XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
M ĐÂUỞ
Đ ng kinh (ĐK) là m t b nh th n kinh - tâm th n r t ph bi n. Theo ầ ầ ấ ộ ệ ổ ế ộ
nhi u tác gi trong và ngoài n c, t b nh này chi m kho ng 0,5-0,8% l ề ả ướ ỷ ệ ệ ế ả
dân s .ố
Theo T ch c Y t Th gi i, ĐK là m t b nh m n tính, do nhi u nguyên ổ ứ ế ế ớ ộ ệ ề ạ
i c a các c n do s phóng nhân khác nhau gây ra, đ c tr ng là s l p đi l p l ặ ự ặ ặ ạ ủ ư ự ơ
đi n quá m c c a các t bào th n kinh não b , m c dù tri u ch ng lâm sàng ứ ủ ệ ế ộ ặ ứ ệ ầ
và c n lâm sàng có th khác nhau. ể ậ
Phân lo i ĐKạ
Các c n đ ng kinh có th phân thành ba lo i chính sau: ể ạ ơ ộ
ấ + C n đ ng kinh th l n ( grand mal ): là c n đ ng kinh toàn thân có kèm theo m t ể ớ ộ ơ ơ ộ
ý th c hoàn toàn, th ng kéo dài m t vài phút ứ ườ ộ
+ C n đ ng kinh th nh ( petit mal ): Bi u hi n b ng s m t ý th c thoáng qua có ể ệ ằ ể ỏ ự ấ ứ ộ ơ
ho c không kèm theo nh ng c đ ng b t th ử ộ ữ ấ ặ ườ ng c a m t, đ u, chân tay. Th ầ ủ ắ ườ ng
g p ặ ở ẻ ố ử ụ tr em v i nh ng c n r t ng n, kho ng 1-5s đôi khi 20-30s. Thu c s d ng ả ơ ấ ữ ắ ớ
cho c n đ ng kinh th nh là: trimethadion, ethosuximide . ể ỏ ộ ơ
+ C n đ ng kinh th tâm th n v n đ ng ( psychomotor epilepsia ) hay đ ng kinh ể ầ ậ ộ ơ ộ ộ
thái d ươ ng là c n r i lo n tâm th n, tác phong, c m xúc. Ng ầ ơ ố ả ạ ườ ệ i b nh v n có th ẫ ể
đi l c nh ng có nh ng đ ng tác không đi u hòa đ c. i đ ạ ượ ư ữ ề ộ ượ
Nguyên nhân ĐK
M i c n ĐK đ u là k t qu c a s k t h p các y u t di truy n và y u t ả ủ ự ế ợ ọ ơ ế ố ề ế ế ố ắ m c ề
ph i. Tùy t ng tr ng h p, m t trong hai y u t ừ ả ườ ế ố ẽ s chi m u th . ế ế ư ợ ộ
Page 1
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
Y u t tr c sinh và sau sinh, các y u t này c c kỳ phong ế ố ắ m c ph i: y u t ả ế ố ướ ế ố ự
phú. Vai trò các y u t sau sinh và h u s n đã gi m h n nhi u so v i vai trò y u t ế ố ậ ả ế ố ề ả ơ ớ
tr c sinh, do các ti n b s n khoa và c n s n khoa. ướ ậ ả ộ ả ế
Các b nh nhi m khu n c a h th n kinh trung ẩ ủ ệ ầ ệ ễ ươ ặ ng có th gây ra các c n ho c ể ơ
b t kỳ l a tu i nào trong cu c đ i. m t ĐK v sau này ề ộ ở ấ ộ ờ ứ ổ
ng s : t th i kỳ văn minh c đ i, ng i ta đã bi t m t ch n th Ch n th ấ ươ ọ ừ ờ ổ ạ ườ ế ấ ộ ươ ng
s do t n th ọ ổ ươ ng não có th phát tri n v sau thành c n ĐK. ể ề ể ơ
U não: hi m g p tr em và thi u niên, ĐK do u chi m t 10 đ n 15% các ĐK ế ẻ ế ế ặ ừ ế
ng i l n và ng i già. ườ ớ ườ
Các b nh m ch máu não: các s o gây ĐK v não, di ch ng tai bi n m ch máu ệ ẹ ạ ở ỏ ứ ế ạ
não là m t trong nh ng nguyên nhân ph bi n nh t c a ĐK i già. ổ ế ấ ủ ữ ộ ng ở ườ
Các y u t này hay gây ra ế ố nhi m đ c thu c và chuy n hóa: Ph n l n các y u t ể ầ ớ ế ố ễ ộ ố
các c n riêng r , g n v i m t b nh c nh gây ĐK t m th i. ộ ệ ẽ ắ ả ạ ơ ớ ờ
Đi u trề ị
B nh ĐK c n đ c đi u tr càng s m càng t ệ ầ ượ ề ớ ị ố ơ t nh m ki m soát hoàn toàn c n, ể ằ
tránh các nh h ả ưở ng x u nh gi m sút trí tu và bi n đ i nhân cách cũng nh ngăn ế ư ả ư ệ ấ ổ
ng a tr ng thái Đk liên t c. Ngày nay vi c đi u tr toàn di n b ng các ph ừ ụ ệ ề ệ ằ ạ ị ươ ệ ng ti n
thu c men, ph u thu t, ch đ ăn u ng, sinh ho t, ph c h i ch c năng... đã đem ụ ồ ế ộ ứ ạ ẫ ậ ố ố
t. l ạ i nhi u k t qu t ề ế ả ố
Đi u tr b ng thu c: Là hình th c thông d ng và đ n gi n nh t. G n đây, ị ằ ứ ụ ề ả ấ ầ ố ơ
ph ươ ng pháp đi u tr này đã có nhi u chuy n bi n quan tr ng do s phân tích sâu ể ự ề ề ế ọ ị
h n v m t lâm sàng và c n lâm sàng giúp cho vi c phân lo i ĐK thành nhi u th ơ ề ặ ệ ề ạ ậ ể
t v i t ng lo i thu c nh t đ nh. khác nhau có kh năng đáp ng t ả ứ ố ớ ừ ấ ị ạ ố
Nh ng ti n b trong lĩnh v c d ộ ự ượ ộ c đ ng l c c a các lo i thu c kháng ĐK cho ạ ự ủ ữ ế ố
phép s d ng h p lý và an toàn h n các thu c này. Vi c đo l ng đ ử ụ ệ ợ ơ ố ườ ượ c n ng đ ồ ộ
Page 2
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
thu c trong huy t thanh, s hi u đ ế ự ể ố ượ c tác đ ng qua l ộ ạ i gi a các thu c kháng ĐK, ố ữ
nh h ng gi a chúng và các lo i thu c khác giúp cho th y thu c có th theo dõi, ả ưở ữ ể ạ ầ ố ố
đánh giá cũng nh tránh đ ư ượ ử ụ c các tai bi n trong đi u tr . Nguyên t c là s d ng ề ế ắ ị
đ n tr li u (m t thu c) tr ơ ị ệ ố ộ ướ ả ớ c v i li u nh tăng d n, n u không có k t qu m i ế ớ ề ế ầ ỏ
thay thu c ho c k t h p thu c. ặ ế ợ ố ố
ứ ề ể ề ể ậ ố ố ộ ỏ D i đây là đ tài ti u lu n nghiên c u v thu c ch ng đ ng kinh th nh ướ -ethosuximide.
