Ngày nhận bài: 23-09-2024 / Ngày chấp nhận đăng bài: 20-11-2024 / Ngày đăng bài: 05-12-2024
*Tác giả liên hệ: Phan Thị Xinh. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam. E-mail:
phanthixinh73@gmail.com
© 2024 Bản quyền thuộc về Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh.
https://www.tapchiyhoctphcm.vn 1
ISSN: 1859-1779
Tổng quan
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh;27(6):01-07
https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2024.06.01
Vai trò của DNA tự do ngoại bào trong theo dõi điều trị
bệnh lý u lympho
Đinh Gia Khánh1,2, Cao Sỹ Luân2, Phan Thị Xinh1,2,*
1Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam
2Bệnh viện Truyền máu Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam
Tóm tắt
DNA tự do ngoại bào (cell-free DNA - cfDNA) là các đoạn DNA ngắn được giải phóng vào tuần hoàn máu, chủ yếu từ
quá trình chết của tế bào ung thư hoặc các tế bào khác trong cơ thể. Trong những năm gần đây, cfDNA đã trở thành
một công cụ quan trọng và đầy triển vọng trong việc theo dõi điều trị các bệnh lý u lympho. Nhờ có sự tương quan nồng
độ và khả năng phản ánh chính xác những thay đổi di truyền và đặc điểm phân tử của khối u, cfDNA có thể được sử
dụng để đánh giá đáp ứng điều trị, theo dõi sự tiến triển của bệnh và phát hiện sớm nguy cơ tái phát. Các kỹ thuật phân
tích cfDNA sử dụng máu ngoại biên nên là phương pháp không xâm lấn, dễ thực hiện và có tiềm năng áp dụng rộng rãi
trong lâm sàng. Sự phát triển của các công nghệ hiện đại trong phân tích cfDNA đã mở ra hướng đi mới trong điều trị cá
thể hóa bệnh lý u lympho, giúp tối ưu hóa chiến lược điều trị và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân. Nghiên cứu tiếp tục
mở rộng về vai trò của cfDNA trong lâm sàng có thể mang lại những cải tiến đáng kể trong quản lý và điều trị bệnh.
Từ khóa: DNA tự do ngoại bào; u lympho; bệnh ác tính tồn lưu tối thiểu; tái sắp xếp IGH
Abstract
THE OVERVIEW OF THE ROLE OF CELL-FREE DNA IN MONITORING THE
TREATMENT OF LYMPHOMA
Dinh Gia Khanh, Cao Sy Luan, Phan Thi Xinh
Cell-free DNA (cfDNA) is short DNA fragments released into the bloodstream, primarily from the death of cancer cells
or other cells in the body. In recent years, cfDNA has emerged as an important and promising tool in monitoring the
treatment of lymphoid malignancies. Due to its concentration correlation and ability to accurately reflect genetic
changes and molecular characteristics of tumors, cfDNA can be used to assess treatment response, track disease
progression, and detect early relapse risks. cfDNA analysis using peripheral blood offers a non-invasive, easy-to-
implement method with the potential for broad clinical application. The development of modern technology in cfDNA
analysis has opened new directions in personalized treatment of lymphoid malignancies, optimizing treatment strategies
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 27 * Số 6* 2024
2 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2024.06.01
and improving patient prognosis. Ongoing research into the clinical role of cfDNA may bring significant advancements
in the management and treatment of the disease.
Keywords: cell-free DNA; lymphoma; minimal residual disease; IGH rearrangement
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho nguyên phát tại phổi (ULNPTP) là tình trạng
tăng sinh của một dòng tế bào lympho ảnh hưởng đến phổi
ở bệnh nhân nhưng không có bằng chứng của u lympho
ngoài lồng ngực tại thời điểm chẩn đoán và trong thời gian
theo dõi ít nhất ba tháng sau đó [1-3]. ULNPTP là bệnh hiếm
gặp, với tần suất không quá 1% các trường hợp u lympho
không Hodgkin và khoảng 3–4% các trường hợp u lympho
không Hodgkin có biểu hiện ngoài hạch [3,4]. U lympho thứ
phát tại phổi thường gặp hơn, các nghiên cứu cho thấy
khoảng 24% các trường hợp u lympho không Hodgkin phát
tán các tế bào lympho ác tính theo dòng máu đến phổi hoặc
xâm lấn trực tiếp vào phổi từ các cấu trúc lân cận như hạch
trung thất hoặc hạch rốn phổi [1,4]. Đối với các trường hợp
ung thư nguyên phát tại phổi, ULNPTP chỉ hiện diện dưới
0,5% [1,3,5].
