thấy rằng NO đóng vai trò là yếu tố điều hòa trương lực mạch và huyết áp, có hai cơ chế giải thích về sự liên quan của ADMA đến cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp. Cơ thế thứ nhất, ADMA thông qua việc ức chế hoạt động của NOS nội mô có thể gây ra tác dụng co mạch. Cơ chế thứ hai, ADMA có thể ức chế bài tiết natri ở thận bằng cách giảm tổng hợp NO ở thận [80]. Nghiên cứu của Kielstein và công sự cho thấy ADMA ngoại sinh làm tăng sức cản mạch hệ thống, cũng như áp lực động mạch trung bình và làm giảm cung tim ở nam giới [144]. Trong nghiên cứu này ghi nhận việc ADMA làm suy giảm lưu lượng máu thận và tái hấp thu natri phụ thuộc vào nồng độ ADMA. Thử nghiệm trên chuột đã được phẫu thuật cắt thận cho thấy nồng độ ADMA có liên quan rõ ràng với mức HA [ 80]. Như vậy ADMA có lẽ là chất điều hòa NO quan trọng nhất trong thận, bản thân HA có thể làm tăng nồng độ ADMA trong huyết tương thông qua điều hòa tích cực của protein arginine methyltransferase (PRMTs) thông qua con đường NFKB. Nồng độ ADMA trong huyết tương tăng lên để đáp ứng với sự mở rộng thể tích ngoại bào, do dó ở những bệnh nhân tăng huyết áp, khi có tình trạng quá tải muối thì có thể quan sát thấy sự gia tăng nồng độ ADMA và giảm nồng độ NO [80]. Tương tự như vậy, angiotensin II và việc tạo ra các loại phản ứng oxy hóa (ROS) cũng có thể liên quan đến tăng nồng độ ADMA ở người bệnh tăng huyết áp [80]. Mối tương quan giữa tăng huyết áp và nồng độ AMDA là khá rõ ràng ở những đối tượng bị tăng huyết áp cơ bản hoặc với một số mức độ suy thận [80]. Như vậy số liệu nghiên cứu của chúng tôi hoàn toàn tương đồng và phù hợp với xu hướng của các nghiên cứu và cơ chế bệnh sinh trong mối tương quan giữa tăng nồng độ ADMA trong máu với tăng huyết áp và mức độ suy thận.

4.3. BIẾN ĐỔI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỘT SỐ CHỈ SỐ XƠ VỮA VÀ NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG SAU 6 THÁNG GHÉP THẬN 4.3.1. Biến đổi một số yếu tố nguy cơ tim mạch, một số chỉ số xơ vữa ở bệnh nhân

sau 6 tháng sau ghép

Trong tổng số 112 người bệnh đủ tiêu chuẩn tham gia vào nghiên cứu như đã mô tả trong phần 2.1.1 (chương 2), các bệnh nhân này đã được thực hiện ghép thận và theo dõi điều trị sau ghép tại Bệnh viện Quân y 103. Tuy nhiên đến thời điểm sau ghép 6 tháng, chúng tôi chỉ còn ghi nhận có 75 bệnh nhân tiếp tục được theo dõi điều trị sau ghép tại cơ sở này. Một số bệnh nhân sau khi được thực hiện ghép thận thành công và thuận lợi trong điều trị sau ghép, họ đã chuyển sang theo dõi và điều trị ở các đơn vị khác, vì vậy tại thời điểm sau ghép 6 tháng chúng tôi chỉ thu nhận được các kết quả theo dõi của 75 bệnh nhân.

- Phác đồ điều trị ức chế miễn dịch sau ghép: Ở người BTMTGĐC, giải pháp điều trị tối ưu nhất là ghép thận, sau khi ghép thận thành công thì nồng độ creatinine huyết thanh sẽ giảm đi nhanh chóng do chức năng hoạt động của thận ghép. Việc đánh giá chức năng thận sau ghép là hoạt động rất quan trọng nhằm tiên lượng và điều chỉnh phác đồ điều trị phù hợp với thực tế diễn biến ở người bệnh, qua đó giảm thiểu tối đa các biến chứng gây nguy hại đến sự tồn tại của thận ghép cũng như sức khỏe của người bệnh. Việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch để kiểm soát sự thải ghép đóng vai trò quan trọng để duy trì sự tồn tại của thận ghép cũng như chức năng của thận. Trong nghiên cứu này bệnh nhân sau ghép thận được sử dụng các phác đồ thuốc ức chế miễn dịch phối hợp gồm: Tacrolimus + mycophenolate mofetil + prednisolone (phác đồ này áp dụng cho 81,3% số bệnh nhân), cyclosporine + mycophenolate mofetil + prednisolone (áp dụng cho 16,0% bệnh nhân) và tacrolimus + sirolimus + prednisolone (dùng cho 2,7% bệnh nhân), trong đó cyclosporine và tacrolimus đều là thuốc ức chế calcineurin. Tế bào lympho T là yếu tố chính của hệ miễn dịch liên quan đến thải ghép, do vậy mỗi nhóm thuốc sẽ có tác dụng ức chế một vài giai đoạn hoạt động của tế bào lympho T. Vì lý do đó chúng tôi phối hợp thêm ba nhóm thuốc khác là mycophenolate mofetil (ức chế chuyển hóa nhân purine), sirolimus (ức chế mTOR), prednisolone (corticosteroid – chống viêm).

- Thay đổi nồng độ ure, creatinine và MLCT trước và sau ghép: qua so sánh các chỉ số này ở thời điểm trước ghép (T0) và sau ghép 6 tháng (T6) thì thấy rằng vẫn còn 17,3% số bệnh nhân có tăng nồng độ ure máu và 41,3% bệnh nhân tăng nồng độ creatinine, trong khi đó tỷ lệ bệnh nhân có MLCT < 60 ml/phút giảm chỉ còn 9,3%. Chỉ số đầu tiên dùng để đánh thận ghép là khả năng đào thải ure, do các axit amin dư thừa từ quá trình thủy phân các protein ngoại sinh được chuyển hóa thành CO2 và NH3, gan chịu trách nhiệm chuyển hóa NH3 thành ure và thận có chức năng đào thải ure cùng với các chất khác như creatinine ra ngoài, nồng độ ure và creatinine càng cao thì càng tỷ lệ thuận với chức năng thận kém. Vì lý do đó phương pháp đo MLCT thường được sử dụng để đánh giá chức năng thận sau ghép, tức là đo lượng máu được lọc bởi thận trong một khoảng thời gian (tính bằng phút) thông qua lượng giá nồng độ ure và creatinine còn trong máu. Từ số liệu thu được trong nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy rằng số bệnh nhân có MLCT < 60 ml/phút đã giảm từ 75 người xuống còn có 7 người (100% xuống 9,3%) và tỷ lệ thuận với đó là mức giảm nồng độ ure và creatinine trung bình xuống chỉ còn 5,72 mmol/L và 102,50 µmol/L (tại thời điểm T0 là 22,60 mmol/L và 885,15 µmol/L). Như vậy có thể thấy rằng sau 6 tháng, đa số bệnh nhân đều không ghi nhận có hiện tượng thải ghép và chức năng thận ghép đã hoạt động tốt đưa chỉ số ure và creatinine máu trởvề mức bình thường. Tuy nhiên, vẫn còn một tỷ lệ bệnh nhân sau ghép thận cho thấy MLCT giảm và các chỉ số ure,

creatinine vẫn còn tăng nhẹ trong máu, điều này có thể liên quan đến nhiễm vi rút như BK, CMV, quá liều thuốc ƯCMD hay rối loạn chức năng chuyển hóa và tăng huyết áp, đây đều là các nguyên nhân gây giảm chức năng của thận ghép. Ở những người sau ghép có chức năng thận kém cần phải theo dõi sát sao và điều trị hợp lý, vì các yếu tố nội sinh và ngoại sinh vẫn đe dọa đến thải ghép ở những người bệnh này. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thùy Liên cho thấy MLCT của bệnh nhân trước ghép trung bình là 11,3 ml/phút, tuy nhiên sau ghép thận ghi nhận MLCT tăng vọt lên 81,0 ml/phút [159]. Nghiên cứu của Nguyễn Minh Tuấn tại bệnh viện Việt Đức ghi nhận tại thời điểm 6 ngày sau ghép: có 47/84 trường hợp bệnh nhân sau ghép có chỉ số ure và creatinine về ngưỡng sinh lý bình thường, 33/84 trường hợp có ure và creatinine vẫn ở mức cao (ngưỡng suy thận độ I-II), 1/84 trường hợp tử vong và 3/84 ca mất chức năng thận hoàn toàn cần phải điều trị can thiệp [160]. Sau ghép 12 tháng: có 71/81 và 56/81 trường hợp có chỉ số ure và creatinine ở giới hạn bình thường, với giá trị trung bình là 6,25 mmol/L và 106,54 µmol/L [160]. Nghiên cứu của Cleas K.J. cho thấy chỉ số eGFR (MLCT ước tính) ở người ghép thận tốt rõ rệt sau 3 và 12 tháng so với thời điểm trước ghép (p = 0,0036) [11]. Tác giả Freney A.R. ghi nhận trên 817 người ghép thận sau 12 tháng đều có mức eGFR tốt hơn rõ rệt và mức bài tiết protein nước tiểu giảm hơnhơn so với trước ghép [94]. Tác giả Said M. Y. nghiên cứu eGFR trên cả người cho và người nhận thận thì thấy rằng eGFR suy giảm ở người hiến thận và ở người nhận thận thì chỉ số eGFR tăng lên [127]. Như vậy theo dõi ure và creatinine máu sau ghép là giải pháp hiệu quả để đánh giá sự thay đổi chức năng thận, trong đó creatinine được dùng phổ biến hơn vì không thay đổi theo chế độ ăn. Trong nghiên cứu này, thận có chức năng lọc tốt khi chỉ số creatinine máu ở mức < 130 µmol/L, chức năng trung bình từ 130- 175 µmol/L và kém > 175 µmol/L. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi với các nghiên cứu khác đều cho thấy có sự tương đồng về số liệu và xu hướng đó là chức năng thận sau ghép đều có hiệu quả lọc máu tốt.

