ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ
CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
TRƢỜNG ĐẠI HỌC
KHOA HỌC TỰ NHIÊN
VIỆN HOÁ HỌC
TRẦN HỮU GIÁP
NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG LANSOPRAZOLE VÀ OMEPRAZOLE
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Hà Nội - 2015
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
VIỆN HÀN LÂM
KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC
KHOA HỌC TỰ NHIÊN
VIỆN HOÁ HỌC
TRẦN HỮU GIÁP
NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG LANSOPRAZOLE VÀ OMEPRAZOLE
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 60440114
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. LÊ NGUYỄN THÀNH
Hà Nội – 2015
Lời cảm ơn
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Lê Nguyễn Thành, người đã trực tiếp hướng dẫn tận tình, chu đáo, luôn động viên khích lệ và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt thời gian thực hiện luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Hóa sinh Biển – Viện Hàn lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam, cùng tập thể cán bộ Trung tâm Nghiên cứu và phát triển thuốc đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Hóa học, phòng đào tạo và
các phòng chức năng đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn !
Hà Nội, ngày tháng năm 2015
Học viên
Trần Hữu Giáp
MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ......................................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN .......................................................................................... 2
1.1. GIỚI THIỆU BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG ..................... 2 1.2.1. Khái niệm ...................................................................................................... 2 1.2.2. Nguyên nhân gây bệnh ................................................................................. 2 1.2.4. Thuốc điều trị ................................................................................................ 3
1.2. Các thuốc ức chế bơm proton Omeprazole và Lansoprazole ......................... 7 1.2.1. Omeprazole .................................................................................................... 7 1.2.2. Lansoprazole .................................................................................................. 8 1.2.3. Các nghiên cứu tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole trên thế giới .......... 9
CHƢƠNG 2 : THỰC NGHIỆM ............................................................................. 13
2.1. HÓA CHẤT ....................................................................................................... 13
2.2. DỤNG CỤ .......................................................................................................... 14
2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................................... 14 2.3.1. Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography – TLC) ............................. 15 2.3.2. Phổ khối lượng (Mass Spectrometry – MS) ................................................ 15 2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR – Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) ......................................................................................................... 15
2.4. Tổng hợp dẫn chất sulfide từ dẫn chất của pyridine và dẫn chất benzimidazole 15
2.4.1. Khảo sát quá trình tổng hợp hợp chất Omeprazole sulfide ............................ 15 2.4.2. Khảo sát quá trình tổng hợp hợp chất Lansoprazole sulfide .......................... 18
2.5. Oxy hóa hợp chất sulfide để tạo sản phẩm ..................................................... 20 2.5.1. Oxy hóa hợp chất sulfide (3) để tạo Omeprazole ........................................ 21 2.5.2. Oxy hóa hợp chất sulfide (6) để tạo Lansoprazole ...................................... 23
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 27
3.1 Tổng hợp Omeprazole ....................................................................................... 27 3.1.1. Tổng hợp hợp chất trung gian Omeprazole sulfide ..................................... 27 3.1.2 Phản ứng oxi hóa Omeprazole sulfide tạo sản phẩm Omeprazole ............... 33
3.2. Tổng hợp Lansoprazole. ................................................................................... 38 3.2.1. Tổng hợp hợp chất trung gian Lansoprazole sulfide ................................... 39 3.2.2. Phản ứng oxi hóa Lansoprazole sulfide tạo sản phẩm Lansoprazole .......... 44
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 50
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 51
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của Sucralfate ..................................................................... 4
Hình1.2. Công thức cấu tạo của Misoprostol ................................................................... 4
Hình 1.3. Công thức cấu tạo của các thuốc nhóm histamine H2 ..................................... 6
Hình 1.4. Công thức cấu tạo của các thuốc nhóm ức chế bơm proton ............................ 6
Hình 1.5. Thuốc Omeprazole ........................................................................................... 7
Hình 1.6. Thuốc Lansoprazole ......................................................................................... 8
Hình 3.1. Phổ 1H-NMR của hợp chất Omeprazole sulfide .......................................... 30
Hình 3.2. Phổ 13C-NMR của hợp chất Omeprazole sulfide .......................................... 31
Hình 3.3. Phổ khối ESI-MS của hợp chất Omeprazole sulfide .................................... 31
Hình 3.4. Phổ 1H-NMR của Omeprazole ...................................................................... 35
Hình 3.5. Phổ 13C-NMR của Omeprazole ...................................................................... 36
Hình 3.6. Phổ ESI-MS của Omeprazole ........................................................................ 36
Hình 3.7. Phổ 1H-NMR của Omeprazol sulfone ........................................................... 38
Hình 3.8. Phổ 1H-NMR của hợp chất Lansoprazole sulfide ........................................ 41
Hình 3.9. Phổ 13C-NMR của hợp chất Lansoprazole sulfide ........................................ 42
Hình 3.10. Phổ khối của hợp chất Lansoprazole sulfide ............................................... 43
Hình 3.11. Phổ 1H-NMR của Lansoprazole .................................................................. 46
Hình 3.12. Phổ 13C-NMR của Lansoprazole .................................................................. 47
Hình 3.13. Phổ MS của Lansoprazole ............................................................................ 48
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sulfide với các bazơ khác nhau. ............. 28
Bảng 3.2. Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sulfide sử dụng các dung môi khác nhau ........................................................................................................................................ 28
Bảng 3.3. Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sulfide thay đổi tỷ lệ đương lượng Na2CO3 ........................................................................................................................... 29
Bảng 3.4. So sánh dữ liệu phổ của hợp chất Omeprazole sulfide với tài liệu tham khảo ........................................................................................................................................ 32
Bảng 3.5. Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sử dụng tác nhân oxi hóa và xúc tác khác nhau ................................................................................................................................ 34
Bảng 3.6. So sánh dữ liệu phổ của Omeprazole với tài liệu tham khảo ........................ 37
Bảng 3.7. Kết quả phản ứng tạo Lansoprazole sulfide với các nhiệt độ và bazơ khác nhau ................................................................................................................................ 39
Bảng 3.8. Hiệu suất phản ứng tạo Lansoprazole sulfide với các dung môi khác nhau . 40
Bảng 3.9. Kết quả phản ứng khi thay đổi tỷ lệ đương lượng NaOH ............................. 40
Bảng 3.10. So sánh dữ liệu phổ của Lansoprazole sulfide với tài liệu tham khảo ........ 43
Bảng 3.11. Kết quả phản ứng khi sử dụng tác nhân oxi hóa và xúc tác khác nhau ...... 45
Bảng 3.12. So sánh dữ liệu phổ Lansoprazole của với tài liệu tham khảo .................... 48
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 3.1. Tổng hợp hợp chất Omeprazole sulfide........................................................ 27
Sơ đồ 3.2. Tổng hợp Omeprazole .................................................................................. 33
Sơ đồ 3.3. Tổng hợp hợp chất trung gian Lansoprazole sulfide ................................... 39
Sơ đồ 3.4. Tổng hợp Lansoprazole ................................................................................ 44
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
13C NMR: 13C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
carbon-13)
1H NMR: 1H-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
proton)
MS:
Mass Spectrometry (Phổ khối lượng)
Độ chuyển dịch hóa học
δ:
proton pump inhibitor (thuốc ức chế bơm proton)
PPI:
Thin Layer Chromatography (sắc ký bản lớp mỏng)
TLC:
equivalent (đương lượng)
eq:
ppm:
part per million (phần triệu).
Hằng số tương tác spin
J:
singlet
s:
doublet
d:
Chloroform-d
CDCl3:
DMSO-d6: Dimethyl sulfoxid-d6
TBHP:
tert-Butyl hydroperoxide
MỞ ĐẦU
Ngày nay, cùng với công cuộc phát triển kinh tế xã hội thì các dịch bệnh ngày
càng gia tăng. Vấn đề chăm sóc và bảo vệ sức khỏe cộng đồng ngày càng trở nên cấp
thiết đối với mỗi quốc gia, nó đã và đang là một trong những vấn đề nóng trên toàn
cầu. Do vậy, nhu cầu sử dụng thuốc để phòng ngừa và chữa trị bệnh trên thế giới ngày
càng cao. Hiện nay, các thuốc điều trị bệnh tại các bệnh viện của nước ta phần lớn phải
nhập ngoại. Những năm gần đây ngành y tế Việt Nam đã yêu cầu đẩy mạnh phát triển
công nghiệp Hóa dược. Trong đó vấn đề tổng hợp thuốc chữa bệnh được chú trọng
quan tâm hàng đầu. Đặc biệt là thuốc chữa bệnh ung thư, kháng sinh, viêm loét dạ dày,
tá tràng là những căn bệnh đang có chiều hướng gia tăng số người mắc bệnh ở nước ta.
Bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng theo y học hiện đại là kết quả của sự mất cân
bằng giữa một bên là yếu tố phá hủy niêm mạc dày tá tràng và một bên là yếu tố bảo vệ
niêm mạc dạ dày, tá tràng. Bệnh do nhiều nguyên nhân gây ra như: chế độ ăn uống, do
thuốc, stress trong đời sống… Bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng có thể gây nhiều biến
chứng nguy hiểm như: xuất huyết, thủng dạ dày, viêm teo niêm mạc, thậm chí bệnh
nặng có thể dẫn tới ung thư dạ dày gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống [2].
Đây là một trong những căn bệnh khá phổ biến và có chiều hướng gia tăng trong
các nước đang phát triển. Trong xã hội hiện nay, trên thế giới cũng như ở Việt Nam,
bệnh chiếm khoảng 30% đứng đầu các bệnh về tiêu hóa [2]. Do đó việc nghiên cứu quy
trình tổng hợp để chủ động nguồn nguyên liệu thuốc điều trị là rất cần thiết. Trong
khuôn khổ đề tài,chúng tôi bước đầu tiến hành nghiên cứu quy trình tổng hợp
Omeprazole và Lansoprazole, là các thuốc được sử dụng phổ biến trong điều trị loét dạ
dày, tá tràng, tại Trung tâm nghiên cứu và phát triển thuốc,Viện Hóa sinh biển – Viện
1
Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. GIỚI THIỆU BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG
1.2.1. Khái niệm
Viêm loét dạ dày tá tràng là những bệnh cấp hoặc mãn tính tại niêm mạc đường
tiêu hoá do mất cân bằng bảo vệ, do vi khuẩn, tác dụng phụ của thuốc (Piroxicam,
Aspirin...), ăn uống, stress, trào ngược các chất bài tiết của tụy, mật, axit mật hoặc do
hội chứng Zollinger – Ellison. Hội chứng Zollingger – Ellison gồm có sự tăng tiết axit
của dạ dày, loét dạ dày trầm trọng và các khối u không thuộc tế bào β của tuyến tụy
(gọi là u gastrin) [1; 2; 22].
1.2.2. Nguyên nhân gây bệnh [1; 2; 22]
Loét dạ dày tá tràng là kết quả của sự mất cân bằng giữa 1 bên là yếu tố phá hủy
niêm mạc dạ dày, tá tràng và 1 bên là yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày, tá tràng.
- Yếu tố phá hủy niêm mạc: HCl và Pepsine.
- Yếu tố bảo vệ niêm mạc: chất nhày, hàng rào niêm mạc dạ dày.
Những nguyên nhân gây hoạt hoá yếu tố phá hủy niêm mạc dạ dày tá tràng có thể kể
đến:
- Sự căng thẳng thần kinh do các stress tâm lý kéo dài gây nên, mà kết quả sẽ gây
tăng tiết HCl và tăng bóp cơ trơn dạ dày.
- Sự hiện diện của xoắn khuẩn Helicobacter pylori sẽ hủy hoại tế bào D ở niêm
mạc dạ dày, tá tràng (là tế bào tiết Somatostatine có tác dụng ức chế tiết Gastrine) qua
đó sẽ gây tăng tiết HCl.
Những nguyên nhân làm suy giảm yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày tá tràng
- Rượu và các thuốc chống viêm không steroid, ngoài việc thông qua cơ chế tái khuếch tán ion H+ còn ức chế sự tổng hợp Prostagladine, do đó vừa đồng thời làm tăng
tiết HCl, vừa hủy hoại tế bào niêm mạc dạ dày tá tràng, cũng như làm giảm sự sinh sản
2
tế bào niêm mạc dạ dày.
- Corticoid và các dẫn xuất của nó qua cơ chế giảm tổng hợp Glucoprotein (một
thành phần cơ bản của chất nhày) sẽ làm giảm yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày.
1.2.3. Điều trị bệnh [1; 2]
Nguyên tắc điều trị :
- Làm lành ổ loét.
- Loại bỏ xoắn khuẩn Helicobacter pylori.
- Phòng chống tái phát.
1.2.4. Thuốc điều trị [1; 2]
Nhóm Antacid
+ Các thuốc thuộc nhóm này bao gồm Mg(OH)2 , Al(OH)3 có tác dụng trung hoà
axit trong dịch vị, nâng pH của dạ dày lên gần 4, tạo điều kiện thuận lợi cho tái tạo
niêm mạc. Khi pH dạ dày tăng, hoạt tính của pepsin sẽ giảm (pepsin bị bất hoạt trong
dung dịch pH lớn hơn 4) và ngăn ngừa tái phát. Các thuốc này chỉ có tác dụng giảm
đau tạm thời.
