THEO DÕI NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP THẬN TẠI BV VINMEC TIMES CITY -
HỖ TRỢ TỪ DƯỢC LÂM SÀNG
NỘI DUNG
1. Ghép thận và thuốc ức chế miễn dịch
2. Kết quả theo dõi nồng độ Tacrolimus trong máu trên BN ghép
thận tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City (2016 – 2017)
3. Vai trò và hỗ trợ từ Dược lâm sàng trong TDM Tacrolimus
I. GHÉP THẬN VÀ THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH
GHÉP THẬN
Nguy cơ …
… THẢI GHÉP
Immunosuppressive medications – Where are you???
Liệu pháp ức chế miễn dịch trên BN ghép thận
KDIGO 2009 [1], Hội ghép tạng Việt Nam (VSOT) 2017 [2] khuyến cáo:
[1] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guidelines for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2009;9(suppl 3):S19-20. [2] VSOT (2017), Hướng dẫn ghép thận Việt Nam, Nhà Xuất bản Y học
Liệu pháp ức chế miễn dịch trên BN ghép thận
Phác đồ bộ 3 thường dùng:
CNI
Ức chế tăng sinh
Corticoid
Tacrolimus + Mycophenolate mofetil (MMF) ± corticoid
Liều cố định: 1g x 2 lần/ngày
- Giảm liều theo chương trình - Liều duy trì: prednisolone 5 mg/ ngày
Tacrolimus trên BN ghép thận
Liều quá thấp Liều quá cao
→ Giảm hiệu quả → Tăng độc tính
- Nguy cơ thải ghép
- Thận
- Nhiễm khuẩn
- Thần kinh
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guidelines for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2009;9(suppl 3):S19-20.
- Tiểu đường
Chuyển hóa Tacrolimus: cytochrome P450 3A
Birdwell, Kelly A., et al. "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for CYP3A5 genotype and tacrolimus dosing." Clinical Pharmacology & Therapeutics 98.1 (2015): 19-24.
Tacrolimus trên BN ghép thận
• Nồng độ Ctrough (C0, Cđáy) được khuyến cáo sử dụng để theo dõi nồng
độ và điều chỉnh liều của Tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận
• Kiểu gen CYP3A5 ảnh hưởng đến mức độ chuyển hóa Tacrolimus
• Đích Ctrough tùy thuộc theo thực hành của mỗi trung tâm ghép:
• Đạt đích Ctrough sớm làm giảm nguy cơ thải ghép cấp cho BN [3]
[3] Borobia, Alberto M., et al. "Trough tacrolimus concentrations in the first week after kidney transplantation are related to acute rejection." Therapeutic drug monitoring 31.4 (2009): 436-442.
– VINMEC: 3 tháng đầu: 8 – 12 ng/ml
II. NGHIÊN CỨU TDM TACROLIMUS TRÊN BN
GHÉP THẬN – BV VINMEC TIMES CITY
Mục tiêu nghiên cứu:
1. Khảo sát đặc điểm về nồng độ đáy (Ctrough) tacrolimus trên BN ghép
thận tại BV Vinmec Times City
2. Phân tích đặc điểm về liều nồng độ đáy (Ctrough) tacrolimus theo kiểu
gen CYP3A5 trên BN ghép thận tại BV Vinmec Times City
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu
24 BN nhập viện
Đánh giá Ctrough vào các thời điểm: Ghép thận
Thời gian nghiên cứu: T6/2016 – T12/2017
PO2, PO5, ra viện, ngày tái khám cuối
- Phác đồ ức chế miễn dịch duy trì: Tacrolimus + MMF (1g BID) + corticoid
- Chỉnh liều Tacrolimus theo kinh nghiệm
- Đích Tacrolimus Ctrough: 8 – 12 ng/ml
34,2 ± 11,96
Đặc điểm (24 bệnh nhân) N (%)
Tuổi (ഥX ± SD)
17 (70,8)
3,0 ± 1,23
Giới tính: Nam HLA mismatch (ഥX ± SD)
%PRA (phản ứng tiền mẫn cảm)
≥ 20%
5 (20,8)
< 20 %
17 (70,9)
Không rõ
2 (8,3)
Số ngày dùng nicardipine từ ngày ghép (n = 16)*
5,5 (2,5 – 8,0)
Thời gian nằm viện (ngày)*
16,5 (13,25 – 18,00)
Số ngày theo dõi từ ngày ghép (n = 21)*
31 (29,0 – 33,0)
*: kết quả được biểu diễn theo trung vị và khoảng tứ phân vị
Mục tiêu 1
Nồng độ Ctrough Tacrolimus theo thời gian
p = 0,012
p = 0,03
- Ctrough dao động lớn giữa
các cá thể khi bắt đầu sử
dụng Tacrolimus.
