BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA ACID USNIC
Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ
Giảng viên hướng dẫn: TS. Phạm Đức Dũng
Sinh viên thực hiện: Phạm Nguyễn Như Quỳnh
MSSV: 41.01.106.062
TP. Hồ Chí Minh, Tháng 5 năm 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA ACID USNIC
Giảng viên hướng dẫn: TS. Phạm Đức Dũng
Sinh viên thực hiện: Phạm Nguyễn Như Quỳnh
MSSV: 41.01.106.062
Tp. Hồ Chí Minh, Tháng 5 năm 2019
LỜI CẢM ƠN
Đề tài khóa luận này được thực hiện tại bộ môn Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, trường
Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh sau bốn năm tôi học tập, rèn luyện, gặt hái và
lĩnh hội trong chương trình đại học theo chuyên ngành Hóa học.
Để thực hiện và hoàn thành đề tài luận văn này, tôi đã nhận được sự hỗ trợ, giúp đỡ và
tạo điều kiện từ nhiều tổ chức và cá nhân. Luận văn cũng được hoàn thành dựa trên sự tham
khảo, học tập kinh nghiệm từ các kết quả nghiên cứu liên quan, các tạp chí chuyên ngành
của nhiều tác giả, các tổ chức nghiên cứu,…
Bằng sự biết ơn sâu sắc nhất, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến quý Thầy cô
Khoa Hóa học – trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh đã tận tâm chỉ dạy, truyền đạt
những kiến thức chuyên môn, những kinh nghiệm thực tiễn cho tôi cùng các bạn sinh viên
khác. Thầy cô mang lại một môi trường học tập lành mạnh cho mỗi sinh viên, những khoảng
thời gian thực hành, trải nghiệm thực tế. Và hơn hết, tôi xin gửi đến Thầy Phạm Đức Dũng,
Thầy Dương Thúc Huy lời tri ân cao quý nhất, vì các Thầy đã trực tiếp dành nhiều thời
gian, công sức hướng dẫn tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu và hoàn thành khóa luận.
Bên cạnh đó, tôi cũng xin gửi một lời cảm ơn đến gia đình và những người bạn vì suốt
thời gian qua, luôn động viên, khích lệ, chia sẻ để tôi có thêm động lực hoàn thành khóa
luận này.
Do điều kiện về năng lực bản thân còn hạn chế nên cũng không thể tránh khỏi những
thiếu sót, tôi rất mong nhận được ý kiến đóng góp từ quý Thầy cô để tôi có thêm kinh
nghiệm và kịp thời bổ sung, hệ thống lại những kiến thức chưa đúng.
Cuối cùng, tôi xin gửi đến quý Thầy cô một lời chúc sức khỏe, hạnh phúc và thành
công.
Em xin chân thành cảm ơn.
i
SINH VIÊN THỰC HIỆN
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ...................................................................................................................... i
MỤC LỤC ........................................................................................................................... ii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ......................................................................................... iv
DANH MỤC HÌNH ẢNH ................................................................................................. vi
DANH MỤC SƠ ĐỒ ........................................................................................................ vii
DANH MỤC BẢNG BIỂU ............................................................................................ viii
MỞ ĐẦU .............................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .............................................................................................. 3
1.1 Giới thiệu về acid usnic ............................................................................................ 3
1.1.1 Acid usnic và nguồn gốc tự nhiên ....................................................................... 3
1.1.2 Hoạt tính sinh học của acid usnic ........................................................................ 3
1.2 Các nghiên cứu trong và ngoài nước ...................................................................... 4
1.3 Phản ứng ngưng tụ aldol ........................................................................................ 23
1.3.1 Phản ứng ngưng tụ aldol .................................................................................... 23
1.3.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt ............................................................... 24
1.3.3 Phản ứng tách nước theo cơ chế E1cb ................................................................. 24
1.4 Cơ chế phản ứng cộng liên hợp ............................................................................. 25
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM....................................................................................... 26
2.1 Hóa chất và dụng cụ, thiết bị ................................................................................. 26
2.1.1 Hóa chất cần thiết .............................................................................................. 26
2.1.2 Dụng cụ, thiết bị ................................................................................................ 26
2.2 Quy trình thực hiện phản ứng ............................................................................... 26
2.3 Số liệu phổ định danh cơ cấu sản phẩm ............................................................... 28
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................. 32
ii
3.1 Phản ứng aldol hóa acid usnic ............................................................................... 32
3.2 Hiệu suất phản ứng................................................................................................. 32
3.3 Biện luận cấu trúc sản phẩm ................................................................................. 33
3.3.1 Sản phẩm nhóm I ............................................................................................... 33
3.3.2 Nhóm sản phẩm II ............................................................................................. 35
3.3.3 Nhóm sản phẩm III ............................................................................................ 37
3.4. Cơ chế giải thích sự hình thành sản phẩm giữa acid usnic với các dẫn xuất
benzaldehyde trong môi trường KOH ........................................................................ 39
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................. 40
4.1 Kết luận .................................................................................................................... 40
4.2 Kiến nghị ................................................................................................................. 40
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................................ 41
iii
PHỤ LỤC .......................................................................................................................... 43
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Acid acetic AA
Acetone Ac
Chloroform Ch
Cyclo pentyl methyl ether CPME
Liều lượng giết chết 50 % số tế bào thử nghiệm (Cytotoxic Dose) CTD50
Diaminooctane DAO
Ethyl acetate EA
EC50/ED50 Nồng độ/ liều lượng chất độc gây ra các ảnh hưởng sinh học khác
nhau cho 50 % tế bào thử nghiệm (Effective Concentration/ Effective
Dose)
Nồng độ ức chế sự phát triển của 50 % số tế bào thử nghiệm IC50
(Inhibitory Concentration)
Ethanol EtOH
n-Hexane H
Methanol MeOH
doublet (mũi đôi) d
Hằng số ghép cặp J
multiplet (mũi đa) m
m/z Mass to charge ratio
singlet (mũi đơn) s
triplet (mũi ba) t
HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation
iv
HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation
NMR Nuclear Magnetic Resonance
Put Putrescine
UV Ultraviolet
UA Acid usnic
HR-ESI-MS High Resolution Electro Spray Ionization Mass Spectroscopy
Spd Spermidine
v
Spm Spermine
DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1 (+)-Acid usnic và (-)-Acid usnic ........................................................................... 3
Hình 1.2 Cấu trúc của những polyamines tự nhiên ............................................................. 4
Hình 1.3 Cấu trúc một số dẫn xuất benzylidene ................................................................ 21
Hình 2.1 Cấu trúc các sản phẩm ........................................................................................ 28
Hình 3.1 Cấu trúc sản phẩm chính của các nhóm .............................................................. 32
Hình 3.2 Cấu trúc(+)-acid usnic và sản phẩm I (L21) ....................................................... 33
Hình 3.3 Cấu trúc(+)-acid usnic và nhóm sản phẩm II (L22, LP1) .................................. 35
vi
Hình 3.4 Cấu trúc(+)-acid usnic và nhóm sản phẩm II (L23, LP2) .................................. 37
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1 Phản ứng điều chế dẫn xuất của acid usnic với một số amine............................. 5
Sơ đồ 1.2 Tổng hợp các dẫn xuất pyrazole của acid usnic .................................................. 7
Sơ đồ 1.3 Tổng hợp các dẫn xuất enamines và enaminos của acid usnic ............................ 7
Sơ đồ 1.4 Tổng hợp các dẫn xuất oxy hóa acid usnic. ......................................................... 8
Sơ đồ 1.5 Tổng hợp dẫn xuất qua phản ứng hidro hóa acid usnic. .................................... 10
Sơ đồ 1.6 Tổng hợp dẫn xuất của acid usnic với các amino acids. .................................... 10
Sơ đồ 1.7 Phản ứng điều chế một số dẫn xuất enamine, pyrazole và chalcone của acid usnic. ................................................................................................................................... 11
Sơ đồ 1.8 Phản ứng điều chế một số dẫn xuất dị vòng và chalcone của acid usnic. ......... 12
Sơ đồ 1.9 Phản ứng điều chế một số dẫn xuất dị vòng và chalcone của acid usnic. ......... 13
Sơ đồ 1.10 Phản ứng điều chế dẫn xuất của (+)-acid usnic bằng phản ứng ngưng tụ với
một số amine thơm và 1 amine béo. ................................................................................... 15
Sơ đồ 1.11 Phản ứng điều chế một số dẫn xuất enamine từ (+)-acid usnic. ...................... 16
Sơ đồ 1.12 Điều chế các dẫn xuất bromo enamine, azido enamine và triazole ................. 19
Sơ đồ 1.13 Phản ứng điều chế một số dẫn xuất benzylidene của acid usnic. .................... 20
Sơ đồ 1.14 Cơ chế phản ứng aldol hóa trong môi trường base .......................................... 23
Sơ đồ 1.15 Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt ................................................. 24
Sơ đồ 1.16 Cơ chế phản ứng tách nước E1cb ...................................................................... 24
Sơ đồ 1.17 Cơ chế phản ứng cộng liên hợp ....................................................................... 25
Sơ đồ 2.1 Quy trình thực hiện phản ứng giữa acid usnic và 4-tert-butylbenzaldehyde .... 27
vii
Sơ đồ 3.1 Cơ chế giải thích sự tạo thành sản phẩm ........................................................... 39
DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1 Độc tính tế bào của acid usnic và các dẫn xuất A1-A9 trên một số dòng tế bào ung thưa. ................................................................................................................................ 6
Bảng 1.2 Hoạt tính của các dẫn xuất đối với virus cúm A(H1N1)pdm09a. ......................... 9
Bảng 1.3 Hoạt tính của các dẫn xuất acid usnic chống lại virut cúm A /California /7/09
(H1N1)pdm09 ..................................................................................................................... 14
Bảng 1.4 Kết quả của phản ứng ngưng tụ giữa (+)-acid usnic với 11 amine thơm và 1 amine béo ............................................................................................................................ 15
Bảng 1.5 Kết quả thử nghiệm phản ứng ngưng tụ giữa (+)-acid usnic với o-toluidine trong
điều kiện chiếu xạ vi sóng .................................................................................................. 16
Bảng 1.6 Hoạt tính gây độc tế bào của acid usnic và các hợp chất E1, E3-E11 (CD50, µM). .................................................................................................................................... 17
Bảng 1.7 Hoạt tính kháng Mycobacterium smegmatis mc(2) và S. lividans APHVIII+ của
E1 và E7-E11 ..................................................................................................................... 18
Bảng 2.1 Kí hiệu tên sản phẩm và hiệu suất ...................................................................... 28
Bảng 3.1 Hiệu suất phản ứng giữa 4-tert-butylbenzaldehyde với acid usnic .................... 32
Bảng 3.2 Hiệu suất phản ứng giữa 3-bromobenzaldehyde với acid usnic ......................... 32
Bảng 3.3 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của L21 và acid usnic ................................ 34
Bảng 3.4 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của L22; LP1 và acid usnic ..................... 36
viii
Bảng 3.5 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của L23; LP2 và acid usnic ..................... 38
MỞ ĐẦU
Địa y, dạng thực vật bậc thấp đặc biệt, là sự kết hợp giữa nấm và tảo với vi khuẩn lam
trong mối quan hệ cộng sinh. Nhờ dạng sống này, địa y có thể sống được ở nhiều nơi trên
đất, đá, thân cây,… trong những điều kiện khắc nghiệt và khô hạn của vùng khí hậu nhiệt
đới. Ở Việt Nam, địa y phân bố đa dạng và phong phú. Các hợp chất chuyển hóa của chúng
như các dẫn xuất dibenzofuran tự nhiên được tìm thấy trong nhiều loài địa y thuộc chi
Usnea, Caloplaca, ... Các hợp chất cô lập từ địa y có nhiều loại hoạt tính sinh học như hoạt
tính kháng khuẩn, kháng virus, giảm đau, hạ sốt, kháng ung thư,…[1] Tiêu biểu nhất là
acid usnic, một dẫn xuất dibenzofuran tự nhiên được tìm thấy trong các loài địa y thuộc chi
Usnea có công thức phân tử C18H16O7. Acid usnic sở hữu nhiều đặc tính sinh học như hoạt
tính kháng khuẩn, kháng nấm mạnh chống lại các vi khuẩn Gram dương như
Staphylococcus, Streptococcus, vi khuẩn lao, và một số loại nấm gây bệnh. Ngoài ra, hợp
chất này cũng thể hiện hoạt tính kháng virus, kháng viêm và giảm đau hạ sốt, …. Đặc biệt
các thử nghiệm in vitro cho thấy acid usnic có khả năng gây độc mạnh mẽ ức chế sự phát
triển của nhiều dòng tế bào ung thư ở người. [2-5] Tuy số lượng báo cáo về các loại thuốc
kháng sinh mới với tần suất tăng lên mỗi năm, nhưng vi khuẩn có khả năng kháng kháng
sinh cũng theo đó đang phát triển từng ngày gây ra những thách thức lớn đối với nền y học
toàn cầu và trên thực tế, độc tính cao đối với gan và độ tan thấp trong nước (<0.01 g/100
mL nước) của acid usnic đã phần nào hạn chế việc sử dụng của nó trong liệu pháp chữa trị
bệnh ung thư. Điều này kích thích sự quan tâm, nghiên cứu nhằm tìm cách giữ nguyên hoạt
tính kháng bệnh hoặc hạn chế đến mức tối đa tác hại của chúng đến cơ thể người bệnh.
