Atlas de poche pharmacologie - part 8

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Thuốc chống nhiễm khuẩn nếu các vi khuẩn qua da hoặc niêm mạc và các rào cản nhập vào cơ thể, chúng ta có được một bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn. Cơ thể thường có thể tiêu diệt vi khuẩn qua một phản ứng của hệ miễn dịch mà không có triệu chứng bệnh xuất hiện.

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Nội dung Text: Atlas de poche pharmacologie - part 8

Hormones 263
264 Substances antibactériennes Le résultat de l'action des sub- Médicaments contre stances antibactériennes peut être les infections bactériennes étudié m vitro (3). Les bactéries se mul- tiplient dans des conditions contrôlées Si les bactéries traversent les bar- sur un milieu nutritif. Si ce milieu nu- rières cutanées ou muqueuses et pénè- tritif contient une substance anti-bacté- trent dans l'organisme, on obtient alors rienne, il faut distinguer deux effets : une infection bactérienne. L'organisme 1. les bactéries sont tuées : effet bacté- est souvent capable d'éliminer les bac- ricide ; 2. les bactéries survivent mais téries par l'intermédiaire d'une réaction ne se multiplient plus, effet bactério- du système immunitaire, sans que des statique. Même si des variations peu- symptômes de maladie se manifestent. vent se produire dans les conditions Lorsque les bactéries se multiplient thérapeutiques, les différentes sub- plus vite que les défenses de l'orga- stances peuvent être classées selon leur nisme ne peuvent les détruire, se dé- principe d'action (soulignés en couleur clenche une maladie infectieuse accom- dans la figure 2). pagnée de signes inflammatoires, par Si la multiplication bactérienne ex. infection purulente d'une écorchure, persiste sous l'action d'une substance ou infection des voies urinaires. Pour le antibactérienne, on a affaire à un traitement de ces infections, il faut des phénomène de résistance des bacté- susbtances qui affectent les bactéries et ries. Ces phénomènes peuvent repo- empêchent donc leur multiplication ul- ser sur le fait qu'une souche de bacté- térieure mais qui cependant ne touchent ries en raison de son métabolisme pas les cellules de l'organisme (1). propre, est naturellement insensible à En termes de nomenclature, les la substance (résistance naturelle). antibiotiques sont produits par des Selon qu'une substance est capable micro-organismes (bactéries, champi- d'atteindre seulement un petit nom- gnons) et sont dirigés « contre la vie » bre ou bien de très nombreuses es- des bactéries mais aussi des champi- pèces bactériennes, on parlera donc gnons ou des cellules humaines. Les d'un antibiotique à spectre étroit (par agents chémothérapeutiques provien- ex. pénicilline G) ou bien à spectre nent d'une synthèse chimique. Cette large (ex. tétracycline). Des souches distinction n'est aujourd'hui plus uti- bactériennes sensibles au début peu- lisée dans le langage courant. vent devenir résistantes sous l'in- Une atteinte spécifique des bacté- fluence de substances antibiotiques ries sera en général possible lorsqu'une (résistance acquise). Une modifica- substance agit sur une voie métabolique tion au hasard du patrimoine hérédi- caractéristique des bactéries, qui taire (mutation) donne naissance à une n'existe pas dans les cellules humaines. bactérie résistante. Sous l'influence de Ceci est particulièrement net pour les la molécule, les autres bactéries meu- inhibiteurs de synthèse de la paroi, car rent, tandis que le mutant qui n'est les cellules humaines ne possèdent pas pas touché se multiplie. L'apparition de paroi. Les points d'impact des sub- d'une souche bactérienne à la résis- stances antibactériennes sont pré- tance acquise augmente avec la fré- sentés en (2), dans une cellule bacté- quence d'utilisation d'un antibiotique rienne très simplifiée. (par ex. germes résistants dans les Dans les pages suivantes, il ne cliniques). sera pas fait mention de la polymyxine La résistance est également trans- et de la tyrothricine. Ces antibiotiques missible dans la mesure où l'ADN, polypeptidiques augmentent la perméa- dans lequel la résistance est inscrite bilité de la membrane cellulaire. En (encore appelée plasmide de résis- raison de leur mauvaise tolérance, ils tance), peut être transféré à d'autres seront utilisés chez l'homme unique- bactéries. ment en application locale.
