KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
68
TỔNG QUAN VỀ ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG TUỶ
Ở TRẺ EM VỚI LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH
Phạm Đỗ Phương Anh1,3, Huỳnh Nghĩa2,3
TÓM TẮT6
Bạch cầu cấp dòng tuỷ (BCCDT) là bệnh lý
huyết học ác tính hiếm gặp, chiếm khoảng 15-
20% bạch cầu cấp ở trẻ em1. Cho đến nay, hoá trị
liệu và ghép tế bào gốc vẫn đóng vai trò chủ lực
trong điều trị. Tỉ lệ tái phát kháng trị cao, khoảng
30-40%1, cho thấy việc điều trị BCCDT ở trẻ em
là một thách thức. Liệu pháp điều trị nhắm trúng
đích là phương án tiếp cận mới mang lại cơ hội
cải thiện hơn nữa kết cục cho trẻ mắc BCCDT.
Mở rộng hiểu biết về các đặc điểm di truyền và
sinh bệnh học giúp cung cấp thêm những “đích
nhắm” tiềm năng, làm cơ sở cho việc hướng đến
cá thể hoá điều trị, tăng hiệu quả và giảm độc
tính không mong muốn. Bài viết này cung cấp
thông tin tổng quan về cơ chế, hiệu quả và một
số thử nghiệm lâm sàng sử dụng liệu pháp nhắm
trúng đích trong điều trị BCCDT ở trẻ em.
SUMMARY
OVERVIEW ABOUT TREATMENT
FOR PEDIATRIC ACUTE MYELOID
LEUKEMIA WITH TARGETED
THERAPY
1Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch
2Trường Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh
3Bệnh viện Truyền máu Huyết học
Chịu trách nhiệm chính: Phạm Đỗ Phương Anh
SĐT: 0903302093
Email: phamdophuonganh1995@gmail.com
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 24/9/2024
Acute myeloid leukemia (AML) is a rare
hematological malignancy in children,
accounting for 15-20% of pediatric acute
leukemia cases. AML conventional therapy has
relied on intensive chemotherapy and stem cell
transplantation. Despite these aggressive
treatments, 30-40% of patients experience
refractory or relapsed disease, indicating the
ongoing challenge in treating pediatric AML
effectively. Targeted therapy represents a novel
approach to improve outcomes of children with
AML. Expanding knowledge about AML
biology helps identify potential treatment targets,
thus facilitating the development of
individualized treatments that enhance
effectiveness while minimizing unnecessary
toxicity. This review provides an overview of the
mechanism, effectiveness and some clinical trials
using targeted therapy in the treatment of AML
in children.
Keywords: pediatric acute myeloid leukemia,
targeted therapy
I. MỞ ĐẦU
Bạch cầu cấp dòng tuỷ (BCCDT) là bệnh
lý huyết học ác tính hiếm gặp, chiếm khoảng
15-20% bạch cầu cấp ở trẻ em1. Trong những
thập niên gần đây, nhờ vào những tiến bộ
trong phân tầng nguy cơ, hoá trị liệu và ghép
tế bào gốc, tiên lượng bệnh BCCDT đã cải
thiện hơn với xác suất sống toàn bộ (OS) có
thể đạt đến 70% ở các quốc gia phát triển1.
Cho đến nay, hoá trị liệu và ghép tế bào
gốc vẫn đóng vai trò chủ lực trong điều trị
BCCDT ở trẻ em. Tuy nhiên, điều trị hoá
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
69
chất có nhiều độc tính và hiệu quả không tối
ưu, đặc biệt đối với trường hợp bệnh tái phát
kháng trị. Tỉ lệ tái phát kháng trị cao, khoảng
30-40%, cho thấy việc điều trị BCCDT là
một thách thức1. Cải thiện tiên lượng và chất
lượng cuộc sống của bệnh nhi đòi hỏi những
phương pháp mới nhắm đúng vào cơ chế
bệnh sinh và cá thể hoá điều trị. Với sự phát
triển trong di truyền sinh học phân tử, sinh
bệnh học của BCCDT được hiểu rõ hơn và
liệu pháp nhắm trúng đích ra đời, được xem
là triển vọng trong điều trị bệnh lý này nhờ
khả năng tác động chọn lọc các thành phần
liên quan đến quá trình tăng sinh và sống sót
của tế bào u. Các thuốc như thuốc ức chế
CD33, FLT3, BCL2 đã cho thấy hiệu quả và
được chấp thuận trong điều trị BCCDT ở
người lớn, làm tiền đề cho việc nghiên cứu
liệu pháp này ở trẻ em. Bài viết này cung cấp
thông tin tổng quan về cơ chế, hiệu quả và
một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng liệu
pháp nhắm trúng đích trong điều trị BCCDT
ở trẻ em.