- Một số yếu tố nguy cơ tim mạch, chỉ số xơ vữa trước và sau ghép: Các yếu tố nguy cơ tim mạch ở người BTMTGĐC trong nghiên cứu này được ghi nhận là THA, ĐTĐ, BMI > 23, rối loạn lipid máu, tăng AIP, tăng hs-CRP, thiếu máu, hút thuốc lá và tăng acid uric máu. So sánh các chỉ số này giữa thời điểm trước ghép và sau ghép 6 tháng thấy rằng có sự cải thiện rõ rệt các chỉ số như THA (giảm từ 90,5% số bệnh nhân có THA trước ghép xuống còn 60,8% bệnh nhân có THA sau ghép), thiếu máu (giảm từ 91,9% trước ghép xuống còn 29,7% sau ghép), tăng CRP (giảm từ 41,3% trước ghép xuống còn 20,0% sau ghép), phì đại thất trái (giảm từ 59,5% trước ghép xuống còn 24,3%) và tăng acid uric máu. Trong khi đó ít thấy có sự xuất hiện 3 bệnh nhân ĐTĐ mới, một số chỉ số ít biến đổi như BMI > 23, rối loạn lipid máu, và tăng AIP. Số liệu về các yếu tố nguy cơ tim mạch cũng như tỷ lệ tử vong do nguyên nhân tim mạch ở người bệnh sau ghép tại Việt Nam hiện không nhiều. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thùy Liên tại Bệnh viện Nhi Trung Ương cho thấy huyết áp của người bệnh trước ghép chỉ có 31% và có tới 68,9% là THA, tuy nhiên tỷ lệ THA giảm xuống chỉ còn 47,4% sau ghép 6 tháng [159]. Nghiên cứu của Huang Y. cho thấy chỉ số BMI và đái tháo đường của người ghép thận trước và sau 1 năm đều không thấy có sự khác biệt [161]. Theo thống kê các nghiên cứu ở nước ngoài, người bệnh sau ghép có tỷ lệ mắc bệnh lý tim mạch là từ 3,5 – 5% [162] và có nguy cơ mắc cao gấp gần 50 lần so với người bình thường [4]. Sau ghép thận bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh tim mạch do một số yếu tố như THA, ĐTĐ, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá, thừa cân-béo phì. Vì vậy cần giám sát chặt các yếu tố nguy cơ này để phòng ngừa có hiệu quả các biến cố tim mạch theo khuyến cáo của KDIGO [50].

- Thay đổi chỉ số siêu âm Doppler tim trước và sau ghép: Kết quả đánh giá các chỉ số ở thời điểm 6 tháng sau ghép thận cho thấy đã có sự cải thiện rõ rệt các chỉ số tăng

100

LEVDd (giảm từ 13 xuống còn 3 trường hợp), tăng LEVDs (giảm từ 14 xuống còn 1 trường hợp, giãn đường kính nhĩ trái (giảm từ 5 xuống còn 0 trường hợp). Tất cả các bệnh nhân sau ghép phân xuất tống máu EF đều ở giới hạn bình thường. Và mức EF% trung bình đã có sự cải thiện giữa trước và sau ghép (tăng từ 63,93% lên 69,24%). Như vậy qua các chỉ số siêu âm Doppler tim có thể khẳng định rằng bệnh nhân sau ghép thận đã được cải thiện rõ rệt các vấn đề về tim mạch mắc phải ở thời điểm trước ghép thận. 4.3.2. Biến đổi nồng độ ADMA trước và sau ghép thận 6 tháng

- Biến đổi nồng độ ADMA trước và sau ghép thận 6 tháng: Như đã đề cập ở trên, tăng nồng độ ADMA huyết tương có mối tương quan chặt chẽ với bệnh tim mạch và là nguyên nhân nhân gây tử vong hàng đầu ở người ghép thận. Hơn nữa, các nghiên cứu còn chỉ ra rằng nồng độ ADMA huyết tương gia tăng tỷ lệ thuận với sự sụt giảm MLCT. Từ số liệu thu được chúng tôi thấy rằng nồng độ ADMA huyết tương của người ghép thận tại thời điểm sau ghép 6 tháng giảm rõ rệt nhưng vẫn cao hơn so với người khỏe mạnh bình thường. Điều này cũng thật dễ hiểu, như đã phân tích ở trên ADMA chủ yếu được đào thải do hoạt động của enzyme DDHA và thanh thải qua thận, sau ghép hầu hết thận ghép hoạt động tốt được thể hiện qua MLCT tăng và các chỉ số ure, creatinine giảm rõ rệt. Như vậy thận ghép hoạt động tốt đồng nghĩa với việc thanh thải ADMA sẽ được thực hiện và giảm dần. Tuy nhiên do chức năng của thận ghép trong thời gian đầu chưa thực sự ổn định vì vậy vẫn còn ghi nhận một số trường hợp (2/75= 2,7%) người ghép thận có hiện tượng tăng ADMA huyết tương mặc dù trước đó nồng độ ADMA bình thường. Số liệu về các chỉ số nguy cơ tim mạch chỉ ra rằng số bệnh nhân có rối loạn lipid máu và xơ vữa động mạch có xu hướng gia tăng sau ghép. Do đó người bệnh sau ghép thận cần phải được theo dõi, đánh giá thường xuyên để điều chỉnh kịp thời các giải pháp điều trị để bảo tồn thận ghép cũng như phục hồi các chức năng thận.

- Biến đổi nồng độ ADMA với kiểm soát huyết áp sau ghép thận: Trong số 75 bệnh nhân được theo dõi đầy đủ sau ghép thì thấy rằng số bệnh nhân kiểm soát huyết áp không đạt mục tiêu có tỷ lệ tăng và nồng độ ADMA huyết tương cao hơn so với nhóm bệnh nhân ghép kiểm soát huyết áp đạt mục tiêu (0,60 µmol/L so với 0,57 µmol/L), tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Như vậy có thể thấy mặc dù kiểm soát tốt huyết áp làm giảm số người bệnh gia tăng nồng độ ADMA huyết tương, tuy nhiên vẫn tỷ lệ này không hoàn toàn như mong đợi. Một số nghiên cứu trước đây cũng ghi nhận xu hướng này, trong đó Abedini S. theo dõi 1847 bệnh nhân ghép thận ở Na Uy ghi nhận số bệnh nhân sau ghép thận có tăng huyết áp tỷ lệ thuận với nồng độ ADMA huyết tương ở các mức 0,7-0,77 µmol/L, 0,78-0,85 µmol/L và ≥ 0,86 µmol/L so với mức ≤ 0,69 µmol/L [8]. Nghiên cứu của Pihlstrom H. cũng ghi nhận bệnh nhân sau ghép thận có biểu hiện tăng huyết áp và mức huyết áp tăng dần theo nồng độ ADMA (0,46-0,88 µmol/L, 0,88-1,08 µmol/L, 1,08- 1,38 µmol/L và 1,38-4,41 µmol/L) [163]. Nghiên cứu của Frenay A.R. theo dõi 686 người ghép thận cũng cho thấy tỷ lệ người có tăng huyết áp tỷ lệ thuận với nồng độ ADMA huyết tương [94].

Bệnh nhân sau khi ghép thận có nguy cơ mắc các bệnh rối loạn chuyển hóa và tim mạch đặc biệt cao. Rối loạn chức năng nội mô có thể liên quan đến việc tăng nồng độ lưu hành của chất ức chế tổng hợp NO nội sinh không đối xứng ADMA, đây là dấu hiệu chỉ thị của rối loạn chức năng nội mô [126]. Ở bệnh nhân không và có ghép thận, nồng độ ADMA trong huyết tương cao hơn ở những người có tình trạng béo phì và kháng insulin, giảm cân cũng có liên quan đến sự giảm đáng kể nồng độ ADMA trong huyết tương [126]. Nồng độ ADMA tăng cao có liên quan đến tăng nguy cơ tim mạch, do đó tăng nồng độ ADMA là chỉ thị để dự đoán các biến cố tim mạch ở bệnh nhân suy thận. Bệnh nhân sau khi ghép thận bị rối loạn chức năng nội mô và nồng độ ADMA cao hơn so với người khỏe

101

mạnh, điều này góp phần vào tỷ lệ mắc bệnh tim mạch cao ở nhóm bệnh nhân này. Với người bệnh thận mạn tính sau ghép thận, mô mỡ tiết ra nhiều hormone và cytokine được coi là những nhân tố chính gây ra tình trạng kháng insulin liên quan đến chất béo và rối loạn chức năng nội mô. Tăng cân sau khi ghép thận có thể là một yếu tố nguy cơ đối với bệnh nhân và kết quả ghép. Tập thể dục thường xuyên đã được chứng minh là cải thiện tình trạng giãn mạch phụ thuộc vào nội mạc và nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tim mạch. Tập thể dục có ảnh hưởng tích cực đến rối loạn chức năng nội mô trong bệnh thận mạn tính và bệnh nhân đang lọc máu, tuy nhiên có ít dữ liệu liên quan về ảnh hưởng của tập thể dục đến nồng độ ADMA ở bệnh nhân sau ghép thận.

- Biến đổi nồng độ ADMA với phác đồ thuốc ức chế miễn dịch: Có 3 phác đồ thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng điều trị cho ba nhóm bệnh nhân sau ghép gồm có Tac+ MMP + Pred, Cys + MMP + Pred và Tac + mTor + Pred. Khi phân tích sự thay đổi nồng độ ADMA huyết tương ở các nhóm cho thấy nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ có cyclosporine thì nồng độ ADMA thấp hơn so với nhóm sử dụng phác đồ có tacrolimus (0,53 so với 0,59 µmol/L), nhưng sự khác biệt không đáng kể và không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Tuy nhiên, theo nghiên cứu của Garip Sahin và cộng sự [164] tại Thổ Nhĩ kỹ lại cho thấy nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ chống thải ghép có tacrolimus lại cho kết quả nồng độ ADMA huyết tương thấp hơn so với nhóm sử dụng phác đồ có cyclosporine (0,62 so với 0,67 µmol/L, p > 0,05). Sự khác biệt về kết quả có thể do cỡ mẫu giữa nghiên cứu của chúng tôi và nghiên cứu của Garip Sahin (66 bệnh nhân) còn quá nhỏ, hơn nữa sự chênh lệch nồng độ ADMA giữa hai nhóm không nhiều. Vì vậy cần có những nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để làm rõ sự khác biệt này. Tuy nhiên trong trường hợp mức ADMA cao hơn ở những bệnh nhân sử dụng phác đồ có cyclosporine được cho là dấu hiệu quan trọng về tác dụng bất lợi của thuốc. Vì một số nghiên cứu cho thấy rằng tacrolimus gây ra ít rối loạn lipid máu, tăng đông máu, do đó tacrolimus có tác dụng thuận lợi đối với rối loạn chức năng nội mô do giảm sự phá hủy NO với các phản ứng oxy hóa.

- Biến đổi nồng độ ADMA với các chỉ số sinh hóa, huyết học sau ghép thận: Phân tích mối tương quan đa biến giữa nồng độ ADMA ở thời điểm 6 tháng sau ghép với một số chỉ số sinh hóa, huyết học thì thấy rằng nồng độ ADMA có tương quan nghịch với MLCT và tương quan thuận với chỉ số AIP, acid uric, trong khi đó không thấy tương quan với các chỉ số huyết sắc tố, ure, cholesterol, LDL-C và CRP .

