TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
95
VAI TRÒ CỦA GEN SCN1A TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN ĐỘNG KINH
KHÁNG THUỐC TẠI BỆNH VIỆN TÂM ANH
Nguyễn Văn Liệu1, Diêm Thị Huyền1,
Nguyễn Thu Hà1, Kiều Thị Hậu1
TÓM TẮT15
Đặt vấn đề: Gen SCN1A mã hóa cho tiểu
đơn vị alpha 1 là một phần của kênh Natri
(NaV1.1). Đột biến gen SCN1A gây thay đổi cấu
trúc kênh Natri, liên quan đến động kinh kháng
thuốc với phổ bệnh đa dạng, đặc biệt trong hội
chứng Dravet gặp hơn 80% có đột biến gen
SCN1A.1 Với nhóm động kinh kháng thuốc có đột
biến gen SCN1A có thêm gợi ý lựa chọn thuốc
điều trị là acid valproic, levetiracetam, topiramate
và tránh dùng phenytoin, carbamazepine,
lamotrigine2–5.
Mục tiêu: Phân tích vai trò của gen SCN1A
trong điều trị người bệnh động kinh kháng thuốc
tại bệnh viện Tâm Anh.
Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô
tả cắt ngang và theo dõi dọc được thực hiện trên
64 người bệnh động kinh kháng thuốc có đột
biến gen SCN1A khám và điều trị tại Khoa Thần
kinh và Đột quỵ - Bệnh viện Tâm Anh. Kỹ thuật
real-time PCR Taqman LNA probe và kỹ thuật
giải trình tự gen Sanger được sử dụng để phát
hiện các đa hình rs3812718 (G>A; IVS5-91) và
rs2298771 (G>A; p.Ala1067Thr) của gen
SCN1A.
Kết quả: Trong quần thể nghiên cứu, tuổi
trung bình của nhóm đối tượng nghiên cứu là 4,7
± 4,5 tuổi và tỷ lệ nam/nữ là 1,2. Với đa hình
1Bệnh viện Đa khoa Tâm Anh Hà Nội
Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Văn Liệu
SĐT: 0913367330
Email: lieutk@gmail.com
Ngày nhận bài: 05/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 12/7/2024
Ngày duyệt bài: 06/8/2024
rs3812718 (G>A) của gen SCN1A, tỷ lệ kiểu gen
AA đồng hợp tử là 83,9%, tỷ lệ kiểu gen GA dị
hợp tử là 16,1%. Với đa hình rs2298771 (G>A)
của gen SCN1A, tỷ lệ kiểu gen AA đồng hợp tử
là 57,8%, tỷ lệ kiểu gen GA dị hợp tử là 42,2%.
Theo gợi ý lựa chọn thuốc kháng động kinh là
acid valproic, levetiracetam và topiramate khi
phát hiện đột biến gen SCN1A, tỷ lệ đáp ứng với
thuốc (giảm tần suất cơn giật ít nhất 50%) là
51,6%, tỷ lệ không đáp ứng là 18,8%, và nhóm
không rõ đáp ứng là 29,7%.
Kết luận: Việc phát hiện đột biến gen
SCN1A đem lại hiệu quả trong điều trị cho người
bệnh động kinh kháng thuốc, với tỷ lệ đáp ứng với
thuốc theo gợi ý lựa chọn thuốc chống động kinh
là tương đối cao. Ngoài ra, còn nhiều yếu tố khác
ảnh hưởng đến việc không đáp ứng với thuốc
hoặc gây nên tình trạng động kinh kháng thuốc.
Từ khoá: Động kinh kháng thuốc, gen
SCN1A.
SUMMARY
THE ROLE OF SCN1A GENE IN THE
TREATMENT OF PATIENTS WITH
DRUG-RESISTANT EPILEPSY AT TAM
ANH HOSPITAL
Background: The SCN1A gene encodes the
alpha 1 subunit of the sodium channel (NaV1.1).
