ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ---------------------
TRẦN THỊ MINH HUỆ
TỔNG HỢP CÁ C THIOCHROMENE MỚI
CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Hà Nội – Năm 2016
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ---------------------
TRẦN THỊ MINH HUỆ
TỔNG HỢP CÁ C THIOCHROMENE MỚI
CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 60440114
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. Mạc Đình Hùng
Hà Nội – Năm 2016
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
LỜI CẢM ƠN
Khóa luận tốt nghiệp này đƣợc thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa Dƣơ ̣c -Khoa
Hóa học-Đại học Khoa Học Tự Nhiên- Đại học Quốc Gia Hà Nội.
Để có đƣợc những kết quả này, em muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ
Mạc Đình Hù ng, ngƣời đã giao đề tài, tận tình hƣớng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện
thuận lợi nhất, giúp em hoàn thành nghiên cứu khoa học này.
Em cũng xin g ửi lời cảm ơn tới những ngƣời bạn cùng nhóm và cùng phòng
Hóa Dƣơ ̣c, những ngƣời luôn nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình thực nghiệm.
Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, 12 – 2016
Học viên
Trần Thị Minh Huệ
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
MỞ ĐẦU...................................................................................................................................................1
CHƢƠNG 1 ..............................................................................................................................................3 TỔ NG QUAN ...........................................................................................................................................3
1.1 Giớ i thiê ̣u ........................................................................................................................................3
1.2 Tổ ng hơ ̣p các dẫn xuất củ a Thiochromane .....................................................................................4
1.2.1 Tổ ng hơ ̣p Thiochromane-3-carbaldehydes ...............................................................................4
1.2.2 Tổ ng hơ ̣p 3-nitrothiochromanes ...............................................................................................6
1.2.3 Tổ ng hơ ̣p các Thiochromanes khác ....................................................................................... 12
THƢ̣C NGHIỆM ........................................................................................ Error! Bookmark not defined.
2.1 Nguyên liê ̣u và phƣơng pháp ........................................................... Error! Bookmark not defined.
2.2 Tổ ng hơ ̣p dẫn xuất củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene ............ Error! Bookmark not defined.
CHƢƠNG 3 ............................................................................................... Error! Bookmark not defined.
KẾ T QUẢ VÀ THẢ O LUẬN.................................................................... Error! Bookmark not defined.
MỤC LỤC
3.1 Khảo sát chất xúc tác cho phản ứng của 2-mercaptobenzaldehyde và β-nitro styrene ........... Error! Bookmark not defined.
3.2 Dƣ̃ liê ̣u phổ 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene .............................. Error! Bookmark not defined.
3.3 Cơ chế đề xuất cho phản ƣ́ ng củ a 2-mercaptobenzaldehyde và β-nitro styrene ... Error! Bookmark not defined.
3.4 Tổ ng hơ ̣p các dẫn xuất 2H-thiochromene ........................................ Error! Bookmark not defined. KẾ T LUẬN ................................................................................................ Error! Bookmark not defined. DƢ̃ LIỆU BỔ SUNG ................................................................................. Error! Bookmark not defined.
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................................................... 21
PHỤ LỤC PHỔ .......................................................................................... Error! Bookmark not defined.
