Tổng hợp biaryl bất đối xứng trục chứa dị vòng tiềm năng sinh học

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

Thêm vào BST

Báo xấu

2
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nghiên cứu khảo sát thêm một số điều kiện aryl hóa, tạo sản phẩm trở chuyển phân dưới dạng hỗn hợp tiêu triền (racemic), và ứng dụng tổng hợp các sản phẩm biaryl trở chuyển phân khác mang các dị vòng có tiềm năng hoạt tính sinh học.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tổng hợp biaryl bất đối xứng trục chứa dị vòng tiềm năng sinh học

Nghiên cứu Dược học Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học;28(1):58-65 ISSN : 1859-1779 https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.07 Tổng hợp biaryl bất đối xứng trục chứa dị vòng tiềm năng sinh học Huỳnh Hoàng Thúc1, Đặng Thiên Phước1, Nguyễn Quí Hiển1,* 1 Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam Tóm tắt Mục tiêu: Trở chuyển phân (atropisomer) là một xu hướng đang lên trong khám phá thuốc mới. Các nghiên cứu gần đây đã phát triển thành công phản ứng tạo nối biaryl chọn lọc lập thể trở chuyển phân, ứng dụng cho một số dị vòng thơm cụ thể. Nhằm góp phần mở rộng phạm vi cơ chất dị vòng cho phản ứng này, chúng tôi nghiên cứu khảo sát thêm một số điều kiện aryl hóa, tạo sản phẩm trở chuyển phân dưới dạng hỗn hợp tiêu triền (racemic), và ứng dụng tổng hợp các sản phẩm biaryl trở chuyển phân khác mang các dị vòng có tiềm năng hoạt tính sinh học. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Chúng tôi khảo sát các điều kiện phản ứng từ quy trình của Fagnou, như nguồn và tỉ lệ Pd, dung môi, nhiệt độ, thời gian đun. Điều kiện phản ứng này sau đó được áp dụng cho tổng hợp các hợp chất biaryl dị vòng trở chuyển phân. Kết quả: Bằng cách thay đổi dung môi, nhiệt độ, nguồn Pd, phản ứng cho hiệu suất tốt hơn quy trình của Fagnou đối với cơ chất cồng kềnh. Năm sản phẩm biaryl trở chuyển phân mới đã được tổng hợp, cấu trúc của chúng được chứng minh bằng các dữ liệu phổ. Kết luận: Quy trình mới được ứng dụng để tổng hợp các hợp chất trở chuyển phân mới, là tiền đề cho các nghiên cứu ứng dụng trở chuyển phân trong khám phá thuốc mới, cũng như làm tiền chất tổng hợp một số hợp chất thiên nhiên. Từ khóa: Trở chuyển phân; dị vòng thơm; biaryl; hoạt hóa liên kết C-H Abstract SYNTHESIS OF AXIALLY ASYMMETRIC BIARYL COMPOUNDS CONTAINING HETEROARENES WITH POTENTIAL BIOLOGICAL ACTIVITIES Huynh Hoang Thuc, Dang Thien Phuoc, Nguyen Qui Hien Objectives: Atropisomers have been an emerging trend in drug discovery in recent years. Researchers have been successful in developing atropo-enantioselective biaryl formation reactions, applied to a few specific heteroarenes. In Ngày nhận bài: 16-12-2024 / Ngày chấp nhận đăng bài: 22-01-2024 / Ngày đăng bài: 28-01-2025 *Tác giả liên hệ: Nguyễn Quí Hiển. Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam. E-mail: nguyenquihien@ump.edu.vn © 2025 Bản quyền thuộc về Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh. 58 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1* 2025 order to expand the heteroarene scope, we investigated certain conditions for the C−H arylation for the formation of product as a racemic mixture. We then applied the conditions for the synthesis of other atropoisomeric biaryl products with heteroarenes possessing potential biological activities. Methods: We investigated the reaction conditions based on Fagnou's procedure, such as Pd source and ratio, solvent, temperature, and reaction time. These reaction conditions were then applied to the synthesis of atropisomeric heterobiaryl compounds. Results: By varying the solvent, temperature, and Pd source, the reaction gives better yields than the Fagnou process for bulky substrates. Five new biaryl metathesis products were synthesized, and their structures were elucidated by spectroscopic data. Conclusions: The new procedure was applied to synthesize new atropisomeric heterobiaryls, which was a premise for research on the application of atropisomers in drug discovery; they are also precursors for the synthesis of other natural products. Keywords: atropisomers; heteroarene; biaryl; C-H activation đưa yếu tố dẫn truyền tính bất đối xứng vào phản ứng (thông 1. ĐẶT VẤN ĐỀ qua ligand hay nhóm trợ lực bất đối xứng); nếu dùng ligand bất đối xứng thì sản phẩm thu được ở dạng hỗn hợp tiêu triền Các đồng phân quang học hình thành từ việc cản trở sự (racemic). Phản ứng hoạt hóa nối C−H có tính tiết kiệm quay tự do trên một liên kết đơn được gọi bằng thuật ngữ nguyên tử hơn các phản ứng ghép đôi và được xem là lựa atropisomer [1], do Richard Kuhn đặt ra vào năm 1933 [2], chọn “xanh” hơn. Năm 2009, Fagnou và cộng sự đã xác định có thể dịch là đồng phân cản quay, hay trở chuyển phân. Một một điều kiện phản ứng aryl hóa cho một số dị vòng thơm, cấu trúc trở chuyển phân thường gặp là hợp chất có trục có tính ứng dụng và độ lặp lại tốt, sử dụng xúc tác Pd [11]. biaryl mang các nhóm thế ortho khác nhau (Hình 1A) [3]. Tuy nhiên, điều kiện của Fagnou khó ứng dụng để tổng hợp Hai đối quang trở chuyển phân có thể tự chuyển hóa lẫn nhau, hỗn hợp tiêu triền của những hợp chất biaryl trở chuyển phân và quá trình tiêu triền (racemization) này kéo dài từ vài phút chứa các nhóm thế ortho (R1-4) lớn bởi nhóm Fagnou chưa đến vài ngàn năm, tùy thuộc vào độ lớn của các nhóm thế [4]. tối ưu hóa các yếu tố về ligand và nhiệt độ, dung môi cho các LaPlante phân loại trở chuyển phân dựa theo thời gian bán cơ chất cồng kềnh này. tiêu triền của chúng ở nhiệt độ cơ thể người (37 °C): loại 1 (t1/2 < 60 s), loại 2 (60 s < t1/2 < 4,5 năm), và loại 3 (t1/2 > 4,5 Các nghiên cứu trước đây đã phát triển thành công quy năm) [4]. Trong hơn một thập kỷ gần đây, trở chuyển phân trình tạo nối biaryl chọn lọc trở chuyển phân, sử dụng xúc là xu hướng mới trong nghiên cứu phát triển thuốc [5, 6]; gần tác Pd phối hợp với các ligand phosphin bất đối xứng 30% số phân tử nhỏ được FDA chấp thuận từ 2010 đến 2018 phức tạp, áp dụng cho các dị vòng 1,2,3-triazol, pyrazol, là trở chuyển phân loại 1 (kém bền nhưng có cấu dạng phù imidazol và imidazo[1,2-a]pyrimidin [10,12]. Với mục hợp để liên kết với một số đích tác động cụ thể) [7] và có bốn đích mở rộng phạm vi dị