Chất chuyển hóa từ acid usnic, đang thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu hiện
nay. Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để cải thiện hoạt tính kháng ung thư của acid
usnic, ví dụ như các dẫn xuất imine của acid usnic có hoạt tính kháng virus và gây độc tế
bào khối u [6]. Với hy vọng từ các phản ứng chuyển hóa đơn giản như phản ứng ngưng tụ
aldol dưới xúc tác kiềm, chúng tôi cũng sẽ tổng hợp được một nhóm hợp chất dẫn xuất của
1
acid usnic mới trên thế giới có thể có cũng có khả năng ức chế sự phát triển của nhiều dòng
tế bào ung thư. Từ đó, đóng góp có hiệu quả vào việc nghiên cứu, phát triển nguồn dược
liệu của Việt Nam.
Với những lý do trên chúng tôi đã chọn đề tài “Điều chế một số dẫn xuất của acid
2
usnic”.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 Giới thiệu về acid usnic
1.1.1 Acid usnic và nguồn gốc tự nhiên
Acid usnic 2,6-diacetyl-7,9-dihydroxy-8,9b-dimetyl-1,3-(2H,9bH)-
dibenzofurandione, là một chất dẫn xuất dibenzofuran tự nhiên có công thức phân tử
C18H16O7. Lần đầu tiên acid usnic được cô lập bởi nhà khoa học người Đức W. Knop năm
1844 và được Curd, Robertson tổng hợp lần đầu tiên giữa năm 1933-1937, có trong một số
loài địa y thuộc chi Usnea, Cladonia, Hypotrachyna, Lecanora, Ramalina, Evernia,
Parmelia và Alectoria [7]. Ở điều kiện bình thường, acid usnic là tinh thể màu vàng và có
vị cay, nóng chảy ở 204oC, kém tan trong nước và một số dung môi hữu cơ (<0.01 g/100
mL H2O, 0.77 g/100 mL acetone, 0.88 g/100 mL ethyl acetate, …) [8], tan tốt trong
chloroform. Trong tự nhiên, acid usnic tồn tại dưới hai dạng: (12R)-(+)-acid usnic và (12S)-
(-)-acid usnic
Hình 1.1 (+)-Acid usnic và (-)-Acid usnic
1.1.2 Hoạt tính sinh học của acid usnic
Acid usnic sở hữu nhiều loại hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng
nấm mạnh chống lại các vi khuẩn Gram dương như Staphylococcus, Streptococcus, vi
khuẩn lao, và một số loại nấm gây bệnh (Muller 2001). Ngoài ra, hợp chất này cũng thể
hiện hoạt tính kháng virus, kháng viêm và giảm đau hạ sốt, …. (Muller 2001) [6]. Đặc biệt
các thử nghiệm in vitro cho thấy acid usnic có khả năng gây độc mạnh mẽ ức chế sự phát
3
triển của nhiều dòng tế bào ung thư ở người (Muller 2001, Podterob 2008, Boustie 2011)
[2], [6], [9]. Tuy nhiên, trên thực tế, độc tính cao đối với gan và độ tan thấp trong nước của
acid usnic đã phần nào hạn chế việc sử dụng của nó trong liệu pháp chữa trị bệnh ung thư.
Điều này kích thích sự quan tâm tìm cách khắc phục hạn chế mà vẫn giữ nguyên hoạt tính
điều bệnh. Những phản ứng tổng hợp dẫn xuất của acid usnic đầu tiên được thực hiện bởi
Takai (1979) dựa trên mục đích làm tăng độ tan trong nước của acid usnic và các dẫn xuất
của nó và nhóm tác giả đã tổng tổng hợp một loạt các dẫn xuất glycoside và imine [7].
1.2 Các nghiên cứu trong và ngoài nước
Năm 1997, Nouri Neamati và cộng sự đã thử nghiệm khả năng kháng virus HIV-1 của
một số dẫn xuất của acid usnic, kết quả cho thấy khả năng ức chế trung bình đối với virus
này. Đồng thời các dẫn xuất điều chế cũng thể hiện khả năng ngăn chặn sự di căn của tế
bào ung thư phổi [10].
Năm 2006, Sophie Tomasi đã thực hiện phản ứng ngưng tụ acid usnic với một số
amine, diamines và triamines. Tiếp nối các quy trình được thực hiện tương tự vào năm
2008, Marc-Antoine Bazin và các cộng sự đã tổng hợp được dẫn xuất của acid usnic với hệ
liên hợp amine có hoạt tính ức chế sự phát triển của nhiều dòng tế bào ung thư. Sự diễn giải
mới về mặt dược học bao gồm hệ liên hợp amine giúp cải thiện khả năng hoạt động của
acid usnic. Chín dẫn xuất của acid usnic kết hợp với các gốc amin khác nhau đã được đánh
giá về độc tính tế bào của chúng trên các dòng tế bào ở chuột và tế bào ung thư ở người.