SCN1A gene mutations cause changes in sodium
channel structure and are associated with drug-
resistant epilepsy with a diverse spectrum of
diseases, especially more than 80% of Dravet
syndrome patients carry SCN1A gene mutations.
For drug-resistant epilepsy groups with SCN1A
gene mutations, there are suggestions to choose
antiepileptic drugs such as valproic acid,
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN CỦA HỆ THỐNG BỆNH VIỆN ĐA KHOA TÂM ANH - 2024
96
levetiracetam, and topiramate and to avoid using
phenytoin, carbamazepine, and lamotrigine.
Objectives: Analyze the role of SCN1A gene
in the treatment of drug-resistant epilepsy at Tam
Anh hospital.
Methods: A cross-sectional descriptive and
longitudinal follow-up study was conducted on
64 patients with drug-resistant epilepsy and
SCN1A gene mutations who were examined and
treated at the Department of Neurology and
Stroke, Tam Anh Hospital. Real-time PCR
TaqMan LNA probe technique and Sanger gene
sequencing technique were used to detect
rs3812718 (G>A; IVS5-91) and rs2298771
(G>A; p.Ala1067Thr) polymorphisms of the
SCN1A gene.
Results: In the study population, the average
age was 4,7 ± 4.5 years, and the male/female
ratio was 1,2. For the rs3812718 (G>A)
polymorphism of the SCN1A gene, the rate of
the homozygous AA genotype was 83.9%, and
the rate of the heterozygous GA genotype was
16.1%. For the rs2298771 (G>A) polymorphism
of the SCN1A gene, the rate of the homozygous
AA genotype was 57.8%, and the rate of the
heterozygous GA genotype was 42.2%. According
to suggestions for choosing antiepileptic drugs
such as valproic acid, levetiracetam and
topiramate when detecting SCN1A gene
mutations, the drug response rate (reducing
seizure frequency by at least 50%) was 51.6%, the
drug non-response rate was 18.8%, and the drug
unknown response group was 29.7%.
Conclusions: Detection of SCN1A gene
mutations is effective in the treatment of patients
with drug-resistant epilepsy, and the drug
response rate according to the suggestions for
choosing antiepileptic drugs was relatively high.
Additionally, there are many other factors that
affect the drug non-response rate and drug-
resistant epilepsy.
Keywords: Drug-resistant epilepsy, SCN1A
gene.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Động kinh là một trong những bệnh lý
thần kinh khá thường gặp trên lâm sàng.
Theo Hiệp hội Quốc tế Chống động kinh
(ILAE), tỷ lệ hiện mắc động kinh dao động ở
mức 0,5%6. Năm 2005, Tổ chức Y tế Thế
giới (WHO) ước tính có khoảng 50 triệu
người mắc bệnh động kinh trên toàn thế giới,
trong đó hơn một nửa không được điều trị
đầy đủ hoặc hoàn toàn không được điều trị7.
Trong số những người bệnh mắc động kinh,
có khoảng 1/3 trường hợp là động kinh
kháng thuốc bao gồm các bất thường rõ ràng
về cấu trúc não, ngoài ra động kinh kháng
thuốc còn liên quan đến vai trò của một số
đột biến gen. Điều đó đặt ra thách thức trong
việc lựa chọn thuốc kháng động kinh để
kiểm soát cơn. Việc xác định đột biến gen
liên quan đến động kinh kháng thuốc mang
lại gợi ý trong việc lựa chọn thuốc chống
động kinh hiệu quả. Với gen SCN1A mã hóa
cho tiểu đơn vị alpha 1 là một phần của kênh
Natri (NaV1.1), đột biến gen SCN1A gây
thay đổi cấu trúc kênh Natri, liên quan đến
động kinh kháng thuốc với phổ bệnh đa
dạng, đặc biệt trong hội chứng Dravet gặp
hơn 80% có đột biến gen SCN1A1. Với
nhóm động kinh có đột biến gen SCN1A có
thể dùng thuốc điều trị là acid valproic,
levetiracetam, topiramate và tránh dùng
phenytoin, carbamazepine, lamotrigine2–5. Vì
vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện nghiên
cứu “Vai trò của gen SCN1A trong điều trị
bệnh nhân động kinh kháng thuốc tại bệnh
viện Tâm Anh” để từ đó đánh giá kết quả
điều trị động kinh theo gợi ý lựa chọn thuốc
khi phát hiện đột biến gen SCN1A và có
thêm dữ liệu trong việc lựa chọn thuốc chống
động kinh hiệu quả cho người bệnh động
kinh kháng thuốc.