U lympho không Hodgkin có nguồn gốc từ tế bào lympho
B là dạng giải phẫu bệnh thường gặp nhất trong ULNPTP,
với tần suất khoảng 80% [1,5]. Trong số này, ULNPTP vùng
rìa ngoài hạch của các mô lympho liên kết niêm mạc (u u
lympho là tập hợp các bệnh lý ác tính của hệ tạo máu, xuất
phát từ tế bào lympho. Bao gồm hai nhóm lớn: u lympho
không Hodgkin (ULKH) chiếm ưu thế với 85% các trường
hợp, và u lympho Hodgkin (ULH) chiếm phần còn lại. Trong
nhóm ULKH, lại được chia nhỏ thành nhiều phân nhóm tuỳ
thuộc vào nguồn gốc tế bào nhờ vào công cụ xét nghiệm
miễn dịch tế bào và di truyền học.
Mặc dù có nhiều loại u lympho có nguồn gốc tế bào khác
nhau, dẫn đến có sự khác biệt đáng kể về đặc điểm lâm sàng,
sinh học, phương thức quản lý và tiên lượng. Nhưng nhìn
chung, Hóa trị liệu vẫn đóng vai trò trọng tâm nhất trong đa
số các trường hợp, đặc biệt là khi khối u xuất hiện từ hai vị
trí không kế cận trên cơ thể. Phương thức xạ trị được cân
nhắc trong các trường hợp bệnh khu trú, ghép tế bào gốc tạo
máu được đưa ra trong một số trường hợp đặc biệt như trong
điều trị u lympho tế bào áo nang (Mantle cell lymphoma),
bệnh tái phát/kháng trị sau trị liệu ban đầu.
Đánh giá đáp ứng điều trị ban đầu và theo dõi sau điều trị
là vô cùng quan trọng trong quá trình xây dựng chiến lược
quản lý cho người bệnh. Xác định mức độ đáp ứng chính xác
cung cấp cho bác sĩ lâm sàng thông tin giá trị để ra quyết
định tiếp theo như: theo dõi tiếp, sinh thiết lại, bổ sung xạ trị,
ghép tế bào gốc hoặc thậm chí là bước vào điều trị bước hai
sớm, cường độ cao trong trường hợp bệnh cho thấy kháng
thuốc rõ rệt.
Hiện nay, phương thức đánh giá đáp ứng cũng như theo
dõi thường quy trong điều trị u lympho là hình ảnh học, như
Chụp cắt lớp vi tính có cản quang (Computed Tomography)
và ưu tiên nhất là chụp cắt lớp phát xạ positron (Positron
Emission Tomography and Computed Tomography, PET-
CT) với độ nhạy cao hơn đáng kể. Tuy vậy, công cụ hình ảnh
học có một số hạn chế nhất định như âm tính giả/dương tính
giả trong các trường hợp như thương tổn nhỏ hoặc viêm
nhiễm khác kèm theo. Nguy cơ phơi nhiễm tia X liều cao
cũng được quan tâm khi cần thực hiện nhiều lần lặp lại trong
quá trình theo dõi. Do đó, các công cụ đánh giá đáp ứng điều
trị và theo dõi chuyên biệt hơn đã được phát triển nhằm khắc
phục các nhược điểm hiện tại và tối ưu hoá năng lực quản lý
người bệnh, một trong những phương thức tiềm năng nhất
để phát triển là kỹ thuật dựa trên DNA tự do ngoại bào.
