Gen, Li u pháp hormone, và M t đ nhũ nh ậ ộ ệ ả
ng c a hi n t
ủ
ưở
ệ ượ
ệ
ủ
nh h ụ ể
ườ
ạ ọ
ọ ứ
ướ ầ
ơ
ọ
ệ
ứ
ộ ồ
c đ u Julius,Tr ị ề ơ
ng con ng
ọ
ố
ườ
ưỡ
ươ
ọ ộ ị
ả ả ủ ậ ng c qua tia X) ,m t nhân t ố ở ắ ắ ả ư ậ ộ ủ ơ ụ ừ ữ ủ ự ổ ư ỉ ộ ụ ữ ệ ữ ị ả ớ ở ứ ỉ ệ ượ ữ ụ ể ệ ệ ử ụ ỏ ố ả ậ ữ ủ ả ớ ị ụ ố ộ ng trình chi u b phim v ung th vú. Có 795 ng ề ư ệ ướ ườ ử ụ ử ụ ứ ệ ả ờ c tính đ n. Có 781 ng i không bao gi ờ ử ụ ả ế ả ố
c đánh giá nh s d ng ph c phân tích s d ng phép h i quy tuy n tính. M t s khác bi ậ ộ ố ươ ồ ế ờ ử ụ ử ụ ổ ỉ ệ ự ữ ệ ầ i không bao gi ệ ườ ử ụ s d ng đã cho th y trong nh ng ng ấ ờ ử ụ ữ ể ườ ữ ặ ng t ươ ự ng c a li u pháp hormone trên t l ỉ ệ ặ ượ
ả ấ ư ưở ụ ữ ườ ụ ữ ớ ể ữ ư ữ ặ i có ki u gen GA ho c AA (0,98%; P = 0,53). Hi n t ơ ườ ấ ạ ả ả ủ ụ ữ ế ữ ế ữ ệ ng đa hình riêng bi ệ ể ủ ệ ơ ớ ữ ộ ọ ủ ệ ủ ữ ụ ữ ả ệ ử ụ ư ấ ằ ữ ậ ộ ữ
ờ ớ
ệ
i thi u ứ
ứ ư ữ ọ ị ắ ằ ệ ắ ớ ệ ệ ử ụ ự ư ữ ơ ộ ằ ộ ự ủ ự ự ậ ộ ệ ả ự ả ứ ừ
ng đa hình th th Estrogen α và ụ ể Ả th th Progesterone trên nh ng tác đ ng c a li u pháp ộ ữ hormone trong m t đ nhũ nh. ả ậ ộ Fraenzel J.B. van Duijnhoven,1 Petra H.M. Peeters,1 Ruth M.L Warren,2 Sheila A. Bingham,3 André G. Uitterlinden,4 Paulus A.H van Noord,1 Evenlyn M. Monninkhof,1 Diederick E. Grobbee,1 and Carla H. van Gils1 ng Đ i h c trung tâm Y khoa Utrecht, Utrecht, Hà Trung tâm Khoa h c s c kho và Chăm sóc b ẻ ị Lan, Ban ngành X quang, B nh vi n Addenbrooke, Đ n v v vú Cambridge, H i đ ng nghiên c u Y h c Đ n v ệ Dinh d i, Cambridge, V ng qu c Anh; Ban Y h c n i đ a, Trung tâm Y h c Erasmus, Rotterdam, Hà Lan. Tóm t tắ ữ Li u pháp hormone h u mãn kinh làm tăng m t đ c a nhũ nh (Nhũ nh là nh c a nh ng ệ gây nguy c ung th vú ch c ch n, nh ng nh ng tác kh i u ố ệ đ ng thay đ i tuỳ t ng ph n . Chúng tôi đã nghiên c u t m có hay không tác d ng c a vi c ộ ng đa hình trong nh ng gen quy đ nh s d ng li u pháp hormone đã b gi m b t b i hi n t ử ụ ị th th estrogen (ESR1) và th th progesterone (PGR) trong nh ng nhóm Prospect-EPIC Hà ụ ể ượ ử ụ Lan và EPIC-Norfolk Anh. Thông tin c a vi c s d ng li u pháp hormone đã đ c s d ng ủ thành công trong su t nh ng b ng câu h i đi u tra c a các thành viên m i và sau đó 5 năm. ề ữ Nh ng m u máu đã đ c thu th p và nh ng nhũ nh liên t c có giá tr xuyên su t trong ượ ữ ẫ nh ng ch i s d ng li u pháp hormone, ươ ữ ế c và m t nhũ nh th hai trong th i gian s d ng li u pháp hormone đã m t nhũ nh tr ả ộ ộ ớ s d ng li u pháp hormone, nh ng nhũ nh v i đ ữ ệ ườ ượ ả nh ng kho ng cách v th i gian gi ng nhau cũng đã đ c tính đ n. M t đ c a nhũ nh ậ ộ ủ ế ượ ề ờ ữ ng pháp máy tính h tr . Nh ng thay đ i trong m t đ đã đ ỗ ợ ượ ổ ữ t mang ý nghĩa th ng kê đ ộ ự ượ i s d ng li u pháp hormone và trong s thay đ i t l ph n trăm v m t đ gi a nh ng ng ề ậ ộ ữ i ph n có ki u gen nh ng ng ụ ữ ữ ườ i có ki u gen là ESR1 PvuII Pp ho c pp (2,24%; P < 0,01), nh ng không có trong nh ng ng ể ườ ph n trăm , nh ng nh h PP (0,90%; P = 0,47). T ầ ủ ệ ữ ả v m t đ đã đ c theo dõi trong nh ng ph n có ki u gen ERS1 XbaI Xx ho c xx (2,20%; ữ ể ề ậ ộ P < 0,01), nh ng không có trong nh ng ng i có ki u gen XX (-0,65%; P = 0,70). Ngoài ra, ể ư ữ ng đã th y trong nh ng ph n v i ki u gen PGR +331 GG (2,04%; P < 0,01), nh ng nh h ữ ể ưở ệ ượ nh ng không th y trong nh ng ng ng ườ ấ ớ đa hình PGR PROGINS đã không cho th y làm cho nh ng ng i ph n nh y c m h n v i nh ng tác đ ng c a vi c s d ng li u pháp hormone. K t lu n, Nh ng k t qu c a chúng tôi ậ ệ ử ụ ộ ữ t trong nh ng gen ESR1 và PGR có th làm đ xu t r ng nh ng hi n t ữ ệ ượ ề cho nh ng ph n nh y c m h n v i nh ng tác đ ng c a vi c s d ng li u pháp hormone ả ạ trên m t đ nhũ nh. (Nh ng marker sinh h c c a b nh ung th 2006;15(3):426-7). L i gi ứ Khoa nghiên c u b nh d ch h c đã nghiên c u đã nghiên c u và đ a ra nh ng b ng ch ng ứ ch c ch n r ng vi c s d ng li u pháp hormone h u mãn kinh đã k t h p v i m t s tăng ế ợ ậ ệ i thích b ng nh ng s tác đ ng c a vi c nguy c ung th vú (1-3). S tăng lên này có th gi ự ằ ể ả gây ung th vú th c s (4,5). s d ng li u pháp hormone trên m t đ nhũ nh, m t nhân t ư ố ộ ử ụ nhóm chúng tôi cho th y r ng ch c ch n nghĩa là s gi m đi trong Nh ng nghiên c u khác t ấ ằ ắ ữ ph n trăm v m t đ gi a nh ng nhũ nh, nh ng s s t gi m này là trên trung bình 3 t l ự ụ ữ ỉ ệ
ề ậ ộ ữ ắ ả ữ ầ ả
Nghiên c u Marker sinh h c d ch t ọ ị ứ ễ ung th 2006; ư 15/03/2006
Gen, Li u pháp hormone, và M t đ nhũ nh ậ ộ ệ ả
