1
Ấ Ặ Ề Đ T V N Đ
ữ ế ệ ạ ạ ầ ố Trong nh ng năm g n đây, các d ng thu c k t dính niêm m c mi ng là
ữ ạ ộ ớ ượ ự ủ ố m t trong nh ng d ng thu c m i đã và đang thu hút đ ề c s quan tâm c a nhi u
ư ế ề ế ế ẩ ấ ờ nhà bào ch . R t nhi u các ch ph m đã ra đ i nh viên nén k t dính, viên đ ổ
ế ế ạ ỏ khuôn, mi ng dán, cream, màng m ng, gel,... Trong các d ng bào ch trên, màng
ổ ậ ạ ơ ớ ư ể ề ặ ỏ ộ ớ ạ m ng v i u đi m n i b t là đ c tính linh đ ng và m m m i h n (so v i d ng
ế ế ượ ự ử ướ viên nén k t dính và mi ng dán), tránh đ c s r a trôi hay bong ra do n ọ c b t
ặ ở ạ ử ụ ư ả ữ ố (hay g p d ng cream, gel) khi s d ng nên có kh năng l u gi ơ thu c lâu h n
ở ể ượ ệ ề ệ ạ ạ ấ ượ ấ ả ơ ệ niêm m c mi ng; t o đi u ki n đ d c ch t d c h p thu hi u qu h n, kéo
ị ệ ủ ệ ố ả ề dài và làm tăng hi u qu đi u tr b nh c a thu c.
ế ố ớ ế ả ỗ Theo th ng kê, trên th gi ệ i m i năm có kho ng 500.000 đ n 1 tri u
ườ ị ệ ễ ng i b các b nh viêm nhi m do virus Herpes (HSV1, HSV2). Trong đó HSV1
ườ ễ ở ệ ễ th ng gây viêm nhi m mi ng. Thêm vào đó, t ạ ổ i viêm nhi m do HSV1
ườ ườ ậ ợ ễ ễ ẩ ộ th ng là môi tr ng thu n l ầ i cho vi khu n b i nhi m gây ra viêm nhi m tr m
ở ậ ố ợ ứ ệ ấ ẩ ơ ọ ộ ố tr ng h n. B i v y, vi c ph i h p thêm m t ch t sát khu n vào công th c thu c
ị ệ ể ề ễ ệ ầ ố ch ng virus herpes đ đi u tr b nh viêm nhi m trong mi ng là c n thi ế t.
ể ề ữ ự ệ ầ ộ ọ ị ễ Acyclovir là m t trong nh ng l a ch n hàng đ u đ đi u tr các b nh do nhi m
ở ụ ắ ầ ạ ổ virus Herpes da và niêm m c, m t, ph i, th n kinh, sinh d c... Clorhexidin cũng
ẩ ẩ ấ ẩ ổ ộ là ch t sát khu n ph kháng khu n r ng trên các vi khu n Gr(+) và Gr() ở
ệ ế ươ ự ệ ề ậ mi ng, da, v t th ng. Vì v y chúng tôi th c hi n đ tài: “ ứ Nghiên c u bào ch ế
ớ ứ ỏ ế ạ ệ ” v i các màng m ng ch a acyclovir và clorhexidin k t dính niêm m c mi ng
ụ sau: m c tiêu
ự ượ ươ ị ượ ồ ờ Xây d ng đ c ph ng pháp đ nh l ng đ ng th i acyclovir và
clorhexidin trong màng m ng.ỏ
ế ượ ứ ế ỏ Bào ch đ c màng m ng ch a acyclovir và clorhexidin k t dính niêm
m cạ
ệ ằ ươ mi ng b ng ph ố ơ ng pháp b c h i dung môi.
2
ả ả ưở ượ ấ ế ả Kh o sát nh h ủ ng c a tá d c và t ỷ ệ ượ d l c ch t đ n kh năng gi ả i
ượ ủ ấ ả ỏ phóng d ế c ch t và kh năng k t dính c a màng m ng.
ƯƠ
Ổ
CH
NG 1: T NG QUAN
ạ ươ ề 1.1. Đ i c ng v acyclovir và clorhexidin
1.1.1. Acyclovir
ọ ứ * Công th c hóa h c
8H11N5O3
ử ứ Công th c phân t : C
ố ượ ử Kh i l ng phân t : 225,2
ọ Tên khoa h c: 2 amino 9[(2 hydroxyethoxy)methyl]1,9dihydro6Hpurin 6
on [9], [20], [33], [44].
ấ * Tính ch t lý hóa
ộ ế ắ ạ ướ ấ Acyclovir là d ng b t k t tinh tr ng ít tan trong n c, r t ít tan trong alcol,
ự ượ ề ị tan t do trong dung môi dimethyl sulfoxyd, tan đ c trong dung d ch ki m và
acid loãng [9], [33].
0C, sau đó b phân h y [9]. ị
ệ ộ ả ủ Nhi ả t đ nóng ch y kho ng 230
ố ằ ằ ố
Các h ng s phân tích: Acyclovir có 2 h ng s phân ly: pKa1= 2.41(cid:0) 0.27; pKa2= 9.06(cid:0) 0.88
ượ ộ ọ * D c đ ng h c
ấ H p thu:
ườ ứ ấ ố ỉ ả ụ Sinh kh d ng theo đ ả ng u ng th p, ch kho ng 20%. Th c ăn không
ả ưở ế ấ nh h ố ng đ n h p thu thu c [4], [5], [16], [32].
3
ộ ỉ ế ươ ồ ạ ố N ng đ đ nh trong huy t t ng đ t sau khi u ng là 1,5 2h [4], [5], [16].
Phân b : ố
ơ ể ố ộ ư ơ ị ậ Acyclovir phân b r ng trong d ch c th và các c quan nh : não, th n,
ơ ử ổ ạ ạ ị ướ ắ ị ph i, gan, lách, c , t cung, niêm m c, d ch âm đ o, n ủ c m t, th y d ch, tinh
ạ ớ ủ ủ ồ ị ị ồ ộ ị d ch, d ch não t y. N ng đ trong d ch não t y đ t t ế ộ i 50% n ng đ trong huy t
ế ớ ế ươ ấ ố ượ ươ t ng. Liên k t v i protein huy t t ng th p 9 33%. Thu c qua đ c nhau thai
ữ ớ ồ ộ ấ ẹ ế ầ ố và phân b trong s a v i n ng đ g p 3 l n trong huy t thanh m [4], [5], [16],
[32].
ả ừ ể Chuy n hóa và th i tr :
ầ ớ ậ ướ ạ ế ả ố Ph n l n thu c đào th i qua th n d i d ng bi n đ i. ổ 8 carboxy methoxy
ấ ủ ể ể ế ấ ả methyl quanine là ch t chuy n hóa đáng k nh t c a acyclovir chi m kho ng
ượ ố ướ ể ổ 14% t ng l ng thu c này trong n c ti u [4], [32].
ả ờ ườ ớ ẻ ả Th i gian bán th i: Ng ả i l n kho ng 3h. Tr em kho ng 23h. Tr ẻ ơ s
1/2= 19,5h [4], [5], [32].
Ở ệ ậ sinh là 4h. b nh nhân suy th n mãn t
ụ ượ * Tác d ng d c lý
ấ ươ ộ ự ọ ọ ế Acyclovir là m t ch t t ng t ụ nucleosid, có tác d ng ch n l c trên t bào
ủ ễ ạ ấ ụ nhi m virus Herpes. Tác d ng c a acyclovir m nh nh t trên virus Herpes simplex
ơ typ 1 (HSV1) và kém h n trên virus Herpes simplex typ 2 (HSV2) và virus
Varicella zoster (VZV) [4], [5], [32].
ụ ể ả ượ ầ Đ có tác d ng acyclovir ph i đ c phosphoryl hóa, l n 1 do
ủ ệ ạ ẫ ấ ặ ầ thymidinkynase đ c hi u c a virus HSV t o thành d n ch t monophosphat, l n
ủ ế ứ ứ ầ ủ ể ạ ậ ẫ th 2 và l n th 3 do các enzym c a t ấ bào v t ch đ t o thành d n ch t
ự ủ ạ ấ ầ diphosphat và triphospat. Ái l c c a HSV thimidinkynase m nh g p 200 l n so
ủ ế ủ ậ ượ ư ạ ầ ớ v i enzym c a t bào v t ch nên acyclovir đ ọ ọ c ho t hóa h u nh ch n l c
ế ế ổ ứ ễ ợ trong các t bào nhi m HSV. Acyclovir triphosphat c ch t ng h p ADN virus
ự ủ ả ưở ủ ế ế và s nhân lên c a virus mà không nh h ể ng đ n chuy n hóa c a t bào bình
ườ th ng [4], [5], [32].
ị ỉ * Ch đ nh
4
ự ề ệ ễ ị ở D phòng và đi u tr các b nh do nhi m virus HSV1 và HSV2 da và
ở ầ ụ ề ễ ạ ị niêm m c. Đi u tr kh i đ u và tái phát nhi m virus Herpes sinh d c.
ề ễ ấ ị ở ắ ầ ổ Đi u tr nhi m virus Herpes zoster c p tính m t, ph i, th n kinh.
ự ễ ị ở ườ ễ ệ ả ị ề D phòng và đi u tr nhi m virus ng ủ i suy gi m mi n d ch, b nh th y
ậ đ u [4, 5].
ề * Li u dùng
ườ ườ ớ ầ ầ ườ Thông th ng ng i l n: 200mg/l n x 5 l n/ ngày (ng ễ ả i suy gi m mi n
ề ầ ị ợ ị d ch 400mg/l n). Đ t đi u tr 5 7 ngày.
ẻ ướ ề ổ ườ ớ Tr em d i 2 tu i: dùng 1/2 li u ng i l n [4], [5].
ộ ố ế ị ườ ẩ * M t s ch ph m acyclovir trên th tr ng
Viên nén, viên nang: Zovirax 200mg, 400mg, 800mg.
ố ỡ Thu c m dùng ngoài: Zovirax 5%.
ọ ộ L b t pha tiêm: Acirax 250mg, 500mg, 1g/5ml.
Cream bôi ngoài da: Acirax cream 5 %, Acyclovir Denk 5% [4], [14].
1.1.2. Clorhexidin
ọ ứ * Công th c hóa h c
ứ Công th c phân t ử 22H30Cl2N10 : C
ố ượ ử Kh i l ng phân t : 625,56
ọ Tên khoa h c: 1,1’ hexamethyllenebis[5pchlorophenyl] bisguanid [33].
ấ * Tính ch t lý hóa
ề ử ụ ạ ượ Trong đ tài này chúng tôi s d ng d ng clorhexidin d ụ c d ng là
ấ ỏ ạ clorhexidin gluconat. Clorhexidin gluconat là ch t l ng không màu hay vàng nh t,
ị ướ ượ ướ ỉ ọ t tr ng 1.07, dung d ch 5% trong n c có pH = 5,5 7,0, tan đ c trong n c và
ethanol và aceton.
5
ượ ộ ọ * D c đ ng h c
ơ ể ấ ườ ệ Clorhexidin ít h p thu vào c th qua đ ng tiêu hóa khi rà mi ng, qua da
ế ặ ư ử ạ ữ ề ặ ơ ụ cũng nh khi r a âm đ o. V t c n gi trên b m t n i bôi còn tác d ng trong 1
ị ả ủ ạ ố ưở ở ị ư 2 ngày. Ho t tính c a thu c không b nh h ị ấ ơ ể ng b i d ch c th , nh ng b m t
ụ ệ ạ ặ ấ tác d ng khi g p các ch t di n ho t anionic.
ượ ụ *Tác d ng d c lý
ụ ả ẩ ổ ộ ẩ Clorhexidin có ph tác d ng r ng, trên c vi khu n Gr(+) và vi khu n
ể ả ư ạ ấ ấ ố Gr(), n m men, n m da và virus a lipid (k c HIV). Thu c không có ho t tính
ử ừ ở ệ ộ trên các bào t ẩ vi khu n (tr nhi t đ cao).
ể ế ẩ ươ ườ ử Clorhexidin dùng đ kh khu n trên da, v t th ế ỏ ng, v t b ng, đ ng âm
ụ ụ ạ ạ đ o, làm s ch d ng c .
ừ ệ ể ả ố ệ ạ Clorhexidin có th phòng ng a vi c t o thành cao răng và b o v ch ng
ợ ở ồ ạ l i viêm l ậ i, th m chí ộ ấ n ng đ th p [4], [9].
ị ỉ * Ch đ nh
ợ ẩ ạ ọ ỗ ệ Viêm mi ng, viêm l i, viêm amidan, viêm h ng, sát khu n t ẫ i ch sau ph u
ậ thu t khoa răng.
ườ ấ ẫ ậ ợ ươ ễ Viêm nhi m trong tr ng h p ph u thu t, ch n th ng và loét (do dãn tĩnh
ạ ườ ưỡ ế ố ươ m ch, đái tháo đ ng và do dinh d ng), rách da, côn trùng đ t, v t th ng do
ọ ch c dò.
ệ ụ ướ ẫ ậ Ti ụ t trùng d ng c tr c khi ph u thu t [4], [9].
ề * Li u dùng
ẩ ở ễ ệ ườ ớ ẻ ầ Nhi m khu n mi ng: Ng i l n ng m ậ ậ 1 viên/l n x 4 l n/ngày. Tr em ng m ầ
ầ ầ 1 viên/l n x 2 l n/ngày.
ứ ử ệ B nh n m ấ da, tr ng cá: dùng dung d ch r a 0,050,1%/ngày [4], [9]. ị
ộ ố ế ị ườ ẩ * M t s ch ph m clorhexidin trên th tr ng
ử ị ị Dung d ch r a: Dung d ch clorhexidin 2%, 4%, 5%.
ệ ị ị Dung d ch súc mi ng: Dung d ch clorhexidin 0,025%, 0,1%, 1%.
ạ D ng gel bôi da: Gel clorhexidin 60g.
6
ạ ươ ố ế ề 1.2. Đ i c ạ ng v thu c k t dính niêm m c
1.2.1. Khái ni mệ
ố ế ạ ượ ầ ả ạ Kho ng 10 15 năm g n đây, d ng thu c k t dính niêm m c đ c nghiên
ủ ạ ụ ể ệ ả ớ ố ạ ứ c u và phát tri n v i m c đích c i thi n SKD c a d ng thu c dùng t ặ ỗ i ch ho c
ể ạ ố ả ượ ế ấ ạ qua niêm m c. Đây là d ng thu c ki m soát gi i phóng d c ch t khi ti p xúc
ụ ạ ằ ạ ặ ỗ ượ ấ ấ ớ v i niêm m c nh m phát huy tác d ng t i ch ho c d c ch t th m qua niêm
ụ ạ ầ ể m c vào tu n hoàn đ có tác d ng toàn thân.
