Ngày nhận bài: 16-12-2024 / Ngày chấp nhận đăng bài: 22-01-2024 / Ngày đăng bài: 28-01-2025
*Tác giả liên hệ: Nguyễn Quí Hiển. Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam.
E-mail: nguyenquihien@ump.edu.vn
© 2025 Bản quyền thuộc về Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh.
58 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn
ISSN : 1859-1779
Nghiên cứu Dược học
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học;28(1):58-65
https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.07
Tổng hợp biaryl bất đối xứng trục chứa dị vòng
tiềm năng sinh học
Huỳnh Hoàng Thúc1, Đặng Thiên Phước1, Nguyễn Quí Hiển1,*
1Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam
Tóm tắt
Mục tiêu: Trở chuyển phân (atropisomer) là một xu hướng đang lên trong khám phá thuốc mới. Các nghiên cứu gần đây
đã phát triển thành công phản ứng tạo nối biaryl chọn lọc lập thể trở chuyển phân, ứng dụng cho một số dị vòng thơm
cụ thể. Nhằm góp phần mở rộng phạm vi cơ chất dị vòng cho phản ứng này, chúng tôi nghiên cứu khảo sát thêm một
số điều kiện aryl hóa, tạo sản phẩm trở chuyển phân dưới dạng hỗn hợp tiêu triền (racemic), và ứng dụng tổng hợp các
sản phẩm biaryl trở chuyển phân khác mang các dị vòng có tiềm năng hoạt tính sinh học.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Chúng tôi khảo sát các điều kiện phản ứng từ quy trình của Fagnou, như nguồn
và tỉ lệ Pd, dung môi, nhiệt độ, thời gian đun. Điều kiện phản ứng này sau đó được áp dụng cho tổng hợp các hợp chất
biaryl dị vòng trở chuyển phân.
Kết quả: Bằng cách thay đổi dung môi, nhiệt độ, nguồn Pd, phản ứng cho hiệu suất tốt hơn quy trình của Fagnou đối với
cơ chất cồng kềnh. Năm sản phẩm biaryl trở chuyển phân mới đã được tổng hợp, cấu trúc của chúng được chứng minh
bằng các dữ liệu phổ.
Kết luận: Quy trình mới được ứng dụng để tổng hợp các hợp chất trở chuyển phân mới, là tiền đề cho các nghiên cứu
ứng dụng trở chuyển phân trong khám phá thuốc mới, cũng như làm tiền chất tổng hợp một số hợp chất thiên nhiên.
Từ khóa: Trở chuyển phân; dị vòng thơm; biaryl; hoạt hóa liên kết C-H
Abstract
SYNTHESIS OF AXIALLY ASYMMETRIC BIARYL COMPOUNDS
CONTAINING HETEROARENES WITH POTENTIAL BIOLOGICAL
ACTIVITIES
Huynh Hoang Thuc, Dang Thien Phuoc, Nguyen Qui Hien
Objectives: Atropisomers have been an emerging trend in drug discovery in recent years. Researchers have been
successful in developing atropo-enantioselective biaryl formation reactions, applied to a few specific heteroarenes. In
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1* 2025
https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.07 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 59
order to expand the heteroarene scope, we investigated certain conditions for the C−H arylation for the formation of
product as a racemic mixture. We then applied the conditions for the synthesis of other atropoisomeric biaryl products
with heteroarenes possessing potential biological activities.
Methods: We investigated the reaction conditions based on Fagnou's procedure, such as Pd source and ratio, solvent,
temperature, and reaction time. These reaction conditions were then applied to the synthesis of atropisomeric
heterobiaryl compounds.
Results: By varying the solvent, temperature, and Pd source, the reaction gives better yields than the Fagnou process
for bulky substrates. Five new biaryl metathesis products were synthesized, and their structures were elucidated by
spectroscopic data.
Conclusions: The new procedure was applied to synthesize new atropisomeric heterobiaryls, which was a premise for
research on the application of atropisomers in drug discovery; they are also precursors for the synthesis of other natural
products.
Keywords: atropisomers; heteroarene; biaryl; C-H activation
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Các đồng phân quang học hình thành từ việc cản trở sự
quay tự do trên một liên kết đơn được gọi bằng thuật ngữ
atropisomer [1], do Richard Kuhn đặt ra vào năm 1933 [2],
có thể dịch là đồng phân cản quay, hay trở chuyển phân. Một
cấu trúc trở chuyển phân thường gặp là hợp chất có trục
biaryl mang các nhóm thế ortho khác nhau (Hình 1A) [3].