II. TỔNG QUAN VỀ BCCDT TRẺ EM VÀ ĐIỀU
TRỊ KINH ĐIỂN
BCCDT là bệnh lý ác tính đơn dòng của
hệ tạo máu với biểu hiện rất phong phú.
Bệnh phát sinh từ tế bào gốc tạo máu mang
các đột biến gen dẫn đến sự tăng sinh quá
mức nhưng không biệt hóa hoặc biệt hóa bất
thường của tế bào non dòng tủy1,2. Ngày
càng có nhiều dữ liệu nghiên cứu di truyền
trong BCCDT ở trẻ em, giúp mở rộng hiểu
biết về đặc điểm sinh học của bệnh ở trẻ và
sự khác biệt so với người lớn. Các bất
thường thường gặp ở trẻ em là đột biến gen
FLT3, NPM1, WT1, CEBPA và KIT; tái sắp
xếp RUNX1, CBFB, KMT2A; trisomy 8,
mất nhiễm sắc thể Y. Trái ngược với người
lớn, hầu hết bệnh nhi đều có bất thường về
nhiễm sắc thể và chỉ có khoảng 20% có bộ
nhiễm sắc thể bình thường. Trẻ mắc BCCDT
có số lượng đột biến soma thấp hơn (5-6 so
với 10-13). Tỷ lệ tái sắp xếp KMT2A ở trẻ
em cao hẳn so với người lớn (38% so với
2%), với tỷ lệ mắc cao nhất ở trẻ sơ sinh
(77%). Đột biến gen RAS, KIT và WT1 phổ
biến ở trẻ em hơn. Ngược lại, các đột biến
DNMT3A và TP53 thường thấy ở người lớn
và hầu như rất hiếm ở bệnh nhi. Các bất
thường phổ biến hơn ở người lớn là NPM1,
đột biến gen liên quan đến phân cắt RNA
(như SRSF2, DNMT3A, TET2) và IDH1/2.
Đột biến gen FLT3 phân bố đều ở các nhóm
tuổi 3.
Bảng 3: Một số bất thường di truyền trong BCCDT ở trẻ em và tiên lượng của
chúng2,3,4
Bất thường di truyền
Tần suất
Tiên lượng
Đột biến gen CEBPA
4-9%
Tốt
t(15;17)(q24;q21); PML::RARA
5-10%
Tốt
t(8;21)(q22;q22); RUNX1::RUNX1T1
15%
Tốt
inv(16)(p13q22) hoặc t(16;16)(p13;q22); CBFB::MYH11
10-15%
Tốt
Đột biến gen NPM1
4%
Tốt
t(16;21)(q24;q22); RUNX1::CBFA2T3
0,2%
Tốt
Tái sắp xếp 11q23/KMT2Ar
16-21%
Trung bình -
xấu
Bộ nhiễm sắc thể phức tạp
8-17%
Xấu
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
70
Monosomy 5, del(5q)
1,2%
Xấu
Monosomy 7
3%
Xấu
Tái sắp xếp 11p15/NUP98r
3-5%
Xấu
Bất thường 12p13
4%
Xấu
inv(3)(q21q26.2) hoặc t(3;3)(q21;q26.2); GATA2, EVI1(MECOM)
2%
Xấu
t(6;9)(p22;q34); DEK::NUP214
< 2%
Xấu
t(16;21)(p11;q22); FUS::ERG
0,4%
Xấu
inv(16)(p13q24); CBFA2T3::GLIS2
2-3%
Xấu
t(9;22)(q34;q11); BCR::ABL1
0.6%
Xấu
Đột biến gen FLT3-ITD
10-20%
Xấu
Đột biến gen WT1
10-15%
Xấu
Trisomy 8
10-14%
Đang bàn cãi
Đột biến gen FLT3-TKD
7%
Đang bàn cãi
Đột biến gen KIT
<5%
Đang bàn cãi
Điều trị BCCDT chủ yếu dựa vào hoá trị
liệu đa tác nhân, gồm daunorubicin,
idarubicin, mitoxantrone, cytarabine,
etoposide, cladribine, fludarabine… Dị ghép
tế bào gốc tạo máu đồng loài là phương án
duy nhất có khả năng chữa khỏi bệnh, đặc
biệt ở những bệnh nhân (BN) nguy cơ cao.