1.2.2.Phân lo iạ
ệ ế ể ượ ạ ạ H k t dính niêm m c có th đ ề c phân lo i theo nhi u cách khác nhau:
ạ ế ủ ố ị ạ ể Theo v trí dính c a thu c có th chia thành lo i k t dính niêm m c
ệ ạ ạ ườ ạ mi ng, niêm m c mũi, niêm m c đ ệ ế ạ ng tiêu hóa, niêm m c âm đ o và h k t
dính giác m c. ạ
ế ế ầ ạ ế Theo d ng bào ch có viên nén k t dính, mi ng dán, vi c u, pellet, gel,
ỗ ị film, h n d ch,...
a) D ng viên
ạ
7
ệ ạ ượ ớ (cid:0) Viên nén: Viên nén k t dính niêm m c mi ng đ ế ụ ể c phát tri n v i m c
ả ụ ủ ệ ệ ạ ả ố ạ đích c i thi n sinh kh d ng c a d ng thu c dùng qua khoang mi ng. D ng
ể ặ ở ố ư ữ ệ ạ ị thu c này có th đ t các v trí nh vòm mi ng, niêm m c má gi a môi trên và
ể ả ặ ị ưở ư ế ả ờ ợ l i. V trí đ t viên có th nh h ạ ủ ng đ n th i gian l u và kh năng dung n p c a
ố ở ạ ướ ưỡ ổ ừ ư ể ờ ệ thu c ( vòm mi ng và niêm m c d i l i th i gian l u có th thay đ i t 4
ườ ề ọ ị 12h) [31]. Viên th ấ ề ấ ng m m và dính vào v trí h p thu (hay còn g i ch t n n)
ặ ủ ướ ờ ự ọ ở ị ế ả nh s có m t c a n c b t, duy trì v trí đó đ n khi tan và gi i phóng d ượ c
ệ ắ ấ ộ ờ ch t hoàn toàn. Sau m t th i gian ng n thì nó không còn gây chú ý cho b nh nhân
ế ườ ẵ ẳ ặ ỏ ữ n a [23], [45]. Viên nén k t dính th ng nh , nh n ph ng ho c hình oval có
ế ạ ả ộ ườ đ ơ ọ ng kính kho ng 58mm. Tuy nhiên d ng bào ch này có tính linh đ ng c h c
ế ệ ề ầ ấ ẫ ị ị ề th p d n đ n b nh nhân khó ch u khi dùng đi u tr dài ngày và c n dùng nhi u
ầ l n [34].
ế ườ ượ ế ằ ươ Viên nén k t dính th ng đ c bào ch b ng ph ề ặ ng pháp nén, b m t
ượ ở ủ c a viên nén đ ư c bao b i các polyme dính nh ethylcelluosse, hydrogel. Viên
ể ử ụ ể ậ ế ặ ằ ầ nén k t dính cũng có th s d ng vi c u, ho c pellet đ d p viên nh m đ t đ ạ ượ c
ư ể ặ ố ả các đ c tính mong mu n nh ki m soát gi i phóng và tăng SKD [34].
ộ ố ị ườ ế ế ẩ ư M t s ch ph m viên nén k t dính trên th tr ng nh Nicorette
(nicotine), Suscard (glyceryl trinitrate), Striant (testosteron) [31].
ổ ướ ườ ả ượ (cid:0) Viên đ khuôn: ổ Viên đ khuôn qui c th ng gi i phóng d ấ c ch t lúc
ề ầ ệ ả ậ ầ ầ đ u cao trong khoang mi ng sau đó gi m nhanh vì v y c n dùng nhi u l n trong
ổ ọ ả ậ ẫ ả ngày. Viên đ khuôn dính sinh h c gi ế i phóng ch m d n đ n kh năng kéo dài
ả ấ ệ ể ệ ế ạ ả ườ gi i phóng đ làm gi m b t ti n cho b nh nhân. D ng bào ch này th ứ ng ch a
ụ ấ ạ ư ấ ệ ẩ ỗ ượ d c ch t tác d ng t i ch trong mi ng nh ch t kháng khu n, kháng sinh, gây
ạ ấ ỗ ố tê t i ch , ch ng n m, glucocorticoid [1], [25], [45].
ế b) Mi ng dán
ữ ế ề ấ ớ ỏ ồ ớ ứ Mi ng dán là nh ng l p m ng g m l p n n không th m và kho ch a
ơ ố ả ể ế ộ thu c là n i gi i phóng m t cách có ki m soát. Mi ng dán niêm m c ệ ạ mi ng có
ữ ế ế ị ặ ụ ề ượ nh ng thi t k khác nhau tùy theo m c đích đi u tr , đ c tính lý hóa, d ộ c đ ng
8
ụ ế ề ế ể ấ ị ọ ủ ượ h c c a d c ch t. Liên quan đ n m c đích đi u tr , mi ng dán có th thi ế ế t k
ụ ế ế ế ể ế ầ ố ố theo hai m c đích: mi ng dán thi t k đ phân ph i thu c đ n tu n hoàn và
ế ạ ộ ệ ầ ỗ ố ợ ộ mi ng dán dùng t ố i ch . M t h phân ph i thu c dán phù h p c n linh đ ng,
ề ẻ ợ ươ ở ở ộ ứ ộ ấ ị ộ ề ơ ọ m m d o, có đ b n c h c thích h p và tr ng n m t m c đ nh t đ nh khi
ườ ướ ề ả ả ặ đ t trong môi tr ng thân n c. Chúng cũng đ m b o li u dùng chính xác khi so
ớ ạ ế ề ố ỡ ợ ớ ố sánh v i d ng gel và thu c m . Mi ng dán không thích h p v i thu c đi u tr ị
ử ụ ủ ễ ế ẩ ạ nhi m khu n chân răng. D ng bào ch này s d ng polyme không phân h y sinh
ỏ ở ố ệ ề ị ầ ọ h c nên c n tháo b cu i li u trình đi u tr [31].
ươ ế ế ươ Ph ế ng pháp bào ch mi ng dán k t dính: ph ố ơ ng pháp b c h i dung môi
ươ và ph ng pháp cán ép [34].
c) Màng m ngỏ
ố ượ ạ ờ ự ắ ế ượ ệ ố ấ ớ Là h phân ph i thu c đ c t o ra nh s g n k t d c ch t v i các tá
ể ả ỏ ườ ượ ế ằ ượ d c ki m soát gi i phóng. Màng m ng th ng đ c bào ch b ng ph ươ ng
ố ơ ượ ượ ặ pháp b c h i dung môi, tá d c polyme đ ỗ c hòa tan trong dung môi ho c h n
ặ ợ ượ ấ ị ợ h p dung môi thích h p, sau đó hòa tan ho c phân tán d c ch t vào dung d ch
ằ ơ ươ ể ạ polyme trên. Làm bay h i dung môi b ng ph ợ ng pháp thích h p đ t o ra màng
ể ắ ỏ ượ ề ề ớ ớ ỏ m ng. Màng m ng có th g n đ c trên l p màng n n [21]. L p màng n n giúp
ủ ướ ọ ự ế ậ ậ ớ ố ờ làm ch m s khuy ch tán c a n c b t vào l p thu c do v y tăng th i gian dính
ụ ả ố ươ ố ơ ượ ể và gi m hao h t thu c. Ph ng pháp b c h i dung môi có nh ờ c đi m là th i
ị ự ả ế ưở ủ ườ gian bào ch dài, giá thành cao, ch u s nh h ng c a môi tr ng trong quá trình
ụ ế ể ắ ằ ạ ơ ươ bay h i dung môi. H n ch này có th kh c ph c b ng ph ng pháp đùn nóng
ả ươ ượ ch y (hotmelt extrusion technology)[31], [34]. Ph ng pháp này đ c dùng đ ể
ể ề ứ ế ệ ỏ ạ ố t o c t màng m ng k t dính dùng cho khoang mi ng ch a clotrimazol đ đi u tr ị
ễ ấ nhi m n m candida [31].
ầ ế d) Vi c u k t dính
ế ầ ươ ự ế ế ầ Vi c u k t dính cũng t ng t viên nén k t dính. Vi c u k t dính có kh ả
ờ ự ế ợ ủ ệ ả ả ấ ố ặ năng c i thi n kh năng h p thu và nâng cao SKD c a thu c nh s k t h p ch t
ẽ ớ ớ ấ ầ ữ ơ ạ ố ạ ườ ch v i l p ch t nh y và gi thu c lâu h n t i niêm m c đ ng tiêu hóa và kh ả
9
ệ ủ ố ạ ị ế ặ ư ấ năng k t dính đ c hi u c a thu c t i v trí h p thu. Các polyme nh các receptor,
ể ỡ ố ả ố ề ầ ộ ổ ờ có th phá v nhân t ấ ngăn c n t c đ thay đ i ch t nh y và th i gian ti m tàng
ự ặ ớ ế ệ ắ ắ ị ướ ng n. S đ c hi u này cho phép chúng g n v i t bào theo đ nh h ng mong
ớ ớ ỉ ắ ế ấ ầ ạ ơ ố mu n h n là ch g n v i l p ch t nh y. Ngoài ra d ng bào ch này ít gây kích
ứ ạ ị ế ế ả ạ ơ ơ ị ng t i v trí k t dính h n và ít gây c m giác khó ch u h n các d ng bào ch khác
ệ ế ầ ượ ế ằ ươ ạ t i khoang mi ng. Vi c u k t dính đ c bào ch b ng ph ng pháp vi nhũ
ươ ấ ươ t ặ ng ho c ph ng pháp phun s y [25], [34], [46].
e) Gel
ệ ắ ượ ế ự ướ H bán r n đ c bào ch d a trên các gel thân n c. Chúng đ ượ ử c s
ố ườ ệ ạ ụ d ng trong các thu c theo đ ằ ặ ng niêm m c mi ng ho c bao quanh răng nh m
ụ ạ ỗ ượ ườ ướ phát huy tác d ng t i ch . Gel đ c hydrat hóa trong môi tr ng thân n c mà
ư ộ ệ ạ ộ ầ ơ ố không c n hòa tan, ho t đ ng nh m t h phân ph i thu c t ố ừ ừ ằ t b ng c ch ế
ế ệ ệ ắ ợ khuy ch tán và sói mòn. H bán r n cũng thích h p cho vi c dùng xi lanh đ ể
ế ễ ẩ ố ộ phân ph i ch ph m m t cách d dàng vào các túi quanh răng và thông qua
ủ ạ ư ệ ế ắ ạ ố ờ ể ả khoang mi ng. H n ch chính c a d ng thu c có th i gian l u ng n, có th c i
ứ ệ ằ ọ thi n b ng cách thêm các polyme dính sinh h c vào công th c [31].
ạ ượ ử ụ ạ ộ ố ạ ắ D ng gel đ c s d ng r ng trong các d ng thu c dùng t i m t, khoang
ệ ế ạ mi ng, và âm đ o. Polyme dính là các acid polyacrylic liên k t chéo nh ư
poloxame, NaCMC, Carbopol, gôm xanthan,... Các polyme dính này đ ượ ử ụ c s d ng
ề ặ ụ ệ ể ạ ờ ể đ dính vào b m t niêm m c mi ng kéo dài th i gian tác d ng và ki m soát gi ả i
ượ ấ ạ ị ế ủ ạ ế ạ ấ ố phóng d c ch t t i v trí h p thu thu c. H n ch c a d ng bào ch này là khó
ể ề ế ế ớ ỏ ử ụ ki m soát li u so v i viên nén, mi ng dán, màng m ng vì th không s d ng
ượ ớ ạ ề ượ ớ đ c v i các d ấ c ch t có gi ị ẹ i h n đi u tr h p [34], [25].
e) Dung d chị
ể ử ụ ạ ị ạ ỗ ở ệ D ng dung d ch cũng có th s d ng t i ch khoang mi ng. Các polyme
ớ ủ ể ế ẩ ạ ớ ộ ị ượ ử ụ đ c s d ng đ làm tăng đ nh t c a ch ph m t o thành dung d ch nh t có
ạ ừ ủ ể ả ề ặ ệ ừ ủ ể ố ố th ph lên b m t niêm m c v a đ đ b o v v a phân ph i thu c vào niêm
ư ủ ệ ạ ờ ị ướ ố m c, làm tăng th i gian l u c a thu c trong khoang mi ng. Dung d ch n ọ c b t
10
ề ặ ị ệ ệ ể ề ạ ơ ạ nhân t o giúp bôi tr n b m t niêm m c mi ng có th dùng đi u tr b nh khô
ệ mi ng [45].
ế ệ ạ ặ f) D ng k t dính đ c hi u
ề ệ ử ụ ứ ề ặ ấ ộ ế M c dù đã có r t nhi u nghiên c u v vi c s d ng các thu c tính k t
ư ộ ủ ế ạ ọ dính c a polyme nh m t tác nhân k t dính sinh h c, tuy nhiên các d ng này cũng
ượ ể ể ạ ộ ộ ộ b c l m t vài nh ổ c đi m: viên nén, viên nang dính niêm m c có th gây t n
ươ ế ạ ơ ươ ữ ứ ớ th ng cho t bào t i n i dính, t ấ ầ ng tác gi a thành ph n công th c v i ch t
ạ ớ ạ ầ ố ố ố nh y trong ng tiêu hóa t o l p bao bên ngoài d ng thu c do đó thu c không
ấ ạ ị ư ố ố ượ đ c h p thu t i v trí đ a thu c mà đi theo ng tiêu hóa ra ngoài. Trong khi đó,
ư ộ ấ ế ệ ạ ặ ử ặ ệ ch t k t dính đ c hi u có vai trò nh m t lo i phân t ọ sinh h c đ c bi t có kh ả
ặ ớ ề ặ ế ậ ộ ố ấ ầ ắ năng nh n ra và g n ch t v i b m t t bào hay trong ch t nh y. M t s phân t ử
ư ủ ệ ệ ẩ ặ ố ợ ế k t dính đ c hi u nh lectin, fimbrin và invasin c a vi khu n. Vi c ph i h p
ủ ạ ấ ế ữ ệ ế ặ ố ể nh ng ch t k t dính đ c hi u này có th làm tăng SKD c a d ng thu c k t dính
ắ ắ ỏ ạ d ng r n, bán r n, l ng [25].