vòng và sử dụng các ligand rẻ thuốc là trở chuyển phân loại 3 (bền, không bị chuyển đổi tiền cũng như phù hợp với điều phòng thí nghiệm trong thành đối quang): telenzepin, colchicin, lesinurad, và nước, nhóm chúng tôi đã thực hiện khảo sát thêm các điều sotorasib [5], chưa kể một số thuốc đã có từ trước (như kiện của Fagnou. Trong đó, dẫn xuất 1-bromonaphthalen vancomycin) [7]. (2) được ghép đôi với ba dị vòng 2-phenylimidazo[1,2- Hai phương pháp hiện đại để tổng hợp các hợp chất biaryl a]pyrimidin (1a), 2,4-diphenylthiazol (1b), và 2,6- trở chuyển phân là các phản ứng ghép đôi với xúc tác Pd diphenylimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol (1c), là các dị [8,9], hoặc biến thể của chúng là phản ứng hoạt hóa liên kết vòng đã được chứng minh là có nhiều tiềm năng hoạt tính C−H [10] (Hình 1B). Ta có thể thực hiện chọn lọc lập thể nếu sinh học (Hình 1C) [13-15]. https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.07 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 59
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1* 2025 Hình 1. A. So sánh đồng phân quang học với bất đối xứng điểm và bất đối xứng trục (với ví dụ là trở chuyển phân). B. Phản ứng Suzuki-Miyaura hoặc phản ứng hoạt hóa C-H để tạo nối biaryl. C. Cấu trúc các dị vòng và 1-bromonaphthalen dùng trong nghiên cứu này 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP benzothiamid (Macklin), thiosemicarbazid (Sigma Aldrich), các dung môi dùng cho tinh chế (Xilong). Sắc ký lớp mỏng: NGHIÊN CỨU bản nhôm silica gel 60 F254, sắc ký cột: silica gel 60 (Merck). Phổ hồng ngoại (IR) đo bằng máy Shimadzu IRAffinity-1S 2.1. Đối tượng nghiên cứu tại Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh. Khảo sát thêm và tối ưu hóa điều kiện hoạt hóa liên kết Phổ khối phân giải cao (HR-MS) đo bằng máy sắc ký lỏng C−H dị vòng của Fagnou để aryl hóa tạo sản phẩm trở Shimadzu LC20A ghép nối đầu dò LCMS IT-TOF của Viện chuyển phân dưới dạng hỗn hợp tiêu triền, ứng dụng cho Kiểm Nghiệm TPHCM. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H- ba dị vòng 2-phenylimidazo[1,2-a]pyrimidin (1a), 2,4- NMR, 13C-NMR) đo bằng máy Bruker AvanceNeo 600-150 diphenylthiazol (1b), và 2,6-diphenylimidazo[2,1- MHz tại Viện Hàn lâm Khoa học-Công nghệ, Hà Nội. b][1,3,4]thiadiazol (1c). 2.2.2. Tổng hợp các cơ chất dị vòng 2.2. Phương pháp nghiên cứu Ba cơ chất dị vòng được tổng hợp bằng các phản ứng 2.2.1. Nguyên liệu và thiết bị ngưng tụ đã được báo cáo, xuất phát từ Các muối và phức chất palladium (Merck), PPh3 2-aminopyrimidin cho 1a [16], benzothiamid cho 1b (Macklin), Cs2CO3 (Macklin), acid pivalic (Macklin), [17], và thiosemicarbazid cho 1c [18] (Hình 2). Các mesitylen (Macklin), DMA (Fischer Scientific), toluen sản phẩm được kết tinh lại trong EtOH nóng hoặc (Fischer Scientific), 2-aminopyrimidin (Aladdin), toluen nóng. Hình 2. Sơ đồ tổng hợp các dị vòng 1a-c 60 | https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.07
