KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
520
NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP BẠCH CẦU CẤP DÒNG TIỀN TỦY BÀO
PHÁT HIỆN SAU ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU MẠN
DÒNG TỦY BCR/ABL DƯƠNG
Phan Văn Hiếu1, Nguyễn Thị Tuyết Nhung1, Lê Thanh Chang1
TÓM TẮT60
Bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào (APL) là một
dạng bạch cầu cấp đặc biệt, liên quan đến sự
chuyển vị giữa nhiễm sắc thể (NST) 15 và 17, tạo
ra tổ hp gen PML-RARA. APL là một trong
những dạng bạch cầu cấp nguy hiểm nhất do tình
trạng rối loạn đông máu gây ra, nhưng có thể
đưc điều trị hiệu quả bằng all-trans-retinoic acid
(ATRA) và arsenic trioxide (ATO). Bạch cầu
mạn dòng tủy (CML) là bệnh lý tăng sinh tủy
mạn tnh liên quan đến sự hiện diện của NST
Philadelphia (NST Ph+), kết quả từ sự chuyển vị
giữa NST 9 và 22, tạo ra tổ hp gen BCR-ABL1.
Điều trị CML chủ yếu dựa vào các thuốc ức chế
tyrosine kinase (TKI). Tuy nhiên sự tiến triển
CML Ph+ thành APL là rất hiếm. Trong bài này
chúng tôi báo cáo trưng hp ngưi bệnh nam 24
tuổi đưc chẩn đoán CML Ph+ vào năm 2010
đưc điều trị bằng imatinib. Sau 14 năm, ngưi
bệnh chuyển thành APL với các đột biến đồng
thi BCR-ABL1 và PML-RARA, qua đây chúng
tôi muốn thảo luận thêm về chẩn đoán và điều trị
cho trưng hp bệnh hiếm này.
Từ khóa: bạch cầu mạn dng tủy, bạch cầu
cấp dng tiền tủy bào, BCR/ABL, PML/RARA,
imatinib, ATRA, all-trans-retinoic acid.
1Bệnh viện Truyền máu Huyết học
Chịu trách nhiệm chnh: Phan Văn Hiếu
SĐT: 0356387803
Email: phanvanhieu06101996@gmail.com
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 30/9/2024
SUMMARY
CASE REPORT: ACUTE
PROMYELOCYTIC LEUKEMIA
IDENTIFIED AFTER TREATMENT OF
BCR/ABL POSITIVE CHRONIC
MYELOID LEUKEMIA
Acute promyelocytic leukemia (APL) is a
special type of acute leukemia, associated with a
translocation between chromosomes 15 and 17,
creating the fusion gene PML-RARA. APL is
one of the most dangerous types of acute
leukemia due to coagulation disorders, but can be
effectively treated with all-trans-retinoic acid
(ATRA) and arsenic trioxide (ATO). Chronic
myeloid leukemia (CML) is a chronic
myeloproliferative neoplasm associated with the
presence of the Philadelphia chromosome (Ph+
chromosome), resulting from a translocation
between chromosomes 9 and 22, creating the
fusion gene BCR-ABL1. CML treatment relies
primarily on tyrosine kinase inhibitors (TKIs).
However, the combination of CML Ph+ and APL
is very rare. In this report, we present the case of
a 24-year-old male patient diagnosed with CML
Ph+ in 2010 and treated with imatinib. After 14
years, the patient progressed to APL with
concurrent mutations in BCR-ABL1 and PML-
RARA. Here we would like to discuss further the
diagnosis and treatment of this rare case.
Keywords: chronic myeloid leukemia, acute
promyelocytic leukemia, BCR/ABL1,
PML/RARA, tyrosine kinase inhibitors, imatinib,
ATRA, all-trans-retinoic acid.
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
521
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
APL là một nhóm bạch cầu cấp dòng tủy
(AML) hiếm gặp, chiếm dưới 10% tổng số
AML, với tỷ lệ mắc ước tính là 0,1/100.000
dân ở các nước phương Tây [1]. APL đưc
đặc trưng bởi hình thái tế bào, sự hiện diện
của rối loạn đông máu khi chẩn đoán và sự
chuyển vị cân bằng đặc hiệu của NST
t(15;17)(q24;q21), tổ hp gen tiền tủy bào
(PML) trên NST 15 với gen alpha thụ thể
axit retinoic (RARα) trên NST 17. APL là
một cấp cứu nội khoa cần đưc chẩn đoán và
xử lý kịp thi, bệnh thưng biểu hiện kết hp
với rối loạn đông máu nội mạch lan tỏa
(DIC) đe dọa tính mạng tại thi điểm chẩn
đoán [7].