i không bao gi ệ ừ ườ ờ ử ụ ự ữ nh ng ng ữ ệ ậ ậ ằ ệ ử ụ ả ấ ằ ữ s d ng li u pháp hormone và 5,58% t, là 7,36% t năm riêng bi ệ i s d ng li u pháp hormone (s khác nhau gi a 2 nhóm là 1,78%; P < 0,01). cho nh ng ng ườ ử ụ ữ i s ạ ự Nh ng đ xu t này cho r ng vi c s d ng li u pháp hormone h u mãn kinh làm ch m l ệ ề ữ ấ ệ ử bi n đ i t nhiên trong m t đ nhũ nh. Nh ng nghiên c u khác đã cho th y r ng vi c s ổ ự ữ ế ậ ộ d ng li u pháp hormone h u mãn kinh còn làm tăng m t đ vú (6-15). Tuy nhiên nh ng tác ậ ệ ụ đ ng này không th y trong t ấ ả ữ ộ ứ ậ ộ ệ t c nh ng ph n s d ng li u pháp hormone (6-13). ớ ụ ụ ữ ử ụ ể ạ ả ấ ụ ể ệ ử ụ ư ụ ể ủ ệ ố ữ ổ ự ể ụ ể ể ả ữ ớ ữ ủ ế ệ ể ệ ử ụ ệ ượ ụ ể ệ ượ ặ i nh là c.454-397T→C, IVS1-397 T/C, ho c rs2234693) và hi n t ượ ư ặ ế ợ ậ ộ ư ả ọ ớ Nh ng th th hormone trong vú có th tác d ng lên tính nh y c m t i nh ng tác ữ ữ ữ đ ng c a c a vi c s d ng li u pháp hormone nh estrogen và progesterone áp d ng nh ng ủ ủ ụ ộ tác đ ng c a chúng xuyên su t lên nh ng th th c a estrogen và progesterone (16,17). M t ộ ộ ủ ệ ủ ng đa hình trong mã gen cho nh ng th th này có th thay đ i s bi u hi n c a vài hi n t ụ ể ệ ượ nh ng th th này và vì th có th gi m b t tác d ng c a vi c s d ng li u pháp hormone ụ ng đa hình PvuII (cũng trên m t đ nhũ nh. Bên trong gen th th α estrogen (ERS1), hi n t ả ậ ộ ng đa hình đ t t c bi ư ế ớ ượ ượ i nh là c.454-351A→G, IVSI-351 A/G ho c rs9340799) đã đ c bi t t XbaI (cũng đ c ế ớ ch n. Nh ng hi n t ng đa hình này k t h p v i m t đ nhũ nh cũng nh là nguy c gây ơ ệ ượ ữ ung th vú (19-23). ư Bên trong gen th th progesterone (PGR), hi n t ng đa hình +331 G/A và hi n t ụ ể c bi ượ ự ệ ượ ư t đ n nh là rs1042839) đã đ ế ế ị ạ ế ủ ượ c xác đ nh trên vùng promoter và hi n t ệ ượ ự ộ ớ ứ ọ ớ ố ạ ượ ố ứ ng đa hình +331 G/A và hi n t ệ ượ c nghiên c u t m trong m i quan h v i nguy c ung th vú nh ng không mang l ơ ố ệ ớ ả ứ ỉ ệ ượ ư
ứ ỉ ệ ượ ng ệ ượ ệ đa hình C/T Hist770Hist (cũng đ c l a ch n. Hi n ọ ng đa hình C/T ng đa hình +331 G/A đã đ t ượ ượ Hist770Hist trong đo n mang nghĩa 5 c a PGR. Tính đa hình sau cùng là s liên k t hoàn toàn ng đa hình C/T Val660Leu trong đo n mang nghĩa s 4 và không cân x ng v i m t hi n t ệ ượ ạ c g i là ph c h p đo n Alu chèn vào trong đo n vô nghĩa s 7 và cùng v i nhau chúng đ ợ ạ ng đa hình PROGINS đã PROGINS (24). C hai hi n t d ạ ế i k t ượ ư ỉ qu cu i cùng (25-28). ả ố ứ ớ ệ ủ ỉ ệ ử ụ
ượ
ng pháp ể: nh ng ph n đã đ ữ ộ
ụ ữ ườ c ch n t i Hà Lan và m t nhóm ng ng trong t ọ ừ ộ ưỡ ư ứ ề ổ ượ ườ ử ụ ườ ự ẩ c l y m t m u máu. Khi k t thúc t ấ ả ượ ẫ ạ ượ ế ằ ườ ữ ế i tham gia đ u đã cam k t b ng mi ng hay vi ị ề ạ ươ ỷ c phê chu n c a u ban v đ o đ c c a đ a ph ượ ụ ủ ườ ữ ữ ế ượ ấ Prospect-EPIC và 16.744 ph n và 13.698 đàn ông đã đ ụ ữ ệ ề ứ ủ ẩ ả ỏ ữ ữ ề ỏ ng trình chi u phim v ung th nghiên c u c a Prospect-EPIC (29) và ứ ủ i Anh, c hai nhóm tham gia ả ườ i Châu Âu ng lai c a ng ườ ủ ươ c khám s c kho , đã i tham gia đ ẻ ứ ng xuyên s d ng vào b ng câu h i đi u tra (32, ỏ ề ả c bao t c các giai đo n, 17.357 ph n đã đ ụ ữ c tính đ n trong EPIC- ế t ra là đ ng ý và ồ ng. Kho ng ả i tham gia trong c hai nhóm đã ghi vào m t ộ b ng câu h i đi u tra, nh ng nhũ nh ả ư ế ụ ữ ươ ề ề ị ố ớ ng. ươ ế ụ ườ ả ố ỏ Trong nghiên c u này, chúng tôi đã nghiên c u t m có hay không hi n t ng đa hình trong nh ng gen ERS1 và PGR làm b t tác đ ng c a vi c s d ng li u pháp hormone trên m t ậ ữ ộ đ nhũ nh. ả ộ V t li u và ph ươ ậ ệ Nghiên c u qu n th ầ ứ EPIC-Norfolk (30), m t nhóm ng vào T ch c nghiên c u v ung th và dinh d ứ (EPIC; ref. 31). Gi a hai năm 1993 và 1997, nh ng ng ữ ữ ghi ra nh ng cách s ng và th c ph m th ố 33), và đ ộ g m t ừ ồ Norfolk. T t c nh ng ng ấ ả nh ng nghiên c u này đã đ ữ ứ ch ng 5 năm sau khi tuy n d ng, nh ng ng ể ừ b ng câu h i đi u tra ti p t c. Ngoài nh ng d li u t ữ ệ ừ ả ế ụ ả liên t c có giá tr đ i v i các ph n xuyên su t nh ng ch ữ ố ụ vú c a đ a ph ủ ị D li u tham kh o gi ng nh b ng câu h i đi u tra ti p t c th ư ả ữ ệ ậ ệ ử ụ ệ ệ ả c ượ ng hay thu đ ượ c trong vi c s d ng li u pháp hormone h u mãn kinh. Vi c s d ng li u pháp hormone đ ỏ đ nh nghĩa là s d ng nh ng hormone cho các ch ng b nh mãn kinh. C hai b ng câu h i ứ ị ả ữ i ph n b t đ u và đi u tra đã bao g m nh ng câu h i cho các th i kỳ t ụ ữ ắ ầ ạ ờ ề ề ệ ử ụ ệ ờ i th i đi m mà ng ể ử ụ ồ ườ ữ ỏ
Nghiên c u Marker sinh h c d ch t ọ ị ứ ễ ung th 2006; ư 15/03/2006
Gen, Li u pháp hormone, và M t đ nhũ nh ậ ộ ệ ả
i s d ng li u pháp hormone đ ử ụ ữ ệ ệ ữ ượ ả ụ ữ ệ ả ữ c đ nh nghĩa là nh ng ng i gián ti p trong c hai b ng câu h i đi u tra r ng h không bao gi ọ ườ ờ ử ụ ượ ị ề ườ ả ả ằ ỏ c đ nh k t thúc s d ng li u pháp hormone. Nh ng ng ị ườ ử ụ ế i gián ti p trong d li u tham kh o ho c nghĩa rõ ràng là nh ng ph n này, nh ng ng ặ ế ữ ệ ườ ữ ữ nh ng b ng câu h i đi u tra ti p t c r ng h luôn luôn s d ng li u pháp hormone. Nh ng ế ụ ằ ỏ ữ ử ụ ọ ề i ph n này s d ng li u pháp hormone đ ng i không bao gi ườ ụ ữ ệ ờ ử ụ ệ s d ng li u nh ng ng ế ữ pháp hormone. ợ ế ệ ử ụ ộ ộ nh tr ệ ử ụ Nh ng ng ướ ườ ố ả ự ệ ủ ả c. Nh ng ng ữ ệ ụ ố ữ c l a ch n vào nhóm nh ng ng i s d ng li u pháp hormone cũng nh ữ ệ ả ờ ử ụ ờ ệ s d ng li u pháp hormone đ u lo i tr ạ ừ ặ ứ ờ ử ụ ộ ờ ọ ượ ự ườ ử ụ ề ầ ọ