Tác dụng không mong muốn: Chát miệng, buồn nôn, cứng bụng, táo bón. Nguy cơ
tăng bazơ máu, sa sút trí tuệ và thiếu máu hồng cầu nhỏ.
- Cơ chế và tác dụng:
+ Magnesium hydroxide (Mg(OH)2)
Mg(OH)2 + 2HCl MgCl2 +2H2O
3-) và cacbonat (CO3
Ở dạ dày, magnesium hydroxide phản ứng nhanh với axit clohydric. Xuống ruột 2-) tạo thành muối non, Mg2+ tác động với các ion phốt phát (PO4
rất ít tan hoặc không tan, do đó tránh được sự hấp thu bazơ.
+ Aluminum hydroxide (Al(OH)3)
Al(OH)3 + 3HCl AlCl3 + 3H2O
Ở dạ dày, Aluminum hydroxide phản ứng với axit clohydric. Aluminum
hydroxide có tác dụng trung hòa axit yếu nên không gây phản ứng tăng tiết axit hồi
ứng. Xuống ruột nhôm kết hợp với photphat từ thức ăn, tạo photphat nhôm không tan,
3
hầu như không hấp thu.
+ Sucralfate: Có tác dụng bao phủ ổ loét và gắn kết với Pepsine, ngăn ngừa tái
phát. Cần chú ý thuốc gây táo bón và có thể gắn kết với thuốc khác nếu dùng chung.
-) và ức chế tiết HCl,
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của Sucralfate
+ Misoprostol: Có tác dụng tăng tiết bicarbonate (HCO3
thuốc có hiệu quả trong loét do thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thường gây
phản ứng phụ là tiêu chảy và co thắt tử cung.
4
Hình 1.2. Công thức cấu tạo của Misoprostol
Thuốc kháng histamin H2
Thuốc kháng histamine H2 được phát hiện vào cuối những năm 70. Do công thức
gần giống với histamin, các thuốc kháng histamin H2 tranh chấp với histamine tại
receptor H2 và không có tác dụng trên receptor H1. Tuy receptor H2 có ở nhiều mô như
thành mạch, khí quản, tim, nhưng thuốc kháng histamine H2 tác dụng chủ yếu tại các
receptor H2 ở dạ dày, đây là receptor có vài trò quan trọng trong việc tiết acid dạ dày.
Thuốc kháng histamine H2 ngăn cản bài tiết dịch vị tại dạ dày. Tuy nhiên nhược điểm
của nó là tác dụng ngắn. Tác dụng của thuốc kháng histamin H2 phụ thuộc vào liều
lượng, thuốc làm giảm tiết cả số lượng và nồng độ HCl trong dịch vị.
- Tác dụng không mong muốn
Tiêu chảy và các rối loạn tiêu hóa khác, tăng enzym gan, đau đầu, chóng mặt,
phát ban. Hiếm gặp viêm tụy cấp, chậm nhịp tim, nghẽn nhĩ thất, lẫn lộn, trầm cảm, ảo
giác (đặc biệt ở người già), rối loạn về máu.
- Các thuốc kháng histamine H2:
Cimetidin: Hấp thu nhanh khi uống, có tác dụng nâng pH và giảm đau trong 1,5 giờ.
Ranitidin: Tác dụng mạnh hơn cimetidin 4- 10 lần, ít gây tác dụng không mong muốn
và ít tương tác thuốc hơn cimetidin.
Famotidin: Tác dụng mạnh hơn Cimetidin 30 lần.
Nizatidin: Tác dụng và liều lượng tương tự ranitidin, ít tác dụng không mong muốn
hơn các thuốc kháng histamin H2 khác.
Cimetidin Ranitidin
5
Famotidin Nizatidin
Hình 1.3. Công thức cấu tạo của các thuốc nhóm histamine H2
Nhóm thuốc ức chế bơm Proton (H+/K+ ATPase) [1; 2; 18]
Nhóm thuốc ức chế bơm proton là thuốc được dùng phổ biến, có tác dụng hiệu quả
cao để điều trị bệnh loét dạ dày, tá tràng hiện nay. Các thuốc ức chế bơm proton gồm
Omeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole, Rabeprazole và Esomeprazole. Chúng ức
chế bài tiết axit dịch vị do ức chế hệ thống enzym H+/K+-ATPase (“bơm proton”) của
tế bào thành dạ dày. Các thuốc này là những “tiền thuốc”, không có hoạt tính ở pH
trung tính. Ở tế bào thành dạ dày (pH axit), chúng được chuyển thành các chất có hoạt
tính. Các thuốc ức chế bơm proton làm giảm bài tiết axit do bất kỳ nguyên nhân gì vì
đây là giai đoạn cuối cùng của sự bài tiết axit. Thuốc rất ít ảnh hưởng đến khối lượng
dịch vị, sự bài tiết pepsin và yếu tố nội tại của dạ dày. Thuốc có tác dụng khá dài.
Các nghiên cứu trong nhiều năm cho thấy đây là liệu pháp hiệu quả nhất trong điều trị
viêm loét dạ dày, tá tràng, hội chứng trào ngược thực quản. Các thuốc ức chế bơm
proton điều trị có hiệu quả trong loét dạ dày và tá tràng, gây liền sẹo đến 95% trong
vòng 8 tuần, dùng phối hợp với kháng sinh để tiệt trừ vi khuẩn Helicobacter pylori.
6
Hình 1.4. Công thức cấu tạo của các thuốc nhóm ức chế bơm proton
Để có tác dụng hiệu quả cao và nhanh nhất trong điều trị bệnh viêm loét dạ dày,
tá tràng, y tế thế giới đã đề ra các pháp đồ điều trị kết hợp gồm thuốc ức chế bơm
proton nhằm điều trị loét dạ dày, tá tràng với 2 kháng sinh khác để tiêu diệt vi khuẩn
Helicobacter pylori. Phác đồ 3 thuốc được sử dụng khá phổ biến gồm 1 thuốc nhóm ức
chế bơm proton (PPI ) phối hợp với 2 kháng sinh, ví dụ như (1 thuốc PPI kết hợp với
Amoxicillin 1000 mg và Clarithromycin 500 mg) x 2 lần/ ngày hay (1 thuốc PPI dùng
kết hợp với Clarithromycin 500 mg và Metronidazole hoặc Tinidazole 500 mg) x 2
lần/ngày trong đó thuốc PPI có thể sử dụng là Omeprazole 20 mg, Lanzoprazole 30
mg, Pantoprazole 40 mg, Rabeprazole 20 mg, hay Esomeprazole 20 mg (hay 40 mg)
[22].
1.2. Các thuốc ức chế bơm proton Omeprazole và Lansoprazole
1.2.1. Omeprazole
Omeprazole là thuốc ức chế bơm proton đầu tiên được phát triển bởi hãng dược
phẩm Astra, giới thiệu ra thị trường năm 1988 với biệt dược Losec trong Châu Âu và
Prilosec ở Mỹ. Trên lâm sàng, điều trị bệnh viêm loét dạ dày với Omeprazole nhanh
chóng có nhiều ưu điểm hơn với các thuốc kháng histamine. Omeprazole là một trong
các thuốc bán có doanh số cao nhất thế giới vào những năm 90 trước khi hết hạn bản
quyền vào năm 2003 [18].
Hình 1.5. Thuốc Omeprazole
Công thức cấu tạo :
7
Tên quốc tế: Omeprazole.
Công thức phân tử : C17H19N3O3S.
Tên hóa học: 5-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-
1H-benzo[d]imidazole.
Loại thuốc: Chống loét dạ dày tá tràng, ức chế bơm proton.
Dạng thuốc và hàm lượng: Nang 20 mg; lọ 40 mg thuốc bột, kèm 1 ống dung môi 10
ml để pha tiêm.
Tác dụng :
Omeprazole ức chế sự bài tiết acide của dạ dày do ức chế enzym hydro- kali
adenosin triphosphatase (còn gọi là bơm proton) ở tế bào viền của dạ dày. Tác dụng
nhanh, kéo dài nhưng hồi phục được. Ðạt tác dụng tối đa sau khi uống thuốc 4 ngày.
Tác dụng phụ:
+ Thường gặp: Nhức đầu, buồn ngủ, chóng mặt. Buồn nôn, nôn, đau bụng, táo bón,
chướng bụng.
+ Ít gặp: Mất ngủ, rối loạn cảm giác, chóng mặt, mệt mỏi. Nổi mày đay, ngứa, nổi
ban.
1.2.2. Lansoprazole
Lansoprazole là một thuốc ức chế bơm proton được FDA (Mỹ) phê chuẩn vào
năm 1995. Nó được phân phối bởi hãng dược phẩm Novartis với biệt dược Prevacid.
Lansoprazole có tác dụng tương tự như Omeprazole và cũng là một thuốc bán có doanh
số cao. Bản quyền của Lansoprazole hết hạn vào năm 2009 và hiện nay đang được bán
ở nhiều nước dưới dạng generic với nhiều tên thương mại khác nhau.
Hình 1.6. Thuốc lansoprazole
8
Tên quốc tế: Lansoprazole.
Công thức cấu tạo :
Công thức phân tử : C16H14F3N3O2S.
Tên gọi hóa học: 2-(((3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-
1H-benzo[d]imidazole.
Loại thuốc: Thuốc ức chế tiết axit dịch vị, thuốc ức chế bơm proton.
Dạng thuốc và hàm lượng: Viên nang giải phóng chậm (chứa hạt bao, tan trong ruột):
15 mg, 30 mg.
Tác dụng :
Lansoprazole được dùng điều trị ngắn ngày chứng loét dạ dày - tá tràng và điều trị
dài ngày các chứng tăng tiết dịch tiêu hóa bệnh lý (như hội chứng Zollinger - Ellison,
u đa tuyến nội tiết, tăng dưỡng bào hệ thống).
Tác dụng phụ:
Thường gặp: Ðau đầu, chóng mặt, tiêu chảy, đau bụng, buồn nôn, nôn, táo bón,
khó tiêu phát ban, mệt mỏi
Tăng mức gastrin huyết thanh, enzym gan, hematocrit, hemoglobin và protein
niệu.
1.2.3. Các nghiên cứu tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole trên thế giới
Hiện nay do bản quyền Omeprazole và Lansoprazole đều đã hết hạn nên việc
nghiên cứu tổng hợp hai loại thuốc này với mục đích làm nguyên liệu sản xuất thuốc
generic được quan tâm nhiều trên thế giới. Có rất nhiều phương pháp nghiên cứu về
tổng hợp hai loại thuốc trên, tuy nhiên quy trình tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole
có thể chia thành 2 giai đoạn chính:
- Tổng hợp dẫn chất sulfide từ dẫn chất của pyridin và dẫn chất benzimidazol
- Oxy hóa hợp chất sulfide để tạo sản phẩm Omeprazole hay Lansoprazole
Nghiên cứu tổng hợp Omeprazole
Trong nghiên cứu của Bernhard cùng đồng nghiệp trong bằng sáng chế WO
9
2007/098938 A1 đã tổng hợp hợp chất sulfide bằng phản ứng giữa 2-(chloromethyl)-4-
methoxy-3,5-dimethylpyridine hydrochloride và 5-methoxy-1H-benzo[d]imidazole-2-
thiol trong dung môi toluen với bazơ là NaOH với hiệu suất 86%[23]. Tuy nhiên ở đây
sử dụng toluen là dung môi độc hại. Đến năm 2011 trong bằng sáng chế WO
2011/012957 A1 Reguri và cộng sự đã sử dụng dung môi methanol và Na2CO3 là bazơ
trong phản ứng tạo chất (3) với hiệu suất phản ứng 80-90% [31]. Trong patent WO
2013/072934 A1 bazơ được sử dụng là NaOH trong dung môi methanol với hiệu suất
85% [29].
- Oxy hóa hợp chất Omeprazole sulfide để tạo Omeprazole
Theo nghiên cứu của Kohl cùng cộng sự, nhóm nghiên cứu đã tiến hành oxy hóa
hợp chất sulfide bằng m-chloroperoxybenzoic acid trong dung môi diclometan ở nhiệt độ -40oC [23]. Quy trình này sử dụng dung môi là chất halogen (dichlomethane) là dung môi độc hại, phản ứng oxi hóa được tiến hành ở điều kiện âm sâu -40oC gây khó khăn
trong việc tiến hành phản ứng.
Trong một nghiên cứu khác, Avrutov cùng cộng sự đã sử dụng Oxone (2KHSO5.KHSO4.K2SO4) để thực hiện phản ứng oxi hóa hợp chất sulfide ở -2oC [4], ở nhiệt độ này cũng không thuận lợi cho quá trình thực hiện phản ứng. Năm 2011
Smahovsky đã sử dụng peroxyacetic acide làm tác nhân oxi hóa, nhược điểm của
phương pháp cũng là sử dụng dung môi độc hại và tiến hành ở nhiệt độ thấp [34]. Gần
đây các nhóm nghiên cứu sử dụng các tác nhân oxy hóa rẻ tiền như H2O2 hay tert-
butyl hydroperoxit với các xúc tác sodium tungstate hay xúc tác vanadium [6; 10]. Ưu
điểm của phương pháp này là thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thường, phản ứng cho hiệu
suất cao, tác nhân oxy hóa rẻ tiền.