Substances antibactériennes 265
266 Substances antibactériennes Inhibiteurs de synthèse de la paroi Les pénicillines sont bien suppor- bactérienne tées chez l'homme. La dose journalière peut aller pour la pénicilline G d'environ 0,6 g i.m. ( = 106 unités internationales Dans la plupart des cas, une paroi cellu- laire entoure les bactéries comme une 1 Mega UI) jusqu'à 60 g en perfusion! écorce rigide ; elle les protège des agres- L'effet secondaire le plus fréquent est sions extérieures et empêche une une réaction allergique (fréquence jus- rupture de la membrane cellulaire sous qu'à 5 % des malades traités), dont les l'influence d'une pression interne (osmo- manifestations peuvent aller de manifes- tique) élevée. La solidité de la paroi cellu- tations cutanées jusqu'à des chocs ana- laire repose avant tout sur la structure de phylactiques (moins de 0,05 % des cas). la muréine (peptidoglycane). Elle se Ces molécules sont contre-indiquées chez compose d'éléments de base rassemblés des sujets allergiques à la pénicilline. En en une énorme macromolécule formant particulier à cause du danger de sensibili- un réseau. Ces éléments contiennent les sation, les pénicillines ne doivent pas être deux sucres aminés N-acétylgiucosamine utilisées en applications locales. Des et acide N-acétylmuramique enchaînés e f f e t s neurotoxiques, principalement des les uns aux autres. Ce dernier comporte crampes, peuvent survenir lorsque des une chaîne peptidique. Les « briques » concentrations très élevées agissent sur le sont synthétisées dans la bactérie, trans- SNC, par ex. en cas d'administration ra- portées vers l'extérieur à travers la mem- pide de doses élevées en i.v. ou bien par brane cellulaire et assemblées selon le administration directe dans le liquide cé- schéma ci-contre. Ensuite, l'enzyme phalo-rachidien. transpeptidase relie les chaînes pepti- La pénicilline G est éliminée au diques de deux polymères voisins de niveau des reins, essentiellement sous sucres aminés. forme inchangée et de façon très rapide Inhibiteurs de synthèse de la (demi-vie plasmatique environ 1/2 heure). paroi. Ils conviennent comme substance Il est possible de prolonger la antibactérienne car les cellules humaines durée d'action : ne possèdent pas de paroi. Ils sont bacté- 1. Administration à dose plus éle- ricides pour les germes qui poussent et se vée, pour une demi-vie plasmatique iden- multiplient. C'est de cette façon qu'agis- tique la concentration persiste plus long- sent les antibiotiques (3-lactames, cépha- temps au-dessus de la valeur seuil losporines et pénicillines ainsi que baci- nécessaire à l'action antibactérienne. tracine et vancomycine. 2. Association avec le probénécide. La pénicilline (A). La substance L'élimination rénale de la pénicilline G originelle de ce groupe est la pénicil- s'effectue en grande partie par le sys- line G (benzylpénicilline). Elle a été ob- tème de sécrétion des anions (acides) tenue à partir de cultures de moisissures, dans le tubule proximal (fonction acide initialement de Pénicillium notatum. La du 6AAP !). Le probénécide, un acide pénicilline G contient l'élément de base (p. 310), entre en concurrence avec cette commun à toutes les pénicillines, l'acide voie d'élimination et ralentit ainsi l'élimi- 6-aminopénicillanique (6AAP, p. 269), nation de la pénicilline G. avec un cycle P-lactame à 4 côtés. Le 3. Injection intramusculaire en 6AAP lui-même n'a pas d'action antibac- dépôt. La pénicilline G sous forme anio- térienne. Les pénicillines interrompent la nique (-COO-) forme avec des substances synthèse de la paroi en inhibant la trans- contenant des groupements aminés peptidase. Si les bactéries se trouvent chargés, des sels peu solubles dans l'eau dans une phase de croissance et de multi- (procaïne, p. 206, clémizole un anti-his- plication, les pénicillines provoquent la taminique, benzathine une substance di- mort cellulaire (bactéricidie) ; en raison cationique). Selon la substance, la libéra- du défaut de la paroi, les bactéries gon- tion de la pénicilline G à partir du dépôt flent puis éclatent. s'étend sur un intervalle de temps variable.
Substances antibactériennes 267
268 Substances antibactériennes La pénicilline G est très bien sup- Les céphalosporines (C). Ces anti- portée mais présente cependant des in- biotiques fi-lactames proviennent égale- convénients (A) qui restreignent son uti- ment des champignons et exercent une lité thérapeutique : 1. L'acidité gastrique action bactéricide en inhibant la trans- hydrolyse le cycle p-lactame et inactive la peptidase. La structure de base, formée pénicilline G qui doit donc être injectée. par l'acide 7-aminocéphalosporanique 2. Le cycle p-lactame peut également est soulignée en gris dans l'exemple de la être dégradé par une enzyme bactérienne céfalexine. Les céphalosporines sont (P-lactamase) qui peut être produite en stables en milieu acide mais beaucoup des particulier par certaines souches de sta- représentants de ce groupe sont mal ab- phylocoque, ce qui les rend résistantes à sorbés. En raison de la nécessité d'une ad- la pénicilline G. 3. Le spectre antibacté- ministration parentérale, la plupart de ces rien est étroit. Il englobe beaucoup de molécules, parmi lesquelles les plus ac- bactéries Granit ainsi que des cocci tives, seront presque exclusivement réser- Gram- et l'agent de la syphilis mais n'af- vées à l'utilisation hospitalière. Peu fecte pas beaucoup de germes Gram-. d'entre elles, comme par exemple la céfa- Les dérivés comportant un autre lexine, conviennent à l'administration substituant sur l'acide 6-aminopénicilla- orale. Les céphalosporines sont résis- nique présentent l'avantage (B) : tantes à la pénicillinase ; mais il existe des 1. D'être résistants en milieu acide ce germes synthétisant des céphalospori- qui permet une absorption orale (dans la nases. Quelques dérivés sont cependant mesure où l'absorption intestinale est insensibles aussi à cette p-lactamase. Les possible). Tous les dérivés présentés en B céphalosporines ont un large spectre peuvent être administrés par voie orale. antibactérien. Les dérivés récents (ex. La pénicilline V (phénoxyméthylpénicil- céfotaxime, cefménoxime, céfopérazone, line) a les mêmes propriétés antibacté- ceftriaxone, ceftazidime, latamoxef) tou- riennes que la pénicilline G. 2. D'être chent également des germes résistants aux résistants à la pénicillinase. Les pénicil- autres substances antibactériennes. Les lines isoxazolyl (oxacilline, dicloxacil- céphalosporines sont en général bien sup- line, flucloxacilline) conviennent pour le portées par l'homme. Toutes peuvent pro- traitement (oral) des infections par des voquer une réaction allergique, certaines staphylocoques synthétisant des pénicil- peuvent aussi toucher les reins, provoquer linases. 3. D'avoir un spectre plus des saignements (antagonisme de la large. L'aminopénicilline, amoxicilline, vit. K) ou des intolérances à l'alcool. affecte de nombreux germes Gram-, par Autres inhibiteurs de synthèse de exemple les colibacilles ou les salmo- la paroi bactérienne. Les antibiotiques nelles (typhus). Elle peut être protégée de bacitracine et vancomycine perturbent le la dégradation par la pénicillinase par transport des éléments constitutifs de la son association avec V acide clavulinique paroi à travers la membrane cellulaire et un inhibiteur de cette enzyme. sont actifs uniquement contre les bacté- L'ampicilline, de structure voisine ries Grain*. La bacitracine est un mé- (pas de groupe 4 OH), a le même spectre lange de polypeptides très néphrotoxique et qui sera uniquement utilisé localement. d'action mais est faiblement absorbée ( < 50 %) et affecte de ce fait particulière- La vancomycine est un glycopeptide. ment la flore intestinale (effet secondaire C'est l'agent de choix pour le traitement diarrhée), elle doit donc être uniquement (oral) d'une inflammation intestinale pouvant intervenir comme complication injectée. d'un traitement antibactérien (entéroco- Les carboxypénicillines (ticarcilline) lite pseudomembraneuse, provoquée par et les acylaminopénicillines (meziocil- line, aziocilline, pipéracilline) possèdent Clostridium difficile). Elle n'est pas ab- un spectre encore plus large (par ex. sorbée. contre les bactéries Pseudomonas). Ces molécules ne sont pas résistantes en mi- lieu acide ou à la pénicillinase.
Substances antibactériennes 269
270 Substances antibactériennes sévères ; un déplacement de la liaison Inhibiteurs de synthèse d'autres produits pharmaceutiques aux de l'acide tétrahydrofolique protéines du plasma ou chez le nouveau- L'acide tétrahydrofolique (THF) est un co-enzyme d'une étape de synthèse des né à la bilirubine (risques d'ictère du nour- bases puriques et pynmidiques. Celles- risson et donc contre-indication durant les ci sont des éléments constitutifs de l'ADN dernières semaines de grossesse ou chez le et des ARN et sont nécessaires à la crois- nouveau-né). En raison de l'apparition très sance et à la division cellulaire. En cas de fréquente de germes résistants, les sulfo- carence en THF, la multiplication cellu- namides ne sont aujourd'hui que rarement utilisés (introduction 1935). laire est inhibée. THF est synthétisé à partir de l'acide dihydrofolique sous l'ac- Triméthoprime : inhibe la DHF- tion de l'enzyme dihydrofolate réductase. réductase bactérienne, l'enzyme humaine DHF provient dans les cellules humaines, est nettement moins sensible que l'en- de l'acide folique, vitamine qui ne peut zyme bactérienne (on observe rarement des cas d'aplasie médullaire). Le trimé- être synthétisée par l'organisme mais doit être captée à l'extérieur. Les bactéries thoprime, une 2,4-diaminopyrimidine est n'ont pas besoin d'acide folique car elles un agent chimiothérapeutique avec une sont capables par elles-mêmes de pro- action bactériostatique sur un large duire de l'acide folique ou plus exacte- spectre de germes pathogènes. Il est prin- ment de l'acide dihydrofolique à partir de cipalement utilisé comme composant du cotrimoxazole. précurseurs. Une perturbation de la voie de synthèse du THF chez les bactéries est Le cotrimoxazole est une associa- tion de triméthoprime et d'un sulfona- obtenue en utilisant le sulfonamide et est possible en présence de triméthoprime. mide le sulfométhoxawle. En raison de l'atteinte de deux étapes consécutives Sulfonamides. Leur structure res- semble à celle de l'acide para-aminoben- dans la synthèse du THF, l'action antibac- zoïque (PAB), un élément de base dans la térienne du cotrimoxazole est meilleure synthèse de DHF par les bactéries. Les que celle de chacun des composants. Les microbes résistants sont rares et il peut se sulfonamides, en tant que faux substrat, bloquent de façon compétitive la transfor- produire un effet bactéricide. Les effets mation du PAB et inhibent la synthèse de secondaires correspondent à ceux de chaque substance individuelle. DHF. Comme la plupart des bactéries ne peuvent pas capter l'acide folique du mi- Sulfasalazine ( salazosulfapyri- lieu environnant, elles s'appauvrissent en dine). Traitement de la colite ulcéreuse in- flammatoire et de la maladie de Crohn. DHF. Les sulfonamides agissent ainsi Les bactéries intestinales décomposent comme des bactériostatiques sur un large cette substance en un sulfonamide (sulfa- spectre d'agents pathogènes. Les sulfo- pyridine) et en