Tóm tắt Luận án tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột

Ộ

Ụ

Ạ

Ộ

Ố

B GIÁO D C VÀ ĐÀO T O

B QU C PHÒNG

Ọ

Ệ

H C VI N QUÂN Y

ƯƠ

L

NG QUANG ANH

Ứ

Ế

NGHIÊN C U BÀO CH VÀ ĐÁNH GIÁ

Ả Ụ

SINH KH D NG VIÊN NANG CH A PELLET

Ứ Ở Ộ

LANSOPRAZOL BAO TAN

RU T

ế

ẩ

ố ệ ượ Chuyên ngành: Công ngh D c ph m và Bào ch thu c

Mã s : ố 9720202

Ắ

Ậ

Ế

ƯỢ Ọ

TÓM T T LU N ÁN TI N SĨ D

C H C

ƯỢ

Ạ Ọ

Ệ

CÔNG TRÌNH Đ

C HOÀN THÀNH T I H C VI N QUÂN Y

ẫ

ọ

ườ ướ i h

ng d n khoa h c:

ọ

ế

ễ

1. PGS. TS. Nguy n Ng c Chi n

ễ

2. PGS. TS. Nguy n Đăng Hòa

ệ

ẩ

ả

ị

Ph n bi n 1: PGS.TS. Tr nh Văn L u

ệ

ể

ố

ươ

ệ Vi n Ki m nghi m thu c Trung

ệ

ả

ươ

Ph n bi n 2: PGS.TS. Ph

ệ ng Thi n Th

ệ

ượ Vi n D c li u

ệ

ả

ị

Ph n bi n 3: PGS.TS. Tr nh Nam Trung

ệ

ọ

H c vi n Quân y

ẽ ượ ả ệ ướ

ậ

ộ ồ

ế

ấ

ậ

Lu n án s đ

c b o v tr

c H i đ ng ch m lu n án Ti n sĩ

ườ

ọ ạ ọ

ệ

ấ c p tr

ng h p t i H c vi n Quân y

ờ

ồ Vào h i: gi

ngày tháng năm 2019

ể

ậ

ạ

Có th tìm hi u lu n án t

ư ệ

ố

Th vi n Qu c gia

ư ệ

ệ

ọ Th vi n H c vi n Quân y

1

Ề

Ặ

ừ ắ ươ b nh nhân m c t

Ấ Đ T V N Đ ộ ệ Loét d dày tá tràng là m t b nh lý ph bi n trên th gi t Nam v i t

ế ơ ổ ế ố ng đ i cao (t ượ ử ụ

ị

ọ ạ

ườ

ừ ạ ị ả ấ ệ ố ố ố d ng thu c. LPZ còn r t nh y c m v i nhi

ễ ị ượ ưở ạ ả ườ

ấ ề ề ủ ấ

ả ế

ẩ ị ế i v n đang đ

ứ ộ ổ ủ ị

ủ ể ệ ượ t d

ế ượ ứ i d ng nang c ng ch a pellet bao tan

c bào ch d ệ ố ứ ệ ề

ả

ấ

ả ộ ẩ ế ở ướ n

ư ẫ

c ngoài. ệ ề ứ ủ

ả ụ ố ượ ế ớ ạ i ệ ớ ỷ ệ ệ 5 10 % l và Vi ổ ế ố ứ ố dân s ). Nhóm thu c c ch b m proton đ c s d ng ph bi n ạ ể ề đ đi u tr loét d dày tá tràng, trong đó có Lansoprazol (LPZ). ộ c h c, LPZ ít tan Thu c nhóm II trong h th ng phân lo i sinh d ở ố ộ ng b i t c đ và nên khi dùng theo đ ng u ng thì SKD b nh h ệ ộ ớ ộ t đ , đ hoà tan DC t ị ộ ẩ ng (MT) acid d ch đ m, ánh sáng, d b phân h y trong môi tr ặ ấ ị v và cũng là ch t kém b n nh t trong nhóm nên g p r t nhi u khó ư ả ủ ộ ổ khăn trong quá trình bào ch cũng nh đ m b o đ n đ nh c a ượ ế ớ ẫ ế ch ph m. Các nghiên c u trên th gi c ti n hành ộ ể ế ụ đ ti p t c nâng cao đ n đ nh và đ hòa tan c a LPZ trong các ạ c LPZ d ng bào ch . Đ nâng cao SKD c a thu c thì các bi ở ủ ế ế ướ ạ ch y u đ ư ướ ộ c đ u ch a ru t (BTOR). Hi n nay, các doanh nghi p trong n ể ậ ấ ượ ả ẩ c và ph i nh p kh u pellet LPZ BTOR đ đóng nang s n xu t đ ụ ả ấ ệ ả ề ứ c ng. Đi u này cho th y vi c s n xu t ch ph m này ph i ph Ở ệ ấ t thu c hoàn toàn vào nhà s n xu t pellet LPZ Vi ế ứ Nam, v n ch a có công trình nào nghiên c u toàn di n v bào ch và đánh giá sinh kh d ng (SKD) c a viên nang ch a pellet LPZ BTOR đ

ượ ụ ư ế ớ

ứ ỹ ề ộ ứ ể ở c ti n hành v i các m c tiêu nh sau: c viên nang ch a pellet LPZ 30 mg BTOR quy mô

c công b . ề ậ Vì v y đ tài này đ ế ượ 1. Bào ch đ ượ ủ ẩ đáp ng tiêu chu n c a D c đi n M v đ hòa tan phòng thí nghi m.ệ

ơ ở ộ ổ ẩ ị 2. Đ xu t đ c tiêu chu n c s và đánh giá đ n đ nh

ề ứ ấ ượ viên nang ch a pellet LPZ 30 mg BTOR.

ứ ủ c SKD c a viên nang ch a pellet LPZ 30

3. Đánh giá đ ớ ượ ố ự ệ ậ ộ ế mg BTOR so v i viên đ i chi u trên đ ng v t th c nghi m.

2

ậ

ớ ủ ượ ự ế * Đóng góp m i c a lu n án ứ Đã xây d ng đ

ở ằ ươ quy mô 1,0 kg/lô b ng ph ồ ầ ng pháp b i d n trong thi

ạ

ứ ẩ

ỹ ề ể ị , n đ nh

ượ ề ự ề ệ

ệ ớ ộ ổ ớ ị c công th c và quy trình bào ch pellet LPZ ế ị BTOR t b ồ ớ ầ t ng sôi qua các giai đo n: B i l p LPZ, bao cách ly và BTOR. ủ ạ Viên nang c ngứ ch a pellet LPZ 30 mg BTOR đ t tiêu chu n c a ở ổ ộ ả D c đi n M v kh năng kháng acid và đ hòa tan ấ ố (LHCT) (6 đi u ki n th c (18 tháng) và đi u ki n lão hóa c p t c tháng) v i đ n đ nh d ki n ự ế lên t i 30 tháng .

ủ ứ

ố

ự

ủ ế ớ thu cố đ i chi u, trong khi T c ượ SKD c a viên nang ch a pellet LPZ 30 mg Đã đánh giá đ ế ượ ế Gastevin trên ớ thu cố đ i chi u c, so sánh v i ệ Các thông s Cố max, AUC0t, AUC0∞ c a ủ thu cố bào ố max c a hai thu c

ệ BTOR bào ch đ chó th c nghi m. chế cao h n so v i ơ trong th nghi m là t

ố ươ ế ự ử ậ ươ ấ ng đ Lu n án có tính c p thi

ớ ậ

ệ ế ế ệ ượ ữ ả

ế ả ủ ẩ ứ ế ệ ạ ạ

ng nhau. ễ ọ t, ý nghĩa khoa h c và tính th c ti n cao. K t qu c a lu n án có đóng góp m i cho chuyên ngành công ố ngh d c ph m và bào ch thu c, là tài li u tham kh o h u ích ố trong nghiên c u bào ch các thu c có d ng bào ch hi n đ i. ủ ấ

ộ ậ ổ

ng và ph

ế ị ố ượ t b , đ i t ứ ươ ậ ế

ồ ệ ả ị

ế ệ ệ ế ả

ệ ụ ụ ế ậ * N i dung và c u trúc c a lu n án ề ặ ấ Lu n án g m 140 trang: Đ t v n đ 2 trang; t ng quan 30 ứ trang; nguyên li u, thi ng pháp nghiên c u ậ ế 23 trang; k t qu nghiên c u 57 trang; bàn lu n 25 trang; k t lu n ệ ụ ế 2 trang; ki n ngh 1 trang. Danh m c bài báo 1 trang, có 159 tài li u ệ tham kh o (11 tài li u ti ng Vi t, 2 tài li u ti ng Pháp, 146 tài li u ti ng Anh) và 17 ph l c.

3

Ổ

ươ

ấ ề ộ ổ

ọ ụ ượ ứ ộ ố ạ

ượ ạ ng pháp đ nh l ng LPZ trong các d ng bào ch

ươ ề ị

ọ ế ế ế

ướ ứ ế ạ ở trong n

ng 1. T NG QUAN ị ồ T ng quan v LPZ g m công th c, tính ch t, đ n đ nh, ượ ế ổ c lý và m t s d ng bào ch . T ng c đ ng h c, tác d ng d ế ị ươ ng pháp ộ ố ế ươ ng

ươ ề ớ i. T ng quan v ph

ổ ọ ứ ề ổ ộ d ề quan v các ph ổ và trong d ch sinh h c. T ng quan v pellet và các ph ứ bào ch pellet, các ki n th c liên quan đ n pellet BTOR và m t s ứ c và trên th nghiên c u các d ng bào ch ch a LPZ ươ ng đ gi ng pháp đánh giá SKD và t ủ sinh h c (TĐSH), các nghiên c u v SKD và TĐSH c a LPZ.

ươ

Ị Ố ƯỢ

Ậ

Ệ

Ế

ng 2. NGUYÊN V T LI U, THI T B , Đ I T

NG VÀ

ƯƠ

Ứ

NG PHÁP NGHIÊN C U ứ

ng nghiên c u

2.1. Nguyên v t li u, thi

ế ị ố ượ t b , đ i t ẩ

ẩ ẩ ạ

ậ ệ ạ ệ

ẩ ủ ể Các tá d

ấ LPZ đ t tiêu chu n USP 32. LPZ chu n, PPZ chu n đ t tiêu ố c (TD) ế ị ử t b s

ượ ẩ thí nghi m. ệ Các thi ế ệ ạ ứ ầ ạ chu n c a Vi n Ki m nghi m thu c TP HCM. ề và hóa ch t phân tích đ u đ t tiêu chu n ụ d ng đ t yêu c u cho nghiên c u bào ch và đánh giá SKD.

ứ ử ứ Thu c th là viên nang c ng ch a pellet LPZ 30 mg đ

ố ố ế ạ

ứ ố ế ạ ứ ệ ượ t d ồ

ạ ấ

ộ ả ả ấ ạ

ả ấ

ạ ạ ưở ừ ự ế ổ ượ c c d ng viên bào ch d ng BTOR. Thu c đ i chi u là các bi nang c ng ch a pellet LPZ 30 mg BTOR bao g m: Viên Gastevin Ấ (Slovenia) s n xu t 02/2013, h n dùng 02/2016; viên IntasLan ( n Đ ) s n xu t 05/2011, h n dùng 04/2013; viên Lansoprazol Mylan (Pháp) s n xu t 10/2011, h n dùng 10/2014. ỏ ng thành t 1 đ n 2 tu i, 6 con,

ừ ế ạ ệ ẩ 10 đ n 12 kg đ t tiêu chu n thí nghi m.