ơ ượ ề ố ế ệ ạ 1.2.3. S l c v các thu c k t dính niêm m c mi ng
ể ặ a) Đ c đi m
ử ụ ộ ườ ế ệ ạ ạ ố S d ng d ng thu c k t dính niêm m c mi ng là m t đ ố ng dùng thu c
ượ ự ữ ề ặ ể ầ ầ ơ khá an toàn và tránh đ c s chuy n hóa qua gan l n đ u, h n n a b m t niêm
ệ ạ ấ ượ ấ ượ ồ ố m c mi ng có tính th m cao, đ c cung c p l ấ ng máu d i dào nên thu c h p
ố ơ ữ ở ạ ự ế ự ữ ế ạ ố thu t ơ t h n. H n n a, d ng thu c này có s ti p xúc tr c ti p gi a d ng bào
ố ậ ế ấ ộ ạ ị ồ ch và mô h p thu nên n ng đ thu c t p trung cao t ạ i v trí dính t o thành dòng
ố ớ ủ ả ấ ấ ố ự ấ thu c l n xuyên qua mô h p thu làm tăng kh năng h p thu c a thu c. S h p
ể ố ườ ệ thu thu c trong khoang mi ng có th đi theo 3 con đ ạ ng chính: qua niêm m c
ụ ệ ạ ạ ạ ướ ưỡ d i l i, qua niêm m c mi ng (vùng niêm m c trong má) và tác d ng t ỗ i ch .
ệ ự ọ ườ ơ ở ấ ạ ả ự ả ẫ Vi c l a ch n con đ ng nào ph i d a trên c s c u t o gi i ph u và tính
ủ ừ ạ ướ ưỡ ệ ấ ị th m khác nhau c a t ng v trí trong khoang mi ng. Vùng niêm m c d i l i có
ả ấ ố ậ ợ ả ụ ệ ấ kh năng th m t t thu n l ủ i cho vi c h p thu và làm tăng sinh kh d ng c a
ề ấ ạ ố ơ ệ nhi u thu c. Vùng niêm m c mi ng có tính th m kém h n vùng d ướ ưỡ i l i nên
11
ủ ấ ấ ơ ố ơ ố ả ụ thu c h p thu kém h n và sinh kh d ng c a thu c cũng th p h n vùng d ướ i
ụ ố ạ ỗ ủ ế ệ ờ ượ ưỡ l i. Thu c tác d ng t i ch ch y u là nh các mô trong khoang mi ng đ c áp
ộ ố ạ ề ệ ễ ẩ ố ễ ị ệ ụ d ng trong m t s d ng thu c đi u tr b nh răng mi ng, nhi m khu n, nhi m
ấ n m,...[18], [31].
ể ị ử ở ướ ủ ặ ố ộ ọ Thu c có th b r a trôi ho c phân h y b i n c b t và các tác đ ng c ơ
ố ầ ệ ấ ả ố ị ứ ọ h c trong khoang mi ng. Thu c c n có kh năng th m t t, không gây d ng và
ệ ị ả c m giác khó ch u trong mi ng.
ộ ệ ế ệ ạ ố ầ ữ ể M t h k t dính niêm m c mi ng t ặ t c n có nh ng đ c đi m sau [31],
[34]:
ạ ị ị ờ Dính t ề i v trí đi u tr vài gi .
ả ượ ể ấ Gi i phóng d c ch t có ki m soát.
ứ ố ượ ề ầ ị ỉ ứ Ch a đ ượ ượ c l ng thu c đáp ng đ c yêu c u đi u tr và ch nên gi ả i
ộ ướ ề ế ạ phóng theo m t h ng v phía niêm m c ti p xúc.
ứ ộ ố ợ ố ộ ấ Có m c đ và t c đ h p thu thu c h p lý.
ấ ệ ề ặ ủ ề ẻ ạ ỏ ệ ề Đ nh và m m d o, b m t m m m i không gây b t ti n cho b nh
ư ứ nhân cũng nh không kích ng.
ọ ố ế ặ ề ặ ơ ụ ễ Có các đ c tính k t dính sinh h c t ẵ t, b m t tr n nh n và d áp d ng.
ứ ả ở ườ ủ ệ Không c n tr các ch c năng bình th ng c a khoang mi ng.
b) Phân lo iạ
ố ế ư ệ ể ạ ạ ạ D ng thu c k t dính niêm m c mi ng có th phân lo i nh sau:
ự ể ả ả ừ ạ ể ế ố D a vào kh năng ki m soát gi i phóng t d ng thu c có th x p thành
ệ ế ẹ 2 nhóm: h k t dính (adhesive systems) và k o nhai (chewing gums) [31], [40].
ự ể ế ạ ạ ạ ố D a vào d ng bào ch có th chia thành các lo i: viên nén d ng c t,
ề ớ ầ ỏ ố ỡ màng m ng, băng dán nhi u l p, vi c u, thu c m , gel, pellet.
ự ướ ả ạ ạ ố D a vào h ng gi ệ ố ế i phóng thu c: D ng thu c k t dính niêm m c mi ng
ạ ơ ớ ố ượ ạ ả ướ ồ g m 3 lo i. Lo i đ n l p thu c đ c gi i phóng đa h ệ ng trong khoang mi ng
ẽ ể ạ ấ ượ ạ ố ớ ố và lo i này s làm m t đáng k 1 l ng thu c do nu t trôi. Lo i hai l p có thêm
ề ặ ề ố ạ ộ ớ ứ ề ạ ấ ồ m t l p n n không th m ch ng lên b m t n n dính ch a thu c t o ra d ng hai
12
ấ ố ừ ề ặ ố ệ ệ ớ ả ớ l p giúp ngăn c n thu c m t đi t ạ b m t đ i di n vào khoang mi ng. V i lo i
ấ ả ế ượ ạ ừ ạ ế ứ th 3, t ủ ạ t c các c nh c a d ng bào ch đ ự ế c bao kín tr c nh ti p xúc tr c ti p
ỉ ả ệ ạ ơ ướ ừ ề ặ ớ v i niêm m c mi ng. DC ch gi ộ i phóng m t cách đ n h ng t b m t dính t ớ i
ự ấ ệ ạ ố ố ể niêm m c mi ng nên s m t mát thu c là t i thi u [34].
ủ ạ ụ ể ạ ấ ầ ố ồ Theo ki u tác d ng c a d ng thu c: g m 2 lo i h p thu vào tu n hoàn
ụ ạ và tác d ng t ỗ i ch .
ệ ế ể ạ ạ ệ Ngoài ra, h k t dính niêm m c mi ng cũng có th phân chia d ng bào ch ế
ộ ượ ứ ứ ể ạ ố ố ẽ ư ớ theo ki u “bình ch a” và “c t”. D ng bình ch a m t l ng l n thu c s l u tr ữ
ượ ở ớ ể ỷ ệ ả trong kho đ c bao quanh b i l p màng polyme ki m soát t gi l i phóng. Ở
ố ượ ố ượ ấ ồ ố ố ạ d ng “c t” thu c đ c phân tán đ ng nh t vào c t polyme và thu c đ ể c ki m
ả ờ ự ế ạ ướ soát gi i phóng nh s khuy ch tán qua m ng l i polyme [34].
ơ ượ ề ỏ ế ệ ạ 1.2.4. S l c v màng m ng k t dính niêm m c mi ng
Ư ể a) u đi m
ộ ố ế ệ ạ ạ ầ ố M t s năm g n đây, trong các d ng thu c k t dính niêm m c mi ng thì
ỏ ượ ề ư ứ ể ể ấ màng m ng đ ổ c chú ý nghiên c u và phát tri n nh t do có nhi u u đi m n i
ư ậ b t nh :
ễ ử ụ ị ệ ề ẻ ề ấ ả ộ + Kh năng linh đ ng, m m d o, d s d ng, nh t là đi u tr b nh viêm
chân răng.
ờ ợ ư + Th i gian l u thích h p.
ả ả ỡ ố ơ + Đ m b o li u ạ ề dùng chính xác h n d ng gel và thu c m [45].
ệ ượ ả ả ử + Màng polyme có kh năng bám dính giúp gi m hi n t ng r a trôi và
ướ ọ ệ ề ặ ị ổ ả ươ ả bong ra do n c b t, b o v b m t b t n th ng nên giúp gi m đau.
ể ư ệ ầ ố ỏ ỏ Ngoài vi c dùng màng m ng đ đ a thu c vào tu n hoàn, màng m ng còn
ệ ợ ạ ứ ệ ệ ỗ thích h p cho vi c dùng t ấ i ch các b nh răng mi ng ch a kháng sinh và các ch t
ố ượ ạ ờ ự ắ ế ượ ệ ẩ ố kháng khu n. H phân ph i thu c đ c t o ra nh s g n k t d ấ ớ c ch t v i các
ượ ể ả ệ ử ụ ạ ỏ tá d c ki m soát gi ệ i phóng. Vi c s d ng màng m ng dính niêm m c mi ng
ượ ứ dùng cho vaccin cũng đã đ c nghiên c u [31].
b) Nh
ượ ế ươ ề ẽ ấ ệ ệ ở c đi m: ể N u polyme tr ng n quá nhi u s gây b t ti n cho b nh
13
ể ả ặ ươ ữ ượ ấ nhân, ho c có th x y ra t ng tác gi a polyme và d c ch t.
ượ ườ ộ ố c) M t s tá d c th ng dùng
Các polyme dính:
ộ ự ứ + Chitosan: Chitosan là m t polyme cation t nhiên ch a glucosamin và N
ế ả ố ụ ế ạ acetylglucosamin. Chitosan có kh năng k t dính t ủ t, h n ch tác d ng c a
ủ ượ ấ ấ ạ ả ạ enzym và làm tăng tính th m c a d c ch t qua niêm m c, có kh năng t o film
ệ ố ớ ề ạ ố ả ố t ặ t, đ c bi t có ti m năng đ i v i các d ng thu c gi i phóng kéo dài. Thêm vào
ẩ ầ ả ấ ả ộ ộ ủ đó, do b n ch t là m t polysaccarid, là s n ph m deacetyl hóa m t ph n c a
ấ ấ ồ ố ộ ươ chitin (ch t có ngu n g c thiên nhiên) nên chitosan có đ c tính th p, t ng tác
ọ ố ủ ủ ả ọ sinh h c t ế t và có kh năng phân h y sinh h c. Nhóm amino c a chitosan khi k t
ư ệ ặ ặ ả ả ớ ọ ợ h p v i 1 acid nh acid acetic ho c citric có kh năng c i thi n đ c tính hóa h c,
ố ượ ử ứ ệ ộ ngoài ra kh i l ng phân t , m c đ deacetyl hóa, pH cũng làm tăng hi u qu ả
ế ượ ượ ử ụ ộ trong bào ch . Trong ngành d c, chitosan đ c s d ng r ng rãi trong trong các
ư ế ệ ế ầ ạ ạ ố ạ d ng bào ch nh viên nén, gel, vi c u, d ng thu c k t dính niêm m c mi ng,
ụ ủ ấ ạ ặ ớ ố ho c dùng v i m c đích tăng tính th m c a các d ng thu c dùng cho khoang
ệ mi ng, mũi, nhãn khoa [24], [41], [45], [39].
ệ ế ợ ố ệ ứ ầ ặ Đ c bi t, các nghiên c u g n đây đã công b vi c k t h p nhóm amino
ế ạ ả ớ ủ c a chitosan v i nhóm thiol t o thành thiolat chitosan có kh năng k t dính cao
ể ả ề ớ ị ớ ớ ự ơ h n so v i chitosan. Đi u này có th gi ấ ế i thích do l c liên k t hóa tr v i l p ch t
ộ ố ẫ ơ ự ủ ế ấ ầ ạ ị nh y m nh h n l c liên k t không hóa tr . M t s d n ch t khác c a chitosan
ượ ể ả ệ ả ấ ộ cũng đ c tìm ra đ c i thi n kh năng hòa tan, đ dính và tính th m nh ư
trimetylat chitosan, monoN carboxymetyl chitosan, N sulfo chitosan [39].
ườ ứ ế + Các hydrogel: Các hydrogel th ng là các polyme ch a liên k t chéo,
ươ ở ườ ướ ợ tr ng n trong môi tr ng thân n c. Các s i liên két chéo trong phân t ử ạ t o
ệ ậ ả ị thành ma tr n b o v các hydrogel ít b hòa tan và giúp chúng gi ữ ướ n c. Khi n ướ c
ỗ ớ ỏ ậ ử ậ ố ượ vào ma tr n này, các chu i n i l ng và phân t thu c trong ma tr n đ c gi ả i
ộ ố ư ạ phóng. M t s polyme lo i này nh : Metylcellulose, hydroxypropyl cellulose,
14
hydroxypropyl metyl cellulose, Carbopol, polycarbophyl, gelatin, natri alginat, gôm
ự t nhiên.
ự ạ ẩ ặ ộ + Lectin: Lectin là m t lo i protein có trong vi khu n ho c nh a khoai tây.
ư ộ ặ ạ ệ ế ớ ả ầ ườ Chúng nh m t lo i polyme đ c bi ắ t có kh năng g n k t v i ph n đ ủ ng c a
ế ệ ả ả ộ ố ọ ố màng t ề bào nên tăng đ dính sinh h c, c i thi n kh năng phân ph i thu c ti m
ư ữ ố ạ ị ờ tàng và tăng th i gian l u gi thu c t i v trí dính [34].
ấ ế ấ ế ấ ừ ế ậ ạ + Ch t k t dính vi sinh v t: Đây là lo i ch t k t dính l y t t ề bào vi n
ề ư ế ề ể ầ ả ẩ ờ ủ c a vi khu n có nhi u u đi m v kh năng k t dính nên trong th i gian g n đây
ầ ụ ể ư ễ ể ặ ặ ượ ư đ ầ c u tiên phát tri n. Chúng nh r bám ch t vào các ph n c th ho c ph n
ề ặ ế ụ ệ ắ ế ư ộ ph trên b m t t ế ặ bào và g n k t đ c hi u trên t bào nh m t receptor. M t s ộ ố
ấ ế ạ ượ ủ ư ạ ẩ ch t k t dính lo i này đ c chi ế ừ t t các lo i vi khu n nh các ch ng E. Coli
[34].