Nghiên cứu tổng hợp Lansoprazole
Để tổng hợp Lansoprazole các nhà khoa học cũng đi qua hợp chất trung gian
sulfide. Trong nghiên cứu của Stefano cùng đồng nghiệp đã kết hợp 1H-
benzo[d]imidazole-2-thiol và 2-(chloromethyl)-3-methyl-4-(2,2,2-
trifluoroethoxy)pyridine hydrochloride sử dụng dung môi methanol và bazơ NaOH
(30%) đạt hiệu suất cao 97% [35]. Reddy cùng đồng nghiệp vẫn sử dụng bazơ NaOH
nhưng thay đổi sử dụng dung môi aceton/nước tỉ lệ 1:1 và đạt được hiệu suất 80% [30].
Bazơ K2CO3 cũng được sử dụng với hiệu suất phản ứng 80%. Trong nghiên cứu công 10
bố năm 2011 các nhà khoa học Ấn độ đã sử dụng bazơ Na2CO3 và dung môi methanol
với hiệu suất 88% [ 31].
- Oxy hóa hợp chất Lansoprazole sulfide để tạo Lansoprazole
Cũng giống tổng hợp Omeprazole trước đây các nhà khoa học sử dụng m-
chloroperoxybenzoic acid làm tác nhân oxi hóa, phản ứng sử dụng dung môi halogen- dichlomethane và phản ứng thực hiện ở phản ứng ở -30oC [23]. Cheol cùng đồng
nghiệp sử dụng tác nhân oxi hóa Magnesium monoperoxyphthalate, phản ứng được thực hiện trong ethanol ở -20oC [9]. Thực hiện ở -20oC gây khó khăn cho việc tiến
hành phản ứng, tác nhân Magnesium monoperoxyphthalate gây ảnh hưởng lên mắt và
da nên sử dụng tác nhân này cũng không khả quan.
Trong thời gian gần đây các nhà khoa học đã sử dụng các xúc tác trong phản
ứng oxi hóa và phản ứng được thực hiện nhiệt độ thường. Tác nhân oxi hóa được sử
dụng thông dụng và hiệu quả là tert-butyl hydroperoxide và hydrogen peroxide [10; 11;
21].
Qua các tài liệu tham khảo, chúng tôi lựa chọn phương pháp tổng hợp Omeprazole và
- Nghiên cứu phản ứng tạo chất sulfide sử dụng methanol, ethanol, acetone/nước làm
Lansoprazole theo hướng sau:
dung môi phản ứng và thay đổi một số bazơ như NaOH, Na2CO3, K2CO3.
- Phản ứng oxi hóa tạo chất Omeprazole và Lansoprazole sử dụng tác nhân oxi hóa là
H2O2 và tert-butyl hydroperoxit, với các xúc tác khác nhau ở điều kiện nhiệt độ phòng.
Như vậy, các nghiên cứu về tổng hợp các thuốc Omeprazole và Lansoprazole được
nhiều nhóm khoa học, các công ty dược phẩm trên thế giới quan tâm, với mục tiêu sản
xuất thuốc generic. Ở Việt Nam, chúng ta đang rất quan tâm đến nghiên cứu quy trình
tổng hợp các thuốc generic như thuốc chống ung thư, kháng sinh để nhằm sản xuất
nguyên liệu, mang lại lợi ích cho người dân. Tuy nhiên vẫn chưa thấy có nghiên cứu
nào về việc tổng hợp thuốc ức chế bơm proton như Omeprazole và Lansoprazole điều
trị bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng. Các công ty dược phẩm chủ yếu nhập khẩu nguyên
liệu về để bào chế thuốc thành phẩm. Hiện nay nhu cầu sử dụng thuốc Lansoprazole
và Omeprazole vẫn rất nhiều do tỉ lệ mắc bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng ở Việt Nam là
11
tương đối cao, chiếm khoảng 30% các bệnh về đường tiêu hóa.
Do vậy chúng tôi tiến hành đề tài này với mục tiêu bước đầu nghiên cứu tổng hợp
Omeprazole và Lansoprazole ở phòng thí nghiệm, qua đó làm cơ sở cho việc tổng hợp
12
nguyên liệu để sản xuất thuốc.
CHƢƠNG 2 : THỰC NGHIỆM
2.1. HÓA CHẤT
Công thức hóa Hàm STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc học lƣợng
2-(chloromethyl)-4-methoxy-3,5- 1 TCI-Nhật 98% C9H12ClNO.HCl dimethylpyridine hydrochloride
2-Mercapto-5- 2 TCI-Nhật 98% C8H8N2OS methoxybenzimidazole
2-(chloromethyl)-3-methyl-4-
3 (2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine 98% C9H9ClF3NO.HCl TCI-Nhật
hydrochloride
Sigma- 4 2-Mercaptobenzimidazole 98% C7H6N2S Aldrich
5 Tert-Butyl hydroperoxide Acros 70% C4H10O2
Trung 6 Hydrogen peroxide 30% H2O2 Quốc
Sigma - 7 Vanadium (V) oxide 98% V2O5 Aldrich
Sigma - 8 Vanadyl acetyacetonate 98% C10H14O5V Aldrich
Sigma - 9 Sodium tungstate dihydrate 99% Na2WO4.2H2O Aldrich
Trung 10 Potassium carbonate 99% K2CO3 Quốc
Trung 11 Sodium carbonate anhydrous 99,8% Na2CO3 Quốc
13
Trung 12 Sodium hydroxide NaOH 96% Quốc
13 Ethanol Merck 99,9% C2H5OH
14 Methanol Merck 99,9% CH3OH
Trung 15 Acetone 99,5% C2H6CO Quốc
Trung 99% 16 Sodium thiosulfate pentahydrate Na2S2O3.5H2O Quốc
- Hóa chất và dung môi được mua từ những nhà cung cấp như công ty hóa chất
2.2. DỤNG CỤ
- Sắc ký lớp mỏng thực hiện trên bản mỏng silica gel 60F254 (Merck) và quan sát
Mecrk, Aldrich hay Trung Quốc và sử dụng không qua tinh chế.
- Sắc ký cột sử dụng Merck silica gel 40 (mesh 70-230).
- Hệ thống phễu lọc chân không, phễu lọc, phễu chiết quả lê, phễu nhỏ giọt; giấy
dưới đèn UV, bước sóng 254nm.
- Máy hút khô, tủ sấy
lọc; máy khuấy từ gia nhiệt, hệ thống sinh hàn xoắn, cân điện tử.
- Phổ MS đo trên máy phổ khối LC/MS Agilent 1260 thuộc Viện Hóa sinh biển –
- Phổ 1H-NMR, 13C-NMR đo trên máy Bruker AC 500 (500MHz, DMSO) tại
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
- Tham khảo các công trình đã công bố liên quan đến tổng hợp Omeprazole và
2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
- Dựa trên nguyên lý chung của các phương pháp tổng hợp, điều chế các dẫn xuất
Lansoprazole.
- Kiểm tra xác định cấu trúc của các sản phẩm điều chế ra thông qua các loại phổ
trung gian.
14
sau: 1H-NMR, 13C-NMR, MS.
2.3.1. Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography – TLC)
Sắc ký lớp mỏng được thực hiện trên bản mỏng silica gel Merck 60 F254, dày 0,25
mm.
2.3.2. Phổ khối lƣợng (Mass Spectrometry – MS)
Khối phổ là một trong các phương pháp thường được sử dụng để xác định khối lượng phân tử của chất nghiên cứu dựa vào sự phát hiện ra ion phân tử [M]+,[M+H]+…, từ
đó giúp xây dựng công thức phân tử.
Phổ khối lượng được đo bằng phương pháp ESI trên máy Agilent 1260 tại Viện Hóa
sinh biển - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam.
2.3.3. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR – Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy)
Phổ NMR là phương pháp hiện đại trong việc phân tích cấu trúc các hợp chất hóa
học, dựa trên nguyên tắc cộng hưởng của các hạt nhân của các nguyên tử khi được đặt
trong một từ trường. Trong phổ NMR có hai thông số đặc trưng liên quan đến cấu trúc hóa
học của một phân tử là độ dịch chuyển hóa học δ và hằng số tương tác spin – spin J. Từ các dữ liệu phân tích phổ 1H-NMR, 13C-NMR và so sánh với tài liệu tham khảo cho phép
xây dựng cấu trúc phân tử của mẫu phân tích.
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13C-NMR được đo trên máy Bruker AM 500
FT-NMR Spectrometer, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam
với TMS là chất chuẩn nội.
2.4. Tổng hợp dẫn chất sulfide từ dẫn chất của pyridine và dẫn chất benzimidazole
2.4.1. Khảo sát quá trình tổng hợp hợp chất Omeprazole sulfide
2.4.2.1. Khảo sát với dung môi ethanol và thay đổi các bazơ khác nhau
15
Sử dụng bazơ NaOH
Cách tiến hành: 1 g (4,5 mmol) 2-(chloromethyl)-4-methoxy-3,5-
dimethylpyridine hydrochloride và 0,81 g (4,5 mmol) 5-methoxy-2-
mercaptobenzimidazole hòa tan trong 20 ml ethanol. Dung dịch NaOH 30% (0,39 g (2,2eq) + 0,91ml nước) được thêm vào phản ứng ở 25oC. Phản ứng được đun hồi lưu (78oC), theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (TLC), phản ứng kết thúc sau khoảng 4h. Kết thúc phản ứng, đưa nhiệt độ phản ứng về 25oC, thêm 20 ml nước. Hỗn hợp được làm lạnh xuống 50C, kết tủa hình thành, lọc rửa bằng nước, làm khô thu được
1,18 g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 80%.
Sử dụng bazơ Na2CO3
Cách tiến hành: 1 g (4,5 mmol) chất 2 và 0,81 g (4,5 mmol) chất 1 hòa tan trong
20 ml ethanol. 1,06 g Na2CO3 (10 mmol) hòa tan trong 1ml nước được thêm vào phản
ứng. Phản ứng được đun hồi lưu trong 3 giờ. Kết thúc phản ứng, nhiệt độ được đưa về 25oC, thêm 20 ml nước. Hỗn hợp được làm lạnh xuống 50C, kết tủa hình thành, lọc rửa
bằng nước, làm khô thu được 1,43 g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 97%.
Sử dụng bazơ K2CO3
Cách tiến hành: 1 g (4,5 mmol) chất 2 và 0,81g (4,5 mmol) chất 1 hòa tan trong 20
ml ethanol. 1,38 g K2CO3 (10 mmol) hòa tan trong 1 ml nước được thêm vào phản ứng. Nhiệt độ phản ứng được nâng lên 78oC, sau 3 giờ thì kết thúc phản ứng. Nhiệt độ phản ứng được đưa về 25oC, thêm 20ml nước. Hỗn hợp được làm lạnh xuống 50C, kết tủa
hình thành, lọc rửa bằng nước, làm khô thu được 1,38 g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 93%.
2.4.2.2. Khảo sát với bazơ Na2CO3 và thay đổi các dung môi khác nhau
Sử dụng dung môi MeOH
Cách tiến hành: 1 g (4,5 mmol) chất 2 và 0,81 g chất 1 hòa tan trong 20 ml
16
methanol. 1,06 g Na2CO3 (10 mmol) hòa tan trong 1 ml nước được thêm vào phản ứng. Nhiệt độ phản ứng được nâng lên 78oC, sau 3 giờ thì kết thúc phản ứng. Nhiệt độ phản
ứng được đưa về 25oC, thêm 20 ml nước. Hỗn hợp được làm lạnh xuống 50C, kết tủa
hình thành, lọc rửa bằng nước, làm khô thu được 1,15 g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 78%.
Sử dụng dung môi Axetone / H2O
Cách tiến hành: Hỗn hợp của 0,81 g (4,5 mmol) chất 1 và 1,06 g Na2CO3
(10mmol) được hòa tan trong 8 ml nước và 8ml acetone. 1 g (4,5mmol) chất 2 hòa tan trong 3 ml nước, nhỏ từ từ vào phản ứng ở 25oC. Nhiệt độ phản ứng được nâng lên 78oC trong 4 giờ. Kết thúc phản ứng hạ nhiệt độ xuống 25oC, thêm 20 ml nước, làm lạnh phản ứng xuống 5oC. Kết tủa hình thành, lọc rửa kết tủa bằng dung dịch
acetone/nước 1:1. Làm khô dung môi thu được 1,04 g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 70%.
2.4.2.3. Khảo sát với bazơ Na2CO3 và dung môi EtOH thay đổi nhiệt độ của phản ứng (phản ứng ở 25oC)
Cách tiến hành: 1g (4,5 mmol) chất 2 và 0,81 g (4,5 mmol) chất 1 hòa tan trong 20
ml ethanol. 1,06 g Na2CO3 (10 mmol) hòa tan trong 1ml nước được thêm vào phản ứng 25oC. Phản ứng kết thúc sau 15 giờ, thêm 20 ml nước. Hỗn hợp được làm lạnh xuống 50C, kết tủa hình thành, lọc rửa bằng nước, làm khô thu được 1,3 g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 87%.
2.4.2.4. Sử dụng dung môi EtOH và bazơ Na2CO3 thay đổi tỷ lệ đƣơng lƣợng của
Na2CO3.