Cấu trúc của polyamine tự nhiên được sử dụng như (Hình 1.2) [11]
4
Hình 1.2 Cấu trúc của những polyamines tự nhiên
Các dẫn xuất polyamine của (+)-acid usnic có hoạt tính diệt khuẩn cao hơn (-)-acid
usnic [1]. Hoạt tính gây độc đối với các dòng tế bào ung thư L1210 (tế bào gây bệnh bạch
cầu ở chuột) của dẫn xuất 6-acetyl-2-{1-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-
ethylidene}-7, 9-dihydroxy-8, 9b-dimethyldibenzofuran-1, 3(2H, 9bH)-dione (hợp chất
A2, Sơ đồ 1.1) có hoạt tính cao hơn với acid usnic (IC50 3.0 μM). Hợp chất được tổng hợp
bằng phản ứng giữa (+)-acid usnic và 1,8-diaminooctane (IC50 3.0 μM). Các dẫn xuất muối
1
amoni bậc 4 của acid usnic cũng có các hoạt tính sinh học rất mạnh [1] (Bảng 1.1).
A1 R= -(CH2)4NH2, 2HCl; Hiệu suất: 25 %
A2 R= -(CH2)3NH-(CH2)4-NH2, 3HCl; Hiệu suất: 12 %
A3 R= -(CH2)3NH-(CH2)4-NH-(CH2)3NH2, 4HCl; Hiệu suất: 55 %
A4 R= -(CH2)8NH2, 2HCl; Hiệu suất: 36 %;
A5 R= -(CH2)4OH; Hiệu suất: 73 %
A6 R= -(CH2)8CH3; Hiệu suất: 69 %;
A7 R = C2H5-CH(CH3)-CH-COOH; Hiệu suất: 85 %
A8 R = C6H5-CH2-CH-COOC2H5; Hiệu suất: 74 %
A9 R = (CH3)2CH-CH2-CH-COOC2H5; Hiệu suất: 75 %
Sơ đồ 1.1 Phản ứng điều chế dẫn xuất của acid usnic với một số amineSơ đồ 2Sơ đồ 3
(Ai) RNH2 1 đương lượng, đun hồi lưu trong EtOH/THF 80:20, 4 giờ;
5
(Aii) 2.4 N khí HCl, AcOEt; (Aiii) Et3N, 1 đương lượng.
Bảng 1.1 Độc tính tế bào của acid usnic và các dẫn xuất A1-A9 trên một số dòng tế bào
b (μM)
ung thưaBảng 1 Bảng 2
IC50
Hợp chấtc
L1210
CHO
3LL
DU145 MCF7 K-562
U251
CHO- MG nd
nd
(-) UA
30 ± 12
35.1 ± 10.7 23 ± 6.6
(+) UA
Put Spd
»100 »100 »100
45.9 ± 7.0 57.4 ± 2.1 nd nd nd
51.7 ± 7.3 105.4 ± 16 nd nd nd
21.8 ± 3.8 52.8 ± 8.7 nd nd nd
19.7 ± 4.6 19.5 ± 1.6 nd nd nd
31.3 ± 16 »100 »100 »100
nd nd nd
Spm
»100 nd
nd nd
nd nd
nd nd
nd nd
nd nd
nd nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
DAO (+) UA + 100 μM Put (+) UA + 100 μM Spd (+) UA + 50 μM Spm (+) UA + 25 μM Spm (+) UA + 100 μM DAO
12 ± 1.0
nd
nd
nd
nd
nd
A1
17.4 ± 1.4 26.4 ± 8.5 »100 »100 54.5 ± 9.2 »100 20.5 ± 3.8 23.2 ± 4.3 14.2 ± 6.4 20.0 ± 7.4 14.7 ± 5.2 12.0 ± 2.8 8.4 ± 1.4
nd
nd
nd
A2
10.7 ± 2.0 29.3 ± 1.0 48 ± 20
28.0 ± 3.0 59 ± 9.0
nd
nd
nd
A3
15.3 ± 2.6 2.7 ± 0.8
5 ± 2.0
8.2 ± 2.7
7.2 ± 0.8
A4
nd
nd
14.1 ± 2.1 nd
9.9 ± 0.2 11.2 ± 2.3 5.8 ± 0.4 nd
nd
12.5 ± 4.9 4.4 ± 1.1 8.2 ± 0.6 nd
A5
A6
3.5 ± 1.2 19.5 ± 5.0 nd nd
nd nd
nd nd
nd nd
nd >100
nd nd
A7
nd
nd
nd
nd
>100
nd 56.7 ± 28.9 >100
>100
A8
nd
nd
nd
nd
>100
>100
A9
nd
nd
60.7 ± 37.0 4.9 ± 0.8
4.0 ± 1.3
Etoposide
19.9 ± 1.5 >500 54.6 ± 18.5 74.4 ± 1.3 48.9 ± 10.5 0.5 ± 0.25
0.5 ± 0.1
1.5 ± 0.4
12.2 ± 0.5
aBệnh ung thư bạch huyết Murine L1210 (ATCC CCL 219), 3LL, ung thư phế quản (CRL-
1642), K-562, bệnh bạch cầu mãn tính ở người (ATCC CCL 243), ung thư biểu mô tuyến tiền liệt
của con người di căn DU145 (ATCC HTB 81), ung thư biểu mô tuyến vú của người mẹ MCF7
(ATCC HTB 22), U251, u xơ u đen U251 (RCB0461). bCác tế bào được nuôi cấy 48 giờ hoặc 72
giờ với các nồng độ khác nhau của các hợp chất được liệt kê. Tất cả các kết quả là của ít nhất ba
lần thí nghiệm độc lập ± SD. nd: not determined - không xác định.