acide 5-aminosalicylique. namides sont produits par synthèse chi- Ce dernier est évidemment la molécule mique. La structure de base est présentée anti-inflammatoire (inhibition de la syn- sur la formule ci-contre. Le résidu R thèse de leucotriènes ?) mais doit per- conditionne la pharmacocinétique du sul- sister à forte concentration au niveau de la fonamide considéré. La plupart des sulfo- namides sont bien absorbés par voie orale. muqueuse intestinale. L'association à un Ils seront métabolisés en proportions va- sulfonamide empêche l'absorption pré- riables et éliminés par les reins. La vitesse coce dans les segments supérieurs de l'in- testin grêle. Le sulfonamide sera absorbé d'élimination ainsi que la durée d'action peuvent varier de façon importante. après hydrolyse de la liaison et peut pro- Quelques représentants de cette famille voquer des effets secondaires classiques sont mal absorbés au niveau intestinal et (voir ci-dessus). Les préparations de mésalazine à libération lente permettent conviennent de ce fait au traitement spéci- fique des infections bactériennes de l'in- de ne pas utiliser le sulfonamide. testin. Les effets secondaires sont, entre La sulfasalazine a été à l'origine dé- autres, des réactions allergiques en partie veloppée pour le traitement de la polyar- thrite rhumatoïde (p. 314). accompagnées de réactions cutanées
Substances antibactériennes 271
272 Substances antibactériennes Inhibiteurs de la fonction de l'ADN et crampes). A cause d'altérations des cellules des cartilages au niveau des L'acide désoxyribonucléique (ADN) sert épiphyses et des articulations chez les de matrice pour la synthèse des acides - animaux de laboratoire, les inhibiteurs ribonucléiques (ARN). Les ARN gouver- de la gyrase ne doivent pas être utilisés nent la synthèse de protéines et permet- durant la grossesse, l'allaitement et durant la croissance. tent ainsi la croissance cellulaire. Une néo-synthèse d'ADN est la condition Les dérivés du nitro-imidazole d'une division cellulaire. Les substances par ex. le métronidazole, altèrent l'ADN qui inhibent la lecture de l'information en formant des complexes avec un brin ou génomique au niveau de la matrice en le cassant. Ceci se produit chez les d'ADN, perturbent le centre de contrôle anaérobies stricts, c'est-à-dire des bacté- du métabolisme cellulaire. Les substances ries se développant en l'absence d'oxy- décrites ci-dessous conviennent comme gène. Dans ces conditions a lieu une substances antibactériennes car elles ne transformation en un métabolite réactif touchent pas les cellules humaines. (par ex. hydroxylamine, voir sur la figure) Inhibiteurs de la gyrase. L'enzyme qui attaque l'ADN. L'effet est bactéri- gyrase (topoisomérase II) permet d'intro- cide. C'est au même mécanisme qu'est duire de façon ordonnée un chromosome due l'action cytotoxique sur le proto- bactérien long d'environ 1 000 ^m dans zoaire Trichomonas vaginalis (respon- une cellule bactérienne longue d'environ sable d'inflammation du vagin et de 1 u,m. Dans le filament chromosomique l'urètre) et Entamoebia histolytica (res- se trouvent les deux brins d'ADN en- ponsable d'inflammation du gros intestin, roulés en une double hélice. Le filament dysenterie amibienne, et d'abcès hépa- tiques). Le métronidazole est bien ab- chromosomique de son côté est arrangé en spirales dont la longueur peut être di- sorbé après prise orale ; il peut être admi- minuée en augmentant le degré d'enroule- nistré en injection intraveineuse ou ment. La gyrase effectue cette torsion localement (ovules vaginaux). En raison de la crainte d'altérations génétiques, comme il est montre dans le schéma en d'effets cancérigènes ou tératogènes éga- ouvrant et fermant l'hélice, sans qu'il soit lement chez l'homme, le métronidazole nécessaire de faire tourner l'ensemble de ne doit, si possible, pas être administré la boucle. Les dérivés de la 4-quinolone avec pour une période supérieure à 10 jours et pendant la grossesse ou l'allaitement. Le une fonction acide en 3 (voir dans la for- mule la partie colorée en vert) sont des in- tinidawle doit être considéré comme le métronidazole. hibiteurs de la gyrase bactérienne. Ils La rifampicine inhibe chez les bac- semblent empêcher la fermeture du brin téries l'enzyme qui assemble les ARN co- ouvert et ont de ce fait, une action bactéri- pies de la matrice d'ADN (transcription) : cide. Ces agents chimiothérapeutiques ARN polymérase - ADN dépendante. La sont absorbés après prise orale. Le produit le plus ancien (acide nalidixique) agit rifampicine a une action bactéricide. Sont touchées à côté des mycobactéries (tuber- seulement sur les bactéries Gram- et n'at- teint une concentration active que dans culose, lèpre) de nombreuses bactéries Gram* ou Granr. La rifampicine est bien l'urine ; il sert au traitement des infections absorbée après administration orale. En des voies urinaires. La norfloxacine pré- raison du risque de développement d'une sente un spectre plus large. L'ofloxacine, résistance lors d'utilisation fréquente, elle la ciprofloxacine, l'énoxacine atteignent par ailleurs des concentrations actives sert seulement au traitement de la tuber- dans l'organisme et seront utilisées égale- culose et de la lèpre (p. 278). ment contre les infections des organes La rifampicine est contre-indiquée dans le premier trimestre de la grossesse internes. et durant l'allaitement. Les effets secondaires sont en dehors de troubles digestifs ou d'allergie, La rifabutine, en principe comparable à la rifampicine, peut cependant être encore des altérations particulières du système nerveux (par ex. hallucinations, confusion active en cas de résistance à celle-ci.