ả ơ Trong quá trình th c hi n đ tài ti u lu n, chúng em xin chân thành c m n ể ự ệ ề ậ
Th.S Nguy n Thùy M đã nhi t tình h ng d n và đóng góp ý ki n trong su t quá ễ ỵ ệ ướ ế ẫ ố
trình th c hi n đ tài đ chung em có th hoàn thành bài ti u lu n này. ự ệ ề ể ể ể ậ
Page 3
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
M C L C
Ụ
Ụ
Ph n 1: T ng quan ổ
ầ
c lý c a ethosuximide 1.1. Tên, tính ch t lý, hóa, tác d ng d ấ ụ ượ ủ
1.1.1. Tên
1.1.2. Tính ch t v t lý ấ ậ
1.1.3. Tính ch t hóa h c ọ ấ
1.1.4. Tác d ng d c lý ụ ượ
1.1.5. Tiêu chu n d ẩ ượ c đi n ể
1.1.6. ng d ng Ứ ụ
1.1.7. Các lo i phạ ổ
1.1.8. Giá thành
1.2. Các ph ươ ng pháp t ng h p ethosuximide ợ ổ
1.2.1. Ph ng pháp 1 ươ
Ph n 2: Quy trình công ngh
ầ
ệ
2.1. S đ ph n ng ơ ồ ả ứ
2.2. S đ kh i ơ ồ ố
2.3. S đ quy trình công ngh ơ ồ ệ
2.4. Thuy t minh quy trình công ngh ế ệ
2.5. Tính ch t các nguyên li u ch y u s d ng trong công ngh . ệ ủ ế ử ụ ệ ấ
Page 4
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
Ph n 1: T ng quan ổ
ầ
1.1. Tên, tính ch t lý , hóa , tác d ng d c lý c a ethosucximide ụ ấ ượ ủ
1.1.1. Tên
Ethosuximide - C7H11NO2
IUPAC: 3-ethyl-3-methylpyrrolidine-2,5-dione [4]
alpha-ethyl-alpha-methyl-succinimide
C u trúc 2D C u trúc 3D ấ ấ
M t s tên khác: ộ ố
Zarontin, Etosuximida, Petnidan, Suxinutin, Emeside, Ethymal, Suxilep,
Ethosuccimide.
D c ph m thông d ng: ẩ ượ ụ
+ Zarontin ( Pfizer Inc )
Page 5
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
- Ethosuximide c a VersaPharm Inc ủ
+Ethosuximide Capsules, USP 250mg
+Ethosuximide oral solution, USP 250mg/5mL
Page 6
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
1.1.2. Tính ch t v t lý ấ ậ [1][4]
Màu s c, hình d ng: D ng b t tinh th màu tr ng ho c sáp r n. ể ắ ặ ắ ạ ạ ắ ộ
Kh i l ng: 141,1677 g/mol ố ượ
Kh i l ng th c t :141,07898 g/mol ố ượ ự ế
ts = 45-50oC
H s phân tán octanol-n c: ệ ố ướ
Log Kow(est)=0,51 ( exper=0,38 )
Đ hòa tan n c tính t Log Kow: ộ c ướ ướ ừ
oC ( mg/l ) = 3,922.104
Đ hòa tan n i 25 ộ c t ướ ạ
Log Koa( octanol-air ) (est)=5,995
3 ng riêng=1,056g/cm
Kh i l ố ượ
i= 50,321KJ/mol
SKD=93%
Chuy n hóa: Gan ể
Page 7
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
Bài ti ế t: Th n ậ
t ½ = 53h
1.1.3. Tính ch t hóa h c ấ ọ [5]
ớ 3-ethyl-3-methylpyrrolidine-2,5-dione có nh ng tính ch t hóa h c g n gi ng v i ọ ầ ữ ấ ố
succimide (Pyrrolidine-2,5-dione) và d n xu t c a nó. ấ ủ ẫ
ớ +Do ch a hai nhóm carbonyl, succinimide d dàng ph n ng c ng m vòng v i ả ứ ứ ễ ộ ở
O
O
NuH
H N
Nu
N-R
R
O
O
+Ph n ng v i tác nhân nucleophil ch a liên k t Nitro:
tác nhân nucleophil:
ả ứ ứ ế ớ
Tác nhân là h p ch t ch a m t nhóm amin, diamin, hydrazine,… ứ ấ ợ ộ
ớ VD: benzylamin ph n ng d dàng v i N-hydroxysuccinimide t o diamide v i ả ứ ễ ạ ớ
l ượ ả ng l n. ( Đi u ki n ph n ng cho th y tác nhân nucleophil nitro kh năng ph n ả ứ ề ệ ấ ả ớ
O
O
C6H5CH2NH2
NHCH2C6H5
N-OH
HONH
CH3OH
O
O
ứ ng v i succinimide cao h n tác nhân nucleophil oxy ) ơ ớ
ẽ ả ứ Khi tác nhân ch a đ ng th i hai nhóm amino và hydroxyl nhóm amino s ph n ng ứ ồ ờ
ch n l c v i succinimide ọ ọ ớ
Page 8
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
O
H N
H2NCH2CH2OH
N
O
O
OH
N
RT,1h,95%
H
O
+Tác nhân nucleophil ch a liên ki t oxy ứ ế
D n xu t c a succinimide có th b hydro phân thành axit carboxylic trong môi ấ ủ ể ị ẫ
OH
O
O
O
N
N
O
H
i.5%NaOH,ref lux
ii,H+
O
tr ườ ng baz y u ơ ế
O
O
C2H5MgX
N-H
N-MgX
O
O
O
R3MgX
NH2
R3
O
R3:alkyl,aryl
+Ph n ng c Magie ả ứ ơ
+Ph n ng kh ả ứ ử
Page 9
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
Succinimide có th b kh t o hydroxyl lactam , là ti n ch t c a mu i α- ể ị ử ạ ấ ủ ề ố
acyliminium. Trong đi u ki n nh t đ nh hydroxyl lactam có th b kh ti p m ể ị ử ế ấ ị ề ệ ở
NaBH4
O
O
O
N
O
OH
N+
N
R
O
R
OH
N H
R=p-O2NC6H4
vòng t o ω-hydroxy amide. ạ
+Ph n ng th nucleophin c a ethosucimide ít x y ra vì s c n tr không gian ả ứ ự ả ủ ế ả ở
nhóm ethyl và methyl.