2. DNA TỰ DO NGOẠI BÀO
cfDNA là các đoạn DNA mạch kép ngắn (~166 cặp base)
trong máu ngoại vi. Đây là sản phẩm được giải phóng ra khi
tế bào chết bởi nhiều nguyên nhân khác nhau như chết theo
chu trình (Apoptosis), hoại tử (Necrosis) hoặc chết tế bào do
viêm (Pyroptosis) và sự bài tiết của tế bào hoạt động dưới
dạng vi túi ngoại bào (microvesicles). Lượng cfDNA trong
huyết tương không hoàn toàn giống nhau giữa từng cá thể và
có thể bị thay đổi bởi các tình huống sinh lý như tập thể dục,
lao động nặng hoặc mang thai, cũng như các tình trạng bệnh
lý mạn tính như xơ gan hoặc tổn thương thận, mặc dù nhiều
nghiên cứu đã chỉ ra rằng cfDNA chủ yếu có nguồn gốc từ
các tế bào tạo máu [1].
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 27 * Số 6 * 2024
https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2024.06.01 https://www.tapchiyhoctphcm.vn
|
3
Một trong những cơ sở để phát triển kỹ thuật phân tích
cfDNA là dựa vào ghi nhận rằng bệnh nhân ung thư có nồng
cfDNA cao hơn đáng kể so với người khỏe mạnh và nồng độ
cfDNA có thể thay đổi rõ rệt sau khi người bệnh được sử
dụng liệu pháp xạ trị hoặc hóa trị. CfDNA có nguồn gốc từ
tế bào ung thư được gọi là DNA khối u lưu hành (Circulating
tumor DNA - ctDNA).
Cơ hội phân tích cfDNA có trong các khoang chất lỏng
của cơ thể đã tạo nên khái niệm “sinh thiết lỏng” (Liquid
biopsy), tỏ ra là công cụ tiềm năng để cải thiện chẩn đoán và
quản lý các loại ung thư khác nhau. Phương thức này có một
số ưu điểm rất nổi bật như ít xâm lấn, dễ lấy mẫu lặp lại, xét
nghiệm định lượng và có thể phân tích động học. Bên cạnh
việc được đo lường nồng độ trong đánh giá đáp ứng và theo
dõi, cfDNA có thể cung cấp được thông tin đặc điểm di
truyền của khối u, có thể dùng nó để khảo sát các đột biến/
đặc điểm sinh học phân tử quan trọng và dùng chúng để theo
dõi bệnh tồn lưu tối thiểu [2].
3. ỨNG DỤNG cfDNA TRONG BỆNH
U LYMPHO
Trong bệnh cảnh u lympho nói chung, giá trị của cfDNA
đã được nghiên cứu và cho thấy có nhiều ý nghĩa ở nhóm u
lympho Hodgkin [3]. Đối với u lympho không Hodgkin,
phân nhóm chiếm tỉ lệ nhiều nhất là u lympho tế bào B lớn
(Diffuse large b-cell lymphoma), được nghiên cứu chủ yếu
và có nhiều dữ liệu nhất, các phân nhóm khác thì có lượng
dữ liệu hạn chế hơn [4].
Mặt khác, bên cạnh đánh giá đáp ứng điều trị bệnh u
lympho sớm, khắc phục được các nhược điểm của phương
pháp đánh giá hiện hữu như PET – CTscan, Nồng độ cfDNA
còn cho phép phát hiện sớm bệnh thất bại điều trị, phản ánh
tình trạng kháng thuốc và tiên lượng xấu rõ rệt, có thể phải
cân nhắc chuẩn bị cho các liệu pháp điều trị tích cực hơn.
Bên cạnh đó, đây cũng là một phương tiện giá trị có thể khai
thác để và áp dụng theo dõi bệnh tồn lưu tối thiểu (BATTL)
(Minimal Residual Disease – MRD).
