Tái điều trị với Peginterferon+Ribavirin:
niềm hy vọng của những trường hợp
không đáp ứng với điều trị
Trường hợp lâm sàng:
Bệnh nhân nam 49 tuổi, người da trắng, thể trọng 79.1 kg được theo dõi đánh giá
điều trị. Bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm viêm gan siêu vi C, genotype 1B năm
1998. Sinh thiết gan tại thời điểm này cho thấy bệnh lý gan giai đoạn 3, độ 3 với
tình trạng viêm gan thoái hóa mỡ (steatohepatitis) mức độ trung bình – nặng, xơ
hoá quanh tế bào và quanh tĩnh mạch, có trình trạng viêm hoại tử nhẹ tích tụ các
neutrophil, cho thấy tổn thương gan thoái hóa mỡ không do rượu. Vào thời điểm
chẩn đoán, mức độ RNA HCV > 1 triệu copies / mL, AST=70U/L và ALT=
164U/L.
Bệnh nhân được điều trị với liệu pháp kết hợp interferon+ribavirin ngay sau khi
được chẩn đoán. Sau 3 tháng điều trị men gan giảm về trị số bình thường, không
có dữ liệu về RNA HCV. Sau 6 tháng, RNA HCV là 62000 copies/mL và
ALT=100U/L. Mặc dù RNA HCV có giảm đáng kể nhưng không thể tính được
mức độ giảm log do labo làm xét nghiệm đã không pha loãng mẫu thử để có được
trị số của RNA HCV ở thời điểm ban đầu trước khi điều trị. Vào cuối quá trình
điều trị, trị số ALT trong giới hạn bình thường, RNA HCV tiếp tục giảm còn
20000 copies/mL nhưng không hòan toàn sạch virus. Sáu tháng sau điều trị, RNA
HCV tăng trở lên 530.000 copies /mL và ALT tăng lên 112U/L.
Vào thời điểm bệnh nhân được đưa vào theo dõi đánh giá này, RNA HCV > 1
triệu copies /mL. Bác sĩ điều trị và bệnh nhân thảo luận về khả năng đạt SVR bằng
cách tái điều trị với peginterferon+ribavirin. Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên
cưú tái điều trị và được bắt thăm ngẫu nhiên nhận peginterferon alfa 2b 1.0ug/kg
và ribavirin 1000 – 1200 mg/ngày. Vào tuần 12, RNA HCV của bệnh nhân giảm >
2-log, trị số tuyệt đối <1000 copies / mL. Vào tuần 24 RNA âm tính và tiếp tục âm
đến tuần thứ 72 sau điều trị.
Trong quá trình điều trị bệnh nhân có các tác dụng phụ của điều trị kết hợp thuốc
như mệt mỏi, trầm cảm, thiếu máu và nổi mẫn. Bệnh nhân từ chối sử dụng thuốc
chống trầm cảm và kết thúc liệu trình điều trị chỉ với việc giảm liều nhỏ và tạm
thời ribavirin do thiếu máu. Sau đó các triệu chứng của phản ứng phụ thuyên giảm
sau khi ngưng điều trị và bệnh nhân cảm giác khỏe suốt giai đoạn theo dõi sau quá
trình điều trị.
Bàn luận: tái điều trị cho những trường hợp điều trị thất bại
Một số lớn những trường hợp không đáp ứng với interferon+ribavirin hoặc những
trường hợp tái phát có thể có cơ hội sạch virus với liệu pháp
peginterferon+ribavirin nhờ hiệu quả cải thiện của pegylated interferon. Đã có một
số nghiên cứu về tái điều trị với peginterferon+ribavirin đối với những trường hợp
điều trị ban đầu không đáp ứng hoặc tái phát. Những nghiên cứu này có đặc điểm
là không đồng nhất trong thiết kế nghiên cứu, đặc biệt ở liều thuốc sử dụng.
Những dữ liệu có được từ những nghiên cứu này cho thấy rõ ràng
peginterferon+ribavirin có thể làm sạch virus trên một số đáng kể những người
trước đó không đáp ứng với điều trị (25-40%), mặc dù là tỷ lệ SVR thấp. Điều này
liên quan với tỷ lệ lớn các trường hợp tái phát sau 12 tháng điều trị, một tỷ lệ cao
hơn tỷ lệ được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng lớn điều trị cho những
bệnh nhân chưa được điều trị trước đó. Những kết quả tốt hơn được ghi nhận trong
nhóm tái phát với điều trị kết hợp trước đó.