1.1.4. Tác d ng d c lý ụ ượ
B não và dây th n kinh đ c t o thành t nhi u t ầ ộ ượ ạ ừ ề ế ớ bào th n kinh giao ti p v i ế ầ
nhau thông qua tín hi u đi n. nh ng tín hi u này ph i đ ả ượ ữ ệ ệ ệ ạ ộ c quy đ nh ho t đ ng ị
đúng. Khi tín hi u tăng nhanh và l p đi l p l ặ ạ ệ ặ i trong não, nó tr nên quá kích thích ở
và ch c năng bình th t ho c đ ng kinh. ứ ườ ng b xáo tr n. Đi u này d n đ n co gi ề ế ẫ ộ ị ậ ặ ộ
[3] Ethosuximid là m t sucinimid có tác d ng ch ng đ ng kinh đ c hi u đ i v i ố ớ ụ ệ ặ ộ ố ộ
đ ng kinh th nh ( petit mal ). C ch tác d ng là do c ch kênh calci trong các ộ ể ỏ ơ ế ụ ứ ế
t ế bào th n kinh vùng đ i th , vì v y, c n tr ch c năng t ị ở ứ ả ậ ầ ồ ế bào th n kinh t ầ ạ ộ i m t
trong các đ ườ ng vòng th n kinh liên quan đ n đ ng kinh c n v ng ý th c. ế ơ ắ ứ ầ ộ
Tác d ng làm gi m t n s c n đ ng kinh c a thu c là do c ch vùng v não ầ ố ơ ụ ủ ứ ế ả ộ ố ỏ
ng c a h th n kinh trung ng v i các kích thích gây co v n đ ng và nâng ng ậ ộ ưỡ ủ ệ ầ ươ ớ
Page 10
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
gi t. So sánh v i các sucinimid ch ng co gi ậ ớ ố ậ ặ t khác, ethosuximid có tác d ng đ c ụ
hi u h n đ i v i các c n đ n thu n. Do kh năng gây đ c th p trong tr ệ ơ ố ớ ầ ả ấ ơ ơ ộ ườ ợ ng h p
dùng kéo dài và vì hi u l c c a thu c, nên thu c đ ệ ự ủ ố ượ ố ố ớ ộ c ch n dùng đ i v i đ ng ọ
kinh th nh . ể ỏ
ng có ho c s có các c n co gi t toàn b Nh ng ng ữ ườ ệ i b nh có c n v ng th ơ ắ ườ ặ ẽ ơ ậ ộ
(đ ng kinh c n l n), thì ethosuximid không phòng đ c. Do v y, trong tr ơ ớ ộ ượ ậ ườ ợ ng h p
này, nên cho ng i b nh dùng lo i thu c có tác d ng đ i v i c n toàn b nh ườ ệ ố ớ ơ ụ ạ ố ộ ư
phenytoin, carbamazepin, ho c barbiturat và dùng thêm ethosuximid. ặ
Tr ng h p đ ng th i có c đ ng kinh th nh và th l n thì có th dùng ườ ả ộ ể ớ ể ể ợ ồ ờ ỏ
ethosuximid ph i h p v i phenobarbital và phenytoin. ố ợ ớ
D c đ ng h c ượ ộ ọ [3]
Ethosuximid đ c h p thu t t qua đ ng tiêu hóa, n ng đ đ nh huy t t ượ ấ ố ườ ộ ỉ ế ươ ng ồ
c sau 3 - 7 gi tr em và ng đ t đ ạ ượ ờ ở ẻ ườ ớ ắ ơ ể i l n. Thu c phân b r ng kh p c th , ố ộ ố
kho ng 0,69 lít/kg, nh ng liên k t v i protein huy t t ng không đáng k (d ế ớ ế ươ ư ả ể ướ i
10%). Ethosuximid chuy n hóa trong gan thành 3 ch t chuy n hóa không có tác ể ể ấ
t ch y u qua n c ti u d i d ng chuy n hóa, d ng t d ng. Thu c bài ti ụ ố ế ủ ế ướ ể ướ ạ ể ở ạ ự do
và k t h p, nh ng cũng có kho ng 20% d ế ợ ư ả ướ ạ ố i d ng không đ i. N a đ i c a thu c ử ờ ủ ổ
kho ng 60 gi i l n và 30 gi ng tr em. Thu c qua hàng rào nhau - thai và ả ờ ở ườ ớ ờ ở ẻ ố
đ c bài ti t qua s a. ượ ế ữ
Thu c có tác d ng khi n ng đ trong huy t t ế ươ ụ ố ồ ộ ng đ t kho ng 280 - 700 ả ạ
ng th ng n đ nh sau 7 - 10 ngày micromol/lít. N ng đ thu c trong huy t t ộ ế ươ ồ ố ườ ổ ị
ể đi u tr , và có liên quan đ n li u dùng, nh ng khác nhau r t nhi u gi a các cá th . ư ữ ề ế ề ề ấ ị
Nói chung, khi tăng li u thì n ng đ thu c trong huy t t ng ế ươ ề ồ ộ ố ở ẻ ỏ ơ tr nh tăng ít h n
tr l n và ng ng s giúp cho ở ẻ ớ ườ ớ i l n. Theo dõi n ng đ thu c trong huy t t ộ ế ươ ồ ố ẽ
Page 11
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
vi c xác đ nh kho ng đi u tr , nh ng c n k t h p xem xét toàn b tình tr ng lâm ầ ế ợ ư ệ ề ạ ả ộ ị ị
sàng đ làm sao ki m soát đ c b nh và h n ch ph n ng ph ể ể ượ ệ ế ả ứ ụ ở ứ m c th p nh t. ấ ạ ấ
1.1.5. Tiêu chu n d c đi n. ẩ ượ ể [8]
ETHOSUXIMIDE
Đ nh nghĩa: ị
(RS)-3-ethyl-3-methylpyrrolidine-2,5-dione.
