Luận án Tiến sĩ Y học: Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể: anti-dsDNA, anti-nucleosome, và anti-C1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HUỲNH NGỌC PHƯƠNG THẢO

GIÁ TRỊ CỦA CÁC XÉT NGHIỆM TỰ KHÁNG THỂ:

ANTI-dsDNA, ANTI-NUCLEOSOME VÀ ANTI-C1q

TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI

VIÊM THẬN LUPUS

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HUỲNH NGỌC PHƯƠNG THẢO

GIÁ TRỊ CỦA CÁC XÉT NGHIỆM TỰ KHÁNG THỂ:

ANTI-dsDNA, ANTI-NUCLEOSOME VÀ ANTI-C1q

TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI

VIÊM THẬN LUPUS

NGÀNH: NỘI THẬN – TIẾT NIỆU

MÃ SỐ: 62720146

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS. TS. BS TRẦN THỊ BÍCH HƯƠNG

TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2021

i

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả

nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng

được công bố ở bất kỳ nơi nào.

Tác giả luận án

Huỳnh Ngọc Phương Thảo

ii

MỤC LỤC

Lời cam đoan ............................................................................................................... i

Mục Lục ..................................................................................................................... ii

Danh mục các chữ viết tắt Thuật ngữ Anh Việt ........................................................ iv

Danh mục bảng ........................................................................................................ vii

Danh mục hình ............................................................................................................ x

Danh mục các sơ đồ .................................................................................................... x

Danh mục các biểu đồ ............................................................................................... xi

MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ..................................................................................... 4

1.1. Tổng quan về lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận lupus ................................. 4

1.2. Tổng quan về 3 kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q .............. 25

1.3. Tổng quan tình hình nghiên cứu về các kháng thể: anti-dsDNA, anti-

nucleosome và anti-C1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus ......... 29

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 36

2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................................... 36

2.2. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................................... 36

2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu................................................................... 38

2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu ................................................................................... 38

2.5. Quy trình thực hiện nghiên cứu ...................................................................... 39

2.6. Định nghĩa các biến số .................................................................................... 41

2.7. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ....................................... 50

2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ....................................................................... 55

2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ............................................................................... 56

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ ......................................................................................... 57

3.1 Đặc điểm chính về dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm thận

lupus hoạt động tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ....................................... 59

3.2 Tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-dsDNA, anti-

nucleosome, anti-C1q dương tính tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ........... 64

iii

3.3 Liên quan giữa các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q với tổn

thương mô bệnh học thận tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ........................ 66

3.4 Giá trị của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q trong theo

dõi viêm thận lupus sau 6 tháng điều trị ......................................................... 76

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...................................................................................... 96

4.1 Bàn về đặc điểm chính về dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân

viêm thận lupus hoạt động tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ...................... 96

4.2 Bàn về tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-dsDNA,

anti-nucleosome, anti-C1q dương tính tại thời điểm nhận vào nghiên cứu .... 98

4.3 Bàn về liên quan giữa các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q

với tổn thương mô bệnh học thận ở bệnh nhân viêm thận lupus tại thời điểm

nhận vào nghiên cứu ..................................................................................... 111

4.4 Bàn về giá trị của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q,

trong theo dõi viêm thận lupus sau 6 tháng điều trị ...................................... 120

HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ......................................................................... 132

KẾT LUẬN ............................................................................................................ 133

KIẾN NGHỊ ........................................................................................................... 134

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ............ 135

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Phụ lục 1 Phiếu thu thập số liệu nghiên cứu

Phụ lục 2 Thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và Phiếu đồng ý tham gia

nghiên cứu

Phụ lục 3 Bảng đánh giá độ hoạt động SLEDAI-2K

Phụ lục 4 Bảng chỉ số BILAG Thận 2004

Phụ lục 5 Mẫu kết quả sinh thiết thận

Phụ lục 6 Danh sách bệnh nhân

Phụ lục 7 Chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong Nghiên cứu Y Sinh học Đại học

Y Dược TP Hồ Chí Minh

iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

THUẬT NGỮ ANH VIỆT

Viết tắt Từ nguyên tiếng Anh Tiếng Việt

BN Bệnh nhân

BVCR Bệnh viện Chợ Rẫy

BVĐHYD Bệnh viện Đại học Y Dược

Thành phố Hồ Chí Minh

BVNDGD Bệnh viện Nhân Dân Gia Định

KTC Khoảng tin cậy

MLCT Mức lọc cầu thận

TPHCM Thành phố Hồ Chí Minh

TPTNT Tổng phân tích nước tiểu

ACR American College of Hiệp hội Thấp học Hoa Kỳ

Rheumatology

AI Activity Index Chỉ số hoạt động

AKI Acute Kidney Injury Tổn thương thận cấp

ANA Anti Nuclear Antibody Kháng thể kháng nhân

ANCA Anti-Neutrophil Cytoplasmic Kháng thể kháng bạch cầu đa

Antibody nhân trung tính

Anti-dsDNA Anti-double stranded Kháng thể kháng chuỗi xoắn kép

DeoxyriboNucleic Acid DNA

Antibody

BILAG Index British Isles Lupus Chỉ số hoạt động của nhóm đánh

Assessment Group Index giá lupus Anh quốc

CI Chronicity Index Chỉ số mạn tính

ECLAM European Concensus Lupus Đo lường độ hoạt động lupus

Activity Measurements theo đồng thuận Châu Âu

ELISA Enzyme-Linked Phương pháp miễn dịch hấp phụ

Immunosorbent Assay gắn kết men

ENA Extractable Nuclear Antigen Các kháng nguyên nhân trích

xuất được

v

ERA/EDTA European Renal Hiệp hội Thận học Châu

Association/European Âu/Hiệp hội lọc máu và ghép

Dialysis and Transplant tạng Châu Âu

Association

End-Stage Renal Disease Bệnh thận giai đoạn cuối ESRD

European League Against Hiệp hội Thấp học Châu Âu EULAR

Rheumatism

Glomerular Filtration Rate Mức lọc cầu thận GFR

Hematoxylin-Eosin Nhuộm HE HE

Human epithelial type 2 Biểu mô người loại 2 HEp2

HPF High Power Field Quang trường phóng đại cao

HUS/TTP Hemolytic Uremic Hội chứng ure huyết cao kèm

Syndrome/Thrombotic tán huyết/Ban xuất huyết giảm

Thrombocytopenic Purpura tiểu cầu kèm huyết khối

ICAM-1 InterCellularAdhesion Phân tử kết dính liên tế bào-1

Molecule-1

INF-α Interferon-α Interferon-α

ISN/RPS International Society of Hội Thận học thế giới/Hội Bệnh

Nephrology/Renal Pathology học Thận

Society

KDIGO Kidney Disease: Improving Bệnh Thận: Cải thiện kết cục

Global Outcomes toàn cầu

Lupus Activity Index Chỉ số hoạt động Lupus LAI

Lupus Erythematosus Lupus ban đỏ LE

Mesangial Gian mạch M

NETs Neutrophil Extracellular Bắt giữ Bạch cầu Đa nhân trung

Traps tính ngoài tế bào

National Institute of Health Viện Sức khỏe Quốc gia NIH

Periodic Acid-Schiff Stain Nhuộm PAS PAS

Red Blood Cell Hồng cầu RBC

Radioimmunoassay Phương pháp miễn dịch phóng RIA

xạ

vi

SLAM-R Systemic Lupus Activity Đo lường hoạt động lupus ban

Measure-Revised đỏ hệ thống-cải biên

SLAQ Systemic Lupus Activity Bộ câu hỏi nghiên cứu độ hoạt

Questionnaire for population động lupus ban đỏ hệ thống

studies

SLE Lupus ban đỏ hệ thống Systemic Lupus

Erythematosus

SLEDAI Systemic Lupus Chỉ số hoạt động bệnh lupus ban

Erythematosus Disease đỏ hệ thống

Activity Index

SLICC Systemic Lupus International Ủy ban cộng tác Quốc tế về

Collaborating Clinics lupus ban đỏ hệ thống

Th1 T helper 1 Tế bào Lympho T giúp đỡ

TMA Thrombotic Microangiopathy Thuyên tắc vi mạch huyết khối

TTP Thrombotic Ban xuất huyết giảm tiểu cầu

Thrombocytopenic Purpura kèm huyết khối

uACR Urine Albumin: Creatinine Tỉ lệ albumin : creatinine trong

ratio nước tiểu

uPCR Urine Protein: Creatinine Tỉ lệ protein : creatinine trong

ratio nước tiểu

WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới

vii

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Phân loại ISN/RPS 2004 của viêm thận lupus .......................................... 9

Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán lupus theo Hiệp hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR) .... 20

Bảng 2.1: Các biến số về dân số học và lâm sàng sử dụng trong nghiên cứu .......... 41

Bảng 2.2: Các biến số về cận lâm sàng sử dụng trong nghiên cứu .......................... 45

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo các điểm nghiên cứu ......................................... 57

Bảng 3.2: Các đặc điểm chung của 144 bệnh nhân viêm thận lupus ....................... 59

Bảng 3.3: Các đặc điểm lâm sàng chính của nhóm nghiên cứu tại thời điểm nhận

vào nghiên cứu ................................................................................................. 60

Bảng 3.4: Các đặc điểm cận lâm sàng chính về thận của nhóm nghiên cứu tại thời

điểm nhận vào nghiên cứu ................................................................................ 61

Bảng 3.5: Đặc điểm về nồng độ bổ thể máu của nhóm nghiên cứu tại thời điểm

nhận vào nghiên cứu ......................................................................................... 63

Bảng 3.6: Bảng phân nhóm bệnh nhân theo chỉ số BILAG thận tại thời điểm nhận

vào nghiên cứu ................................................................................................. 63

Bảng 3.7: Đặc điểm các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q của

nhóm nghiên cứu tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ...................................... 65

Bảng 3.8: Đặc điểm sinh thiết thận của nhóm nghiên cứu ....................................... 67

Bảng 3.9: Bảng đối chiếu lâm sàng với giải phẫu bệnh ở thời điểm sinh thiết thận 68

Bảng 3.10: Liên quan giữa viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh với viêm

thận lupus hoạt động và không hoạt động trên lâm sàng tại thời điểm nhận vào

nghiên cứu ........................................................................................................ 69

Bảng 3.11: Liên quan giữa viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh với các

triệu chứng lâm sàng ........................................................................................ 69

Bảng 3.12: Liên quan giữa viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh với kiểu

biểu hiện viêm thận lupus hoạt động trên lâm sàng ......................................... 70

Bảng 3.13: Đặc điểm chỉ số hoạt động (AI) và chỉ số mạn tính (CI) theo NIH của

116 BN viêm thận lupus tăng sinh ................................................................... 70

viii

Bảng 3.14: Tỉ lệ kháng thể anti-dsDNA dương tính ở hai nhóm viêm thận lupus

tăng sinh và không tăng sinh ............................................................................ 72

Bảng 3.15: Tỉ lệ kháng thể anti-nucleosome dương tính ở hai nhóm viêm thận lupus

tăng sinh và không tăng sinh ............................................................................ 73

Bảng 3.16: Tỉ lệ kháng thể anti-C1q dương tính ở hai nhóm viêm thận lupus tăng

sinh và không tăng sinh .................................................................................... 74

Bảng 3.17: Mối tương quan giữa nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-

nucleosome và anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận với chỉ số hoạt động AI

theo NIH ........................................................................................................... 75

Bảng 3.18: Mối tương quan giữa nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-

nucleosome và anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận với chỉ số mạn tính CI . 75

Bảng 3.19: Tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động trên lâm sàng ở 2

lần thăm khám (ban đầu và theo dõi sau 6 tháng) ............................................ 76

Bảng 3.20: Bảng so sánh các đặc điểm lâm sàng ở 2 lần thăm khám ...................... 76

Bảng 3.21: Phân bố các kiểu đáp ứng lâm sàng ở lần thăm khám theo dõi sau 6

tháng ................................................................................................................. 79

Bảng 3.22: Bảng so sánh nồng độ bổ thể máu ở hai lần thăm khám ....................... 79

Bảng 3.23: Phân bố 137 bệnh nhân theo các mức hoạt động của chỉ số BILAG

Thận ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng ..................................................... 80

Bảng 3.24: Phân bố 137 BN viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động theo

tiêu chuẩn BILAG Thận ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng ...................... 80

Bảng 3.25: Bảng so sánh chỉ số SLEDAI-2K ở 2 lần thăm khám ........................... 81

Bảng 3.26: Bảng so sánh nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome,

anti-C1q ở hai lần thăm khám .......................................................................... 83

Bảng 3.27: Bảng nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q

theo các kiểu đáp ứng lâm sàng khác nhau ở lần thăm khám theo dõi sau 6

tháng ................................................................................................................. 83

ix

Bảng 3.28: Bảng nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q

theo tình trạng viêm thận lupus hoạt động hay không hoạt động trên lâm sàng

ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng .............................................................. 90

Bảng 3.29: Bảng 2x2 về tần suất viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt

động” liên quan đến xét nghiệm anti-dsDNA dương tính ở lần khám theo dõi

sau 6 tháng ........................................................................................................ 92

Bảng 3.30: Bảng 2x2 về tần suất viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt

động” liên quan đến xét nghiệm kháng thể anti-nucleosome dương tính ở lần

khám theo dõi sau 6 tháng ................................................................................ 93

Bảng 3.31: Bảng 2x2 về tần suất viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt

động” liên quan đến xét nghiệm kháng thể anti-C1q dương tính ở lần khám

sau 6 tháng ........................................................................................................ 94

Bảng 3.32: Phân tích hồi qui logistic đa biến về mối liên quan giữa các kháng thể

anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q, bổ thể C3/máu, C4/máu và viêm thận

lupus hoạt động trên lâm sàng ở lần khám theo dõi sau 6 tháng ...................... 95

Bảng 4.1: So sánh các đặc điểm về dịch tể học và đặc điểm lâm sàng giữa các

nghiên cứu ........................................................................................................ 97

Bảng 4.2: So sánh điểm số SLEDAI-2K theo một số tác giả trên đối tượng viêm

thận lupus .......................................................................................................... 98

Bảng 4.3: So sánh tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-dsDNA dương

tính tại thời điểm sinh thiết thận giữa các nghiên cứu ................................... 101

Bảng 4.4: So sánh tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-nucleosome

dương tính tại thời điểm sinh thiết thận giữa các nghiên cứu ........................ 106

Bảng 4.5: So sánh tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-C1q dương

tính tại thời điểm sinh thiết thận giữa các nghiên cứu ................................... 108

x

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Sinh bệnh học của lupus ban đỏ hệ thống .................................................. 6

Hình 1.2: Viêm thận lupus nhóm I ........................................................................... 10

Hình 1.3: Tăng sinh gian mạch nhẹ ISN/RPS nhóm II ............................................ 10

Hình 1.4: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm III ......................................................... 11

Hình 1.5: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm IV ......................................................... 12

Hình 1.6: Lắng đóng phức hợp miễn dịch đậm đặc ................................................. 12

Hình 1.7: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm V .......................................................... 13

Hình 1.8: Mô hình viêm thận lupus toàn phát .......................................................... 26

Hình 1.9: Mô hình giải thích viêm thận lupus có xảy ra không tuỳ từng BN .......... 27

Hình 2.1: Sinh thiết thận dưới hướng dẫn siêu âm .................................................. 51

Hình 2.2: Kim sinh thiết chạm vào thận ................................................................. 51

Hình 2.3: Mẫu mô thận lấy ra sau khi sinh thiết ..................................................... 51

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ mô tả nghiên cứu ........................................................................... 39

Sơ đồ 2.2: Quy trình thực hiện xét nghiệm định lượng nồng độ kháng thể bằng

phương pháp ELISA ......................................................................................... 52

Sơ đồ 3.1: Quy trình thực hiện nghiên cứu .............................................................. 58

xi

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Nồng độ protein niệu 24 giờ của các bệnh nhân tại thời điểm nhận vào

nghiên cứu ........................................................................................................ 62

Biểu đồ 3.2: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA trong máu của nhóm nghiên cứu tại

thời điểm bắt đầu nghiên cứu ........................................................................... 64

Biểu đồ 3.3: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome trong máu của nhóm nghiên cứu

tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ...................................................................... 64

Biểu đồ 3.4: Nồng độ kháng thể anti-C1q trong máu của nhóm nghiên cứu tại thời

điểm bắt đầu nghiên cứu ................................................................................... 65

Biểu đồ 3.5: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA tại thời điểm sinh thiết thận ở 2 nhóm

viêm thận lupus tăng sinh (n= 116) và không tăng sinh (n=28) ....................... 71

Biểu đồ 3.6: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome tại thời điểm sinh thiết thận ở 2

nhóm viêm thận lupus tăng sinh (n=116) và không tăng sinh (n=28) ............. 72

Biểu đồ 3.7: Nồng độ kháng thể anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận ở 2 nhóm

viêm thận lupus tăng sinh (n=116) và không tăng sinh (n=28) ........................ 74

Biểu đồ 3.8: Biểu đồ thay đổi lượng protein niệu theo từng cá nhân trong toàn bộ

nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám ....................................................... 77

Biểu đồ 3.9: Biểu đồ thay đổi tỉ lệ albumin:creatinine niệu theo từng cá nhân trong

toàn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám .......................................... 77

Biểu đồ 3.10: Biểu đồ thay đổi nồng độ albumin huyết thanh theo từng cá nhân

trong toàn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám ................................. 78

Biểu đồ 3.11: Biểu đồ thay đổi nồng độ creatinine huyết thanh theo từng cá nhân

trong toàn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám ................................. 78

Biểu đồ 3.12: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA ở thời điểm thăm khám sau 6 tháng

.......................................................................................................................... 81

Biểu đồ 3.13: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome ở thời điểm thăm khám sau 6

tháng ................................................................................................................. 82

Biểu đồ 3.14: Nồng độ kháng thể anti-C1q ở thời điểm thăm khám sau 6 tháng .... 82

xii

Biểu đồ 3.15: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA theo các kiểu đáp ứng lâm sàng ở lần

thăm khám theo dõi sau 6 tháng so sánh với lần đầu ....................................... 84

Biểu đồ 3.16: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome theo các kiểu đáp ứng lâm sàng

ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng so sánh với lần đầu .............................. 84

Biểu đồ 3.17: Nồng độ kháng thể anti-C1q theo các kiểu đáp ứng lâm sàng ở lần

thăm khám theo dõi sau 6 tháng so sánh với lần đầu ....................................... 85

Biểu đồ 3.18: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-dsDNA của từng bệnh nhân

trong toàn bộ nhóm nghiên cứu ........................................................................ 85

Biểu đồ 3.19: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-dsDNA của từng bệnh nhân

trong nhóm có đáp ứng lâm sàng ..................................................................... 86

Biểu đồ 3.20: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-dsDNA của từng bệnh nhân

trong nhóm đáp ứng hoàn toàn ......................................................................... 86

Biểu đồ 3.21: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-nucleosome của từng bệnh nhân

trong toàn bộ nhóm nghiên cứu ........................................................................ 87

Biểu đồ 3.22: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-nucleosome của từng bệnh nhân

trong nhóm có đáp ứng lâm sàng ..................................................................... 87

Biểu đồ 3.23: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-nucleosome của từng bệnh nhân

trong nhóm có đáp ứng hoàn toàn .................................................................... 88

Biểu đồ 3.24: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-C1q của từng bệnh nhân trong

toàn bộ nhóm nghiên cứu ................................................................................. 88

Biểu đồ 3.25: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-C1q của từng bệnh nhân trong

nhóm có đáp ứng lâm sàng ............................................................................... 89

Biểu đồ 3.26: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-C1q trong nhóm bệnh nhân có

đáp ứng hoàn toàn ............................................................................................ 89

Biểu đồ 3.27: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA theo các nhóm viêm thận lupus “hoạt

động” và “không hoạt động” ở lần khám theo dõi sau 6 tháng ........................ 90

Biểu đồ 3.28: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome theo các nhóm viêm thận lupus

“hoạt động” và “không hoạt động” ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng ..... 91

xiii

Biểu đồ 3.29: Nồng độ kháng thể anti-C1q theo các nhóm viêm thận lupus “hoạt

động” và “không hoạt động” ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng ............... 91

Biểu đồ 3.30: Đường cong ROC của xét nghiệm kháng thể anti-dsDNA trong chẩn

đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi ................................ 92

Biểu đồ 3.31: Đường cong ROC của xét nghiệm kháng thể anti-nucleosome trong

chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi ....................... 93

Biểu đồ 3.32: Đường cong ROC của xét nghiệm kháng thể anti-C1q trong chẩn

đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi ................................ 94

1

MỞ ĐẦU

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là bệnh tự miễn phức tạp, gây tổn thương

nhiều cơ quan, là một trong những bệnh cảnh nặng nề, có tỉ lệ tử vong và tỉ lệ bệnh

đồng mắc cao, không chỉ do biến chứng trực tiếp của bệnh mà còn do những tác

dụng phụ của thuốc điều trị [15], [122], [149]. SLE là bệnh gặp nhiều ở độ tuổi 15-

45, là độ tuổi lao động chính của xã hội, với tỉ lệ nữ trên nam là 8-13/1; gặp nhiều ở

người Mỹ da đen, người Châu Á, đặc biệt là vùng Đông Nam Á chúng ta, người gốc

Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha [119], [122], [123]. Viêm thận lupus xảy ra ở 25-50%

các trường hợp lúc mới khởi phát lupus, nhưng trên 60% trường hợp, bệnh phát sinh

trong quá trình diễn tiến [15]; khi xuất hiện sẽ làm tỉ lệ sống còn giảm xuống đáng

kể [15], [122] và còn là một trong những bệnh lý diễn tiến nhanh đến suy thận mạn

giai đoạn cuối, làm tăng gánh nặng cho gia đình và xã hội.

Đặc tính của bệnh là diễn tiến mạn tính, thành nhiều đợt bùng phát xen kẽ

thời gian lui bệnh. Vì vậy, việc phát hiện kịp thời tình trạng hoạt động của bệnh hết

sức cần thiết, để bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch thích hợp, góp phần

cải thiện tiên lượng bệnh và tránh được các tác dụng phụ nguy hiểm của thuốc. Để

chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động, hiện nay có các công cụ chính: lâm sàng, mô

bệnh học, và xét nghiệm huyết thanh học. Lâm sàng và các xét nghiệm đạm niệu,

cặn lắng nước tiểu, chức năng thận là những tiêu chuẩn quan trọng đánh giá bệnh

nhân. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, chúng ta khó phân biệt triệu chứng xảy

ra là do bản thân bệnh lupus hoạt động hay là tổn thương mạn tính không hồi phục,

do bệnh đồng mắc hay do tác dụng phụ của thuốc điều trị. Sinh thiết thận với những

chỉ số hoạt động trên mô bệnh học góp phần cung cấp ý nghĩa chẩn đoán xác định

và tiên lượng bệnh [15], [29], [53], [69], [116], [122], [149]. Tuy vậy, việc lặp lại

sinh thiết thận nhiều lần rõ ràng là một khó khăn, tốn kém, cũng như có thể đưa đến

những tai biến ngoài ý muốn cho bệnh nhân. Do đó, nhu cầu tìm ra những xét

nghiệm huyết thanh học dễ làm, ít tốn kém, có thể lặp lại nhiều lần mà không ảnh

hưởng bệnh nhân, có khả năng dự đoán sớm đợt bùng phát và có khả năng theo dõi

độ hoạt động của bệnh trở nên vô cùng cấp thiết.

2

Cơ chế sinh bệnh của SLE là hình thành những kháng thể kháng nhân tế bào.

Kháng thể kháng nhân (ANA) được xem là xét nghiệm nhạy và then chốt trong

chẩn đoán lupus nhưng độ đặc hiệu không cao, có thể xuất hiện ở một số người bình

thường khỏe mạnh, một số tình trạng nhiễm khuẩn, do thuốc, và đặc biệt trong

nhiều bệnh lý tự miễn khác [18], [65], [149]. Kháng thể kháng chuỗi xoắn kép DNA

(anti-double stranded DNA) từ hơn 60 năm qua, được xem là một chỉ dấu sinh học

có thể theo dõi độ hoạt động của lupus, đặc biệt là tình trạng tổn thương thận [18],

[65], [128], [149]. Gần đây, dựa vào các nghiên cứu thực nghiệm, nucleosome và

C1q được giải phóng từ quá trình thanh lọc các tế bào chết theo chương trình, được

chứng minh là đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh bệnh của viêm thận lupus.

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh vai trò của kháng thể anti-nucleosome, anti-C1q

trong chẩn đoán và theo dõi độ hoạt động của SLE, đặc biệt là tổn thương thận [12],

[68], [77], [100], [105-108], [126], [128], [132], [153] nhưng cũng có một số nghiên

cứu cho kết quả đối lập [86], [103], [124]. Phần lớn các nghiên cứu trên thế giới

được thực hiện trên dân số bệnh SLE nói chung, viêm thận lupus chỉ chiếm phần

nhỏ, và chủ yếu so sánh với lâm sàng, rất ít nghiên cứu có sinh thiết thận.

Tại Việt Nam, viêm thận lupus có tỉ lệ bệnh lưu hành cao so với thế giới

[15], [18], [122], [149], [154]. Kháng thể anti-dsDNA chỉ được khảo sát trong một

số nghiên cứu lâm sàng vì mục đích khác chứ chưa được đánh giá giá trị một cách

chi tiết [7], [8], [10]. Kháng thể anti-nucleosome được đánh giá trên một nghiên cứu

cắt ngang tại Bệnh viện Da Liễu TPHCM, mà chưa được đánh giá trên tổn thương

thận [6]. Kháng thể anti-C1q là xét nghiệm mới, chưa từng được thẩm định tại Việt

Nam. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu “Giá trị của các xét nghiệm tự

kháng thể: anti-dsDNA, anti-nucleosome, và anti-C1q trong chẩn đoán và theo dõi

viêm thận lupus” để xem xét giá trị của các xét nghiệm này có ý nghĩa như thế nào

trên bệnh nhân viêm thận lupus người Việt Nam, nhằm đưa ra một công cụ chẩn

đoán và theo dõi mới, giúp ích việc điều trị hiệu quả hơn.

3

MỤC TIÊU

1. Xác định tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-

dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q dương tính tại thời điểm nhận vào nghiên

cứu.

2. Khảo sát mối liên quan giữa các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome,

anti-C1q với tổn thương mô bệnh học thận tại thời điểm nhận vào nghiên

cứu.

3. Khảo sát giá trị của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q

trong theo dõi viêm thận lupus sau 6 tháng điều trị.

4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận lupus

1.1.1 Dịch tễ học

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là bệnh gặp nhiều ở phụ nữ hơn nam giới, với

tỉ lệ nữ trên nam là 8-13/1, trong đó đa số các trường hợp xảy ra ở tuổi dưới 55

[122], [149]. Tỉ suất mới mắc nói chung trên thế giới là 1,8-7,6 ca /100000 người-

năm, tỉ lệ bệnh lưu hành là 40-250/100000 người-năm [40], [43], [65], [81], [122],

[123].

Viêm thận lupus gặp trong 40%-60% các trường hợp lupus ban đỏ hệ thống

[65], [71], [142], [149]. Trong số bệnh nhân bị SLE, viêm thận lupus ảnh hưởng cả

hai giới như nhau, nhưng thường biểu hiện nặng ở trẻ em và nam giới, thường nhẹ

hơn ở người lớn tuổi. Người da đen, người gốc Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha, người

Châu Á có khởi phát viêm thận sớm hơn và có tiên lượng nặng hơn người da trắng

về tỉ lệ tử vong và tỉ lệ bệnh thận giai đoạn cuối [15], [43], [65], [71], [81], [119],

[149], [154]. Ở người Châu Á, sang thương viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa là loại

sang thương giải phẫu bệnh thường gặp nhất [154]. Khoảng 10% bệnh nhân viêm

thận lupus sẽ bị suy thận giai đoạn cuối, nguy cơ suy thận giai đoạn cuối sau 15

năm khoảng 44% ở bệnh nhân viêm thận lupus nhóm IV [142], [149]. Tuy nhiên,

nếu viêm thận lupus được điều trị thuyên giảm, thì tỉ lệ sống còn 10 năm lên đến

95% [15], [122].

Viêm thận lupus từng là nhóm nguyên nhân quan trọng gây suy thận ở người

gốc Á [15], [87]. Tuy nhiên, ngày nay với sự ra đời của các thuốc ức chế miễn dịch

mới, có hiệu quả cao, các nghiên cứu gần đây cho thấy cải thiện ngoạn mục tỉ lệ

sống còn 10 năm lên đến 81-98% [83], [117], [154], so với 68-95% ở người da

trắng và 38-70% ở người Mỹ gốc Phi [122]. Suy thận mạn ở bệnh nhân (BN) Châu

Á bị viêm thận lupus thường là do các tổn thương để lại di chứng sau nhiều đợt

bùng phát làm giảm số nephron, giảm chức năng thận tồn lưu.

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận lupus

Nguyên nhân gây SLE chưa rõ, nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy có nhiều

5

yếu tố liên quan đến bệnh [18], [83], [122], [128]. Thứ nhất là yếu tố di truyền.

Các chứng cứ ủng hộ cho giả thuyết này là người ta thấy bệnh SLE hay tập trung ở

một số gia đình, ở trẻ sinh đôi cùng trứng, ở một số chủng tộc như người Mỹ gốc

Phi, gốc Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha, gốc Á [69], [111], [116], [128], [149]. Một số

kiểu gen nhạy cảm với bệnh SLE như HLA B8, DR2, DR3, DR15, DQW1. Ngoài

ra, bệnh lupus còn gặp nhiều ở những bệnh nhân bị khiếm khuyết bổ thể bẩm sinh

(C1q, C2, C4), đột biến TREX1 ở nhiễm sắc thể giới tính X. Người ta xác định có

hơn 100 locus gen có liên quan đến tăng nguy cơ SLE [122], [128], [149]. Phần lớn

các trường hợp liên quan đa gen thông qua các nghiên cứu tương quan kiểu gen

[41], [69], [116], [143]. Các gen liên quan đến nguy cơ gây bệnh lupus bao gồm các

gen ảnh hưởng báo hiệu tế bào B, ảnh hưởng chức năng bạch cầu đa nhân trung

tính, điều hoà interferon, thanh lọc các phức hợp miễn dịch, các thụ thể Toll-like

[83], [111], [122]. Thứ hai là yếu tố hormone. Điều này được chứng minh qua tần

suất bệnh ưu thế ở phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ, hoặc tăng nguy cơ bị lupus ở phụ

nữ tuổi mãn kinh có dùng hormone thay thế, hoặc một số nghiên cứu cho thấy bệnh

cải thiện khi cắt buồng trứng hoặc điều trị androgen [149]. Estradiol gắn với các thụ

thể trên tế bào lympho T và B, làm tăng khả năng hoạt hoá và khả năng sống còn

của các tế bào này, đặc biệt là các dòng tự phản ứng, làm cho đáp ứng miễn dịch

kéo dài [69]. Thứ ba là yếu tố môi trường, thể hiện qua sự thay đổi hệ thống miễn

dịch gây ra bởi tình trạng nhiễm trùng hoặc nhiễm siêu vi, đặc biệt là Epstein Barr

virus, sự tiếp xúc quá mức với ánh sáng mặt trời, tia cực tím và một số thuốc như

procainamide, hydralazine, quinidine, thuốc sinh học anti-TNF, hút thuốc lá, uống

rượu, tiếp xúc nghề nghiệp với tinh thể silic (hít bụi bột xà phòng, hoặc bụi đất

trong nông trại) [69]. Thứ tư là yếu tố quyết định kháng nguyên. Khả năng DNA

tiếp cận các yếu tố chuyển mã và biểu hiện gen được điều hoà bởi sự methyl hoá

DNA và điều chỉnh histone thông qua quá trình methyl hoá và acetyl hoá, dẫn đến

làm tăng biểu hiện gen và/hoặc tăng sản xuất Interferon [69], [122]. Các yếu tố trên

không tác động riêng lẻ mà tương tác qua lại làm nên tính phức tạp của bệnh lupus.

Chẳng hạn, nếu chỉ có cơ địa gen gây bệnh mà không có yếu tố môi trường tác động

6

cũng không xảy ra bệnh. Hoặc bệnh thường hay xảy ra ở phụ nữ tuổi sinh đẻ là do

sự tham gia của yếu tố hormone, ngoài ra còn do gen nằm trên nhiễm sắc thể giới

tính X như TREX1 làm tăng nguy cơ bị bệnh SLE.

Hình 1.1: Sinh bệnh học của lupus ban đỏ hệ thống

Nguồn: Hahn B.H. (2018) [69]

Ghi chú: Ag: (Antigen) kháng nguyên, DC (dendritic cell) tế bào sao; T cell: tế bào

lympho T, B cell: tế bào lympho B.

Ở bệnh nhân (BN) SLE điển hình, bất thường về điều hoà miễn dịch dẫn đến

mất khả năng tự thanh lọc, hình thành đáp ứng tự miễn, xuất hiện nhiều tự kháng

thể, trong đó chủ yếu là các kháng thể trực tiếp chống lại acid nucleic hoặc các

protein liên quan đến quá trình giải mã và dịch mã chẳng hạn như nucleosome

(DNA-histone), kháng nguyên chromatin và một số protein ribonuclear trong nhân

và tế bào chất [41], [69], [122], [149]. Trong giai đoạn sớm của bệnh, quá trình

thanh lọc các tế bào chết theo chương trình bị suy giảm và các tự kháng nguyên

nhân được giải phóng từ các tế bào này kích thích interferon-, tác động lên các tế

bào trình diện kháng nguyên, làm tăng biệt hoá tế bào B tự hoạt hoá thành tương

bào và thúc đẩy tế bào T giúp đỡ. Các tế bào B và tế bào T tự hoạt hoá sẽ nhân đôi

nhiều lần do cơ chế chết tế bào theo chương trình bị suy yếu. Ngoài ra, bản chất

7

trình diện kháng nguyên cũng quan trọng, một số kháng nguyên nhân có khả năng

kích hoạt đáp ứng miễn dịch thông qua các tương tác với rất nhiều thụ thể Toll-like

trong tế bào [54], [56], [69], [116], [121], [122], [149].

Tự kháng thể kết hợp với tự kháng nguyên để hình thành nên phức hợp miễn

dịch lưu hành, lắng đóng tại mô, hoạt hoá bổ thể và gây ra đáp ứng viêm. Phức hợp

miễn dịch có thể phát hiện ở da, ranh giới giữa lớp bì-thượng bì, đám rối màng

nhện, màng ngoài tim, thanh mạc, cầu thận [56], [57], [121]. Trong trường hợp

viêm thận lupus thể tăng sinh, có thể tìm thấy các phức hợp miễn dịch trong khoang

dưới nội mạc; còn viêm thận lupus màng, có thể tìm thấy phức hợp miễn dịch trong

khoang dưới tế bào biểu mô. Ngoài ra, người ta còn tìm thấy lắng đóng phức hợp

miễn dịch ở ống thận, góp phần làm suy giảm chức năng thận [41], [157]. Các yếu

tố như kích thước, điện tích, tính đặc hiệu, ái lực của kháng nguyên và kháng thể,

khả năng thanh lọc của vùng gian mạch, và thay đổi huyết động học tại chỗ sẽ quyết

định vị trí của phức hợp miễn dịch trong cầu thận [56], [69], [122]. Trong viêm thận

lupus thể tăng sinh lan toả, phức hợp miễn dịch lắng đóng bao gồm kháng nguyên

nhân (DNA) và kháng thể IgG cố định bổ thể ái lực cao [149]. Các phức hợp miễn

dịch, đặc biệt trong khoang dưới nội mạc, sẽ hoạt hoá cơ chế tiền viêm, bao gồm

các dòng thác bổ thể, các thụ thể Fc trên tế bào bạch cầu, các cytokine điều hoà tăng

sinh tế bào, tổng hợp các chất nền gian mạch và các yếu tố tiền viêm [56]. Các bạch

cầu đa nhân trung tính có thể trải qua một dạng chết tế bào theo chương trình kiểu

mới được gọi là NETosis, khi đó mạng lưới chất nhiễm sắc (NET: Neutrophil

Extracellular Traps) được giải phóng. Các mạng lưới chất nhiễm sắc này là nguồn

gốc của các tự kháng nguyên và không được thoái biến đúng cách ở những BN

viêm thận lupus, làm cho các tế bào sao dạng tương bào sản xuất INF- [41], [46].

Các con đường hoạt hoá này gây ra tổn thương thận qua trung gian bổ thể, tăng áp

lực cầu thận, khởi phát quá trình đông máu, thâm nhiễm bạch cầu qua trung gian

các thụ thể Fc và giải phóng các men ly giải. Các phức hợp miễn dịch dưới tế bào

biểu mô thường ít gây viêm hơn nhưng làm tăng sản xuất các cấu trúc màng đáy cầu

thận và làm tổn thương tế bào chân giả nhiều hơn [41], [69], [122].

8

Ngoài cơ chế miễn dịch như đã kể ở trên, tổn thương thận còn do nhiều

nguyên nhân khác như tăng huyết áp, bất thường về đông máu. Một số BN lupus có

kết hợp ANCA (Anti-Neutrophil Cystoplasmic Antibody: kháng thể kháng bạch cầu

đa nhân trung tính) ở những cầu thận bị tổn thương hoại tử khu trú từng phần mà

không có lắng đóng phức hợp miễn dịch rõ ràng, giống trường hợp viêm cầu thận ít

lắng đóng miễn dịch. Sự hiện diện kháng thể phospholipid cùng với những thay đổi

chức năng nội mạc và tiểu cầu bao gồm giảm sản xuất các prostacycline và các yếu

tố kháng đông nội mạch khác, hoạt hóa plasminogen, ức chế protein C hoặc S, thúc

đẩy kết tập tiểu cầu. Tất cả quá trình này sẽ làm nặng thêm tổn thương cầu thận và

mạch máu [15], [122].

1.1.3 Giải phẫu bệnh viêm thận lupus

Sinh thiết thận đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán viêm thận lupus, còn

được xem là tiêu chuẩn vàng, có thể xác định chẩn đoán, phân loại bệnh, cung cấp

những thông tin về độ hoạt động, mạn tính, cần thiết cho quá trình điều trị và tiên

lượng bệnh [29], [52], [56], [137]. BN có các dấu hiệu tổn thương thận hoạt động

như tiểu protein lớn hơn hoặc bằng 0,5 g/24 giờ, tiểu máu do nguyên nhân cầu thận,

trụ tế bào, giảm chức năng thận không giải thích được đều có chỉ định sinh thiết

thận [53], [116]. Một mẫu sinh thiết thận có ý nghĩa khi lấy được lớn hơn hoặc bằng

8 cầu thận, được khảo sát dưới kính hiển vi quang học, nhuộm Haematoxylin Eosin

(HE), Masson’s trichrome và nhuộm bạc. Người ta khuyến cáo nhuộm miễn dịch

huỳnh quang hoặc nhuộm hoá mô miễn dịch để tìm các lắng đóng phức hợp miễn

dịch hoặc bổ thể (IgG, IgA, IgM, C3, C1q, chuỗi nhẹ kappa và lambda) [15], [22],

[29], [52]. Nếu có điều kiện, có thể thực hiện khảo sát dưới kính hiển vi điện tử để

làm rõ hơn các tổn thương tăng sinh và tổn thương màng [15], [22], [29], [52].

Hiện nay, đa số các nhà Thận học, Bệnh học, Khớp học, sử dụng Bảng phân

loại của Hội Thận học Quốc tế và Hiệp Hội Bệnh học Thận (ISN/RPS) 2004 [15],

[22], [122], [151].

9

Bảng 1.1: Phân loại ISN/RPS 2004 của viêm thận lupus

Nhóm Mô tả

Viêm thận lupus tổn thương gian mạch tối thiểu I

Viêm thận lupus tăng sinh gian mạch II

Viêm thận lupus khu trú* (< 50% số cầu thận) III

III (A) Tổn thương hoạt động

III (A/C) Tổn thương hoạt động và mạn tính

III (C) Tổn thương mạn tính

Viêm thận lupus lan tỏa ** (>50% số cầu thận) IV

Viêm thận lupus lan tỏa từng phần (IV-S) hay toàn bộ (IV-G)

IV (A) Tổn thương hoạt động

IV (A/C) Tổn thương hoạt động và mạn tính

IV (C) Tổn thương mạn tính

V*** Viêm thận lupus màng

Viêm thận lupus xơ hóa tiến triển

VI (≥90% số cầu thận bị xơ hóa hoàn toàn mà không có tổn thương hoạt

động)

* Chỉ phần cầu thận với tổn thương hoạt động hoặc xơ hóa

** Chỉ phần cầu thận với tổn thương hoại tử fibrin và sang thương liềm

*** Sang thương màng có thể kết hợp với nhóm III hoặc nhóm IV, trong trường hợp đó phải ghi chẩn đoán cả hai

Nguồn: Weening J.J. (2004) [155]

10

Nhóm I: Dưới kính hiển vi quang học, các cầu thận có hình ảnh bình thường.

Miễn dịch huỳnh quang và kính hiển vi điện tử thấy lắng đóng phức hợp miễn dịch

trong vùng gian mạch. Lâm sàng thường không biểu hiện tổn thương thận.

Hình 1.2: Viêm thận lupus nhóm I

Nhuộm hoá mô miễn dịch thấy lắng đóng C1q (kết hợp với IgG và C3) khắp các

vùng gian mạch (Độ phóng đại 400x).

Nguồn: Wadhwani S. et al (2019)[149]

Nhóm II: Kính hiển vi quang học cho thấy sự tăng sinh tế bào gian mạch

đơn thuần. Sự tăng sinh này được định nghĩa khi có trên 3 tế bào trong một khoảng

gian mạch xa cực mạch máu với những lát cắt dày không quá 3µm. Miễn dịch

huỳnh quang và kính hiển vi điện tử cho thấy lắng đóng phức hợp miễn dịch trong

vùng gian mạch và một số ít dưới nội mạc hay dưới lớp tế bào biểu mô tạng.

Hình 1.3: Tăng sinh gian mạch nhẹ ISN/RPS nhóm II Nhuộm PAS, độ phóng đại 40x. Nguồn: Stillman I.E.(2016) [137]

11

Nhóm III: Viêm cầu thận khu trú từng phần và/hoặc toàn phần nội mao

mạch và/hoặc ngoại mao mạch, ảnh hưởng dưới 50% số cầu thận trên mẫu sinh

thiết. Các tế bào tăng sinh bao gồm tế bào gian mạch và tế bào nội mô, kèm thâm

nhiễm bạch cầu đơn nhân và đa nhân trung tính [122], [151]. Các lắng đóng phức

hợp miễn dịch lan tỏa ở vùng gian mạch, lắng đóng phức hợp miễn dịch khu trú và

từng phần dưới nội mạc có thể nhận diện rõ rệt dưới kính hiển vi miễn dịch huỳnh

quang hoặc kính hiển vi điện tử. Các lắng đóng phức hợp miễn dịch dưới nội mạc

từng phần thường hiện diện trong vùng phân bố của các sang thương tăng sinh nội

mao mạch từng phần.

Hình 1.4: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm III

Nguồn: Wadhwani S. et al (2019) [149]

(A) Độ phóng đại thấp cho thấy sang thương tăng sinh hoạt động khu trú và từng

phần chiếm dưới 50% số cầu thận sinh thiết được (nhóm IIIA) (Độ phóng đại 100x, nhuộm

Hematoxylin-eosin (HE). (B) Sang thương tăng sinh khu trú và từng phần ảnh hưởng dưới

50% các quai mao mạch quan sát được (Độ phóng đại 400x, nhuộm Hematoxylin/xanh

lissamine).

Nhóm IV: Viêm thận lupus có các tổn thương nội mao mạch và/hoặc ngoại

mao mạch lan tỏa với các tính chất tương tự như nhóm III, nhưng chiếm hơn 50%

tổng số cầu thận trên mẫu sinh thiết [122], [151].

12

Hình 1.5: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm IV

(A) Viêm thận lupus hoạt động, tăng sinh lan toả (độ phóng đại 100x). (B) Hoá mô miễn dịch cho thấy lắng đóng IgG dạng đặc, không đều dọc theo vách mao mạch ngoại biên (độ phóng đại 400x). (C) Kính hiển vi điện tử cho thấy lắng đóng phức hợp miễn dịch đậm độ điện tử (mũi tên), tập trung nhiều ở vị trí dưới nội mạc.

Nguồn: Wadhwani S. et al (2019) [149]

Hình 1.6: Lắng đóng phức hợp miễn dịch đậm đặc

Nguồn: Stillman I.E.(2016)[137]

Lắng đóng mạnh ở dọc vách mao mạch với hình ảnh viền ngoài rất rõ, gợi ý lắng đóng dưới nội mạc. Chú ý các lắng đóng dày đặc dọc bao Bowman và màng đáy ống thận. Miễn dịch huỳnh quang, anti-IgG, độ phóng đại ban đầu x40.