ả ứ ệ ủ ặ ệ ưở ớ ố ọ ự ừ ng t ệ ượ ộ c ch n l a t s d ng li u pháp hormone t ả i không bao gi ả ườ ừ ườ ử ụ ệ ụ ữ ừ t c nh ng ph n này tr s d ng li u pháp hormone t ệ i không bao gi ườ t ị ử ụ ừ ấ ả i không bao gi ờ ử ụ 18 ng ừ ườ ệ ệ
c tách chi ượ ộ
i luôn luôn s d ng li u pháp hormone là thích h p n u m t b phim nhũ ữ ườ c khi s d ng li u pháp hormone và nhũ nh th hai trong khi s d ng li u pháp ả ử ụ ệ ả hormone có th s d ng đ s d ng li u pháp hormone cũng i không bao gi ượ ể ử ụ i s d ng li u pháp hormone trong m t năm c a nhũ nh, s kéo dài gi ng nh nh ng ng ườ ử ụ ữ ư kho ng th i gian gi a nh ng l n ch p nhũ nh, và năm ra đ i, theo cách đó hai nhũ nh v i ớ ả ữ ữ ờ ầ ả i không kho ng ch ng kho ng th i gian gi ng nhau đã đ ườ ờ ả ừ ả bao gi ư s d ng li u pháp hormone. Nh ng ng ờ ử ụ ệ ọ ử ụ kh năng h s d ng nh ng ng i không bao gi ữ ườ nh ng bi n pháp tránh thai vào th i đi m ch p nhũ nh đ u tiên ho c khi h ch n đoán ung ể ẩ ụ ệ ữ th vú s m ho c trong hai năm khi ch p nhũ nh th hai. Lý do cho vi c này là các hormone ệ ớ ả ụ ư ậ trong nh ng bi n pháp tránh thai ho c s hi n di n c a m t kh i u có th nh h i m t ể ả ặ ự ệ ữ 620 ng đ trong các nhũ nh. Các nhũ nh đã đ i s d ng li u pháp ườ ử ụ ộ 175 Prospect-EPIC và t hormone và 620 ng ừ ờ ử ụ ừ s d ng li u pháp hormone t i s d ng li u pháp hormone và 161 ng ng ệ ờ ử ụ EPIC-Norfolk. Nh ng m u máu có giá tr s d ng t i ườ ữ ẫ ữ s d ng li u pháp hormone và 15 ng EPIC- ử ụ Norfolk. ử WBC s Phân tích di truy n.ề Trong nhóm Prospect-EPIC, DNA b gen đ t t ế ừ d ng b kit mini QIAamp DNA máu (Qiagen Benelux B.V., Venlo, Hà Lan) theo l ỉ ẫ i ch d n ờ ộ ụ c a nhà s n xu t. ả ủ ấ c tách chi Trong nhóm EPIC-Norfolk, DNA b gen đ ế ượ ẹ ừ ẫ ươ m u máu s ố ộ ượ ử ụ t nguyên v n t ươ ộ c làm cô đ c t ẫ ả ữ ặ ớ ộ ở c đ nh l ị ử ử ng pháp phenol-chloroform b i Whatman International (Ely, V ng qu c Anh). ng s d ng m t ph m nhu m huỳnh quang ẩ ấ ừ ố i cu i , Eugen, OR) và nh ng m u đ ượ
ể ấ ượ ử ụ Ki u di truy n đã hoàn t ề ố ụ ọ ứ d ng ph ụ hai nhóm đã đ DNA cung c p t ượ (PicoGreen, Liên h p kh o sát phân t ợ cùng là 5 ng/µL (Prospect-EPIC) ho c 4 ng/µL (EPIC-Norfolk). ặ t đ ố c s d ng công ngh gi ồ i mã gen Taqman SNP (H ượ ế ế ỗ ấ ả ữ c thi ả ứ ượ c phân lo i nh PP, Pp, ho c pp (t ủ ể ử ụ ữ ự ầ ạ ượ ư ẫ ấ ươ ớ ứ ự ữ ủ ứ ể ặ ể ứ ự ẫ ớ c l p l ề ượ ặ ạ ph n trăm c a nh ng m u ủ ệ i PCR , t l ỉ ệ ặ ạ ư ế ầ ể ầ ể ể
ậ ộ ụ ả ể M t đ nhũ nh quy t đ nh vi c ch p nhũ nh theo góc xiên t ệ ả ng trong vi c ch p phim v ung th vú ụ ở ế ị ệ ụ ư ậ ộ ộ ướ ộ ươ ề ủ ứ ệ ệ ả t k hoàn toàn b i ở th ng sinh h c ng d ng, thành ph Foster, CA). M i và c c dò đ c hoàn thành nhà s n xu t (nh ng chu i có th s d ng tuỳ theo yêu c u), và ph n ng đ ng ng theo quy trình c a nhà s n xu t. Nh ng m u đ ứ ặ ả ữ v i nh ng ki u gen CC, CT, và TT c a PvuII, theo th t ); XX, Xx ho c xx ( ng v i nh ng ớ ki u gen GG, GA, và AA c a XbaI, theo th t ); GG, GA, và AA cho ki u gen +331 G/A; và ủ ể ể i trên nhi u m u v i ki u CC, CT, và TT cho ki u gen PROGINS. Thí nghi m này đ i cùng là gen thi u nh ban đ u. Sauk hi l p l d ẫ ở ướ ữ 0,5% (7/1543) cho ki u gen PvuII, 0,2% (3/1543) cho ki u gen XbaI, 2,9% (45/1543) cho ki u ể gen +331 G/A, và 2,4% cho ki u gen PROGINS. Phân tích m t đ nhũ nh. ả ậ ộ m t bên, vi c này là m t cách thông th ệ V ng qu c Anh. Tr ượ ố trên góc nhìn t c đây nó đ phía sau s và cách quan sát t bên trái và bên ph i có t ừ Hà Lan và ườ ả c coi là hình ch p cân x ng c a m t đ trong nhũ nh ắ ng quan ch c ch n ả ươ ừ ừ ắ ọ
Nghiên c u Marker sinh h c d ch t ọ ị ứ ễ ung th 2006; ư 15/03/2006
Gen, Li u pháp hormone, và M t đ nhũ nh ậ ộ ệ ả
ể ệ ơ ẻ . ầ ủ ơ ề ậ ộ c quy t đ nh ch p t ả ượ ế ị ụ ừ ấ ả ữ ớ ộ t c nh ng ph n . ụ ữ v i nhau và th hi n thông tin v m t đ nhũ nh là đ y đ h n so v i m t cách nhìn đ n l ả ớ M t đ nhũ nh đã đ ậ ộ ộ ố ữ ử ụ
ố ượ ơ ả ầ ử ụ ả ươ ỗ ứ ả ng s d ng m t máy tính h tr ph ộ ượ ố ậ ộ ượ ng pháp c b n d a trên m c li u l ự ộ ị ượ ớ ủ ả ứ ọ ặ ữ ệ ặ ả ặ ể ng trình xác đ nh s l ị ữ ươ ể ả ấ ủ ặ ổ ủ ớ ặ ẩ ặ ộ ộ ợ ể ầ ế ề ử ụ ặ ế ể ủ ứ ố ượ ư ắ ả ữ ậ ộ ế ph n trăm v m t đ ” và “vùng dày đ c”, theo th t ầ ề ậ ộ ươ . ứ ự ố bên trái cho t Sau khi s hoá nh ng phim s d ng m t máy quét phim laser (Lumiscan 50, Lumisys c xác cho Prospect-EPIC, và Lumiscan 85, Lumisys cho EPIC-Norfolk), m t đ nhũ nh đ ề ượ ng đ nh s l ỗ ợ ị c s hoá (35). V i m i b c nh, đ u tiên máy đ c đ t m t đi m ể b c x trong nhũ nh đã đ ứ ạ ớ ố t gi a vùng t i c a vú và phân bi ng ranh gi c xác đ nh rõ n m bên ngoài đ i b t đ u đ ằ ắ ầ ườ c đ t xác đ nh trong vùng trong vú. M t đi m b t đ u khác đ bên ngoài vú và vùng sáng ị ượ ắ ầ ể ộ ở mô dày đ c bên trong vú, cái đó là vùng mô sáng có th nhìn th y trong nhũ nh. Sau đó ấ ng c a nh ng đi m nh toàn b bên trong vùng vú và bên trong ch ủ ố ượ ộ ặ ph n trăm c a vùng mô dày đ c bên trong vú, l y vùng dày đ c vùng dày đ c và tính toán t l ặ ầ ỉ ệ ph n trăm c a vùng mô chia cho t ng toàn b vùng vú và nhân v i 100. Trong tài li u, t l ỉ ệ ệ dày đ c, cái đó là m t tiêu chu n đ dánh giá vùng mô dày đ c, h u h t đ u s d ng. Tuy ể ầ ng xác th c c a mô dày đ c, cái đó nhiên, nó có th thích h p h n cho vi c nghiên c u s l ự ủ ệ ơ ế g m có mô liên k t và bi u mô đã đ c coi nh mô dích c a ung th vú. Vì th , nh ng k t ư ượ ế ồ qu hi n t i trên c hai nhóm ch c ch n liên quan đ n tiêu chu n đ đánh giá m t đ nhũ ẩ ả ệ ạ ể ắ nh, chúng tôi d a vào “t l ặ ỉ ệ ả ừ ữ c đ c tách bi ả ệ ữ ự Nh ng nhũ nh t ọ ố ữ ở ủ ố ế ủ ả 34 ho c 35 đ ặ ượ ự ừ ả ượ ươ ậ c s p x p c a c hai nhóm các nhũ nh t ườ ọ i đ c trong hai t p h p trong th ậ ậ ủ ữ ươ ồ ẫ ộ ọ ợ ố ậ ặ ố ợ ườ ọ ậ ợ ẫ ả ọ ờ ọ ọ ớ ặ ợ ậ