Kết quả điều trị từ các thử nghiệm lâm sàng
cho thấy tỉ lệ trẻ đạt lui bệnh hoàn toàn (CR)
là 80% và xác suất sống toàn bộ (OS) và xác
suất sống không biến cố (EFS) lần lượt là
70% và 50% 1. Mặc dù đã cải thiện đáng kể
so với trước đây, OS của trẻ mắc BCCDT
vẫn thấp hơn hẳn so với bạch cầu cấp dòng
lympho (OS > 90%) 1. Tỉ lệ tái phát cao và tỉ
lệ các độc tính liên quan đến trị liệu cũng
tương đối cao, ảnh hưởng đến sống còn của
BN. Điều này cho thấy nhu cầu cấp thiết của
việc phát triển các phương pháp điều trị mới,
bổ sung cho các phác đồ điều trị kinh điển.
Những tiến bộ trong hiểu biết về sinh bệnh
học BCCDT đã mở ra cơ hội phát triển các
liệu pháp nhắm trúng đích và cá thể hoá điều
trị. Một ví dụ thành công là việc sử dụng all-
trans retinoic acid và arsenic trioxide nhắm
vào protein PML/RARa trong điều trị bệnh
BCCDT M3, đưa tỉ lệ sống còn của nhóm
bệnh này đạt đến 80-90% 1. Hầu hết các loại
thuốc mới được thử nghiệm đầu tiên ở BN
BCCDT lớn tuổi vì đây là nhóm có tiên
lượng xấu nhất. Một số thuốc như thuốc ức
chế CD33, FLT3, BCL2 đã cho thấy hiệu
quả và được chấp thuận trong điều trị
BCCDT ở người lớn, làm tiền đề cho việc
mở rộng thử nghiệm liệu pháp nhắm trúng
đích cho trẻ em.
III. MỘT SỐ TIẾP CẬN MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ
BCCDT TRẺ EM
3.1. Liệu pháp miễn dịch
3.1.1. Kháng thể đơn dòng chống CD33
CD33 là một kháng nguyên bề mặt tế bào
hiện diện ở hơn 80% BN BCCDT nhưng
không hiện diện trên tế bào gốc tạo máu,
khiến đây trở thành đích nhắm lý tưởng cho
liệu pháp miễn dịch5. Gemtuzumab
ozogamicin (GO) là kháng thể đơn dòng
chống CD33 liên hợp với calicheamicin, một
chất gây độc tế bào. Sau khi gắn với CD33,
phức hợp này được đưa vào tế bào,
calicheamicin hoạt động làm phá vỡ cấu trúc
các DNA từ đó đưa tế bào vào chu trình chết
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
71
5. GO đã cho thấy hiệu quả giúp cải thiện
giúp cải thiện rõ rệt EFS khi kết hợp cùng
với hoá trị liệu chuẩn và được FDA chấp
thuận cho điều trị BCCDT CD33+ ở BN mới
chẩn đoán trên 1 tháng tuổi hoặc tái phát
kháng trị trên 2 tuổi 6. Thử nghiệm COG
AAML0531 so sánh đối đầu hoá trị liệu
chuẩn và hoá trị phối hợp với GO trên 1022
BN (từ 1 tháng đến 29,99 tuổi) BCCDT mới
chẩn đoán. Sau thời gian theo dõi trung bình
là 4,1 năm, nhóm điều trị với GO có nguy cơ
tái phát thấp hơn đáng kể (32,8 so với 41,3%,
p=0,006), EFS 3 năm cải thiện hơn (53,1%
so với 46,9%, p=0,04) nhưng OS 3 năm
không khác biệt (69,4% so với 65,4%,
p=0,39). Phân tích dưới nhóm cho thấy sử
dụng GO chỉ giúp cải thiện EFS ở BN nhóm
nguy cơ thấp – trung gian mà không cho sự
khác biệt về EFS cũng như OS ở BN nhóm
nguy cơ cao. Bên cạnh đó, nghiên cứu không
ghi nhận tăng nguy cơ tắc tĩnh mạch xoang
gan ở nhóm sử dụng GO như các báo cáo
trước đây7. Kết quả này dẫn đến quyết định
đưa GO vào xương sống điều trị trong thử
nghiệm lâm sàng sắp tới của COG
(AAML1831), so sánh phác đồ cytarabine và
daunorubicin chuẩn với CPX-351 (phức hợp
liposomal cytarabine và daunorubicin, đã
được FDA chấp thuận cho BN BCCDT mới
chẩn đoán trên 1 tuổi)5.