6
Năm 2012, Dmitriy N. Sokolov và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm
hoạt tính kháng virus cúm H1N1 trên một số dẫn xuất của acid usnic. Phân tích mối quan
hệ hoạt động của cấu trúc, dẫn xuất pyrazole (+)-L2 ít độc hơn và không hoạt động chống
lại virus. Hoạt động ức chế tăng lên đáng kể khi nhóm carbonyl (𝐶 = 𝑂) của (+)-L2 đã bị
khử thành nhóm hydroxyl trong (+)-L3 (Sơ đồ 1.2) [12].
Sơ đồ 1.2 Tổng hợp các dẫn xuất pyrazole của acid usnic
Tuy nhiên độc tính tế bào của các hợp chất tăng đáng kể, dẫn đến các chỉ số chọn lọc
bằng nhau của (±)-L2 và (±)-L3. Trong loạt các dẫn xuất enamines (+)-L4, (+)-L5b và
các dẫn xuất enamino của acid usnic (+)-L6, (+)-L7. Nghiên cứu ảnh hưởng của bản chất
và vị trí nhóm thế trong vòng thơm tới hoạt động sinh học, Sokolov đã tổng hợp một loạt
các dẫn xuất axit usnic (+)-L8 - (+)-L12, thu được từ các phản ứng thay thế halogen trên
vòng aniline (Sơ đồ 1.3). Trong nhóm các hợp chất này, ảnh hưởng của cấu hình tuyệt đối
đến hoạt động sinh học là yếu nhất. Không có hợp chất tổng hợp nào thể hiện chỉ số chọn
lọc cao hơn ribavirin (Bảng 1.2). Bản chất của halogen (F, Cl, Br) và vị trí của nó trong
vòng thơm (para-, meta-) không ảnh hưởng đáng kể đến hoạt động chống virus [12].
7
Sơ đồ 1.3 Tổng hợp các dẫn xuất enamines và enaminos của acid usnic
Sơ đồ 1.3 Tổng hợp các dẫn xuất enamines và enaminos của acid usnic (tiếp theo)
Dẫn xuất (+)-L13 được tổng hợp từ acid usnic với acid peracetic (Sơ đồ 1.4)
Sơ đồ 1.4 Tổng hợp các dẫn xuất oxy hóa acid usnic
Kết quả cho thấy 13 hợp chất (-)-L1, (+)-L3, (+)-L4, (+)-L5b, (+)- và (-)-L6, (+)-L7,
(+)-L8, (+)- và (-)-L11, (+)- và (-)-L12, và (+)-L13 trong 26 dẫn xuất được điều chế thể
hiện hoạt tính ức chế cao và độc tính tế bào thấp và chỉ số chọn lọc của nó xuất hiện cao
nhất trong số tất cả các dẫn xuất của acid usnic được thử nghiệm từ trước đến nay. Cấu hình
tuyệt đối của acid usnic và các dẫn xuất có ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học với các dẫn
xuất từ (-)-acid usnic mạnh hơn các dẫn xuất của (+)-acid usnic.[13] Virus sử dụng trong
các thí nghiệm là A / California / 07/09 (H1N1) pdm09, tương tự như phần lớn hiện đang
lưu hành trong virus cúm A ở người, kháng với các thuốc chống siêu vi. Hoạt động của các
dẫn xuất là so với ribavirin đã được sử dụng thành công như một hợp chất tham khảo trong
các nghiên cứu chống cúm. Mặt khác với vai trò là một hợp chất tham chiếu, rimantadine
8
dường như không hoạt động chống lại virus này (SI = 5). (Bảng 1.2) [12].
Bảng 1.2 Hoạt tính của các dẫn xuất đối với virus cúm A(H1N1)pdm09a
aCác giá trị của EC50 và CTD50 là giá trị trung bình của ba thí nghiệm khác nhau
Hợp chất (+)-L1 (-)-L1 (+)-L2 (-)-L2 (+)-L3 (-)-L3 (+)-L4 (-)-L4 (+)-L5b (-)-L5b (+)-L6 (-)-L6 (+)-L7 (-)-L7 (+)-L8 (-)-L8 (+)-L9 (-)-L9 (+)-L10 (-)-L10 (+)-L11 (-)-L11 (+)-L12 (-)-L12 (+)-L13 (-)-L13 Ribavirin Rimantadine CTD50 (μM) 305.2 209.3 768.9 522.2 78.9 71.8 31.1 396.7 120.7 34.2 67.3 197.0 162.2 400.0 208.2 350.1 172.4 152.7 193.3 154.2 61.3 35.3 33.6 97.8 190.2 220.7 >2000.0 284.4 ED50 (μM) 51.7 14.5 62.2 57.8 6.0 10.5 1.6 38.9 5.5 12.5 11.2 10.7 6.9 400.0 23.6 90.4 25.1 13.1 20.2 30.4 12.7 4.0 10.4 9.8 5.1 27.7 24.6 56.9 SI 5.9 14.4 12.4 9.0 13.2 6.8 19.4 10.2 21.9 2.7 6.0 18.4 23.5 1.0 8.8 3.9 6.9 11.7 9.6 5.1 4.8 8.8 3.2 10.0 37.3 8.0 >81.0 5.0
Năm 2014, Ann A. Shtro và các cộng sự [13] tổng hợp được các dẫn xuất dị vòng của
acid usnic có hoạt tính kháng virus đối với cúm A (H1N1). Với 9 dẫn xuất có khung sườn
carbon mới (2,6-diacetyl-7,9-dihydroxy-8,9b-dimethyl- 1,3(2H,9bH)-dibenzo-furandione)
từ acid usnic được điều chế. Hoạt tính sinh học được tăng cường khi thay đổi một số đặc
điểm cấu trúc ở nhánh, đặc biệt với tác chất. Dẫn xuất enamine, pyrazole và chalcone là các
9
hoạt chất tiềm năng ức chế sự phát triển của virus (Sơ đồ 1.5-1.9).