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
97
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu gồm 64 người
bệnh động kinh kháng thuốc có đột biến gen
SCN1A khám và điều trị tại Khoa Thần kinh
và Đột quỵ - Bệnh viện Tâm Anh từ năm
2021 đến năm 2023.
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn
+ Người bệnh được chẩn đoán động kinh
kháng thuốc dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán
động kinh kháng thuốc của Liên hội Quốc tế
Chống động kinh.
+ Người bệnh được làm xét nghiệm gen
phát hiện có đột biến gen SCN1A.
+ Người bệnh được điều trị thuốc kháng
động kinh theo gợi ý lựa chọn thuốc kháng
động kinh là acid valproic, levetiracetam,
topiramate và tránh dùng phenytoin,
carbamazepine, lamotrigine khi phát hiện đột
biến gen SCN1A trong thời gian nghiên cứu
từ năm 2021 đến năm 2023.
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ
+ Người bệnh động kinh kháng thuốc sau
chấn thương sọ não, đột quỵ, u não, phẫu
thuật não, nhiễm khuẩn nội sọ, dị dạng động
tĩnh mạch não, ngạt sau sinh, bệnh lý nhiễm
độc và rối loạn chuyển hóa.
+ Người bệnh không đủ xét nghiệm cần
thiết cho nghiên cứu.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang và theo dõi
dọc được thực hiện trên 64 người bệnh động
kinh kháng thuốc có đột biến gen SCN1A
khám và điều trị tại Khoa Thần kinh và Đột
quỵ - Bệnh viện Tâm Anh từ năm 2021 đến
năm 2023. Kỹ thuật real-time PCR Taqman
LNA probe và kỹ thuật giải trình tự gen
Sanger được sử dụng để phát hiện các đa
hình rs3812718 (G>A; IVS5-91) và
rs2298771 (G>A; p.Ala1067Thr) của gen
SCN1A.
2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu
Trực tiếp hỏi bệnh, thăm khám lâm sàng,
làm xét nghiệm cận lâm sàng, thu thập các
thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu; xét
nghiệm phân tích các đa hình rs3812718 và
rs2298771 trên gen SCN1A.
Bảng 2.1. Thông tin của các đa hình được lựa chọn để sàng lọc gen
Gen
Đa hình
Nhiễm sắc thể
Vị trí trên gen
Hoạt động
SCN1A
rs3812718 (G>A)
2
Intron IVS5-91
Điểm cắt nối intron
rs2298771 (G>A)
2
Exon c.3199
Ala1067Thr
Kỹ thuật sinh học phân tử xác định các
đa hình rs3812718 và rs2298771: sử dụng kỹ
thuật real-time PCR Taqman LNA probe và
giải trình tự gen theo nguyên lý DNA Sanger
sequencing.
Các trang thiết bị sử dụng trong nghiên
cứu: Hệ thống trang thiết bị dùng trong sinh
học phân tử: Bộ kit Qiamp DNA minikit
(Qiagen, Đức), máy real-time PCR
LightCycler 96 (Roche Diagnostics, Đức),
máy PCR (SimpliAmp – Thermo Scientific).
Giải trình tự theo nguyên lý Sanger được
thực hiện thông qua việc gửi dịch vụ giải
trình tự gen tại hãng Macrogen (Hàn Quốc)
và sử dụng các phần mềm online (SnapGene,
ApE) để phân tích trình tự.
2.3. Phương pháp phân tích số liệu
Số liệu sau khi thu thập được làm sạch,
xử lí, phân tích bằng phần mềm SPSS 20.0.