i. Nh ng k t qu này có th so sánh đ ượ ữ ả ế ng pháp (35). ầ ử ụ ạ ữ ươ ư ố ườ ữ ệ
ị i đi m thích h p). Nh ng s ợ ữ ể ữ ữ ạ ặ ể ể ượ ạ ụ ữ ề ớ ậ ề ư ữ ữ ạ c v i h u mãn kinh. Nh ng ph n đã đ ượ ữ ượ ọ ẫ ặ ữ ả ượ ấ ọ c coi nh là nh ng ph n ư c đ nh nghĩa là có ít nh t m t m ữ ấ ượ ủ ư ộ c ch n đoán b b nh ung th vú. Hút thu c lá đ ế ề ử ượ ư ạ ộ ậ ị ợ ố ố ượ ượ ớ ượ ố u cho m t ngày và phân ra trong m t đi u ki n g n đúng. Ho t đ ng c a c Propect-EPIC (Hà Lan) và EPIC-Norfolk (V ng qu c Anh) đã ả c đ c b i nh ng giám sát viên gi ng nhau (F.J.B t nhau nh ng c hai đ đ ọ ư ượ van Duijnhoven). H đã đ c trong nh ng t p h p c a 68 (V ng qu c Anh) và 70 (Hà Lan) ọ ợ ọ c l a ch n nh ng b c nh đã đ ọ ữ ượ ắ ứ ả ư m t cách ng u nhiên. Nh ng đánh giá đáng tin c y c a ng ộ ữ ẫ ợ c t o ra, cái đó g m có vi n c a 68 (V ng qu c Anh) và 70 (Hà Lan) nh ng b c nh đã đ ượ ạ ệ ủ ứ ả ố nh ng nhũ nh đã đ c l a ch n m t cách ng u nhiên. T p h p th vi n gi ng nh này đã ư ệ ả ư ượ ự ậ ữ t khác c t p h p đ u tiên, sau đó là t p h p cu i cùng, và vào th i gian đ c bi c đ c tr đ ờ ệ ợ ướ ậ ọ ầ ượ i đ c. Nh ng b c nh trong t p h p th ư nhau gi a các t p h p, cái đó không rõ ràng cho ng ứ ả ữ ợ ậ ữ c s p đ t ng u nhiên trong m i th i gian, h đ c th m đ ngăn c n các giám sát vi n đ ầ ể ượ ắ ệ ạ ng quan là 0,88 (ph m M t s trung bình bên trong l p có h s t viên nh n ra t p h p này. ệ ố ươ ộ ố ậ ph n trăm v m t đ đã vi 0,82-0,93) cho vùng dày đ c và 0,94 (ph m vi 0,91-0,95) cho t l ề ậ ộ ầ ỉ ệ ặ c gi a nh ng l n đ c l p l ữ c v i nh ng đ t đ ớ ể ọ ặ ạ ữ ạ ượ c đó s d ng cùng m t ph nghiên c u tr ướ ộ ứ ng chu n cho i đ Phân tích d li u. ữ ệ Phân b c a nh ng nhân t gây nguy c ung th vú t ẩ ạ ườ ữ ố ủ ơ i s d ng li u pháp hormone và nh ng ng nh ng ng s d ng li u pháp i không bao gi ườ ử ụ ệ ờ ử ụ ữ ớ Prospect-EPIC và EPIC-Norfolk là nh nhau, s d ng nh ng giá tr trung bình v i hormone t ử ụ ừ ư ự SDs, nh ng giá tr trung bình v i ph m vi ho c nh ng t n s (t ầ ố ạ ữ ị ớ c ki m tra b ng ki m tra t (t test) c a sinh viên, ki m tra Mann-Whitney, khác bi t đã đ ể ủ ằ ượ ệ 2. Tình tr ng mãn kinh đã đ ớ ầ c phân lo i trong ti n mãn kinh cùng v i g n ho c phân tích χ ặ c coi nh nh ng ph n ti n mãn mãn kinh ng ụ ữ ữ kinh khi h v n có kinh nguy t và không s d ng nh ng bi n pháp tránh thai ho c nh ng ệ ử ụ ệ c coi nh là nh ng ph n h u mãn kinh khi h đã tr i qua ít hormone khác. Nh ng ph đ ư ữ ụ ượ ụ ữ ậ ụ ữ nh t 12 tháng liên ti p b m t kinh. T t c nh ng ph n khác đ ấ ả ụ ữ ữ ị ấ ẹ g n mãn kinh. Ti n s gia đình c a b nh ung th vú đ ệ ị ầ ho c m t ch gái đ c phân lo i thành ặ ị ệ ố ẩ c đ nh nghĩa là s trung bình c a nh ng đi u thu c cho nh ng t p h p theo năm, cái đó đ ữ ị ủ c đo ng r m i ngày chia v i 25 và nhân lên v i nh ng năm hút thu c lá. L ượ ữ ớ ỗ ủ ơ b ng s gram r ầ ệ ượ ố ằ ượ ế ữ u u ng vào đ ạ ộ ố ề ộ ộ
Nghiên c u Marker sinh h c d ch t ọ ị ứ ễ ung th 2006; ư 15/03/2006
Gen, Li u pháp hormone, và M t đ nhũ nh ậ ộ ệ ả
ho t đ ng c a c th tuỳ theo ngh ố ề ồ ừ c chia ra làm b n m c, cái đó b t ngu n t ứ ờ ớ ồ ữ ượ i c a tr ng thái cân b ng Hardy-Weinberg, th c hi n χ ố ệ ố ể ạ ạ ộ ắ ộ ậ c theo dõi so sánh nét t ằ th đ ơ ể ủ ể ượ i trí c th khác (36). nghi p cùng v i th i gian tham gia theo m t chu kỳ và các bài t p gi ơ ể ả ệ ng đ ng v i nh ng đi m ể ươ ữ ớ 2 test t ấ ớ t nh t v i ự ộ ph n trăm v m t đ và vùng dày đ c đã đ ặ ỉ ệ ữ ề ậ ộ ữ ị ả ệ ồ ử ụ i không bao gi ườ ữ ậ ộ ả ế ổ ả ầ ư ắ ườ ử ụ ằ ứ ồ ứ c tính toán t ượ ứ ừ ả ổ ự ả ừ ằ ườ ữ ầ i không bao gi ữ ề ổ ả ưở ề c tính toán b ng cách tr đi m t đ nhũ nh trung bình trong nhũ nh đ u tiên, t ả i s d ng li u pháp hormone và nh ng ng ữ ố ủ t nhau. Đi u tra s thay đ i nh h ự ượ ớ ượ ầ ở ể ủ ữ ộ ầ ữ ặ ở ả ế ợ ơ ư ớ ụ ữ ớ ủ ậ ộ ả ả ữ ặ ặ ộ ng tác đ ủ ỏ ự ươ ượ ữ ể ả ẩ ố ữ ế c ki m tra b ng t ng s n ph m gi ổ ạ ằ ố ượ ệ Nh ng s phân b ki u gen đ ự mong đ i bên d ướ ủ ợ do b c m t. tham s t ậ ố ự S thay đ i ch c ch n trong t l c so ượ ắ ầ ổ ự ờ ử ụ s d ng sánh gi a nh ng ng i s d ng li u pháp hormone và nh ng ng ữ li u pháp hormone b ng phân tích h i quy tuy n tính. Xác đ nh rõ nh ng thay đ i, m t đ nhũ ậ ộ ế ệ nh trong nhũ nh th hai đã s d ng nh k t qu bi n thiên và m t