Hai đối quang trở chuyển phân có thể tự chuyển hóa lẫn nhau,
và quá trình tiêu triền (racemization) này kéo dài từ vài phút
đến vài ngàn năm, tùy thuộc vào độ lớn của các nhóm thế [4].
LaPlante phân loại trở chuyển phân dựa theo thời gian bán
tiêu triền của chúng ở nhiệt độ cơ thể người (37 °C): loại 1
(t1/2 < 60 s), loại 2 (60 s < t1/2 < 4,5 năm), và loại 3 (t1/2 > 4,5
năm) [4]. Trong hơn một thập kỷ gần đây, trở chuyển phân
là xu hướng mới trong nghiên cứu phát triển thuốc [5, 6]; gần
30% số phân tử nhỏ được FDA chấp thuận từ 2010 đến 2018
là trở chuyển phân loại 1 (kém bền nhưng có cấu dạng phù
hợp để liên kết với một số đích tác động cụ thể) [7] và có bốn
thuốc là trở chuyển phân loại 3 (bền, không bị chuyển đổi
thành đối quang): telenzepin, colchicin, lesinurad, và
sotorasib [5], chưa kể một số thuốc đã có từ trước (như
vancomycin) [7].
Hai phương pháp hiện đại để tổng hợp các hợp chất biaryl
trở chuyển phân là các phản ứng ghép đôi với xúc tác Pd
[8,9], hoặc biến thể của chúng là phản ứng hoạt hóa liên kết
C−H [10] (Hình 1B). Ta có thể thực hiện chọn lọc lập thể nếu
đưa yếu tố dẫn truyền tính bất đối xứng vào phản ứng (thông
qua ligand hay nhóm trợ lực bất đối xứng); nếu dùng ligand
bất đối xứng thì sản phẩm thu được ở dạng hỗn hợp tiêu triền
(racemic). Phản ứng hoạt hóa nối C−H có tính tiết kiệm
nguyên tử hơn các phản ứng ghép đôi và được xem là lựa
chọn “xanh” hơn. Năm 2009, Fagnou và cộng sự đã xác định
một điều kiện phản ứng aryl hóa cho một số dị vòng thơm,
có tính ứng dụng và độ lặp lại tốt, sử dụng xúc tác Pd [11].
Tuy nhiên, điều kiện của Fagnou khó ứng dụng để tổng hợp
hỗn hợp tiêu triền của những hợp chất biaryl trở chuyển phân
chứa các nhóm thế ortho (R1-4) lớn bởi nhóm Fagnou chưa
tối ưu hóa các yếu tố về ligand và nhiệt độ, dung môi cho các
cơ chất cồng kềnh này.
Các nghiên cứu trước đây đã phát triển thành công quy
trình tạo nối biaryl chọn lọc trở chuyển phân, sử dụng xúc
tác Pd phối hợp với các ligand phosphin bất đối xứng
phức tạp, áp dụng cho các dị vòng 1,2,3-triazol, pyrazol,
imidazol và imidazo[1,2-a]pyrimidin [10,12]. Với mục
đích mở rộng phạm vi dị vòng và sử dụng các ligand rẻ
tiền cũng như phù hợp với điều phòng thí nghiệm trong
nước, nhóm chúng tôi đã thực hiện khảo sát thêm các điều
kiện của Fagnou. Trong đó, dẫn xuất 1-bromonaphthalen
(2) được ghép đôi với ba dị vòng 2-phenylimidazo[1,2-
a]pyrimidin (1a), 2,4-diphenylthiazol (1b), và 2,6-
diphenylimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol (1c), là các dị
vòng đã được chứng minh là có nhiều tiềm năng hoạt tính
sinh học (Hình 1C) [13-15].