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1. Khảo sát chất xú c tác cho phản ƣ́ ng giƣ̃a chất đầu 1a và chất đầu 2a 24
30 Bảng 2. Tổng hơ ̣p các dẫn xuất củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1. 2H-thiochromene 1
2H- 3
Hình 2. Mô ̣t vài ví du ̣ chất có hoạt tính sinh học dựa trên dẫn xuất của thiochromanes
23 Hình 3. Con đƣờ ng tổng hơ ̣p đề xuất
Hình 4. Các xúc tác hữu cơ đƣợc khảo sát 24
26 Hình 5. Phổ 1H NMR củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a
27 Hình 6. Phổ 13C NMR củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a
27 Hình 7. Cấu trú c tinh thể Xray củ a 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a
28 Hình 8. Cơ chế đề xuất củ a phản ƣ́ ng thia-Michael-aldol
29 Hình 9. Cấu trú c củ a các chất đầu
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
DANH MỤC SƠ ĐỒ
5 Sơ đồ 1. Xúc tác (Ia)-phản ứng thio-Michael-aldol, đƣơ ̣c giớ i thiê ̣u bở i Wang
6 Sơ đồ 2. Phản ứng domino Michael-aldol, đƣơ ̣c phát triển bở i Córdova
7 Sơ đồ 3. Phản ứng tandem Michael-aldol vớ i enal, đƣợc giới thiệu bởi Córdova
Sơ đồ 4. Phản ứng chọn lọc đồng phân đối quang Tandem Michael -Henry bằng 8
xúc tác hữu cơ, đƣơ ̣c giớ i thiê ̣u bở i Zhao
9 Sơ đồ 5. Phản ứng Michael -Michael cascade sƣ̉ du ̣ng xú c tác cinchona alkaloid
thiourea, đƣơ ̣c biết đến bở i Wang
10 Sơ đồ 6. Dẫn xuất củ a cinchona alkaloid đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng nhƣ là xú c tác cho phản
ứng sulfa-Michael-Michael cascade, đƣơ ̣c đƣa ra bở i Wang và đồng nghiê ̣p
11 Sơ đồ 7. IAP-Ni xú c tác cho phản ƣ́ ng Michael-Henry, đƣơ ̣c phát triển bở i Arai
11 Sơ đồ 8. Vòng xúc tác đề xuất sƣ̉ du ̣ng IAP−Ni cho phản ƣ́ ng Michael-Henry
Sơ đồ 9. Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng của tetrahydrothioxanthenones , 12
đƣơ ̣c phát triển bở i Córdova
13 Sơ đồ 10. Phản ứng hydrogen-bond-mediated Michael-aldol, đƣơ ̣c giớ i thiê ̣u bở i
Wang
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
14 Sơ đồ 11. Phản ứng chọn lo ̣c lâ ̣p thể domino Michael-aldol sƣ̉ du ̣ng amine bất
đối thiourea giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes và maleimides , đƣơ ̣c biết đến bở i Wang
16 Sơ đồ 12. Phản ứng xúc tác hữu cơ tandem Michael-Knoevenagel cho sƣ̣ tổng
hơ ̣p củ a các dẫn xuất thế củ a thiochromanes , đƣơ ̣c đƣa ra bở i Zhao và các cô ̣ng
sƣ̣
17 Sơ đồ 13. Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng domino sulfa-Michael-aldol củ a
2-mercaptobenzaldehydes 4 vớ i α,β–unsaturated N-acylpyrazoles 21, đƣơ ̣c giớ i
thiê ̣u bở i Wang
18 Sơ đồ 14. Phản ứng Sulfa-Michael/HWE cascade, đƣơ ̣c nghiên cƣ́ u bở i
Mukherjee
Sơ đồ 15. Phản ứng của muối isoquinolinium với 2-mercaptobenzaldehydes, 19
đƣơ ̣c phát triển bở i Voskressensky
Sơ đồ 16. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 20
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
DANH MỤC VIÊT TẮ T
DBU: 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
PH3P: Triphenylphosphine
CHCl3: Chloroform
Tert-BuSH: 2-methylpropane-2-thiol
K2CO3: Potassium carbonate
DMF: dimethylformamide
EWG: electron withdrawing group
DCE: 1,2-dichloroethane
PhCOOH: benzoic acid
PhCl: Chlorobenzene
TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine
Et3N: Triethylamine
DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane
NMR: nuclear magnetic resonance
TLC: thin-layer chromatography
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
MỞ ĐẦU
2H-thiochromene (hoă ̣c 2H-benzothiopyran) là hợp chất hữu cơ vòng bao gồm vòng
benzene và vòng thiopyran (Hình 1).
Hình 1. 2H-thiochromene
Hê ̣ thống các hơ ̣p chất di ̣ vòng [1] thể hiê ̣n vị trí quan tro ̣ng trong viê ̣c thiết kế và khám phá ra các hợp chất mới , đƣơ ̣c ƣ́ ng du ̣ng trong dƣơ ̣c ho ̣c . Dƣ̣a vào cấu trú c đă ̣c trƣng củ a mình , các benzothiopyran đóng vai trò quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hƣ̃u cơ và hóa sinh ho ̣c , góp phần trong việc phát triển các dẫn xuất mới và cải tiến sự tổ ng hơ ̣p các bô ̣ khung xƣơng củ a phân tƣ̉ chất sản phẩm.
Các benzothiopyran thể hiện những đặc tính sinh học và ứng dụng hóa học thú vị : đƣơ ̣c
dùng để kháng khuẩn, sƣ̉ du ̣ng nhƣ các phối tƣ̉ hoă ̣c chất xú c tác , đôi khi còn đƣơ ̣c ƣ́ ng dụng trong hóa học lập thể, đƣơ ̣c dù ng nhƣ mô ̣t chất phu ̣ trơ ̣ bất đối [2].
chính
Do vâ ̣y , bô ̣ khung vòng củ a Thiochromenes đã đƣơ ̣c hƣớ ng đến là mu ̣c đích trong tổng hơ ̣p hƣ̃u cơ.