CML Ph+ là một bệnh lý tăng sinh tủy
mạn tính, chiếm khoảng 15% các trưng hp
bệnh bạch cầu ở ngưi lớn [8]. Ở trẻ em,
CML chiếm t hơn 10% tổng số trưng hp
CML và 2 - 4% tổng số bệnh bạch cầu ở trẻ
em và thanh thiếu niên [4]. Đặc trưng của
CML là sự hiện diện của NST Ph với chuyển
vị t(9;22)(q34;q11.2) tạo ra gen tổ hp gen
BCR-ABL1. Tiến triển tự nhiên của CML
thưng trải qua 3 giai đoạn: mạn tnh, tăng
tốc và chuyển cấp. Tuy nhiên, với sự ra đi
của các thuốc TKI, góp phần cách mạng hóa
việc điều trị CML, tiên lưng của ngưi bệnh
CML đã đưc cải thiện đáng kể, với tỷ lệ
sống còn toàn bộ 5 năm lên đến 90% [6]. Với
liệu pháp TKI, tỷ lệ ngưi bệnh tiến triển đến
giai đoạn tăng tốc hoặc giai đoạn chuyển cấp
của CML đã giảm từ hơn 20% xuống còn từ
1% đến 1,5% mỗi năm [8]. Trong số đó,
chuyển cấp thành APL là một biến cố cực kỳ
hiếm gặp. Theo y văn, trên thế giới tnh đến
thi điểm năm 2021, chỉ có 4 trưng hp
APL xảy ra ở ngưi bệnh CML Ph (+) đã
đưc báo cáo kể từ khi TKI đưc đưa vào sử
dụng. Sự kết hp đồng thi của cả hai bất
thưng di truyền đặc trưng BCR-ABL1 và
PML-RARA càng làm tăng tnh hiếm gặp
của trưng hp này [9].
Tại Việt Nam, chưa có báo cáo nào về
trưng hp CML chuyển cấp thành APL
đưc công bố. Trong bài báo cáo ca này,
chúng tôi trình bày một trưng hp ngưi
bệnh nam 24 tuổi đưc chẩn đoán CML giai
đoạn mạn tnh, điều trị với TKI imatinib, sau
14 năm phát hiện chuyển cấp thành APL
kèm theo rối loạn đông máu nặng. Qua đó,
chúng tôi muốn nhấn mạnh tầm quan trọng
của việc theo di lâu dài ngưi bệnh CML và
cần lưu ý khi ngưi bệnh bệnh bạch cầu có
rối loạn đông máu kèm theo.
II. NỘI DUNG CA LÂM SÀNG
Ngưi bệnh nam, 24 tuổi, đưc chẩn
đoán CML Ph+ vào tháng 12/2010. Ngưi
bệnh đưc theo di và điều trị trong 14 năm,
từ khi chẩn đoán ban đầu đến khi chuyển
thành APL tháng 3/2024.
2.1. Quá trình điều trị từ CML Ph+
đến khi chuyển APL
Sau khi đưc chẩn đoán CML Ph+ vào
tháng 12/2010, ngưi bệnh đưc điều trị
bằng imatinib liều 400 mg/ngày từ năm 2011
đến 2018. Trong giai đoạn này, ngưi bệnh
đạt đưc đáp ứng phân tử sâu (MR4) từ
tháng 4/2016 đến tháng 4/2017 [Hình 1].