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1 * 2025 2.2.3. Khảo sát điều kiện phản ứng aryl hóa C−H 3. KẾT QUẢ dị vòng bằng xúc tác Pd cho cơ chất 1a Xuất phát từ điều kiện phản ứng do Fagnou báo cáo, nhóm 3.1. Khảo sát điều kiện phản ứng nghiên cứu tiến hành khảo sát thêm các yếu tố khác như Kết quả khảo sát điều kiện phản ứng giữa dị vòng 1a với nguồn Pd, muối carbonat, nhiệt độ và thời gian phản ứng, áp 1-bromo-2-methylnaphthalen được trình bày ở Bảng 1. dụng cho phản ứng giữa 1a và 1-bromo-2-methylnaphthalen Bảng 1. Kết quả khảo sát điều kiện phản ứng aryl hóa 1a 2a (Hình 3). STT Điều kiện phản ứng Hiệu suất 1 Pd(OAc)2 (5 mol%), DMA, K2CO3, 150 °C, 16% 14 h 2 Pd(OAc)2 (10 mol%), DMA, K2CO3, 150 29% °C, 14 h Hình 3. Phản ứng aryl hóa 2-phenylimidazo[1,2-a]pyrimidin. 3 Pd(OAc)2 (10 mol%), DMA, K2CO3, 20% Quy trình phản ứng: Trong một ống phản ứng đã được sấy 110 °C, 48 h khô, cân nguyên liệu 1a (0,20 mmol, 39 mg), 2a (0,20 mmol, 4 PdCl2 (10 mol%), DMA, K2CO3, 110 °C, 24% 44 mg, 16 μL), PPh3 (20 mol%, 10,4 mg), xúc tác Pd (10 48 h mol%), muối carbonat (0,30 mmol), acid pivalic (30 mol%, 5 Pd(dba)2 (10 mol%), DMA, K2CO3, 110 °C, 28% 6,1 mg), và 0,33 ml dung môi. Phản ứng được đóng lại bằng 48 h nút septum, đông lạnh bằng CO2 rắn, rồi khử khí (degas) 6 Pd(dba)2 (10 mol%), toluen, K2CO3, 110 35% bằng 3 chu trình “freeze-pump-thaw” thường quy với hệ °C, 48 h Schlenk chứa khí trơ N2 [19], sau đó dán kín và đun ở nhiệt 7 Pd(dba)2 (10 mol%), mesitylen, K2CO3, 51% độ cố định trong khoảng thời gian nhất định. Hỗn hợp sau đó 150 °C, 24 h được lọc qua một lớp silica gel mỏng bằng EtOAc, cô quay, 8 Pd(dba)2 (10 mol%), mesitylen, Rb2CO3, 32% rồi tinh chế bằng sắc ký cột với hệ dung môi hexan/EtOAc 150 °C, 24 h 1/2. Sản phẩm được làm khô bằng chân không trên hệ Schlenk, cân, và đo đạc dữ liệu phổ. 9 Pd(dba)2 (10 mol%), mesitylen, Cs2CO3, 42% 150 °C, 24 h 2.2.4. Phản ứng aryl hóa dị vòng Áp dụng điều kiện mới để thực hiện phản ứng aryl hóa giữa 3.2. Phản ứng aryl hóa dị vòng 1a-c, với các dẫn xuất 2-bromonaphthalen, tạo 5 sản phẩm Kết quả phản ứng tổng hợp các dị vòng biaryl trở chuyển 3a-e (Hình 4). Quy trình phản ứng tương tự quy trình trên. phân dưới dạng hỗn hợp tiêu triền được trình bày ở Hình 4. Hình 4. Năm hợp chất trở chuyển phân được tổng hợp https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.07 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 61
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1* 2025 3.6. Hợp chất 3d 3.3. Hợp chất 3a Chất rắn vô định hình vàng. Hiệu suất: 62%. Rf 0,31 Chất rắn vô định hình vàng. Hiệu suất: 51%. Rf 0,44 (hexan/EtOAc 50/1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 – (hexan/EtOAc 1/2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (d, 8,05 (m, 2H, HAr), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H, HAr), 7,87 (dd, J J = 4,2 Hz, 1H, HAr), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H, HAr), 7,95 (d, = 7,9, 1,4 Hz, 1H, HAr), 7,69 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H, HAr), J = 8,2 Hz, 1H, HAr), 7,94–7,85 (m, 2H, HAr), 7,57–7,47 (m, 7,58 – 7,34 (m, 8H), 7,18 – 7,05 (m, 3H, HAr), 3,07 (hept, J 2H, HAr), 7,39 (ddd, J = 8,3, 6,7, 1,2 Hz, 1H, HAr), 7,39–7,31 = 6,9 Hz, 1H, (CH3)2CH-), 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 3H, (m, 2H, HAr), 7,30–7,25 (m, 1H, HAr), 7,23–7,17 (m, 1H, (CH3)2CH-), 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 3H, (CH3)2CH-). 