Thành ph n: 99.0% đ n 101.0% ( d ng ng m n c ) ế ạ ậ ầ ướ
Đ c đi m: ể ặ
Hình d ng: d ng b t ho c sáp r n, tr ng ho c tr ng đ c. ụ ắ ắ ặ ắ ạ ạ ặ ộ
Đ tan: tan vô h n trong n c, tan nhi u trong ethanol ( 96% ) và trong methylene ạ ộ ướ ề
chloride.
T n t ồ ạ i đa c u hình. ấ
t: Nh n bi ậ ế
A. nhi t đ nóng ch y: 45oC đ n 50oC ệ ộ ế ả
B. Hòa tan 50.0mg trong ethanol ( 96% ) và pha loãng t ớ ữ i 50.0ml, kh o sát gi a ả
i b 230nm đ n 300nm, dung d ch có đ h p th c c đ i t ị ụ ự ạ ạ ướ ộ ấ ế ộ ấ c sóng 248nm, đ h p
th riêng t i λmax t 8-9. ụ ạ ừ
C. Quang ph h p th h ng ngo i. ụ ồ ổ ấ ạ
Chu n b : Đĩa KBr ị ẩ
So sánh: ethosuximide CRS
N u quang ph tr ng thái r n thu đ c khác nhau, hòa tan ch t đ ổ ở ạ ế ắ ượ ấ ượ c kh o sát, ả
bay h i đ n khô ghi l i ph m i và tham kh o ch t riêng trong methylene chloride. ơ ế ạ ổ ớ ả ấ
D. Hòa tan 0.1 g trong 3 ml methanol. Thêm 0.05 ml c a dung d ch 100g/l cobalt ủ ị
chloride, 0.05 ml c a dung d ch 100g/l calcium chloride và 0.1 ml NaOH loãng. ủ ị
Dung d ch xu t hi n màu tím không có v n đ c. ẩ ụ ệ ấ ị
Page 12
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
2SO4. Gia nhi
E. Thêm kho ng 10mg vào 10mg resorcinol và 0.2ml H t đ n 150oC ả ệ ế
trong 5 phút và làm mát. Thêm 5ml n ướ c và 2ml ammonia đ m đ c. S n ph m có ậ ả ẩ ặ
màu nâu. Thêm kho ng 100ml n c s n ph m có màu xanh fluore ả ướ ả ẩ
Ki m tra ể
Dung d ch: hòa tan 2.5g trong n c và pha loãng t i 25ml. ị ướ ớ
Tr ng thái dung d ch: Dung d ch trong su t và không màu. ị ạ ố ị
Cyanide. S c ký l ng ắ ỏ
Dung d ch ki m tra: hòa tan 0.50g ch t kh o sát vào trong n c và pha loãng t ể ấ ả ị ướ ớ i
10.0ml.
Dung d ch so sánh (a). Hòa tan 0.125g KCN trong n c và pha loãng t i 50.0ml. ị ướ ớ
Pha loãng 1.0ml c a dung d ch đ n 100.0ml b ng n c. Ti p t c pha loãng 0.5ml ủ ế ằ ị ướ ế ụ
c. c a dung d ch đ n 10,0ml b ng n ế ủ ằ ị ướ
Dung d ch so sánh (b). hòa tan 0.50g ch t kh o sát trong n c, thêm 0.5ml dung ấ ả ị ướ
i 10.0ml b ng n c. d ch so sánh (a) và pha loãng t ị ớ ằ ướ
C t:ộ
-size: l=0.075m, Φ=7.5ml
Pha tĩnh: Nh a trao đ i anion (10μm) ự ổ
Pha đ ng: Hòa tan 2.1g LiOH và 85mg sodium edentate trong n c và pha loãng t ộ ướ ớ i
1000.0ml.