ơ ọ ữ ệ ẻ ả ả ấ ặ ấ Ch t hóa d o: là nh ng ch t có kh năng làm c i thi n đ c tính c h c màng
ộ ố ẻ ấ ỏ ườ ư m ng. M t s ch t hóa d o th ng dùng nh glycerin, polyethylen glycol 400,
propylen glycol,...
ữ ả ấ ấ ấ ấ Ch t làm tăng tính th m: là nh ng ch t có kh năng làm tăng tính th m qua
ủ ượ ư ạ ấ ộ ế màng c a d c ch t mà không h h i hay gây đ c màng t bào. Chúng có th ể
ấ ư ủ ế ạ ổ ộ ủ ớ làm thay đ i tính ch t l u bi n c a niêm m c, làm tăng tính linh đ ng c a l p
ể ố ụ ể ắ ộ màng lipit kép, tác đ ng trên các “ti u th n i” gian bào, kh c ph c hàng rào
ườ ệ ộ ứ ủ ấ ạ ọ ố enzym, tăng c ng nhi ệ t đ ng h c c a thu c, t o ph c càng cua, ch t di n
ạ ấ ườ ư ộ ố ho t,... M t s ch t th ng dùng nh EDTA, natri laurylsulfat, polysorbat 80,
acid citric [45].
ươ ộ ế 1.2.5. Các ph ọ ng pháp đánh giá đ k t dính sinh h c
ộ ế ọ a) Đ k t dính sinh h c
ộ ạ ượ ộ ế ố ớ ế ẩ ầ Đ k t dính là m t đ i l ng c n đánh giá đ i v i ch ph m dán niêm
ơ ế ệ ệ ể ạ m c mi ng vì trong khoang mi ng c ch di chuy n sinh lý (s ti ự ế ướ ọ t n c b t, áp
ẩ ử ậ ạ ỏ ị ế ẽ ố ự ơ ọ l c c h c) s làm tăng tính t y r a thu c, làm b t d ng bào ch ra kh i v trí s ử
ẫ ớ ự ư ố ố ố ươ ụ d ng d n t i s phân ph i thu c không nh mong mu n. Ph ng pháp th ử
15
ồ ị ượ ượ ạ ướ invitro g m các phép đ nh l ng đ c phân thành 3 lo i theo h ủ ự ng c a l c tác
ụ d ng (hình 1.1):
ộ ế ắ Hình 1.1: Nguyên t c đánh giá đ k t dính
ự ự ồ ố Đo l c kéo dãn đàn h i (tensile strength): l c kéo căng t i đa mà ch ế
ể ị ượ ẩ ị ph m có th ch u đ c mà không b rách.
ự ầ ự ế ẩ ỏ Đo l c gây bong tróc (peel strength): l c c n bóc tách ch ph m ra kh i
ấ ề ch t n n.
ự ự ể ị ượ ự ầ ể Đo l c nén gây ra s chuy n d ch, tr t (shear strength): l c c n đ ch ế
ượ ề ạ ướ ế ẳ ớ ẩ ph m tr t v phía niêm m c theo h ặ ng song song v i m t ph ng ti p xúc.
ấ ề ấ ừ ạ ườ ả ạ Ch t n n là các mô l y t niêm m c đ ự ng tiêu hóa (th c qu n, d dày,
ạ ặ ộ ạ ạ ru t) ho c niêm m c má, niêm m c d ướ ưỡ i l ủ i, niêm m c quanh chân răng c a
ộ ợ ỏ chu t, l n, th , bò, ... [31], [45].
ứ ủ ự ộ ươ Theo nghiên c u c a Noha Adel Nafee và các c ng s , ph ng pháp đánh
ự ượ ư ự ệ ế ị ủ ử ộ ế giá l c k t dính đ c th c hi n nh sau: Thi t b c a phép th là m t thi ế ị t b
ế ằ ộ ỏ ẳ thăng b ng 2 cánh tay đòn, bên trái cánh tay đòn treo m t mi ng nh platin th ng
ủ ấ ộ ấ ề ạ ạ ộ ộ ứ đ ng thông qua m t cái dây. T i mép c a t m kim lo i, m t t m n n di đ ng
ữ ố ị ể ắ ự ể ế ạ ượ đ c gi ọ c đ nh trong đáy đ g n niêm m c. Đ đo l c k t dính sinh h c
ệ ế ạ ượ ế ắ ấ ả ờ mi ng dán niêm m c mi ng đ c g n vào m nh platin nh ch t k t dính
16
ế ạ ạ ộ ỏ ượ ắ cyanoacrylat. M t mi ng niêm m c d dày th dài 3cm cũng đ ề c g n trên n n,
ượ ấ ẩ ệ ở ế ề ặ b m t mi ng dán đ c th m m b i 15ml đ m phosphat pH 6,75 trong 30s
ằ ươ ề ầ ấ ở ượ ể nh m hydrat hóa và tr ng n ban đ u. Sau đó t m n n đ c di chuy n theo
ề ặ ứ ế ế ạ ẳ ớ ướ h ử ng th ng đ ng sao cho b m t mi ng dán luôn ti p xúc v i niêm m c th .
ượ ể ạ ự ế ử ầ Ở ọ Tr ng l ng th ban đ u là 20g trong 3 giây đ t o l c k t dính. ả bên ph i đòn
ọ ượ ượ ố ị ự ế ọ ượ tr ng l ng đ c thêm vào c đ nh 5g/2 giây. L c k t dính sinh h c đ c xác
ố ượ ằ ả ạ ỏ ị ế ể ờ ị đ nh b ng kh i l ng qu cân mà t i th i đi m mi ng dán bong ra kh i v trí
dính [35].
ự ế ọ F: l c k t dính sinh h c (kg/m.s)
ố ượ ổ Ww : t ng kh i l ng thêm vào.
2).
ọ ườ ố g : gia t c tr ng tr ng (cm.s
2).
ề ặ ủ ế A: b m t c a mi ng dán (cm
ộ ề ơ ọ b) Đ b n c h c
ộ ề ơ ọ ộ ứ ẻ ả ồ ị ộ ề Đ b n c h c g m đ c ng, đ m m d o, kh năng ch u nén ép, kh ả
ệ ế ườ ườ ế ấ năng k t dính. Hi n nay, ng i ta th ng dùng máy phân tích k t c u TPA
ỳ (Texture Profile Analyzer), thăm dò hu nh quang ( Fluorescent Probe Method),
ự ể ử ể kính hi n vi l c nguyên t AFM (Atomic Force Microcopy) đ đánh giá [31].
ả ụ c) Sinh kh d ng invitro
ả ụ ượ ư ằ ả ờ Sinh kh d ng invitro đ c đánh giá b ng th i gian l u, kh năng hút
ượ ử ả ấ ả ấ ố ướ n c, l ng thu c m t do r a trôi, đánh giá kh năng th m và kh năng gi ả i
ượ ế ớ ư ạ ấ ế ị phóng d c ch t. Vì đây là d ng bào ch m i nên ch a có thi ố t b đánh giá th ng
ấ nh t [40].
d) SKD invivo
ả ấ ượ ấ Đánh giá SKD invivo là đánh giá kh năng h p thu d c ch t qua niêm
ạ ặ ả ố ạ ỗ ờ m c vào máu ho c gi i phóng thu c t ự i ch , đo l c bám dính, ư ủ th i gian l u c a
17
ế ạ ị ử ụ ư ậ ạ ộ ộ ẩ ch ph m,… t i v trí s d ng trên niêm m c các loài đ ng v t nh : chu t, chó,
mèo, th .ỏ
ế ố ả ưở ủ ạ ố ế ả ụ ế 1.2.6. Các y u t nh h ng đ n sinh kh d ng c a d ng thu c k t dính
ệ ạ niêm m c mi ng
a) Y u t
ế ố sinh lý
ệ ấ ạ * C u trúc niêm m c mi ng
ệ ệ ằ ấ ạ ướ ỏ ả Niêm m c mi ng có vai trò b o v các c u trúc n m bên d i kh i các tác
ố ượ ệ ạ ạ ạ ự ấ nhân ngo i lai. T i niêm m c mi ng thu c đ ể ế c h p thu tr c ti p, tránh chuy n
ầ ườ ố ươ ố ầ hóa qua gan l n đ u và là đ ng dùng thu c t ng đ i an toàn [6]. Niêm m cạ
ượ ạ ợ ạ ệ mi ng đ c chia thành 5 vùng: vùng d ướ ưỡ i l i, niêm m c má, niêm m c l i, vòm
ề ầ ệ ệ ạ ồ ế ể ả mi ng, môi. Niêm m c mi ng g m nhi u t ng t bào bi u mô (kho ng 40 50
ế ể ượ ể ậ ộ ớ ế l p t bào). Các t bào bi u mô có th đ ủ c tái l p sau 5 6 ngày. Đ dày c a
ệ ệ ạ ộ ị ạ niêm m c mi ng khác nhau tùy thu c vào v trí trong khoang mi ng: Niêm m c
ộ ạ ướ ưỡ ợ má có đ dày 500 800 (cid:0) m, trong khi đó niêm m c d i l i và vùng l ả i kho ng
ề ặ ớ ạ ạ ớ ợ 100 200(cid:0) m. B m t l p niêm m c xù xì, thô ráp nên thích h p v i các lo i thu c ố
ữ ấ ạ ủ ế ệ ể ầ ư c n l u gi lâu trong khoang mi ng. C u t o c a t ể ị ừ bào bi u mô có th b s ng
ị ừ ừ ử ừ ặ ị hóa, n a s ng hóa ho c không b s ng hóa tùy vào t ng v trí trong khoang
ệ ả ưở ế ấ ấ ố ạ ề mi ng. Đi u này nh h ủ ng đ n tính th m c a các thu c h p thu t ạ i niêm m c
ệ mi ng [18].
ệ ả ầ ấ ả ạ ơ Niêm m c mi ng có kh năng th m cao h n da kho ng 4 4000 l n. Tuy
ệ ấ ạ ấ nhiên, các vùng khác nhau trong khoang mi ng có tính th m l i r t khác nhau:
ạ ướ ưỡ ấ ố ạ ự ấ Niêm m c d i l i có tính th m t t, đem l ố i s h p thu nhanh và SKD cao đ i
ệ ử ụ ậ ợ ề ạ ố ườ ớ v i nhi u lo i thu c và vi c s d ng khá thu n l ư i, nh ng th ị ử ng xuyên b r a
ộ ượ ể ướ ạ ướ ưỡ ọ ợ ỉ ở trôi b i m t l ng đáng k n c b t nên niêm m c d i l ớ i ch thích h p v i
ữ ề ắ ầ ạ ố ờ nh ng d ng thu c dùng trong th i gian ng n và không yêu c u li u duy trì. Niêm
18
ạ ướ ưỡ ạ ấ ơ ườ m c má có tính th m kém h n niêm m c d i l i và th ng không đem l ạ ự i s
ấ ộ ư ớ ơ ợ ẳ ấ h p thu nhanh nh ng đây là vùng c ph ng và b t đ ng nên thích h p v i các
ả ố thu c gi i phóng kéo dài [19].
* N c b t ướ ọ :
ướ ọ ệ ệ ệ ề ả ả ộ ị ỏ N c b t là d ch b o v toàn b khoang mi ng, b o v các mô m m kh i
ướ ở ướ ọ ệ ấ ị ướ chày x c b i các nguyên li u thô giáp và hóa ch t. N c b t là d ch n ứ c ch a
ướ ữ ứ ầ ầ ơ ọ ơ 1% thành ph n h u c và các thành ph n vô c . N c b t ch a enzym nh ư
ớ ỉ ệ ấ amylase, lysozym, lipase và các enzym khác v i t l ủ ể th p và có th làm phân h y
ố ướ ụ ả ọ ộ ố ộ ộ thu c [7]. N c b t có pH = 5,5 7 (ph thu c vào t c đ ch y). Đ pH có
ổ ạ ủ ể ả ổ th làm thay đ i tr ng thái ion c a các polyme làm thay đ i kh năng bám dính và
ố ạ ấ ả ủ ả ấ ấ ớ ạ tính th m c a các thu c d ng ion [31]. Kh năng th m l n nh t x y ra t i pH mà
ở ố ồ ạ ạ ề ậ ộ ỉ đó các thu c t n t ữ i d ng không ion. Do v y đi u ch nh pH là m t trong nh ng
ủ ệ ấ ả ố bi n pháp làm tăng kh năng h p thu c a thu c [34].
ả ủ ướ ố ộ ế ố ụ ọ ờ T c đ ch y c a n ộ c b t ph thu c vào 3 y u t : th i gian trong ngày,
ứ ể ạ ướ ọ ộ lo i kích thích và m c đ kích thích. Th tích n c b t hàng ngày là 0,5 2 lít,
ự ệ ạ ạ ậ ợ ố ố phù h p cho s hydrat hóa d ng thu c qua niêm m c mi ng. Vì v y c t polyme
ướ ườ ượ ệ ệ ố thân n c th ng đ ố ố c dùng cho h phân ph i thu c [18]. Tuy nhiên vi c nu t
ọ ạ ưở ả ụ ủ ự ế ể ố ộ ướ n c b t l ả i làm nh h ủ ng đ n sinh kh d ng c a thu c. S chuy n đ ng c a
ủ ệ ệ ể ố ố các mô trong mi ng khi ăn u ng và nói chuy n, ng có th làm bong thu c [31].
b) Y u t
ế ố ệ b nh lý
ộ ố ệ ị ệ ể ả ề ặ ưở ớ ề ớ ế M t s b nh ho c đi u tr b nh có th nh h ng t i b dày l p t bào
ạ ẫ ổ ặ ế ả ủ ể ế ặ ưở ế bi u mô ho c bi n đ i đ c tính c a niêm m c d n đ n nh h ng đ n sinh kh ả
ố ủ ụ d ng c a thu c.
ượ c) D c lý
ể ượ ế ệ ạ ạ ế ế ụ ề D ng bào ch niêm m c mi ng có th đ c thi t k cho m c đích đi u tr ị
ị ặ ụ ề ề ặ ỗ ố ị ị ạ t i ch ho c toàn thân, tùy m c tiêu đi u tr , đ c tính thu c, và v trí đi u tr mà
ế ạ ọ ợ ự l a ch n d ng bào ch thích h p.
