So sánh các thông số tầm soát trước sinh ở nhóm thai phụ mang thai bình thường và nhóm thai phụ mang thai hội chứng down

SO SÁNH CÁC THÔNG SỐ TẦM SOÁT TRƯỚC SINH<br /> Ở NHÓM THAI PHỤ MANG THAI BÌNH THƯỜNG<br /> VÀ NHÓM THAI PHỤ MANG THAI HỘI CHỨNG DOWN<br /> Đỗ Thị Thanh Thủy*, Nguyễn Thị Thanh Minh*, Nguyễn Thị Hoàng Phưong**, Phùng Như Toàn**,<br /> Phạm Việt Thanh**, Trương Đình Kiệt*, Trần Thị Trung Chiến*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Đặt vấn đề: Trong sàng lọc trước sinh hội chứng Down ở ba tháng giữa thai kỳ, nồng độ của AFP và<br /> uE3 giảm từ 25 đến 30% và hCG tăng từ 2 cho đến 2,5 lần ở huyết thanh của những thai phụ mang thai hội<br /> chứng Down so với nhóm thai phụ mang thai bình thường. Sử dụng phần mềm STATA 10.0 để so sánh các<br /> thông số thu được từ sàng lọc trước sinh triple test ở ba tháng giữa thai kỳ giữa nhóm thai phụ mang thai<br /> bình thường và nhóm thai phụ mang thai hội chứng Down.<br /> Mục tiêu: Xét tính phân phối Gaussian của dân số tham gia sàng lọc ba tháng giữa thai kỳ tại đơn vị<br /> sàng lọc trước sinh, Đại học Y Dược, TP HCM. Xác định giá trị phân biệt của các thông số thống kê giữa 2<br /> nhóm thai phụ mang thai bình thường và thai phụ mang thai hội chứng Down.<br /> Phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu, 01/2007 - 01/2008, dữ liệu sàng lọc trước sinh triple test (AFP,<br /> hCG và uE3) của 6169 thai phụ có thai từ 15 đến 21 tuần tuổi và dữ liệu của 36 thai phụ mang thai hội<br /> chứng Down được xử lý bằng phần mềm STATA 10.0 để tìm hiểu về tính thể hiện phân phối Gaussian của<br /> các dữ liệu này và sự khác biệt của các thông số thống kê giữa hai dân số thai phụ mang thai bình thường và<br /> mang thai hội chứng Down, so sánh với một số nghiên cứu khác về sự khác biệt này.<br /> Kết quả và bàn luận: Phân phối dạng hàm log10(MOM) của các thông số sàng lọc AFP, hCG và uE3<br /> trong dân số sàng lọc của chúng tôi là hàm phân phối Gaussian. Mô hình phân phối này giúp cho việc sàng<br /> lọc chính xác, ít bị ảnh hưởng của các giá trị ngưỡng trên, ngưỡng dưới và cỡ mẫu, đồng thời cho phép dễ<br /> dàng so sánh giữa các nghiên cứu với nhau. Các thông số thống kê giữa hai dân số thai phụ mang thai bình<br /> thường và mang thai hội chứng Down của AFP, hCG và uE3 là khác biệt có ý nghĩa thống kê với P=0,0000<br /> (t test).<br /> Kết luận: Với sự khác biệt có ý nghĩa giữa các thông số thống kê của hai dân số mang thai bình thường<br /> và dân số mang thai hội chứng Down, bộ ba xét nghiệm sàng lọc ba tháng giữa thai kỳ có ý nghĩa trong việc<br /> phát hiện các thai phụ có nguy cơ cao mang thai hội chứng Down, đặc biệt đối với các tỉnh thành xa trung<br /> tâm ở Việt Nam.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> STATICSTIC PARAMETERS OF TRIPLE TEST BETWEEN UNEFFECTED PREGNANCIES AND<br /> EFFECTED PREGNANCIES WITH DOWN SYNDROME<br /> Do Thi Thanh Thuy, Nguyen Thi Thanh Minh, Nguyen Thi Hoang Phuong, Phung Nhu Toan,<br /> Pham Viet Thanh, Truong Dinh Kiet, Tran Thi Trung Chien<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 1 - 2009: 204 - 210<br /> Background: In second-trimester martenal serum prenatal screening for Down syndrome, many<br /> articles have conclusion that