TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM|SỐ 24/2022
50
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TỶ LỆ
DIỆT TRỪ H.PYLORI NGOÀI KHÁNG SINH
PGS.TS. Nguyễn Duy Thắng
Viện trưởng Viện Nghiên cứu và Đào tạo Tiêu hóa, Gan mật
A. ĐIỀU TRỊ DIỆT TRỪ H.PYLORI
I. Helicobacter pylori
Helicobacter pylori (viết tắt là H.pylori ): là
xoắn khuẩn gram âm, kỵ khí, có hình chữ S hoặc
C, dài độ 1,5 đến 5,5 mm, đường kính khoảng 0,3-
1 mm, có 4-6 roi ở một đầu, sống trong lớp nhầy
trên bề mặt niêm mạc dạ dày. Nhờ có cấu trúc xoắn
và các roi mà Helicobacter pylori có khả năng di
chuyển đi sâu xuống lớp nhầy của bề mặt dạ dày.
Việc phát hiện ra Helicobacter pylori đã làm thay đổi
cơ bản hiểu biết về nguyên nhân bệnh sinh viêm
loét dạ dày tá tràng. Năm 2005 Marhsall và Warren
được nhận giải Nobel y học vì đã chứng minh được
Helicobacter pylori là nguyên nhân chủ yếu gây
viêm loét dạ dày tá tràng. Năm 1994, Uỷ ban quốc
tế về nghiên cứu ung thư đã xếp Helicobacter pylori
là yếu tố hàng đầu gây ung thư dạ dày.
Nhiễm H.pylori có thể gây ra các bệnh lý như sau:
+ Bệnh trào ngược dạ dày thực quản
+ Viêm dạ dày cấp tính và mãn tính
+ Hội chứng khó tiêu chức năng
+ Loét dạ dày hành tá tràng
+ Ung thư dạ dày và U lympho
II. Tại sao H.pylori sống được và gây bệnh trong
môi trường dạ dày?
Ở trong dạ dày, H.pylori tiết ra nhiều urease
phân hủy urea thành ammoniac và cacbon dioxid
gây kiềm hóa môi trường xung quanh tránh sự tấn
công của acid pepsin. H.pylori tiết ra các nội độc tố
(Endocytotoxin) gây thoái hóa, long tróc tế bào tạo
điều kiện cho acid pepsin thấm vào tiêu hủy rồi gây
trợt loét.
III. Khi nào cần chỉ định diệt trừ H.pylori?
Không phải tất cả những ai bị nhiễm vi khuẩn
H.pylori đều phải chỉ định diệt trừ. Bởi vì rất nhiều
người khi đi khám bệnh được phát hiện bị nhiễm
H.pylori mà trên lâm sàng không hề có triệu chứng.
Họ vẫn sống chung với H.pylori mà không phải điều
trị gì cả. Tuy nhiên có hai nhóm đối tượng cần được
chỉ định diệt trừ H.pylori nếu bị nhiễm:
1. Người có nhiễm H.pylori và có bệnh lý kèm
theo như: Loét dạ dày, loét hành tá tràng, khó tiêu
chức năng, thiếu máu thiếu sắt, xuất huyết giảm tiểu
cầu, ung thư dạ dày đã phẫu thuật, cắt hớt niêm mạc.
2. Người có nhiễm H.pylori, dự phòng ung thư
dạ dày, bao gồm: Có bố mẹ anh chị em ruột bị ung thư
dạ dày, có khối u dạ dày, adenoma, polyp tăng sản, đã
cắt hớt niêm mạc, có viêm teo toàn bộ niêm mạc dạ
dày, người quá lo lắng về ung thư dạ dày [22].