Chó đ c ta kh e m nh, tr ặ cân n ng t ươ

ứ

2.2. Ph

ng pháp nghiên c u ợ

ử ươ

ữ

2.2.1. Th t

ng h p gi a LPZ và TD, dung môi

4

ạ ề ả

ệ ủ ố

ộ ị ượ ệ ố ả ở ề ệ ề ệ ả đi u ki n th c và đi u ki n LHCT (40

c b o qu n ươ ự ầ ố

ứ ế ẫ ố ớ ỉ

ỷ ỗ Tr n đ u 150 mg LPZ và m i lo i TD đem kh o sát theo t ệ l xác đ nh vào ng nghi m th y tinh, nút kín. Các ng nghi m oC, trên đ ắ ộ ẩ đ m t ng đ i 75 %) trong 4 tu n. Quan sát, so sánh màu s c ố ộ ở ộ ố ẫ kh i b t m t s m u v i m u đ i chi u ch ch a LPZ trong ệ ề cùng đi u ki n.

ố ả ệ

ả ố ả ộ ẩ ề ệ

ể ả ờ ố

ờ ế ứ ặ ổ ỏ ị

ủ Cân chính xác kho ng 500 mg LPZ cho vào ng nghi m th y ậ tinh trong su t, thêm 20 ml dung môi, đ y nút kín, siêu âm trong 15 ệ ộ t đ và đ m phòng trong 72 phút, b o qu n trong đi u ki n nhi ệ ệ ữ . Trong kho ng th i gian trên, nh ng ng nghi m có bi u hi n gi LPZ không n đ nh trong dung bi n màu ho c sinh khi ch ng t môi.

ươ

ế

2.2.2. Ph

ng pháp bào ch

ế ọ ươ ế Bào ch pellet LPZ: L a ch n ph

ả ự ươ ầ

ươ ế ị ầ ng pháp bào ch pellet ạ ng pháp đùn t o c u (máy QZJ t b t ng sôi (máy Diosna

LPZ thông qua kh o sát 2 ph ồ ầ 350) và ph ng pháp b i d n trong thi minilab).

ươ

ử ụ ầ ề ệ Bao cách ly cho pellet LPZ và BTOR cho pellet LPZ đã bao ỏ ng pháp bao màng m ng. ằ ố ư i u hoá b ng

t k thí nghi m b ng ph n m m Modde 5.0, t ố ư ằ ể ự cách ly (máy mini Caleva): S d ng ph ế ế Thi ề ầ ph n m m Inform 3.1 đ l a ch n CT BTOR t i u cho pellet.

ọ ế ấ

ươ ươ ớ ng đ

ỗ ứ

ượ ớ

ượ c v i hàm l ể ỉ

ấ ượ ươ ủ Nâng c p quy trình bào ch pellet LPZ BTOR lên quy mô 1,0 ả ng v i kho ng kg pellet/lô trên máy Diosna minilab (t ố ứ 3300 viên nang, m i viên ch a 30 mg LPZ). Đóng nang c ng s 1 ng LPZ là 30 cho các pellet LPZ BTOR thu đ ẩ ố mg/viên nang. Ép v nhôm nhôm đ tránh ánh sáng và ch ng m, 10 viên/v .ỉ 2.2.3. Ph ng c a pellet và viên nang ng pháp đánh giá ch t l

5

Đánh giá ch t l

ấ ồ ấ ượ ệ c, hi u su t b i, hi u su t bao, t

ỷ ệ l ể tr ng bi u ki n, ph

ạ ệ ệ ộ ẩ ụ

ấ ỷ ọ ể ớ ế ệ ử ế ẫ ng (theo ph

t vi sai, ph nhi u x tia X, ch p kính hi n vi đi n t ượ ẫ ớ ạ ạ ứ ỉ ng pellet theo các ch tiêu sau: Hình th c, màng bao, ổ quét, ng pháp UV cho m u m i bào ch và HPLC ấ i h n t p ch t,

ử ộ ồ

ng pháp th đ hòa tan LPZ bao g m: ừ ượ ấ c ch t (DC) t

ạ

ấ ệ ộ ướ ố phân b kích th ả ộ ộ ơ ố t c đ tr n ch y, đ mài mòn, đ m, t ễ ổ nhi ươ ị đ nh l ị ộ ổ cho m u theo dõi đ n đ nh và đánh giá SKD), gi ộ đ hòa tan LPZ. ươ Các ph ả pellet LPZ và + Đánh giá kh năng hòa tan d ố ế ị ử ụ t b Erweka, lo i cánh khu y có t c ệ t đ 37 ±

ẫ ấ ờ pellet bao cách ly: S d ng thi ộ đ 75 vòng/phút, 900 ml MT đ m phosphat pH 6,8, nhi 0,5ºC, l y m u sau th i gian 60 phút.

ả ủ

́ ́ ớ ạ ấ ̣ ̣

́ ̀ươ ̣ ̣

ươ ̀ ươ ọ

ng pháp A ượ ọ ỏ ị ằ ươ ị : Sau 60 phút, l c b d ch l c, l y pellet làm khô t ng LPZ trong pellet b ng ph

ả Ph i phóng trong MT acid HCl 0,1 N.

ng LPZ đã gi ể ả ị + Đánh giá kh năng kháng acid c a pellet BTOR: Theo 2 ng pháp v i thiêt bi Erweka, lo i cánh khu y có tôc đô 75 ng acid HCl 0,1 N, nhiêt đô 37 ± 0,5ºC. ự ấ ng pháp HPLC, tính ươ ng pháp ọ ỹ: Sau 60 phút, hút kho ng 25 ml d ch hòa tan, l c,

ươ ph vong/phut, 500 ml môi tr Ph nhiên, đ nh l ượ l ượ D c đi n M ượ ị đ nh l ở ướ b

ằ ả ng pháp UV ả c sóng 306 nm. ệ ng LPZ b ng ph + Đánh giá kh năng gi

ượ ể ỹ i phóng LPZ trong MT đ m pH 6,8 t ng pháp D c đi n M . So sánh đ th ừ ồ ị

ử ụ

ươ ỉ ố 2. ủ ấ ượ pellet BTOR: Theo ph hòa tan DC: S d ng ch s f Đánh giá ch t l

ố ượ ộ ồ ứ ề ị ỉ ứ ng c a viên nang ch a pellet LPZ BTOR ng, đ nh tính,

ượ ộ

ng, đ hòa tan. ươ ủ theo các ch tiêu sau: Hình th c, đ đ ng đ u kh i l ị đ nh l 2.2.4. Ph ộ ổ ị ng pháp đánh giá đ n đ nh c a viên nang

6

ế ứ ế ở Ti n hành trên viên nang ch a pellet BTOR bào ch

ả ệ ự ả ở ề

ệ ủ ộ ổ

ứ ị ượ

ỉ ộ ử ụ viên nang. S d ng ph n m m

ộ ổ ị ế ượ ừ ủ

c. ủ

quy mô ề đi u ki n th c trong 18 tháng và đi u 1,0 kg pellet/lô. B o qu n ki n LHCT trong 6 tháng. Đánh giá đ n đ nh c a viên nang theo ả ộ ẩ ng, kh năng kháng các ch tiêu sau: Hình th c, đ m, hàm l ề Minitab 17 ầ acid, đ hòa tan LPZ t ể ự đ d đoán đ n đ nh c a viên nang bào ch đ ả ụ ươ 2.2.5. Ph ố B trí thí nghi m

ng pháp đánh giá sinh kh d ng c a viên nang ẫ ử ề ỏ

ủ ủ ượ ả ươ ng pháp chéo đôi, ng u nhiên ẫ ử . X lý m u ọ Vũ Ng c ng pháp HPLC c a tác gi ng LPZ b ng ph

ươ ế ằ ọ ệ theo ph ơ đ n li u mô ph ng theo mô hình th TĐSH c a FDA ị và đ nh l ễ ắ Th ng và Nguy n Ng c Chi n.

ấ ẫ ướ Đánh giá SKD trên 6 chó, l y m u ngay tr

ố ố

ờ ố ả ử ạ ổ

ng chó. Tính toán các thông s

ằ

ủ ể ị ử ụ ph S d ng ẩ ế max c a hai ch ph m.

ố ệ

ươ

2.3. Ph

ộ ệ

ẩ

ị

ộ ệ Tính toán giá tr trung bình (TB), đ l ch chu n (SD), đ l ch chu n t

ẩ ươ ng

ử ụ

ụ

ề

ầ ố đ i (RSD). S d ng các ph n m m đã nêu trong m c 2.2.

ố c khi u ng thu c và sau khi u ng thu c 0,5; 1; 1,5; 2; 2,25; 2,5; 2,75; 3; 3,5; 4; ẫ , kho ng 3 ml máu tĩnh m ch c . X lý m u 6; 8; 10; 12 và 24 gi ế ươ ố ượ ị ng LPZ trong huy t t và đ nh l ầ ngươ ề DĐH và so sánh b ng ph n m m WinNonlin 5.2. ố ể pháp ki m đ nh phi tham s đ so sánh T ử ng pháp x lý s li u

ươ

Ế ng 3. K T QU

ố ế

Ả NGHIÊN C UỨ ủ

ộ 3.1. Kh năng kháng acid và đ hòa tan c a các viên đ i chi u ả ế ử

ả Ti n hành th kh năng kháng acid ộ

ượ ế ế ọ ả ự . K t qu l a ch n đ

ầ ộ và đ hòa tan trong ỹ D c đi n M chi u theo ạ ả có kh năng kháng acid đ t yêu c u và đ hòa tan t trong MT pH 1,2 (60 phút) ố ủ ế MT pH 6,8 (60 phút ti p theo) c a các viên đ i ượ ể c viên Gastevin ấ ố t nh t.

7

ủ

ả

ố

ế ộ Hình 3.1. Kh năng kháng acid và đ hòa tan c a các viên đ i chi u (n=12)

ẻ

ế ự ươ ợ ủ 3.2. Bào ch pellet LPZ BTOR quy mô 250 g/m ng h p c a LPZ và TD, dung môi 3.2.1. S t

8

ệ ệ ế ả ử K t qu th nghi m cho th y

ạ ầ

ạ ề

ớ ấ ề ự ế

ổ ế

ổ ủ ự

ử ươ ẫ

ự ề ệ ệ ầ ớ

ề ề

ậ ấ c n đ nh h n rõ r t

ơ ộ ử ệ ạ

ớ ế ỉ ờ

ự ế ượ ủ

ế

ươ ế ằ ầ ự ấ ở ề đi u ki n th c sau 4 tu n, ộ các TD t o c u (Avicel PH 101), TD đ n (lactose monohydrat), TD tanợ siêu rã (SSG), TD dính (HPMC E15, PVP và PVA), TD tr ố (NaLS, Lutrol F127), TD ki m, TD t o màu và TD ch ng dính khi ắ ủ ỗ ế ti p xúc v i LPZ đ u không th y có s bi n đ i màu s c c a h n ỉ ợ h p, ch có Labrasol và Cremophor RH40 có bi n màu không đáng ự ế ệ ế ể t k . Ti n hành theo dõi s bi n đ i c a LPZ thông qua s khác bi ớ ợ ủ ề ệ ng h p v i v di n tích pic HPLC c a LPZ trong các m u th t ệ ề Labrasol, Lutrol F127, NaLS và Cremophor RH40 trong đi u ki n ử ụ th c và đi u ki n LHCT (4 tu n) v i vi c không và có s d ng ẫ TD ki m là dinatri hydrophosphat. Khi cho thêm TD ki m vào m u ệ ở ơ ượ ổ ị ử th LHCT thì s b nh n th y LPZ đã đ ợ ủ ả ử ươ ả ố ng h p c a LPZ c b n lo i TD th nghi m. V i k t qu th t ệ ị ớ thì ch có dung d ch đ m phosphat pH v i các dung môi, sau 72 gi ọ ấ 6,8 không th y có s bi n màu c a DC đ c ch n là dung môi cho bào ch pellet LPZ. ế 3.2.2. Bào ch pellet LPZ 3.2.2.1. Bào ch pellet LPZ b ng ph

ọ ả ự ạ ầ ng pháp đùn t o c u ế ầ

ẻ Qua kh o sát, l a ch n các thành ph n trong ồ ề LPZ (10 %), TD ki m

ỏ

ệ

CT bào ch pellet (quy mô 50 g/m ) g m dinatri hydrophosphat (6 %), TD siêu rã SSG (5 %), Avicel PH 101 (30 %), talc (1 %), lactose monohydrat (vđ 100 %), TD dính l ng là dung ị d ch HPMC E15 (6 %) trong đ m phosphat pH 6,8 (71 ml cho 100 g pellet).