concentrations of AFP (α-fetoprotein), uE3 (unconjugated estriol) are 25 to<br /> 30% lower and hCG (human chorionic gonadotropin) 2 to 2,5 time higher in Down syndrome pregnancies<br /> *<br /> <br /> Đại học Y Dược, TP HCM ** Bệnh viện Từ Dũ, TP HCM<br /> <br /> Chuyên Sản Phụ Khoa<br /> <br /> 1<br /> <br /> compared with unaffected pregnancies. We use STATA 10.0 to compare staticstic parameters between<br /> uneffected pregnancies and effected pregnancies with Down syndrome in our prenatal screening unit, at<br /> UMP, HCMC.<br /> Objectives :Assesment of multivariate Gaussian distribution of our prenatal screening population at<br /> UMP, HCM. Differentiate values of staticstic parameters between uneffected pregnancies and effected<br /> pregnancies with Down syndrome in our prenatal screening unit.<br /> Method: Retrospective study, data derived from 6169 singleton pregnancies at 15 to 21 gestational age<br /> from 01/2007 to 01/2008 and 36 affected Down syndrome pregnancies are processed by STATA 10.0<br /> software to see multivariate Gaussian distribution of our prenatal screening population at UMP, HCMC<br /> and the differentiation values of staticstic parameters between uneffected pregnancies and effected<br /> pregnancies with Down syndrome.<br /> Result: log10(MOM) distribution of our prenatal screening parameters is multivariate Gaussion<br /> distribution. This model is less influenced by outliers, the sample size and help the screening performance be<br /> accurate. Staticstic parameters between uneffected pregnancies and effected pregnancies with Down<br /> syndrome in our unit are significant different with p=0.0000 (t test)<br /> Conclusion: With staticstic parameters between uneffected and effected pregnancies for Down<br /> syndrome are significant different, p=0.0000 (t test), we belived that second-trimester maternal serum triple<br /> test prenatal screening is useful in detection of high-risk pregnancies with Down syndrome, esp with<br /> provinces far from cities in Vietnam.<br /> Down là 1:700 cho đến 1:800 trẻ sinh ra, vì vậy<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> người ta phải dùng phương thức thống kê, và<br /> Trong xét nghiệm sàng lọc trước sinh hội<br /> cho đến nay thì chỉ có mô hình phân phối<br /> chứng Down (T21) ở ba tháng giữa thai kỳ,<br /> Gaussian đa biến là được chấp nhận. Mô hình<br /> theo nhiều nghiên cứu trên thế giới, nồng độ<br /> này phụ thuộc vào các thông số thống kê bao<br /> của AFP (α-fetoprotein) và uE3 (unconjugated<br /> gồm các giá trị trung bình, trung vị, độ lệch<br /> estriol) giảm từ 25 đến 30% và hCG (human<br /> chuẩn, và mối tương quan của các thông số<br /> chorionic gonadotropin) tăng từ 2 cho đến 2,5<br /> (thí dụ như triple test AFP, hCG và uE3 dùng<br /> lần ở huyết thanh của những thai phụ mang<br /> trong sàng lọc ba tháng giữa thai kỳ) có được<br /> thai hội chứng Down so với nhóm thai phụ<br /> từ một dân số thai phụ mang thai bình thường<br /> mang thai bình thường. Để có thể thực hiện<br /> và một dân số mang thai hội chứng Down. Vì<br /> sàng lọc, nguy cơ mang thai hội chứng Down<br /> dân số thai phụ mang thai hội chứng Down rất<br /> của từng thai phụ phải được tính dựa