Substances antibactériennes 273
274 Substances antibactériennes Inhibiteurs de la synthèse protéique AA incorrect, ce qui conduit à la synthèse de protéines erronées. Les aminoglyco- La synthèse protéique correspond à la tra- sides ont une action bactéricide. Le point duction (translation) de l'information gé- fort de leur spectre d'action porte sur les nétique transmise auparavant sous forme bactéries Gram-, Streptomycine et kana- d'ARNm (p. 272), en une chaîne pepti- mycine servent principalement au traite- ment de la tuberculose. dique. L'assemblage de cette chaîne à partir des acides aminés (AA) s'effectue En termes de nomenclature, « ...my- sur un ribosome. Le transport des acides cine » provient d'un organisme de type aminés jusqu'à l'ARNm est assuré par streptomyces et « ...micine » par exemple gentamicine d'un micromonospora. différentes molécules d'ARN de transfert (ARNt) qui ont chacune lié un AA parti- 2. Chloramphénicol : il inhibe la culier. A un ARNt correspond une unité peptide synthétase. Il a une action bacté- de code spécifique de l'ARNm (le codon, riostatique sur un large éventai] de se composant de 3 bases). germes. La molécule, assez simple, est En temps normal, l'introduction aujourd'hui synthétisée par voie chi- mique. d'un acide aminé comporte les étapes sui- vantes (A) : 3. Érythromycine : elle bloque le déplacement du ribosome sur l'ARNm. 1. Le ribosome s'associe à deux co- dons de l'ARNm. L'un (celui de gauche) Elle agit essentiellement de façon bacté- est déjà lié au complexe ARNt-AA, l'AA riostatique et4 touche principalement les germes Gram '. fait déjà partie de la chaîne peptidique. L'autre (celui de droite) est prêt pour Pour l'administration orale, la base la fixation d'un nouveau complexe sensible aux acides se trouve sous forme ARNt-AA. de sels (par ex. stéarate) ou d'esters (ex. 2. Après cette fixation, se forme éthylsuccinate). L'érythromycine est bien une liaison entre son AA et celui du com- supportée. Elle convient, entre autres, plexe ARNt-AA voisin (à gauche). Ceci comme antibiotique de remplacement est réalisé par l'enzyme peptide synthé- dans les cas de résistance ou d'allergie à la pénicilline. La ctarithromycine, Yay- tase (peptidyl-transférase) et a pour conséquence la dissociation de l'AA et de thromycine et la roxithromycine sont des l'ARNt dans le complexe de gauche. dérivés de l'érithromycine avec une sensi- 3. Cet ARNt se dissocie de bilité plus faible aux acides et une meilleure biodisponibilité après prise l'ARNm. Le ribosome peut se déplacer le long de l'ARNm et s'intéresser au codon orale. Les substances que nous venons de suivant. citer sont les représentants les plus impor- 4. De ce fait, le complexe ARNt- tants du groupe des antibiotiques macro- AA qui était à droite, se déplace vers la lides (qui renferme également la spiramy- gauche, et un nouveau complexe peut cine). maintenant s'associer à droite. La clindamycine a une action anti- bactérienne voisine de celle de l'érythro- Chacune de ces différentes étapes peut être inhibée par des antibiotiques mycine. Elle agit de façon bactériosta- dque principalement sur les germes appartenant à des groupes différents. Les Grairr1' aérobies ainsi que des germes exemples décrits proviennent tous de anaérobies. La clindamycine est un ana- micro-organismes de type streptomyces, logue chloré, semi-synthétique, de la lin- quelques aminoglycosides sont également issus du groupe des micromonospora. comycine qui provient, elle, d'un strepto- myces. Après administration orale, la l.a) Les tétracyclines inhibent la clindamycine, mieux absorbée que la lin- fixation du complexe ARNt-AA au ribo- some. Elles ont une action bactériosta- comycine, possède une action antibacté- rienne plus élevée et sera donc préférée. tique et atteignent un large spectre d'agents pathogènes. Les deux substances passent aisément b) Les aminoglycosides provo- dans le tissu osseux. quent l'association d'un complexe ARNt-
Substances antibactériennes 275 érythromycine
276 Substances antibactériennes seuse (utilisation par exemple en cas Les tétracyclines sont absorbées au niveau du tractus digestif, certes en d'infections du SNC). Deux formes d'aplasie médullaire sont possibles : quantités variables selon la substance, 1. Une forme toxique et réversible, dé- mais cependant presque complètement pendante de la dose et apparaissant du- pour la doxycycline et la minocycline. rant le traitement. 2. Le cas échéant, Leur administration intraveineuse est une forme apparaissant après une pé- rarement nécessaire. Les effets secon- riode de latence de plusieurs semaines, daires les plus fréquents sont des troubles gastro-intestinaux (vomisse- indépendante de la dose et souvent mortelle. Il faut également tenir compte ments, diarrhées, nausées) dus : 1. à un effet irritant direct de la substance sur la de ce danger d'aplasie médullaire en cas d'administration locale, par ex. muqueuse intestinale, 2. à une altéra- gouttes oculaires, à cause de la bonne tion de la flore bactérienne naturelle de l'intestin (antibiotique à spectre large) pénétration du produit. suivie par une colonisation par des agents pathogènes, entre autres un Les antibiotiques aminoglyco- sides se composent de sucres aminés champignon, le candida. La prise si- multanée d'anti-acides ou de lait pour reliés entre eux par des liaisons glycosi- calmer les douleurs d'estomac est une diques (voir la gentamicine C,,, un erreur. En présence