9

ợ Ả nh h i đ hòa tan LPZ:

ế ủ ủ ớ ộ ế

ưở ng c a các TD tr tan t ầ ợ

ế ả t ư ổ ồ ổ ỷ ệ ừ l

ớ ỷ ệ ợ

ả ử ươ ứ ế

ể ế ợ ứ ọ

ố ơ ự ợ ộ ổ ị

ố ị C đ nh các thành ph n c a pellet nh trên, ti n hành bào ch pellet LPZ ớ v i các TD tr tan thay đ i g m Labrasol, Cremophor RH40, Lutrol F127 và NaLS, thay đ i t 5 %, 7 % và 10 %. K t qu cho th y ấ v i t TD tr tan là 10 % thì % LPZ hòa tan tăng lên và theo l ứ ự Lutrol F127 (78,93 %) và Labrasol (78,44 %) > NaLS > th t ữ ng h p gi a DC và Cremophor RH40. Căn c vào k t qu th t ế TD, l a ch n Lutrol F127 đ ti n hành các nghiên c u ti p theo do ợ ớ ỗ ỗ h n h p Lutrol F127 và LPZ có đ n đ nh t t h n so v i h n h p Labrasol và LPZ.

Ả ớ ộ ủ ượ nh h ng c a l i đ hòa tan LPZ:

ưở ế l

ổ ừ SSG thay đ i t ế ng TD siêu rã t ớ ỷ ệ ầ

ố ị ấ DC. ỷ ệ l

ượ

c 76,68 %. V i 2 ầ ươ ớ ươ

ử ụ Ti nế ế 5 %, 6 % đ n 7 ả th hòa tan ử Ở CT CT 5 % và 6 ng nhau (78,93 ng đ ế ứ TD siêu rã SSG (5 %) cho nghiên c u ti p

hành bào ch pellet LPZ v i t % và c đ nh các thành ph n khác trong pellet. K t qu ộ SSG không làm tăng đ hòa tan cho th y khi tăng t ỉ có 7 % SSG thì LPZ ch hòa tan đ % SSG, % LPZ hòa tan sau 60 phút g n t % và 77,54 %). S d ng theo.

ị ộ ề ớ ộ ổ

ề ưở ượ ng c a ng ủ TD ki m t TD ki m (dinatri hydrophosphat)

ế ố ị

ỷ ệ l

ạ thu n v i l ở ẫ

ề ề ấ ớ ượ ề CT, đ t cao nh t sau 60 phút (81,37 %) ng l 8 %, v i l

8,93 % và 79,26 %). % LPZ hòa tan ớ ổ

ầ CT ch a 8 % ầ ả ấ

ề ệ ổ ị

ượ i đ n đ nh và đ hòa tan LPZ: 6 %, 8 % và 10 ả ử ộ ng TD ứ TD m u ch a TD ki m là 6 % và 10 % thì LPZ ệ ở ề đi u ki n ứ TD ả ở ề đi u ề % LPZ hòa inatri hydrophosphat n đ nh v i 5 %), hàm l ng và

ẫ ự ứ ớ Ả nh h Thay đ iổ l ầ K t qu th đ %, c đ nh các thành ph n khác trong CT pellet. hòa tan cho th y ấ % LPZ hòa tan không t ớ ượ ậ ki m trong ớ ỷ ệ ki m v i t ơ ấ hòa tan th p h n (7 ầ LHCT sau 2 tu n không thay đ i so v i ban đ u, ộ ki m v n có đ hòa tan LPZ cao nh t. Sau 4 tu n b o qu n ứ ki n th c, pellet LPZ ch a 8 % d ộ ẩ ề ầ ướ hình th c (c u, đ u), đ m (d ầ . ể ờ tan so v i th i đi m đ u

10

ươ ượ ế ằ c bào ch b ng ph Nh v y, CT pellet LPZ đ

ầ ư ậ ồ ầ

ượ

ệ ở

ươ ế ằ ng pháp đùn ạ t o c u g m các thành ph n sau: LPZ (10 g), Lutrol F127 (10 g), SSG (5 g), dinatri hydrophosphat (8 g), Avicel PH101 (30 g), talc (1 g), lactose monohydrat (vđ 100 g), HPMC E15 6 % trong đ mệ c 81,37 % LPZ sau 60 phosphat pH 6,8 (71 ml). Pellet hòa tan đ phút MT đ m phosphat pH 6,8. 3.2.2.2. Bào ch pellet LPZ b ng ph ồ ầ ng pháp b i d n

11

ọ ể

ả ự ế ị ầ ế ơ ư

ử ụ ổ ổ

ổ

ệ ồ ơ ả Qua kh o sát, l a ch n CT c b n đ bào ch pellet LPZ b i ầ t b t ng sôi, s d ng 150 g pellet tr nh sau: LPZ d n trong thi ổ (20 g), HPMC E15 (thay đ i), PVP (thay đ i), PVA (thay đ i), dinatri hydrophosphat (12 g), Lutrol F127 (thay đ i), talc (8 g), dung môi là đ m phosphat pH 6,8.

ộ ả ế ế

ị ồ ổ ộ ầ ồ ấ ắ Kh o sát n ng đ ch t r n: ồ

ố ị

ừ

ố ẫ ạ

ờ ể ế 6 gi ố /m xu ng 2 gi

ồ ấ ắ

ứ ả ể ừ ệ ọ c l a ch n cho các nghiên c u ti p theo. ấ ắ Ti n hành bào ch pellet LPZ ớ ồ v i n ng đ ch t r n trong d ch b i thay đ i (thành ph n g m có LPZ, HPMC E15 c đ nh 20 g, dinatri hydrophosphat, talc). Khi ồ ấ ắ ộ n ng đ ch t r n tăng t 5,94 % (CT N1) lên 16,27 % (CT N3) thì ấ ồ ầ ệ ư hi u su t b i d n gi m xu ng nh ng v n đ t trên 85 %. Th i gian ́ ả ̀ ệ ờ ẻ t ki m bao chê gi m đáng k (t ả ấ ồ ờ th i gian và đ m b o hi u su t b i cao, n ng đ ch t r n kho ng 15 % 16 % đ

ả ế ả ả ượ ự ạ Kh o sát lo i TD dính:

ử ụ ấ ồ ệ ớ ộ

ồ

ư ấ ồ ấ ớ

ấ

ấ ệ ớ

ộ

ấ ố ợ ặ

ằ khác nhau

ạ ế ụ ộ ả ỷ ệ l ấ ồ ả ự ổ ủ ị

ủ ỷ ệ

ưở

ế

HPMC E15 và PVA đ n quá trình bào

ng c a t

Ả nh h

B ng 3.7.

ộ

chế và đ hòa tan LPZ (n=3)

ờ ẻ /m ). Đ ti ộ ế ớ ế Ti n hành bào ch pellet LPZ v i ớ ạ lo i TD dính khác nhau là HPMC E15, PVP và PVA (s d ng v i ồ n ng đ là 5 %). V i HPMC E15 (CT N3): Hi u su t b i cao ỉ ạ ậ ợ i nh ng % LPZ hòa tan ch đ t (89,96 %), quá trình b i thu n l ộ ấ ệ 71,42 %. V i PVP (CT N4): Hi u su t b i th p nh t (75,74 %), đ ồ ậ hòa tan LPZ cũng th p nh t (67,30 %), quá trình b i không thu n ấ ớ ơ ấ ồ ợ Hi u su t b i cao h n so v i PVP và th p i. V i PVA (CT N5): l ơ ớ h n so v i HPMC E15, đ hòa tan LPZ đ t cao nh t (76,03 %), quá ồ ầ trình b i d n cũng g p khó khăn. Ti p t c ph i h p HPMC E15 và ở ồ ớ PVA v i các t n ng đ 5 % TD dính nh m nâng ệ cao hi u su t b i và % LPZ hòa tan, đ m b o s n đ nh c a quá trình bao. ả

12

T l

Hàm l

ngượ

ấ ệ Hi u su t TB (%) 79,56 91,13

(%) 8,57 ± 0,03 9,14 ± 0,06

% LPZ hòa tan sau 60 phút 80,53 76,93

Quá trình b iồ Khó khăn ậ ợ i Thu n l

ỷ ệ HPMC : PVA CT N6 (7:3) CT N7 (8:2) Ở ấ ồ ầ

ả ể

ử ụ ư

Ở ượ ồ

ế ế ứ ệ ư CT N6 thì % LPZ hòa tan tăng cao (trên 80 %) nh ng hi u ồ ế ụ ặ su t b i d n gi m đáng k (79,56 %). Quá trình b i ti p t c g p ấ ồ ầ ệ CT N7 thì hi u su t b i d n khó khăn nh khi s d ng PVA. ậ ạ đ t trên 90 % và LPZ hòa tan đ c 76,93 %, quá trình b i thu n ợ l

i. L a ch n CT N7 cho các nghiên c u bào ch ti p theo. ả ớ ế TD dính so v i LPZ: ỷ ệ l

ệ ớ ừ ưở ả Ti n hành kh o sát nh ấ ớ i hi u su t ế 0,5:1 đ n 2:1 t TD dính so v i LPZ t l

ệ

ấ

ng c a t

ế TD dính đ n hi u su t

B ng 3.8.

ế

ủ ỷ ệ và quá trình bào ch (n=3)

ọ ự ả Kh o sát t ủ ỷ ệ ng c a t ộ h và đ hòa tan LPZ t Ả ả pellet. ưở ừ nh h

13

TD dính:LPZ

ỉ Ch tiêu ỷ ệ T l ấ ệ Hi u su t TB (%) Quá trình b iồ

CT N9 2:1 81,54 Khó khăn

CT N7 1:1 91,13 Thu nậ iợ l

CT N8 1,5:1 87,40 Thu nậ iợ l

CT N10 0,75:1 88,22 Thu nậ iợ l

CT N11 0,5:1 88,62 Thu nậ iợ l

ế

ơ ấ ồ Khi t ộ ỷ ệ l ớ ủ ị

ớ ệ TD dính:LPZ tăng lên t ồ ầ ổ

ố ỉ ệ

ệ

c 2 CT N10 và N11 (trên 80 %). Đ

ầ ứ ệ ế ề

ọ c l a ch n.