Tuy nhiên, ở Việt Nam , chƣa có nhóm nghiên cƣ́ u nào tâ ̣p trung vào sƣ̣ tổng hơ ̣p củ a
nhóm các hợp chất này. Vì vậy, nhóm chúng tôi quyết định tiến hành triển khai đề tài :
Page 1
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
“Tổ ng hơ ̣p cá c T hiochromene mớ i có tá c du ̣ng chố ng ung thƣ” nhằm phát triển phƣơng pháp tổng hơ ̣p 2H-1-benzothiopyran vớ i nhóm thế N itro ở vi ̣ trí số 3. Mục đích của khóa luận này là tìm ra phƣơng pháp đơn giản , nhanh chóng cho sƣ̣ tổng hơ ̣p củ a các dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene, nhằm tạo tiền đề cho các nghiên cứu
về hoạt tính sinh học và ứng dụng của chúng trong lĩnh vực tìm kiếm thuốc mới.
Nghiên cƣ́ u đƣơ ̣c thƣ̣c hiê ̣n ta ̣i phòng thí nghiê ̣m Hóa dƣơ ̣c MedChemLab , khoa Hóa học, Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên, Đa ̣i ho ̣c Quốc gia Hà Nô ̣i VNU, 2016.
Page 2
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
CHƢƠNG 1
TỔ NG QUAN
1.1 Giớ i thiê ̣u
Hệ thống vòng benzothiopyran, đặc biệt là Thiochromene hiện đang thu hút
đƣợc sự quan tâm của các nhà khoa học vì ý nghĩa của nó trong y học . Mô ̣t vài ví du ̣ có liên quan đƣợc giới thiệu ở Hình 2. Dẫn xuất Thiochromane A-CH4986399 thể hiê ̣n
-
hiê ̣u quả lâm sàng cao trong kiểm tra vớ i tamoxifen và fulvestrant kháng cƣ̣ la ̣i ER dƣơng ở bê ̣nh nhân ung thƣ vú [3]. Chất B thể hiê ̣n hiê ̣u lƣ̣c trong viê ̣c kháng la ̣i các hoạt động của virus HIV [4]. Chất C tạo ra ái lực liên kết hỗn hợp với dopamine D 2, D3
và receptor 5HTA1 [5]. Tertatolol D và dẫn xuất của nó E thể hiê ̣n nhƣ là receptor chủ vâ ̣n cho điều trị bệnh suy nhƣợc , bê ̣nh Parkinson [6]. Thêm vào đó , Thiochromenes
còn có tác dụng kháng viêm [7], kháng khuẩn [8], chống la ̣i sƣ̣ tăng các tế bào bất thƣờ ng [9], điều tri ̣ các bê ̣nh tâm thần [10].
Hình 2. Mô ̣t vài ví du ̣ chất có hoa ̣t tính sinh ho ̣c dƣ̣a trên dẫn xuất củ a
2H-thiochromanes
Page 3
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
u để tổng hơ ̣p
Hiê ̣n nay , tồn ta ̣i rất nhiều các phƣơng pháp có sẵn khác nha Thiochromenes, dƣớ i đây là mô ̣t v ài phƣơng pháp cho sƣ̣ tổng hơ ̣ p củ a loại hơ ̣p chất này.
1.2 Tổ ng hơ ̣p cá c dẫn xuấ t củ a Thiochromane
1.2.1 Tổ ng hơ ̣p Thiochromane-3-carbaldehydes
Sƣ̣ hình thành củ a 2H-thiochromenes đã đƣơ ̣c ghi chép la ̣i trong li ̣ch sƣ̉ tƣ̀ nhƣ̃ng năm trƣớ c đây. Mô ̣t chiến lƣơ ̣c dƣ̣a t rên sƣ̣ tổng hơ ̣p cho ̣n lo ̣c lâ ̣p thể xú c tác hƣ̃u cơ củ a 2H-thiochromenes bất đối thông qua phản ƣ́ ng tandem -Micheal-aldol lần đầu tiên đƣơ ̣c
[11]. Năm 2006, sƣ̉ du ̣ng (S)-diphenylpyrrolinol silyl
công bố bở i Wang và cô ̣ng sƣ̣ ether (Ia) nhƣ là xúc tác hữu cơ hƣ̃u hiê ̣u và benzoic acid là đồng xúc tác trong dung
môi toluene ở nhiê ̣t đô ̣ phòng , phản ứng đƣợc xảy ra giữa 2-mercaptobenzaldehydes 1
vớ i α,β–unsaturated aldehyde 2 để tạo thà nh 2H-thiochromene-3-carbaldehydes 3 (Sơ
đồ 1). Phƣơng pháp này ta ̣o ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất và tính chọn lọc lập thể tố t. Hiê ̣u suất củ a phản ƣ́ ng không bi ̣ giảm sú t nhiều khi có mă ̣t củ a các nhó m thế trên vòng thơm củ a mercaptobenzaldehydes .