de cations muiti- composant du mélange de gentami- valents (par ex. Ça24-, Mg24^, A13'1', cines). Ils contiennent de nombreux Fe^/Fe14-), les tétracyclines forment des groupements hydroxyle et aminé qui peuvent lier les protons. Ces composés complexes insolubles. De ce fait, ils sont inactivés ; la capacité d'absorp- sont donc extrêmement polaires et tra- versent mal les membranes. Ils ne se- tion, l'activité antibactérienne et l'effet ront pas absorbés au niveau de l'in- irritant sur les muqueuses décroissent testin. La néomycine et la paromomy- progressivement. Etant donné la possi- cine seront administrées par voie orale bilité de former des complexes avec le Ça2'1', la tétracycline à tendance à se dé- pour éliminer les bactéries intestinales (avant une opération de l'intestin ou poser dans les dents ou les os en cours pour diminuer la production d'ammo- de croissance. Ceci entraîne une colo- ration irréversible des dents en brun- niaque en cas de coma hépatique). Les aminoglycosides utilisés pour le traite- jaune ou une inhibition réversible de la croissance osseuse. En raison de cet ment d'infections bactériennes plus sé- vères doivent être injectés (par ex. gen- effet secondaire, les tétracyclines ne tamicine, tobramycine, nétilmicine, doivent pas être administrées à partir du 3e mois de grossesse et jusqu'à la amikacine). L'apport local de formes li- 8e année de la vie. D'autres effets indé- bérant la gentamicine est également possible dans le cas d'infections des os sirables sont une sensibilité accrue de la peau à la lumière ainsi que des lésions ou des viscères. Les aminoglycosides atteignent l'intérieur de la bactérie en hépatiques, essentiellement après admi- nistration i.v. utilisant les systèmes de transport bac- tériens. Au niveau du rein, ils s'accu- mulent dans les cellules du tubule Le chloramphénicol, un antibio- tique à spectre large est complètement proximal en empruntant un système de absorbé après administration orale. Il se réabsorption destiné aux oligopeptides distribue de façon uniforme dans l'or- basiques. Les cellules tubulaires peu- ganisme et traverse facilement les bar- vent être lésées (néphrotoxicité généra- lement réversible). Dans l'oreille in- rières de diffusion comme la barrière terne peut se produire une lésion des hémato-encéphalique. En dépit de ces cellules sensorielles, de l'organe propriétés favorables, l'utilisation du d'équilibration et de l'organe auditif chloramphénicol est très rare à cause du danger d'altérations de la moelle os- (ototoxicité en partie irréversible).
Substances antibactériennes 277
278 Substances antibactériennes Substances contre les infections grippal ; coloration perturbante mais non à mycobactéries dangereuse des fluides corporels en rouge/orange ; induction enzymatique Les mycobactéries sont responsables de (éviter les contraceptifs oraux). Pour la rifabutine, voir p. 272. deux maladies : la tuberculose provoquée principalement par Mycobacterium tuber- Éthambutol. La raison de sa spécifi- culosis et la lèpre par M. leprae. Le prin- cité d'action contre les mycobactéries est cipe général de traitement est l'adminis- inconnue. L'éthambutol agit par voie tration combinée de deux substances ou orale. Il est en général bien supporté. H plus. Le traitement combiné empêche la peut se produire une lésion particulière du sélection de mycobactéries résistantes. nerf optique, dose dépendante et réver- Comme les effets antibactériens de sible, avec perturbation de la vision des chacun des produits s'additionnent, il couleurs (rouge/vert, perte de champ vi- suel). suffit de dosages plus faibles pour chaque molécule, ce qui fait diminuer les risques Pyraynamide. Son mécanisme d'effets secondaires. Les principales sub- d'action est inconnu. Il est administre par voie orale, peut altérer les fonctions hépa- stances ne sont dirigées que contre l'une de ces deux maladies. tiques et déclencher une hyperuricémie en interférant avec l'élimination rénale d'acide urique. Antituberculeux (1) Streptomycine. Comme tous les an- Les médicaments de choix sont l'isonia- tibiotiques aminoglycosides, elle doit être zide, la rifampicine, l'éthambutol et à côté injectée (p. 274 et suivantes) ; elle lèse de cela la streptomycine ainsi que le l'oreille interne, en particulier le sens de pyrazinamide. Les moyens de réserve, l'équilibre ; en comparaison sa néphro- plus mal supportés sont l'acide p-amino- toxicité est faible. salicylique, la cyclosérine, la viomycine, la kanamycine, l'amikacine, la capréomy- Substances contre la lèpre (2) cine, l'éthionamide. Isoniazide. Il a une action bactéri- La rifampicine est souvent utilisée en as- sociation avec l'une des deux substances cide contre les bactéries tuberculeuses en croissance. Son mécanisme d'action décrites ci-dessous voire même avec les deux. n'est pas éclairci (dans la bactérie se pro- La dapsone est un sulfone qui de duit une transformation en acide isonico- façon analogue aux sulfonamides (p. 270) tinique qui ne passe pas à travers les inhibe la synthèse de l'acide dihydrofo- membranes et s'accumule dans les lique. Elle a une action bactéricide sur germes). L'isoniazide est très rapidement les souches sensibles de M. leprae. La absorbé après prise orale. L'élimination a dapsone est administrée par voie orale. lieu dans le foie par acétylation. En fonc- L'effet secondaire le plus fréquent est la tion de la vitesse d'élimination, généti- formation de méthémoglobine