Trong phân nhóm u lympho tế bào B lớn, một số nghiên
cứu cho thấy ở các trường hợp theo dõi tái phát, nồng độ
cfDNA trong huyết tương tăng cao sớm hơn trung bình 3,5
tháng trước khi người bệnh có các dấu hiệu lâm sàng. Điều
này cho thấy, sử dụng cfDNA là dấu ấn sinh học mang lại
nhiều hữu ích trong bối cảnh này [5].
4. NỒNG ĐỘ cfDNA TRONG CHẨN
ĐOÁN VÀ THEO DÕI ĐIỀU TRỊ
4.1. U lympho Hodgkin
4.1.1. Tương quan giữa nồng độ cfDNA và đặc
điểm bệnh học
Nồng độ cfDNA dường như liên quan đến gánh nặng khối
u và biểu hiện bệnh có độ ác tính cao (Aggression) ở u
lympho Hodgkin thể cổ điển (Classical Hodgkin
Lymphoma), khiến nó trở thành một công cụ tiên lượng có
thể áp dụng bắt đầu từ ngay lúc chẩn đoán. Một nghiên cứu
lớn đã cho thấy nồng độ cfDNA tăng cao trước khi điều trị
có liên quan đến các đặc điểm lâm sàng bất lợi: tuổi ≥45,
thiếu máu, Albumin máu <40 g/L, tốc độ lắng máu ≥50 mm,
bệnh giai đoạn III - IV, số lượng tế bào lympho <0,6 x 109/L,
có triệu chứng B, Chỉ số tiên lượng quốc tế IPS (International
Prognostic Score) ≥3 và lactate dehydrogenase (LDH) tăng
cao. Trên đối tượng u lympho Hodgkin cổ điển ở trẻ em,
nồng độ cfDNA tăng cao đã được quan sát thấy ở những
bệnh nhân từ 10 tuổi trở lên (tuổi ≤10: cfDNA dao động từ
0 - 58 ng/mL; tuổi >10: cfDNA dao động từ 10 - 1650 ng/mL,
p = 0,01) [3].
4.1.2. Đánh giá đáp ứng điều trị
Trong bối cảnh đánh giá đáp ứng điều trị, giảm nhanh
nồng độ cfDNA sau hoá trị liệu cho thấy là một đặc điểm tiên
lượng đáp ứng tốt và dự báo tỉ lệ chữa khỏi cao. Trong một
báo cáo, Spina và cộng sự đã phân tích hồi cứu một số mẫu
máu ở 24 bệnh nhân u lympho Hodgkin cổ điển được xếp
giai đoạn tiến triển (III hoặc IV) được điều trị đồng nhất bằng
phác đồ ABVD (Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin,
Dacarbazine) liều chuẩn. Kết quả cho thấy, mức giảm 2 log
nồng độ cfDNA giữa thời điểm chẩn đoán và sau hai đợt hóa
trị liệu có liên quan đến đáp ứng chuyển hóa hoàn toàn CMR
(Complete Metabolic Response) và chữa khỏi vượt trội.
Ngưỡng này đã được cũng được thiết lập tương tự trong u
lympho không Hodgkin tế bào B lớn. Do đó, đánh giá nồng
độ cfDNA giúp bổ sung dữ liệu giá trị vào PET - CT giữa
đợt điều trị (Interim PET/CT) để xác định chính xác hơn khả
năng lui bệnh. Đặc biệt, kết quả nghiên cứu cho thấy, những
bệnh nhân đã chữa khỏi mà trước đó có với PET - CT giữa
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 27 * Số 6* 2024
4 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2024.06.01
đợt điều trị dương tính có mức giảm nồng độ cfDNA lớn hơn
2 log. Ngược lại, những bệnh nhân tái phát/kháng thuốc mặc
dù có PET - CT giữa đợt điều trị âm tính có mức giảm
cfDNA nhỏ hơn 2 log [6].