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1* 2025
60 | https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.07
Hình 1. A. So sánh đồng phân quang học với bất đối xứng điểm và bất đối xứng trục (với ví dụ là trở chuyển phân). B. Phản ứng
Suzuki-Miyaura hoặc phản ứng hoạt hóa C-H để tạo nối biaryl. C. Cấu trúc các dị vòng và 1-bromonaphthalen dùng trong nghiên
cứu này
2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Khảo sát thêm và tối ưu hóa điều kiện hoạt hóa liên kết
C−H dị vòng của Fagnou để aryl hóa tạo sản phẩm trở
chuyển phân dưới dạng hỗn hợp tiêu triền, ứng dụng cho
ba dị vòng 2-phenylimidazo[1,2-a]pyrimidin (1a), 2,4-
diphenylthiazol (1b), và 2,6-diphenylimidazo[2,1-
b][1,3,4]thiadiazol (1c).
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Nguyên liệu và thiết bị
Các muối và phức chất palladium (Merck), PPh3
(Macklin), Cs2CO3 (Macklin), acid pivalic (Macklin),
mesitylen (Macklin), DMA (Fischer Scientific), toluen
(Fischer Scientific), 2-aminopyrimidin (Aladdin),
benzothiamid (Macklin), thiosemicarbazid (Sigma Aldrich),
các dung môi dùng cho tinh chế (Xilong). Sắc ký lớp mỏng:
bản nhôm silica gel 60 F254, sắc ký cột: silica gel 60 (Merck).
Phổ hồng ngoại (IR) đo bằng máy Shimadzu IRAffinity-1S
tại Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.
Phổ khối phân giải cao (HR-MS) đo bằng máy sắc ký lỏng
Shimadzu LC20A ghép nối đầu dò LCMS IT-TOF của Viện
Kiểm Nghiệm TPHCM. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-
NMR, 13C-NMR) đo bằng máy Bruker AvanceNeo 600-150
MHz tại Viện Hàn lâm Khoa học-Công nghệ, Hà Nội.
2.2.2. Tổng hợp các cơ chất dị vòng
Ba cơ chất dị vòng được tổng hợp bằng các phản ứng
ngưng tụ đã được báo cáo, xuất phát từ
2-aminopyrimidin cho 1a [16], benzothiamid cho 1b
[17], và thiosemicarbazid cho 1c [18] (Hình 2). Các
sản phẩm được kết tinh lại trong EtOH nóng hoặc
toluen nóng.
Hình 2. Sơ đồ tổng hợp các dị vòng 1a-c
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1 * 2025
https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.07
https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn
|
61
2.2.3. Khảo sát điều kiện phản ứng aryl hóa C−H
dị vòng bằng xúc tác Pd cho cơ chất 1a
Xuất phát từ điều kiện phản ứng do Fagnou báo cáo, nhóm
nghiên cứu tiến hành khảo sát thêm các yếu tố khác như
nguồn Pd, muối carbonat, nhiệt độ và thời gian phản ứng, áp
dụng cho phản ứng giữa 1a và 1-bromo-2-methylnaphthalen
2a (Hình 3).
Hình 3. Phản ứng aryl hóa 2-phenylimidazo[1,2-a]pyrimidin.
Quy trình phản ứng: Trong một ống phản ứng đã được sấy
khô, cân nguyên liệu 1a (0,20 mmol, 39 mg), 2a (0,20 mmol,
44 mg, 16 μL), PPh3 (20 mol%, 10,4 mg), xúc tác Pd (10
mol%), muối carbonat (0,30 mmol), acid pivalic (30 mol%,
6,1 mg), và 0,33 ml dung môi. Phản ứng được đóng lại bằng
nút septum, đông lạnh bằng CO2 rắn, rồi khử khí (degas)
bằng 3 chu trình “freeze-pump-thaw” thường quy với hệ
Schlenk chứa khí trơ N2 [19], sau đó dán kín và đun ở nhiệt
độ cố định trong khoảng thời gian nhất định. Hỗn hợp sau đó
được lọc qua một lớp silica gel mỏng bằng EtOAc, cô quay,
rồi tinh chế bằng sắc ký cột với hệ dung môi hexan/EtOAc
1/2. Sản phẩm được làm khô bằng chân không trên hệ
Schlenk, cân, và đo đạc dữ liệu phổ.
2.2.4. Phản ứng aryl hóa dị vòng
Áp dụng điều kiện mới để thực hiện phản ứng aryl hóa giữa
1a-c, với các dẫn xuất 2-bromonaphthalen, tạo 5 sản phẩm
3a-e (Hình 4). Quy trình phản ứng tương tự quy trình trên.