ể ộ

ượ ả c kh o sát theo các CT t

ưở

ừ ả ượ ớ ỷ ệ ớ ế ề ớ TD ki m là 60 % so v i LPZ) v i k t qu đ

ả

ủ

ề

ạ

ộ

ế ng c a lo i TD ki m đ n đ hòa tan LPZ (n=3)

Ả nh h

ừ 1,5:1 (CT N8) đ n 2:1 (CT ữ ả ệ N9), đ nh t c a d ch b i d n tăng, hi u su t b i gi m. H n n a, ̉ ạ ướ % LPZ hòa tan không thay đ i rõ r t so v i CT N7 và chi đ t d i ả TD dính:LPZ gi m xu ng còn 0,75:1 (CT N10) và 80 %. Khi t l ấ ồ ẫ 0,5:1 (CT N11), hi u su t b i v n trên 85 %. Trong khi đó, % LPZ ể ể ở ả hòa tan tăng lên đáng k ả t ki m nguyên đáp ng yêu c u v kh năng hòa tan LPZ và ti ̀ ượ ự ỷ ệ ệ TD dính:LPZ la 0,5:1 (CT N11) đ l li u, t ề ả ề ế ạ Kh o sát lo i TD ki m: Trong bào ch pellet LPZ, TD ki m ạ ủ ị ộ ổ ượ ử ụ c s d ng đ tăng đ n đ nh và đ hòa tan c a LPZ. Có 4 lo i đ ề TD ki m (dinatri hydrophosphat, trinatri phosphat, dinatri carbonat ế N11 đ n N14 và magnesi carbonat) đ ể ệ c th hi n l (v i t ả trong b ng 3.9. B ng 3.9.

ỉ Ch tiêu

CT N11

CT N12

CT N13

CT N14

ề

ạ

Lo i TD ki m

Na2HPO4

Na3PO4

Na2CO3

MgCO3

ỷ ệ

ề

T l

TD ki m : DC (%)

ượ

Hàm l

ng (%)

9,21 ± 0,10

9,03 ± 0,08

8,87 ± 0,11

8,94 ± 0,06

% DC hòa tan sau 60 phút

83,22 ± 2,13

86,62 ± 1,47

89,90 ± 2,01

80,57 ± 1,95

ấ ộ ổ ạ ả ị

ấ ế ề ệ ả

ượ ử ụ

ặ ả ở ờ ư ấ ầ

ượ ầ ạ ẫ Do LPZ là DC r t nh y c m, có đ n đ nh th p nên các m u ấ c theo dõi trong đi u ki n LHCT. K t qu cho th y, (CT N13) m c dù có ầ th i đi m đ u cao nh t (89,90 %), nh ng gi m d n ị ng DC b ế ụ ti p t c đ ề pellet s d ng TD ki m là dinatri carbonat ể LPZ hòa tan ỉ sau 2 tu n LHCT (ch còn 83,51 %), bên c nh đó hàm l

14

ớ ả ể ể

ị ả ư ̣ ặ

ả ấ C 3 TD ki m còn l

ả ề ạ

ự t đáng k .

ừ ả

ầ

ớ ̀ ̀ ơ ữ ớ ộ ̣

ủ ệ

ộ ổ

ưở

ơ ớ ị ề

ả

ủ

ị

Ả nh h

ệ

LPZ trong đi u ki n lão hoá c p t c (n=3)

ề CT N11 Na2HPO4

CT N12 Na3PO4

CT N13 Na2CO3

CT N14 MgCO3

83,22 ± 2,13

86,62 ± 1,47

89,90 ± 2,01

80,57 ± 1,95

iạ

94,78

97,51

88,07

91,92

84,31 ± 1,95

34,58 ± 3,01

83,51 ± 2,77

77,22 ± 2,91

ầ

ờ ầ ạ i 88,07 % so v i th i đi m đ u). Nh vây, gi m đi đáng k (còn l ộ ổ ủ ả ượ c đ n đ nh c a DC m c dù dinatri carbonat không đ m b o đ ề ạ ả i (CT N11, CT kh năng hòa tan DC cao nh t. ố ơ ộ ổ ị t h n dinatri carbonat (trên N12, CT N14) đ u có đ n đ nh DC t ư ầ i sau 2 tu n LHCT) nh ng kh năng hòa tan LPZ 90 % LPZ còn l ử ụ ể Ở ệ CT N12, s d ng trinatri phosphat thì có s khác bi ỉ ạ ấ 86,62 % ch còn 34,58 % sau 2 % DC hòa tan gi m r t m nh (t ộ ổ ử ụ Ở CT N11 s d ng dinatri hydrophosphat có đ n tu n LHCT). ầ ơ ị đ nh DC cao h n so v i magnesi carbonat (CT N14) sau 2 tu n LHCT (% LPZ con lai la 94,78 % so v i 91,92 %). H n n a, đ hòa tan LPZ trong MT đ m phosphat pH 6,8 c a CT N11 (dinatri ổ hydrophosphat) cũng cao h n và n đ nh h n so v i CT N14. ộ ạ B ng 3.10. ơ ế ng c a lo i TD ki m đ n đ n đ nh và đ hòa tan ấ ố

ỉ Ch tiêu ề ạ Lo i TD ki m % DC hòa tan sau 60 phút (ban đ u)ầ % DC còn l ầ (2 tu n lão hoá) % DC hòa tan sau 60 phút (2 tu n lão hoá)

ẫ ắ ủ ầ

ấ ị ế

ắ ắ ẫ

ể ế ụ ề ả ế

ớ ộ ổ ọ ồ ự ủ ưở ộ ộ ị ậ Quan sát màu s c c a các m u pellet sau 2 tu n LHCT nh n ổ th y pellet có dinatri hydrophosphat (CT N11) không b bi n đ i ́ ị màu s c (màu tr ng), trong khi cac m u CT N13 và CT N14 đ u b bi n màu. L a ch n dinatri hydrophosphat đ ti p t c kh o sát ề ả i đ n đ nh và đ hòa tan ng c a n ng đ TD ki m t

nh h LPZ.

ưở

Ả

ớ ộ ổ

ị

ề ề : Thay đ i t TD ki m trong CT,

ng c a t

i đ n đ nh

TD ki m ộ nh h ổ ỷ ệ ỷ ệ ả l Kh o sát t l ộ ổ ừ ị pellet. đánh giá đ n đ nh và đ hòa tan DC t ề ủ ỷ ệ ả TD ki m t l B ng 3.11.

15

ộ

và đ hòa tan LPZ (n=3)

ỉ Ch tiêu

CT N15

CT N16

CT N11

CT N17

CT N18

ớ

ề

ề TD ki m (%) TD ki m so v i LPZ

1,0 20

2,0 40

3,5 60

4,0 80

5,0 100

ượ

ng LPZ (%)

ầ

i (2 tu n lão hoá)

ầ

ỷ ệ T l ỷ ệ T l (%) Hàm l % DC hòa tan sau 60 phút (ban đ u)ầ ạ % DC còn l % DC hòa tan sau 60 phút (2 tu n lão hoá)

8,91 84,44± 3,27 91,30 85,34 ± 0,91

8,98 81,61 ± 2,50 90,38 83,04 ± 0,97

9,21 83,22 ± 2,13 94,78 84,31 ± 1,95

9,06 79,70 ± 1,95 95,30 81,99 ± 3,52

9,25 85,57 ± 0,47 99,90 85,03 ± 2,76

ổ ộ ể ở ả pellet thay đ i không đáng k

ớ ỷ ệ ỷ ệ l ừ Đ hòa tan LPZ t ổ ề TD ki m thay đ i. Tuy nhiên, v i t l

ng ng v i t

ố ng DC t

ớ ỷ ệ ề ủ ượ ợ ả c 5 CT có dinatri hydrophosphat ớ ề TD ki m so v i LPZ là 100 ấ t nh t. ợ t ươ l trong CT là 5 % (t ộ ổ %, CT N18) cho đ n đ nh v hàm l Kh o sát nh h

ứ ị ưở ng c a TD tr tan ế ả ượ

ả ủ ằ ấ

ấ ệ ề

ồ ọ ế ị ộ ử ụ ọ ự TD này. L a ch n CT bào ch

ằ ươ ư ng pháp b i d n nh sau: LPZ (20 g),

ệ

ự ọ

ẩ ủ ằ ươ ọ : TD tr tan Lutrol F127 ế ụ c thêm vào CT bào ch nh m ti p t c làm tăng 1,5 g (CT N19) đ ừ ừ ộ ế pellet. K t qu cho th y, đ hòa tan LPZ t đ hòa tan c a LPZ t ớ ở pellet là trên 90 % so v i 85 % CT không s d ng Lutrol F127. ạ ạ Do Lutrol F127 là ch t di n ho t, t o nhi u b t trong quá trình pha ế ỷ ệ l ch d ch b i nên không tăng t ồ ầ pellet LPZ b ng ph HPMC E15 (8,0 g), PVA (2,0 g), dinatri hydrophosphat (20 g), Lutrol F127 (1,5 g), talc (8,0 g), đ m phosphat pH 6,8 (351 ml). Pellet hòa tan ượ ở c 90,35 % LPZ sau 60 phút đ MT đ m phosphat pH 6,8. ề ấ 3.2.2.3. L a ch n CT và đ xu t tiêu chu n c a pellet LPZ ế L a ch n CT bào ch pellet LPZ b ng ph

ạ ầ ự ộ ươ ơ ớ

ễ ậ ợ ế

ẫ ợ ợ ỗ ồ ầ ng pháp b i d n ộ ng pháp đùn t o c u (đ hòa vì có đ hòa tan cao h n so v i ph ế ế ủ tan c a pellet nhân càng cao thì càng giúp cho thi t k CT 2 màng ộ ầ ẵ ồ ầ ề ặ ơ ế bao ti p theo d dàng h n), b m t pellet b i d n nh n và đ c u ố ơ i cho ti n hành bao cách ly và BTOR. Phân tích t h n, thu n l t ậ ỗ ệ ệ ổ t vi sai (m u LPZ nguyên li u, h n h p TD, h n h p v t ph nhi

16

ổ ẫ ễ

ỗ ạ ồ ầ ồ ầ ậ

ấ ế

ệ LPZ ỗ ồ ầ ộ ệ ỷ ệ l ẫ

lý LPZ TD, pellet b i d n) và ph nhi u x tia X (m u LPZ ợ ứ nguyên li u, h n h p v t lý LPZ TD, pellet b i d n) cũng ch ng ơ ở ạ tr ng thái k t tinh trong pellet b i d n th p h n minh t ợ ủ ậ ớ so v i m u h n h p v t lý và nguyên li u, làm tăng đ hòa tan c a ồ ầ LPZ trong pellet b i d n. ế ồ ầ ươ ẻ ằ ớ

Bào ch pellet LPZ b ng ph ẻ ủ ơ

ự ả ấ

ấ ộ

ắ

ầ ộ ẩ ượ ướ c (0,71 1,0 mm), đ m (< 5 %), hàm l

ộ

ng pháp b i d n v i 3 m (150 ậ ỹ là Suglets c a công ty Colorcon M ) và nh n g/m , pellet tr ệ ị ổ ả ở ề đi u ki n th c và th y pellet n đ nh sau 2 tháng b o qu n ẩ ề ừ ượ ề ng và đ hòa tan LPZ. T đó, đ xu t tiêu chu n LHCT v hàm l ứ ề ứ ư ủ c a pellet LPZ nh sau: Hình th c (c u, đ u, màu tr ng, không s t ỡ ng LPZ v ), kích th (10,5 13,0 %), đ hòa tan LPZ (> 80 %). 3.2.3. Bao màng cách ly cho pellet LPZ

ọ ự ư ồ ầ

ổ

ệ

ả ả ổ ưở ủ ỷ ệ l Kh o sát nh h

PEG 6000 t

ậ PEG 6000 ổ ỷ ệ l ế ơ ả ử ụ L a ch n CT c b n s d ng 20 g pellet b i d n nh sau: ổ PVA (5 %), PEG 6000 (thay đ i), Lutrol F127 (thay đ i), titan dioxyd (2 %), talc (thay đ i), dung môi là đ m phosphat pH 6,8. ố ị ng c a t : C đ nh t ừ ấ