+ Về tương quan giữa MLCT với ADMA: như đã đề cập ở trên, tuy vẫn còn một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có MLCT < 60 ml/phút, chỉ số ure, creatinine vẫn còn cao do rối loạn chức năng thận sau ghép sau 6 tháng, đa số bệnh nhân đều cho thấy thận ghép đã hoạt động tốt, MLCT và chỉ số ure, creatinine đã về mức bình thường. Phân tích hồi quy Logistic chúng tôi thấy rằng nồng độ ADMA có mối tương quan nghịch với MLCT, điều này có nghĩa rằng bệnh nhân sau ghép cải thiện được MLCT càng hiệu quả thì khả năng đào thải ADMA càng tốt. Việc bài tiết các chất như ure, creatinine qua thận cũng đồng thời kéo theo đào thải ADMA hòa tan trong máu, qua đó làm giảm nồng độ chất này. Thấy rõ rằng nồng độ ADMA tương quan nghịch với MLCT là hoàn toàn hợp lý, theo cách giải thích này thì MLCT giảm, nồng độ ADMA máu sẽ tăng và ngược lại. Điều này thấy rất rõ trong nghiên cứu của Pihlstrom. H. thực hiện trên 925 bệnh nhân ghép thận trong vòng 5 năm tại Nauy ghi nhận giảm MLCT tỷ lệ thuận với tăng nồng độ ADMA huyết tương như sau: ADMA 0,72 µmol/L – MLCT 63,2 ml/phút, ADMA 0,76 µmol/L – MLCT 53,3 ml/phút, ADMA 0,80 µmol/L – MLCT 45,9 ml/phút và ADMA 0,86 µmol/L – MLCT 34,6 ml/phút [163]. Tác giả Frenay A. R. thực hiện trên 686 người ghép thận từ 2008-2011 cho thấy giảm MLCT tỷ lệ thuận với tăng nồng độ ADMA máu như sau: ADMA ≤ 0,56 µmol/L – MLCT 57,9 ml/phút, ADMA 0,57-0,65 µmol/L – MLCT 51,2 ml/phút và ADMA ≥ 0,66 µmol/L –

102

MLCT 46,9 ml/phút [94]. Abedini S. nghiên cứu trên 1847 người ghép thận cũng ghi nhận xu hướng giảm MLCT tỷ lệ thuận với tăng nồng độ ADMA như sau: ADMA ≤ 0,69 µmol/L – MLCT 52,5 ml/phút, ADMA 0,70-0,77 µmol/L – MLCT 50,5 ml/phút, 0,78-0,85 µmol/L – MLCT 48,6 ml/phút và ADMA ≥ 0,86 µmol/L – MLCT 44,91 ml/phút [ 8]. Nghiên cứu khác của Claes K. J. thực hiện so sánh nồng độ ADMA huyết tương với MLCT ở 3 thời điểm trước ghép, sau ghép 3 tháng và sau ghép 12 tháng thì thấy rằng nồng độ ADMA trung bình giảm từ 0,63 µmol/L (trước ghép) xuống 0,6 µmol/L (sau 3 tháng) và 0,55 µmol/L (sau 12 tháng) tương ứng với mức lọc cầu thận sau ghép 3 tháng là 49,5 ml/phút và 6 tháng là 52,24 ml/phút [11].

+Về tương quan giữa LDL-C, AIP, cholesterol và CRP với ADMA: Việc thanh thải ADMA được thực hiện ở hai cơ quan là gan và thận, trong đó cơ chế giảm hoạt tính enzyme DDHA và giảm chức năng thận là hai nguyên nhân chủ yếu gây tăng nồng độ ADMA. Mặc dù bệnh nhân đã được thay thế thận, sau ghép các chỉ số đánh giá đều cho thấy thận hoạt động tốt, chức năng thanh thải có chuyển biến rõ rệt. Qua phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến tăng nồng độ ADMA ghi nhận có sự tương quan thuận, chặt với tăng AIP, không có mối tương quan với cholesterol, LDL-C và hs-CRP. Các nghiên cứu trên thế giới cũng cho thấy không có sự đồng nhất về mối tương quan giữa cholesterol với tăng ADMA. Nghiên cứu của Claes K. J. cho thấy các chỉ số cholesterol không thay đổi giữa trước ghép, sau ghép 3 tháng và 12 tháng, tuy nhiên LDL-C có tăng nhẹ ở các thời điểm sau ghép, chỉ số CRP giảm mạnh ở thời điểm 3 tháng sau ghép và tăng nhẹ ở thời điểm sau ghép 12 tháng (trước ghép: 2,8 g/L; sau ghép 3 tháng: 1,0 g/L; sau ghép 12 tháng 1,4 g/L) [11]. Nghiên cứu của Teplan V. trên đối tượng sau ghép ghi nhận chỉ số LDL-C có thay đổi tỷ lệ thuận với nồng độ ADMA (ADMA 3,5 µmol/L giảm xuống 2,11 µmol/L tương ứng với LDL-C 3,9 mmol/L giảm xuống 2,6 mmol/L), chỉ số cholesterol là không thay đổi giữa các nồng độ ADMA [165]. Nghiên cứu của Pihlstrom H. ghi nhận chỉ số creatinine và hs-CRP tăng rõ rệt, tỷ lệ thuận với tăng nồng độ ADMA (nhóm 1: ADMA 0,72 µmol/L, creatinine 104,1 µmol/L, hs-CRP 2,8 mg/L; nhóm 2: ADMA 0,76 µmol/L, creatinine 124,3 µmol/L, hs-CRP 3,64 mg/L; nhóm 3: ADMA 0,8 µmol/L, creatinine 146 µmol/L, hs-CRP 3,46 mg/L; nhóm 4: ADMA 0,86 µmol/L, creatinine 196,2 µmol/L, hs- CRP 4,23 mg/L) [163]. Nồng độ ADMA sau ghép thận được phân làm hai xu hướng là tăng lên ở giai đoạn

ngay sau ghép và sau đó giảm dần đều, tác giả Claes K. J. cũng không thấy sự liên quan

giữa thay đổi nồng độ ADMA sau các thời điểm 3 và 12 tháng với cải thiện chức năng thận

trong suốt quá trình đó, thậm chí một tỷ lệ bệnh nhân còn cho thấy nồng độ ADMA ở bệnh

nhân sau ghép còn cao hơn so với bệnh nhân BTMT [11]. Các nghiên cứu khác cũng ghi

nhận không có sự khác biệt nhiều về nồng độ ADMA huyết tương ở người BTMT và người

được ghép thận [147]. Sự trái ngược về các kết quả nghiên cứu này có thể được giải thích

thông qua so sánh các yếu tố nguy cơ tim mạch ở cả người BTMT và người nhận thận, kết

quả cho thấy là các yếu tố liên quan đến thận ghép tác động tới quá trình sinh tổng

hợp/phân hủy của DDHA. Các thuốc hoạt hóa và ức chế hệ thống miễn dịch dùng cho điều

trị sau ghép cũng như tác dụng phụ của chúng có thể tác động làm gia tăng hoặc làm suy

giảm hoạt động phân hủy ADMA bởi DDHA ở người ghép thận. Các nghiên cứu trước đây

cũng chỉ ra rằng thuốc ức chế calcineurin làm mất chức năng nội môi và liệu pháp

103

glucocorticoids (GC) gây tăng nồng độ ADMA [166]. Việc tăng nồng độ ADMA tạm thời

ngay sau khi ghép thận đã được ghi nhận ở nhiều nghiên cứu, trong đó Zocalli và Kielstein

mô tả viêm cấp tính là nguyên nhân làm giảm nồng độ ADMA [167], [168]. Tác giả

Yilmaz và cộng sự tìm thấy bằng chứng về giảm nồng độ ADMA và hs-CRP ngay trong

ngày 1 sau ghép có tỷ lệ thuận với cải thiện chức năng nội mô [13]. Một số giả thuyết về

hiện tương tăng nồng độ ADMA ngay sau ghép sau đó giảm dần đều có thể được giải thích

bởi ba nguyên nhân sau; thứ nhất: sau tổn thương do ghép, thiếu máu cục bộ dẫn đến mất

chức năng DDAH, thứ hai: dimethylarrginine được giải phóng ra từ hoạt động phân hủy

các protein methyl hóa, dimethylarginine được giải phóng có thể được kích hoạt bởi phẫu

thuật hoặc các tác động dị hóa của GC, thứ ba: tăng đường huyết là vấn đề thường gặp sau

ghép thận, và gây suy giảm chức năng DDAH [11]. Các nghiên cứu này khá tương đồng

với nghiên cứu của chúng tôi trong đó đa phần bệnh nhân có tuổi đời trẻ, ít mắc bệnh lý

tim mạch và đặc biệt là thận ghép từ nguồn cho là người còn sống.

+ Về tương quan giữa huyết sắc tố, ure, creatinine và acid uric máu với ADMA:

Nghiên cứu của Claes K. J. cho thấy nồng độ ure và creatinine đều giảm mạnh ở thời điểm

sau ghép 3 tháng so với trước ghép nhưng không khác biệt giữa thời điểm sau ghép 3 tháng

và 12 tháng (trước ghép: ure 108mg/dL, creatinine 8 mg/dL; sau ghép 3 tháng: ure 57

mg/dL, creatinine 1.49 mg/dL; sau ghép 12 tháng: ure 57 mg/dL, creatinine 1.38

mg/dL[11]. Tuy nhiên tác giả lại ghi nhận nồng độ acid uric có tăng tại các thời điểm sau

ghép so với trước ghép (trước ghép: 5,0 mg/dL; sau ghép 3 tháng: 6,6 mg/dL; sau thép 12

tháng: 7,0 mg/dL) [11]. Mặc dù các chỉ số ure và creatinine giảm rất mạnh sau khi ghép

thận so với trước ghép, tuy nhiên so sánh với nồng độ ADMA thì thấy rằng việc giảm hai

chỉ số này không tỷ lệ thuận với tăng nồng độ ADMA (trước ghép: ADMA 0,63 µmol/L,

ure 108 mg/dL, creatinine 8,0 mg/dL; sau ghép 3 tháng: ADMA 0,6 µmol/L, ure 57,0

mg/dL, creatinine 1,49 mg/dL; sau ghép 12 tháng: ADMA 0,55 µmol/L, ure 57,0 mg/dL,

creatinine 1,38 mg/dL). Như vậy có thể thấy rằng việc tăng giảm nồng độ ADMA không tỷ

lệ thuận với việc tăng giảm nồng độ creatinine trong máu. Ngoài ra, chỉ số hemoglobulin,

HbA1c trong nghiên cứu của Claes K. J. cũng không thấy có sự thay đổi rõ rệt giữa thời

điểm trước ghép với các thời điểm sau ghép 3 và 6 tháng [11]. Nghiên cứu của chúng tôi

khi so sánh đa biến tìm mối liên quan giữa nồng độ ADMA với các chỉ số huyết sắc tố, ure,

creatinine và acid uric cũng ghi nhận giữa chúng không có mối tương quan, điều này có

nghĩa sự tăng giảm nồng độ ADMA không liên quan đến sự thay đổi các chỉ số này.