T c đ dòng ch y: 2.0ml/min ố ộ ả
Dò: detector đi n hóa v i đi n c c ch th b c, đi n c c so sánh Ag-AgCl, th oxi ệ ự ệ ự ị ạ ệ ế ớ ỉ
hóa 0.05V, m t đ dò 20nA. ậ ộ
Phun : 20μl dung d ch ki m tra và dung d ch so sánh (b). ể ị ị
H th ng thích h p: dung d ch so sánh (b) ệ ố ợ ị
-C c ti u: Th p nh t 3, Hp= chi u cao trên đ ng c b n c a đ th do cyanide và ự ể ề ấ ấ ườ ơ ả ủ ồ ị
Hv=chi u cao trên đ ng c b n đi m th p nh t c a đ ng cong riêng r c a đ ề ườ ấ ủ ườ ơ ả ể ấ ẽ ủ ồ
th này t đ th ethosuximide. ị ừ ồ ị
Gi i h n: ớ ạ
Page 13
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
-cyanide: không quá 0.5 l n chi u cao peak t ng ng trong s c ký ch a dung d ch ề ầ ươ ứ ứ ứ ị
tham kh o (b) (0.5ppm). ả
Ch t liên quan: S c ký khí. ấ ắ
Dung d ch tiêu chu n. Hòa tan 20mg myristy alcohol trong ethanol ng m n c và ậ ẩ ị ướ
pha loãng t i 10.0ml. ớ
Dung d ch ki m tra: Hòa tan 1.00g ch t c n kh o sát trong ethanol ng m n c và ấ ầ ể ả ậ ị ướ
1.0ml dung d ch tiêu chu n pha loãng t i 20.0ml b ng ethanol ng m n c. ẩ ị ớ ằ ậ ướ
Dung d ch so sánh (a) hòa tan 10.0mg ethosuximide không tinh khi t A CRS trong ị ế
ethanol ng m n c và pha loãng t i 5.0ml . L y 0.5ml dung d ch thêm 1.0ml dung ậ ướ ớ ấ ị
i 20.0ml b ng ethanol ng m n c. d ch tiêu chu n và pha loãng t ị ẩ ớ ằ ậ ướ
Dung d ch so sánh (b) Hòa tan 0.500g c a ch t c n kh o sát và pha loãng t ấ ầ ủ ả ị ớ i
10.0ml b ng ethanol ng m n ậ ằ ướ ằ c. Pha loãng 1.0ml dung d ch đ n 50.0ml b ng ế ị
ethanol ng m n c. l y 2.0ml dung d ch thêm 1.0ml dung d ch tiêu chu n pha loãng ậ ướ ấ ẩ ị ị
i 20.0ml b ng ethanol ng m n c. t ớ ậ ằ ướ
C t:ộ
V t li u: silica l ng ậ ệ ỏ
Size: l=30m, Φ= 0.25mm
Pha c đ nh: poly(cyanopropyl)(phenylmethyl) siloxane ( đ dày film 0.25μm) ố ị ộ
Ga: He
T c đ dòng: 1ml/min ố ộ
Đ chia:1:67 ộ
Nhi t đ : ệ ộ
C t: 175oC ộ
C ng phun và detector: 240oC ổ
Dò: tia ion hóa
Phun:1 μl
Th i gian ch y: 1,5 l n th i gian l u c a ethosuximide ờ ư ủ ạ ầ ờ
(th i gian l u= kho ng 8 min ): ch t không tinh khi ư ấ ả ờ ế t A= kho ng 0.7, ả
Page 14
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
Ethosuximide= kho ng 1.1 ả
i đa 10ppm Kim lo i n ng: t ạ ặ ố
ẩ 12ml dung d ch, chu n b dung d ch so sánh s d ng dung d ch so sánh chu n ử ụ ẩ ị ị ị ị
( 1ppm Pb )
i đa 0.5%, chu n 1.00g. N c: t ướ ố ẩ
H i sulphate: t i đa 0.1%, chu n 1.0g ơ ố ẩ
Thí nghi m: hòa tan 0.120g trong 20ml dimethylformamide sau đó đem chu n đ ệ ẩ ộ
ỏ đi n th s d ng 0.1M tetrabutylammonium hydroxide. B o v dung d ch kh i ế ử ụ ả ệ ệ ị
CO2 trong không khí.
1ml c a 0.1M tetrabutylammonium hydroxide t ng đ ủ ươ ươ ủ ng v i 14.12mg c a ớ
C7H11NO2.
B o qu n: tránh ánh sáng. ả ả
Ch t không tinh khi t: ấ ế
HO2C
CO2H
CH3
CH3
T p ch t: (2RS)- 2- ethyl- 2- methylbutanedioic acid. ạ ấ
1.1.6. ng d ng ụ [3] Ứ
Ethosuximide dùng đ đi u tr các c n đ ng kinh v ng ý th c, c n m t tr ể ề ấ ươ ng ứ ắ ơ ộ ơ ị
l c (đ ng kinh c n nh ), đ ng kinh gi ự ộ ơ ỏ ộ t c . ậ ơ
Ph i h p v i các thu c ch ng đ ng kinh khác nh phenobarbital, phenytoin, ố ợ ư ớ ố ố ộ
ủ ộ primidon ho c natri valproat khi có đ ng kinh c n l n ho c các th khác c a đ ng ơ ớ ể ặ ặ ộ
kinh.
Ch ng ch đ nh đ i v i các tr ị ố ớ ố ỉ ườ ng h p quá m n v i sucinimid ẫ ớ ợ
Page 15
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
Th n tr ng ọ ậ
Ph n có thai và cho con bú. ụ ữ
Ng i b nh có b nh gan ho c th n. ườ ệ ệ ậ ặ
C n đ ng kinh co gi t toàn b có th x y ra nh ng ng ộ ơ ậ ể ả ộ ở ữ ườ ệ ộ i b nh có c n đ ng ơ
ộ kinh ph c h p mà ch đi u tr b ng ethosuximid đ n đ c. ứ ợ ỉ ề ị ằ ơ
Th i kỳ mang thai: Có m t s b ng ch ng v nguy c d t t b m sinh tăng lên ộ ố ằ ơ ị ậ ẩ ứ ề ờ
sau khi dùng các thu c ch ng đ ng kinh cho ph n có thai, đ c bi ụ ữ ặ ố ố ộ t ệ ở ầ 3 tháng đ u
c a thai kỳ. Ph i h p các thu c ch ng đ ng kinh càng tăng nguy c này. ố ủ ố ợ ố ơ ộ
c ki m soát t t, cũng có th gây tăng Nh ng n u các c n đ ng kinh không đ ơ ư ế ộ ượ ể ố ể
nguy c khuy t t t th m chí gây ch t bào thai. Chính nguy c này còn cao h n c ế ậ ơ ơ ả ế ậ ơ