vào<br /> ít ở một trung tâm nên người ta thường phối<br /> nguy cơ của tuổi, các thông số hóa sinh và các<br /> hợp nghiên cứu đa trung tâm (meta-analysis)<br /> yếu tố ảnh hưởng như cân nặng, chủng tộc,<br /> để có số liệu đáng tin cậy. Nếu phân phối của<br /> tiền căn sinh con dị tật…, nhiều phần mềm<br /> các thông số này trong dân số là Gaussian, thì<br /> tính nguy cơ đang được áp dụng ở nhiều nước<br /> mô hình được chọn lựa giúp cho việc sàng lọc<br /> khác nhau. Hiệu quả của mỗi chương trình<br /> chính xác, ít bị ảnh hưởng của các giá trị<br /> sàng lọc được đánh giá qua tỉ lệ phát hiện, tỉ lệ<br /> ngưỡng trên, ngưỡng dưới và cỡ mẫu, đồng<br /> dương tính giả và giá trị tiên đoán bệnh. Đánh<br /> thời cho phép dễ dàng so sánh giữa các nghiên<br /> giá chương trình sàng lọc một cách lý tưởng là<br /> cứu với nhau(6,5).<br /> thực hiện trên một dân số thai phụ mang thai<br /> Mục tiêu nghiên cứu<br /> bình thường và một dân số mang thai hội<br /> chứng Down có số lượng lớn, nhưng điều này<br /> Xét tính phân phối Gaussian của dân số<br /> là phi thực tế vì tần suất sinh con hội chứng<br /> tham gia sàng lọc ba tháng giữa thai kỳ tại đơn<br /> <br /> Chuyên Sản Phụ Khoa<br /> 2<br /> <br /> vị sàng lọc trước sinh, Đại học Y Dược, TP.<br /> HCM.<br /> <br /> hơn mặc dù rất phức tạp.<br /> <br /> Giá trị phân biệt của các thông số thống kê<br /> giữa 2 nhóm thai phụ mang thai bình thường<br /> và thai phụ mang thai có hội chứng Down.<br /> <br /> PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> Nghiên cứu hồi cứu, trong thời gian từ<br /> 01/2007 cho tới 01/2008, khảo sát thông qua các<br /> dữ liệu của 6169 thai phụ được sàng lọc trước<br /> sinh bằng bộ ba xét nghiệm hóa sinh (AFP,<br /> hCG và uE3) trên hệ thống miễn dịch tự động<br /> Immulite 2000 theo cơ chế hóa phát quang và<br /> phần mềm PRISCA tính nguy cơ mang thai hội<br /> chứng Down cho từng thai phụ. Sử dụng phần<br /> mềm STATA 10.0 để tìm hiểu về các thông số<br /> thống kê của dữ liệu và tính thể hiện phân<br /> phối Gaussian của các dữ liệu này.<br /> <br /> Hình 1: Phân phối của AFP theo AFP MoM có<br /> hiệu chỉnh với cân nặng (a) và log10 AFP MoM có<br /> hiệu chỉnh với cân nặng (b)<br /> <br /> Trong kho dữ liệu, với 36 mẫu bệnh phẩm<br /> huyết thanh của các thai phụ mang thai hội<br /> chứng Down thu được khi thai nhi ở tuần tuổi<br /> thứ 15 cho đến 21 tuần và lưu trữ ở -30oC. Dữ<br /> liệu về các thông số sàng lọc AFP, hCG và uE3<br /> cũng được đo lường trên hệ thống miễn dịch<br /> tự động Immulite 2000 theo cơ chế hóa phát<br /> quang và phần mềm PRISCA tính nguy cơ<br /> mang thai hội chứng Down cho từng thai phụ<br /> giống như các thai phụ tham gia sàng lọc khác.<br /> <br /> Hình 2: Phân phối của hCG theo hCG MoM có<br /> hiệu chỉnh với cân nặng (a) và log10 hCG MoM có<br /> hiệu chỉnh với cân nặng (b)<br /> <br /> Sử dụng phần mềm STATA 10.0 để tìm<br /> hiểu về sự khác biệt của các thông số thống kê<br /> giữa hai dân số thai phụ mang thai bình<br /> thường và mang thai hội chứng Down, so sánh<br /> với một số nghiên cứu khác về sự khác biệt<br /> này.