3. KẾT QUẢ
3.1. Khảo sát điều kiện phản ứng
Kết quả khảo sát điều kiện phản ứng giữa dị vòng 1a với
1-bromo-2-methylnaphthalen được trình bày ở Bảng 1.
Bảng 1. Kết quả khảo sát điều kiện phản ứng aryl hóa 1a
STT Điều kiện phản ứng Hiệu
suất
1 Pd(OAc)2 (5 mol%), DMA, K2CO3, 150 °C,
14 h
16%
2 Pd(OAc)2 (10 mol%), DMA, K2CO3, 150
°C, 14 h
29%
3 Pd(OAc)2 (10 mol%), DMA, K2CO3,
110 °C, 48 h
20%
4 PdCl2 (10 mol%), DMA, K2CO3, 110 °C,
48 h
24%
5 Pd(dba)2 (10 mol%), DMA, K2CO3, 110 °C,
48 h
28%
6 Pd(dba)2 (10 mol%), toluen, K2CO3, 110
°C, 48 h
35%
7 Pd(dba)2 (10 mol%), mesitylen, K2CO3,
150 °C, 24 h
51%
8 Pd(dba)2 (10 mol%), mesitylen, Rb2CO3,
150 °C, 24 h
32%
9 Pd(dba)2 (10 mol%), mesitylen, Cs2CO3,
150 °C, 24 h
42%
3.2. Phản ứng aryl hóa dị vòng
Kết quả phản ứng tổng hợp các dị vòng biaryl trở chuyển
phân dưới dạng hỗn hợp tiêu triền được trình bày ở Hình 4.
Hình 4. Năm hợp chất trở chuyển phân được tổng hợp
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1* 2025
62 | https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.07
3.3. Hợp chất 3a
Chất rắn vô định hình vàng. Hiệu suất: 51%. Rf 0,44
(hexan/EtOAc 1/2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (d,
J = 4,2 Hz, 1H, HAr), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H, HAr), 7,95 (d,
J = 8,2 Hz, 1H, HAr), 7,94–7,85 (m, 2H, HAr), 7,57–7,47 (m,
2H, HAr), 7,39 (ddd, J = 8,3, 6,7, 1,2 Hz, 1H, HAr), 7,39–7,31
(m, 2H, HAr), 7,30–7,25 (m, 1H, HAr), 7,23–7,17 (m, 1H,
HAr), 7,14 (s, 1H, HAr), 6,90 (d, J = 4,2 Hz, 1H, HAr), 2,27 (s,
3H, CH3). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149,8, 149,4,
147,3, 144,0, 135,2, 133,0, 132,1, 130,8, 130,7, 128,8, 128,7,
128,7, 128,6, 127,8, 126,9, 126,3, 126,2, 123,9, 110,7, 105,0,
19,8. ESI-MS: tính toán cho [C23H17N3+H]+: 336,1495; tìm
thấy: 336,1494. IR: 2923, 2853, 1608, 1515, 1475, 1216,
1194, 908, 816 cm-1.
3.4. Hợp chất 3b
Chất rắn vô định hình vàng. Hiệu suất: 23%. Rf 0,23
(hexan/EtOAc 1/2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (d,
J = 2,3 Hz, 1H, HAr), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H, HAr), 8,13–8,07
(m, 2H, HAr), 7,90–7,85 (m, 3H, HAr), 7,50–7,42 (m, 5H,
HAr), 7,41–7,35 (m, 2H, HAr), 2,35 (s, 3H, CH3). 13C NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 152,5, 135,3, 133,2, 132,9, 132,6,
132,1, 129,3, 129,2, 129,0, 128,9, 128,8, 128,8, 128,7, 128,3,
126,9, 126,4, 125,5, 124,9, 121,3, 106,4, 21,1. ESI-MS: tính
toán cho [C23H17N3+H]+: 336,1495; tìm thấy: 336,1498. IR:
2923, 2853, 1620, 1470, 905, 813, 692 cm-1.