13C NMR HAr), 7,14 (s, 1H, HAr), 6,90 (d, J = 4,2 Hz, 1H, HAr), 2,27 (s, (100 MHz, CDCl3) δ 166,8, 152,5, 146,6, 134,7, 133,7, 3H, CH3). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149,8, 149,4, 133,5, 132,1, 130,1, 129,9, 129,0, 129,0, 128,2, 128,0, 127,7, 147,3, 144,0, 135,2, 133,0, 132,1, 130,8, 130,7, 128,8, 128,7, 127,6, 126,9, 126,6, 126,1, 125,6, 125,5, 124,1, 31,0, 23,9, 128,7, 128,6, 127,8, 126,9, 126,3, 126,2, 123,9, 110,7, 105,0, 22,7. ESI-MS: tính toán cho [C28H23NS+H]+ : 406,1624; tìm 19,8. ESI-MS: tính toán cho [C23H17N3+H]+: 336,1495; tìm thấy: 406,1625. IR: 2960, 2925, 1486, 1442, 978, 905, 761, thấy: 336,1494. IR: 2923, 2853, 1608, 1515, 1475, 1216, 729, 687 cm-1. -1 1194, 908, 816 cm . 3.7. Hợp chất 3e 3.4. Hợp chất 3b Chất rắn kết tinh vàng. Hiệu suất: 40%. Rf 0,20 Chất rắn vô định hình vàng. Hiệu suất: 23%. Rf 0,23 (hexan/EtOAc 6/1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, (hexan/EtOAc 1/2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H, HAr), 7,94–7,84 (m, 1H, HAr), 7,83–7,72 (m, J = 2,3 Hz, 1H, HAr), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H, HAr), 8,13–8,07 2H, HAr), 7,64–7,50 (m, 2H, HAr), 7,53–7,36 (m, 5H, HAr), (m, 2H, HAr), 7,90–7,85 (m, 3H, HAr), 7,50–7,42 (m, 5H, 7,40–7,27 (m, 2H, HAr), 7,23–7,08 (m, 3H, HAr), 3,81 (s, 3H, HAr), 7,41–7,35 (m, 2H, HAr), 2,35 (s, 3H, CH3). 13C NMR OCH3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161,9, 156,8, 144,3, (100 MHz, CDCl3) δ 152,5, 135,3, 133,2, 132,9, 132,6, 133,4, 133,0, 132,2, 131,8, 130,1, 129,2, 129,1, 128,5, 128,3, 132,1, 129,3, 129,2, 129,0, 128,9, 128,8, 128,8, 128,7, 128,3, 127,6, 127,6, 127,0, 126,2, 124,5, 124,1, 118,3, 113,6, 111,0, 126,9, 126,4, 125,5, 124,9, 121,3, 106,4, 21,1. ESI-MS: tính 56,6. ESI-MS: tính toán cho [C27H19N3OS+H]+: 434,1322; + toán cho [C23H17N3+H] : 336,1495; tìm thấy: 336,1498. IR: tìm thấy: 434,1324. IR: 3057, 2936, 1622, 1595, 1510, 1500, 2923, 2853, 1620, 1470, 905, 813, 692 cm-1. 1444, 1376, 1268, 1248, 1192, 1073, 762, cm-1. Mp: 208,6– 209,5 °C. 3.5. Hợp chất 3c Chất rắn vô định hình vàng. Hiệu suất: 37%. Rf 0,32 4. BÀN LUẬN (hexan/EtOAc 1/1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (d, J = 4,3 Hz, 1H, HAr), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H, HAr), 7,94 (d, 4.1. Khảo sát điều kiện phản ứng J = 8,2 Hz, 1H, HAr), 7,93–7,84 (m, 2H, HAr), 7,66 (d, J = 8,7 Điều kiện của Fagnou cho hiệu suất tốt khi dị vòng được Hz, 1H, HAr), 7,50 (ddd, J = 8,1, 6,8, 1,1 Hz, 1H, HAr), 7,36 aryl hóa bởi các bromoaren ít cồng kềnh, nhưng khi áp dụng (td, J = 8,2, 7,8 Hz, 3H, HAr), 7,33–7,25 (m, 1H, HAr), 7,17– cho naphthalen với nhóm thế ortho thì hiệu suất ghi nhận 7,06 (m, 2H, HAr), 6,91 (d, J = 4,2 Hz, 1H, HAr), 2,68 (hept, được khá thấp [11]. Chúng tôi đã kiểm chứng điều này bằng J = 6,9 Hz, 1H, (CH3)2CH-), 1,25 (d, J = 4,6 Hz, 3H, phản ứng giữa 1a và 2a: khi đun phản ứng ở 150 °C hay (CH3)2CH-), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H, (CH3)2CH-). 