Dẫn xuất (+)-2 được tổng hợp theo quy trình trong phản ứng của acid usnic với hydro
trên chất xúc tác 10% Pd / C, với điều kiện sau: sử dụng lò phản ứng dòng chảy H-Cube,
áp suất khí quyển, lưu lượng - 1 ml /phút, 50℃, dung dịch 100 mg (+)-acid usnic trong 20
ml THF. Hiệu suất 90%. (Sơ đồ 1.5)
Sơ đồ 1.5 Tổng hợp dẫn xuất qua phản ứng hidro hóa acid usnic
Các dẫn xuất (+)-3 – (+)-9 được tổng hợp trong các phản ứng của acid usnic với các
amino acids theo các hiệu suất khác nhau (sơ đồ 1.6).
a: EtOH/H2O, KOH (pH~9,5), đun hồi lưu; b: EtOH, Et3N, đun hồi lưu
Sơ đồ 1.6 Tổng hợp dẫn xuất của acid usnic với các amino acids
Các dẫn xuất tiếp theo được tổng hợp trog phản ứng giữa acid usnic với
phenylhydrazine hydrochloride cho sản phẩm (+)-10 và (+)-12 với hiệu suất tương ứng là
96% và 91%. Từ phản ứng hoàn nguyên (+)-10 hay (+)-12 với tác nhân NaBH4 thu được
(+)-11. Dẫn xuất (+)-13 được tổng hợp trong phản ứng của (+)-10 với diazomethane,
10
hiệu suất 50% (sơ đồ 1.7).
Ka: PhNHNH2, EtOH, đun hồi lưu; Kb: NaBH4,THF, -20 oC; Kc: CH2N2, CHCl3, r.t;
Kd: ArCHO, MeOH/H2O, KOH, 70 oC; Ke: t-BuOH, VO(acac)2, PhMe, r.t; Kf:
NH2NH2*H2O, AcOH, EtOH, đun hồi lưu.
11
Sơ đồ 1.7 Phản ứng điều chế một số dẫn xuất enamine, pyrazole và chalcone của acid usnic
Ka: trifluorochloroethylene, K2CO3, DMF, 40-45oC; Kb: 2-bromobenzoylchloride,
Et3N, DMAP, Et2O, r.t.; Kc: AcOOH, CHCl3, r.t; Kd: PhNHNH2, EtOH, đun hồi lưu.
12
Sơ đồ 1.8 Phản ứng điều chế một số dẫn xuất dị vòng và chalcone của acid usnic
oC; Kd: MeI, K2CO3, DMF,r.t; Ke: Br2,dioxane, r.t; Kf: thiol, NaOH, MeOH, r.t; Kg: 2Br2,
Ka: 2Br2, HBr, dioxane, r.t; Kb: AcOK, acetone, reflux; Kc: aldehyde, MeOH/H2O, 70
HBr, dioxane,r.t
13
Sơ đồ 1.9 Phản ứng điều chế một số dẫn xuất dị vòng và chalcone của acid usnic
Bảng 1.3 Hoạt tính của các dẫn xuất acid usnic chống lại virut cúm A /California /7/09 (H1N1)pdm09
Hợp chất
SI
SI
Hợp chất CTD50 (μM)
CTD50 (μM) 424.4 133.7 14.5 67.3 149.6 147.0 144.6 20.4 13.1 32.8 130.5 83.9 20.8 21.1 831.7 26.3 1095.0 681.2 564.9 47.8 36.5 252.7 909.1 431.0 862.1 278.7 98.4 517.2
ED50 (μM) 51.7 13.1 8.1 11.2 10.7 7.2 14.5 5.9 6.6 6.6 35.0 28.0 18.9 4.2 69.5 2.4 68.4 262.0 56.3 12.0 32.7 55.1 82.7 34.5 50.7 32.8 8.2 25.9
8.2 10.2 1.8 6.0 14.0 20.3 10.0 3.4 2.0 5.0 3.7 3.0 1.1 5.0 12.0 11.0 16.0 2.6 10.0 4.0 1.1 4.6 11.0 12.5 17.0 8.5 12.0 20.0
(+)-22 (+)-23 (+)-24 (+)-25 (+)-26 (-)-14 (-)-15 (-)-16 (-)-17 (-)-27 (+)-27 (+)-28 (+)-29 (+)-30 (+)-31 (+)-34 (+)-35 (+)-38 (+)-39 (+)-40 (+)-32 (+)-33 (-)-36 (+)-37 (+)-41 (+)-42 (+)-43 (-)-43 (+)-44
(+)-1 (-)-1 (+)-2 (+)-3 (-)-3 (+)-4 (-)-4 (+)-5 (+)-6 (-)-6 (+)-7 (-)-7 (+)-8 (+)-9 (+)-10 (+)-11 (+)-12 (+)-13 (-)-10 (-)-11 (+)-14 (+)-15 (+)-16 (+)-17 (+)-18 (+)-19 (+)-20 (+)-21
517.2 530.0 34.6 18.3 1016.3 105.8 115.5 909.1 862.1 131.6 117.0 32.6 39.4 46.4 53.4 58.9 2.0 6.4 2.1 177.1 105.3 559.7 177.5 937.5 100.0 31.1 234.0 151.6 67.0
ED50 (μM) 25.9 53.0 8.7 5.5 101.6 60.6 79.4 64.9 76.4 64.3 64.3 4.8 4.7 7.7 7.0 29.5 2.0 2.1 2.1 56.3 14.7 24.3 23.7 160.7 72.0 7.8 10.6 28.7 13.4
20.0 10.0 4.0 3.3 10.0 1.7 1.5 14.0 11.3 2.0 1.8 6.8 8.3 6.1 7.7 2.0 1.0 3.0 1.0 3.1 7.1 23.1 7.5 5.8 14.0 4.0 22.0 5.3 5.0
Trong nghiên cứu này đã chứng minh rằng hoạt tính chống virus của acid usnic có thể
được cải thiện nhờ khả năng liên hợp với các nhóm hóa học bên. Theo như kết quả, hoạt
tính phụ thuộc vào cấu hình tuyệt đối của các hợp chất. (-)-acid usnic thể hiện hoạt tính
chống virus cao hơn so với dạng đối phân của nó, nhưng trong các cặp đối phân của dẫn
xuất như enamines, pyrazoles và chalcones các những đồng phân (+) là chất ức chế mạnh
hơn (theo ED50). Đối với các nhóm hợp chất khác, hoạt tính ức chế của những đối phân là
tương đương nhau. Dẫn xuất amino acid của acid usnic sở hữu hoạt tính chống virus tăng
14
(dẫn xuất 3, 4), nếu chúng không chứa các nhóm thế lớn (dẫn xuất (+)-5).