nguy c do thu c. ố ơ
Thu c ch ng đ ng kinh th ng v n đ ố ố ộ ườ ẫ ượ ư c ch đ nh trong th i kỳ có thai, nh ng ờ ị ỉ
c n ph i h t s c th n tr ng đ tránh và h n ch các nguy c . Nên cho ng ầ ả ế ứ ể ế ạ ậ ọ ơ ườ ệ i b nh
dùng b sung acid folic. ổ
Th i kỳ cho con bú ờ
Ethosuximid đ c bài ti t qua s a và n ng đ ethosuximid trong huy t t ượ ế ế ươ ng ữ ồ ộ
ệ c a tr bú có th đ t đ n g n kho ng đi u tr , m t s tr nh có th bi u hi n ủ ể ạ ế ộ ố ẻ ể ể ẻ ề ả ầ ỏ ị
d u hi u ng gà ho c h t ho ng. C n th n tr ng v i bà m cho con bú. N ng đ ấ ặ ố ủ ệ ẹ ầ ả ậ ớ ọ ồ ộ
thu c trong huy t t ng ng i m c n ph i gi ế ươ ố ườ ẹ ầ ả ữ càng th p càng t ấ ố t mà v n duy trì ẫ
kho ng đi u tr . C n theo dõi n ng đ thu c trong huy t t ở ị ầ ế ươ ề ả ồ ố ộ ng c a tr bú m . ẹ ẻ ủ
Tác d ng không mong mu n (ADR) ụ ố
Page 16
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
Các tác d ng không mong mu n th ụ ố ườ ng g p trong khi đi u tr v i ethosuximid ề ị ớ ặ
là gi m t p trung và ng gà, tác d ng không mong mu n th ng g p nh t ph ủ ụ ả ậ ố ườ ấ ặ ụ
thu c vào li u dùng. ề ộ
Th ng g p, ADR >1/100 ườ ặ
Toàn thân: Chán ăn, bu n ng . ủ ồ
Tiêu hóa: Bu n nôn. ồ
Ít g p, 1/1000 < ADR < 1/100 ặ
Toàn thân: Ðau đ u, chóng m t. ặ ầ
Th n kinh trung ng: M t đi u hòa, tr m c m, s ng khoái, n c. ầ ươ ề ả ầ ả ấ ấ
Hi m g p, ADR <1/1000 ế ặ
ạ Máu: M t b ch c u h t, suy t y, tăng b ch c u a eosin, gi m ti u c u, tăng b ch ạ ể ầ ấ ạ ầ ư ủ ả ầ ạ
c u, tăng b ch c u đ n nhân. ầ ạ ầ ơ
Th n kinh trung ng: R i lo n tâm th n, th ng g p i b nh có ti n s v ầ ươ ầ ạ ố ườ ng ặ ở ườ ệ ề ử ề
tâm th n.ầ
Da: Ngo i ban, luput ban đ r i rác. ỏ ả ạ
1.1.7. Các lo i ph ạ ổ [9,10]
Page 17
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
Page 18
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
0.90
7
8 1.38
6
1.53
3
2.77;2.52 4
2
5
Ph ổ 1H
O
O
1 N H
Page 19
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
8
7
4
6
3
2
1
0
PPM
6.7
7
8 22.5
6
31.9
3
44.8
34.4 4
5
187.4
178.9
2 O
Ph ổ 13C
O
1 N H
Page 20
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
8
7
5
64
3
2
200
180
160
140
120
80
60
40
20
0
100 PPM
1.1.8. Giá thành
[6]
Zarontin – Pfizer- 250mg-200 viên- 84.00$, 400 viên 150.00$
Canada Giá c a Zarontin c a m t s công ty s n xu t thu c ộ ố ố ở ủ ủ ả ấ
Pharmacy Price Country Total cost
$52.00 $61.99 Australia, Canada, India, NZ, Singapore, Turkey, UK, USA
$54.99 $64.99 Canada, Mauritius, Singapore, Turkey, UK, USA
$60.00 $70.00 Canada, India, Mauritius, Singapore, Turkey, UK
$48.60 $57.60 Canada, India, NZ, Singapore,
Page 21
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
Turkey, UK, USA
$52.00 $61.99 Australia, Canada, India, NZ, Singapore, Turkey, UK, USA
$52.00 $62.00 Australia, Canada, India, NZ, Singapore, Turkey, UK, USA
$54.99 $64.98 Canada, Mauritius, Singapore, Turkey, UK, USA
$103.99 $110.94 Australia, Barbados, Canada, UK, USA
$112.00 $112.00 Australia, Barbados, Canada, USA
$60.00 $70.00 Canada, India, Mauritius, Singapore, Turkey, UK
$84.00 $94.00 Canada, India, Mauritius, NZ, Singapore, Turkey, UK
$48.48 $58.43 Australia, Canada, India, NZ, Singapore, Turkey, UK, USA
$79.00 $89.00 Canada, India, Mauritius, NZ, Singapore, Turkey, UK
Page 22
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
$48.72 $58.67 Australia, Canada, India, NZ, Singapore, Turkey, UK, USA
$75.00 $84.95
Australia, Canada, India, Mauritius, NZ, Singapore, Turkey, UK, USA
$61.23 $78.73 Canada, UK
$75.00 $75.00 Australia, Canada, Mauritius, NZ, Singapore, Turkey, UK, USA
$74.25 $84.20 Australia, Canada, India, NZ, Singapore, Turkey, UK, USA
$75.75 $90.75
Australia, Canada, India, Mauritius, NZ, Turkey, UK, USA
$51.41 $62.40 Australia, Canada, India, NZ,
South Africa, Turkey, UK, USA
$75.00 $84.95
Australia, Canada, India, Mauritius, NZ, Singapore, UK, USA
$75.00 $84.95 Australia, Canada, India, NZ, Singapore, Turkey, UK, USA
Page 23
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
$53.00 $53.00 Australia, Canada, NZ, Singapore, UK