13

Hình 1.7: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm V

Nguồn: Wadhwani S. et al (2019) [149] (A) Lát cắt dày 0,5mm, ngấm trong araldite nhuộm xanh toluidine cho thấy không chỉ những lắng đóng chất màu xanh đậm trong màng (mũi tên) mà còn có lắng đóng phức hợp miễn dịch trong vùng gian mạch, hình ảnh rất thường gặp trong viêm thận lupus màng (độ phóng đại 400x). (B) Lát cắt nhuộm bạc cho thấy hình ảnh viền đôi (màng đáy bắt màu mạnh với bạc) (mũi tên) và lắng đóng dưới nội mạc, đặc điểm tạo “gai” bắt màu mạnh với bạc của màng đáy (độ phóng đại 400x). (C) Kính hiển vi điện tử cho thấy lắng đóng đậm độ điện tử ưu thế dưới tế bào biểu mô. Nguồn: Stillman I.E. (2016) [137]. Hình trên cùng bên phải: Lắng đóng phức hợp miễn dịch dạng hạt dưới tế bào biểu mô kiểu màng.

Nhóm V: Lắng đóng phức hợp miễn dịch dày đặc dưới lớp biểu mô làm dày

màng đáy [122], [151]. Có thể đi kèm lắng đóng phức hợp miễn dịch trong gian

mạch và tăng sinh tế bào gian mạch. Điều này giúp phân biệt với bệnh cầu thận

màng nguyên phát. Viêm thận lupus màng giai đoạn sớm có thể khó phát hiện

14

những tổn thương dưới kính hiển vi quang học nhưng dễ dàng thấy lắng đóng phức

hợp miễn dịch dưới tế bào biểu mô dưới kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang hoặc

kính hiển vi điện tử. Ở giai đoạn trễ, có thể thấy dày vách mao mạch cầu thận và

hình ảnh tạo “gai” giữa các lắng đóng phức hợp miễn dịch dưới tế bào biểu mô. Khi

những tổn thương dạng màng chiếm trên 50% tổng số mao mạch cầu thận đi kèm

với các sang thương tăng sinh nội mô mao mạch khu trú hoặc lan tỏa, lắng đóng

phức hợp miễn dịch dưới nội mạc; những trường hợp này được xếp là nhóm V+III,

hoặc nhóm V+IV.

Nhóm VI: Viêm thận lupus xơ hóa tiến triển hoặc viêm thận lupus giai đoạn

cuối. Trong trường hợp này, có trên 90% cầu thận trên mẫu sinh thiết bị xơ hóa

hoàn toàn và không còn hình ảnh hoạt động [122], [151]. Trong những trường hợp

này rất khó biết được đây là viêm thận lupus nếu không còn những lắng đóng phức

hợp miễn dịch còn sót lại dưới kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang hoặc kính hiển

vi điện tử hay so sánh với hình ảnh một mẫu sinh thiết thận trong tiền sử. Trên lâm

sàng, BN thường biểu hiện suy thận giai đoạn cuối.

Dưới kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang hoặc hóa mô miễn dịch, đặc điểm

điển hình của viêm thận lupus là lắng đóng phức hợp miễn dịch trên tất cả các bộ

phận như cầu thận, ống thận, mô kẽ, mạch máu [56], [122], [151]. Thường gặp nhất

là IgG cùng với IgM, C3, và C1q [151]. Sự hiện diện cùng lúc 3 kháng thể IgG,

IgA, IgM và 2 bổ thể C3 và C1q tạo nên hình ảnh “full house” rất đặc trưng cho

viêm thận lupus. Ngoài ra, một dấu hiệu gợi ý viêm thận lupus nữa là bắt màu mạnh

với C1q. Bắt màu fibrin-fibrinogen thường gặp trong liềm thể và các sang thương

hoại tử từng phần [92], [116].

Dưới kính hiển vi điện tử, sự lắng đóng phức hợp miễn dịch ở cầu thận, ống

thận, mô kẽ, mạch máu tương quan chặt chẽ với hình ảnh dưới kính hiển vi miễn

dịch huỳnh quang [56]. Lắng đóng điển hình dưới dạng đặc có đậm độ điện tử hoặc

dạng hạt. Một số trường hợp biểu hiện dưới dạng siêu cấu trúc hình “dấu ấn ngón

tay” bao gồm các dãy đường cong xếp song song nhau có đường kính 10-15 nm

[56]. Thể vùi lưới ống, cấu trúc dạng ống nhánh trong tế bào đường kính 24 nm

15

nằm trong các túi chứa dịch của hệ lưới nội bào tương của các tế bào nội mạc mạch

máu và cầu thận cũng thường gặp trong mẫu sinh thiết thận viêm thận lupus [56],

[122]. Nghiên cứu của Kudose S. năm 2019 [92] về giá trị chẩn đoán viêm thận

lupus của các dấu hiệu mô bệnh học cho thấy các đặc điểm “full house” trên miễn

dịch huỳnh quang, bắt màu C1q ≥2+, lắng đóng miễn dịch ngoài mao mạch cầu

thận, lắng đóng miễn dịch đồng thời dưới nội mạc và dưới tế bào biểu mô, thể vùi

lưới ống trong tế bào nội mạc. Khi có từ 3/5 tiêu chuẩn trở lên, thì độ đặc hiệu chẩn

đoán viêm thận lupus là 95%.

Bảng phân loại ISN/RPS 2004 chưa đề cập đến tổn thương ống thận mô kẽ,

tổn thương mạch máu, thuyên tắc vi mạch huyết khối và bệnh tế bào chân giả. Các

tổn thương này thường có tiên lượng xấu, dẫn đến suy thận tiến triển nhanh, cần

phải điều trị thay thế thận [76], [122], [128], [156].

Kết quả giải phẫu bệnh còn được chi tiết hóa thành các hệ thống chấm điểm

nhằm giúp cho việc tiên lượng bệnh và theo dõi điều trị [20]. Chỉ số hoạt động, mạn

tính theo NIH (National Institute of Health: Viện sức khoẻ Quốc gia) được Austin

HA 3rd đưa ra năm 1984 [20], được sử dụng rộng rãi trên thế giới [15], [18], [21],

[116], [122], [128], [138] và dễ áp dụng trên lâm sàng.

Chỉ số hoạt động theo NIH (AI: Activity Index) chỉ tình trạng viêm thận

lupus đang hoạt động, bao gồm 6 thành tố: tăng sinh tế bào cầu thận, thâm nhiễm

bạch cầu đa nhân trung tính, lắng đóng hyalin dưới nội mạc, hoại tử dạng fibrin

hoặc vỡ nhân tế bào (x2), liềm tế bào (x2), viêm mô kẽ. Mỗi thành tố được chấm

điểm từ 0-3 tùy theo mức độ: 0 (không có), 1 (ảnh hưởng dưới 25% số cầu thận), 2

(ảnh hưởng 25-50% số cầu thận), 3 (ảnh hưởng trên 50% số cầu thận). Điểm AI là

tổng điểm của các thành tố trên với số điểm tối đa là 24 điểm, riêng thành tố hoại tử

dạng fibrin hoặc vỡ nhân tế bào, liềm tế bào được nhân đôi, và có ý nghĩa tiên

lượng xấu nếu chỉ số này lớn hơn 7 [15], [20], [138].

Tăng sinh tế bào cầu thận chỉ mức độ tăng sinh tế bào nội mao mạch (gian

mạch, nội mạc, bạch cầu đơn nhân) làm giảm thể tích của quai mao mạch. Thâm

nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính khi có lớn hơn hoặc bằng 2 tế bào bạch cầu

16

đa nhân trung tính mỗi cầu thận. Hoại tử dạng fibrin và vỡ nhân là hiện diện chất

ưa eosinophil cường độ mạnh trong phần đông đặc của cầu thận. Liềm tế bào: tăng

sinh tế bào ngoài mao mạch chiếm trên ¼ chu vi cầu thận. Lắng đóng hyalin dưới

nội mạc: hiện diện chất ưa eosinophil đồng nhất dọc theo chu vi của bề mặt lòng

ống mao mạch cầu thận, hình thành nên sang thương “viền đôi” cổ điển. Viêm mô

kẽ: thâm nhiễm tế bào đơn nhân (tế bào lympho, tương bào, đại thực bào vào

khoảng mô kẽ).

Chỉ số mạn tính (CI: Chronicity Index): chỉ tình trạng tổn thương không

phục hồi của viêm thận lupus bao gồm 4 thành tố: xơ hóa cầu thận, liềm sợi, teo ống

thận, xơ hóa mô kẽ. Mỗi thành tố cũng được chấm điểm từ 0-3 tùy theo mức độ như

trên đã đề cập. Điểm CI là tổng của các thành tố trên với tổng số điểm tối đa là 12

điểm, và có ý nghĩa tiên lượng xấu nếu chỉ số này lớn hơn 3 [15], [20], [138].

Xơ hóa cầu thận: xẹp mao mạch cầu thận với dãn rộng khoảng gian mạch và đông

đặc một phần hoặc toàn bộ cầu thận. Liềm sợi: cấu trúc bao gồm chủ yếu mô sợi

viền bao Bowman. Teo ống thận: dày màng đáy ống thận và thoái hóa tế bào biểu

mô ống thận. Xơ hóa mô kẽ: lắng đóng mô xơ quanh cầu thận và quanh ống thận

được nhận diện chủ yếu bằng nhuộm Masson.

Tác giả Austin HA 3rd năm 1984 [20] nghiên cứu trên 72 BN viêm thận

lupus tăng sinh lan tỏa trong thời gian từ năm 1964 đến 1981, với thời gian theo dõi

trung bình là 53 tháng, cho thấy cả chỉ số AI và chỉ số CI đều có tương quan chặt

chẽ với kết cục là suy thận giai đoạn cuối. Năm 1994, ông lặp lại việc đánh giá các

chỉ số này trên 65 BN viêm thận lupus nặng được điều trị bằng cyclophosphamide

và methylprednisolone cũng cho thấy kết quả trên với tiêu chí đánh giá là tỉ lệ BN

bị gấp đôi chỉ số creatinine huyết thanh trong quá trình nghiên cứu [122].

Năm 2018, một cuộc họp giữa các nhà giải phẫu bệnh và các nhà thận học

đưa ra bảng phân loại mới, trong đó bỏ phân nhóm hoạt động (A), mạn tính (C), bỏ

phân nhóm từng phần (S) và toàn bộ (G). Thay vào đó, cần đánh giá độ hoạt động,

mạn tính theo NIH có điều chỉnh cho tất cả các nhóm chứ không chỉ dành riêng cho

17

sang thương tăng sinh. Tăng sinh tế bào gian mạch được định nghĩa là hiện diện lớn

hơn 4 tế bào ở vùng gian mạch xa cực mạch máu [15], [21], [128].

Vai trò của sinh thiết thận lặp lại sau điều trị còn bàn cãi, nhưng kết quả các

nghiên cứu gần đây cho thấy rằng chúng có thể giúp thay đổi quyết định điều trị và

có ý nghĩa tiên lượng lâu dài [45], [96], [97], [112]. Hầu hết các hướng dẫn đều

khuyến cáo nên sinh thiết thận lại nếu có đợt bùng phát viêm thận lupus, protein

niệu cao kéo dài sau 6 tháng điều trị, sụt giảm chức năng thận không giải thích được

[15], [91], [116], [128].

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng

Mặc dù SLE gặp nhiều ở phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ, nhưng triệu chứng

lâm sàng giống nhau ở cả hai giới, giống nhau ở cả người lớn và trẻ em [122],

[149]. Các hệ thống cơ quan thường ảnh hưởng bao gồm thận, cơ xương khớp,

thanh mạc (bao gồm cả màng phổi và màng tim), hệ thần kinh, hệ tạo máu và da

niêm. Ngoài ra, còn có thể gặp các tổn thương tim, gan, phổi, và tiêu hoá [15], [69].

Bệnh nhân có bệnh SLE đang hoạt động thường than phiền những triệu

chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, sốt nhẹ, ăn kém, sụt cân.

Các tổn thương thận do lắng đóng phức hợp miễn dịch thường biểu hiện

bằng tiểu protein, hoặc cặn lắng nước tiểu hoạt động như tiểu máu vi thể, bất

thường hình dạng hồng cầu trong nước tiểu, trụ hồng cầu. Các tổn thương viêm thận

lupus nặng hơn có thể biểu hiện bằng hội chứng viêm thận kết hợp với viêm cầu

thận tăng sinh, tăng huyết áp, giảm mức lọc cầu thận (GFR) [29], [127], [128]. Các

biểu hiện thận do lupus còn có thể gặp với tần suất ít hơn như tổn thương ống thận,

gây toan hoá ống thận, viêm ống thận mô kẽ đơn thuần, thuyên tắc vi mạch huyết

khối đi kèm hoặc không kèm với hội chứng kháng phospholipid [18], [122], [149].

Tổn thương thận thường biểu hiện đồng thời hoặc một thời gian ngắn sau khởi phát

lupus, diễn tiến kéo dài bao gồm những đợt bùng phát xen kẽ những đợt lui bệnh.

Biểu hiện lâm sàng thường tương quan chặt chẽ với mức độ tổn thương cầu thận.

Tuy nhiên, một số bệnh nhân có mức độ tổn thương mạch máu và ống thận mô kẽ

không tương xứng, chiếm ưu thế trong diễn tiến lâm sàng [18], [122], [149].

18

1.1.5 Xét nghiệm huyết thanh học

1.1.5.1 Kháng thể kháng nhân (ANA):

Kháng thể kháng nhân được xem là có độ nhạy cao trong tầm soát lupus, có

thể gặp ở 90-95% BN lupus chưa được điều trị , nhưng có độ đặc hiệu thấp. Kháng

thể này có thể gặp ở người khỏe mạnh, một số bệnh lý nhiễm trùng, viêm gan, xơ

gan, một số bệnh lý tự miễn khác [46], [65], [122], [149]. Nếu xét nghiệm hai lần

âm tính, gần như có thể loại bỏ chẩn đoán SLE [19], [128]. Phương pháp xét

nghiệm được khuyến cáo là miễn dịch huỳnh quang trên tế bào HEp2 với hiệu giá

lớn hơn hoặc bằng 1/80 hoặc phương pháp ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent

Assay: phương pháp miễn dịch hấp phụ gắn kết men) với nồng độ ít nhất 20 UI mới

có ý nghĩa chẩn đoán [19], [44], [118]. Tính chất huỳnh quang (đồng nhất, lốm

đốm, viền xung quanh) và hiệu giá không liên quan đến mức độ tổn thương thận

[18], [122]. Hiệu giá ANA có thể tăng theo thời gian và có thể trở về âm tính sau

điều trị [65], [122].

1.1.5.2 Kháng thể kháng chuỗi xoắn kép DNA (anti-ds DNA)

Đây là kháng thể đặc hiệu của bệnh, nhất là tổn thương thận hoặc những tổn

thương đa cơ quan, nhưng ít nhạy hơn ANA, có thể gặp ở 70%-75% BN lupus hoạt

động chưa được điều trị [18], [65], [69], [122], [149].

1.1.5.3 Bổ thể

Nồng độ bổ thể toàn phần (CH50) và các bổ thể từng phần trong máu đều

giảm trong giai đoạn hoạt động của bệnh và đặc biệt là viêm thận lupus dạng hoạt

động [15], [122]. Nồng độ C3, C4 trong máu thường giảm trước mỗi đợt bùng phát

lâm sàng của lupus. Theo dõi nhiều lần nồng độ bổ thể, khi sụt giảm nồng độ bổ thể

sẽ dự đoán trước đợt bùng phát, nên được xem xét biện luận trong từng bối cảnh

lâm sàng chứ không nên đánh giá riêng lẻ từng chỉ số C3, C4. Ngược lại, khi nồng

độ bổ thể trở về bình thường thường báo hiệu cải thiện kết cục thận [122].

1.1.5.4 Các kháng thể khác

Các tự kháng thể chống lại kháng nguyên ribonuclear thường gặp trên bệnh

nhân lupus, bao gồm anti-Sm, anti-nRNP chống lại các kháng nguyên nhân trích

19

xuất được (ENA: Extractable Nuclear Antigen) [69], [122], [149]. Kháng thể anti-

Sm mặc dù rất đặc hiệu cho SLE nhưng chỉ gặp trong 25% BN SLE và có giá trị

tiên lượng chưa rõ ràng, chưa thấy rõ tương quan lâm sàng [46], [69]. Kháng thể

anti-nRNP tìm thấy trong 1/3 số BN SLE, nhưng cũng hiện diện trong nhiều bệnh

khớp khác, đặc biệt là bệnh mô liên kết hỗn hợp [69], [149].

Kháng thể anti-Ro/SSa trực tiếp chống lại phức hợp protein của RNA tế bào

chất, gặp trong 25-30% BN SLE. Kháng thể anti-La/SSb trực tiếp chống lại kháng

nguyên RNP nhân, gặp trong 5-15% SLE. Cả hai loại kháng thể anti-SSa và anti-

SSb đều không đặc hiệu cho SLE và có thể gặp trong các bệnh tạo keo khác, đặc

biệt là hội chứng Sjogren. Kháng thể anti-Ro ở mẹ rất quan trọng trong sinh bệnh

học lupus sơ sinh và xuất hiện bất thường dẫn truyền ở tim trẻ sơ sinh. Anti-Ro còn

gặp trong lupus da dạng vảy nến, ở những bệnh nhân lupus thiếu C2 đồng hợp tử và

viêm mạch máu liên quan thần kinh và loét da [18], [69], [122]. Ngoài ra, ở BN

SLE còn xuất hiện các kháng thể trực tiếp chống lại histone, tế bào nội mạc,

phospholipid, thụ thể N-methyl-D-Aspartate (thường đi kèm bệnh thần kinh trung

ương) và ANCA (kháng thể kháng bạch cầu đa nhân trung tính) [122].

Gần đây, người ta quan tâm đến kháng thể anti-phospholipid, hiện diện ở

50% các trường hợp SLE, với các kỹ thuật xét nghiệm hiện đại mới được phát triển

như kháng thể anti-cardiolipin, anti-ß2-Glycoprotein I, kháng đông lupus (lupus

anticoagulant). Các kháng thể này thường liên quan đến hội chứng kháng

phospholipid làm cho tiên lượng những trường hợp này nặng lên rất nhiều, dễ đông

máu, mất thai, giảm tiểu cầu [52], [69], [104], [122], [128].

1.1.6 Chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt

1.1.6.1 Chẩn đoán Hiện nay, có 3 bảng tiêu chuẩn chẩn đoán xác định SLE: Bảng

tiêu chuẩn của Hiệp hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR) 1997 [75], Bảng tiêu chuẩn

SLICC 2012 [118], Bảng tiêu chuẩn EULAR/ACR 2019 [19].

Bảng tiêu chuẩn của Hiệp hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR: American College

of Rheumatology) phát triển năm 1982, được cải biên năm 1997 [75], được nhắc

đến nhiều nhất trong hầu hết các sách giáo khoa cũng như được sử dụng trong phần

20

lớn các thử nghiệm lâm sàng. Khi đáp ứng đủ 4/11 tiêu chuẩn trong bảng chẩn đoán

này trong quá trình diễn tiến của bệnh sẽ có 82,8% độ nhạy và 93% độ đặc hiệu

[19], [75], [122], [145], [149]. Lưu ý rằng các triệu chứng này có thể diễn tiến lần

lượt theo thời gian chứ không nhất thiết phải xảy ra đồng thời.

Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán lupus theo Hiệp hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR)

Tiêu chuẩn Định nghĩa

1. Hồng ban cánh Hồng ban phẳng, hơi gồ lên, có hình cánh bướm, chừa nếp mũi

bướm má.

2. Hồng ban dạng Mảng hồng ban hơi gồ lên, tăng sừng xung quanh, lõm ở giữa,

đĩa ở những sang thương cũ có hình ảnh sẹo teo.

3. Sang thương da Sang thương da do phản ứng bất thường với ánh sáng mặt trời,

nhạy cảm ánh theo lời kể của bệnh nhân hoặc do thầy thuốc phát hiện.

sáng

4. Loét miệng Loét trong khoang miệng, hoặc vùng mũi hầu, thường không

đau, do thầy thuốc phát hiện.

5.Viêm khớp Tổn thương ít nhất hai khớp ngoại biên, biểu hiện sưng, đau,

hoặc tràn dịch khớp nhưng không có tổn thương mặt khớp.

6.Viêm thanh 1. Viêm màng phổi – bệnh sử đau ngực kiểu màng phổi, khám

mạc phát hiện tiếng cọ màng phổi hoặc tràn dịch màng phổi.

2. Viêm màng ngoài tim - ghi nhận qua điện tim hoặc khám

phát hiện tiếng cọ màng tim hoặc tràn dịch màng tim.

7. Tổn thương Đạm niệu>0,5 g/ngày, hoặc >3+ nếu không định lượng;

thận HOẶC

Trụ tế bào – có thể trụ hồng cầu, trụ hemoglobin, trụ hạt, hay

trụ hỗn hợp.

8. Tổn thương 1. Co giật – không do nguyên nhân rối loạn chuyển hóa như hội

thần kinh chứng ure huyết cao, nhiễm ceton-acid, rối loạn điện giải;

21

không do thuốc; HOẶC

2. Rối loạn tâm thần – không do thuốc hoặc không do rối loạn

chuyển hóa như hội chứng ure huyết cao, nhiễm ceton-acid, rối

loạn điện giải.

9. Tổn thương hệ 1. Thiếu máu tán huyết – kèm tăng hồng cầu lưới; HOẶC

huyết học 2. Giảm Bạch cầu máu <4000/mm3 ít nhất hai lần xét nghiệm;

HOẶC

3. Giảm Bạch cầu lympho<1500/mm3 ít nhất hai lần xét

nghiệm; HOẶC

4. Giảm tiểu cầu < 100000/mm3 không phải do thuốc.

10. Rối loạn miễn 1. anti-DNA: nồng độ native DNA (dsDNA) bất thường;

dịch HOẶC

2. anti-Sm: hiện diện kháng thể thành phần Sm; HOẶC

3.Hiện diện kháng thể anti-phospholipid thông qua:

- hiện diện kháng thể anti-cardiolipin

- kháng đông lưu hành lupus dương tính

- dương tính giả với huyết thanh chẩn đoán giang mai ít nhất 6

tháng xác minh bằng phản ứng bất động Treponema pallidum

hoặc xét nghiệm hấp thu kháng thể treponema dưới huỳnh

quang

11. ANA dương Phát hiện bằng miễn dịch huỳnh quang hoặc các xét nghiệm

tính tương đương khác, không do thuốc

Nguồn: Hochberg M.C. (1997) [75]

Tổn thương thận do lupus [15], [122], [149]

Bệnh nhân đã được chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống theo Hiệp hội Thấp học

Hoa Kỳ kèm các biểu hiện sau:

❖Đạm niệu >0,5 g/24 giờ, hoặc >3+ trên que nhúng nếu không định lượng được;

HOẶC

22

❖Hiện diện trụ tế bào (trụ hồng cầu, trụ hemoglobin, trụ hạt, trụ ống thận hoặc trụ

hỗn hợp)

Các hướng dẫn mới đều khuyến cáo có thể làm xét nghiệm nước tiểu đầu tiên

buổi sáng để chẩn đoán; trong đó tỉ lệ protein:creatinine > 0,5 có thể thay thế cho

đạm niệu 24 giờ, “cặn lắng nước tiểu hoạt động” (nghĩa là >5 hồng cầu/quang

trường phóng đại cao, >5 bạch cầu/quang trường phóng đại cao mà không có nhiễm

trùng, trụ tế bào dành cho trụ hồng cầu, trụ bạch cầu) có thể thay thế cho trụ tế bào

[52], [53], [116].

Tiêu chuẩn SLICC (the Systemic Lupus International Collaborating

Clinics), gồm 17 thông số được các chuyên gia trên thế giới họp và phân tích các

kịch bản từ đời thực, và áp dụng trên nhóm chứng khác để phê duyệt, đưa ra kết

luận năm 2012 [118]. Trong tiêu chuẩn này, các kiểu biểu hiện da niêm, tâm thần

kinh được thêm vào, bổ sung thêm giảm bổ thể máu, xét nghiệm kháng thể anti-

phospholipid mới và sửa chữa một số tiêu chuẩn chẩn đoán [19], [118], [122]. Chẩn

đoán lupus nếu bệnh nhân có lớn hơn hoặc bằng 4 tiêu chuẩn, với ít nhất 1 tiêu

chuẩn lâm sàng và 1 tiêu chuẩn cận lâm sàng. Bệnh nhân viêm thận lupus có thể

được chẩn đoán nếu có kết quả sinh thiết thận phù hợp kèm với ANA dương tính

(có thể không đủ tiêu chuẩn theo ACR). Độ nhạy của SLICC là 96,7%, độ đặc hiệu

là 84% [19], [40], [65], [118]. Nhiều nghiên cứu cho thấy tiêu chuẩn SLICC tuy có

độ nhạy tốt hơn nhưng lại có độ đặc hiệu kém hơn tiêu chuẩn ACR [65], [125],

[128].

Đến năm 2019, nhằm cải thiện độ nhạy, độ đặc hiệu, hai tổ chức Hiệp hội

Thấp học Châu Âu (EULAR: European League Against Rheumatism) và Hiệp hội

Thấp học Hoa Kỳ (ACR) đã đưa ra bảng tiêu chuẩn mới EULAR/ACR 2019 trong

đó tiêu chuẩn ANA dương tính ít nhất một lần là tiêu chuẩn bắt buộc nhận vào, sau

đó chấm điểm tuỳ theo tính chất quan trọng của 7 biểu hiện lâm sàng (toàn thân,

huyết học, tâm thần kinh, da niêm, thanh mạc, cơ xương, thận) và 3 xét nghiệm

miễn dịch (kháng thể anti-phospholipid, bổ thể, kháng thể đặc hiệu SLE) được

chấm điểm từ 2 đến 10. Nếu bệnh nhân nghi ngờ có 10 điểm trở lên sẽ được chẩn

23

đoán lupus. Trong nghiên cứu đoàn hệ thẩm định bảng tiêu chuẩn này cho thấy độ

nhạy là 96,1% và độ đặc hiệu 93,4% [19].

Tóm lại, khi xem xét bệnh nhân có nhiều khả năng bị SLE, cần hỏi bệnh sử

hết sức chi tiết, khám lâm sàng cẩn thận để nhận diện các triệu chứng và dấu hiệu

phù hợp, đánh giá các thông số về huyết học và thận. Chẩn đoán ít được đặt ra nếu

không có ít nhất một xét nghiệm tự kháng thể dương tính hoặc nồng độ bổ thể thấp.

1.1.6.2 Chẩn đoán phân biệt

Nhiều bệnh tự miễn khác có các biểu hiện ngoài thận giống SLE, và một số

trường hợp có tổn thương thận đi kèm dưới dạng viêm cầu thận. Các trường hợp

này bao gồm bệnh cơ sợi, hội chứng Sjogren, thuyên tắc vi mạch huyết khối, hội

chứng kháng phospholipid nguyên phát, viêm da cơ, xơ cứng bì hệ thống, bệnh mô

liên kết hỗn hợp. Ngược lại, nhiều dạng viêm cầu thận phải được chẩn đoán phân

biệt với viêm thận lupus do có cùng đặc tính lâm sàng như bệnh thận IgA, viêm

mạch máu Henoch-Schonlein, viêm cầu thận kết hợp kháng thể kháng bạch cầu đa

nhân trung tính (ANCA), viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, viêm cầu thận kết hợp

cryoglobulin trong máu. Kháng thể ANCA được phát hiện trong 20% các trường

hợp viêm thận lupus [18], [122], [149].

1.1.7 Theo dõi độ hoạt động

Độ hoạt động của bệnh SLE được định nghĩa là những biểu hiện lâm sàng có

thể phục hồi được, gây ra do quá trình viêm. Đánh giá độ hoạt động của bệnh rất

quan trọng bởi vì nhiều quyết định phác đồ điều trị dựa trên sự đánh giá chính xác

độ hoạt động của bệnh [62].

Có rất nhiều bảng đánh giá độ hoạt động của bệnh đã được nghiên cứu rộng

rãi trên lâm sàng , chia làm hai nhóm chính: (1) chấm điểm toàn bộ các hệ cơ quan,

cung cấp đánh giá toàn bộ hoạt động của bệnh như: ECLAM (European Consensus

Lupus Activity Measurements), SLAM-R (Systemic Lupus Activity Measure-

Revised), SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), LAI

(Lupus Activity Index); (2) đánh giá hoạt động của từng cơ quan riêng lẻ như

BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) [80]. Hiện nay, có 2 công cụ được

24

thẩm định để đo hoạt động của bệnh lupus ban đỏ hệ thống và được sử dụng rộng

rãi trong các nghiên cứu lâm sàng là BILAG 2004 và SLEDAI-2K [65].

❖ Bảng SLEDAI-2K

Các biểu hiện lâm sàng ghi trong bảng đánh giá (phụ lục 3) được tính điểm

nếu xuất hiện tại thời điểm thăm khám hoặc trong vòng 10 ngày trước, hoặc 30

ngày trước [62], [145]. Phương pháp thực hiện gồm xác nhận sự hiện diện của 24

biến số và cho điểm theo thang điểm cho trước trên 9 hệ cơ quan với mức độ nặng

nhẹ khác nhau. Tổng điểm từ 0-105, nhưng hiếm có BN nào có điểm lớn hơn 45

[62] [145].

Hệ thống SLEDAI là một mô hình đánh giá toàn diện độ hoạt động bệnh

SLE có giá trị của các nhà lâm sàng có kinh nghiệm, đại diện cho sự đồng thuận của

các chuyên gia trong lĩnh vực lupus. Chỉ số này có số điểm lớn hơn hoặc bằng 6

được xem là bệnh hoạt động [65], [145].

❖Hệ thống chỉ số BILAG 2004 [80], [145]

Bảng chấm điểm này đánh giá trên các mức độ A, B, C, D, E theo mục đích

điều trị (phụ lục 4). Đánh giá từng cơ quan trên tổng số 9 hệ thống (toàn thân, da

niêm, tâm thần kinh, cơ xương khớp, tim phổi, bụng, mắt, thận và huyết học). Bảng

chỉ số này so sánh các biểu hiện của bệnh trong 4 tuần qua so sánh với 4 tuần trước.

Lưu ý, bảng chỉ số BILAG không chấm điểm tổng cộng vì các biến dựa trên thang

đo thứ tự, độ hoạt động của bệnh dựa trên hệ thống nào có giá trị cao nhất.

Bệnh được xem là hoạt động nếu có mức độ A hoặc B. Trong đó, mức A

được xem là bệnh hoạt động nặng cần được điều trị bằng corticoid liều cao và/hoặc

kết hợp thuốc ức chế miễn dịch; mức B là bệnh hoạt động mức độ trung bình cần

điều trị corticoid liều thấp và/hoặc thuốc chống sốt rét, và/hoặc thuốc điều trị triệu

chứng (như thuốc kháng viêm non-steroid để điều trị viêm khớp); mức C là bệnh

nhẹ; mức D là bệnh hiện tại không hoạt động nhưng tiền sử có ảnh hưởng; mức E là

chưa bao giờ ảnh hưởng cơ quan đang xem xét. Chỉ số BILAG có độ nhạy 87% và

độ đặc hiệu 99% khi so với tiêu chuẩn vàng, là phải bắt đầu hoặc tăng mức độ điều

trị [80], [145].

25

1.2. Tổng quan về 3 kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q

1.2.1 Tự kháng nguyên

Đối với anti-dsDNA: chuỗi xoắn kép DNA.

Đối với anti-nucleosome: nucleosome chủ yếu bao gồm một octamer của

histone (H2A, H2B, H3, H4), xung quanh được bao bọc bởi chuỗi xoắn kép DNA

gắn với nucleosome kế cận. Nucleosome đóng vai trò quan trọng trong phức hợp

DNA trong nhân.

Đối với anti-C1q: vùng giống collagen (CLR: collagen-like region) của tiểu

đơn vị C1q.

1.2.2 Vai trò sinh bệnh học của 3 kháng thể này trong lupus ban đỏ hệ thống

và viêm thận lupus

BN bị viêm thận lupus thường xuất hiện các tự kháng thể chống lại các

kháng nguyên dsDNA, Sm, C1q, nucleosome và các kháng nguyên khác. Kháng thể

anti-dsDNA gắn trực tiếp vào màng đáy cầu thận. Ngoài ra, còn có liên kết chéo của

các thành phần nucleosome tích điện dương như chất nhiễm sắc giữa tự kháng thể

và màng đáy cầu thận [41], [56]. Nucleosome được giải phóng từ các tế bào chết

theo chương trình, đóng vai trò như phân tử cầu nối liên kết heparan sulfate và

thành phần collagen trong nhân của màng đáy cầu thận trong việc gắn các kháng thể

anti-nucleosome vào các kháng nguyên đặc hiệu khác. Các nucleosome này tiết ra

interleukin 1ß, IL6, IL10, TNF-alpha và trình diện các phân tử đồng kích thích

trong đại thực bào và tế bào sao. Vì vậy, kháng thể anti-nucleosome đóng vai trò

then chốt trong nguyên nhân sinh bệnh của lupus, thông qua cơ chế phá vỡ dung

nạp miễn dịch chống lại nucleosome/DNA.

Bổ thể đóng vai trò quan trọng trong duy trì khả năng tự dung nạp bằng cách

loại bỏ các chất sinh ra từ quá trình chết tế bào theo chương trình. Đối với bệnh

SLE, bổ thể đóng vai trò hai mặt. Một mặt, thiếu bổ thể làm tăng khả năng xuất hiện

lupus; mặt khác, hoạt hoá bổ thể lại gây ra phản ứng viêm. Trong SLE, phần lớn các

tự kháng thể chống trực tiếp C1q, thành phần đầu tiên của hệ thống bổ thể và hoạt

hoá con đường cổ điển; các kháng thể này có thể gặp trong một phần ba số BN bị

26

SLE . Các nghiên cứu thực nghiệm trên súc vật cho thấy tiêm tự kháng thể anti-C1q

không gây ra bệnh thận trên lâm sàng (tiểu protein) mặc dù người ta quan sát thấy

có lắng đóng C1q, kháng thể anti-C1q và thâm nhiễm bạch cầu trong cầu thận. Từ

đó đưa ra giả thuyết cần có một mức độ bão hoà nhất định của màng đáy cầu thận

với IgG để gắn kết C1q vào cầu thận và từ đó gắn với kháng thể anti-C1q. Trường

hợp này cũng xảy ra tương tự với kháng thể anti-dsDNA. Vì thế, người ta đưa ra giả

thuyết « cú hích thứ hai », nghĩa là sự hiện diện cùng lúc cả kháng thể anti-C1q và

kháng thể kháng nhân (anti-dsDNA và anti-nucleosome) là điều kiện tiên quyết để

dẫn đến viêm thận lupus toàn phát [55], [117].

Hình 1.8: Mô hình viêm thận lupus toàn phát

Nguồn: Flierman R., Daha M.R. (2007) [55]

(A) Phức hợp miễn dịch chứa nucleosome lắng đóng tại cầu thận. (B) Phức hợp

miễn dịch lắng đóng tại cầu thận liên kết với C1q. (C) Bộc lộ vị trí gắn kết kháng

nguyên mới trong phân tử C1q, đóng vai trò mục tiêu với kháng thể anti-C1q lưu

hành. (D) Hoạt hoá con đường cổ điển của hệ thống bổ thể dẫn đến tổn thương mô

qua trung gian phức hợp tấn công màng và lôi kéo tế bào viêm.

27

Hình 1.9: Mô hình giải thích viêm thận lupus có xảy ra không tuỳ từng BN

Nguồn: Flierman R., Daha M.R. (2007) [55]

(A) BN SLE có kháng thể anti-dsDNA nhưng không có anti-C1q, có thể biểu hiện

viêm thận nhẹ do điều hoà miễn dịch hiệu quả. (B) BN SLE có cả kháng thể anti-

dsDNA và anti-C1q, biểu hiện viêm thận lupus nặng do khuếch đại hoạt hoá bổ thể

qua con đường cổ điển và lôi kéo tế bào viêm. (C) Viêm cầu thận sẽ không xảy ra

nếu chỉ có biểu hiện anti-C1q bởi vì cần các kháng thể kháng lại kháng nguyên

lupus khác để tạo thành lắng đóng phức hợp miễn dịch tại cầu thận hiệu quả, nghĩa

là IgG mục tiêu để C1q đến liên kết. (D) BN SLE hiện diện cả hai kháng thể anti-

dsDNA và anti-C1q nhưng không có biểu hiện bệnh thận, do lượng C1q tại chỗ

không đủ đạt ngưỡng hoạt hoá cầu thận.

28

1.2.3 Các phương pháp phát hiện các kháng thể này

- Anti-dsDNA: thường sử dụng một trong 3 phương pháp gồm phương pháp

miễn dịch huỳnh quang trên tế bào Crithidia luciliae, phương pháp miễn dịch phóng

xạ Farr, phương pháp miễn dịch hấp phụ gắn kết men (ELISA: Enzyme-Linked

Immunosorbent Assay).

- Anti-nucleosome: ELISA

- Anti-C1q: ELISA

1.2.4 Ứng dụng lâm sàng

- Anti-dsDNA: Đây là kháng thể đặc hiệu của SLE, nhất là tổn thương thận,

có thể gặp ở 70-75% BN lupus hoạt động chưa được điều trị. Kháng thể này tăng

cùng với sự hoạt động của bệnh, giảm khi bệnh thuyên giảm hoặc sau điều trị trong

một số nghiên cứu nên thường được dùng để theo dõi viêm thận lupus hoạt động

[18], [19], [29], [46], [93], [149]. Kháng thể anti-dsDNA có thể gặp trong một số

bệnh tự miễn khác như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp thiếu niên tự miễn, hội

chứng Sjogren, xơ hoá hệ thống, nhược cơ, viêm gan tự miễn, viêm màng bồ đào,

thoáng qua trong một số bệnh lý nhiễm trùng. Trong các trường hợp này thường

nồng độ kháng thể rất thấp. Kháng thể này rất hiếm gặp ở người bình thường khoẻ

mạnh (<0,1%) [69], [121].

- Anti-nucleosome: kháng thể này có thể phát hiện với độ nhạy cao trong các

cơn bùng phát lupus hơn các chỉ dấu sinh học khác như anti-dsDNA, và có thể phát

hiện rất sớm trong máu bệnh nhân sau khi khởi phát SLE [61], [105], [126]. Ngoài

ra, kháng thể này cũng có thể gặp trong trường hợp lupus do thuốc, viêm gan tự

miễn, xơ hoá hệ thống.

- Anti-C1q: Kháng thể anti-C1q gặp ở 2-8% người bình thường khỏe mạnh,

còn gặp trong các rối loạn miễn dịch như SLE và viêm mạch máu dị ứng mày đay,

viêm khớp dạng thấp, hội chứng Felty, viêm mạch máu dạng thấp, hội chứng

Sjogren, viêm cầu thận tăng sinh màng và bệnh thận IgA [35], [122]. Kháng thể

anti-C1q có liên quan chặt chẽ đến tổn thương thận, một nghiên cứu cho thấy anti-

C1q dương tính ở 74% viêm thận lupus so với 32% SLE không có tổn thương thận

29

[114]. Tăng nồng độ kháng thể anti-C1q thường liên quan đến các dạng tăng sinh

của viêm thận lupus và lắng đóng phức hợp miễn dịch dưới nội mạc. Vì vậy, các

kháng thể này là chỉ dấu sinh học đánh giá độ hoạt động và diễn tiến của bệnh [35],

[42].

1.3. Tổng quan tình hình nghiên cứu về các kháng thể: anti-dsDNA, anti-

nucleosome và anti-C1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus

1.3.1 Tình hình các nghiên cứu đã thực hiện trên thế giới

1.3.1.1 Kháng thể anti-dsDNA

Kháng thể kháng chuỗi xoắn kép DNA từ hơn 60 năm qua được xem như

một chất đánh dấu hoạt động của bệnh lupus, đặc biệt là tình trạng tổn thương thận,

nhưng ít nhạy hơn kháng thể ANA, có thể gặp ở 60%-75% BN lupus dạng hoạt

động chưa được điều trị [84], [152]. Kháng thể này tương quan với hoạt động của

bệnh tính bằng chỉ số SLEDAI trong nhiều nghiên cứu [84], [102]. Nồng độ kháng

thể này tăng cao ở những BN SLE có tổn thương thận và thường liên quan đến độ

hoạt động của bệnh [35], [61], [64], [93], [150]. Tuy nhiên, kết quả giữa các nghiên

cứu còn chưa thống nhất [74], [79], [148]. Tác giả Ho A. [74] so sánh nồng độ

kháng thể anti-dsDNA với chỉ số hoạt động BILAG và SLEDAI, lại thấy một điều

nghịch lý là nồng độ kháng thể này giảm khá thấp khi bệnh nhân bị đợt bùng phát

nặng. Nghiên cứu của tác giả Villegas-Zambrano N. [148] công bố năm 2009 với

thiết kế đoàn hệ tiến cứu trên 194 bệnh nhân, theo dõi trong 8 năm cho thấy mối

tương quan kém giữa độ hoạt động của bệnh, nồng độ tự kháng thể và nồng độ bổ

thể C3, C4 trong máu. Kháng thể anti-dsDNA đóng vai trò then chốt trong sinh

bệnh học viêm thận lupus, có thể làm rách màng lọc cầu thận, thâm nhiễm tế bào

miễn dịch, tăng sinh tế bào, xơ hoá cầu thận, xơ hoá ống thận mô kẽ [150]. Tự

kháng thể chống dsDNA là một chỉ dấu huyết thanh quan trọng trong chẩn đoán

SLE, được tiêu chuẩn ACR 1997 [75], SLICC 2012 [118], và EULAR/ACR 2019

[19] công nhận.

30

1.3.1.2 Kháng thể anti-nucleosome

Kháng thể chống lại nucleosome lần đầu tiên được mô tả liên quan đến SLE

vào năm 1957. Vào thời điểm đó, kháng thể này được gọi là “LE cell factor”. Đến

năm 1986, Harden đề nghị nucleosome có thể là kháng nguyên mục tiêu quan trọng

với ANA của SLE. Nhưng chỉ đến năm 1995, nucleosome mới được mô tả như một

tự kháng nguyên trong bệnh tự miễn.

Kiss E. và cộng sự nghiên cứu cắt ngang trên 107 BN SLE tại Hungary,

trong đó có 35 BN viêm thận lupus được sinh thiết thận cho thấy kháng thể anti-

nucleosome có tỉ lệ dương tính ở BN viêm thận lupus là 62,8% so với anti-dsDNA

là 37,1%, tương quan với độ hoạt động tính bằng chỉ số SLEDAI [90]. Từ đó, tác

giả đã chứng minh vai trò sinh bệnh học của kháng thể này trong viêm thận lupus và

cũng đưa ra khuyến cáo nên thực hiện xét nghiệm này cùng với kháng thể anti-

dsDNA truyền thống trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus. Khác với nghiên

cứu trên, Prahan V.D. tiến hành cắt ngang trên 100 BN SLE hoạt động (trong đó có

44 BN viêm thận lupus và 56 BN không có tổn thương thận) tại Ấn Độ năm 2010,

cho thấy mặc dù anti-nucleosome có tỉ lệ dương tính rất cao lên đến 86,4% trong

viêm thận và liên quan đến độ hoạt động nhưng không có sự khác biệt giữa nhóm

có và không có tổn thương thận [120]. Hung W.T. [77] đánh giá kháng thể anti-

nucleosome trên 36 BN viêm thận lupus tăng sinh người Đài Loan năm 2011, cho

kết quả dương tính khá cao lên đến 90%, và đặc biệt kháng thể này liên quan đến

viêm thận hoạt động tính bằng chỉ số BILAG, và chỉ số AI theo NIH trên mô bệnh

học. Tuy nhiên, nghiên cứu này có nhược điểm là mẫu nhỏ, nghiên cứu cắt ngang

và thông tin về khoảng thời gian bị bệnh không đầy đủ. Yang J. và cộng sự [152] đã

hồi cứu trên 1699 BN SLE (921 có tổn thương thận, 221 BN được sinh thiết thận)

tại vùng Đông Bắc Trung Quốc từ năm 2002-2013 cho thấy kháng thể anti-

nucleosome dương tính trong 59,8% viêm thận lupus so với anti-dsDNA là 63,3%,

liên quan trực tiếp với viêm thận lupus nhóm IV, tương quan chỉ số AI theo NIH.

Ông cũng nhận xét rằng nồng độ kháng thể này giảm xuống khá thấp trong những

giai đoạn hồi phục.