Page 4
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
Sơ đồ 1: Xúc tác (Ia)-phản ứng thio-Michael-aldol, đƣơ ̣c giớ i thiê ̣u bở i Wang
Ứng dụng những lợi ích của phƣơng pháp trên , ở cùng thời điểm, Córdova và các đồng
nghiê ̣p [12] đã đô ̣c lâ ̣p giớ i thiê ̣u ph ản ứ ng Michael-aldol bằng cách sử dụng xúc tác
(Ia), cùng phƣơng pháp để kích hoạt sự hoạt động của các iminium -ion. Các dẫn xuất
của xúc tác này cũng cho cùng kết quả , dƣớ i điều kiê ̣n gần giống nhƣ vâ ̣y nhƣng thờ i gian phản ƣ́ ng dài hơn (Sơ đồ 2).
Vào năm 2008, Córdova và các cộng sự [13] đã phát triển phƣơng pháp “one pot” có hiê ̣u lƣ̣c trong sƣ̣ tổng hơ ̣p củ a 2H-thiochromanes bất đối giƣ̃a
Page 5
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
2-mercaptoacetonphenone 6 và α,β–unsaturated aldehyde 2 đƣơ ̣c kích hoạt bởi TMS - protected prolinol (Ia)-chất này đƣơ ̣c coi là một xúc tác hữu cơ -trong sƣ̣ góp mă ̣t củ a 2-nitrobenzoic acid nhƣ là chất đồng xú c tác . Nhìn vào cơ chế giả định , để tránh sự
tách nƣớc , cần t hiết phải ta ̣o ra Thiochr oman 7 vớ i 3 trung tâm bất đối liề n kề và 1
aldol bâ ̣c 4. Phản ứng với sƣ ự chọn lọc lập thể và hiệu suất rất cao cùng với sự điểu
khiển lâ ̣p thể di-a tốt (10:1 đến 15:1 dr) (Sơ đồ 3).
1.2.2 Tổ ng hơ ̣p 3-nitrothiochromanes
Sơ đồ 2: Phản ứng domino Michael-aldol đƣơ ̣c phát triển bở i Córdova
Vào năm 2008, nhóm nghiên cứu của Zhao [14] miêu tả sƣ̣ tổ ng hơ ̣p hiê ̣u quả
Thiochroman có 3 trung tâm bất đối bằng cách sƣ̉ du ̣ng cupreine (VIIIa)- xúc tác cho
phản ứng cô ̣ng tandem Michael -Henry giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes 1 và β-
nitrostyrene 8 trong môi trƣờ ng diethyl ether khan . Kết quả thu đƣơ ̣c khá tốt cho cả chọn lọc lập thể di-a và enan, ngoài ra có thể cải tiến hơn bằng cách kết tinh la ̣i ta ̣o đơn tinh thể, thu đƣơ ̣c hiê ̣u quả tốt vớ i sƣ̣ cho ̣n lo ̣c lâ ̣p thể đồng phân đối hình và bất đối tốt
Page 6
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
(lên đến 98% de và >99% ee). Cơ chế phản ƣ́ ng đề xuất và phản ƣ́ ng đƣơ ̣c mô tả nhƣ ở
Sơ đồ 4.
Sơ đồ 3: Phản ứng tandem Michael-aldol vớ i enal, đƣơ ̣c giớ i thiê ̣u bở i Córdova
[15]. Điều đáng chú ý ở đây chính là quá trình này
Tại cùng thời điểm, phản ứng bất đối mớ i cascade Michael-Michael đã đƣơ ̣c ghi la ̣i bở i Wang và các cô ̣ng sƣ̣ củ a mình đƣơ ̣c xú c tác bở i mô ̣t cinchona alkaloid amine thiourea (IXa) vớ i lƣơ ̣ng dù ng nhỏ (2
mol %). Phản ứng đƣợc xảy ra giữa trans-3-(2-mercaptophenyl)-2-propenoic acid
ethylester 10 và β–nitrostyrene 8 trong toluene ta ̣o thành Thiochromane có chứa 3 trung tâm bất đối mớ i vớ i hiê ̣u suất cao và tính cho ̣n lo ̣c tốt (Sơ đồ 5).