Nguyên nhân của sự không tương quan giữa các yếu tố này có thể được giải thích là do các

104

tế bào hồng cầu có chức năng quan trọng dùng để lưu trữ ADMA, do đó việc ly giải tế bào

hồng cầu sẽ làm giải phóng một lượng lớn ADMA tự do qua đó thúc đẩy phân giải các

protein methyl hóa [169], [170]. Vì vậy mặc dù các chỉ số ure, creatinine, acid uric của

bệnh nhân sau ghép thận hoàn toàn không thấy có dấu hiệu tăng và hemoglobin không

giảm nhưng nồng độ ADMA huyết tương ở một số bệnh nhân vẫn duy trì ở mức cao. Mặt

khác stress oxy hóa là một yếu tố ức chế DDAH thường gặp, do đó việc gia tăng ly giải

protein và giảm hoạt động DDAH sẽ cải thiện đáng kể chức năng thận và khối lượng thận

trong giai đoạn sau ghép [171], [172]. Tuy nhiên cũng cần thêm những nghiên cứu để làm

sáng tỏ cơ chế bệnh sinh cũng như hậu quả của việc tăng nồng độ ADMA huyết tương giai

đoạn sớm sau ghép thận.

- Biến đổi nồng độ ADMA trong tiên lượng ở bệnh nhân trước và sau ghép thận:

Mặc dù ghép thận là một giải pháp mang lại chất lượng cuộc sống cao nhất cho bệnh nhân

BTMTGĐC, tuy nhiên sau ghép các nguy cơ tim mạch vẫn còn hiện hữu. Thực tế đã chứng

minh rằng nồng độ ADMA là một chỉ thị có mức độ tin cậy cao trong tiên lượng các biến

cố tim mạch và sự bảo tồn chức năng thận ghép ở người bệnh sau ghép thận. Các nghiên

cứu đã liệt kê ở trên đều chỉ ra rằng sau ghép thận, nồng độ ADMA có xu hướng gia tăng

thoáng qua ở giai đoạn đầu sau phẫu thuận và ngay sau đó là sự giảm dần đều, tuy nhiên số

liệu của các nghiên cứu đó cũng ghi nhận nồng độ ADMA ở bệnh nhân sau ghép vẫn ở

mức cao hơn so với người bình thường và người BTMT. Hơn nữa nồng độ ADMA huyết

tương của bệnh nhân sau ghép dao động các mức độ khác nhau phụ thuộc độ tuổi, giới

tính, bệnh lý đái tháo đường, tiền sử tim mạch, chức năng thận và tình trạng của thận ghép.

Việc sử dụng chỉ số ADMA để tiên lượng các bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân BTMT

và người bệnh sau ghép thận là rất khả thi. Trên cơ sở đó chúng tôi tiến hành phân tích đa

biến Logistic các yếu tố có liên quan tới nguy cơ tim mạch và nồng độ ADMA huyết tương

ở người bệnh sau ghép thận, đặc biệt là ở người bệnh trước ghép có nồng độ ADMA huyết

tương bình thường nhưng lại gia tăng sau ghép, qua đó đưa ra các khuyến cáo để tiên

lượng các tình trạng bệnh tim mạch và dự báo biến cố tim mạch có thể xảy ra. Từ số liệu

so sánh tổng hợp chúng tôi thấy một số yếu tố trước ghép có liên quan đến tăng nồng độ

ADMA huyết tương tăng sau ghép 6 tháng, các chỉ số đó bao gồm: BMI, rối loạn lipid

máu, AIP, HST, thiếu máu, acid uric, hs-CRP. Tiến hành phân tích đa biến Logistic các yếu

tố nguy cơ ở các chỉ số nguy cơ cao thì thấy HST, creatinine, cholesterol, acid uric, Dd là

những yếu tố độc lập liên quan đến tăng nồng độ ADMA huyết tương sau 6 tháng ghép

thận. Về mặt lý thuyết, giảm nồng độ ADMA ở người ghép thận ngay sau khi ghép thành

105

công và cả giai đoạn sau này, việc giảm nồng độ ADMA sau ghép sẽ thúc đẩy cải thiện

chức năng nội mô và kết quả có lợi cho tim mạch. Tuy nhiên số liệu của các nghiên cứu

trước đây cho thấy có sự không thống nhất về xu hướng và mức độ tăng rằng nồng độ

ADMA ở thời điểm sau ghép so với trước ghép, lý do của sự không thống này này có thể là

do các nguyên nhân như cỡ mẫu, tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu, thời điểm

đánh giá….dẫn tới số liệu khá dao động giữa các nghiên cứu.

Mặt khác xác định các yếu tố trước ghép có liên quan độc lập với sự gia tăng nồng

độ ADMA huyết tương cũng rất quan trọng để đánh giá và tiên lượng các biến cố tim mạch

có thể xuất hiện ở bệnh nhân cũng như sự tồn tại của thận ghép. Việc nồng độ ADMA tăng

trở lại có tác động gây tổn thương thận và ảnh hưởng đến sản xuất NO giảm, dẫn đến nguy

cơ XVĐM và một số chỉ số khác qua đó gia tăng bệnh tim mạch. Như vậy tăng nồng độ

ADMA có quan hệ nhân quả, tác động qua lại với suy giảm chức năng thận và gây ra các

biến chứng tim mạch nguy hiểm cho người bệnh. Oxy hóa các LDL-C là một yếu tố gây

stress và làm giảm hoạt tính DDAH và các statin, gây tăng sinh ADMA. Hs-CRP là chất

chỉ thị viêm đặc hiệu, chỉ số này tăng cao sau ghép cho thấy có tình trạng viêm xuất hiện,

thúc đẩy hình thành xơ vữa động mạch, tăng stress oxy hóa và tích lũy các sản phẩm đầu

cuối trong đó có ADMA.

Rối loạn lipid máu sau ghép thận rất phổ biến và gây ra những thách thức trong quản

lý và điều trị, do đó mục tiêu quan trọng của điều trị bệnh nhân sau ghép có rối loạn lipid

máu là bảo tồn/cải thiện chức năng thận và giảm nguy cơ tim mạch. Có đến 80% số người

sau ghép thận có tình trạng rối loạn lipid máu, đặc biệt là với điều trị ức chế miễn dịch thì

việc tăng chỉ số triglycerid và cholesterol có thể gặp ở 50-78% số bệnh nhân [173].

Nguyên nhân chính dẫn đến rối loạn lipid máu sau ghép chủ yếu là do các thuốc ức chế

miễn dịch, trong đó phải kể đến các nhóm thuốc: corticosteroid (gây kháng isulin, tăng hấp

thụ acid béo dẫn đến sản sinh dư thừa cholesterol); cyclosporine (ngăn cản cholesterol bám

vào các thụ thể, làm giảm đào thải cholesterol); silolimus (ức chế enzyme lipoprotein

lipase, giảm tốc độ phân hủy lipid). Mặc dù có các yếu tố nguy cơ tim mạch khác như rối

loạn chức năng thận ghép, tăng huyết áp, đái tháo đường, tuy nhiên cũng cần phải chú ý

đến rối loạn lipid máu vì các can thiệp điều trị rối loạn lipid máu có tác động làm giảm các

biến cố tim mạch trong các thử nghiệm lâm sàng trên đối tượng ghép thận. Rối loạn mỡ

máu không đồng nghĩa với tăng mỡ máu, có nhiều cơ chế tồn tại đối với sự xuất hiện của

rối loạn lipid máu sau ghép tạng, bao gồm cả những cơ chế qua trung gian điều trị bằng

thuốc ức chế miễn dịch. Liệu pháp statin đã nhận được nhiều sự quan tâm ở đối tượng ghép

106

tạng nói chung và ghép thận nói riêng, bên cạnh đó việc điều chỉnh chế độ ăn uống phù

hợp và các tác nhân dược lý khác cũng có tác động lớn đến hiệu quả điều trị.

Nghiên cứu này là một trong số ít các nghiên cứu về ADMA ở đối tượng bệnh nhân

bệnh thận mạn giai đoạn cuối được ghép thận tại Việt Nam, đặc biệt đây còn là nghiên cứu

đầu tiên ở Việt Nam thực hiện theo dõi tình trạng người bệnh, các chỉ số lâm sàng, cận lâm

sàng cả trước và sau khi ghép thận để tìm các yếu tố liên quan đến sự gia tăng nồng độ

ADMA huyết tương (một chỉ số đặc hiệu liên quan đến bệnh tim mạch và các biến cố tim

mạch ở người sau ghép thận). Số liệu của nghiên cứu sẽ cung cấp thêm thông tin và công

cụ hữu hiệu giúp làm sáng tỏ những đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của người bệnh sau

ghép thận cũng như các đặc điểm về chỉ số ADMA trong mối tương tác với tình trạng của

bệnh nhân. Vì các lý do đó, kết quả thu được của đề tài là có ý nghĩa giúp cho việc nâng

cao hiểu biết về vấn đề bệnh lý phát sinh sau ghép thận, đặc biệt là đánh giá được các yếu

tố nguy cơ tim mạch liên quan đến chỉ số ADMA, qua đó giúp nâng cao giá trị tiên lượng

và điều trị hiệu quả hơn.

4.4. HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI

- Với việc khảo sát các yếu tố nguy cơ tim mạch, số lượng bệnh nhân chưa nhiều.

- Thời gian đánh giá sự biến đổi nồng độ ADMA và các chỉ số lâm sàng, cận lâm

sàng của bệnh nhân sau ghép chỉ mới thực hiện theo dõi được ở thời điểm sau 6 tháng, vì

vậy vậy chưa thể đánh giá được sự biến đổi và tác động lâu dài của ADMA cũng như các

yếu tố nguy cơ tim mạch ở người bệnh sau ghép.