Khảo sát với tỷ lệ đƣơng lƣợng là Na2CO3 là 2eq
Cách tiến hành: 1 g (4,5 mmol) chất 2 và 0,81 g (4,5mmol) chất 1 hòa tan trong 20
ml ethanol. 0,95 g Na2CO3 (9 mmol) hòa tan trong 1 ml nước được thêm vào phản ứng. Nhiệt độ phản ứng được nâng lên 78oC, sau 5 giờ kiểm tra phản ứng chưa kết thúc, thêm 95 mg (0,2eq) Na2CO3. Sau 1 giờ phản ứng kết thúc hạ nhiệt độ xuống 25oC, thêm 20 ml nước. Hỗn hợp được làm lạnh xuống 50C, kết tủa hình thành, lọc rửa bằng
nước, làm khô thu được 1,4 g sản phẩm.
17
Hiệu suất phản ứng đạt 95%.
Khảo sát với tỷ lệ đƣơng lƣợng là Na2CO3 là 3eq
Cách tiến hành: 1 g (4,5 mmol) chất 2 và 0,81 g (4,5 mmol) chất 1 hòa tan trong 20
ml ethanol. 1,43 g Na2CO3 (13,5 mmol) hòa tan trong 1 ml nước được thêm vào phản ứng. Nhiệt độ phản ứng được nâng lên 78oC, sau 3 giờ thì kết thúc phản ứng. Nhiệt độ phản ứng được đưa về 25oC, thêm 20 ml nước. Hỗn hợp được làm lạnh xuống 5oC, kết
tủa hình thành, lọc rửa bằng nước, làm khô thu được 1,43 g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 97%.
Dữ liệu phổ đo được của dẫn chất Omeprazole sulfide:
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,2 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 3,8 (s,
3H); 4,3 (s, 2H); 6,8 (dd, J= 2,5 và J=8,5 Hz, 1H); 7,0 (br s, 1H); 7,4 (br s, 1H); 8,2
(s, 1H).
13C- NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 11,3; 13,4; 35,0; 55,8; 60,0; 97,2; 111,0;
115,3; 125,4; 126,3; 134,2; 140,0; 148,4; 149,7; 155,9; 156,0; 165,1.
2.4.2. Khảo sát quá trình tổng hợp hợp chất Lansoprazole sulfide
2.4.1.1. Khảo sát với dung môi methanol và thay đổi các bazơ khác nhau
Sử dụng bazơ NaOH
Cách tiến hành: 1 g (3,62 mmol) chất 5 và 0,545 g (3,62 mmol) chất 4 hòa tan
trong 20 ml methanol. Dung dịch natri hiđroxit 30% (0,32 g (2,2eq) + 0,75 ml nước) được thêm vào phản ứng, khuấy phản ứng ở 25oC trong 4 giờ. Kết thúc phản ứng thêm 20 ml nước, hỗn hợp được đưa xuống 50C, có kết tủa hình thành, lọc rửa kết tủa bằng
nước, làm khô thu được 1,13 g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 89%.
Sử dụng bazơ Na2CO3
Cách tiến hành: 1 g (3,62 mmol) chất 5 và 0,545 g (3,62 mmol) chất 4 hòa tan
18
trong 20 ml methanol. Sau đó thêm 0,84 g (2,2eq) Na2CO3 hòa tan trong 1 ml nước.
Đun hồi lưu (60oC) trong 5 h thì kiểm tra bằng TLC phản ứng kết thúc. Hạ nhiệt độ phản ứng xuống 25oC thêm 20 ml nước, hỗn hợp được đưa xuống 50C, có kết tủa hình
thành, lọc rửa kết tủa bằng nước, làm khô thu được 0,98 g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 77%.
Sử dụng bazơ K2CO3
Cách tiến hành: Hòa tan 1 g (3,62 mmol) chất 5 và 0,545 g (3,62 mmol) chất 4
trong 20 ml methanol. Sau đó cho thêm 1,01 g (2,2eq) K2CO3 hòa tan trong 1 ml H2O. Đun hỗn hợp phản ứng trong 4h ở nhiệt độ 60oC. Kết thúc phản ứng hạ nhiệt độ xuống 25oC thêm 20 ml nước, hỗn hợp được làm lạnh xuống 50C, có kết tủa hình thành, lọc
rửa kết tủa bằng nước, làm khô thu được 0,96 g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 75%.
2.4.1.2. Khảo sát với bazơ là NaOH và thay đổi dung môi khác nhau
Sử dụng dung môi EtOH
Cách tiến hành: 1 g (3,62mmol) chất 5 và 0,545 g (3,62mmol) chất 4 hòa tan trong 20
ml ethanol. Dung dịch sodium hydroxide 30% (0,32 g (2,2eq) + 0,75 ml nước) được thêm vào phản ứng, khuấy phản ứng ở 25oC trong 4 giờ. Kết thúc phản ứng thêm 20 ml nước, hỗn hợp được hỗn hợp được làm lạnh xuống 5oC, có kết tủa hình thành, lọc rửa
kết tủa bằng nước, làm khô thu được 1,13 g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 89%.
Sử dụng dung môi Axetone / H2O
Cách tiến hành: Hỗn hợp của 0,545 g (3,62 mmol) chất 4 và 0,32 g (2,2eq) sodium
hydroxide được hòa tan trong 8 ml nước và 8 ml acetone. 1 g (3,62mmol) chất 5 hòa tan trong 3 ml nước, nhỏ từ từ vào phản ứng ở 25oC. Khuấy tiếp phản ứng trong 5 giờ. Kết thúc phản ứng thêm 20 ml nước, hạ nhiệt độ của phản ứng xuống 5oC, kết tủa hình
thành, lọc rửa kết tủa bằng dung dịch acetone/nước 1:1. Làm khô dung môi thu được
1,02g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 80%.
19
2.4.1. 3. Sử dụng dung môi EtOH, bazơ NaOH và tiến hành phản ứng ở 78oC
1 g (3,62 mmol) chất 5 và 0,545 g (3,62mmol) chất 4 hòa tan trong 20 ml ethanol.
Dung dịch sodium hydroxide 30% (0,32 g (2,2eq) + 0,75 ml nước) được thêm vào phản ứng ở 25oC, nhiệt độ của phản ứng được nâng 78oC và khuấy trong 3 giờ. Kết thúc phản ứng, đưa nhiệt độ phản ứng về 25oC, thêm 20 ml nước. Hỗn hợp được làm lạnh xuống 5oC, kết tủa hình thành, lọc rửa bằng nước, làm khô thu được 1,15 g sản
phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 90%.
2.4.1. 4. Khảo sát với dung môi EtOH, bazơ NaOH và thay đổi tỷ lệ đƣơng lƣợng của NaOH.
Khảo sát với tỷ lệ đƣơng lƣợng NaOH là 3eq
Cách tiến hành: 1 g (3,62 mmol) chất 5 và 0,545 g (3,62 mmol) chất 4 hòa tan
trong 20 ml ethanol. Dung dịch sodium hydroxide 30% (0,43 g (3eq) NaOH + 1 ml nước) được thêm vào phản ứng, khuấy phản ứng ở 25oC trong 4 giờ. Kết thúc phản ứng thêm 20 ml nước, hỗn hợp được làm lạnh xuống 5oC, kết tủa hình thành, lọc rửa bằng
nước, làm khô thu được 1,12 g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 88%.
Dữ liệu phổ đo được của dẫn chất Lansoprazole sulfide: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) (ppm): 2,2 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 4,9 (q, J=
8,5 Hz, 2H); 7,0 (d, J= 5,5 Hz, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,4 (s, 2H); 8,3 (d, J= 5,5Hz, 1H).
13C- NMR (125 MHz, DMSO-d6) (ppm): 10,2; 36,1; 64,6; 106,89; 119,9;
121,3; 123,7; 124,0; 139,7; 147,7; 150,0; 155,5; 161,1.
2.5. Oxy hóa hợp chất sulfide để tạo sản phẩm
Dựa trên các nghiên cứu trước đây chúng tôi đã lựa chọn H2O2 và tert-butyl
hydroxyperoxide làm tác nhân oxi hóa và thay đổi một số xúc tác để tìm ra điều kiện
20
ổn định, cho hiệu suất cao.
2.5.1. Oxy hóa hợp chất Omeprazole sulfide để tạo Omeprazole
2.5.2.1. Khảo sát với tác nhân oxi hóa hydrogen peoxide (H2O2) và thay đổi các xúc tác khác nhau
Sử dụng xúc tác V2O5
Cách tiến hành: Hòa tan 1 g
(3mmol) 5-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5- dimethylpyridin-2-yl)methyl)thio)-1H-benzo[d]imidazole trong 9 ml ethanol ở 25oC. Tạo môi trường trơ bằng khí N2 và hạ nhiệt độ phản ứng xuống 5oC. 3,3mg (0,6% về
mol) V2O5 hòa tan trong 0,33ml (1,1eq) H2O2 (30%) và 0,3ml ethanol, cho từ từ vào phản ứng ở 5oC. Phản ứng được khuấy ở 25oC trong 5 giờ. Kết thúc phản ứng thêm dung dịch Na2S2O3 (90mg/15ml nước) vào phản ứng. Hạ nhiệt độ xuống 0oC trong 1 giờ, kết tủa hình thành, lọc rửa kết tủa bằng dung dịch ethanol/nước 1:1. Làm khô sản
phẩm bằng chân không thu được 652mg (Hiệu suất 63%).
Sử dụng xúc tác Na2WO4.2H2O Cách tiến hành: Hòa tan 1 g Omprazole sulfide trong 9 ml ethanol ở 25oC. 0,93 g
(3,5eq) NaOH (45%) được thêm vào phản ứng. Tạo môi trường trơ bằng khí N2 và hạ nhiệt độ phản ứng xuống 5oC. 45 mg Na2WO4.2H2O (0,6% về mol) được hòa tan
trong trong 0,33 ml (1,1eq) H2O2 (30%), hỗn hợp được pha loãng với 4,5 ml nước. Hỗn hợp chất oxi hóa và xúc tác được đưa vào phản ứng ở 5oC. Tiếp theo phản ứng được khuấy ở 25oC trong 6 giờ. Kết thúc phản ứng thêm 13,5 ml Na2S2O3 10% vào phản ứng, đưa PH của dung dịch về 8 bằng axít acetic. Hạ nhiệt độ xuống 0oC trong 1 giờ,
kết tủa hình thành, lọc rửa kết tủa bằng dung dịch ethanol/nước 1:1. Làm khô sản phẩm
bằng chân không thu được 745mg (Hiệu suất 72%).
Sử dụng xúc tác VO(acac)2
Cách tiến hành: 4,8 mg (0,6% về mol) VO(acac)2 được hòa tan trong 9 ml ethanol ở
nhiệt độ phòng, 1 g (3mmol) 5-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-
yl)methyl)thio)-1H-benzo[d]imidazole được thêm vào phản ứng. Tạo môi trường trơ 21
bằng khí N2 và hạ nhiệt độ phản ứng xuống 5oC. 0,33 ml (1,1eq) H2O2 (30%) được thêm từ từ vào phản ứng ở 5oC. Phản ứng được khuấy ở 25oC trong 3 giờ. Kết thúc
phản ứng thêm dung dịch Na2S2O3(90mg/3ml nước) vào phản ứng. Hạ nhiệt độ xuống 0oC trong 0,5 giờ, kết tủa hình thành, lọc rửa kết tủa bằng dung dịch ethanol/nước 1:1.
Làm khô sản phẩm bằng chân không thu được 724 mg (Hiệu suất 70%)
2.5.2.2. Khảo sát với tác nhân oxi hóa tert-butyl hydroperoxit (TBHP) và thay
đổi các xúc tác khác nhau
Sử dụng xúc tác VO(acac)2
Cách tiến hành: 4,8 mg (0,6% về mol) VO(acac)2 được hòa tan trong 9 ml ethanol ở
nhiệt độ phòng, 1 g (3mmol) 5-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-
yl)methyl)thio)-1H-benzo[d]imidazole được thêm vào phản ứng. Tạo môi trường trơ bằng khí N2 và hạ nhiệt độ phản ứng xuống 5oC. 0,45 ml (1,1eq) tert-butyl hydroperoxit(70%) được thêm từ từ vào phản ứng ở 5oC. Phản ứng được khuấy ở 25oC
trong 3 giờ. Kết thúc phản ứng thêm dung dịch Na2S2O3(150mg/3ml nước) vào phản ứng. Hạ nhiệt độ xuống 0oC trong 0,5 giờ, kết tủa hình thành, lọc rửa kết tủa bằng dung
dịch ethanol/nước 1:1. Làm khô sản phẩm bằng chân không thu được 828 mg (Hiệu
suất 80%).