Page 7
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
Sơ đồ 4: Phản ứng chọn lọc đồng phân đối quang Tandem Michael -Henry bằng xú c tác hƣ̃u cơ đƣơ ̣c giớ i thiê ̣u bở i Zhao
Sau 4 năm, năm 2012, nhóm của Wang [16] đã cung cấp đƣơ ̣c tƣ liê ̣u vể mô ̣t phƣơng
pháp sử dụng xúc tác bất đối xứng khác cho sự tổng hợp phản ứng chọn lọc bấ t đối
quang: phản ứng su lfa-Michael-Michael cascade. trans-3-(2-mercaptophenyl)-2-
propenoic acid ethyl ester 10 đƣơ ̣c cho vào phản ƣ́ ng vớ i β–nitrostyrene 8 trong sƣ̣ có mă ̣t củ a xú c tác (VIIId)-dẫn xuất củ a cinchona alkaloid , sƣ̉ du ̣ng dung môi CH 2Cl2 ở nhiê ̣t đô ̣ phò ng. Phản ƣ́ ng đã ta ̣o ra Thiochromane vớ i 3 trung tâm lâ ̣p thể mớ i và ta ̣o ra phản ứng chọn lọc đối quang và không đối quang tốt trong quy trình 1 bƣớ c (Sơ đồ 6).
Page 8
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
Sơ đồ 5: Phản ứng Michael-Michael cascade sƣ̉ du ̣ng xú c tác cinchona alkaloid thiourea đƣơ ̣c biết đến bở i Wang
[17] bƣớ c đầu phát triển -Henry củ a 2-mercaptobenzaldehydes 1
Gần đây , vào năm 2014, Arai và các đồng nghiê ̣p củ a mình IAP-Ni nhƣ là xú c tác cho phản ƣ́ ng Michael và β–nitrostyrene 8 tạo thành đồng phân lập thể mới của (2S,3R,4R)-2-aryl-3-
nitrothiochroman-4-ols vớ i hiê ̣u suất lên đến 99% chọn lọc lập thể không đối quang
(hiê ̣u suất 74% và 4 % ee).
(95% ee) (Sơ đồ 7). Thâ ̣t không may , khi sƣ̉ du ̣ng hơ ̣p chất nitroalkene béo t hu đƣơ ̣c kết quả là sƣ̣ giảm sú t hiê ̣u suất củ a sản phẩm mong đơ ̣i Vòng xúc tác của phản ứng đƣợc giới thiệu nhƣ (Sơ đồ 8).
Page 9
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
Sơ đồ 6: Dẫn xuất củ a cinchona alkaloid đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng nhƣ là xú c tác cho phản ƣ́ ng sulfa-Michael-Michael cascade, đƣơ ̣c đƣa ra bở i Wang và đồng nghiê ̣p
Page 10
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
Sơ đồ 7: IAP-Ni xú c tác cho phản ƣ́ ng Michael-Henry đƣơ ̣c phát triển bở i Arai
Sơ đồ 8: Vòng xúc tác để xuất sử dụng IAP−Ni cho phản ƣ́ ng Michael-Henry
Page 11
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
1.2.3 Tổ ng hơ ̣p cá c Thiochromanes khá c
Sơ đồ 9: Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng của tetrahydrothioxanthenone s đƣơ ̣c
phát triển bởi Córdova
Vào năm 2006, Córdova và các đồng nghiệp [18] giớ i thiê ̣u mô ̣t vòng xú c tác đơn giản
cho phản ƣ́ ng củ a tetrahydrothioxanthenones thông qua phản ƣ́ ng xú c tác hƣ̃u cơ bất
đối xƣ́ ng giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes 4 vớ i α, β–unsaturated cyclic ketones 13. Quá
trình này đã mang lại sự chọn lọc lập thể đi -a và chọn lọc hóa học cao , hiê ̣u suất và ee tốt (Sơ đồ 9). Cơ chế củ a phản ƣ́ ng đƣơ ̣c miêu tả bằng sƣ̣ kích hoa ̣t iminium củ a
α, β-unsaturated cyclic ketone bằng dẫn xuất bất đối củ a pyrrolidine (VII), sau đó phản
ứng đi theo cơ chế giống nhƣ cơ chế ở (Sơ đồ 1).