ế ố ộ ề d) Các y u t ứ thu c v công th c
19
ượ ấ * D c ch t
ệ ố ự ả ấ ộ ố ưở S ion hóa, h s phân b D/N, pH, đ tan, tính th m,... nh h ớ ng l n
ố ủ ế đ n SKD c a thu c [19].
ượ ệ ấ ị Ngoài ra d c ch t dùng cho khoang mi ng không nên có mùi v riêng,
ứ ệ ầ ạ ị không kích ng niêm m c mi ng và không kích thích dây th n kinh v giác,...vì
ế ố ế ướ ọ ạ ả ố các y u t này gây ti c b t và kèm theo ph n x nu t [1], [3]. t n
* Polyme dính
ủ ệ ế ế ạ ạ ặ ượ ố Đ c tính k t dính c a d ng thu c k t dính niêm m c mi ng đ ế c quy t
ế ố ả ườ ở ị đ nh b i 2 y u t ủ : kh năng dính c a polyme và môi tr ế ng polyme ti p xúc. Các
ượ ử ụ ướ polyme d ầ c s d ng làm thành ph n dính, chúng tan trong n c và khi khô có
ể ướ ừ ề ặ ự ủ ể ọ ướ ế ươ ẫ th hút n b m t sinh h c và s di chuy n c a n c t c d n đ n t ng tác
ể ở ạ ề ệ ể ữ ạ m nh. Nh ng polyme này cũng có th d ng s n s t khi hydrat hóa có th làm
ư ủ ề ặ ế ươ ẫ ạ ố ờ tăng th i gian l u c a thu c trên b m t niêm m c và d n đ n t ng tác dính.
▪ ủ ạ ủ ế ả ộ ộ ố Các thu c tính c a polyme tác đ ng đ n kh năng dính c a d ng thu c
[13], [34]:
ố ượ ử ự ế ố ượ ọ Kh i l ng phân t : L c k t dính sinh h c tăng khi kh i l ng phân t ử
ườ ố ượ ử ừ polyme tăng. Thông th ng kh i l ng phân t polyme t 100,000 800,000 .
ắ ầ ớ ự ự ế ủ ế ộ ộ ọ Đ linh đ ng: S k t dính sinh h c b t đ u v i s khu ch tán c a các
ể ủ ứ ế ế ỗ ộ ộ chu i polyme trong vùng ti p xúc. Vì th , m c đ linh đ ng đáng k c a các
ự ế ế ị ả ấ ầ ỗ ộ ủ ớ chu i polyme quy t đ nh s k t dính v i ch t nh y. Kh năng linh đ ng c a
ế ị ế ớ ộ ệ ố polyme là do đ nh t và h c t khu ch tán quy t đ nh.
ậ ộ ậ ộ ế ế ả ế M t đ liên k t chéo: Khi tăng m t đ liên k t chéo, kh năng khu ch
ủ ướ ệ ố ẽ ậ ả ươ ở ủ tán c a n c vào h th ng polyme s ch m đi, kh năng tr ng n c a polyme
ế ấ ả ầ ả ẫ ả ớ ậ ủ gi m d n đ n kh năng xâm nh p c a polyme v i ch t nh y gi m.
ứ ộ ế ự ẽ ệ ỏ ơ S tích đi n: Các polyme không ion hóa thì m c đ k t dính s nh h n
ượ ố ượ các polyme đ ữ c ion hóa. Thêm vào đó, nh ng cation polyme có kh i l ng phân
ư ườ ế ả ố ử ớ t l n nh chistosan th ng có kh năng k t dính t t.
20
ậ ủ ả ộ ồ ỏ ồ ộ N ng đ polyme: N ng đ polyme nh , kh năng xâm nh p c a polyme
ấ ỏ ươ ữ ề ầ ầ vào ch t nh y nh và t ấ ng tác gi a polyme và ch t nh y không b n. Thông
ườ ủ ậ ả ồ ộ th ạ ng n ng đ polyme tăng thì kh năng xâm nh p c a polyme vào niêm m c
ộ ồ ộ ế ế ề ẫ ỗ tăng d n đ n đ k t dính tăng. Tuy nhiên m i polyme đ u có m t n ng đ t ộ ớ i
ượ ộ ồ ộ ượ ậ ả ạ h n, v t quá n ng đ này các polyme không xáo tr n đ c, vì v y gi m kh ả
ủ ế năng k t dính c a polyme.
ự ươ ẽ ở ươ ở S tr ng n : Quá trình hydrat hóa s giúp polyme tr ạ ng n và t o
ạ ướ ử ư ủ ộ ộ ợ ộ thành m t m ng l i phân t thích h p cũng nh tăng đ linh đ ng c a các
ệ ố ủ ậ ả ằ ỗ chu i polyme nh m tăng kh năng xâm nh p c a polyme vào h th ng màng
nh y.ầ
ủ ả ấ ấ ưở C u trúc không gian c a polyme: C u trúc không gian nh h ng không
ỏ ớ ủ ế ả nh t i kh năng k t dính c a polyme.
▪ ượ ọ ạ ượ Polyme đ c g i là c các tiêu chí sau [31], [45]: lý t ngưở khi đ t đ
ủ ấ ẩ ả ộ Polyme và các s n ph m thoái hóa c a nó không đ c và không h p thu
ệ ạ qua niêm m c mi ng.
ứ ệ ạ Không kích ng niêm m c mi ng.
ấ ẩ ủ ả ươ ở ộ ủ Có kh năng bao ph , th m m, tr ọ ng n , đ tan và phân h y sinh h c
t.ố t
ộ ề ơ ọ ố ạ Dính nhanh vào niêm m c và có đ b n c h c t t.
ố ợ ễ ả ớ ở ớ ự ả ố D ph i h p v i thu c và không gây c n tr i s gi t i phóng d ượ c
ủ ả ả ấ ch t, không phân h y trong khi b o qu n.
ẻ ặ ộ ố ề Có đ c tính m m d o, đ dính t t, kéo dãn, bong tróc t ố ở ứ ộ ế m c đ k t t
ớ ạ ọ ế ợ dính sinh h c và phù h p v i d ng bào ch .
ố ượ ử ố ư ợ Kh i l ng phân t i u và pH thích h p. t
ứ ế ấ ả ố Có kh năng c ch enzym và có tính th m t t.
ấ ợ Có c u trúc không gian thích h p.
ợ Giá thành h p lý.
ấ ẻ * Ch t hóa d o
21
ộ ề ụ ứ ẻ ấ ẻ ế Ch t hóa d o trong công th c bào ch có tác d ng làm tăng đ m m d o
ủ ẻ ấ ả ượ ử ụ ườ và kh năng bám dính c a màng. Các ch t hóa d o đ c s d ng th ng t ươ ng
ề ặ ặ ủ ự ẻ ể ấ ọ ố ớ ố đ i gi ng v m t hóa h c v i polyme. S có m t c a ch t hóa d o có th làm
ổ ố ộ ả ủ ượ thay đ i t c đ gi i phóng c a d ấ c ch t [2].
ứ ề ố ế ộ ố ỏ ế ạ 1.3. M t s nghiên c u v thu c k t dính niêm m c và màng m ng k t dính
ệ ạ niêm m c mi ng
ố ế ề ạ 1.3.1. V thu c k t dính niêm m c
ố ế ứ ạ a) Thu c k t dính niêm m c ch a ACV:
ự ủ ệ ằ ả ộ Nh m c i thi n SKD c a ACV, Yunying Tao và các c ng s đã nghiên
ế ể ạ ầ ầ ượ ứ c u phát tri n vi c u ACV k t dính niêm m c. Vi c u đ ế ằ c bào ch b ng
ươ ươ ớ ớ ph ng pháp vi nhũ t ng v i ethylcellulose (EC), Carbopol (CB) v i các t ỷ ệ l
ượ khác nhau (1/9, 1/7, 1/5, 1/3 w/w). Ethylcellulose, Carbopol đ c hòa tan trong
ỗ ị ầ ị ethanol sau đó phân tán ACV vào dung d ch trên. Rót nhanh h n d ch trên vào d u
ẹ ứ ấ ừ ạ ươ ơ ố parafin nh ch a 2,5% span 80 và khu y t t o nhũ t ớ ng. B c h i ethanol v i
0C trong 2h sau đó gi m nhi
ể ở ẩ ả ấ ả ệ ộ ả áp su t gi m. S n ph m đ nhi t đ 25 ệ ộ t đ
0C cho đ n khi ethanol bay h i h t. Vi c u t o thành đ
ố ơ ế ầ ạ ế ượ xu ng 15 ằ c tách ra b ng
ạ ế ầ ầ ằ ỏ ượ ở cách ly tâm và lo i h t parafin b ng ether d u h a. Vi c u đ ể c đ khô nhi ệ t
ầ ạ ượ ể ằ ộ đ phòng trong 12h. Vi c u t o thành đ c đánh giá hình thái b ng kính hi n vi
ệ ử ả ả ủ ầ ố đi n t ; kh năng gi ộ ế i phóng thu c; đánh giá đ k t dính c a vi c u trên niêm
ộ ổ ế ả ạ ạ ộ ộ ị ứ m c d dày chu t, invivo trên chu t và theo dõi đ n đ nh. K t qu nghiên c u
ớ ỷ ệ ế ầ ấ ả ầ cho th y vi c u k t dính v i t l CB/EC 1:3 kl/kl có hình c u; kh năng gi ả i
ộ ả ố ườ ệ phóng trung bình, t c đ gi i phóng cao trong môi tr ng đ m HCl pH 1,3 và
ấ ở ườ ệ ệ đ m phosphat pH 7,4 và th p môi tr ng đ m phosphat pH 3,6. Tăng t ỷ ệ l CB
ố ộ ả ả ố ộ ả t c đ gi i phóng tăng, tăng t ỷ ệ l EC t c đ gi i phóng gi m. Đánh giá SKD cho
ử ụ ạ ầ ấ ầ ấ ỗ ị ị ế th y giá tr AUC khi s d ng vi c u k t dính cao g p 3 l n d ng h n d ch.
ứ ấ ầ ả ồ ộ Nghiên c u invivo còn cho th y vi c u trên có kh năng duy trì n ng đ ACV
ế ươ ạ ộ ỗ ị ỉ ượ trong huy t t ng chu t 7,2h (d ng h n d ch ch duy trì đ c 3,7h) [46].
22
ự ứ ế ộ ủ Sumeet Dhaliwal và c ng s đã nghiên c u bào ch và đánh giá SKD c a
ế ạ ầ ườ ớ ượ vi c u ACV k t dính niêm m c đ ầ ng tiêu hóa. Vi c u v i chitosan đ c bào
ế ằ ươ ươ ớ ch b ng ph ng pháp vi nhũ t ng v i polyme chitosan, thionat chitosan,
ươ ượ ạ ằ Carbopol 71G và Methocel K15. Nhũ t ng đ c t o thành b ng cách nhũ hóa
ị ướ ầ ị dung d ch ACV trong n c, dung d ch polyme trong acid acetic vào d u parafin
ế ụ ứ ấ ộ ch a Span 80. Ti p t c thêm t ừ ừ t ầ gluteraldehyd, khu y tr n trong 3,5h. Vi c u
ượ ầ ằ ỏ ạ t o thành đ ể ạ ử c tách ra b ng cách ly tâm và r a trong ether d u h a đ lo i
ầ ượ ế ằ ươ parafin. Vi c u Carbopol và Methocel đ c bào ch b ng ph ấ ng pháp phun s y.
ượ ạ ướ ả ươ ầ Vi c u đ c đánh giá hình d ng và kích th c, đánh giá kh năng tr ng n , t ở ỷ
ế ầ ả ả ế ả ệ l vi c u hóa, kh năng k t dính, gi i phóng invitro và invivo. K t qu nghiên
ồ ạ ủ ấ ờ ạ ị ấ ứ c u cho th y th i gian t n t i c a ACV t ớ i v trí h p thu (tá tràng) tăng lên v i
ứ ử ụ công th c s d ng chitosan, thiolat chitosan, Carbopol 71G và Methocel K15M. Vi
ượ ạ ừ ế ả ấ ớ ầ c u đ c t o thành t thiolat chitosan có kh năng k t dính l n nh t. Giá tr ị
ớ ố ử ụ ấ ầ ạ ầ ị ứ AUC khi s d ng vi c u g p 4 l n so v i u ng d ng dung d ch. Nghiên c u
ả ấ ầ ồ ộ ế invivo còn cho th y vi c u trên có kh năng duy trì n ng đ ACV trong huy t
ạ ộ ị ỉ ượ ươ t ng chu t 24h (d ng dung d ch ch duy trì đ c 5h) [43].
ợ ụ ố ươ ệ ạ ấ ặ L i d ng đ c tính niêm m c mũi có di n tích h p thu thu c t ố ớ ng đ i l n
ư ả ữ ơ ạ ị ự ấ ố ộ và kh năng l u tr thu c lâu h n t i v trí h p thu. Ibrahim và các c ng s đã
ứ ủ ế ế ệ ả ố ti n hành nghiên c u kh năng k t dính c a các hydrogel trong h phân ph i
ố ạ ứ ớ thu c t i mũi ch a ACV v i các polyme chitosan, Carbopol 971P, PVP. Gel
ặ ượ ạ ằ Carbopol và PVP (có PEG 600 ho c glycerin đ c t o thành b ng cách phân tán
(cid:0) ướ ế ụ ế ợ ấ ộ ượ polyme vào n c k t h p khu y tr n. Gel PVP ti p t c đ ế c chi u tia v iớ
ể ạ ế ộ ượ ườ c ng đ 15kGy, 20kGy đ t o liên k t chéo. Gel chitosan đ ế ằ c bào ch b ng
ả ị ủ cách hòa tan chitosan trong dung d ch acid lactic và aldehyd glutaric. Kh năng c a
ượ ự ể ờ ạ ế ằ ỏ ị gel đ ừ c xác đ nh b ng l c đ tách r i d ng bào ch ra kh i mô màng mũi c u.
