T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
395
HUYẾT HỌC CẬN LÂM SÀNG
XƠ TỦY NGUYÊN PHÁT: CẬP NHẬT VỀ CHẨN ĐOÁN
VÀ PHÂN NHÓM NGUY CƠ – NĂM 2024
Châu Thúy Hà1, Phan Thị Xinh1,2
TÓM TẮT48
Xơ tủy nguyên phát là một thể bệnh thuộc
nhóm tân sinh tăng sinh tủy. Bệnh đặc trưng bởi
thiếu máu, lách to, gan to và xơ hóa tủy xương.
Các đột biến gen gồm JAK2, CALR, MPL,
ASXL1, EZH2, TET2,... có vai trò quan trọng
trong sinh bệnh học phân tử của bệnh. Bệnh được
chia thành 2 giai đoạn là tiền xơ tủy và xơ tủy
toàn phát, chẩn đoán dựa theo tiêu chuẩn của
WHO năm 2016 và được cập nhật theo WHO
2022. Điểm khác biệt trong tiêu chuẩn chẩn đoán
của WHO 2016 so với trước đây là có tiêu chuẩn
chẩn đoán giai đoạn tiền xơ tủy, mà giai đoạn
này rất dễ trùng lắp với bệnh cảnh tăng tiểu cầu
nguyên phát. Tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO
2022 không khác biệt so với WHO 2016. Kỹ
thuật sinh thiết tủy có giá trị tiên quyết trong
chẩn đoán phân biệt tiền xơ tủy và tăng tiểu cầu
nguyên phát dựa vào hình thái mẫu tiểu cầu trong
tủy xương. Ngoài ra, đây là một nhóm bệnh
không đồng nhất, được phân nhóm tiên lượng
dựa vào nhiều hệ thống phân nhóm tiên lượng
gồm hệ thống IPSS, DIPSS, DIPSS plus,
MIPSS70, MIPSSv2 và GIPSS. Dựa vào việc
1Bệnh viện Truyền máu Huyết học
2Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Chịu trách nhiệm chính: Phan Thị Xinh
SĐT: 0932728115
Email: bsphanthixinh@ump.edu.vn
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 29/8/2024
phân nhóm tiên lượng, các bệnh nhân thuộc
nhóm nguy cơ cao được điều trị tích cực và tiến
hành ghép tế bào gốc sớm góp phần cải thiện tiên
lượng.
Từ khóa: Xơ tủy nguyên phát, phân nhóm
nguy cơ, MIPSS
SUMMARY
PRIMARY MYELOFIBROSIS: UPDATE
2024 ON DIAGNOSIS AND RISK
CLASSIFICATION
Primary myelofibrosis (PMF) is a disorder of
myeloproliferative neoplasm. The disease is
characterized by anemia, splenomegaly,
hepatomegaly, and bone marrow fibrosis. Gene
mutations including JAK2, CALR, MPL,
ASXL1, EZH2, TET2,... play an important role
in the molecular pathogenesis of the PMF. The
PMF is divided into 2 stages: pre-PMF and overt
PMF, diagnosed according to WHO 2016 and
updated according to WHO 2022 criterias. The
pre-PMF stage easily overlaps with essential
thrombocythemia. The diagnostic criteria of
WHO 2022 are no different from WHO 2016.
The marrow biopsy technique is of primary value
in the differential diagnosis of pre-PMF and
essential thrombocytosis based on the
morphology of platelets in the bone marrow. In
addition, this is a heterogeneous group of
diseases, which are prognosticated based on
multiple prognostic classification systems
including IPSS, DIPSS, DIPSS plus, MIPSS70,
MIPSSv2 and GIPSS systems. Based on the
prognostic classification, patients with the high-
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
396
risk group have a chance to receive treatment and
early stem cell transplantation which contribute
to improving the prognosis.
Keywords: Primary myelofibrosis, risk
classification, MIPSS
I. TỔNG QUAN
Xơ tủy nguyên phát (PMF: Primary
myelofibrosis) là một rối loạn dòng tủy mạn
tính đặc trưng bởi thiếu máu (1), lách to (2),
tăng bạch cầu hạt không trưởng thành, tăng
tế bào CD34+, nguyên hồng cầu và HC hình
giọt nước trong máu (3), Xơ tủy (MF:
marrow fibrosis) (4) và xơ cứng xương (5).