13C NMR 110 °C trong dung môi dimethyacetamid (DMA), phản ứng (100 MHz, CDCl3) δ 149,7, 149,5, 145,7, 143,9, 143,2, tạo sản phẩm 3a với hiệu suất dưới 30% (STT 1-3). Khi thay 133,0, 132,2, 131,4, 130,6, 128,7, 128,6, 128,5, 127,8, 126,4, đổi các nguồn Pd khác làm xúc tác, với Pd(dba)2, ta thu được 126,3, 125,4, 124,2, 123,9, 110,8, 105,1, 31,5, 24,4, 23,8. 3a với hiệu suất 28% khi chỉ cần đun ở 110 °C (STT 5). Mặt ESI-MS: tính toán cho [C25H21N3+H]+: 364,1808; tìm thấy: khác, khi thay đổi dung môi, phản ứng có tiến triển rõ rệt về 336,1804. IR: 2962, 2925, 1607, 1515, 1474, 1192, 907, 824, tốc độ: với toluen, ta thu được 35% sản phẩm (STT 6). Tuy 750 cm-1. 62 | https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.07
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1 * 2025 nhiên, toluen không thể đun ở nhiệt độ cao hơn, nên nhóm 3b là hai đồng phân cấu tạo, với 3b là sản phẩm phụ (hiệu nghiên cứu sử dụng đồng đẳng nặng hơn của nó là mesitylen, suất 23%) trong phản ứng giữa 1a và 2a. Trong quá trình đun ở 150 °C, khi đó, hiệu suất phản ứng đạt 51% (STT 7). khảo sát điều kiện phản ứng, chúng tôi bỏ qua sản phẩm này Khảo sát các muối carbonat khác ngoài K2CO3 đều cho hiệu vì lượng thu được rất ít. Trong báo cáo của Fagnou, dị vòng suất kém hơn (STT 8-9). 1a được hoạt hóa ở C3 khi aryl hóa với các bromoaren ít Nhóm nghiên cứu không thay đổi tác nhân acid pivalic cồng kềnh [11, 21], tuy nhiên, khi độ cồng kềnh của tác nhân (PivOH), bởi lẽ PivOH đã được Fagnou chứng minh là đồng này tăng lên, 1a sẽ chọn lọc phản ứng ở vị trí C5 ít cồng kềnh xúc tác tối ưu cho phản ứng dạng này [20], pivalat anion hơn. Có thể phân biệt sản phẩm ghép C3 và C5 thông qua 1H đóng vai trò con thoi đưa proton từ dị vòng sang carbonat. NMR: chất hoạt hóa C5 sẽ tồn tại một tín hiệu proton thơm Có thể thay PivOH bằng một số acid carboxylic khác nhưng singlet ở phía vòng imidazol, trong khi đó chất hoạt hóa C3 hiệu suất sẽ không thay đổi mạnh. Bên cạnh đó, ligand sẽ không có tín hiệu singlet này (Hình 5). phosphin cũng đóng vai trò quan trọng đối với hiệu suất của phản ứng, tuy nhiên, do mục tiêu của nhóm nghiên cứu trong Sản phẩm 3c được ghép đôi từ 1a với 1-bromo-2- bài báo này là muốn tận dụng những phosphin có giá thành isopropylnaphthalen (2b). Sự cồng kềnh của nhóm thế rẻ như PPh3 thay vì các ligand phosphin đắt tiền khác, nên isopropyl khiến hiệu suất phản ứng này giảm (37%), và chúng tôi quyết định giữ nguyên, không thay đổi ligand. Các không thu được sản phẩm phụ ghép C3. Hai dị vòng 2,4- thí nghiệm khảo sát ligand phosphin cho dạng phản ứng này diphenylthiazol (1b), và 2,6-diphenylimidazo[2,1- sẽ được trình bày trong một báo cáo khác. b][1,3,4]thiadiazol (1c) cũng lần lượt cho sản phẩm ghép đôi với 1-bromo-2-isopropylnaphthalen (2b) và 1-bromo-2- 4.2. Phản ứng aryl hóa dị vòng methoxynapthalen (2c) với hiệu suất khá tốt, 62% và 40%. Áp dụng điều kiện phản ứng tốt nhất đã được khảo sát: Các dị vòng sử dụng trong nghiên cứu này đều là những cấu Pd(dba)2 (10 mol%), PPh3 (20 mol%), PivOH (30 mol%), trúc tiềm