4.2. U lympho Không Hodgkin
4.2.1. Tương quan giữa nồng độ cfDNA và đặc
điểm bệnh học
Tương tự với u lympho Hodgkin, nồng độ cfDNA cũng
được cho thấy có mối tương quan nhất định một số đặc điểm
trong u lympho độ ác tính cao (Aggressive lymphoma) như
chỉ số tiên lượng IPI, Giai đoạn Ann Arbor trong các trường
hợp u lympho không Hodgkin cả tế bào B lẫn tế bào T. Đặc
điểm di truyền của cfDNA phân lập được cũng hứa hẹn có
thể khảo sát và cung cấp các thông tin giá trị mà không cần
phải phân lập khối u, nhất là những khối u khó tiếp cận hoặc
có nhiều rủi ro nhất định [7,8].
U lympho độ ác cao như u lympho dạng Burkitt (Burkitt
lymphoma), u lympho tế bào B lớn và u lympho áo nang
(Mantle cell lymphoma) có thể xâm nhập và ảnh hưởng
nhiều cơ quan ngoài hạch, nổi bật trong số đó thần kinh trung
ương. cfDNA có thể tỏ ra là công cụ giá trị trong các tình
huống này vì thể hiện được vai trò “sinh thiết lỏng” rõ rệt
nhất [9].
Các nghiên cứu cũng cho thấy khả năng phân lập được
cfDNA lympho rất cao. Trong báo cáo của Diez-Feijóo R, có
đến 97% (249/256) các trường hợp u lympho có thể đo được
cfDNA trong 1ml huyết tương lúc chẩn đoán [7], các trường
hợp không thể phát hiện được bằng kỹ thuật phân tích huỳnh
quang (Fluorometric analysis) chủ yếu ở những người bệnh
u lympho khu trú và diễn tiến chậm (5 trường hợp chẩn đoán
u lympho vùng rìa, 1 trường hợp chẩn đoán u lympho
Hodgkin và 1 trường hợp chẩn đoán u lympho dạng nang).
Nồng độ cfDNA trung vị thu được là 27,8ng/mL (khoảng tứ
phân vị: 14,5 – 56,0) ở người bệnh u lympho, so với nhóm
chứng (ở người khoẻ mạnh) là 5,2 ng/mL (Khoảng tứ phân
vị: 2,8 – 7,1 ). Nồng độ cũng cao đáng kể hơn ở nhóm người
bệnh có lactate dehydrogenase (LDH) cao, tăng beta
2-microglobulin, giai đoạn xa (III – IV) và có triệu chứng B.
Phân tích hồi quy tuyến tính cũng ghi nhận mối tương quan
nghịch có ý nghĩa giữa nồng độ cfDNA và LDH (hệ số tương
quan r = 0,320 với p <0,0001) và beta 2-microglobulin (hệ
số tương quan r = 0,253 và p <0,0001) [7].
4.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị
Đánh giá đáp ứng sớm trong điều trị u lympho không
Hodgkin cũng đóng vai trò thiết yếu, đặc biệt là các phân
nhóm u lympho độ ác tính cao như phân nhóm u lympho tế
bào B lớn. Mục tiêu trong điều trị phân nhóm này đa số là
chữa khỏi bệnh. Do đó, đáp ứng tốt ngay sau những chu kỳ
hoá trị đầu tiên là thông tin quan trọng để làm cơ sở điều trị
tiếp tục, mà hiện nay với PET - CTscan là công cụ được ưu
tiên sử dụng để đánh giá giữa liệu trình và cũng là một trong
các yếu tố tiên quyết hướng dẫn cho bác sĩ lâm sàng các thao
tác điều trị tiếp theo. Mặc dù độ nhạy kỹ thuật (Analytical
sensitivity) trong việc phát hiện và phân tích cfDNA khác
nhau tuỳ thuộc vào kỹ thuật áp dụng [10], Kurtz DM đã có
báo cáo chỉ ra rằng, kỹ thuật phân tích cfDNA có độ nhạy
lâm sàng (Clinical sensitivity) tương đương với
PET-Ctscan là 55% trong khi cải thiện độ đặc hiệu lên 100%
so với 56% (p <0,0001) [11].