ệ ả ư ộ ế ỷ ệ l

ấ

ỷ ệ l ế

ừ ỷ ệ l 1 %, Lutrol F127 là 1 %, talc là 1,5 %, thay đ i t 1,25 % đ n 1,5 % (CT B1, CT B2, CT B3). K t qu nh n th y, khi ấ PEG 6000 thì hi u su t bao tăng lên nh ng đ hòa tan tăng t ạ ổ PEG 6000 là 1,5 % (CT LPZ không thay đ i, đ t cao nh t khi t ọ ỷ ệ ự B3) nên l a ch n t l ả ả Kh o sát nh h Lutrol F127

ế ế ả ể ả này đ kh o sát ti p. ủ ỷ ệ ưở ng c a t Lutrol F127 trong CT t

ừ ỷ ệ l

Lutrol t ệ ấ

0,5 đ n 1,0 % (CT B4, CT B3) thì đ ư ớ ỷ ệ l ề ị

ộ ệ ấ ả

ẫ ậ Lutrol là 1,0 % (CT B3) v n ti p t c đ ỷ ệ l

l : T CT B3, thay ậ ừ ổ ỷ ệ 0,5 đ n 2,0 %. K t qu nh n l đ i t ộ ế ấ th y khi tăng t Lutrol hòa tan LPZ tăng lên, hi u su t bao tăng. Nh ng khi t ọ F127 tăng cao (> 1,0 %) làm d ch bao có đ nh t cao, nhi u b t gây khó khăn cho quá trình bao, làm gi m hi u su t bao (CT B5, CT ế ụ ượ ự B6). Vì v y, t c l a ch n.ọ

17

ả ưở ủ ỷ ệ l ng c a t ố TD ch ng dính

ở ệ ả ừ talc

Kh o sát nh h CT B3 t Ở CT B7, CT B8 có hi n t

ấ ấ ậ ợ ệ ượ ệ ấ ở

ấ i, hi u su t cao nh t Ở

ấ ệ ả ấ

ế

ư ạ ộ

ệ ả ở

ậ ợ ệ ậ

ấ ấ ạ ể ế ụ ế ả ọ ỷ ệ l

: Thay đ i tổ ỷ 0,5 % (CT B7), 1 % (CT B8), 1,5 % (CT B3) và l ệ ị ng pellet b dính, hi u 2 % (CT B9). quy su t bao th p. Quá trình bao thu n l ệ CT B9 thì hi u mô 20 g trên máy Caleva (85,89 %) là CT B3. ồ ụ su t bao gi m đi (còn 75,67 %), xu t hi n ít b i trong bu ng bao. Tuy nhiên, khi ti n hành bao quy mô 150 g trên máy Diosna, CT B3 và CT B9 cùng cho đ hòa tan LPZ đ t trên 90 % nh ng pellet còn ị CT B3, làm gi m hi u su t bao. Trong khi đó, CT B9 có b dính ự ả i, hi u su t đ t kho ng 90 %. Do v y, l a quá trình bao thu n l ế talc là 2,0 % đ ti p t c ti n hành các kh o sát ti p ch n CT t theo.

ị ả ả ưở ấ ắ ủ ỷ ệ l ng c a t Kh o sát nh h ch t r n trong d ch bao

ổ ừ c thay đ i t ệ ấ ắ ượ ch t r n đ

Ở

ự ấ ậ c. So sánh 3 CT còn l

ệ ượ ả ượ ậ ợ ấ ạ ặ ờ : Tỷ 7,5 % (CT B10), 11,5 % (CT B9), 12,5 CT B12 thì quá trình bao không ở ỷ ế ạ t i nh n th y ti n hành bao ế ả t i, ti các giai đo n nâng c p quy mô c th i gian, đ c bi

l % (CT B11), 19 % (CT B12). th c hi n đ ả ệ kho ng 12,5 % (CT B11) đ m b o quá trình bao thu n l l ệ ở ệ t ki m đ sau này.

ả ưở ủ ỷ ệ l màng bao

ả ồ ầ

ử

ề ẫ ể ủ

ượ ọ c màng bao cách ly t ỷ ệ l

ự ộ ệ ờ

ị ế ế ấ

ệ

Kh o sát nh h ng c a t : Bao CT B11 cho ổ ớ ỷ ệ màng bao thay đ i (5 %, 7,5 %, 10 pellet b i d n CT N19 v i t l ớ ố ượ ộ ng so v i pellet. %), sau đó BTOR cùng m t CT tăng 25 % kh i l ượ c th trong MT acid HCl 0,1 N trong 60 Các m u pellet BTOR đ ả ế ả phút đ đánh giá v kh năng kháng acid c a màng bao. K t qu ồ ầ 7,5 % cho pellet b i d n đã l a ch n đ ấ ắ vì đ hòa tan > 90 %, hi u su t bao 76 %, th i gian có pellet b t ớ ỷ ệ ầ pellet bi n màu th p (2 %) v i l đ u b bi n màu là 56 phút, t CT màng bao cách ly nh sau: PVA (5 g), PEG 6000 (1,5 g), Lutrol F127 (1 g), titan dioxyd (2 g), talc (2 g), đ m phosphat pH 6,8 (100 ml).

18

3.2.4. Bao màng tan

ọ ệ ự ế ế

ở ộ ru t cho pellet bao cách ly ầ ế L a ch n các bi n đ u vào trong thi ỷ ệ l

ớ ớ TEC so v i polyme, t ố ượ màng bao so v i kh i l

ộ t k thí nghi m t ỷ ệ l ng pellet tr ố ị

c đ nh là 20 % so v i polyme và l

ố ị ượ ớ ng titan dioxyd

ố ị ướ ế ầ

ộ ậ

ế

Các bi n đ c l p và kho ng bi n thiên

ệ

ả ứ

ấ

ớ

ế M c th p 20

TEC (% so v i polyme)

ố ư i u ớ talc so v i hóa màng BTOR là t ỷ ệ ướ c khi bao polyme, t l ố ồ (kl/kl). N ng đ polyme Eudragit L100 c đ nh là 7,5 %. Kh i ượ l ng dung môi EtOH : n c (3:1) c đ nh là 100 ml. Bi n đ u ra là % LPZ hòa tan trong MT pH 1,2 (0 % ≤ Y1 ≤ 10 %) và trong MT đ m pH 6,8 (80 % ≤ Y2 ≤ 100 %). ả B ng 3.20. ế ộ ậ Bi n đ c l p ỷ ệ T l

ứ M c cao 30

Ký hi uệ X1

ỷ ệ

ớ

T l

talc (% so v i polyme)

ỷ ệ

T l

màng bao (%)

ầ ệ Thi

ằ ươ ế ế ồ

ề ượ ể ố ư ủ c CT t t k thí nghi m b ng ph n m m Modde 5.0 theo mô hình ng pháp A ằ ỹ ố ư ầ ng pháp D c đi n M . T i u hóa b ng ph n ư ầ ế i u c a bi n đ u vào nh sau: X

ự

ế ố ư

ứ ấ

ộ ẩ ướ

ậ ề ặ ể ả ộ

ớ ạ ạ ượ

ệ ạ ầ

ụ ả ể ể ỹ quét

ệ ử ớ ớ ứ ệ ồ

ượ ề

ề ằ ệ . Đánh giá Y1 b ng ph Doptimal g m 20 thí nghi m ượ ươ ằ và Y2 b ng ph m m Inform 3.1 thu đ 1 1 là 4,07 %, Y2 là (20 %), X2 (46,14 %), X3 (35,09 %). D đoán Y i u trên máy Diosna quy mô 150 g 90,87 %. Bào ch theo CT t ấ ầ (n=3) nh n th y pellet BTOR có tính ch t sau: Hình th c (c u, ỷ ẵ ề đ u, b m t nh n), kích th c (0,85 1,2 mm), đ m (3,58 %), t ố ộ ơ ế ọ tr ng bi u ki n (0,81 g/ml), t c đ tr n ch y (11,8 g/giây), đ mài ấ mòn (0,05 %), gi ng LPZ (8,26 i h n t p ch t (0,18 %), hàm l %), % LPZ hòa tan trong MT acid pH 1,2 (3,18 3,65 %), % LPZ ượ hòa tan trong MT đ m pH 6,8 (89,07 90,04 %) đ t yêu c u D c ủ ấ th y các l p c a đi n M . Ch p nh kính hi n vi đi n t ơ ớ pellet LPZ BTOR rõ r t bao g m: L p pellet tr , l p ch a LPZ, ớ BTOR. Màng bao thu đ ớ l p bao cách ly và l p c có b dày khá ụ ề đ u và liên t c.

19

ộ Đóng nang pellet BTOR theo CT t

ượ ể

ứ ề ệ

ươ ả ỹ ậ ượ ấ ể ớ

ố ố ư i u, so sánh đ hòa tan ỹ ớ ng pháp D c đi n M v i viên Gastevin (n=12) ủ ầ ố t yêu c u c a ỉ ố 2 = 56,62 thì đ hòa tan c a ộ ủ ệ in ử i u

LPZ theo ph ử nh n th y c 2 viên th nghi m đ u đáp ng t D c đi n M . Tuy nhiên, v i ch s f ế ố ư và viên đ i chi u trong th nghi m viên nang theo CT t ệ ể vivo có th khác bi t.

ấ ế

ả ượ t b 3.3. Nâng c p bào ch pellet LPZ BTOR quy mô 1,0 kg/lô ủ ậ c a thi

ế ị đã đ ướ ố Các thông s kĩ thu t ồ ầ

ấ ươ

ạ a g m 3 giai đo n: Bào ch

̀ ơ ả BTOR 3 lô tr

ượ

ạ ọ ẩ ặ ạ i, đáp ng ch t l c là l p l

ợ c kh o sát phù h p ế ấ v iớ pellet CT b i d n và các màng bao tr c khi nâng c p. Ti n ả ươ ng kho ng 3300 hành nâng c p quy mô 1,0 kg pellet (t ng đ ế ồ viên nang) trên máy bao tâng sôi Diosn pellet LPZ (500 g pellet tr ), bao cách ly cho pellet LPZ, BTOR cho ở ườ ế ế pellet bao cách ly. K t qu bào ch pellet LPZ ng ượ ầ ổ ỉ ạ ộ i công ty C ph n D c Đ i h c D c Hà N i, đóng nang ép v t ủ ấ ượ ứ ượ ph m Sao Kim thu đ ng c a pellet và viên nang. ự ộ ổ ẩ ị ơ ở và đánh giá đ n đ nh c aủ

3.4. Xây d ng tiêu chu n c s viên nang ch a pellet ứ ế LPZ BTOR ế Sau khi ti n hành bào ch pellet LPZ 30 mg

ấ ề ế ộ ố đã đ xu t m t s ch tiêu ch t l

ự

ẩ ơ ở ở ệ

kg/lô, ti n hành đánh giá và ứ cho pellet và viên nang ch a pellet LPZ 30 mg ẩ hành xây d ng tiêu chu n c s cho viên nang. Tiêu chu n này ượ đ Ươ ể ế ạ ị ế ả ẩ ơ ở.

ế ở

ộ ổ ự ị

ệ ả

BTOR quy mô 1,0 ấ ượ ỉ ng BTOR. T ừ đó, ti nế ẩ đã ố ệ c th m đ nh và đánh giá b i Vi n Ki m nghi m Thu c Trung ng cho k t qu là viên nang bào ch đ t tiêu chu n c s ứ Viên nang ch a pellet bào ch ở ề ượ c đánh giá đ n đ nh ế ệ ả ứ ỉ ộ ộ ẩ ượ

ừ ể ầ quy mô 1,0 kg pellet/lô trên đi u ki n th c trong 18 tháng và ề ấ ng, kh năng kháng acid, đ hòa tan ử ụ ớ viên nang thay đ i không đáng k so v i ban đ u. S d ng 3 lô đ ề đi u ki n LHCT trong 6 tháng. K t qu cho th y các ch tiêu v hình th c, đ m, hàm l ổ LPZ t

20

ả ự ế ộ ổ ị ủ ế ầ ề Minitab 17 cho k t qu d ki n đ n đ nh c a viên nang là

ph n m m 30 tháng.