Với trẻ em bị nhiễm H.pylori:
Khi trẻ bị nhiễm H.pylori, nhiều bố mẹ tỏ ra
rất lo lắng và yêu cầu bác sỹ kê đơn điều trị diệt
H.pylori. Thực tế nhiều trẻ bị nhiễm H.pylori, không
có triệu chứng trên lâm sàng mà vẫn điều trị thì sau
đó một thời gian có thể bị tái nhiễm do trẻ chưa có
ý thức tự phòng bệnh như người lớn. Một số quan
Ngày nhận bài: 21/6/2022
Ngày phản biện: 22/6/2022
Ngày chấp nhận đăng: 23/6/2022
TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM|SỐ 24/2022 51
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
điểm cho rằng không nhất thiết phải diệt trừ H.pylori
và có thể chung sống với nó.Tuy nhiên theo khuyến
cáo của các chuyên gia thì một số trường hợp sau
trẻ cần được diệt vi khuẩn HP để tránh gây hại đến
sức khỏe:
- Trong gia đình có người bị viêm loét dạ
dày-tá tràng nhiễm H.pylori
- Có người trong gia đình có tiền sử bị ung
thư dạ dày
- Bản thân trẻ có triệu chứng trên lâm sàng,
nội soi, đang bị viêm loét dạ dày tá tràng và khi xét
nghiệm thấy vi khuẩn HP dương tính hoặc trẻ đã có
tiền sử bị viêm loét dạ dày, tá tràng, nhưng hiện tại
không có biểu hiện loét, không xuất hiện triệu chứng
bệnh dạ dày như đau, ợ chua, trào ngược nhưng
xét nghiệm vẫn thấy vi khuẩn HP dương tính.
- Trẻ bị xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn và
nhiễm H.pylori
- Trẻ thiếu máu thiếu sắt đã loại trừ các
nguyên nhân khác và có H.pylori dương tính.
- Điều trị theo yêu cầu của bố mẹ
IV. Điều trị diệt trừ H.pylori
Yêu cầu của một phác đồ điều trị lần đầu là
cần phải đạt hiệu quả diệt trừ H.pylory từ 80% trở
lên. Hiệu quả diệt trừ H.pylori phụ thuộc vào lựa
chọn kháng sinh và tình trạng kháng của H.pylori đối
với kháng sinh, phụ thuộc vào liều lượng, thời gian
sử dụng thuốc. Nó còn phụ thuộc vào sự phối hợp
thuốc trong từng phác đồ, phụ thuộc vào sự dung
nạp thuốc và sự tuân thủ điều trị của từng cá thể.
Yếu tố thành công của một phác đồ điều trị diệt
H.Pylori phụ thuộc vào:
- Ức chế acid tốt
- Phác đồ phối hợp thuốc tối ưu
- Đề kháng kháng sinh: Tránh lạm dụng kháng
sinh, giảm tỷ lệ kháng chéo, chỉ định đúng và đúng
phác đồ ( liều lượng, thời gian, tình trạng đề kháng).
- Sự tuân thủ của BN (>90%): Hướng dẫn
của thầy thuốc, chi phí điều trị, tác dụng phụ của
thuốc, sự tiện lợi và đơn giản khi sử dụng.
B. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN DIỆT TRỪ
H.P NGOÀI KHÁNG SINH
Có nhiều yếu tố ngoài việc sử dụng kháng
sinh có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ diệt trừ H.pylori,
trong đó phải kể đến:
• Kiểm soát pH dạ dày
• Phối hợp các thuốc khác: ví dụ Bismuth,
Antacid, Probiotics
• Tuân thủ điều trị của người bệnh
• Tái nhiễm và yếu tố gia đình
I. Kiểm soát pH dạ dày
Trong các phác đồ diệt H.pylori hiện nay đều
có sử dụng kháng sinh. Tác dụng của kháng sinh
thay đổi theo pH dạ dày [8]. Kháng sinh ổn định ở
môi trường pH >4 [ 5]. pH > 5 là mục tiêu điều trị
kháng tiết acid dịch vị trong điều trị H.pylori [10].
Một số thuốc sau đây khi sử dụng có ảnh
hưởng đến pH dạ dày:
1. Thuốc chẹn H2
Các thuốc như cimetidin, ranitidin, famotidin là
chất ức chế cạnh tranh với histamin tại thụ thể H2,
nhờ đó ngăn chặn sự bài tiết acid kích thích gastrin
và làm giảm lượng dịch vị dạ dày tương ứng.