ặ ủ ớ ự ế ả ấ ự ế K t qu cho th y: gel chitosan và gel PVP 3% v i s có m t c a PEG có l c k t
ố ộ ả ặ ủ ự ấ ớ dính l n nh t. S có m t c a PEG và glycerin làm tăng t c đ gi i phóng ACV ra
ỏ ườ ố ộ ả ế ộ ượ ấ kh i gel. Tăng c ng đ chi u sáng t c đ gi i phóng d ả c ch t gi m và c ườ ng
23
ủ ể ạ ứ ươ ế ộ đ 15kGy là đ đ t o liên k t chéo cho gel PVP. Nghiên c u t ủ ng tác c a
ừ ủ ệ ấ ầ ạ ớ thành ph n gel v i niêm m c mũi c u ế b nh cho th y trong các gel đã bào ch ,
ấ ớ ạ gel PVP là an toàn nh t v i niêm m c (gel chitosan và gel Carbopol có hi n t ệ ượ ng
ử ụ ứ ế ạ ơ viêm, xung huy t m ch), công th c có PEG s d ng an toàn h n glycerin [26].
ố ế ứ ượ ạ ấ b) Thu c k t dính niêm m c ch a d c ch t khác:
ộ ự ứ ế L.B.Rodrigues và các c ng s ỏ đã ti n hành nghiên c u màng m ng
ế ạ ỏ ắ ớ dexamethason k t dính niêm m c m t v i polyme là chitosan. Màng m ng đ ượ c
ế ướ ạ ớ ượ ấ bào ch d ớ i d ng 1 l p và 2 l p. Dexamethason đ ồ c phân tán đ ng nh t vào
ạ ớ ị ượ ế ằ ượ dung d ch chitosan. D ng 1 l p đ c bào ch b ng cách hòa tan d ấ c ch t vào
ể ị ở dung d ch chitosan 2% và acid acetic 2% sau đó đ khô trong đĩa petri nhi ệ ộ t đ
ừ ế ỏ ỏ ớ phòng t 1 3 ngày cho đ n khi màng m ng hình thành. Màng m ng 2 l p đ ượ c
ế ằ ổ ỏ ớ ớ ế ụ ấ bào ch b ng cách đ thêm 1 l p polyme lên trên màng m ng 1 l p, ti p t c s y
ế ỏ ỏ ượ ề khô cho đ n khi màng m ng hình thành. Màng m ng đ ứ c nghiên c u v kh ả
ướ ả ệ ả năng hút n c, gi i phóng trên invitro, phân tích nhi ế t vi sai,... K t qu nghiên
ấ ả ả ỏ ứ c u cho th y: kh năng hút n ướ ấ ả c t ề t c các màng m ng đ u có kh năng hydrat
ấ ớ ả ớ ỏ ấ hóa nhanh và cao nh t v i màng m ng chitosan 2 l p. Dexamethason có b n ch t
ướ ữ ể ả ỗ không tan trong n ế c nên có th làm gi m liên k t gi a các chu i polyme làm
ả ướ ớ ỏ ỏ tăng kh năng hút n c. Màng m ng 1 l p hút n ướ ớ c t i 200% và màng m ng 2
ọ ượ ứ ượ ấ ầ ầ ỏ ớ ớ l p t i 253% tr ng l ng ban đ u, g p 2 l n màng m ng không ch a d ấ c ch t.
ả ờ ứ ế ả ủ ỏ Nghiên c u invitro cho k t qu th i gian gi ơ i phóng c a màng m ng dài h n
ỏ ắ ố ướ ỷ ệ ả ớ ớ thu c nh m t qui ề c v i cùng li u dùng. T l gi i phóng DC l n nh t ấ ở
ả ỏ ớ ớ ỏ ả màng m ng 1 l p. Màng m ng 2 l p có kh năng kéo dài gi i phóng DC trong
ề ầ nhi u tu n [30].
ự ể ộ ế ứ Jingshu Piao và c ng s đã nghiên c u phát tri n pellet metflomin.HCl k t
ệ ạ ạ ớ dính niêm m c mi ng v i 4 lo i polyme HPMC, natri alginat, HPMC/Carbopol,
ầ ượ ế ằ NaCMC. Đ u tiên, pellet đ c bào ch b ng cách bao metflomin.HCl lên nhân
ạ ơ tr . Sau đó 4 lo i polyme HPMC, Na alginat, HPMC/Carbopol, Na CMC đ ượ c
0C. Pellet t o thành đ ạ
ừ ạ ớ ệ ộ ầ phun lên pellet v a t o ra v i nhi t đ đ u vào gi ữ ở 60 ượ c
24
ộ ế ộ ề ươ ử ấ ầ đánh giá đ b n, đ k t dính, t ữ ng tác gi a phân t ớ ch t nh y v i polyme, đánh
ả ứ ế ề ả ấ giá gi i phóng invitro và invivo. K t qu nghiên c u cho th y v hình thái pellet
ề ặ ơ ẵ ầ ở hình c u b m t tr n nh n, kích th ướ ừ c t 1,51,7mm. Pellet bao b i HPMC có đ ộ
ơ ọ ố ơ ế ợ ở ề b n c h c t t h n pellet bao b i NaCMC. Khi k t h p HPMC/Carbopol thì
ị ự ả ơ ớ ượ ở kho ng ch u l c nén l n h n pellet HPMC. Pellet đ c bao b i Na CMC có kh ả
ế ấ ượ ở ươ năng k t dính cao nh t. Pellet đ c bao b i natri alginat có t ữ ng tác gi a polyme
ư ạ ạ ầ ấ ờ ấ và ch t nh y thì cao nh t và có th i gian l u t ấ i d dày lâu nh t. Natri alginat và
ộ ẻ ộ ả ủ ố ượ NaCMC làm tăng đ d o dai c a pellet và có t c đ gi i phóng d ấ ề c ch t đ u
ạ ổ ơ ị ạ ặ đ n và n đ nh h n hai lo i pellet còn l i [27].
ề ặ ứ ự ế ộ ủ Noha Adel Nafee và các c ng s đã ti n hành nghiên c u v đ c tính c a
ứ ế ế ế ệ ạ mi ng dán k t dính niêm m c mi ng ch a cetylpyridinium clorid. Mi ng dán s ử
ượ ụ d ng tá d ớ c polyvinyl alcohol (PVA), hydroxyethyl cellulose (HEC), chitosan v i
ượ ố ị ế ượ ỷ ệ t l 1%, 1.5%, 2%, Glycerin đ c c đ nh là 5%. Mi ng dán đ ế ằ c bào ch b ng
ươ ế ượ ố ượ ề ph ng pháp hòa tan. Mi ng dán đ ộ ồ c đánh giá đ đ ng đ u kh i l ng và b ề
ự ế ộ ớ ọ ờ ồ ề dày, pH, đ nh t, co dãn, th i gian ti m tàng, l c k t dính sinh h c, n ng đ ộ
ấ ả ả ọ ủ ứ ế ả ổ ượ d c ch t và kh năng gi i phóng và tu i th c a thu c. ố K t qu nghiên c u cho
(cid:0) ế ấ ườ ề ố ượ ừ th y: mi ng dán có đ ng kính 10mm, b dày 0,6 0,2mm, kh i l ng t 84
ề ặ ệ ả ơ ị ứ 234mg, pH b m t chênh l ch nhau kho ng 1,5 đ n v do đó không kích ng
ề ạ ờ ừ ứ ự ế ế niêm m c, th i gian ti m tàng t 3 10h , mi ng dán ch a PVA có l c k t dính
ả ọ ả ượ ấ ấ ị sinh h c và kh năng gi i phóng d ổ c ch t cao nh t và n đ nh trong 7h [35].
ụ ề ệ ễ ấ ạ ị Nh mằ m c đích đi u tr các b nh nhi m n m vùng âm đ o. Afat A.
ứ ế ế ọ ứ Ramadam đã nghiên c u bào ch và đánh giá gel k t dính sinh h c ch a
ượ ạ ằ ớ miconazol nitrat. Gel đ ố ợ c t o thành b ng cách ph i h p miconazol nitrat v i các
ạ ượ ế gel HPMC, natri alginat, Carbopol 934. Đánh giá gel t o thành thu đ ả c k t qu :
ủ ượ ộ ệ ấ ươ ự Đ tan c a d c ch t trong đ m pH 4,75 là 10,88 mg/ml, đây là môi t ng t pH
ữ ủ ạ ộ ộ ớ âm đ o (pH 4 5). Đánh giá pH, đ nh t, đ dính gi a 3 gel trên thì pH c a gel
ủ ằ ộ ớ ộ HPMC và Na alginat n m trong vùng 4 5, đ nh t và đ dính c a gel Na alginat
ộ ả ấ ố ầ ừ ủ ả cao nh t. T c đ gi i phóng c a gel gi m d n t gel HPMC> gel Carbopol> gel
25
ủ ấ ả natri alginat. Khi thêm tween 80 thì kh năng th m c a gel qua màng cellulose,
ượ ứ ộ ả ệ ưở ủ ộ qua da đ c tăng rõ r t và m c đ nh h ồ ng c a tween 80 n ng đ 1% là cao
ấ nh t [15].
ỏ ệ ế ạ 1.3.2. Màng m ng k t dính niêm m c mi ng
ử ụ ễ ả ị ượ Nguy n Th Th o đã s d ng các tá d c chitosan, Carbopol, HPMC khi
ứ ứ ệ ế ằ ạ ỏ nghiên c u màng m ng k t dính niêm m c mi ng ch a acyclovir b ng ph ươ ng
ế ạ ấ ả ượ ượ pháp tráng film. K t qu cho th y lo i tá d c và t ỷ ệ l tá d ả c có nh h ưở ng
ả ượ ấ ừ ượ ả ế đ n kh năng gi i phóng d c ch t t ỏ màng m ng. Tăng l ng chitosan và
ả ả ả ả Carbopol, HPMC thì kh năng gi ả i phóng ACV gi m. Kh năng gi i phóng ACV
ở ố ợ ỏ ơ ớ ỏ màng m ng HPMC cao h n màng m ng chitosan. Khi Carbopol ph i h p v i
ả ả ố ợ ả HPMC E6 thì kh năng gi ớ i phóng ACV tăng lên và gi m khi ph i h p v i
ả ớ ả ố ợ HPMC E15. Khi natri alginat ph i h p v i HPMC E6 thì kh năng gi i phóng
ố ợ ạ ả ỏ ớ ACV tăng lên và gi m khi ph i h p v i HPMC E15. Màng m ng t o ra có kh ả
ả ượ ề ặ ấ ờ năng gi i phóng d c ch t cao, đ u đ n, kéo dài trong 4 gi [12].
ế ế ọ ộ ứ Lê Ng c Bích đã ti n hành nghiên c u bào ch và đánh giá đ dính và kh ả
ả ượ ế ấ ỏ năng gi i phóng d ạ ứ c ch t invitro màng m ng ch a ACV k t dính niêm m c
ử ụ ứ ệ mi ng. Polyme dính s d ng trong nghiên c u là HPMC, natri alginat. Màng
ỏ ượ ế ằ ươ ứ ế ả m ng đ c bào ch b ng ph ấ ng pháp tráng film. K t qu nghiên c u cho th y
ượ ả ả ượ ấ ờ khi tăng l ng HPMC thì kh năng gi i phóng d ả c ch t và th i gian dính gi m.
ỷ ệ ấ ẻ ố ộ ứ ộ ả ượ ư ấ Tăng t ch t hóa d o t c đ và m c đ gi l i phóng d ờ c ch t tăng nh ng th i
ử ụ ẻ ấ ạ ả ờ gian dính gi m, trong 3 lo i ch t hóa d o s d ng, th i gian dính dài nh t ấ ở
ấ ở ứ ắ ỏ ứ ỏ màng m ng ch a PG và ng n nh t ả màng m ng ch a PEG 400, tuy nhiên nh
ủ ẻ ả ạ ấ ả ượ ấ ưở h ng c a lo i ch t hóa d o lên kh năng gi i phóng d c ch t không theo quy
ừ ậ ả ưở ả ư ứ ố ư ạ lu t. T phân tích nh h ng trên tác gi đ a ra công th c t i u trong ph m vi
ề ả ả ầ ạ kh o sát đ t yêu c u v gi i phóng trong 6h [11].
ứ ử ụ ự ộ Padmavathy Tallury và c ng s đã nghiên c u s d ng poly(ethylen co
ứ ế ể ạ ố ỗ ợ ỏ vinyl acetat) (EVA) đ bào ch màng m ng d ng c t ch a h n h p clorhexidin
ệ ạ ỏ ượ (CHX) và acyclovir (ACV) dính niêm m c mi ng. Màng m ng đ c bào ch ế
26
ươ ố ấ ằ b ng ph ơ ng pháp b c h i dung môi v i t ớ ỷ ệ ượ l d c ch t ACV/ CHX là 100/0;
ế ượ ỏ 75/25; 50/50; 25/75, 0/100. Màng m ng sau khi bào ch đ ự ả c đánh giá s nh
ố ợ ượ ủ ệ ấ ầ ưở h ng c a vi c ph i h p d ồ c ch t và thành ph n đ ng polyme đ n t c đ gi ế ố ộ ả i
ượ ố ợ ư ế ấ ả ượ phóng d ấ c ch t. K t qu cho th y khi ch a ph i h p d c ch t, t ấ ỷ ệ ả l i gi
ố ợ ỷ ệ ủ ơ ả phóng c a ACV luôn cao h n CHX. Khi ph i h p t l 50/50 ACV gi i phóng
ơ ỷ ệ ả ố ươ ứ cao h n CHX 30%. Các t ỷ ệ l khác, t gi l i phóng thu c t ớ ồ ng ng v i n ng
ợ ỗ ượ ố ộ ủ đ c a chúng trong h n h p. Tăng l ng vinyl acetat trong c t EVA làm tăng t ỷ
ố ệ ả l gi i phóng thu c [36].
ộ ự ứ S.Senel và c ng s ứ ỏ đã nghiên c u màng m ng và gel chitosan ch a
ệ ạ ượ clorhexidin gluconat (CHX) dùng cho niêm m c mi ng. Gel đ ế ớ c bào ch v i
ứ ộ ỏ ồ n ng đ 1% và 2%, màng m ng chitosan ch a 0,1 và 0,2% có thêm glycerin và
ế ượ ỏ natri penta tripolyphosphat. Màng m ng và gel sau khi bào ch đ c đánh giá kh ả
ướ ớ ặ ể ả ộ ả ấ năng h p thu n c, đ nh t đ c đi m hình thái và kh năng gi i phóng d ượ c
ủ ế ấ ả ấ ấ ạ ố ch t invitro và ho t tính ch ng n m c a chitosan. K t qu cho th y CHX không
ả ưở ế ướ ớ ủ ử ẫ ộ ỏ nh h ả ng đ n kh năng hút n c và đ nh t c a m u th . Màng m ng hút
ể ề ộ ớ ộ ồ ướ n c nhi u (180± 10%) và đ nh t tăng đáng k khi tăng n ng đ chitosan. S ự
ả ượ ấ ừ ượ ơ ở ạ gi i phóng d c ch t t gel đ c duy trì trong 3h, kéo dài h n d ng màng
ố ờ ỏ ả ẹ ẫ ỏ ồ ộ m ng. Su t th i gian gi i phóng màng m ng v n nguyên v n. N ng đ CHX
ả ưở ể ớ ố ộ ả ẽ không nh h ng đáng k t i t c đ gi ố i phóng. Tăng chitosan s làm tăng t c
ộ ả đ gi i phóng CHX [42].