ả

ề

ấ ượ cho viên nang ch aứ

ấ 5. Đ xu t m t s

ộ ố ch tiêu ch t l ỉ pellet LPZ 30 mg BTOR

B ng 3.2

ẩ

ề ấ

ỉ Ch tiêu

ứ

ỉ

ứ

ả

ầ

ắ

Hình th c (c m quan)

Đ xu t tiêu chu n Viên nang c ng đóng trong v nhôm nhôm kín, ứ ề ứ ch a các pellet c u, đ u, màu tr ng, không s t vỡ

ồ

ố ượ

ng (mg, theo DĐVN IV

mTB ± 7,5 %

ề Đ ng đ u kh i l ụ ụ ph l c 11.3)

ả

ử

ị

ươ

ứ

Đ nh tính (ph

ng pháp HPLC)

ị

ớ ẩ dung d ch LPZ chu n

ả ươ

ớ ng LPZ hòa tan so v i

i 80 % l

ươ

ng ghi trên nhãn sau 60 phút ướ ượ ng ghi trên nhãn sau 60 phút

Kh năng kháng acid trong MT pH 1,2 (theo ỹ ượ ể ng pháp D c đi n M ) ph ệ % LPZ hòa tan trong MT đ m pH 6,8 (theo ỹ ượ ể ng pháp D c đi n M ) ph ẩ Hàm m (%, theo DĐVN IV ph l c 9.6) ươ ượ Hàm l

ng (%) (ph

ụ ụ ng pháp HPLC) ủ

ồ ị ắ Trên s c ký đ , dung d ch th ph i cho pic có ờ ư ươ ờ ng ng v i th i gian l u thu th i gian l u t ượ ừ đ c t Không có nang nào hòa tan quá 10 % LPZ so v iớ ượ hàm l Không d ượ hàm l Không quá 5 90,0 110,0 ứ

ậ ộ ự

ế ươ ệ ẫ ượ ố c u ng viên nang ng chó đ

ứ 3.5. Đánh giá SKD c a viên nang ch a pellet LPZ BTOR trên đ ng v t th c nghi m 3.5.1. Phân tích m u huy t t ch a pellet

ị ẫ ế ử ượ

ử ế ố LPZ BTOR ẫ ấ ố ớ

ừ

ộ ẽ ườ ồ ẫ ạ i các th i đi m l y m u, v đ

ế ng LPZ trong huy t Ti n hành l y m u, x lý m u và đ nh l ố ố ươ ng chó đ i v i thu c th (viên nang bào ch ) và thu c đ i ữ ệ ế T các d li u n ng đ LPZ trung bình ồ ấ ể ng cong n ng ư ờ ờ t chi u (viên Gastevin). ế ươ ng t trong huy t t ố ộ đ thu c trung bình theo th i gian nh hình 3.23.

) l

1.2

/

m g c m

Thuốc đối chiếu

Thuốc thử

0.8

0.6

0.4

( Z P L ộ đ g n ồ N

0.2

Thời gian (giờ)

21

ườ

ồ

ờ

ộ Hình 3.23. Đ ng cong n ng đ thu c trung bình theo th i gian

ủ

ử

ế

ố

ố ố ố

c a thu c th và thu c đ i chi u (n=6)

ố ầ ử ụ 3.5.2. Phân tích và so sánh các thông s ố DĐH ề

ể ố ố

ế ả ế

ủ

ả ng sai đ đánh giá nh h ử ế ự ạ c trình bày trong b ng 3.30. ưở ng c a cá th , trình t ử, giai đo n th đ n s sai khác c a các thông s

ề

ầ ượ ướ ự ể ạ c chuy n thành d ng logarit t

S d ng ph n m m WinNonlin 5.2 đ tính các thông s DĐH ố ớ ố ử ủ c a LPZ đ i v i thu c th (T) và thu c đ i chi u (R) theo mô hình ế ả ượ Ti n hành không ngăn. K t qu đ ự ể ể ươ phân tích ph ủ thử, ch ph m th ố ẩ ế ố ề max, AUC0 ằ DĐH b ng ph n m m WinNonlin 5.2. Các thông s v C t và AUC0 ∞ đ c khi nhiên tr phân tích.

ả

ố ố

ủ

ử

ế

ố

Các thông s DĐH c a thu c th và thu c đ i chi u

B ng 3.30.

ờ

)ờ

/ml)

Cmax (µg/ml)

Tmax (gi

AUC0t (ng.gi

AUC0 ∞ (ng.gi

Mã đ ngộ v tậ

1,0515

1,4823

2,75

3194,9

3627,4

3330,4

3660,4

2,25

0,7851

1,0238

1866,0

1518,1

2021,4

1543,7

2,25

2,0

0,7111

0,4310

1998,0

784,2

2120,3

889,2

2,5

2,0

0,4320

0,8134

2,75

450,8

2040,1

474,6

2158,4

2,0

1,2963

1,1512

2,5

1651,5

2964,1

1939,5

3457,5

2,75

0,5251

0,6540

1031,9

2537,8

1069,6

3359,4

2,25

0,8002

0,9260

1698,8

2245,2

1825,9

2511,4

2,33

2,37

0,3252

0,3746

933,8

1021,5

979,7

1151,2

0,25

0,34

ố ấ ả ự ử ế K t qu cho th y: Trình t ể th thu c, cá th , ch ph m th

ế ưở ế ng đ n C ử max, AUC0 t, AUC0 ∞ không có ý nghĩa th ng kê

ưở ử ả ố

ẩ ố ế ng đ n C ố ưở ả ng đ n AUC

ế ậ ữ ố

max 0t, AUC0 ∞ có ý nghĩa th ng kê ủ max là 79,56 0∞ là

0t là 89,38 % 216,46 %; c a AUC

Kho ng tin c y 90 % (gi a 2 thu c) c a C ủ ả nh h ạ ớ v i P > 0,05. Các giai đo n th thu c không nh h ớ v i P > 0,05, nh h ả ớ v i P < 0,05. ủ % 166,40 %; c a AUC

22

ậ ả ằ ề

ị ỏ ế

ứ ươ giá tr C ị ủ

ể ằ

ậ ạ

ế ả ớ

ủ ơ

ấ ố ử ố ố

ươ 94,98 % 218,71 %. Các kho ng tin c y 90 % này đ u n m ngoài ả ừ max, AUC0 t, AUC0 ∞ kho ng t 80 % đ n 125 % ch ng t ố ươ ủ ng theo quy đ nh c a FDA. Thông ng đ c a 2 thu c là không t ị s Tố max c a 2 thu c đ ấ ố ượ ủ c phân tích b ng ki m đ nh Wilcoxon d u ẩ ữ ề max gi a hai ch ph m ự ấ ế x p h ng nh n th y s khác nhau v T ế ư ậ ố không có ý nghĩa th ng kê v i P > 0,05. Nh v y, k t qu nghiên ử ố ứ max, AUC0t, AUC0∞ c a thu c th cao h n so c u SKD cho th y C ố ủ ế ớ ủ max c a thu c th và thu c v i c a thu c đ i chi u, trong khi đó T ươ ế ố đ i chi u là t ng đ

ng nhau. ngươ 4. BÀN LU NẬ ọ ự

ươ

Ch ố ế ồ ươ ế ế ượ c bào ch theo ph ớ

ế

4.1. L a ch n viên đ i chi u ố Các viên đ i chi u đ ơ ươ ậ ớ ủ ượ ế ự

ợ ố ế ể

ượ ữ ỹ ư ấ ạ ơ

ư ệ ớ ợ

ồ ầ ng pháp b i d n ử ứ ng pháp mà nghiên c u này s ng đ ng v i ph lên pellet tr , t ố ộ ụ in vitro c a các viên đ i chi u là d ng. Vì v y, đánh giá đ hòa tan ọ c viên Gastevin làm phù h p v i viên nang bào ch . L a ch n đ ộ ượ ầ ủ ứ viên đ i chi u do đáp ng đ c yêu c u c a D c đi n M , có đ hòa tan đ t cao nh t. H n n a, viên Gastevin (Slovenia) l u hành ợ 08/2010/BYT t Nam nên phù h p v i Thông t h p pháp t ộ ủ c a B Y t

ạ i Vi ế . ế ứ

4.2. Bào ch viên nang ch a pellet LPZ BTOR ế 4.2.1. Bào ch pellet LPZ ế ươ ng pháp bào ch pellet LPZ 4.2.1.1. Ph ọ ạ ấ Pellet LPZ là giai đo n r t quan tr ng trong quá trình bào ch

ả ả ả ả BTOR, đ m b o kh năng gi

ừ ế

ạ ng yêu c u ỹ Giai đo n này

ể ủ ế

ứ viên nang ch a pellet LPZ ơ ở ể DC t ủ ứ c a D c đi n M . ộ ổ ế ầ đ hòa tan ộ ế ị ươ ứ ế ả ả

ự ồ ầ

ạ ầ ế i phóng ự pellet, làm c s đ xây d ng CT 2 màng bao ti p theo đáp ượ còn có ị vai trò quy t đ nh đ n đ n đ nh c a viên nang do các tác nhân ạ ự ớ ng tác tr c ti p v i DC. K t qu nghiên c u đã l a nh y c m t ớ ể ế ươ ọ ch n ph ng pháp b i d n đ bào ch pellet LPZ (so sánh v i ươ ươ ng pháp này dùng Suglets (0,71 ph ng pháp đùn t o c u). Ph

23

ậ ủ ơ ượ c ch p thu n c a FDA v ch t l

ụ ấ ế ượ ẩ

ề ả ớ ườ ồ ng tr ch a succrose (t

ơ ứ ộ ế ớ

ề ấ ượ ng 0,85 mm) làm pellet tr , đ ấ ể ứ c ph m. V b n ch t, Suglets là đ ng d ng trong bào ch d ươ ng đ ng v i Gastevin) nên phù nhân đ ữ ợ h p khi so sánh đ hòa tan DC gi a viên nang bào ch v i viên Gastevin.