đ nhũ nh trong nhũ ả ư ế nh đ u tiên đã bao g m nh là m t đ ng bi n trong mô hình không thích ng. M t đ nhũ ả ế ộ ồ ậ ộ nh trung bình trong nhũ nh th hai đ mô hình và s thay đ i m t đ đã ả ậ ộ ữ nh ng đ ừ ậ ộ ượ s d ng ờ ử ụ con s c a nh ng ng ườ ử ụ ệ li u pháp hormone tách bi ả ng ti m tàng, nh ng k t qu ế ệ ệ ượ ớ c v i c phân t ng b i ki u gen PvuII (PP ng đã đ c v i Pp và pp), ki u gen XbaI (XX ng ể ể c c v i GA và AA), và ki u gen PROGINS (CC ng Xx và xx), ki u gen +331 G/A (GG ng ượ ể ượ ớ ớ v i CT và TT).Nh ng ph n v i m t ho c hai b n sao c a alen (PvuII) và nh ng cái này v i ặ ớ ộ ữ c k t h p trong m t t ng, b i vì nh ng alen này m t ho c hai b n sao c a alen x (XbaI) đ ượ ộ ụ liên quan v i nh ng m t đ vú cao (18) và nguy c ung th vú cao (21). Ngoài ra, nh ng ph n v i m t ho c hai b n sao c a alen A (+331 G/A) ho c alen T (PROGINS) liên k t trong ữ ớ i h n m t t ng v i nh ng con s nh . S t ớ ạ ộ ầ c a vi c s d ng li u pháp hormone (không/có) và nh ng đ i t ụ ng (trong nh ng h ng m c ữ ủ đã đ ữ trên) b ng mô hình h i quy tuy n tính. ế ồ ằ ượ ả ề ả ệ ử ụ ỉ ố ớ ệ ử ụ c đ c p ượ ề ậ ở Trong nh ng mô hình đã đ ữ ậ ộ ạ ư ổ ạ ẻ ệ ậ ệ ử ụ ử ư ề ị ướ ự ố ạ ộ ủ ơ ể ớ ừ ạ ộ ơ ả ế ề ạ ộ c k đ n nh ể ế ượ ứ ể ầ
c đi u ch nh thêm vào vi c s d ng li u pháp hormone ệ ỉ ng c th , tu i (không/có) và m t đ nhũ nh trong nhũ nh đ u tiên, tu i tác, ch s kh i l ổ ơ ể ố ượ ầ ầ có kinh nguy t, tình tr ng (ch a sinh đ /đã có con), tình tr ng mãn kinh (ti n mãn kinh và g n ề ệ mãn kinh, h u mãn kinh), l ch s gia đình v ung th vú (không/có), vi c s d ng các bi n c đó (không/có) hút thu c lá (0, <5, 5-15, và l n h n 15 năm li n), s tiêu pháp tranh thai tr u, ho t đ ng c a c th (thi u ho t đ ng, ho t đ ng v a ph i, thi u ho t đ ng v a th r ừ ế ạ ộ ụ ượ ư ph i, ho t đ ng) và nghiên c u qu n th (Prospect-EPIC và EPIC-Norfolk) đ ạ ộ ả là các hi p bi n. ế ệ T t c các phân tích đ c th c hi n hoàn toàn v i SPS vertion 12.0. ấ ả ượ ự ệ ớ
K t quế
ả
2). Nh ng ng ữ
i v ch ranh gi ố ớ ữ ấ ườ ắ ầ ư ệ ả ề ậ ộ ỉ ệ ầ ầ ữ ệ ườ ườ ắ ầ ử ụ ệ ố ớ ữ ấ ả ặ s d ng li u pháp hormone (40,6 cm ệ ườ ệ ơ i không bao gi ớ ườ ề ơ ơ i đã cho th y trong S phân b c a nh ng nhân t gây nguy c ung th vú t ạ ạ ự ố ủ ơ ụ ữ ữ i b t đ u vi c s d ng li u pháp hormone và nh ng ph n nh ng nh ng ph n nh ng ng ữ ữ ụ ữ ữ ệ ử ụ ph n trăm v m t đ trong s d ng li u pháp hormone (B ng 1). T l i không bao gi ng ờ ử ụ ườ s d ng li u pháp hormone i không bao gi nhũ nh đ u tiên là th p h n đ i v i nh ng ng ờ ử ụ ấ ơ ả ả i b t đ u s d ng li u pháp hormone sau nhũ nh (37,0%) và cao h n đ i v i nh ng ng ố ớ ệ ơ ữ , vùng dày đ c trong nhũ nh đ u tiên là th p h n đ i v i nh ng ng t đ u tiên (40,5%). T ố ớ ơ ầ ự ươ ầ 2) và cao h n đ i v i nh ng ng ườ i i không bao gi ng ố ớ ữ ờ ử ụ ườ s d ng li u pháp hormone (47,2 cm s d ng li u pháp ệ ờ ử ụ ử ụ ng ít h n là hormone th ỉ ệ ậ ườ ớ vi c s d ng nh ng bi n pháp tránh thai trong quá kh (63,4% so v i 67,2%) so sánh v i ệ ử ụ h u mãn kinh (74,8% so v i 68,3%) và th ứ ng nhi u h n là t l ệ ữ ớ
Nghiên c u Marker sinh h c d ch t ọ ị ứ ễ ung th 2006; ư 15/03/2006
Gen, Li u pháp hormone, và M t đ nhũ nh ậ ộ ệ ả
s d ng li u pháp ệ ệ ữ ườ ữ u ít h n nh ng ng ơ ườ ử ụ i không bao gi ệ i s d ng li u pháp hormone. Nh ng ng ầ ố ử ụ D li u t ượ nh ng nghiên c u tr ữ ứ ờ ử ụ i s d ng li u pháp hormone. ự ụ ỉ ệ ữ ườ ầ ệ ữ ị c c a chúng tôi cho th y r ng s s t gi m giá tr ả ấ ằ ướ ủ ph n trăm v m t đ gi a các nhũ nh là 7,36% đ i v i nh ng ữ ố ớ ả ề ậ ộ ữ ệ i s d ng li u s d ng li u pháp hormone và 5,58% đ i v i nh ng ng ườ ử ụ ố ớ ữ ự ph n trăm v m t đ c a vi c s ổ ứ ỉ ệ ả ầ ệ ự ượ ề ậ ộ ủ ể ạ ị ữ ứ ứ ự ự ớ ể ằ ộ ả ủ ổ ớ ữ ự ườ ử ụ i không bao gi ọ ớ ệ ữ ể ệ ố ữ ữ ộ ự ự i s d ng li u pháp hormone và nh ng ng ườ ử ụ ấ ộ ph n trăm v m t đ gi a nh ng ng ề ậ ộ ữ ệ ờ ử ụ ể ụ ữ ớ ể ữ ớ ph n trăm m t đ đã đ ậ ộ ươ ự ữ ầ ộ ư , nh ng tác đ ng c a li u pháp hormone lên t l ỉ ệ ệ ặ ữ ủ ể ưở ữ ữ ả ư ượ ể ự ự ớ ng đa hình PROGINS. Không có gì c a nh ng s ệ ượ ổ ữ ủ ả ố ụ ữ ể ớ ụ ữ ớ ặ ớ ủ ng tác c a vi c s d ng li u pháp hormone và các đ i t ệ ố ượ ủ ả
ữ ự ằ ổ ng t S thay đ i xác th c b ng vi c s d ng li u pháp th ng kê và b ng nh ng l p này ự ớ ả ươ ỉ ệ nh ng ng ườ ử ụ hormone có t n s s d ng r ữ ệ ừ trung bình th c s trong t l ự ự i không bao gi ng ờ ử ụ t gi a hai nhóm là 1,78%; P < 0,01). pháp hormone (s khác bi ệ ệ ử Trong nghiên c u này nh ng thay đ i xác th c trong t l ự ầ ữ ủ c phân t ng b i ki u gen (B ng 2). S phân lo i ki u gen c a d ng li u pháp hormone đã đ ở ụ PvuII, XbaI, +331 G/A, và PROGINS theo s cân b ng Hardy-Weinberg (giá tr P là 0,42; 0,33; ng ng v i toàn b nh ng k t qu c a chúng tôi, s gi m 0,22; và 0,07; theo th t ). T ự ả ế ươ s d ng xu ng trong m t đ c a nhũ nh là s thay đ i l n cho nh ng ng ờ ử ụ ườ ả ậ ộ ủ ố ớ i s d ng li u pháp hormone trong m i l p tr ra l p li u pháp hormone