Tuy nhiên, từ năm 2018 đến 2022, ngưi
bệnh tự ý ngưng tái khám, làm gián đoạn quá
trnh theo di và điều trị. Tháng 2/2022,
ngưi bệnh nhập viện trong tình trạng tăng
bạch cầu cấp cứu, đưc chẩn đoán CML giai
đoạn mạn và đưc điều trị lại bằng imatinib
400 mg/ngày. Trong quá trình theo dõi tiếp
theo, mặc dù không phát hiện đột biến kháng
thuốc vào tháng 03/2022, ngưi bệnh không
đạt đưc đáp ứng tối ưu. Kết quả RQ-PCR
tháng 06/2022 cho thấy tỷ lệ BCR-ABL1 là
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
522
28,53%, dẫn đến việc tăng liều imatinib lên
800 mg/ngày. Tuy nhiên, đến tháng 11/2022,
ngưi bệnh vẫn chưa đạt đáp ứng di truyền tế
bào học hoàn toàn (CCyR) với RQ-PCR
BCR-ABL1 12,01%.
Mặc dù có sự cải thiện vào tháng
07/2023 với RQ-PCR giảm xuống 0,6966%,
lúc này ngưi bệnh có nguyện vọng giảm
liều imatinib xuống 600 mg/ngày, bệnh tiếp
tục tiến triển. Tháng 03/2024, ngưi bệnh
đưc chẩn đoán chuyển cấp thành APL.
2.2. Đặc điểm tại thời điểm chẩn đoán
APL
Khi chuyển thành APL, ngưi bệnh biểu
hiện các triệu chứng lâm sàng bao gồm đau
đầu, bầm da, tiểu máu. Các xét nghiệm huyết
học cho thấy WBC 24,5 k/µL, Hb 5,5 g/dL,
và PLT chỉ 5 k/µL. Phết máu ngoại biên hiện
diện tế bào promyelocyte 5% và tủy đồ 85%
tế bào với nhân tách đôi, bào tương nhiều
hạt, nhuộm peroxidase dương tnh.
Các xét nghiệm đông máu chỉ ra tình
trạng đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) với
INR 1,29, fibrinogen giảm 1,28 g/L và D-
dimer tăng cao > 20 μg/mL. Phân tch di
truyền tế bào phát hiện 2 chuyển vị đặc trưng
trên cùng một tế bào 46,XY,
t(9;22)(q34;q11.2), t(15;17)(q24;q21) [Hình
2]. Kỹ thuật FISH cho thấy 98% tế bào
dương tnh với PML-RARA, PCR xác nhận
sự hiện diện của cả BCR-ABL1 (major b3a2,
minor e1a2) [Hình 3] và PML-RARA kiểu
bản sao BCR3 [Hình 4].
Hình ảnh chụp cắt lớp vi tính sọ não phát
hiện xuất huyết dưới màng cứng vùng trán-
đỉnh phải, xuất huyết não vùng thể chai bên
trái, và xuất huyết dưới màng cứng và
khoang dưới nhện bán cầu tiểu não phải,
phản ánh mức độ nghiêm trọng của rối loạn
đông máu.
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
523
2.3. Điều trị khi chuyển APL, biến
chứng và kết quả điều trị hiện tại
Ngay sau khi chẩn đoán APL, ngưi
bệnh đưc điều trị theo phác đồ chuẩn bao
gồm daunorubicin kết hp với all-trans
retinoic acid (ATRA). Để dự phòng hội
chứng do axit retinoic (RAS), ngưi bệnh
đưc cho dùng methylprednisolon
0.8mg/kg/ngày. Vấn đề DIC và xuất huyết
não, ngưi bệnh đưc truyền tiểu cầu, kết tủa
lạnh và huyết tương đông lạnh duy trì PLT
trên 50 K/uL, Fibrinogen trên 1,5 g/L và INR
dưới 1,5. Ngoài ra, do có Anti HBc total
dương tnh, ngưi bệnh cũng đưc dự phòng
tái hoạt virus viêm gan siêu vi B bằng
Entecavir 0,5mg/ngày.
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
524
Trong quá trnh điều trị, ngưi bệnh xuất
hiện một số biến chứng liên quan đến APL.
Đầu tiên là tình trạng bạch cầu tăng cao trong
thi gian đầu điều trị, có thi điểm WBC lên
đến 65,88 k/µL. Ngưi bệnh cũng xuất hiện
tổn thương thận cấp với creatinin tăng lên
155 μmol/L, nghĩ do do hội chứng RAS,
creatinin giảm khi bạch cầu trở về bình
thưng.