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN CỦA HỆ THỐNG BỆNH VIỆN ĐA KHOA TÂM ANH - 2024
98
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
Tuổi- Giới tính
Nam
n=35 (54,7%)
Nữ
n=29 (45,3%)
Tuổi trung bình
(khoảng tuổi)
4,1 ± 4,2
(5 tháng – 20 tuổi)
5,5 ± 4,7
(7 tháng – 22 tuổi)
Phân bố theo
nhóm tuổi
≤ 2
17 (26,6%)
9 (14,1%)
3 – 10
15 (23,4%)
16 (25,0%)
11 – 20
3 (4,7%)
3 (4,7%)
>20
0 (0%)
1 (1,6%)
Nhận xét: Nghiên cứu được thực hiện
trên 64 người bệnh động kinh kháng thuốc.
Tuổi trung bình là 4,7 ± 4,5 tuổi, tuổi nhỏ
nhất của đối tượng nghiên cứu là 5 tháng tuổi
có một người bệnh, tuổi lớn nhất là 22 tuổi
có một người bệnh. Tuổi trung bình ở giới
nam là 4,1 ± 4,2 thấp hơn tuổi trung bình ở
giới nữ 5,5 ± 4,7. Độ tuổi phổ biến là từ 10
tuổi trở xuống chiếm 89,1%. Tỷ lệ động kinh
kháng thuốc ở nam và nữ là tương đương
nhau với tỷ lệ nam/nữ là 1,2.
3.2. Một số đặc điểm lâm sàng của đối
tượng nghiên cứu
3.2.1. Tuổi khởi phát động kinh
Bảng 3.2. Phân bố người bệnh theo tuổi khởi phát động kinh
Tuổi
Số người bệnh
Tỷ lệ %
p
Từ 2 tuổi trở xuống
38
59,4
0,000
2 – 10
24
37,5
Trên 10 tuổi
2
3,1
Tổng
64
100
Biểu đồ 3.1. Phân bố người bệnh theo tuổi khởi phát động kinh
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
99
Nhận xét: Tuổi khởi phát động kinh
trung bình trong nhóm nghiên cứu là 2,5 ±
3,2. Tuổi khởi phát động kinh sớm nhất là
trong thời gian sơ sinh, tuổi khởi phát muộn
nhất là 15 tuổi. Tuổi khởi phát bệnh động
kinh ở nhóm tuổi từ 2 tuổi trở xuống chiếm
tỷ lệ cao nhất là 59,4%. Tuổi khởi phát bệnh
động kinh ở nhóm trên 10 tuổi chiếm tỷ lệ
thấp nhất là 3,1%.
3.2.2. Phân loại cơn động kinh (theo
phân loại động kinh ILAE 1981)
Bảng 3.3. Phân loại cơn động kinh
Loại cơn động kinh
Số người bệnh
Tỷ lệ %
Cơn cục bộ
Đơn giản
8
12,5
Phức tạp
2
3,1
Toàn thể hóa
21
32,8
Tổng số
31
48,4
Cơn toàn thể
33
51,6
Tổng
64
100
Biểu đồ 3.2. Phân loại cơn động kinh
Nhận xét: Tỷ lệ người bệnh có cơn động
kinh toàn thể là 51,6% cao hơn tỷ lệ cơn cục
bộ là 48,4%, sự khác biệt không có ý nghĩa
thống kê với mức ý nghĩa 95% (p=0,803 >
0,05). Trong nhóm cơn cục bộ, cơn cục bộ
toàn thể hóa chiếm tỷ lệ cao nhất 32,8%, cơn
cục bộ phức tạp chiếm tỷ lệ thấp nhất 3,1%.
3.3. Tỷ lệ các đa hình gen SCN1A ở
người bệnh động kinh kháng thuốc
Bảng 3.4. Tỷ lệ các đa hình gen SCN1A ở người bệnh động kinh kháng thuốc
Đa hình gen SCN1A
Số người bệnh
Tỷ lệ %
rs3812718
(G>A)
AA
26
40,6
GA
5
7,8
GG
33
51,6