31

1.3.1.3 Kháng thể anti-C1q

Nhiều nghiên cứu cho thấy kháng thể anti-C1q xuất hiện song hành với độ

nặng của viêm thận lupus [18], [35], [106], [122]. Marto N. [100] và cộng sự nghiên

cứu trên 151 BN SLE hoạt động (77 BN viêm thận lupus được sinh thiết thận) tại

Anh Quốc cho thấy kháng thể anti-C1q dương tính ở 74% BN viêm thận hoạt động

với BILAG ở mức “A” hoặc “B” so với 32% ở người không có tổn thương thận với

nguy cơ tương đối là 2,3 (95% khoảng tin cậy 1,6 đến 3,3; p<0,0001). Tác giả đã

đưa ra kết luận kháng thể anti-C1q liên quan với tổn thương thận và có thể theo dõi

hoạt độ ở BN SLE để tiên đoán cơn bùng phát thận. Các nghiên cứu cắt ngang thực

hiện tại Trung Quốc cho kết quả tương tự nhau như nghiên cứu của Tan Y. thực

hiện năm 2009 [141] trên 83 BN viêm thận, Fang Q.Y. [51] thực hiện năm 2009

trên 150 BN viêm thận (82 BN thuộc nhóm IV), Cai X. [33] trên 73 BN viêm thận

năm 2010, Yang X.W. năm 2012 [153] trên 136 BN viêm thận, Tan Y. và cộng sự

năm 2013 [140] trên 218 BN được chứng minh bằng sinh thiết thận có kết quả tỉ lệ

dương tính của kháng thể này là 42,7% đến 79,5%, đều tương quan với độ hoạt

động trên lâm sàng tính bằng chỉ số SLEDAI, ECLAM và liên quan chặt chẽ với

hoạt động trên mô bệnh học bằng chỉ số AI theo NIH. Đặc biệt, Moroni G. và cộng

sự [108] đã trả lời câu hỏi liệu các xét nghiệm cận lâm sàng như nồng độ bổ thể C3,

C4 trong máu, kháng thể anti-dsDNA và anti-C1q có hữu ích trong theo dõi hoạt

động của viêm thận lupus hay không, qua theo dõi đoàn hệ tiến cứu 6 năm trên 228

BN viêm thận lupus với 1523 lượt đánh giá tại Ý. Kết quả cho thấy anti-C1q hơi tốt

hơn các xét nghiệm khác trong xác định viêm thận lupus hoạt động, nhất là trong

các trường hợp viêm thận lupus tăng sinh và không có hội chứng kháng

phospholipid đi kèm. Tất cả 4 xét nghiệm này có giá trị tiên đoán âm tốt, có nghĩa là

nếu các giá trị này đều trong ngưỡng bình thường thì viêm thận lupus hoạt động rất

khó xảy ra.

1.3.1.4 Nghiên cứu cả 3 loại kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q

Xuất phát từ kết quả riêng lẻ của các nghiên cứu trên, một số tác giả nghiên

cứu cả 3 loại kháng thể, so sánh độ nhạy, độ đặc hiệu của các kháng thể này hoặc tổ

32

hợp 2 hoặc 3 kháng thể để biện luận chẩn đoán. Braun A. và cộng sự [30] nghiên

cứu cắt ngang trên 78 BN SLE (47 có tổn thương thận) năm 2007 tại Đức và theo

dõi đoàn hệ 33 BN cho thấy kháng thể anti-nucleosome có độ nhạy và độ đặc hiệu

cao nhất trong chẩn đoán SLE và có ý nghĩa đối với những trường hợp có anti-

dsDNA âm tính. Đồng hương của Ông, Grootscholten C. năm 2007 [67] tiến hành

nghiên cứu cắt ngang trên 52 BN viêm thận lupus, đo lường các kháng thể lúc vào

nghiên cứu, sau đó điều trị và theo dõi một đoàn hệ tiến cứu có kết quả kháng thể

anti-nucleosome và anti-C1q có giá trị chẩn đoán viêm thận lupus nhưng không có

giá trị theo dõi bệnh. Tại Brazil, nghiên cứu cắt ngang của Moura C.G. và cộng sự

thực hiện năm 2009 [110] trên 81 BN viêm thận lupus có sinh thiết thận cho thấy

kháng thể anti-C1q dương tính 59%, kháng thể anti-nucleosome 53% viêm thận

lupus hoạt động và đều tương quan với lượng protein niệu và chỉ số SLEDAI.

Moroni G. một lần nữa năm 2015 tại Ý [107] nghiên cứu giá trị của các tự kháng

thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận và theo dõi

sau điều trị 6-12 tháng cho thấy anti-C1q riêng lẻ hoặc kết hợp với anti-dsDNA có

khả năng phân biệt viêm thận lupus tăng sinh hay không tăng sinh trên mô bệnh

học, tương quan chặt chẽ với chỉ số AI theo NIH và có thể dùng để theo dõi đáp ứng

điều trị.

1.3.2 Tình hình các nghiên cứu đã thực hiện tại Việt Nam

Năm 1988, Đỗ Kháng Chiến [1] đã nghiên cứu đề tài về “Những bước đầu

nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và miễn dịch trong viêm cầu thận lupus” đã

nêu lên mối liên quan giữa một số xét nghiệm tự kháng thể với lâm sàng và giải

phẫu bệnh. Về miễn dịch học, Đỗ Kháng Chiến đã mô tả các giá trị ANA, nồng độ

bổ thể, nồng độ phức hợp miễn dịch, và định lượng các globulin miễn dịch trong

máu. Năm 1991, Nguyễn Quốc Tuấn và cộng sự [10] đã nghiên cứu về các kháng

thể kháng chuỗi xoắn kép DNA và các thành phần kháng nguyên khác và mối liên

hệ lâm sàng ở BN lupus ban đỏ hệ thống. Trong đề tài này, các tác giả đã nghiên

cứu trên 64 BN SLE nhập khoa miễn dịch dị ứng Bệnh viện Bạch Mai, nêu ra được

tỉ lệ kháng thể anti-dsDNA dương tính là 64%, tỉ lệ ANA là 70% và các kháng thể

33

khác như anti-RNP 18%, anti-Sm 15%, anti-SSb 15%, anti-SSa 33%. Tuy nhiên,

Ông chỉ nêu mối liên quan với các triệu chứng như protein niệu, chức năng thận mà

không có so sánh với giải phẫu bệnh hoặc các chỉ số hoạt động có giá trị, được công

nhận trên thế giới. Trần Văn Vũ [11] năm 2006 đã xem xét mối liên quan giữa lâm

sàng, giải phẫu bệnh và các xét nghiệm miễn dịch học như ANA, tế bào LE (Lupus

Erythematosus), nồng độ bổ thể. Những xét nghiệm này có độ nhạy cao nhưng độ

đặc hiệu thấp nên chưa thấy được mối liên quan cũng như chưa đánh giá được độ

hoạt động của bệnh.

Đặng Thu Hương và Nguyễn Tất Thắng [6] đã thực hiện nghiên cứu bệnh

chứng trên 77 BN bị SLE được chẩn đoán theo tiêu chuẩn ACR đến khám tại Bệnh

viện Da Liễu TPHCM, và 68 người khỏe mạnh tương ứng trong thời gian từ tháng

09 năm 2011 đến hết tháng 05 năm 2012. Tuy nhiên, nghiên cứu này không nêu rõ

BN bị tổn thương cơ quan nào và có tổn thương thận hay không. BN SLE được

đánh giá độ hoạt động theo tiêu chuẩn SLEDAI. Kết quả cho thấy tỉ lệ kháng thể

anti-nucleosome dương tính là 90%, anti-ds DNA dương tính là 84,4%, ANA

dương tính là 74% trong nhóm bệnh. Nhóm chứng gồm 68 người khỏe mạnh đều có

kháng thể anti-nucleosome và anti-dsDNA âm tính, riêng ANA dương tính trong

1,5% trường hợp. Giá trị kháng thể anti-nucleosome có mối tương quan thuận với

thang điểm SLEDAI. Kháng thể anti-nucleosome có độ nhạy 90,9%, độ đặc hiệu

100% cao hơn so với anti-dsDNA có độ nhạy 85,7%, độ đặc hiệu 97,1% và ANA

có độ nhạy 77,9%, độ đặc hiệu 85% trong chẩn đoán SLE. Nghiên cứu này có

nhược điểm là nghiên cứu bệnh chứng nên có độ mạnh không cao, số lượng BN ít,

không rõ BN tổn thương cơ quan nào, chỉ cắt ngang tại một thời điểm mà không có

theo dõi dọc.

1.3.3 Nhận xét các nghiên cứu trong và ngoài nước

Phần lớn các nghiên cứu được thực hiện trên dân số bệnh SLE nói chung,

viêm thận lupus chỉ chiếm phần nhỏ, và chủ yếu chẩn đoán dựa trên lâm sàng, rất ít

nghiên cứu có sinh thiết thận. Chỉ có khoảng trên dưới 10 nghiên cứu trên bệnh

nhân viêm thận lupus hoạt động [13], [24], [33], [50], [51], [67], [77], [99], [101],

34

[106], [108], [110], [132], [140], [141], [144]. Các nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ,

thường dưới 100 BN, chỉ có nghiên cứu của Katsumata Y. [86], Birmingham D.J.

[26], Fang Q.Y. [51], Moroni G. [108], Tan Y. [140], Mok C.C. [105], Bruns A.

[31], Cervera R. [36], Ng K.P. [113], Su Y. [139], Duzgun N. [47], Kiss E. [90],

Souza A. [133], Prahan V.D. [120], Biesen R. [23] có số lượng BN trên 100 ca. Tuy

nhiên, trong các nghiên cứu này số lượng BN viêm thận lupus không nhiều. Phần

lớn các nghiên cứu được thiết kế cắt ngang, bệnh chứng hoặc hồi cứu, là các kiểu

thiết kế có giá trị tin cậy không cao. Chỉ có nghiên cứu của Katsumata Y. năm 2011

[86] thiết kế theo phương pháp bệnh chứng, kèm theo dõi dọc; Matrat A. năm 2011

[101] thực hiện phương pháp đoàn hệ hồi cứu; Braun A. năm 2007 [30], Biesen R.

năm 2011 [23], Manson J. năm 2009 [98], Grootscholten C. năm 2007 [67], thực

hiện đoàn hệ tiến cứu. Đặc biệt, nghiên cứu của Moroni G. năm 2009, Gutierrez-

Adrianzen O.A. năm 2006 [68], [108] có thiết kế nghiên cứu rất tốt với số bệnh

nhân lớn hơn 100 nên kết quả có độ tin cậy cao. Phần lớn các nghiên cứu dùng kết

quả các kháng thể kể trên giúp chẩn đoán SLE hoạt động hay không giữa hai nhóm

có tổn thương thận và không tổn thương thận, một số nhỏ dùng xét nghiệm này để

chẩn đoán viêm thận lupus có hoạt động hay không. Phần lớn các nghiên cứu sử

dụng phương pháp ELISA để thực hiện định lượng 3 kháng thể này. Các nghiên cứu

chẩn đoán SLE theo tiêu chuẩn ACR, chỉ có Orbai A.M. năm 2015 [115] theo tiêu

chuẩn SLICC bởi vì tiêu chuẩn SLICC chỉ mới ra đời từ năm 2012. Để đánh giá độ

hoạt động, đa số các nghiên cứu dựa trên bảng chấm điểm SLEDAI hoặc ECLAM.

Có một số nghiên cứu dựa trên tiêu chuẩn lâm sàng để đánh giá độ hoạt động như

protein niệu, cặn lắng nước tiểu dạng hoạt động, tăng creatinine huyết thanh [67],

[108], [132], [144]. Chỉ một vài nghiên cứu dựa trên mô bệnh học (chỉ số hoạt động

AI, mạn tính CI theo NIH, kiểu tổn thương theo ISN/RPS 2004) [33], [50], [106],

[140], hoặc chỉ số BILAG đánh giá trên từng cơ quan [77], [136].

Kết quả đạt được không thống nhất hoàn toàn giữa các nghiên cứu. Phân tích

gộp của Yin Y. và Eggleton P. [48], [155] cho thấy kháng thể anti-C1q có độ nhạy

trung bình 74%, độ chuyên trung bình 77% khi dùng để chẩn đoán viêm thận lupus

35

hoạt động. Kháng thể anti-C1q không những tương quan với chỉ số hoạt động toàn

bộ mà còn có khuynh hướng giảm nồng độ sau điều trị hiệu quả [28]. Kháng thể

anti-nucleosome có độ nhạy 70-100% trong chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động,

cao hơn so với kháng thể anti-dsDNA trong phần lớn các nghiên cứu. Cả 3 chỉ số

này phần lớn liên quan đến độ hoạt động của bệnh và có thể dùng để theo dõi độ

hoạt động theo diễn tiến thời gian cũng như kết quả điều trị. Kháng thể anti-

nucleosome có ý nghĩa đối với trường hợp anti-dsDNA âm tính. Kháng thể anti-C1q

đặc hiệu hơn anti-dsDNA trong đánh giá viêm thận lupus hoạt động. Nếu cả hai xét

nghiệm này âm tính, sẽ có giá trị tiên đoán âm cao cho tổn thương thận. Tuy nhiên,

vẫn có những kết quả mâu thuẫn với các kết quả nêu trên. Chẳng hạn như nghiên

cứu của Ho A, Villegas-Zambrano N. cho thấy nồng độ kháng thể sụt giảm khi xuất

hiện đợt bùng phát của bệnh [73], [74], [148], kháng thể anti-nucleosome và anti-

C1q không giúp phân biệt lupus có tổn thương thận hay không [24], [86], [120],

[124], [158]. Một bài báo phân tích hệ thống các y văn của cơ sở dữ liệu MEDLINE

và EMBASE cho đến năm 2015 của Gensous N. và Marti A. từ 4668 dữ liệu trong

đó có 69 nghiên cứu đủ tiêu chuẩn chọn lựa cho thấy kháng thể anti-dsDNA, anti-

C1q, bổ thể C3, C4 là những chỉ dấu sinh học có nhiều hứa hẹn trong việc tiên đoán

đợt bùng phát lupus, đặc biệt là viêm thận lupus. Tuy nhiên, kết quả phân tích này

cũng không thấy chỉ dấu sinh học nào được xem là nổi trội so với các chỉ dấu khác

[60].

Vì vậy, chúng tôi quyết định tiến hành nghiên cứu này để thẩm định xem các

kháng thể mới chưa được sử dụng rộng rãi tại Việt Nam có ý nghĩa như thế nào

trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus, một bệnh có tần suất mắc bệnh tại

Việt Nam cao so với thế giới và có tỉ lệ tử vong, tỉ lệ bệnh phối hợp cũng như nguy

cơ diễn tiến đến suy thận giai đoạn cuối cao. Để tăng tính tin cậy của kết quả đạt

được, chúng tôi chọn sinh thiết thận là tiêu chuẩn vàng, kết hợp với đánh giá các

tiêu chuẩn lâm sàng, bảng kiểm SLEDAI-2K, BILAG 2004. Ngoài ra, để khảo sát

sâu hơn về giá trị của các kháng thể trong theo dõi bệnh, chúng tôi khảo sát lại các

trường hợp này sau 6 tháng điều trị với các phác đồ chuẩn.

36

CHƯƠNG 2:

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, có thiết kế cắt ngang tại 2 thời điểm: lúc ban đầu và sau

6 tháng điều trị.

2.2. Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Dân số chọn mẫu:

Các bệnh nhân viêm thận lupus đến khám và điều trị tại 3 bệnh viện: Phòng

khám Nội Thận và Khoa Nội Thận – Thận nhân tạo Bệnh viện Đại học Y Dược

TPHCM, Phòng khám Nội tiết – Thận và Khoa Nội tiết – Thận Bệnh viện Nhân

Dân Gia Định, Phòng khám Nội Thận và Khoa Nội Thận Bệnh viện Chợ Rẫy, thỏa

tiêu chuẩn chọn mẫu, được giải thích và mời tham gia nghiên cứu.

2.1.2 Phương pháp chọn mẫu

Người bệnh đủ tiêu chuẩn thu nhận và không có tiêu chuẩn loại trừ, đồng ý

tham gia nghiên cứu và ký giấy chấp thuận tham gia, được chọn vào nghiên cứu cho

đến khi đủ cỡ mẫu cần thiết.

2.1.2.1 Tiêu chuẩn thu nhận

+ Từ 16 tuổi trở lên

+ Đã được chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Thấp học

Hoa Kỳ (ACR) [75]

+ Viêm thận lupus hoạt động [22], [66], [135]

+ Đồng ý tham gia nghiên cứu

+ Đồng ý sinh thiết thận

Tiêu chuẩn vàng của chẩn đoán:

Viêm thận lupus hoạt động: khi xuất hiện protein niệu > 0,5-1 g/ngày (24 giờ)

hoặc tỉ lệ protein/creatinine niệu (Protein Creatinine Ratio, uPCR) >50 mg/mmol

mới xuất hiện hoặc sau khi đạt thuyên giảm hoàn toàn, hoặc gấp đôi lượng protein

niệu nếu trước đó lớn hơn 1g/ngày (24 giờ); hoặc cặn lắng nước tiểu hoạt động (tiểu

máu có hoặc không có kèm theo trụ niệu như trụ hồng cầu, trụ hemoglobin, trụ hạt,

37

trụ ống thận hoặc phối hợp) kèm tăng creatinine huyết thanh ≥25% so với giá trị

nền [22], [66], [134].

Tiểu máu khi hồng cầu >50/µl trên que nhúng nước tiểu hoặc > 5 /quang trường 40

khi soi cặn lắng, hoặc >5000 /phút khi làm cặn Addis [7], [66].

Viêm thận lupus không hoạt động: khi protein niệu <0,5 g/24 giờ hoặc tỉ lệ

protein/creatinine niệu < 50 mg/mmol, chức năng thận bình thường hay gần bình

thường (sai lệch <10% giá trị bình thường trước đó nếu bất thường), cặn lắng nước

tiểu không hoạt động (≤5 hồng cầu/quang trường 40, không có trụ tế bào) [9], [22],

[53], [66], [87], [108].

Các kiểu đáp ứng trên lâm sàng:

(1) Thuyên giảm hoàn toàn (Complete Remission) hay còn gọi là viêm thận

lupus không hoạt động: khi protein niệu < 0,5 g/24 giờ hoặc tỉ lệ

protein/creatinine niệu < 50 mg/mmol, chức năng thận bình thường hay gần

bình thường (sai lệch 10% giá trị bình thường trước đó nếu bất thường), cặn

lắng nước tiểu không hoạt động (≤5 hồng cầu/quang trường 40, không có trụ

tế bào) [9], [22], [52], [53], [66], [87], [108].

(2) Thuyên giảm một phần: đối với cơn bùng phát kiểu tiểu protein, đòi hỏi cải

thiện >50% lượng protein niệu hoặc tiểu protein dưới ngưỡng thận hư (0,5-3

g/24 giờ), đối với cơn bùng phát kiểu viêm thận, cải thiện ít nhất 25% chỉ số

creatinine huyết thanh [9], [22], [52], [53], [66], [87], [108].

(3) Không thuyên giảm (không đáp ứng): không đạt được các tiêu chuẩn trên

[9], [22], [52], [53], [66], [87], [108].

2.1.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

+ Phụ nữ có thai

+ Có tổn thương cầu thận khác đi kèm không phải do bệnh lupus: Đái tháo đường,

hậu nhiễm, do thuốc, di truyền, ung thư

+ Đang có tình trạng nhiễm khuẩn cấp hoặc mạn

+ Có chống chỉ định sinh thiết thận, như rối loạn đông máu nặng, tăng huyết áp

chưa được kiểm soát, viêm thận hoặc viêm quanh thận hoạt động, nhiễm khuẩn da

38

tại vị trí sinh thiết, bệnh nhân không hợp tác, các dị dạng cấu trúc thận có thể có

nguy cơ khi sinh thiết, thận teo nhỏ, thận độc nhất

+ Viêm gan mạn, xơ gan

+ Bệnh nặng, tiên lượng tử vong: suy hô hấp nặng, suy tim nặng, choáng nhiễm

khuẩn, nhiễm độc

+ Suy thận mạn giai đoạn cuối

2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu này được thực hiện trong 5 năm từ tháng 4 năm 2014 đến tháng

03 năm 2019, tại Phòng khám và Khoa Nội tiết – Thận Bệnh viện Nhân Dân Gia

Định (tháng 04/2014 – 05/2015), Phòng khám và Khoa Nội Thận Bệnh viện Chợ

Rẫy (09/2014 – 09/2016), Phòng khám và Khoa Nội Thận – Thận nhân tạo Bệnh

viện Đại học Y Dược TPHCM (04/2014 – 03/2019).

2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu

Để khảo sát tần suất các xét nghiệm kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome,

anti-C1q dương tính ở bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động, nghiên cứu này áp

dụng công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu ước lượng một tỷ lệ trong dân số, đó là:

(1- /2) x p x (1 – p)]/d2

n = [z2

Trong đó, z =1,96 với độ tin cậy 95%, p: là tần suất xét nghiệm dương tính ở

bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động, d là sai số biên. Theo y văn, tần suất dương

tính ở bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động của 3 xét nghiệm này dao động rất

nhiều, nhưng phần lớn các nghiên cứu cho thấy có tỉ lệ trung bình từ 60-80% [30],

[42], [48], [61], [67], [72], [107], [152], [155], do đó chúng tôi chọn p là 70% và sai

số biên d là 10%. Do đó, cỡ mẫu sẽ là:

n = [(1,96)2 x 0,7 x 0,3] / (0,1)2 = 81

Như vậy, ban đầu chúng tôi sẽ chọn ít nhất 81 bệnh nhân viêm thận lupus

hoạt động đủ tiêu chuẩn thu nhận và không có tiêu chuẩn loại ra.

Do tỉ lệ mất mẫu ước tính là 10-20%, chúng tôi sẽ thu nhận ít nhất 100 bệnh

nhân vào nghiên cứu ban đầu, khảo sát các đặc điểm ban đầu cũng như tính nồng độ

kháng thể. Sau đó, để xem xét các nồng độ kháng thể thay đổi như thế nào tương

39

ứng với tiêu chuẩn lâm sàng, chúng tôi chọn thời điểm theo dõi sau 6 tháng điều trị.

Như vậy, mỗi bệnh nhân có 2 lần thăm khám:

1. Lần 1 là lúc nhận vào

2. Lần 2 là sau 6 tháng

2.5. Quy trình thực hiện nghiên cứu

Bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn thu nhận, không có tiêu chuẩn loại trừ và đồng ý

tham gia nghiên cứu sẽ được giải thích, ký giấy chấp thuận tham gia nghiên cứu.

Vào thời điểm nhận vào nghiên cứu (T1), nghiên cứu viên thực hiện hỏi bệnh

sử, thăm khám lâm sàng và làm các xét nghiệm cơ bản và xét nghiệm miễn dịch học

(thời điểm lấy máu ngay trước lúc sinh thiết thận) theo sơ đồ dưới đây, ghi nhận các

thông số theo bảng thu thập số liệu (pphụ lục 1).

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ mô tả nghiên cứu

❖ Sinh thiết thận qua da bằng súng tự động dưới hướng dẫn của siêu âm

Các trường hợp sinh thiết thận do chính tác giả thực hiện dưới hướng dẫn siêu

âm, bằng súng tự động (Biopsy Gun) với kim sinh thiết đường kính 16 G.

Mẫu mô thận được cố định bằng dung dịch Formol 10%, gửi ngay đến phòng

xét nghiệm Giải phẫu bệnh. Tất cả các mẫu mô đều do ThS BS Trần Hiệp Đức

Thắng, Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Nhân Dân Gia Định đọc kết quả. Mỗi mẫu

mô thận được xem dưới kính hiển vi quang học nhờ các phép nhuộm HE, PAS, Tri-

Chrome, Bạc và xem dưới kính miễn dịch huỳnh quang với các kháng thể IgA,

40

IgM, IgG, C3a, C1q, Fibrin, Kappa, Lambda và nhuộm chứng âm với albumin. Mẫu

sinh thiết thận được xem là có ý nghĩa khi có số cầu thận lớn hơn hoặc bằng 10. Các

kết quả được xếp loại theo phân loại ISN/RPS 2004 (International Society of

Nephrology/Renal Pathology Society) [151], sau đó được tính chỉ số hoạt động trên

mô bệnh học theo NIH [20] (National Institute of Health) (xem phần các định nghĩa

sử dụng trong nghiên cứu).

❖ Điều trị ban đầu và theo dõi bệnh nhân

Các bệnh nhân được điều trị theo phác đồ của Hội Thận học thế giới [87] tùy

theo kết quả giải phẫu bệnh và tình trạng lâm sàng với 6 tháng dẫn nhập bằng

corticosteroid, mycophenolate mofetil và hydroxychloroquine [52], [122], [128].

Tất cả các trường hợp đều được điều trị với hydroxychloroquine liều không quá 5

mg/kg/ngày. Đối với viêm thận lupus nhóm I hoặc nhóm II có tiểu protein ngưỡng

thận hư, bệnh nhân sẽ được điều trị bằng prednisone liều 1 mg/kg/ngày trong 2-3

tháng, sau đó giảm liều dần. Đối với viêm thận lupus nhóm III hoặc nhóm IV, có

thể đi kèm nhóm V hoặc không, bệnh nhân sẽ được kết hợp corticosteroid với liều

tương đương prednisone 1 mg/kg/ngày và mycophenolate mofetil 1-2 g/ngày. Đối

với viêm thận lupus nhóm V đơn thuần có tiểu protein ngưỡng thận hư, bệnh nhân

được dùng corticosteroid tương đương liều prednisone 1 mg/kg/ngày kết hợp

mycophenolate mofetil 1-2 g/ngày. Một số trường hợp nặng có kèm suy thận tiến

triển nhanh có thể truyền tĩnh mạch liều cao methylprednisolone (liều 500mg/ngày

trong 3 ngày, hoặc thay huyết tương từ 5-7 lần kết hợp truyền huyết tương hoặc

truyền rituximab nếu bệnh nhân không đáp ứng các thuốc ức chế miễn dịch cơ bản

(375 mg/m2 da mỗi tuần một lần trong 4 tuần) [52], [53], [87], [91], [122], [128].

Sau 6 tháng dẫn nhập, BN được điều trị duy trì bằng cách giảm liều dần

corticosteroid xuống liều thấp nhất có hiệu quả tương đương prednisone 2,5-5

mg/ngày, kết hợp ức chế miễn dịch mycophenolate mofetil 0,5-1 g/ngày và

hydroxychloroquine 200 mg/ngày [53], [87], [91].

Trong quá trình điều trị, BN được thăm khám theo dõi tình trạng lâm sàng và

các xét nghiệm đánh giá chức năng thận, albumin huyết thanh, lượng protein niệu,

41

hồng cầu niệu, cặn lắng nước tiểu, các tác dụng phụ của thuốc hàng tháng [53],

[87], [91]. Các xét nghiệm này được thực hiện ngay lúc lấy máu ngay tại nơi BN

đến khám: Bệnh viện Nhân Dân Gia Định, Bệnh viện Chợ Rẫy, Bệnh viện Đại học

Y Dược TPHCM. Các khoa xét nghiệm của 3 bệnh viện này đều thực hiện nội kiểm

100% cho tất cả các xét nghiệm, tham gia các chương trình ngoại kiểm trong và

ngoài nước. Cả 3 bệnh viện đều có khoa xét nghiệm đều duy trì hệ thống quản lý

chất lượng toàn diện theo các tiêu chuẩn quốc tế ISO 15189: 2012. Sau 6 tháng

(thời gian dùng phác đồ dẫn nhập), ngoài việc đánh giá lâm sàng và các xét nghiệm

theo dõi hàng tháng kể trên, bệnh nhân còn được đánh giá lại tiêu chuẩn vàng để

chẩn đoán lupus hoạt động dựa vào sinh hóa, kèm theo 2 nhóm: Bảng kiểm (BILAG

thận 2004 và SLEDAI-2K) và xét nghiệm miễn dịch (anti-dsDNA, anti-

nnucleosome, anti-C1q). Các xét nghiệm miễn dịch này đều được chiết xuất huyết

thanh, sau đó gửi đến thực hiện phân tích định lượng nồng độ kháng thể tại Trung

tâm Chẩn đoán Y khoa MEDIC, hoặc trữ đông ở nhiệt độ âm 800C để phân tích sau.

Các kết quả phân tích trong nghiên cứu được ghi nhận ở hai thời điểm sau:

T1: Thời điểm nhận vào nghiên cứu

T2: Sau T1 6 tháng ± 1 tháng

2.6. Định nghĩa các biến số

Các biến số độc lập và phụ thuộc được trình bày trong bảng 2.1, 2.2

Bảng 2.1: Các biến số về dân số học và lâm sàng sử dụng trong nghiên cứu

STT Tên biến số Loại biến số Định nghĩa

1 Giới tính Định danh Nam, nữ

2 Tuổi Định lượng Số năm dương lịch, tính ở thời

điểm bệnh nhân được thu nhận

vào nghiên cứu

3 Thời gian mắc SLE Định lượng Số tháng dương lịch tính từ thời

trước khi vào nghiên điểm bệnh nhân được chẩn đoán

cứu SLE cho đến khi được thu nhận

vào nghiên cứu

42

4 BN lần đầu hay đã Định danh Lần đầu được chẩn đoán và điều

được chẩn đoán và trị SLE hoặc đã được chẩn đoán

điều trị SLE và điều trị SLE

5 Thời gian mắc viêm Định lượng Số tháng dương lịch tính từ thời

thận lupus điểm bệnh nhân được chẩn đoán

viêm thận lupus cho đến khi được

thu nhận vào nghiên cứu

6 BN lần đầu hay đã Định danh Lần đầu được chẩn đoán và điều

được chẩn đoán và trị viêm thận lupus hoặc đã được

điều trị viêm thận chẩn đoán và điều trị viêm thận

lupus lupus

7 Tổn thương da niêm Định danh Phát ban da mới (phát ban dạng

viêm mới xuất hiện hoặc tái phát)

Rụng tóc từng mảng hoặc lan tỏa,

mới xuất hiện hoặc tái phát

Loét niêm mạc miệng hoặc niêm

mạc mũi mới xuất hiện hoặc tái

phát

Sang thương da nhạy cảm ánh

sáng [75], [145]

Co giật – không do nguyên nhân 8 Tổn thương tâm thần Định danh

rối loạn chuyển hoá như hội kinh

chứng ure huyết cao, nhiễm

ceton-acid, rối loạn điện giải,

không do thuốc; HOẶC

Rối loạn tâm thần – không do

thuốc, không do rối loạn chuyển

hoá như hội chứng ure huyết cao,

nhiễm ceton-acid, rối loạn điện

giải [75], [145]

43

9 Tổn thương cơ xương Định danh Viêm khớp (ít nhất 2 khớp đau

khớp kèm dấu hiệu viêm tại chỗ)

Viêm cơ (đau, yếu gốc cơ kèm

tăng creatine kinase hoặc

aldolase và những thay đổi trên

điện cơ hoặc sinh thiết cho thấy

dấu hiệu viêm cơ) [75], [145]

10 Tổn thương tim, phổi Định danh Viêm cơ tim, suy tim, viêm nội

tâm mạc không do nhiễm khuẩn,

rối loạn nhịp, rối loạn chức năng

van tim mới xảy ra, viêm màng

ngoài tim, viêm màng phổi, chèn

ép tim, xuất huyết phổi, viêm

mạch máu phổi, viêm phổi mô

kẽ, hội chứng co phổi, viêm động

mạch chủ, viêm động mạch vành

[75], [145]

11 Tổn thương hệ tiêu hóa Định danh Viêm phúc mạc do lupus, viêm

ruột, viêm đại tràng, viêm mạch

máu mạc treo, hội chứng bán tắc

ruột, viêm gan, viêm túi mật,

viêm tuỵ do lupus [75], [145]

12 Tổn thương mắt Định danh Viêm ổ mắt, viêm giác mạc, viêm

mống mắt, tổn thương võng mạc

do lupus, viêm thần kinh thị [75],

[145]

13 Tổn thương hệ huyết Định danh Thiếu máu tán huyết, HOẶC

Giảm tiểu cầu <100000/mm3 học

không phải do thuốc, HOẶC

44

Giảm bạch cầu <4000/mm3 ít

nhất hai lần xét nghiệm, HOẶC

Giảm bạch cầu

lympho<1500/mm3 ít nhất hai lần

xét nghiệm [75], [145]

(tất cả các trường hợp này phải

loại trừ nhiễm trùng hoặc các

nguyên nhân khác)

14 Viêm thanh mạc Định danh Viêm màng phổi

Viêm màng ngoài tim [75], [145]

15 Viêm mạch máu lupus Định danh Có hay không các triệu chứng

sau: loét, hoại thư, nốt mềm, đau

ở đầu ngón, nhồi máu quanh

móng, xuất huyết dưới móng,

bằng chứng viêm mạch máu qua

giải phẫu bệnh hoặc chụp mạch

máu [145]

16 Số cơ quan bị tổn Định lượng Số cơ quan bị tổn thương tại thời

thương điểm nhận vào nghiên cứu

17 Thuốc dùng đến thời Định lượng Liều dùng tại thời điểm nghiên

cứu (mg) điểm nghiên cứu:

steroid

mycophenolate mofetil

cyclophosphamide

hydroxychloroquine

azathioprine

45

Bảng 2.2: Các biến số về cận lâm sàng sử dụng trong nghiên cứu

STT Tên biến số Loại biến số Kỹ thuật tiến hành Định nghĩa

1 Nồng độ Định lượng BVNDGĐ: phương Nồng độ creatinine

creatinine pháp Jaffe, máy máu tại thời điểm T1

máu (mg/dl) AU5800. và T2.

BV Chợ Rẫy:

phương pháp Jaffe,

máy Mindray BS

800, RX IMOLA.

BVĐHYD: phương

pháp đo màu động

học, máy AU5800,

Beckman Coulter.

2 thận Định danh Suy Tình trạng suy thận

tiến triển với GFR<60

nhanh ml/phút/1,73 m2 da

hoặc giảm GFR≥35%

hoặc tăng creatinine

huyết thanh >50%

trong vòng >7 ngày

đến dưới 3 tháng [8],

[88].

3 Protein niệu Định lượng BVNDGĐ và Nồng độ protein nước

24 giờ (mg) BVĐHYD: phương tiểu thu thập đủ 24

(a) pháp đo màu trên giờ, thực hiện ở thời

máy Beckman điểm T1 và T2.

Coulter

BVCR: phương

pháp đo quang so

46

màu, máy

MODULAR P800,

COBAS 6000,

AU2700

4 Tỉ lệ Định lượng (b) Nồng độ albumin chia

albumin: cho creatinine trong

creatinine mẫu nước tiểu đầu

niệu (mg/g) tiên buổi sáng tại thời

điểm T1 và T2.

5 Hội chứng Định danh Nếu protein niệu 24

thận hư giờ >3 g/ngày [18]

6 Tiểu máu Định danh (c) Tiểu máu khi hồng

cầu > 50 /µl trên que

nhúng nước tiểu

hoặc>5 /quang trường

40 khi soi cặn lắng,

hoặc >5000/phút khi

làm cặn Addis [7],

[66], [70].

7 Albumin Định lượng Cả 3 bệnh viện đều Nồng độ albumin

huyết thanh làm phương pháp đo huyết thanh thực hiện

(g/l) quang so màu với tại thời điểm T1 và T2.

Brommocresol/máy

AU5800.

8 Protein Định lượng BVNDGĐ và Nồng độ protein huyết

huyết thanh BVĐHYD dùng thanh thực hiện tại

(g/l) phương pháp đo màu thời điểm T1 và T2

trên máy AU5800.

BVCR dùng phương

47

pháp đo quang so

màu/máy

MODULAR P800.

9 Viêm thận Định danh Tiêu chuẩn lâm sàng

[22], [66], [135] đã lupus hoạt

trình bày ở trên, đánh động

giá tại thời điểm T1 và

T2.

10 Cơn bùng Định danh Xem các định nghĩa Đánh giá tại thời điểm

phát tiểu sử dụng trong nghiên T1

protein cứu [22], [66], [135]

Cơn 11 bùng Định danh Xem các định nghĩa Đánh giá tại thời điểm

phát viêm sử dụng trong nghiên T1

thận cứu [22], [66], [135]

12 Nồng độ C3 Định lượng Cả 3 bệnh viện đều Nồng độ bổ thể

máu (mg/dl) dùng phương pháp C3/máu tại thời điểm

đo miễn dịch độ T1 và T2 (dùng để

đục/máy AU5800, đánh giá SLEDAI-

MINDRAY BS800, 2K)

RX IMOLA.

13 Giảm C3 Định danh Gọi là giảm C3 khi

máu <70 mg/dl

14 Nồng độ C4 Định lượng Cả 3 bệnh viện đều Nồng độ bổ thể

máu (mg/dl) dùng phương pháp C4/máu tại thời điểm

đo miễn dịch độ T1 và T2. (dùng để

đục/máy AU5800, đánh giá SLEDAI-

MINDRAY BS800, 2K)

RX IMOLA.

15 Giảm C4 Định danh Gọi là giảm C4 khi

<10 mg/dl máu

48

16 Nồng độ Định lượng Thực hiện tại Trung Nồng độ kháng thể

kháng thể tâm Chẩn đoán Y anti-dsDNA được

anti-dsDNA khoa MEDIC bằng đánh giá vào mỗi kỳ

(U/ml) phương pháp T1 và T2

ELISA.

17 Anti- Định danh Nồng độ kháng thể

dsDNA anti-dsDNA ≥20 U/ml

dương tính (theo điểm cắt của nhà

sản xuất)

18 Nồng độ Định lượng Thực hiện tại Trung Nồng độ kháng thể

kháng thể tâm Chẩn đoán Y anti-nucleosome được

anti- khoa MEDIC bằng đánh giá vào mỗi kỳ

nucleosome phương pháp T1 và T2

(U/ml) ELISA.

Anti- Định danh Nồng độ kháng thể 19

nucleosome anti-nucleosome ≥12

dương tính U/ml (theo điểm cắt

của nhà sản xuất)

Nồng độ Định lượng Thực hiện tại Trung Nồng độ kháng thể 20

kháng thể tâm Chẩn đoán Y anti-C1q được đánh

anti-C1q khoa MEDIC bằng giá vào mỗi kỳ T1 và

(U/ml) phương pháp T2

ELISA.

Nồng độ kháng thể Anti-C1q Định danh 21

anti-C1q≥10 U/ml dương tính

(theo điểm cắt của nhà

sản xuất)

Nếu sinh thiết thận có Viêm thận Định danh 22

kết quả thuộc nhóm lupus tăng

III, nhóm IV, nhóm V sinh

kết hợp nhóm III,

49

nhóm V kết hợp nhóm

IV [21], [107], [108],

[116], [151]

Nếu sinh thiết thận có 23 Viêm thận Định danh

kết quả thuộc nhóm I, lupus không

II, V đơn thuần [21], tăng sinh

[107], [108], [116],

[151]

Đánh giá theo 4 mức 24 Chỉ số Định danh thứ

độ A, B, C, D tại lần BILAG thận tự

khám T1 và T2 [80],

[145]

Khi chỉ số BILAG 25 Viêm thận Định danh

thận thuộc nhóm A lupus hoạt

hoặc B [65], [80], động theo

[145]. chỉ số

BILAG thận

Ghi chú: (a) Cách lấy mẫu nước tiểu 24 giờ: Vào buổi sáng cùng ngày dự

định thu thập nước tiểu, hướng dẫn bệnh nhân đi tiểu hết, trước khi bắt đầu thu thập

nước tiểu. Sau đó, BN lưu giữ nước tiểu cả ngày (ngay cả trước khi đi tắm, đi tiêu)

và đổ nước tiểu vào bình chứa có chất bảo quản là acid acetic 50%. Sau 24 giờ, BN

đi tiểu lần cuối và đổ nước tiểu vào bình. Đo thể tích nước tiểu 24 giờ bằng bình đo

có vạch đo chính xác đến 10 ml và ghi thể tích nước tiểu vào phiếu chỉ định. Khuấy

đều nước tiểu, lấy khoảng 10 ml làm xét nghiệm định lượng protein niệu 24 giờ.

(b) Định lượng microalbumin niệu: Cả 3 bệnh viện đều sử dụng phương pháp

đo miễn dịch độ đục. Định lượng creatinine niệu tại BVCR và BVNDGĐ đều dùng

phương pháp Jaffe, tại BVĐHYD dùng phương pháp đo màu động học. Tỉ lệ

albumin: creatinine nước tiểu (uACR) được lấy tỉ số giữa hai số liệu trên (đơn vị

mg/g hoặc mg/mmol).

50

(c) Khảo sát mẫu nước tiểu bất kỳ: Để xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu,

BN lấy mẫu nước tiểu đầu tiên vào buổi sáng, sau khi vệ sinh lỗ tiểu và bỏ nước

tiểu đầu dòng, dùng lọ nước tiểu sạch hứng lấy 10 ml nước tiểu giữa dòng để làm

xét nghiệm. Cả 3 bệnh viện đều dùng phương pháp bán định lượng bằng giấy nhúng

sử dụng kỹ thuật đo quang học phản xạ bằng máy AnyScan, COBAS 6500 hoặc

Clinitek. Khảo sát cặn lắng nước tiểu bằng cách lấy 10ml nước tiểu bất kỳ, quay ly

tâm mẫu nước tiểu với tốc độ 2000 vòng/phút trong 5 phút. Bỏ 9 ml, lấy 1 ml cặn

lắng soi dưới kính hiển vi quang học. Cặn lắng nước tiểu được khảo sát từ 10-20

quang trường. Quang trường 10 được dùng để đánh giá số lượng trụ niệu, quang

trường 40 để đánh giá bản chất trụ niệu và các tế bào.

Khảo sát cặn Addis: Bệnh nhân nhịn ăn sáng, uống 200 ml nước, sau đó được

dặn lấy nước tiểu trong khoảng 3 giờ, đo thể tích nước tiểu thu được. Lấy 10 ml

nước tiểu, quay ly tâm và soi cặn lắng, tính số hồng cầu, bạch cầu bằng buồng đếm,

sau đó tính ra số hồng cầu, bạch cầu/phút.

2.7. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu

2.7.1 Thực hiện sinh thiết thận dưới hướng dẫn siêu âm

Các trường hợp sinh thiết thận dưới hướng dẫn siêu âm đều do chính tác giả

thực hiện tại Khoa Nội tiết – Thận Bệnh viện Nhân Dân Gia Định, hoặc Khoa Nội

Thận Bệnh viện Chợ Rẫy, hoặc Khoa Nội Thận – Thận nhân tạo Bệnh viện Đại học

Y Dược TPHCM.

Các hình ảnh sinh thiết thận qua da bằng súng tự động dưới hướng dẫn siêu

âm trong nghiên cứu (hình 2.1 – 2.3):

51

Hình 2.1: Sinh thiết thận dưới hướng dẫn siêu âm Hình 2.2: Kim sinh thiết chạm vào thận

Hình 2.3: Mẫu mô thận lấy ra sau khi sinh thiết

2.7.2 Thực hiện các xét nghiệm định lượng nồng độ kháng thể anti-dsDNA,

anti-nucleosome, anti-C1q

Cả ba xét nghiệm tự kháng thể này đều được lấy máu tại 2 thời điểm: T1

ngay trước khi sinh thiết thận và T2 thời điểm sau 6 tháng điều trị. Sau khi lấy máu,

mẫu máu được chiết xuất huyết thanh, sau đó gửi mẫu trực tiếp đến Trung tâm Chẩn

đoán y khoa MEDIC, hoặc trữ đông ở nhiệt độ -800C rồi gửi mẫu sau. Tất cả 3 xét

nghiệm đều được thực hiện phân tích tại Trung tâm Chẩn đoán y khoa MEDIC bằng

phương pháp ELISA. Định lượng kháng thể anti-dsDNA và anti-nucleosome được

thực hiện bởi bộ kit do hãng AESKU Diagnostics GmbH&Co.KG, Đức cung cấp.

Định lượng kháng thể anti-C1q được thực hiện bởi bộ kit do hãng DRG Instruments

GmbH, Đức cung cấp.

52

Nguyên tắc chung của phương pháp thực hiện ba xét nghiệm này như sau:

Human recombinant (dsDNA, nucleosome, C1q) được gắn vào các giếng nhỏ trên

kit. Kháng thể kháng với các kháng nguyên này, nếu hiện diện trong huyết thanh

hoặc huyết tương pha loãng của bệnh nhân, sẽ gắn với các kháng nguyên tương

ứng. Rửa các giếng này để lấy hết các thành phần không đặc hiệu trong huyết thanh

hoặc huyết tương. Sau đó cho vào các kháng thể kháng IgG, IgA và IgM người

Horseradish peroxidase (HRP), các kháng thể này sẽ kết hợp với các phức hợp

kháng nguyên kháng thể hình thành. Rửa các giếng này một lần nữa để loại bớt các

kháng nguyên không liên kết. Một cơ chất enzyme sẽ thủy phân phức hợp

HRP/kháng thể/kháng nguyên nêu trên cho màu xanh. Thêm vào một acid làm

ngưng phản ứng tạo ra một sản phẩm cuối cùng có màu vàng. Đậm độ màu vàng

này sẽ được đo ở bước sóng 450 nm, sau đó được quy đổi ra nồng độ chuẩn U/ml.