Theo phân loại của WHO 2022 [2] thì đa
hồng cầu nguyên phát (PV: polycythemia
vera), tăng tiểu cầu nguyên phát (ET:
Essential Thrombocythemia), và PMF được
xếp vào nhóm tân sinh tăng sinh tủy (MPN:
myeloproliferative neoplasm). PMF được
phân dưới nhóm thành tiền xơ tủy (PrePMF)
và xơ tủy toàn phát (Overt PMF). Ngoài ra,
khoảng 15% bệnh nhân ET và PV phát triển
thành MF, được gọi là xơ tủy thứ phát sau
ET (post-ET MF), xơ tủy thứ phát sau PV
(post-PV MF). Đột biến trong MPN gồm 2
nhóm là đột biến điều khiển (JAK2, CALR
và MPL) và đột biến khác gồm ASXL1,
SRSF2, U2AF1, IDH1/IDH2, EZH2,
DNMT3A, TET2,… các đột biến khác này
được xem góp phần tiến triển bệnh và
chuyển dạng bạch cầu cấp.
II. CƠ CHẾ SINH BỆNH HỌC PHÂN TỬ
Những cơ chế sinh bệnh học trong PMF
bao gồm (1) tăng sinh dòng mẫu tiểu cầu, (2)
những thay đổi chất nền tủy xương, và (3)
tạo máu ngoài tủy.
Từ năm 2005 các đột biến tăng chức
năng liên quan đến gen JAK2 tyrosine kinase
(JAK2V617F) được phát hiện trong 60%
trường hợp PMF. Codon 617 của gen JAK2
mã hóa amino acid Valine thuộc vị trí bảo
tồn tiến hóa trong vùng chức năng JH2 và
đóng vai trò quan trọng đối với sự tương tác
giữa vùng JH1 và JH2. Đột biến JAK2
V617F biến valine thành phenylalanine là
đột biến tăng chức năng, can thiệp vào chức
năng tự ức chế qua trung gian JH2 gây nên
hoạt hoá liên tục tyrosine kinase. Chuyển gen
JAK2 bị đột biến vào tế bào tuỷ xương của
chuột gây ra được hiện tượng tăng hồng cầu
và xơ tuỷ sau đó ở chuột thí nghiệm [4].
Những thành phần khác trong con đường
truyền tín hiệu JAK-STAT, bao gồm thụ thể
MPL, là những yếu tố điều hoà quan trọng
của quá trình sinh mẫu tiểu cầu. Gen MPL,
mã hoá cho protein thuộc nhóm thụ thể
cytokine, nằm trên nhiễm sắc thể 1p34 và
bao gồm 12 exon. Các đột biến MPLW515L,
W515S, S505N cho thấy gây ra sự kích hoạt
tự nhiên của con đường tín hiệu JAK-STAT,
từ đó khiến các tế bào gốc tạo máu chuyển
dạng thành kiểu tăng sinh không phụ thuộc
cytokine. Chuột được cấy ghép đột biến
MPLW515L vào tủy xương có rối loạn tăng
sinh tuỷ với những hình ảnh đặc trưng như
tăng tiểu cầu, lách to, nhồi máu lách và xơ
tuỷ [7].
Năm 2013, đột biến sinh dưỡng của gen
calreticulin (CALR) mã hóa ra phân tử
chaperone ở trong lưới nội chất được phát
hiện trong những trường hợp PMF không có
đột biến JAK2 và MPL, chiếm 25-30%
trường hợp. Có 2 kiểu đột biến thường gặp là
đột biến mất đoạn 52 bp gọi là type 1
(c.1092_1143del) và chèn 5 bp gọi là đột
biến type 2 (c.1154_1155insTTGTC) chiếm
khoảng 80% trong số các đột biến CALR.
Hiện nay, có hơn 50 kiểu đột biến mất đoạn
(type 1-like) và đột biến chèn đoạn (type 2-
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
397
like) của gen CALR được tìm thấy và đều
xảy ra trên exon 9. Nghiên cứu trên chuột
được ghép với tế bào gốc tạo máu mang đột
biến CALR del52 và ins5 cho thấy có tăng
tiểu cầu ở máu ngoại vi, kết hợp với gia tăng
mẫu tiểu cầu trong tủy xương [6].
Ngoài ra, đột biến các gen ASXL1,
EZH2, p53, CBL, IKZF, NF1, RUNX1,
LNK, NRAS/KRAS, TET2, IDH1/2 …có
liên quan với tiến triển bệnh và sự chuyển
dạng thành bệnh bạch cầu [8].