107

KẾT LUẬN

Nghiên cứu 112 bệnh nhân ghép thận và 80 người khỏe mạnh tại Bệnh viện Quân y

103 từ 2018 – 2020 chúng tôi rút ra một số kết luận sau: 1. Khảo sát một số yếu tố nguy cơ tim mạch, chỉ số xơ vữa, nồng độ ADMA huyết tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh BTMT giai đoạn cuối trước ghép thận. Hầu hết bệnh nhân BTMT giai đoạn cuối trước ghép thận đều có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch, và tăng nồng độ ADMA huyết tương:

- Đặc điểm yếu tố nguy cơ tim mạch và các chỉ số xơ vữa. Trong các yếu tố nguy cơ tim mạch khảo sát: Thiếu máu, THA và RLLP máu là các chỉ số chiếm tỷ lệ cao nhất lần lượt là 93,7%, 90,2%, 83,9%; tiếp đến là chỉ số sinh xơ vữa động mạch (AC 83,0%, AIP 65,2%) . Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu đều có ít nhất 01 chỉ số nguy cơ, tỷ lệ bệnh nhân có 4 và 5 yếu tố nguy cơ chiếm cao nhất 22,3,% và 29,5%.

Biến đổi một số yếu tố nguy cơ tim mạch, chỉ số xơ vữa và nồng độ asymmetric - Đặc điểm nồng độ ADMA huyết tương Nồng độ ADMA huyết tương trung bình nhóm bệnh là 0,62 µmol/L cao hơn nhóm chứng (0,17 µmol/L) có ý nghĩa, p < 0,001. Có 98,2% số bệnh nhân BTMTGĐC trước ghép tăng nồng độ ADMA huyết tương so với nhóm chứng. - Liên quan giữa ADMA với lâm sàng, cận lâm sàng. Tăng nồng độ ADMA huyết tương có liên quan đến chỉ số xơ vữa động mạch, rối loạn lipid máu, tăng đường kính nhĩ trái, p < 0,05. Tăng nồng độ ADMA huyết tương không liên quan đến giới và tuổi, nguyên nhân gây suy thận, phương pháp điều trị bệnh thận mạn giai đoạn cuối. Chỉ số xơ vữa, nồng độ cholesterol và đường kính nhĩ trái là các biến đồng tương quan thuận với nồng độ ADMA, hệ số tương quan R = 0,465, p < 0,001. 2. dimethylarginine huyết tương sau ghép thận 6 tháng Ghép thận sau 6 tháng, các yếu tố nguy cơ tim mạch thấy giảm nhiều, nồng độ ADMA huyết tương cũng giảm so với trước ghép:

- Tỷ lệ THA, thiếu máu, tăng CRP máu sau ghép giảm so với trước ghép có ý nghĩa, p < 0,01. Các yếu tố nguy cơ khác như: rối loạn lipid máu, thừa cân béo phì và chỉ số sinh xơ vữa động mạch không thay đổi sau 6 tháng ghép thận. Các chỉ số hình thái, chức năng tim cải thiện theo chiều hướng tốt so với trước ghép có ý nghĩa, p < 0,05.

- Sau ghép 6 tháng nồng độ ADMA trung bình là 0,57 µmol/L, giảm hơn so với trước ghép, nhưng vẫn cao hơn nhóm chứng thường có ý nghĩa, p < 0,001. Phần lớn (86,7%) bệnh nhân nồng độ ADMA sau ghép vẫn cao từ trước ghép đến sau ghép, chỉ có 10,7% bệnh nhân nồng độ ADMA trước ghép tăng trở về bình thường, tuy nhiên có 2,7% bệnh nhân nồng độ ADMA tăng so với trước ghép. - Tăng ADMA sau ghép liên quan đến giảm MLCT, tăng cholesterol và chỉ số sinh xơ vữa động mạch cao, p < 0,01.

- Tại thời điểm 6 tháng sau ghép thận, chỉ có THA, HST, cholesterol, Triglycerid và nồng độ LDL-C là yếu tố độc lập liên quan đến tăng ADMA sau 6 tháng sau ghép thận, p < 0,05.

108

KIẾN NGHỊ

Bệnh nhân BTMTGĐC trước ghép thận có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch nên kiểm soát tốt trước khi thực hiện cấy ghép, đặc biệt kiểm soát HA, các chỉ số sinh xơ vữa và yếu tố viêm.

2. Nồng độ ADMA được coi là chỉ điểm cho bệnh lý tim mạch, tuy nhiên nồng độ ADMA vẫn cao ở người sau ghép thận so với người bình thường. Do đó cần thực hiện sớm các biện pháp điều trị (ức chế thụ thể, statin…) để giảm nồng độ ADMA sau ghép.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

109

1. Nguyen Thi Thuy, Le Viet Thang (2022). Asymmetric dimethylarginine serum levels are associated with patient characteristics after renal transplant. Tạp chí Y dược học Quân sự, Vol 47, N05 – 2022: 180-189.

2. Nguyễn Thị Thúy, Lê Việt Thắng (2022). Liên quan nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương với một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối trước ghép thận, Tạp chí Y dược lâm sàng 108, Tập 17- Số 5/2022: 153-158.

3. Evaluating several clinical and subclinical characteristics of patients pre- and post-kidney transplant at 103 Military Hospital. Tập 17 số Tiếng Anh 12/2022:112-117.

110

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Carney E. F. (2020). The impact of chronic kidney disease on global health. Nat

Rev Nephrol, 16(5): 251.

2. Jimbo R., Shimosawa T. (2014). Cardiovascular risk factors and chronic kidney

disease-FGF23: A key molecule in the cardiovascular disease. Int J Hypertens,

2014: 381082.

3. Kundhal K., Lok C. E. (2005). Clinical epidemiology of cardiovascular disease in

chronic kidney disease. Nephron Clin Pract, 101(2): c47-52.

4. Smith J., Neale A. C. (2016). Cardiovascular risk factors following renal transplant.

World J Transplant, 5(4): 183 - 195.

5. Hội ghép tạng Việt Nam (2017), "Hướng dẫn ghép thận Việt Nam", Nhà xuất bản Y

học.

6. Caplin B., Nitsch D., Gill H., et al. (2021). Circulating methylarginine levels and

the decline in renal function in patients with chronic kidney disease are modulated

by DDAH1 polymorphisms.Kidney Int, 77(5): 459 - 467.

7. Jacobi J., Tsao P. S. (2008), "Asymmetrical dimethylarginine in renal disease: limits

of variation or variation limits? A systematic review", Am J Nephrol, 28(2): 224-

237.

8. Abedini S., Meinitzer A., Holme I., et al. (2010). Asymmetrical dimethylarginine is

associated with renal and cardiovascular outcomes and all-cause mortality in renal

transplant recipients.Kidney Int, 77(1): 44 - 50.

9. Siroen M. P., Teerlink T., Nijveldt R. J., et al. (2006). The clinical significance of

asymmetric dimethylarginine.Annu Rev Nutr, 26: 203-228.

10. Cooke J. P. (2004). Asymmetrical dimethylarginine: The Uber marker?.

Circulation, 109(15): 1813-1818.

11. Claes K. J., Bammens B., Kuypers D. R., et al. (2014). Time course of asymmetric

dimethylarginine and symmetric dimethylarginine levels after successful renal

transplantation. Nephrol Dial Transplant, 29(10): 1965-1972.

12. Zhang. W., Zhou. C., Xie. J., et al. (2009). Serum asymmetric dimethylarginine and

endothelial function after renal transplantation. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi

Xue Ban, 34(4): 289 - 294.

111

13. Yilmaz M. I., Saglam M., Caglar K., et al. (2005). Endothelial functions improve

with decrease in asymmetric dimethylarginine (ADMA) levels after renal

transplantation.Transplantation, 80(12): 1660- 1666.

14. KDIGO.(2012). Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of

Chronic Kidney Disease. Kidney Internationanl Supplement, 3, 73 - 90.

15. Sarnak M. J., Levey A. S., Schoolwerth A. C., et al. (2003). Kidney disease as a

risk factor for development of cardiovascular disease: A statement from the

American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High

Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and

Prevention.Circulation, 108(17): 2154 - 2169.

16. Stephen Olawale Oguntola, Muzamil Olamide Hassan, Raquel Duarte, et al.

(2020). Cardiovascular disease in chronic kidney diseas:A review of risk factors.

African Journal of Nephrology, 23(1): 152 - 158.

17. Yan Z., Wang Y., Li S., et al. (2018). Hypertension control in adults with CKD in

China: Baseline results from the Chinese cohort study of chronic kidney disease (C-

STRIDE). Am J Hypertens, 31(4): 486 - 494.

18. GBD Chronic Kidney Disease Collaboration. (2020). Global, regional, and national

burden of chronic kidney disease, 1990-2017: A systematic analysis for the Global

Burden of Disease Study 2017. Lancet, 395(10225): 709 - 733.

19. Cherney D. Z. I., Repetto E., Wheeler D. C., et al. (2020). Impact of cardio-renal-

metabolic comorbidities on cardiovascular outcomes and mortality in type 2

diabetes mellitus. Am J Nephrol, 51(1): 74 - 82.

20. Rawshani A., Rawshani A., Franzen S., et al. (2018). Risk factors, mortality, and

cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 379(7):

633 - 644.

21 Provenzano M., Serra R., Michael A., et al. (2021). Smoking habit as a risk

amplifier in chronic kidney disease patients. Sci Rep, 11(1): p. 14778.

22. De Nicola L., Minutolo R., Chiodini P., et al. (2012).The effect of increasing age on

the prognosis of non-dialysis patients with chronic kidney disease receiving stable

nephrology care.Kidney Int, 82(4): 482 - 488.

112

23. Elsayed E. F., Tighiouart H., Weiner D. E., et al. (2008).Waist-to-hip ratio and body

mass index as risk factors for cardiovascular events in CKD. Am J Kidney Dis,

52(1): 49 - 57.

24. Moberly J. B., Attman P. O., Samuelsson O., et al. (1999). Apolipoprotein C-III,

hypertriglyceridemia and triglyceride-rich lipoproteins in uremia. Miner Electrolyte

Metab, 25(4-6): 258 - 262.

25. Dowsett L., Higgins E., Alanazi S., et al. (2020). ADMA: A Key Player in the

Relationship between Vascular Dysfunction and Inflammation in Atherosclerosis.

Journal of Clinical Medicine, 9(3026): p. 1-17.

26. Karadag M.K., Yildirim E. (2019). Relationship of atherogenic index of plasma and

mean platelet volume with ejection fraction in ischemic and nonischemic heart

failure. Biomark Med, 13(3): p. 175-183.

27. Sasikala T, Kalyan G. (2020). Castelii risk index- 1 and atherogenic coefficient are

better predictors of cardiometabolic risk in patient with hypothyroidism.

Internation Journal of Clinical Biochemistry and Research, 7(2): p. 254- 259.

28. Rossouw J. E., Weich H. F., Steyn K., et al. (1984). The prevalence of ischaemic

heart disease in three rural South African communities. J Chronic Dis, 37(2): 97 -

106.

29. Berlin J. A., Colditz G. A. (1990). A meta-analysis of physical activity in the

prevention of coronary heart disease. Am J Epidemiol, 32(4): 612 - 628.