Năm 2015, Nguyễn Trung Giang và các cộng sự đã điều chế một số dẫn xuất thông
qua phản ứng ngưng tụ của (+)-acid usnic với amine thơm trong điều kiện chiếu xạ vi sóng
(Sơ đồ 1.10) [14].
Sơ đồ 1.10 Phản ứng điều chế dẫn xuất của (+)-acid usnic bằng phản ứng ngưng tụ với
một số amine thơm và 1 amine béo
Bảng 1.4 Kết quả của phản ứng ngưng tụ giữa (+)-acid usnic với 11 amine thơm và 1
amine béo
Ar – NH2 Ar – NH2 Hiệu suất (%) Hiệu suất (%)
64.8 7 1 91.8
96.9 8 2 89.7
96.7 9 3 68.8
75.5 10 4 67.6
87.4 11 5 65.9
15
6 94.7 12 95.5
Bảng 1.5 Kết quả thử nghiệm phản ứng ngưng tụ giữa (+)-acid usnic với o-toluidine trong
điều kiện chiếu xạ vi sóng
Tỉ lệ pH
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Nhiệt độ (℃) 80 90 100 110 90 90 90 90 90 90 Thời gian (min) 20 20 20 20 15 25 20 20 20 20 1 : 2 1 : 2 1 : 2 1 : 2 1 : 2 1 : 2 1 : 1.5 1 : 1 1 : 1 1 : 1 Dung môi (1mL) Ethanol Ethanol Ethanol Ethanol Ethanol Ethanol Ethanol Ethanol THF CPME 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Hiệu suất (%) 58.1 83.4 76.4 74.7 41.2 64.6 85.3 92.7 91.0 96.9
Phản ứng ngưng tụ của acid usnic với o-toluidine trong điều kiện chiếu xạ vi sóng cho
hiệu suất tốt hơn trong một thời gian ngắn so với phương pháp gia nhiệt thông thường. Điều
kiện tốt nhất của phản ứng ngưng tụ giữa (+)-acid usnic và o-toluidine là tỉ lệ (1:1) được
chiếu xạ ở 90℃ trong vòng 20 phút. Cyclopentyl methyl ether là dung môi tốt nhất cho
phản ứng với hiệu suất 96,9% (Bảng 1.5).
Cùng năm 2015, O.A. Luzina và các cộng sự đã tổng hợp một loạt các dẫn xuất mới
của (±)-acid usnic với các diamines có sẵn và nghiên cứu khả năng gây độc tế bào của
chúng. Các hợp chất có nguyên tử N bậc bốn và hoạt tính diệt khuẩn cao [5]
16
Sơ đồ 1.11 Phản ứng điều chế một số dẫn xuất enamine từ (+)-acid usnic
Những enamine E3 – E6 cho phản ứng với alkylhalides để tổng hợp các dẫn xuất
tương ứng (Sơ đồ 1.11). Hoạt động gây độc tế bào của tất cả các dẫn xuất chống lại các
dòng tế bào khối u đã được nghiên cứu. Hoạt tính kháng khuẩn chống lại vi khuẩn
mycobacteria của muối amoni tứ cấp E7 – E11 cũng đã được nghiên cứu. Dẫn xuất E3, E4
có tác dụng chống ung thư bạch cầu tế bào T ở người (CEM – 13, MT – 4). Dòng tế bào
khối u đơn nhân ở người (U – 937) ít nhạy với các dẫn xuất này. Độc tính gây độc tế bào
đối với tất cả các dòng được thử nghiệm giảm khi chiều dài của liên kết enamine tăng (E5,
E6). Hoạt tính gây độc tế bào của các cặp đối phân ((±)-E3, (±)-E6) không khác biệt rõ
ràng. Tất cả các dẫn xuất muối amoni tứ cấp E7 – E11 thậm chí còn ít độc hơn (Bảng 1.6)
[5].
Bảng 1.6 Hoạt tính gây độc tế bào của acid usnic và các hợp chất E1, E3-E11 (CD50, µM)
Hợp chất CEM – 13 U – 937 MT – 4 Hợp chất CEM – 13 U – 937 MT – 4
19.4
26.0
(+)-E7
(+)-E1
26.0
99.0
99.0
149.0
37.8
17.4
(–)-E7
(–)-E1
23.2
165.4
91.7
169.0
91.8
21.7
(+)-E8
(+)-E3
14.5
137.0
95.9
54.8
33.8
23.4
(–)-E8
(–)-E3
29.0
159.0
85.6
>171
67.9
19.2
(+)-E9
(+)-E4
20.6
67.1
68.8
72.1
31.7
21.9
(–)-E9
(–)-E4
27.1
72.1
114.1
72.1
(+)-E5
69.0
158.0
122.8
(+)-E10
147.0
52.3
163.4
(–)-E5
70.1
>219
92.1
(–)-E10
68.6
117.6
62.1
(+)-E6
110.6
>213
106.3
(+)-E11
>181
116.1
>181
(–)-E6
74.4
181.0
106.3
Các dẫn xuất được tổng hợp E7 – E11 đã được thử nghiệm là khả năng chống nhiễm
trùng với tác nhân sử dụng là Mycobacterium smegmatis mc(2) bởi vì acid usnic thể hiện
hoạt động chống bệnh lao (Bảng 1.7). Cả hai dạng đối phân của acid usnic đều ngăn chặn
sự phát triển của M. smegmatis ở nồng độ cao nhất. Tất cả các dẫn xuất được thử nghiệm
cho thấy hoạt động cao hơn các aicd usnic. Việc tăng chiều dài của liên kết giữa các nguyên
17
tử N làm giảm khả năng hoạt động [5].