$75.00 $75.00 Australia, Canada, Mauritius, NZ, Singapore, Turkey, UK, USA
$75.00 $84.95 Australia, Canada, India, NZ, Turkey, Singapore, UK, USA
1.2.Các ph ươ ng pháp t ng h p ethosuximide ợ ổ
1.2.1. Ph ng pháp 1: ươ
Đ t ng h p ethosuximide ng i ta th c hi n ph n ng ng ng t Knoevenagel ể ổ ợ ườ ả ứ ự ư ệ ụ
gi a etyl, metyl-xetonvowis etylxiano-axetat đ đ c h p ch t không no, sau đó ể ượ ợ ữ ấ
cho h p ch t này c ng h p v i ion xyanua đ đi t ợ ể ấ ộ ợ ớ ớ ẫ ủ i d n xu t dinitrin este. Th y ấ
c d n xu t axit phân dinitrin este trong dung d ch axit vô c loãng nóng đ đ ị ể ượ ẫ ấ ơ
succinimit, gi thi ả ế ố t là qua ph n ng decacboxyl hóa h p ch t tricacboxylic. Cu i ả ứ ấ ợ
CN
H3C
C
C
O + H2C
C2H5
CN COOC2H5
BAZO (AMIN) C2H5 CH3
CN COOC2H5
cùng là đóng vòng v i ammoniac đ c ethosuximide. ớ ượ
Page 24
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
C2H5
C2H5
dun nong
H2O/H+
CN
COOH
C
CH
C
CH
-CO2
COOH
H3C
CH3
COOC2H5
CN
COOH
O
CH2COOH
C2H5
NH
NH3/nóng
C2H5
CH
H3C
H3C
COOH
O
Page 25
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
Ph n 2: Quy trình công ngh
ầ
ệ
Et
CO2Et
Et
CO2Et
KCN
O +
CN
NC
H3C
CN
EtOH HOAc
H
CH3
O
Et
Et
CO2Et
NH3/ nong
NH
aq HCln
H3C
HO2C
CH2CO2H
NC
CN
C2H5
CH3
H
O
CH3
2.1. S đ ph n ng ơ ồ ả ứ [11]
2.2 S đ kh i ơ ồ ố
S Đ KH I Ố Ơ Ồ
KCN C2H5OH 95%
Khu yấ
EtCOCH3 ph n ng ng ng t EtOCOCH2CN ả ứ ư ụ
CH3COOH băng
gi dd trong 7 ngày, RT ữ
HCl đ c P decacboxyl HCl, CO2, ặ ư
CH3COOC2H5 C2H5Cl( ít )
,
Làm mát
Page 26
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
Ete Chi t tách Lo i pha n ế ạ c ướ
L y 2/3 pha ete ấ
Ch ng c t Tách lo i ete ư ạ ấ
o C
HCl Ch ng c t đ n 108 ấ ế ư
Làm mát
Va li tâm ỷ
NH3 nóng Ph n ng đóng vòng ả ứ
Ete Chi t Pha ete ế
Cô đ c Lo i H2O, NH3 ạ ặ
Page 27
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
S y Ethosuximide ấ
2.3. S đ quy trình công ngh ơ ồ ệ
2.4. Thuy t minh quy trình công ngh ế ệ
Quá trình t ng h p ethosuximide chia làm 4 giai đo n: ạ ổ ợ
I-Ph n ng ng ng t t o ethyl 2,3-dicyano-3-methylpentanoate ả ứ ư ụ ạ
II-Ph n ng decacboxyl t o α-ethyl-α-methylsuccinic ạ ả ứ
III-Tách lo i thu α-ethyl-α-methylsuccinic tinh khi ạ t ế
IV-Ph n ng đóng vòng, tách s n ph m tinh khi t ethosuximide ả ứ ẩ ả ế
Dây chuy n công ngh làm vi c gián đo n ạ ệ ệ ề
+Giai đo n I-Ph n ng ng ng t t o ethyl 2,3-dicyano-3-methylpentanoate ả ứ ư ạ ụ ạ
Cho KCN và C2H5OH 95% vào bình khu y, sau đó thêm dung d ch ethyl ấ ị
cyanoacetate, butanone-2 t l 1,1:1:1:1,1, thêm acetic acid băng khu y tr n trong ỉ ệ ấ ộ
vòng 1h, sau đó h n h p đ c gi nhi ỗ ợ ượ ữ ở ệ ộ ấ ổ t đ phòng trong 7 ngày. Hi u su t t ng ệ
h gi m 5% khi h p ch t trung gian diciano b phân l p. ệ ả ậ ấ ợ ị
+II-Ph n ng decacboxyl t o α-ethyl-α-methylsuccinic ạ ả ứ
h i l u, HCl Thêm HCl đ c vào h n h p ph n ng bán r n trong bình ng ng t ả ứ ỗ ợ ư ắ ặ ụ ồ ư
đ c b m t thung ch a lên thùng cao v đ c đ a vào thi ượ ơ ừ ị ượ ư ứ ế ị ả ứ ụ t b ph n ng liên t c.
H n h p ph n ng đ c gia nhi t trong kho ng 8h sau đó đ c làm ngu i tr ả ứ ợ ỗ ượ ệ ả ượ ộ ướ c
khi đem chi t tách giai đo n III. Trong quá trình ph n ng có sinh ra nh ng khí ế ở ả ứ ữ ạ
HCl, CO2, CH3COOC2H5, và có th có C2H5Cl. H n h p khí này đi qua thi ể ỗ ợ ế ị t b
, HCl, CH3COOC2H5 hóa l ng quay v thi t b ph n ng, khí không ng ng t ư ụ ề ỏ ế ị ả ứ
c hút ra ngoài. ng ng đ ư ượ
Page 28
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
III-Tách lo i thu α-ethyl-α-methylsuccinic tinh khi ạ t ế
H n h p ph n ng sau khi làm ngu i đ c chi t nhi u l n b ng ete. L y toàn b ả ứ ộ ượ ợ ỗ ế ề ầ ầ ằ ộ
pha ete đem ch ng c t tách lo i ete, ph n ete ch ng c t đem h i l u l i thi ồ ư ạ ư ư ấ ạ ầ ấ ế ị t b
chi t trong giai đo n III, IV, ph n còn l i sau khi tách ete đ c hòa tan b ng HCl ế ầ ạ ạ ượ ằ
oC. Thu s nả
24% đem ch ng đ n khi s n ph m đ nh có nhi t đ sôi kho ng 108 ư ế ẩ ả ỉ ệ ộ ả
ph m đáy th c hi n l c ly tâm thu đ c tinh th α-ethyl-α-methylsuccinic tinh ệ ọ ự ẩ ượ ể
khi tế
IV-Ph n ng đóng vòng, tách s n ph m tinh khi t ethosuximide ả ứ ả ẩ ế