30. Levin A., Singer J., Thompson C R., et al. (1996). Prevalent left ventricular

hypertrophy in the predialysis population: Identifying opportunities for

intervention.Am J Kidney Dis, 27(3): 347 - 354.

31. Iwasaki M., Joki N., Tanaka Y., et al. (2016). Declining prevalence of coronary

artery disease in incident dialysis patients over the past two decades. J Atheroscler

Thromb, 23(4): 491.

32. Subbiah A. K., Chhabra Y. K., Mahajan S. (2016). Cardiovascular disease in

patients with chronic kidney disease: A neglected subgroup. Heart Asia, 8(2): 56-

61.

33. House A. A., Wanner C., Sarnak M. J., et al. (2019). Heart failure in chronic

kidney disease: Conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes

(KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int, 95(6): 1304 - 1317.

113

34. Bohbot Y., Candellier A., Diouf M., et al. (2020). Severe aortic stenosis and

chronic kidney disease: Outcomes and impact of aortic valve replacement. J Am

Heart Assoc, 9(19): e017190.

35. Sise M. E., Courtwright A. M., Channick R. N. (2013). Pulmonary hypertension in

patients with chronic and end-stage kidney disease. Kidney Int, 84(4): 682 - 692.

36. USRDS ESRD Database. (2016). Chapter 9: Cardiovascular Disease in Patients

With ESRD. USRDS ANNUAL DATA REPORT.

37. Pilmore H., Dent H., Chang S., et al. (2010). Reduction in cardiovascular death

after kidney transplantation. Transplantation, 89(7): 851 - 857.

38. Zhang H., Li X. (2014). The risk factors of cardiovascular disease in patients with

renal transplantation. Pak J Med Sci, 30(6): 1228 - 31.

39. Budde K., Waiser J., Fritsche L., et al. (1997). Hypertension in patients after renal

transplantation.Transplant Proc, 29(1-2): 209 - 211.

40. Farrugia D., Cheshire J., Begaj I., et al. (2014). Death within the first year after

kidney transplantation: An observational cohort study. Transpl Int, 27(3): 262- 270.

41. Lentine K. L., Schnitzler M. A., Abbott K. C.,et al. (2005). De novo congestive

heart failure after kidney transplantation: A common condition with poor prognostic

implications. Am J Kidney Dis, 46(4): 720- 733.

42. Marcassi A. P., Yasbek D. C., Pestana J. O., et al. (2011). Ventricular arrhythmia in

incident kidney transplant recipients: Prevalence and associated factors. Transpl

Int, 24(1): 67 - 72.

43. Nguyễn Văn Sang. Điều trị suy thận mạn. Điều trị học nội khoa tập 2. Nhà xuất

bản Y học. 245-253.

44. Jones-Hughes T., Snowsill T., Haasova M., et al. (2016). Immunosuppressive

therapy for kidney transplantation in adults: a systematic review and economic

model. Health Technol Assess, 20(62): 1- 594.

45. Nankivell B. J. and Alexander S. I. (2010). Rejection of the kidney allograft. N

Engl J Med, 363(15): 1451- 1462.

46. Andrea Maria D’Armini, Giovanbattista Ippoliti, Marco Lucioni, Mazen Marjieh,

et al (2012), "Introduction to the use of belatacept: a fusion protein for the

prevention of posttransplant kidney rejection", Biologics: Targets and Therapy, 6:

355 - 362.

114

47. Kalluri H. V., Hardinger K. L. (2012), "Current state of renal transplant

immunosuppression: Present and future". World J Transplant, 2(4): 51-68.

48. Baker R. J., Mark P. B., Patel R. K., et al. (2017), "Renal association clinical

practice guideline in post-operative care in the kidney transplant recipient", BMC

Nephrol, 18(1): 174.

49. Heemann U., Abramowicz D., Spasovski G., et al. (2011). Endorsement of the

Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines on kidney

transplantation: A European Renal Best Practice (ERBP) position statement.

Nephrol Dial Transplant, 26(7): 2099-2106.

50. KDIGO. (2009). KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney

transplant recipients. Am J Transplant, 9 Suppl 3: S1-155.

51. Wallemacq P., Armstrong V. W., Brunet M., et al. (2009). Opportunities to optimize

tacrolimus therapy in solid organ transplantation: Report of the European consensus

conference. Ther Drug Monit, 31(2): 139-152.

52. BC Transplant. (2011). Medication guidlines for solid organ transplants .

53. Kälble. T., Karam. G., Alcaraz. A., et al. (2014). Guidelines on Renal

Transplantation. European Association of Urology.

54. Boger R. H. (2003). The emerging role of asymmetric dimethylarginine as a novel

cardiovascular risk factor. Cardiovasc Res, 59(4): 824 - 33.

55. Fliser D., Kielstein J. T., Haller H., et al. (2003). Asymmetric dimethylarginine: A

cardiovascular risk factor in renal disease?. Kidney Int Suppl, (84): S37-S40.

56. Chan J.R., Böger R.H., Bode-Böger S.M., et al., (2000). Asymmetric

dimethylarginine increases mononuclear cell adhesiveness in hypercholesterolemic

humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 20(4): p. 1040-1046.

57. Ravani P., Tripepi G., Malberti F., et al. (2005). Asymmetrical dimethylarginine

predicts progression to dialysis and death in patients with chronic kidney disease: A

competing risks modeling approach.J Am Soc Nephrol, 16(8): 2449 - 2455.

58. Fliser D., Kronenberg F., Kielstein J T., et al. (2005). Asymmetric dimethylarginine

and progression of chronic kidney disease: The mild to moderate kidney disease

study. J Am Soc Nephrol, 16(8): 2456 - 2461.

115

59. Schwarz P., Diem R., Dun N. J., et al. (1995). Endogenous and exogenous nitric

oxide inhibits norepinephrine release from rat heart sympathetic nerves. Circ Res,

77(4): 841- 848.

60. Owlya R., Vollenweider L., Trueb L., et al. (1997). Cardiovascular and sympathetic

effects of nitric oxide inhibition at rest and during static exercise in humans.

Circulation, 96(11): 3897- 3903.

61. Hijmering M. L., Stroes E. S., Olijhoek J., et al. (2002). Sympathetic activation

markedly reduces endothelium-dependent, flow-mediated vasodilation. J Am Coll

Cardiol, 39(4): 683 - 688.

62. Sibal L., Agarwal S. C., Home P. D., et al. (2010). The Role of Asymmetric

Dimethylarginine (ADMA) in Endothelial Dysfunction and Cardiovascular

Disease. Curr Cardiol Rev, 6(2): 82 - 90.

63. Vallance P., Leiper J. (2004). Cardiovascular biology of the asymmetric

dimethylarginine: Dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway.Arterioscler

Thromb Vasc Biol, 24(6): 1023 - 1030.

64. Nijveldt R. J., Siroen M. P., Teerlink T., et al. (2004). Elimination of asymmetric

dimethylarginine by the kidney and the liver: A link to the development of multiple

organ failure?.J Nutr, 134(10 Suppl): 2848S-2852S; discussion 2853S.

65. Carnegie P. R., Fellow F. C., Symington G R. (1977). Urinary excretion of

methylarginine in human disease. Metabolism, 26(5): 531 - 537.

66. Nijveldt R. J., Teerlink T., Siroen T., et al. (2003). The liver is an important organ

in the metabolism of asymmetrical dimethylarginine (ADMA). Clin Nutr, 22: 17 -

22.

67. Nijveldt R. J., Teerlink T., Van Der Hoven B., et al. (2003). Asymmetrical

dimethylarginine (ADMA) in critically ill patients: High plasma ADMA

concentration is an independent risk factor of ICU mortality.Clin Nutr, 22(1): 23 -

30.

68. Rao PVLNS, Bitla A. R. (2017). Simultaneous determination of arginine, citrulline,

and asymmetric dimethylarginine in plasma by reverse-phase high-performance

liquid chromatography. J Lab Physicians, 9(4): 243-248.

69. Böger R. H. (2006). Asymmetric dimethylarginine (ADMA): A novel risk marker in

cardiovascular medicine and beyond. Ann Med, 38(2): 126-136.

116

70. Daisuke Saigusa, Mai Takahashi, Yoshitomi Kanemitsu, et al. (2011).

Determination of Asymmetric Dimethylarginine and Symmetric Dimethylarginine

in Biological Samples of Mice Using LC/MS/MS. American Journal of Analytical

Chemistry, 2: 303-313.

71. Schulze F., Wesemann R., Schwedhelm E., et al. (2004). Determination of

asymmetric dimethylarginine (ADMA) using a novel ELISA assay. Clin Chem Lab

Med, 42(12): 1377-1383.

72. Asagami T., Abbasi F., Stuelinger M., et al. (2002), "Metformin treatment lowers

asymmetric dimethylarginine concentrations in patients with type 2 diabetes".

Metabolism, 51(7): 843-846.

73. Kielstein J. T., Boger R. H., Bode-Boger S. M., et al. (2004). Low dialysance of

asymmetric dimethylarginine (ADMA) -in vivo and in vitro evidence of significant

protein binding. Clin Nephrol, 62(4): 295-300.

74. Achan V., Broadhead M., Malaki M., et al. (2003). Asymmetric dimethylarginine

causes hypertension and cardiac dysfunction in humans and is actively metabolized

by dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Arterioscler Thromb Vasc Biol,

23(8): 1455 - 1459.

75. Tran C. T., Fox M. F., Vallance P., et al. (2000). Chromosomal localization, gene

structure, and expression pattern of DDAH1: Comparison with DDAH2 and

implications for evolutionary origins. Genomics, 68(1): 101- 105.

76. Aldamiz-Echevarria L., Andrade F. (2012). Asymmetric dimethylarginine,

endothelial dysfunction and renal disease. Int J Mol Sci, 13(9): 11288 - 311.

77. Kielstein J. T., Boger R. H., Bode-Boger S. M., et al. (2002). Marked increase of

asymmetric dimethylarginine in patients with incipient primary chronic renal

disease. J Am Soc Nephrol, 13(1): 170- 176.

78. Wilcken D. E., Sim A. S., Wang J., et al. (2007). Asymmetric dimethylarginine

(ADMA) in vascular, renal and hepatic disease and the regulatory role of L-

arginine on its metabolism. Mol Genet Metab, 91(4): 309-317; discussion 308.

79. Arcos M. I., Fujihara C. K., Sesso A., et al. (2000). Mechanisms of albuminuria in

the chronic nitric oxide inhibition model. Am J Physiol Renal Physiol, 279(6):

F1060 - 6.