Page 12
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
Sơ đồ 10: Phản ứng hydrogen-bond-mediated Michael-aldol đƣơ ̣c giớ i thiê ̣u bở i Wang
Page 13
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
Sơ đồ 11: Phản ứng chọn lọc lập thể domino Michael-aldol sƣ̉ du ̣ng amine bất đối
thiourea giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes và maleimides , đƣơ ̣c biết đến bở i Wang
Page 14
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
Năm 2007, sƣ̉ du ̣ng xú c tác hydrog en-bond-mediated-mô ̣t loa ̣i xú c tác hƣ̃u cơ bất đối
xƣ́ ng hai nhóm chƣ́ c (IXa) vớ i lƣơ ̣ng nhỏ (<1 mol %), Wang [19] đã giớ i thiê ̣u mô ̣t phƣơng pháp để thu đƣơ ̣c lƣơ ̣ng cao củ a tính cho ̣n lo ̣c đồng phân đối hình và bất đối hình: sƣ̉ d ụng phản ƣ́ ng tandem Michael -aldol cho 2-mercaptobenzaldehydes 1 và α,
.
β–unsaturated oxazolidinones 15 trong sƣ̣ có mă ̣t củ a toluene ở nhiê ̣t đô ̣ phòng Phƣơng pháp này đã thu đƣơ ̣c mô ̣t dãy các dẫ n xuất thế củ a thiochromane có chứa ba
trung tâm bất đối vớ i lƣơ ̣ng ee cao (91-99% ee) và sự chọn lọc đồng phân bất đối tốt
(>20:1 trong mo ̣i trƣờ ng hơ ̣p) (Sơ đồ 10).
Phản ứng xúc tác hữu cơ chọn lọc đồng phân đối hình domino Michael -aldol củ a 2-
mercaptobenzaldehydes 1 vớ i maleimides 17 đã đƣơ ̣c phát triển bở i Wang trong cù ng thờ i gian trên [20]. Quá trình , đƣơ ̣c xú c tác bở i mô ̣t amin thiourea ma ̣nh thông qua
tƣơng tác liên kết hydro không cô ̣ng hóa tri ̣ , sƣ̉ du ̣ng sƣ̣ có mă ̣t củ a xú c tác (XII) vớ i
lƣơ ̣ng nhỏ (1 mol %), đã ta ̣o ra nhiều s uccimide có chƣ́ a thiochromane vớ i ba trung tâm lâ ̣p thể trong cù ng mô ̣t phản ƣ́ ng . Phƣơng pháp này đã cung cấp mô ̣t lƣơ ̣ng lớ n các dẫn xuất thể củ a thiochromane vớ i sƣ̣ ta ̣o thành đồng phân đối hình khá cao (74-94 ee) (Sơ đồ 11).
Vào năm 2008, nhóm của Zhao [21] đã phát triển đƣơ ̣c phản ƣ́ ng tand em Michael - Knoevenagel giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes 1 vớ i benzylidenemalonates 19 trong CH2Cl2 tại -40oC sƣ̉ du ̣ng 5 mol % của xúc tác 9-epi-aminoquinine thiourea (XIa). Họ rất hài lòng khi khám phá ra sƣ̣ cho ̣n lo ̣c đồng phân đối hình sẽ giảm nếu vòng phenyl bị thay thế bởi các nhóm hút e , trong khi đó sƣ̣ cho ̣n lo ̣c đồng phân bất đối hình sẽ tăng nếu vòng phenyl có nhóm thế ở vị trí ortho (Sơ đồ 12).
Page 15
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
Sơ đồ 12: Phản ứng xúc tác hữu cơ tandem Michael-Knoevenagel cho sƣ̣ tổng hơ ̣p củ a
các dẫn xuất thế của thiochromanes đƣợc đƣa ra bởi Zhao và các cộng sự
Page 16
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
Sơ đồ 13: Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng domino sulfa-Michael-aldol củ a 2-
mercaptobenzaldehydes 4 vớ i α, β–unsaturated N-acylpyrazoles 21, đƣơ ̣c giớ i thiê ̣u bở i
Wang
Page 17
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
Sơ đồ 14: Phản ứng Sulfa-Michael/HWE cascade đƣơ ̣c nghiên cƣ́ u bở i Mukherjee
Vào năm 2012, Wang [22] đã giớ i thiê ̣u mô ̣t phƣơng pháp hƣ̃u hiê ̣u cho sƣ̣ ta ̣o thành
trƣ̣c tiếp củ a Thiochrom ane thế bằng phản ƣ́ ng xú c tác hƣ̃u cơ không đối xƣ́ ng sulfa-
Page 18
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
Michael-aldol củ a 2-mercaptobenzaldehydes 1 vớ i nhiều loa ̣i amide α, β-unsaturated
đồng phân đối hình và bất
N-pyrazole 21. Trong phản ƣ́ ng này , 1% mol củ a thiourea amine hai nhóm chƣ́ c (IXa) đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng nhƣ là xú c tác và phản ƣ́ ng trong dung môi Et 2O ở 0oC. Phản ứng tạo ra nhiều dẫn xuất thiochromane vớ i sƣ̣ cho ̣n lo ̣c lâ ̣p thể đối hình rất tốt cho cả β-aryl và nhóm thế β-alkyl α, β-unsaturated N-acylimides (95:5-99:1
dr, 95-99 % ee) (Sơ đồ 13).