3.5. Hợp chất 3c
Chất rắn vô định hình vàng. Hiệu suất: 37%. Rf 0,32
(hexan/EtOAc 1/1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (d,
J = 4,3 Hz, 1H, HAr), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H, HAr), 7,94 (d,
J = 8,2 Hz, 1H, HAr), 7,93–7,84 (m, 2H, HAr), 7,66 (d, J = 8,7
Hz, 1H, HAr), 7,50 (ddd, J = 8,1, 6,8, 1,1 Hz, 1H, HAr), 7,36
(td, J = 8,2, 7,8 Hz, 3H, HAr), 7,33–7,25 (m, 1H, HAr), 7,17–
7,06 (m, 2H, HAr), 6,91 (d, J = 4,2 Hz, 1H, HAr), 2,68 (hept,
J = 6,9 Hz, 1H, (CH3)2CH-), 1,25 (d, J = 4,6 Hz, 3H,
(CH3)2CH-), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H, (CH3)2CH-). 13C NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 149,7, 149,5, 145,7, 143,9, 143,2,
133,0, 132,2, 131,4, 130,6, 128,7, 128,6, 128,5, 127,8, 126,4,
126,3, 125,4, 124,2, 123,9, 110,8, 105,1, 31,5, 24,4, 23,8.
ESI-MS: tính toán cho [C25H21N3+H]+: 364,1808; tìm thấy:
336,1804. IR: 2962, 2925, 1607, 1515, 1474, 1192, 907, 824,
750 cm-1.
3.6. Hợp chất 3d
Chất rắn vô định hình vàng. Hiệu suất: 62%. Rf 0,31
(hexan/EtOAc 50/1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 –
8,05 (m, 2H, HAr), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H, HAr), 7,87 (dd, J
= 7,9, 1,4 Hz, 1H, HAr), 7,69 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H, HAr),
7,58 – 7,34 (m, 8H), 7,18 – 7,05 (m, 3H, HAr), 3,07 (hept, J
= 6,9 Hz, 1H, (CH3)2CH-), 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 3H,
(CH3)2CH-), 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 3H, (CH3)2CH-). 13C NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 166,8, 152,5, 146,6, 134,7, 133,7,
133,5, 132,1, 130,1, 129,9, 129,0, 129,0, 128,2, 128,0, 127,7,
127,6, 126,9, 126,6, 126,1, 125,6, 125,5, 124,1, 31,0, 23,9,
22,7. ESI-MS: tính toán cho [C28H23NS+H]+ : 406,1624; tìm
thấy: 406,1625. IR: 2960, 2925, 1486, 1442, 978, 905, 761,
729, 687 cm-1.
3.7. Hợp chất 3e
Chất rắn kết tinh vàng. Hiệu suất: 40%. Rf 0,20
(hexan/EtOAc 6/1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d,
J = 9,2 Hz, 1H, HAr), 7,94–7,84 (m, 1H, HAr), 7,83–7,72 (m,
2H, HAr), 7,64–7,50 (m, 2H, HAr), 7,53–7,36 (m, 5H, HAr),
7,40–7,27 (m, 2H, HAr), 7,23–7,08 (m, 3H, HAr), 3,81 (s, 3H,
OCH3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161,9, 156,8, 144,3,
133,4, 133,0, 132,2, 131,8, 130,1, 129,2, 129,1, 128,5, 128,3,
127,6, 127,6, 127,0, 126,2, 124,5, 124,1, 118,3, 113,6, 111,0,
56,6. ESI-MS: tính toán cho [C27H19N3OS+H]+: 434,1322;
tìm thấy: 434,1324. IR: 3057, 2936, 1622, 1595, 1510, 1500,
1444, 1376, 1268, 1248, 1192, 1073, 762, cm-1. Mp: 208,6–
209,5 °C.
4. BÀN LUẬN
4.1. Khảo sát điều kiện phản ứng
Điều kiện của Fagnou cho hiệu suất tốt khi dị vòng được
aryl hóa bởi các bromoaren ít cồng kềnh, nhưng khi áp dụng
cho naphthalen với nhóm thế ortho thì hiệu suất ghi nhận
được khá thấp [11]. Chúng tôi đã kiểm chứng điều này bằng
phản ứng giữa 1a và 2a: khi đun phản ứng ở 150 °C hay
110 °C trong dung môi dimethyacetamid (DMA), phản ứng
tạo sản phẩm 3a với hiệu suất dưới 30% (STT 1-3). Khi thay
đổi các nguồn Pd khác làm xúc tác, với Pd(dba)2, ta thu được
3a với hiệu suất 28% khi chỉ cần đun ở 110 °C (STT 5). Mặt
khác, khi thay đổi dung môi, phản ứng có tiến triển rõ rệt về
tốc độ: với toluen, ta thu được 35% sản phẩm (STT 6). Tuy