sau đó là nh ng ng ừ ệ t có ý nghĩa th ng kê trong s thay c a nh ng ph n v i m t ki u gen XX. M t s khác bi ụ ữ ớ ữ ủ ườ đ i t l i ệ ầ ổ ỉ ệ s d ng li u pháp hormone là th y trong nh ng ph n v i ki u gen ESR1 không bao gi ữ PvuII Pp ho c pp (2.24%; P < 0.01) nh ng không có nh ng cái đó v i ki u gen PP (0.90%; P = ặ c 0.47). T ượ ng t ư theo dõi trong nh ng ph n có ki u gen ESR1 XbaI Xx ho c xx (2.20%; P < 0.01), nh ng ng đã không có nh ng cái đó v i ki u gen XX (_0.65%; P = 0.70). Ngoài ra, nh ng nh h th y đ c trên nh ng ph n v i ki u gen PGR +331 GG (2.04%; P < 0.01), nh ng không có ữ ấ nh ng cái đó v i ki u gen GA ho c AA (0.98%; P = 0.53). S khác nhau trong s thay đ i có ý ể ữ ự nghĩa th ng kê trong c hai l p c a hi n t ng trong b ng 2 mang ý nghĩa t ệ ử ụ ươ th ng kê. ố ự ế ị c tìm th y trong l p c a các ki u gen (d li u không đ ệ ử ụ cũng quy t đ nh cho vùng dày đ c thay cho t l cũng đ ế ữ c trình bày). ệ ph n trăm m t đ . Nh ng k t qu t ầ ữ ệ ằ ặ ớ ủ ố ậ ộ ượ ượ ể ấ
Th o lu n
ả
ậ
ề ấ ằ ệ ưở ứ ả ụ ữ ớ ậ ộ ậ ữ nh h ư ệ ử ụ ể ụ ữ ữ ộ ng t ạ ươ ặ ấ ự ệ ặ ậ ộ ủ ả ộ ữ ứ ạ ệ ử ụ ữ ụ ữ ữ ặ i trong nh ng ph n có ki u gen GG. Hi n t ệ ượ ữ c l ượ ạ ấ ủ ơ ộ ớ Nh ng k t qu c a nghiên c u này đã đ xu t r ng vi c s d ng li u pháp hormone không ả ủ ế ng đ n m t đ nhũ nh trong nh ng ph n v i ki u gen là ERS1 PP ho c XX, ặ ả ế i quá trình ph c t p trong nh ng ph n có m t ho c hai b n sao nh ng vi c đó làm ch m l ả ệ ự ả c a alen p ho c alen x. T , vi c s d ng li u pháp hormone không th y có s nh ủ ng trên m t đ nhũ nh trong nh ng ph n có m t ho c hai b n sao c a alen +331 A, h ưở ả ụ ữ ng đa hình PROGINS trong nh ng ng ể ư ệ ử ụ PGR không th y làm cho nh ng ph n nh y c m h n v i nh ng tác đ ng c a vi c s d ng ạ ả ụ ữ li u pháp hormone trên m t đ nhũ nh. ả ữ ậ ộ ệ ậ ữ ể ớ ơ ạ ữ ứ ả ủ ệ ộ ấ ụ ữ ả ệ ượ ứ ế ả ộ ượ ệ ử ụ ữ c m t s t ộ ự ươ ệ ượ ạ ế ợ ự ệ ậ ộ ổ ố ệ ượ ữ ị ữ Trong nghiên c u này, chúng tôi đã t p trung vào nh ng gen đó có th làm cho nh ng i ph n nh y c m h n v i nh ng tác đ ng c a vi c s d ng li u pháp hormone trên ng đa ố ng tác có ý nghĩa th ng ng đa hình CYP1B1 cũng ng đa hình AKR1C4 trong m i quan h v i nh ng thay đ i trong m t đ nhũ c xác đ nh trên nh ng gen cái đó ng đa hình trong i nh ng hi n t ng ườ m t đ nhũ nh. Duy nh t m t nghiên c u khác có báo cáo nh ng k t qu trên hi n t ậ ộ hình v khía c nh này. Lord và c ng s (37) đã tìm ra đ ề ộ kê gi a vi c k t h p vi c s d ng li u pháp hormone và hi n t ệ ử ụ ữ nh là hi n t ữ ả đã bao g m trong s bi n d ng hormone, nh ng ng ệ ớ ng đa hình trong nghiên c u này đã đ ượ c l ượ ạ ệ ư ệ ượ nh. Nh ng hi n t ữ ồ ệ ượ ự ế ứ ư ưỡ ữ
Nghiên c u Marker sinh h c d ch t ọ ị ứ ễ ung th 2006; ư 15/03/2006
Gen, Li u pháp hormone, và M t đ nhũ nh ậ ộ ệ ả
c trong nh ng gen cái đó là mã c a nh ng th th ị ủ ủ ứ ượ ỉ ự ươ ữ ứ ỉ ữ ệ ử ụ ủ ớ ữ ụ ể ượ ữ ơ ờ c đo l ữ ụ ữ ớ ủ ầ ơ i này. Nh ng k t qu t ủ ề ậ ộ ớ ả ừ ụ ữ ớ ớ ữ ữ ụ ể ệ ng tác c a vi c s d ng li u i m t đ nhũ ậ ộ ớ ự ậ ộ c nh ng s thay đ i trong m t đ , ự ộ i m t đi m trong m t th i gian. Lillie và c ng ộ ữ i s d ng k t h p v i li u pháp hormone, nh ng ớ ệ i CAG có ý nghĩa th ng kê cao, có nghĩa là ố ạ i ph n v i m t t n s th p c a các đo n ộ ầ ố ấ t ế ả ủ ế ụ ữ ườ ể nghiên c u c a chúng tôi đã xác đ nh đ hormone. Trong m t nghiên c u khác đã nghiên c u t m s t ứ ộ pháp hormone v i nh ng ki u gen th th hormone nam trong s liên quan t ể nh (38). Tuy nhiên, nghiên c u này đã không xác đ nh đ ị ả ổ ứ ng t nh ng đ n thu n là m t đ đ ộ ạ ể ườ ậ ộ ượ ầ ư s (38) đã báo cáo r ng trong nh ng ng ườ ử ụ ế ợ ằ ự ph n v i m t t n s cao c a các đo n dài l p l ạ ặ ạ ộ ầ ố ph n trăm v m t đ l n h n nh ng ng t l ườ ữ ỉ ệ l p l ứ ặ ạ r ng nh ng khác bi ằ nh y c m h n v i s tác đ ng c a vi c s d ng li u pháp hormone trên m t đ nhũ nh. nghiên c u này, cùng v i nh ng k t qu c a chúng tôi, cho bi i ph n ữ ả ế t c a nh ng gen th th hormone có th làm cho nh ng ng ệ ủ ệ ữ ạ ả ữ ậ ộ ớ ự ụ ể ệ ử ụ ữ ộ ễ ể thi t r ng alen P ERS1 PvuII làm tăng s ơ S gi ự ả ẹ ọ ệ ả ủ ế ằ ộ ủ i nghĩa phân t ử ủ ề ư ỉ ằ ứ ữ ế ữ ự ẩ ư ủ ữ c làm cho d hi u. ễ ể t đ ế ượ c a nh ng phát hi n c a chúng tôi là không d hi u m t cách ự ữ i nh ng nghiên c u khác ch ra r ng alen p PvuII và ữ t r ng nh ng ế ằ ả ng đa hình PvuII và XbaI bao hàm nh ng s n ph m c a ERS1, nh ng ch c năng c a ủ ứ ả t c n thi ế ầ ự ủ ế ộ ố ẽ ệ ử ụ ộ ụ ữ ế ữ ằ ế ớ ữ ủ ệ ệ ả ộ ự ể ng đa hình +331 G/A, tuy nhiên, cho th y r ng nh ng tác đ ng c a vi c s ẽ ụ ể ộ ữ ủ ấ ằ ụ ữ ớ ỉ ấ ữ ườ ệ ượ ệ ấ ấ ủ ụ ữ ạ ả ữ ệ ủ ữ ợ ớ ấ ể ứ ề ặ ủ ượ ượ ứ ệ ệ ặ ứ ứ là c n thi ầ ộ ự ả ế ể ế ữ ử tr n v n. Hai nghiên c u đ u đ a ra nh ng gi ư ứ c l phiên mã ESR1 (39, 40), nh ng ng ượ ạ alen x XbaI làm tăng s phiên mã c a ESR1 (41). Nh ng k t qu này cho bi ủ hi n t ệ ượ ch t chi ấ Alen +331 A (24) và alen PROGINS T (42) đã gián ti p làm tăng s phiên mã c a