năng trong nghiên cứu dược phẩm. Cả 5 sản phẩm mesitylen, K2CO3, 150 °C, 24 h, chúng tôi tiến hành tổng đều là chất mới, chưa được báo cáo trong các tài liệu khoa hợp 5 hợp chất biaryl trở chuyển phân 3a-e. Hợp chất 3a và học, và đã được nhóm đo đạc các dữ liệu phổ đầy đủ. Hình 5. Phân biệt sản phẩm hoạt hóa C3, C5 bằng 1H NMR cứu về ảnh hưởng của các ligand phosphin khác trong phản 5. KẾT LUẬN ứng này cũng đang được tiến hành. Nhóm nghiên cứu đã khảo sát thêm một số điều kiện phản Lời cảm ơn ứng cho quy trình aryl hóa C−H dị vòng của Fagnou, ứng Nhóm tác giả chân thành cảm ơn Bộ môn Hóa hữu cơ, dụng cho các bromoaren cồng kềnh, nhằm mục đích tạo các Khoa Dược Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh đã chất trở chuyển phân biaryl. Chúng tôi đã ứng dụng điều kiện hỗ trợ cho nghiên cứu này. khảo sát tốt nhất để tổng hợp 5 hợp chất trở chuyển phân ở dạng tiêu triền (racemic) với các dị vòng đã được chứng Nguồn tài trợ minh là có tiềm năng sinh học. Đây là tiền đề để nhóm phát Nghiên cứu không nhận tài trợ. triển các nghiên cứu liên quan đến các cấu trúc bất đối xứng Xung đột lợi ích trục khác, ứng dụng trong khám phá thuốc mới, cũng như làm tiền chất tổng hợp một số hợp chất thiên nhiên. Nghiên Không có xung đột lợi ích nào liên quan đến nghiên cứu này. https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.07 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 63
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1* 2025 ORCID 6. McVicker RU, O’Boyle NM. Chirality of new drug approvals (2013-2022): trends and perspectives. J Med Nguyễn Quí Hiển Chem. 2024;67(4):2305-2320. https://orcid.org/0000-0003-4907-2614 7. Toenjes ST; Gustafson JL. Atropisomerism in medicinal Đóng góp của các tác giả chemistry: challenges and opportunities. Future Med Ý tưởng nghiên cứu: Nguyễn Quí Hiển. Chem. 2018;10(4):409-422. Đề cương và phương pháp nghiên cứu: Nguyễn Quí Hiển, 8. Cammidge AN, Crépy KVL. The first asymmetric Huỳnh Hoàng Thúc. suzuki cross-coupling reaction. Chem Commun. 2000;18;1723-1724. Thu thập dữ liệu: Huỳnh Hoàng Thúc. Đặng Thiên Phước. 9. Yin J, Buchwald SL. A catalytic asymmetric suzuki Phân tích dữ liệu: Nguyễn Quí Hiển. coupling for the synthesis of axially chiral biaryl Viết bản thảo đầu tiên: Nguyễn Quí Hiển. compounds. J Am Chem Soc. 2000;122(48):12051- 12052. Góp ý, chỉnh sửa bản thảo và đồng ý cho đăng bài: Nguyễn 10. Nguyen QH, Guo SM, Royal T, Baudoin O, Cramer N. Quí Hiển, Huỳnh Hoàng Thúc, Đặng Thiên Phước Intermolecular palladium(0)-catalyzed atropo- Cung cấp dữ liệu và thông tin nghiên cứu enantioselective C-H arylation of heteroarenes. J Am Chem Soc. 2020;142(5):2161-2167. Tác giả liên hệ sẽ cung cấp dữ liệu nếu có yêu cầu từ Ban biên tập. 11. Liégault B, Lapointe D, Caron L, Vlassova A, Fagnou K. Establishment of broadly applicable reaction conditions Chấp thuận của Hội đồng Đạo đức for the palladium-catalyzed direct arylation of Nghiên cứu này miễn trừ hội đồng Đạo đức. heteroatom-containing aromatic compounds. J Org Chem. 2009;74(5):1826-1834. TÀI LIỆU THAM KHẢO 12. Liu Z, Gao B, Chernichenko K, Yang