ự ạ ộ ỏ ệ ứ Amal Hassan và c ng s đã nghiên c u màng m ng dính niêm m c mi ng
ị ạ ề ỗ ệ ứ ố ạ d ng vi c t đi u tr t i ch b nh viêm chân răng ch a metronidazol benzoat.
ố ượ ứ ớ ỉ ử ừ ấ Màng film ch ch a chitosan v i kh i l ng phân t khác nhau t th p (LCS),
ứ ỗ ợ trung bình (MCS), cao (HCS) và ch a h n h p chitosan/ (cid:0) caprolacton (CS/CPT)
ế ả ớ v i các t ỷ ệ l khác nhau. K t qu cho th y. ấ Các chitosan khác nhau và t lỷ ệ
ả ưở ế ướ ể ấ ả MCS:CPT nh h ng đ n kích th c ti u phân . Thêm CPT làm gi m % h p th ụ
ả ớ ớ ỏ ỉ ướ n ự ẻ c và kh năng dính so v i màng ch có chitosan. Màng m ng 2 l p có s d o
27
ư ả ấ ả ượ ấ ấ ấ ạ dai nh t nh ng kh năng gi i phóng d ố c ch t th p nh t. Lo i chitosan có kh i
ử ả ả ả ượ ượ l ng phân t cao làm gi m kh năng gi i phóng d ấ c ch t [17].
ự ể ộ ả R.C.Mashru và các c ng s đã phát tri n và đánh giá màng film gi i phóng
ứ ố ư nhanh ch a salbutamol sulfat đ t d ặ ướ ưỡ ớ i l ụ i v i m c tiêu t ứ i u hóa công th c.
ượ ế ằ ươ ứ ơ ố Film đ c bào ch b ng ph ng pháp b c h i dung môi ch a polyme PVA,
ế ế ầ ừ ố ể ố ư ự ả ưở glycerin và manitol. Thi t k đ y đ 3 ủ 3 th a s đ t i u hóa s nh h ủ ng c a
ộ ậ ế ượ ụ ế ế ộ các bi n đ c l p là l ặ ng PVA, glycerin và manitol đ n bi n ph thu c là đ c
ơ ọ ả ả ơ ọ ư ự ặ ố tính c h c và kh năng gi i phóng thu c. Đ c tính c h c nh l c kéo căng, %
ồ ừ ự ể ự ứ ố ư ả ế ế ự dãn, l c đàn h i, t ọ đó đ l a ch n công th c t ế i u. K t qu thi ọ t k l a ch n
ứ ố ư ầ ớ ượ đ c công th c t i u v i thành ph n glycerin 3mg, PVA 20mg, manitol 6mg.
ơ ọ ố ặ ố ị ị màng film trong su t, m n màng, đ c tính c h c t t. Trong dung d ch 1,2 t ỷ ệ l
cho th y sấ ự
ả ệ ố ươ ớ ộ ố thu c gi ứ i phóng là 2 phút v i m c đ 92,11%. H s t ng quan
ứ ườ ướ ấ ườ ướ ươ t ng ng khi hòa tan film trong môi tr ng n c c t và môi tr ng n ọ c b t
ạ nhân t o pH 1,2 [38].
ự ệ ộ ố ỏ ứ Silvia Rossi và c ng s đã nghiên c u h phân ph i ACV qua màng m ng
ứ ệ ằ ạ dính niêm m c mi ng ch a chitosan và poly acrylic acid (PAA) b ng ph ươ ng
ử ụ ẻ ấ ố ơ ớ ượ pháp b c h i dung môi, s d ng glycerin làm ch t hóa d o v i hàm l ng ACV
ạ ỏ ượ ớ là 1mg/1cm2. Màng m ng t o ra đ ỗ c so sánh v i cream ACV 5% (w/w) và h n
ướ ị ườ ả ả ỏ ị d ch n c ACV trên th tr ng. Màng m ng có kh năng bám dính, kh năng
ấ ư ế ượ ấ ị ử ố ả ố hydrat hóa, tính ch t l u bi n, l ng thu c m t b r a trôi, gi i phóng thu c và
ế ả ấ ấ ạ ợ tính th m qua niêm m c má l n. K t qu cho th y thêm PAA vào chitosan làm
ạ ả ả ớ tăng kh năng bám dính trên niêm m c, gi m t ỷ ệ l ộ hydrat hóa. Đ nh t tăng khi
ở ỷ ệ ả ộ thêm PAA vào chitosan t l 1:0,25 và 1:0,75 các t ỷ ệ l ớ khác đ nh t gi m. Đ ộ
ả ượ ầ ượ ả ấ ấ ở ỉ gi i phóng d c ch t gi m khi tăng d n l ng PAA, cao nh t màng ch có
ấ ở ấ chitosan và th p nh t màng có t ỷ ệ l chitosan/PAA là 1/1,3 [41].
ự ứ ộ Kazuyo Takeochi và c ng s đã nghiên c u đánh giá invitro và trên lâm
ứ ế ạ ỏ ỏ ệ sàng màng m ng k t dính niêm m c mi ng ch a indomethacin (IM). Màng m ng
28
ộ ế ể ạ ớ ơ ớ ị ộ ổ dùng đ đánh giá đ k t dính và đ n đ nh là lo i đ n l p v i polyme
ớ ệ ỏ carboxyvinyl (PC). Màng m ng đánh giá trên lâm sàng v i b nh nhân đau vùng
ộ ớ ứ ệ ạ ượ ứ ấ ớ ớ mi ng là lo i hai l p: m t l p ch a d ứ c ch t 0,51% và PC.và l p th 2 ch a
ề ặ ủ ứ ệ ế ả ằ ả ỏ HPC và PEG nh m c i thi n b m t c a màng m ng. K t qu nghiên c u cho
ấ ượ ộ ả ả ố th y khi tăng l ế ng PCV thì kh năng k t dính tăng. T c đ gi i phóng IM t ừ
ứ ứ ả ấ ơ ớ film ch a 0,5% IM th p h n so v i film ch a 1% IM và CP không nh h ưở ng
ượ ấ ượ ư ầ ổ ế ố ộ ả đ n t c đ gi i phóng d c ch t. Hàm l ng IM h u nh không thay đ i trong 4
ử ộ ổ ầ ị ượ ử ệ tu n th đ n đ nh. Film đ c th trên lâm sàng trên 50 b nh nhân đau vùng
ấ ả ứ ệ ấ ỏ ụ mi ng, màng m ng ch a 1% IM m t c m giác đau sau nhanh nh t và tác d ng
ử ệ trên 100% b nh nhân th [29].
29
ƯƠ
Ố ƯỢ
ƯƠ
Ứ
CH
NG 2. Đ I T
NG VÀ PH
NG PHÁP NGHIÊN C U
ố ượ ứ 2.1. Đ i t ng nghiên c u
ứ ệ ạ ỏ Màng m ng ch a acyclovir và clorhexidin dính niêm m c mi ng.
ệ ươ ứ ệ 2.2. Nguyên li u và ph ng ti n nghiên c u
ậ ệ 2.2.1. Nguyên v t li u
Tên nguyên li uệ ố ồ Ngu n g c TCCL STT
Acyclovir Trung Qu cố USP 1
Clorhexidin gluconat 20% Trung Qu cố USP 2
Carbopol 940 3 Trung Qu cố USP
HPMC E15 4 Trung Qu cố USP
Natri alginat 5 Nh tậ FD(cid:0) C
6 PVA (polyvinyl alcohol) Trung Qu cố USP
7 PVP (polyvinyl pyrolidon) Trung Qu cố USP
Glycerin 8 Trung Qu cố USP
ướ ấ N c c t 9 Viêt Nam DĐVNIII
Acetonitril 10 Mỹ TCPT
ệ 11 Triethylamin Vi t Nam TCPT
ệ 12 Acid trifluoroacetic Vi t Nam TCPT
ệ 13 Acyclovir chu nẩ Vi t Nam TCPT
ệ 14 Clorhexidin chu nẩ Vi t Nam TCPT
ả ả ậ ệ B ng 2.1: B ng nguyên v t li u
ế ị ứ 2.2.2. Thi t b nghiên c u
ậ ỹ Cân phân tích, cân k thu t SATORIUS.
30
ệ ố ả H th ng đánh giá gi i phóng qua màng HANSON RESEARCH
Máy đo quang UV VISHITACHI 1800.
ấ ừ Máy khu y t IKA WERKE.
ắ ỏ ệ Máy s c ký l ng hi u năng cao (HPLC).
ụ ủ ụ D ng c th y tinh.
ươ ứ 2.3. Ph ng pháp nghiên c u
ươ ế 2.3.1. Ph ng pháp bào ch
ứ ứ ệ ả ỏ Căn c vào tài li u tham kh o, màng m ng ch a acyclovir và clorhexidin
ệ ạ ượ ự ế ế ả ờ ế k t dính niêm m c mi ng đ c d ki n bào ch kéo dài gi i phóng 6 gi , hàm
2. Màng m ng đ
ả ỏ ượ ế ằ ượ l ng ACV và CHX kho ng 1mg/cm c bào ch b ng ph ươ ng
ớ ơ ố ượ pháp b c h i dung môi v i các tá d c HPMC E15, PVA, glycerin, PVP, natri
ươ ế ư alginat, Carbopol theo các t ỷ ệ l khác nhau. Ph ng pháp bào ch nh sau:
ứ ầ Cân các thành ph n trong công th c.
ươ ở Ngâm polyme cho tr ng n hoàn toàn.
ố ợ ượ ấ ượ Ph i h p d c ch t và tá d c:
ố ợ ứ ỏ ố ỉ ị ớ ề + Màng m ng ch ch a ACV: Nghi n m n ACV trong c i, ph i h p v i
ố ợ ạ ộ ỗ ớ ợ ị glycerin t o b t nhão. Ph i h p h n h p trên v i dung d ch polyme trên.
ố ợ ỉ ứ ỏ ớ ỗ ố ợ + Màng m ng ch ch a CHX: Ph i h p CHX v i glycerin. Ph i h p h n
ớ ị ợ h p trên v i dung d ch polyme trên.
ề ợ ỏ ỗ ố ị ố + Màng m ng h n h p ACV và CHX: Nghi n m n ACV trong c i, ph i
ạ ộ ớ ợ ỗ ị ố ợ ợ h p v i glycerin t o b t nhão, thêm dung d ch CHX vào h n h p trên. Ph i h p
ớ ợ ị ỗ h n h p trên v i dung d ch polyme trên.
ỗ ượ ấ ừ ấ ộ ấ ồ ợ H n h p trên đ ằ c khu y tr n b ng máy khu y t trong 4h cho đ ng nh t.
0C trong 24h.
ấ ở ổ ệ ộ Đ ra đĩa petri s y nhi t đ 40
ươ 2.3.2. Ph ng pháp đánh giá
ươ ự ườ ẩ 2.3.2.1. Ph ng pháp xây d ng đ ng chu n
31
ườ ẩ ượ ự ả ằ ị Đ ng chu n ACV và CHX đ ế c xây d ng nh m xác đ nh kho ng tuy n
ủ ồ ộ ị ườ ướ ọ ạ tính c a n ng đ dung d ch ACV và CHX trong môi tr ng n c b t nhân t o.
ầ ướ ọ ư ệ ả Theo tài li u tham kh o thành ph n n ạ c b t nhân t o nh sau:
KH2PO4: 12mM
NaCl: 40mM
CaCl2: 1,5mM
ướ ừ ủ N c v a đ 1lít
ị ỉ Dung d ch NaOH v a đ đi u ch nh pH 6,2.≈ ừ ủ ề
ươ * Ph ng pháp đo quang
ườ ủ ặ ẩ ị ượ Đ ng chu n c a dung d ch acyclovir ho c clorhexidin đ ự c xây d ng
ươ ằ b ng ph ng pháp đo quang.
ự ườ ẩ • Xây d ng đ ng chu n acyclovir:
ả ướ ạ ọ Cân chính xác 100mg acylovir, thêm kho ng 70ml n ồ c b t nhân t o, r i
ả ướ ọ ừ ủ ạ siêu âm kho ng 60 phút, thêm n c b t nhân t o cho v a đ trong 100ml.
ồ ộ ị Pha loãng thành các dung d ch có n ng đ 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 (cid:0) g/ml.
ể ọ ướ ổ ợ ị Quét ph dung d ch trên đ ch n b c sóng thích h p.
ậ ộ ị ượ ủ Đo m t đ quang c a các dung d ch này ở ướ b ừ c sóng v a tìm đ c.
ự ườ ẩ • Xây d ng đ ng chu n clorhexidin:
ướ ọ Hút chính xác 0,5ml clorhexidin gluconat 20%, thêm n ạ c b t nhân t o
ừ ủ cho v a đ trong 100ml.
ộ ồ ị Pha loãng thành các dung d ch có n ng đ 5, 10, 15, 20, 30 (cid:0) g/ml.
ể ọ ướ ổ ợ ị Quét ph dung d ch trên đ ch n b c sóng thích h p.
ậ ộ ị ượ ủ Đo m t đ quang c a các dung d ch này ở ướ b ừ c sóng v a tìm đ c.
ừ ả ượ ươ ồ ế T các k t qu thu đ ự c xây d ng ph ẽ ồ ị ể ng trình h i qui, v đ th bi u
ố ươ ễ ữ ồ ậ ộ ủ ừ ấ ộ di n m i t ng quan gi a n ng đ và m t đ quang c a t ng ch t.