Sơ đồ 15: Phản ứng của muối isoquinolinium với 2-mercaptobenzaldehydes đƣơ ̣c phát triển bở i Voskressensky
Page 19
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
Gần đây, vào năm 2013, Mukherjee và đồng nghiê ̣p củ a ông , ông Choudhury [23] đã phát t riển phản ƣ́ ng Michael /Horner-Wadsworth-Emmons cascade . Sƣ̉ du ̣ng urea bất đố i hai nhóm chƣ́ c (XVIIIb) nhƣ là mô ̣t xú c tác , phản ứng đƣợc thực hiện giữa 2-
mercaptobenzaldehydes 1 và dẫn xuất của diethyl vinylphosphonate 23 trong dung môi
PhCl ở nhiê ̣t đô ̣ phòng để tạo thành một cách dễ dàng các sản phẩ m là dẫn xuất 2,3-
- nhóm thế của Thiochromene . Cơ chế củ a phản ƣ́ ng đƣơ ̣c bắt đầu bằng sƣ̣ cô ̣ng sulfa
Michael vào vinylphosphonate bằng cá ch sƣ̉ du ̣ng xú c tác , phƣơng pháp này mang la ̣i hiê ̣u suất rất tốt vớ i sƣ̣ cho ̣n lo ̣c đồng phân đối hình củ a các dẫn xuất thiochromene (Sơ đồ 14).
Vào cùng thời gian năm đó 2- , mô ̣t phản ƣ́ ng ngƣng tu ̣ domino giƣ̃a
mercaptobenzaldehydes 1 và dẫn xuất muối iminium isoquinoline 25 đƣơ ̣c ghi la ̣i bở i
Voskressensky [24]. Sƣ̉ du ̣ng xú c tác base là Na2CO3 và hỗn hợp của MeOH-H2O-THF
nhƣ là dung môi , phản ứng đƣợc đun hồi lƣu trong 1 giờ đồng hồ . Ban đầu, quá trình ngƣng tu ̣ đƣơ ̣c diễn ra giƣ̃a 2 chất phản ƣ́ ng để ta ̣o thành dẫn xuất styryl F. Sau đó , xúc tác base tách proton của thiophenol tạo thành ion lƣỡng tính G. Quá trình này sau đó đi
, có xảy ra sự dịch chuyển proton
theo hai quá trình đóng vòng nucleophin liên tiếp [1,4] để tạo thành pentacycle 26 (Sơ đồ 15).
Cho đến thờ i điểm này , không có báo cáo nào liên quan đến sƣ̣ hình thành củ a sản phẩm vớ i nhóm thế nitro ở vi ̣ trí số 3 đƣơ ̣c ghi nhâ ̣n, ngoại trừ một bằng sáng chế của nhóm nghiên cứu của Pierre - một nhóm nghiên cứu đến từ Pháp , vào năm 2015 [25].
Mă ̣c dù nghiên cƣ́ u này thu đƣơ ̣c hiê ̣u suất sản phẩm khá thấp , nó vẫn là bƣớc đầu tiên
cho sƣ̣ phát triển của phƣơng pháp tổng hợp cho loại hợp chất này (Sơ đồ 16).