Sử dụng xúc tác V2O5
Cách tiến hành: Hòa tan 1 g (3 mmol) Omeprazole sulfide trong 9 ml ethanol ở 25oC. Tạo môi trường trơ bằng khí N2 và hạ nhiệt độ phản ứng xuống 5oC. 3,3 mg
(0,6% về mol) V2O5 hòa tan trong 0,45 ml (1,1eq) tert-butyl hydroperoxit(70%) và 0,3 ml ethanol, cho từ từ hỗn hợp này vào phản ứng ở 5oC. Tiếp theo phản ứng được khuấy ở 25oC trong 5 giờ. Kết thúc phản ứng thêm dung dịch Na2S2O3 (90 mg/15 ml nước) vào phản ứng. Hạ nhiệt độ xuống 0oC trong 1 giờ, kết tủa hình thành, lọc rửa kết tủa
bằng dung dịch ethanol/nước 1:1. Làm khô sản phẩm bằng chân không thu được 621
mg (Hiệu suất 60%)
2.5.2.3. Sử dụng tác nhân oxi hóa tert-butyl hydroperoxide (TBHP), xúc tác
VO(acac)2 và thay đổi một số điều kiện phản ứng
22
Thay đổi tỷ lệ đƣơng lƣợng của tác nhân oxi hóa
Cách tiến hành: 4,8 mg (0,6% về mol) VO(acac)2 được hòa tan trong 9 ml ethanol
ở nhiệt độ phòng, 1g (3mmol) 5-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-
yl)methyl)thio)-1H-benzo[d]imidazole được thêm vào phản ứng. Tạo môi trường trơ bằng khí N2 và hạ nhiệt độ phản ứng xuống 5oC.0,6 ml (1,5eq) tert-butyl hydroperoxide (70%) được thêm từ từ vào phản ứng ở 5oC, sau đó để phản ứng ở 25oC.
Sau 0.5 giờ kiểm tra phản ứng 1 lần, thấy xuất hiện sản phẩm phụ và phản ứng kết thúc
sau 3giờ. Kết thúc phản ứng thêm dung dịch Na2S2O3(150 mg/3 ml nước) vào phản
ứng, hỗn hợp được chiết phân bố bằng hệ dung môi ethyl acetate/nước, lấy pha ethyl
acetate cất loại dung môi, sau đó tinh chế trên cột silicagel với hệ dung môi
nHx/EtOAc thu được 620 mg (Hiệu suất 60%) và sản phẩm phụ sulfone.
Thay đổi môi trƣờng phản ứng (không tạo môi trƣờng trơ)
Cách tiến hành: 4,8 mg (0,6% về mol) VO(acac)2 được hòa tan trong 9 ml ethanol
ở nhiệt độ phòng, 1g (3mmol) 5-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-
yl)methyl)thio)-1H-benzo[d]imidazole được thêm vào phản ứng. Hạ nhiệt độ phản ứng xuống 5oC. 0,45 ml (1,1eq) tert-butyl hydroperoxide (70%) được thêm từ từ vào phản ứng ở 5oC, sau đó để phản ứng ở 25oC. Sau 0.5 giờ kiểm tra phản ứng 1 lần, thấy xuất
hiện sản phẩm phụ và phản ứng kết thúc sau 3giờ. Kết thúc phản ứng thêm dung dịch
Na2S2O3(150mg/3ml nước) vào phản ứng, hỗn hợp được chiết phân bố bằng hệ dung
môi ethyl acetate/nước, lấy pha ethyl acetate cất loại dung môi, sau đó tinh chế trên cột
silicagel với hệ dung môi nHx/EtOAc thu được 517mg (Hiệu suất 50%) và sản phẩm
phụ sulfone.
Dữ liệu phổ đo được của Omeprazole
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2,1 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 3,6 (s, 3H); 3,8
(s, 3H); 4,6 (d, J= 13,5 Hz, 1H); 4,7 (d, J= 13,5 Hz, 1H); 6,9 (d, J= 9 Hz, 1H); 7,0 (br
s, 1H); 7,5 (d, J= 7,5 Hz 1H); 8,1 (s, 1H).
13C- NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11,1; 12,9; 55,5; 59,8; 60,0; 100,0;
23
113,3; 116,0; 125,6; 126,5; 131,0; 139,8; 149,1; 149,6; 153,2; 156,5; 163,6.
2.5.2. Oxy hóa hợp chất Lansoprazole sulfide để tạo Lansoprazole
2.5.1.1. Oxy hóa hợp chất Lansoprazole sulfide sử dụng tác nhân oxi hóa hydrogen peoxide (H2O2) và thay đổi các xúc tác khác nhau
Khảo sát với xúc tác Vanadium(V) oxide (V2O5 )
Cách tiến hành: 1 g (2,83mmol) Lansoprazole sulfide được hòa tan trong 8 ml ethanol, hút chân không thêm khí nitơ. Dung dịch phản ứng được làm lạnh xuống 5oC.
Hỗn hợp oxi hóa gồm: 0,31ml(1,1eq) dung dịch H2O2 30% và 1,5mg V2O5 hòa tan trong 0,3 ml ethanol, sau đó nhỏ từ từ vào phản ứng ở 5oC, hỗn hợp phản ứng được để
ở nhiệt độ phòng trong 2,5 giờ. Kết thúc phản ứng thêm 0,1 g Na2S2O3 hòa tan trong 1ml nước vào phản ứng, để ở 0oC trong 1 giờ. Kết tủa hình thành, lọc rửa kết tủa bằng
hỗn hợp H2O và EtOH tỉ lệ 1:1. Sản phẩm được làm khô thu được 0,78g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 75%.
Khảo sát với xúc tác Sodium tungstate dihydrate (Na2WO4.2H2O)
Cách tiến hành: 1 g (2,83mmol) chất 6 hòa tan trong 8ml ethanol, hút chân không
thêm khí nitơ. Phản ứng được hạ nhiệt độ xuống 5oC, thêm 1,3g (3,5eq) NaOH 30%.
Hỗn hợp oxy hóa bao gồm: 50mg Na2WO4.2H2O (0,05eq); 0,31ml(1,1eq) H2O2 30% và 5ml H2O, được cho từ từ vào phản ứng ở 5oC. Phản ứng được để ở nhiệt độ phòng
trong 4 giờ. Kết thúc phản ứng 1 ml Na2S2O3 10% được thêm vào phản ứng, cất loại ethanol. PH của dung dịch được điều chỉnh đến 8 bằng acide acetic, để ở 0oC trong
1giờ. Kết tủa hình thành, lọc rửa kết tủa bằng hỗn hợp H2O và EtOH tỉ lệ 1:1. Sản
phẩm được làm khô thu được 0,73g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 70%.
Khảo sát với xúc tác Vanadium(IV)acetylacetonate (VO(acac)2)
Cách tiến hành: 4mg (0,005eq)Vanadium(IV) acetylacetonate và 1g (2,83mmol)
lansoprazole sulfide hoàn tan trong 8 ml ethanol, hút chân không thêm khí nitơ. 0,31ml (1,1eq) H2O2 30% được cho từ từ vào phản ứng ở 5oC, hỗn hợp được khuấy ở 25oC 24
trong 5gờ. Kết thúc phản ứng thêm 0,1 ml Na2S2O3 10% vào hỗn hợp phản ứng, để ở 0oC trong 1 giờ. Kết tủa hình thành, lọc rửa kết tủa bằng hỗn hợp H2O và EtOH tỉ lệ
1:1. Sản phẩm được làm khô thu được 0,63g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 60%.
2.5.1.2. Oxy hóa hợp chất Lansoprazole sulfide với tác nhân oxi hóa TBHP và
thay đổi các xúc tác khác nhau.
Sử dụng xúc tác Vanadium(IV)actylacetonate
Cách tiến hành: 1 g (2,83mmol) Lansoprazole sulfide, 15 mg (0,02eq)
Vanadium(IV) acetylacetonate, thêm 6 ml ethanol khuấy ở nhiệt độ phòng, hút chân không thêm khí nitơ. Hạ nhiệt độ xuống 5oC. 0,43 ml(1,1eq) tert-butyl hydroperoxide được thêm từ từ vào phản ứng. Phản ứng được khuấy ở 25oC trong 3 giờ. Kết thúc phản ứng thêm 0,2 ml Na2S2O3 10% phản ứng, để ở 0oC trong 1 giờ. Kết tủa hình
thành, lọc rửa kết tủa bằng hỗn hợp H2O và EtOH tỉ lệ 1:1. Sản phẩm được được làm
khô thu được 0,68 g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 65%.
Sử dụng xúc tác Vanadium(V) oxide (V2O5 )
Cách tiến hành: 1g (2,83mmol) lansoprazole sulfide hòa tan trong 8 ml ethanol nhiệt độ phòng, hút chân không thêm khí nitơ . Phản ứng được làm lạnh xuống 5oC.
Hỗn hợp oxi hóa gồm: 0,43ml(1,1eq) tert-butyl hydroperoxide và 1,5mg V2O5 hòa tan trong 0,3 ml ethanol, nhỏ từ từ vào phản ứng ở 5oC. Phản ứng được để ở nhiệt độ phòng trong 3,5 giờ. Kết thúc phản ứng thêm 0,1 ml Na2S2O3 10%, để ở 0oC trong 1
giờ. Kết tủa hình thành, lọc rửa kết tủa bằng hỗn hợp H2O và EtOH tỉ lệ 1:1. Sản phẩm
được được làm khô thu được 0,57 g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 55%.
2.5.1.3. Sử dụng tác nhân oxi hóa hydrogen peoxide, xúc tác Vanadium(V) oxide
và thay đổi một số điều kiện phản ứng
25
Thay đổi tỷ lệ đƣơng lƣợng tác nhân oxi hóa
Cách tiến hành: 1 g (2,83 mmol) lansoprazole sulfide hòa tan trong 8 ml ethanol ở nhiệt độ phòng, hút chân không thêm khí nitơ. Phản ứng được làm lạnh xuống 5oC.
Hỗn hợp oxi hóa gồm: 0,42 ml(1,5eq) dung dịch H2O2 30% và 1,5 mg V2O5 hòa tan trong 0,3 ml ethanol, nhỏ từ từ vào phản ứng ở 5oC. Phản ứng được để ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ. Kết thúc thêm 0,1 ml Na2S2O3 10%, để ở 0oC trong 1 giờ. Kết tủa
hình thành, lọc rửa kết tủa bằng hỗn hợp H2O và EtOH tỉ lệ 1:1. Kiểm tra sản phẩm
thấy xuất hiện sản phẩm phụ. Tinh chế sản phẩm qua sắc ký cột silicagel với hệ dung
môi n-Hexan-Ethyl acetate tỷ lệ 1:1, thu được 0,52 g sản phẩm
Hiệu suất phản ứng đạt 50%.
Thay đổi nhiệt độ của phản ứng (phản ứng ở 0oC)
Cách tiến hành: 1g (2,83mmol) chất 6 hòa tan trong 8 ml ethanol hòa tan ở nhiệt độ phòng, hút chân không thêm khí nitơ. Hạ nhiệt độ xuống 0oC. Hỗn hợp oxi hóa gồm:
0,31 ml(1,1eq) dung dịch H2O2 30% và 1,5 mg V2O5 hòa tan trong 0,3ml ethanol, nhỏ từ từ vào phản ứng ở 0oC, hỗn hợp phản ứng được để ở 0oC trong 3 giờ. Kết thúc phản ứng thêm 0,1 g Na2S2O3 hòa tan trong 1ml nước vào hỗn hợp phản ứng, để ở 0oC trong 1 giờ. Kết tủa hình thành, lọc rửa kết tủa bằng hỗn hợp H2O và EtOH tỉ lệ 1:1. Sản
phẩm được làm khô thu được 0,78g sản phẩm.
Hiệu suất phản ứng đạt 75%.
Thay đổi môi trƣờng phản ứng (không tạo môi trƣờng trơ)
Cách tiến hành: 1 g (2,83 mmol) lansoprazole sulfide cho vào bình cầu phản ứng
và thêm 8 ml ethanol hòa tan ở nhiệt độ phòng,. Dung dịch phản ứng được làm lạnh xuống 5oC. Hỗn hợp oxi hóa gồm: 0,31 ml (1,1eq) dung dịch H2O2 30% và 1,5 mg V2O5 hòa tan trong 0,3 ml ethanol. Sau đó nhỏ từ từ vào hỗn hợp oxy hóa vào phản ứng ở 5oC, hỗn hợp phản ứng được để ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ. Kết thúc phản ứng thêm 0,1 g Na2S2O3 hòa tan trong 1 ml nước vào hỗn hợp phản ứng, để ở 0oC trong 1
giờ. Kết tủa hình thành, lọc rửa kết tủa bằng hỗn hợp H2O và EtOH tỉ lệ 1:1. Kiểm tra
sản phẩm thấy xuất hiện sản phẩm phụ. Tinh chế sản phẩm qua sắc ký cột silicagel với
hệ dung môi n-Hexan-Ethyl acetate tỷ lệ 1:1, thu được 0,52 g sản phẩm
26
Hiệu suất phản ứng đạt 50%.
Dữ liệu phổ đo được của Lansoprazole:
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) (ppm): 2,1 (s, 3H); 4,7 (d, J= 14 Hz, 1H); 4,8
(d, J = 13,5Hz, 1H); 4,9 (q, J= 8,5 Hz, 2H); 7,0(d, J= 5,5Hz, 1H); 7,3 (q, J= 3Hz, 2H);
7,6 (s, 2H); 8,2 (d, J= 6Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) (ppm): 10,5; 59,9; 64,6; 107,0; 122,1;
122,6; 148,0; 150,9; 154,1; 161,3.
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1 Tổng hợp Omeprazole
3.1.1. Tổng hợp hợp chất trung gian Omeprazole sulfide
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp Omeprazole từ nguyên liệu đầu là 5-
metoxy-2-mercaptobenzimidazol (1) và 2-(clorometyl)-4-metoxy-3,5-dimetylpyridin
hydroclorid (2). Phản ứng của hai hợp chất này với sự có mặt của bazơ tạo hợp chất
sulfide.