Để kiểm tra tính lặp lại, các xét nghiệm này đều được thực hiện với các mẫu chứng

dương và mẫu chứng âm, đồng thời được thực hiện các phép kiểm Intra-assay và

Inter-assay.

Sơ đồ 2.2: Quy trình thực hiện xét nghiệm định lượng nồng độ kháng thể bằng

phương pháp ELISA

Theo cung cấp của nhà sản xuất, ngưỡng giá trị bình thường của kháng thể

anti-dsDNA được xác lập từ những người hiến máu tình nguyện là nhỏ hơn 16

U/ml, nhưng để tính là xét nghiệm dương tính khi vượt quá 25% giá trị này nghĩa là

dương tính khi ≥ 20 U/ml. Ngưỡng giá trị bình thường của kháng thể anti-

nucleosome là nhỏ hơn 12 U/ml, của kháng thể anti-C1q là nhỏ hơn 10 U/ml. Khi

nồng độ kháng thể của người bệnh vượt quá ngưỡng phát hiện của xét nghiệm,

53

chúng tôi đã đề nghị phòng xét nghiệm pha loãng huyết thanh thêm nữa để tính

được nồng độ chính xác.

2.7.3 Các định nghĩa sử dụng trong nghiên cứu

Cơn bùng phát viêm thận (nephritic flare): Tăng xuất hiện lại cặn lắng

nước tiểu hoạt động (tiểu máu có hoặc không có kèm theo trụ niệu), có hoặc không

có kèm theo sự tăng đồng thời protein niệu và thường đi kèm tăng ≥ 25% chỉ số

creatinine huyết thanh [22], [66], [135].

Cơn bùng phát tiểu protein (proteinuric flare): tăng protein niệu kéo dài

>0,5-1 g/ngày, mới xuất hiện, hoặc sau khi thuyên giảm hoàn toàn hoặc gấp đôi

lượng protein niệu nếu lúc trước >1 g/ngày sau khi có thuyên giảm một phần [22],

[66], [135].

Công thức ước đoán mức lọc cầu thận theo CKD-EPI 2009 [89]:

eGFR (ml/phút/1,73 m2 da) = 141 x min (SCr/K, 1)α x max (SCr/K, 1)-1,209 x

0,993tuổix1,018 (nếu là nữ) x1,159 (nếu là nam)

Trong đó: K=0,7 đối với nữ, K=0,9 đối với nam, α=-0,329 đối với nữ, α=-0,411 đối

với nam

Tiêu chuẩn tổn thương thận cấp: theo KDIGO 2012 [88] khi có ít nhất một

trong các tiêu chuẩn sau:

• Tăng creatinine huyết thanh ≥ 0,3 mg/dl trong vòng 48 giờ

• Tăng creatinine huyết thanh ≥ 1,5 lần so với trị số creatinine huyết

thanh nền tảng cách đó 7 ngày

• Thể tích nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ trong 6 giờ

Phân loại giải phẫu bệnh theo ISN/RPS 2004 [151]:

o Nhóm I: Viêm thận lupus tổn thương gian mạch tối thiểu

o Nhóm II: Viêm thận lupus tăng sinh gian mạch

o Nhóm III: Viêm thận lupus khu trú

o Nhóm IV: Viêm thận lupus lan tỏa

o Nhóm V: Viêm thận lupus màng

o Nhóm VI: Viêm thận lupus xơ hóa tiến triển

54

Chỉ số hoạt động AI (Activity Index) theo NIH [20], [21] gồm 6 thông số

cần đánh giá, cho điểm từ 0 đến 3 tùy theo có hiện diện hay không và mức độ nặng

cho mỗi đặc điểm mô học, trong đó số điểm của liềm tế bào và hoại tử fibrin phải

nhân đôi. Mỗi thành tố được chấm điểm từ 0 đến 3 tùy theo mức độ: 0 (không có), 1

(ảnh hưởng dưới 25% số cầu thận), 2 (ảnh hưởng 25-50% số cầu thận), 3 (ảnh

hưởng trên 50% số cầu thận). Như vậy tổng điểm tối đa là 24. Chỉ số này nếu lớn

hơn 7 được xem là hoạt động mạnh [20], [65], [138].

 tăng sinh tế bào nội mao mạch: 0-3

 thấm nhập bạch cầu đa nhân trung tính: 0-3

 lắng đọng hyalin dưới nội mạc: 0-3

 hoại tử dạng fibrin hoặc vỡ nhân tế bào: 0-3 x2

 liềm tế bào: 0-3 x2

 viêm mô kẽ: 0-3

Chỉ số mạn tính CI (Chronicity Index) theo NIH [20], [21] gồm 4 thông số

cần đánh giá. Mỗi thông số cũng được chấm điểm từ 0-3 tuỳ theo mức độ nặng như

trên đã đề cập. Điểm CI là tổng của các thành tố trên với tổng số điểm tối đa là 12

điểm, có ý nghĩa tiên lượng xấu nếu chỉ số này lớn hơn 3 [15], [20], [138].

 xơ hoá cầu thận: 0-3

 liềm sợi: 0-3

 teo ống thận: 0-3

 xơ hoá mô kẽ: 0-3

Chỉ số hoạt động thận BILAG [80], [145]: đánh giá dựa trên mức độ tiểu

protein, thay đổi chức năng thận, cặn lắng nước tiểu hoạt động. Có 5 mức độ bệnh:

A (bệnh hoạt động nặng), B (bệnh hoạt động trung bình), C (bệnh hoạt động nhẹ), D

(bệnh hiện tại không hoạt động nhưng tiền sử có ảnh hưởng), E (chưa bao giờ ảnh

hưởng cơ quan đang xem xét). Như vậy, viêm thận lupus hoạt động khi chỉ số

BILAG thận ở mức A, hoặc B [65], [145] (phụ lục 4).

55

Chỉ số hoạt động bệnh toàn bộ lupus ban đỏ hệ thống SLEDAI-2K [62],

[145] xác nhận sự hiện diện của 24 biến số và cho điểm theo thang điểm cho trước

trên 9 hệ cơ quan với mức độ nặng nhẹ như sau: 8 cho tổn thương hệ thần kinh

trung ương và mạch máu, 4 cho tổn thương thận và cơ xương khớp, 2 cho tổn

thương thanh mạc, da, miễn dịch, và 1 cho triệu chứng toàn thân và huyết học. Tổng

điểm từ 0-105 điểm. Các biểu hiện lâm sàng được tính điểm nếu xuất hiện tại thời

điểm thăm khám hoặc trong 30 ngày trước. Chỉ số SLEDAI được xem là hoạt động

nếu lớn hơn hoặc bằng 6 [65], [145] (phụ lục 3). Kết quả chỉ số SLEDAI-2K sẽ tính

tổng điểm, và điểm càng cao chứng tỏ hoạt độ của bệnh lupus càng cao.

Mất theo dõi: bệnh nhân được xem là mất theo dõi khi tác giả nghiên cứu đã

3 lần gọi điện thoại, nhắn tin, hoặc gửi email nhưng không trả lời.

2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu

Số liệu được xử lý và phân tích bằng phần mềm thống kê SPSS 23.0 và được

trình bày trong các bảng, biểu và đồ thị.

Phân phối bình thường của các biến số được xác định bằng kiểm định

Kolmogorov Smirnov.

Số liệu được tóm tắt và trình bày dưới dạng tỉ lệ (đối với các biến số rời, định

tính), số trung bình toán học và độ lệch chuẩn (đối với các biến số liên tục có phân

phối bình thường), số trung vị và tứ phân vị đối với các biến số liên tục có phân

phối không bình thường.

Sử dụng phép kiểm Chi bình phương (χ2) để kiểm định mối liên hệ giữa các

biến số rời hoặc định tính và tính OR để xác định sức mạnh mối liên quan.

Sử dụng phép kiểm Student (t-test) để so sánh trung bình của 2 mẫu độc lập

(trường hợp biến số liên tục và phân phối bình thường). Nếu không có phân phối

bình thường, sử dụng phép kiểm số trung vị (phép kiểm Mann-Whitney U test) để

so sánh số trung vị của 2 mẫu độc lập.

Để so sánh các trị số trung bình giữa các nhóm từ 3 nhóm trở lên, dùng phép

kiểm Anova trong trường hợp có phân phối bình thường. Nếu không có phân phối

56

chuẩn, dùng phép kiểm phi tham số Kruskal Wallis. So sánh cặp các biến số định

lượng giữa hai thời điểm ban đầu và sau 6 tháng dùng phép kiểm phi tham số

Wilcoxon. So sánh tỉ lệ giữa hai thời điểm ban đầu và sau 6 tháng dùng phép kiểm

phi tham số McNemar.

Tính hệ số tương quan Spearman giữa nồng độ các kháng thể và chỉ số hoạt

động trên mô học theo NIH.

Để quyết định giá trị chẩn đoán cho các xét nghiệm anti-dsDNA, anti-

nucleosome, anti-C1q, chúng tôi tính độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương,

giá trị tiên đoán âm. Dùng mô hình hồi quy logistic đa biến để phân tích biến số nào

có ý nghĩa tiên đoán độc lập.

Sự khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.

2.9. Đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu này đã được chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu

y sinh học Đại học Y Dược TPHCM (số quyết định 397/ĐHYD-HĐ), Bệnh viện

Chợ Rẫy, Nhân Dân Gia Định, Bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM theo đúng qui

trình.

Đây là một nghiên cứu quan sát, không can thiệp về điều trị. Tất cả bệnh

nhân tham gia nghiên cứu đều được giải thích về sự cần thiết và mục đích của

nghiên cứu, lợi ích của việc tham gia nghiên cứu, quy trình nghiên cứu, và tự

nguyện đồng ý tham gia nghiên cứu bằng văn bản. Các chỉ định cận lâm sàng đều

cần thiết cho việc theo dõi và điều trị bệnh nhân theo đúng chỉ định điều trị và đúng

phác đồ theo KDIGO 2012 [87] của Hội Thận học thế giới và EULAR/ERA-EDTA

2019 [53], [91]. Bệnh nhân không phải chi trả cho xét nghiệm anti-nucleosome và

anti-C1q là những loại xét nghiệm mới, chưa phổ biến trên lâm sàng.

57

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ

Trong khoảng thời gian từ tháng 04/2014 đến tháng 03/2019, chúng tôi có tất

cả 144 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn thu nhận, không có tiêu chuẩn loại trừ, đồng ý sinh

thiết thận đã tham gia nghiên cứu (T1).

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo các điểm nghiên cứu

NĂM NGHIÊN CỨU NƠI NGHIÊN CỨU SỐ BN

04/2014- 05/2015 Bệnh viện Nhân Dân Gia Định 18

09/2014 – 09/2016 Bệnh viện Chợ Rẫy 19

04/2014 – 03/2019 Bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM 107

Tổng số 144

Sau đó, bệnh nhân được mời tham gia tiếp tục quá trình theo dõi và hẹn tái

khám ở lần thứ hai sau lần thứ nhất 6 tháng tại Phòng khám Nội Thận Bệnh viện

Đại học Y Dược TPHCM. Tại lần khám này có tất cả 137 bệnh nhân tiếp tục tham

gia nghiên cứu. Có tất cả 7 bệnh nhân không tham gia nghiên cứu ở lần thăm khám

thứ hai này, trong đó có 2 bệnh nhân bị tử vong do viêm phổi nặng và 1 bệnh nhân

bị tử vong do lao màng não, 4 bệnh nhân không liên lạc được.

Tất cả các biến số đều được kiểm định Kolmogorov Smirnov đều cho kết quả

không có phân phối chuẩn nên sẽ được trình bày theo trung vị và tứ phân vị 25%-

75% và dùng các phép kiểm phi tham số.

58

Sơ đồ 3.1: Quy trình thực hiện nghiên cứu

59

3.1 Đặc điểm chính về dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm

thận lupus hoạt động tại thời điểm nhận vào nghiên cứu

Bảng 3.2: Các đặc điểm chung của 144 bệnh nhân viêm thận lupus

Các đặc điểm n % Trung Tứ phân

vị vị 25%-

75%

22-37 144 100 27 Tuổi (năm)

Giới

- Nữ 130 90,3

- Nam 14 9,7

Số ca được chẩn đoán lupus lần đầu 93 64,6

Số ca đã được chẩn đoán lupus 51 35,4

Thời gian mắc lupus trước khi vào nghiên 3 1-14

cứu (tháng)

95 66

49 34 3 1-12

Số ca được chẩn đoán viêm thận lupus lần đầu Số ca đã được chẩn đoán viêm thận lupus Thời gian mắc viêm thận lupus trước khi vào nghiên cứu (tháng) Thuốc dùng đến thời điểm nghiên cứu là

liều:

corticosteroid (mg)* 141 97% 48 28- 48 1-

mycophenolate mofetil (mg) 44 30,5% 875 500-1000 2-

1 cyclophosphamide (mg) 0,6% 50 50 - 50 3-

5 azathioprine (mg) 3,4% 50 50 - 50 4-

hydroxychloroquine (mg) 105 72,9% 200 200 - 200 5-

Ghi chú: * Có 3 trường hợp chưa được điều trị trước khi vào nghiên cứu.

Nhận xét: Các bệnh nhân ở lứa tuổi trẻ, nữ chiếm đa số và hầu hết đều mới

bị lupus đỏ hệ thống cũng như viêm thận lupus. Các thuốc dùng chủ yếu trước khi

vào nghiên cứu là corticosteroid và hydroxychloroquine.

60

Bảng 3.3: Các đặc điểm lâm sàng chính của nhóm nghiên cứu tại thời điểm

nhận vào nghiên cứu

Tổn thương cơ quan n=144 %

Thận 100 144

Da niêm 63,2 91

Tâm thần kinh 10,4 15

Cơ xương khớp 86,1 122

Tim mạch 8,3 12

6,9 10 Viêm ruột, viêm mạch máu mạc treo do lupus*

54,9 79 Huyết học: các biến chứng này không do nhiễm trùng

hoặc nguyên nhân khác

1- Thiếu máu tán huyết (Hb <12 g/dl ở nam, và Hb <11 40 27,8

g/dl ở nữ)

31,3 45 2- Giảm bạch cầu (<4 G/l trong 2 lần xét nghiệm)

19,4 28 3- Giảm tiểu cầu (<100 G/l)

6,9 10 Viêm màng tim**

9,7 14 Viêm màng phổi***

6,3 9 Viêm mạch máu ngoại biên****

Số cơ quan bị tổn thương (trung vị, tứ phân vị 25%-75%) 3 [3-4]

Ghi chú: * Các trường hợp viêm ruột, viêm mạch máu mạc treo vào viện vì đau

bụng, tiêu chảy, chẩn đoán dựa vào hình ảnh chụp cắt lớp điện toán bụng chậu có

cản quang có hình ảnh dày thành ruột, hình bia và chẩn đoán loại trừ các nguyên

nhân khác.

** Các trường hợp viêm màng tim có triệu chứng đau ngực, tiếng cọ màng tim, siêu

âm tim có tràn dịch màng tim, được các bác sĩ tim mạch chẩn đoán.

*** Các trường hợp viêm màng phổi đều được chọc dịch màng phổi để chẩn đoán

và có kết quả là dịch tiết và loại trừ các nguyên nhân khác như nhiễm trùng, lao,

ung thư. **** Các trường hợp viêm mạch máu ngoại biên: bệnh nhân có hoại tử đầu

ngón tay, xuất hiện nốt ở đầu chi đau, nhồi máu quanh móng, không có sinh thiết.

61

Bảng 3.4: Các đặc điểm cận lâm sàng chính về thận của nhóm nghiên cứu tại

thời điểm nhận vào nghiên cứu

Các đặc điểm n % Trung vị Tứ phân vị

25%-75%

1811-5903 Albumin: creatinine niệu (mg/g) 144 100 3278

2213-6950 Protein niệu (mg/24 giờ) 144 100 4100

Số bệnh nhân có tiểu protein 89 61,8

ngưỡng thận hư (> 3g/24 giờ)

Albumin huyết thanh (g/l) 22,6 19 - 28 144 100

Protein huyết thanh (g/l) 52 44 - 61 144 100

Tiểu máu* 122 84,7

100 Nồng độ creatinin huyết thanh 144 0,9 0,72-1,34

(mg/dl)

eGFR (ml/phút/1.73 m2 da) 144 100 85,6 53,2-114

tại thời điểm nghiên cứu

Số bệnh nhân có tổn thương thận 6 4,2

cấp**

Số bệnh nhân có suy thận tiến 35 24,3

triển nhanh***

Ghi chú: *Tiểu máu khi hồng cầu >50/µL trên que nhúng nước tiểu hoặc hồng cầu

>5 /quang trường 40 khi soi cặn lắng, hoặc hồng cầu >5000/phút khi làm cặn Addis.

** Trong số 6 trường hợp tổn thương thận cấp, có 2 trường hợp do hoại tử ống thận

cấp do ly giải cơ vân sau co giật nặng, 1 trường hợp hoại tử ống thận cấp (chứng

minh bằng sinh thiết thận) có thể do thuốc, 3 trường hợp do nguyên nhân trước

thận. Tất cả các trường hợp này đều hồi phục chức năng thận hoàn toàn.

*** Trong số các bệnh nhân bị suy thận tiến triển nhanh khi vào nghiên cứu, có 3

trường hợp được chẩn đoán thuyên tắc vi mạch huyết khối tại thận (TMA:

Thrombotic Microangiopathy) bằng lâm sàng (tán huyết với Coombs test âm tính,

62

giảm tiểu cầu, D-Dimer > 600 ng/ml, LDH >600 U/l, hiện diện mảnh vỡ hồng cầu

trên phết máu ngoại biên), 2 trường hợp được xác minh TMA tại thận bằng kết quả

sinh thiết thận, 30 trường hợp còn lại đều có tiểu máu (phần lớn có sang thương

liềm trên sinh thiết thận, có 3 trường hợp có số cầu thận có tổn thương liềm trên

50% trên mẫu sinh thiết). Các trường hợp thuyên tắc vi mạch huyết khối hồi phục

chức năng thận sau thay huyết tương và điều trị ức chế miễn dịch.

Nhận xét: Các bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu tại thời điểm ban đầu, hầu hết

biểu hiện viêm thận nặng với tiểu protein cao, nhiều bệnh nhân có tiểu protein

ngưỡng thận hư, nhiều bệnh nhân có tiểu máu.

Biểu đồ 3.1: Nồng độ protein niệu 24 giờ của các bệnh nhân tại thời điểm nhận

vào nghiên cứu

Nhận xét: Phần lớn BN tại thời thời điểm nghiên cứu có protein niệu 24 giờ cao,

với số trung vị là 4100 mg/24 giờ.

Tất cả 144 bệnh nhân tại thời điểm nhận vào nghiên cứu đều thoả tiêu chuẩn

viêm thận lupus hoạt động trên lâm sàng. Trong đó, có 30 BN vào đợt bùng phát

kiểu viêm thận (biểu hiện tiểu máu và suy thận tiến triển nhanh) chiếm tỉ lệ 20,8%,

114 BN vào đợt bùng phát kiểu tiểu protein chiếm tỉ lệ 79,2%.

63

Bảng 3.5: Đặc điểm về nồng độ bổ thể máu của nhóm nghiên cứu tại thời điểm

nhận vào nghiên cứu

Các đặc điểm n % Trung vị Tứ phân vị

25%-75%

Nồng độ C3 trong máu (mg/dl) 100% 50,19 35,96 - 65,14 144

Tỉ lệ BN có C3 máu <70 mg/dl 86,1% 122

Nồng độ C4 trong máu (mg/dl) 144 100% 9,9 5,82 - 17,9

Tỉ lệ BN có C4 máu< 10 mg/dl 72 50%

Tỉ lệ BN có C3 máu <70 mg/dl 126 87,5%

và/hoặc C4 máu <10 mg/dl

Nhận xét: Các bệnh nhân nhận vào nghiên cứu có tỉ lệ giảm bổ thể máu cao, trong

đó chủ yếu là giảm C3 máu.

Bảng 3.6: Bảng phân nhóm bệnh nhân theo chỉ số BILAG thận tại thời điểm

nhận vào nghiên cứu

Số BN (n=144) Tỉ lệ

BILAG nhóm A 137 95,1%

BILAG nhóm B 7 4,9%

BILAG nhóm C 0 0

BILAG nhóm D 0 0

Tổng 144 100%

Nhận xét: Khi chấm điểm theo chỉ số BILAG Thận, chúng tôi nhận thấy kết quả

cũng phù hợp với tiêu chuẩn viêm thận lupus hoạt động lâm sàng khi tất cả đều ở

mức hoạt động (“A” hoặc “B”), trong đó phần lớn là ở mức hoạt động mạnh nhóm

“A”.

Khi chấm điểm chỉ số SLEDAI-2K, chúng tôi có kết quả số trung vị là 20 (tứ

phân vị 25%-75% lần lượt là 16 và 24). Trong đó có 142 BN có chỉ số SLEDAI-2K

≥6, chiếm tỉ lệ 98,6% phù hợp với tiêu chuẩn hoạt động trên lâm sàng.

64

3.2 Tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-dsDNA, anti-

nucleosome, anti-C1q dương tính tại thời điểm nhận vào nghiên cứu

Biểu đồ 3.2: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA trong máu của nhóm nghiên cứu

tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

Nhận xét: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA không có phân phối chuẩn, phần lớn các

trường hợp có nồng độ dưới 100 U/ml.

Biểu đồ 3.3: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome trong máu của nhóm nghiên

cứu tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

Nhận xét: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome không có phân phối chuẩn.

65

Biểu đồ 3.4: Nồng độ kháng thể anti-C1q trong máu của nhóm nghiên cứu tại

thời điểm bắt đầu nghiên cứu

Nhận xét: Nồng độ kháng thể anti-C1q trong máu của nhóm nghiên cứu tại thời

điểm bắt đầu nghiên cứu không có phân phối chuẩn. Phần lớn các trường hợp có

nồng độ dưới 50 U/ml.

Bảng 3.7: Đặc điểm các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q của

nhóm nghiên cứu tại thời điểm nhận vào nghiên cứu

Các đặc điểm %

Số BN (n=144) 144 113 Trung vị 55,6 Tứ phân vị 25%-75% 22,3-239,5 100 78,5

144 79 3,1-83,7 16,8 100 54,9

10,6-30,5 100 77,8 144 112 18

Anti-dsDNA (U/ml) Số bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có anti-dsDNA dương tính (≥20 U/ml) Anti-nucleosome (U/ml) Số bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có anti-Nucleosome dương tính (≥12 U/ml) Anti-C1q (U/ml) Số bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có anti-C1q dương tính (≥10 U/ml) Nhận xét: Trong 3 kháng thể trên, anti-dsDNA và anti-C1q có tỉ lệ dương tính cao nhất trong số các bệnh nhân bị viêm thận lupus tại thời điểm sinh thiết thận.

66

3.3 Liên quan giữa các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q với

tổn thương mô bệnh học thận tại thời điểm nhận vào nghiên cứu

3.3.1 Đặc điểm giải phẫu bệnh trong nhóm nghiên cứu và mối liên quan với

biểu hiện lâm sàng

Tất cả 144 bệnh nhân đều được sinh thiết thận qua da dưới hướng dẫn siêu âm

1 lần vào thời điểm nhận vào nghiên cứu. Có 3 trường hợp bị tai biến sau sinh thiết

thận: 1 ca bị tụ máu tại cực dưới thận trái (tỉ lệ 0,6%), 2 ca bị tiểu máu đại thể (tỉ lệ

1,2%). Tất cả các tai biến này đều nhẹ, tự khỏi sau nằm nghỉ tại giường 2-3 ngày,

không có trường hợp nào cần phải truyền máu hay can thiệp gì đặc biệt, cũng như

không có biến chứng dò động – tĩnh mạch trong thận về sau.

Về đặc điểm giải phẫu bệnh, các sang thương có phân loại nhóm III, nhóm

IV, nhóm III kết hợp nhóm V, nhóm IV kết hợp nhóm V thường có tăng sinh tế bào

gian mạch, tế bào nội mô kèm thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân và đa nhân trung

tính, có thể kết hợp liềm tế bào. Các tổn thương này thường có độ hoạt động mạnh,

tiên lượng nặng, cần điều trị ức chế miễn dịch mạnh, có các đặc điểm lâm sàng

tương đối giống nhau nên xếp thành nhóm viêm cầu thận “tăng sinh” [21], [87],

[107], [108], [116], [151]. Các tổn thương thuộc nhóm I không có tăng sinh tế bào,

nhóm II, và nhóm V có thể chỉ có tăng sinh tế bào gian mạch đơn thuần nên xếp

nhóm viêm cầu thận “không tăng sinh”. Các tổn thương loại này thường ít gây suy

thận về sau, có tiên lượng tốt và có phác đồ điều trị riêng [21], [87], [107], [108],

[116].

67

Bảng 3.8: Đặc điểm sinh thiết thận của nhóm nghiên cứu

(n=144) %

Trung vị Tứ phân vị 25%-75%

Số cầu thận sinh thiết 23 17-29

Phân nhóm

1 0,7 -Nhóm I

4 2,6 -Nhóm II

27 18,8 -Nhóm III

73 50,7 -Nhóm IV

23 16 -Nhóm V

7 4,9 -Nhóm III+V

9 6,3 -Nhóm IV+V

116 80,55

Viêm cầu thận tăng sinh (nhóm III, nhóm IV đơn thuần hoặc nhóm III kết hợp nhóm V, nhóm IV kết hợp nhóm V)

28 19,45

Viêm cầu thận không tăng sinh (nhóm I, II, V)

Nhận xét: Các mẫu sinh thiết thận đều đạt yêu cầu đọc giải phẫu bệnh với số

cầu thận tương đối cao. Các tổn thương chủ yếu là tổn thương thuộc nhóm IV,

nhóm III.

68

Bảng 3.9: Bảng đối chiếu lâm sàng với giải phẫu bệnh ở thời điểm

sinh thiết thận

n Tiểu máu

Protein niệu 24 giờ (mg) Albumin:creatinine niệu (mg/g) n (%)

Trung vị (25%-75%) Trung vị (25%-75%)

1 Nhóm I 7350 6852 0

4 Nhóm II 4792,5 (2120-8486) 3047 (1199,5-6652,5) 3 (75%)

Nhóm III 27 2300 (1800-7500) 1674 (1307-5938) 23 (85,2%)

Nhóm IV 73 4600 (2480-7275) 3750 (2256-6635) 70 (95,9%)

Nhóm V 23 3800 (2300-6400) 2800 (1627-5652) 11 (47,8%)

Nhóm III+V 7 4487 (2900-7000) 3539 (2313-5273) 6 (85,7%)

Nhóm IV+V 9 4200 (2711-7340) 3541 (2321-7006) 9 (100%)

Nhận xét: Dựa vào bảng đối chiếu lâm sàng - giải phẫu bệnh trên, chúng tôi

nhận thấy rất khó dự đoán tổn thương mô bệnh học dựa trên lâm sàng. Các trường

hợp kết quả sinh thiết là viêm thận lupus nhóm I, II nhưng có tiểu đạm rất cao thậm

chí ngưỡng thận hư.

69

Bảng 3.10: Liên quan giữa viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh với

viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động trên lâm sàng tại thời điểm

nhận vào nghiên cứu

Tổng

Lâm sàng hoạt động n (%) 116 (80,55%) Lâm sàng không hoạt động 0 116

28 (19,45%) 28 0

144 (100%) 144

Viêm thận lupus tăng sinh Viêm thận lupus không tăng sinh Tổng Nhận xét: Bảng này cho thấy khi lâm sàng viêm thận lupus hoạt động thường hay

gặp tổn thương giải phẫu bệnh viêm thận lupus tăng sinh nhưng cũng có thể gặp

trong 19,45% các trường hợp viêm thận lupus không tăng sinh.

Bảng 3.11: Liên quan giữa viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh với

các triệu chứng lâm sàng

p

Viêm thận lupus tăng sinh 116 BN 0,92 (0,76-1,59) Viêm thận lupus không tăng sinh 28 BN 0,78 (0,63-0,94) huyết <0,001*

0 (0%) 30 (25,9%) 0,002**

4030 (2100-7150) 4380 (2390-6700) 0,987*

17 (60,7%) 72 (62,1%) 0,895**

108 (93,1%) <0,001** 14 (50%)

Creatinine thanh (mg/dl) Số ca suy thận tiến triển nhanh*** Protein niệu 24 giờ (mg) Số ca hội chứng thận hư Tiểu máu Ghi chú: * Phép kiểm Mann-Whitney U, ** Phép kiểm Chi bình phương *** Các trường hợp suy thận tiến triển nhanh đã loại trừ 5 ca thuyên tắc vi mạch huyết khối.

Nhận xét: Các trường hợp viêm thận lupus tăng sinh thường bị suy thận và tiểu máu hơn so với viêm thận lupus không tăng sinh, nhưng cũng có trường hợp viêm thận lupus không tăng sinh cũng có tiểu máu nên khó dự đoán sang thương giải phẫu bệnh nếu chỉ dựa vào lâm sàng.

70

Bảng 3.12: Liên quan giữa viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh với

kiểu biểu hiện viêm thận lupus hoạt động trên lâm sàng

Viêm thận lupus Viêm thận lupus Tổng

không tăng sinh tăng sinh

Kiểu viêm thận 0 (0%) 30 (25,9%) 30

(nephritic flare)

Kiểu tiểu protein 28 (100%) 86 (74,1%) 114

(proteinuric flare)

144 Tổng 28 116

Ghi chú: Phép kiểm Chi bình phương (χ2=9,147), df = 1, p = 0,002

Nhận xét: Đợt bùng phát kiểu viêm thận thường hay gặp ở viêm thận lupus tăng

sinh hơn.

Bảng 3.13: Đặc điểm chỉ số hoạt động (AI) và chỉ số mạn tính (CI) theo NIH

của 116 BN viêm thận lupus tăng sinh

n (%) Trung Trung vị, tứ

phân vị bình ± Độ

25%-75% lệch chuẩn

Chỉ số hoạt động AI 8,5 ± 3,3

Số bệnh nhân có chỉ số hoạt động >7 75 (64,7)

Chỉ số mạn tính CI 1 [1-2]

Số bệnh nhân có chỉ số mạn tính >3 15 (12,9)

Ghi chú: Theo tác giả Austin H.A 3rd [20], chỉ chấm điểm chỉ số hoạt động AI, mạn

tính CI đối với các trường hợp viêm thận lupus nhóm III, nhóm IV, hoặc nhóm III

kết hợp nhóm V, nhóm IV kết hợp nhóm V.

Nhận xét: Đa số các bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi có chỉ số hoạt

động cao, tức là bệnh nặng, nhưng có khả năng điều trị khỏi, chỉ số mạn tính thấp,

tức là ít để lại di chứng lâu dài.

71

3.3.2 Vai trò của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q trong

phân biệt viêm thận lupus “tăng sinh” và viêm thận lupus “không tăng sinh”

❖ Nồng độ kháng thể anti-dsDNA tại thời điểm sinh thiết thận trong hai

nhóm viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh

p=0,002, Z=-3,12, Mann-Whitney U test

Biểu đồ 3.5: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA tại thời điểm sinh thiết thận ở 2

nhóm viêm thận lupus tăng sinh (n= 116) và không tăng sinh (n=28)

Nhận xét: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA tại thời điểm nhận vào nghiên

cứu ở nhóm viêm thận lupus tăng sinh (68,6 U/ml) cao hơn hẳn so với nhóm viêm

thận lupus không tăng sinh (26,5 U/ml) có ý nghĩa thống kê.

72

Bảng 3.14: Tỉ lệ kháng thể anti-dsDNA dương tính ở hai nhóm viêm thận lupus

tăng sinh và không tăng sinh

p Tăng sinh (n=116) (Tần số, %)

Không tăng sinh (n=28) (Tần số, %) 26,5 (5,7-69,2) 68,6 (28,5-240) 0,002*

16 (57,1%) 97 (83,6%) 0,002**

12 (42,9%) 19 (16,4%) Anti-dsDNA (trung vị, 25%, 75%) Anti-dsDNA dương tính (≥ 20 U/mll) Anti-dsDNA âm tính (<20 U/ml)

Ghi chú: *Phép kiểm Mann Whitney U

**Phép kiểm Chi bình phương (χ2=9,361), df = 1, p = 0,002. OR = 3,8 (95%

khoảng tin cậy 1,6-9,4).

Nhận xét: Tỉ lệ BN có kháng thể anti-dsDNA dương tính ở nhóm viêm thận

lupus tăng sinh cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm viêm thận lupus không

tăng sinh. Kháng thể anti-dsDNA dương tính làm tăng nguy cơ bị viêm thận lupus

tăng sinh lên 3,8 lần. Điểm cắt nồng độ Anti-dsDNA dương tính theo khuyến cáo

của phòng xét nghiệm là 20 U/ml.

❖ Nồng độ kháng thể anti-nucleosome tại thời điểm sinh thiết thận trong

hai nhóm viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh

Z=-1,953, p>0,05, Mann-Whitney U test

Biểu đồ 3.6: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome tại thời điểm sinh thiết thận ở

2 nhóm viêm thận lupus tăng sinh (n=116) và không tăng sinh (n=28)

73

Nhận xét: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome tại thời điểm nhận vào

nghiên cứu ở nhóm viêm thận lupus tăng sinh (18,3 U/ml) cao hơn so với nhóm

viêm thận lupus không tăng sinh (7,2 U/ml) nhưng không có ý nghĩa thống kê.

Bảng 3.15: Tỉ lệ kháng thể anti-nucleosome dương tính ở hai nhóm viêm thận

lupus tăng sinh và không tăng sinh

p

Viêm thận lupus không tăng sinh Viêm thận lupus tăng sinh

Anti-nucleosome (trung vị, 7,2 (2,7-19,4) 18,3 (3,2-131,3) 0,051*

tứ phân vị 25%-75%)

Anti-nucleosome dương 10 (35,7%) 69 (59,5%) 0,023**

tính (≥ 12 U/ml)

Anti-nucleosome âm tính 18 (64,3%) 47 (40,5%)

(<12 U/ml)

Ghi chú:

*Phép kiểm Mann-Whitney U

**Phép kiểm Chi bình phương (χ2=5,146), df = 1, p = 0,023. OR = 2,6 (95%

khoảng tin cậy 1,1-6,2). Điểm cắt giá trị anti-nucleosome dương tính theo khuyến

cáo của phòng xét nghiệm là 12 U/ml.

Nhận xét: Tỉ lệ bệnh nhân có kháng thể anti-nucleosome dương tính trong

nhóm viêm thận lupus tăng sinh cao hơn nhóm viêm thận lupus không tăng sinh có

ý nghĩa thống kê. Kháng thể anti-nucleosome dương tính làm tăng nguy cơ viêm

thận lupus tăng sinh lên 2,6 lần.

❖ Nồng độ kháng thể anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận trong hai

nhóm viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh

74

Z=-2,569 p=0,01, Mann-Whitney U test

Biểu đồ 3.7: Nồng độ kháng thể anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận ở 2

nhóm viêm thận lupus tăng sinh (n=116) và không tăng sinh (n=28)

Nhận xét: Nồng độ kháng thể anti-C1q tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ở nhóm

viêm thận lupus tăng sinh (20 U/ml) cao hơn hẳn so với nhóm viêm thận lupus

không tăng sinh (11,8 U/ml) có ý nghĩa thống kê.

Bảng 3.16: Tỉ lệ kháng thể anti-C1q dương tính ở hai nhóm viêm thận lupus

tăng sinh và không tăng sinh

p

Không tăng sinh (n=28) (Tần số, %) 11,8 (6,5-19,7) 17 (60,7%) 11 (39,3%) Tăng sinh (n=116) (Tần số, %) 20 (11,1-33) 95 (81,9%) 21 (18,1%) 0,01* 0,022** Anti-C1q (trung vị, 25%- 75%) Anti-C1q dương tính (≥ 10 U/mL) Anti-C1q âm tính (<10 U/mL)

Ghi chú: *Phép kiểm Mann-Whitney U **Phép kiểm Chi bình phương (χ2=5,855),

df = 1, p = 0,022. OR = 2,9 (95% khoảng tin cậy 1,2-7,1). Điểm cắt anti-C1q dương

tính theo khuyến cáo của phòng xét nghiệm là 10 U/ml.

Nhận xét: Tỉ lệ BN có kháng thể anti-C1q ở nhóm viêm thận lupus tăng sinh cao

hơn hẳn nhóm viêm thận lupus không tăng sinh có ý nghĩa thống kê. Kháng thể

anti-C1q dương tính làm tăng nguy cơ viêm thận lupus tăng sinh lên 2,9 lần.

75

3.3.3 Mối tương quan giữa nồng độ kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome,

anti-C1q với chỉ số hoạt động AI, mạn tính CI theo NIH trên mô bệnh học thận

❖ Mối tương quan giữa nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-

nucleosome và anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận với chỉ số hoạt

động AI theo NIH

Bảng 3.17: Mối tương quan giữa nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-

nucleosome và anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận với chỉ số hoạt động AI

theo NIH

Kháng thể Chỉ số hoạt động AI (r) p

Anti-dsDNA 0,222 0,016

Anti-nnucleosome 0,116 0,074

Anti-C1q 0,216 0,02

Ghi chú: r: hệ số tương quan Spearman trong phép kiểm phi tham số.

Nhận xét: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA và kháng thể anti-C1q có tương quan

yếu với chỉ số hoạt động AI, có ý nghĩa thống kê. Nồng độ kháng thể anti-

nucleosome không tương quan với chỉ số này.

❖ Mối tương quan giữa nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti- nucleosome và anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận với chỉ số mạn tính CI theo NIH

Bảng 3.18: Mối tương quan giữa nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-

nucleosome và anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận với chỉ số mạn tính CI

Kháng thể p

Chỉ số mạn tính CI r

Anti-dsDNA 0,045 0,635

Anti-nucleosome 0,105 0,262

Anti-C1q -0,025 0,787

Ghi chú: r: hệ số tương quan Spearman trong phép kiểm phi tham số

Nhận xét: Nồng độ cả 3 loại kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q tại

thời điểm sinh thiết thận đều không tương quan với chỉ số mạn tính CI theo NIH.

76

3.4 Giá trị của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q trong

theo dõi viêm thận lupus sau 6 tháng điều trị

3.4.1 Đặc điểm các đáp ứng lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ở lần

thăm khám theo dõi sau 6 tháng

Từ 144 BN đều là viêm thận lupus hoạt động ban đầu, sau thời gian theo dõi

6 tháng, chúng tôi có tất cả 137 BN tiếp tục tham gia nghiên cứu ở lần thăm khám

thứ hai. Kết quả có các kiểu đáp ứng lâm sàng như sau:

Bảng 3.19: Tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động trên lâm sàng

ở 2 lần thăm khám (ban đầu và theo dõi sau 6 tháng)

Lần 1 (n; tỉ lệ) Lần 2 (n; tỉ lệ)

Viêm thận lupus hoạt động 144 (100%) 66 (48,2%)

Viêm thận lupus không hoạt động 0 (0%) 71 (51,8%)

Tổng 144 137

Nhận xét: Sau 6 tháng điều trị, có khoảng 50% BN đáp ứng, hết hoạt tính viêm

thận trên lâm sàng trở thành viêm thận lupus không hoạt động.

Bảng 3.20: Bảng so sánh các đặc điểm lâm sàng ở 2 lần thăm khám

Lần 1 4100 (2213-6950) Lần 2 350 (102-1485) p <0,001*

3278 (1811,2-5903,5) 250,5 (66,3-1118) <0,001* lệ albumin/creatinine

22,6 (19-28) 37,6 (30,7-39,8) <0,001*

thanh huyết 0,9 (0,72-1,34) 0,73 (0,66-0,88) <0,001*

Protein niệu 24 giờ (mg) (Trung vị, tứ phân vị) Tỉ niệu (mg/g) (Trung vị, tứ phân vị) Albumin huyết thanh (g/l) (Trung vị, tứ phân vị) Creatinine (mg/dl) (Trung vị, tứ phân vị) Ghi chú: *Phép kiểm phi tham số Wilcox

Nhận xét: Ở lần khám thứ hai đa số các bệnh nhân có cải thiện bệnh với lượng

protein niệu giảm đáng kể, albumin huyết thanh tăng, chỉ số creatinine huyết thanh

cải thiện có ý nghĩa thống kê.

77

Phép kiểm phi tham số Wilcoxon, Z = -9,212; p<0,001

Biểu đồ 3.8: Biểu đồ thay đổi lượng protein niệu theo từng cá nhân trong toàn

bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám

Nhận xét: Phần lớn các BN có protein niệu giảm đáng kể sau 6 tháng điều trị.

Phép kiểm phi tham số Wilcoxon, z = -9,234; p<0,001

Biểu đồ 3.9: Biểu đồ thay đổi tỉ lệ albumin:creatinine niệu theo từng cá nhân

trong toàn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám

Nhận xét: Đa số các BN có tỉ lệ albumin:creatinine niệu giảm đáng kể sau 6 tháng

điều trị.

78

Phép kiểm phi tham số Wilcoxon, z = -9,240; p <0,001

Biểu đồ 3.10: Biểu đồ thay đổi nồng độ albumin huyết thanh theo từng cá nhân

trong toàn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám

Nhận xét: Đa số BN có nồng độ albumin máu tăng đáng kể sau 6 tháng điều trị.

Phép kiểm phi tham số Wilcoxon, z = -6,264; p<0,001

Biểu đồ 3.11: Biểu đồ thay đổi nồng độ creatinine huyết thanh theo từng cá

nhân trong toàn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám

Nhận xét: Đa số BN có nồng độ creatinine huyết thanh giảm đáng kể sau 6 tháng

điều trị.

79

Nếu dựa vào protein niệu 24 giờ ở lần thăm khám sau 6 tháng, chúng tôi có

các kiểu đáp ứng lâm sàng:

Bảng 3.21: Phân bố các kiểu đáp ứng lâm sàng ở lần thăm khám theo dõi

sau 6 tháng

Số BN Tỉ lệ

71 51,8% Đáp ứng hoàn toàn

(kkhông hoạt động)

50 36,5% Đáp ứng một phần

16 11,7% Không đáp ứng

137 100% Tổng

Nhận xét: Sau 6 tháng điều trị, tỉ lệ có đáp ứng khá cao gần 90% các trường hợp.

Bảng 3.22: Bảng so sánh nồng độ bổ thể máu ở hai lần thăm khám

Lần 1 Lần 2 p

n=144 nn=137

Bổ thể C3/máu (mg/dl) 50,19 (35,9-65,14) 93,59 (68,5-108) <0,001**

(Trung vị, tứ phân vị)

Tỉ lệ BN có C3 máu thấp* 124/144 (86,1%) 36/137 (26,3%) <0,001***

Bổ thể C4/máu (mg/dl) 9,9 (5,82-17,9) 21,2 (14,5-30,74) <0,001**

(Trung vị, tứ phân vị)

Tỉ lệ BN có C4/máu thấp* 72/144 (50%) 15 /137 (10,9%) <0,001***

Tỉ lệ BN có C3/máu thấp 126/144 (87,5%) 40/137 (29,2%) <0,001***

và/hoặc C4/máu thấp

Ghi chú: *Gọi là bổ thể C3/máu thấp khi nồng độ <70 mg/dl, gọi là bổ thể C4/máu

thấp khi nồng độ <10 mg/dl.

**Phép kiểm phi tham số Wilcoxon

***Phép kiểm phi tham số Mc Nemar

Nhận xét: Phần lớn các bệnh nhân có nồng độ bổ thể tăng lên có ý nghĩa thống kê

sau 6 tháng điều trị.

80

Bảng 3.23: Phân bố 137 bệnh nhân theo các mức hoạt động của chỉ số

BILAG Thận ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng

n Tỉ lệ

Mức “A” 19 13,9%

Mức “B” 47 34,3%

Mức “C” 15 10,9%

Mức “D” 56 40,9%

Tổng 137 100%

Nhận xét: Sau 6 tháng điều trị, các bệnh nhân trong nhóm điều trị có đáp

ứng, giảm hoạt tính viêm thận lupus với các mức độ khác nhau theo tiêu chuẩn

BILAG Thận.

Bảng 3.24: Phân bố 137 BN viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động

theo tiêu chuẩn BILAG Thận ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng

n Tỉ lệ

Viêm thận lupus hoạt động 66 48,2%

theo BILAG

71 51,8%

Viêm thận lupus không hoạt động theo BILAG

Tổng 137 100%

Nhận xét: Từ 100% BN nhận vào nghiên cứu ban đầu đều là viêm thận lupus hoạt

động, sau 6 tháng điều trị có 51,8% đáp ứng hoàn toàn trở thành viêm thận lupus

không hoạt động.