avec une quement déterminée, on distingue deux disparition accélérée des érythrocytes groupes d'individus : les acétyleurs lents (hémolyse). et les acétyleurs rapides. Les effets se- La clofaïimine est un colorant avec condaires notables sont : altération des une action bactéricide contre les germes nerfs périphériques mais également du de la lèpre et par ailleurs des propriétés SNC qui peut être évitée par l'adminis- anti-inflammatoires. Elle est administrée tration de vit. B,, (pyridoxine) ; lésions par voie orale mais absorbée de façon in- hépatiques. complète. En raison de son hydrophobie Rifampicine. Son origine, son action élevée, elle se dépose dans le tissu adi- antibactérienne et ses voies d'administra- peux et les autres tissus et ne disparaît que tion ont été décrites page 272. Pour cette très lentement de l'organisme (t 1/2 ~ 70 substance en général bien tolérée, il faut jours). Un effet indésirable, en particulier signaler comme effets secondaires : lé- chez les patients avec la peau la plus sions hépatiques ; reactions allergiques claire, est une coloration rouge-brun. avec entre autres, des symptômes de type
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280 Antifongiques Substances contre les infections Les antibiotiques polyènes. Ampho- provoquées par des champignons téricine B et nystatine sont d'origine bac' térienne. Ils se déposent sur la membrane Les maladies infectieuses dues aux cham- du champignon (sans doute à proximité pignons sont en général limitées à la peau des molécules d'ergostérol) de telle sorte et aux muqueuses : mycoses locales. que se forment des pores. L'augmentation Rarement, en cas de déficit immunitaire, de la perméabilité par exemple pour les ions K4' est responsable de l'effet funei- on observe une atteinte des organes in- ternes : mycoses systémiques. cide. L'amphotéricine B touche la maïo- Les agents les plus courants des my- rité des germes responsables des mycoses coses sont les dermatophytes qui après systémiques. En raison de leur mauvaise une contamination de la surface externe absorption, les antibiotiques polyènes résident dans les cheveux ou les ongles. doivent être administrés en perfusion. Le Candida albicans : cette levure se malade supporte assez mal le traitement trouve de façon normale à la surface ex- (frissons, fièvres, troubles du SNC, réduc- terne de l'organisme ; une infection des tion de la fonction rénale, inflammation muqueuses et plus rarement de la peau ou au site d'injection). Utilisés localement même des organes internes peut se pro- sur la peau ou les muqueuses, l'amphoté- duire en cas de diminution des défenses ricine B sert au traitement des mycoses à (par ex. altération de la flore bactérienne Candida. Dans le cas de candidoses intes- par des antibiotiques à large spectre, trai- tinales, l'administration orale permet un tement immunosuppresseur). traitement local, à cause de la mauvaise Les dérivés imidazolés inhibent la absorption. La nystatine sera utilisée seu- synthèse de l'ergostérol. Ce stéroïde est un lement localement (entre autres aussi dans composant essentiel de la membrane cyto- la bouche) et également contre les my- plasmique des cellules de champignon, coses à Candida. comparable au cholestérol dans les cellules La flucytosine est transformée dans humaines. Sous l'action d'un dérivé imida- les Candida en 5-fluoro-uracile sous l'ac- zolé, les champignons ne se développent tion d'une cytosine désaminase spéci- pas (effet fongistatique) ou même meurent fique des levures. Ce composé agit (effet fongicide). Le spectre des champi- comme un antimétabolite et perturbe le gnons touchés est très étendu. Les princi- métabolisme des ARN et de l'ADN paux dérivés imidazolés conviennent seule- (p. 294). L'effet est fongicide. Après ment pour une application locale, à cause prise orale, la flucytosine est absorbée de leur faible absorption et de leur mau- très rapidement. Sa tolérance chez vaise tolérance systémique (clotrimawle, l'homme est bonne. Souvent il est associé éconazole, oxiconazole, et autres dérivés à l'amphotéricine B ce qui permet de azolés). Très rarement, on observe une der- diminuer les doses utilisées au cours du matite de contact. Le miconazole peut être traitement. utilisé localement mais aussi de façon sys- La griséofulvine provient de moi- témique en courtes perfusions (bien que sissures et n'agit que contre les dermato- mal supportées). phytes. Elle agit vraisemblablement dans Le kétoconawle, grâce à une les champignons comme un poison du fu- meilleure absorption, peut être donné en seau, inhibant les mitoses. Bien que di- prises orales. Les effets secondaires sont rigée contre les mycoses locales elle doit rares (à surveiller le cas échéant un risque être utilisée par voie systémique. Elle se de lésions hépatiques mortelles). dépose dans la kératine nouvellement Le fluconawle et l'itraconazole formée. Ainsi « imprégnée » celle-ci ne sont des dérivés triazolés nouveaux et ad- peut plus servir de terrain nourricier aux ministrables par voie orale. Le naftifine champignons. Le temps nécessaire à l'éli- une allylaminc et Vamorolfine une mor- mination des dermatophytes dépend de la pholine agissent également sur la syn- vitesse de renouvellement de la peau, des thèse de l'ergostérol mais en un autre cheveux et des ongles. La gnséofulvine site ; tous les deux sont des antimyco- peut provoquer divers effets secondaires tiqueslocaux. peu caractéristiques.