III. CHẨN ĐOÁN PMF
Tiêu chuẩn chẩn đoán PrePMF theo
WHO 2022. PrePMF là giai đoạn rất sớm
của bệnh PMF được chẩn đoán theo các tiêu
chuẩn trong bảng 1. Trong giai đoạn này
bệnh nhân có thiếu máu nhẹ và lách to nên
cần khám kỹ để tìm nguyên nhân.
Bảng 1. Tiêu chuẩn chẩn đoán PrePMF theo WHO 2022 [2]
Chẩn đoán prePMF đòi hỏi phải có 3 tiêu chuẩn chính và ít nhất 1 tiêu chuẩn phụ
Tiêu chuẩn chính
1
Nguyên mẫu tiểu cầu tăng sinh và không điển hình, không có xơ hóa reticulin > độ 1, kèm
theo tăng mật độ tế bào tủy xương được điều chỉnh theo tuổi, tăng sinh tế bào hạt, và
thường giảm tạo hồng cầu.
2
Không có các tiêu chuẩn theo WHO về Bạch cầu mạn dòng tủy có BCR-ABL1(+), Đa
hồng cầu, Tăng tiểu cầu nguyên phát, Hội chứng loạn sinh tủy, hay các rối loạn tế bào
dòng tủy khác
3
Có đột biến JAK2, CALR, hay MPL hoặc khi không có các đột biến này, thì có marker
đơn dòng khác†, hay không có xơ hóa tủy reticulin phản ứng nhẹ‡
Tiêu chuẩn phụ: Có ít nhất 1 tiêu chuẩn dưới đây, được xác định bằng 2 lần kiểm tra liên
tiếp
1
Thiếu máu mà không do bệnh kèm theo
2
Bạch cầu ≥ 11 x 109/L
3
Lách to sờ được
4
LDH tăng so với giới hạn trên của khoảng tham chiếu
† Khi không có bất kỳ 3 đột biến chính
trên, việc tìm kiếm các đột biến kèm theo
thường gặp (như ASXL1, EZH2, TET2,
IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) sẽ giúp xác
định bệnh.
‡ Xơ hóa tủy xương nhẹ (độ 1) thứ phát
sau nhiễm trùng, rối loạn tự miễn dịch hay các
bệnh viêm mạn khác, hairy cell leukemia hay
bệnh lý lympho khác, ung thư di căn, hay bệnh
tủy xương do nhiễm độc (mạn tính).
Biểu hiện lâm sàng và cả dữ liệu đột biến
gen (gồm JAK2, CALR hoặc MPL) của
prePMF rất giống với ET. So với tăng ET,
bệnh nhân prePMF có thời gian sống còn
ngắn hơn rõ rệt cũng như tỉ lệ tiến triển thành
PMF giai đoạn toàn phát và bạch cầu cấp cao
hơn. Khoảng 20% bệnh nhân prePMF có tiên
lượng xấu và thời gian sống toàn bộ trung vị
dưới 3 năm. Vì vậy quan sát kỹ hình thái tế
bào trên mẫu sinh thiết tủy là cần thiết để
phân biệt prePMF và ET.
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
398
Các đặc điểm mô học giúp chẩn đoán phân biệt ET và prePMF như sau:
ET
prePMF
Mật độ tế bào so với tuổi: Không tăng
hoặc tăng nhẹ
Mật độ tế bào so với tuổi: tăng cao
Không tăng sinh dòng hồng cầu và
bạch cầu hạt
Tăng sinh dòng bạch cầu hạt và giảm đầu dòng hồng
cầu
Ưu thế mẫu tiểu cầu trưởng thành
khổng lồ, nhân tăng phân thùy hoặc
gấp cuộn, phân bố rải rác hoặc thành
cụm lỏng lẻo trong xoang tủy
Mẫu tiểu cầu tụ đám, kích thước trung bình đến lớn,
nhân tăng sắc, giảm phân thùy, hình củ hành hoặc gấp
nếp không đều, hạt nhân và tỷ lệ hạt nhân/tế bào chất
bất thường
Không có hoặc rất hiếm khi tăng nhẹ
sợi reticulin
Không có hoặc không có sự gia tăng đáng kể về sợi
reticulin
Hình 1: Hình ảnh sinh thiết của bệnh nhân ET (A) và prePMF (B), (C) [3]
Nghiên cứu của Danijela Lekovic và
cộng sự hồi cứu trên 464 bệnh nhân (289
bệnh nhân ET và 175 bệnh nhân prePMF) để
xác định thang đo các yếu tố lâm sàng và xét
nghiệm nhằm phân biệt 2 nhóm bệnh này.