Sau 6 tháng điều trị, trong số 137 BN, có 58 BN có chỉ số SLEDAI-2K lớn hơn hoặc bằng 6 (chỉ số hoạt động toàn bộ cao), chiếm tỉ lệ 42,3%; có 79 BN có chỉ

số SLEDAI-2K nhỏ hơn 6, chiếm tỉ lệ 57,7%.

81

Bảng 3.25: Bảng so sánh chỉ số SLEDAI-2K ở 2 lần thăm khám

Lần 1 Lần 2 p

20 (16-24) 4 (0-10) <0,001** Chỉ số SLEDAI-2K

(Trung vị, Tứ phân vị)

Tỉ lệ BN có chỉ số 142/144 (98,6%) 58/137 (42,3%) <0,001***

SLEDAI 2K cao*

Ghi chú: *Chỉ số SLEDAI-2K cao khi ≥6

**Phép kiểm phi tham số Wilcoxon ***Phép kiểm phi tham số McNemar

Nhận xét: Sau 6 tháng điều trị chỉ số hoạt động toàn bộ SLEDAI-2K giảm đáng kể

có ý nghĩa thống kê, tỉ lệ BN có chỉ số SLEDAI-2K cao cũng giảm đáng kể.

3.4.2 Giá trị của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q trong

theo dõi viêm thận lupus sau 6 tháng điều trị.

Biểu đồ 3.12: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA ở thời điểm thăm khám

sau 6 tháng

Nhận xét: Phần lớn BN có nồng độ kháng thể anti-dsDNA thấp sau 6 tháng điều trị.

82

Biểu đồ 3.13: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome ở thời điểm thăm khám

sau 6 tháng

Nhận xét: Phần lớn BN có nồng độ kháng thể anti-nucleosome thấp sau 6 tháng

điều trị.

Biểu đồ 3.14: Nồng độ kháng thể anti-C1q ở thời điểm thăm khám sau 6 tháng

Nhận xét: Phần lớn BN có nồng độ kháng thể anti-C1q thấp sau 6 tháng điều trị.

83

Bảng 3.26: Bảng so sánh nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome,

anti-C1q ở hai lần thăm khám

Lần 1 Lần 2 p

55,6 (22,3-239,5) 8,1 (3,4-22,5) <0,001*

Anti-dsDNA (U/ml)

16,8 (3,1-83,7) 3,1 (1,7 – 6,9) < 0,001*

Anti-nucleosome (U/ml)

Anti-C1q (U/ml) 18 (10,6-30,5) 6,4 (3,4-12,3) < 0,001*

Ghi chú: * Phép kiểm phi tham số Wilcoxon

Nhận xét: Nồng độ cả 3 kháng thể đều giảm rõ rệt so với lần đầu có ý nghĩa thống kê.

Bảng 3.27: Bảng nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-

C1q theo các kiểu đáp ứng lâm sàng khác nhau ở lần thăm khám theo dõi

sau 6 tháng

p

Khởi đầu nghiên cứu

0,004*

Đáp ứng hoàn toàn n =71 5,6 (3,1-13,7) Đáp ứng một phần n = 50 10,1 (4,2-29,9) Không đáp ứng n = 16 18,7 (6,4-78,7) 55,6 (22,3-239,5)

0,05*

16,8 (3,1-83,7) 2,8 (1,7-5,8) 4,4 (2,1-6,9) 6 (2,3-14,3)

< 0,001*

18 (10,6-30,5) 4,5 (2,7-7,6) 12,1 (6,7-15,3) 12,0 (3,7-20,1)

Anti-dsDNA (trung vị, 25- 75%) (U/ml) Anti- nucleosome (trung vị, 25- 75%) (U/ml) Anti-C1q (trung vị, 25- 75%) (U/ml) Ghi chú: * Phép kiểm phi tham số Kruskal-Wallis

Nhận xét: Kháng thể anti-dsDNA và kháng thể anti-C1q có nồng độ khác biệt nhau

giữa 3 nhóm đáp ứng lâm sàng có ý nghĩa thống kê; trong đó, kháng thể anti-C1q có

sự khác biệt rõ nét nhất. Kháng thể anti-nucleosome chưa thấy sự khác biệt giữa 3

nhóm đáp ứng lâm sàng có ý nghĩa.

84

Phép kiểm Kruskal-Wallis (χ2=10,988), df =2, p=0,004 Biểu đồ 3.15: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA theo các kiểu đáp ứng lâm sàng ở

lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng so sánh với lần đầu

Nhận xét: Nồng độ kháng thể aanti-dsDNA giảm đáng kể từ lần thăm khám đầu tiên và càng thấp nếu thuyên giảm bệnh càng nhiều.

Phép kiểm Kruskal-Wallis (χ2= 5,989), df =2, p=0,05

Biểu đồ 3.16: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome theo các kiểu đáp ứng lâm

sàng ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng so sánh với lần đầu

Nhận xét: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome giảm đáng kể sau 6 tháng điều trị.

Tuy nhiên, kháng thể này không phân biệt được các tình trạng đáp ứng lâm sàng

khác nhau.

85

Phép kiểm Kruskal-Wallis (χ2=23,899), df =2, p < 0,001

Biểu đồ 3.17: Nồng độ kháng thể anti-C1q theo các kiểu đáp ứng lâm sàng ở

lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng so sánh với lần đầu

Nhận xét: Nồng độ kháng thể anti-C1q giảm đáng kể sau 6 tháng điều trị và khác

biệt rõ rệt giữa các nhóm đáp ứng lâm sàng.

Phép kiểm Wilcoxon, z = -8,776, p<0,001

Biểu đồ 3.18: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-dsDNA của từng bệnh nhân

trong toàn bộ nhóm nghiên cứu

Nhận xét: Đa số các BN có nồng độ kháng thể giảm sau 6 tháng tương ứng với tình

trạng đáp ứng lâm sàng.

86

Phép kiểm Wilcoxon, z = -8,503, p<0,001.

Biểu đồ 3.19: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-dsDNA của từng bệnh nhân

trong nhóm có đáp ứng lâm sàng

Nhận xét: Đa số các trường hợp có nồng độ kháng thể anti-dsDNA giảm sau 6

tháng tương ứng với tình trạng đáp ứng lâm sàng.

Phép kiểm Wilcoxon, z = - 6,658, p < 0,001.

Biểu đồ 3.20: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-dsDNA của từng bệnh nhân

trong nhóm đáp ứng hoàn toàn

Nhận xét: Gần như toàn bộ các trường hợp có nồng độ kháng thể anti-dsDNA giảm

sau 6 tháng điều trị tương ứng với tình trạng đáp ứng hoàn toàn.

87

Phép kiểm phi tham số Wilcoxon, Z = -7,036, p< 0,001

Biểu đồ 3.21: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-nucleosome của từng bệnh

nhân trong toàn bộ nhóm nghiên cứu

Nhận xét: Đa số các trường hợp đều có nồng độ kháng thể giảm đáng kể sau 6

tháng tương ứng đáp ứng lâm sàng.

Phép kiểm Wilcoxon, z = -6,624, p < 0,001.

Biểu đồ 3.22: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-nucleosome của từng bệnh

nhân trong nhóm có đáp ứng lâm sàng

Nhận xét: Đa số các trường hợp có nồng độ kháng thể anti-nucleosome giảm sau 6

tháng tương ứng tình trạng đáp ứng lâm sàng.

88

Phép kiểm Wilcoxon, z = -5,3, p < 0,001

Biểu đồ 3.23: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-nucleosome của từng bệnh

nhân trong nhóm có đáp ứng hoàn toàn

Nhận xét: Gần như toàn bộ các trường hợp có nồng độ kháng thể anti-nucleosome

giảm đáng kể sau 6 tháng điều trị tương ứng với tình trạng đáp ứng lâm sàng hoàn

toàn.

Phép kiểm phi tham số Wilcoxon, z = -8,828, p<0,001

Biểu đồ 3.24: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-C1q của từng bệnh nhân

trong toàn bộ nhóm nghiên cứu

Nhận xét: Đa số các trường hợp có nồng độ kháng thể anti-C1q giảm sau 6 tháng

tương ứng tình trạng đáp ứng lâm sàng.

89

Phép kiểm Wilcoxon, z = -8,269, p < 0,001

Biểu đồ 3.25: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-C1q của từng bệnh nhân

trong nhóm có đáp ứng lâm sàng

Nhận xét: Đa số các trường hợp có nồng độ kháng thể Anti-C1q giảm sau 6 tháng

tương ứng với tình trạng đáp ứng lâm sàng.

Phép kiểm phi tham số Wilcoxon, z = -6,349, p < 0,001

Biểu đồ 3.26: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-C1q trong nhóm bệnh nhân

có đáp ứng hoàn toàn

Nhận xét: Gần như toàn bộ các trường hợp có nồng độ kháng thể anti-C1q giảm

đáng kể sau 6 tháng điều trị tương ứng với tình trạng đáp ứng hoàn toàn.

90

Bảng 3.28: Bảng nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-

C1q theo tình trạng viêm thận lupus hoạt động hay không hoạt động trên lâm

sàng ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng

p

Khởi đầu nghiên cứu

Viêm thận lupus hoạt động

Viêm thận lupus không hoạt động 5,6 (3,1-13,7) 55,6 (22,3-239,5) 12,6 (4,6-30,9) 0,003*

16,8 (3,1-83,7) 4,7 (2,2-8,4) 2,8 (1,7-5,8) 0,029*

18 (10,6-30,5) 12,0 (5,3-16,7) 4,5 (2,7-4,6) < 0,001*

Anti-dsDNA (Trung vị, 25- 75%) (U/ml) Anti- nucleosome (Trung vị, 25- 75%) (U/ml) Anti-C1q (Trung vị, 25- 75%) (U/ml) Ghi chú: *Phép kiểm Mann-Whitney U

Nhận xét: Cả 3 kháng thể đều có nồng độ khác biệt giữa hai nhóm viêm thận lupus

hoạt động và không hoạt động theo tiêu chuẩn lâm sàng có ý nghĩa thống kê.

Phép kiểm Mann-Whitney U z=- 3,001, p=0,003

Biểu đồ 3.27: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA theo các nhóm viêm thận lupus

“hoạt động” và “không hoạt động” ở lần khám theo dõi sau 6 tháng

Nhận xét: Nồng độ kháng thể aanti-dsDNA giảm đáng kể ở lần thăm khám thứ 2

sau 6 tháng và có sự khác biệt giữa 2 nhóm viêm thận lupus hoạt động và không

hoạt động có ý nghĩa thống kê.

91

Phép kiểm Mann-Whitney U z=- 2,184, p=0,029

Biểu đồ 3.28: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome theo các nhóm viêm thận

lupus “hoạt động” và “không hoạt động” ở lần thăm khám theo dõi sau 6

tháng

Nhận xét: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome giảm đáng kể ở lần thăm khám thứ

hai sau 6 tháng và khác biệt giữa hai nhóm viêm thận lupus hoạt động và không

hoạt động theo tiêu chuẩn lâm sàng có ý nghĩa thống kê.

Phép kiểm Mann-Whitney U z= -4,883, p < 0,001

Biểu đồ 3.29: Nồng độ kháng thể anti-C1q theo các nhóm viêm thận lupus

“hoạt động” và “không hoạt động” ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng

Nhận xét: Nồng độ kháng thể aanti-C1q giảm đáng kể ở lần thăm khám thứ hai sau

6 tháng và khác biệt rõ rệt giữa hai nhóm viêm thận lupus hoạt động và không hoạt

động theo tiêu chuẩn lâm sàng có ý nghĩa thống kê.

92

Bảng 3.29: Bảng 2x2 về tần suất viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt

động” liên quan đến xét nghiệm anti-dsDNA dương tính ở lần khám theo dõi

sau 6 tháng

Tổng

Viêm thận lupus hoạt động 29 Viêm thận lupus không hoạt động 9 38

62 37 99

71 66 137

Anti-dsDNA dương tính (≥ 20 U/ml) Anti-dsDNA âm tính (<20 U/ml) Tổng Ghi Chú: Phép kiểm Chi bình phương (χ2= 16,679), df = 1, p = < 0,001

Nhận xét: Kháng thể anti-dsDNA dương tính liên quan với viêm thận lupus hoạt

động trên lâm sàng, với OR = 5,4 (95% khoảng tin cậy 2,3-12,6).

Từ Bảng 2x2 trên, chúng ta có thể tính độ nhạy của xét nghiệm kháng thể

anti-dsDNA để chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi sau

điều trị là 29/66 tương đương 43,93%; độ đặc hiệu là 62/71 tương đương 87,3%; giá

trị tiên đoán dương là 29/38 tương đương 76,3%; giá trị tiên đoán âm là 62/99

tương đương 62%.

Biểu đồ 3.30: Đường cong ROC của xét nghiệm kháng thể anti-dsDNA trong

chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi

Ghi chú: Xét nghiệm kháng thể anti-dsDNA trong chẩn đoán viêm thận lupus hoạt

động trong quá trình theo dõi có diện tích dưới đường cong (AUC =0,65); p= 0,003;

95% khoảng tin cậy: 0,55-0,74.

Nhận xét: Đây là xét nghiệm có giá trị chẩn đoán trung bình.

93

Bảng 3.30: Bảng 2x2 về tần suất viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt

động” liên quan đến xét nghiệm kháng thể anti-nucleosome dương tính ở lần

khám theo dõi sau 6 tháng

Tổng

Viêm thận lupus hoạt động 15 Viêm thận lupus không hoạt động 4 19

67 51 118

71 66 137

Anti-nucleosome dương tính (≥ 12 U/ml) Anti-nucleosome âm tính (<12 U/ml) Tổng Ghi chú: Phép kiểm Chi bình phương (χ2= 8,367), df = 1, p = 0,004

Nhận xét: Kháng thể anti-nucleosome dương tính liên quan với viêm thận lupus

hoạt động trên lâm sàng, với OR = 4,9 (95% khoảng tin cậy 1,5-15,7).

Từ Bảng 2x2, chúng tôi có thể tính độ nhạy để chẩn đoán viêm thận lupus

hoạt động trong quá trình theo dõi là 15/66, tương đương 22,7%; độ đặc hiệu là

67/71, tương đương 94,4%; giá trị tiên đoán dương là 15/19, tương đương 78,9%;

giá trị tiên đoán âm là 67/118, tương đương 56,8%.

Biểu đồ 3.31: Đường cong ROC của xét nghiệm kháng thể anti-nucleosome

trong chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi

Ghi chú: Xét nghiệm kháng thể anti-nucleosome trong chẩn đoán viêm thận lupus

hoạt động trong quá trình theo dõi có diện tích dưới đường cong (AUC=0,61),

p=0,029; 95% khoảng tin cậy: 0,51-0,71.

Nhận xét: Đây là xét nghiệm có giá trị chẩn đoán yếu.

94

Bảng 3.31: Bảng 2x2 về tần suất viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt

động” liên quan đến xét nghiệm kháng thể anti-C1q dương tính ở lần khám

sau 6 tháng

Tổng

Viêm thận lupus hoạt động 41

Viêm thận lupus không hoạt động 7

48

64

25

89

71

66

137

Anti-C1q dương tính (≥ 10 U/ml) Anti-C1q âm tính (<10 U/mll) Tổng Ghi chú: Phép kiểm Chi bình phương (χ2= 41,045), df = 1, p < 0,001

Nhận xét: Kháng thể anti-C1q dương tính liên quan với viêm thận lupus hoạt động

trên lâm sàng, với OR = 15 (95% khoảng tin cậy 5,9- 37,8).

Từ Bảng 2x2 trên, chúng tôi có thể tính tính độ nhạy để chẩn đoán viêm thận

lupus hoạt động trong quá trình theo dõi là 41/66, tương đương 62,1%; độ đặc hiệu

là 64/71, tương đương 90%; giá trị tiên đoán dương là 41/48, tương đương 85,4%;

giá trị tiên đoán âm là 64/89, tương đương 71,9%.

Biểu đồ 3.32: Đường cong ROC của xét nghiệm kháng thể anti-C1q trong chẩn

đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi

Ghi chú: Xét nghiệm kháng thể anti-C1q trong chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi có diện tích dưới đường cong (AUC=0,742), p<0,001; 95% khoảng tin cậy: 0,65-0,83. Nhận xét: Đây là xét nghiệm có giá trị chẩn đoán khá.

95

Bảng 3.32: Phân tích hồi qui logistic đa biến về mối liên quan giữa các kháng

thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q, bổ thể C3/máu, C4/máu và viêm

thận lupus hoạt động trên lâm sàng ở lần khám theo dõi sau 6 tháng

Biến số độc lập Hệ số B Ý nghĩa thống kê OR

(Wald) p = 0,11 2,4 KTC* 95% 0,8-7,1 0,9

p = 0,381 2 0,4-8,9 0,4

p < 0,001 7,2 2,6-20,4 2,0

p = 0,006 5,0 1,6-16 1,6

p = 0,74 1,4 0,2-9 0,3

-1,39 p < 0,001 0,249

Anti-dsDNA dương tính (≥ 20 U/ml) Anti-nucleosome dương tính (≥ 12 U/ml) Anti-C1q dương tính (≥ 10 U/ml) Giảm bổ thể C3/máu (<70 mg/dl) Giảm bổ thể C4/máu (<10 mg/dl) Hằng số b0

Ghi chú: *KTC: Khoảng tin cậy;

p được xác định dựa vào phân tích hồi qui logistic đa biến

Nhận xét: Kết quả phân tích hồi qui logistic đa biến cho thấy chỉ có kháng thể anti-

C1q dương tính, và giảm bổ thể C3/máu có ý nghĩa tiên đoán độc lập viêm thận

lupus hoạt động trong quá trình theo dõi bệnh.

96

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

4.1 Bàn về đặc điểm chính về dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân

viêm thận lupus hoạt động tại thời điểm nhận vào nghiên cứu

Trong 5 năm từ tháng 04 năm 2014 đến tháng 03 năm 2019, chúng tôi thu

nhận được 144 bệnh nhân, trong đó có 116 bệnh nhân có viêm thận lupus thể tăng

sinh (nhóm III và nhóm IV trên giải phẫu bệnh). Đây là một số lượng bệnh nhân

tương đối lớn so với các nghiên cứu khác. Nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ nữ:

nam là 9:1, tuổi trung vị là 27 cũng gần giống với các y văn về dịch tể học [18],

[48], [65], [116], [122], [149], [155]. Các bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu

phần lớn có bệnh lupus ban đỏ hệ thống (64,6%) cũng như viêm thận lupus (66%)

mới phát hiện trong khoảng 3 tháng nên ít ảnh hưởng bởi điều trị, bởi quá trình

bệnh lâu dài có thể làm thay đổi tính chất của bệnh và làm thay đổi các kết quả xét

nghiệm định lượng nồng độ kháng thể do quá trình điều trị. Các bệnh nhân của

chúng tôi, ngoài tổn thương thận là tiêu chuẩn chọn bệnh, có tổng số cơ quan bị tổn

thương do lupus trung vị là 3 cơ quan, chủ yếu là cơ xương khớp, da niêm, huyết

học (giảm bạch cầu, tán huyết miễn dịch, giảm tiểu cầu) giống các tổn thương

thường gặp theo y văn [18], [116], [122], [127], [149]. Tất cả bệnh nhân được nhận

vào nghiên cứu ban đầu đều là viêm thận lupus hoạt động, có tiểu đạm nhiều với

mức protein niệu trung vị lên đến 4100 mg/24 giờ, với 62% các trường hợp tiểu

protein mức hội chứng thận hư, nồng độ albumin huyết thanh giảm thấp ở mức

trung vị 22,6 g/l, tỉ lệ tiểu máu lên đến 84,7%. Phần lớn bệnh nhân biểu hiện cơn

bùng phát kiểu tiểu protein, trong khi suy thận tiến triển nhanh chỉ có 24,3% (trong

đó có 5 trường hợp được chẩn đoán suy thận tiến triển nhanh do thuyên tắc vi mạch

huyết khối nên tỉ lệ suy thận tiến triển nhanh do nguyên nhân viêm cầu thận chỉ còn

20,8%). Các đặc điểm lâm sàng này cũng phù hợp với kết quả ghi nhận trong y văn

[18], [81], [116], [122], [149].

Giảm bổ thể máu cũng là một trong những dấu chứng cho thấy hoạt tính

lupus đang cao. Nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ giảm bổ thể C3 trong máu là

86,1%, giảm bổ thể C4 trong máu là 50%. Kết quả này gần giống như các nghiên

97

cứu có tỉ lệ viêm thận hoạt động cao [107], [108]. Khi sử dụng thang điểm đánh giá

về độ hoạt động viêm thận, chúng tôi sử dụng tiêu chuẩn BILAG Thận 2004. Kết

quả của chúng tôi cho thấy có 137 BN (95,1%) được xếp BILAG Thận mức “A”, là

mức hoạt động viêm thận mạnh nhất theo tiêu chuẩn BILAG Thận 2004 [80], [145],

và 7 BN (4,9%) được xếp mức “B”. Như vậy, cũng phù hợp tiêu chuẩn lâm sàng có

100% BN viêm thận lupus hoạt động khi mới vào nghiên cứu. Trong thang điểm

BILAG Thận, ngoài các thang đo về mức protein niệu, thay đổi chức năng thận

hoặc creatinine huyết thanh, hiện diện cặn lắng nước tiểu hoạt động giống như tiêu

chuẩn lâm sàng, còn có thêm tiêu chuẩn về giải phẫu bệnh như bằng chứng mô học

về viêm thận lupus hoạt động trong 3 tháng qua, tiêu chuẩn tăng huyết áp [22], [65],

[80], [145].

Bảng 4.1: So sánh các đặc điểm về dịch tể học và đặc điểm lâm sàng giữa các

nghiên cứu

Nghiên cứu Năm Số BN Tuổi

Nơi nghiên cứu Tỉ lệ nữ:nam

Protein niệu 24 giờ (mg) 4100 Chúng tôi Việt Nam 2019 144 27 9:1

ĐT Hương [6] Việt Nam 2013 77 31 8:1

Moroni G. [108] Ý 2009 228 32 9:1 3900

Moroni G. [107] Ý 2015 107 36 7:1 3400

Yang J. [152] Trung Quốc 2015 921 35 12:1 3620

Yang X.W.[153] Trung Quốc 2012 136 32 6:1 4970

Tan Y. [140] Trung Quốc 2013 218 32 6:1 4360

Hệ thống SLEDAI là mô hình đánh giá toàn diện độ hoạt động của bệnh

lupus ban đỏ hệ thống. Nghiên cứu của chúng tôi có chỉ số SLEDAI-2K tại thời

điểm nhận vào nghiên cứu khá cao, với trung vị là 20, tứ phân vị 25%-75% là 16-

24. Nghiên cứu của chúng tôi có chỉ số SLEDAI cao tương tự nghiên cứu của

Nguyễn Thị Ngọc Dung [3] thực hiện trên 67 bệnh nhi viêm thận lupus tại Bệnh

viện Nhi Đồng 1, và tương tự nghiên cứu của Lê Thuý Hằng [4] thực hiện trên 114

bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động tại Bệnh viện Bạch Mai. Ngược lại, so với hai

98

nghiên cứu của Leung Y.Y. [94] và Hanly J.G. [71], chỉ số SLEDAI-2K trung vị

của chúng tôi cao hơn nhiều. Nguyên nhân là do các nghiên cứu này thực hiện tại

phòng khám nên sẽ bao gồm bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động mạnh và các

bệnh nhân ở giai đoạn ổn định. Ngoài ra, trong nghiên cứu của chúng tôi có 142

bệnh nhân (98,6%) viêm thận lupus hoạt động theo tiêu chuẩn lâm sàng có chỉ số

SLEDAI-2K cao (≥6). Điều này là do chỉ số SLEDAI-2K phản ánh độ hoạt động

toàn bộ của bệnh lupus (cơn bùng phát lupus hay còn gọi là “lupus flare”), trong khi

chúng ta đang quan tâm viêm thận lupus hoạt động (cơn bùng phát tổn thương thận,

hay còn gọi là “renal flare”).

Bảng 4.2: So sánh điểm số SLEDAI-2K theo một số tác giả trên đối tượng viêm

thận lupus

Nghiên cứu Năm Số bệnh nhân SLEDAI-2K

Leung Y.Y. [94] 2007 109 5,48 (2-8)

Hanly J.G. [71] 2016 566 8,5 ± 6,7

N.T.N. Dung [3] 2011 67 22,5 ± 9,5

L.T. Hằng [4] 2016 114 16,68 ± 5,44

Chúng tôi 2019 144 20 (16-24)

Về điều trị trước khi vào nghiên cứu, do chưa có kết quả giải phẫu bệnh, nên

phần lớn bệnh nhân được điều trị bằng corticosteroid và hydroxychloroquine, chỉ

một số ít khoảng 30% được sử dụng phối hợp với mycophenolate mofetil. Tóm lại,

đây là những bệnh nhân đang vào đợt bùng phát viêm thận lupus nên dễ đánh giá

các chỉ số hoạt động và mối tương quan của chúng.

4.2 Bàn về tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-

dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q dương tính tại thời điểm nhận vào

nghiên cứu

Tất cả 144 bệnh nhân tại thời điểm nhận vào nghiên cứu đều thoả tiêu chuẩn

viêm thận lupus hoạt động trên lâm sàng. Trong đó, phần lớn bệnh nhân có cơn

bùng phát thận kiểu tiểu protein với tỉ lệ 79,2%, trong khi cơn bùng phát kiểu viêm

99

thận chỉ có 20,8%. Kết quả này tương tự phần lớn các nghiên cứu trên thế giới

[127], [135].

4.2.1 Tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-dsDNA

dương tính tại thời điểm nhận vào nghiên cứu

Nồng độ kháng thể anti-dsDNA trung vị của nghiên cứu của chúng tôi là

55,6 U/ml (tứ phân vị 25%-75% là 22,3 – 239,5 U/ml), có nghĩa là phần lớn đều

trên ngưỡng giá trị dương tính theo đề nghị của nhà sản xuất bộ kit xét nghiệm. Tỉ

lệ anti-dsDNA dương tính trong nghiên cứu của chúng tôi là 78,5%. Tỉ lệ này là khá

cao đối với xét nghiệm chẩn đoán lupus bởi vì nghiên cứu của chúng tôi chỉ bao

gồm những bệnh nhân lupus có viêm thận với mức hoạt động mạnh (tiểu protein

nhiều, tỉ lệ tiểu máu cao). Điều này cũng đã được chứng minh trong nhiều nghiên

cứu cho thấy tỉ lệ anti-dsDNA dương tính nhiều trong bệnh cảnh lupus có tổn

thương thận hơn là bệnh nhân không có tổn thương thận [114], [115]. Kết quả của

chúng tôi tương đương kết quả của nhiều nghiên cứu; chẳng hạn như nghiên cứu

của Heidenrich U. và cộng sự [72] tại Áo trên 35 BN viêm thận lupus là 79,5%;

nghiên cứu của Jia Y. [84] trên 33 bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động tại Trung

Quốc có tỉ lệ là 78,8%; nghiên cứu của Mok C.C. và cộng sự tại Trung Quốc [105]

trên 245 BN SLE trong đó có 36 BN có viêm thận lupus, có tỉ lệ là 75%; Almeida

de Jesus A. và cộng sự tại Brazil [16] trên 67 BN SLE trong đó có 50 BN viêm thận

lupus có tỉ lệ dương tính là 72%; nghiên cứu của Moroni G [107] tại Ý trên 107 BN

viêm thận lupus có kết quả là 77,5%; nghiên cứu hồi cứu của Jaekel H.P. và cộng sự

[82] tại Đức trên 37 BN viêm thận lupus có tỉ lệ anti-dsDNA dương tính là 70,3%;

nghiên cứu của Duzgun N. và cộng sự năm 2007 [47] thực hiện tại Thổ Nhĩ Kỳ trên

51 BN có tỉ lệ là 78,4%; nghiên cứu của Smykal-Jankowiak K. [132] tại Ba Lan

trên 48 BN là 77%; nghiên cứu của Yang X.W. tại Trung Quốc [153] trên 136 BN

viêm thận lupus là 70,6%.

Nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ anti-dsDNA dương tính thấp hơn so với

nghiên cứu của Grootscholten C. và cộng sự [67] thực hiện tại Đức có tỉ lệ dương

tính lên đến 96%. Đây là nghiên cứu tiến cứu, thực hiện trên 52 bệnh nhân viêm

100

thận lupus được chứng minh bằng sinh thiết thận. Tất cả bệnh nhân trong nghiên

cứu này đều là viêm cầu thận tăng sinh lan toả, một dạng bệnh nặng có độ hoạt

động cao. Trong khi nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 80,6% số bệnh nhân ở dạng

viêm cầu thận tăng sinh. Kết quả này cũng tương tự nghiên cứu của Bigler C. năm

2009 [25] trên 35 BN viêm thận lupus tăng sinh nhóm III hoặc nhóm IV cho tỉ lệ

dương tính lên đến 94,3%.

Ngược lại, nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ anti-dsDNA dương tính cao hơn

một số nghiên cứu trên BN viêm thận lupus khác. Chẳng hạn, nghiên cứu của Samy

H. [129] thực hiện năm 2010 tại Tunisia trên 105 BN (trong đó có 67,4% BN thuộc

nhóm III hoặc nhóm IV) có tỉ lệ kháng thể anti-dsDNA dương tính là 67,6%; nghiên

cứu của Braun A. và cộng sự năm 2007 tại Đức [30], thực hiện trên 78 BN SLE

trong đó có 47 BN bị viêm thận lupus có tỉ lệ anti-dsDNA dương tính là 66%.

Tương tự là nghiên cứu của Zikovic V. [159] thực hiện tại Cộng hoà Sec năm 2014,

trên 85 bệnh nhân SLE, trong đó có 32 BN viêm thận lupus, có tỉ lệ 66%. Các

nghiên cứu khác có tỉ lệ dương tính rất thấp như nghiên cứu của Gutierrez-

Adrianzen O.A. năm 2006 [68] tại Brazil trên 87 bệnh nhân SLE (có 43 BN viêm

thận lupus) có tỉ lệ 34,9%; nghiên cứu của Kiss E. năm 2009 [90] tại Hungary trên

107 bệnh nhân SLE (35 BN bị viêm thận lupus) có tỉ lệ 37,1%. Các nghiên cứu này

có số lượng BN nhỏ, không rõ kết quả sinh thiết thận và cũng không rõ mức độ

viêm thận hoạt động, có lẽ vì thế mà tỉ lệ thấp.

Tại Việt Nam, năm 2014, tác giả Lê Hữu Doanh và Đào Thị Trang [2] đã

công bố công trình nghiên cứu về kháng thể anti-dsDNA thực hiện cắt ngang trên

172 BN tại Bệnh viện Da Liễu Trung ương (trong đó có 18 BN có tổn thương thận)

cho thấy tỉ lệ kháng thể anti-dsDNA dương tính là 58,8%, thấp hơn so với nghiên

cứu của chúng tôi. Tuy nhiên, trong công trình này tỉ lệ bệnh thận rất ít chỉ có 18

trường hợp trong tổng số 172 BN. Tác giả cũng nhận thấy nồng độ của kháng thể

anti-dsDNA cao trong nhóm có tổn thương thận hơn so với nhóm không có tổn

thương thận. Ngược lại, Đặng Thu Hương [6] thực hiện trên 77 BN tại Bệnh viện

Da Liễu TPHCM lại thấy tỉ lệ kháng thể anti-dsDNA dương tính lên đến 84,8%.

101

Trong nghiên cứu này tác giả không nói rõ độ hoạt động của bệnh cũng như không

biết có bao nhiêu BN có tổn thương thận. Trần Thị Bích Hương và cộng sự vào năm

2015 [8], khi nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học thận của suy thận tiến

triển nhanh ở người trưởng thành tại Bệnh viện Chợ Rẫy trên 38 BN, trong đó có 34

BN viêm thận lupus với biểu hiện lâm sàng nặng (100% suy thận tiến triển nhanh,

88,2% có tiểu máu, 67,6% tiểu protein ngưỡng thận hư) cho thấy tỉ lệ kháng thể

anti-dsDNA dương tính là 78,8%, tương tự với kết quả của chúng tôi.

Bảng 4.3: So sánh tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-dsDNA

dương tính tại thời điểm sinh thiết thận giữa các nghiên cứu

Nghiên cứu Nơi nghiên cứu Số BN Tỉ lệ Năm

Việt Nam Chúng tôi 2019 144 78,5%

BV Chợ Rẫy TTB Hương [8] 2015 38 78,8%

Áo Heidenrich U. [72] 2009 35 79,5%

Trung Quốc Jia Y. [84] 2018 33 78,8%

Trung Quốc Mok C.C. [105] 2010 36 75%

Brazil 2012 50 72% Almeida de Jesus A. [16]

Ý Moroni G. [107] 2015 107 77,5%

Đức Jaekel H.P. [82] 2006 37 70,3%

Thổ Nhĩ Kỳ Duzgun N. [47] 2007 51 78,4%

Ba Lan 2011 48 77% Smykal-Jankowiak K. [132]

Yang X.W. [153] Trung Quốc 2012 136 70,6%

Grootscholten C. [67] Đức 2007 52 96%

Tây Ban Nha Bigler C. [25] 2009 35 94,3%

Trung Quốc Yang J. [152] 2015 921 63,3%

Tunisia Samy H. [129] 2010 105 67,6%

Đức Braun A. [30] 2007 47 66%

Séc Zikovic V. [159] 2014 32 66%

Brazil 2006 43 34,9% Gutierrez-Adrianzen O.A. [68]

Kiss E. [90] Hungary 2009 35 37,1%

102

Đa số các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ này dương tính cao ở những giai đoạn

hoạt động của bệnh, đặc biệt là khi có tổn thương thận. Nhưng kết quả có thể khác

nhau giữa các nghiên cứu là do nhiều nguyên nhân khác nhau. Kháng thể anti-

dsDNA có nhiều phân nhóm, bao gồm IgA, IgG, IgE, IgM; nhưng không phải phân

nhóm nào cũng có thể là thủ phạm gây bệnh; chỉ có IgG và IgA tương quan với hoạt

động bệnh lupus ban đỏ hệ thống [146], [150], [157]. Ngược lại, kháng thể loại IgM

có tác dụng bảo vệ bằng cách thúc đẩy loại bỏ các sản phẩm của quá trình chết tế

bào theo chương trình và thông qua cơ chế điều hoà miễn dịch [150]. Riêng trong

nhóm các kháng thể IgG, chỉ những kháng thể có ái lực cao với kháng nguyên như

phân nhóm IgG1 và IgG3 mới có khả năng gây bệnh theo nghiên cứu của Villalta

D. và cộng sự [147]. Ở bệnh nhân SLE, nồng độ kháng thể anti-dsDNA phân nhóm

IgG1 trong huyết thanh luôn tăng lên trước khi xuất hiện cơn bùng phát thận; trong

khi phân nhóm IgG2a, IgG2b và IgG3 thường được trích xuất từ thận của BN bị

viêm thận lupus hoạt động [32], [61], [150], [154]. Ngoài ra, các phân nhóm IgG

khác nhau có tính đặc hiệu khác nhau đối với DNA, cho thấy sự khác biệt đáng kể

tính chất gắn với màng đáy cầu thận, sự hình thành lắng đóng phức hợp miễn dịch,

mức độ protein niệu [150], [157].

Các phương pháp thường được sử dụng để đo nồng độ kháng thể anti-

dsDNA bao gồm: phương pháp miễn dịch huỳnh quang trên tế bào Crithidia

luciliae, phương pháp ELISA, phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA) hay sử dụng

phương pháp Farr [22], [82], [150]. Mỗi phương pháp có ưu, khuyết điểm riêng.

Khi sử dụng xét nghiệm kháng thể anti-dsDNA trong thực tế lâm sàng có 2 mục

đích quan trọng; đó là (1) giúp chẩn đoán SLE và (2) là công cụ theo dõi độ hoạt

động trong diễn tiến lâm sàng của bệnh. Với mục đích thứ nhất, phương pháp miễn

dịch huỳnh quang trên tế bào Crithidia luciliae và phương pháp Farr đáng tin cậy do

có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, phát hiện được các kháng thể có ái lực cao [150].

Với mục đích thứ hai, cần biết sự dao động của kháng thể anti-dsDNA theo thời

gian, cũng như ái lực tương đối của kháng thể anti-dsDNA thì phương pháp ELISA

là chọn lựa thích hợp do có thể định lượng được nồng độ kháng thể [150]. Đa số các

103

nghiên cứu thực hiện định lượng nồng độ kháng thể anti-dsDNA bằng phương pháp

ELISA, mặc dù dễ thực hiện, rẻ tiền, nhưng cũng bộc lộ nhiều khuyết điểm đáng

lưu ý khi nhận định kết quả. Các điểm hạn chế này bao gồm tính không đồng nhất

về nguồn sản xuất kháng nguyên, về kích thước và tính trình diện kháng nguyên,

vấn đề gắn kết phức hợp miễn dịch, tạp nhiễm ssDNA, ngưỡng giá trị bình thường

khác nhau giữa các bộ kit xét nghiệm. Khi nhận diện phức hợp miễn dịch, đôi khi

không liên quan trực tiếp đến kháng nguyên mà bị ảnh hưởng bởi lớp áo bọc ngoài

kháng nguyên. Ngoài ra, phần lớn các bộ kit xét nghiệm chỉ có thể phát hiện kháng

thể anti-dsDNA nói chung mà không phân biệt được ái lực cao hay ái lực thấp [63],

[150], [157].

4.2.2 Tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-nucleosome

dương tính tại thời điểm nhận vào nghiên cứu

Nồng độ kháng thể anti-nucleosome trung vị trong nhóm nghiên cứu của

chúng tôi là 16,8 U/ml (tứ phân vị 25% - 75% là 3,1 – 83,7 U/ml). Tỉ lệ BN có

kháng thể anti-nucleosome dương tính trong nghiên cứu của chúng tôi là 54,9%. Tỉ

lệ này mặc dù không cao, nhưng tương đương kết quả một số công trình trên thế

giới về viêm thận lupus. Yang J. [152] đã hồi cứu trên 921 BN tại một trung tâm

của Trung Quốc từ năm 2002 đến năm 2013, tỉ lệ dương tính 59,8%. Nghiên cứu

của Gutierrez-Adrianzen O.A. và cộng sự năm 2006 [68] trên 87 bệnh nhân SLE

trong đó có 43 BN bị viêm thận lupus thấy có tỉ lệ kháng thể anti-nucleosome

dương tính tại thời điểm vào nghiên cứu là 44,8%. Tương tự nghiên cứu của

Metwally I.M. [103] thực hiện năm 2019 tại Ai Cập trên 40 BN có tỉ lệ dương tính

là 60%, của Moura C.G. năm 2009 tại Brazil trên 81 bệnh nhân viêm thận lupus có

tỉ lệ là 53% [110]. Nghiên cứu của Almeida de Jesus A. năm 2012 trên 50 bệnh

nhân viêm thận lupus cũng cho kết quả không khác biệt là 48% [16].

Tuy nhiên, có nhiều công trình cho thấy kháng thể anti-nucleosome có khả

năng chẩn đoán viêm thận lupus tại thời điểm mới nhận vào nghiên cứu rất tốt, với

tỉ lệ dương tính cao hơn nghiên cứu của chúng tôi. Nghiên cứu của Cervera R. năm

2003 tại Tây Ban Nha trên 52 BN thấy tỉ lệ anti-nucleosome dương tính lên đến

104

81% [37]. Nghiên cứu của Duzgun N. và cộng sự thực hiện năm 2007 trên 51 BN

có tỉ lệ dương tính là 74,5% [47]. Samy H. [129] năm 2010 thực hiện xét nghiệm

này trên 105 BN (trong đó có 67,4% thuộc nhóm III hoặc nhóm IV trên sinh thiết

thận), tại Tunisia cho thấy tỉ lệ này là 71,5%. Nghiên cứu của Prahan V.D. và cộng

sự thực hiện tại Ấn Độ năm 2010 trên 44 BN có tỉ lệ dương tính lên đến 86,4%

[120]; tương tự nghiên cứu của Abdalla M.A. thực hiện năm 2018 tại Ai Cập trên

46 BN có tỉ lệ 76% [12]; nghiên cứu của Braun A. năm 2007 thực hiện tại Đức trên

47 BN có tỉ lệ 68% [30]; tác giả Grootscholten C. năm 2007 thực hiện tại Đức trên

52 BN cho thấy có tỉ lệ 81% [67]; Moroni G. năm 2015 [107] thực hiện trên 107

bệnh nhân viêm thận lupus tại Ý cho thấy tỉ lệ dương tính là 80,3%. Nghiên cứu của

Bigler C. diễn ra tại Tây Ban Nha năm 2008 [24] trên 35 bệnh nhân viêm thận

lupus cho thấy kháng thể anti-nucleosome có khả năng chẩn đoán tổn thương thận

do lupus tốt nhất với tỉ lệ dương tính lên đến 89%-90%. Nghiên cứu của Bigler C.

[24] do chỉ tính tỉ lệ anti-nucleosome trên bệnh nhân viêm thận lupus thể tăng sinh

(nhóm III hoặc nhóm IV) đang hoạt động nên có tỉ lệ dương tính rất cao. Tuy nhiên,

trong nghiên cứu này, Ông cũng cho thấy rằng kháng thể anti-nucleosome mặc dù

dương tính cao nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm có tổn

thương thận và nhóm không tổn thương thận hoặc nhóm có tổn thương thận không

hoạt động. Kết quả này cũng được tìm thấy tương tự trong công trình nghiên cứu

của Elessawi D.F [49] trên 50 BN SLE (có 60% có tổn thương thận) tại Ai Cập năm

2019. Vì vậy, kháng thể anti-nucleosome chưa cho thấy tính đặc hiệu riêng cho tổn

thương thận. Hơn nữa, đây là nghiên cứu cắt ngang, số lượng bệnh nhân nhỏ, thông

tin về khoảng thời gian bị bệnh không đầy đủ nên kết quả có thể chưa chính xác.

Tại Việt Nam, năm 2013 Đặng Thu Hương và Nguyễn Tất Thắng có công bố

công trình nghiên cứu thực hiện tại Bệnh viện Da Liễu TPHCM [6] trên 77 bệnh

nhân lupus ban đỏ hệ thống hoạt động với chỉ số SLEDAI là 9,38 ± 4,1, có kết quả

tỉ lệ kháng thể anti-nucleosome dương tính lên đến 90,9%. Tuy nhiên, trong nghiên

cứu này tác giả không nói rõ có bao nhiêu bệnh nhân có tổn thương thận tham gia

vào nghiên cứu, và không có bằng chứng về sinh thiết thận ở nhóm nghiên cứu.

105

Như vậy, tỉ lệ kháng thể anti-nucleosome nói trên là tỉ lệ dương tính của bệnh nhân

bị SLE hoạt động nói chung chứ không phải bệnh nhân viêm thận lupus. Do đó, kết

quả sẽ khác hoàn toàn với nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu trên bệnh nhân

viêm thận lupus.

Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy rằng phức hợp nucleosome và kháng

thể anti-nucleosome sẽ gắn kết với màng đáy cầu thận, sau đó được nhận diện bởi

C1q. Hậu quả là C1q trở thành mục tiêu để sinh ra kháng thể, dẫn đến quá trình hoạt

hoá bổ thể, tiếp tục gây ra tổn thương mô tại chỗ và làm cho khả năng thanh lọc

phức hợp miễn dịch phụ thuộc C1q bị thay đổi. Vì thế, người ta ngoại suy rằng cả

kháng thể anti-nucleosome và anti-C1q đều cần thiết cho quá trình phát sinh viêm

thận lupus [24]. Kháng thể anti-nucleosome có vai trò sinh bệnh trong lupus, đặc

biệt là đặc hiệu với tổn thương thận được chứng minh trong nhiều nghiên cứu [42],

[59], [102], [129]. Các nghiên cứu này chứng minh mối liên quan giữa viêm thận và

sự hiện diện của kháng thể anti-nucleosome lưu hành trong máu ở bệnh nhân SLE,

thậm chí một số nghiên cứu còn cho thấy kháng thể anti-nucleosome còn tương

quan tốt với viêm thận hơn cả kháng thể anti-dsDNA [37], [68]. Tuy nhiên, kết quả

có thể khác biệt giữa nhiều nghiên cứu do các nguyên nhân sau đây: (1) sự liên

quan giữa tổn thương thận và nồng độ kháng thể anti-nucleosome phụ thuộc nhiều

vào tương tác phức tạp giữa những thay đổi trong cấu trúc bậc 4 của nucleosome và

các vị trí kháng nguyên mục tiêu trong mô thận. Điều đó có nghĩa là histone nằm

trong cấu trúc nucleosome tích điện dương, trong khi heparan sulfate trong màng

đáy cầu thận tích điện âm, ảnh hưởng đến các tương tác này [59],[130]; (2) kháng

thể anti-nucleosome gắn vào mục tiêu là nucleosome chứ không phải DNA hay

histone, là thành phần xuất hiện sớm trong bệnh SLE và thậm chí trước khi hình

thành anti-dsDNA và anti-histone [95], [129] và có thể thay đổi trong quá trình diễn

tiến của bệnh; (3) một số nghiên cứu cho thấy anti-nucleosome IgG3 isotype có tính

chọn lọc với viêm thận lupus hơn các phân nhóm khác [17]; (4) kỹ thuật ELISA

phát hiện kháng thể anti-nucleosome có kết quả khác nhau giữa các nghiên cứu do

sử dụng các kháng nguyên khác nhau [102]. Theo Ghiggeri G.M. [61], khi sử dụng

106

các kháng nguyên khác nhau để phân tích xét nghiệm bằng phương pháp ELISA sẽ

cho kết quả khác nhau. Các kháng thể gắn với các biến thể histone không đặc hiệu,

không hằng định trong nucleosome phụ thuộc vào tế bào đang ở giai đoạn nào của

chu kỳ tế bào. Vì vậy, việc lấy máu xét nghiệm vào thời điểm nào trong quá trình

diễn tiến của bệnh cũng ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu [61].