117

80. Oliva-Damaso E., Oliva-Damaso N., Rodriguez-Esparragon F., et al. (2019).

Asymmetric (ADMA) and Symmetric (SDMA) Dimethylarginines in chronic

kidney disease: A clinical approach. I nt J Mol Sci, 20(15).

81. Cvetkovic T., Velickovic-Radovanovic R., Stojanovic D. et al. (2015). Oxidative

and Nitrosative Stress in Stable Renal Transplant Recipients with Respect to the

Immunosuppression Protocol - Differences or Similarities?. J Med Biochem, 34(3):

295 - 303.

82. Namjud N., Chariyavilaskul P., Townamchai N., et al. (2015). A reduction of

asymmetric dimethylarginine in renal transplant recipients receiving sirolimus-

based regimen. J Med Assoc Thai, 98 Suppl 1, S9-13.

83. Boger R. H., Bode-Boger S. M., Szuba A., et al. (1998). Asymmetric

dimethylarginine (ADMA): A novel risk factor for endothelial dysfunction: Its role

in hypercholesterolemia.Circulation, 98(18): 1842 - 1847.

84. Cardounel A. J., Cui H., Samouilov A., et al. (2007). Evidence for the

pathophysiological role of endogenous methylarginines in regulation of endothelial

NO production and vascular function. J Biol Chem, 282(2): 879 - 887.

85. Tsikas D., Boger R. H., Sandmann J., et al. (2000). Endogenous nitric oxide

synthase inhibitors are responsible for the L-arginine paradox. FEBS Lett, 478(1-

2): 1-3.

86. Vallance P., Leone A., Calver A., et al. (1992). Endogenous dimethylarginine as an

inhibitor of nitric oxide synthesis. J Cardiovasc Pharmacol, 20 Suppl 12: S60 - 62.

87. Schernthaner G., Krzyzanowska K. (2008). Role of asymmetric dimethylarginine in

cardiovascular disease and diabetes. Biomark Med, 2(4): 317- 320.

88. Wang, F., Xiong R., Feng S., et al. (2018). Association of Circulating Levels of

ADMA with Carotid Intima-Media Thickness in Patients with CKD: a Systematic

Review and Meta-Analysis. Kidney Blood Press Res, 2018. 43(1): p. 25-33.

89. Zoccali C., Bode-Boger S., Mallamaci F., et al. (2001). Plasma concentration of

asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal

disease: A prospective study. Lancet, 358(9299): 2113- 2117.

90. Eiselt J., Rajdl D., Racek J., et al. (2014). Asymmetric dimethylarginine and

progression of chronic kidney disease: A one-year follow-up study. Kidney Blood

Press Res, 39(1): 50 - 57.

118

91. Zobel E. H., von Scholten B J., Reinhard H., et al. (2017). Symmetric and

asymmetric dimethylarginine as risk markers of cardiovascular disease, all-cause

mortality and deterioration in kidney function in persons with type 2 diabetes and

microalbuminuria. Cardiovasc Diabetol, 16(1), 88.

92. Lu T. M., Chung M Y., Lin C C., et al. Asymmetric dimethylarginine and clinical

outcomes in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol, 6(7): 1566 - 72.

93. Eiselt J., Rajdl D., Racek J., et al. (2010). Asymmetric dimethylarginine in

hemodialysis, hemodiafiltration, and peritoneal dialysis. Artif Organs, 34(5): 420 -

425.

94. Frenay A. R., van den Berg E., de Borst M H., et al. (2015). Plasma ADMA

associates with all-cause mortality in renal transplant recipients. Amino Acids;

47(9): 1941- 1949.

95. Memon L., Spasojevic-Kalimanovska V., Bogavac-Stanojevic N., et al. (2013).

Assessment of endothelial dysfunction: The role of symmetrical dimethylarginine

and proinflammatory markers in chronic kidney disease and renal transplant

recipients. Dis Markers, 35(3): 173 - 180.

96. Said M. Y., Bollenbach A., Minovic I. et al. (2019). Plasma ADMA, urinary ADMA

excretion, and late mortality in renal transplant recipients. Amino Acids, 51(6):

913- 927.

97. Asmarawati T. P., Widodo, Thaha M., et al. (2016). Comparison of Asymmetric

Dimethylarginine Levels Between Stages Three, Four, and Five Non-dialysis of

Chronic Kidney Disease. Acta Med Indones, 48(1): 28-34.

98. Hov G .G., Sagen E., Hatlen G., et al. (2011). Arginine/asymmetric

dimethylarginine ratio and cardiovascular risk factors in patients with predialytic

chronic kidney disease. Clin Biochem, 44(8-9): 642-646.

99. Hoàng Trọng Ái Quốc (2017). Nghiên cứu nồng độ asymmetric dimethylarginine

huyết tương ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối. Tạp chí Y dược học,

Đại học Y dược Huế.

100. Quoc Hoang T. A., Tam V., Thang H V. (2019). Plasma asymmetric

dimethylarginine and its association with some of cardiovascular disease risk

factors in chronic kidney disease. Med J Malaysia, 74(3): 209- 214.

119

101. Pickering T. G., Hall J. E., Appel L. J., et al. (2005). Recommendations for blood

pressure measurement in humans and experimental animals: Part 1: blood pressure

measurement in humans: A statement for professionals from the Subcommittee of

Professional and Public Education of the American Heart Association Council on

High Blood Pressure Research.Circulation, 111(5): 697-716.

102. Germany mmundiagnostik AG. ADMA ELISA For the determination of ADMA in

human serum, citrate and EDTA plasma.

103. Hội tim mạch Việt Nam (2018). Khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị tăng huyết áp.

104. Association American Diabetes (2020), "2. Classification and Diagnosis of

Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2020". Diabetes Care, 43(Suppl

1): S14-S31.

105. KDIGO. (2012). KDIGO clinical practice guideline for Glomerulonephritis.Kidney

Internationanl Supplement,2, 142-274.

106. Group Kidney Disease: Improving Global Outcomes Blood Pressure Work (2021),

"KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure

in Chronic Kidney Disease". Kidney Int, 99(3S): S1-S87.

107. WHO (2011). Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and

assessment of severity.

108. Đặng Vạn Phước (2008). Khuyến cáo 2008 của Hội tim mạch Việt nam về rối loạn

lipid máu. Tài liệu bồi dưỡng sau Đại học- Hội Tim mạch Việt nam: 7-9.

109. Tippawan Liabsuetrakul. (2011). Is International or Asian Criteria-based Body

Mass Index Associated with Maternal Anaemia, Low Birthweight, and Preterm

Births among Thai Population? An Observational Study. J Health Popul Nutr,

29(3): 218- 228.

110. Devereux R. B., Alonso D. R., Lutas E. M., et al. (1986), "Echocardiographic

assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings". Am J

Cardiol, 57(6): 450-458.

111. Bảng các chỉ số và tiêu chí chẩn đoán siêu âm tim ở người lớn. Tài liệu bồi dưỡng

sau đại học.

112. Fernandez-Macias J. C., Ochoa-Martinez A. C., Varela-Silva J A. et al. (2019).

Atherogenic Index of Plasma: Novel Predictive Biomarker for Cardiovascular

Illnesses. Arch Med Res, 50(5): 285- 294.

120

113. Nguyễn Hoàng Thanh Vân (2015). Nghiên cứu nồng độ beta - crosslaps, hormon

tuyến cận giám huyết thanh ở bệnh nhân thận mạn giai đoạn cuối. Luận án Tiến sĩ

Y học, Đại học y dược Huế.

114. Nguyễn Văn Tuấn (2015). Nghiên cứu nồng độ TGF-beta1 và hs-CRP huyết thanh

ở bệnh nhân bị bệnh thận mạn. Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học y dược Huế.

115. Seoane-Pillado M. T., Pita-Fernandez S., Valdes-Canedo F.,et al. (2017). Incidence

of cardiovascular events and associated risk factors in kidney transplant patients: A

competing risks survival analysis. BMC Cardiovasc Disord, 17(1): 72.

116. Abeling T., Scheffner I., Karch A., et al. (2019). Risk factors for death in kidney

transplant patients: Analysis from a large protocol biopsy registry. Nephrol Dial

Transplant, 34(7): 1171- 1181.

117. Goncalves M., Vieira P., Resende L., et al. (2015). Metabolic profile and

cardiovascular risk in a population of renal transplant recipients. Transplant Proc,

47(4): 985 - 988.

118. Macau R. A., Silva J. R., Leite A., et al. (2018). Urine volume and residual renal

function decline among patients on peritoneal dialysis – searching for associations.

Port J Nephrol Hypert, 32(1): 35-41.

119. Easloffice easloffice eu European Association for the Study of the Liver. Electronic

address, Chair Clinical Practice Guidelines Panel, Easl Governing Board

representative et al. (2020). EASL recommendations on treatment of hepatitis C:

Final update of the series. J Hepatol, 73(5): 1170-218.

120. Susan V., Fuggle Jon Jin Kim., Stephen D Marks. (2019). Does HLA matching

matter in the modern era of renal transplantation?. Pediatric Nephrology,

2021(36): 31-40.

121. Sureshkumar K. K., Chopra B. (2019). Induction type and outcomes in HLA-DR

mismatch kidney transplantation. Transplant Proc, 51(6): 1796 - 1800.

122. Hong Sang Choi., Tae Ryom Oh., Chang Seong Kim., etal. (2019) Hyperuricemia

has increased the risk of progression of chronic kidney disease: Propensity score

matching analysis from the KNOW-CKD study. Nature, 9(6681).

123. Mikolasevic I., Zutelija M., Mavrinac V., et al. (2017). Dyslipidemia in patients

with chronic kidney disease: Etiology and management. Int J Nephrol Renovasc

Dis, 10: 35-45.

121

124. Ngô Thị Khánh Trang (2017). Nhiên cứu đặc điểm và giá trị tiên lượng của hộ

chứng suy dinh dưỡng - viêm - xơ vữa ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối.

Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học y dược Huế.

125. Nguyễn Thị Hương (2015). Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến chức năng

thất trái và các thông số huyết động ở bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú.

Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học y Hà Nội.

126. Teplan V., Mahrova A., Pitha J., et al. (2014). Early exercise training after renal

transplantation and asymmetric dimethylarginine: The effect of obesity. Kidney

Blood Press Res, 39(4): 289 - 298.

127. Said M. Y., Douwes R. M., van Londen M., et al. (2019). Effect of renal function

on homeostasis of asymmetric dimethylarginine (ADMA): Studies in donors and

recipients of renal transplants. Amino Acids, 51(3): 565- 575.

128. Ron T. G., Sarah H. K., Kenneth J. M., et al. (2015), "Alcohol consumption is

inversely associated with the risk of developing chronic kidney disease". Kidney

International 87(5): 1009-1016.