PGR. Trong ấ lý thuy t này, m t s s cho r ng tác đ ng vi c s d ng li u pháp hormone s là l n nh t ệ t, k t qu đó trong m t s bi u hi n cao c a th th . Nh ng k t trong nh ng ph n khác bi ế ệ ử qu cho hi n t ệ ượ ả ế i ph n v i alen G, cái nào đã có liên k t d ng li u pháp hormone ch th y trong nh ng ng ệ ụ ng đa hình PROGINS không th y làm cho v i s bi u hi n th p c a PGR. Ngoài ra, hi n t ớ ự ể i ph n nh y c m h n v i nh ng tác đ ng c a vi c s d ng li u pháp hormone. nh ng ng ộ ơ ườ ữ ệ ử ụ c cho là n n t ng c a Nh ng k t qu c a chúng tôi không th y phù h p v i nh ng gì đã đ ủ ề ả ả ủ ữ ớ ế ượ ư trong trí nh nh là nh ng nghiên c u v m t ch c năng k trên. Tuy nhiên, nó s đ c gi ớ ữ ẽ ượ ứ ữ ng đa hình ng đa hình +331 G/A cũng nh là hi n t v m t ch c năng c a hi n t ư ề c khám phá trong nghiên c u này. Vì th , nghiên c u xa h n n a v m t PROGINS ch đ ề ặ ữ ơ ỉ ượ phân t ứ ủ t đ cung c p m t s gi i nghĩa cho nh ng khám phá trong nghiên c u c a ấ chúng tôi. ả ể ộ ườ ả ứ ủ ồ ứ ủ ng m t đ liên t c. H n n a, nghiên c u đ ơ ứ ỉ ượ ụ ể ặ ả ủ ữ ữ ả ữ ả cch n l a m t cách ng u nhiên đ ụ ữ ượ ố ượ ọ ự ặ ố ộ ệ ử ụ ệ n i mà nh ng ph n đ ữ ở ơ ế ộ ị ệ ử ụ ệ ệ ỉ ẫ ề ư ệ ẫ ụ ữ ộ ự ệ ự ự ộ ữ ở ộ ủ ữ ố ở ề Nh ng đi m m nh trong nghiên c u c a chúng tôi bao g m b n phác th o theo chi u ạ ữ ng pháp đo l d c và s d ng m t ph c theo ậ ộ ươ ụ ử ụ ọ i c h i nghiên c u t m có hay không nh ng đ c đi m tác d ng lên dõi c a chúng tôi mang l ạ ơ ộ ỉ ụ ữ hi u qu c a vi c s d ng li u pháp hormone trên m t đ nhũ nh trong nh ng ph n , ệ ậ ộ ệ i s d ng li u pháp hormone trong đ i s ng th c s . Nh vi c ph n đ i nh ng nh ng ng ữ ữ ờ ố ườ ử ụ c nh n th nghi m lâm sàng, ậ ử ệ ứ c ho c m t ch đ ăn u ng theo li u pháp hormone, nh ng ph n trong nghiên c u d gi ả ượ c theo dõi đã quy đ nh vi c s d ng li u pháp hormone b i vì m t s ch d n v cách đ ượ dùng thu c. B i vì nh ng b i c nh khác nhau c a chúng, tác đ ng c a li u pháp hormone có ủ i ph n này (43). th không gi ng nhau trong nh ng ng ụ ữ ố ả ữ ườ ể ố
gây ung th vú
Không s d ng
ố
ư
ử ụ
S d ng ử ụ
ữ
Nh ng nhân t P
ệ
ệ
li u pháp hormone (n = 781) GTTB (SD)/ Đi m gi a(mi n) ề ể
ữ
li u pháp hormone (n = 795) GTTB (SD)/ Đi m gi a(mi n) ề ể
ữ
B ng 1: Nh ng nhân t ữ ả ố gây ung th vú theo vi c s d ng li u pháp hormone ệ ử ụ ư ệ
Nghiên c u Marker sinh h c d ch t ọ ị ứ ễ ung th 2006; ư 15/03/2006
ả
55.4 (4.3) 25.7 (3.7)
55.7 (4.3) 25.5 (3.7)
0.22 0.16
13.2 (1.5)
13.5 (2.1)
Tu i kh o sát (năm) Ch s kh i c th (kg/m2) ố ơ ể Tu i b t đ u có kinh nguy t (năm) ệ
ổ ỉ ố ổ ắ ầ
<0.01 ầ
ỉ ệ
ậ ộ
ầ
40.5 (0.1-88.8) 47.2 (0.5-199.6)
<0.01 <0.01
ph n trăm m t đ nhũ nh đ u tiên (%) 37.0 (0.3-88.2) T l ả Vùng dày đ c trong nhũ nh đ u tiên (cm2) 40.6 (0.2-173.9) ầ
ặ
ả
n (%)
n (%)
P
80 (10.3) 700 (89.7)
88 (11.1) 707 (88.9)
0.60
197 (25.2) 584 (74.8)
252 (31.7) 543 (68.3)
<0.01
ề
ư
673 (87.6)
704 (89.7)
95 (12.4)
81 (10.3)
0.20
c đây
ướ
ệ
285 (36.6) 494 (63.4)
261 (32.8) 534 (67.2)
0.12
ố
Tình tr ngạ Ch a sinh đ ẻ ư Đã có con Tình tr ng mãn kinh ạ Ti n mãn kinh/G n mãn kinh ề ầ H u mãn kinh ậ Ti n s gia đình v ung th vú ề ử Không Có S d ng bi n pháp tránh thai tr ử ụ Không bao gi ờ Luôn luôn Hút thu c (theo năm) 0 0.01-4.99 5.00-14.99 >_15.00
399 (52.4) 131 (17.2) 131 (17.2) 101 (13.3)
375 (48.6) 149 (19.3) 134 (17.4) 114 (14.8)
0.45
u u ng vào (g/d)
ố
ượ
293 (37.8) 240 (31.0) 242 (31.2)
237 (29.9) 269 (33.9) 287 (36.2)
<0.01
ơ ể
ả
54 (6.9) 221 (28.3) 227 (29.1) 279 (35.7)
58 (7.3) 233 (29.3) 237 (29.8) 267 (33.6)
0.85
166 (21.4) 402 (51.8) 208 (26.8)
183 (23.6) 385 (49.7) 207 (26.7)
0.55
98 (12.6) 362 (46.4) 320 (41.0)
96 (12.4) 371 (47.9) 308 (39.7)
0.84
661 (86.7) 100 (13.1) 1 (0.1)
672 (89.6) 76 (10.1) 2 (0.3)
0.09x
L ng r ượ <1.70 1.70-9.99 >_10.00 Ho t đ ng c th ạ ộ Thi u ho t đ ng ạ ộ ế Thi u ho t đ ng v a ph i ừ ế ạ ộ Ho t đ ng v a ph i ạ ộ ả ừ Ho t đ ng ạ ộ PvuII PP Pp pp XbaI XX Xx xx +331 G/A GG GA AA PROGINS CC CT TT
560 (73.2) 185 (24.2) 20 (2.6)
539 (71.3) 191 (25.3) 26 (3.4)
0.54
Gen, Li u pháp hormone, và M t đ nhũ nh ậ ộ ệ ả
ả ỉ ệ ệ ph n trăm m t đ b i vi c s d ng li u ậ ộ ở ệ ử ụ ầ B ng 2: Thay đ i m t đ hoàn toàn trong t l ổ ậ ộ pháp hormone và phân t ng b i ki u gen ầ ở ể
Nghiên c u Marker sinh h c d ch t ọ ị ứ ễ ung th 2006; ư 15/03/2006
β+
P
S d ng li u pháp
ử ụ
ệ
ệ hormone (n = 713)
hormone (n = 721)
Thay đ i m t đ (n)
Không s d ng li u pháp ử ụ Thay đ i m t đ (n) ổ
ậ ộ
ậ ộ
ổ
ụ ể
0.90 2.24
0.47 <0.01
-7.47 (147) -7.40 (563)
-6.57 (167) -5.16 (554)
Th th estrogen PvuII PP Pp/pp XbaI XX Xx/xx
-0.65 2.20
0.70 <0.01
-6.70 (87) -7.48 (626)
-7.35 (87) -5.28 (634)
2.04 0.98
<0.01 0.53
-7.48 (601) -7.12 (95)
-5.44 (623) -6.14 (74)
Th th progesterone ụ ể +331 G/A GG GA/AA PROGINS CC CT/TT
1.58 2.67
0.02 0.02
-7.20 (512) -8.26 (187)
-5.63 (503) -5.59 (200)
Gen, Li u pháp hormone, và M t đ nhũ nh ậ ộ ệ ả