- Ctrough trung bình có xu
hướng tăng lên kể từ ngày
5 sau ghép
Tỉ lệ bệnh nhân đạt đích Ctrough theo thời gian
8 - 12 (ng/ml)
< 8 (ng/ml)
> 12 (ng/ml)
100%
9,0 ngày
Số ngày cần thiết để đạt
80%
target sau ghép* (n = 19)
(6,0 – 12,0)
60%
66,7
40%
38,1
7,0 lần
Số lần chỉnh liều cho đến
20%
27,7
25,0
khi ra viện* (n = 24)
(6,0 – 8,0)
0%
Ngày 2
Ngày 5
Ngày ra viện
(n =24)
Ngày cuối theo dõi (n = 21)
(n = 18)
(n =24)
*: kết quả được biểu diễn theo trung vị và khoảng tứ phân vị
Outcome
• Tỉ lệ thải ghép cấp: 16,7 %
3/4 BN có Ctrough < 8 ng/ml
Kéo dài thời gian nằm viện
p = 0,0043
• eGFR trung bình khi ra viện: 68,9 ± 18,65 (ml/phút/1,73 m2) • 66,7% BN ra viện có eGRF ≥ 60 ml/phút/1,73 m2
19 ngày vs 15 ngày (BN không thải ghép)
Mục tiêu 2
Tỉ lệ kiểu gen CYP 3A5 trong nghiên cứu
Tacrolimus khởi đầu CAO hơn liều khởi đầu
17%
16%
Có thể nhiều bệnh nhân VN cần sử dụng liều
*1/*1 *1/*3 *3/*3
thường dùng (0,15 mg/kg/ngày)
chuyển hóa thuốc chậm
67%
• Kiểu gen “wild type” -
• BN da trắng: 82 – 86% [4]
[4] Barry, Levine,Ther Drug Monit 2010;32:708–714
• BN châu Á: 32 - 54% [4]
Đặc điểm
p
Nhóm A gen có *1
Nhóm B gen không có *1/không rõ
(N= 10)
(N = 14)
31,5 ± 5,40
36,1 ± 14,94
> 0,05
Tuổi (ഥX ± SD)
Giới: Nam
7 (70)
10 (71,4)
> 0,05
3,1 ± 1,52
3,0 ± 1,04
> 0,05
HLA mismatch (ഥX ± SD)
Ti lệ dùng Nicardipine
70,0%
64,3%
> 0,05
Số ngày dùng nicardipine
> 0.05
5 (2,0 – 11,0)
7 (2,5 – 8,0)
0,12 ± 0,023
0,13 ± 0,031
> 0,05
từ ngày ghép * Liều Tacrolimus khởi đầu (ഥX ± SD) (mg/kg/ngày) *: kết quả được biểu diễn theo trung vị và khoảng tứ phân vị
Nồng độ Ctrough Tacrolimus theo thời gian
#
#
*
*
*: p < 0,05 #: p > 0,05
Tỉ lệ bệnh nhân đạt đích Ctrough theo thời gian
Số ngày cần thiết để đạt target sau ghép
p = 0,081
12/14 BN ở nhóm B không
xác định kiểu gen
→ có BN có allen *1 ???
Chế độ liều tacrolimus riêng
ở nhóm với nhóm bệnh
nhân có kiểu gen CYP 3A5 7,0 10,5
chứa *1 ???
Rút ra từ nghiên cứu
• Ctrough dao động nhiều giữa các BN, thời gian điều trị (nhiều
yếu tố tác động)
• Kiểu gen CYP 3A5 chứa *1 có thể kéo dài thời gian cần thiết
để đạt nồng độ đích tacrolimus sau ghép
• Tỉ lệ BN Việt Nam mang kiểu gen chuyển hóa Tacrolimus
mạnh/trung bình có thể ở mức cao
III. Vai trò Dược lâm sàng
Trao đổi về:
- Phác đồ ức chế miễn dịch
- Phác đồ dự phòng nhiễm khuẩn
1. Đánh giá bệnh nhân trước ghép
- TDM tacrolimus
- Thẩm định y lệnh, đánh giá tương
tác thuốc, tư vấn lựa chọn thuốc
3. Chăm sóc bệnh nhân sau ghép (nội viện)
Tư vấn sử dụng thuốc (thời điểm dùng
thuốc, mục đích dùng thuốc, TDKMM,..)
2. Tiến hành ghép
để đảm bảo tuân thủ điều trị
4. Theo dõi bệnh nhân ra viện
TDM Tacrolimus
• Bắt đầu từ việc xây dựng hướng dẫn của Bệnh viện…
• Thống nhất đích nồng độ theo thời gian:
• Đưa ra khuyến cáo liều khởi đầu theo kiểu gen CYP3A5:
• Hướng dẫn điều chỉnh liều theo kết quả nồng độ định lượng
❑Chỉnh liều theo công thức đường chéo
❑Chỉnh liều theo kinh nghiệm
Cảnh báo về tương tác thuốc
Đơn thuốc ra viện …
Đơn thuốc ra viện - 11 thuốc - 3 trang
… Giải pháp từ dược lâm sàng
TƯ VẤN BỆNH NHÂN RA VIỆN
(1) Sắp xếp lịch dùng thuốc theo dạng bảng
(2) Tư vấn giúp bệnh nhân hiểu rõ về bệnh và các thuốc điều trị
TƯ VẤN bệnh nhân về:
- Mục đích dùng thuốc
- Phản ứng có hại có thể gặp
- Lưu ý khi dùng thuốc
- Xử trí khi quên liều
- ….