Sơ đồ 3.1. Tổng hợp hợp chất Omeprazole sulfide
Các nghiên cứu trước đây sử dụng dung môi toluene, MeOH, EtOH hay
acetone/nước kết hợp với một bazơ như NaOH, Na2CO3, K2CO3 cho sản phẩm là hợp
chất sulfide với hiệu suất khá tốt từ 75-95% [23; 28; 29; 31]. Chúng tôi tiến hành khảo
sát điều kiện của phản ứng tạo hợp chất sulfide, sử dụng các dung môi thông thường,
không sử dụng dung môi độc hại, kết hợp với các bazơ khác nhau.
Trước tiên chúng tôi sử dụng điều kiện dung môi EtOH với các bazơ khác nhau như
- Khảo sát nhiệt độ phản ứng
NaOH (30%), Na2CO3 và K2CO3, tỉ lệ đương lượng của bazơ sử dụng là 2.2 eq.
Chúng tôi thử tiến hành phản ứng ở các nhiệt độ khác nhau, phản ứng diễn ra rất chậm
ở nhiệt độ thường, các hợp chất ban đầu còn nhiều sau 1 ngày phản ứng và cần phải 27
nâng nhiệt độ phản ứng lên cao để có thể cho phản ứng xảy ra hoàn toàn để thu được
- Khảo sát các bazơ dùng cho phản ứng Tiếp tục thử các phản ứng trên ở điều kiện đun hồi lưu phản ứng ở 78 oC. Kết quả thu
sản phẩm sulfide.
được ở bảng 3.1.
Bảng 3.1. Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sulfide với các bazơ khác nhau.
STT Dung môi Bazơ Tỷ lệ đƣơng lƣợng Nhiệt độ Thời gian Hiệu suất
EtOH 2,2eq 78oC 4giờ 80% 1 NaOH (30%)
EtOH 2,2eq 78oC 3giờ 97% 2 Na2CO3
EtOH 2,2eq 78oC 3giờ 93% 3 K2CO3
Phản ứng với điều kiện sử dụng bazơ Na2CO3 cho hiệu suất cao tới 97%, trong
khi sử dụng các bazơ natri hydroxit hay kali cacbonat cho hiệu suất thấp hơn từ 80-
93%. Chúng tôi lựa chọn bazơ Na2CO3 cho việc khảo sát các điều kiện phản ứng tiếp
- Khảo sát dung môi phản ứng:
theo.
Chúng tôi sử dụng bazơ Na2CO3 (2.2 eq) với các dung môi khác nhau như MeOH,
EtOH hay hỗn hợp acetone/nước. Kết quả thu được ở bảng 3.2, phản ứng sử dụng dung
môi EtOH cho hiệu suất tốt hơn sử dụng MeOH hay hỗn hợp acetone/nước.
Bảng 3.2. Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sulfide sử dụng các dung môi khác nhau
STT Dung môi Bazơ Tỷ lệ đƣơng lƣợng Thời gian Hiệu suất
28
1 MeOH 2,2eq Nhiệt độ 78oC 3giờ 78% Na2CO3
2 EtOH 2,2eq 78oC 3giờ 97% Na2CO3
Aceton/H2O 3 2,2eq 78oC 4giờ 70% Na2CO3 (9/1)
Tỉ lệ đương lượng Na2CO3 cũng được khảo sát, sử dụng 2 eq bazơ sẽ làm dư
hợp chất phản ứng ban đầu, sử dụng 2.2-3 eq bazơ cho kết quả tương tự.
Bảng 3.3. Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sulfide thay đổi tỷ lệ đương lượng Na2CO3
STT Dung môi Bazơ Tỷ lệ đƣơng lƣợng Nhiệt độ Hiệu suất
Thời gian 5giờ
1 EtOH 2,0eq 78oC (chưa kết Na2CO3
thúc)
2 EtOH 2,2eq 78oC 3giờ 97% Na2CO3
3 EtOH 3,0eq 78oC 3giờ 97% Na2CO3
Như vậy, qua kết quả khảo sát chúng tôi thấy sử dụng bazơ Na2CO3 (2,2 eq) với
dung môi EtOH, đun hồi lưu (78oC) trong 3 giờ cho hiệu suất cao nhất là 97%.
- Xác định cấu trúc hợp chất trung gian Omeprazole sulfide
Chúng tôi đã áp dụng quy trình này để tổng hợp hợp chất sulfide trên quy mô 5g/mẻ.
29
Cấu trúc của sản phẩm Omeprazole sulfide được xác định bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H và 13C-NMR) và phổ khối phun mù điện tử (ESI-MS).
Hình 3.1. Phổ 1H-NMR của hợp chất Omeprazole sulfide
Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân thấy có hai pic với 3H ở vị trí 2,27 ppm và
2,31 ppm là pic của hai nhóm metyl ở vị trí 3‟ và 5‟. Pic nhóm metoxy ở vòng pyridine
và benzimidazol xuất hiện ở 3,78 ppm và 3,84 ppm. Tín hiệu singlet ở 4,34 ppm là 2H
của nhóm -CH2-S-. Bốn proton ở tong vòng thơm thơm xuất hiện ở vị trí từ 6,80 đến
30
8,26 ppm.
Hình 3.2. Phổ 13C-NMR của hợp chất Omeprazole sulfide
31
Hình 3.3. Phổ khối ESI-MS của hợp chất Omeprazole sulfide
Trên phổ cộng hưởng từ cacbon, pic của 2 nhóm metyl xuất hiện ở 11,3 và 13,4
ppm. Pic hai nhóm metoxy xuất hiện ở vị trí 55,8 và 60 ppm. Pic nhóm metylen CH2S
ở vị trí 35,0. Các pic của vòng benzimidazol và pyridin xuất hiện ở vị trí 97,2 đến 165,1. Phố khối ESI-MS cho pic ion giả phân tử [M+H]+= 330,1 phù hợp với khối
lượng phân tử của chất là 329 tương ứng với công thức phân tử C17H19N3O2S.
Bảng 3.4. So sánh dữ liệu phổ của hợp chất Omeprazole sulfide với tài liệu tham khảo
13C-NMR (δ) ppm
1H-NMR (δ) ppm
Vị trí Vị trí Omeprazole Tài liệu [12] Tài liệu [12] Omeprazole sulfide (3) sulfide (3)
H-6‟ 8.2(s) 8.1(s) C-4‟ 165.1 166.4
H-7 7.4(s,br) 7.3(d,J=8.8Hz) C-5 156.0 158.1
H-4 7.0(s,br) 7.0(d,J=2.4Hz) C-2‟ 155.9 155.6
H-6 149.7 150.3 C-6‟ 6.8(dd,J=8.8 và 2.4Hz) 6.8(dd, J=8.5 và 2.5Hz)
4.3(s) 4.5(s) C-2 148.4 148.9 2H-CH2S
3.8(s) 3.7(s) C-9 140.0 140.8 OCH3
3.7(s) 3.7(s) C-8 134.2 135.0 OCH3
2.3(s) 2.2(s) C-3‟ 126.3 127.7 CH3
2.2(s) 2.2(s) C-5‟ 125.4 127.3 CH3
C-4 115.3 116.1
C-6 111.0 113.1
C-7 97.2 97.8
60.0 60.6 OCH3
55.8 56.2 OCH3
32
35.0 37.8 CH2S
13.4 13.4 CH3
11.3 11.3 CH3
Ngoài ra, chúng tôi còn so sánh dữ liệu phổ NMR của hợp chất tổng hợp với tài
liệu tham khảo, các dữ liệu phổ là phù hợp với tài liệu. Như vậy từ dữ liệu phổ NMR,
ESI-MS và so sánh với tài liệu tham khảo cho phép khẳng định cấu trúc của sản phẩm
thu được hợp chất Omeprazole sulfide.
3.1.2 Phản ứng oxi hóa sulfide 3 tạo sản phẩm Omeprazole
Omeprazol được tổng hợp từ hợp chất trung gian sulfide bằng phản ứng oxy hóa để
thu được nhóm sulfoxide. Đây là phản ứng quan trọng trong tổng hợp Omeprazole
nhằm thu được hợp chất Omeprazole với hiệu suất cao và hạn chế được các sản phẩm
phụ do quá trình oxy hóa quá lên như sulfone và dẫn chất N-oxide. Một số nghiên cứu
trước đây sử dụng m-CPBA là chất oxy hóa và dung môi halogen độc hại [5; 23], yêu
cầu phản ứng diễn ra ở nhiệt độ âm để hạn chế tạo sản phẩm phụ. Gần đây, các nhà
khoa học trên thế giới đã nghiên cứu sử dụng các tác nhân oxy hóa lỏng, rẻ tiền như
H2O2, t-butyl hydroperoxid với xúc tác kim loại, sử dụng dung môi như EtOH, MeOH,
phản ứng ở nhiệt độ thường, dễ tinh chế sản phẩm sau phản ứng nên dễ áp dụng ở điều
kiện Việt Nam.
Sơ đồ 3.2. Tổng hợp Omeprazole
Chúng tôi tiến hành khảo sát một số điều kiện phản ứng sử dụng các tác nhân oxy hóa
như H2O2 hay t-butyl hydroperoxid với các xúc tác như oxit vanadium (V2O5), muối
33
natri tungstat, xúc tác vanadium acetoacetonat. Kết quả khảo sát thu được ở bảng 3.5
Bảng 3.5. Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sử dụng tác nhân oxi hóa và xúc tác khác nhau
STT Xúc tác Nhiệt độ Tác nhân oxy hóa Thời gian Hiệu suất Tỷ lệ đƣơng lƣợng tác nhân
1 1,1eq 5oC-25 oC 5giờ 63% H2O2 V2O5
2 1,1eq 5oC-25 oC 6giờ 72% H2O2 Na2WO4
3 1,1eq 5oC -25 oC 3giờ 70% H2O2 VO(acac)2
4 TBHP 1,1eq 5oC-25 oC 5giờ 60% V2O5
5 TBHP 1,1eq 5oC-25 oC 3giờ 80% VO(acac)2
Kết quả cho thấy khi sử dụng tác nhân TBHP và xúc tác VO(acac)2 cho hiệu
suất tốt nhất. Vì vậy chúng tôi lựa chọn tác nhân TBHP và xúc tác VO(acac)2 cho phản
ứng oxi hóa tạo sản phẩm Omeprazole.
Khi thay đổi tỷ lệ tác nhân oxi hóa lên 1,5eq hay không tạo môi trường trơ cho phản
ứng đều tạo ra sản phẩm phụ sulfone của phản ứng. Như vậy điều kiện phản ứng oxy
hóa là sử dụng 1.1 eq chất oxy hóa TBHP, xúc tác VO(acac)2, phản ứng được thực
34
hiện ở nhiệt độ phòng.
- Xác định cấu trúc sản phẩm Omeprazole
Hình 3.4. Phổ 1H-NMR của Omeprazole
Trên phổ cộng hưởng từ, các pic của vòng benzimidazol và pyridin xuất hiện
khá tương tự như hợp chất 6, ngoại trừ nhóm metylen -CH2-SO hai proton xuất hiện
với 2 doublet ở vị trí 4,66 và 4,77 ppm với hằng số tương tác J = 13,5 Hz, còn pic
35
cacbon dịch chuyển từ 35,0 đến 59,81.
Hình 3.5. Phổ 13C-NMR của Omeprazole
36
Hình 3.6. Phổ ESI-MS của Omeprazole
Phố khối ESI-MS thấy có pic ion giả phân tử [M+H]+ =346 phù hợp với khối
lượng phân tử của chất là 345, tương ứng với công thức phân tử C17H19N3O3S. Dữ liệu
phổ của Omeprazol tổng hợp được là phù hợp với tài liệu được công bố trước đây.
Bảng 3.6. So sánh dữ liệu phổ của Omeprazole với tài liệu tham khảo
1H-NMR (δ) ppm
Vị trí Omeprazol Tài liệu [38]
H-6‟ 8.2(s) 8.1(s)
7.5 (d, J=7.5Hz) 7.5(d, J=8.9Hz) H-7
H-4 7.1(s) 7.0 (s,br)
6.9 (d, J=9Hz) 6.9(dd,J=8.9 và 2.4Hz) H-6
4.6(d,J=13.5Hz) 2H-CH2S 4.6(d,J=13.6Hz) và 4.8 (d,J=13.6Hz) và 4.7 (d,J=13.5Hz)
3.8(s) 3.8(s) OCH3
3.7(s) 3.6(s) OCH3
2.2(s) 2.1(s) CH3
2.1(s) 2.1(s) CH3
Từ dữ liệu phổ và so sánh với tài liệu tham khảo cho phép khẳng định cấu trúc
của sản phẩm thu được là hợp chất Omeprazole.
Với điều kiện sử dụng 1,5 đương lượng chất oxy hóa, chúng tôi còn thu được sản phẩm
37
phụ Omeprazol sulfone với phổ NMR.
Hình 3.7. Phổ 1H-NMR của Omeprazole sulfone
Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H ta thấy nhóm -CH2 – S- chuyển từ 4,77
ppm lên 4,99 ppm và pic ở dạng singlet so với hợp chất Omeprazole ở dạng doublet là
do 2 hydro của nhóm này tương đương về mặt hóa học khi lưu huỳnh bị oxi hóa thêm 1
bậc nữa.