Bảng 1. Độ nhạy của các kỹ thuật phân tích cfDNA
Loại xét nghiệm Độ nhạy kỹ thuật
Dựa trên PCR ASO-PCR ~0,005%
ddPCR ~0,005%
Dựa trên NGS
IgHTS ~0,005%
Targeted HTS ~0,002%
Duplex sequencing ~0,0002%
PhasED-seq ~0,00005%
WES / WGS ~1%
ASO-PCR: allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction;
ddPCR digital droplet PCR;
IgHTS immunoglobulin high-throughput sequencing;
CAPP-Seq Cancer Personalized Profiling by Deep Sequencing;
PhasED-seq Phased Variant Enrichment and Detection Sequencing, WES
whole-exome sequencing;
WGS whole-genome sequencing
Nồng độ cfDNA cũng đã được nghiên cứu và khai thác
trong mục đích này. Trong báo cáo của Kurtz DM, nồng độ
cfDNA ghi nhận ở 98% trong 216 trường hợp u lympho tế
bào B lớn mới chẩn đoán, động học của cfDNA đã được
phân tích cẩn thận trước và sau hoá trị liệu ban đầu, với 2
mức đáp ứng trọng tâm khảo sát là:
- Đáp ứng phân tử sớm (Early molecular response -
EMR): cfDNA giảm 2-log sau 1 chu kỳ hoá trị.
- Đáp ứng phân tử phần lớn (Major molecular response -
MMR): cfDNA giảm 2,5-log sau 2 chu kỳ hoá trị.
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 27 * Số 6 * 2024
https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2024.06.01 https://www.tapchiyhoctphcm.vn
|
5
Nghiên cứu này ghi nhận xác suất sống không sự kiện
(Event free survival - EFS) ưu thế hơn đáng kể ở nhóm đạt
được các đáp ứng trên:
- Nhóm người bệnh đạt EMR có EFS-24 tháng là 83% so
với nhóm không đạt là 50%, (p = 0,0015).
- Nhóm người bệnh đạt MMR có EFS-24 tháng là 82% so
với nhóm không đạt 46%; p <0,001).
Kết quả này cho thấy, giảm nhanh mức cfDNA sau một
(EMR) và hai chu kỳ (MMR) cho thấy kết quả điều trị tốt
hơn. EMR và MMR là dấu hiệu tiên lượng độc lập, vượt trội
so với các phương pháp khác, giúp dự đoán thời gian sống
không biến cố và sống toàn bộ [4].
cfDNA cũng đã được nghiên cứu như một yếu tố tiên
lượng trong chẩn đoán u lympho tế bào B lớn tái phát/kháng
trị. Trong một thử nghiệm lâm sàng điều trị với với thuốc
Polatuzumab vedotin, số lượng phân tử đột biến trên mỗi mL
(Measured mutant molecules per mL - MMPM) được đo tại
thời điểm chẩn đoán và sau khi kết thúc điều trị đã cho thấy
giá trị tiên lượng độc lập. Những bệnh nhân có mức MMPM
cao hơn trung vị có thời gian sống không bệnh tiến triển
(Progression-Free Survival - PFS) và thời gian sống toàn bộ
(Overall Survival - OS) thấp hơn đáng kể, với tỷ lệ nguy cơ
(hazard ratio) là 0,18 (KTC 95% từ 0,05 - 0,65) cho PFS và
0,20 (KTC 95%: 0,06 - 0,68) cho OS [12].
4.3. Theo dõi bệnh ác tính tồn lưu
Khi theo dõi lâu dài, cfDNA và cụ thể là ctDNA cũng có
thể ứng dụng để làm dấu ấn để theo dõi BATTL. Những dấu
ấn sinh học phân tử làm cơ sở nhận diện ác tính này có thể là
các đột biến đặc trưng, tổ hợp gene do chuyển vị nhiễm sắc
thể như CCND1/IGH trong u lympho áo nang, hay
BCL2/IGH trong u lympho dạng nang (Follicular
Lymphoma). Nhưng điều này sẽ hạn chế đối với những phân
nhóm thiếu đi đột biến đặc trưng như trong bệnh cảnh u
lympho tế bào B lớn. Thay vào đó, kiểu hình tái sắp xếp IGH
đơn dòng là một công cụ có nhiều tiềm năng để theo dõi
BATTL trong bệnh lý ác tính lympho nói chung, và u lympho
nói riêng. Đã có báo cáo cho thấy, tái sắp xếp đơn dòng gene
IGH trên cả mô khối u và trên ctDNA có thể ghi nhận được
tới 83% các trường hợp u lympho tế bào B lớn mới chẩn
đoán, cho phép máu ngoại biên là bệnh phẩm có thể dùng để
theo dõi.