24

ộ ủ ộ ổ ồ ầ 4.2.1.2. Đ n đ nh và đ hòa tan c a pellet LPZ b i d n

ị ộ ể và đ hòa tan Đ tăng đ n đ nh

ả ươ

ợ

ợ ụ ự

ầ ủ ọ ộ ổ

ị ộ ủ

ỵ ớ ứ ử ụ ượ ế ớ ộ ố ứ ộ

ườ ệ ổ ng u ng). Phân tích ph nhi

ủ ả ạ

ứ ế ằ ộ

ạ ả

ủ ỷ ệ ế l ệ ủ

ộ ố ứ Pellet LPZ bào ch đ

ộ ổ ế ượ ể ổ ố ị i thi u 2 tháng

ự ề

ị ủ ộ ổ c a LPZ trong quá trình bào ả ồ ầ cũng nh khi b o qu n ư ằ ch ế pellet LPZ b ng ph ng pháp b i d n thêm TD ki m ề trong CT bào ch ế là c nầ ẩ ế ệ ổ vi c b sung ch ph m thì ấ ọ ự ả ế t.ế K t qu đã l a ch n dinatri hydrophosphat là phù h p nh t thi cho m c đích này. Ngoài ra, các l a ch n TD phù h p, không ươ ng k v i LPZ góp ph n làm tăng đ n đ nh c a pellet LPZ. t ể Nghiên c u s d ng Lutrol F127 đ làm tăng đ tan c a LPZ (TD i dùng làm tăng đ tan này đã đ c m t s nghiên c u trên th gi ổ ố ủ c a DC ít tan theo đ t vi sai và ph ễ ơ ẫ nhi u x tia X c a các m u trong nghiên c u cũng gi i thích c ồ ươ ế ch làm tăng đ tan c a LPZ khi bào ch b ng ph ng pháp b i ể ể ế ầ d n (LPZ gi m t k t tinh). Bên c nh đó, có th k đ n vai trò ị ộ ủ c a PVA trong vi c làm tăng đ hòa tan và đ n đ nh c a LPZ ộ c có đ hòa tan theo m t s nghiên c u. ệ ở ề LPZ trên 85 % sau 60 phút, n đ nh t đi u ki n ệ LHCT. th c và đi u ki n 4.2.2. Bao màng cách ly cho pellet LPZ

ặ ườ ng acid nên Do đ c tính kém b n trong môi tr

ế c ti n hành bao

ử ụ

ớ ư ị PVA t o ra d ch bao có đ ố ẩ t

, nh ng là m t polyme có kh năng ch ng m t ỉ ộ ứ

ủ ả ộ ố

ầ ộ

ướ ứ ế c khi pellet đ tr

ể ớ ớ ể ả ể ề i phóng DC

ề pellet LPZ ề ượ cách ly v i ớ màng BTOR có tính acid (nhóm đ u đ ộ ạ carboxy). Màng bao cách ly s d ng ố cùng ả nh t khá cao v i ớ Lutrol F127. Nghiên c u cũng ch ra ộ đ dày màng bao cách ly là BTOR, m t thông s giúp làm tăng kh năng kháng acid c a pellet ngăn c nả MT acid có th đã th m qua m t ph n c a l p màng ủ ớ ấ BTOR đ n ế ti p xúc v i l p ch a LPZ ượ c chuy n qua MT ki m đ gi ở ộ 4.2.3. Bao màng tan . ru t cho pellet LPZ đã bao cách ly

25

ạ ủ ể ạ ớ Đ lo i b t giai đo n

ỗ pellet sau khi bao c hòa tan vào h n h p

ượ ố

ộ ừ ậ ợ d ng b t nên thu n l

ề ệ ở ạ ộ 6,0 tr lên. TD này ồ ị

ươ ủ

ẽ ặ ả ả ộ ng pháp A đ

ứ ề ế ả

ể ử ụ ố ớ

ươ ụ ể ộ ỹ ng t

ử ụ TD BTOR , s d ng ướ ợ EtOH n c (3:1). là Eudragit L100 đ ị ơ ữ t trong các dung môi h u c và các dung d ch Eudragit L100 tan t ở i cho ki m có pH t ả vi c pha thành các dung d ch có n ng đ khác nhau. Đánh giá kh ng pháp khác năng kháng acid c a pellet LPZ BTOR theo 2 ph ượ ươ ậ nhau, đ m b o đ tin c y và tính ch t ch . Ph c ử ụ nhi u nghiên c u s d ng đ kh o sát CT bào ch pellet LPZ ượ ủ ươ ố ư ng pháp c a D c i u, s d ng thêm ph BTOR. Đ i v i CT t ự ứ , đánh giá đ hòa đi n M (theo m c tiêu nghiên c u). T ể ượ ủ ượ ệ c tuân th theo D c đi n tan LPZ trong MT đ m pH 6,8 cũng đ M .ỹ

ế ặ ạ Ti n hành l p l

ấ ầ ở i 3 l n ả ế 150 g/mẻ k t qu c a ế ế ẻ quy mô BTOR. K t qu cho th y 3 m bào ch là t

ả

ồ ị ộ ữ ế

ớ ạ ư

ể ệ ở ứ gi 2 > 50 nh ng m c ử t trên th nghi m ệ in vivo.

ế ả ủ CT ố ươ ố ư ng đ i t i u màng ấ ề ồ đ ng nh t v kh năng kháng acid và đ hòa tan LPZ trong MT ệ đ m pH 6,8. So sánh đ th hòa tan gi a viên bào ch và viên Gastevin cho giá tr fị ấ i h n th p thì SKD c a ủ 2 thu c ố có th khác bi ấ 4.3. Nâng c p quy mô bào ch viên nang

26

ấ ủ đ c nâng c p thành công

ỉ ố ớ V i quy mô ượ ổ ị c n đ nh, l p l

ế ị i gi ng nhau v i s đi u ch nh ớ (do thi

ạ ồ ả ờ ồ ). Đ ng th i, máy Diosna có th s

ố ng đ ng ng pellet t

ả ươ ố ổ ợ ị

ỏ ơ ầ ỹ ề ượ ề ể ả

ệ ộ

ở ị

ủ ố

ợ ượ ấ c c p phép c a B

ấ ộ ưở ế ể ả ượ , quy trình c a các lô thông s kĩố ặ ạ ớ ự ề thu đ ề ể thu t ậ không đáng k so v i giai đo n kh o sát t b và đi u ể ử ươ ệ là t ệ ki n thí nghi m ầ ượ ể ồ ụ i đa kho ng 3,0 kg/lô nên các d ng đ b i d n l ế ị ố ủ ng đ i n đ nh khi t b hoàn toàn phù h p và t thông s c a thi ế ở ư ỡ ử ụ s d ng cho các c lô nh h n nh 1,0 kg/lô. Viên nang bào ch ủ ứ ả c 3 lô đ u đáp ng yêu c u c a D c đi n M v kh năng ố ượ kháng acid và đ hòa tan LPZ trong MT đ m pH 6,8. Kh i l ng ấ ồ 3 lô khá đ ng nh t cho trung bình viên (xác đ nh trên 20 viên) ế ị t b này th y các thông s đóng nang c a máy là phù h p (thi ộ ủ thu c x ng GMP c a công ty Sao Kim đã đ Y t ấ đ s n xu t thu c).

4.4. Tiêu chu n c s và đ n đ nh c a viên nang ộ ổ ị ượ ủ ẩ ị ẫ ủ ố ẩ ơ ở ẩ Các tiêu chu n c s đã đ

ị ố ạ ể

ệ ơ ở ẩ ị

ộ ẩ ộ ổ ở nhi

ả ở ủ ệ ộ ộ

t đ 15 30 t đ , đ m dao đ ng th c t ị ự ế ệ ề – ộ ẩ ệ ộ ộ ẩ ộ ổ oC –

2, đ m 75 % ớ ơ ệ ộ t đ 40 ự ệ

nhi ề ể ủ ử ờ

ầ iên nang quy mô 1,0 kg/lô n đ nh ủ ng yêu c u c a Asean. V

ờ ị ừ t

ả ự K t qu d đoán ủ ộ ổ ề ấ ị cho th y đ n đ nh d ki n

c th m đ nh và m u viên nang ệ ệ ể ki m đ nh đ t tiêu chu n b i Vi n Ki m nghi m thu c Trung Ươ ự ớ ề ng. Theo dõi đ n đ nh c a viên nang trong đi u ki n th c v i oC, đ m 40 90 % (là ờ th i gian 18 tháng ệ trong phòng thí nghi m kho ng nhi ờ ớ ẫ ư v i th i gian 6 l u m u đánh giá đ n đ nh) và đi u ki n LHCT ờ ở 5. Th i gian theo dõi tháng ố ờ ị trong đi u ki n th c dài h n 6 tháng so v i quy đ nh th i gian t i ẫ ả thi u c a WHO và Asean. Kho ng th i gian đánh giá m u th đáp về ổ ứ ế m t ặ lý, hóa trong th i gian theo dõi. ầ ph n ự ế c a viên nang là 30 m m Minitab 17 tháng.

ậ ự ủ ộ ệ 4.5. Đánh giá SKD c a viên nang trên đ ng v t th c nghi m

27

ẫ ệ ượ ố

ỏ Thí nghi m đ ề

ọ ạ ử ế ể ạ ủ ế ố

ả ữ ẫ ng đ n k t qu đánh giá

ờ ế ể ng đ ị

ớ ế ươ ệ ế ờ ộ ế ươ ể ướ

ỉ ể ấ

ủ ườ ộ ố ờ ồ

i đ nh c a đ ỉ ể

ượ ờ ể ẫ ợ ng.

ủ ấ Vì v yậ , các th i đi m l y m u là phù h p đ đ ố quá trình DĐH c a thu c trong c th đ ng v t.

ơ ể ộ ủ ồ ộ gi aữ n ng đ ộ DC c a 2

ả

ủ ạ ờ ờ ế ộ ỉ ừ ả i phóng c a d ng bào ch 2,0 gi

ử c b trí theo mô hình th chéo đôi, ng u nhiên ố ơ đ n li u mô ph ng theo mô hình th TĐSH c a FDA. Cách b trí ả ngo i lai nh thí nghi m là khoa h c đ h n ch nh ng y u t ượ ấ ưở c l y h SKD. Các m u huy t t ượ ở c các th i đi m khác nhau, trong đó có 12 th i đi m xác đ nh đ ẫ ủ tài ồ ơ ng (l n h n theo h n ng đ LPZ trong huy t t ng d n c a ẫ ả ệ ể ). Trong đó có 5 đi m l y m u li u chuyên kh o ch là 11 đi m ạ ớ ỉ ướ ng cong n ng đ thu c th i gian, 6 tr c khi đ t t ấ ể ẫ ờ ể max, th i đi m đi m l y m u sau đ nh và có 3 đi m xung quanh C ẫ ệ ị ố ấ ng không còn phát hi n LPZ trong l y m u cu i cùng khi đ nh l ủ ể ế ươ huy t t ả ậ Đồ ph n ánh đúng thu c ố v iớ th iờ ễ ự ị ể ụ th bi u di n s ph thu c ế BTOR trên ể ệ quá trình gi gian đã th hi n ạ ồ in vivo (đ t n ng đ đ nh sau kho ng th i gian t đ n 2,75 gi )ờ .

28

ế ư

ớ ố ươ ế ế ả Các k t qu so sánh C ươ ng đ

ự ng này S không t

ỏ ố ươ ng đ ả c đi m c a c m u nh (6 chó) nên ch a ph n ánh đ

ộ ậ ệ ủ ượ ệ

ế

ế ữ ủ

ạ ế

ộ ộ

ng t i s h p thu c a

ả

ỷ ấ

ạ ộ ỷ ị ị

ả ớ ộ ố ồ

ủ . Các giá tr trung bình c a C a LPZ

ề

ề ị

ộ ố ọ ừ ử ứ

ứ ệ ứ ế ượ

c ti n hành trên ng ủ ế

ệ ườ ứ ị

ượ ệ ệ ố

ậ max, AUC0t và AUC0∞ đ a ra k t lu n ố (cao h n) ơ v i thu c đ i chi u khi ử ng thu c th không t ươ ơ ộ ề là dùng m t li u đ n 30 mg trên chó. ể ượ ư ủ ỡ ẫ c do nh ơ ề ự ấ toàn di n v s h p thu c a DC trên đ ng v t thí nghi m. H n c ướ nên khi CT bào ch khác nhau n a, ữ do LPZ r t ấ kém tan trong n ộ (gi a viên nang bào ch và viên Gastevin) thì đ hòa tan c a LPZ . Do đó, khi đánh giá SKD in vivo trong d ng bào ch là khác nhau ở MT d ch ru t là y u t ả ọ ị ủ ế ố quan tr ng nh thì đ hòa tan c a LPZ ư ả ớ DC có tính th m t ủ DC (kể c v i ớ ự ấ ưở ố ấ t nh h ố . Bên ở c 2 thu c ấ LPZ), làm cho LPZ h p thu vào máu khác nhau ấ ị ấ ở MT pH th p (acid ạ c nh đó, do LPZ là ch t b phân hu r t nhanh ẽ ầ ị d ch v ) nên m t ph n LPZ b phân hu khi qua d dày s làm ộ DC khi thu c xu ng t ưở ố ả i ru t non, làm nh h ng gi m n ng đ ủ ị ế ự ấ max, AUC0t, đ n s h p thu c ớ ạ ằ AUC0∞ c a ủ 2 thu cố trên chó đ u n m trong gi ợ i h n phù h p so ủ ố v DĐH c a LPZ trong d ch ớ v i m t s nghiên c u đã công b ớ ạ ủ i h n c a nghiên c u này . Gi th nghi m viên BTOR sinh h c t ệ ố ượ ng nghiên c u là chó thí nghi m, trong khi đó các nghiên là đ i t ề ệ ườ ứ i tình nguy n. Tuy nhiên, c u trên đ u đ ả trên chó thí nghi m có ý các k t qu đánh giá SKD c a viên nang ướ ng nghiên c u đánh giá SKD trên ng nghĩa trong đ nh h i tình ấ ử ớ nguy n v i thu c th đã đ c nâng c p và hoàn thi n quy trình ơ . ớ ế ở l n h n quy mô bào ch