2. Thuốc kháng axit
Các thuốc này làm trung hòa axit dạ dày, làm
giảm hoạt động của pepsin, đưa pH dạ dày tăng
lên trên 4.0. Có 2 loại thuốc kháng acid là thuốc hấp
thu được và thuốc không thể hấp thu được.
a. Thuốc kháng axit hấp thụ được: ví dụ như
sodium bicarbonate, canxi cacbonat. Thuốc có khả
năng trung hòa nhanh chóng, hoàn toàn nhưng có
thể gây ra kiềm hóa do đó chỉ nên sử dụng một thời
gian ngắn (1 đến 2 ngày).
b. Thuốc không thể hấp thụ được: ví dụ như
TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM|SỐ 24/2022
52
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
nhôm hoặc magiê hydroxit. Do có ít tác dụng phụ
toàn thân hơn và nên được ưa dùng hơn.
3. Prostaglandin
Một số prostaglandin có tác dụng ức chế sự
bài tiết axit bằng cách giảm sự hình thành AMP vòng
gây ra bởi sự kích thích histamine của tế bào thành.
4. Thuốc ức chế bơm Proton ( PPI )
- Thuốc ức chế bơm proton (PPIs) là một
nhóm thuốc có tác dụng chính là giảm sản xuất dịch
vị dạ dày kéo dài. Đây là những thuốc ức chế sản
xuất acid mạnh nhất trên thị trường.
- Các thuốc PPI đều được bào chế dưới dạng
các base yếu không có hoạt tính (tiền chất). Ở dạng
này các phân tử rất dễ bị phân hủy trong môi trường
acid của dạ dày.Trong môi trường ruột chúng dễ
dàng đi qua màng tế bào vào máu và đến các tế
bào thành. Tại đây thuốc được tích lũy trong các tiểu
quản chế tiết có môi trường pH rất cao, là nơi duy
nhất mà PPI có thể tồn tại được. Trong môi trường
acid này các PPI chuyển sang dạng có hoạt tính.
4.1. Vai trò của các PPI trong diệt trừ H.pylori:
- PPI ảnh hưởng trực tiếp lên H.pylori: Ức chế
chuyển động, ức chế sản xuất urease, tăng chất nhầy.
- Ảnh hưởng tới tác dụng của kháng sinh:
Tăng tính thấm dịch dạ dày, tăng nồng độ kháng
sinh trong dạ dày, tăng hoạt tính kháng sinh trong
dạ dày.
- Chuyển H.pylori thành dạng hoạt động và
tăng nhạy cảm với kháng sinh.
Lý do PPI được coi như là một thuốc cơ bản
trong các phác đồ diệt trừ H.pylori:
a. PPI làm tăng pH dạ dày:
Làm kháng sinh không bị phá hủy, làm tăng
sinh khả dụng các thuốc amoxicillin, clarithromycin,
tinidazol, các thuốc nhóm quinolone.
Đây là lí do quan trọng nhất trong việc lựa
chọn PPI diệt trừ H.pylori.
b. PPI tạo môi trường thuận lợi cho H.pylori
nhân lên, là thời điểm mà H.pylori trở nên nhạy cảm
với kháng sinh.
c. pH cao giúp cho nồng độ kháng sinh trong
dạ dày tăng cao --> giúp thấm tốt hơn qua lớp nhầy
để diệt H.pylori.
d. Bản thân các PPI cũng có tác dụng ức chế
sự phát triển của H.pylori.
4. 2. Những thách thức hiện nay khi sử dụng PPI
• Thất bại / Kháng trị với PPI
• Thất bại với điều trị tiệt trừ H.pylori
• Tương tác giữa PPI và clopidogrel
• Tác dụng ngoại ý khi sử dụng PPI dài hạn
4.3. Cách uống thuốc PPI
Hiệu quả nhất khi uống PPI trước ăn 30 phút đến
60 phút. Thuốc sẽ vào máu vài giờ sau khi ăn, lúc tế
bào thành được kích thích và bơm Proton hoạt động.
Bơm Proton được huy động nhiều nhất trong
tế bào thành sau thời gian nhịn đói kéo dài. Do đó
nên uống PPI trước bữa ăn sáng 30-60 phút để ức
chế acid tối đa.