Như vậy chúng tôi đã nghiên cứu thành công tổng hợp Omeprazole trong phòng
thí nghiệm qua 2 bước tạo chất trung gian Omeprazole sulfide và oxy hóa Omeprazole
sulfide tạo Omeprazole. Phản ứng tạo hợp chất Omeprazole sulfide có hiệu suất cao
97% và sử dụng dung môi EtOH, bazơ natri cacbonat có khả năng sử dụng ở quy mô
lớn. Phản ứng oxy hóa được tiến hành ở nhiệt độ thường với tác nhân oxi hóa tert-butyl
hydroperoxid và xúc tác VO(acac)2 cho hiệu suất 80%. Omeprazole được tổng hợp với
hiệu suất tổng cộng qua 2 bước là 77%.
38
3.2. Tổng hợp Lansoprazole.
3.2.1. Tổng hợp hợp chất trung gian Lansoprazole sulfide
Tương tự như hợp chất Omeprazole, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp hợp chất
trung gian Lansoprazole sulfide từ nguyên liệu đầu là 2-mercaptobenzimidazol (4) và
2-(clorometyl)-4-metoxy-3,5-dimetylpyridin hydroclorid (5) với sự có mặt của bazơ [5;
6; 30; 35].
Sơ đồ 3.3. Tổng hợp hợp chất trung gian Lansoprazole sulfide
Chúng tôi cũng tiến hành sử dụng dung môi thông thường như EtOH, MeOH,
- Khảo sát sử dụng bazơ và điều kiện nhiệt độ phản ứng
acetone/nước và một số bazơ thông dụng như NaOH, Na2CO3, K2CO3.
Chúng tôi tiến hành phản ứng kết hợp sử dụng dung môi MeOH, các bazơ như NaOH,
Na2CO3, K2CO3 (2.2 eq) và khảo sát nhiệt độ phản ứng từ nhiệt độ thường đến nhiệt độ đun hồi lưu (60oC). Kết quả thu được ở bảng 3.7.
Bảng 3.7. Kết quả phản ứng tạo Lansoprazole sulfide với các nhiệt độ và bazơ khác nhau
STT Dung môi Bazơ Hiệu suất Tỷ lệ đƣơng lƣợng Nhiệt độ Thời gian
MeOH 2,2eq 25oC 4giờ 85% 1 NaOH (30%)
MeOH 2,2eq 60oC 5giờ 77% 2 Na2CO3
MeOH 2,2eq 60oC 4giờ 75% 3 K2CO3
Đối với phản ứng sử dụng NaOH 30%, phản ứng xảy ra ở nhiệt độ thường khá
39
nhanh, trong vòng khoảng 4h, cho hiệu suất cao nhất là 89%. Việc sử dụng các bazơ
khác như Na2CO3 và K2CO3, phản ứng diễn ra chậm hơn, cần tăng nhiệt độ phản ứng,
hiệu suất thu được thấp hơn 75-77%. Do đó chúng tôi chọn NaOH làm bazơ cho phản
- Khảo sát dung môi phản ứng
ứng tạo Lansoprazole sulfide.
Để lựa chọn dung môi cho phản ứng chúng tôi tiến hành thí nghiệm sử dụng bazơ
NaOH 30% và thay đổi các dung môi khác nhau như EtOH, Acetone/nước. Kết quả thu
được ở bảng 3.8:
Bảng 3.8. Hiệu suất phản ứng tạo Lansoprazole sulfide với các dung môi khác nhau
STT Dung môi Bazơ Hiệu suất Tỷ lệ đƣơng lƣợng Nhiệt độ Thời gian
NaOH 1 MeOH 2,2eq 25oC 4giờ 89% (30%)
NaOH 2 EtOH 2,2eq 25oC 4giờ 89% (30%)
NaOH Aceton/H2O 3 2,2eq 25oC 5giờ 80% (9/1) (30%)
Qua bảng kết quả cho thấy với dung môi EtOH và MeOH cho hiệu suất tương
tự, cao hơn khi sử dụng dung môi acetone/nước. Dung môi EtOH ít độc hại hơn dung
- Khảo sát tỉ lệ đương lượng NaOH
môi MeOH nên chúng tôi chọn EtOH làm dung môi phản ứng.
Khi thay đổi tỷ lệ đương lượng NaOH chúng tôi nhận được kết quả sau:
Bảng 3.9. Kết quả phản ứng khi thay đổi tỷ lệ đương lượng NaOH
STT Dung môi Bazơ Hiệu suất Tỷ lệ đƣơng lƣợng Nhiệt độ Thời gian
40
NaOH 1 EtOH 2,2eq 25oC 4giờ 89% (30%)
NaOH 2 EtOH 3,0eq 25oC 4giờ 88% (30%)
Kết quả cho thấy khi tăng lượng NaOH không làm thay đổi thời gian cũng như
hiệu suất phản ứng, do đó chúng tôi chọn tỷ lệ NaOH là 2.2 eq. Khi nâng nhiệt độ của phản ứng lên 78oC thì thời gian phản ứng có giảm xuống nhưng hiệu suất vẫn không
thay đổi.
Qua quá trình khảo sát các điều kiện phản ứng, chúng tôi xác định điều kiện phản ứng
tổng hợp sulfide 6 là sử dụng dung môi EtOH với bazơ 30% NaOH (2.2 eq) ở nhiệt độ
- Xác định cấu trúc sản phẩm trung gian Lansoprazole sulfide
phòng với hiệu suất khá tốt đến 89%.
Hình 3.8. Phổ 1H-NMR của hợp chất Lansoprazole sulfide
Cấu trúc của hợp chất trung gian Lansoprazole sulfide được xác định bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H và 13C-NMR) và phổ khối (ESI-MS). Trên phổ 1H-NMR ta thấy xuất hiện pic singlet ở vị trí 2,24ppm với 3H tương ứng với
nhóm CH3 của vòng pyridin. Pic ở vị trí 4,72 ppm với 2H của nhóm CH2-S. Ở vị trí 41
4,86ppm-4,92ppm là quartet 2H của nhóm O-CH2-CF3. Từ vị trí 7.07ppm tới 8,31ppm
với 6H là các pic của vòng pyridin và vòng benzimidazol.
Hình 3.9. Phổ 13C-NMR của hợp chất Lansoprazole sulfide
Trên phổ 13C-NMR đo được ta thấy xuất hiện pic ở vị trí 10,24ppm là pic của nhóm
metyl gắn với vòng pyridin. Tín hiệu ở vị trí 36,15ppm là pic của nhóm CH2-S. Từ vị
trí 64,24 ppm-65,06 ppm là quartet của nhóm CH2- CF3. Tại vị trí 124,8 và 122,6 ppm
là pic của nhóm CF3. Các pic trong khoảng 106,89 ppm tới 161,16ppm là các pic của
42
vòng pyridin và vòng benzimidazol.
Hình 3.10. Phổ khối lượng của hợp chất Lansoprazole sulfide
Trên phổ khối ESI-MS của sản phẩm thấy xuất hiện pic ion là 354,1 tương ứng
với khối lượng phân tử là 353. Số khối này là phù hợp với khối lượng phân tử của sản
phẩm sulfide. Các dữ liệu phổ NMR của hợp chất sulfide thu được là phù hợp với tài
liệu tham khảo.
1H-NMR (δ) ppm
13C-NMR (δ) ppm
Bảng 3.10. So sánh dữ liệu phổ của Lansoprazole sulfide với tài liệu tham khảo
Vị trí Vị trí Tài liệu Tài liệu [12] Lansoprazole sulfide (6) Lansoprazole sulfide (6) [12]
8,3 (d; J = 8,2 (d; J = H-6‟ C-4‟ 161,1 163,0 5,5Hz) 5,6Hz)
H-4, H-7 7,4 (br s) 7,5 (br s) 155,5 155,5
H-5, H-6 7,1(m) 7,2 (m) C-2‟ C-6‟ 150,0 149,4
43
7,0 (d; J = 7,0 (d; J = H-5‟ C-2 147,7 147,5 5,5Hz) 5,6Hz)
4,9 (q; 4,7 (q; C-8, C-9 139,7 139,8 CH2-CF3 J=8,5Hz) J=8,5Hz)
4,7 (s) 4,5 (s) C-3‟ 124.0 123,0 CH2-S-
2,5 (s) 2,5 (s) 123,7 122.0 CH3 CF3
C-5, C-6 121,3 122,1
119,9 113,0
C-4, C-7 C-5‟ 106,8 106,4
64,6 64,8 CH2CF3
36,1 36,1 CH2S
10,2 9,3 CH3
Từ dữ liệu phổ NMR, ESI-MS và so sánh với tài liệu tham khảo cho phép khẳng định
cấu trúc của sản phẩm thu được hợp chất Lansoprazole sulfide.
3.2.2. Phản ứng oxi hóa Lansoprazole sulfide tạo sản phẩm Lansoprazole
Tương tự như phản ứng oxy hóa Omeprazole sulfide tạo sản phẩm Omeprazole,
chúng tôi tiến hành khảo sát một số điều kiện phản ứng sử dụng các tác nhân oxy hóa
như H2O2 hay tert-butyl hydroperoxid với một số xúc tác kim loại V2O5, muối sodium
tungstat, VO(acac)2 [9; 10; 11; 20; 27]. Đây là các phản ứng oxy hóa ở nhiệt độ
thường, sử dụng các chất oxy hóa lỏng, dễ loại bỏ trong quá trình thu sản phẩm, dễ áp
dụng ở điều kiện Việt Nam.
Sơ đồ 3.4. Tổng hợp Lansoprazole
Chúng tôi cũng tiến hành sử dụng tác nhân oxy hóa hydrogen peroxide hay TBHP (1.2
đương lượng), sử dụng dung môi EtOH, phản ứng diễn ra ở nhiệt độ thường và thu
44
được kết quả như bảng 3.11.
Ở đây lượng chất oxy hóa cần dùng chỉ là tương đương. Nếu chúng tôi sử dụng tỷ lệ
đương lượng của tác nhân oxi hóa là 1,5eq phản ứng sẽ cho sản phẩm phụ là hợp chất
sulfone quan sát thấy trên SKLM.
Bảng 3.11. Kết quả phản ứng khi sử dụng tác nhân oxi hóa và xúc tác khác nhau
Tác nhân Tỷ lệ đương Hiệu STT Xúc tác Nhiệt độ Thời gian oxy hóa suất lượng
1,1eq 5oC - 25 oC 2,5giờ 75% 1 H2O2 V2O5
1,1eq 5oC - 25 oC 4giờ 70% 2 H2O2 Na2WO4
1,1eq 5oC - 25 oC 5giờ 60% 3 H2O2 VO(acac)2
1,1eq 5oC - 25 oC 3,5giờ 55% TBHP 4 V2O5
5 TBHP 1,1eq 5oC - 25 oC 3giờ 65% VO(acac)2
Qua kết quả các thí nghiệm cho thấy việc sử dụng tác nhân oxy hóa H2O2 với
xúc tác V2O5 cho hiệu suất cao nhất. Sử dụng chất xúc tác natri tungstat cho kết quả
khá cao. Điều kiện oxy hóa sản phẩm Omeprazole sulfide cho Omeprazole tác nhân
TBHP kết hợp với xúc tác VO(acac)2 cho hiệu suất cũng tốt hơn là sử dụng TBHP với
xúc tác V2O5, tuy nhiên ở trường hợp này, hiệu suất của nó thấp hơn khi sử dụng điều
kiện sử dụng H2O2 và xúc tác V2O5 là hiệu suất cao nhất (75%).
Qua các thí nghiệm chúng tôi đề xuất điều kiện phản ứng oxi hóa tạo sản phẩm
- Xác định cấu trúc sản phẩm Lansoprazole
Lansoprazole như sau:
Cấu trúc của sản phẩm Lansoprazole được xác định bằng phương pháp phổ
cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), phổ khối (ESI-MS). Trên phổ cộng hưởng từ proton ta
45
thấy xuất hiện tín hiệu ở vị trí 2,17 ppm có 3H là pic của nhóm CH3 ở vòng pyridin.
Tín hiệu 2 proton ở vị trí từ 4,73 ppm tới 4,83 ppm là các pic của nhóm CH2 gắn với
S=O. Ở vị trí từ 4,86ppm - 4,92ppm có 2H là các pic của nhóm O-CH2-CF3. Các pic ở
khoảng 7,07ppm - 8,28 ppm với 6H là các pic của vòng benzene và vòng pyridin.
46
Hình 3.11. Phổ 1H-NMR của Lansoprazol
Hình 3.12. Phổ 13C-NMR của Lansoprazol
Trên phổ 13C-NMR ta thấy xuất hiện pic ở vị trí 10,56ppm là pic của nhóm metyl
gắn với vòng pyridin. Pic ở vị trí 59.97ppm là pic của nhóm CH2-S=O. Từ vị trí 64,53
ppm - 64,81ppm là quartet của nhóm CH2-CF3. Các pic trong khoảng 107,06 ppm tới
47
161,33 ppm là các pic của vòng pyridine, nhóm CF3 và vòng benzimidazol.