3.1.2. Một số liệu pháp khác
Bên cạnh CD33, CD123 là một mục tiêu
được quan tâm trong điều trị BCCDT.
CD123 là tiểu thể alpha của thụ thể IL3, biểu
hiện mạnh trên các tế bào bạch cầu cấp và ít
thấy trên tế bào bình thường. Pivekimab
sunirine (IMGN632) là kháng thể đơn dòng
chống CD123 liên hợp với chất alkyl hoá
DNA thế hệ mới đang được thử nghiệm dùng
đơn trị hoặc kết hợp với venetoclax và/hoặc
azacitidine cho BCCDT người lớn CD123+
và chuẩn bị được nghiên cứu trên trẻ em 5.
Kháng thể đơn dòng kép nhắm vào CD3 và
CD123, khiến cho các tế bào T CD3+ nhận
diện và tiêu diệt tế bào mang CD123, đang
trong giai đoạn đầu nghiên cứu cho trẻ tái
phát kháng trị 5,6. Liệu pháp CAR-T nhắm
vào CD33 và CD123 cũng đang được nghiên
cứu trong điều trị BCCDT trẻ em 5,6.
Mesothelin là một kháng nguyên biệt hoá
u trên màng tế bào trung biểu mô, biểu hiện
mạnh trên tế bào ung thư, ít trên tế bào bình
thường và được tìm thấy ở 30% trẻ em mắc
BCCDT. Kháng thể đơn dòng chống
mesothelin liên hợp với chất gây độc
maytansinoid DM4 (anetumab ravtansine) đã
cho hiệu quả ức chế u trong điều trị ung thư
tạng đặc. COG đang chuẩn bị thử nghiệm
pha I sử dụng anetumab ravtansine trong
điều trị BCCDT trẻ em tái phát kháng trị với
mesothelin+ (COG AAML2011) 5.
Gần đây, ức chế điểm kiểm soát miễn
dịch (immune checkpoint inhibitors) trong
điều trị ung thư đang được quan tâm. Kháng
thể đơn dòng chống PD-1 như nivolumab và
pembrolizumab cho hiệu quả trong điều trị
ung thư tạng đặc và đang được nghiên cứu
trong BCCDT người lớn tuy nhiên những
thuốc này chưa được thử nghiệm trên trẻ em
5,6.
3.2. Thuốc ức chế tín hiệu tế bào
3.2.1. Thuốc ức chế FLT3
FLT3 là một trong những đột biến
thường gặp trong bệnh BCCDT, mã hoá cho
thụ thể tyrosine kinase (TKI) loại III, biểu
hiện chủ yếu trên các tế bào tạo máu và đóng
vai trò then chốt trong sự tăng sinh và sống
sót của các tế bào. Đột biến gen FLT3 gồm 2
nhóm chính là đột biến nhân đoạn vùng cận
màng FLT3-ITD và đột biến điểm hoặc mất
đoạn vùng tyrosine kinase FLT3-TKD 2,4.
Đột biến FLT3-ITD dẫn đến sự kích hoạt
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
72
liên tục hoạt tính kinase, thúc đẩy sự tăng
sinh, sống sót và ức chế sự chết tế bào;
chiếm khoảng 20% trẻ mắc BCCDT và thuộc
nhóm nguy cơ cao với OS 25 – 30% 2,6.
Trong khi đó, đột biến FLT3-TKD dường
như không liên quan đến kết cục xấu 4.
Thuốc ức chế FLT3 ức chế thụ thể tyrosine
kinase loại III đột biến dẫn đến ức chế
phosphoryl hoá STAT5, bất hoạt các con
đường sinh ung như Ras/Raf/MAPK và
PI3K/Akt/mTOR, kết quả là ngăn chặn sự
tăng sinh của tế bào u. Thuốc ức chế FLT3
gồm 2 thế hệ: thế hệ 1 có tác dụng trên nhiều
kinase như FLT3, KIT, PDGFR, VEGF; thế
hệ 2 đặc hiệu hơn trên hoạt động của FLT3.