Mặc dù gặp các biến chứng trên, kết quả
điều trị ban đầu khá khả quan. Sau giai đoạn
điều trị tấn công, ngưi bệnh đạt đưc lui
bệnh hoàn toàn (CR) với tỷ lệ tế bào non
trong tủy giảm xuống 2%. Đến tháng 6/2024,
sau 3 tháng điều trị tấn công và duy trì bằng
imatinib và ATRA, các chỉ số huyết học của
ngưi bệnh đã cải thiện đáng kể: Hb 10,1
g/dL, PLT 200 k/µL, và neutrophil 3,9 k/µL.
Về mặt lâm sàng, ngưi bệnh ổn định và có
thể trở lại sinh hoạt, học tập bnh thưng.
Tuy nhiên, ngưi bệnh chưa đưc xét
nghiệm lại BCR-ABL1 và PML-RARA để
đánh giá đáp ứng phân tử góp phần vào việc
theo dõi chặt chẽ và tiên lưng cho ngưi
bệnh.
III. BÀN LUẬN
Ngưi bệnh nam 24 tuổi của chúng tôi
đưc chẩn đoán CML Ph+ ở giai đoạn mạn
tính với số lưng bạch cầu 232,9 k/µL, cao
hơn đáng kể so với các ca bệnh đưc báo cáo
trước đó (từ 16,2 đến 60,55 k/µL) [1-3, 5].
Điều này cho thấy ngưi bệnh của chúng tôi
có thể đã ở giai đoạn tiến triển hơn khi đưc
chẩn đoán. Tỷ lệ tế bào non trong tủy xương
của ngưi bệnh chúng tôi là 5% cùng thuộc
giai đoạn mạn so với các báo cáo trước đó
với tế bào non 1-7,2% [1, 2, 5].
Ban đầu ngưi bệnh của chúng tôi đưc
điều trị bằng imatinib với liều 400 mg/ngày,
tương tự báo cáo của tác giả Oku và tác giả
Chung [1], trong khi đó ca báo cáo của tác
giả Kim điều trị dasatinib 100mg/ngày [9].
Ngưi bệnh của chúng tôi đạt đưc MR4 từ
năm 2016 – 2017, trước đó ngưi bệnh
không đưc định lưng BCR/ABL1 thưng
xuyên. Báo cáo ca của tác giả Oku đạt CCyR
sau 8 tháng [5], tác giả Chung đạt đáp ứng
huyết học hoàn toàn (CHR) sau 3 tháng [1]
và tác giả Hoehn đạt MMR [2].
Sau khi đạt MR4 năm 2016 - 2017,
ngưi bệnh tự ngưng điều trị, bệnh tái phát
CML Ph+ giai đoạn mạn tháng 2/2022, khi
đó đưc điều trị với imatinib liều 800
mg/ngày, đạt CCyR tháng 7/2023, sau đó
ngưi bệnh có nguyện vọng điều trị imatinib
liều 600 mg/ngày và bệnh tiến triển APL
vào tháng 3/2024.
Thi gian từ chẩn đoán CML Ph+ đến
khi chuyển cấp thành APL của ngưi bệnh
chúng tôi là 14 năm, dài hơn các ca bệnh báo
cáo trước đó ghi nhận thi gian từ 6 đến 26
tháng sau khi bắt đầu điều trị TKI [1, 2, 5, 9].
Điều này có thể liên quan đến việc ngưi
bệnh đã đạt đưc đáp ứng phân tử sâu trong
quá trnh điều trị ban đầu, sau đó tự ý ngưng
thuốc và tái phát. Quá trình này có thể đã tạo
điều kiện cho sự phát triển của quần thể tế
bào mang đột biến PML-RARA.
Tại thi điểm chuyển APL ngưi bệnh có
biểu hiện bầm da, đau đầu và xuất huyết não
trên chụp cắt lớp vi tính. Các xét nghiệm cho
thấy tình trạng rối loạn đông máu với D-
dimer tăng cao >20 μg/mL, fibrinogen giảm
1.28 g/L, tiểu cầu < 5 k/uL phù hp với chẩn
đoán DIC. Đây là một đặc điểm thưng gặp
trong APL và cũng đưc báo cáo ở 3/4 ca
bệnh tương tự trước đó [1, 2, 5, 9]. Chẩn
đoán APL đưc khẳng định bằng phát hiện
đồng thi các bất thưng di truyền đặc trưng
của CML và APL. Phân tích NST cho thấy
karyotype