<br /> <br /> Hình 3: Phân phối của uE3 theo uE3 MoM có hiệu<br /> chỉnh với cân nặng (a) và log10 uE3 MoM có hiệu<br /> chỉnh với cân nặng<br /> <br /> KẾT QUẢVÀ BÀN LUẬN<br /> Xét tính phân phối Gaussian của dân số<br /> tham gia sàng lọc ba tháng giữa thai kỳ tại đơn<br /> vị sàng lọc, Đại học Y Dược, TP. HCM.<br /> Trong sàng lọc trước sinh, nguy cơ thai bị hội<br /> chứng Down không chỉ dựa vào nguy cơ theo<br /> tuổi mẹ mà còn dựa vào các thông số hóa sinh<br /> trong máu mẹ, siêu âm đo độ mờ da gáy.., chính<br /> toán học đã giúp cho việc tính nguy cơ thai phụ<br /> mang thai hội chứng Down trở nên đơn giản<br /> <br /> Chuyên Sản Phụ Khoa<br /> <br /> Có 2 phương pháp thường được sử dụng<br /> trong các phòng xét nghiệm sàng lọc là tính tỉ số<br /> hợp lý (likelihood ratio) Palomaki và Haddow<br /> (1987) và sử dụng hàm biệt thức tuyến tính<br /> (linear discriminant function) NorgaardPedersen, (1990). Nhưng hiện nay, hầu hết các<br /> trung tâm sàng lọc ở Anh quốc đều sử dụng<br /> phương pháp tính tỉ số hợp lý. Nguyên tắc chính<br /> là sử dụng phân phối Gaussian cho 2 loại dân số<br /> thai phụ mang thai bình thường và dân số thai<br /> phụ mang thai bị hội chứng Down. Với mỗi<br /> thông số cần phân tích, tính hợp lý giữa nhóm<br /> dân số “bình thường” và dân số “bất thường”<br /> được tính toán, và tỉ số hợp lý giữa 2 nhóm này<br /> <br /> 3<br /> <br /> được sử dụng kết hợp với nguy cơ theo tuổi của<br /> thai phụ để cho ra nguy cơ mang thai hội chứng<br /> Down cho mỗi thai phụ.<br /> <br /> nước phát triển, chúng tôi mong muốn trong<br /> một ngày gần đây, có thể triển khai các chiến<br /> lược hữu hiệu trên ở Việt nam.<br /> <br /> Từ dữ liệu của 6169 thai phụ được xử lý<br /> bằng phần mềm PRISCA, nồng độ của AFP,<br /> hCG và uE3 được biểu thị dưới dạng bội số<br /> trung vị (multiple of median=MOM) có hiệu<br /> chỉnh với cân nặng, vì cân nặng ảnh hưởng tới<br /> tính nguy cơ của từng thai phụ, nếu cân nặng<br /> không được hiệu chỉnh, những thai phụ có cân<br /> nặng lớn, nồng độ của các thành phần trong<br /> máu bị pha loãng thì MOM của các dấu ấn<br /> huyết thanh sẽ bị giảm đi, do đó số trường hợp<br /> nguy cơ cao sẽ tăng lên đáng kể(2). Hình 1 (a),<br /> 2(a) và 3(a) cho thấy phân phối dữ liệu của<br /> AFP MOM, hCG MOM và uE3 MOM chưa<br /> phải là phân phối Gaussian, nhưng sau khi<br /> nồng độ của mỗi thông số sàng lọc trong dân<br /> số chuyển thành dạng log10(MOM), hình 1(b),<br /> 2(b) và 3(b) cho thấy phân phối log10AFP<br /> MOM, log10hCG MOM và log10uE3 MOM từ<br /> dữ liệu của chúng tôi đã trở thành hàm phân<br /> phối Gaussian đa biến. Mô hình phân phối này<br /> giúp cho việc sàng lọc chính xác, ít bị ảnh<br /> hưởng của các giá trị ngưỡng trên, ngưỡng<br /> dưới và cỡ mẫu, đồng thời cho phép dễ dàng<br /> so sánh giữa các nghiên cứu với nhau.<br /> <br /> Bảng 1: Dữ liệu sàng lọc trước sinh của các thai<br /> phụ mang thai bị hội chứng Down<br /> <br /> Giá trị phân biệt của các thông số thống kê<br /> giữa 2 nhóm thai phụ mang thai bình thường<br /> và thai phụ mang thai hội chứng Down tại đơn<br /> vị sàng lọc, Đại học Y Dược, TP. HCM.