Các yếu tố quan trọng nhất dự báo prePMF
trong hồi quy đa biến là tuổi ≥ 60 (RR = 2,2),
lách to (RR = 13,2), và tăng LDH (RR =
2,8). Điểm phân tầng nguy cơ xác định từ
nguy cơ tương đối (RR) cho yếu tố tuổi ≥ 60
(1 điểm), lách to (2 điểm), và tăng LDH (1
điểm). Giá trị tiên đoán dương (PPV) cho
chẩn đoán prePMF với điểm nguy cơ ≥ 2
điểm là 69,8%, trong khi với điểm nguy cơ ≥
3 điểm là 88,2% [5].
Tiêu chuẩn chẩn đoán overt PMF theo
WHO 2022
Đối với nhóm bệnh nhân PMF ở giai
đoạn toàn phát thì lúc này triệu chứng bệnh
đã rõ ràng, việc tạo hồng cầu không hiệu quả
trong tủy xương và tạo máu ngoài tủy ở gan
lách là nguyên nhân chính đưa đến thiếu máu
và phì đại cơ quan. Bảng 2 cho thấy tiêu
chuẩn chẩn đoán xác định PMF giai đoạn
toàn phát.
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
399
Bảng 2. Tiêu chuẩn chẩn đoán overt PMF theo WHO 2022 [2]
Chẩn đoán overt PMF đòi hỏi phải có 3 tiêu chuẩn chính và ít nhất 1 tiêu chuẩn phụ
Tiêu chuẩn chính
1
Mẫu tiểu cầu tăng sinh và không điển hình, kèm theo reticulin và/hoặc xơ hóa collagen độ
2 hay 3
2
Không thỏa các tiêu chuẩn theo WHO về Bạch cầu mạn dòng tủy có BCR-ABL1+, Đa
hồng cầu, Tăng tiểu cầu nguyên phát, Hội chứng loạn sinh tủy, hay các rối loạn tế bào
dòng tủy khác
3
Có đột biến JAK2, CALR, hay MPL hoặc khi không có các đột biến này, thì có marker
khác* hay không có xơ tủy phản ứng**
Tiêu chuẩn phụ: Có ít nhất 1 tiêu chuẩn dưới đây, được xác định bằng 2 lần kiểm tra liên
tiếp
1
Thiếu máu mà không do bệnh kèm theo
2
Bạch cầu >11 x 109/L
3
Lách to sờ được
4
LDH tăng so với giới hạn trên của khoảng tham chiếu
5
Tăng hồng cầu, bạch cầu non (Leukoerythroblastosis)
* Khi không có bất kỳ 3 đột biến chính
nào, việc tìm kiếm các đột biến kèm theo
thường gặp (như ASXL1, EZH2, TET2,
IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) sẽ giúp xác
định bệnh.
** Xơ hóa tủy xương thứ phát sau nhiễm
trùng, rối loạn tự miễn dịch hay các bệnh
viêm mạn khác, hairy cell leukemia hay bệnh
lý lympho khác, ung thư di căn, hay bệnh tủy
xương do nhiễm độc (mạn tính).
Ngoài ra, post-PV MF và post-ET MF
chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Nhóm làm
việc quốc tế về nghiên cứu và điều trị MPN
(IWG-MRT: International Working Group
for MPN Research and Treatment) như bảng
3 và 4.
Bảng 3. Tiêu chuẩn chẩn đoán post-PV MF theo IWG-MRT
Tiêu chuẩn chính
1
Trước đây đã được chẩn đoán bệnh đa hồng cầu nguyên phát (PV) theo tiêu chuẩn WHO
2022
2
Xơ hóa tủy ≥ độ 2
Tiêu chuẩn phụ (cần có 2 tiêu chuẩn)
1
Thiếu máub hoặc mất nhu cầu trích máu tĩnh mạch (khi không sử dụng thuốc giảm tế bào)
hoặc điều trị giảm tế bào vì tăng số lượng hồng cầu
2
Thiếu máu có kết hợp với tế bào blast (dòng hồng cầu và dòng tủy) trong máu ngoại biên
3
Gia tăng lách to, được định nghĩa là lách sờ được tăng ≥ 5cm (khoảng cách từ mỏm lách
đến bờ sườn trái) hoặc sự xuất hiện mới của lách to sờ được
4
Xuất hiện ≥1 trong 3 triệu chứng toàn thân: sụt cân >10% trong 6 tháng, đổ mồ hôi đêm,
sốt không rõ nguyên nhân (>37,5°C)