Các dạng đột biến gen
Ở mức DNA, có hai loại biến đổi đột biến điểm
chính: thế base và thêm hay mất base. Thế
base là những đột biến trong đó một cặp base
bị thay thế bằng cặp base khác. Thế base lại
có thể được chia thành hai dạng chính đồng
chuyển ( transitions ) và đảo chuyển (
transversions).
Để mô tả chúng, ta xem xét cách thức một đột
biến biến đổi trình tự base của một mạch DNA
(biến đổi bổ trợ sẽ diễn ra ở mạch khác). Thay
đổi vị trí là sự thay thế một base bằng base
khác có cùng tính chất hóa học (purine được
thay bằng purine: thay A bởi G hay G bởi A;
pyrimidine được thay bằng pyrimidine: thay C
bởi T hay T bởi C).
Đảo chuyển là sự thay thế ngược lại của một
base thuộc loại hóa chất này bằng base của
loại hóa chất khác (pyrimidine được thay bằng
purine: C bởi A, C bởi G, T bởi A, T bởi G;
purine được thay bằng pyrimidine: A bởi C, A
bởi T, G bởi C, G bởi T). Trong việc mô tả
những thay đổi cùng loại ở mức mạch kép
DNA, chúng ta phải nói rõ các thành viên của
cặp base: ví dụ về đồng chuyển sẽ là G-C ----
> A-T; đảo chuyển sẽ là G-C----> T-A.
Đột biến thêm hay mất thực sự là đột biến của
cặp nucleotide;tuy nhiên, theo qui ước gọi là
thêm hay mất cặp base. Giản tiện nhất thì
những đột biến này là thêm cặp base đơn
(single-base-pair additions ) hay mất cặp base
đơn (single-base-pair deletions). Có nhiều ví
dụ về sự phát sinh đồng thời đột biến thêm
hay mất nhiều cặp base ((tại cùng thời điểm.
Như chúng ta sẽ thấy một lát nữa trong
chương này, những cơ chế chọn lựa sản sinh
đột biến thêm hay mất nhiều cặp base nào đó
là nguyên nhân gây ra nhiều bệnh di truyền
nào đó ở người.
Những hệ quả về mặt chức năng của các loại
đột biến điểm khác nhau đó là gì ? Trứoc hết,
xem xét những gì xảy ra khi đột biến hướng
tới phần mã hóa polypeptide của gen
(polypeptidecoding part of a gene). Đối với đột
biến thế base đơn, có hai hệ quả khả dĩ về
khía cạnh mã di truyền: thoái hóa mã và sự
hiện hữu của codon ở điểm tận cùng phiên
mã.
1. Thế im lặng (Silent substitutions): đột biến
thay đổi một codon mã hóa amino acid này
thành một codon khác mã hóa amino acid
cùng loại.
2. Đột biến sai nghĩa (Missense
mutations):codon mã hóa amino acid này bị
thay bằng codon mã hóa amino acid khác.
3. Đột biến vô nghĩa (Nonsense mutations):
codon mã hóa amino acid bị thay bằng codon
kết thúc dịch mã ( termination (stop) codon).
Thế im lặng không bao giờ biến đổi trình tự
amino acid của mạch polypeptide. Một số tác
động của đột biến sai nghĩa và vô nghĩa trên
mạch polypeptide sẽ khác nhau trong một số
trường hợp cơ bản. Chẳng hạn, nếu một đột
biến sau nghĩa gây ra sự thế amino acid bằng
một cơ chất cùng loại, gọi là thế cùng loại
(synonymous substitution), thì sẽ ít tác động
tới cấu trúc và chức năng của protein. Biến đổi
mà hóa chất khác cơ chất amino acid, gọi là
thế khác loại (nonsynonymous substitutions),
chúng dễ phát sinh những thay đổi trong cấu
trúc và chức năng của protein hơn. Đột biến
vô nghĩa sẽ dẫn tới sự kết thúc chưa hoàn
chỉnh của dịch mã (premature termination of
translation). Do đó, chúng ta phải xét tác động
tới chức năng protein. Điển hình, khi đột biến
xảy ra làm đóng đầu tận cùng 3' của khung
đọc mở (the open reading frame), thì một
phần chức năng của mạch polpeptide tạo
thành bị ngắt bớt, đột biến vô nghĩa sẽ tạo ra
sản phẩm protein hoàn toàn bất hoạt.
Tương tự đột biến vô nghĩa, thêm hay mất
base đơn có những hệ quả trên trình tự
polypeptide mà kéo dài ra xa kể từ điểm đột
biến. Vì trình tự mRNA được " đọc" bởi bộ
máy dịch mã trong các nhóm mà mỗi nhóm
gồm ba cặp base (codon), thêm hay mất một
cặp base đơn DNA sẽ làm thay đổi khung đọc
kể từ vị trí thêm hay mất và kéo dài đến đầu
carboxyl tận cùng của protein. Vì vậy, những
tổn hại này gọi là đột biến lệch khung đọc
(frameshift mutations). Những đột biến này
làm cho trình tự amino acid xuôi dòng dịch mã
kể từ điểm đột biến phát sinh không còn quan
hệ gì với trình tự tổ chức amino acid (original
amino acid sequence). Vì vậy, đột biến lệch
khung đọc đại diện sự mất hoàn toàn cấu trúc
và chức năng của protein bình thường.
Bây giờ hãy quay lại những đột biến xảy ra
trong trình tự điều hòa và những trình tự
không mã hóa khác. Những phần của gen
không mã hóa protein chứa đựng nhiều điểm
chức năng thiết yếu khác. Ở mức DNA, có
những điểm chuyên biệt mà protein điều hòa
phiên mã phải bám vào. Ở mức RNA, cũng có
nhiều trình tự chức năng quan trọng như điểm
bám ribosome (ribosome-binding sites ) của
các mRNA vi khuẩn và điểm tự co thắt (self-
ligating sites ) của sự cắt intron ở mRNA
eukaryot.
Sự phân nhánh của các đột biến trong những đoạn
khác đoạn mã hóa polypeptide khó dự đoán hơn
nhiều. Thông thường, hệ quả chức năng của bất kì
đột biến điểm nào ( thế hoặc thêm hay mất) trong
một vùng tùy thuộc vào vị trí hoặc nó có phá vỡ
điểm mang chức năng không. Đột biến phá vỡ
những điểm ấy có khả năng làm thay đổi biểu hiện
của một gen về số lượng sản phẩm biểu hiện tại
một thời điểm nào đó hoặc trong phản ứng đáp ứng
những tín hiệu môi trường nào đó hay trong các
mô nào đó. Điều quan trọng cần nhận thấy là
những đột biến mang tính điều hòa như thế sẽ ảnh
hưởng số lượng sản phẩm protein của một gen,
nhưng chúng sẽ không làm biến đổi cấu trúc của
protein. Hơn nữa, một số đột biến đủ mạnh làm bất
hoạt hoàn toàn chức năng ( như điểm bám
polymerase hay sự cắt intron) và gây chết