4.4. Liều tiêu chuẩn PPI trong các phác đồ diệt HP
Omeprazole 20mg / ngày, Esomeprazole 40mg
/ ngày, Rabeprazole 20mg / ngày, Pantoprazole
40mg / ngày, Lansoprazole 30mg / ngày
4.5. Quá trình gắn và làm bất hoạt H+, K+/ATPase
của các PPI:
Các PPI sau khi được hoạt hóa thì đích tác
dụng của nó là các cysteine nằm ngoài bào tương
thuộc chuỗi α. Cho tới nay có 5 cysteine được coi là
đích tác dụng của các PPI và đang được tập trung
nghiên cứu rất nhiều. Đó là các cysteine 321,813,
821,822 và 892. Rabeprazole có 4 điểm gắn kết ở
cysteine 813,892, 321 và 822. Pantoprazole có 2
điểm gắn: 813,822. Omeprazole/esomeprazole có
2 điểm gắn: 813,892. Lansoprazole có 3 điểm gắn
là 813,892,321.
TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM|SỐ 24/2022 53
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Ý nghĩa lâm sàng: Sự gắn kết càng nhiều
điểm thì càng chặt và hiệu quả ức chế tiết acid
nhanh và mạnh hơn. Sự gắn kết của Rabeprazole /
Pantoprazole trên cys822 nằm sâu hơn, bền chặt và
khó tách hơn [28], [1].
4.6. Tính đa hình của CYP2C19 và ảnh hưởng
lên khả năng tiệt trừ H.pylori
Đáp ứng với PPI phụ thuộc rất lớn vào sự
chuyển hóa thuốc của bệnh nhân và được quyết
định bởi kiểu hình CYP2C19 [23]. Tính đa hình của
CYP2C19, một thành phần của hệ thống cytochrome
P450 tại gan, quyết định đến tỉ lệ chuyển hóa của
PPI. Chúng có liên quan mật thiết đến sự thành
công của phác đồ có chứa PPI [2]. Tuyên bố 10
(Group III) của Maastricht V cũng khuyến cáo tăng
liều PPI lên gấp đôi. Các PPI như esomeprazole,
rabeprazole nên lựa chọn ở châu Âu, Bắc Mỹ vì tỷ
lệ chuyển hóa thuốc nhanh cao [21]. Khuyến cáo
Châu Á Thái Bình Dương cũng chỉ ra rằng tính đa
hình của CYP2C19 có thể ảnh hưởng đến việc diệt
trừ H.pylori trong phác đồ 3 thuốc.
- Tăng liều PPI hoặc sử dụng PPI thế hệ
mới có thể vượt qua được kiểu gen bất lợi của
CYP2C19.
- Hội khoa học Tiêu hóa Việt Nam cũng
khuyến cáo chọn nhóm thuốc ức chế bơm proton ít
chuyển hóa qua CYP2C19 hoặc dùng thuốc ức chế
bơm proton ở liều cao, 2 lần mỗi ngày giúp tăng hiệu
quả diệt trừ [34].
Vậy CYP2C19 và gene CYP2C19 là gì ?
- CYP2C19 là protein thuộc P450 cytochrome
oxidase. Gene mã hóa CYP2C19 còn gọi là gene
CYP2C19 nằm trên nhiễm sắc thể số 10, từ base
94.762.705 đến base 94.852.913, trên nhánh dài,
vị trí 24 (10q24). Là protein chuyển hóa nhiều loại
PPI như: lansoprazole, omeprazole, pantoprazole,
esomeprazole.
Tính đa hình của CYP2C19. Có 3 dạng
chuyển hóa:
 Chuyển hóa nhanh (extensive metabolizer
– EM):1*/1*
 Chuyển hóa trung bình (intermediate
metabolizer – IM): 1*/2*, 1*/3*
 Chuyển hóa chậm (poor metabolizer -
PM): YP2C19*2/*2, *3/*3, hoặc *2/*3.
Ở phương tây có khoảng 3- 5% chuyển hóa
chậm (không còn chức năng enzyme), ở Châu Á có
khoảng 15-20% [6]. Hơn 50% người Việt Nam có
kiểu hình EM (cần PPI liều cao). Hơn 43% người
Việt Nam cân nhắc dùng PPI liều cao (IM).