Hình 3.13. Phổ MS của Lansoprazole
Khối lượng phân tử của Lansoprazole được xác định bằng phương pháp phổ khối lượng (ESI-MS). Trên phổ MS ta thấy xuất hiện pic m/z [M+H]+ là 370,0 tương
ứng với khối lượng phân tử là 369, tương ứng với công thức phân tử C16H14F3N3O2S.
Bảng 3.12. So sánh dữ liệu phổ Lansoprazol của với tài liệu tham khảo
1H-NMR (δ) ppm
13C-NMR (δ) ppm
Vị trí Vị trí lansoprazol Tài liệu [7] lansoprazol Tài liệu [7]
H-1 13,5 (s) 13,5 (s) 161,3 161,2 C-4‟
8,2 (d; J = 8,2 (d; J = H-6‟ 154,1 154,1 C-2‟ 5,5Hz) 5,68Hz)
H-4, H-7 7,6 (br s) 7,6 (br d) 150,9 150,9 C-6‟
H-5, H-6 7,3 (br s) 7,3 (br d) 148,1 148,1 C-2
7,0 (d; J = 7,0 (d; J = H-5‟ 125,1 C-8, C-9 5,5Hz) 5,68Hz)
48
4,9 (q; 4,9 (q; C-3‟ 122,6 122,3 CH2-CF3
J=8,5Hz) J=8,5Hz)
4,7 (d; J =
13,5Hz) và 4,8 (AB, J = 4,8 (d; J = C-5, C-6 122,1 122,0 CH2-S- 13,77Hz) 13,5Hz) (hệ
AB)
2,1 (s) 2,1 (s) CH3 CF3
C-4, C-7 C-5‟
64,6 64,5 CH2CF3
59,9 59,9 CH2S
10,5 10,5 CH3
Như vậy chúng tôi đã nghiên cứu thành công tổng hợp Lansoprazole trong
phòng thí nghiệm qua 2 bước tạo chất trung gian Lansoprazole sulfide và oxy hóa
Lansoprazole sulfide tạo Lansoprazole. Phản ứng tạo hợp chất Lansoprazole sulfid sử
dụng bazơ NaOH 30%, dung môi EtOH cho hiệu suất cao 89%, có khả năng sử dụng ở
quy mô lớn. Phản ứng oxy hóa được tiến hành ở nhiệt độ thường với tác nhân oxi hóa
hydrogen peroxid và xúc tác V2O5 cho hiệu suất 75%. Lansoprazol được tổng hợp với
49
hiệu suất tổng cộng qua 2 bước là 66%.
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Qua thời gian nghiên cứu và thực hiện khóa luận tại Viện Hàn lâm Khoa học và Công
nghệ Việt Nam tôi đã đạt được các kết quả sau:
1. Nghiên cứu thành công quy trình tổng hợp thuốc điều trị viêm loét dạ dày tá tràng
Omeprazol qua 2 bước với hiệu suất tổng cộng đạt 77% trong đó:
+ Tổng hợp được hợp chất trung gian Omeprazole sulfide với điều kiện sử dụng
dung môi EtOH và bazơ K2CO3 đạt hiệu suất 97%.
+ Tổng hợp được Omeprazole dùng tác nhân oxy hóa TBHP và xúc tác VO(acac)2
đạt hiệu suất 80%.
2. Nghiên cứu thành công quy trình tổng hợp thuốc điều trị viêm loét dạ dày tá tràng
Lansoprazole qua 2 bước với hiệu suất đạt 66% trong đó:
+ Tổng hợp được hợp chất trung gian Lansoprazole sulfide với điều kiện sử dụng
dung môi EtOH và bazơ NaOH 30% đạt hiệu suất 89%.
+ Tổng hợp được Lansoprazole dùng tác nhân oxy hóa H2O2 và xúc tác V2O5 đạt
hiệu suất 75%.
3. Cấu trúc các hợp chất trung gian và sản phẩm Omeprazol, Lansoprazole được xác
định cấu trúc bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ khối
lượng ESI-MS, phù hợp với tài liệu tham khảo.
4. Luận văn được được hoàn thành dựa trên kết quả của đề tài cơ sở Viện Hóa sinh
biển năm 2014 và đã được nghiệm thu theo quyết định số 366/QĐ-HSB ngày 29-
12-2014.
5. Một phần kết quả của luận văn được công bố trên tạp chí dược học số số 2/2015 (Số
466 năm 55), trang 42-44, 56.
Kiến nghị: Chúng tôi mong muốn sẽ tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện quy trình tổng hợp
như tinh chế sản phẩm để đạt tiêu chuẩn dược điển, tiến hành nghiên cứu ở quy mô lớn
hơn, qua đó nhằm ứng dụng sản phẩm vào thực tế để phục vụ nhu cầu sử dụng, chăm
50
sóc vệ sức khỏe cho người dân.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Bài giảng bệnh học nội khoa tập II, nhà xuất bản Y học Hà Nội năm 2004, trang
231-242.
2. Bệnh học nội khoa tập I, nhà xuất bản Y học Hà Nội năm 2006, trang 80-85.
Tiếng Anh
3. Ashiya M.K., Takarazuka T.I.( 1999) “ Crystals of benzimidazole derivatives
and their production”, patent US006002011A.
4. Avrutov I., Mendelovici M., Finkelstein N. (2004), “Processes for the US 2-(2-pyridinylmethyl)sulfinyl-1H-benzimidazole”,
production of 2004/0138466 A1.
5. Bandari M., Purna.C.R., Madhuresh K.S., Chebolu Veera V.L.N., Matam R. (2008) “Process for preparation of lansoprazole”, patent WO2008/087665 A2.
6. Berta K.J., Franc V., Mojca S.Z., Gregor R. (2006), “Process for preparing
lansoprazole”, patent EP 1681056A1.
7. Butler C.F., Peet C., Mclean K.J., Baynham M.T., Blankley R.T., Fisher K., Rigby S.E. J., Leys D., Voice M.W. and Munro A.W. (2014) “Human P450- like oxidation of diverse proton pump inhibitor drugs by „gatekeeper‟ mutants of flavocytochrome P450 BM3”, Biochem. J., 460, pp 247–259.
8. Che G., Xiang J., Tian T., Huan Q., Cun L., Liao J., Wang Q., Zhu J., Deng J. (2012), “Catalytic asymmetric oxidation of 1H-benzimidazolyl pyridinylmethyl sulfides with cumene hydroperoxide catalyzed by a titanium complexwith (S,S)- N,N‟-dibenzyl tartramide ligand”, Tetrahedron, 23, pp.457–460.
9. Cheol M.S., Woong S.I., Sung K.D., Soo O.S., Jae L.S. (2007), “Process for
preparing crystalline form a of lasoprazole”, patent WO2007/078154A1.
10. Chin T.F., Tainan H. (2009), “Method for prepraring 2-(2-
pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoles”, patent US20090005570A1.
11. Claude S., Anita L., Irena V., Nina F., Tamar N. (2004), “ A method for the
purification of lansoprazole”, patent WO2004/018454A1.
12. DellaGreca M., Iesce M.R., Previtera L., Rubino M., Temussi F., Brigante M. the aquatic lansoprazole and omeprazole in
51
(2006), “Degradation of environment”, Chemosphere, 63, pp.1087–1093.
13. Dhar D.S., Sharadchandra C.V., Jitendra V., Ram P.D., Ashokkumar S.K. (2010), “One pot process for preparing omeprazole and related compounds”, patent WO2010/134099A1.
14. EDWARDS S. J., LIND T. and LUNDELL L. (2001), “Systematic review of proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux oesophagitis”, Aliment Pharmacol Ther, 15, pp.1729-1736.
15. El-Nezhawy A.O. H., Biuomy A.R., Hassan F.S., Ismaiel A.K., Omar H.A. (2013), “Design, synthesis and pharmacological evaluation of omeprazole-like agents with anti-inflammatory activity”, Bioorg. Med. Chem, 21, pp.1661–1670.
16. Gangula S., Elati C.R., Neredla A, Baddam S.R., Neelam U.K.,Bandichhor R., and Dongamanti A. (2010), “An improved process for the production of Lansoprazole: investigation of key parameters that influence the water content in final API”, Organic Process Research & Development, 14, pp.229–233.
17. Hafner M. N., Jereb D. (2000), “Improved process of synthesis of 5-methoxy-2- [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl-1H-benzimidazole”, WO 2000/002876.
18. Hellström P.M. and Vitols S. (2004), “The Choice of Proton Pump Inhibitor: Does it matter?”, Basic and Clinical Pharmacology & Toxicology, 94, pp.106– 111.
19. Higuchi K., Yoda Y., Amagase K., Kato S., Tokioka S., Murano M., Takeuchi K. and Umegaki E. (2009), “Prevention of NSAID-induced small intestinal mucosal injury: prophylactic potential of lansoprazole”, J.Clin.Biochem.Nutr., 45, pp.125-130.
20. Hyogo M.K., Toyoshima Y., Iwano N. (1996), “Production of 2-(2- pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazole compounds by selective oxidation the presence of a vanadium catalyst”, patent US005578732A.
21. Jernei I., Stojan S., Berta K.J., Milos R., Janez S., Rok Z. (2009), “Process for
preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles”, patent Ep2030973A1.
22. Kasper D.L., Braunwald E., Fauci A.S., Hauser S.L., Longo D.L., Jameson J.l.
(2005), Harrison’s manual of medicine 16th edition, pp.737-741.
52
23. Kohl B., Muller B., Haag D., Simon W. A., Zech K., David M., Von Richter O., Huth F. (2007), “Isotopically substituted protom pump inhibitors”, WO 2007/012650 A1.
24. Li J. J., Jonhson D.S., Sliskovic D. R., Roth (2004) B. D., Comtemporary drug
synthesis, Wiley Interscience, pp.21-27.
25. Mahajan .S.S., Nandre R.G. (2006), “Studies in the synthesis of 2-mercapto-5- methoxybenzimidazole”, Indian Journal of Chemistry, 45B, pp.1756-1758.
26. Mahale R.D., Rajput M.R., Maikap G.C., and Gurjar M.K.(2010), “Davis oxaziridine-mediated asymmetric synthesis of proton pump inhibitors using DBU salt of prochiral sulfide”, Organic Process Research & Development, 14, pp.1264–1268.
27. Masayasu K., Yoshio T., Norio I. (1989), “Production of 2-(2-
pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazole compounds”, patent EP0302720A1.
28. Mukarran S.M.J., Ganesh K.D., Raosaheb S.P., Sakharam S.P., Vitthalrao D.V. the preparation of Lansoprazole”, patent WO
(2007), “Processes for 2007/138468A2.
29. Raosaheb S.P., Pandurang P.P., Kumar P.D. (2013), “A novel process for the optical purification of proton pump inhibitors and pharmaceutically acceptable salts thereof”, patent WO2013/072934A1.
30. Reddy G.M., Mukkanti K., Kumar T. L., Babu J. M. and Reddy P.P. (2008), “Synthesis and characterization of metabolitesand potential impurities of lansoprazole, an antiulcerative drug”, Synthetic Communications, 38, pp.3477– 3489.
31. Reguri B.R., Upparapalli S.K., Kunchithapatham T., Natarajan S., Bashivam T., Munuswamy S., Swaminathan S. (2011), “Novel solvate of Dexlansopraxole”, patent WO2011/098938A1.
32. Richardson P., Hawkey C. J., Stack W. A. (1998), “Proton pump inhibitors, pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders”, Drugs, 56, pp.307-335.
33. Singh S.P., Mukarram S.M.J., Kulkami D.G., Purohit M. (2001), “ Synthesis procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,4-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]- 1H-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole”, patent US006245913B1.
53
34. Smahovsky V., Oremus V., Heleyova K., Zlatoidsky P., Gattnar O., Varga I., Stalmach V., Jezek L. (2001), “Method of omeprazole preparation”, patent US006229021B1.
35. Stefano T., Pietro M., Angela T. (2004), “ Process for the preparation of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding sulfides”, patent WO2004/056803A1.
36. Thakur V.V. and Sudalai A. (2003), “WO3–30% H2O2–cinchona alkaloids: a new heterogeneous catalytic system for the asymmetric oxidation of sulfides and the kinetic resolution of racemic sulfoxides”, Tetrahedron, 14, pp. 407–410.
37. VAKIL N. and FENNERTY M. B. (2003), “Systematic review: direct comparative trials of the efficacy of proton pump inhibitors in the management of gastro-oesophageal reflux disease and peptic ulcer disease”, Aliment Pharmacol Ther, 18, pp.559–568.
54
38. Villanueva J.P., Mancillas A.R., Campos A.H., Mulia L.Y., Luis F.H., Castillo R. (2011) “Antiprotozoal activity of proton-pump inhibitors”, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 21, pp.7351–7354.
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Phổ của hợp chất sulfide 3
PL1
Phụ lục 2: Phổ của hợp chất Omeprazole
PL2
PL3
PL4
Phụ lục 3: Phổ của hợp chất sulfone
PL5
Phụ lục 4: phổ của hợp chất sulfide 6
PL6
PL7
Phụ lục 5: phổ của hợp chất Lansoprazole
PL8
PL9
Phụ lục 6: Quyết định nghiệm thu đề tài cơ sở Viện Hóa sinh biển năm 2014
Phụ lục 7: Bài báo đăng trên tạp chí Dược học
PL10
PL11