t, th c hi n ph n ng đóng vòng. H n h p sau Cho NH3 vào n i 2 v , gia nhi ồ ỏ ệ ả ứ ự ệ ợ ỗ
ph n ng đem chi t tách b ng ete, tách lo i pha ete. Pha n ả ứ ế ạ ằ ướ ạ c đem cô đ c tách lo i ặ
c, NH3 s n ph m thu đ n ướ ả ẩ ượ c đem s y b ng máy s y t ng sôi nhi u b c thu ấ ầ ề ậ ấ ằ
đ c tinh th ethosuximide ượ ể
2.5. Tính ch t các nguyên li u ch y u s d ng trong công ngh ủ ế ử ụ ệ ấ ệ
2.5.1. Butanone
+Tên: methyl ethyl ketone hay MEK
+Công th c:ứ
Page 29
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
+Tính ch t v t lý: ấ ậ
CTPT: C4H8O
Kh i l ng phân t :72,11g/mol ố ượ ử
Dung d ch không màu ị
M t đ : 0.8050g/cm3 ậ ộ
Nhi t đ nóng ch y: -86oC ệ ộ ả
Nhi t đ sôi: 79.64oC ệ ộ
Đ tan trong n c: 27.5g/100ml ộ ướ
+Đi u ch : ế ề
Oxi hóa 2-butanol là m t trong nh ng cách s n xu t butanone, xúc tác : Cu,Zn,… ữ ấ ả ộ
CH3CH(OH)CH2CH3 → CH3C(O)CH2CH3 + H2
+Tính ch t hóa h c: ấ ọ
H2, Ni, Pt or Pd
C OH
C O
LiAlH4 or NaBH4
-Ph n ng kh ả ứ ử
-Ph n ng oxh ả ứ
O
2 CH3
CH3
COOH + H2O
C
CH2 CH3
O
ả ứ ạ ở Xeton ph n ng oxh khó khăn b i tác nhân oxh m nh, quá trình oxh làm gãy m ch ạ cacbon
B
C
OH
- Ph n ng c ng h p: ch y u c ng h p nucleophyl ủ ế ộ ả ứ ộ ợ ợ
+ H B
R C O
R'
R'
R
Page 30
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
-Ph n ng hóa h c có s tham gia c a liên k t C-H cacbon Cα ả ứ ủ ự ế ọ ở
O
N
O
2.5.2-ethyl cyanoacetate
Tên, công th c, tính ch t v t lý, đi u ch : ấ ậ ứ ề ế [13]
L ng không màu, n ng h n n c ơ ướ ặ ỏ
Nhi t đ nóng ch y: -22oC ệ ộ ả
Nhi t đ sôi: 208-210oC ệ ộ
M t đ : 1,063g/ml ậ ộ
Áp su t hóa h i:1mmHg ( 67.8oC ) ấ ơ
O
O
NaCN
OH
ONa
H2O, T
CN
Cl
O
O
H2SO4
OEt
OH
EtOH, T
CN
CN
+Đi u chề ế
Page 31
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
+Tính ch t hóa h c: ấ ọ
-Tính ch t c a nhóm este: ấ ủ
th y phân ủ
-Tính ch t c a nhóm nitryl: ấ ủ
Xà phòng hóa:
H+
R
C
R
C
NH
NH2
H2O
R
C
N +
OH
O
H2O
+
RCOOH
NH3
RCOONH4
nitryl chuy n thành axit h u c ữ ơ ể
Ph n ng kh : ử ả ứ
Na/R-OH
+
H2
R
CN
R-CH2-NH2
Kh nitryl b ng Na trong alcol s thu đ c amin b c 1 ử ẽ ằ ượ ậ
Ph n ng k t h p v i alcol ế ợ ớ ả ứ
T o mu i este imit ố ạ
Tác d ng v i clorua amon ớ ụ
T o mu i amidin ố ạ
Tác d ng v i h p ch t c magie: t o xeton ớ ợ ấ ơ ụ ạ
Ph n ng trùng h p ợ ả ứ
Page 32
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
K T LU N
Ậ
Ế
Trên đây là toàn b n i dung v xây d ng công ngh t ng h p ethosuximide v ự ộ ộ ệ ổ ề ợ ề
c lý, tiêu chu n d c đi n, các lo i ph t ng quan tính ch t lý, hóa, tác d ng d ấ ổ ụ ượ ẩ ượ ể ạ ổ
c a ethosuximide. Các ph ủ ươ ng pháp, quy trình th c nghi m t ng h p ethosuximide, ệ ự ợ ổ
quy trình công ngh , t ng h p ho t ch t. ệ ổ ấ ạ ợ
ế Trong quá trình tìm hi u, xây d ng đ tài có th không tránh kh i nh ng thi u ề ữ ự ể ể ỏ
sót, đ có th hoàn thi n bài ti u lu n này ngoài s n l c tìm hi u c a các thành ự ỗ ự ể ủ ệ ể ể ể ậ
viên không th không k đ n s nhi ể ế ự ể ệ t tình giúp đ c a Th.S Nguy n Thùy M . ỵ ỡ ủ ễ
M t l n n a xin chân thành c m n s đóng góp quý báu c a cô! ả ơ ự ộ ầ ữ ủ
Page 33
XÂY D NG QUY TRÌNH T NG H P ETHOSUXIMIDE Ổ
Ợ
Ự
TÀI LI U THAM KH O
Ả
Ệ
1. en.wikipedia.org/wiki/Ethosuximide
2. www.benh.vn/e/ETHOSUXIMID/106/490/25-9-2011.htm
3. duocthu.com/duocthuvietnam/Ethosuximid.php
4.http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?
sid=7847605&viewopt=PubChem
5. http://www.ark.chem.ufl.edu/Published_Papers/PDF/846.pdf
6. www.pharmacychecker.com/compare-drug-prices-online-pharmacies/Zarontin-
250+mg/19476/31741/
7. http://www.orgsyn.org/orgsyn/prep.asp?prep=cv5p0572
8. http://www.sinoapi.com/Pharmacopoeia/ep5/ep77-67-8.pdf
9.http://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?
Spec=C77678&Index=0&Type=IR&Large=on
10.http://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?
Spec=C77678&Index=0&Type=Mass&Large=on
11. http://www.orgsyn.org/orgsyn/prep.asp?prep=cv5p0572
12http://en.wikipedia.org/wiki/Butanone
13http://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB9852660.htm
Page 34