Bảng 4.4: So sánh tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-

nucleosome dương tính tại thời điểm sinh thiết thận giữa các nghiên cứu

Nghiên cứu Nơi nghiên cứu Năm Số BN Tỉ lệ

Chúng tôi Việt Nam 2019 144 54,9%

Yang J. [152] Trung Quốc 2015 921 59,8%

Metwally I.M. [103] Ai Cập 2019 40 60%

Gutierrez-Adrianzen O.A. [68] Brazil 2006 43 44,8%

Moura C.G. [110] Brazil 2009 81 53%

Almeida de Jesus A. [16] Brazil 2012 50 48%

Cervera R. [37] Tây Ban Nha 2003 52 81%

Samy H. [129] Tunisia 2010 105 71,5%

Duzgun N. [47] Thổ Nhĩ Kỳ 2007 51 74,5%

Prahan V.D. [120] Ấn Độ 2010 44 86,4%

Abdalla M.A. [12] Ai Cập 2018 46 76%

Braun A. [30] Đức 2007 47 68%

Grootscholten C. [67] Đức 2007 52 81%

Moroni G. [107] Ý 2015 107 80,3%

4.2.3 Tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-C1q dương

tính tại thời điểm nhận vào nghiên cứu

Nồng độ kháng thể anti-C1q trung vị trong nghiên cứu của chúng tôi là 18

U/ml (tứ phân vị 25%-75% là 10,6 – 30,5 U/ml). Tỉ lệ bệnh nhân bị viêm thận lupus

hoạt động có nồng độ anti-C1q dương tính là 77,8%. Nghiên cứu của chúng tôi có

kết quả giống với nghiên cứu của Marto N. [100] năm 2005 tại Anh trên 77 BN là

74%; nghiên cứu của Monova D. [106] năm 2009 tại Nga trên 54 BN có kết quả là

107

79,6%; nghiên cứu của Cai X. [33] năm 2010 tại Trung Quốc trên 73 BN có tỉ lệ

79,5%; nghiên cứu của Katsumata Y. [86] năm 2011 tại Nhật Bản trên 21 BN có kết

quả là 71%; nghiên cứu của Matrat A. [101] năm 2011 tại Pháp trên 23 BN là

78,3%; nghiên cứu của Moroni G. [107] năm 2015 tại Ý trên 107 bệnh nhân viêm

thận lupus là 70,5%. Kết quả của chúng tôi hơi cao hơn nghiên cứu của

Birmingham D.J. [26] năm 2016 tại Hoa Kỳ trên 73 BN là 63%; nghiên cứu của

Braun A. [30] năm 2007 tại Đức trên 47 BN là 61,7%; nghiên cứu của

Grootscholten C. năm 2007 [67] tại Đức trên 52 BN là 65%; nghiên cứu của Sinico

R.A. [131] năm 2005 tại Ý trên 40 BN là 60%; nghiên cứu của Jaekel H.P. [82] năm

2006 tại Đức trên 37 BN là 64,9%; nghiên cứu của Smykal-Jankowiak K. [132]

năm 2011 tại Ba Lan trên 34 bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động là 60%. Kết quả

anti-C1q dương tính ở bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động của chúng tôi cao hơn

đáng kể so với các nghiên cứu khác: nghiên cứu của tác giả Metwally I.M. [103]

thực hiện trên 40 BN viêm thận lupus tại Ai Cập năm 2019 có tỉ lệ dương tính là

57,5%; nghiên cứu của Moura C.G. và cộng sự năm 2009 [110] tại Brazil trên 81

BN là 59%; nghiên cứu của Mok C.C. năm 2010 tại Trung Quốc [105] trên 36 BN

là 53%; nghiên cứu của Tan Y. năm 2009 tại Trung Quốc trên 83 BN là 55,4%

[141]; nghiên cứu của Zhang C.Q. năm 2011 [158] tại Trung Quốc là 50%; nghiên

cứu của Yang XW. năm 2012 [153] tại Trung Quốc là 54,4%; nghiên cứu của

Stiborova I. [136] năm 2015 tại Slovania trên 39 BN là 58%; nghiên cứu của Jia Y.

[84] năm 2018 trên 50 bệnh nhân viêm thận lupus là 56%. Nghiên cứu của tác giả

Fang Y. và cộng sự năm 2009 [51] là một nghiên cứu khá có giá trị khi thực hiện

trên 150 bệnh nhân viêm thận lupus có sinh thiết thận cho kết quả tỉ lệ kháng thể

anti-C1q dương tính là 56% thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi. Tuy nhiên, khi

phân tích trên 82 bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh nhóm IV thì lại có tỉ lệ 71,9%

gần bằng với kết quả của chúng tôi. Điều này cũng hợp lý vì nghiên cứu của chúng

tôi có số bệnh nhân viêm thận lupus tăng sinh (nhóm III và nhóm IV) chiếm tỉ lệ

cao trên 80%.

108

Có một số nghiên cứu cho kết quả nồng độ kháng thể này rất thấp chẳng hạn

như nghiên cứu của Julkunen H. và cộng sự trên 26 bệnh nhân viêm thận lupus hoạt

động tại Phần Lan có tỉ lệ dương tính chỉ có 40% [85]; nghiên cứu của Tan Y. năm 2013 [140] tại Trung Quốc trên 218 bệnh nhân viêm thận lupus có tỉ lệ dương tính

42,7%; nghiên cứu của Orbai A.M. năm 2014 [115] thực hiện đa trung tâm trên 72

BN có tỉ lệ 41%. Công trình của Tan Y và cộng sự [140] mặc dù có số bệnh nhân

rất lớn (218 bệnh nhân), có sinh thiết thận đầy đủ, nhưng nghiên cứu viên không

nêu rõ tỉ lệ phân bố các nhóm sang thương trong nghiên cứu, nên có thể tỉ lệ thấp do không có nhiều sang thương tăng sinh. Nghiên cứu của Orbal A.M. [115] cũng có

tính chất tương tự, tác giả không nêu rõ kết quả sinh thiết thận, cũng như mức độ

hoạt động của viêm thận lupus, nên có lẽ vì vậy mà kết quả dương tính rất thấp. Cá biệt có nghiên cứu của Riaz M.O. năm 2016 [124] tại Pakistan cho tỉ lệ dương tính thấp đáng kể là 27,7%. Tuy nhiên, nghiên cứu này mẫu nhỏ chỉ có 18 bệnh nhân

viêm thận lupus nên ít tin cậy.

Năm 2006, Trendelenburg M. thực hiện nghiên cứu [144] tại Thuỵ Sỹ trên

38 bệnh nhân viêm thận lupus được sinh thiết thận, trong đó có 95% là viêm cầu

thận tăng sinh, có tỉ lệ anti-C1q dương tính tại thời điểm sinh thiết thận cực kỳ cao

với mức 94,7%. Kết quả này có được là do trong mẫu nghiên cứu hầu hết là viêm

cầu thận tăng sinh. Tương tự, nghiên cứu của Chi S. và cộng sự [39] thực hiện năm

2015 tại Trung Quốc trên 35 bệnh nhân lupus có tổn thương thận có tỉ lệ dương tính

lên đến 85,7%.

Bảng 4.5: So sánh tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-C1q dương

tính tại thời điểm sinh thiết thận giữa các nghiên cứu

Nghiên cứu Nơi nghiên cứu Năm Số BN Tỉ lệ

Việt Nam 144 77,8% 2019 Chúng tôi

Anh 2005 77 74% Marto N. [100]

Nga 2009 54 79,6% Monova D. [106]

Trung Quốc 2010 73 79,5% Cai X. [33]

Nhật Bản 2011 21 71% Katsumata Y. [86]

Pháp 2011 23 78,3% Matrat A. [101]

Ý 2015 107 70,5% Moroni G. [107]

109

Birmingham D.J. [26] Hoa Kỳ 2016 73 63%

Braun A. [30] Đức 2007 47 61,7%

Grootscholten C. [67] Đức 2007 52 65%

Sinico R.A. [131] Ý 2005 40 60%

Jaekel H.P. [82] Đức 2006 37 64,9%

Smykal-Jankowiak K. [132] Ba Lan 2011 34 60%

Metwally I.M. [103] Ai Cập 2019 40 57,5%

Moura C.G. [110] Brazil 2009 81 59%

Mok C.C. [105] Trung Quốc 2010 36 53%

Tan Y. [141] Trung Quốc 2009 83 55,4%

Zhang C.Q. [158] Trung Quốc 2011 49 50%

Yang X.W. [153] Trung Quốc 2012 136 54,4%

Stiborova I. [136] Slovania 2015 39 58%

Jia Y. [84] Trung Quốc 2018 50 56%

Fang Y. [51] Trung Quốc 2009 150 56%

Julkunen H. [85] Phần Lan 2011 26 40%

Tan Y. [140] Trung Quốc 2013 218 42,7%

Orbai A.M. [115] Đa trung tâm 2014 72 41%

Riaz M.O. [124] Pakistan 2016 18 27,7%

Trendelenburg M. [144] Thuỵ Sỹ 2006 38 94,7%

Chi S. [39] Trung Quốc 2015 35 85,7%

Sự khác biệt kết quả về tỉ lệ kháng thể anti-C1q dương tính ở bệnh nhân

viêm thận lupus hoạt động giữa các nghiên cứu trên thế giới do nhiều nguyên nhân.

Do đây là xét nghiệm mới, dẫn đến kháng nguyên C1q được sản xuất tại các phòng

xét nghiệm có nguồn gốc khác nhau (tế bào tuyến ức người, vi khuẩn, plasmid…),

giá trị dương tính (cut-off) theo khuyến cáo của các nhà sản xuất khác nhau, dân số

khác nhau (chủng tộc, đa kiểu hình về miễn dịch di truyền, định nghĩa về tiêu chuẩn

viêm thận lupus hoạt động…), thời điểm lấy máu làm xét nghiệm khác nhau (dẫn

đến khác nhau về độ hoạt động trong quá trình diễn tiến bệnh), kháng thể anti-C1q

110

gắn kết với C1q tạo thành phức hợp miễn dịch lắng đóng tại cầu thận làm giảm

nồng độ trong huyết thanh. Trên thực nghiệm, C1q đóng vai trò thanh lọc phức hợp

miễn dịch và tự kháng nguyên phát sinh trong quá trình chết tế bào theo chương

trình. Vì vậy, kháng thể anti-C1q gắn kết C1q làm giảm quá trình loại bỏ các tế bào

chết theo chương trình này, sẽ trở thành tự kháng nguyên, sinh ra các tự kháng thể

là cơ chế sinh bệnh chính của SLE. Ngoài ra, giảm bổ thể có thể thứ phát do gắn với

kháng thể với vùng collagen của C1q. Những kháng thể này hoặc góp phần vào

hình thành phức hợp miễn dịch lắng đóng tại cầu thận hoặc góp phần hình thành tại

chỗ phức hợp miễn dịch trên màng đáy cầu thận. Việc can thiệp vào quá trình hoạt

hóa hệ thống bổ thể, anti-C1q làm cản trở hoà tan các phức hợp miễn dịch, nên các

phức hợp này càng đến lắng đóng tại cầu thận càng nhiều, càng làm tăng mức độ

tổn thương thận [18], [85], [100], [122], [149]. Theo Bruschi M., kháng thể anti-

C1q IgG4 được chiết xuất từ mô thận BN bị viêm thận lupus cũng có nồng độ cao

đáng kể trong máu [32].

Tóm lại, dựa trên kết quả nghiên cứu của chúng tôi và đối chiếu với hầu hết

các nghiên cứu khác, chúng tôi nhận thấy tại thời điểm mới chẩn đoán, kháng thể

anti-dsDNA và kháng thể anti-C1q có tỉ lệ dương tính rất cao, lên đến 77-78%. Như

vậy, trong quá trình chẩn đoán viêm thận lupus, chúng tôi đề nghị ngoài xét nghiệm

anti-dsDNA có giá trị từ hơn 60 năm qua, được kiểm chứng qua rất nhiều nghiên

cứu, nên làm thêm xét nghiệm định lượng nồng độ kháng thể anti-C1q cũng có giá

trị cao không kém, góp phần bổ sung chẩn đoán lupus đỏ hệ thống, nhất là trong

những trường hợp anti-dsDNA âm tính. Kháng thể anti-nucleosome có thể dương

tính cao trong nhiều trường hợp SLE nói chung khác, nhưng chưa thấy rõ vai trò

của xét nghiệm này trong trường hợp SLE có tổn thương thận. Tuy nhiên, đây cũng

có thể là một công cụ góp phần vào chẩn đoán khi các kháng thể khác âm tính.

Chúng ta biết rằng bệnh lupus ban đỏ hệ thống là bệnh có vai trò của sự hình thành

phức hợp miễn dịch gây tổn thương đa cơ quan. Tuy nhiên, do tính chất phức tạp

của bệnh có nhiều quyết định kháng nguyên khác nhau, và mỗi bệnh nhân có thể

biểu hiện các kháng thể khác nhau. Kết quả là khi chúng ta có trong tay càng nhiều

111

công cụ chẩn đoán sẽ càng giúp chúng ta chẩn đoán bệnh chính xác, kịp thời và đưa

ra những quyết định điều trị đúng đắn, góp phần cải thiện tiên lượng sống còn thận

cũng như cải thiện tiên lượng sống còn của BN.

4.3 Bàn về liên quan giữa các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-

C1q với tổn thương mô bệnh học thận ở bệnh nhân viêm thận lupus tại

thời điểm nhận vào nghiên cứu

4.3.1 Bàn về đặc điểm giải phẫu bệnh trong nhóm nghiên cứu và mối liên quan

với biểu hiện lâm sàng

Nghiên cứu của chúng tôi có 144 bệnh nhân và được sinh thiết thận 100%, là

tiêu chuẩn vàng trong đánh giá viêm thận lupus. Số lượng bệnh nhân được sinh thiết

thận của chúng tôi khá lớn so với rất nhiều nghiên cứu [12], [13], [28], [33], [39],

[50], [67], [77], [84-86], [99-101], [106], [107], [110], [115], [132], [141], [144],

[158], chỉ ít hơn một số rất ít các nghiên cứu mà thôi [51], [108], [140], [153].

Nghiên cứu chúng tôi có 82/144 (57%) bệnh nhân có viêm thận lupus tăng sinh lan

toả (nhóm IV), đây là nhóm bệnh rất nặng; có 34/144 (23,7%) bệnh nhân viêm thận

lupus tăng sinh khu trú. Chúng tôi xếp chung các BN thuộc nhóm III hoặc nhóm IV,

hoặc nhóm III kết hợp nhóm V, hoặc nhóm IV kết hợp nhóm V thành nhóm viêm

cầu thận tăng sinh là do theo hướng dẫn của Hội Thận học thế giới KDIGO 2012

[87] và EULAR/ERA-EDTA 2019 [53], [91], các BN thuộc nhóm III hoặc nhóm IV

điều trị giống nhau vì kết quả trên sinh thiết thận chỉ là mẫu nhỏ, chưa chắc nhóm

III nhẹ hơn nhóm IV. Như vậy, trong nghiên cứu của chúng tôi có 116 BN bị viêm

cầu thận tăng sinh, chiếm tỉ lệ 80,55%, chứng tỏ nhóm BN của chúng tôi mức độ

hoạt động viêm thận rất cao.

Số cầu thận trung vị sinh thiết được là 23 cầu thận trên một mẫu sinh thiết,

trong đó không có mẫu nào có số cầu thận nhỏ hơn 10, đáp ứng đủ tiêu chuẩn để

đọc giải phẫu bệnh [22], [41], [56], [83], [149]. Đây là một số rất có ý nghĩa để

đánh giá kết quả giải phẫu bệnh, đặc biệt là trong trường hợp chúng ta cần đánh giá

phần trăm số cầu thận bị ảnh hưởng để chấm điểm như trong đánh giá chỉ số hoạt

động (AI), chỉ số mạn tính (CI) theo NIH [20], [21], [138]. Thời gian phát hiện

112

viêm thận lupus trước khi vào nghiên cứu có số trung vị là 3 tháng, chứng tỏ chúng

tôi cũng cố gắng sinh thiết thận sớm để có được kết quả chính xác nhất, ít ảnh

hưởng bởi điều trị và góp phần điều trị thích hợp, cải thiện tiên lượng cho BN sau

này.

Chỉ số hoạt động trung bình trong nghiên cứu là 8,5, tức là chỉ số hoạt động

cao, với 64,7% bệnh nhân có chỉ số hoạt động cao (>7). Trong khi chỉ có 12,9%

bệnh nhân có chỉ số mạn tính cao. Như vậy, đa số các BN trong nhóm nghiên cứu

của chúng tôi có chỉ số hoạt động cao, tức là bệnh nặng nhưng có khả năng điều trị

khỏi, chỉ số mạn tính thấp, tức là ít để lại di chứng lâu dài.

Khi đối chiếu đặc điểm lâm sàng với kết quả tổn thương giải phẫu bệnh,

chúng tôi nhận thấy rất khó dự đoán sang thương giải phẫu bệnh nếu chỉ dựa vào

lâm sàng đơn thuần. Chẳng hạn, chúng tôi có những trường hợp tổn thương giải

phẫu bệnh là nhóm I, hoặc nhóm II là những loại tổn thương nhẹ theo phân loại

ISN/RPS 2004, nhưng có tiểu protein rất cao, vượt ngưỡng thận hư. Các trường hợp

này do tổn thương tế bào biểu mô tạng, giống trường hợp sang thương tối thiểu

trong hội chứng thận hư nguyên phát [18], [56], [76], [122], [149]. Mức độ tiểu

protein không khác biệt giữa các loại tổn thương, chỉ có viêm thận lupus nhóm III

có mức độ tiểu protein hơi thấp hơn một chút. Về tỉ lệ tiểu máu, các trường hợp

viêm thận lupus nhóm V có tỉ lệ tiểu máu thấp nhất (47,8%), do đặc điểm giải phẫu

bệnh cơ bản của viêm thận lupus nhóm V là lắng đóng phức hợp miễn dịch dày đặc

dưới lớp tế bào biểu mô làm dày màng đáy dẫn đến biểu hiện lâm sàng chủ yếu sẽ là

tiểu protein với các mức độ khác nhau. Tuy nhiên, viêm thận lupus nhóm V khác

với bệnh cầu thận màng nguyên phát là có lắng đóng phức hợp miễn dịch trong

vùng gian mạch và tăng sinh tế bào gian mạch [18], [21], [56], [122], [149], [151].

Điều này sẽ dẫn đến kết quả là trong viêm thận lupus nhóm V cũng xuất hiện một tỉ

lệ tiểu máu nhất định trên lâm sàng, làm cho các nhà lâm sàng rất khó dự đoán tổn

thương giải phẫu bệnh nếu chỉ dựa vào lâm sàng đơn thuần [18], [41], [122], [149],

[151].

113

Nghiên cứu của chúng tôi xuất phát điểm là toàn các BN viêm thận lupus

hoạt động trên lâm sàng. Kết quả tổn thương mô bệnh học cho thấy có 116 BN có

kết quả viêm thận lupus tăng sinh chiếm tỉ lệ 80,55% và 28 BN viêm thận lupus

không tăng sinh chiếm tỉ lệ 19,45%. Điều này cho thấy viêm thận lupus hoạt động

cũng có thể gặp trong các trường hợp viêm thận lupus không tăng sinh. Khi so sánh

các đặc điểm lâm sàng giữa hai nhóm viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh,

chúng tôi nhận thấy về mức độ tiểu đạm và tỉ lệ bệnh nhân bị hội chứng thận hư

không khác biệt giữa hai nhóm. Sự khác biệt là viêm thận lupus tăng sinh có chỉ số

creatinine huyết thanh tại thời điểm nhận vào nghiên cứu cao hơn, tỉ lệ BN bị suy

thận và tỉ lệ bệnh nhân tiểu máu cao hơn so với nhóm viêm thận lupus không tăng

sinh. Cơn bùng phát kiểu viêm thận thường gặp ở viêm thận lupus tăng sinh hơn so

với nhóm viêm thận lupus không tăng sinh, trong khi cơn bùng phát kiểu protein

không khác biệt giữa hai nhóm. Kết quả này cũng phù hợp với kết quả ghi nhận

trong y văn cũng như nhiều nghiên cứu [18], [41], [92], [107], [122], [149], [151].

Như vậy, nếu trên lâm sàng BN có biểu hiện viêm thận với tiểu máu, suy thận thì

nhiều khả năng BN có tổn thương mô bệnh học thận là viêm thận lupus tăng sinh

hơn, nhưng không có chiều ngược lại, hoặc nếu BN biểu hiện tiểu protein đơn thuần

cũng khó dự đoán chính xác bệnh nhân có sang thương giải phẫu bệnh nào. Điều đó

cho thấy ngoài biểu hiện lâm sàng, cần tìm kiếm một thông số khác giúp dự đoán

tổn thương giải phẫu bệnh cho bệnh nhân khi vào đợt bùng phát thận.

4.3.2 Bàn về vai trò của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q

trong phân biệt viêm thận lupus “tăng sinh” và “không tăng sinh”

Việc tìm kiếm thông số nào là cần thiết để có thể giúp dự đoán tổn thương

mô bệnh học thận, nhằm giúp các nhà lâm sàng có thể ra quyết định điều trị chính

xác trong những trường hợp chưa thể sinh thiết thận ngay. Vì số liệu tập trung chủ

yếu vào viêm thận lupus nhóm III hoặc nhóm IV (đơn thuần hoặc kết hợp các nhóm

khác), các số liệu ở các nhóm còn lại rất nhỏ. Hơn nữa, viêm thận lupus tăng sinh

(nhóm III, nhóm IV theo ISN/RPS 2004 [151]) được xem là những sang thương có

độ hoạt động cao, bệnh cảnh nặng nề, cần phải điều trị tích cực, và theo KDIGO

114

2012 [87] và EULAR/ERA-EDTA 2019 [53], [91], hai phân nhóm III và IV được

điều trị giống nhau. Vì vậy, chúng tôi tiến hành so sánh nồng độ các kháng thể giữa

2 nhóm viêm thận lupus “tăng sinh” và “không tăng sinh”. Kết quả cho thấy nồng

độ của 2 loại kháng thể anti-dsDNA và anti-C1q trong nhóm viêm thận lupus tăng

sinh đều cao hơn đáng kể so với nhóm không tăng sinh có ý nghĩa thống kê với p

lần lượt là 0,002 và 0,01; tỉ lệ các kháng thể anti-dsDNA, anti-C1q dương tính trong

nhóm viêm cầu thận tăng sinh cao hơn đáng kể so với nhóm viêm cầu thận không

tăng sinh có ý nghĩa thống kê với p lần lượt là 0,002 và 0,023, tỉ số số chênh OR khi

có kháng thể anti-dsDNA, anti-C1q dương tính tiên đoán viêm cầu thận tăng sinh

lần lượt là 3,8 (95% khoảng tin cậy 1,6-9,4); 2,9 (95% khoảng tin cậy 1,2-7,1). Kết

quả của chúng tôi tương tự kết quả của Moroni G. năm 2015 thực hiện trên 107 BN

được sinh thiết thận tại 2 trung tâm của Ý [107]. Trong số này có 26 BN thuộc

nhóm viêm cầu thận không tăng sinh (23,4%), và 85 BN thuộc nhóm viêm cầu thận

tăng sinh (76,6%). Kết quả cũng cho thấy nồng độ cả 2 loại kháng thể này đều cao ở

nhóm viêm cầu thận tăng sinh so với nhóm không tăng sinh. Khi phân tích đơn biến

cả 2 loại kháng thể trên đều có ý nghĩa tiên đoán viêm cầu thận tăng sinh, đặc biệt

nếu kết hợp anti-dsDNA dương tính và/hoặc anti-C1q dương tính có thể tiên đoán

viêm cầu thận tăng sinh rất cao, tỉ số số chênh OR 8,67 (95% khoảng tin cậy 2,03-

37,3) với p=0,005.

Nghiên cứu của tác giả Tan Y. thực hiện năm 2009 [141] trên 83 bệnh nhân

viêm thận lupus tại Trung Quốc có sinh thiết thận cũng cho thấy tỉ lệ kháng thể anti-

C1q dương tính ở nhóm viêm cầu thận tăng sinh cao hơn có ý nghĩa thống kê so với

nhóm viêm cầu thận không tăng sinh (70,7% so với 38%; p = 0,003). Nghiên cứu

của Monova D. năm 2009 [106] thực hiện tại Nga trên 54 BN viêm thận lupus được

chứng minh bằng sinh thiết thận có tiểu đạm lớn hơn 0,5g/ngày và/hoặc tiểu máu

cho thấy tần suất xét nghiệm anti-C1q dương tính cao trong nhóm viêm thận lupus

nhóm IV hơn các nhóm khác có ý nghĩa thống kê (p<0,001); kết quả này cũng trùng

hợp với các nghiên cứu khác như: của tác giả Fang Q.Y. và cộng sự năm 2009 [51]

trên 150 BN có sinh thiết thận; nghiên cứu của Cai X. năm 2010 [33] trên 73 BN

115

viêm thận lupus có sinh thiết thận, nghiên cứu của Tan Y năm 2013 [140] trên 218

BN viêm thận lupus có sinh thiết thận. Nghiên cứu của tác giả Emad G. [50] thực

hiện trên 65 BN viêm thận lupus (trong đó có 15 BN có sinh thiết thận) tại Ai Cập

năm 2020 cho thấy nồng độ kháng thể anti-C1q cũng cao đáng kể ở nhóm viêm thận

lupus tăng sinh (nhóm III hoặc nhóm IV: 226-259,2 U/ml) so với nhóm không tăng

sinh (nhóm II hoặc nhóm V: 93-98 U/ml) có ý nghĩa thống kê với p<0,001.

Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ kháng thể anti-

nucleosome trong hai nhóm viêm cầu thận tăng sinh và không tăng sinh không khác

biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,051). Kết quả này giống với kết quả của công trình

của Metwally I.M. [103]. Công trình này cho thấy kháng thể anti-nucleosome không

có khả năng phân biệt các phân nhóm giải phẫu bệnh, trong khi kháng thể anti-C1q

có tỉ lệ dương tính cao trong viêm thận lupus nhóm IV. Kết quả này được lặp lại

qua nghiên cứu của Elessawi D. [49] tại Ai Cập trên 30 BN viêm thận lupus, cho

thấy nồng độ kháng thể anti-nucleosome không khác biệt giữa các nhóm theo Bảng

Phân loại của WHO (Tổ chức Y tế Thế giới), và cũng không cho phép phân biệt

lupus ban đỏ hệ thống có tổn thương thận hay không.

Tuy nhiên, kết quả của chúng tôi về kháng thể anti-nucleosome khác với kết

quả của tác giả Moroni G năm 2015 [107] tiến hành trên 107 BN viêm thận lupus

được sinh thiết thận. Trong nghiên cứu này, tác giả thấy nồng độ kháng thể anti-

nucleosome trong nhóm viêm thận lupus tăng sinh là 95 U/ml cao hơn có ý nghĩa

thống kê so với nhóm viêm thận lupus không tăng sinh là 51 U/ml với p =0,04

<0,05. Sự khác biệt này có thể do sử dụng các bộ kit xét nghiệm khác nhau, dân số

nghiên cứu khác nhau về chủng tộc, về biểu hiện lâm sàng, dẫn đến kết quả khác

nhau. Hơn nữa, Moroni G. cũng tìm thấy mặc dù sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

nhưng chỉ số p cũng gần 0,05 và cũng chưa thấy vai trò nổi trội trong phân biệt

viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh như kháng thể anti-C1q và anti-

dsDNA. Nghiên cứu của Carvalho J.F. năm 2008 [34] trên 78 BN viêm thận lupus

hoạt động thấy nồng độ anti-nucleosome cao liên quan với viêm thận lupus tăng

sinh nhóm IV. Nhưng Carvalho J.F. không so sánh trực tiếp nồng độ kháng thể anti-

116

nucleosome giữa hai nhóm viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh. Yang J.

[152] qua công trình của mình cũng cho thấy nhóm BN có kháng thể anti-dsDNA,

anti-nucleosome, anti-histone dương tính có tỉ lệ viêm thận lupus nhóm IV nhiều

hơn nhóm BN có các kháng thể trên âm tính (p= 0,003).

Kết quả trái chiều của chúng tôi có thể giải thích như các lý giải sau đây.

Nucleosome được giải phóng từ các mảnh vụn của các tế bào chết theo chương

trình, không được thanh lọc bởi bất thường hệ miễn dịch xảy ra trong cơ chế sinh lý

bệnh của SLE. Các tự kháng nguyên này trở thành mục tiêu chính cho tế bào

lympho B và tế bào lympho T. Các nucleosome nhận diện thành phần heparin

sulfate/collagen của màng đáy cầu thận và thúc đẩy gắn kết với kháng thể anti-

nucleosome và các kháng thể có thể gây tổn thương thận khác. Tuy nhiên, một mặt

trong những cơn bùng phát thận, sẽ có nhiều kháng thể anti-nucleosome gắn kết

trong phức hợp miễn dịch tại cầu thận làm cho nồng độ kháng thể trong máu (là cái

mà chúng ta đo lường được) bị giảm xuống, một mặt phức hợp miễn dịch lắng đóng

tại cầu thận lôi kéo C1q đến, nhưng nếu không có hiện diện anti-C1q sẽ giúp điều

hòa bổ thể hiệu quả và không gây nên hiên tượng viêm thận.

Tóm lại, kháng thể anti-dsDNA và kháng thể anti-C1q có nồng độ cao có khả

năng dự đoán viêm thận lupus tăng sinh, trong khi kháng thể anti-nucleosome chưa

thấy rõ vai trò này.

4.3.3 Bàn về mối tương quan giữa nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-

nucleosome, anti-C1q với các chỉ số hoạt động, mạn tính theo NIH

❖ Kháng thể anti-dsDNA

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy kháng thể anti-dsDNA có tương

quan với chỉ số hoạt động AI trên mô bệnh học với r = 0,222, p = 0,016. Kháng thể

anti-dsDNA tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ở nhóm viêm thận lupus có chỉ số

hoạt động cao cao hơn hẳn nhóm viêm thận lupus có chỉ số hoạt động thấp. Điều

này có kết quả tương đương với rất nhiều nghiên cứu như nghiên cứu của Hung

W.T. năm 2011 [77] có r = 0,474, p<0,05; nghiên cứu của Moroni G. năm 2015

[107] có r = 0,31, p=0,001; nghiên cứu của Yang X.W. năm 2012 [153] trên 136

117

BN viêm thận lupus có sinh thiết thận, với p<0,05. Yang J. [152] qua nghiên cứu

hồi cứu trên 921 BN viêm thận lupus, cho thấy kháng thể anti-dsDNA, anti-

nucleosome tương quan với chỉ số hoạt động AI (r=0,1954; p = 0,0243), nhưng

không tương quan với chỉ số mạn tính CI (r=0,097; p=0,2717).

Nồng độ kháng thể anti-dsDNA không tương quan với chỉ số mạn tính CI.

Kết quả này phù hợp với hầu hết các nghiên cứu trên thế giới [77], [107], [152],

[153]. Điều đó có nghĩa là kháng thể anti-dsDNA tại thời điểm ban đầu cao có thể

phản ánh tình trạng bệnh nặng, mức hoạt động cao nhưng không có nghĩa phản ánh

di chứng lâu dài về sau. Vì vậy, nếu chúng ta phát hiện bệnh và điều trị kịp thời

giúp hồi phục chức năng thận, cải thiện tiên lượng bệnh.

❖ Kháng thể anti-nucleosome

Nghiên cứu của chúng tôi không cho thấy mối tương quan giữa nồng độ

kháng thể anti-nucleosome và chỉ số hoạt động AI trên mô bệnh học thận. Điều này

khác với kết quả của Hung W.T. và cộng sự năm 2011 [77] tại Trung Quốc trên 35

BN viêm thận lupus thể tăng sinh cho thấy mối tương quan giữa nồng độ anti-

nucleosome với độ hoạt động AI với hệ số tương quan r = 0,368, p<0,05. Có thể

giải thích điều này là do toàn bộ số BN trong nghiên cứu của Hung W.T. đều có

viêm cầu thận tăng sinh làm cho mối tương quan rõ hơn. Ngoài ra, đây là nghiên

cứu có số lượng BN nhỏ, thông tin về khoảng thời gian bị bệnh không đầy đủ. Cũng

cần phải ghi nhận là ngay trong nghiên cứu này, kháng thể anti-dsDNA (r = 0,474)

có hệ số tương quan tốt hơn so với kháng thể anti-nucleosome. Nghiên cứu của

Moroni G. [107] năm 2015 cũng cho thấy kháng thể anti-nucleosome tương quan

thuận mặc dù không cao (r = 0,29; p = 0,041) với chỉ số hoạt động AI theo NIH.

Tất cả các nghiên cứu đều thống nhất với kết quả của chúng tôi là kháng thể

anti-nucleosome không có tương quan với độ mạn tính trên mô bệnh học theo NIH

[77], [107].

❖ Kháng thể anti-C1q

Bảng kết quả của chúng tôi cho thấy nồng độ kháng thể anti-C1q có tương

quan thuận mức độ yếu với chỉ số hoạt động AI, với r = 0,216, p = 0,02. Kết quả

118

này trùng hợp với nhiều nghiên cứu trên thế giới như nghiên cứu của Moroni G.

năm 2015 [107] có ý nghĩa tương quan thuận với r = 0,24; p = 0,01; nghiên cứu của

Tan Y. năm 2009 [141] trên 85 BN viêm thận lupus có tương quan thuận với r =

0,321; p = 0,003; nghiên cứu của Monova D. năm 2009 [106] có tương quan khá tốt

với r = 0,53, p< 0,001; nghiên cứu của Fang Q.Y. năm 2009 [51] có tương quan

thuận khá tốt với r = 0,325, p<0,001; nghiên cứu của Cai X. năm 2009 [33] có r =

0,555, p<0,001; nghiên cứu của Tan Y. năm 2013 [140] có r = 0,238 với p<0,001.

Yang X.Q. năm 2012 [153] tiến hành nghiên cứu trên 136 BN viêm thận lupus với

bằng chứng sinh thiết thận, nhận thấy chỉ số AI trong nhóm có kháng thể anti-C1q

dương tính cao hơn rất nhiều so với nhóm có kháng thể anti-C1q âm tính, với

p<0,003.

Phần lớn các nghiên cứu đều cho kết quả giống nghiên cứu của chúng tôi là

kháng thể anti-C1q không có tương quan với chỉ số mạn tính CI [107], [140]. Ngoại

trừ, nghiên cứu của Tan Y. năm 2009 [141] cho kết quả chỉ số mạn tính CI tương

quan nghịch với nồng độ kháng thể anti-C1q với r = -0,221; p = 0,046; nghiên cứu

của Fang Q.Y. năm 2009 [51] tại Trung Quốc với r = -0,266, p< 0,05. Tác giả Yang

X.W. [153] cũng nhận thấy nhóm có kháng thể anti-C1q dương tính lại có chỉ số

mạn tính thấp hơn so với nhóm có kháng thể anti-C1q âm tính. Điều này có thể giải

thích là khi mẫu sinh thiết thận có chỉ số CI cao có nghĩa là những sang thương mạn

tính, không còn hoạt động, không còn khả năng hồi phục nên nồng độ kháng thể

anti-C1q thấp (vốn là một kháng thể được xem là biểu trưng cho sự hoạt động của

viêm thận lupus). Cá biệt có nghiên cứu của Cai X. [33] cho thấy kháng thể anti-

C1q tương quan thuận với chỉ số CI với r = 0,390, p<0,001. Trong nghiên cứu này

tác giả cũng phân tích cho thấy rằng nồng độ kháng thể anti-C1q sau tháng thứ ba

sau điều trị vẫn còn cao có giá trị tiên lượng xấu, không có khả năng đáp ứng hoàn

toàn. Yang X.W. [153] còn nhận thấy nếu kết hợp hai kháng thể anti-dsDNA và

anti-C1q cùng dương tính sẽ cho thấy chỉ số hoạt động thận cao nhất. Khi phân tích

sống còn thận, Ông thấy rằng sự kết hợp hai kháng thể còn cho ý nghĩa tiên lượng

sống còn thận rất xấu.

119

Mặc dù, kháng thể anti-C1q đã nhận được nhiều sự quan tâm trong thời gian

gần đây, nhưng chức năng sinh học vẫn chưa được hiểu biết tường tận. Kháng thể

anti-C1q gắn với C1q sẽ khuếch đại hoạt hóa bổ thể, gây nên hiện tượng viêm và

làm tổn thương cơ quan đích. Mặt khác, kháng thể anti-C1q có thể làm giảm chức

năng sinh lý của C1q, kể cả chức năng hoạt hoá con đường cổ điển của bổ thể, giảm

chức năng thanh lọc các phức hợp miễn dịch và các tế bào chết theo chương trình.

Các nghiên cứu trên súc vật thực nghiệm cho thấy rằng IgG là mục tiêu đối với C1q

và kháng thể anti-C1q chỉ có thể gây bệnh đối với thận trong điều kiện phối hợp với

phức hợp miễn dịch chứa C1q tại cầu thận [41]. Điều này có thể giải thích được tại

sao viêm cầu thận có thể không xảy ra khi chỉ có hiện diện một mình kháng thể

anti-C1q (ở các bệnh nhân bị viêm đa khớp dạng thấp và hội chứng viêm mạch máu

dạng mày đay kèm giảm bổ thể). Lưu ý rằng, có một số bệnh nhân hiện diện cả

kháng thể anti-dsDNA và anti-C1q nhưng không có tổn thương thận, là do lượng

C1q còn thấp chưa đủ vượt qua ngưỡng hoạt hoá bổ thể [55]. Các đặc điểm mô

bệnh học của viêm thận lupus là hiện diện lắng đóng nhiều loại Immunoglobulin và

bổ thể trong cầu thận. Vì vậy, khi lắng đóng phức hợp miễn dịch chứa đủ IgG và

C1q tại cầu thận, kháng thể anti-C1q sẽ hoạt hoá con đường bổ thể và tạo ra các

cytokine và các yếu tố viêm gây ra tổn thương thận trên lâm sàng [38], [51].

Chúng tôi xin đưa ra chiến lược tiếp cận chẩn đoán viêm thận lupus như sau:

nếu bệnh nhân mới khởi phát viêm thận lupus lần đầu, sau khi chẩn đoán bằng tiêu

chuẩn ACR, nên làm xét nghiệm định lượng nồng độ kháng thể anti-dsDNA và

anti-C1q, tìm cách thực hiện sinh thiết thận sớm nhất có thể được để có chẩn đoán

giải phẫu bệnh chính xác. Việc định lượng nồng độ kháng thể anti-dsDNA và kháng

thể anti-C1q là biện pháp dễ thực hiện, không xâm nhập (nhất là trong tình huống

BN nặng, giảm tiểu cầu, phù nhiều chưa thể sinh thiết thận được ngay), không quá

đắt tiền, là chỉ số cơ bản để có thể đánh giá và so sánh đáp ứng điều trị về sau.

Ngoài ra, khi chưa sẵn có kết quả giải phẫu bệnh, đây cũng là biện pháp giúp dự

đoán sang thương để có thể can thiệp thuốc ức chế miễn dịch kịp thời. Nếu bệnh

nhân bị tái phát viêm thận, chẳng hạn sụt giảm chức năng thận đột ngột, tăng mức

120

đạm niệu, cặn lắng nước tiểu hoạt động trên một bệnh nhân đang điều trị ổn định đã

có sinh thiết thận trước đây, thì nếu các kháng thể này tăng nồng độ trở lại cũng

giúp chúng ta dự đoán sang thương và có quyết định điều trị ngay mà không cần

phải lặp lại sinh thiết thận, vốn là một thủ thuật không phải là không mang đến

những tai biến nghiêm trọng. Hướng dẫn của EULAR/ERA-EDTA 2019 về theo

dõi và điều trị viêm thận lupus cũng khẳng định điều này.

Nghiên cứu của chúng tôi và phần lớn các nghiên cứu khác chưa thấy rõ vai

trò của kháng thể anti-nnucleosome trong dự đoán tổn thương mô bệnh học thận, và

chưa thấy sự tương quan giữa nồng độ chất này và chỉ số hoạt động trên mô học

cũng như chỉ số mạn tính. Một số nghiên cứu có thấy sự tương quan nhưng kết quả

cũng yếu hơn hai kháng thể anti-dsDNA và anti-C1q.

4.4 Bàn về giá trị của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q,

trong theo dõi viêm thận lupus sau 6 tháng điều trị

4.4.1 Bàn về đặc điểm các đáp ứng lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ở

lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng

Từ 144 BN đều là viêm thận lupus hoạt động ban đầu, sau thời gian theo dõi

6 tháng, chúng tôi có tất cả 137 BN tiếp tục tham gia nghiên cứu ở lần thăm khám

thứ hai. Có 7 BN không tham gia nghiên cứu ở lần thăm khám thứ hai này, trong đó

có 2 BN tử vong do viêm phổi nặng, 1 BN tử vong do viêm màng não, 4 BN không

liên lạc được. Kết quả sau 6 tháng điều trị theo phác đồ của Hội Thận học thế giới

[87], có 71 BN hay 51,8% thuyên giảm hoàn toàn hay còn gọi là viêm thận lupus

không hoạt động và 66 BN (48,2%) có viêm thận lupus hoạt động ở các mức độ

khác nhau (trong đó đáp ứng một phần có 50 BN, tỉ lệ 36,5%, không đáp ứng là 16

BN, tỉ lệ 11,7%). Như vậy, trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ BN có đáp ứng là

khá cao 88,3% sau 6 tháng điều trị. Tỉ lệ đáp ứng này cũng tương tự y văn với các

phác đồ theo KDIGO 2012 hiện nay [18], [87], [122], [149]. So sánh các đặc điểm

lâm sàng giữa hai lần thăm khám cách nhau 6 tháng, chúng ta thấy có sự cải thiện

đáng kể các chỉ số chẳng hạn như protein niệu 24 giờ giảm từ 4100 mg/24 giờ ở

thời điểm ban đầu T1 xuống còn 350 mg/24 giờ ở lần T2 (p<0,001), tỉ lệ

121

albumin:creatinine niệu giảm từ 3278 mg/g xuống còn 250,5 mg/g (p<0,001),

albumin huyết thanh tăng từ 22,6 g/l ở lần 1 lên 37,6 g/l ở lần 2, chức năng thận cải

thiện với creatinine huyết thanh từ 0,9 mg/dl ở lần 1 xuống còn 0,73 mg/dl ở lần 2

(p<0,001).

Nồng độ bổ thể C3 trong máu tăng từ 50,19 mg/dl ban đầu lên 93,59 mg/dl

có ý nghĩa thống kê với p<0,001; nồng độ bổ thể C4 trong máu cũng tăng từ 9,9

mg/dl ban đầu lên 21,2 mg/dl có ý nghĩa thống kê với p<0,001. Tỉ lệ giảm bổ thể C3

máu giảm xuống đáng kể từ 86,1% xuống 26,3% với p<0,001; giảm bổ thể C4 trong

máu từ 50% xuống 10,9% với p<0,001. Như vậy, nồng độ bổ thể sau 6 tháng điều

trị đều tăng lên có ý nghĩa thống kê song hành với sự cải thiện triệu chứng lâm sàng,

chứng tỏ mức độ hoạt động lupus của nhóm nghiên cứu giảm xuống đáng kể. Kết

quả này cũng cho kết quả tương tự nhiều nghiên cứu [103], [105], [107].