Jacobson và cộng sự thực hiện một nghiên cứu tái điều trị những bệnh nhân hoặc
không đáp ứng hoặc tái phát sau điều trị interferon+ribavirin cũng như cho một
nhóm nhỏ bệnh nhân không đáp ứng với đơn trị liệu interferon. Bệnh nhân được
lựa chọn ngẫu nhiên hoặc điều trị bằng peginterferon alfa 2b 1.0ug/kg QW với
ribavirin 1000 – 1200 mg /ngày hoặc peginterferon alfa 2b 1.5ug/kg QW với
ribavirin 800 mg /ngày. Mọi bệnh nhân được điều trị 48 tuần và theo dõi 24 tuần.
Nghiên cứu thực hiện trên 321 bệnh nhân, dữ liệu SVR có được trên 306 bệnh
nhân.
Kết quả được Jacobson trình bày ở hội nghị hàng năm AASLD Boston lần thứ 53
(1-5 tháng 11 năm 2002) cho biết các bệnh nhân nhiễm genotype 1 (n=198) không
đáp ứng với điều trị kết hợp trước đó đã đạt được tỷ lệ đáp ứng cao với liều
peginterferon cao hơn. Tuy nhiên vào cuối giai đoạn theo dõi 24 tuần, tỷ lệ bệnh
nhân đạt SVR thấp, không có sự khác biệt thống kê giữa nhóm peginterferon alfa
2b 1.0ug/kg và peginterferon alfa 2b 1.5ug/kg (5% so với 9% tương ứng) . Tỷ lệ
9% với peginterferon liều cao tương tự kết quả của các nghiên cứu khác đã làm
trước đây.
Những người không đáp ứng bị nhiễm genotype không phải 1 (n=17) cũng có tỷ lệ
SVR thấp: kết quả chính xác là 25% đối với liệu pháp peginterferon liều thấp và
13% đối với liệu pháp peginterferon liều cao. Các dữ liệu này xác định rằng các
genotype 2 và 3 có sự đề kháng thực sự, trong nhóm đánh giá tiêu biểu sự nhạy
cảm đối với điều trị.
Đối với tất cả các genotypes, trị liệu kết hợp áp dụng cho những người bị tái phát
(n=49) đạt tỷ lệ SVR khá hơn. 44% các trường hợp bệnh nhân được cho liều cao
peginterferon đã đạt được SVR, so với nhóm bệnh nhân được cho liều thấp
peginterferon là 35% đạt được SVR (P=NS). Tỷ lệ đạt SVR của những bệnh nhân
không đáp ứng với đơn trị liệu interferon (n=42) là thấp nhất: kết quả chính xác là
24% các trường hợp bệnh nhân được cho liều thấp peginterferon và 14% các
trường hợp bệnh nhân được cho liều cao peginterferon (P=NS).
Một vài nghiên cứu khác về tái điều trị cũng được trình bày ở hội nghị hàng năm
AASLD Boston lần thứ 53. Krawitt và cộng sự trình bày các số liệu cho biết tỷ lệ
SVR là 16% ở những người không có đáp ứng ban đầu nhiễm genotype – 1 và
51% ở những người tái phát nhiễm genotype – 1 tái điều trị với peginterferon alfa
2b 100ug (<75kg) hoặc 150ug (>75kg) QW kết hợp với ribavirin 1000mg/ngày
Trong số những người không có đáp ứng ban đầu với tái điều trị
interferon/ribavirin điều trị với peginterferon alfa 2b 1.5ug/kg kết hợp với
ribavirin 1000mg – 1200mg/ngày trong 12 tuần, được điều trị tiếp sau đó bằng
peginterferon alfa 2b 1.0ug/kg kết hợp với ribavirin 800mg /ngày trong 36 tuần,
Lawitz báo cáo rằng tỷ lệ SVR là 9% (EJ Lawitz, personal communication;
November, 2002) tương tự với báo cáo của Jacobson và cộng sự trên những người
không có đáp ứng ban đầu được tái điều trị với peginterferon alfa 2b 1.5ug/kg kết
hợp với ribavirin 1000mg – 1200mg/ngày trong 12 tuần, rồi sau đó tiếp tục bằng
peginterferon alfa 2b 1.0ug/kg kết hợp với ribavirin 800mg /ngày trong 36 tuần.