Nếu không biết kiểu hình của CYP2C19, chọn
PPI ít bị ảnh hưởng bởi CYP2C19 mang lại hiệu quả
điều trị tối ưu hơn [29].
II. Phối hợp thuốc
Việc phối hợp thuốc trong nhiều bệnh lý giúp
tăng tỷ lệ thành công của điều trị. Trong các phác đồ
điều trị H.pylori việc phối hợp thuốc có vai trò quan
trọng. Một số thuốc sau đây đã được nghiên cứu,
chứng minh có ảnh hưởng đến tỷ lệ diệt trừ H.pylori:
1. Bismuth
Các muối bismuth phát huy hoạt tính của chúng
trong đường tiêu hóa trên thông qua hoạt động của
bismuth luminal. Bismuth có tác dụng diệt khuẩn trực
tiếp đối với Helicobacter pylori bằng các cách khác
nhau: Ức chế tổng hợp vách tế bào, ức chế chức năng
màng tế bào, tổng hợp protein và ATP; ức chế các men
tiết ra của vi khuẩn bao gồm urease, catalase và lipase
; ức chế sự bám dính của vi khuẩn H.pylori lên bề mặt
tế bào; kích thích tạo nhầy & Bicarbonate [14].
Hiệu quả của các phác đồ bộ ba thấp dần đa
phần do tỉ lệ đề kháng kháng sinh ngày càng cao.
Các nghiên cứu cho thấy phác đồ bộ 4 chứa Bismuth
dùng lần đầu và tiếp theo với PPI đạt tỷ lệ diệt H.pylori
trên 90%. Rabeprazole phối hợp cùng Bismuth tăng
khả năng diệt trừ H.pylori. Các chủng H.pylori kháng
metronidazole và clarithromycin trở nên nhạy cảm
nếu chúng được sử dụng cùng với bismuth.
2. Sucralfate
Sucralfat là một phức hợp sucrose-nhôm.
Sucralfat sẽ phân ly trong acid dạ dày và tạo thành
TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM|SỐ 24/2022
54
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
một hàng rào bảo vệ niêm mạc dạ dày khỏi axit,
pepsin và muối mật. Thuốc cũng ức chế sự tương
tác của pepsin và chất nền, kích thích sản xuất
prostaglandin niêm mạc và gắn với muối mật.
Khi Sucralfate vào cơ thể, nó sẽ trở thành lớp
bảo vệ niêm mạc dạ dày, có tác dụng tái tạo lại bề
mặt niêm mạc dạ dày bị tổn thương, lở loét, tránh
khỏi sự tấn công của các loại vi khuẩn, nấm ký sinh
gây tổn thương dạ dày. Sucralfate đồng thời sẽ ức
chế sự hoạt động của pepsin và thúc đẩy quá trình
tiết dịch nhầy dạ dày để bao phủ toàn bộ bề mặt
niêm mạc. Nghiên cứu của S K Lam và cộng sự [30]
cho thấy tỷ lệ chữa lành vết loét tá tràng nói chung
là trên 90% và tỷ lệ tiệt trừ H.pylori khoảng 80%
(khoảng 59% đến 100%). Trong một nghiên cứu so
sánh, tỷ lệ chữa lành vết loét tá tràng trong 4 tuần
và tỷ lệ tiệt trừ H.pylori của liệu pháp bộ ba chứa
sucralfate không phân biệt được với liệu pháp bộ ba
chứa omeprazole.
Một nghiên cứu về liệu pháp điều trị bằng
sucralfate và amoxycillin đã đạt được tỷ lệ chữa
lành vết loét là 86% và tỷ lệ tiệt trừ H.pylori là 40%,
so với đơn trị liệu bằng sucralfate có lợi cho việc
chữa lành vết loét tá tràng và tỷ lệ tiệt trừ H.pylori
là 65% và 0% tương ứng. Người ta kết luận rằng
sucralfate là một chất trung gian hiệu quả để diệt trừ
H.pylori ở bệnh nhân loét tá tràng [30].