Bên cạnh đó, thuốc ức chế FLT3 còn được
chia thành 2 nhóm: nhóm I có tác động lên
cả FLT3-ITD và FLT3-TKD, nhóm II chỉ tác
động đến FLT3-ITD 4.
Sorafenib là thuốc ức chế FLT3 nhóm II
thế hệ 1 được FDA công nhận cho điều trị
carcinoma tế bào biểu mô thận. Ở người lớn,
kết qủa điều trị với sorafenib rất khác nhau
giữa các nghiên cứu. Thử nghiệm SORAML
gồm người lớn dưới 60 tuổi mới mắc
BCCDT cho thấy sorafenib giúp làm giảm rõ
rệt EFS so với nhóm giả dược nhưng không
có sự khác biệt về OS 8. Khi nghiên cứu ở
BN trên 60 tuổi, sorafenib lại cho thấy không
có sự khác biệt về kết quả điều trị so với giả
dược 9. Ở trẻ em, điều trị với sorafenib cho
kết quả khả quan. COG AAML1031 là thử
nghiệm kết hợp sorafenib với hoá trị liệu
chuẩn và duy trì sorafenib sau ghép cho trẻ
mắc BCCDT mới chẩn đoán có đột biến
FLT3-ITD với tỉ lệ alen > 0,4. Khi so sánh
với dữ liệu lịch sử của COG, tỉ lệ CR sau tấn
công cao hơn hẳn (sau tấn công 2: 91% so
với 70%, p=0,007). Hơn nữa, EFS 3 năm cải
thiện so với trước đây (57,5% so với 34,3%,
p=0,007) và tỉ lệ tái phát giảm hơn hẳn khi
điều trị với sorafenib (18,2% so với 52,5%,
p=0,006). Tuy nhiên, OS 3 năm lại không
khác biệt có ý nghĩa (63,7% so với 54,1%,
p=0,375) 7.
Midostaurin, một chất ức chế FLT3
nhóm I thế hệ 1, là thuốc ức chế FLT3 đầu
tiên được FDA chấp thuận điều trị đầu tay
cho người lớn mắc BCCDT FLT3+. Thử
nghiệm RATIFY cho thấy BN được điều trị
kết hợp midostaurin với hoá trị liệu chuẩn có
EFS và OS tốt hơn rõ rệt so với nhóm chỉ
hoá trị đơn thuần 10. Ở trẻ em, midostaurin đã
lần đầu tiên được nghiên cứu sử dụng đơn
độc cho trẻ tái phát kháng trị (gồm BCCDT
FLT3+ và bạch cầu cấp dòng lympho có
KMT2Ar). Tuy kết qủa điều trị khá giới hạn
với OS của nhóm BCCDT FLT3+ chỉ đạt 3,7
tháng, nghiên cứu cho thấy sử dụng
midostaurin với liều 30mg/m2x2 lần/ngày là
an toàn và nếu tăng liều đến 60mg/m2x2
lần/ngày thì 77% BN có độc tính không phải
huyết học từ độ 3 trở lên 11. Nghiên cứu kết
hợp midostaurin với hoá trị liệu chuẩn cho
trẻ em mới chẩn đoán BCCDT FLT3+ đang
được thực hiện.
Các chất ức chế FLT3 thế hệ 2 có tính
chọn lọc FLT3 cao nên độc tính ngoài mục
tiêu hạn chế hơn. Quizartinib đã được nghiên
cứu qua thử nghiệm lâm sàng pha I, sử dụng
kết hợp với hoá trị liệu cứu với cho trẻ mắc
BCCDT tái phát kháng trị. Kết qủa cho thấy
thuốc dung nạp tốt, 3 trên 7 trẻ có đột biến
FLT3-ITD đạt CR/Cri 12. Quizartinib đang
được tiếp tục nghiên cứu trong điều trị
BCCDT tái phát kháng trị. Gilteritinib là một
chất ức chế FLT3 thế hệ 2 mạnh, chọn lọc
cao. Bên cạnh ức chế FLT3, thuốc còn tác
động đến AXL, một thụ thể tyrosine kinase
thúc đẩy sự tăng sinh và sống sót của các tế
bào BCCDT. Thử nghiệm lâm sàng pha III
so sánh đơn trị gilteritinib với hoá trị liệu cứu