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282 Virustatiques Médicaments antiviraux terrompre la multiplication virale grâce à des lymphocytes T cytotoxiques, qui Les virus se composent principalement reconnaissent les cellules produisant des de matériel héréditaire (acide nucléique, virus (présence de protéines virales dans brin vert en A), et d'une capside pro- la membrane) et les détruisent, ou bien à téique (hexagone bleu) ainsi que dans de l'aide d'anticorps qui fixent les parti- nombreux cas d'une enveloppe (cercle cules virales extracellulaires et les inac- gris) formée d'une double couche phos- tivent. L'activation des défenses immu- pholipidique dans laquelle sont insérées nitaires spécifiques est le but de la vaccination préventive. des protéines (bâtonnets bleus). Les virus ne possèdent aucun métabolisme Interférons (IFN). Ce sont des propre, mais sont multipliés par les cel- glycoprotéines qui sont libérées, entre lules atteintes. Pour pouvoir, à titre thé- autres, par les cellules infectées par des rapeutique, bloquer la multiplication vi- virus. Dans les cellules voisines, les rale lors d'une infection, on doit inhiber interférons déclenchent la synthèse de spécifiquement dans les cellules infec- « protéines antivirales ». Celles-ci inhi- tées les phénomènes métaboliques qui bent la synthèse des protéines virales participent à la multiplication des parti- en détruisant (de façon préférentielle) cules virales. les ARN viraux ou en réprimant leur Multiplication virale en prenant lecture (traduction). Les interférons n'agissent pas de façon spécifique l'exemple du virus de l'herpès simplex (A). 1. La particule virale se fixe sur la contre un virus donné. Ils sont cepen- cellule cible (adsorption). 2. L'enve- dant spécifiques d'une espèce et doi- vent pour une utilisation thérapeutique loppe virale fusionne avec la membrane être d'origine humaine. Les interférons plasmique de la cellule cible et la nu- proviennent par exemple de leucocytes cléocapside (acide nucléique + capside) (IFN-a), de fibroblastes (IFN-p) ou de pénètre à l'intérieur de la cellule (péné- lymphocytes (IFN--y). Les interférons tration). 3. La capside s'ouvre (uncoa- sont également utilisés pour le traite- ting) ; dans le cas du virus herpès, ce ment de certaines tumeurs (leucémies à phénomène se produit au niveau des tricholeucocytes). pores nucléaires, et l'ADN viral parvient Antimétabolites virustatiques au noyau cellulaire ; le matériel géné- (B). Ce sont de faux constituants de tique du virus va maintenant pouvoir l'ADN. Un nucléoside (par ex. la thymi- perturber le métabolisme cellulaire. 4a. dine) se compose d'une base (ex. la thy- Synthèse d'acides nucléiques : le maté- mine) et d'un sucre, le désoxyribose. riel génétique du virus (ici de l'ADN) va Dans un antimétabolite, l'un de ces être reproduit, et des ARN produits pour constituants est incorrect. Les nucléo- permettre une synthèse protéique. 4b. sides anormaux vont être activés dans Les protéines servent « d'enzymes vi- l'organisme grâce à la fixation de trois rales » pour la multiplication du virus résidus phosphate pour donner les inhi- (ex. ADN-polymérase et thymidine ki- biteurs proprement dits (p. 284). nase), comme éléments de la capside ou Idoxuridine et analogues. Ils de l'enveloppe ou aboutissent dans la sont intégrés dans l'ADN ce qui l'en- membrane cellulaire. 5. Les composants dommage. La synthèse de l'ADN hu- individuels sont assemblés (maturation) main est également atteinte si bien que et il se produit 6. une libération des ces composés sont réservés à l'adminis- virus-filles, qui peuvent ensuite se ré- tration locale (ex. kératite à herpès sim- pandre à l'intérieur ou à l'extérieur de plex). l'organisme. Dans le cas des virus La vidarabine inhibe l'ADN poly- herpès, la multiplication provoque la mérase induite par le virus plus forte- destruction de la cellule cible ce qui dé- ment que celle de l'organisme. Elle ne clenche les symptômes de la maladie. sert aujourd'hui qu'au traitement local Moyens de lutte antivirale propres des infections à virus herpès. à l'organisme (A). L'organisme peut in-