K TẾ LU NẬ c viên nang ch a pellet

ứ ượ LPZ 30 mg BTOR ở

1. Đã bào chế đ quy mô phòng thí nghi mệ

29

ằ ế ự ươ c Xây d ng đ

ế ị ầ ươ ớ (có so sánh v i ph ượ CT bào ch pellet LPZ b ng ph t b t ng sôi

ầ ớ

ị ng pháp ồ ầ ng pháp đùn b i d n trong thi ơ ư ầ ạ t o c u) v i các thành ph n nh sau (tính cho 150 g pellet tr ): Lansoprazol 5,7 %; HPMC E15 2,28 %; PVA 0,57 %; dinatri hydrophosphat 5,7 %; Lutrol F127 0,42 %; talc 2,28 % trong dung ệ môi là dung d ch đ m phosphat pH 6,8.

Đã xây d ng ự CT cho màng bao cách ly trên pellet LPZ và CT

cho màng BTOR cho pellet LPZ đã bao cách ly:

ỷ ệ + Màng bao cách ly: PVA 5,0 %; PEG 6000 1,5 %; Lutrol F127 1,0 %; titan dioxyd 2,0 %; talc 2,0 % trong dung môi là dung d chị ệ đ m phosphat pH 6,8. T l

ớ ỗ

ỷ ệ ướ màng bao là 7,5 %. + Màng BTOR: Eudragit L100 7,5 %; titan dioxyd 20,0 %; ợ TEC 20,0 %; talc 46,14 % so v i polyme trong dung môi là h n h p EtOH n c (3:1). T l

ứ

ủ ỉ

ỹ ề ướ màng bao là 35,09 %. Bào ch vế iên nang ch a pellet LPZ 30 mg BTOR (đóng nang ượ ẩ ạ đ t tiêu chu n c a D c và i 10 % trong MT pH 1,2) (d

ố ứ c ng gelatin s 1, ép v nhôm nhôm) ả ể đi n M v kh năng kháng acid ộ đ hòa tan (trên 80 % trong MT pH 6,8).

ấ ế ế ự

ứ

ế ở quy mô 1,0 kg/lô. ồ ầ

ở ộ

ế ị t b công nghi p t

ượ ượ ầ ẩ ổ

ế

ầ ủ ể

Đã ti n hành xây d ng và nâng c p quy trình bào ch viên Quy trình nang ch a pellet LPZ 30 mg BTOR ơ ạ ồ bào ch bao g m các giai đo n sau: B i d n LPZ lên pellet tr , bao ru t cho pellet đã màng bao cách ly cho pellet LPZ, bao màng tan ệ ạ bao cách ly và đóng nang cho pellet trên thi i c bào công ty C ph n D c ph m Sao Kim. Các lô viên nang đ ả ộ ề ấ ch theo quy trình đã nâng c p đ u có kh năng kháng acid và đ ượ ỹ hòa tan đáp ng yêu c u c a D c đi n M . ẩ ơ ở ộ ổ ị c tiêu chu n c s và đánh giá đ n đ nh ượ ứ ứ ấ đ ề 2. Đã đ xu t ủ c a viên nang ch a pellet LPZ 30 mg BTOR

30

ẩ ứ ấ đ ề Đ xu t

ạ

ệ ể ệ ẩ ẩ ị c tiêu chu n c s cho viên nang ch a pellet ellet LPZ BTOR đ t tiêu ố ở b i Vi n Ki m nghi m thu c c th m đ nh

ơ ở ượ LPZ 30 mg BTOR. Viên nang ch a pứ ượ ơ ở chu n c s đã đ ngƯơ . Trung

ị ứ ộ ổ

ớ ự

ủ ở ề ổ ề ị

ầ ủ ứ Đã theo dõi đ n đ nh c a viên nang ch a pellet LPZ 30 mg ề đi u ki n th c (18 tháng) và đi u ệ các đi u ki n theo dõi ộ ự ki n đế

ệ BTOR v i quy mô 1,0 kg/lô ki n ệ LHCT (6 tháng). Viên nang n đ nh và đáp ng các yêu c u c a tiêu chu n c s đ ra. Đã d ổ ủ ố ể c a viên nang lên t ị n đ nh t i thi u

i 30 tháng . ứ ủ ở ẩ ơ ở ề ớ c ượ SKD c a viên nang ch a pellet LPZ 30 mg ự ộ ệ ậ 3. Đã đánh giá đ BTOR trên đ ng v t th c nghi m ủ

ế ứ ố

ố ự ứ

ẩ

ế ố ỹ ề ố ượ ẵ

ệ ườ c ượ SKD c a viên nang ch a pellet LPZ 30 mg Đánh giá đ ố ế ượ ớ c, có so sánh v i thu c đ i chi u Gastevin trên BTOR bào ch đ ượ ệ ế c tiêu Thu c đ i chi u Gastevin đáp ng đ chó th c nghi m. ể ủ ộ ả ượ chu n c a D c đi n M v kh năng kháng acid và đ hòa tan ị ố ấ (cao nh t trong 3 thu c đ i chi u đ c đánh giá và s n có trên th tr t Nam).

ủ ố

ng Vi Các thông s Cố max, AUC0t, AUC0∞ c a thu c bào ch đ ơ ủ

ố ế ươ ứ ầ ượ

ươ ử ủ ế ượ c ố ế (Cmax, AUC0t, AUC0∞ c a thu c t là 0,9260 và 0,8002 ng ng l n l ờ ờ /ml), /ml; 2511,4 và 1825,9 ng.gi ươ ệ ng ng đ

ố ớ cao h n so v i thu c đ i chi u bào chế và thu c đ i chi u t ố ố µg/ml; 2245,2 và 1698,8 ng.gi ố trong khi Tmax c a hai thu c trong th nghi m là t nhau.

Ị Ế

ấ ế ụ ế

ướ ừ ơ

ứ ể ế ề ẩ

quy mô l n h n, t ng b ả ạ ủ ị KI N NGH ẩ ị Ti p t c nâng c p và th m đ nh quy trình bào ch viên nang ở c phát ấ ở ế

ớ ợ ế ụ ử ớ ệ ộ ổ ượ ệ ề ệ ệ ẩ ị ch a pellet LPZ 30 mg BTOR tri n ch ph m phù h p v i các đi u ki n cho phép s n xu t quy mô công nghi p. Ti p t c đánh giá đ n đ nh dài h n c a ch ph m theo các đi u ki n th nghi m đã đ c quy đ nh.

31

ế ủ ứ

ườ ơ ở ứ ệ i tình nguy n, làm c s cho ng d ng ch

ụ ỏ ứ ẩ

ế ệ ừ ạ ủ ộ ả c ch đ ng s n xu t t

ệ ượ ướ Ti n hành đánh giá SKD c a viên nang ch a pellet LPZ 30 ế mg BTOR trên ng ph m trên lâm sàng, đóng góp vào công tác chăm sóc s c kh e nhân ấ ừ ề ạ ượ dân t n n công nghi p d d ng bào ch hi n đ i đ c trong n c.

Ố Ế

Ả

DANH M C Ụ CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG B K T QU NGHIÊN

Ứ

Ủ

Ậ

C U C A LU N ÁN

ươ ọ ễ ế

ứ ạ

ượ ươ ạ ọ ạ ầ . T p chí Y D c h c quân s ng pháp đùn t o c u

ễ ng Quang Anh, Nguy n Ng c Chi n, Nguy n Đăng 1. L ằ ế Hòa (2013). Nghiên c u bào ch lansoprazol d ng pellet b ng ự, 38(6):15 ph 19.

ễ ễ ươ

ằ ứ

ạ ế ị ầ t b bao t ng sôi.

ọ ế ng Quang Anh, Nguy n Đăng Hòa, Nguy n Ng c Chi n 2. L ươ ế ng pháp (2014). Nghiên c u bào ch pellet lansoprazol b ng ph ọ ượ ồ ầ ử ụ T p chí Y D c h c quân b i d n s d ng thi sự, 39(3):1318. 3. Anh Quang Luong, Thang Ngoc Vu, Dang Hoa Nguyen, Sultan M. Alshahrani, John Mark Christensen, Chien Ngoc Nguyen (2017). Formulation optimization utilizing Doptimal experimental design of oral capsules containing entericcoated pellets of lansoprazole and in vivo bioequivalence. Pharmacology & Pharmacy, 8(5):153171. 4. Luong Quang Anh, Nguyen Ngoc Chien, Nguyen Dang Hoa (2018). Study on formulation of subcoating of lansoprazole loading core pellets. Journal of Military Pharmacomedicine, 43(4):152157.

Tóm tắt Luận án tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột

Ộ

Ụ

Ạ

Ộ

Ố

B GIÁO D C VÀ ĐÀO T O

B QU C PHÒNG

Ọ

Ệ

H C VI N QUÂN Y

ƯƠ

L

NG QUANG ANH

Ứ

Ế

NGHIÊN C U BÀO CH VÀ ĐÁNH GIÁ

Ả Ụ

SINH KH D NG VIÊN NANG CH A PELLET

Ứ Ở Ộ

LANSOPRAZOL BAO TAN

RU T

ế

ẩ

ố ệ ượ Chuyên ngành: Công ngh D c ph m và Bào ch thu c

Mã s : ố 9720202

Ắ

Ậ

Ế

ƯỢ Ọ

TÓM T T LU N ÁN TI N SĨ D

C H C

ƯỢ

Ạ Ọ

Ệ

ọ

ế

ễ

ễ

ệ

ẩ

ả

ị

ệ

ả

ươ

ươ

ệ ng Thi n Th

ệ

ả

ị

ẽ ượ ả ệ ướ

ậ

ộ ồ

ế

ấ

ậ

ườ

ọ ạ ọ

ệ

ấ c p tr

ư ệ

ố

ư ệ

ệ

ọ ­ Th vi n H c vi n Quân y

1

Ề

Ặ

Ấ Đ T V N Đ ộ ệ Loét d dày tá tràng là m t b nh lý ph bi n trên th gi t Nam v i t

2

3

Ổ

ươ

ươ

Ị Ố ƯỢ

Ậ

Ệ

Ế

ƯƠ

ọ Th vi n H c vi n Quân y

ồ ị ắ Trên s c ký đ , dung d ch th ph i cho pic có ờ ư ươ ờ ng ng v i th i gian l u thu th i gian l u t ượ ừ đ c t Không có nang nào hòa tan quá 10 % LPZ so v iớ ượ hàm l Không d ượ hàm l Không quá 5 90,0 110,0 ứ