129. Nguyễn Thị Thúy Hằng, Nguyễn Hữu Thịnh, Hoàng Bùi Bảo (2014), "Khảo sát

một số yếu tố nguy cơ tim mạch và bất thường điện tim, siêu âm tim ở bệnh nhân

đang chờ ghép thận", Tại chí y dược học- Trường Đại học Y Dược Huế- Số 19.

130. Lê Thanh Bình, Đinh Đức Long (2014). Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, cận

lâm sàng bệnh nhân suy thận mạn tính có chỉ định làm lỗ thông động tĩnh mạch tại

bệnh viện Bạch Mai. Y học thực hành, 3.

131. Agarwal R., Flynn J., Pogue V., et al. (2014). Assessment and management of

hypertension in patients on dialysis. J Am Soc Nephrol, 25(8): 1630- 1646.

132. Vaios V., Georgianos P. I., Liakopoulos V., et al. (2019). Assessment and

management of hypertension among patients on peritoneal dialysis. Clin J Am Soc

Nephrol, 14(2): 297 - 305.

133. Phạm Xuân Thu, Nguyễn Đình Dương, Lê Việt Thắng (2012). Liên quan rối loạn

lipid máu với nguyên nhân suy thận, thời gian lọc máu và tình trạng huyết

áp của bệnh nhân suy thận mạn tính thận nhân tạo chu kỳ. Y học thực hành,

122

134. Jusak Nugraha Siti Rahmawati, Edhi Rianto. (2021). Dyslipidemia in chronic

kidney disease patients at Dr. Soetomo Hospital Surabay. Media Penelitian dan

Pengembangan Kesehatan, 30(1): 9-16.

135. Dobiasova M., Frohlich J., Sedova M., et al. (2011). Cholesterol esterification and

atherogenic index of plasma correlate with lipoprotein size and findings on

coronary angiography. J Lipid Res, 52(3): 566 - 571.

136. Ellis S., Donosepoetro M., Arief M., et al. (2017). Relationship between AIP with

hs-CRP and ADMA on Type 2 Diabetes Mellitus. International Seminar on Global

Health, 8: p. 366-374.

137. Makmur Sitepu Cinthya Ayu Meritha, Rhiza M Z Tala., Johny Marpaung, et. al.,

(2020). Differences of Cardiovascular Risk-based on Atherogenic Index Plasma

Dan Framingham Risk Score in Postpartum with Preeclampsia and Normotensive.

Open Access Maced J Med Sci; 8(B): 389 - 394.

138. Bhardwaj S., Bhattacharjee J., Bhatnagar M. K., et al. (2016), "Atherogenic index

of plasma, Castelli risk index and atherogenic coefficient- new parameters in

assessing cardiovascular risk.". Int J Pharm Bio Sci, 3: 259-264.

139. Edwards M. K., Blaha M. J., Loprinzi P. D. (2017), "Atherogenic Index of Plasma

and Triglyceride/High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio Predict Mortality

Risk Better Than Individual Cholesterol Risk Factors, Among an Older Adult

Population". Mayo Clin Proc, 92(4): 680-681.

140. Nguyen Q. N., Pham S. T., Do L. D., et al. (2012). Cardiovascular disease risk

factor patterns and their implications for intervention strategies in Vietnam. Int J

Hypertens, 2012: 560397.

141. Rao N. N., Coates P. T. (2018). Cardiovascular disease after kidney transplant.

Semin Nephrol; 38(3): 291-297.

142. Glicklich D., Vohra P. (2014). Cardiovascular risk assessment before and after

kidney transplantation. Cardiol Rev, 22(4): 153-162.

143. Mehdiyev S., Velioglu A., Arikan H., et al. (2019). Cardiac risk assessment in

kidney transplant candidates: Clinical usefulness of different guidelines. Transplant

Proc, 51(4): 1058 - 1063.

123

144. Kielstein J. T., Fliser D., Veldink H. (2009). Asymmetric dimethylarginine and

symmetric dimethylarginine: Axis of evil or useful alliance?. Semin Dial, 22(4):

346 - 350.

145. Cvetkovic T. P., Stefanovic N. Z., Velickovic-Radovanovic R. M., et al. (2014).

Gender differences in oxidative and nitrosative stress parameters in kidney

transplant patients on tacrolimus-based immunosuppression. Int Urol Nephrol,

46(6): 1217- 1224.

146. Cobanoglu A. K., Gungor O., Kircelli F., et al. (2013). Role of asymmetric

dimethylarginine in the progression of carotid atherosclerosis in renal transplant

patients. Int Urol Nephrol, 45(5): 1463- 1469.

147. Busch M., Fleck C., Wolf G., et al. (2006). Asymmetrical (ADMA) and

symmetrical dimethylarginine (SDMA) as potential risk factors for cardiovascular

and renal outcome in chronic kidney disease - possible candidates for paradoxical

epidemiology?. Amino Acids, 30(3): 225- 232.

148. Damiati Samar A., KhojaSamir M. (2011). Serum Asymmetric Dimethyl-L-

Arginine in renal failure patients living in jeddah region, Saudi Arabia. Rends in

Medical Research, 6: 14 - 22.

149. Zhang D. L., Liu J., Liu S., et al. (2010). The differences of asymmetric

dimethylarginine removal by different dialysis treatments. Ren Fail, 32(8): 935-

940.

150. El Shahawy Y., Soliman Y. , Rifaie A., et al. (2015). Relationship between

asymmetric dimethylarginine plasma level and left ventricular mass in

hemodialysis patients. Saudi J Kidney Dis Transpl, 26(1): 26-33.

151. Schnabel R., Blank enberg S., Lubos E., et al. (2005). Asymmetric

dimethylarginine and the risk of cardiovascular events and death in patients with

coronary artery disease: Results from the AtheroGene Study. Circ Res, 97(5): e53-

152. Cavalca V., Veglia F., Squellerio I., et al. (2012). Circulating levels of

dimethylarginines, chronic kidney disease and long-term clinical outcome in non-

ST-elevation myocardial infarction. PLoS One, 7(11): e48499.

153. Kovesdy C. P., Furth S. L., Zoccali C., et al. (2017). Obesity and kidney disease:

Hidden consequences of the epidemic. J Nephrol, 30(1): 1-10.

124

154. Youssef Nassar Ahmed k Harfoosh, Ahmed F Abd El Aziz, Asmaa Saleh, et al.

(2020). Serum LOX-1, ADMA, and hs-CRP as biomarkers of ischemic heart

disease in chronic kidney disease patients. International Medical Journal, 1(6):

237- 243.

155. Post A., Bollenbach A., Bakker S J L., et al. (2021). Whole-body arginine

dimethylation is associated with all-cause mortality in adult renal transplant

recipients. Amino Acids, 53(4): 541- 554.

156. Elise Lim Hiroaki Ikezaki, Adrienne Cupples L., Ching-Ti Liu, et al. (2021). Small

dense low-density lipoprotein cholesterol is the most atherogenic lipoprotein

parameter in the prospective framingham offspring study. Journal of the American

Heart Association, 10(5).

157. Xia J., Wang L., Ma Z., et al. (2017). Cigarette smoking and chronic kidney disease

in the general population: A systematic review and meta-analysis of prospective

cohort studies. Nephrol Dial Transplant, 32(3): 475- 487.

158. Thomas R., Kanso A., Sedor J. R. (2008). Chronic kidney disease and its

complications. Prim Care, 35(2): 329- 344, vii.

159. Nguyễn Thu Hương, Nguyễn Thị Thùy Liên (2017). Đánh giá hiệu quả của ghép

thận tại bệnh viện Nhi Trung Ương. Tạp chí nghiên cứu và thực hành Nhi khoa, 1:

74 - 78.

160. Nguyễn Minh Tuấn (2019). Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu và kỹ thuật xử lý các

bất thường mạch máu ở bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức.

Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học y Hà Nội.

161. Huang Y., Tilea A., Gillespie B., et al. (2017). Understanding trends in kidney

function 1 year after kidney transplant in the United States. J Am Soc Nephrol,

28(8): 2498-2510.

162. Devine P. A., Courtney A. E., Maxwell A. P. (2019). Cardiovascular risk in renal

transplant recipients. J Nephrol, 32(3): 389 - 399.

163. Pihlstrom H., Mjoen G., Dahle D. O., et al. (2014). Symmetric dimethylarginine as

predictor of graft loss and all-cause mortality in renal transplant recipients.

Transplantation, 98(11): 1219 - 1225.

164. Garip Sahin, Olga Meltem Akay, Sema Uslu, et al. (2015), "Association between

endothelial and platelet function markers and adiponectin in renal transplanted

125

recipients on cyclosporine and tacrolimus immunosuppression based therapy".

Nephrology (Carlton), 20(6): 392- 398.

165. Teplan V., Mahrova A., Kralova-Lesna I., et al. (2015). Endothelial progenitor cells

and asymmetric dimethylarginine after renal transplantation. J Ren Nutr, 25(2):

247 - 249.

166. Graff J., Klinkhardt U., Harder S., et al. (2002). Immunosuppressive therapy

regimen and platelet activation in renal transplant patients. Clin Pharmacol Ther,

72(4): 411- 418.

167. Kielstein J. T., Veldink H., Martens-Lobenhoffer J., et al. (2011). Unilateral

nephrectomy causes an abrupt increase in inflammatory mediators and a

simultaneous decrease in plasma ADMA: A study in living kidney donors. Am J

Physiol Renal Physiol, 301(5): F1042 - 1046.

168. Zoccali C., Maas R., Cutrupi S., et al. (2007). Asymmetric dimethyl-arginine

(ADMA) response to inflammation in acute infections. Nephrol Dial Transplant,

22(3): 801- 806.

169. Davids M., van Hell A. J., VisserM., et al. (2012). Role of the human erythrocyte in

generation and storage of asymmetric dimethylarginine. Am J Physiol Heart Circ

Physiol, 302(8): H1762 - 1770.

170. D'Alecy L. G., Billecke S. S. (2010). Massive quantities of asymmetric

dimethylarginine (ADMA) are incorporated in red blood cell proteins and may be

released by proteolysis following hemolytic stress. Blood Cells Mol Dis, 45(1): 40.

171. Nakayama Y., Ueda S., Yamagishi S., et al. (2014). Asymmetric dimethylarginine

accumulates in the kidney during ischemia/reperfusion injury. Kidney Int, 85(3):

570 - 578.

172. Wilcox C. S. (2012). Asymmetric dimethylarginine and reactive oxygen species:

Unwelcome twin visitors to the cardiovascular and kidney disease tables.

Hypertension, 59(2): 375 - 381.

173. Agarwal A., Prasad G. V. (2016). Post-transplant dyslipidemia: Mechanisms,

diagnosis and management. World J Transplant, 6(1): 125 - 134.