Từ thời điểm nhận vào nghiên cứu, các BN có biểu hiện viêm thận lupus

hoạt động rất mạnh theo tiêu chuẩn BILAG Thận với 95,1% ở mức “A” và 4,9% ở

mức “B”. Sau 6 tháng điều trị, nhóm nghiên cứu của chúng tôi có các mức độ hoạt

động như sau: 19 BN đạt mức “A” (13,9%), 47 BN đạt mức “B” (34,3%), 15 BN

đạt mức “C” (10,9%), 56 BN đạt mức “D” (40,9%). Theo tiêu chuẩn BILAG Thận,

xếp mức “A” hoặc mức “B” vào nhóm “hoạt động” và mức “C” hoặc mức “D” vào

nhóm “không hoạt động”, chúng tôi có kết quả có 66 BN viêm thận lupus hoạt động

theo tiêu chuẩn BILAG (48,2%) và 71 BN viêm thận lupus không hoạt động

(51,8%). Kết quả này cho thấy chỉ số BILAG Thận hoàn toàn trùng hợp với độ hoạt

động viêm thận lupus theo tiêu chuẩn lâm sàng. Chỉ số BILAG có độ nhạy 87% và

độ đặc hiệu 99% khi so với tiêu chuẩn vàng là phải bắt đầu hoặc tăng mức độ điều

trị [145]. Bảng chỉ số này phù hợp với những thay đổi quan trọng của tình trạng

bệnh, nhạy với những thay đổi nhỏ và có thể phân biệt được hoạt động của bệnh và

độ nặng của bệnh. Chỉ số này có thể phát triển dành cho nghiên cứu kết cuộc bệnh,

các thử nghiệm lâm sàng về phương pháp điều trị mới. Trong thực hành lâm sàng,

nó cũng có thể được sử dụng để theo dõi tình trạng bệnh của từng BN do tính chất

122

có thể nhận diện được bệnh đang cải thiện, ổn định, hoặc nặng hơn [65], [122],

[145].

Về đánh giá hoạt động bệnh toàn bộ bằng chỉ số SLEDAI-2K, từ thời điểm

nhận vào nghiên cứu có 98,6% BN có chỉ số SLEDAI-2K cao (≥6), sau 6 tháng

điều trị, chỉ còn 42,3%. Chỉ số SLEDAI-2K trung vị lúc đầu là 20 (tứ phân vị 16-

24), tức mức hoạt động mạnh, giảm xuống còn 4 (tứ phân vị 0-10). Điều đó chứng

tỏ sau 6 tháng điều trị, BN không những giảm về độ hoạt động của viêm thận mà

còn giảm về chỉ số bệnh hoạt động toàn bộ có ý nghĩa thống kê với p<0,001. Kết

quả về chỉ số SLEDAI-2K của nhóm nghiên cứu chúng tôi gần giống với kết quả

của Leung Y.Y. [94] thực hiện năm 2007 trên 109 BN viêm thận lupus tại phòng

khám với số trung vị là 5,48 (tứ phân vị 2-8) vì bao gồm cả những BN ở giai đoạn

không hoạt động. Kết quả này tương đối thấp hơn so với kết quả của Hanly J.G.

[71] là 8,5 ± 6,7 thực hiện năm 2016 trên 566 BN viêm thận lupus và nghiên cứu

của Trần Minh Hoàng [5] thực hiện năm 2018 tại Khoa Nội Thận Bệnh viện Chợ

Rẫy trên 112 BN có chỉ số SLEDAI-2K trung vị là 10 (tứ phân vị 6-16). Các nhóm

BN này bao gồm những BN rất nặng cần nhập viện cấp cứu và những BN nhẹ, ổn

định cần nhập viện để truyền cyclophosphamide theo lịch hẹn. Mặc dù chỉ số

SLEDAI-2K dùng để mô tả độ hoạt động của bệnh lupus nhưng tổn thương thận

chiếm phần khá quan trọng trong bảng chấm điểm, chẳng hạn tiểu protein > 0,5

g/ngày, hiện diện tiểu máu, hiện diện tiểu bạch cầu, hiện diện trụ niệu, mỗi thông số

chấm 4 điểm, nên cũng khá tương đồng giữa SLEDAI-2K và viêm thận lupus hoạt

động. Sai lệch giữa hai cách đánh giá chỉ khác biệt trong các trường hợp tiểu protein

đơn độc mà không kèm cặn lắng nước tiểu hoạt động, trong trường hợp này viêm

thận hoạt động rất mạnh nhưng chỉ số SLEDAI-2K chỉ có 4 điểm; hoặc trong các

trường hợp tổn thương ngoài thận nhiều, đặc biệt là các tổn thương thần kinh, mạch

máu có trọng số rất cao, trong khi tổn thương thận ít, hoặc không có. Một số nghiên

cứu cho thấy SLEDAI-2K là chỉ số đáng tin cậy trong đánh giá độ hoạt động của

bệnh lupus ban đỏ hệ thống, nhưng kém hơn BILAG-2004 về khả năng phát hiện

bệnh hoạt động cần điều trị [78], [145].

123

4.4.2 Bàn về giá trị của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q

trong theo dõi viêm thận lupus sau 6 tháng điều trị

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ trung vị của cả 3 loại kháng thể

anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q ở lần thăm khám thứ hai đều giảm đáng kể

so với nồng độ của lần thăm khám thứ nhất với p<0,001. Như vậy, chứng tỏ 3 loại

kháng thể này giảm song hành với mức độ hoạt động của bệnh. Tuy nhiên, tại lần

thăm khám thứ hai, trong số 3 kháng thể, kháng thể anti-C1q có nồng độ khác biệt

rõ rệt nhất giữa 3 kiểu đáp ứng lâm sàng (không đáp ứng, đáp ứng không hoàn toàn

và đáp ứng hoàn toàn) có ý nghĩa thống kê với p<0,001; kháng thể anti-dsDNA

đứng thứ hai với p<0,004. Trong đó, nồng độ kháng thể càng thấp khi mức độ đáp

ứng lâm sàng càng nhiều. Điều này chứng tỏ kháng thể anti-C1q và kháng thể anti-

dsDNA có thể phản ánh được các mức độ đáp ứng lâm sàng khác nhau trong quá

trình theo dõi bệnh. Đặc biệt, nồng độ kháng thể anti-C1q trong nhóm không đáp

ứng và nhóm đáp ứng không hoàn toàn có trung vị đều cao hơn ngưỡng chẩn đoán

dương tính của kháng thể này. Khi so sánh nồng độ kháng thể giữa hai nhóm viêm

thận lupus hoạt động và không hoạt động theo tiêu chuẩn lâm sàng, chúng tôi nhận

thấy anti-C1q cũng giữ vai trò nổi trội khi sự khác biệt rất có ý nghĩa thống kê với

p<0,001, anti-dsDNA đứng thứ hai với p=0,003.

Ngược lại, đối với kháng thể anti-nucleosome, chúng tôi không thấy sự khác

biệt về nồng độ kháng thể giữa các nhóm đáp ứng lâm sàng (p=0,05). Nồng độ

trung vị kháng thể trong các nhóm đều thấp hơn ngưỡng chẩn đoán anti-nucleosome

dương tính. Mặc dù vậy, chúng tôi lại nhận thấy sự khác biệt nồng độ kháng thể

anti-nucleosome giữa hai nhóm viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động theo

tiêu chuẩn lâm sàng có ý nghĩa thống kê với p=0,029.

Khi theo dõi dọc nồng độ của 3 loại kháng thể này ở hai lần thăm khám của

từng bệnh nhân, chúng tôi cũng nhận thấy đa số các trường hợp đều có nồng độ

kháng thể giảm sau điều trị tương ứng với đáp ứng lâm sàng trong toàn bộ nhóm

nghiên cứu, cũng như nhóm có đáp ứng lâm sàng có ý nghĩa thống kê với p<0,001.

124

Đặc biệt, trong nhóm bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn (viêm thận lupus không hoạt

động), chúng tôi nhận thấy sự khác biệt này càng rõ rệt.

Kết quả của chúng tôi tương tự nhiều nghiên cứu trên thế giới. Nghiên cứu

của Morini G. năm 2009 [108] trên 228 BN viêm thận lupus được thăm khám 1523

lượt trong thời gian 6 năm tại 2 trung tâm của Ý (gồm 704 lượt đạt thuyên giảm

hoàn toàn, 471 lượt đạt thuyên giảm một phần, 45 cơn bùng phát kiểu viêm thận và

97 cơn bùng phát kiểu tiểu protein) nồng độ kháng thể anti-dsDNA và kháng thể

anti-C1q tăng lên rõ rệt trong các đợt bùng phát kiểu viêm thận và kiểu tiểu protein,

trong khi giá trị này giảm xuống giá trị bình thường ở những lượt khám đạt thuyên

giảm hoàn toàn (p = 0,00001). Kết quả này rõ rệt ở nhóm BN viêm thận lupus tăng

sinh hơn là nhóm viêm thận lupus không tăng sinh.

Nghiên cứu của Manson J.J. năm 2009 [99] thực hiện tại Vương quốc Anh

trên 16 BN viêm thận lupus được theo dõi dọc 2 năm, cũng cho kết quả tương tự;

nồng độ anti-nucleosome và nồng độ anti-dsDNA tăng cao trong những trường hợp

protein niệu cao (p = 0,041 và p = 0,051) và tương quan nghịch với lượng albumin

huyết thanh (p = 0,027 và 0,032). Cả hai kháng thể anti-nucleosome và anti-dsDNA

đều giảm đáng kể trong những đợt thuyên giảm hoàn toàn hơn với so với đợt viêm

thận lupus hoạt động (p = 0,002 và 0,003 theo thứ tự). Nghiên cứu của Zivkovic V.

[159] năm 2014 tại Cộng hoà Séc trên 32 BN viêm thận lupus cho thấy cả 3 kháng

thể đều có thể phân biệt viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động với p<0,01.

Nghiên cứu của Stiborova I. [136] và cộng sự thực hiện năm 2015 tại Cộng hoà Séc

trên 39 BN viêm thận lupus được phân nhóm hoạt động theo tiêu chuẩn BILAG

thận, cho thấy nồng độ kháng thể anti-C1q khác biệt có ý nghĩa thống kê theo các

phân nhóm BILAG (“A”, “B”, “C” hoặc “D”) với p<0,01 và p<0,05.

Nghiên cứu của Moroni G. năm 2015 [107] thực hiện tại Ý trên 107 BN

viêm thận lupus có sinh thiết thận, sau 3, 6 và 12 tháng theo dõi, có 39 BN đạt đáp

ứng hoàn toàn (37,5%) và 65 BN không đáp ứng hoàn toàn (62,5%), trong đó có 46

BN đáp ứng một phần, 13 BN viêm thận kéo dài và 6 BN hội chứng thận hư kéo

dài. Trong nghiên cứu này, Moroni G. cũng thu được kết quả giống như chúng tôi là

125

3 loại kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q đều có nồng độ kháng thể

giảm đáng kể so với lúc đầu từ tháng thứ 3 sau điều trị. Tuy nhiên, nghiên cứu viên

còn nhận xét thêm là các chỉ số lâm sàng như mức protein niệu, chức năng thận

chưa thay đổi sau 3 tháng mà bắt đầu thay đổi từ tháng thứ 6.

Nghiên cứu của Monova D. [106] thực hiện tại Nga năm 2009 cũng chứng

minh nồng độ kháng thể anti-C1q cao trong nhóm có tiểu protein ngưỡng thận hư

hơn trong nhóm tiểu đạm dưới ngưỡng thận hư có ý nghĩa thống kê với p< 0,001.

Sau thời gian điều trị 64 ± 4,97 tháng, nồng độ kháng thể này giảm xuống trong hầu

hết các trường hợp. Nghiên cứu của Smykal-Jankowiak K. [132] năm 2011 thực

hiện trên 48 BN viêm thận lupus tại Ba Lan cũng cho kết quả nồng độ anti-dsDNA

và anti-C1q trong nhóm viêm thận lupus hoạt động cao hơn trong nhóm không hoạt

động có ý nghĩa với p lần lượt <0,01 và <0,05. Công trình của tác giả

Trendelenburg M. và cộng sự [144] thực hiện tại Thuỵ Sĩ năm 2006 trên 38 BN

viêm thận lupus tăng sinh, cho thấy anti-C1q có tỉ lệ cao trong viêm thận lupus hoạt

động và sau theo dõi 6-12 tháng, phần lớn các trường hợp có nồng độ kháng thể

anti-C1q giảm sau 6 tháng, chỉ có 3 BN tăng nhẹ nồng độ vào tháng thứ sáu và 2

BN tồn tại dai dẳng nồng độ cao kháng thể này tương ứng với tình trạng không đáp

ứng lâm sàng.

Yang J. [152] hồi cứu trên 921 BN viêm thận lupus người Trung Quốc từ

năm 2002 đến năm 2013 cũng thấy rằng nồng độ kháng thể anti-dsDNA và anti-

nucleosome giảm xuống đáng kể ở giai đoạn phục hồi sau điều trị có ý nghĩa thống

kê. Nghiên cứu của Allawi A.A.D. [14] năm 2018 trên 27 BN viêm thận lupus cũng

cho thấy nồng độ kháng thể anti-nucleosome giảm xuống đáng kể sau 3 tháng điều

trị với cyclophosphamide hoặc mycophenolate mofetil. Tương tự kết quả của chúng

tôi, nghiên cứu hồi cứu trên 52 BN viêm thận lupus của tác giả Bock M. năm 2015

[28] cho thấy kháng thể anti-C1q không những đáp ứng với chỉ số hoạt động toàn

bộ mà còn khuynh hướng giảm nồng độ sau điều trị tích cực có hiệu quả.

Tuy nhiên, cũng có những nghiên cứu cho kết quả trái ngược với một phần

của nghiên cứu chúng tôi. Nghiên cứu của Moroni G. năm 2001 [109] thực hiện tại

126

Ý trên 48 BN viêm thận lupus có sinh thiết thận (gồm 38 mẫu có bằng chứng không

hoạt động và 23 mẫu có bằng chứng viêm thận lupus hoạt động), nhận thấy rằng chỉ

có kháng thể anti-C1q liên quan với viêm thận lupus hoạt động khi phân tích đơn

biến (p<0,0001) và phân tích đa biến (p < 0,0001) với độ nhạy 87%, độ đặc hiệu

92% trong khi kháng thể anti-dsDNA thì không. Nghiên cứu của Akhter E. [13]

thực hiện tại Hoa Kỳ năm 2011 trên 49 BN viêm thận lupus (trong đó có 38 BN

được sinh thiết thận) theo dõi tại phòng khám với 131 lần thăm khám. Công trình

này đưa ra kết quả là chỉ có kháng thể anti-C1q liên quan với chỉ số hoạt động thận

SLICC (protein niệu 0,5-1 g/ngày tính 3 điểm, 1-3 g/ngày tính 5 điểm, >3 g/ngày

tính 11 điểm, hồng cầu niệu ≥ 5 /quang trường 40 tính 3 điểm, bạch cầu niệu ≥ 5

/quang trường 40 tính 1 điểm) với p = 0,006 trong khi kháng thể anti-dsDNA làm

bằng phương pháp ELISA (p = 0,5) và kháng thể anti-nucleosome (p = 0,31) thì

không. Nghiên cứu của Grootscholten C. [67] công bố năm 2007 thực hiện tại Đức

trên 52 BN viêm thận lupus và được theo dõi sau 4, 12, 26 và 52 tuần. Kết quả cho

thấy kháng thể anti-nucleosome và kháng thể anti-dsDNA có giảm xuống sau điều

trị nhưng vẫn còn cao hơn ngưỡng xét nghiệm dương tính, trong khi chỉ có kháng

thể anti-C1q là có nồng độ thấp hơn ngưỡng dương tính ở những lần tái khám theo

dõi và không có sự khác biệt giữa các nhóm đáp ứng điều trị nên tác giả kết luận

việc đo lường kháng thể anti-nucleosome và anti-C1q chỉ có giá trị chẩn đoán viêm

thận lupus mà không có giá trị theo dõi diễn tiến bệnh. Marto N. năm 2005 [100]

thực hiện trên 151 BN SLE trong đó có 77 BN viêm thận lupus được đánh giá hoạt

động theo tiêu chuẩn BILAG Thận, thấy kháng thể anti-C1q mặc dù có nồng độ cao

hơn trong nhóm viêm thận lupus hoạt động nhưng sự khác biệt về tỉ lệ kháng thể

dương tính không có ý nghĩa thống kê (p = 0,06). Giải thích điều này, tác giả cho

rằng do những trường hợp hoạt động mà kháng thể anti-C1q âm tính thường có thời

gian điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch lâu, nên có thể giảm nồng độ kháng thể

do tác dụng của thuốc. Nguyên nhân thứ hai là do các kháng thể gắn với C1q hình

thành nên phức hợp miễn dịch lắng đóng trong cầu thận làm nồng độ giảm xuống.

Nghiên cứu của Jia Y. [84] trên 50 BN viêm thận lupus trong đó có 33 BN đang

127

hoạt động và 17 BN không hoạt động, cho thấy kháng thể anti-dsDNA và anti-C1q

không có khả năng phân biệt viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động. Một

nghiên cứu của Ho A. và cộng sự thực hiện năm 2001 [74] trong một đoàn hệ Lupus

Hopkins trên 53 BN cho thấy một điều nghịch thường là kháng thể anti-dsDNA

giảm khá thấp khi có cơn bùng phát bệnh và càng rõ rệt khi sử dụng phương pháp

ELISA để định lượng nồng độ kháng thể hơn là phương pháp miễn dịch huỳnh

quang trên tế bào Crithidia luciliae. Điều này có thể giải thích do nhiều nguyên

nhân. Thứ nhất, có thể do sự thay đổi liều prednisone cũng như liều thuốc ức chế

miễn dịch làm thay đổi nồng độ kháng thể. Thứ hai, do các kháng thể này lắng đóng

trong phức hợp miễn dịch tại cầu thận, làm giảm nồng độ lưu hành trong máu. Thứ

ba, trong các đợt bùng phát thận, BN thường biểu hiện hội chứng thận hư làm thất

thoát protein trong nước tiểu trong đó có thể bao gồm luôn cả kháng thể anti-

dsDNA. Cuối cùng, biểu hiện bệnh thận còn do kết hợp nhiều yếu tố khác nhau trên

từng cá thể BN chẳng hạn như tuổi, tăng huyết áp, béo phì, các tác động của môi

trường và thuốc men.

Metwally I.M. năm 2019 [103] cũng cho thấy kháng thể anti-C1q rất tốt

trong phân biệt viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động, trong khi đối với

kháng thể anti-nucleosome, khả năng này rất hạn chế. Phân tích gộp gồm 26 nghiên

cứu của Bizzaro N. [27] cũng cho thấy kháng thể anti-nucleosome không liên quan

tổn thương thận ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống. Kháng thể anti-nucleosome, có

sự khác biệt rất lớn về kết quả giữa các nghiên cứu hơn so với kháng thể anti-

dsDNA và kháng thể anti-C1q. Điều này có thể do bản chất kháng nguyên, loại xét

nghiệm được sử dụng để định lượng nồng độ anti-nucleosome, tính phản ứng chéo

với kháng thể anti-dsDNA. Nucleosome là các tiểu đơn vị chất nhiễm sắc chứa phân

tử DNA xoắn quanh một lõi protein histone và non-histone. Thuật ngữ “kháng thể

anti-nucleosome” bao gồm nhiều kháng thể khác nhau có tính đặc hiệu khác nhau,

phản ứng với histone, các biến thể histone, protein loại non-histone, cấu trúc DNA

hoặc các quyết định kháng nguyên trong cấu trúc phức tạp của chất nhiễm sắc. Vì

vậy, không thể có tiêu chuẩn thống nhất để định nghĩa kháng nguyên đích của

128

kháng thể anti-nucleosome. Do đó, rất khó chuẩn hoá việc định lượng nồng độ

kháng thể giữa các phòng xét nghiệm và vấn đề sử dụng rộng rãi kháng thể này trên

lâm sàng còn là vấn đề gây tranh cãi [58].

❖ Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm của

các xét nghiệm anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q trong chẩn đoán

viêm thận lupus hoạt động trong lần khám theo dõi sau 6 tháng

Chúng tôi tính độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán

âm ở từng loại xét nghiệm trong lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng điều trị. Kết

quả cho thấy để chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi bệnh,

kháng thể anti-C1q tỏ ra là xét nghiệm có độ nhạy cao nhất là 62,1%; với độ đặc

hiệu rất tốt là 90%; giá trị tiên đoán dương 85,4%; giá trị tiên đoán âm là 71,9%.

Đứng thứ hai về khả năng chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động là kháng thể anti-

dsDNA với độ nhạy là 43,9%, độ đặc hiệu khá tốt là 87,3%; giá trị tiên đoán dương

là 76,3%; giá trị tiên đoán âm là 62%. Cuối cùng, kháng thể anti-nucleosome có độ

nhạy không cao trong chẩn đoán viêm thận lupus trong quá trình theo dõi với độ

nhạy chỉ có 22,7%; độ đặc hiệu rất tốt đến 94,4%, giá trị tiên đoán dương là 78,9%;

giá trị tiên đoán âm là 56,8%.

So sánh với nghiên cứu của Moroni G. năm 2009 [108] thực hiện tại Ý, kết

quả của chúng tôi gần giống với nghiên cứu này. Moroni G. đã thực hiện theo dõi

kháng thể anti-dsDNA và anti-C1q ở 228 BN viêm thận lupus được chứng minh

bằng sinh thiết thận với 1523 lần đánh giá, phân tích tiêu chuẩn viêm thận hoạt

động gần giống với chúng tôi. Đây là một nghiên cứu có cỡ mẫu rất lớn, rất có ý

nghĩa với bệnh nhân SLE. Kết quả của công trình này cho thấy kháng thể anti-C1q

có độ nhạy cao nhất với mức 80,5%; kháng thể anti-dsDNA đứng thứ hai ở mức

70%; độ đặc hiệu có kém hơn kết quả của chúng tôi với kháng thể anti-C1q là 71%;

anti-dsDNA là 67%; giá trị tiên đoán dương cho kết quả không tốt với anti-C1q là

38%; anti-dsDNA là 31%. Ngược lại, nghiên cứu này lại cho thấy giá trị tiên đoán

âm rất tốt với kháng thể anti-C1q là 94%; anti-dsDNA là 91%; điều này có nghĩa là

nếu BN có kết quả âm tính hai kháng thể trên thì viêm thận lupus hoạt động gần

129

như không xảy ra. Như vậy, nhìn chung kết quả nghiên cứu của chúng tôi gần giống

với kết quả của Moroni G., những khác biệt ở một số thông số là do dân số nghiên

cứu khác nhau (chủng tộc, mức độ biểu hiện bệnh khác nhau), thiết kế khác nhau

(tác giả Moroni G. theo dõi nhiều lần xét nghiệm và đánh giá cộng gộp trong khi

chúng tôi phân tích cắt ngang tại một thời điểm), bộ kit xét nghiệm khác nhau (do

phòng xét nghiệm của tác giả tự sản xuất), ngưỡng dương tính của xét nghiệm khác

nhau… Năm 2015, Orbai A.M. [115] phân tích cắt ngang 72 BN viêm thận lupus

được chứng minh bằng sinh thiết thận từ 25 điểm nghiên cứu trên thế giới với nhiều

chủng tộc khác nhau, cho thấy kháng thể anti-C1q chẩn đoán viêm thận lupus hoạt

động với độ nhạy là 41%, độ đặc hiệu là 85%. Trong nghiên cứu này, Orbai A.M.

cũng chứng minh nếu cả 3 xét nghiệm huyết thanh học gồm kháng thể anti-dsDNA,

anti-C1q dương tính, nồng độ bổ thể trong máu thấp thì tỉ số số chênh OR viêm thận

lupus hoạt động gấp 15 lần so với trường hợp cả 3 xét nghiệm này âm tính (OR

=14,9; 95% khoảng tin cậy 5,8 – 38,4; p<0,001). Công trình này cũng nêu lên vấn

đề sự khác biệt về kết quả giữa các nghiên cứu là do cấu trúc kháng nguyên đích

khác nhau. Hầu hết các nghiên cứu sử dụng phương pháp dùng toàn bộ phân tử C1q

làm kháng nguyên và dùng hệ đệm có lực kéo ion cao để ngăn cản tương tác không

đặc hiệu giữa đầu hình cầu của phân tử C1q và kháng thể. Trong nghiên cứu của

Orbai A.M., người ta sử dụng phần collagen thuần nhất làm kháng nguyên trong xét

nghiệm ELISA nên tránh được tương tác không đặc hiệu nói trên [115].

Phân tích gộp của Yin Y. [155] năm 2012 gồm 9 nghiên cứu có 1317 BN

viêm thận lupus, với đủ các nghiên cứu từ các nước Châu Âu, Nam Mỹ, Bắc Mỹ,

Châu Á Thái Bình Dương, nghiên cứu về giá trị của kháng thể anti-C1q trong chẩn

đoán viêm thận lupus hoạt động. Kết quả cho thấy độ nhạy là 74%, độ đặc hiệu là

77%; diện tích dưới đường cong của xét nghiệm này là 0,8378. Phân tích gộp của

Eggleton P. và cộng sự [48] năm 2014 gồm 9 nghiên cứu có 517 BN (249 BN viêm

thận lupus hoạt động và 268 BN viêm thận lupus không hoạt động) từ nhiều chủng

tộc khác nhau, đánh giá kháng thể anti-C1q là biện pháp chẩn đoán viêm thận lupus

hoạt động. Kết quả cho thấy độ nhạy của xét nghiệm này là 75,7%, độ đặc hiệu

130

80%. Như vậy, kết quả của chúng tôi cũng không quá xa khoảng giá trị của hai phân

tích gộp trên.

Về giá trị của kháng thể anti-nucleosome trong phân biệt viêm thận lupus

hoạt động và không hoạt động. Kết quả rất khác biệt nhau giữa các nghiên cứu.

Nghiên cứu của Bigler C. [24] năm 2008 có độ nhạy 88,6%; độ đặc hiệu 22%; giá

trị tiên đoán dương 40,3%; giá trị tiên đoán âm 76,5%; diện tích dưới đường cong

0,581 (95% khoảng tin cậy 0,47-0,7); nghiên cứu của Gutierrez-Adrianzen O.A.

năm 2006 [68] có độ nhạy 32-67,5%; độ đặc hiệu 46,2-67,3%. Nghiên cứu của Mok

C.C. và cộng sự năm 2010 [105] có kết quả độ nhạy cao nhất là anti-dsDNA là

75%; thứ hai là anti-C1q 53%; cuối cùng là anti-nucleosome 47%. Về độ đặc hiệu,

kháng thể anti-C1q cao nhất 84%; tiếp theo là anti-nucleosome 57%; cuối cùng là

anti-dsDNA 49%. Nghiên cứu hồi cứu của Yang J. [152] trên 921 BN viêm thận

lupus từ năm 2002 đến năm 2013 cho thấy kháng thể anti-nucleosome có khả năng

chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động với độ nhạy 70,8% và độ đặc hiệu 71,4%

tương tự kháng thể anti-dsDNA lần lượt là 70% và 78%. Sự khác biệt số liệu giữa

các nghiên cứu là do khác biệt về dân số nghiên cứu, bộ kit xét nghiệm (nguồn

kháng nguyên khác nhau), chuẩn hoá giữa các phòng xét nghiệm khác nhau.

Khi phân tích hồi qui logistic đa biến các biến số danh định gồm kháng thể

anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q dương tính, giảm bổ thể C3/máu, giảm bổ

thể C4/máu, chúng tôi thấy chỉ có kháng thể anti-C1q dương tính và giảm bổ thể C3

trong máu có ý nghĩa tiên đoán độc lập viêm thận lupus hoạt động ở lần khám theo

dõi sau 6 tháng có ý nghĩa thống kê lần lượt là p<0,001 với OR là 7,2 (95% khoảng

tin cậy là 2,6-20,4); và p= 0,006 với OR là 5 (95% khoảng tin cậy là 1,6-16). Kết

quả của chúng tôi gần giống với các nghiên cứu khác. Nghiên cứu của Metwally

I.M. [103] thực hiên tại Ai Cập năm 2019 cho thấy giảm bổ thể C4/máu (p<0,001;

OR = 14), giảm bổ thể C3/máu (p<0,001; OR = 5,57) và kháng thể anti-C1q dương

tính (p = 0,007; OR = 3,6) là yếu tố nguy cơ độc lập tiên đoán viêm thận lupus hoạt

động trong khi kháng thể anti-nucleosome không có tính chất này. Moroni G. [108]

năm 2009 nghiên cứu trên 228 BN viêm thận lupus khi phân tích đa biến cũng cho

131

kết quả mô hình tiên đoán cơn bùng phát thận tốt nhất là kháng thể anti-C1q dương

tính (p<0,0005; OR: 11,8; 95% khoảng tin cậy: 4,9-8,1); giảm bổ thể C3 /máu

(p<0,0005; OR: 2,99; 95% khoảng tin cậy 1,5-5,8); giảm bổ thể C4/máu (p<0,005;

OR: 3,3; 95% khoảng tin cậy: 1,7-6,5). Như vậy, một lần nữa cho thấy rằng kháng

thể anti-C1q tốt hơn kháng thể anti-dsDNA và anti-nucleosome trong chẩn đoán

viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi bệnh.

Tóm lại, từ kết quả nghiên cứu của chúng tôi và so sánh với các nghiên cứu

khác trên thế giới, chúng tôi nhận thấy trong số 3 kháng thể, anti-C1q tỏ ra là kháng

thể nổi trội nhất trong chẩn đoán và theo dõi độ hoạt động viêm thận lupus trên lâm

sàng, kế đến là anti-dsDNA đứng hàng thứ hai. Kháng thể anti-nucleosome chưa

thấy rõ vai trò rõ ràng trong phân biệt các kiểu đáp ứng lâm sàng sau điều trị nhưng

cũng có giá trị phân biệt viêm thận lupus hoạt động hay không hoạt động. Như vậy,

chúng ta có thể làm xét nghiệm anti-C1q và anti-dsDNA trước để tiết kiệm chi phí

vào thời điểm mới chẩn đoán và trong quá trình theo dõi mỗi 3-6 tháng. Nếu cả hai

xét nghiệm âm tính mới làm thêm kháng thể anti-nucleosome.

132

HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU

Với nguồn lực và thời gian có hạn, trước một bệnh cảnh phức tạp, đa dạng,

mạn tính kéo dài nhiều năm như bệnh viêm thận lupus, chắc chắn chúng tôi không

tránh khỏi những mặt hạn chế. Mặc dù cố gắng kiểm soát, liên lạc thường xuyên,

tạo sự tin tưởng để bệnh nhân tái khám, chúng tôi vẫn có một số ít bệnh nhân không

liên lạc được, không theo dõi tiếp.

Nghiên cứu thực hiện tại 3 bệnh viện khác nhau, nên các xét nghiệm về sinh

hoá máu, nước tiểu, có thể sử dụng các phương pháp khác nhau, nên có thể gây ra

sai lệch kết quả, mặc dù cả 3 bệnh viện đều đạt tiêu chuẩn ISO 15189:2012 và

thường xuyên thực hiện nội kiểm, ngoại kiểm quốc tế.

Không phải tất cả bệnh nhân đều được chẩn đoán lần đầu, nên kết quả nồng

độ kháng thể có thể phần nào ảnh hưởng bởi điều trị.

Nghiên cứu không thực hiện sinh thiết thận lần 2 ở lần khám theo dõi sau 6

tháng để có tiêu chuẩn vàng về mô bệnh học ở lần khám theo dõi.

133

KẾT LUẬN

Trong khoảng thời gian từ tháng 04 năm 2014 đến tháng 03 năm 2019, có tất

cả 144 bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu cắt ngang ban đầu, được sinh thiết

thận; sau đó có 137 bệnh nhân tiếp tục được theo dõi và tái khám sau 6 tháng. Các

kết quả chính của nghiên cứu như sau:

1. Tại thời điểm nhận vào nghiên cứu, bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có

tỉ lệ dương tính với các kháng thể anti-dsDNA và anti-C1q khá cao (lần lượt

là 78,5% và 77,8%), trong khi kháng thể anti-nucleosome có tỉ lệ bệnh nhân

dương tính thấp hơn là 55%.

2. Kháng thể anti-dsDNA và anti-C1q có khả năng phân biệt viêm thận lupus

tăng sinh và không tăng sinh trên giải phẫu bệnh, tương quan yếu với chỉ số

hoạt động AI theo NIH trên mô bệnh học thận trong khi kháng thể anti-

nucleosome không có khả năng này.

3. Trong quá trình theo dõi, kháng thể anti-C1q, anti-dsDNA có khả năng phân

biệt các kiểu đáp ứng điều trị, có nồng độ giảm tương ứng với đáp ứng điều

trị trong khi kháng thể anti-nucleosome không có khả năng này. Khi phân

tích đơn biến, các kháng thể anti-C1q, anti-dsDNA, anti-nucleosome dương

tính đều liên quan với viêm thận lupus hoạt động với OR lần lượt là 15; 5,4;

4,9. Khi phân tích đa biến, chỉ có kháng thể anti-C1q và giảm bổ thể C3

trong máu có ý nghĩa tiên đoán độc lập viêm thận lupus hoạt động. Xét

nghiệm định lượng nồng độ kháng thể anti-C1q tỏ ra là xét nghiệm tốt nhất

với độ nhạy 62,1%; độ đặc hiệu 90%; giá trị tiên đoán dương 85,4%; giá trị

tiên đoán âm 71,9%. Đứng thứ hai là xét nghiệm kháng thể anti-dsDNA với

các giá trị lần lượt là: 43,9%; 87,3%; 76,3%; 62%. Cuối cùng là xét nghiệm

kháng thể anti-nucleosome với các giá trị lần lượt là 22,7%; 94,4%; 78,9%;

56,8%.

134

KIẾN NGHỊ

Qua kết quả nghiên cứu và tổng hợp y văn, chúng tôi xin đề xuất bổ sung các

xét nghiệm miễn dịch trong qui trình chẩn đoán và theo dõi bệnh nhân viêm thận

lupus như sau:

 Tại thời điểm mới chẩn đoán, nên làm thường qui các xét nghiệm định lượng

nồng độ kháng thể anti-dsDNA, anti-C1q, bổ thể C3 trong máu, C4 trong máu, sau

đó làm sinh thiết thận. Trong những trường hợp chưa thể sinh thiết thận được ngay

như bệnh nhân có bệnh cảnh đe dọa tính mạng, phù nhiều, rối loạn đông cầm máu,

có thể trì hoãn sinh thiết thận và tiên đoán kiểu tổn thương giải phẫu bệnh tăng sinh

hay không tăng sinh, mức độ hoạt động của viêm thận thông qua sự tăng cao nồng

độ kháng thể anti-C1q và anti-dsDNA để có biện pháp điều trị ức chế miễn dịch kịp

thời.

 Trong quá trình theo dõi, sau mỗi 3-6 tháng hoặc bất cứ khi nào nghi ngờ đợt

bùng phát viêm thận lupus, làm lại xét nghiệm định lượng nồng độ kháng thể anti-

dsDNA, anti-C1q, bổ thể C3, C4 trong máu, để có thể phát hiện sớm đợt bùng phát

lupus cũng như tăng giảm liều thuốc ức chế miễn dịch thích hợp để đạt được hiệu

quả điều trị mà ít tác dụng phụ nhất.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

CÓ LIÊN QUAN

1. Huỳnh Ngọc Phương Thảo. “Đánh giá chỉ số hoạt động, mạn tính NIH trong

viêm thận do lupus”. Y học TP Hồ Chí Minh (2018), Phụ bản tập 22, số 2: tr.

277-283.

2. Huỳnh Ngọc Phương Thảo, Trần Thị Bích Hương. “Giá trị của xét nghiệm tự

kháng thể Anti-dsDNA trong chẩn đoán độ hoạt động của viêm thận do

lupus”. Y học TP Hồ Chí Minh (2019), Phụ bản tập 23, số 1: tr. 226-231.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT

1. Đỗ Kháng Chiến (1988), “Những kết quả bước đầu nghiên cứu một số đặc điểm

lâm sàng và miễn dịch trong viêm cầu thận Lupus”, Luận án Phó tiến sĩ Y học.

Học Viện Quân Y.

2. Lê Hữu Doanh, Đào Thị Trang (2014), “Mối liên quan giữa kháng thể kháng

nhân và kháng chuỗi kép DNA với mức độ nặng của bệnh Lupus đỏ hệ

thống”, Tạp chí nghiên cứu Y học, 91(Phụ trương 5), tr. 47-51.

3. Nguyễn Thị Ngọc Dung, Huỳnh Thoại Loan, Lê Khánh Diệu (2011), “Đánh giá

mức độ hoạt tính của bệnh lupus đỏ hệ thống ở trẻ em theo thang điểm

SLEDAI và ECLAM ”, Y học TP. Hồ Chí Minh, 15(3), Tr. 45-49.

4. Lê Thuý Hằng (2016), “Đánh giá mức độ hoạt động của viêm thận lupus bằng

thang điểm SLEDAI có đối chiếu với tổn thương mô bệnh học”, Đại học Y Hà

Nội.

5. Trần Minh Hoàng (2018), “Ứng dụng thang điểm SLEDAI-2K trong đánh giá

hoạt tính của lupus ở bệnh nhân viêm thận lupus”, Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ

nội trú. Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh.

6. Đặng Thu Hương, Nguyễn Tất Thắng (2013), “Tỉ lệ kháng thể kháng nucleosome

trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống - Mối tương quan giữa kháng thể kháng

nucleosome với ANA, Anti-dsDNA và độ hoạt động của bệnh”, Y học TP. Hồ

Chí Minh, Tập 17 (Phụ bản số 1), tr. 294-300.

7. Trần Thị Bích Hương, Nguyễn Ngọc Lan Anh, Nguyễn Minh Tuấn (2019), “Hồi

phục chức năng thận ở bệnh nhân suy thận tiến triển nhanh do viêm cầu thận

tại Bệnh viện Chợ Rẫy”, Y học TP. Hồ Chí Minh, Chuyên đề Tiết niệu - Thận

học, Tập 23 (Số 3), tr. 336.

8. Trần Thị Bích Hương, Trần Hiệp Đức Thắng, Nguyễn Ngọc Lan Anh (2015),

“Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học thận của suy thận tiến triển nhanh ở

người trưởng thành tại Bệnh viện Chợ Rẫy”, Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh,

chuyên đề Thận - Niệu, 19 (4), tr. 474-482.

9. Trần Thị Bích Hương, Trần Văn Vũ, Nguyễn Ngọc Lan Anh (2016), “Nghiên

cứu hiệu quả và tính an toàn của Pulse Methylprednisolone và

Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân suy thận tiến triển nhanh”, Y

học TP. Hồ Chí Minh, chuyên đề Niệu - Thận, Tập 20 (Số 4), Tr. 179.

10. Nguyễn Quốc Tuấn (1991), “Góp phần nghiên cứu các kháng thể kháng chuỗi

kép DNA, các thành phần kháng nguyên nhân khác và mối liên quan của

chúng với một số biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhân lupus đỏ hệ thống”, Luận án

Phó tiến sĩ Y học Dị ứng Miễn dịch. Học Viện Quân Y.

11. Trần Văn Vũ (2006), “Tương quan giữa lâm sàng, sinh hoá và miễn dịch trong

viêm thận lupus”, Luận văn Thạc sỹ y học. Đại học Y Dược TPHCM.

TIẾNG ANH

12. Abdalla M.A., Elmofty S.A., Elmaghraby A.A., et al. (2018), “Anti-nucleosome

antibodies in systemic lupus erythematosus patients: Relation to anti-double

stranded deoxyribonucleic acid and disease activity”, Egyptian

Rheumatologist, 40, pp. 29-33.

13. Akhter E., Burlingame R.W., Seaman A.L. (2011), “Anti-C1q antibodies have

higher correlation with flares of lupus nephritis than other serum markers”,

Lupus, 20, pp. 1267-1274.

14. Allawi A.A.D., Alwan T.S., Albedri K., et al. (2018), “Role of Anti-Nuclesome

antibodies in Diagnosis and evaluation of both Disease activity and response

to therapy in lupus nephritis”, J Pharm Sci & Res, 10 (2), pp. 425-430.

15. Almaani S., Meara A., Rovin B.H., et al. (2017), “Update on Lupus Nephritis”,

Clin J Am Soc Nephrol, 12, pp. 825-835.

16. Almeida de Jesus A., Campos L.M.A., Liphaus B.L., et al. (2012), “Anti-C1q,

anti-chromatin/nucleosome, and anti-ds DNA antibodies in juvenile systemic

lupus erythematosus patients”, Rev Bras Rheumatol, 52(6), pp. 971-981.

17. Amoura Z., Koutouzov S., Chabre S., et al. (2000), “Presence of anti-

nucleosome antibodies in a restricted set of connective tissue diseases. Anti-

nucleosome antibodies of the IgG C3 subclass are markers of renal

pathogenicity in systemic lupus erythematosus”, Arthritis Rheum, 43, pp. 76-

84.

18. Appel G.B., Radhakrishnan J., D’Agati V. (2016), “Secondary Glomerular

Disease”, In: Skorecki K., et al. (eds), Brenner & Rector ’s The Kidney, V2,

pp. 1091 - 1106, Elservier.

19. Aringer M., Costenbader K., Daikh D., et al. (2019), “2019 European League

Against Rhaumatism/American College of Rheumatology Classification

Criteria for Systemic Lupus Erythematosus”, Arthritis & Rheumatology, 71

(9), pp. 1400-1412.

20. Austin H.A. 3rd, Muenz L.R., Joyce K.M., et al. (1984), “Diffuse proliferative

lupus nephritis: Identification of specific pathologic features affecting renal

outcome”, Kidney Int, 25, pp. 689-695.

21. Bajema I.M., Wilhelmus S., Alpers C.E., et al. (2018), “Revision of the

International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for

lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of

Health activity and chronicity indices”, Kidney Int, 93, pp. 789-796.

22. Bertsias G.K., Tektonidou M., Amoura Z., et al. (2012), “Joint European

League Against Rheumatism and European Renal Association-European

Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations

for the management of adult and paediatric lupus nephritis”, Ann Rheum Dis,

71, pp. 1771-1782.

23. Biesen R., Dahnrich C., Rosemann A., et al. (2011), “Anti-dsDNA-NcX ELISA:

dsDNA-loaded nucleosomes improve diagnosis and monitoring of disease

activity in systemic lupus erythematosus”, Arthritis Res Ther, 13, R26.

24. Bigler C., Lopez-Trascasa M., Potlukova E., et al. (2008), “Antinucleosome

antibodies as a marker of active proliferative lupus nephritis”, Am J Kidney

Dis, 51, pp. 624-629.

25. Bigler C., Schaller M., Perahud I., et al. (2009), “Autoantibodies against

complement C1q specifically target C1q bound on Early Apoptotic cells”, J

Immunol, 183, pp. 3512-3521.

26. Birmingham D.J., Bitter J.E., Ndukwe E.G., et al. (2016), “Relationship of

circulating anti-C3b and anti-C1q IgG to lupus nephritis and its flare”, Clin J

Am Soc Nephrol, 7 (11), pp. 47-53.

27. Bizzaro N., Villalta D., Giavarina D., et al. (2012), “Are anti-nucleosome

antibodies a better diagnostic marker than anti-dsDNA antibodies for systemic

lupus erythematosus? a systematic review and a study of metaanalysis”,

Autoimmun Rev, 12 (2), pp. 97-106.

28. Bock M., Heijnen I., Trendelenburg M., et al. (2015), “Anti-C1q Antibodies as a

follow-up marker in SLE patients”, PloS ONE, 10 (4), e0123572.

29. Bomback A.S., D’Agati V. (2018), “Chapter 25: Systemic Lupus Erythematosus

and the Kidney”, In: Gilbert S. J., Weiner D.E. (eds), National Kidney

Foundation ’s Primer on Kidney Diseases, pp. 245-251, Elsevier.

30. Braun A., Sis J., Max R., et al. (2007), “Anti-chromatin and anti-C1q antibodies

in systemic lupus erythematosus compared to other systemic autoimmune

diseases”, Scand J Rheumatol, 36, pp. 291-298.

31. Bruns A., Blass S., Hausdorf G., et al. (2000), “Nucleosome are major T and B

cell autoantigens in systemic lupus erythematosus”, Arthritis Rheum, 43(10),

pp. 2307-2315.

32. Bruschi M., Galetti M., Sinico R.A., et al. (2015), “Glomerular Autoimmune

Multicomponents of Human Lupus Nephritis In Vivo (2): Planted Antigens”, J

Am Soc Nephrol, 26, pp. 1905-1924.

33. Cai X., Yang X., Lian X., et al. (2010), “Correlation between serum Anti-C1q

antibody levels and renal pathological characteristics and prognostic

significance of anti-C1q antibody in Lupus nephritis”, J Rheumatol, 37, pp.

759-65.

34. Carvalhlo J.F., Viana V.S.T., Borba E.F., et al. (2008), “High-titer

antichromatin antibody is associated with proliferative class 4 of lupus

nephritis”, Clin Rheumatol, 27, pp. 1417-1421.