ặ ế ứ ở ấ ế ữ ế ể ạ ụ ữ ắ ầ ộ ả ờ ệ ỏ ọ ế ợ ữ ạ ưở ệ ử ụ ả ữ c ch n m t cách phù h p. N u nh ng ph ế l ả ờ i sai trong phân lo i là không có s phân bi t, n u hi n nay, có th đ c thành s ộ ỗ ỗ ề ộ ỏ ề ổ ắ ầ ế M c dù, trong nghiên c u c a chúng tôi ngoài ra còn có nh ng h n ch ch c ch n, ắ ữ ắ ề ng b i di truy n ổ ị ả i ph n b t đ u và k t thúc vi c s d ng li u pháp ệ c và c đánh giá là c b n c a m t b ng câu h i đi u tra và nh ng nhũ nh tr ướ ụ ữ ượ i câu h i v tu i b t đ u ho c k t thúc c a li u pháp ệ ự ủ ể ọ ặ ệ ự ệ ộ ủ ế ự ệ ộ ộ ộ ụ ử ụ ữ ệ ớ ủ nh ng cái đó có th làm gi m b t c h i th y nh ng bi n đ i b nh h ớ ơ ộ ữ ả h c. Đ tu i mà t i đó nh ng ng ữ ộ ổ ườ ọ hormone đ ơ ả ủ ượ trong th i gian s d ng li u pháp hormone đã đ ử ụ i sai trong khi tr n làm m t l hormone, l ạ đánh giá không đúng m c c a s tác đ ng. ứ ủ ự ệ ủ t c a Kh năng khác là s thay đ i tác đ ng đó là ch y u hi n nay trong m t dang riêng bi ả ổ vi c s d ng li u pháp hormone. Nghiên c u c a Lord và c ng s (37) là m t ví d , ch cho ộ ứ ủ ệ ệ ử ụ ỉ ự ế th y nh ng s t ng đa hình và s d ng k t ệ ượ ủ ự ươ ữ ấ h p v i li u pháp hormone và không đ i l p v i li u pháp estrogen. ớ ệ ợ D ng chính xác c a s chu n b li u pháp hormone đã bi ẩ ng tác mang tính th ng kê c a nh ng hi n t ố ố ậ ị ệ ủ ự ế ậ ạ ợ ự ệ ọ ư ệ ử ụ ả ộ ớ ủ ủ ẫ ạ ở t cho t p h p con c a nh ng ữ ủ ữ ph n Prospect-EPIC (n = 231), nh ng chúng tôi đã ch n không ph i làm s khác bi t gi a ụ ữ nh ng d ng khác nhau c a vi c s d ng li u pháp hormone b i vì đ l n c a m u khi đó quá ệ ữ nh .ỏ ề ứ ữ ự ạ ỉ ể ề ế ỉ ố ế ủ ố ơ ể ề ủ ố ơ ể ấ ộ ấ ỉ ộ ố ơ ể ỉ ố ỉ ưở ỉ ế ươ ả ữ ng t ng lên nh ng k t qu đo l ườ ứ ả ố ủ ự ườ ế ữ ặ ả c bây gi ữ ấ ằ ậ ộ ộ ộ M c dù không ch ng minh đ i có m t tác đ ng ng ị ệ ọ ử ụ ượ ơ ợ ế ể S h n ch khác c a nghiên c u có th là chúng tôi không có thông tin v nh ng thay ể đ i trong ch s kh i c th và vì th chúng tôi có th không đi u ch nh cho v n đ này trong ổ nh ng phân tích c a chúng tôi. Tuy nhiên, ch s kh i c th cho th y ch có m t tác đ ng trên ỉ ố ữ mô không dày đ c trong vú (44). Đi u ch nh cho nh ng thay đ i trong ch s kh i c th , vì ề ặ ổ th s ch có m t nh h ng đ i c a m t đ nhũ nh (t ỉ ế ẽ ậ ộ ữ ộ ả ả ệ ố ủ ng tuy t đ i c a ph n trăm v m t đ ). Nh ng k t qu trong nghiên c u này cho s đo l l ề ậ ộ ầ ệ m t đ nhũ nh (vùng dày đ c) v n s gi ng nhau. ẫ ẽ ố ậ ộ ụ ữ , nó r t có kh năng r ng nh ng ph n , ượ ả ờ ứ c c a vi c s d ng li u pháp hormone trên m t đ nhũ ượ ủ ữ ệ ử ụ nh là m t ai có nguy c cao b ung th vú khia h s d ng li u pháp hormone. Tuy nhiên, ệ ư c lên m t đ vú có th có k t qu trong ậ ộ ế t c a nh ng phim X-quang v ung th vú(45, ặ nh ng ng ườ ộ ả n u không ph i tr tính nh y c m đ ạ ng h p này, nh ng tác đ ng ng ộ ữ c gi m b t và nét riêng bi ệ ủ ả ườ ượ ả ư ữ ề ả ả ớ
Nghiên c u Marker sinh h c d ch t ọ ị ứ ễ ung th 2006; ư 15/03/2006
Gen, Li u pháp hormone, và M t đ nhũ nh ậ ộ ệ ả
ộ ệ ủ ấ ớ ậ ạ ả ữ t đ ế ượ ấ ư ộ ặ i ph n này có th ụ ữ ụ ữ ắ ườ ọ ử ụ ữ ặ ạ ệ ng d n m t cách than m t đ th y cách nh ng mô vú ph n ng l c h ể ượ ướ ọ ụ ữ ớ ề ệ ử ụ ộ ệ ả ứ ậ ể ấ ữ ẫ
ậ c phân nhóm nh y c m nh t v i tác đ ng c a li u pháp hormone trên m t 46). Nh n bi ậ đ nhũ nh là r t quan tr ng. Khi nh ng phân nhóm này đã thành l p, hành đ ng đ c tr ng có ộ ả ể ng vào nh ng ph n v i tính nh y c m cao. Ví d , nh ng ng th h ả ể ướ ph n đ i đúng đ n v vi c s d ng li u pháp hormone ho c khi h s d ng li u pháp ố ả ạ i hormone có th đ nh th nào. ư ế ố ấ ằ ữ ế Cu i cùng nh ng k t qu c a chúng tôi đ xu t r ng hi n t ố ệ ượ ệ ề ệ ữ ả ủ ổ ệ ử ụ ể ữ ể ấ ộ ự ả ưở ự ệ ử ụ ữ ệ ả ng đa hình trong nh ng ữ ậ gen ERS1 và PGR có th thay đ i m i quan h gi a vi c s d ng li u pháp hormone và m t ể i thích cho s quan sát nh ng đi m đ nhũ nh. Nh ng cái này có th cung c p m t s gi ộ khác bi ng c a vi c s d ng li u pháp hormone ủ c cho là nguy c gây ung th vú. trên m t đ nhũ nh và đ ơ ả t nhau gi a các cá th trong nh ng nh h ệ ể ậ ộ ữ ữ ả ượ ư
L i c m n ờ ả ơ
ạ ả ơ ả ế ữ ệ ộ ề ỹ ề ậ ộ ầ ề ị ậ ế ỗ ợ ậ ủ ự ộ ơ ự ứ ủ ả ị ụ ữ ả ả ỗ ợ ườ t ị ừ ấ ả ọ ự t c nh ng ng ữ ầ ữ ứ
ọ ự ữ ả ị ự ỗ ợ ủ ườ ự ặ ệ Chúng tôi c m n Dr. Norman Boyd vì s hu n luy n trong vi c d y v m t đ nhũ nh và ệ ấ Prof. Martin Yaffe và nh ng ki n th c c a ông vì s ng h v k thu t c a ph n m m máy ự ủ tính h tr quy t đ nh m t đ nhũ nh; Stichting Preventicon, ‘‘D án Vereniging van Vriendinnen van het DOM,’’ và Đ n v ch p nhũ nh Norwich vì đã làm nên nh ng nhũ nh có i tham gia; Robert Luben và Bernard Slotboom vì đã h tr trong giá tr t vi c ch n l a nh ng qu n th cho nghiên c u; Iqbal Warsi, Jose´ Drijvers, Joke Metselaar-van ể ệ den Bos, Bert Rodenburg, và Jelmer Hoefakker vì đã h tr xác đ nh và ch n l a nh ng nhũ nh; Arjan ỗ ợ ng s cô đ c DNA; và Pascal Arp vì s h tr c a ông trong Barendrecht vì đã h tr đo l ỗ ợ thí nghi m Taqman PCR. Tài li u tham kh o ả
ệ
Nghiên c u Marker sinh h c d ch t ọ ị ứ ễ ung th 2006; ư 15/03/2006