Sơ đồ 16. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene
Page 20
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] (a) Handbook of Heterocyclic Chemistry, 3rd ed.; Katritzky, A. R.; Ramsden, C. A.;
Joule, J. A.; Zhdankin, V. V. Eds.; Elsevier: Oxford, 2010, 815 (b) Brimble, M. A.;
Gibson, J. S.; Sperry, J. Pyrans and their Benzo Derivatives: Synthesis. In
Comprehensive Heterocyclic Chemistry III; Katritzky, A. R.; Ramsden, C. A.; Scriven,
E. F. V.; Taylor, R. J. K.; Eds.; Elsevier Ltd.: Oxford, 2008, 419
[2] (a) Chiral Sulfur Ligands: Asymmetric Catalysis, ed. H. Pellissier, Cambridge, UK,
2009; (b) Shi, Y.-L.; Shi, M. Org. Biomol. Chem. 2007, 1499
[3] (a) Yoneya, T.; Taniguchi, K.; Nakamura, R.; Tsunenari, T.; Ohizumi, I.; Kanbe,
Y.; Morikawa, K.; Kaiho, S.-I.; Yamada-Okabe, H. Anticancer Res. 2010, 873; (b)
Kanbe, Y.; Kim, M.-H.; Nishimoto, M.; Ohtake, Y.; Tsunenari,T.; Taniguchi, K.;
Ohizumi, I.; Kaiho, S.-I.; Nabuchi, Y.; Kawata, S.; Morikawa, K.; Jo,J.-C.; Kwon, H.-
A.; Lim H.-S.; Kim, H.-Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 4090
[4] Chen,Y.; Zhang, Q.; Zhang, B.; Xia, P.; Xia, Y.; Yang, Z.Y.; Kilgore, N.; Wild, C.;
Morris-Natschke, S.L.; Lee, K.H. Bioorg. Med. Chem. 2004, 6383
[5] Vliet, L. A. V.; Rodenhuis, N.; Dijkstra, D.; Wikstrom, H.; Pugsley, T.A.; Serpa,
T.A.; Meltzer, L.T.; Heffner, T.G.; Wise, L.D.; Lajiness, M.E.; Huff, R.M.; Svensson,
K.; Sundell S.; Lundmark, M. J. Med. Chem.2000, 2871
[6] (a) Zimmer, L.; Fournet, G.; Joseph, B.; Guillaumet G.; Bars, D.L. Nucl. Med. Biol.
2003, 541; (b) Castro, M. E.; Harrison, P.J.; Pazos A.; Sharp, T.J. Neurochem. 2000,
755
Page 21
Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016
[7] (a) Rogier, D. J. Jr.; Carter, J. S.; Talley, J. J. WO 2001049675, 2001; Chem.
Abstr.2001, 107252. [b] Carter, J. S.; Devadas, B.; Talley, J. J.; Brown, D. L.; Graneto,
M. J.; Rogier, D. J. Jr.; Nagarajan, S. R.; Korte, C. E.; Bertenshaw, S. R.; Obukowicz,
M. G. WO 2000023433, 2000; Chem. Abstr.2000, 293665
[8] Brown, M. J.; Carter, P. S.; Fenwick, A. E.; Fosberry, A. P.; Hamprecht, D. W.;
Hibbs, M. J.; Jarvest, R. L.; Mensah, L.; Milner, P. H.; O’Hanlon, P. J.; Pope, A. J.;
Richardson, C. M.; West, A.; Witty, D. R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 3171
[9] Quaglia, W.; Pigini, M.; Piergentili, A.; Giannella, M.; Gentili, F.; Marucci, G.;
Carrieri, A.; Carotti, A.; Poggesi, E.; Leonardi, A.; Melchiorre, C. J. Med. Chem.2002,
367
[10] van Vliet, L. A.; Rodenhuis, N.; Dijkstra, D.; Wikstrom, H.; Pugsley, T. A.; Serpa,
K. A.; Meltzer, L. T.; Heffner, T. G.; Wise, L. D.; Lajiness, M. E.; Huff, R. M.;
Svensson, K.; Sundell, S.; Lundmark, M. J. Med. Chem.2000, 2871
[11] Wang, W.; Li, H.; Wang, J.; Zu, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 10354
[12] Rios, R.; Sundén, H.; Ibrahem, I.; Zhao, G.-L.; Eriksson, L.; Córdova, A.
Tetrahedron Lett.2006, 8547
[13] Zhao, G.-L.; Vesely, J.; Rios, R.; Ibrahem, I.; Sundén, H.; Córdova, A. Adv. Synth.
Catal.2008, 237
[14] Dodda, R.; Goldman, J. J.; Mandal, T.; Zhao, C.-G.; Broker, G. A.; Tiekink, E. R.
T. Adv. Synth. Catal.2008, 537
[15] Wang, J.; Xie, H.; Li, H.; Zu, L.; Wang, W. Angew. Chem., Int. Ed.2008, 4177
[16] Du, Z.; Zhou, C.; Gao, Y.; Ren, Q.; Zhang, K.; Cheng, H.; Wang, W.; Wang, J.
Org. Biomol. Chem.2012, 36
[17] Yamamoto, Y.; Arai, T. Org. Lett.2014, 1700