H, Lemaire S, Tang W. Enantioselective C-H arylation for axially chiral 1. Bringmann G, Mortimer AJP, Keller PA, Gresser MJ, heterobiaryls. Org Lett. 2023;25(38):7004-7008. Garner J, Breuning M. Atroposelective synthesis of 13. Trapani G, Franco M, Ricciardi L, Latrofa, A, axially chiral biaryl compounds. Angew Chem Int Ed. Genchi G, Sanna E, et al. Synthesis and binding 2005;44(34):5384-5427. affinity of 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine 2. Kuhn R. Molekulare asymmetrie. Stereochemie. Kark F, derivatives for both central and peripheral editor. Leipzig: Franz Deuticke; 1933. p. 803-824. benzodiazepine receptors. a new series of high-affinity and selective ligands for the peripheral type. J Med 3. Kumarasamy E, Raghunathan R, Sibi MP, Sivaguru J. Chem. 1997;40(19):3109-3118. Nonbiaryl and heterobiaryl atropisomers: molecular templates with promise for atropselective chemical 14. Thompson MJ, Louth JC, Greenwood GK, Sorrell FJ, transformations. Chem Rev. 2015;115(20):11239-11300. Knight SG, Adams NBP, et al. Improved 2,4- diarylthiazole-based antiprion agents: switching the 4. LaPlante SRD, Fader L, Fandrick KR, Fandrick DR, sense of the amide group at c5 leads to an increase in Hucke O, Kemper R, et al. assessing atropisomer axial Potency. ChemMedChem. 2010;5(9):1476-1488. chirality in drug discovery and development. J Med Chem. 2011;54(20):7005-7022. 15. Bhongade BA, Talath S, Gadad RA, Gadad AK. 5. Basilaia M, Chen MH, Secka J, Gustafson JL. Biological activities of imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Atropisomerism in the pharmaceutically relevant realm. derivatives: a review. J Saudi Chem Soc. Acc Chem Res. 2022;55(20):2904-2919. 2016;20(1):S463-S475. 64 | https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.07
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 28 * Số 1 * 2025 16. Kamal A, Kumar GB, Nayak VL, Reddy VS, Shaik AB, Rajender, et al. Design, synthesis and biological evaluation of imidazopyridine/imidazopyrimidine- benzimidazole conjugates as potential anticancer agents. MedChemComm;2015:6:606-612. 17. Zhu D, Chen J, Xiao H, Liu M, Ding J, Wu H. Efficient and expeditious synthesis of di- and trisubstituted thiazoles in peg under catalyst-free conditions. Synth Commun. 2009;39(16):2895-2906. 18. Tiwari K, Verma PK, Singh SB, Singh J. Synthesis of Imidazo[2,1-b]-1,3,4-Thiadiazoles in DABCO as an efficient and recyclable catalyst. Synth Commun. 2012;42(20):3021-3030. 19. Shriver DF, Drezdzon MA. The manipulation of air- sensitive compounds. New York: Wiley & Sons; 1986. 20. Lafrance M, Fagnou K. Palladium-catalyzed benzene arylation: incorporation of catalytic pivalic acid as a proton shuttle and a key element in catalyst design. J Am Chem Soc. 2006;128(51):16496-16497. 21. Lapointe D, Markiewicz T, Whipp CJ, Toderian A, Fagnou K. Predictable and site-selective functionalization of poly(hetero)arene compounds by Palladium catalysis. J Org Chem. 2011;76(3):749-759. https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2025.01.07 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 65