Báo cáo của Roschewski MJ với thời gian theo dõi trung
vị là 11 năm, nhóm người bệnh có BATTL âm tính sau 2 chu
kỳ có PFS 5 năm là 80,2% so với nhóm BATTL dương tính
là 41,7% (p <0,0001) [13]. BATTL dương tính có giá trị dự
đoán dương tính là 62,5% (KTC 95% là 40,6 - 81,2) và giá
trị dự đoán âm tính là 79,8% (KTC 95% là 69,6 – 87,8). Phân
tích hồi quy Cox cho thấy, những bệnh nhân có BATTL
dương tính trong quá trình theo dõi có nguy cơ tái phát gấp
228 lần so với nhóm có BATTL âm tính trong suốt quá trình
theo dõi với Harzard ratio 228 (KTC 95% từ 51 - 1022,
p <0,0001) [5].
Bên cạnh u lympho tế bào B lớn lan tỏa là loại phổ biến
nhất và được nghiên cứu nhiều, các phân nhóm u lympho ít
phổ biến hơn cũng cho thấy tiềm năng trong việc sử dụng
ctDNA để theo dõi và dự báo tái phát.
Với u lympho áo nang, nghiên cứu của Roschewski và
cộng sự đã xác định rằng 96% bệnh nhân có thể phát hiện
ctDNA tại thời điểm chẩn đoán. Khi theo dõi sau điều trị,
ctDNA tăng cao trung vị trước khi có triệu chứng lâm sàng
khoảng 9 tháng (dao động từ 0-38 tháng) ở 71% trường hợp
tái phát. Bệnh nhân đạt trạng thái BATTL âm tính có PFS
trung vị vượt trội hơn có ý nghĩa, 45 tháng so với 25 tháng ở
nhóm BATTL dương tính (p <0,01) [13]. Trong một nghiên
cứu pha 2 khác của Lakhotia R trên bệnh nhân u lympho áo
nang được điều trị với có bortezomib, kết quả tương tự cho
thấy những bệnh nhân có BATTL âm tính sau điều trị có PFS
và OS vượt trội hơn, PFS trung vị lần lượt là 2,7 năm so với
1,8 năm (p = 0,005), và OS trung vị là 13,8 năm so với 7,4
năm (p = 0,03) ở nhóm có BATTL dương tính [14].
Trong nhóm u lympho ác tính cao như u lympho Burkitt,
có diễn tiến nhanh và nguy cơ đe dọa tính mạng, nhóm tác
giả Chamba C đã khuyến nghị “sinh thiết lỏng” như một
phương pháp chẩn đoán sớm để khắc phục hạn chế về hệ
thống giải phẫu bệnh học tại châu Phi hạ Sahara. Tuy nhiên,
do đây là bệnh hiếm gặp, chưa có dữ liệu về việc sử dụng
ctDNA để theo dõi tái phát trong nhóm bệnh này [15].
Đối với nhóm u lympho tiến triển chậm, phổ biến nhất là
u lympho dạng nang (Follicular lymphoma), các nghiên cứu
cho thấy vai trò của ctDNA trong theo dõi ít nổi bật hơn do
mức tăng nồng độ ctDNA thấp hơn. Nghiên cứu của
Fernández-Miranda I ghi nhận rằng chỉ 57% trường hợp phát
hiện ctDNA trước chẩn đoán. Những bệnh nhân không đạt
đáp ứng hoàn toàn sau điều trị có nồng độ ctDNA cao hơn