Một ý tưởng quan trọng mà nghiên cứu này tìm ra được là đối với những người
không có đáp ứng ban đầu mà có giảm HCV RNA > 1-log trong giai đoạn khởi
đầu của điều trị thì có khả năng đáp ứng với điều trị kết hợp interferon/ ribavirin
cao hơn rất nhiều so với những người không có đáp ứng ban đầu mà giảm HCV
RNA < 1-log 47. Tỷ lệ SVR 9% cũng tương tự như báo cáo của Freilich và cộng
sự về những người không có đáp ứng ban đầu được tái điều trị với peginterferon
alfa 2b 1.0ug/kg + ribavirin 800mg /ngày + amantadine. Một tỷ lệ gần như vậy,
11% cũng được Shiffman báo cáo ở những người không có đáp ứng ban đầu được
tái điều trị với peginterferon alfa 2a 180ug + ribavirin 1000 - 1200mg /ngày.
Trong một số các nghiên cứu, các người tái phát sau điều trị ban đầu đã cho thấy
tỷ lệ SVR cao hơn những người không đáp ứng có liên quan với tái điều trị bằng
các phác đồ khác nhau có peginterferon (38%-68%).
Các liều cao hơn của peginterferon/ribavirin có thể làm khả quan hơn kết quả
trong nhóm những người không đáp ứng được tái điều trị bằng
interferon/ribavirin. Thử nghiệm RENEW so sánh các phác đồ peginterferon alfa
2b 0.5, 1.5 và 3.0ug/kg QW+ ribavirin 12 - 15mg/kg/ngày. Lý luận cho nghiên
cứu này dựa trên sự phân tích hồi cứu các dữ kiện của những thực nghiệm
peginterferon alfa 2b/ribavirin trên những bệnh nhân chưa được điều trị đã gợi ý
cho thấy tương quan hiệu quả đáp ứng và liều sử dụng điều trị đối với cả hai
interferon và ribavirin. Các phác đồ liều thấp cuối cùng đã chấm dứt khi FDA
công nhận liều 1.5ug/kg là điều trị chuẩn cho các bệnh nhân chưa từng điều trị.
Các dữ kiện trước đây được Gross và cộng sự báo cáo cho thấy rằng tỷ lệ đáp ứng
sau 24 tuần là 53% đối với phác đồ điều trị 3.0ug/kg peginterferon so với 39% của
phác đồ điều trị 1.5ug/kg peginterferon.
Kết luận
Trường hợp lâm sàng này chứng tỏ rằng việc tái điều trị mang lai kết quả khả quan
về virus học đối với các bệnh nhân đã không đáp ứng hoặc thất bại sau điều trị ban
đầu. Những bệnh nhân không đáp ứng với đơn trị liệu interferon và chưa điều trị
bằng ribavirin thì nên tái điều trị bằng peginterferon (tốt hơn là nếu dùng
interferon) + ribavirin tuy là chưa đủ cơ sở dữ liệu để so sánh. Những bệnh nhân
bị tái phát sau điều trị kết hợp nên được điều trị bằng peginterferon/ribavirin căn
cứ trên những dữ liệu có triển vọng của việc tái điều trị. Điều quan trọng nhất,
những bệnh nhân không đáp ứng với điều trị kết hợp interferon/ribavirin ban đầu
cũng có thể điều trị bằng peginterferon/ribavirin, nhất là những bệnh nhân có kết
quả mô học xơ gan tiến triển và/hoặc có giảm lượng virus đáng kể (>1-log) sau
điều trị ban đầu. Tuy nhiên cần giải thích cho các bệnh nhân rằng các dữ liệu nêu
trên cho thấy khả năng đạt SVR là thấp, và quyết định về điều trị đối với từng
người cần được xem xét trong suốt thời gian điều trị. > 48 tuần điều trị có thể đủ
cho những bệnh nhân có đáp ứng tốt với điều trị, và nói chung thì thời gian điều trị
còn tùy vào kết quả nghiên cứu điều trị trong 18 – 24 tháng ở cộng đồng. Liều
peginterferon dùng có thể tăng cao hơn, nhưng việc này cũng tùy vào kết quả của
nghiên cứu RENEW.
Ghi chú:
_QW: 1 lần mỗi tuần
_SVR: tỉ lệ đáp ứng virus lâu dài