<br /> Trong 36 trường hợp thai nhi hội chứng<br /> Down, trường hợp số 3, thai phụ 26 tuổi, tuy<br /> AFP và uE3 giảm khoảng 25%, nhưng hCG lại<br /> tăng không đáng kể nên bị bỏ sót, thai phụ<br /> được phát hiện là do siêu âm có dấu hiệu nghi<br /> ngờ và thai phụ đồng ý làm chẩn đoán. Điều<br /> này cho thấy triple test có thể bỏ sót các trường<br /> hợp thai phụ đặc biệt là trẻ tuổi và giá trị của<br /> các thông số hóa sinh thay đổi không rõ nét(3).<br /> Chính vì vậy, nhiều chiến lược sàng lọc khác<br /> với nhiều biến số tham gia giúp làm tăng tỉ lệ<br /> phát hiện nhưng đồng thời lại làm giảm tỉ lệ<br /> dưong tính giả đã được triển khai ở nhiều<br /> <br /> Chuyên Sản Phụ Khoa<br /> 4<br /> <br /> Stt<br /> <br /> Tuổi<br /> <br /> 1<br /> 2<br /> 3<br /> 4<br /> 5<br /> 6<br /> 7<br /> 8<br /> 9<br /> 10<br /> 11<br /> 12<br /> 13<br /> 14<br /> 15<br /> 16<br /> 17<br /> 18<br /> 19<br /> 20<br /> 21<br /> 22<br /> 23<br /> 24<br /> 25<br /> 26<br /> 27<br /> 28<br /> 29<br /> 30<br /> 31<br /> 32<br /> 33<br /> 34<br /> 35<br /> 36<br /> <br /> 24<br /> 24<br /> 26<br /> 27<br /> 27<br /> 28<br /> 30<br /> 31<br /> 32<br /> 32<br /> 32<br /> 34<br /> 34<br /> 34<br /> 35<br /> 36<br /> 36<br /> 37<br /> 38<br /> 38<br /> 38<br /> 38<br /> 38<br /> 38<br /> 39<br /> 39<br /> 40<br /> 40<br /> 42<br /> 42<br /> 42<br /> 42<br /> 44<br /> 45<br /> 45<br /> 46<br /> <br /> AFP MOM hCG MOM<br /> 0,57<br /> 0,72<br /> 0,73<br /> 1,01<br /> 0,31<br /> 0,49<br /> 0,69<br /> 1,23<br /> 1,12<br /> 0,82<br /> 0,41<br /> 0,94<br /> 0,61<br /> 1,17<br /> 0,62<br /> 0,48<br /> 0,65<br /> 0,65<br /> 1,65<br /> 0,82<br /> 0,95<br /> 0,35<br /> 0,32<br /> 0,48<br /> 0,54<br /> 0,54<br /> 0,45<br /> 1,29<br /> 0,85<br /> 0,60<br /> 0,91<br /> 0,60<br /> 0,58<br /> 0,95<br /> 0,69<br /> 1,25<br /> <br /> 2,3<br /> 3,2<br /> 1,3<br /> 2,8<br /> 1,9<br /> 2,0<br /> 3,3<br /> 2,3<br /> 2,9<br /> 3,8<br /> 2,1<br /> 3,0<br /> 1,9<br /> 4,0<br /> 1,7<br /> 1,5<br /> 2,2<br /> 0,8<br /> 3,9<br /> 1,7<br /> 2,2<br /> 2,2<br /> 1,4<br /> 2,1<br /> 2,1<br /> 3,0<br /> 1,3<br /> 3,2<br /> 3,3<br /> 2,1<br /> 1,1<br /> 0,90<br /> 0,80<br /> 6,8<br /> 2,5<br /> 2,8<br /> <br /> uE3 Nguy cơ<br /> T21<br /> MOM<br /> 0,66<br /> 1/124<br /> 0,59<br /> 1/77<br /> 0,74<br /> 1/966<br /> 0,52<br /> 1/138<br /> 0,21<br /> 1/50<br /> 0,86<br /> 1/200<br /> 0,60<br /> 1/50<br /> 0,44<br /> 1/127<br /> 0,67<br /> 1/203<br /> 0,90<br /> 1/86<br /> 0,41<br /> 1/50<br /> 1,08<br /> 1/189<br /> 0,12<br /> 1/50<br /> 0,83<br /> 1/104<br /> 0,73<br /> 1/112<br /> 0,94<br /> 1/111<br /> 0,27<br /> 1/150<br /> 0,48<br /> 1/157<br /> 1,25<br /> 1/114<br /> 1,11<br /> 1/184<br /> 0,81<br /> 1/117<br /> 0,25<br /> 1/50<br /> 0,13<br /> 1/50<br /> 0,48<br /> 1/50<br /> 0,5<br /> 1/50<br /> 0,58<br /> 1/50<br /> 0,53<br /> 1/50<br /> 0,95<br /> 1/63<br /> 0,97<br /> 1/50<br /> 0,34<br /> 1/50<br /> 1,06<br /> 1/186<br /> 0,29<br /> 1/50<br /> 0,35<br /> 1/50<br /> 0,49<br /> 1/50<br /> 0,24<br /> 1/50<br /> 0,62<br /> 1/50<br /> <br /> Bảng 2: Tuổi của nhóm thai phụ mang thai hội<br /> chứng Down<br /> Tuổi<br /> < 35<br /> ≥35<br /> <br /> n<br /> 14<br /> 22<br /> <br /> Tỉ lệ<br /> 39%<br /> 61%<br /> <br /> Theo y văn, tỉ lệ sinh con bị hội chứng<br /> <br /> Down có thể gặp ở bất kỳ lứa tuổi nào và tăng<br /> theo tuổi mẹ, trong nghiên cứu này, nghiên<br /> cứu cho thấy có 39% thai phụ mang thai hội<br /> chứng Down