Bảng 1.7 Hoạt tính kháng Mycobacterium smegmatis mc(2) và S. lividans APHVIII+ của
E1 và E7-E11
Vùng ức chế
Hợp chất
S. lividans APHVIII+, mm/aSIC Không hoạt động /100 Mycobacterium smegmatis mc(2), mm/bMIC 8/75 (+)-E1
9/100 8/75 (–)-E1
Không hoạt động /100 7.5/10 (+)-E7
Không hoạt động /100 7.5/10 (–)-E7
Không hoạt động 100 7.5/10 (+)-E8
Không hoạt động /100 7.7/10 (–)-E8
14/20 9/20 (+)-E9
14/50 8/20 (–)-E9
14/70 8.5/20 (+)-E10
12/50 7.5/20 (–)-E10
aSIC, nồng độ ức chế phụ, nmol/disk; bMIC, nồng độ ức chế tối thiểu, nmol/disk.
12/20 9/20 (+)-E11
Năm 2017, Nagi Reddy Vanga và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của acid usnic
có khung sườn triazole mới và thử nghiệm hoạt tính kháng viêm của chúng. Các dẫn xuất
bromo enamine (2a, 2b), azido enamine (3a, 3b) và triazole (4f, 4g, 4h, 5f, 5g và 5h) thể
hiện hoạt tính kháng viêm mạnh đối với TNF-α với IC50 1.40 đến 5.70 µM, triazole ổn định
trong quá trình thủy phân acid và base, các điều kiện khử và oxy hoá, và tương đối kháng
sự suy thoái chuyển hóa. Trong đó các hợp chất 5f (IC50 1.40 µM) và 5h (IC50 1.88 µM)
thể hiện hoạt tính rất mạnh và là hợp chất tiềm năng cho các thử nghiệm dược học kế tiếp
18
[15].
a: bromo alkylamine, EtOH, đun hồi lưu, 4 h, 80-86 %;
b: NaN3, DMF, 70 °C, 24 h, 79-82 %;
c: alkyne phù hợp, CuSO4.5H2O, sodium ascorbate, THF, H2O, r.t, 12 h, 68-84 %.
19
Sơ đồ 1.12 Điều chế các dẫn xuất bromo enamine, azido enamine và triazole
Năm 2017, Ebrahim H. Y. đã tổng hợp các dẫn xuất benzylidene của acid usnic
nhằm tìm kiếm hợp chất kháng ung thư vú và nghiên cứu cơ chế tác động của chúng trong
việc kiềm chế sự di căn của tế bào ung thư, được đánh ký tự từ 1D đến 53D. Các dẫn xuất
được điều chế sở hữu khung carbon mới (Sơ đồ 1.13). Trong đó dẫn xuất 52D là hợp chất
kháng ung thư tiềm năng được thử nghiệm in vitro trên mô hình chuột ung thư vú di căn
[4].
20
Sơ đồ 1.13 Phản ứng điều chế một số dẫn xuất benzylidene của acid usnic
21
Hình 1.3 Cấu trúc một số dẫn xuất benzylidene
22
Hình 1.3 Cấu trúc một số dẫn xuất benzylidene (tiếp theo)
Hình 1.3 Cấu trúc một số dẫn xuất benzylidene (tiếp theo)
1.3 Phản ứng ngưng tụ aldol
1.3.1 Phản ứng ngưng tụ aldol
Ngưng tụ là sự kết hợp của hai hay nhiều phân tử và sau đó mất đi một phân tử nhỏ
như nước hoặc alcol; là một trong những phản ứng quan trọng nhất của hợp chất carbonyl.
Aldol hóa là phản ứng hình thành một liên kết giữa nguyên tử carbon α của một hợp chất
carbonyl và nguyên tử carbon của nhóm -C=O trong hợp chất carbonyl khác, kết quả tạo ra
một hợp chất có số carbon lớn hơn (giai đoạn 1). Đối với với các chất aldehyde thơm, phản
ứng thường tiếp diễn giai đoạn tách phân tử H2O để tạo thành một hợp chất α,β-carbonyl
(giai đoạn 2). Xét phản ứng aldol hóa trong môi trường base
Sơ đồ 1.14 Cơ chế phản ứng aldol hóa trong môi trường base 23
Như vậy phản ứng ngưng tụ aldol khảo sát gồm hai bước, bước thứ nhất (1) là giai
đoạn cộng nucleophile, bước thứ hai (2) là giai đoạn tách nước. Bước thứ nhất xảy ra chậm,
xúc tác kiềm. Bước thứ hai xảy ra nhanh dưới ảnh hưởng của nhiệt độ.
1.3.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt
Là sự ngưng tụ aldehyde thơm với aldehyde hoặc ketone có H𝛼. Phản ứng có thể được
xúc tác bằng base hoặc acid. Phản ứng luôn kèm tách nước theo cơ chế E1cb cho sản phẩm
ketone tiếp cách thơm. Với methylketone luôn nhận sản phẩm trans. Chọn lọc lập thể xảy
ra tại giai đoạn tách nước trung gian aldol.
Sơ đồ 1.15 Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt
1.3.3 Phản ứng tách nước theo cơ chế E1cb
Với sự có mặt của dung dịch kiềm đun nóng , sự tách nước xảy ra theo cơ chế phản
ứng tách đơn phân tử carbanion E1cb tạo thành aldehyde hoặc ceton 𝛼, 𝛽 – bất bão hòa.
24
Sơ đồ 1.16 Cơ chế phản ứng tách nước E1cb
Sản phẩm bền vì là một aldehyde hoặc cetone 𝛼, 𝛽- bất bão hòa có chứa hệ cộng
hưởng liên tục (C = C − C = O). Do đó, nếu phản ứng ngưng tụ aldol xảy ra với sự tách
nước thì trạng thái cân bằng chuyển dịch về bên phải, làm tăng hiệu suất phản ứng.
1.4 Cơ chế phản ứng cộng liên hợp
Là sự cộng carbanion vào hợp chất carbonyl 𝛼, 𝛽- bất bão hòa cho ra sản phẩm cộng
vào nối đôi C=C.
25
Sơ đồ 1.17 Cơ chế phản ứng cộng liên hợp