ươ ệ ắ ỏ * Ph ng pháp s c ký l ng hi u năng cao (HPLC)
ườ ứ ủ ẩ ỗ ị ợ Đ ng chu n c a dung d ch h n h p ch a acyclovir và clorhexidin đ ượ c
ự ằ ươ xây d ng b ng ph ng pháp HPLC.
32
ệ ắ ề Đi u ki n s c ký:
ợ ộ ướ ỗ + Pha đ ng: h n h p A (95% n c; 5% acetonitril; 0,1% trifluoroacetic
acid)
ướ và B (95% acetonitril; 5% n c; 0,1% trifluoroacetic acid).
0C.
ườ ệ ộ ộ + C t Cộ 18 (4,6mm x 150cm), đ ng kính h t 5 ạ (cid:0) m, nhi t đ c t 25
ố ộ + T c đ dòng 1,5ml/phút.
(cid:0) ể + Th tích tiêm 20 l.
ử ướ + Detector t ạ ngo i, b c sóng 253nm.
Cân chính xác 100mg acyclovir và 0,5 ml clorhexidin gluconat 20%, đem siêu
ớ ướ ọ ừ ủ ạ ộ âm v i 70ml n c b t nhân t o, thêm pha đ ng cho v a đ 100ml.
ằ ồ ộ ị ộ Pha loãng dung d ch trên b ng pha đ ng thành các n ng đ 2, 4, 6, 8, 10, 12,
14(cid:0) g/ml.
ạ ắ ệ ắ ư ề ớ ị Đem ch y s c ký các dung d ch này v i đi u ki n s c ký nh trên.
ừ ệ ượ ươ ồ T các di n tích pick thu đ ự c xây d ng ph ẽ ồ ị ể ng trình h i qui, v đ th bi u
ố ươ ễ ữ ồ ủ ừ ấ ộ di n m i t ệ ng quan gi a n ng đ và di n tích pick c a t ng ch t.
ươ ị ượ ượ ỏ ấ 2.3.2.2. Ph ng pháp đ nh l ng d c ch t trong màng m ng
ươ * Ph ng pháp đo quang
ộ ượ ứ ỏ ấ ượ ượ ươ Màng m ng ch a m t d c ch t đ ị c đ nh l ằ ng b ng ph ng pháp đo
ướ quang theo các b ư c nh sau:
ỏ • Màng m ng acyclovir:
ề ả ắ ỏ ỏ ớ ỹ ị C t nh màng m ng, nghi n k , siêu âm kho ng 1,5h v i 70ml dung d ch
NaOH 0,1N.
ứ ể ộ ị ị ị Chuy n toàn b dung d ch trên vào bình đ nh m c 100ml, thêm dung d ch
ắ ỹ ế ọ ạ NaOH 0,1N đ n v ch , l c k và l c.
ầ ỏ ọ ọ ị ị ị ứ B 15ml d ch l c đ u, hút chính xác 1ml d ch l c cho vào bình đ nh m c
ướ ớ ạ ắ ỹ thêm n i v ch và l c k . c t
ộ ấ ` Đo đ h p th ụ ở ướ b c sóng (cid:0) = 250nm.
33
ế ả ẩ ẫ ộ ẩ Song song ti n hành m t m u chu n: Cân chính xác kho ng 80mg ACV chu n,
ế ớ ị ươ ự ượ siêu âm v i 70ml dung d ch NaOH 0,1N sau đó ti n hành t ng t thu đ c dung
ẩ ồ ộ ị d ch chu n có n ng đ 10 (cid:0) g/ml.
ỏ • Màng m ng CHX:
ề ả ắ ỏ ỏ ớ ỹ ướ ấ C t nh màng m ng, nghi n k , siêu âm kho ng 60 phút v i 70ml n c c t.
ứ ể ộ ị ị Chuy n toàn b dung d ch trên vào bình đ nh m c 100ml, thêm n ướ ấ ế c c t đ n
ọ ắ ỹ ạ v ch , l c k và l c.
ầ ỏ ọ ọ ị ị ị ứ B 15ml d ch l c đ u, hút chính xác 1ml d ch l c cho vào bình đ nh m c
ướ ớ ạ ắ ỹ thêm n i v ch và l c k . c t
ộ ấ Đo đ h p th ụ ở ướ b c sóng (cid:0) = 253nm.
ế ẫ ẩ ộ ị Song song ti n hành m t m u chu n: Hút chính xác 0,4ml dung d ch CHX
ế ẩ ẩ ươ ự ượ ẩ ị chu n 20% (80mg CHX chu n), ti n hành t ng t thu đ c dung d ch chu n có
ộ ồ n ng đ 20 (cid:0) g/ml.
ả ượ ế ư K t qu đ c tính nh sau:
T
c
(cid:0) (cid:0)
m
t
mD D
c
ố ượ ượ ấ Trong đó: mt: kh i l ng d c ch t trong màng film.
ố ượ ượ ẩ ấ ẫ mc: kh i l ng d c ch t trong m u chu n.
ậ ộ ủ ị ử Dt: m t đ quang c a dung d ch th .
ậ ộ ủ ẩ ị Dc: m t đ quang c a dung d ch chu n.
ươ ệ ắ * Ph ỏ ng pháp s c ký l ng hi u năng cao
● ẫ ử M u th :
ề ả ắ ỏ ỏ ộ ớ ỹ C t nh màng m ng, nghi n k , siêu âm kho ng 1,5h v i 70ml pha đ ng đ ể
hòa tan.
ị ứ ộ ị ộ Chuy n ể toàn b dung d ch trên ế vào bình đ nh m c 100ml, thêm pha đ ng đ n
ọ ắ ỹ ạ v ch , l c k và l c.
34
ầ ỏ ọ ọ ị ị ị ứ B 15ml d ch l c đ u, hút chính xác 1ml d ch l c cho vào bình đ nh m c
ộ ớ ạ thêm pha đ ng t ắ ỹ i v ch và l c k .
● ẫ ẩ M u chu n:
Cân chính xác 80mg ACV và 0,4 ml CHX gluconat 20%, đem siêu âm v iớ
ứ ể ộ ộ ị ế 70ml pha đ ng, chuy n vào bình đ nh m c 100ml và thêm pha đ ng cho đ n
v ch.ạ
ằ ồ ộ ộ ị Pha loãng dung d ch trên b ng pha đ ng thành n ng đ 10 (cid:0) g/ml.
S
ệ ắ ạ ắ ư ụ ề ị ớ Đem ch y s c ký dung d ch này v i đi u ki n s c ký nh m c 2.3.2.1:
C
S
X
X
C S
S
(cid:0) (cid:0)
ộ ẫ ử ồ Trong đó : Cx: N ng đ m u th .
ộ ẫ ẩ ồ CS: N ng đ m u chu n.
ủ ệ ề ẫ ử Sx: Di n tích (chi u cao) c a pic m u th .
ủ ệ ẩ ẫ SS: Di n tích c a pic m u chu n.
ầ ượ ứ ừ ỏ Yêu c u: Hàm l ng acyclovir trong màng m ng ch a t 98,5 101% và
ừ ố ượ ớ clorhexidin t 98 101% so v i kh i l ng ghi trên nhãn.
ươ ả ả ượ ấ 2.3.2.3. Ph ng pháp đánh giá kh năng gi i phóng d c ch t qua màng
ệ ố ử ụ ả ớ S d ng h th ng đánh giá gi i phóng qua màng Hanson research v i các
ề ệ đi u ki n sau:
ả + Màng gi i phóng: Màng cellulose acetat, kích th ướ ỗ ố c l x p 0,45 (cid:0) m.
ườ ướ ọ ế ạ + Môi tr ng khuy ch tán: N c b t nhân t o.
0C±0,5.
ệ ộ + Nhi t đ 37
2.
ề ặ ệ ế + Di n tích b m t khuy h tán: S= 1,76cm
ố ộ ấ + T c đ khu y: v= 400 vòng/phút.
2.
ử ẫ ỏ M u th : Màng m ng có S= 1,76cm
35
ấ ẫ ạ ể ờ L y m u: t ỗ ầ ấ i các th i đi m 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360 phút. M i l n l y
ờ ổ ồ ườ ế ớ 0,5ml đ ng th i b sung 0,5ml môi tr ng khuy ch tán m i.
ượ ượ ử ằ ẫ ươ ị Đ nh l ng hàm l ng trong m u đem th b ng ph ng pháp đo quang (màng
ứ ỏ ượ ặ ấ ươ ứ ỏ m ng ch a 1 d c ch t) ho c ph ng pháp HPLC (màng m ng ch a 2 d ượ c
ượ ụ ấ ch t) đ c trình bày m c 2.3.2.2.
ộ ả ứ ượ ấ ỏ ỏ Đánh giá m c đ gi i phóng d c ch t ra kh i màng m ng theo công
n
th c:ứ
(cid:0) (cid:0) (cid:0) (cid:0)
CvVCQ
t
t
i
i
1
t
(cid:0)
X
100
Q t m
t
(cid:0) (cid:0)
ỷ ệ ượ ả ừ ỏ ạ ờ Trong đó : Xt: T l % d ấ c ch t gi i phóng t màng m ng t ể i th i đi m t (%).
ổ ượ ượ ả ạ ờ Qt: T ng l ng d ấ c ch t gi i phóng t ể i th i đi m t (mg).
ườ ế ể V: Th tích môi tr ng khuy ch tán (ml).
ỗ ầ ấ ể ẫ v: Th tích m i l n l y m u (ml).
ộ ượ ồ ấ ườ ạ ể ờ Ct : N ng đ d c ch t trong môi tr ế ng khuy ch tán t i th i đi m t
(mg/ml).
ộ ượ ồ ấ ườ ạ Ci: N ng đ d c ch t trong môi tr ế ng khuy ch tán t ờ i các th i
ướ ể đi m tr c đó (mg/ml).
ố ượ ượ ấ ỏ mt: Kh i l ng d ử c ch t có trong màng m ng đem th .
ươ ế ả 2.3.2.4. Ph ng pháp đánh giá kh năng k t dính
ươ ự ế (cid:0) Ph ng pháp đánh giá l c k t dính
ự ế ụ ệ ả ượ ộ ụ Theo tài li u tham kh o [28], b d ng c đánh giá l c k t dính đ c mô
ỏ ph ng theo hình 2.2:
36
ơ ồ ế ị Hình 2.2: S đ thi ự ế t b đo l c k t dính
ề ử ệ Đi u ki n th :
ườ ị Môi tr ệ ng: dung d ch Kreb (đ m phosphat pH= 6,6)
ố ộ ỏ ọ ọ T c đ nh gi t: 100gi t/phút.
ấ ề ạ ợ Ch t n n: niêm m c má l n.
ỏ ượ ắ ớ ư ệ ặ Màng m ng đ ệ c c t v i di n tích 3cm (cid:0) 3cm đ t vào thí nghi m nh hình
ượ ặ ế ấ ị 2.1. Dung d ch Kreb đ c cho vào sao cho x p m t t ạ bào niêm m c và duy trì
ể ả ặ ờ ố ế ậ ự ệ trong su t th i gian thí nghi m. Đ t qu cân 5g đ thi ữ ế t l p l c k t dính gi a
ế ạ ấ ả ỏ màng m ng và t bào niêm m c. Sau 5 phút nh c qu cân ra và nh n ỏ ướ ớ ố c v i t c
ọ ở ả ế ị ằ ớ ộ đ 100 gi t/ phút bên ph i thi t b thăng b ng hai cánh tay đòn cho t i khi nào
ỏ ề ặ ế ỏ ạ màng m ng tách ra kh i b m t t bào niêm m c.
ươ ờ (cid:0) Ph ng pháp đánh giá th i gian dính
ụ ệ ả ờ ượ ộ ụ Theo tài li u tham kh o [11], b d ng c đánh giá th i gian dính đ c mô
ỏ ph ng theo hình sau:
37
ơ ồ ế ị Hình 2.3: S đ thi ờ t b đo th i gian dính
ề ử ệ Đi u ki n th :
ườ ử ướ ọ ạ Môi tr ng th : N c b t nhân t o.
ố ộ ọ T c đ gi t: v= 2ml/phút.
ể ườ Th tích môi tr ng: V= 25ml.
(cid:0) ắ ớ ỏ ướ ượ ặ Màng m ng c t v i kích th c 3cm 3cm đ c đ t vào đáy bình nón, m ở
ướ ả ừ ạ ọ ớ ố ề ộ ố ị khoá K1cho n c b t nhân t o ch y t bình d ch truy n xu ng v i t c đ v=
ắ ầ ể ạ ờ ỏ ướ 2ml/phút. T i th i đi m này màng m ng b t đ u hút n ấ c và xu t hi n t ệ ươ ng
ớ ề ặ ế ữ ể ỏ ạ tác dính gi a màng m ng v i b m t ti p xúc. Khi th tích trong bình nón đ t
ỏ ọ ứ ể ả ở ể ờ m c 25ml, m khoá K2 đ ch y nh gi t duy trì th tích 25ml. Th i gian dính
ờ ừ ở ớ ỏ ượ đ ả c tính là kho ng th i gian t khi m khoá K1 cho t i khi màng m ng bong ra
ỏ ề ặ ế kh i b m t ti p xúc.
ươ ộ ồ ề ượ 2.3.2.5. Ph ng pháp đánh giá đ đ ng đ u hàm l ng
ỏ ượ ượ ế ắ ỏ Màng m ng sau khi đ c tháo khuôn đ c c t thành các mi ng nh có
2. Đ nh l ị
ệ ượ ượ ừ ế di n tích 1,76cm ng hàm l ng ACV và CHX trong t ng mi ng riêng
ươ ộ ồ ụ ề ượ ẽ r theo ph ng pháp ghi m c 2.3.2.2. Đánh giá đ đ ng đ u hàm l ng đ ượ c
ế ti n hành theo DĐVN IV:
38
ộ ồ ề ượ ả ượ ế ế Đ đ ng đ u hàm l ng ph i đ c ti n hành trên 10 mi ng riêng r ẽ
ượ ấ đ ấ ỳ c l y b t k .
ử ế ế ầ ẩ ạ ơ ị ị Ch ph m đ t yêu c u phép th n u không quá 1 đ n v có giá tr hàm
ằ ớ ạ ủ ượ ượ l ng n m ngoài gi i h n 85 115% c a hàm l ơ ng trung bình và không có đ n
ị ượ ằ ớ ạ ủ ượ ị v nào có giá tr hàm l ng n m ngoài gi i h n 75 125% c a hàm l ng trung
bình.