35. Caster D.J., Merchant M.L., Klein J.B., et al. (2018), “Precision medicine in

lupus nephritis: can biomarkers get us there?”, Transl Res, 201, pp. 26-39.

36. Cervera R., Khamashta M.A., Font J., et al. (2003), “Morbidity and mortality in

systemic lupus erythematosus during a 10-year period: a comparison of early

and late manifestations in a cohort of 1000 patients”, Medicine (Baltimore), 82

(5), pp. 299-308.

37. Cervera R., Vinas O., Ramos-Casals M., et al. (2003), “Anti-chromatin

antibodies in systemic lupus erythematosus: a useful marker for lupus

nephropathy”, Ann Rheum Dis, 62, pp. 431-434.

38. Chen P.C., Wang C.R., Liu M.F., et al. (2002), “Correlation between the Renal

C1q Deposition and Serum Anti-C1q Antibody: a potential role of Anti-C1q

antibody in Lupus nephritis”, Asian Pac J Aller Immunol, 20, pp. 223-227.

39. Chi S., Yu Y., Chi J., et al. (2015), “Antibodies against C1q are a valuable

serological marker for identification of systemic lupus erythematosus patients

with active lupus nephritis”, Hindawi Disease Markers, 2015, Article ID

450351.

40. Chowdhary V.R. (2017), “Broad concepts in management of systemic lupus

erythematosus”, Mayo clinic Proceedings, 92 (5), pp. 744-761.

41. Colvin R.B., Chang A.C. (2016), “Systemic Lupus Erythematosus”, In: Colvin

R. B., Chang A. C. (eds), Diagnostic pathology: Kidney Diseases, pp. 148-

165, Elsevier.

42. Cozzani E., Drosera M., Gasparini G., et al. (2014), “Serology of Lupus

Erythematosus: Correlation between Immunopathological Features and

Clinical Aspects”, Autoimmune Diseases, 2014(Article ID 321359).

43. Dall’Era M., Cisternas M.G., Snipes K., et al. (2017), “The Incidence and the

Prevalence of Systemic Lupus Erythematosus in San Francisco County,

California. The California Lupus Surveillance Project”, Arthritis Rheum, 69

(10), pp.1996-2005.

44. Damoiseaux J., Andrade L.E.C., Carballo O.G., et al. (2019), “Clinical

relevance of HEp-2 indirect immunofluorescent patterns: the International

Consensus on ANA patterns (ICAP) perspective”, Ann Rheum Dis, 78, pp.

879-889.

45. De Rosa M., Azzato F., Toblli J.E., et al. (2018), “A prospective observational

cohort study highlights kidney biopsy findings of lupus nephritis patients in

remission who flare following withdrawal of maintenance therapy”, Kidney

Int, 94, pp. 788-794.

46. Dema B., Charles N. (2016), “Autoantibodies in SLE: Specificities, Isotypes

and Receptors”, Antibodies, 5 (2); doi:10.3390/antib5010002.

47. Duzgun N., Sahin M., Genc Y., et al. (2007), “Antinucleosome Antibodies and

Systemic Lupus Erythematosus”, Ann N Y Acad Sci, 1109, pp. 421-428.

48. Eggleton P., Ukoumunne O.C., Cottrell I., et al. (2014), “Autoantibodies against

C1q as a diagnostic measure of Lupus nephritis: Systematic review and Meta-

analysis”, J Clin Cell Immunol, 5 (210); doi: 10.4172/2155-9899.1000210.

49. Elessawi D.F., MAhmoud G.A., El-Sawy W.S., et al. (2019), “Antinucleosome

antibodies in systemic lupus erythematosus patients: Relation to disease

activity and lupus nephritis”, The Egyptian Rheumatologist, 41, pp. 31-34.

50. Emad G., Al-Barshomy S.M. (2020), “Anti-C1q antibodies in lupus nephritis

and their correlation with the disease activity”, Saudi J Kidney Dis Transpl,

31(2), pp. 342-352.

51. Fang Q.Y., Yu F., Tan Y., et al. (2009), “Anti-C1q antibodies and IgG subclass

distribution in sera from Chinese patients with lupus nephritis”, Nephrol Dial

Transplant, 24, pp. 172-178.

52. Fanouriakis A., Kostopoulou M., Alunno A., et al. (2019), “2019 update of the

EULAR recommendations for the management of systemic lupus

erythematosus”, Ann Rheum Dis, 0, pp. 1-10.

53. Fanouriakis A., Kostopoulou M., Cheema K., et al. (2020), “2019 Update of the

Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association

- European Dialysis and Transplantation Association (EULAR/ERA-EDTA)

recommendations for the management of lupus nephritis”, Ann Rheum Dis, 79,

pp. 713-723.

54. Ferretti C., La Cava A. (2016), “Overview of the pathogenesis of lupus

erythematosus”, In: Tsokos G. C. (ed.), Systemic Lupus Erythematosus: Basic,

applied and clinical aspects, pp. 55-62, Elsevier.

55. Flierman R., Daha M.R. (2007), “Pathogenic role of anti-C1q autoantibodies in

the development of lupus nephritis - a hypothesis”, Mol Immunol, 44, pp. 133-

138.

56. Fogo A.B., Kashgarian M. (2017), “Lupus Nephritis”, In: Fogo A.B.,

Kashgarian M. (eds), Diagnostic Atlas of Renal Pathology, pp. 190-209,

Elsevier.

57. Fu S.M., Dai C., Wang H., et al. (2016), “Mechanisms of Renal Damage in

Systemic Lupus Erythematosus”, In: Tsokos G.C.(ed.), Systemic Lupus

Erythematosus: basic, applied and clinical aspects, pp. 282-291, Elsevier.

58. Gargiulo M.L.A., Khoury M., Gomez G., et al. (2018), “Cut-off values of

Immunological tests to identify patients at high risk of severe lupus nephritis”,

Medicina (Buenos Aires), 78, pp. 329-335.

59. Gawad E.R.A., Mansour A.I., Aziz Y.A.A., et al. (2014), “Role of Anti-

nucleosome Antibodies in the Diagnosis of Systemic Lupus Erythematosus

and as A Marker for Lupus Nephropathy”, The Egyptian Journal of

Immunology, 21(1), pp. 57-65.

60. Gensous N., Marti A., Barbnetche T., et al. (2017), “Predictive biological

markers of systemic lupus erythematosus flares: a systemic literature review”,

Arthritis Res Ther, 19, pp. 238.

61. Ghiggeri G.M., D’Alessandro M., Bartolomeo D., et al. (2019), “An Update on

antibodies to Necleosome Components as Biomarkers of Systemic Lupus

erythematosus and Lupus Flares”, Int J Mol Sci, 20 (5799);

doi:10.3390/ijms20225799.

62. Gladman D.D., Ibanez D., Urowitz M.B., et al. (2002), “Systemic lupus

erythematosus disease activity index 2000 ”, J Rheumatol, 29, pp. 288-91.

63. Goilav B., Putterman C. (2015), “The role of Anti-DNA antibodies in the

development of lupus nephritis: a complementary, or alternative, viewpoint?”,

Semin Nephrol, 35, pp. 439-443.

64. Goilav B., Putterman C., Rubinstein T.B., et al. (2015), “Biomarkers for kidney

involvement in pediatric lupus”, Biomark Med, 9 (6), pp. 529-543.

65. Gordon C., Amissah-Arthur M.B., Gayed M., et al. (2018), “The British Society

for Rheumatology guideline for the management of systemic lupus

erythematosus in adults”, Rheumatology, 57 (1), pp. e1-e45.

66. Gordon C., Jayne D., Pusey C., et al. (2009), “European consensus statement on

the terminology used in the management of lupus glomerulonephritis”, Lupus,

18, pp. 257-263.

67. Grootscholten C., Dieker J.WC., McGrath F.D., et al. (2007), “A prospective

study of anti-chromatin and anti-C1q autoantibodies in patients with

proliferative lupus nephritis treated with cyclophosphamide pulses or

azathioprine/methylprednisolone”, Ann Rheum Dis, 66, pp. 693-696.

68. Gutierrez-Adrianzen O.A., Koutouzov S., Mota R.M.S., et al. (2006),

“Diagnostic value of Anti-Nucleosome antibodies in the assessment of

Disease activity of systemic lupus erythematosus: A prospective study

comparing Anti-nucleosome with Anti-dsDNA antibodies”, J Rheumatol, 33,

pp. 1538-44.

69. Hahn B.H. (2018), “Chapter 349: Systemic Lupus Erythematosus”, In: Jameson

J.L., et al.(eds), Harrison’s Principles of Internal Medicine, pp. 2515-2526,

Mc Graw Hill.

70. Hahn B.H., McMahon M.A., Wilkinson A., et al. (2012), “ American College of

Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus

nephritis”, Arthritis Care Res, 64, pp.797-808.

71. Hanly J.G., O’Keeffe A.G., Su L., et al (2016), “The frequency and outcome of

lupus nephritis: results from an international inception cohort study”,

Rheumatology, 55, pp. 252-262.

72. Heidenreich U., Mayer G., Herold M., et al. (2009), “Sensitivity and specificity

of autoantibody tests in the differential diagnosis of lupus nephritis”, Lupus,

18, pp. 1276-1280.

73. Ho A., Barr S.G., Magder L.S., et al. (2001), “A decrease in complement is

associated with increased renal and hematologic activity in patients with

systemic lupus erythematosus”, Arthritis Rheum, 44, pp. 2350-7.

74. Ho A., Magder L.S., Barr S.G., et al. (2001), “Decrease in anti-double-stranded

DNA levels are associated with concurrent flares in patients with systemic

lupus erythematosus”, Arthritis Rheum, 44, pp. 2342-9.

75. Hochberg M.C. (1997), “Updating the American College of Rheumatology

revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus”,

Arthritis Rheum, 40, pp. 1725.

76. Hu W., Chen Y., Wang S., et al. (2016), “Clinical - morphological features and

outcomes of lupus podocytopathy”, Clin J Am Soc Nephrol, 11, pp. 585-592.

77. Hung W.T., Chen Y.M., Lan J.L., et al. (2011), “antinucleosome antibodies as a

potential biomarker for the evaluation of renal pathological activity in patients

with proliferative lupus nephritis”, Lupus, 20, pp. 1404-1410.

78. Isenberg D.A., Allen E., Farewell V., et al. (2011), “An assessment of disease

flare in patients with systemic lupus erythematosus: a comparision of BILAG

2004 and the flare version of SLEDAI”, Ann Rheum Dis, 70, pp. 54-9.

79. Isenberg D.A., Manson J.J., Ehrenstein M.R., et al. (2007), “Fifty years of anti-

dsDNA antibodies: are we approaching journey ’s end?”, Rheumatology, 46,

pp. 1052-1056.

80. Isenberg D.A., Rahman A., Allen E., et al. (2005), “BILAG 2004: Development

and initial validation of an updated version of British Isles Lupus Assessment

Group’s disease activity index for patients with systemic lupus

erythematosus”, Rheumatology (Oxford), 44, pp. 902-906.

81. Izmirly P.M., Wan I., Sahl S., et al. (2017), “The Incidence and Prevalence of

Systemic Lupus Erythematosus in New York County (Manhattan), New York.

The Manhattan Lupus Surveillance Program”, Arthritis Rheum, 69 (10), pp.

2006-2017.

82. Jaekell H.P., Trabandt A., Grobe N., et al. (2006), “Anti-dsDNA antibodies

subtypes and anti-C1q antibodies: toward a more reliable diagnosis and

monitoring of lupus erythematosus and lupus nephritis”, Lupus, 15, pp. 335-

45.

83. Jaryal A., Vikrant S. (2017), “Current status of lupus nephritis”, Indian J Med

Res, 145, pp. 167-178.

84. Jia Y., Zhao L., Wang C., et al. (2018), “Anti-Double-Stranded DNA Isotypes

and Anti-C1q Antibody improve the Diagnostic specificity of Systemic Lupus

Erythematosus”, Hindawi Disease Markers, Article ID 4528547;

https//doi.org/10.1155/2018/4528547.

85. Julkunen H., Ekblom-Kullberg S., Miettinen A., et al. (2012), “Nonrenal and

renal activity of systemic lupus erythematosus: a comparison of two anti-C1q

and five anti-dsDNA assays and complement C3 and C4”, Rheumatol Int, 32

(8), pp. 2445-51.

86. Katsumata Y., Miyake Y., Okamoto Y., et al. (2011), “Anti-C1q Antibodies are

associated with Systemic Lupus Erythematosus Global activity but not

Specifically with Nephritis”, Arthritis Rheum, 63 (8), pp. 2436-2444.

87. KDIGO (2012), “Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical practice

guideline for Glomerularnephritis. Chapter 12: Lupus nephritis”, Kidney Int, 2,

pp. 139-274.

88. KDIGO (2012), “Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury”, Kidney

Int Suppl, 2 (1), pp. 8-12.

89. KDIGO (2013), “Clinical Practice Guideline for the Evaluation and

Management of Chronic Kidney Disease”, Kidney Int Supple 3, 1, pp. 19-62.

90. Kiss E., Lakos G., Szegedi G., et al (2009), “Anti-nucleosome antibody, a

reliable indicator for lupus nephritis”, Autoimmunity, 42 (5), pp. 393-398.

91. Kostopoulou M., Fanouriakis A., Cheema K., et al. (2020), “Management of

lupus nephritis: a systematic literature review informing the 2019 update of

the joint EULAR and European Renal Association - European Dialysis and

Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations”, RMD

Open, 6, e001263.

92. Kudose S., Santoriello D., Bomback A.S., et al. (2019), “Sensitivity and

Specificity of Pathologic Findings to Diagnose Lupus Nephritis”, CJASN, 14,

pp. 1605-1615.

93. Lemerle J., Brooks W.H., Renaudineau Y., et al. (2017), “Anti-DNA and Anti-

Nucleosome Antibodies: an update”, Lupus Open Access, 2 (2), e105.

94. Leung Y.Y., Szeto C.C., Tam L.S., et al. (2007), “Urine protein-to-creatinine

ratio in an untimed urine collection is a reliable measure of proteinuria in

lupus nephritis”, Rheum (Oxford), 46, pp. 649-652.

95. Li T., Prokopec S.D., Morrison S., et al. (2015), “Anti-nucleosome antibodies

outperform traditional biomarkers as longitudinal indicators of disease activity

in systemic lupus erythematosus”, Rheumatol, 54, pp. 449-457.

96. Malvar A., Alberton V., Lococo B., et al. (2020), “Kidney biopsy-based

management of maintenance immunosuppression is safe and may ameliorate

flare rate in lupus nephritis”, Kidney Int, 97, pp. 156-162.

97. Malvar A., Pirruccio P., Alberton V., et al. (2017), “Histologic versus clinical

remission in proliferative lupus nephritis”, Nephrol Dial Transplant, 32, pp.

1338-1344.

98. Manson J., Rahman A. (2006), “Association of Antinucleosome antibodies with

Disease Flare in Serology active clinical quiescent patients with systemic

lupus erythematosus”, Arthritis Rheum, 55, pp. 900-904.

99. Manson J.J., Ma A., Rogers P., et al. (2009), “Relationship between anti-

dsDNA, anti-nucleosome and anti-alpha-actinin antibodies and markers of

renal disease in patients with lupus nephritis: a prospective longitudinal

study”, Arthritis Res Ther, 11, R154.

100. Marto N., Bertolaccini M. (2005), “Anti-C1q antibodies in nephritis:

correlation between titres and renal disease activity and positive predictive

value in systemic lupus erythematosus”, Ann Rheum Dis, 64, pp. 444-448.

101. Matrat A., Veysseyer-Balter C., Trolliet P., et al. (2011), “Simultaneous

detection of anti-C1q and anti-double stranded DNA autoantibodies in lupus

nephritis: predictive value for renal flares”, Lupus, 20, pp. 28-34.

102. Mehra S., Fritzler M.J. (2014), “The spectrum of Anti-Chromatin/Nucleosome

autoantibodies: Independent and Interdependent biomarkers of Disease”, J

Immunol Res, 2014, Article ID 368274.

103. Metwally I.M., Eesa N.N., Yacoub M.H., et al. (2019), “Association of anti-

nucleosome and anti C1q antibodies with lupus nephritis in an Egyptian cohort

of patients with systemic lupus erythematosus”, Advances in Rheumatology,

59 (10); https://doi.org/10.1186/s42358-019-0054-z.

104. Mihaylova G., Vasilev V., Kosturkova M.B., et al. (2020), “Long Non-Coding

RNAs as New Biomarkers in Lupus Nephritis: A connection between present

and future”, Cureus, 12 (7), e9003; doi: 10.7759/cures.9003.

105. Mok C.C., Ho L.Y., Leung H.W., et al. (2010), “Performance of anti-C1q,

antinucleosome, and anti-dsDNA antibodies for detecting concurrent disease

activity of systemic lupus erythematosus”, Transl Res, 156, pp. 320-5.

106. Monova D., Monov S., Argirova T., et al. (2009), “Significance of anti-C1q

antibodies in lupus nephritis”, BANTAO J, 7(2), pp. 14-17.

107. Moroni G., Quaglini S., Radice A., et al. (2015), “The value of a panel of

autoantibodies for predicting the activity of Lupus nephritis at time of Renal

Biopsy”, J Immunol, Article ID 106904, 8 pages.

108. Moroni G., Radice A., Giammarresi G., et al. (2009), “Are laboratory tests

useful for monitoring the activity of lupus nephritis? A 6-year prospective

study in a cohort of 228 patients with lupus nephritis”, Ann Rheum Dis, 68, pp.

234-237.

109. Moroni G., Trendelenburg M., Del Papa N., et al. (2001), “Anti-C1q antibodies

may help in diagnosing a renal flare in lupus nephritis”, Am J Kidney Dis, 37,

pp. 490-498.

110. Moura C.G., Lima I., Barbosa L., et al. (2009), “Anti-C1q antibodies:

Association with nephritis and disease activity in systemic lupus

erythematosus”, J Clin Lab Anal, 23, pp. 19-23.

111. Munroe M.E., James J.A. (2015), “Genetics of lupus nephritis: clinical

implications”, Semin Nephrol, 35, pp. 396-409.

112. Nachman P.H. (2018), “Repeat kidney biopsy for lupus nephritis: an important

step forward”, Kidney Int, 94, pp. 659-661.

113. Ng K.P., Manson J.J., Rahman A., et al. (2006), “Association of

Antinucleosome Antibodies with disease flare in serologically active clinically

quiescent patients with systemic lupus erythematosus”, Arthritis Care Res, 55

(6), pp. 900-904.

114. Oelzner P., Deliyska B., Funfstuck R., et al. (2003), “Anti-C1q antibodies and

antiendothelial cell antibodies in systemic lupus erythematosus - relationship

with disease activity and renal involvement”, Clin Rheumatol, 22, pp. 271-

278.

115. Orbai A.M., Truedsson L., Sturfelt G., et al. (2015), “Anti-C1q antibodies in

systemic lupus erythematosus”, Lupus, 24, pp. 42-49.

116. Parikh S.V., Almaani S., Brodsky S., et al. (2020), “Update on Lupus

Nephritis: Core Curriculum 2020”, Am J Kidney Dis, 76(2), pp. 265-281.

117. Parikh S.V., Rovin B.H. (2016), “Current and Emerging Therapies for Lupus

Nephritis”, J Am Soc Nephrol, 27, pp. 2929-2939.

118. Petri M., Orbai A.M., Alarcon G.S., et al. (2012), “Derivation and validation of

the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria

for systemic lupus erythematosus”, Arthritis Rheum 64, pp. 2677-2686.

119. Pons-Estel B.A., Bonfa E., Soriano E.R., et al. (2018), “First Latin American

clinical practice guidelines for the treatment of systemic lupus erythematosus:

LAtin American Group for the Study of Lupus (GLADEL, Grupo Latino

Americano de Estudio del Lupus)- Pan- American League of Associations of

Rheumatology (PANLAR)”, Ann Rheum Dis, 77(11), pp. 1549-1557.

120. Pradhan V.D., Patwardhan M.M., Ghosh K., et al. (2010), “Anti-nucleosome

antibodies as a disease marker in systemic lupus erythematosus and its

correlation with disease activity and other autoantibodies”, Indian J Dermatol

Venereol Leprol, 76 (2), pp. 145-9.

121. Qi S., Chen Q., Xu D., et al. (2018), “Clinical application of protein

biomarkers in lupus erythematosus and lupus nephritis”, Lupus, 27, pp. 1582-

1590.

122. Radhakrishnan J., Appel G.B., D’Agati V., et al. (2020), “Systemic Lupus

Erythematosus”, In: Yu A., et al.(eds), Brenner & Rector’s THE KIDNEY, pp.

1092-1106, Elsevier.

123. Rees F., Doherty M., Grainge M., et al. (2016), “The incidence and prevalence

of systemic lupus erythematosus in the UK, 1999-2012”, Ann Rheum Dis, 75,

pp. 136-141.

124. Riaz M.O., Ahmed T.A., Bashir M.M., et al. (2016), “Correlation of anti-C1q

antibodies with disease activity in patients with systemic lupus

erythematosus”, Pak Armed Forces Med J, 66(6), pp. 831-836.

125. Rijnink E.C., Teng Y.K.O., Kraaaij T., et al. (2018), “Validation of Systemic

Lupus International Collaborating Clinics classification criteria in a cohort of

patients with full house glomerular deposits”, Kidney Int, 93, pp. 214-220.

126. Rodrigues-Jimenez N.A., Perez-Guerrero E.E., et al. (2020), “Anti-nucleosome

antibodies increase the risk of renal relapse in a prospective cohort of patients

with clinical inactive systemic lupus erythematosus”, Scientific reports, 10

(12698); https://doi.org/10.1038/s41598-020-69608-5.

127. Rovin B.H., Ayoub I. (2016), “The clinical evaluation of Kidney Disease in

Systemic Lupus Erythematosus”, In: Tsokos G.C.(ed.), Systemic lupus

erythematosus: basic, applied and clinical aspects, pp. 341-349, Elsevier.

128. Rovin B.H., Caster D.J., Cattran D.C., et al. (2019), “Management and

treatment of glomerular diseases (part 2): conclusions from a Kidney Disease:

Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference”, Kidney

Int, 95, 281-295.

129. Samy H., Hend H., Sameh M., et al. (2010), “Anti-nucleosome antibodies may

predict lupus nephritis and severity of disease in systemic lupus

erythematosus”, Ind Rheumatol, 5(4), pp. 165-170.

130. Simon J.A., Cabiedes J., Ortis E., et al. (2004), “Anti-nucleosome antibodies in

patients with systemic lupus erythematosus of recent onset. Potential utility as

a diagnostic tool and disease activity marker”, Rheumatol 43, pp. 220-224.

131. Sinico R.A., Radice A., Ikehata M., et al. (2005), “Anti-C1q Autoantibodies in

Lupus nephritis: Prevalence and clinical significance”, Ann N Y Acad Sci,

1050, pp. 193-200.

132. Smykal-Jankowiak K., Niemir Z.I., Polcyn-Adamczak M., et al. (2011), “Do

circulating antibodies against C1q reflect the activity of lupus nephritis”, Pol

Arch Med Wewn, 121(9), pp. 287-295.

133. Souza A., da Silva L.M., Oliveira F.R., et al. (2009), “Anti-nucleosome and

anti-chromatin antibodies are present in active systemic lupus erythematosus

but not in the cutaneous form of the disease”, Lupus, 18, pp. 223-229.

134. Sprangers B., Monahan M., Appel G.B., et al. (2012), “Diagnosis and

traetment of lupus nephritis flares - an update”, Nat Rev Nephrol, 8, 709-717.

135. Sprangers B., Monahan M., Appel G.B., et al. (2012), “Diagnosis and

treatment of lupus nephritis flares - an update”, Nat Rev Nephrol, 8(12), pp.

709-717.

136. Stiborova I., Kral V., Rovensky J., et al. (2015), “Clinical significance of anti-

C1q antibodies in SLE”, Acta Fac Pharm Univ Comen LXII, Suppl XI, pp. 15-

20.

137. Stillman I.E. (2016), “The Pathology of Lupus Nephritis”, In: Tsokos

G.C.(ed.), Systemic lupus erythematosus: Basic, applied and clinical aspects,

pp. 351-371, Elsevier.

138. Stokes M.B., Nasr S.H., D’Agati V., et al. (2017), “Systemic Lupus

Erythematosus and other Autoimmune Diseases (Mixed connective tissue

disease, Rheumatoid Arthritis and Sjogren’s syndrome)”, In: Z. et al.(ed.),

Silva’s diagnostic renal pathology, Cambridge University Press,

139. Su Y., Jia R.L., Han L., et al. (2007), “Role of anti-nucleosome antibody in the

diagnosis of systemic lupus erythematosus”, Clin Immunol, 122, pp. 115-120.

140. Tan Y., Wu L.H., Yu F., et al. (2013), “Serum levels and renal deposition of

C1q complement component and its antibodies reflect disease activity of lupus

nephritis”, BMC Nephrology, 14 (63).

141. Tan Y., Zhou W., Yu F., et al. (2009), “Detection of anti-C1q antibodies and

anti-C1q globular head domain antibodies in sera from Chinese patients with

lupus nephritis”, Mol Immunol, 46, pp. 2178-2182.

142. Tektonidou M.G., Dasgupta A., Ward M.M., et al. (2016), “Risk of end-stage

renal disease in patients with lupus nephritis, 1971-2015: a systematic review

and Bayesian meta-analysis”, Arthritis Rheum, 68, pp. 1432-1441.

143. Teruel M., Alarcon-Riquelme M.E. (2016), “The genetic basis of systemic

lupus erythematosus: What are the risk factors and what have we learned”, J

Autoimmun, 74, pp. 161.

144. Trendelenburg M., Lopez-Trascasa M., Potlukova E., et al. (2006), “High

prevalence of anti-C1q antibodies in biopsy-proven active lupus nephritis”,

Nephrol Dial Transplant, 21, pp. 3115-3121.

145. Tsokos G.C. (2016), “Appendis”, In: Tsokos G.C.(ed.), Systemic Lupus

Erythematosus: Basic, applied and clinical aspects, Elsevier,

146. Vilalata D., Bizzaro N., Bassi N., et al. (2013), “Anti-dsDNA antibodies

isotypes in systemic lupus erythematosus: IgA in addition to IgG anti-dsDNA

help to identify glomerulonephritis and active disease”, PloS ONE, 8

(e71458).

147. Villalta D., Romelli P.B., Savina C., et al. (2003), “Anti-dsDNA antibody

avidity determination by a simple reliable ELISA method for SLE diagnosis

and monitoring”, Lupus, 12, pp. 31-36.

148. Villegas-Zambrano N.V., Martinez-Taboada V.M., Boliva A., et al. (2009),

“Correlation between clinical activity and serological markers in a wide cohort

of patients with systemic lupus erythematosus”, Contemporary Challenges in

Autoimmunity: Ann NY Acad Sci, 1173, pp. 60-66.

149. Wadhwani S., Jayne D., Rovin B.H., et al. (2019), “Lupus Nephritis”, In:

Feehally J., et al.(eds), Comprehensive clinical nephrology, pp. 1465-1468,

Elsevier.

150. Wang X., Xia Y. (2019), “Anti-double Stranded DNA Antibodies: Origin,

Pathogenicity, and targeted therapies”, Front Immunol, 10: 1667.

151. Weening J.J., D’Agati V.D., Schwartz M.M., et al. (2004), “The classification

of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited”, Kidney Int,

65, pp. 521-530.

152. Yang J., Xu Z., Sui M., et al. (2015), “Co-Positivity for Anti-dsDNA, -

Nucleosome and -Histone antibodies in lupus nephritis is indicative of high

serum levels and severe nephropathy”, PloS ONE, 10(10), e0140441.

153. Yang X.W., Tan Y., Yu F., et al. (2012), “Combination of anti-C1q and anti-

dsDNA antibodies is associated with higher renal disease activity and predicts

renal prognosis of patients with lupus nephritis”, Nephrol Dial Transplant, 27,

pp. 3552-3559.

154. Yap D.Y.H., Chan T.M. (2015), “Lupus nephritis in Asia: clinical features and

Management”, Kidney Dis, 1, pp. 100-109.

155. Yin Y., Wu X., Shan G., et al. (2012), “Diagnostic value of serum anti-C1q

antibodies in patients with lupus nephritis: meta-analysis”, Lupus, 21, pp.

1088-1097.

156. Yu F., Haas M., Glassock R. (2017), “Redefining lupus nephritis: clinical

implications of pathophysiologic subtypes”, Nat Rev Nephrol, 13, pp. 483-

495.

157. Yung S., Chan T.M. (2015), “Mechanisms of kidney injury in lupus nephritis -

the role of anti-dsDNA antibodies”, Front Immunol, 6(475); doi:

10.3389/fimmu.2015.00475.

158. Zhang C.Q., Ren L., Gao F., et al. (2011), “Anti-C1q antibodies are associated

with systemic lupus erythematosus disease activity and lupus nephritis in

northeast of China”, Clin Rheumatol, 30, pp. 967-973.

159. Zivkovic V., Stankovic A., Cvetkovic T., et al. (2014), “Anti-dsDNA, Anti-

Nucleosome and Anti-C1q antibodies as Disease activity markers in patients

with systemic lupus erythematosus”, Srp Arh Celok Lek, 142(7), pp. 431-436.

PHỤ LỤC

PHỤ LỤC 1

PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU

I. Hành chánh

Họ tên:

(Viết tắt)

Năm sinh:

Giới:

Số hồ sơ:

Số nhập viện:

Mã số nghiên cứu:

Địa chỉ liên lạc:

Điện thoại:

Nghề nghiệp:

Cân nặng

Chiều cao

Diện tích da

II. Tiền sử

lần đầu: có 

Không 

tái phát: có 

Không 

Số lần tái phát: 

Thời gian từ lúc khởi bệnh:

Thuốc đã được sử dụng trước đây kèm liều đang dùng:

corticosteroide …………., methylprenisolone truyền tĩnh mạch…………,

cylophosphamide………………………………, azathioprine………………..,

cyclosporin A………………….., mycophenolate mofetil…………………,

tacrolimus…................………………..,

hydroxychoroquine………………,

rituximab……………………………………………………………………..

III. Lâm sàng:

Các cơ quan bị tổn thương: Da , khớp , viêm màng phổi , viêm màng

ngoài tim , thiếu máu tán huyết , giảm bạch cầu , giảm tiểu cầu , thận ,

thần kinh , tim , ggan , viêm ruột , viêm mạch máu , hội chứng anti-

phospholipid .

- Tăng huyết áp: Có  Không 

IV. Cận lâm sàng

1. Sinh thiết thận: Có  ngày sinh thiết

Mã số:

Số cầu thận:

Phân lọai ISN/RPS 2004:

Chỉ số họat động NIH

Chỉ số mạn tính:

Miễn dịch hùynh quang:

Các tổn thương mô học khác:

2. Các xét nghiệm:

Lần 1

Lần 2

Ghi chú

Ngày:

Ngày:

Đạm niệu que nhúng

Albumin:creatinine niệu

Đạm niệu 24giờ

Hồng cầu/NT (que nhúng)

Hồng cầu/NT (cặn lắng)

Hồng cầu/NT (Cặn Addis)

Bạch cầu/NT (que nhúng)

Bạch cầu/NT (cặn lắng)

Bạch cầu/NT (Cặn Addis)

Trụ niệu

Creatinine HT

eGFR

Albumin HT

Protein HT

C3/máu

C4/máu

BILAG-2004

SLEDAI-2K

ANA

Anti-dsDNA

Anti-nucleosome

Anti-C1q

PHỤ LỤC 2

THÔNG TIN DÀNH CHO ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

VÀ PHIẾU ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU

Tên nghiên cứu: Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể: Anti-dsDNA, Anti- nucleosome, và Anti-C1q trong chẩn đoán và theo dõi độ hoạt động của viêm thận do Lupus. Nhà tài trợ: Không có .................................................................................................... Nghiên cứu viên chính: Huỳnh Ngọc Phương Thảo Đơn vị chủ trì: Bộ môn Nội – Khoa Y – Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh I.THÔNG TIN VỀ NGHIÊN CỨU Mục đích và tiến hành nghiên cứu

Viêm thận do Lupus là bệnh lý phức tạp, nặng nề, có tỉ lệ tử vong và tỉ lệ bệnh phối hợp cao, có thể dẫn đến suy thận mạn giai đoạn cuối. Bệnh diễn tiến thành từng đợt bùng phát xen kẽ lui bệnh. Sinh thiết thận là công cụ chẩn đoán và tiên lượng bệnh quan trọng nhưng không thể lặp lại nhiều lần. Vì vậy, chúng tôi mong muốn tìm ra một loại xét nghiệm máu mới có khả năng theo dõi độ hoạt động của bệnh.

Khoảng 130 bệnh nhân được chẩn đoán viêm thận do Lupus, đồng ý tham gia nghiên cứu sẽ được lấy 3ml máu xét nghiệm các kháng thể nêu trên tại 3 thời điểm: lúc mới vào, sau 3 tháng, sau 6 tháng. Bệnh nhân sẽ được sinh thiết thận chẩn đoán lần đầu nếu ở dạng bệnh hoạt động. Sau đó, ghi nhận kết quả và phân tích mối liên quan giữa nồng độ kháng thể và độ hoạt động của bệnh. Lợi ích:

Người tham gia sẽ được thăm khám, chăm sóc chu đáo theo đúng phác đồ của bệnh viện, và góp công sức vào quá trình nghiên cứu khoa học nhằm góp phần hoàn thiện chẩn đoán.

Người tham gia nghiên cứu không được bồi dưỡng tiền thù lao cũng như không nhận bồi thường về chi phí đi lại, hoặc mất thu nhập. Người tham gia nghiên cứu phải trả cho các xét nghiệm thường qui trong quá trình chẩn đoán và điều trị bệnh, chỉ được miễn phí trong các xét nghiệm mới đưa vào nghiên cứu. Các nguy cơ và bất lợi

Các nguy cơ từ nghiên cứu không khác biệt với nhóm không tham gia nghiên cứu. Nguy cơ tai biến từ sinh thiết thận là 1%, và đây là thủ thuật thường qui trong quá trình chẩn đoán bệnh chứ không phải xét nghiệm phát sinh trong quá trình nghiên cứu. Người liên hệ • Huỳnh Ngọc Phương Thảo, số điện thoại: 0918196969

Sự tự nguyện tham gia

• Người tham gia được quyền tự quyết định, không hề bị ép buộc tham gia

• Người tham gia có thể rút lui ở bất kỳ thời điểm nào mà không bị ảnh hưởng

gì đến việc điều trị/chăm sóc mà họ đáng được hưởng.

• Trong trường hợp là người vị thành niên, suy giảm trí tuệ hoặc mất khả năng,

việc lấy bản chấp thuận tham gia từ người đại diện hợp pháp.

Tính bảo mật

Các thông tin cá nhân của người tham gia nghiên cứu sẽ được giữ bảo mật tuyệt đối.

II. CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU

Tôi đã đọc và hiểu thông tin trên đây, đã có cơ hội xem xét và đặt câu hỏi về

thông tin liên quan đến nội dung trong nghiên cứu này. Tôi đã nói chuyện trực tiếp

với nghiên cứu viên và được trả lời thỏa đáng tất cả các câu hỏi. Tôi nhận một bản

sao của Bản Thông tin cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận tham gia nghiên

cứu này. Tôi tự nguyện đồng ý tham gia.

Chữ ký của người tham gia:

Họ tên___________________ Chữ ký___________________

Ngày tháng năm_________________

Chữ ký của người làm chứng hoặc của người đại diện hợp pháp (nếu áp dụng):

Họ tên___________________ Chữ ký ___________________

Ngày tháng năm_________________

Chữ ký của Nghiên cứu viên/người lấy chấp thuận:

Tôi, người ký tên dưới đây, xác nhận rằng bệnh nhân/người tình nguyện tham

gia nghiên cứu ký bản chấp thuận đã đọc toàn bộ bản thông tin trên đây, các

thông tin này đã được giải thích cặn kẽ cho Ông/Bà và Ông/Bà đã hiểu rõ bản chất,

các nguy cơ và lợi ích của việc Ông/Bà tham gia vào nghiên cứu này.

Họ tên ___________________ Chữ ký___________________

Ngày tháng năm_________________

PHỤ LỤC 3

BẢNG ĐÁNH GIÁ ĐỘ HOẠT ĐỘNG SLEDAI-2K

STT Giá trị Triệu chứng Định nghĩa Điểm

1 8 Co giật Mới xuất hiện. Loại trừ các nguyên

nhân chuyển hoá, nhiễm trùng, do

thuốc

2 8 Rối loạn tâm thần Rối loạn hành vi do mất khả năng

nhận thức thực tế; bao gồm: ảo giác,

tư duy không liên quan, tư duy

nghèo nàn, suy nghĩ không logic,

hành vi bất thường, mất khả năng

phối hợp, hội chứng căng trương

lực; loại trừ do urê huyết cao hoặc

do thuốc

3 8 Tổn thương não Rối loạn chức năng thần kinh như

thực thể mất định hướng, mất trí nhớ hoặc

các biểu hiện khác xuất hiện đột

ngột hoặc diễn tiến từng cơn; bao

gồm: rối loạn tri giác kèm giảm khả

năng tập trung, mất khả năng chú ý

với môi trường xung quanh đi kèm

với ít nhất 2 triệu chứng sau: rối

loạn nhận thức, lời nói không mạch

lạc, mất ngủ hoặc ngủ gà, tăng hoặc

giảm các hoạt động tâm thần vận

động. Loại trừ nguyên nhân chuyển

hoá, nhiễm trùng, do thuốc

4 8 Rối loạn thị giác Tổn thương võng mạc do Lupus.

Bao gồm tổn thương võng mạc do

tắc mạch, xuất huyết võng mạc, xuất

tiết hay xuất huyết màng bồ đào,

viêm thần kinh thị. Loại trừ nguyên

nhân tăng huyết áp, nhiễm trùng

hoặc do thuốc

5 8 Tổn thương thần Bệnh thần kinh cảm giác hoặc vận

kính sọ động mới xuất hiện do tổn thương

thần kinh sọ

6 8 Đau đầu Đau đầu nặng và kéo dài, có thể do

migrain nhưng kháng với các thuốc

giảm đau có chất gây nghiện

7 8 Tai biến mạch Tai biến mạch máu não mới xuất

máu não hiện. Loại trừ do xơ vữa động mạch

8 8 Viêm mạch máu Loét, hoại thư, xuất hiện những nốt

ở đầu chi đau, nhồi máu quanh

móng, hoặc bằng chứng mô học

hoặc chụp động mạch cho thấy viêm

mạch máu

9 4 Viêm khớp Ít nhất hai khớp bị đau kèm với các

dấu hiệu viêm tại chỗ (đau, sưng,

hoặc tràn dịch khớp)

10 4 Viêm cơ Đau, yếu gốc cơ kèm tăng CPK và

hoặc aldolase hoặc những thay đổi

trên điện cơ hoặc sinh thiết cho thấy

dấu hiệu của viêm cơ trên sinh thiết

Trụ niệu Trụ hồng cầu, trụ hạt, trụ 4 11

hemoglobin

Tiểu máu >5 hồng cầu/quang trường phóng 4 12

đại cao. Loại trừ nguyên nhân do

sỏi, nhiễm trùng, hoặc nguyên nhân

khác

Đạm niệu > 0,5 g/24 giờ. 4 13

Tiểu mủ >5 bạch cầu/quang trường phóng đại 4 14

cao. Loại trừ do nhiễm khuẩn đường

tiết niệu

Phát ban da mới Phát ban dạng viêm 2 15

Rụng tóc Rụng tóc bất thường từng mảng 2 16

hoặc lan tỏa

Loét niêm mạc Loét niêm mạc miệng hoặc niêm 2 17

mạc mũi

Viêm màng phổi Đau ngực kiểu viêm màng phổi kèm 2 18

tiếng cọ màng phổi, hoặc tràn dịch,

hoặc dày màng phổi

19 2 Viêm màng Đau ngực kiểu màng ngoài tim kèm

ngoài tim ít nhất một trong các triệu chứng

sau: tiếng cọ, tràn dịch màng ngoài

tim, hoặc xác nhận bằng ECG hoặc

siêu âm tim

20 2 Bổ thể Giảm CH50, C3 hoặc C4 máu dưới

giới hạn bình thường của phòng xét

nghiệm

21 2 Anti-dsDNA Tăng trên giới hạn bình thường của

phòng xét nghiệm

22 1 Sốt >380C, loại trừ nguyên nhân nhiễm

trùng

23 1 Giảm tiểu cầu <100000/mm3, loại trừ do thuốc

24 1 Giảm bạch cầu <3000/mm3, loại trừ do thuốc

Tổng điểm

PHỤ LỤC 4

BẢNG CHỈ SỐ BILAG THẬN 2004

Nhóm A: Hiện diện ít nhất 2 trong các triệu chứng sau đây, trong đó ít nhất phải có

một trong các triệu chứng (1), (4) và (5):

(1) Đạm niệu tăng (nặng) được định nghĩa như sau:

-Protein niệu trên que nhúng nước tiểu ≥ 2+ (chỉ sử dụng nếu các phương

pháp ước lượng protein niệu khác không có sẵn) ; HOẶC

- Protein niệu 24 giờ >1 g, chỉ số này không cải thiện ≥25% so với lần trước;

HOẶC

- Tỉ lệ protein: creatinine niệu> 100 mg/mmol, chỉ số này không cải thiện ≥

25% so với lần trước; HOẶC

- Tỉ lệ albumin:creatinine niệu>100 mg/mmol, chỉ số này không cải thiện

≥25% so với lần trước.

(2) Tăng huyết áp tiến triển

(3) Suy thận tiến triển (nặng) được định nghĩa như sau:

- Creatinine huyết tương>130 µmol/l và tăng > 130% so với giá trị trước

đó; HOẶC

- Độ lọc cầu thận <80 ml/phút/1,73m2 da và chỉ số này <67% so với giá trị

trước đó; HOẶC

- Độ lọc cầu thận < 50 ml/phút/1,73m2 da, chỉ số này lần cuối cùng>50

ml/phút/1,73m2 da hoặc chưa có.

(4) Cặn lắng nước tiểu hoạt động

(5) Bằng chứng mô học của viêm thận hoạt động trong vòng 3 tháng qua

(6) Hội chứng thận hư

Nhóm B: khi có bất cứ triệu chứng nào sau đây:

(1) 1 triệu chứng thuộc nhóm A

(2) Protein niệu không thỏa tiêu chuẩn thuộc nhóm A

- Protein niệu trên que nhúng 1-2+, chỉ áp dụng khi các phương pháp đo

lường khác không có sẵn ; HOẶC

- Protein niệu 24 giờ ≥ 0,5 g, chỉ số này không cải thiện≥ 25% so với lần

trước; HOẶC

- Tỉ lệ protein: creatinine niệu > 50 mg/mmol, chỉ số này không cải thiện ≥

25% so với lần trước; HOẶC

- Tỉ lệ albumin: creatinine niệu> 50 mg/mmol, chỉ số này không cải thiện ≥

25% so với lần trước.

(3) Creatinine huyết tương > 130 µmol/l và tăng ≥ 115% nhưng ≤ 130% so với

giá trị trước đó.

Nhóm C: khi có bất cứ triệu chứng nào sau đây:

(1) Protein niệu tăng nhẹ hoặc ổn định được định nghĩa như sau:

- Protein niệu trên que nhúng ≥1+ nhưng không thỏa tiêu chuẩn của nhóm

A và nhóm B (chỉ áp dụng khi các phương pháp đo lường khác không có

sẵn) ; HOẶC

- Protein niệu 24 giờ > 0,25 g, nhưng không thỏa tiêu chuẩn thuộc nhóm A

và B; HOẶC

- Tỉ lệ Protein:creatinine niệu>25 mg/mmol nhưng không thỏa tiêu chuẩn

thuộc nhóm A và B; HOẶC

- Tỉ lệ albumin:craetinine niệu > 25 mg/mmol nhưng không thỏa tiêu

chuẩn thuộc nhóm A và B.

(2) Tăng huyết áp (giá trị ghi nhận được >140/90 mmHg), không thỏa tiêu chuẩn

thuộc nhóm A và B, được định nghĩa là:

- Tăng huyết áp tâm thu ≥30 mmHg

- Tăng huyết áp tâm trương ≥ 15 mmHg

Nhóm D: Trước đây có tổn thương, hiện giờ đã khỏi

Nhóm E: Trước đây chưa có tổn thương.

Ghi chú: mặc dù tỉ lệ protein: creatinine niệu khác với tỉ lệ albumin: creatinine niệu

nhưng ở đây dùng cùng một điểm cắt giá trị.

PHỤ LỤC 5

MẪU KẾT QUẢ SINH THIẾT THẬN

PHỤ LỤC 6

Danh sách bệnh nhân

PHỤ LỤC 7

Chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong Nghiên cứu Y Sinh học Đại học

Y Dược TP Hồ Chí Minh