3. Men vi sinh (Probiotics)
Probiotics (Men vi sinh) có lợi cho sức khỏe
con người và có thể là một liệu pháp hỗ trợ để tăng
tỷ lệ tiệt trừ H.pylori, giảm tác dụng phụ liên quan
đến điều trị và giảm viêm dạ dày do H.pylori. Cơ
chế hoạt động của men vi sinh bao gồm sản xuất
các chất ức chế hoặc tiêu diệt H.pylori hoặc cạnh
tranh với H.pylori để tìm vị trí bám dính trên tế bào
biểu mô dạ dày. Probiotics cũng có thể làm giảm giải
phóng các yếu tố gây viêm bằng cách điều chỉnh
phản ứng miễn dịch tại chỗ của vật chủ [13].
Chỉ có một vài probiotics cho thấy có hiệu quả
giảm tác dụng phụ đường tiêu hóa gây ra bởi phác
đồ tiệt trừ H.pylori (ví dụ: buồn nôn, ỉa chảy, nôn, rối
loạn vị giác, đầy bụng, táo bón, sẩn da). Probiotics
làm tăng hiệu quả điều trị tiệt trừ H.pylori. Chọn lựa
chủng probiotics cụ thể chỉ nên dựa trên hiệu quả
lâm sàng đã được chứng minh [17]. Probiotics có
thể giúp cải thiện tỷ lệ diệt trừ H.pylori và giảm các
phản ứng phụ. Tuy nhiên, không phải tất cả men vi
sinh mà chỉ một số chủng men vi sinh cụ thể mới
có tác dụng như vậy. Các kết quả cho đến nay luôn
ủng hộ sức mạnh của chế phẩm sinh học trong việc
giảm bớt các phản ứng có hại trong việc tiêu diệt
H.pylori [13]. Một số nghiên cứu đã báo cáo rằng
một số chủng probiotic nhất định có thể biểu hiện
hoạt động ức chế chống lại H.pylori. Ngoài ra, một
số chủng probiotic có thể làm giảm sự xuất hiện
của các tác dụng phụ do điều trị bằng kháng sinh
và do đó làm tăng tỷ lệ tiệt trừ H.pylori. Có vẻ như
việc bổ sung S. boulardii là một liệu pháp đồng thời
hữu ích trong phác đồ điều trị tiệt trừ H.pylori tiêu
chuẩn và hầu hết có thể làm tăng tỷ lệ tiệt trừ. Các
nghiên cứu được công bố cho đến nay cho thấy
men vi sinh có thể có vai trò kép trong việc chống
lại nhiễm trùng H.pylori. Chúng làm giảm tần suất
các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa gây ra bởi
liệu pháp kháng sinh và tăng tỷ lệ tiệt trừ. Các chế
phẩm sinh học nêu trên hầu hết có thể làm giảm tải
lượng vi khuẩn nhưng không diệt trừ hoàn toàn H.
pylori, nếu chúng được sử dụng dưới dạng đơn trị
liệu. Một số chế phẩm sinh học khi được thêm vào
liệu pháp bộ ba cổ điển có thể làm tăng tỷ lệ diệt
trừ. Có một số lượng hợp lý bằng chứng cho thấy
việc bổ sung S. boulardii là một liệu pháp đồng thời
hữu ích trong phác đồ điều trị diệt trừ H.pylori tiêu
chuẩn và hầu hết có thể làm tăng tỷ lệ diệt trừ [18].
Việc bổ sung Lactobacillus reuteri làm tăng đáng kể
việc cải thiện liệu pháp tiệt trừ H.pylori và giảm tỷ lệ
các triệu chứng đường tiêu hóa [35]. Mặc dù việc sử
dụng Lactobacillus acidophilus và rhamnosus có thể
làm giảm tải lượng vi khuẩn H.pylori, nhưng không
có thay đổi đáng kể nào trong thành phần của hệ vi
sinh vật đường ruột [19] . Ngày càng có nhiều quan
tâm đến chế phẩm sinh học như một liệu pháp bổ
trợ trong điều trị nhiễm H.pylori. Các bằng chứng
mới nổi cho thấy tác dụng ức chế của các loài Lac